JP2013528193A - 窒素含有ヘテロアリール化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ａ１、Ａ２、（ａ）、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、明細書及び特許請求の範囲において定義されるとおりである）で表される新規窒素含有ヘテロアリール化合物ならびにその生理学的に許容しうる塩及びエステルに関する。これらの化合物は、ＰＤＥ１０Ａを阻害し、医薬として使用することができる。

Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2013528193
［式中、
Ａ１は、ＣＨ及びＮからなる群より選択され；
Ａ２は、ＣＲ１９及びＮからなる群より選択され、但し、Ａ１及びＡ２は、同時にＮではなく；
Figure 2013528193
は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｒ９及びアミノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、ここで、前記低級アルキルは、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７により場合により置換されており、前記低級アルコキシは、ヒドロキシル、低級アルコキシ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル及び低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−低級ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｒ７又はアミノであり、ここで、前記低級アルキルは、Ｒ７により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シアノ及びアミノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級シアノアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記低級アルキルは、オキソ、Ｒ７又は−Ｎ（Ｒ８）２により場合により置換されており、前記低級ハロアルキルは、ヒドロキシルにより場合により置換されており、そして、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、アセチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルコキシ及び−Ｎ（Ｒ８）２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているか、あるいは
Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又はスピロ−ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリル及び前記スピロ−ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シアノ、オキソ及びアミノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；
Ｒ７は、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ハロゲン及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ハロゲン及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；
Ｒ１９は、水素又はテトラヒドロフラン−２−イルである］
で表される新規窒素含有ヘテロアリール化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
さらに、本発明は、上記化合物の製造方法、このような化合物を含有する医薬製剤ならびに医薬製剤を製造するためのこれらの化合物の使用に関する。
統合失調症は、妄想、幻覚、思考障害及び精神病などの一過性の陽性症状；感情鈍麻、注意障害及び社会的ひきこもりなどの持続性の陰性症状；ならびに認知機能障害を特徴とする進行性の破壊的な神経疾患である（Lewis DA and Lieberman JA, Neuron, 28:325-33, 2000）。ここ十数年間の研究は、「ドーパミン作動性機能亢進」仮説に焦点が置かれており、これによりドーパミン系の遮断を対象とする治療的介入がもたらされた（Vandenberg RJ and Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 5(4): 507-518, 2001; Nakazato A and Okuyama S, et al., Exp. Opin. Ther. Patents, 10(1): 75-98, 2000）。この薬理学的アプローチは、統合失調症患者の陽性症状を改善するが、一方で、機能転帰の最良の予測指標である陰性症状及び認知症状への対応が十分ではない（Sharma T., Br.J. Psychiatry, 174(suppl. 28): 44-51, 1999）。さらに、最近の抗精神病薬による処置では、その薬理学が明確でないことに関係して、体重増加、錐体外路症状又は糖及び脂質代謝への影響などの有害な副作用を伴う。
結論として、有効性及び安全性プロフィールが改善された新規の抗精神病薬を開発することが今なお必要とされている。非拮抗ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである、フェンシクリジン（ＰＣＰ）などの化合物及び関連薬剤（ケタミン）でグルタミン酸系を遮断することにより精神異常作用が引き起こされることに基づいた、統合失調症の補完モデルが１９６０年代半ばに提唱された。興味深いことに、健常者でのＰＣＰ誘導性の精神異常作用は、陽性及び陰性症状ならびに認知機能障害を併せ持つため、患者の統合失調症と非常に類似している（Javitt DC et al., Biol. Psychiatry, 45: 668-679, 1999）。
環状ヌクレオチドのサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）及びサイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）は、神経伝達物質、光及びホルモンなどの様々な細胞外シグナルの生物学的応答の媒介に関与する、普遍的なセカンドメッセンジャーである。ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰは、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰ依存性キナーゼを活性化し、次いで、シナプス伝達、ニューロンの分化及び生存の制御に関与するタンパク質をリン酸化することにより、特に、中枢神経系のニューロンにおいて、様々な細胞内プロセスを制御する。
細胞内環状ヌクレオチド濃度を制御する重要な機構、従って、環状ヌクレオチドシグナル伝達は、ホスホジエステラーゼによる３’，５’−リン酸ジエステル結合の加水分解を介して行われる。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、ヒトにおいて、２１個の異なる遺伝子にコードされ、その各々の遺伝子がいくつかのスプライス変異体をコードする、広範に発現している酵素ファミリーである（Beavo, J., Physiol. Rev. 1995, 75, 725-748; Conti, M., Jin, S.L., Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38; Soderling, S.H., Beavo, J.A., Curr. Opin. Cell Biol. 2000, 12, 174-179, Manallack, D.T. et al. J. Med.Chem. 2005, 48 (10), 3449-3462）。
ＰＤＥファミリーは、それぞれ、環状ヌクレオチドに対する基質特異性、調節機構及び阻害剤に対する感受性が異なっている。さらに、これらは、生物、中でも、臓器の細胞さらには細胞内においても異なって局在している。これらの差に基づき、ＰＤＥファミリーは様々な生理機能に異なった関与を示す。
ＰＤＥ１０Ａは、１９９９年に３つの別々の研究グループにより報告された、単一の遺伝子にコードされる二重基質ＰＤＥである（Fujishige K., et al., Eur J Biochem (1999) 266(3): 1118-1127, Soderling S.H., et al., ProcNatl Acad Sci USA (1999) 96(12): 7071-7076, Loughney K., et al., Gene (1999) 234(1):109-117）。ＰＤＥ１０Ａは、アミノ酸配列（７７９ａａ）、発現の組織特異的パターン、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰに対する親和性、ならびに特異的及び一般的な阻害剤によるＰＤＥ活性への効果に関して、多重遺伝子ファミリーの他のメンバーと異なっている。
ＰＤＥ１０Ａは、脳、特に、側坐核及び尾状核被殻で主に発現するＰＤＥファミリーの中で、最も限定分布しているＰＤＥの１つである。さらに、ＰＤＥ１０Ａは、視床、嗅球、海馬及び前頭皮質において中程度の発現レベルを示す。これらの脳領域の全てが、統合失調症及び精神病の病態生理に関係していることが示されたが、このことは、ＰＤＥ１０Ａがこの破壊的な精神病において中心的な役割を担っていることを示唆している。ＰＤＥ１０Ａ転写物の発現が、中枢神経系の他に、甲状腺、下垂体、インスリン分泌膵臓細胞及び精巣などの末梢組織でも観察される（Fujishige, K. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18438 - 18445, Sweet, L. (2005) WO 2005/012485）。一方で、ＰＤＥ１０Ａタンパク質の発現は、腸神経節、精巣及び精巣上体精子でのみ観察された（Coskran T.M, et al., J. Histochem. Cytochem. 2006, 54 (11), 1205-1213）。
線条体では、ｍＲＮＡ及びタンパク質の両方が、ＧＡＢＡ（γ−アミノ酪酸）を含有する中型有棘突起ニューロンでのみ発現していることから、中枢神経系疾患を処置するための魅力的なターゲットになっている（Fujishige, K. et al., Eur. J. Biochem. 1999, 266, 1118 - 1127; Seeger, T.F. et al., Brain Res. 2003, 985, 113-126）。線条体中型有棘ニューロンは、主要な入力部位であり、そして、哺乳類の脳の基底核回路におる情報統合の第一部位である。大脳基底核は、広範な皮質入力とドーパミン作動性シグナル伝達とを統合し、不要な又は無関係なパターンを抑制しながら、関連する運動及び認識パターンを計画、実行する、相互に連結した一連の皮質下核である（Graybiel, A.M. Curr. Biol. 2000, 10, R509-R511 (2000)）。
相対的に特異的なＰＤＥ１０Ａ阻害剤であるパパベリン及びＰＤＥ１０Ａノックアウトマウスを使用して、この酵素の生理学及びＰＤＥ１０Ａ阻害の潜在的治療有用性が研究されている。薬理学的又は遺伝子破壊によるこの酵素の阻害は、活性の低下を引き起こし、精神運動刺激剤に対する応答を低下させる。阻害はまた、条件回避反応、臨床的抗精神病活性の予測となる行動反応も低下させる（Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 386-396; Siuciak, J.A.; et al., Neuropharmacology 2006, 51 (2), 374-385）。
さらに、ＰＤＥ１０Ａの阻害は、統合失調症に伴う陰性症状及び認知症状を改善する可能性を持つ。実際に、パパベリンは、ＰＣＰの亜慢性処置により誘導したラットの余剰次元の移行学習の欠陥（ＮＭＤＡ受容体機能低下の典型的な動物例）を改善することが示された（Rodefer, J,S., et al., Eur. J. Neuroscience 2005, 2,: 1070-1076）。さらに、ＰＤＥ１０Ａ２欠損マウスで社会相互作用の増加が観察された（Sano, H. J. Neurochem. 2008, 105, 546-556）。
ＰＤＥ１０Ａ阻害剤で処置することができる疾患には、大脳基底核、中枢神経系のその他の部分及び他のＰＤＥ１０Ａ発現組織の機能障害が部分的に関与すると考えられる疾患が挙げられるが、これらに限定されない。特に、ＰＤＥ１０Ａを阻害することで治療効果がもたらされうる疾患を処置することができる。
これらの疾患には、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、妄想性障害又は物質誘発性精神病性障害などの特定の精神病性障害；パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害又は全般性不安障害などの不安障害；妄想／強迫性障害；薬物中毒；パーキンソン病又は脚不穏症シンドロームなどの運動障害；アルツハイマー病又は多発脳梗塞性認知症などの認知欠損障害；鬱病又は双極性障害などの気分障害；あるいは、精神病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）又は関連する注意障害などの神経精神症状が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、また、ｃＡＭＰシグナル伝達系を調節することにより、糖尿病及び肥満などの関連障害の処置に適する。
ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、また、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰ濃度を上昇させることにより、ニューロンがアポトーシスを誘発することを抑制するのに有用であることから、抗炎症性を有するであろう。ＰＤＥ１０Ａ阻害剤を用いて処置可能な神経変性障害には、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中又は脊髄損傷が挙げられるが、これらに限定されない。
癌細胞の増殖は、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰにより阻害される。従って、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰを上昇させることにより、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、腎細胞癌又は乳癌などの様々な固形腫瘍及び血液腫瘍の処置にも使用することができる。
特に明記しない限り、以下の定義は、本明細書において本発明を記述するために使用される様々な用語の意味及び範囲を例示し、定義するために記載する。
本明細書及び特許請求の範囲において使用される、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上そうでないと明確に指示がない限り、複数の指示対象を含むことに留意すべきである。
置換基の数を指す場合の用語「１つ又は複数」は、１個の置換基から可能な最大数の置換基、すなわち、置換基による１個の水素の置換から全ての水素が置換されるまでを意味する。
本明細書において、用語「低級」は、１〜７個、より好ましくは、１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、より具体的には、フッ素、塩素及び臭素を指す。
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子、より具体的には、１〜１６個の炭素原子、さらにより具体的には、１〜１０個の炭素原子の一価の分岐鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を指す。
用語「低級アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜７個の炭素原子、より具体的には、１〜４個の炭素原子の一価の分岐鎖又は直鎖アルキル基を指す。この用語は、さらに、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基により例示される。
用語「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルなどの、３〜１０個の炭素原子、より具体的には、３〜６個の炭素原子の一価の炭素環式基を指す。
用語「低級ハロアルキル」は、ハロゲン、特に、フルオロで一又は多置換されている低級アルキル基を指す。低級ハロアルキル基の例は、例えば、−ＣＦＨ２、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２−、ＣＦ３（ＣＨ２）２−、（ＣＦ３）２ＣＨ−及びＣＦ２Ｈ−ＣＨ２−である。
用語「アルコキシ」は、Ｒ’がアルキルである、基Ｒ’−Ｏ−を指す。用語「低級アルコキシ」は、Ｒ’が低級アルキルである、基Ｒ’−Ｏ−を指す。
用語「低級−アルコキシ−低級−アルキル」は、低級アルコキシで一又は多置換されている低級アルキル基を指す。低級−アルコキシ−低級−アルキル基の例は、例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３である。
用語「低級ヒドロキシアルキル」は、１〜３個のヒドロキシル基により置換されている上記で定義される低級アルキル基を指す。低級ヒドロキシアルキル基の例は、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロパ−２−イル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル及び１，３−ジヒドロキシ−プロパ−２−イルである。
用語「低級シアノアルキル」は、１〜３個のシアノ基により置換されている上記で定義される低級アルキル基を指す。低級シアノアルキル基の例は、例えば、シアノメチル及びシアノエチルである。
用語「アミノ」は、１個の窒素原子と２個の水素原子を有する一価の基（−ＮＨ２で表される）を指す。
用語「オキソ」は、ヘテロシクリル上での置換基を指す場合、酸素原子がヘテロシクリル環に結合していることを意味する。従って、「オキソ」は、炭素原子上の２個の水素原子が置換されているか、あるいは、硫黄が、酸化型、すなわち、１又は２個の酸素を有する形態で存在するように単に硫黄に結合している。
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素原子である、一価の４〜６員の飽和単環式環を指し、結合点は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれかを介することができる。ヘテロシクリルの例は、例えば、モルホリニル及びピペリジニルである。
用語「スピロ−ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ又はＳから独立して選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子が炭素原子である、環が１個の原子を介して連結している一価の７〜１１員の飽和二環式部分を指し、結合点は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれかを介することができる。
用語「アリール」は、一価の芳香族炭化水素環を指す。アリール基は、より具体的には、６〜１０個の炭素原子を含む。アリール基の例は、例えば、フェニルである。
用語「ヘテロアリール」は、ピリミジニルなどの、窒素、酸素及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含む、５又は６員の単環式芳香族環又は少なくとも部分的な９〜１０員の二環式芳香族環を指す。
用語「二環式環」又は「二環式部分」は、２個の環が縮合又はスピロ結合している２個の環を指す。環はそれぞれ、独立して、芳香族又は非芳香族である。ある実施態様においては、両方の環は芳香族である。ある実施態様においては、両方の環は非芳香族である。ある実施態様においては、１個の環が芳香族であり、１個の環が非芳香族である。
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる塩を形成することができる。このような薬学的に許容しうる塩の例は、式（Ｉ）の化合物と、生理学的に適合しうる、塩酸、硫酸、亜硫酸もしくはリン酸などの鉱酸；又は、ギ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸もしくはサリチル酸などの有機酸、より具体的には、ギ酸との塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、このような塩を指す。例えば、ＣＯＯＨ基などの酸性基を含む式（Ｉ）の化合物は、さらに塩基と塩を形成することができる。このような塩の例は、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−及びトリメチルアンモニウム塩などの、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」は、また、このような塩を指す。特に、塩は、酸を付加して得られる塩である。
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換された、式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、アミノ−低級−アルキル、モノ−もしくはジ−低級−アルキル−アミノ−低級−アルキル、モルホリノ−低級−アルキル、ピロリジノ−低級−アルキル、ピペリジノ−低級−アルキル、ピペラジノ−低級−アルキル、低級−アルキル−ピペラジノ−低級−アルキル及びアラルキルエステルが、適切なエステルの例である。特に、エステルは、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルである。用語「薬学的に許容しうるエステル」は、さらに、例えば、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの、生体に非毒性の無機又は有機酸でヒドロキシ基が対応するエステルに変換された、式（Ｉ）の化合物を包含する。
詳細に述べると、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2013528193
［式中、
Ａ１は、ＣＨ及びＮからなる群より選択され；
Ａ２は、ＣＲ１９及びＮからなる群より選択され、但し、Ａ１及びＡ２は、同時にＮではなく；
Figure 2013528193
は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｒ９及びアミノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、ここで、前記低級アルキルは、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７により場合により置換されており、前記低級アルコキシは、ヒドロキシル、低級アルコキシ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル及び低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−低級ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｒ７又はアミノであり、ここで、前記低級アルキルは、Ｒ７により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シアノ及びアミノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級シアノアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記低級アルキルは、オキソ、Ｒ７又は−Ｎ（Ｒ８）２により場合により置換されており、前記低級ハロアルキルは、ヒドロキシルにより場合により置換されており、そして、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、アセチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルコキシ及び−Ｎ（Ｒ８）２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているか、あるいは、
Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又はスピロ−ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリル及び前記スピロ−ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シアノ、オキソ及びアミノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；
Ｒ７は、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ハロゲン及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ハロゲン及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；
Ｒ１９は、水素又はテトラヒドロフラン−２−イルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ）：
Figure 2013528193
［式中、
Ａ１及びＡ２は、ＣＨ及びＮからなる群より独立して選択され、但し、Ａ１及びＡ２は、同時にＮではなく；
Figure 2013528193
は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、オキソ又はＲ７により場合により置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｒ９及びアミノ（これは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；
Ｒ１は、Ｒ７により場合により置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シアノ、ハロゲン、Ｒ７又はアミノ（これは、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されている）であり；
Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シアノ及びアミノ（これは、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、オキソ又はＲ７により場合により置換されている低級アルキル、低級ハロアルキル、低級シアノアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、アセチル、シアノ及びアミノ（これは、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているか、あるいは
Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又はスピロ−ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリル及び前記スピロ−ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シアノ、オキソ及びアミノ（これは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており；
Ｒ７は、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ハロゲン及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；
Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択され；
Ｒ９は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ハロゲン及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されている］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の不斉Ｃ原子を有することができ、従って、エナンチオマー混合物、立体異性体の混合物又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。式（Ｉ）の化合物には、全てのジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体及びその混合物が含まれる。
特定の式（Ｉ）の化合物は、個々の化合物として、その薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容しうるエステルとして実施例に記載される。さらに、下記の具体例で見出される置換基は、個々に、本発明の特定の実施態様を構成する。
本発明の特定の実施態様は、
Figure 2013528193
が、下記：
Figure 2013528193
からなる群、より具体的には、下記：
Figure 2013528193
からなる群より選択される、上述したような式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ２及びＲ３が水素である、上述したような式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の特定の実施態様は、Ｒ４が、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル又はピラジン−２−イル、より具体的には、ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−３−イル又はピリミジン−５−イルである、上述したような式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明のさらに別の特定の実施態様は、Ｒ４が、ピリミジニル、より具体的には、ピリミジン−５−イルである、上述したような式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の特定の実施態様は、
Figure 2013528193
が、下記：
Figure 2013528193
からなる群（１）、より具体的には、下記：
Figure 2013528193
［式中、
Ｒ１０は、低級アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級ハロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記低級アルキルは、シクロアルキルにより場合により置換されており、より具体的には、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、２−メトキシ−エチル、２，２，２−トリフルオロ−エチル、３，３，３−トリフルオロ−プロピル、フェニル又はピリジン−２−イル、さらにより具体的には、メチルであり；
Ｒ１１は、低級アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記低級アルキルは、シクロアルキル又はヘテロシクリルにより場合により置換されており、より具体的には、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、オキセタン−２−イルメチル、テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル、テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル、２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２，２，２−トリフルオロ−エチル、３，３，３−トリフルオロ−プロピル又はテトラヒドロ−フラン−３−イル、さらにより具体的には、メチル又は２−メトキシ−エチルである］
からなる群より選択される、上述したような式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、
Figure 2013528193
が、下記：
Figure 2013528193
からなる群（１’）、より具体的には、下記：
Figure 2013528193
［式中、
Ｒ１０は、シクロアルキルにより場合により置換されている低級アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級ハロアルキル、アリール又はヘテロアリール、より具体的には、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、２−メトキシ−エチル、２，２，２−トリフルオロ−エチル、３，３，３−トリフルオロ−プロピル、フェニル又はピリジン−２−イル、さらにより具体的には、メチルであり；
Ｒ１１は、シクロアルキルにより場合により置換されている低級アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル又は低級ハロアルキル、より具体的には、メチル、シクロプロピルメチル、２−メトキシ−エチル又は３，３，３−トリフルオロ−プロピル、さらにより具体的には、メチル又は２−メトキシ−エチルである］
からなる群より選択される、上述したような式（Ｉ）の化合物に関する。
上記及び下記の
Figure 2013528193
の化学構造は、その左側が式（Ｉ）のアミド窒素に結合しており、その右側が式（Ｉ）のアミド炭素に結合している。
本発明の別の特定の実施態様は、
Figure 2013528193
が、上述したような群（１）より選択され、そして、ここで、Ｒ１が、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｏ−低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアミノであり、ここで、前記ヘテロシクリルが、低級アルキルにより場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノが、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により置換されており、より具体的には、クロロ、メチル、１−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、メトキシメチル、メトキシ、２，２，２−トリフルオロ−エトキシ、アセチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、エチル−メチル−アミノ又は２−メトキシ−エチルアミノ、さらにより具体的には、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、テトラヒドロフラン−３−イル又はモルホリン−４−イルである、上述したような式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明のさらに別の特定の実施態様は、
Figure 2013528193
が、上述したような群（１’）より選択され、そして、ここで、Ｒ１が、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリル、より具体的には、メチル、１−ヒドロキシ−エチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、メトキシメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−２−イル又はテトラヒドロフラン−３−イル、さらにより具体的には、イソプロピル、イソブチル又はシクロプロピルである、上述したような式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、
Figure 2013528193
が、上述したような群（１）より選択され、そして、ここで、
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記低級アルキルが、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルにより場合により置換されており、前記低級ハロアルキルが、ヒドロキシルにより場合により置換されており、前記シクロアルキルが、ヒドロキシルにより場合により置換されており、そして、前記ヘテロシクリルが、低級アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−低級アルコキシにより場合により置換されており、より具体的には、水素、メチル、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル、エチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−フルオロ−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２，２−ジフルオロ−エチル、２，２，２−トリフルオロ−エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、プロピル、イソプロピル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジフルオロ−プロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル、２−メトキシ−２−メチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、メトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル又は１−メチル−ピペリジン−４−イル、さらにより具体的には、水素、メチル、エチル、２，２−ジフルオロ−エチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、１−メチル−アゼチジン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル又はテトラヒドロ−フラン−３−イルであるか、あるいは、
Ｒ５及びＲ６が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソオキサゾリジン又は２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン環を形成し、ここで、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソオキサゾリジン又は２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン環の各々が、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ及びアミノからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノが、２個の低級アルキルにより置換されており；Ｒ５及びＲ６が、より具体的には、アゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル、３−フルオロ−アゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル、２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル、３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチル−ピペリジン−１−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル及び２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、さらにより具体的には、アゼチジン−１−イル、イソオキサゾリジン−２−イル又はモルホリン−４−イルからなる群より選択される、場合により置換されているヘテロシクリル又はスピロ−ヘテロシクリル環を形成する、上述したような式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明のさらに別の特定の実施態様は、
Figure 2013528193
が、上述したような群（１’）より選択され、そして、ここで、
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、ヘテロシクリルにより場合により置換されている低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル又はシクロアルキル、より具体的には、水素、メチル、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、イソプロピル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル、さらにより具体的には、水素、メチル又は２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルであるか、あるいは、
Ｒ５及びＲ６が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン又は２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン環を形成し、ここで、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン又は２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン環の各々が、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ及びアミノ（これは、２個の低級アルキルにより置換されている）からなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；Ｒ５及びＲ６が、より具体的には、アゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル、２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル、３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル及び２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、さらにより具体的には、モルホリン−４−イルからなる群より選択される、場合により置換されているヘテロシクリル又はスピロ−ヘテロシクリル環を形成する、上述したような式（Ｉ）の化合物に関する。
Figure 2013528193
が、上述したような群（１）より選択される、特定の式（Ｉ）の化合物は、下記：
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−ジメチルカルバモイル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−ジメチルカルバモイル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−ジメチルカルバモイル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−メチルカルバモイル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−メチルカルバモイル−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−メチルカルバモイル−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−シクロプロピルメチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−シクロプロピルメチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（シクロプロピル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（シクロペンチル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチルカルバモイル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−［１−メチル−３−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
Ｎ−（３−シクロヘキシルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
Ｎ−［３−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−シクロプロピルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
Ｎ−（３−シクロブチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
Ｎ−（３−シクロペンチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−｛３−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−｛３−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２−メトキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−｛３−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（５−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［１−メチル−３−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
２−シクロプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
２−イソブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
２−シクロヘキシル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−シクロプロピルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（モルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−イソプロピル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチル−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチル−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチル−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピコリンアミド、
６−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（１−エチル−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（１−エチル−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチル−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（１−ヒドロキシ−エチル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−４−メチルカルバモイル−チアゾール−５−イル）−アミド、
６−イソプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−エチル−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−エチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（オキセタン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（３−メチル−オキセタン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−イソブチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−イソプロピル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−メトキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛５−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−メチル−カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−ジメチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３−シクロプロピルカルバモイル−イソオキサゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２，２−ジフルオロ−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−クロロ−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−イソブチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−ジメチルカルバモイル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−エチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−メチルカルバモイル−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−メチルカルバモイル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−アセチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３−エチルカルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アミド、
２−イソプロピル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−（１−ヒドロキシ−エチル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
５−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−２−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
５−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
２−シクロブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−エチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピラジン−２−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−エチル−５−エチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−エチル−５−イソブチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（エチル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−ジプロピルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（ブチル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−ジエチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（メチル−プロピル−カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛５−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−メチル−５−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−メチル−５−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−エチル−５−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（２−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
３−［（４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−メチル−５−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（シクロプロピル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（メチル−オキセタン−３−イル−カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（１−メチル−ピペリジン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−メチルカルバモイル−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛５−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−メチル−５−［メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−メチルカルバモイル−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−｛［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−カルバモイル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−｛［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−カルバモイル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−メチル−５−［メチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
６−メトキシ−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−メチル−５−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−メチル−５−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−メチルカルバモイル−１−オキセタン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−オキセタン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−メチルカルバモイル−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−モルホリン−４−イル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−アゼチジン−１−イル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−（エチル−メチル−アミノ）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
２−シクロプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（１−メチル−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
２−イソブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
４−メチル−５’−（ピリミジン−５−イルアミノ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（イソオキサゾリジン−２−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、及び
６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
Figure 2013528193
が、上述したような群（１）より選択される、さらなる特定の式（Ｉ）の化合物は、下記：
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
２−イソブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（モルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−イソプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（３−メチル−オキセタン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
２−イソプロピル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−エチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（エチル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−メチル−５−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−メチル−５−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
６−モルホリン−４−イル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（１−メチル−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（イソオキサゾリジン−２−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、及び
６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
Figure 2013528193
が、上述したような群（１’）より選択される、特定の式（Ｉ）の化合物は、下記：
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−ジメチルカルバモイル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−ジメチルカルバモイル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−ジメチルカルバモイル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−メチルカルバモイル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−メチルカルバモイル−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−メチルカルバモイル−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−シクロプロピルメチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−シクロプロピルメチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（シクロプロピル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（シクロペンチル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチルカルバモイル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−［１−メチル−３−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
Ｎ−（３−シクロヘキシルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
Ｎ−［３−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−シクロプロピルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
Ｎ−（３−シクロブチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
Ｎ−（３−シクロペンチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−｛３−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−｛３−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２−メトキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−｛３−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（５−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［１−メチル−３−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
２−シクロプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
２−イソブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
２−シクロヘキシル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチル−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチル−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチル−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピコリンアミド、
６−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（１−エチル−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（１−エチル−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチル−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）（メチル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
６−（１−ヒドロキシ−エチル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
Figure 2013528193
が、上述したような群（１’）より選択される、さらなる特定の式（Ｉ）の化合物は、下記：
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
２−イソブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
Figure 2013528193
が、上述したような群（１’）より選択される、特定の式（Ｉ）の化合物は、下記：
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−シクロプロピルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（モルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−イソプロピル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
Figure 2013528193
が、上述したような群（１’）より選択される、さらなる特定の式（Ｉ）の化合物は、下記：
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（モルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
本発明の特定の実施態様は、
Figure 2013528193
が、下記：
Figure 2013528193
からなる群（２）、より具体的には、下記：
Figure 2013528193
［式中、
Ｒ１２は、水素又はハロゲン、より具体的には、水素であり；
Ｒ１３は、水素、低級アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキル又はテトラヒドロフラニル、より具体的には、水素、メチル又はシクロプロピルであり；
Ｒ１４は、水素又は低級アルキル、より具体的には、水素であり；
Ｒ１５は、水素又はハロゲン、より具体的には、水素であり；
Ｒ１６は、水素、ハロゲン又はジエチルアミノカルボニル、より具体的には、フルオロであり；
Ｒ１７は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、シアノ、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−メトキシ−エトキシ、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ、２−（ヒドロキシカルボニル）エチル、２−エトキシカルボニル−エチル、メチルカルバモイルメトキシ又はアセチルアミノ、より具体的には、フルオロであり；
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシ、より具体的には、水素である］
からなる群より選択される、上述したような式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、
Figure 2013528193
が、下記：
Figure 2013528193
からなる群（２’）、より具体的には、下記：
Figure 2013528193
からなる群より選択される、上述したような式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の特定の実施態様は、
Figure 2013528193
が、上述したような群（２）より選択され、そして、ここで、Ｒ１が、低級アルキル又はシクロアルキル、より具体的には、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル又はシクロプロピル、さらにより具体的には、イソプロピル、tert−ブチル又はシクロプロピルである、上述したような式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の別の特定の実施態様は、
Figure 2013528193
が、上述したような群（２’）より選択され、そして、ここで、Ｒ１が、低級アルキル又はシクロアルキル、より具体的には、イソプロピル、tert−ブチル又はシクロプロピル、さらにより具体的には、シクロプロピルである、上述したような式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の特定の実施態様は、
Figure 2013528193
が、上述したような群（２）より選択され、そして、ここで、
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記低級アルキルが、ヘテロシクリルにより場合により置換されており、そして、前記ヘテロシクリルが、低級アルキルにより場合により置換されており、より具体的には、水素、メチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−メトキシエチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−イソプロポキシ−エチル、２，２，２−トリフルオロ−エチル、イソプロピル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−メトキシ−２−メチル−プロピル、３−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル又はテトラヒドロ−ピラン−４−イル、さらにより具体的には、水素、メチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−メトキシ−２−メチル−プロピル又はシクロプロピルであるか、あるいは、
Ｒ５及びＲ６が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又は２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン環を形成し、ここで、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン又は２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン環の各々が、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ及びアミノからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノが、２個の低級アルキルにより置換されており；Ｒ５及びＲ６が、より具体的には、アゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル、２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル、３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチル−ピペリジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−メチル−モルホリン−４−イル及び２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−イルからなる群より選択される、場合により置換されているヘテロシクリル又はスピロ−ヘテロシクリル環を形成する、上述したような式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明のさらに別の特定の実施態様は、
Figure 2013528193
が、上述したような群（２’）より選択され、そして、ここで、
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、ヘテロシクリルにより場合により置換されている低級アルキル、低級アルキルにより場合により置換されている低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリル、より具体的には、水素、メチル、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−メトキシエチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−イソプロポキシ−エチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−メトキシ−２−メチル−プロピル、３−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル又は３−メチル−オキセタン−３−イル、さらにより具体的には、水素、２−メトキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−メトキシ−２−メチル−プロピル又はシクロプロピルであるか、あるいは、
Ｒ５及びＲ６が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン又は２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン環を形成し、ここで、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン又は２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン環の各々が、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ及びアミノ（これは、２個の低級アルキルにより置換されている）からなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；Ｒ５及びＲ６が、より具体的には、アゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル、２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル、３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル及び２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−イルからなる群より選択される、場合により置換されているヘテロシクリル又はスピロ−ヘテロシクリル環を形成する、上述したような式（Ｉ）の化合物に関する。
Figure 2013528193
が、上述したような群（２）より選択される、特定の式（Ｉ）の化合物は、下記：
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−ジメチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−（４−シクロプロピルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
Ｎ−（４−シクロブチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（５−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
Ｎ−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
Ｎ−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−｛４−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
Ｎ−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
７−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−｛４−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
２−（２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド）−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−Ｎ１−メチルテレフタルアミド、
５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−イソプロポキシ−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（オキセタン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−メトキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（２−（（２−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
５−（６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）ピリジン−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（３−メチル−オキセタン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
５−（６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）（メチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（６−シクロプロピル−２−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［６−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−メチルカルバモイル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（６−エチル−２−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［６−エチル−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（６−メチル−２−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３−メトキシ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３−クロロ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（エチル−メチル−カルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピリミジン−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピリミジン−４−カルボン酸ジメチルアミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−３−メトキシ−フェニル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−４−イソプロピル−フェニル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−イソプロピル−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（６−メトキシメチル−２−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリミジン−５−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピリミジン−５−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチルカルバモイル−フェニル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチルカルバモイル−フェニル］−アミド、
５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピリミジン−５−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−エチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−イソプロピルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３−メチル−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−メトキシ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛２−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛２−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（シクロプロピル−メチル−カルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（６−クロロ−４−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［６−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−シアノ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジメチル−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（６−シクロプロピル−２−ジメチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−６−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛２−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−アセチルアミノ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−オキセタン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛２−［メチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（オキセタン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−アミド、
５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−４，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４，５−ジフルオロ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−５−フルオロ−フェニル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチルカルバモイル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−４−フルオロ−フェニル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−フルオロ−フェニル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−６−フルオロ−フェニル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェニル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェニル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−フルオロ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［３，４−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［６−（アゼチジン−１−カルボニル）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−アミド、
３−（４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチルカルバモイル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチルカルバモイル−４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［３，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（６−ジメチルカルバモイル−２，３−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２，３−ジフルオロ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２，３−ジフルオロ−６−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
３−（４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチルカルバモイル−フェニル）−プロピオン酸、
２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
２−イソブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、及び
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−２−メチルカルバモイル−フェニル］−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
Figure 2013528193
が、上述したような群（２）より選択される、さらなる特定の式（Ｉ）の化合物は、下記：
６−シクロプロピル−Ｎ−（４−シクロプロピルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−メトキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）（メチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（６−シクロプロピル−２−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−アミド、
２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、及び
２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
Figure 2013528193
が、上述したような群（２’）より選択される、特定の式（Ｉ）の化合物は、下記：
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−ジメチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−（４−シクロプロピルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
Ｎ−（４−シクロブチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（５−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
Ｎ−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
Ｎ−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−｛４−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
Ｎ−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−｛４−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−イソプロポキシ−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（オキセタン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−メトキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（２−（（２−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
５−（６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）ピリジン−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（３−メチル−オキセタン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
５−（６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド、
６−シクロプロピル−Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）（メチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
Figure 2013528193
が、上述したような群（２’）より選択される、さらなる特定の式（Ｉ）の化合物は、下記：
６−シクロプロピル−Ｎ−（４−シクロプロピルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−メトキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
Figure 2013528193
が、上述したような群（２’）より選択される、特定の式（Ｉ）の化合物は、下記：
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
２−（２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド）−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−Ｎ１−メチルテレフタルアミド、
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
Figure 2013528193
が、上述したような群（２’）より選択される、さらなる特定の式（Ｉ）の化合物は、下記：
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
Figure 2013528193
が、上述したような群（２’）より選択される、特定の式（Ｉ）の化合物は、下記：
７−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容しうる塩である。
本発明において、一般式（Ｉ）の化合物の官能基を誘導化することで、in vivoで親化合物に再変換されうる誘導体を提供できることが明らかであろう。
本発明は、さらに、上記で定義される式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、該方法は、
式（１）：
Figure 2013528193
で表される化合物を、
式（２）：
Figure 2013528193
［式中、Ａ１、Ａ２、
Figure 2013528193
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記で定義されるとおりであり、Ｒは、水素又は低級アルキルである］
で表される化合物と反応させ、そして、所望であれば、該化合物をその薬学的に許容しうる塩に変換することを含む。
上記の反応は、本発明の説明及び実施例に記載の条件下、又は当業者によく知られた条件下で実施することができる。
式（１）及び（２）の化合物は、当技術分野で公知の方法、あるいは後述する又はその類似の方法により調製することができる。
本発明は、また、上記方法により調製される、上記で定義される式（Ｉ）の化合物に関する。
一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ１＝ＣＨ又はＮであり、Ａ２＝ＣＲ１９である）は、スキーム１及び２ならびに一般手順１、２ａ、２ｂ及び２ｃに従って調製することができる。
Figure 2013528193
一般手順１：
工程１：
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ＝低級アルキルである）は市販品であるか、又はピリジン−２，３−ジカルボン酸から開始し、US 2006/0199960に従って（Ａ１及びＡ２＝ＣＨの場合）、あるいは、３−アミノ−２−ピラジンカルボン酸アルキル又は３−アミノ−２−ピラジンカルボン酸から開始し、例えば、Heterocycles 2005, 65, 2321又はWO 2007/061360に従って（Ａ１＝Ｎであり、Ａ２＝ＣＨである場合）調製することができる。
式（ＩＩ）の化合物は、有機溶媒（例えば、ジオキサン）中、Ｐｄ触媒（例えば、Ｐｄ２ｄｂａ３）及び塩基（例えば、リン酸カリウム）を用いた、有機金属試薬Ｒ１−Ｍ（例えば、有機ボロン酸又は有機ボロン酸エステル）とのＰｄ触媒カップリング反応により、有機溶媒（例えば、メタノール又はＤＭＳＯ）中、式（ＩＩ）の化合物のアルコール（例えば、メタノール）及び塩基（例えば、水素化ナトリウム又は炭酸セシウム）での処理により、あるいは、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、銅源（例えば、臭化銅）、配位子（例えば、ＢＩＮＯＬ）及び塩基（例えば、炭酸セシウム）を用いた、アミンとのＣｕ触媒カップリング反応により、式（ＩＩＩ）の化合物に変換することができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、従来法により単離、精製することができる。
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ＝Ｈである）は市販品であるか、又はWO 2008/106692に従って調製することができ、次いで、当業者に公知の標準的なエステル形成の方法により、式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ＝低級アルキルである）に変換することができる。
工程１ａ：
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ＝低級アルキルである）は、また、US 2006/0199960に記載の方法に従って、ｉ）有機溶媒中、有機又は無機塩基（例えば、ＤＭＡＰ又はトリエチルアミン）の存在下で、例えば、二炭酸ジ−tert−ブチルを用いた、適切な保護基（例えば、Ｂｏｃ）によるアミノ基の保護、ｉｉ）有機溶媒（例えば、ジオキサン）中、Ｐｄ触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を用いた、有機金属試薬Ｒ１−Ｍ（例えば、有機亜鉛試薬又は有機スズ試薬）とのＰｄ触媒カップリング反応、有機溶媒（例えば、メタノール又はＤＭＳＯ）中、式（ＩＩ）の化合物のアルコール（例えば、メタノール）及び塩基（例えば、水素化ナトリウム又は炭酸セシウム）での処理、あるいは、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、銅源（例えば、臭化銅）、配位子（例えば、ＢＩＮＯＬ）及び塩基（例えば、炭酸セシウム）を用いた、アミンとのＣｕ触媒カップリング反応、ならびにｉｉｉ）有機溶媒中、例えば、有機又は無機酸（例えば、ＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸）を用いたアミノ基の脱保護により、式（ＩＩＩ）の化合物に変換することができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、従来法により単離、精製することができる。
工程２：
式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ３＝Ｈである）は、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、ｏ−キシレン）中、ハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール（例えば、５−ブロモピリミジン）Ｒ４−Ｘ、Ｐｄ触媒（例えば、ＰｄＯＡｃ２）、適切な配位子（例えば、４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を用いた、式（ＩＩＩ）の化合物のアミノ基のＰｄ触媒アリール化により得ることができる。式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ３＝低級アルキルである）は、例えば、上述したようなＰｄ触媒アリール化の後、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル）又はアルキルトリフラートＲ３−Ｘ及び塩基（例えば、ＮａＨ）を用いて、アルキル化することにより得ることができる。式（ＩＶ）の化合物は、従来法により単離、精製することができる。
工程２ａ：
式（ＩＩＩａ）の化合物（式中、Ｒ＝低級アルキルである）は、US 2006/0199960に従って調製することができる。あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物を、例えば、亜硝酸ナトリウム又は亜硝酸tert−ブチルを用いたジアゾ化、その後の適切なハロゲン化銅を用いた置換により、式（ＩＩＩａ）の化合物（式中、Ｘ＝ハロゲン）に変換することができる。式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ３＝Ｈである）は、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、ｏ−キシレン）中、アリールアミン又はヘテロアリールアミン（例えば、５−アミノピリミジン）Ｒ４−ＮＨ２、Ｐｄ触媒（例えば、ＰｄＯＡｃ２）、適切な配位子（例えば、４，５−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）及び塩基（例えば、炭酸カリウム）を用いた、式（ＩＩＩａ）の化合物のＰｄ触媒アミノ化により得ることができる。式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ３＝低級アルキルである）は、例えば、アリールアミン又はヘテロアリールアミンＲ４−ＮＨ−Ｒ３を用いた、上述したようなＰｄ触媒アミノ化により、あるいは、例えば、アリールアミン又はヘテロアリールアミンＲ４−ＮＨ２を用いた、上述したようなＰｄ触媒アミノ化、その後の上述したようなハロゲン化アルキル又はアルキルトリフラートＲ３−Ｘとのアルキル化により得ることができる。式（ＩＶ）の化合物は、従来法により単離、精製することができる。
工程３：
式（ＩＶ）の化合物は、有機溶媒（例えば、トルエン又はジオキサン）中、アミノアリールカルボン酸アミド又はアミノヘテロアリールカルボン酸アミド：
Figure 2013528193
及びルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム又はジメチルアルミニウムクロリド）を用いたエステル基の直接アミノ分解により、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
式（ＩＶ）の化合物は、また、アミノアリールカルボン酸又はアミノヘテロアリールカルボン酸：
Figure 2013528193
［式中、Ｒ＝Ｈ又は低級アルキルである］
を用いた、上述したようなエステル基の直接アミノ分解により、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。このように生成した中間体は、その後、アミンＲ５−ＮＨ−Ｒ６を用いた、上述したようなエステル基の直接アミノ分解により、あるいは、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、酢酸エチル、ＴＨＦ）中、アミンＲ５−ＮＨ−Ｒ６、カップリング試薬（例えば、プロピルホスホン酸無水物、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ）及び有機塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン又はトリエチルアミン）を用いた、遊離カルボキシレートのアミド結合形成により、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。式（Ｉ）の化合物は、従来法により単離、精製することができる。
アミノアリールカルボン酸アミド又はアミノヘテロアリールカルボン酸アミド：
Figure 2013528193
ならびにアミノアリールカルボキシレート又はアミノヘテロアリールカルボキシレート：
Figure 2013528193
［式中、Ｒ＝Ｈ又は低級アルキルである］
は市販品であるか、又は当業者に公知の及び各実施例において記載される標準的な方法により調製することができる。
工程３ａ：
あるいは、式（ＩＶ）の化合物のエステル基は、有機溶媒（例えば、エタノール、ジオキサン、ＴＨＦ）又はその混合物中、無機塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム）を用いて、その遊離酸（ＩＶａ）にけん化することができる。式（ＩＶａ）の化合物は、次に、アミノアリールカルボン酸アミド又はアミノヘテロアリールカルボン酸アミド：
Figure 2013528193
を用いた、上述したようなアミド結合形成により、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
式（ＩＶａ）の化合物は、また、アミノアリールカルボキシレート又はアミノヘテロアリールカルボキシレート：
Figure 2013528193
［式中、Ｒ＝Ｈ又は低級アルキルである］
を用いた、上述したようなアミド結合形成により、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。このように生成した中間体は、その後、アミンＲ５−ＮＨ−Ｒ６を用いた、上述したようなエステル基の直接アミノ分解により、あるいは、上述したような遊離カルボキシレートのアミド結合形成により、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。式（Ｉ）の化合物は、従来法により単離、精製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、また、反応工程２／２ａと３／３ａの順序を反対にして上記の方法に従って調製することができる。
式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ１＝ＣＨ又はＮであり、Ａ２＝ＣＨである。これは、スキーム１及び一般手順１に従って合成することができない）は、スキーム２ならびに一般手順２ａ、２ｂ及び２ｃに概説した式（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）又は（ＩＩＩｄ）の中間体から調製することができる。
Figure 2013528193
一般手順２ａ：
市販の５−ブロモピリジン−２−カルボン酸又は５−ブロモピラジン−２−カルボン酸から開始して、式（ＩＩＩｂ）の中間体を、下記により調製することができる：
ｉ）有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン−ジメチルスルフィド）を用いた、カルボキシレートの還元、
ｉｉ）有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、酸化剤（例えば、ｍ−クロロ安息香酸）を用いた、ピリジンのピリジン−Ｎ−オキシドへの酸化、
ｉｉｉ）有機溶媒（例えば、ＴＨＦ又はジオキサン）中、アルキル化試薬（例えば、ヨウ化メチル）及び適切な無機塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いた、ヒドロキシル基のアルキル化、
ｉｖ）有機溶媒（例えば、アセトニトリル又はＤＭＦ）中、例えば、シアノトリメチルシラン、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン）を用いた、ピリジニウム−Ｎ−オキシドのシアノ化、
ｖ）有機溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中、強無機塩基（例えば、水酸化カリウム）を用いた、遊離酸を遊離させるためのニトリルの加水分解、
ｖｉ）例えば、強酸の存在下でアルコール、塩基の存在下でハロゲン化アルキル、又は特殊アルキル化試薬（例えば、トリメチルシリル−ジアゾメタン）を用いた、酸性基のエステル形成。
式（ＩＩＩｂ）の中間体は、上記の一般手順により、一般式（Ｉ）の化合物にさらに変換することができる。
一般手順２ｂ：
式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒ＝低級アルキルである）から開始して、式（ＩＩＩｃ）の中間体は、ＤＭＦなどの有機溶媒中、例えば、シアン化銅（Ｉ）を用いて、臭化物をニトリル基で置換することにより調製することができる。これらの中間体は、いずれも上記の一般方法により一般式（Ｉ）の化合物に変換することができる。あるいは、ニトリル基は、例えば、カルボン酸（加水分解により）、アルキルカルボキシレート（加水分解及びエステル形成により）、アルコール（加水分解及び還元により）、ケトン（加水分解、例えば、Weinrebアミドとしての活性化及びGrignard試薬によるアルキル化により）、又はアミノ基（加水分解及びCurtius反応により）にさらに変換することができ、これを、様々な中間体又は最終生成物のいずれかの段階で、例えば、アルキル基によりさらに置換することができる。これらの中間体は、上記の一般手順により一般式（Ｉ）の化合物にさらに変換することができる。
一般手順２ｃ：
式（ＩＩＩｄ）の化合物（式中、Ｒ＝低級アルキルである）は、アミノシアノ酢酸エステル及び適切なα−ケトアルデヒドオキシムから開始して、J. Heterocycl. Chem. 1987, 24, 1621又はUS 2006/199828に従って調製することができる。
一般式（Ｉ）の化合物（式中、Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＮである）は、スキーム３及び４ならびに一般手順３及び４に従って調製することができる。
Figure 2013528193
一般手順３：
工程１：
式（Ｖ）の化合物は市販品であるか、あるいは、例えば、WO 2000/066566又はWO 2005/021500に記載の一般的な方法に従って、例えば、有機溶媒（例えば、エタノール）中、有機塩基（例えば、ナトリウムエチラート）の存在下、周囲温度又は高温で、ムコブロム酸と適切なアミジン含有残基Ｒ１を縮合させて調製することができる。
工程２：
式（Ｖ）の化合物は、例えば、強酸の存在下でアルコール、酸塩化物形成試薬（例えば、塩化チオニル）の存在下でアルコール、塩基の存在下でハロゲン化アルキル、又は特殊アルキル化試薬（例えば、トリメチルシリル−ジアゾメタン）を用いてエステルを形成することにより、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ＝低級アルキルである）に変換することができる。式（ＶＩ）の化合物は、従来法により単離、精製することができる。
工程３：
式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３＝Ｈである）は、例えば、アリールアミン又はヘテロアリールアミン（例えば、５−アミノピリミジン）Ｒ４−ＮＨ２を用いた、上述したような式（ＶＩ）の化合物のＰｄ触媒アミノ化により得ることができる。式（ＶＩＩ）の化合物（式中、Ｒ３＝低級アルキルである）は、例えば、アリールアミン又はヘテロアリールアミンＲ４−ＮＨ−Ｒ３を用いた、上述したようなＰｄ触媒アミノ化により、あるいは、例えば、アリールアミン又はヘテロアリールアミンＲ４−ＮＨ２を用いた、上述したような式（ＶＩ）の化合物のＰｄ触媒アミノ化、その後の、上述したようなハロゲン化アルキル又はアルキルトリフラートＲ３−Ｘでのアルキル化により得ることができる。式（ＶＩＩ）の化合物は、従来法により単離、精製することができる。
工程４：
式（ＶＩＩ）の化合物は、有機溶媒（例えば、トルエン又はジオキサン）中、アミノアリールカルボン酸アミド又はアミノヘテロアリールカルボン酸アミド：
Figure 2013528193
及びルイス酸（例えば、トリメチルアルミニウム又はジメチルアルミニウムクロリド）を用いた、上述したようなエステル基の直接アミノ分解により、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
式（ＶＩＩ）の化合物は、また、アミノアリールカルボキシレート又はアミノヘテロアリールカルボキシレート：
Figure 2013528193
［式中、Ｒ＝Ｈ又は低級アルキルである］
を用いた、上述したようなエステル基の直接アミノ分解により、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。このように生成した中間体は、その後、上述したようなエステル基の直接アミノ分解により、あるいは、アミンＲ５−ＮＨ−Ｒ６を用いた上述したような遊離カルボキシレートのアミド結合形成により、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
あるいは、式（ＶＩＩ）の化合物は、上述したように、その遊離酸にけん化することができる。式（ＶＩＩ）の化合物の遊離酸は、次に、アミノアリールカルボン酸アミド又はアミノヘテロアリールカルボン酸アミド：
Figure 2013528193
を用いた、上述したようなアミド結合形成により、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
式（ＶＩＩ）の化合物の遊離酸は、また、アミノアリールカルボキシレート又はアミノヘテロアリールカルボキシレート：
Figure 2013528193
［式中、Ｒ＝Ｈ又は低級アルキルである］
を用いた、上述したようなアミド結合形成、その後のａ）上述したようなエステル基の直接アミノ分解、又はｂ）アミンＲ５−ＮＨ−Ｒ６を用いた、上述したような遊離カルボキシレートのアミド結合形成により、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。式（Ｉ）の化合物は、従来法により単離、精製することができる。
工程５：
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の酸を変換するための工程４に記載の方法に従って、式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換することができる。
工程６：
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を形成するための工程３に記載の方法に従って、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
工程７：
式（Ｖ）の化合物は、水のような溶媒中、遷移金属（例えば、硫酸銅（ＩＩ））の存在下、アンモニア源（例えば、水酸化アンモニウム）を用いて、臭化物をアミノ化することにより、式（ＩＸ）の化合物に変換することができる。式（ＩＸ）の化合物は、従来法により単離、精製することができる。
工程８：
式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を形成するための工程２に記載の方法に従って、式（Ｘ）の化合物に変換することができる。
工程９：
式（Ｘ）の化合物は、ハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリール（例えば、５−ブロモピリミジン）Ｒ４−Ｘ、場合により、ハロゲン化アルキル又はアルキルトリフラートＲ３−Ｘを用いて、式（ＶＩＩ）の化合物を形成するための工程３に記載の方法に従って、式（ＶＩＩ）の化合物に変換することができる。
工程１０：
式（ＸＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を変換するための工程４に記載の方法に従って、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
式（ＶＩ）の化合物（式中、Ａ１はＣＨであり、Ａ２はＮであり、Ｒ＝Ｈ又は低級アルキルである。これは、スキーム３及び一般手順３に従って合成することができない）は、例えば、市販の式（ＶＩａ）の中間体から、スキーム４及び一般手順４に従って調製することができる。
Figure 2013528193
一般手順４：
市販の式（ＶＩａ）の５−ブロモ−２−メチルチオ−ピリミジン−４−カルボキシレートから開始して、式（ＶＩ）の中間体（式中、Ｒ１はアルコキシ又は場合により置換されているアミン）は、下記により調製することができる：
ｉ）有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、酸化剤（例えば、３−クロロ過安息香酸）を用いた、メチルスルホニル基を形成するためのメチルチオ基の酸化、
ｉｉ）有機溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、酸素又は窒素求核剤（例えば、アルキルアミン又はアルキルアルコール）による、中間体（ＶＩ）を生成するためのメチルスルホニル基の求核置換。
これらの中間体は、上記の一般手順により、一般式（Ｉ）の化合物にさらに変換することができる。
基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５上の特定の置換基は、上記の合成シーケンスの条件に不活性でない可能性があり、当技術分野で公知の標準的な保護基により保護する必要がある。例えば、アミノ又はヒドロキシル基は、アセチル又はtert−ブトキシカルボニル誘導体として保護してもよい。あるいは、いくつかの置換基は、反応シーケンスの終了時に他のものから誘導してもよい。例えば、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５上に、ニトロ−、エトキシカルボニル、エーテル、スルホン酸置換基を有する式（Ｉ）の化合物を合成してもよく、これらの置換基は、最終的に、アミノ−（例えば、ニトロ基の還元又は適切なアミノ保護基の開裂（例えば、ＴＦＡを用いたＢｏｃ基の除去）により）、アルキルアミノ−（例えば、アミノ基の還元的アミノ化により）、ジアルキルアミノ−（例えば、アミノ基のアルキル化、水素化アルミニウムリチウムを用いた適切なアシルアミノ基の還元、又は適切なアミノもしくはアルキルアミノ基を用いたEschweiler-Clarke反応により）、アシルアミノ−（例えば、適切なハロゲン化アシル又はＣＤＩ、ＥＤＣなどで活性化した後の適切なカルボン酸を用いた、アミノ基からのアミド形成により）、アルキルスルホニルアミノ（例えば、アミノ基とスルホニルクロリドの反応により）、アリールスルホニルアミノ置換基（例えば、アミノ基とスルホニルクロリドの反応により）、ヒドロキシル−（適切なヒドロキシ保護基の開裂（例えば、ベンジルエーテルの水素化分解除去又はｐ−メトキシベンジルエーテルの酸化的開裂）により）、エーテル−（例えば、ヒドロキシル基からのWilliamsonエーテル合成により）、又はカルボキサミド置換基（例えば、ＣＤＩ、ＥＤＣなどでカルボン酸基を活性化又は塩化アシルへ変換した後、カルボン酸基と適切なアミンからのアミド形成により）に、あるいは、標準手順によりスルホンアミド置換基に変換される。
全ての反応は、典型的には、適切な溶媒中、アルゴン又は窒素雰囲気下で実施される。
酸との対応する塩は、当業者に公知の標準的な方法、例えば、式（Ｉ）の化合物を、例えば、ジオキサン又はＴＨＦなどの適切な溶媒に溶解させ、適量の対応する酸を加えることにより得ることができる。生成物は、通常、濾過又はクロマトグラフィーにより単離することができる。式（Ｉ）の化合物の塩基との薬学的に許容しうる塩への変換は、このような化合物をこのような塩基で処理することにより行うことができる。このような塩を生成するための１つの可能な方法は、例えば、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）に溶かした化合物の溶液に、例えば、Ｍ（ＯＨ）ｎ（式中、Ｍは、金属又はアンモニウムカチオンであり、ｎは、水酸化物アニオンの数である）などの塩基性塩を１／ｎ当量添加して、蒸発又は凍結乾燥により溶媒を除去することである。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうるエステルへの変換は、例えば、分子中の適切なカルボキシ基を、例えば、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロホウ酸（ＴＰＴＵ）などの縮合試薬を用いて、適切なアルコールで処理することにより、あるいは、酸性条件下、例えば、塩酸、硫酸などのような強鉱酸の存在下で、適切なアルコールと直接反応させることにより実施することができる。ヒドロキシル基を有する化合物は、適切な酸を用いて、類似の方法によりエステルに変換することができる。
式（Ｉ）の化合物ならびに全ての中間生成物は、これらの調製が実施例において記載されない場合は、類似の方法又は上述の方法に従って調製することができる。出発物質は当技術分野で公知の市販品を用いるか、あるいは当業者に公知の方法又はその類似の方法により調製することができる。
上述したように、本発明の新規化合物がＰＤＥ１０Ａ活性を阻害することが見出された。従って、本発明の化合物は、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤により調節される疾患の治療及び／又は予防のために、単独で又は他の薬物と組み合わせて使用することができる。これらの疾患には、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／もしくは認知症状、妄想性障害又は物質誘発性精神病性障害などの特定の精神病性障害；パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害又は全般性不安障害などの不安障害；薬物中毒；パーキンソン病又は脚不穏症シンドロームなどの運動障害；アルツハイマー病又は多発脳梗塞性認知症などの認知欠損障害；鬱病又は双極性障害などの気分障害；あるいは、精神病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）又は関連する注意障害などの神経精神症状が挙げられるが、これらに限定されない。他の障害は、糖尿病及び関連障害、例えば、２型糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中又は脊髄損傷などの神経変性障害、腎細胞癌ならびに乳癌などの固形腫瘍及び血液腫瘍である。
従って、本発明は、また、上記で定義される化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は医薬佐剤を含む医薬組成物に関する。
本発明は、同様に、治療活性物質として、特に、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤により調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として、特に、精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、脚不穏症シンドローム、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、上述したような化合物を包含する。
別の実施態様においては、本発明は、上記で定義される化合物をヒト又は動物に投与することを含む、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤により調節される疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、特に、精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、脚不穏症シンドローム、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療的及び／又は予防的処置のための方法に関する。
本発明は、また、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤により調節される疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、特に、精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、脚不穏症シンドローム、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療的及び／又は予防的処置のための、上記で定義される化合物の使用を包含する。
本発明は、また、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤により調節される疾患の治療的及び／又は予防的処置のための、特に、精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、脚不穏症シンドローム、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療的及び／又は予防的処置のための医薬を調製するための、上記で定義される化合物の使用に関する。このような医薬は、上述したような化合物を含む。
特に、統合失調症の予防及び／又は治療が適応である。統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状の予防及び／又は治療がさらになお適応である。
本発明の化合物の活性を決定するために、以下の試験を実施した。本発明の化合物のＰＤＥ１０活性は、以前に記載された方法（Fawcett, L. et al., ProcNatl Acad Sci USA(2000) 97(7):3702-3707）と同様の、シンチレーション近接アッセイ （ＳＰＡ）ベースの方法を用いて決定した。
ヒトＰＤＥ１０Ａの完全長アッセイを、９６ウェルマイクロタイタープレートで実施した。反応混合物５０μlは、２０mMＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．５）／１０mMＭｇＣｌ２／０．０５mg/mlＢＳＡ（Sigma cat.#A-7906）、５０nMｃＧＭＰ（Sigma, cat.#G6129）及び５０nM［３Ｈ］−ｃＧＭＰ（GE Healthcare, cat. # TRK392 S.A. 13.2Ci/mmol）、３．７５ng／ウェルのＰＤＥ１０Ａ酵素（Enzo Life Science, Lausen, Switzerland cat # SE-534）を含み、追加で特異的な試験化合物を含有するか、又は不含とした。可能性のある阻害剤の濃度範囲を用いて、５０％の効果をもたらす阻害剤濃度（例えば、ＩＣ５０、ＰＤＥ１０Ａ活性を５０％阻害する拮抗剤の濃度）を算出するためのデータを生成した。非特異的活性を酵素を添加せずに試験した。基質溶液（ｃＧＭＰ及び［３Ｈ］−ｃＧＭＰ）を加えて反応を開始し、室温で２０分間反応を進行させた。ＹＳｉ−ＳＰＡシンチレーションビーズ（GE Healthcare, cat. # RPNQ0150）（２５μl）の１８mM硫酸亜鉛溶液（停止試薬）を加えて反応を停止させた。１時間振とうした後、プレートを１７０ｇで１分間遠心し、ビーズを沈降させた。その後、Perkin Elmer TopCount Scintillationプレートリーダーで放射性カウントを測定した。
式（Ｉ）の化合物は、１０μM未満、より具体的には、５μM未満、さらにより具体的には、１μM未満のＩＣ５０値を有する。以下の表は、いくつかの実施例のデータを示す。
Figure 2013528193
Figure 2013528193

Figure 2013528193

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Figure 2013528193

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Figure 2013528193

Figure 2013528193
式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与用の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経直腸的に、例えば、坐剤の剤形で、非経口的に、例えば、注射剤又は懸濁剤又は注入液の剤形で、あるいは、局所的に、例えば、軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。
医薬製剤の製造は、記載の式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容しうる塩を、場合により、他の治療上有益な物質と組み合わせて、好適で非毒性かつ不活性な治療上適合性のある固体又は液体担体材料と、所望であれば、通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にすることによる、当業者によく知られた方法で実施することができる。
適切な担体材料は、無機担体材料だけではなく、有機担体材料でもある。従って、例えば、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪ならびに半固形及び液体ポリオールである（しかし、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としない）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖などである。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。局所製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールならびにセルロース誘導体である。
通常の安定剤、保存剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
式（Ｉ）の化合物の投与量は、管理される疾患、患者の年齢及び個別の状態ならびに投与形態に応じて広範に変更可能であり、そして、当然のことであるが、特定の症例の各々で個々の要件に合わせて調整される。成人患者では、約０．１〜２０００mg、特に、約１〜５００mgの１日投与量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、本化合物を、１日に、１回又は数回の投与量単位で、例えば、１〜３回の投与量単位で投与することができる。
本医薬製剤は、式（Ｉ）の化合物を約０．１〜５００mg、より具体的には、１〜２００mg含有することが都合がよい。
下記実施例は、本発明をさらに詳細に説明するために役立つ。しかし、これらはいかなる場合も本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
Ａ．中間体：
Ａ−１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 2013528193
工程１：３−アミノ−６−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−６−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（US 2006/199960に従って調製；１．０ｇ、４．０８mmol）、リン酸カリウム（３．０３ｇ、１４．３mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．２２８ｇ、０．８２mmol）及び水（１．２５ml）のトルエン（２５ml）溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．９１ｇ、１０．６mmol）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（９０mg、０．４mmol）を加えた。得られた懸濁液を１００℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、標記化合物を、ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーの後に黄色の固体（０．３７４ｇ、４４％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−６−シクロプロピルピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（７６３mg、３．７mmol）、５−ブロモピリミジン（８２３mg、５．２mmol）、水（１４０μl、７．８mmol）及び炭酸カリウム（９２０mg、６．７mmol）のｏ−キシレン（１０ml）懸濁液を脱気し、アルゴンで換気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３mg、０．１５mmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（xantphos；１０７mg、０．１８mmol）を不活性ガス雰囲気下で順次加え、反応混合物を１４０℃に加熱して一晩撹拌した。周囲温度に冷やした後、反応混合物をジクロロメタン（１５ml）で希釈して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製して、標記化合物（７９６mg、７５．７％）を明黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ−２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 2013528193
実施例Ａ−１からの６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１．８５ｇ、６．５mmol）のＥｔＯＨ（１５ml）懸濁液を、１Ｎ ＮａＯＨ（１３ml）で処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。１Ｎ ＨＣｌを添加して、凝集した懸濁液をｐＨ６にした。固体を濾過により集め、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、生成物（１．２９ｇ、７７％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２５５．０（Ｍ−Ｈ）−
Ａ−３：６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 2013528193
工程１：５−ブロモ−ピリジン−２−イル−メタノール
５−ブロモピリジン−２−カルボン酸（８ｇ、４２．１mmol）のＴＨＦ（１００ml）溶液に、０℃で、ボラン−ジメチルスルフィド（１６ml、１６８．３０mmol）を滴下した。周囲温度に温めた後、撹拌を２４時間続けた。溶液を再度０℃に冷却し、ＭｅＯＨでクエンチして、１時間還流した。溶媒を除去して、残留物を水で処理した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物４．７６ｇ（６４％）を与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１８８．０＆１９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：５−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−ピリジン−１−オキシド
５−ブロモ−ピリジン−２−イル−メタノール（６．０ｇ、３１．９mmol）をジクロロメタン（８０ml）に溶解させて、０℃に冷却した。３−クロロ過安息香酸（８．２６ｇ、４７．９mmol）のジクロロメタン（２０ml）溶液をゆっくり加え、添加後に氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物３．６８ｇ（５６％）を与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２０４．０＆２０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：５−ブロモ−２−メトキシメチル−ピリジン−１−オキシド
５−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−ピリジン−１−オキシド（６．４３ｇ、３１．５mmol）のＴＨＦ（２００ml）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（１．５１ｇ、６３．１mmol）を加え、次に、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。０℃に冷却した後、ヨウ化メチル（２．９０ml、４６．６mmol）を加えた。温度を周囲温度に昇温させ、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。０℃に冷却した後、反応混合物をＭｅＯＨでクエンチした。溶媒を除去して、酢酸エチル／ヘキサン溶離液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物４．８ｇ（７０％）を与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２１８．２＆２２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：３−ブロモ−６−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボニトリル
５−ブロモ−２−メトキシメチル−ピリジン−１−オキシド（５．０ｇ、２２．７mmol）、トリエチルアミン（１２．７ml、９１mmol）及びトリメチルシリルシアニド（９．１ml、６８．２mmol）のアセトニトリル（１０ml）溶液を、密封管中、１２０℃で１８時間加熱した。反応が完了した後、水を反応混合物に加え、アセトニトリルを除去した。粗物質を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて、濾過し、蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサン溶離液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物３．０ｇ（５８％）を得た。
ＭＳ：Ｍ＝２２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５：３−ブロモ−６−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸
３−ブロモ−６−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（３００mg、１．３２mmol）のＭｅＯＨ（６ml）溶液に、水酸化カリウム（１．４８ｇ、２６．４３mmol）の水（４ml）溶液を加えた。混合物を３時間還流した。ＭｅＯＨを真空下で除去し、水溶液を冷却しながら濃ＨＣｌで中和して、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて、濾過し、蒸発させた。得られた生成物（２７６mg、８５％）をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ：Ｍ＝２４６．２＆２４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程６：３−ブロモ−６−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−ブロモ−６−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸（２００mg、０．８１mmol）のベンゼン（４ml）及びＭｅＯＨ（１ml）溶液に、周囲温度で、トリメチルシリル−ジアゾメタン（０．４１ml、０．８１mmol）をゆっくり加え、反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を除去して、残留物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、乾燥させて、濾過し、蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサン溶離液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物１５８mg（７５％）を明黄色の油状物として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２６０．０＆２６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程７：６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例Ａ−１の工程２に記載の方法に従って、５−ブロモピリミジンの代わりに５−アミノピリミジンを用いて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（収率７５％）。
ＭＳ：Ｍ＝２７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ−４：２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2013528193
工程１：５−ブロモ−２−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボン酸
イソブチルアミジン塩酸塩（６．４７ｇ、４７．５mmol）のＥｔＯＨ（３０ml）撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、ＮａＯＥｔ溶液（２１ml、２１％ ＥｔＯＨ溶液）を５分間かけて加えた。懸濁液を５０℃に加熱し、ムコブロム酸（５．７ｇ、２２．１mmol）のＥｔＯＨ（２４ml）溶液を、５０℃で、５分間かけて滴下した。追加のＮａＯＥｔ溶液（１２ml、２１％ ＥｔＯＨ溶液）を５分間かけて滴下した。次に、混合物を室温に冷やした。固体を濾別し、ケーキを多量のエタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、明褐色の固体として、粗生成物を残した。粗物質を２Ｎ ＨＣｌ（１００ml）でトリチュレートした。生成物を濾過により集め、多量のＨ２Ｏ及び多量のｎ−ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、生成物（２．０９ｇ、７３％）をベージュ色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２４４．９（Ｍ−Ｈ）−
工程２：５−ブロモ−２−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
５−ブロモ−２−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボン酸（３ｇ、１２．２mmol）のメタノール（５０ml）撹拌冷却（０℃）溶液に、アルゴン雰囲気下、塩化チオニル（４．３７ｇ、２．６８ml、３６．７mmol）を滴下した。添加が完了したとき、混合物を室温に放温し、撹拌を室温で１７時間続けた。橙色の混合物を濃縮し、ペーストを残留し、これをＥｔＯＡｃ（５０ml）／飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ml）に溶かした。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、明褐色の油状物の生成物（２．９８ｇ、９４％）を残し、これをさらに精製することなく次の反応工程に使用した。
ＭＳ：Ｍ＝２６０．９（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
実施例Ａ−１の工程２に記載の方法に従って、５−ブロモピリミジンの代わりに５−アミノピリミジンを用いて、標記化合物を黄色の固体（７６％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２７２．１（Ｍ−Ｈ）−
Ａ−５：２−シクロプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2013528193
実施例Ａ−４に記載の方法に従って、シクロプロパンカルボキサミジン塩酸塩から出発して、標記化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２７０．１（Ｍ−Ｈ）−
Ａ−６：２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2013528193
実施例Ａ−４に記載の方法に従って、２，２−ジメチル−プロピオンアミジン塩酸塩から出発して、標記化合物をロウ状の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ−７：２−イソブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2013528193
実施例Ａ−４に記載の方法に従って、３−メチル−ブチルアミジン塩酸塩から出発して、標記化合物を粘性の油状物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ−８：２−シクロヘキシル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2013528193
実施例Ａ−４に記載の方法に従って、シクロヘキサンカルボキサミジンから出発して、標記化合物をロウ状の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ−９：２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸
Figure 2013528193
実施例Ａ−２に記載の方法に従って、Ａ−６から出発して、標記化合物を明褐色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２７２．１（Ｍ−Ｈ）−
Ａ−１０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 2013528193
工程１：３−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチル
３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチル（１３．２２ｇ、５７．０mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（３４８mg、２．８５mmol）のジクロロエタン（１７５ml）撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下、室温で、二炭酸ジ−tert−ブチル（２５．５ｇ、１１７mmol）のジクロロエタン（７５ml）溶液を３０分以内に滴下した。混合物を７５℃に加熱し、その温度で撹拌を１８時間続けた。混合物を濃縮し、明褐色のシロップを残した。シクロヘキサン（１５０ml）中でのトリチュレートが沈殿物を与えた。懸濁液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過により集め、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥させた。濾液を濃縮して、残留物をシクロヘキサン（５０ml）中でトリチュレートした。懸濁液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過により集め、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥させた。このようにして得られた２つの固体クロップ（crop）を合わせて、標記化合物（２３．２ｇ、９４％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：３−アミノ−６−シクロプロピルピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＺｎＣｌ２ストック溶液の調製：塩化亜鉛１３．６３ｇ（０．１mol）を最初の一部のＴＨＦ（２０ml）に加えた。激しい反応が静まった後、ヘアドライヤーを用いて混合物を約２分間穏やかに加熱した。次に、アルゴン気流下、残りのＴＨＦ（８０ml）を一度に加えて無色の溶液を与え、これをアルゴン下で保持した。
ブロモシクロプロパン（５．０ｇ、４１．３mmol）のＴＨＦ（３０ml）撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（２５．８ml、４１．３mmol）を加えた。添加の間、温度を−７０℃未満に維持した。次に、−７８℃で１時間撹拌を続けた。上記のＺｎＣｌ２溶液（５０ml）を−７８℃で滴下した。再度、添加の間、温度を−７０℃未満に維持した。添加が完了したとき、反応混合物を室温までゆっくり放温させた。
３−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチル（７ｇ、１６．２mmol）のＴＨＦ（５０ml）撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、上記の塩化シクロプロピル亜鉛（ＩＩ）溶液を滴下した。添加が完了したとき、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８７mg、１６２μmol）を一度に加え、氷浴を取り外した。混合物を室温に放温し、撹拌を室温で一晩続けた。混合物を０．５Ｎ ＨＣｌ（１００ml）で処理した。水相をＥｔＯＡｃ（５０ml）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１００ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、暗褐色のシロップを残した。溶離液としてｎ−ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲル濾過の後、このようにして得られた生成物は、３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−６−シクロプロピル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルと３−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−シクロプロピル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物（３．１ｇ、５９％）である。オフホワイトの固体。
この混合物のジクロロメタン（３０ml）撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、トリフルオロ酢酸（７．２ml）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌し、次に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）で希釈して、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ml）で洗浄した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２５ml）で逆抽出した。合わせた有機物をブライン（３０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、橙色の粘性固体を残した。この残留物をシクロヘキサン（１５ml）中でトリチュレートした。懸濁液を室温で１時間撹拌した。生成物を濾過により集め、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物（１．５ｇ、８３％）を黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例Ａ−１の工程２に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（２．５ｇ、８２％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ−１１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸
Figure 2013528193
６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１５０mg、５５０μmol）のＴＨＦ（９ml）及びＭｅＯＨ（１．８ml）溶液を０℃に冷却し、ＬｉＯＨ（１．６６ml、１Ｎ水溶液）で処理した。１０分後氷浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１．６６ml、１Ｎ水溶液）で酸性化し、水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥させて、真空下で濃縮して、黄色の固体を与えた。また、水相を真空下で濃縮して、残留物を酢酸エチルでトリチュレートし、吸引して、同じ黄色の固体を与えた（分析によると）。固体物質を合わせて生成物（７５mg、５２％）を与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ−１２：６−イソブチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 2013528193
工程１：３−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（２００mg、８６２μmol）及びＤＭＡＰ（５．２７mg、４３．１μmol）のジクロロエタン（５ml）混合物に、室温で、二炭酸ジ−tert−ブチル（５６４mg、６００μl、２．５９mmol）のジクロロエタン（２．００ml）溶液を滴下した。混合物を７５℃で１６時間撹拌し、次に、真空下で濃縮した。ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーの後、生成物を無色の油状物（３５０mg、９４％；数時間後結晶化）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３３２．０（Ｍ＋Ｈ−Ｃ５Ｈ９Ｏ２）＋
工程２：３−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−イソブチルピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例Ａ−１、工程１に記載の方法に従って、３−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチルエステルから出発して、生成物を明黄色の油状物（１９５mg、６６％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：３−アミノ−６−イソブチルピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−イソブチルピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（２０１mg、４４２μmol）のジクロロメタン（４ml）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（５１１μl、６．６３mmol）を加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、揮発性物質を蒸発させた。残留物をジクロロメタン（５０ml）に溶解させ、炭酸ナトリウムで抽出した。水相をジクロロメタンで洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーの後、生成物を明黄色の固体（８８mg、９５％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：６−イソブチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例Ａ−１の工程２に記載の方法に従って、３−アミノ−６−イソブチルピラジン−２−カルボン酸メチルエステルから出発して、生成物を明黄色の固体（８４mg、７３％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ−１３：２−メチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸
Figure 2013528193
工程１：２−メチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル
５−ブロモ−２−メチルピリミジン−４−カルボン酸メチルエステル（８９．１mg、３８６μmol）、５−アミノピリミジン（５５．０mg、５７８μmol）及び第三リン酸カリウム（１１５mg、５４０μmol）のトルエン（３ml）懸濁液を脱気して、アルゴンでフラッシュした。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xantphos；７３．６mg、１２７μmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）クロロホルム付加体（３９．９mg、３８．６μmol）を加えて、反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ml）に注ぎ、水で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーの後、生成物を明黄色の固体（５５mg、５８％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：２−メチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸
実施例Ａ−１１に記載の方法に従って、２−メチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルから出発して、生成物を明黄色の固体（５１mg、９７％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２３０．２（Ｍ−Ｈ）−
Ａ−１４：６−アセチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸
Figure 2013528193
工程１：６−アセチル−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチルと６−ブロモ−３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチルの１：４混合物（約４．１ｇ、１１．６mmol）のトルエン（５５ml）撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８１．１mg、０．１２mmol）及び１−エトキシビニルトリ−Ｎ−ブチルスズ（３．０ｇ、２．８ml、１２．７mmol）を加えた。清澄な黄色溶液を加熱還流し、撹拌を１８時間続けた。混合物を０℃に冷却した。１Ｎ ＨＣｌ（５５ml）を１５分以内に滴下した。二相混合物を２２時間激しく撹拌し、室温にゆっくり温めた。層を分離した。有機層をＥｔＯＡｃ（１５０ml）で希釈した。次に、１０％フッ化アンモニウム水溶液（１５０ml）を加えた。次に、二相混合物を室温で５時間撹拌した後、濾過した。濾液の有機相をブライン５０mlで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して、濃縮した。ｎ−ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製した。生成物含有フラクションを濃縮した。残留物をｎ−ヘプタン／シクロヘキサン９：１（２０ml）でトリチュレートした。懸濁液を２時間撹拌した。固体を濾過して、ｎ−ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物（１．５４ｇ、４５％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：６−アセチル−３−アミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
６−アセチル−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（５００mg、１．６９mmol）のジオキサン（１０ml）撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（４．２３ml、１６．９mmol）を一度に加えた。反応混合物を一晩撹拌した後、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、濾過して、乾燥させた。固体をＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶かし、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ml）及びブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（３１３mg、９５％）を橙色の粉状物として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：６−アセチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例Ａ−１の工程２に記載の方法と同様にして、標記化合物を明黄色の固体（３８％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：６−アセチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸
実施例Ａ−２に記載の方法と同様にして、標記化合物を黄色の粉状物（８９％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２５８．０（Ｍ−Ｈ）−
Ａ−１５：２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸
Figure 2013528193
実施例Ａ−２に記載の方法に従って、Ａ−４から出発して、標記化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２５８．０（Ｍ−Ｈ）−
Ａ−１６：３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 2013528193
工程１：３−アミノ−６−（フラン−３−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４５mg、０．６５mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（４９３mg、０．８６mmol）のＤＭＦ（７０ml）混合物を５０℃で１５分間撹拌し、室温に冷やした。混合物を脱気し、アルゴンで換気した。３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ、２１．５mmol）、フラン−３−イル−ボロン酸（２．７９ｇ、２３．７mmol）及びトリエチルアミン（４．５１ml、３２．３mmol）を加えて、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を黄色の固体（２．９２ｇ、６１．８％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：３−アミノ−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−６−（フラン−３−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．９ｇ、１３．２mmol）のＭｅＯＨ（１５０ml）溶液をパラジウム担持炭（１０％；０．６ｇ、０．２８mmol）で処理し、１．２気圧で４０時間水素化した。さらに２当量のパラジウム担持炭を順次加え、水素化をさらに７２時間続けた。反応混合物を濾過して、触媒をＭｅＯＨで洗浄した。溶液を真空下で濃縮し、ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明黄色の固体（０．３ｇ、１０％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（３００mg、１．３４mmol）、５−ブロモピリミジン（２９９mg、１．８８mmol）及び炭酸カリウム（３３４mg、２．４２mmol）のキシレン（１５ml）及び水（５１μl、２．８２mmol）混合物を脱気し、アルゴンで換気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２．１mg、５４μmol）及びxantphos（２３．３mg、４０μmol）を加えて、反応混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、酢酸エチル５０mlに注ぎ、水で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を淡い固体（２１１mg、５２％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ａ−１７：６−イソプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸
Figure 2013528193
工程１：３−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸メチル
３−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチル（１．１３ｇ、２．６１mmol）及び２−イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（６７２μl、３．４mmol）から出発し、実施例Ａ−１、工程１に記載の方法に従って、酢酸エチルでの抽出及びヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を黄色の粘性油状物（３２３mg、３１％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２９４．２（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋
工程２：３−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−イソプロピルピラジン−２−カルボン酸メチル
３−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸メチル（３２３mg、０．８２mmol）のＭｅＯＨ（４ml）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０mg、０．２８mmol）を入れた。反応混合物を、水素雰囲気下、室温で１５時間撹拌して、濾過し、溶媒を除去して、生成物を黄色の粘性油状物（３０２mg、９２％）として与え、これを精製することなく使用した。
ＭＳ：Ｍ＝２９６．３（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋
工程３：３−アミノ−６−イソプロピルピラジン−２−カルボン酸メチル
３−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−イソプロピルピラジン−２−カルボン酸メチル（３００mg、０．７６mmol）から出発し、実施例Ａ−１２、工程３に記載の方法に従って、生成物を無色の固体（１０８mg、７２％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝１９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：６−イソプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチル
３−アミノ−６−イソプロピルピラジン−２−カルボン酸メチル（５４mg、０．２８mmol）から出発し、実施例Ａ−１、工程２に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物をオフホワイトの固体（３８mg、４９％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５：６−イソプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸
６−イソプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチル（３８mg、０．１４mmol）から出発し、実施例Ａ−１１に記載の方法に従って、生成物を白色の固体（３６mg、９９％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２５８．１（Ｍ−Ｈ）−
Ｂ．最終生成物：
実施例１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５００mg、２．９２mmol）のＤＭＦ（５ml）溶液を、不活性ガス雰囲気下、ＴＢＴＵ（１０３０mg、３．２mmol）、ジメチルアミン塩酸塩（２６２mg、３．２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．０ml、１１．７mmol）で処理し、撹拌を４時間続けた。全ての揮発性物質を除去し、粗生成物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機相を重炭酸ナトリウムで洗浄し、水相を酢酸エチル及びジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ジクロロメタン／メタノールグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を白色の固体（２３０mg、４０％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝１９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド（１００mg、０．５mmol）のエタノール（４ml）溶液をアルゴンでフラッシュして、５％Ｐｄ／Ｃ（４０mg、０．０２mmol）で処理した。反応容器を脱気して、水素で３回フラッシュし、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、オフホワイトの固体物質（８３mg、９８％）を与え、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ：Ｍ＝１６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
中間体Ａ−２（７５mg、０．１９mmol）をＤＭＦ（１ml）に溶解させて、ＴＢＴＵ（６８mg、０．２１mmol）を不活性ガス雰囲気下で加えた。周囲温度で５分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３１μl、０．７７mmol）を周囲温度で加え、撹拌を１０分間続けた。４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド（３６mg、０．２１mmol）を加え、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を少量の水でクエンチし、溶媒を蒸発させて、残留物を水及び酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させて、溶媒を蒸発させた。アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣにより精製の後、生成物を黄色の固体（４mg、５％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４０７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド
実施例１、工程１に記載の方法に従って、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及びメチルアミン塩酸塩から出発して、生成物を明黄色の固体（２５０mg、６４％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝１８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド（１００mg、０．５mmol）のエタノール（４ml）溶液をアルゴンでフラッシュして、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０mg、０．０４mmol）で処理した。反応容器を脱気して、水素で３回フラッシュし、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、褐色の粘性油状物（７６mg、９１％）を与え、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ：Ｍ＝１５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
不活性ガス雰囲気下、４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド（１２mg、０．０８mmol）をトルエン（１．５ml）に溶解させた。ジメチルアルミニウムクロリド（１６４μl、０．９Ｍヘプタン溶液）を加えて、反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。中間体Ａ−１（２０mg、０．０７mmol）を加え、反応混合物を９０℃で５時間加熱した。周囲温度に冷やした後、少量の水を加え、得られた懸濁液を５分間激しく撹拌した。全ての揮発性物質を除去し、ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物をオフホワイトの固体（７．８mg、２８％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
実施例１、工程１に記載の方法に従って、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸及びアミン源として２当量の塩化アンモニウムから出発して、生成物を明黄色の固体（１１０mg、３７％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝１７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド
実施例２、工程２に記載の方法に従って、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミドから出発して、生成物を灰色の固体（４５mg、１００％）として得た。
工程３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
実施例２、工程３に記載の方法に従って、４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド及び中間体Ａ−１から出発して、生成物をオフホワイトの固体（７．５mg、２８％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−ジメチルカルバモイル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
工程１：４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２．５ｇ、１５．９mmol）のエタノール性ＨＣｌ（３８．３ml、１．２５Ｍ）溶液を一晩還流した。全ての揮発性物質を除去して、白色の固体（２．９ｇ、９８％）を与え、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ：Ｍ＝１８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１００mg、０．５４mmol）のＤＭＳＯ（１ml）溶液に、炭酸カリウム（１６４mg、１．１９mmol）を加え、反応混合物を５分間撹拌した。１−ブロモ−２−メトキシエタン（１１０μl、１．１９mmol）を加え、得られた反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水で分液し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。生成物を位置異性体混合物として得て、これをヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、所望の位置異性体７２mg（５５％）と２−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル３３mg（２５％）を与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド
不活性ガス雰囲気下、ジメチルアミン塩酸塩（７３mg、０．８９mmol）をトルエン（１．０ml）に溶解させた。ジメチルアルミニウムクロリド（９９０μl、０．９Ｍヘプタン溶液）を加えて、反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（７０mg、０．２９mmol）を加え、反応混合物を９０℃で一晩加熱した。周囲温度に冷やした後、少量の水を加え、得られた懸濁液を５分間激しく撹拌した。全ての揮発性物質を除去し、ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明褐色の油状物（６５mg、９３％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド
実施例２、工程２に記載の方法に従って、１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミドから出発して、生成物を明黄色の油状物（４８mg、９９％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−ジメチルカルバモイル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
実施例２、工程３に記載の方法に従って、４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド及び中間体Ａ−１から出発して、生成物を黄色の固体（３３mg、５２％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例２、工程３に記載の方法に従って、４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド及び中間体Ａ−１０から出発して、生成物を黄色の固体（１４mg、５１％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−ジメチルカルバモイル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
工程１：２−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例４、工程２に記載の方法に従って、生成物を位置異性体混合物として得て、これをヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、所望の位置異性体３３mg（２５％）と１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル７２mg（５５％）を与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：２−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド
実施例４、工程３に記載の方法に従って、２−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルから出発して、生成物を明褐色の油状物（２０mg、６７％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド
実施例２、工程２に記載の方法に従って、２−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミドから出発して、生成物を灰色の油状物（１９mg、９９％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−ジメチルカルバモイル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
実施例２、工程３に記載の方法に従って、４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド及び中間体Ａ−１から出発して、生成物を黄色の固体（４mg、１２％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−ジメチルカルバモイル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
工程１：４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例４、工程２に記載の方法に従って、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル及び２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホネートから出発し、ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を単一の位置異性体として、黄色の油状物（５６８mg、８４％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド
実施例４、工程３に記載の方法に従って、４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルから出発して、生成物をオフホワイトの固体（３８mg、６６％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド
実施例２、工程２に記載の方法に従って、４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミドから出発して、生成物をオフホワイトの固体（３２mg、９９％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−ジメチルカルバモイル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
実施例２、工程３に記載の方法に従って、４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド及び中間体Ａ−１から出発して、生成物を明黄色の固体（１１mg、３３％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−メチルカルバモイル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
工程１：４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド
実施例４、工程３に記載の方法に従って、４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルから出発して、生成物を明黄色の油状物（４３mg、８１％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド
実施例２、工程２に記載の方法に従って、４−ニトロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミドから出発して、生成物をオフホワイトの固体（２５mg、７１％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−メチルカルバモイル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
実施例２、工程３に記載の方法に従って、４−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド及び中間体Ａ−１から出発して、生成物を明黄色の固体（１４mg、５８％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−メチルカルバモイル−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
工程１：４−ニトロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例４、工程２に記載の方法に従って、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル及び１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−プロパンから出発して、生成物を位置異性体混合物として得て、これをヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、所望の位置異性体６８mg（１５％）と４−ニトロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル１４１mg（３１％）を与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：４−ニトロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド
実施例４、工程３に記載の方法に従って、４−ニトロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルから出発して、生成物を明褐色のロウ状固体（４１mg、６７％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：４−アミノ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド
実施例２、工程２に記載の方法に従って、４−ニトロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミドから出発して、生成物を褐色の油状物（３６mg、９９％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−メチルカルバモイル−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
実施例２、工程３に記載の方法に従って、４−アミノ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド及び中間体Ａ−１から出発して、生成物を明黄色の固体（１１mg、３３％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４７５．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−メチルカルバモイル−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
工程１：４−ニトロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例４、工程２に記載の方法に従って、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル及び１，１，１−トリフルオロ−３−ヨード−プロパンから出発して、生成物を位置異性体混合物として得て、これをヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、所望の位置異性体１４１mg（３１％）と４−ニトロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル６８mg（１５％）を与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：４−ニトロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド
実施例４、工程３に記載の方法に従って、４−ニトロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルから出発して、生成物を無色の油状物（３３mg、５０％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：４−アミノ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド
実施例２、工程２に記載の方法に従って、４−ニトロ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミドから出発して、生成物を褐色の油状物（３０mg、＞１００％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−メチルカルバモイル−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
実施例２、工程３に記載の方法に従って、４−アミノ−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド及び中間体Ａ−１から出発して、生成物を明黄色の固体（１２mg、４１％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
工程１：２−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド
実施例４、工程３に記載の方法に従って、２−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルから出発して、生成物を得た（実施例６、工程１；２２mg、４０％）。
ＭＳ：Ｍ＝２４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド
実施例２、工程２に記載の方法に従って、２−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミドから出発して、生成物を明褐色の固体（１６mg、４７％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝１９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
実施例２、工程３に記載の方法に従って、４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド及び中間体Ａ−１から出発して、生成物を明黄色の固体（４mg、２６％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−シクロプロピルメチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：１−シクロプロピルメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例４、工程２に記載の方法に従って、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル及びブロモメチル−シクロプロパンから出発して、生成物を位置異性体混合物として得て、これをヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、所望の位置異性体１７９mg（４６％）と２−シクロプロピルメチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル８８mg（２３％）を与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：１−シクロプロピルメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド
実施例４、工程３に記載の方法に従って、１−シクロプロピルメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルから出発して、生成物を明褐色のロウ状固体（７８mg、８３％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：４−アミノ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド
実施例２、工程２に記載の方法に従って、１−シクロプロピルメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミドから出発して、生成物を褐色の固体（５８mg、９５％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝１９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−シクロプロピルメチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
実施例２、工程３に記載の方法に従って、４−アミノ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド及び中間体Ａ−１から出発して、生成物を明黄色の固体（２６mg、４９％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−シクロプロピルメチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：２−シクロプロピルメチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例４、工程２に記載の方法に従って、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル及びブロモメチル−シクロプロパンから出発して、生成物を位置異性体混合物として得て、これをヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより分離して、所望の位置異性体８８mg（２３％）と１−シクロプロピルメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル１７９mg（４６％）を与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：２−シクロプロピルメチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド
実施例４、工程３に記載の方法に従って、２−シクロプロピルメチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルから出発して、生成物を白色の固体（４０mg、５３％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：４−アミノ−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド
実施例２、工程２に記載の方法に従って、２−シクロプロピルメチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミドから出発して、生成物を褐色の固体（３２mg、９２％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝１９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−シクロプロピルメチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
実施例２、工程３に記載の方法に従って、４−アミノ−２−シクロプロピルメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド及び中間体Ａ−１から出発して、生成物を明黄色の固体（１４mg、４６％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
工程１：（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
実施例１、工程１及び２に記載の方法に従って、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸とモルホリンのカップリング（９０％）、その後の水素化（６７％）により、生成物を非晶質の白色固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（６７mg、０．３２mmol）のジオキサン（２ml）撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、トリメチルアルミニウム溶液（０．１６ml、２Ｍトルエン溶液、０．３３mmol）を加えた。室温で２時間撹拌した後、Ａ−１（３０mg、０．１１mmol）を一度に加えた。反応物を１００℃に加熱し、撹拌を１６時間続けた。混合物を室温に冷やし、Ｈ２Ｏ（０．５ml）を加えた。１５分間撹拌した後、いくらかＭｇＳＯ４を加え、撹拌を１５分間続けた。混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を得た。オフホワイトの固体（３５mg、７４％）。
ＭＳ：Ｍ＝４４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（シクロプロピル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１４に記載の方法に従って、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸とＮ−シクロプロピルメチルアミンのカップリング（７１％）、水素化（７１％）及びＡ−１とのトリメチルアルミニウム促進反応（４１％）により生成物を得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝４３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１４に記載の方法に従って、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸とピペリジンのカップリング（定量的）、水素化（６３％）及びＡ−１とのトリメチルアルミニウム促進反応（８９％）により生成物を得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝４４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（シクロヘキシル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１４に記載の方法に従って、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸とＮ−メチルシクロヘキシルアミンのカップリング（定量的）、水素化（８０％）及びＡ−１とのトリメチルアルミニウム促進反応（９１％）により生成物を得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝４７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
工程１：１−（２−メトキシ−エチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド
メチルアミン塩酸塩（２．０ｇ、２５mmol）のジオキサン（６０ml）溶液に、室温で、トリメチルアルミニウム（２Ｍトルエン溶液、１２．３ml、２５mmol）を加え、室温で２時間撹拌した。次に、１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、８．０mmol；実施例４、工程２）を加えた。混合物を１００℃に加熱し、撹拌を一晩続けた。混合物を室温に冷やした後、水２mlを加えて、撹拌を１５分間続けた。いくらかのＭｇＳＯ４を加え、撹拌を１５分間続けた。混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、濃縮した。シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物（３０２mg、１６％）を橙色の油状物として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：４−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド
実施例２の工程２に記載の手順に従って、標記化合物を油状物（８０％）として得た。
工程３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
実施例１４の工程２に記載の手順に従って、４−アミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド及びＡ−１から出発して、標記化合物を黄色の固体（５８％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（シクロペンチル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１４に記載の方法に従って、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸とＮ−メチルシクロペンチルアミンのカップリング（定量的）、水素化（８４％）及びＡ−１とのトリメチルアルミニウム促進反応（５５％）により生成物を得た。
ＭＳ：Ｍ＝４６１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１４に記載の方法に従って、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸とメチルイソプロピルアミンのカップリング（９５％）、水素化（６０％）及びＡ−１とのトリメチルアルミニウム促進反応（４９％）により生成物を得た。
ＭＳ：Ｍ＝４３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１４に記載の方法に従って、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸とピロリジンのカップリング（４６％）、水素化（８９％）及びＡ−１とのトリメチルアルミニウム促進反応（５４％）により生成物を得た。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝４３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１４に記載の方法に従って、３−ニトロ−４−ピリジンカルボン酸とピロリジンのカップリング（２５％）、水素化（９１％）及びＡ−１とのトリメチルアルミニウム促進反応（３０％）により生成物を得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４３０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−ジメチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例１４に記載の方法に従って、３−ニトロ−４−ピリジンカルボン酸とジメチルアミン塩酸塩のカップリング（２５％）、水素化（７７％）及びＡ−１とのトリメチルアルミニウム促進反応（２６％）により生成物を得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例１４に記載の方法に従って、３−ニトロ−４−ピリジンカルボン酸とメチルアミン塩酸塩のカップリング（３８％）、水素化（９５％）及びＡ−１とのトリメチルアルミニウム促進反応（８％）により生成物を得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチルカルバモイル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
標記化合物は、Z. Naturforsch. B., 2004, 59, 1132-1136に従って調製した。オフホワイトの固体（２７％）。
ＭＳ：Ｍ＝２６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２４０mg、０．９２mmol）のエタノール（３ml）撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、１Ｎ ＮａＯＨ（１．８ml）を加えた。混合物を２時間撹拌した。ｐＨ〜２に達するまで３Ｎ ＨＣｌを加えた。Ｈ２Ｏ（〜２ml）を添加すると、生成物が沈殿した。これを濾過により集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させた。オフホワイトの固体（１８４mg、８６％）。
ＭＳ：Ｍ＝１８７．９（Ｍ−ＣＯＯＨ）−
工程３：４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド
実施例１の工程１及び実施例２の工程２に記載の方法に従って、４−ニトロ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸をメチルアミン塩酸塩とカップリング（９０％）させ、水素化（定量的）して標記化合物を与えた。オフホワイトの固体。
ＭＳ：Ｍ＝２１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチルカルバモイル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
実施例１４、工程２に記載の方法に従って、４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミドをＡ−１と反応させて、標記化合物を与えた。オフホワイトの固体（５２％）。
ＭＳ：Ｍ＝４５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２６：６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１８に記載の方法に従って、２−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（実施例４、工程２）とメチルアミン塩酸塩のＡｌＭｅ３促進反応（４３％）、水素化（９７％）及びＡ−３とのＡｌＭｅ３促進反応（７１％）により標記化合物を得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−３−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
工程１：４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５ｇ、３１．８mmol）の乾燥ＭｅＯＨ（６０ml）溶液に、新たに結晶化したｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３００mg、１．６mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で１６時間加熱した。ＭｅＯＨを真空下で除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ml）に溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物を白色の固体（４．８５ｇ、８９％）として与えた。
工程２：１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３．１ｇ、１８．１mmol）の乾燥アセトン（２ml）溶液に、２５℃で、Ｋ２ＣＯ３（５ｇ、３６．２mmol）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（２．２ml、３６．３mmol）を加えた。温度を再度２５℃に昇温させ、次に、７０℃で２時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物をＥｔＯＡで希釈して、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させて、望まない異性体２−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１ｇ、３０％）を与え、次に、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させて、所望の異性体１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．８ｇ、５４％）を与えた。
工程３：４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（４．８ｇ、２５．９４mmol）の乾燥ＭｅＯＨ（１００ml）溶液にアルゴンを十分にパージして、１０％Ｐｄ−Ｃ（２．７ｇ、２．５９mmol）で処理し、再度アルゴンでパージした。次に、反応混合物を水素バルーン圧下、室温で一晩水素化した。反応混合物をセライトベッドで濾過した。濾液を濃縮し、乾燥させて、標記化合物を灰白色の固体（３．４ｇ、８４％）として与え、これをさらに精製することなく次の反応工程に使用した。
工程４：４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル
Ａ−２（６００mg、２．３４mmol）のＤＭＦ（１０ml）撹拌溶液に、２５℃で、ＥＤＣＩ（６７２mg、３．５１mmol）及びＨＯＢｔ（５３８mg、３．５１mmol）を加えた。撹拌を１０分間続けた。４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（３６２mg、２．３５mmol）及びトリエチルアミン（０．８ml、５．３５mmol）を上記溶液に順次加えた。反応混合物を２５℃で一晩撹拌し、次に、水（８ml）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、蒸発させた。このようにして得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製の後、標記化合物（６４２mg、６９％）を黄色の粘性固体として与えた。
工程５：ＬｉＨＭＤＳ介在アミド形成の一般手順
アミン（１．５０mmol）の乾燥ＴＨＦ（５ml）撹拌溶液に、−３０℃〜−４０℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１．０ ＭＴＨＦ溶液、７−８mmol）を加えた。反応混合物をその温度で１５分間撹拌した後、４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（１．０mmol）のＴＨＦ（３ml）溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ml）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Gemini C18（２５０×２１．２mm、５μ）；０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリルグラジエントで溶離）により粗物質を精製して、最終生成物を与えた。
６−シクロプロピル−Ｎ−［１−メチル−３−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸
上記の一般方法（工程５）に従って、２−メチルピロリジンと４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物（１９％）を粘性の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−シクロヘキシルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例２７の工程５に記載の一般方法に従って、シクロヘキシルアミンと４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物（４５％）を粘性の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４６１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
Ａ−２（５０mg、０．１９mmol）のＡｃＯＥｔ（３ml）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（２９mg、０．１９mmol）及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（０．１ml、０．５９mmol）を加えた。黄色の懸濁液を０℃に冷却し、プロピル−ホスホン酸無水物（５０％ ＡｃＯＥｔ溶液、０．３１ml、０．４８mmol）を加えた。懸濁液を０℃で３０分間、そして、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、標記化合物（４６mg、６１％）を黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７の工程５に記載の一般方法に従って、アゼチジンと４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物（１４％）を非晶質の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−シクロプロピルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例２７の工程５に記載の一般方法に従って、シクロプロピルアミンと４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物（２４％）を非晶質の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７の工程５に記載の一般方法に従って、３，３−ジメチル−ピロリジンと４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物（２０％）を非晶質の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４６１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−シクロブチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例２７の工程５に記載の一般方法に従って、シクロブチルアミンと４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物（２４％）を黄色の粉状物として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−シクロペンチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例２７の工程５に記載の一般方法に従って、シクロペンチルアミンと４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物（１９％）を非晶質の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７の工程５に記載の一般方法に従って、２，５−ジメチルピロリジンと４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物（１０％）を非晶質の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４６１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７の工程５に記載の一般方法に従って、３，３−ジフルオロピロリジンと４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物（１４％）を粘性の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３７：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７の工程５に記載の一般方法に従って、３−ジメチル−アミノピロリジンと４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物（２６％）を非晶質の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４７６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド
Figure 2013528193
実施例２７の工程５に記載の一般方法に従って、３−メチルアミノ−プロパン−１−オールと４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物（３９％）を非晶質の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７の工程５に記載の一般方法に従って、２−アミノ−エタノールと４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物（６％）を非晶質の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド
Figure 2013528193
実施例２７の工程５に記載の一般方法に従って、２−メチルアミノ−エタノールと４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物（１３％）を非晶質の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−メトキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７の工程５に記載の一般方法に従って、２−メトキシ−１−メチル−エチルアミンと４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物（１６％）を非晶質の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７の工程５に記載の一般方法に従って、３−アミノ−プロパン−１，２−ジオールと４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物（１５％）を粘性固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７の工程５に記載の一般方法に従って、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールと４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物（２７％）を非晶質の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７の工程５に記載の一般方法に従って、３−ヒドロキシ−ピロリジンと４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物（１５％）を粘性の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７の工程５に記載の一般方法に従って、２−アミノ−プロパン−１−オールと４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物（１４％）を粘性の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸｛３−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド
Figure 2013528193
実施例２７の工程５に記載の一般方法に従って、３−メチルアミノ−プロパン−１，２−ジオールと４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物（９％）を粘性の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４６７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４７：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−３−（３−オキソ−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７の工程５に記載の一般方法に従って、ピペラジン−２−オンと４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物（１２％）を淡黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４６２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７の工程５に記載の一般方法に従って、３−メトキシピロリジンと４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物（２３％）を非晶質の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例４９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７の工程５に記載の一般方法に従って、２−ヒドロキシメチル−ピロリジンと４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物（１５％）を粘性の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７の工程５に記載の一般方法に従って、３−ヒドロキシ−アゼチジンと４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物（１３％）を粘性の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−３−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７の工程５に記載の一般方法に従って、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタンと４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを反応させて、標記化合物（５％）を粘性の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
工程１：４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステル（実施例２７、工程４；３００mg、０．７６mmol）のＭｅＯＨ（７ml）撹拌溶液に、内部浴温度を５℃未満に維持しながら、ＮａＯＨ（４９mg、１．２mmol）の水（２ml）溶液を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、濃縮した。残留物を水（１０ml）に溶解させ、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。水相を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し（ｐＨ〜４−５）、次に、塩化ナトリウムで飽和して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。有機層を濃縮して、標記化合物（１４２mg、４５％）を黄色がかった粘性固体として与え、これを直接次の工程に使用した。
工程２：６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸
４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７０mg、０．１８mmol）のＤＭＦ撹拌溶液に、室温で、Ｎ−メチルモルホリン（０．１２ml、０．９mmol）、ＨＢＴＵ（２１０mg、０．５５mmol）、そして、２，２−ジメチルピロリジン（３５mg、０．３６mmol）を順次加えて、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１０ml）に溶解させ、ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空下で蒸発させた。分取ＨＰＬＣ（カラム：Gemini C18（２５０×２１．２mm、５μ）；０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリルグラジエントで溶離）で粗生成物を精製して、標記化合物（６mg、６％）を粘性の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
工程１：３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸メチルエステル
Ａ−２（３２０mg、１．２４mmol）の乾燥ＴＨＦ（１０ml）撹拌溶液に、室温で、ＨＡＴＵ（９４２mg、２．４８mmol）及びＮ−メチルモルホリン（０．３５ml）を加え、次いで、３−アミノ−イソニコチン酸メチルエステル（１７１mg、１．１２mmol）を加えた。反応混合物を１０時間還流した。反応が完了した後、これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ml）及び水（１０ml）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（５×１０ml）、次にＣＨ２Ｃｌ２（３×１２ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ml）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、真空下で除去した。このようにして得られた粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製の後、標記化合物（３３５mg；６９％）を黄色の固体として与えた。
工程２：３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸
３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸メチルエステル（３３０mg、０．８４mmol）のＭｅＯＨ（５ml）撹拌懸濁液に、０〜５℃で、ＮａＯＨ（８４．５mg、２．１mmol）の水（２ml）溶液を加えた。添加後、反応混合物を室温で８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物を水（７ml）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ml）で洗浄した。次に、水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ〜２）、濃縮して、標記化合物（ＮａＣｌ含有）を黄色がかった粘性固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
ＭＳ：Ｍ＝３７７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：最後のアミドカップリングの一般手順
３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸（１．０mmol）のＤＭＦ（５ml）撹拌溶液に、２５℃で、Ｎ−メチルモルホリン（２．５mmol）、次に、ＨＢＴＵ（２．０mmol）を加えた。撹拌を１０分間続けた。アミン（２．０mmol）を加えて、反応混合物を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ml）に溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１０ml）、水、次にブラインで順次洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。分取ＨＰＬＣ（カラム：Zorbax SB C18（２５０×２１．２mm、７μ）；０．０５％ＴＦＡ水溶液／アセトニトリルグラジエントで溶離）で粗生成物を精製した。
ＭＳ：Ｍ＝３９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸
上記の一般方法（工程３）に従って、３−ジメチルアミノ−ピロリジンと３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物（１３％）を粘性の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４７３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［１，２，３］チアジアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
５−アミノ−［１，２，３］チアジアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．５ｇ、２．９mmol）のジクロロメタン（５ml）溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル（０．７７２ｇ、３．５mmol）のジクロロメタン（５ml）溶液、そして、４−ジメチルアミノピリジン（３５mg、０．３mmol）を順次加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を硫酸水素カリウム（１５ml、１０％水溶液）とジクロロメタン（４０ml）で分液し、抽出した。有機相を水及び重炭酸ナトリウムで洗浄し、水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、明褐色の粘性残留物０．８７ｇ（＞１００％）を与え、これをゆっくり結晶化させて、さらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ：Ｍ＝２７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［１，２，３］チアジアゾール−４−カルボン酸
５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［１，２，３］チアジアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．８７ｇ、２．９mmol）のＴＨＦ／エタノール混合物（１８ml；３：１）溶液を０℃に冷却し、水酸化リチウム（８．６ml；１Ｎ水溶液）で処理した。１５分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をジエチルエーテル（３０ml）と水（５ml）で分液し、抽出した。水相をジエチルエーテルで抽出し、エーテル相を水で洗浄した。合わせた水相をＨＣｌ（９ml、１Ｎ水溶液）で酸性化して、ジクロロメタン（２×４０ml）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を無色の固体（０．６６ｇ、９４％）として与え、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ：Ｍ＝２４４．１（Ｍ−Ｈ）−
工程３：５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［１，２，３］チアジアゾール−４−カルボン酸メチルアミド
５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［１，２，３］チアジアゾール−４−カルボン酸（０．６６ｇ、２．７mmol）のＤＭＦ（１０ml）溶液を、ＴＢＴＵ（１．１６ｇ、３．５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２９ml、１３．５mmol）及びメチルアミン（１．７５ml、２Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理し、周囲温度で５時間撹拌した。反応混合物を硫酸水素カリウム（３０ml、１０％水溶液）と酢酸エチル（６０ml）で分液し、抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタンに懸濁し、吸引し、濾液を蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる粗物質の精製の後、生成物を無色の固体（０．２３ｇ、３３％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２５９．０（Ｍ−Ｈ）−
工程４：５−アミノ−［１，２，３］チアジアゾール−４−カルボン酸メチルアミド
５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−［１，２，３］チアジアゾール−４−カルボン酸メチルアミド（０．２３ｇ、０．９mmol）のジオキサン（４ml）溶液を、周囲温度で、ＨＣｌ（６ml、４Ｍジオキサン溶液）で処理し、３日間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物をジエチルエーテルに懸濁し、混合して、吸引した。残った固体物質をジクロロメタンに溶解させ、ＮａＯＨ（１０ml、１Ｍ水溶液）で抽出した。水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を無色の固体（０．７ｇ、４８％）として与え、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ：Ｍ＝１５９．１（Ｍ−Ｈ）−
工程５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−アミド
中間体Ａ−２（４０mg、０．１６mmol）のＤＭＦ（１．５ml）溶液に、ＴＢＴＵ（５７mg、０．１７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ml、０．７８mmol）及び５−アミノ−［１，２，３］チアジアゾール−４−カルボン酸メチルアミド（２７mg、０．１７mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。得られた懸濁液を吸引して、集めた固体物質をＴＨＦで十分に洗浄した。沈殿物を乾燥させて、最終生成物を黄色の固体（２３mg、３７％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９６．２（Ｍ）＋
実施例５５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例５３の工程３に記載の一般方法に従って、２−メチルピロリジンと３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物（１４％）を粘性の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４４４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例５３の工程３に記載の一般方法に従って、３，３−ジフルオロピロリジンと３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物（２７％）を非晶質の明黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５７：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−シクロプロピルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例５３の工程３に記載の一般方法に従って、シクロプロピルアミンと３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物（２８％）を黄色の粉状物として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−シクロブチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例５３の工程３に記載の一般方法に従って、シクロブチルアミンと３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物（３５％）を非晶質の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例５９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例５３の工程３に記載の一般方法に従って、２，５−ジメチルピロリジンと３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物（３５％）を非晶質の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−（３−オキソ−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例５３の工程３に記載の一般方法に従って、ピペラジン−２−オンと３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物（１４％）を非晶質の明黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−シクロペンチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例５３の工程３に記載の一般方法に従って、シクロペンチルアミンと３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物（１８％）を非晶質の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４４４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例５３の工程３に記載の一般方法に従って、３−メトキシピロリジンと３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物（１８％）をオフホワイトの粉状物として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例５３の工程３に記載の一般方法に従って、３，３−ジメチル−ピロリジンと３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物（３４％）を非晶質の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：５−アミノ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
ベンゾイルアミノ−シアノ−酢酸エチルエステル（４００mg、１．７mmol）のトルエン（４ml）溶液をアルゴンでフラッシュして、Lawesson試薬（３１４mg、０．８５mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で５日間撹拌した。溶媒を蒸発させて、ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を黄色の固体（１４７mg、３４％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
５−アミノ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１４７mg、０．５９mmol）のジクロロメタン（１．５ml）溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル（１５５mg、０．７１mmol）のジクロロメタン（１．５ml）溶液、そして、４−ジメチルアミノピリジン（７．３mg、０．０６mmol）を順次加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を硫酸水素カリウム（５ml、１０％水溶液）とジクロロメタン（１０ml）で分液し、抽出した。有機相を水及び重炭酸ナトリウムで洗浄し、水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明黄色の固体（１５２mg、７３％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸
５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１５１mg、０．４３mmol）のＴＨＦ／エタノール混合物（３ml；２：１）溶液を０℃に冷却し、水酸化リチウム（１．３ml；１Ｎ水溶液）で処理した。１５分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（１．３ml、１Ｎ水溶液）で酸性化し、ジクロロメタン（２×１０ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物をオフホワイトの固体（１４３mg、１００％）として与え、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ：Ｍ＝３１９．２（Ｍ−Ｈ）−
工程４：５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メチルアミド
５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸（１３８mg、０．４３mmol）のＴＨＦ（２．５ml）溶液を、ＨＡＴＵ（１８７mg、０．４９mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（０．２５ml、２．２４mmol）及びメチルアミン（０．２９ml、２Ｍ ＴＨＦ溶液）で処理し、７５℃で６時間撹拌した。反応混合物を硫酸水素カリウム（１０％水溶液）と酢酸エチルで分液し、抽出した。有機層を水、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明黄色の固体（９８mg、６５％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５：５−アミノ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メチルアミド
５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メチルアミド（９８mg、０．３mmol）のジオキサン（１．７ml）溶液を、周囲温度で、ＨＣｌ（１．７ml、４Ｍジオキサン溶液）で処理し、３日間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残留物を酢酸エチルに溶解させ、重炭酸ナトリウム及びブラインで抽出した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を黄色の固体（６２ｇ、９０％）として与え、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ：Ｍ＝２３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−アミド
中間体Ａ−２（１７mg、０．０７mmol）及び５−アミノ−２−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メチルアミド（２０mg、０．０９mmol）のＴＨＦ（０．５ml）溶液に、ＨＡＴＵ（２８mg、０．０７mmol）及びＮ−メチルモルホリン（３７μl、０．３４mmol）を加えた。反応混合物を７５℃で一晩撹拌した。得られた懸濁液を吸引して、集めた固体物質をＴＨＦで十分に洗浄した。沈殿物を乾燥させて、最終生成物を黄色の固体（１９mg、６１％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：シアノ−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル
２−ピコリン酸（５４０mg、４．４mmol）のジクロロメタン（５ml）溶液を、周囲温度で、塩化チオニル（０．４ml、５．５mmol）及びＤＭＦ１滴で処理した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌し、そこで、追加当量の塩化チオニルを加えて、４０℃でさらに２時間撹拌を続けた。全ての揮発性物質を除去し、酸塩化物をジクロロメタン（５ml）に懸濁し、予め冷却した（０℃）アミノ−シアノ−酢酸エチルエステル（４７０mg、３．７mmol）及びトリエチルアミン（２．５ml、１８．３mmol）のジクロロメタン（５ml）溶液に加えた。得られた反応混合物を４０℃にゆっくり温め、その温度で４時間撹拌した。反応混合物を硫酸水素カリウム（１０％水溶液）とジクロロメタンで分液し、抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明黄色の粘性油状物（３３４mg、３９％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：５−アミノ−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
シアノ−［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（３３２mg、１．４mmol）から出発し、実施例６４、工程１に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（９８mg、２７％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
５−アミノ−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９６mg、０．３８mmol）から出発し、実施例６４、工程２に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（９５mg、７０％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸
５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９３mg、０．２７mmol）から出発し、実施例６４、工程３に記載の方法に従って、生成物を白色の固体（７５mg、８７％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３２０．２（Ｍ−Ｈ）−
工程５：５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸メチルアミド
５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸（７３mg、０．２３mmol）から出発し、実施例６４、工程４に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（３４mg、４５％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３３５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
工程６：５−アミノ−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸メチルアミド
５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸メチルアミド（３４mg、０．１０mmol）のジクロロメタン（０．５ml）溶液をトリフルオロ酢酸（０．５ml）で処理し、周囲温度で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を酢酸エチルに溶解させ、ＮａＯＨ（１Ｎ水溶液）、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残った残留物をジエチルエーテルに懸濁し、吸引して、残った物質を乾燥させて、生成物を黄色の固体（１０mg、４２％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程７：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−イル）−アミド
中間体Ａ−２（８mg、０．０３mmol）及び５−アミノ−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−４−カルボン酸メチルアミド（１０mg、０．０４mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（２．５mg、１６％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例５３の工程３に記載の一般方法に従って、２−アミノ−プロパン−１−オールと３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物（３２％）を非晶質の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６７：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例５３の工程３に記載の一般方法に従って、アゼチジンと３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物（６０％）を非晶質の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例５３の工程３に記載の一般方法に従って、２−アミノ−エタノールと３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物（３６％）を非晶質の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例５３の工程３に記載の一般方法に従って、３−アミノ−プロパン−１，２−ジオールと３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物（３３％）を非晶質の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例５３の工程３に記載の一般方法に従って、１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールと３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物（２８％）を非晶質の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−アミド
Figure 2013528193
実施例５３の工程３に記載の一般方法に従って、３−メチルアミノ−プロパン−１−オールと３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物（３４％）を非晶質の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−（２−メトキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例５３の工程３に記載の一般方法に従って、（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−メチル−アミンと３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物（３２％）を非晶質の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−アミド
Figure 2013528193
実施例５３の工程３に記載の一般方法に従って、２−メチルアミノ−エタノールと３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物（３２％）を非晶質の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．０ｇ、６．４mmol）のジクロロメタン（２０ml）溶液を、周囲温度で、塩化チオニル（１．４ml、１９mmol）及びＤＭＦ１滴で処理した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌し、そこで、追加当量の塩化チオニル（０．４６ml、６．４mmol）を加えて、４０℃でさらに２４時間撹拌を続けた。全ての揮発性物質を除去し、酸塩化物をジクロロメタン（６ml）に懸濁し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（４．４４ml、３１．８mmol）及びジメチルアミン（４．１４ml、２Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を周囲温度に温め、撹拌を３時間続けた。反応混合物を硫酸水素カリウム（２０ml、１０％水溶液）と酢酸エチル（４０ml）で分液し、抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、吸引して、乾燥させて、明褐色の固体（０．３５ｇ、３０％）を与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：４−ニトロ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド（２５０mg、１．３６mmol）のＤＭＦ（５ml）溶液をアルゴンでフラッシュした。２−ブロモピリジン（０．１７ml、１．７６mmol）、アセチルアセトン第二鉄（１４４mg、０．４mmol）、酸化銅（Ｉ）（２０mg、０．１４mmol）、そして、炭酸セシウム（８８５mg、２．７mmol）を順次加え、反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（３０ml）と水（１５ml）で分液し、抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明黄色の固体（１０２mg、２９％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：４−アミノ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド
４−ニトロ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド（５０mg、０．１９mmol）のＴＨＦ（３ml）溶液をアルゴンでフラッシュして、１０％Ｐｄ／Ｃ（１１mg、０．０１mmol）で処理した。反応容器を脱気して、水素で３回フラッシュし、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を蒸発させて、固体物質（４４mg、９９％）を与え、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ：Ｍ＝２３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
中間体Ａ−２（２９mg、０．１１mmol）及び４−アミノ−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ジメチルアミド（４３mg、０．１８mmol）から出発し、実施例５４、工程５に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を明黄色の固体（９．４mg、１７％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７５：２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例１４の工程２に記載の手順に従って、Ａ−４と４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミドを反応させて、標記化合物を黄色の固体（６９％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７６：２−シクロプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例１４の工程２に記載の手順に従って、Ａ−５と４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミドを反応させて、標記化合物を黄色の固体（７８％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７７：２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例１４の工程２に記載の手順に従って、Ａ−６と４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミドを反応させて、標記化合物を黄色の固体（８０％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例５３の工程３に記載の一般方法に従って、シクロヘキシルアミンと３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物（２６％）を非晶質の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例５３の工程３に記載の一般方法に従って、３，３−ジフルオロアゼチジンと３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物を黄色の粉状物（２６％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例５３の工程３に記載の一般方法に従って、２−ヒドロキシメチルピロリジンと３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体（２９％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８１：７−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013528193
工程１：７−アミノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル塩酸塩
３−シアノ−４，６−ジアミノピリジン（２．０２ｇ、１５mmol）のエタノール（５０ml）撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、ＮａＨＣＯ３（２．５３ｇ、３０mmol）及び２−ブロモアセトフェノン（６．０ｇ、３０mmol）を加えた。混合物を加熱還流し、撹拌を一晩続けた。暗褐色のスラリーを室温に冷やし、濃縮した。残った暗褐色の粗粘性固体を３Ｎ ＨＣｌ（５０ml）及びＥｔＯＡｃ（５０ml）に溶かした。二相混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過により集め、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）５０mlでトリチュレートし、濾過して、標記化合物（２．６３ｇ、６４％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：７−アミノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステル
７−アミノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル塩酸塩（１．０ｇ、３．７mmol）のＥｔＯＨ（２０ml）撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、Ｈ２ＳＯ４（１．５ml、２７．７mmol）を一度に加えた。混合物を加熱還流し、撹拌を２日間続けた。混合物を室温に冷やし、Ｈ２Ｏ １０mlで希釈した。固体を濾過により集め、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させた。次に、これをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）に懸濁し、トリエチルアミンで処理して、黄色の溶液を与えた。溶解した物質をIsolute（登録商標）Flash−ＮＨ２シリカゲル（Separtis社）に吸着させ、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨグラジエントを用いて、同じ固定相のシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、標記化合物をオフホワイトの固体（６４２mg、６２％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：７−アミノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド
実施例１８の工程１に記載の手順に従って、７−アミノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸エチルエステルをメチルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体（６０％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２６７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：７−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド
実施例２９に記載の手順に従って、７−アミノ−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミドとＡ−２をカップリングさせて、標記化合物を黄色の固体（２５％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝５０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例５３の工程３に記載の一般方法に従って、３−ヒドロキシ−アゼチジンと３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物（８％）を明黄色の粉状物として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４３２．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８３：２−イソブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例１４の工程２に記載の手順に従って、Ａ−７と４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミドを反応させて、標記化合物を黄色の固体（５２％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８４：２−シクロヘキシル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例１４の工程２に記載の手順に従って、Ａ−８と４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミドを反応させて、標記化合物を黄色の固体（５８％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例５３の工程３に記載の一般方法に従って、２，２−ジメチルピロリジンと３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物（２３％）を粘性の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸｛４−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−アミド
Figure 2013528193
実施例５３の工程３に記載の一般方法に従って、３−メチルアミノ−プロパン−１，２−ジオールと３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物（１９％）を粘性の黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８７：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例５３の工程３に記載の一般方法に従って、３−ヒドロキシ−ピロリジンと３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物（３０％）を明黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例５３の工程３に記載の一般方法に従って、２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタンと３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸を反応させて、標記化合物（９％）を非晶質のオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−シクロプロピルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−アミド
Figure 2013528193
中間体Ａ−２（４０mg、０．１６mmol）及び２−アミノ−Ｎ−シクロプロピルチオフェン−３−カルボキサミド（４０mg、０．２２mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（３５mg、５３％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（モルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−アミド
Figure 2013528193
中間体Ａ−２（４０mg、０．１６mmol）及び２−（モルホリン−４−イルカルボニル）チオフェン（thioen）−２−イルアミン（４６mg、０．２２mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（２７mg、３８％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−イソプロピル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−アミド
Figure 2013528193
中間体Ａ−２（４０mg、０．１６mmol）及び（２−アミノ−５−イソプロピルチオフェン−３−イル）−モルホリノ−メタノン（５６mg、０．２２mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（４９mg、６４％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９２：２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
工程１：Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−３−ニトロ−イソニコチンアミド
３−ニトロイソニコチン酸（１．７５ｇ、１０．１mmol）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（９６８μl、１０．１mmol）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（４．８６ｇ、１５．１mmol）及びトリエチルアミン（４．９ml、３５．３mmol）のテトラヒドロフラン（６０ml）混合物を室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、標記化合物をオフホワイトの固体（２５５mg、１１％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イソニコチンアミド
実施例２の工程２に記載の手順に従って、標記化合物をオフホワイトの固体（９６％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２１０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
実施例２９に記載の手順に従って、３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）イソニコチンアミドをＡ−１５と反応させて、標記化合物を黄色の固体（７％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９３：２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２９に記載の手順に従って、３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）イソニコチンアミド（工程２、実施例９２）をＡ−９と反応させて、標記化合物を黄色の固体（１１％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９４：２−｛［２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボニル］−アミノ｝−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−Ｎ１−メチル−テレフタルアミド
Figure 2013528193
工程１：２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−Ｎ１−メチルテレフタルアミド
オートクレーブ中、２−アミノ−４−（ジエチルカルバモイル）安息香酸メチル（４９０mg、１．９６mmol）及びメチルアミン溶液（３３％エタノール溶液；２５ml、２００mmol）の混合物を９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物を白色の固体（３４１mg、７０％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：２−（２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド）−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−Ｎ１−メチルテレフタルアミド
実施例２９に記載の手順に従って、Ａ−９を２−アミノ−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−Ｎ１−メチルテレフタルアミドと反応させて、標記化合物を黄色の固体（３０％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝５０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
工程１：Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
０〜５℃に冷却した１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．９ｇ、５．２６mmol）及び１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（４６９mg、５．２６mmol）のＴＨＦ（２０ml）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３．６７ml、２１．０mmol）及び１−プロパンホスホン酸環状無水物（８．３７ml、１３．１mmol、５０％酢酸エチル溶液）を加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌して、周囲温度に冷やし、酢酸エチル（５０ml）に注いで、ＨＣｌ（１Ｍ、２０ml）で抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄した。水層を酢酸エチルとジクロロメタンで別々に逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物１．４ｇを与えた。メタノール／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、標記化合物を無色の泡状物（３９１mg、収率３１％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３９１mg、１．６１mmol）のエタノール溶液に、アルゴン雰囲気下、周囲温度で、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４０mg、０．０４mmol）を加えた。混合物を水素雰囲気下、その温度で１６時間撹拌した。触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、標記化合物をロウ状の固体（３４０mg、収率９９％）として与えて、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ：Ｍ＝２１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
中間体Ａ−１１（６６mg、０．２６mmol）及び４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５８mg、０．２７mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（８２mg、７０％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９６：３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：３−アミノ−６−フラン−２−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４６mg、０．７mmol）及び１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４７８mg、０．９mmol）のＤＭＦ（６５ml）混合物を、アルゴン雰囲気下、５０℃で１５分間撹拌し、室温に冷やした。反応混合物を脱気した後、アルゴンでフラッシュした。３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（５．０ｇ、２１．５mmol）、２−フランボロン酸（２．６５ｇ、２３．７mmol）及びトリエチルアミン（４．３ml）を加えた。反応混合物を再度脱気した後、アルゴンでフラッシュした。混合物を９０℃で一晩加熱した。室温に冷やした後、黒色の混合物を濃縮乾固した。残留物をジクロロメタン（８００ml）に溶解させ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。溶離にｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、標記化合物を黄色の固体（２．８４ｇ、６０％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：３−アミノ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−６−フラン−２−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．９４ｇ、８．９mmol）（の溶液）をＴＨＦ（８０ml）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）の存在下、室温で一晩水素化した。触媒を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。再度、濾液を１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）の存在下で一晩水素化した。触媒を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮した。溶離にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨグラジエントを用いたカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物（６１１mg、３１％）を黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：３−アミノ−Ｎ−（１−メチル−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例１４の工程２に記載の手順に従って、３−アミノ−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルを４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド塩酸塩と反応させて、標記化合物を黄色の固体（６４％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：Ｎ−（１−メチル−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例Ａ−１の工程２に記載の手順に従って、標記化合物を黄色の固体（５３％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９７：５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：５−アミノ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
５−アミノピリミジン−４−カルボン酸（２００mg、１．４４mmol）及び１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（１２８mg、１．４４mmol）のＴＨＦ（５ml）撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下、室温で、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（７４３mg、９７８μl、５．７５mmol）及び１−プロパンホスホン酸環状無水物（２．２９ｇ、２．１６ml、３．５９mmol）を加えた。混合物を室温で２１時間撹拌した後、濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨを用いたカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物（２１６mg、７２％）をオフホワイトの固体として与えた。
工程２：５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
実施例６４の工程６に記載の手順に従って、５−アミノ−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド及びＡ−１１から、標記化合物（９％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４４８．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例９８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９７に記載の手順に従って、第１工程で３−アミノピコリン酸及び１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを用いて（２４％）、第２工程でＡ−１１を用いて（６９％）、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例９９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−イソプロポキシ−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
工程１：３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸エチルエステル
実施例６４の工程６に記載の手順に従って、Ａ−１１及び３−アミノ−イソニコチン酸エチルエステルから、標記化合物（７２％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４０４．１（Ｍ−Ｈ）−
工程２：３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸
３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸エチルエステル（９７２mg、２．４mmol）のエタノール（１５ml）撹拌懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、１Ｎ ＮａＯＨ（３ml、３．０mmol）を加えた。懸濁液を室温で一晩撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ（３ml）を添加した後、撹拌を１時間続けた。固体を濾過により集め、Ｈ２Ｏ、次に、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させた。
ＭＳ：Ｍ＝４７６．０（Ｍ−Ｈ）−
工程３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−イソプロポキシ−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
２−アミノエチルイソプロピルエーテル（２５mg、２４２μmol）及び３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸（１０１mg、２６７μmol）のＴＨＦ（５ml）撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下、室温で、４−メチルモルホリン（１２３mg、１３４μl、１．２１mmol）及びＨＡＴＵ（１８４mg、４８５μmol）を加えた。混合物を加熱還流し、撹拌を１日続けた。反応混合物を濃縮した。溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。ＭｅＯＨでトリチュレートした後、標記化合物（９０mg、８０％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１００：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９９の工程３に記載の手順に従って、３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸（実施例９９、工程２）を３−アミノテトラヒドロ−フランと反応させて、標記化合物を黄色の固体（９６％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４４５．４（Ｍ−Ｈ）−
実施例１０１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−アミド
Figure 2013528193
実施例９９の工程３に記載の手順に従って、３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸（実施例９９、工程２）を（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミンと反応させて、標記化合物を黄色の固体（７７％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０２：３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例９６に記載の手順に従って、第一工程で３−フランボロン酸を用いて、標記化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０３：３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例９６に記載の手順に従って、第一工程で３−アミノ−６−ブロモピコリン酸エチル及びフラン−２−イルボロン酸を用いて、標記化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０４：６−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2013528193
中間体Ａ−１２（３０mg、０．１mmol）のジオキサン（１ml）懸濁液に、室温で、４−アミノ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（４０mg、０．２１mmol）及びトリメチルアルミニウム（０．１ml、２Ｍトルエン溶液）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷やした後、反応混合物を酢酸エチル（５０ml）に注ぎ、水及びブラインで抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をジクロロメタンに懸濁し、濾過した。固体物質をジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、生成物（１７mg、４０％）を黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９９の工程３に記載の手順に従って、３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸（実施例９９、工程２）を１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールと反応させて、標記化合物を黄色の固体（７４％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４４７．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例１０６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（オキセタン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９９の工程３に記載の手順に従って、３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸（実施例９９、工程２）をオキセタン−３−アミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を黄色の固体（５８％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４３１．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例１０７：６−シクロプロピル−Ｎ−（１−エチル−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2013528193
中間体Ａ−１１（４０mg、０．１５mmol）及び４−アミノ−１−エチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３４mg、０．２mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（２７mg、４３％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０８：６−シクロプロピル−Ｎ−（１−エチル−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2013528193
中間体Ａ−１１（４０mg、０．１５mmol）及び４−アミノ−１−エチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（５５mg、０．２mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（２７mg、３６％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１０９：６−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチル−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2013528193
中間体Ａ−１１（４０mg、０．１５mmol）及び４−アミノ−１−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（５３mg、０．２mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（３０mg、４２％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９７に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸及び１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを用いて（６９％）、第２工程でＡ−１１を用いて（５８％）、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４８２．３（Ｍ−Ｈ）−
実施例１１１：６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）（メチル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
Figure 2013528193
工程１：Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ，１−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（６３９mg、３．７mmol）及び２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−オール（５００mg、４．８５mmol）のＴＨＦ（１５ml）懸濁液に、周囲温度で、ＨＡＴＵ（１．５７ｇ、４．１２mmol）及びＮ−メチルモルホリン（２．１３ml、１９．４mmol）を加えた。混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。周囲温度に冷やした後、反応混合物をＨＣｌ（２Ｎ水溶液）２０mlに注ぎ、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させた。水層をジクロロメタンで逆抽出し、乾燥させて、真空下で濃縮した。両方の残留物を合わせて、半固体の黄色の物質２．７５ｇを得た。メタノール／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、生成物（１．２ｇ、９０％）を無色の油状物として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ，１−ジメチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（１．２ｇ、４．７mmol）のエタノール（３０ml）溶液をアルゴンでフラッシュして、１０％パラジウム担持炭（１２０mg、１．１３mmol）で処理した。反応混合物を脱気して、水素でフラッシュし、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過して、エタノールで洗浄し、真空下で濃縮して、生成物を暗赤色の油状物（１．０ｇ、８０％）として与え、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ：Ｍ＝２２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）（メチル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
中間体Ａ−１１（４０mg、０．１５mmol）及び４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（５４mg、０．２０mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（２５mg、３４％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１２：Ｎ−（３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド
Figure 2013528193
中間体Ａ−１３（３０mg、０．１３mmol）及び４−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（３６mg、０．１７mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（３９mg、７１％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−メトキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９９の工程３に記載の手順に従って、３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸（実施例９９、工程２）を２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−アミンと反応させて、標記化合物を黄色の固体（７１％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４６１．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例１１４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９９の工程３に記載の手順に従って、３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸（実施例９９、工程２）を３−メトキシ−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を黄色の固体（５４％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４７５．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例１１５：６−（１−ヒドロキシ−エチル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：６−アセチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
実施例６４の工程６に記載の手順に従って、Ａ−１４を４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド塩酸塩と反応させて、標記化合物を黄色の固体（１０％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３９３．９（Ｍ−Ｈ）−
工程２：６−（１−ヒドロキシ−エチル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
６−アセチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（１２mg、３０．４μmol）のエタノール（２ml）撹拌冷却（０℃）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム（１．１５mg、３０．４μmol）を一度に加えた。撹拌を室温で１時間続けた。さらに水素化ホウ素ナトリウム（３当量）を一度に加えた。混合物を加熱還流し、撹拌を３０分間続けた。反応物を室温に冷やし、濃縮した。溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製した。標記化合物（４mg、３３％）、黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３９５．９（Ｍ−Ｈ）−
実施例１１６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例６４の工程６に記載の手順に従って、Ａ−１１を４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド（実施例２の工程２と同様にして、２−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸アミドから得た）と反応させて、標記化合物（６３％）を黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３９２．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例１１７：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−アミド
Figure 2013528193
工程１：３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピコリンアミド
実施例２９に記載の手順に従って、３−アミノピコリン酸を２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミンと反応させて、標記化合物（８５％）を無色の粘性油状物として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：６−シクロプロピル−Ｎ−（２−（（２−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例２９に記載の手順に従って、３−アミノ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピコリンアミドをＡ−１１と反応させて、標記化合物（７６％）を黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１８：５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピリミジン−４−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミド
Figure 2013528193
実施例１１７に記載の手順に従って、第１工程で５−アミノピリミジン−４−カルボン酸を用いて標記化合物を調製した。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１１９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１１１の工程１に記載の手順に従って、第１工程で２−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸と１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを反応させて、第３工程でＡ−１１とカップリングさせて、標記化合物を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４５０．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例１２０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９９に記載の手順に従って、第１工程で４−アミノ−ニコチン酸メチルエステルとＡ−１１を反応させて、第３工程で１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを用いて、標記化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４４７．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例１２１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（３−メチル−オキセタン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９９の工程３に記載の手順に従って、３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸（実施例９９、工程２）を３−メチルオキセタン−３−アミンと反応させて、標記化合物を黄色の固体（４４％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４４５．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例１２２：５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−メチル−アミド
Figure 2013528193
実施例１１７に記載の手順に従って、第１工程で５−アミノピリミジン−４−カルボン酸及び２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−オールを用いて標記化合物を調製した。
ＭＳ：Ｍ＝４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛２−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−メチル−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−アミド
Figure 2013528193
実施例１１７に記載の手順に従って、第１工程で３−アミノピコリン酸及び２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−オールを用いて標記化合物を調製した。
ＭＳ：Ｍ＝４６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例６４の工程６に記載の手順に従って、Ａ−１１を３−アミノ−Ｎ−メチルイソニコチンアミドと反応させて、標記化合物（７３％）を黄色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９９の工程３に記載の手順に従って、３−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−イソニコチン酸（実施例９９、工程２）を２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールと反応させて、標記化合物を黄色の固体（３３％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４４７．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例１２６：２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：５−ブロモ−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル
５−ブロモ−２−メチルチオ−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（１００mg、０．３６mmol；Coll. Czech. Chem. Commun. 1980, 45(2), 539に従って、５−ブロモ−２−メチルチオ−ピリミジン−４−カルボン酸から調製）のジクロロメタン（５ml）溶液を、アルゴン雰囲気下、０℃で撹拌し、３−クロロ過安息香酸（１７８mg、０．７２mmol）のジクロロメタン（５ml）溶液をゆっくり加えた。撹拌を３０分間続け、室温に温めた後、撹拌をさらに６時間続けた。反応混合物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で分液し、抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を無色のロウ状固体（８６mg、７７％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：５−ブロモ−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル
５−ブロモ−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（８６mg、０．２７mmol）のジクロロメタン（２ml）溶液を、アルゴン雰囲気下、２−メトキシエチルアミン（１２４μl、１．４４mmol）で処理し、４５℃で２時間加熱した。全ての揮発性物質を除去し、ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を無色の油状物（７２mg、８２％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル
マイクロ波反応管に、５−ブロモ−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（３０mg、０．１mmol）、５−アミノピリミジン（１４mg、０．１５mmol）及び炭酸セシウム（４５mg、０．１４mmol）のジオキサン（０．６ml）懸濁液を入れ、アルゴンでフラッシュした。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（Xantphos；１９mg、３２μmol）、そして、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）クロロホルム付加体（１０mg、１０μmol）を順次加え、反応管を密封して、１３０℃で一晩加熱した。周囲温度に冷やした後、反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮し、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（１１mg、３５％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（１１mg、３５μmol）及び４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド塩酸塩（２０mg、１０５μmol）から出発し、実施例１０４に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（０．５mg、３％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２７：３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例９６に記載の手順に従って、第一工程で３−アミノ−６−ブロモピコリン酸エチル及び３−フランボロン酸を用いて、標記化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例９９に記載の手順に従って、第１工程で３−アミノピコリン酸エチルとＡ−１１を反応させ、第３工程でメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１２９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例９９に記載の手順に従って、第１工程で３−アミノピコリン酸エチルとＡ−１１を反応させ、第３工程でジメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−４−メチルカルバモイル−チアゾール−５−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
中間体Ａ−１１（８０mg、０．３mmol）及び５−アミノ−２−メチルチアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（７５mg、０．４mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を黄色の固体（６０mg、４５％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（７０mg、０．１６mmol）のＴＨＦ／エタノール混合物（２．５ml；１．５：１）溶液を０℃に冷却し、水酸化リチウム（０．８２ml；１Ｎ水溶液）で処理した。１５分後、冷却浴を取り外し、反応混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、１Ｍ ＨＣｌ ０．８４mlを加えた。懸濁液を濾過して、固体を水及びＴＨＦで洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色の固体２８mg（４３％）を与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３９６．２（Ｍ−Ｈ）−
工程３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−４−メチルカルバモイル−チアゾール−５−イル）−アミド
５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（２８mg、０．０７mmol）及びメチルアミン塩酸塩（６．２mg、０．０９mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（１６mg、４４％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３１：６−イソプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
中間体Ａ−１７（３６mg、０．１４mmol）及び４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド（２３mg、０．１５mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（２５mg、４５％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−エチル−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
工程１：１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
実施例４の工程２に記載の手順に従って、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルをヨードエタンでアルキル化して、標記化合物（３６％）を明黄色の粘性油状物として、主要位置異性体の１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（５８％）（黄色の粘性油状物）と一緒に与えた。
工程２：４−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
実施例１の工程２に記載の手順に従って、１−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルを明黄色の粘性油状物として標記化合物（９４％）に変換した。
ＭＳ：Ｍ＝１８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−エチル−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
実施例９９に記載の手順に従って、第１工程でＡ−１１、第３工程で１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを用いて、４−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルを標記化合物に変換した。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−エチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例１３２に記載の手順に従って、最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。
ＭＳ：Ｍ＝４０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３２に記載の手順に従って、第１工程で１−ヨード−２−メチルプロパンを、そして最終工程で１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを用いて標記化合物を得た。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（オキセタン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
工程１：４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１の工程２に記載の手順に従って、１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチルを標記化合物（９４％）に変換した。非晶質の固体。
工程２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（オキセタン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
実施例９９に記載の手順に従って、第１工程で中間体Ａ−１１を、そして最終工程でオキセタン−３−アミンを用いて、４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステルを標記化合物に変換した。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（３−メチル−オキセタン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程で３−メチルオキセタン−３−アミンを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４４８．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例１３７：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−イソブチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例１３２に記載の手順に従って、第１工程で１−ヨード−２−メチルプロパンを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４３４．３（Ｍ−Ｈ）−
実施例１３８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３２に記載の手順に従って、第１工程で２−ヨードプロパンを、及び最終工程で１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−イソプロピル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例１３２に記載の手順に従って、第１工程で２−ヨードプロパンを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程で４−アミノ−２−メチルブタン−２−オール塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４６４．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例１４１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程でテトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４４８．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例１４２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程で３−アミノ−２，２−ジメチルプロパン−１−オールを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４６４．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例１４３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程で３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４５４．０（Ｍ−Ｈ）−
実施例１４４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程で２，２，２−トリフルオロエタンアミンを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４６０．３（Ｍ−Ｈ）−
実施例１４５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程で２，２−ジフルオロエタンアミンを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４４２．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例１４６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程で３−アミノ−１，１，１−トリフルオロプロパン−２−オールを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４９０．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例１４７：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
中間体Ａ−１１（３０mg、０．１２mmol）及び４−アミノ−２−（２−メトキシエチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド（３０mg、０．１５mmol；実施例１１、工程２）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（３８mg、７４％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
中間体Ａ−２（３０mg、０．１２mmol）及び４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド（２４mg、０．１５mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（２６mg、５７％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程で３−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４５１．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例１５０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程で２，２−ジフルオロシクロプロパンアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を予期しない生成物として得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３７８．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例１５１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−メトキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程で２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−アミンを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４６４．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例１５２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程で２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４５０．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例１５３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛５−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−メチル−カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程で２−メチル−１−（メチルアミノ）プロパン−２−オールを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４６４．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例１５４：２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
中間体Ａ−６（３０mg、０．１mmol）及び４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド（３２mg、０．２mmol）から出発し、実施例１０４に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（３３mg、７６％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程でアゼチジンを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４１８．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例１５６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程でピロリジンを用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４３２．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例１５７：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−ジメチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程でジメチルアミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（６−シクロプロピル−２−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例９９に記載の手順に従って、最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、３−アミノ−６−シクロプロピルピコリン酸エチル（実施例Ａ−１、工程１）を標記化合物に変換した。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１５９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［６−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９９に記載の手順に従って、最終工程で１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを用いて、３−アミノ−６−シクロプロピルピコリン酸エチル（実施例Ａ−１、工程１）を標記化合物に変換した。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４８９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６０：３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
中間体Ａ−１６（３０mg、０．１mmol）及び４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド（４６mg、０．３mmol）から出発し、実施例１０４に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（２７mg、６５％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６１：２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
中間体Ａ−４（３０mg、０．１１mmol）及び４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド（５１mg、０．３３mmol）から出発し、実施例１０４に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を明黄色の固体（２１mg、４９％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程で２−フルオロエタンアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を予期しない生成物として得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４９６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３−シクロプロピルカルバモイル−イソオキサゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：Ｎ−シクロプロピル−２−クロロ−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド
シクロプロピルアミン（１７．５ml、２５０mmol）の水（２５０ml）溶液に、氷浴冷却下、周囲温度で、４−メチレン−オキセタン−２−オン（１９．１ml、２５０mmol）を加えたところ、ｐＨが１２から６．９に低下した。撹拌を１０分間続けた。亜硝酸ナトリウム（１９．５ｇ、２７５mmol）、そして、発煙ＨＣｌ（３７％；３７．５ml、４５７mmol）を、室温で、ｐＨ４．５上を常に維持するように順次加えた。粘性の泡状懸濁液に、室温で、３０分かけて塩素（２１．３ｇ、３００mmol）を通じ、明褐色の溶液を得た。反応混合物を１時間撹拌し、ジクロロメタン２００mlに注ぎ、抽出した。水層を逆抽出し、有機層を乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテル１０mlに懸濁し、濾過して、真空下で乾燥させて、Ｎ−シクロプロピル−２−クロロ−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド（１４．７ｇ、３６％）を明黄色の固体として与えた。
工程２：３−（シクロプロピルカルバモイル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
Ｎ−シクロプロピル−２−クロロ−２−ヒドロキシイミノ−アセトアミド（２ｇ、１２．３mmol）及び（Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−アクリル酸エチルエステル（１．７６ml、１２．３mmol）のＴＨＦ（２５ml）混合物を７５℃で２時間加熱した。次に、反応物を室温に冷やし、酢酸エチル１００mlに注ぎ、１Ｍ ＨＣｌで抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明黄色の固体（１．６ｇ、５８％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：３−（シクロプロピルカルバモイル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸
３−（シクロプロピルカルバモイル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（６００mg、２．６８mmol）のＴＨＦ（７ml）及びエタノール（３ml）溶液に、０〜５℃で、ＬｉＯＨ（１Ｍ；５．３５ml、５．３５mmol）を加えた。混合物を２０℃で１時間撹拌し、ジエチルエーテル５０mlに注ぎ、抽出した。有機相を水で洗浄した。合わせた水相を１Ｍ ＨＣｌ（６ml）で酸性化して、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、生成物を黄色の油状物（４６４mg、８０％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１９４．９（Ｍ−Ｈ）−
工程４：（３−シクロプロピルカルバモイル−イソオキサゾール−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
３−（シクロプロピルカルバモイル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸（２４５mg、１．２５mmol）及び塩化チオニル（１８２μl、２．５mmol）のジクロロメタン（４ml）及びＤＭＦ（５μl、６３μmol）混合物を４０℃で４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をアセトン（４ml）に溶解させ、０〜５℃で、アジ化ナトリウム（８９．３mg、１．３７mmol）の水（１ml）溶液を５分間かけてを滴下した。反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。アセトンを除去した後、残留物を酢酸エチルに溶解させ、水で抽出し、酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を除去して、赤色の固体２４８mgを与えた。この中間体をtert−ブタノール（４．８ml、５０．０mmol）に懸濁して、６５℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発させ、ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明黄色の油状物（１４２mg、４２．５％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２６８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５：４−アミノ−イソオキサゾール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド
（３−シクロプロピルカルバモイル−イソオキサゾール−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１４２mg、５３１μmol）、トリフルオロ酢酸（６１４μl、７．９７mmol）のジクロロメタン（３ml）混合物を２０℃で３時間撹拌した。揮発性物質を真空下で蒸発させ、得られた粗生成物をジクロロメタン５０mlに注ぎ、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で抽出した。水相をジクロロメタンで洗浄し、有機層を乾燥させ、蒸発させて、生成物を明黄色の油状物（８５mg、９１％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３−シクロプロピルカルバモイル−イソオキサゾール−４−イル）−アミド
中間体Ａ−１１（３０mg、０．１２mmol）及び４−アミノ−イソオキサゾール−３−カルボン酸シクロプロピルアミド（２７mg、０．１５mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（３４mg、７２％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程で１，１，１−トリフルオロプロパン−２−アミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４７４．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例１６５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２，２−ジフルオロ−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程で２，２−ジフルオロプロパン−１−アミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４５６．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例１６６：６−クロロ−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
オートクレーブ中、２−ブロモ−６−クロロ−ピリジン−３−イルアミン（１．０ｇ、４．８mmol）のエタノール（１５ml）及びトルエン（１５ml）溶液に、アルゴン雰囲気下、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン（２００mg；０．２４５mmol）錯体及びトリエチルアミン（１．６７ml、１２．１mmol）を入れ、一酸化炭素（３回、２０bar）でフラッシュして、一酸化炭素雰囲気下（５０bar）、８０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷やし、圧力を放出し、反応混合物を濾過し、溶媒を除去した。ジクロロメタン／メタノール／アンモニアグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製及びジクロロメタンでの再結晶の後、生成物を明黄色の固体（２９０mg、３０％）として得た。
工程２：６−クロロ−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−６−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（２００mg、１．０mmol）、５−ブロモピリミジン（４４４mg、２．８mmol）、炭酸カリウム（４９６mg、３．６mmol）及び水（７６μl、４．４mmol）のｏ−キシレン懸濁液を脱気し、アルゴンで通気した（vent）。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２７mg、０．１２mmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（xantphos；８７mg、０．１５mmol）をアルゴン下で加え、反応混合物を１４０℃で６０時間撹拌した。周囲温度に冷やした後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明黄色の固体（９８mg、３５％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：６−クロロ−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸
６−クロロ−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（９８mg、０．３５mmol）のＴＨＦ（１ml）及びエタノール（０．５ml）懸濁液を０℃に冷却し、１Ｍ ＬｉＯＨ（０．７ml、０．７mmol）で処理した。氷浴を取り外し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ（０．７ml、０．７mmol）を加え、沈殿が生じるまで撹拌を続けた。反応混合物を吸引し、沈殿を乾燥させて、生成物を黄色の固体（６０mg、６７％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２４９．０（Ｍ−Ｈ）−
工程４：６−クロロ−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
６−クロロ−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３０mg、０．１２mmol）及び４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド（２４mg、０．１５mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（２９mg、６２％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３８７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６７：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−イソブチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
中間体Ａ−１１（３０mg、０．１２mmol）及び４−アミノ−Ｎ−イソブチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３０mg、０．１５mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（１９mg、３７％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
中間体Ａ−１１（３０mg、０．１２mmol）及び（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（ピペリジン−１−イル）メタノン（３２mg、０．１５mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（２２mg、４３％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１６９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−ジメチルカルバモイル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
中間体Ａ−１１（３０mg、０．１２mmol）及び４−アミノ−１−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２８mg、０．１５mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（３６mg、７３％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−エチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
中間体Ａ−１１（３０mg、０．１２mmol）及び（４−アミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（モルホリノ）メタノン（３４mg、０．１５mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（３９mg、７２％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程で２−フルオロエタンアミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４２４．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例１７２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３２に記載の手順に従って、第１工程で１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパンを、及び最終工程で１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝５３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−メチルカルバモイル−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３２に記載の手順に従って、第１工程で１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパンを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程で３−フルオロアゼチジン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４３６．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例１７５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３２に記載の手順に従って、第１工程で２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを、及び最終工程で１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝５２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−メチルカルバモイル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３２に記載の手順に従って、第１工程で２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネートを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝５６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１７７：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−メチルカルバモイル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
工程１：３−アミノ−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピコリン酸エチル
実施例９６の工程１及び２に従って、３−アミノ−６−ブロモピコリン酸エチル及びフラン−２−イルボロン酸から出発して、標記化合物を調製した。明黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝２３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−メチルカルバモイル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
実施例９９に記載の手順に従って、最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、３−アミノ−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピコリン酸エチルを標記化合物に変換した。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４５９．３（Ｍ−Ｈ）−
実施例１７８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１７７に記載の手順に従って、最終工程で１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを用いて、標記化合物を調製した。
ＭＳ：Ｍ＝５１７．３（Ｍ−Ｈ）−
実施例１７９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
中間体Ａ−１１（３０mg、０．１２mmol）及び（４−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）（モルホリノ）メタノン（３２mg、０．１５mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（４０mg、７７％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（６−エチル−２−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例９９に記載の手順に従って、第１工程で３−アミノ−６−エチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（CAS 908833-49-8）を、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４１７．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例１８１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［６−エチル−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９９に記載の手順に従って、第１工程で３−アミノ−６−エチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（CAS 908833-49-8）を、及び最終工程で１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４７５．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例１８２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（６−メチル−２−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例９９に記載の手順に従って、第１工程で３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（CAS 908832-89-3）を、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４０５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９９に記載の手順に従って、第１工程で３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（CAS 908832-89-3）を、及び最終工程で１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４６１．３（Ｍ−Ｈ）−
実施例１８４：６−アセチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
中間体Ａ−１４（４０mg、０．１５mmol）及び４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド（３１mg、０．２mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（３６mg、５９％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３−エチルカルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例６４の工程６に記載の手順に従って、中間体Ａ−１１及び２−アミノ−Ｎ−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボキサミドから、標記化合物を得た。
ＭＳ：Ｍ＝４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８６：２−イソプロピル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：５−ブロモ−２−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
５−ブロモ−２−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボン酸（中間体Ａ−４、工程１；３００mg、１．２２mmol）及び４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド（２４５mg、１．５９mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明褐色の固体（４７２mg、９６％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：２−イソプロピル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
５−ブロモ−２−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（４０mg、１０５μmol）、３−アミノピリジン（１５mg、１５７μmol）及び第三リン酸カリウム（３１mg、１４７μmol）のトルエン（１ml）混合物をトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加体（１０．９mg、１０．５μmol）で処理し、xantphos（２０mg、３４．６μmol）を加えて、反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷やして、濾過し、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（１０mg、２５％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８７：６−（１−ヒドロキシ−エチル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
６−アセチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（実施例１８４）から出発し、実施例１１５、工程２に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を明黄色の固体（４１％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８８：５−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−２−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例１８６、工程２に記載の手順に従って、３−アミノピリジンの代わりに３−フルオロアニリンを用いて、生成物を黄色の固体（２５％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１８９：６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸
中間体Ａ−３から、実施例１６３、工程３に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（１００％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２５９．１（Ｍ−Ｈ）−
工程２：６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３０mg、０．１２mmol）及び４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド（２３mg、０．１５mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物をオフホワイトの固体（２８mg、６１％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９０：５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例１８６、工程２に記載の手順に従って、３−アミノピリジンの代わりに５−フルオロ−３−アミノピリジンを用いて、酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによるさらにの精製の後、生成物を明黄色の固体（１０％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９１：５−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例１８６、工程２に記載の手順に従って、３−アミノピリジンの代わりに４−フルオロアニリンを用いて、生成物を黄色の固体（５１％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３−メトキシ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
中間体Ａ−１１（３０mg、０．１２mmol）及び２−アミノ−６−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（２７mg、０．１５mmol； Bioorg. Med. Chem. lett. 2008, 18, 6041に従って、２−アミノ−６−メトキシ安息香酸から調製）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（４５mg、９２％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９３：２−シクロブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：５−ブロモ−２−シクロブチル−ピリミジン−４−カルボン酸
シクロブタンカルボキシアミジン（２００mg、１．５mmol）及びムコブロム酸（１８０mg、０．７mmol）から出発し、中間体Ａ−４、工程１に記載の方法に従って、生成物を明褐色の固体（３８mg、２１％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：５−ブロモ−２−シクロブチル−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
５−ブロモ−２−シクロブチル−ピリミジン−４−カルボン酸（３７mg、０．１４mmol）及び４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド（２９mg、０．１９mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物をオフホワイトの固体（２４mg、４２％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：２−シクロブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
５−ブロモ−２−シクロブチル−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（２３mg、５８μmol）及び５−アミノピリミジン（８mg、８２μmol）から出発し、実施例Ａ−１、工程２に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（１mg、５％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９７に記載の手順に従って、第１工程で３−アミノピコリン酸及びアゼチジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９７に記載の手順に従って、第１工程で３−アミノピコリン酸及びピペリジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３−クロロ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
実施例９９に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−６−クロロ安息香酸メチルを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を調製した。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９７：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−エチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
中間体Ａ−１１（３０mg、０．１２mmol）及び４−アミノ−Ｎ−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５mg、０．１５mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（１７mg、３５％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９７に記載の手順に従って、第１工程で３−アミノピコリン酸及びピロリジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１９９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（エチル−メチル−カルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９７に記載の手順に従って、第１工程で３−アミノピコリン酸及びメチルエチルアミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２００：６−シクロプロピル−３−（ピラジン−２−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：３−ブロモ−６−シクロプロピルピラジン−２−カルボン酸メチル
３−アミノ−６−シクロプロピルピラジン−２−カルボン酸メチル（１ｇ、５．１８mmol、中間体Ａ−１０、工程２）のジブロモエタン（１６．０ml、２２９mmol）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、亜硝酸イソアミル（１．４９ml、１１．１mmol）及びトリメチルブロモシラン（２．０３ml、１５．７mmol）を加えた。混合物を０℃で１０分間及び室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、固形ＮａＨＣＯ３で中和して、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーの後、標記化合物を粘性油状物（４５０mg、３４％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：６−シクロプロピル−３−（ピラジン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチル
中間体Ａ−２の工程２に記載の手順に従って、ピラジン−２−アミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝２７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：６−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチル−５−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピラジン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例１４の工程２に記載の手順に従って、６−シクロプロピル−３−（ピラジン−２−イルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチルを４−アミノ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドと反応させて、標記化合物を与えた。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−エチル−５−エチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
中間体Ａ−１１（３０mg、０．１２mmol）及び４−アミノ−Ｎ，１−ジエチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２７mg、０．１５mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（４０mg、８２％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−エチル−５−イソブチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
中間体Ａ−１１（３０mg、０．１２mmol）及び４−アミノ−１−エチル−Ｎ−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３２mg、０．１５mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（４３mg、８２％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（エチル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程でＮ−メチルエタンアミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０４：５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピリミジン−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド
Figure 2013528193
実施例９９に記載の手順に従って、第１工程で５−アミノ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルを、及び最終工程でＮ−メチルエタンアミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０５：５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピリミジン−４−カルボン酸ジメチルアミド
Figure 2013528193
実施例９９に記載の手順に従って、第１工程で５−アミノ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルを、及び最終工程でジメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４０４．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例２０６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−３−メトキシ−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：２−アミノ−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
２−アミノ−６−メトキシ安息香酸（１００mg、０．６mmol）及びジメチルアミン（２Ｍ ＴＨＦ溶液、４２０μl、０．８４mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、酢酸エチルで抽出し、アミン相及びヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を無色の油状物（２６mg、２２％）として得た。
工程２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−３−メトキシ−フェニル）−アミド
中間体Ａ−１１（３４mg、０．１３mmol）及び２−アミノ−６−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（２６mg、０．１３mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（４０mg、６８％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０７：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−４−イソプロピル−フェニル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９９に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−５−イソプロピル安息香酸メチル（CAS 1029420-48-1）を、及び最終工程で１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−イソプロピル−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
実施例９９に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−５−イソプロピル安息香酸メチル（CAS 1029420-48-1）を、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４３２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２０９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（６−メトキシメチル−２−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（メトキシメチル）ピコリン酸メチル
３−ブロモ−６−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（９３３mg、３．５９mmol；中間体Ａ−３、工程６）及びカルバミン酸tert−ブチル（５０４mg、４．３mmol）のジオキサン（１５ml）撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、炭酸セシウム（１．６４ｇ、５．０２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６５．７mg、７１．７μmol）及びXantphos（６２．３mg、１０８μmol；CAS 161265-03-8）を加えた。混合物を真空下で脱気して、アルゴンでフラッシュし、次に、１００℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷やし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、固体を濾別して、ある程度のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮した。シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物（５９８mg、５６％）を明黄色の粘性油状物として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：３−アミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−６−（メトキシメチル）ピコリン酸メチル（６９５mg、２．３５mmol）のジクロロメタン（１０ml）撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、２，２，２−トリフルオロ酢酸（９０３μl、１１．７mmol）を一度に加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷やして、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ml）で注意深く処理した。水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、濃縮し、生成物を明褐色の固体（４２４mg、９２％）として残留させ、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ：Ｍ＝１９７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：６−シクロプロピル−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−６−（メトキシメチル）ピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例９９に記載の手順に従って、第１工程で中間体Ａ−１１及び３−アミノ−６−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を調製した。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２０９に記載の手順に従って、最終工程で１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリミジン−５−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９７に記載の手順に従って、第１工程で５−アミノ−ピリミジン−４−カルボン酸及びアゼチジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４１６．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例２１２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピリミジン−５−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９９に記載の手順に従って、第１工程で５−アミノ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルを、及び最終工程でピペリジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４４４．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例２１３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９９に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−５−（２−メトキシエトキシ）安息香酸メチル（CAS 773071-76-4）を、及び最終工程で１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝５５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチルカルバモイル−フェニル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９９に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−５−（２−メトキシエトキシ）安息香酸メチル（CAS 773071-76-4）を、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド
Figure 2013528193
工程１：２−アミノ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）安息香酸メチル
２−アミノ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）安息香酸塩酸塩（０．２０９ｇ、８９５μmol；CAS 78299-60-2）を、アルゴン雰囲気下、室温で、ジクロロメタン（１０ml）に懸濁した。反応混合物をＭｅＯＨ（３ml）で希釈した。次に、トリメチルシリルジアゾメタン溶液（１．４５ml、２．９mmol；２Ｍヘキサン溶液）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物（１５４mg、８２％）を明黄色のロウ状固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド
実施例９９に記載の手順に従って、第一工程で２−アミノ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）安息香酸メチル及び中間体Ａ−１１を、及び最終工程で１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝５０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチルカルバモイル−フェニル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２１５に記載の手順に従って、最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１７：６−シクロプロピル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：６−シクロプロピル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−６−シクロプロピルピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（２００mg、１．０４mmol；中間体Ａ−１０、工程２）及び３−ブロモピリジン（１４２μl、１．４５mmol）から出発し、実施例Ａ−１、工程２に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（１９２mg、６８％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２７１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：６−シクロプロピル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸
６−シクロプロピル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１９２mg、０．７１mmol）から出発し、実施例Ａ−１１に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体（１６２mg、８９％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２５５．２（Ｍ−Ｈ）−
工程３：６−シクロプロピル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
６−シクロプロピル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸（３０mg、０．１２mmol）及び４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド（２３mg、０．１５mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（３０mg、６４％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２１８：５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013528193
実施例９９に記載の手順に従って、第１工程で５−アミノ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、生成物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝３９０．０（Ｍ−Ｈ）−
実施例２１９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピリミジン−５−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９９に記載の手順に従って、第１工程で５−アミノ−ピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルを、及び最終工程でピロリジンを用いて、生成物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４３０．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例２２０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−エチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例９７に記載の手順に従って、第１工程で３−アミノピコリン酸及びエチルアミン塩酸塩を用いて、生成物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４０５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−イソプロピルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例９７に記載の手順に従って、第１工程で３−アミノピコリン酸及びプロパン−２−アミンを用いて、生成物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４１９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−ジプロピルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程でジプロピルアミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４６４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（ブチル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程でＮ−メチルブタン−１−アミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４４８．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例２２４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３−メチル−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
実施例６４の工程６に記載の手順に従って、中間体Ａ−１１及び２−アミノ−Ｎ，６−ジメチルベンズアミドから、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−メトキシ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
実施例６４の工程６に記載の手順に従って、中間体Ａ−１１及び２−アミノ−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドから、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２２６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程で２−（メチルアミノ）エタノールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４３６．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例２２７：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程でＮ−メチルプロパン−２−アミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４３４．３（Ｍ−Ｈ）−
実施例２２８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−ジエチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程でジエチルアミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４３４．３（Ｍ−Ｈ）−
実施例２２９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（メチル−プロピル−カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程でＮ−メチルプロパン−１−アミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４３４．３（Ｍ−Ｈ）−
実施例２３０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛５−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程で２−（エチルアミノ）エタノールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４５０．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例２３１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−メチル−５−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程でＮ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４７６．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例２３２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−メチル−５−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド
Figure 2013528193
中間体Ａ−１１（３０mg、０．１２mmol）及び４−アミノ−１−メチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３４mg、０．１５mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（２４mg、４４％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４６４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−エチル−５−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド
Figure 2013528193
中間体Ａ−１１（３０mg、０．１２mmol）及び４−アミノ−１−エチル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（３６mg、０．１５mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（３７mg、６６％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３４：６−シクロプロピル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
工程１：アゼチジン−１−イル（２−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン
２−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３００mg、１．７５mmol）、アゼチジン（３５４μl、５．２５mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（９２０μl、５．２６mmol）の酢酸エチル（７．５ml）懸濁液に、０℃で、１−プロパンホスホン酸環状無水物（３．６８ml、６．１３mmol；５０％酢酸エチル溶液）を加えた。氷浴を取り外し、撹拌を室温で４０時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（１００ml）に注ぎ、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）、水及びブラインで抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機相を乾燥させ、蒸発させて、アミン相及びヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製して、白色の固体（２６９mg、７３％）を与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：（４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イル−メタノン
アゼチジン−１−イル−（２−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノン（２６８mg、１．２８mmol）のエタノール（４．５ml）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７２mg、６７．７μmol）を加え、反応混合物を、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、オフホワイトの固体を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ：Ｍ＝１８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：６−シクロプロピル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
６−シクロプロピル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸（３０mg、０．１２mmol；実施例２１７、工程２）及び（４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イル−メタノン（２７mg、０．１５mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を明黄色の固体（３７mg、７５％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（２−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程で２−メチルピペリジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体．
ＭＳ：Ｍ＝４６０．４（Ｍ−Ｈ）−
実施例２３６：３−［（４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Figure 2013528193
工程１：４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
２−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．９７ｇ、９．８９mmol；WO 2009/026241に従って、２−メチル−４−ニトロ−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸から調製）のＥｔＯＨ（２０ml）溶液に、アルゴン雰囲気下、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２００mg）を加えた。黒色の懸濁液を、水素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。触媒を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄した。蒸発させ、生成物を明褐色の油状物（１．６３ｇ、９７％）として得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＭＳ：Ｍ＝１７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル
中間体Ａ−１１（９５０mg、３．６９mmol）及び４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（６２５mg、３．６９mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、ジクロロメタン／メタノールグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を黄色の固体（１．２４ｇ、８２％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４０７．２（Ｍ−Ｈ）−
工程３：４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．１３ｇ、２．７７mmol）のエタノール（１５ml）及び水（１２ml）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温で、１Ｎ ＮａＯＨ（３．３２ml）を加えた。黄色の懸濁液を８５℃で１時間撹拌した。室温に冷やした後、混合物を１Ｍ ＨＣｌ（３．３ml）で処理し、３０分間撹拌した。生成物を濾過により集め、水及びＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、明黄色の固体（１．０ｇ、９５％）を与えた。
ＭＳ：Ｍ＝３８１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：３−［（４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３０mg、７９μmol）及びtert−ブチル３−アミノピロリジン−１−カルボン酸塩酸塩（２３mg、１０３μmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（２８mg、６５％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝５４９．５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２３７：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−メチル−５−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程で２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４７４．２（Ｍ−Ｈ）
実施例２３８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（シクロプロピル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程でＮ−メチルシクロプロパンアミンシュウ酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４３２．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例２３９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程で２−メチルピロリジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４４６．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例２４０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（メチル−オキセタン−３−イル−カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程でＮ−メチル−３−オキセタンアミンリン酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４４８．３（Ｍ−Ｈ）−
実施例２４１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（１−メチル−ピペリジン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２５mg、６６μmol；実施例２３６、工程３）及び１−メチル−ピペリジン−３−イルアミン二塩酸塩（１２mg、６６μmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（１１mg、３３％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２５mg、６６μmol；実施例２３６、工程３）及び１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン（１０mg、８５μmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（１７mg、５０％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−メチルカルバモイル−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３２に記載の手順に従って、第１工程で２−ヨードメチル−テトラヒドロ−フランを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４６２．３（Ｍ−Ｈ）−
実施例２４４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３２に記載の手順に従って、第１工程で２−ヨードメチル−テトラヒドロ−フランを、及び最終工程で１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝５２０．３（Ｍ−Ｈ）−
実施例２４５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛５−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程で２−フルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４３８．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例２４６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛２−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−アミド
Figure 2013528193
実施例９７に記載の手順に従って、第一工程で３−アミノピコリン酸及びＮ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝２３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４７：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−メチル−５−［メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド
Figure 2013528193
４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２５mg、６６μmol；実施例２３６、工程３）及びＮ，１−ジメチル−ピロリジン−３−イルアミン（１０mg、８５μmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（１２mg、３５％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛２−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−アミド
Figure 2013528193
実施例９７に記載の手順に従って、第一工程で３−アミノピコリン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝２３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２４９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（シクロプロピル−メチル−カルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９７に記載の手順に従って、第一工程で３−アミノピコリン酸及びＮ−メチルシクロプロパンアミンシュウ酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝２３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−メチルカルバモイル−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３２に記載の手順に従って、第１工程でテトラヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネートを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４４８．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例２５１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
３−［（４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３８mg、６９μmol；実施例２３６）の１，４−ジオキサン（０．３８ml）溶液をＨＣｌ−ジオキサン溶液（４Ｍ；３８０μl、１．５mmol）で処理し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。沈殿物を濾別し、乾燥させて、生成物を黄色の固体（２５mg、７５％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９７に記載の手順に従って、第一工程で３−アミノピコリン酸及び２−メチルピロリジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９７に記載の手順に従って、第一工程で３−アミノピコリン酸及び２−メチルピペリジンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４４９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９７に記載の手順に従って、第一工程で３−アミノピコリン酸及び３−メチルモルホリンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４６１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−｛［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−カルバモイル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３０mg、７９μmol；実施例２３６、工程３）及び（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン（１５μl、１４２μmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（３１mg、８４％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−｛［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−カルバモイル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３０mg、７９μmol；実施例２３６、工程３）及び（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミン（１５μl、１４２μmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（３５mg、９６％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５７：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−メチル−５−［メチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程でＮ−メチル−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミンを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４７６．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例２５８：６−メトキシ−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：３−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メトキシピラジン−２−カルボン酸メチル
３−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチル（５００mg、１．１６mmol；実施例Ａ−１０、工程１）のＭｅＯＨ（１０ml）溶液に、室温で、ナトリウムメトキシド（３０％；２８０μl、１．５mmol）を加え、室温で２時間撹拌を続けた。反応混合物を酢酸エチル（７５ml）に注ぎ、硫酸水素カリウム（１０％）で抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を無色の固体（３２０mg、７１％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２８４．１（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋
工程２：３−アミノ−６−メトキシピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−メトキシピラジン−２−カルボン酸メチル（１４０mg、０．３６mmol）から出発し、実施例Ａ−１２、工程３に記載の方法に従って、クロマトグラフィー精製を行わずに、生成物を黄色の固体（６５mg、９７％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝１８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：６−メトキシ−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−６−メトキシピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（６５mg、３５５μmol）、５−ブロモピリミジン（８４．６mg、５３２μmol）及び炭酸セシウム（１６２mg、４９７μmol）のジオキサン（１．５ml）混合物を、アルゴン雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）−クロロホルム付加体（３６．７mg、３５．５μmol）及びxantphos（６７．８mg、１１７μmol）で処理し、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。周囲温度に冷やした後、反応混合物をアセトニトリル／水で希釈した。沈殿した固体を吸引して、アセトニトリル／水、ＴＨＦ及びＭｅＯＨで洗浄し、乾燥させて、生成物を黄色の固体（５７mg、５５．３％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：６−メトキシ−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸
６−メトキシ−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（５５mg、０．１９mmol）から出発し、実施例Ａ−１１に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（５２mg、９９％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２４６．３（Ｍ−Ｈ）−
工程５：６−メトキシ−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
６−メトキシ−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５０mg、０．１８mmol）及び４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド（３６mg、０．２３mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（１６mg、２２％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２５９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（６−クロロ−４−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例９７に記載の手順に従って、第１工程で５−アミノ−２−クロロイソニコチン酸及びメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４２３．０（Ｍ−Ｈ）−
実施例２６０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［６−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９７に記載の手順に従って、第１工程で５−アミノ−２−クロロイソニコチン酸及び１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４８１．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例２６１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−シアノ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
実施例９７に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−５−シアノ−安息香酸及びメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４１３．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例２６２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９７に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−５−シアノ−安息香酸及び１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４８１．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例２６３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジメチル−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：６−（６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）−２，３−ジメチル安息香酸メチル
実施例６４の工程６に記載の手順に従って、Ａ−１１及び６−アミノ−２，３−ジメチル安息香酸メチルから、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：６−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２，３−ジメチル−安息香酸
６−（６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）−２，３−ジメチル安息香酸メチル（０．０５ｇ、１１９μmol）のピリジン（１ml）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、ヨウ化リチウム（１２５mg、９３２μmol）を加えた。混合物を１００℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物を直接次に工程に使用した。
工程３：６−シクロプロピル−Ｎ−（３，４−ジメチル−２−（メチルカルバモイル）フェニル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボキサミド
実施例９９の工程３に記載の方法に従って、粗６−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２，３−ジメチル−安息香酸とメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２６４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
工程１：６−シクロプロピル−Ｎ−（５−（メチルカルバモイル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例１３２に記載の手順に従って、第１工程で２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝５０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
６−シクロプロピル−Ｎ−（５−（メチルカルバモイル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（０．０７ｇ、１３８μmol、Ｅｑ：１．００）のＭｅＯＨ（２．７ml）懸濁液に、Ａｒ下、室温で、触媒量のパラ−トルエンスルホン酸を加えた。混合物を７０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をジクロロメタンに溶解させ、次に、水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。ジクロロメタン／ＭｅＯＨグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物（５３mg、９１％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２６５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（６−シクロプロピル−２−ジメチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例９９に記載の手順に従って、最終工程でジメチルアミン塩酸塩を用いて、３−アミノ−６−シクロプロピルピコリン酸エチル（実施例Ａ−１、工程１）を標記化合物に変換した。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４４３．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例２６６：３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：３−アミノ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−６−（フラン−３−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．７ｇ、７．７６mmol）から出発し、実施例Ａ−１６、工程２に記載の方法に従って、Chiralpak ADカラム及びＥｔＯＨ／ヘプタングラジエントを用いたキラル分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物をそのエナンチオマーと一緒に、明黄色の固体（１１８mg、６．７５％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−６−（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１１０mg、０．４９mmol）から出発し、実施例Ａ−１６、工程３に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を明黄色の固体（２３mg、１５％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（２３mg、７６μmol）及び４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド（３５mg、２２８μmol）から出発し、実施例１０４に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（２３mg、７０％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２６７：３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：３−アミノ−６−（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−６−（フラン−３−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．７ｇ、７．７６mmol）から出発し、実施例Ａ−１６、工程２に記載の方法に従って、Chiralpak ADカラム及びＥｔＯＨ／ヘプタングラジエントを用いたキラル分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物をそのエナンチオマーと一緒に、明黄色の固体（１１６mg、６．６％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−６−（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１１０mg、０．４９mmol）から出発し、実施例Ａ−１６、工程３に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を明黄色の固体（５４mg、３６％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（３０mg、０．１mmol）及び４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド（４６mg、０．３mmol）から出発し、実施例１０４に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（２８mg、６６％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２６８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−６−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例９９に記載の手順に従って、第１工程で３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（CAS 908832-89-3）を、及び最終工程でジメチルアミン塩酸塩を用いて標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４１７．３（Ｍ−Ｈ）−
実施例２６９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−アミド
Figure 2013528193
実施例９７に記載の手順に従って、第１工程で３−アミノピコリン酸及び２−（メチルアミノ）エタノールを用いて、標記化合物を得た。
ＭＳ：Ｍ＝４３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛２−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−アミド
Figure 2013528193
実施例９７に記載の手順に従って、第１工程で３−アミノピコリン酸及び２−（エチルアミノ）エタノールを用いて、標記化合物を得た。
ＭＳ：Ｍ＝４４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９７に記載の手順に従って、第１工程で３−アミノピコリン酸及び２−アミノエタノールを用いて、標記化合物を得た。
ＭＳ：Ｍ＝４２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９９に記載の手順に従って、最終工程でアゼチジンを用いて、３−アミノ−６−シクロプロピルピコリン酸エチル（実施例Ａ−１、工程１）を標記化合物に変換した。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９７に記載の手順に従って、第１工程で３−アミノピコリン酸及び２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オールを用いて、標記化合物を得た。
ＭＳ：Ｍ＝４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−アセチルアミノ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
実施例９９に記載の手順に従って、第１工程で中間体Ａ−１１と５−アセトアミド−２−アミノ安息香酸メチル（CAS 54002-34-5）を反応させて、最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−オキセタン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９７に記載の手順に従って、第１工程で３−アミノピコリン酸及び３−メチルオキセタン−３−アミンを用いて、標記化合物を得た。
ＭＳ：Ｍ＝４４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛２−［メチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−アミド
Figure 2013528193
実施例９９に記載の手順に従って、第１工程で３−アミノピコリン酸エチルを、及び最終工程で３−アミノピコリン酸エチルを用いて、標記化合物を得た。
ＭＳ：Ｍ＝４０６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７７：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（オキセタン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９７に記載の手順に従って、第１工程で３−アミノピコリン酸及びオキセタン−３−アミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。
ＭＳ：Ｍ＝４３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２７８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
工程１：（３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル−メタノン
３−アミノ−６−メチルピコリン酸（５２５mg、２．１７mmol）及びアゼチジン（１２４mg、１４６μl、２．１７mmol）のＴＨＦ（１５ml）撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下、室温で、ＨＡＴＵ（１．６５ｇ、４．３５mmol）及び４−メチルモルホリン（７１９μl、６．５２mmol）を加えた。混合物を７０℃で一晩加熱し、次に室温に冷やして、濃縮した。ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物（２７２mg、６５％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝１９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−アミド
実施例６４の工程６に記載の手順と同様にして、中間体Ａ−１１と（３−アミノ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−アゼチジン−１−イル−メタノンを反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４３１．３（Ｍ−Ｈ）−
実施例２７９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−メチル−５−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程で（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−メチル−５−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド
Figure 2013528193
実施例１３５に記載の手順に従って、最終工程で（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミンメタンスルホネートを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８１：５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
実施例９９の工程３に記載の手順を用いて、５−ブロモ−２−メチルピリミジン−４−カルボン酸と１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを反応させて、標記化合物を得た。油状物。
ＭＳ：Ｍ＝２８５．７（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：５−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミド
実施例２０９の工程１及び２に記載の手順に従って、５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−メチルピリミジン−４−カルボキサミドとカルバミン酸tert−ブチルを反応させて、次に、Ｂｏｃ基を開裂させ、標記化合物を得た。黄色のガム状物。
ＭＳ：Ｍ＝２２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド
標記化合物は、実施例６４の工程６に記載の手順に従って調製した。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−メチルカルバモイル−１−オキセタン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例１３２に記載の手順に従って、第１工程で２−（ヨードメチル）オキセタンを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−オキセタン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３２に記載の手順に従って、第１工程で２−（ヨードメチル）オキセタンを、及び最終工程で１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝５０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−４，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
実施例９９に記載の手順に従って、第１工程で中間体Ａ−１１と２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチルを反応させて、最終工程でジメチルアミノ塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８５：５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミド
Figure 2013528193
実施例２８１に記載の手順に従って、第１工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−メチルカルバモイル−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３２に記載の手順に従って、第１工程で３−（ヨードメチル）テトラヒドロフランを、及び最終工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８７：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例１３２に記載の手順に従って、第１工程で３−（ヨードメチル）テトラヒドロフランを、及び最終工程で１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝５２２．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４，５−ジフルオロ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
実施例９９に記載の手順に従って、第１工程で中間体Ａ−１１と２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチルを反応させて、最終工程でメチルアミノ塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２８９：３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：３−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチル
事前に乾燥させたフラスコに、アルゴン雰囲気下、臭化銅（Ｉ）（０．３５mg、２．８９μmol）、（Ｒ）−（＋）−１，１’−ビ−２−ナフトール（１．６６mg、５．７８μmol）及び炭酸セシウム（１１３mg、３４７μmol）を入れた。ＤＭＦ（０．５ml）、３−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチル（５０mg、１１６μmol）及びピロリジン（１４．３μl、１７４μmol）を加えて、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を水（１０ml）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて、蒸発させ、ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を黄色の固体（３７mg、６８％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：３−アミノ−６−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（carboxylatic acid）メチルエステル
３−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチル（１６７mg、０．３９mmol）から出発し、実施例Ａ−１２、工程３に記載の方法に従って、クロマトグラフィー精製を行わずに、生成物を橙色の固体（８７mg、９９％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−６−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（８５mg、０．３８mmol）から出発し、実施例２５８、工程３に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を橙色の固体（９０mg、７０％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸
３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（８７mg、０．２９mmol）から出発し、実施例Ａ−１１に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（８０mg、８７％）として得た。
工程５：３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（３０mg、９４μmol）及び４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド（１９mg、１２３μmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（１０mg、２６％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２９０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−３−フルオロ安息香酸及びメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２９１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−４，５−ジフルオロ安息香酸メチルとアゼチジンを反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２９２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−４−フルオロ安息香酸とメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２９３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−３−フルオロ安息香酸及び１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを用いて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２９４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−５−フルオロ−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−４−フルオロ安息香酸とジメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２９５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸と１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝５１６．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２９６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチルカルバモイル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸とメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２９７：６−モルホリン−４−イル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例２８９に記載の手順に従って、第１工程でモルホリンを用いて、生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２９８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−４−フルオロ−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−５−フルオロ安息香酸とジメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例２９９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−４，６−ジフルオロ−安息香酸とメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３００：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−４，６−ジフルオロ−安息香酸とジメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３０１：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−４−フルオロ−安息香酸と１−アミノ−２−メチル−プロパン−２−オールを反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３０２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−フルオロ−フェニル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−４−フルオロ−安息香酸とアゼチジンを反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３０３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−６−フルオロ−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−３−フルオロ−安息香酸とジメチルアミノ塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３０４：６−アゼチジン−１−イル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例２８９に記載の手順に従って、第１工程でアゼチジンを用いて、生成物を明黄色の固体として調製した。
ＭＳ：Ｍ＝４０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３０５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−５−フルオロ−安息香酸とアゼチジンを反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３０６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−５−フルオロ−安息香酸と１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
ＭＳ：Ｍ＝４６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３０７：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−６−フルオロ−安息香酸とメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
ＭＳ：Ｍ＝４０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３０８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−６−フルオロ−安息香酸とジメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
ＭＳ：Ｍ＝４２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３０９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェニル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−６−フルオロ−安息香酸とアゼチジンを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
ＭＳ：Ｍ＝４３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３１０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−６−フルオロ−安息香酸と１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
ＭＳ：Ｍ＝４６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３１１：６−（エチル−メチル−アミノ）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例２８９に記載の手順に従って、第１工程でＮ−メチル−エチルアミンを用いて、生成物を明黄色の固体として調製した。
ＭＳ：Ｍ＝４１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３１２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−フルオロ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−５−フルオロ−安息香酸とメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
ＭＳ：Ｍ＝４０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３１３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３０mg、７９μmol；実施例２３６、工程３）及びＮ，Ｎ−ジメチルエチレン−１，２−ジアミン（１１μl、１００μmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（１０mg、２８％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３１４：２−シクロプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：２−シクロプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸
中間体Ａ−５（７５mg、０．２８mmol）のエタノール（２ml）懸濁液を、アルゴン雰囲気下、ＮａＯＨ（１Ｍ、０．５５ml、５５１μmol）で処理し、混合物を室温で１７時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、０．５５ml）を加えて、反応混合物をジクロロメタン（５ml）に注ぎ、分離した。有機層を乾燥させ、蒸発させて、生成物を黄色の固体（３５mg、４９％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２５６．１（Ｍ−Ｈ）−
工程２：２−シクロプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
２−シクロプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（３５mg、１３５μmol）及び４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド（２５mg、１６３μmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（２２mg、４１％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３１５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（１−メチル−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（３０mg、７９μmol；実施例２３６、工程３）及び１−メチルアゼチジン−３−アミン二塩酸塩（１６mg、１００μmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（１１mg、３１％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３１６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−５，６−ジフルオロ−安息香酸とジメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
ＭＳ：Ｍ＝４４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３１７：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−５，６−ジフルオロ−安息香酸とメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
ＭＳ：Ｍ＝４２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３１８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［３，４−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−５，６−ジフルオロ−安息香酸と１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
ＭＳ：Ｍ＝４８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３１９：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−５，６−ジフルオロ−安息香酸とアゼチジンを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
ＭＳ：Ｍ＝４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３２０：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［６−（アゼチジン−１−カルボニル）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−３，４−ジフルオロ−安息香酸とアゼチジンを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
ＭＳ：Ｍ＝４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３２１：３−（４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチルカルバモイル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2013528193
工程１：５−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド
実施例１１１の工程１に記載の手順に従って、５−ブロモ−２−ニトロ安息香酸とメチルアミン塩酸塩をカップリングさせて、標記化合物を得た。オフホワイトの固体。
工程２：（Ｅ）−３−（３−（メチルカルバモイル）−４−ニトロフェニル）アクリル酸エチル
５−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド（１．３６６ｇ、５．２７mmol）及び酢酸ナトリウム（１．０８ｇ、１３．２mmol）のＤＭＦ（６ml）混合物を脱気し、アルゴンでフラッシュした。この混合物に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３５．５mg、１５８μmol）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（９６．３mg、３１６μmol）の脱気した溶液を加えた。次に、得られた溶液を脱気し、アルゴンでフラッシュして、褐色の溶液を与えて、これを１３０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温で水（１０ml）に入れた。水溶液を塩化メチレンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させた。ヘプタン／ＥｔＯＡｃグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物（１．０９ｇ、７５％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：３−（４−アミノ−３−（メチルカルバモイル）フェニル）プロパン酸エチル
（Ｅ）−３−（３−（メチルカルバモイル）−４−ニトロフェニル）アクリル酸エチル（３４５mg、１．２４mmol）のエタノール（１０ml）撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で、１０％Ｐｄ／Ｃ（５２．８mg、４９６μmol）を加えた。黒色の懸濁液を常圧、室温で一晩水素化した。触媒を濾過により除去した。濾液を濃縮した。塩化メチレン／ＭｅＯＨグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物（１７５mg、５７％）を白色の固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：３−（４−（６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）−３−（メチルカルバモイル）フェニル）プロパン酸エチル
実施例６４の工程６に記載の手順に従って、中間体Ａ−１１と３−（４−アミノ−３−（メチルカルバモイル）フェニル）プロパン酸エチルを反応させて、標記化合物を得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３２２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチルカルバモイル−４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：２−アミノ−５−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）安息香酸メチル
ＮａＨ（２９９mg、７．４８mmol）のＤＭＦ（２０ml）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、２−アミノ−５−ヒドロキシ安息香酸メチル（１．２５ｇ、７．４８mmol）及び２−ヨードアセトアミド（１．３８ｇ、７．４８mmol）を加えた。混合物を０℃で１時間及び室温で一晩撹拌した。反応混合物に０℃で水を与えた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。塩化メチレングラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物（１．０３ｇ、６４％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチルカルバモイル−４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−アミド
実施例９９に記載の手順に従って、第１工程で中間体Ａ−１１及び２−アミノ−５−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）安息香酸メチルを、及び第３工程でメチルアミン塩酸塩を用いて、標記化合物を予期しない生成物として得た。黄色の固体。
ＭＳ：Ｍ＝４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３２３：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−４，６−ジフルオロ−安息香酸とアゼチジンを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
ＭＳ：Ｍ＝４５０．１（Ｍ−Ｈ）−
実施例３２４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［３，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−４，６−ジフルオロ−安息香酸と１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
ＭＳ：Ｍ＝４８２．２（Ｍ−Ｈ）−
実施例３２５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（６−ジメチルカルバモイル−２，３−ジフルオロ−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−３，４−ジフルオロ−安息香酸とジメチル塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
ＭＳ：Ｍ＝４４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３２６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２，３−ジフルオロ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−３，４−ジフルオロ−安息香酸と１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
ＭＳ：Ｍ＝４８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３２７：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２，３−ジフルオロ−６−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド
Figure 2013528193
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程で２−アミノ−３，４−ジフルオロ−安息香酸とメチルアミン塩酸塩を反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
ＭＳ：Ｍ＝４２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３２８：３−（４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチルカルバモイル−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2013528193
実施例９９の工程２に記載の手順と同様にして、６−アミノ−２，３−ジフルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）ベンズアミド（実施例３２１）を標記化合物に変換した。
ＭＳ：Ｍ＝４６０．４（Ｍ−Ｈ）＋
実施例３２９：２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９８に記載の手順に従って、第２工程で中間体Ａ−１５を用いて、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣ及びヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を黄色の固体（７４mg、５３％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３３０：２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
実施例９８に記載の手順に従って、第２工程で中間体Ａ−９を用いて、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（６５mg、４８％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３３１：２−イソブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 2013528193
工程１：２−イソブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸
実施例３１４、工程１に記載の方法に従って、中間体Ａ−７から出発して、生成物を黄色の固体（１８８mg、９８％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２７２．２（Ｍ−Ｈ）−
工程２：２−イソブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
実施例９８に記載の手順に従って、第２工程で２−イソブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸を用いて、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（６３mg、６２％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３３２：２−イソブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
２−イソブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（６０mg、０．２２mmol；実施例３３１、工程１）及び４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド（４４mg、０．２８mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（４２mg、４７％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３３３：４−メチル−５’−（ピリミジン−５−イルアミノ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
実施例２８９に記載の手順に従って、第１工程でＮ−メチルピペラジンを用いて、生成物を黄色の固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３３４：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５０mg、１３１μmol；実施例２３６、工程３）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１４mg、１４５μmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の泡状物（４７mg、８４％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３３５：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（イソオキサゾリジン−２−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５０mg、１３１μmol；実施例２３６、工程３）及びイソオキサゾリジン塩酸塩（１７mg、１４５μmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（９mg、１６％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３３６：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
Figure 2013528193
４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（５０mg、１３１μmol；実施例２３６、工程３）及び２−アミノシクロペンタノール（１５mg、１４０μmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（２４mg、４０％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３３７：５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル
トリフルオロエタノール（２ml）及び水素化ナトリウム（３７mg、０．８４mmol）から調製したナトリウムトリフルオロエトキシド溶液に、０〜５℃で、トリフルオロエタノール（２ml）に溶解させた５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（２００mg、０．６５mmol；実施例１２６、工程１）溶液を同温度で滴下した。１５分後氷浴を取り外し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ml）に注ぎ、硫酸水素カリウム（１０％、１０ml）で抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させて、ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を無色の油状物（１８６mg、８７％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル
５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（２２５mg、０．６８mmol）から出発し、実施例Ａ−１３に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（１６０mg、８３％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸
５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル（１６０mg、０．４６mmol）から出発し、実施例３１４、工程１に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（１４５mg、９９％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３１４．０（Ｍ−Ｈ）−
工程４：５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（５０mg、０．１６mmol）及び４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド（３２mg、０．２１mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（５０mg、６９％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３３８：６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−２−メチルカルバモイル−フェニル］−アミド
Figure 2013528193
工程１：５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸メチル
５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸メチル（０．５ｇ、２．５４mmol）、２，２−ジメチルオキシラン（６．８６ml、７．６１mmol）、炭酸カリウム（３５１mg、２．５４mmol）及びリン酸二水素ナトリウム一水和物（３５０mg、２．５４mmol）のアセトニトリル（４ml）及び水（０．６ml）混合物を、スチールボンベ中、１４０℃（５bar）で６時間撹拌した。室温に冷やした後、混合物を水で希釈して、ＡｃＯＥｔで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。塩化メチレン／ＭｅＯＨグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製して、標記化合物（２００mg、２９％）を明黄色の粘性油状物として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋
第二生成物として、５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２−ニトロ−安息香酸２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル（２４８mg、３０％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３４５．５（Ｍ＋ＮＨ４）＋
工程２：５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸
５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル（０．２４ｇ、７３３μmol）のＭｅＯＨ（１０ml）溶液に、室温で、１Ｎ ＮａＯＨ（２．２ml、２．２mmol）を加えた。溶液を室温で一晩撹拌した。１Ｎ ＨＣｌ２．２mlを加えた。溶媒を蒸発させた。残留物を塩化メチレン／ＭｅＯＨ９：１（１００ml）に溶解させ、Ｈ２Ｏ１０mlで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、蒸発させて、標記化合物（１４９mg、８０％）をオフホワイトの固体として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２４５．２（Ｍ−Ｈ）−
工程３：２−アミノ−５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）安息香酸
５−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸（０．１４５ｇ、５６８μmol）のエタノール（５ml）溶液を、常圧、１０％Ｐｄ／Ｃ２０mgの存在下、室温で一晩水素化した。触媒を濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、標記化合物（１２７mg、９９％）を灰色がかった泡状物として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝２２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：６−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２−（メチルカルバモイル）フェニル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
実施例２７８に記載の手順に従って、第１工程でメチルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を得た。黄色の粉状物。
ＭＳ：Ｍ＝４７８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３３９：３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：３−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸メチル（５００mg、１．１６mmol）、２，２，２−トリフルオロエタノール（８４μl、１．１６mmol）、炭酸セシウム（４１５mg、１．２７mmol）及び乾燥ＤＭＳＯ（５ml）の懸濁液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ml）に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させて、ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を白色の固体（４５６mg、８７％）として得た。
ＭＳ＝４７４．１（Ｍ＋Ｎａ）＋
工程２：３−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（４５６mg、１．０mmol）から出発し、実施例Ａ−１２、工程３に記載の方法に従って、ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物をオフホワイトの固体（１３６mg、５４％）として得た。
工程３：３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１８２mg、０．７２mmol）から出発し、実施例Ａ−１、工程２に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体（１２６mg、５３％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸
３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（１２２mg、０．３７mmol）から出発し、実施例３１４、工程１に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（１１５mg、９８％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３１４．０（Ｍ−Ｈ）−
工程５：３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（１１４mg、０．３６mmol）及び４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド（６７mg、０．４３mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体（９２mg、５６％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４５２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３４０：２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリミジン−４−カルボン酸
２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルアミジン塩酸塩（４．３４ｇ、３１．３mmol）から出発し、実施例Ａ−４、工程１に記載の方法に従って、生成物を褐色の粘性油状物（２．８２ｇ、７０％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝２７９．１（Ｍ＋ＮＨ３＋Ｈ）＋
工程２：５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
５−ブロモ−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−４−カルボン酸（１５０mg、０．５７５mmol）及び４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド（１０６mg、０．６９mmol）から出発し、実施例６４、工程６に記載の方法に従って、ヘプタン／酢酸エチルグラジエントを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによる精製の後、生成物を明褐色のロウ状固体（３１mg、１３％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（２６mg、６６μmol）から出発し、実施例Ａ−１３に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を明黄色の固体（３mg、１１％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例３４１：６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
Figure 2013528193
工程１：３−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
３−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸メチル（７６１mg、１．９３mmol；実施例Ａ−１７、工程１）、水素化ホウ素テトラブチルアンモニウム（９９５mg、３．８７mmol）、５，１０，１５，２０−テトラフェニル−２１Ｈ，２３Ｈ−ポルフィン塩化マンガン（ＩＩＩ）（１３６mg、０．１９mmol）のトルエン（２０ml）及びエタノール（２０ml）溶液を、反応混合物に圧縮空気をバブリングしながら、室温で４０時間撹拌した。水（４０ml）を加えて、反応混合物を酢酸エチル（１２０ml）で抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させて、メタノール／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後粗生成物を得た。メタノールを蒸発させて、その後、得られた水性懸濁液をジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を緑色の油状物（１６４mg、２０％）として与えた。
ＭＳ：Ｍ＝４４８．２（Ｍ＋Ｎａ）＋
工程２：３−アミノ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
３−（ビス（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（１６０mg、０．３８mmol）から出発し、実施例Ａ−１２、工程３に記載の方法に従って、生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭＳ：Ｍ＝２２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル
３−アミノ−６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸エチルエステルから出発し、実施例Ａ−１、工程２に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（９mg、８％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝３０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボン酸エチルエステル（８mg、２６μmol）及び４−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルアミド（１０mg、６５μmol）から、実施例１０４に記載の方法に従って、アセトニトリル／水グラジエントを用いた分取ＨＰＬＣによる精製の後、生成物を黄色の固体（１．６mg、１５％）として得た。
ＭＳ：Ｍ＝４１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例Ａ
下記成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法で製造することができる：
成分 １錠あたり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
ラクトース水和物 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンＫ３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして、混合物をポリビニルピロリドン水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を与える。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
下記成分を含有するカプセル剤を、常法で製造することができる：
成分 １カプセル剤あたり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
ラクトース １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射剤は、下記組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール４００ １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０まで適量
注射剤用水 １．０mlまでの量
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射剤用水（一部）の混合物に溶解させる。ｐＨを酢酸で５．０に調整する。残りの水を添加して容量を１．０mLに調整する。溶液を濾過し、適度の過剰量でバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｄ
下記成分を含有する軟質ゼラチンカプセル剤を、常法で製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄色ロウ ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
カリオン８３ ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン ０．４mg
黄酸化鉄 １．１mg
活性成分を他の成分の温かい溶融物に溶解させ、その混合物を適切なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセルを、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記成分を含有するサシェ剤を、常法で製造することができる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
ラクトース、微粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICELPH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンＫ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
活性成分を、ラクトース、微晶質セルロース及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムと混合し、ポリビニルピロリドンと水の混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サシェに充填する。

Claims (28)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2013528193
    ［式中、
    Ａ１は、ＣＨ及びＮからなる群より選択され；
    Ａ２は、ＣＲ１９及びＮからなる群より選択され、但し、Ａ１及びＡ２は、同時にＮではなく；
    Figure 2013528193
    は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｒ９及びアミノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、ここで、前記低級アルキルは、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−又はＲ７により場合により置換されており、前記低級アルコキシは、ヒドロキシル、低級アルコキシ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル及び低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；
    Ｒ１は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−低級ハロアルキル、シアノ、ハロゲン、Ｒ７又はアミノであり、ここで、前記低級アルキルは、Ｒ７により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；
    Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又は低級アルキルであり；
    Ｒ４は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シアノ及びアミノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；
    Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級シアノアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記低級アルキルは、オキソ、Ｒ７又は−Ｎ（Ｒ８）２により場合により置換されており、前記低級ハロアルキルは、ヒドロキシルにより場合により置換されており、そして、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、アセチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−低級アルコキシ及び−Ｎ（Ｒ８）２からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているか、あるいは、
    Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又はスピロ−ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリル及び前記スピロ−ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シアノ、オキソ及びアミノからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；
    Ｒ７は、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ハロゲン及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；
    Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択され；
    Ｒ９は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ハロゲン及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；
    Ｒ１９は、水素又はテトラヒドロフラン−２−イルである］
    で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  2. 式（Ｉ）：
    Figure 2013528193
    ［式中、
    Ａ１及びＡ２は、ＣＨ及びＮからなる群より独立して選択され、但し、Ａ１及びＡ２は、同時にＮではなく；
    Figure 2013528193
    は、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、オキソ又はＲ７により場合により置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｒ９及びアミノ（これは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；
    Ｒ１は、Ｒ７により場合により置換されている低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シアノ、ハロゲン、Ｒ７又はアミノ（これは、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されている）であり；
    Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素又は低級アルキルであり；
    Ｒ４は、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シアノ及びアミノ（これは、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているヘテロアリールであり；
    Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、オキソ又はＲ７により場合により置換されている低級アルキル、低級ハロアルキル、低級シアノアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、アセチル、シアノ及びアミノ（これは、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されているか、あるいは、
    Ｒ５及びＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリル又はスピロ−ヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリル及び前記スピロ−ヘテロシクリルは、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シアノ、オキソ及びアミノ（これは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されている）からなる群より独立して選択される１〜３個の置換基により場合により置換されており；
    Ｒ７は、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクリルは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ハロゲン及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており；
    Ｒ８は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択され；
    Ｒ９は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、ハロゲン及び低級ハロアルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されている］
    で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  3. Ｒ２及びＲ３が水素である、請求項１〜２に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  4. Ｒ４が、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、ピリジン−３−イル、５−フルオロ−ピリジン−３−イル、ピリミジン−５−イル又はピラジン−２−イルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  5. Figure 2013528193
    が、下記：
    Figure 2013528193
    ［式中、
    Ｒ１０は、低級アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級ハロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、ここで、前記低級アルキルは、シクロアルキルにより場合により置換されており；
    Ｒ１１は、低級アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、低級ハロアルキル、低級ヒドロキシアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記低級アルキルは、シクロアルキル又はヘテロシクリルにより場合により置換されている］
    からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  6. Ｒ１０が、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、２−メトキシ−エチル、２，２，２−トリフルオロ−エチル、３，３，３−トリフルオロ−プロピル、フェニル又はピリジン−２−イルであり；
    Ｒ１１が、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピルメチル、オキセタン−２−イルメチル、テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル、テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル、２−メトキシ−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２，２，２−トリフルオロ−エチル、３，３，３−トリフルオロ−プロピル又はテトラヒドロ−フラン−３−イルである、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  7. Ｒ１が、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、−Ｏ−低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又はアミノであり、ここで、前記ヘテロシクリルが、低級アルキルにより場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノが、低級アルキル及び低級−アルコキシ−低級−アルキルからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により置換されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  8. Ｒ１が、クロロ、メチル、１−ヒドロキシ−エチル、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、メトキシメチル、メトキシ、２，２，２−トリフルオロ−エトキシ、アセチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、エチル−メチル−アミノ又は２−メトキシ−エチルアミノである、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  9. Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記低級アルキルが、ジメチルアミノ又はヘテロシクリルにより場合により置換されており、前記低級ハロアルキルが、ヒドロキシルにより場合により置換されており、前記シクロアルキルが、ヒドロキシルにより場合により置換されており、そして、前記ヘテロシクリルが、低級アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−低級アルコキシにより場合により置換されているか、あるいは、
    Ｒ５及びＲ６が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソオキサゾリジン又は２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン環を形成し、ここで、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソオキサゾリジン又は２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン環の各々が、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ及びアミノからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノが、２個の低級アルキルにより置換されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  10. Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、メチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、エチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−フルオロ−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２，２−ジフルオロ−エチル、２，２，２−トリフルオロ−エチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル、２−ジメチルアミノ−エチル、プロピル、イソプロピル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピル、２，２−ジフルオロ−プロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル、２−メトキシ−２−メチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル、メトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−ヒドロキシ−シクロペンチル、シクロヘキシル、オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、１−メチル−アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル又は１−メチル−ピペリジン−４−イルであるか、あるいは、
    Ｒ５及びＲ６が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル、３−フルオロ−アゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル、２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル、３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチル−ピペリジン−１−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、モルホリン−４−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル及び２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−イルからなる群より選択される、場合により置換されているヘテロシクリル又はスピロ−ヘテロシクリル環を形成する、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  11. 下記：
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−ジメチルカルバモイル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−ジメチルカルバモイル−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−ジメチルカルバモイル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−メチルカルバモイル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−メチルカルバモイル−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−メチルカルバモイル−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−シクロプロピルメチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−シクロプロピルメチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（シクロプロピル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−３−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（シクロヘキシル−メチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（シクロペンチル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−メチル−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−メチルカルバモイル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［１−メチル−３−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    Ｎ−（３−シクロヘキシルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    Ｎ−［３−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−（３−シクロプロピルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    Ｎ−（３−シクロブチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    Ｎ−（３−シクロペンチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−｛３−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−｛３−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２−メトキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−｛３−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（５−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［１−メチル−３−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−２−フェニル−チアゾール−５−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−２−ピリジン−２−イル−チアゾール−５−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−ジメチルカルバモイル−１−ピリジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ２−シクロプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ２−イソブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ２−シクロヘキシル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（３−シクロプロピルカルバモイル−チオフェン−２−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（モルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［５−イソプロピル−３−（モルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（１−メチル−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（１−メチル−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（１−メチル−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（テトラヒドロフラン−２−イル）ピコリンアミド、
    ６−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−（１−エチル−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−（１−エチル−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−（１−メチル−３−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）（メチル）カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
    Ｎ−（３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−メチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド、
    ６−（１−ヒドロキシ−エチル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチル−４−メチルカルバモイル−チアゾール−５−イル）−アミド、
    ６−イソプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−エチル−５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−エチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（オキセタン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（３−メチル−オキセタン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−イソブチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−イソプロピル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−カルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−メトキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛５−［（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−メチル−カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
    ２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−ジメチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３−シクロプロピルカルバモイル−イソオキサゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２，２−ジフルオロ−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−クロロ−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−イソブチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−ジメチルカルバモイル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−エチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−フルオロ−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−メチルカルバモイル−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（３−フルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−メチルカルバモイル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−アセチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３−エチルカルバモイル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−アミド、
    ２−イソプロピル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−（１−ヒドロキシ−エチル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ５−（３−フルオロ−フェニルアミノ）−２−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−メトキシメチル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ５−（４−フルオロ−フェニルアミノ）−２−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ２−シクロブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−エチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピラジン−２−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−エチル−５−エチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−エチル−５−イソブチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（エチル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−ジプロピルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（ブチル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−ジエチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（メチル−プロピル−カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛５−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−メチル−５−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−メチル−５−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−エチル−５−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（２−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ３−［（４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−メチル−５−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（シクロプロピル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（メチル−オキセタン−３−イル−カルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（１−メチル−ピペリジン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−メチルカルバモイル−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛５−［（２−フルオロ−エチル）−メチル−カルバモイル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−メチル−５−［メチル−（１−メチル−ピロリジン−３−イル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−メチルカルバモイル−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−｛［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−カルバモイル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−｛［（Ｒ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）メチル］−カルバモイル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−メチル−５−［メチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
    ６−メトキシ−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−メチル−５−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−メチル−５−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−メチルカルバモイル−１−オキセタン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−オキセタン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−メチルカルバモイル−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−ピロリジン−１−イル−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−モルホリン−４−イル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−アゼチジン−１−イル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−（エチル−メチル−アミノ）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ２−シクロプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（１−メチル−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ２−イソブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ４−メチル−５’−（ピリミジン−５−イルアミノ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピラジニル−６’−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（イソオキサゾリジン−２−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、及び
    ６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
    からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  12. 下記：
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ２−イソブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−３−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［３−（モルホリン−４−カルボニル）−チオフェン−２−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
    ６−イソブチル−Ｎ−（１−メチル−３−（メチルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−イソプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（３−メチル−オキセタン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２，２−ジフルオロ−エチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（アゼチジン−１−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ２−イソプロピル−５−（ピリジン−３−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ５−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−イソプロピル−ピリミジン−４−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−エチルカルバモイル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（エチル−メチル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−６−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−メチル−５−［（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛１−メチル−５−［（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）カルバモイル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド、
    ６−モルホリン−４−イル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［１−メチル−５−（１−メチル−アゼチジン−３−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（イソオキサゾリジン−２−カルボニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−（２−ヒドロキシ−シクロペンチルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド、及び
    ６−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（１−メチル−５−メチルカルバモイル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド
    からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  13. Figure 2013528193
    が、下記：
    Figure 2013528193
    ［式中、
    Ｒ１２は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ１３は、水素、低級アルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキル又はテトラヒドロフラニルであり；
    Ｒ１４は、水素又は低級アルキルであり；
    Ｒ１５は、水素又はハロゲンであり；
    Ｒ１６は、水素、ハロゲン又はジエチルアミノカルボニルであり；
    Ｒ１７は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、シアノ、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−メトキシ−エトキシ、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ、２−（ヒドロキシカルボニル）エチル、２−エトキシカルボニル−エチル、メチルカルバモイルメトキシ又はアセチルアミノであり；
    Ｒ１８は、水素、ハロゲン、低級アルキル又は低級アルコキシである］
    からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  14. Ｒ１が、低級アルキル又はシクロアルキルである、請求項１〜４及び１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  15. Ｒ１が、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル又はシクロプロピルである、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  16. Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、低級−アルコキシ−低級−アルキル、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、ここで、前記低級アルキルが、ヘテロシクリルにより場合により置換されており、そして、前記ヘテロシクリルが、低級アルキルにより場合により置換されているか、あるいは、
    Ｒ５及びＲ６が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又は２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン環を形成し、ここで、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン又は２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン環の各々が、ヒドロキシル、ハロゲン、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ及びアミノからなる群より独立して選択される１又は２個の置換基により場合により置換されており、そして、ここで、前記アミノが、２個の低級アルキルにより置換されている、請求項１〜４及び１３〜１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  17. Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、メチル、テトラヒドロフラン−２−イル−メチル、エチル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル、２−メトキシエチル、２−メトキシ−１−メチル−エチル、２−ヒドロキシ−エチル、２−イソプロポキシ−エチル、２，２，２−トリフルオロ−エチル、イソプロピル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、３−ヒドロキシ−プロピル、２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル、２−メトキシ−２−メチル−プロピル、３−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン−３−イル、オキセタン−３−イル、３−メチル−オキセタン−３−イル又はテトラヒドロ−ピラン−４−イルであるか、あるいは、
    Ｒ５及びＲ６が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−メトキシ−ピロリジン−１−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル、２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル、３，３−ジメチル−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチル−ピペリジン−１−イル、３−オキソ−ピペラジン−１−イル、３−メチル−モルホリン−４−イル及び２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−イルからなる群より選択される、場合により置換されているヘテロシクリル又はスピロ−ヘテロシクリル環を形成する、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  18. 下記：
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−ジメチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボン酸（２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−（４−シクロプロピルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    Ｎ−（４−シクロブチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（５−ヒドロキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    Ｎ−（４−シクロペンチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（３，３−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    Ｎ−［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−｛４−［（３−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−｛４−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    Ｎ−（４−シクロヘキシルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ７−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−フェニル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸メチルアミド、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−｛４−［（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−メチル−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ２−（２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピリミジン−４−カルボキサミド）−Ｎ４，Ｎ４−ジエチル−Ｎ１−メチルテレフタルアミド、
    ５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−イソプロポキシ−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛４−［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（オキセタン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−メトキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−（２−（（２−メトキシエチル）（メチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
    ５−（６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−（３−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）ピリジン−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（３−メチル−オキセタン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ５−（６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−Ｎ−メチルピリミジン−４−カルボキサミド、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）（メチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（６−シクロプロピル−２−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［６−シクロプロピル−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−メチルカルバモイル−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−６−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（６−エチル−２−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［６−エチル−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（６−メチル−２−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３−メトキシ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３−クロロ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（エチル−メチル−カルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピリミジン−４−カルボン酸エチル−メチル−アミド、
    ５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピリミジン−４−カルボン酸ジメチルアミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−３−メトキシ−フェニル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−４−イソプロピル−フェニル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−イソプロピル−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（６−メトキシメチル−２−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−６−メトキシメチル−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（アゼチジン−１−カルボニル）−ピリミジン−５−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ピリミジン−５−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェニル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチルカルバモイル−フェニル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−２−メチルカルバモイル−フェニル］−アミド、
    ５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピリミジン−５−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−エチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−イソプロピルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３−メチル−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−メトキシ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛２−［メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛２−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（シクロプロピル−メチル−カルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（６−クロロ−４−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［６−クロロ−４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−シアノ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−シアノ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジメチル−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（６−シクロプロピル−２−ジメチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−６−メチル−ピリジン−３−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛２−［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−６−シクロプロピル−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−アセチルアミノ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（３−メチル−オキセタン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸｛２−［メチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−３−イル｝−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（オキセタン−３−イルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−４，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
    ５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸メチルアミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４，５−ジフルオロ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−フルオロ−６−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−４，５−ジフルオロ−フェニル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（５−フルオロ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−フルオロ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−５−フルオロ−フェニル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチルカルバモイル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−４−フルオロ−フェニル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３，５−ジフルオロ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−３，５−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−５−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−６−フルオロ−フェニル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−４−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３−フルオロ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−３−フルオロ−フェニル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−３−フルオロ−フェニル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［３−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（４−フルオロ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−３，４−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−２−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［３，４−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−３，４−ジフルオロ−フェニル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［６−（アゼチジン−１−カルボニル）−２，３−ジフルオロ−フェニル］−アミド、
    ３−（４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチルカルバモイル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２−メチルカルバモイル−４−メチルカルバモイルメトキシ−フェニル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（アゼチジン−１−カルボニル）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［３，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（６−ジメチルカルバモイル−２，３−ジフルオロ−フェニル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２，３−ジフルオロ−６−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（２，３−ジフルオロ−６−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
    ３−（４−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−３−メチルカルバモイル−フェニル）−プロピオン酸、
    ２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ２−イソブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、及び
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロポキシ）−２−メチルカルバモイル−フェニル］−アミド
    からなる群より選択される、請求項１〜４及び１３〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  19. 下記：
    ６−シクロプロピル−Ｎ−（４−シクロプロピルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−［４−（２−メトキシ−１−メチル−エチルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリジン−２−カルボキシミド酸、
    ５−｛［６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボニル］−アミノ｝−ピリミジン−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４，５−ジフルオロ−２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−フェニル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［４−（２−メトキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ６−シクロプロピル−Ｎ−（２−（（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）（メチル）カルバモイル）ピリジン−３−イル）−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸（６−シクロプロピル−２−メチルカルバモイル−ピリジン−３−イル）−アミド、
    ６−シクロプロピル−３−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピラジン−２−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−６−メチル−ピリジン−３−イル］−アミド、
    ２−イソプロピル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド、及び
    ２−tert−ブチル−５−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ピリミジン−４−カルボン酸［２−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピルカルバモイル）−ピリジン−３−イル］−アミド
    からなる群より選択される、請求項１〜４及び１３〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
  20. 請求項１〜１９のいずれかに定義される式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
    式（１）：
    Figure 2013528193
    で表される化合物を、
    式（２）：
    Figure 2013528193
    ［式中、Ａ１、Ａ２、
    Figure 2013528193
    、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１〜１９のいずれかに定義されるとおりであり、Ｒは、水素又は低級アルキルである］
    で表される化合物と反応させ、そして、所望であれば、該化合物をその薬学的に許容しうる塩に変換することを含む、方法。
  21. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
  23. 精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、脚不穏症シンドローム、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療又は予防のための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  24. 精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、脚不穏症シンドローム、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  25. 精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、脚不穏症シンドローム、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療又は予防のための、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 請求項２０に記載の製造法により製造される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 精神病性障害、統合失調症、統合失調症に伴う陽性、陰性及び／又は認知症状、妄想性障害、物質誘発性精神病性障害、不安障害、パニック障害、強迫性障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、薬物中毒、運動障害、パーキンソン病、脚不穏症シンドローム、認知欠損障害、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、気分障害、鬱病、双極性障害、神経精神症状、精神病、注意欠陥多動性障害、注意障害、糖尿病及び関連障害、２型糖尿病、神経変性障害、ハンチントン病、多発性硬化症、脳卒中、脊髄損傷、固形腫瘍、血液腫瘍、腎細胞癌ならびに乳癌の治療又は予防のための方法であって、有効量の請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  28. 本明細書で前述した発明。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018505168A (ja) * 2015-01-30 2018-02-22 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 除草性フェニルピリミジン
JP2018505166A (ja) * 2015-02-06 2018-02-22 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｉｒａｋ阻害剤としてのピリダジノン大環状化合物及びその使用
JP2021508688A (ja) * 2017-12-20 2021-03-11 ピーアイ インダストリーズ リミテッドＰｉ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ ピラゾロピリジン−ジアミド、殺虫剤としてのそれらの使用およびそれらの製造方法
JP2021176870A (ja) * 2016-07-12 2021-11-11 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての２，５−二置換３−メチルピラジンおよび２，５，６−三置換３−メチルピラジン

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110071004A (ko) * 2008-10-14 2011-06-27 액테리온 파마슈티칼 리미티드 페네틸아미드 유도체 및 이의 헤테로시클릭 유사체
AU2011237936A1 (en) 2010-04-07 2012-10-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
BR112013021180A2 (pt) 2011-02-18 2019-09-24 Allergan Inc derivados de 6,7-dialcóxi-3-isoquinolinol substituído como inibidores de fosfodiesterase 10 (pde10a)
JP6120861B2 (ja) 2011-09-27 2017-04-26 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ピラゾール−４−イル−ヘテロシクリル−カルボキサミド化合物と使用方法
EP2712862A1 (en) * 2012-09-28 2014-04-02 Splicos New anti-invasive compounds
US9586948B2 (en) 2012-10-08 2017-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of IRAK4 activity
WO2014071044A1 (en) 2012-11-01 2014-05-08 Allergan, Inc. Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a)
ES2723876T3 (es) 2013-02-27 2019-09-03 Mochida Pharm Co Ltd Nuevos derivados de pirazol
PL2991983T3 (pl) * 2013-04-29 2017-07-31 F.Hoffmann-La Roche Ag Pochodne 2-fenylo lub 2-hetaryloimidazolo[1,2-a]pirydyny
GB201316600D0 (en) * 2013-09-18 2013-10-30 Redx Pharma Ltd Agricultural chemicals
EP3061754A4 (en) * 2013-10-23 2017-03-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US9200016B2 (en) 2013-12-05 2015-12-01 Allergan, Inc. Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A)
CN104610189A (zh) * 2015-02-10 2015-05-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含环丙基脒结构sglt2/sglt1双靶点抑制剂及用途
CN104974075A (zh) * 2015-08-07 2015-10-14 新秀化学（烟台）有限公司 一种n, n-二(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基) -1,3-苯二甲酰胺的制备方法
US11178871B2 (en) 2016-07-26 2021-11-23 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
WO2018019765A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
WO2018019767A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Basf Se Herbicidal pyridine compounds
WO2018019574A1 (en) 2016-07-28 2018-02-01 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
IL296456A (en) 2017-01-23 2022-11-01 Revolution Medicines Inc Bicyclics as allosteric shp2 inhibitors
BR112019014527A2 (pt) 2017-01-23 2020-02-27 Revolution Medicines, Inc. Compostos de piridina como inibidores de shp2 alostéricos
AU2018347516A1 (en) 2017-10-12 2020-05-07 Revolution Medicines, Inc. Pyridine, pyrazine, and triazine compounds as allosteric SHP2 inhibitors
SG11202004090YA (en) 2017-12-15 2020-05-28 Revolution Medicines Inc Polycyclic compounds as allosteric shp2 inhibitors
WO2019121352A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
WO2019121374A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
WO2020058062A1 (de) 2018-09-19 2020-03-26 Bayer Aktiengesellschaft Herbizid wirksame substituierte phenylpyrimidinhydrazide
CA3117927A1 (en) * 2018-11-02 2020-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-amino-n-heteroaryl-nicotinamides as nav1.8 inhibitors
JP7288074B2 (ja) 2019-10-31 2023-06-06 富士フイルム株式会社 ピラジン誘導体またはその塩およびその利用
CN116056766A (zh) 2020-07-30 2023-05-02 富士胶片株式会社 含氮杂环化合物或其盐、其利用以及其中间体
IL302764A (en) 2020-11-13 2023-07-01 Inipharm Inc Dichlorophenol HSD17B13 inhibitors and their uses
EP4319872A1 (en) * 2021-04-05 2024-02-14 Inipharm, Inc. Thiazole/isothiazole hsd17b13 inhibitors and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008531618A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストとしてのピリジン−２−カルボキサミド誘導体
JP2013517316A (ja) * 2010-01-22 2013-05-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 窒素含有へテロアリール誘導体

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9910079D0 (en) 1999-05-01 1999-06-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP1193261A1 (en) 2000-10-02 2002-04-03 Warner-Lambert Company New thiadiazoles and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
CA2534432A1 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Methods for treating diabetes and related disorders using pde10a inhibitors
US7163937B2 (en) 2003-08-21 2007-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US20070149547A1 (en) 2004-02-12 2007-06-28 Celine Bonnefous Bipyridyl amides as modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US20060199828A1 (en) 2005-03-04 2006-09-07 Georg Jaeschke Pyrazine-2-carboxyamide derivatives
AR057987A1 (es) 2005-11-24 2008-01-09 Astrazeneca Ab Compuestos agonistas de cb1 (receptor cannabinoide)
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
WO2009026241A1 (en) 2007-08-23 2009-02-26 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of tgr5

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008531618A (ja) * 2005-03-04 2008-08-14 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストとしてのピリジン−２−カルボキサミド誘導体
JP2013517316A (ja) * 2010-01-22 2013-05-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 窒素含有へテロアリール誘導体

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018505168A (ja) * 2015-01-30 2018-02-22 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 除草性フェニルピリミジン
JP2018505166A (ja) * 2015-02-06 2018-02-22 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｉｒａｋ阻害剤としてのピリダジノン大環状化合物及びその使用
JP2021176870A (ja) * 2016-07-12 2021-11-11 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての２，５−二置換３−メチルピラジンおよび２，５，６−三置換３−メチルピラジン
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JP2021508688A (ja) * 2017-12-20 2021-03-11 ピーアイ インダストリーズ リミテッドＰｉ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ Ｌｔｄ ピラゾロピリジン−ジアミド、殺虫剤としてのそれらの使用およびそれらの製造方法
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