JP2021176870A - アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての２，５−二置換３−メチルピラジンおよび２，５，６−三置換３−メチルピラジン - Google Patents

アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての２，５−二置換３−メチルピラジンおよび２，５，６−三置換３−メチルピラジン Download PDF

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Abstract

【課題】ＳＨ２ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ−２（ＳＨＰ２）の阻害剤および疾患の処置におけるそれらの使用を提供する。【解決手段】下記一般式で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体による。式中、Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール；Ｙ１は、−Ｓ−または直接結合等；Ｙ２は、−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨ−等を表す。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
この出願は、２０１６年７月１２日に出願された米国仮出願第６２／３６１，２４９号および２０１７年１月２３日に出願された米国仮出願第６２／４４９，５２３号の利益を主張し、これらの内容は、それらの全体で参照によって本明細書に組み入れられる。
本開示は、疾患または障害の処置において有用なタンパク質チロシンホスファターゼＳＨＰ２の阻害剤に関する。詳細には、この開示は、ＳＨＰ２を阻害する化合物および組成物、ＳＨＰ２に関連する疾患を処置する方法、ならびにこれらの化合物を合成する方法に関係する。
ＳＨ２ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ−２（ＳＨＰ２）は、増殖、分化、細胞周期維持および遊走を含めた複数の細胞機能に寄与するＰＴＰＮｌ１遺伝子によってコード化される非受容体タンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、Ｒａｓ−マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、ＪＡＫ−ＳＴＡＴまたはホスホイノシトール３−キナーゼ−ＡＫＴの経路を介するシグナル伝達に関与する。
ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同２ドメイン（Ｎ−ＳＨ２およびＣ−ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）およびＣ末端尾部を有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内の局在化および機能調節を制御する。該分子は、Ｎ−ＳＨ２およびＰＴＰドメインの両方からの残基を伴う結合性ネットワークによって安定化される不活性な自己阻害コンフォメーションに存在する。例えば、サイトカインまたは成長因子による刺激は、触媒部位の曝露に至り、ＳＨＰ２の酵素的活性化をもたらす。
ＰＴＰＮｌ１遺伝子および引き続いてＳＨＰ２における突然変異は、いくつかのヒト疾患、例えばヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、急性骨髄球性白血病、ならびに乳房、肺および結腸のがんにおいて同定されている。ＳＨＰ２は、そのため、様々な疾患の処置のための新規な治療の開発にとって高度に魅力的な標的を表す。本開示の化合物は、ＳＨＰ２の活性を阻害する小分子の必要性を満たす。
本開示は、ＳＨＰ２の活性を阻害できる化合物に関する。本開示は、本明細書において開示されている化合物の製造のためのプロセス、こうした化合物を含む医薬調製物、ならびにＳＨＰ２の異所性活性に関連する疾患または障害の管理においてこうした化合物および組成物を使用する方法をさらに提供する。
本開示の一態様は、式Ｉ：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ1は、−Ｓ−または直接結合であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（
Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）
−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、
ピラジン環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、Ｒ3に結合されており；
Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル
、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、また
は−ＣＯ2Ｒ5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ
、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2
Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ2は独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−Ｎ
Ｒ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6
、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｒaは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−
Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2で場合により置換されており、ここで、２つのＲaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜
５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オ
キソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ3は独立して、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは３員から１２員の単環式もしくは多環式の
複素環であり、ここで、各アルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により
置換されており；
Ｒ4は、独立して−Ｈ、−Ｄまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アルキルは
、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換され
ており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子（単数または複数）と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の
３員から１２員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており；
Ｒ5およびＲ6は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
本開示の別の態様は、式ＩＩ：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa
2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（
Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）
−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、
ピラジン環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、Ｒ3に結合されており；
Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル
、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、また
は−ＣＯ2Ｒ5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ
、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2
Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ2は独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−Ｎ
Ｒ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6
、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｒaは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−
Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2で場合により置換されており、ここで、２つのＲaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オ
キソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ3は独立して、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは３員から１２員の単環式もしくは多環式の
複素環であり、ここで、各アルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により
置換されており；
Ｒ4は、独立して−Ｈ、−Ｄまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アルキルは
、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換され
ており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子（単数または複数）と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の
３員から１２員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており；
Ｒ5およびＲ6は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
本開示の別の態様は、式ＩＩＩ：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（
Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）
−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、
ピラジン環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、Ｒ3に結合されており；
Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル
、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、また
は−ＣＯ2Ｒ5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ
、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2
Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ2は独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−Ｎ
Ｒ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6
、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｒaは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−
Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2で場合により置換されており、ここで、２つのＲaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オ
キソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ3は独立して、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは３員から１２員の単環式もしくは多環式の
複素環であり、ここで、各アルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により
置換されており；
Ｒ4は、独立して−Ｈ、−Ｄまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アルキルは
、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換され
ており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子（単数または複数）と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の
３員から１２員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており；
Ｒ5およびＲ6は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つ
またはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
本開示の一態様は、式Ｉ−Ｖ１：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、５員から１２員の単環式または５員から１２員の多環式であり；
Ｙ1は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、−Ｃ（
＝ＣＨ2）−、−ＣＨ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−であり、ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン
環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ3に結合されており；
ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子（単数または複数）と一緒に、組み合わされることで単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルまたは単環式もしくは多
環式の３員から１２員の複素環を形成し、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており；ここで、複素環は、複素環に−Ｓ（Ｏ）2−を場合によ
り含み；
Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル
、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ6、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5
Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、単環式または多環式のヘテ
ロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ2は独立して、−ＮＨ2、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケ
ニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択され
る１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各ア
ルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2
、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シ
クロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ2）n−アリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オ
キソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により置換されており；
Ｒ3は独立して、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、３員から１２員の単環式もしくは多環式
の複素環、５員から１２員のスピロ複素環、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）n−Ｒbであり、ここで、各アルキル、スピロ複素環、複素環またはシクロアルキルは、１
つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲb、−ＮＨＲb、−（
ＣＨ2）nＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；
Ｒ5およびＲ6は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2、−ＣＦ3または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＲb、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで
、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮで場合により置換されており；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体に関する。
本開示の一態様は、式Ｉ−Ｖ２：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、５員から１２員の単環式または５員から１２員の多環式であり；
Ｙ1は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、−Ｃ（
＝ＣＨ2）−、−ＣＨ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−であり、ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン
環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ3に結合されており；
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３員から１２員の多環式複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲb、−ＮＨ2、−ＮＨＲb、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−（ＣＨ2）nＯＨ、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆまたは＝Ｏで場合により置換されており；
Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル
、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ6、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5
Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、単環式または多環式のヘテ
ロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ2は独立して、−ＮＨ2、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケ
ニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択され
る１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2
、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シ
クロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ2）n−アリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オ
キソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により置換されており；
Ｒ4は独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、−ＣＦ2ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−ＮＨ−ＮＨＲ5、−ＮＨ−ＯＲ5、−Ｏ−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨＲ5、−ＯＲ5、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲb、
−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6
、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、
−ＯＲb、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており；ここで、各アリールまた
はヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲンで場合によ
り置換されており；
Ｒ5およびＲ6は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2、−ＣＦ3または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＲb、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで
、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮで場合により置換されており；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体に関する。
本開示の一態様は、式Ｉ−Ｗ：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、５員から１２員の単環式または５員から１２員の多環式であり；
Ｙ1は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、−Ｃ（
＝ＣＨ2）−、−ＣＨ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（
Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）
−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、
ピラジン環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ3に結合されており；
Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル
、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ6、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5
Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、単環式または多環式のヘテ
ロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ2は独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個
のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、
−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）
Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｒaは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、３員から１２員のヘテロシクリル、もしくは−（ＣＨ2）n−アリールであ
り、ここで、各アルキルもしくはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2で場
合により置換されており、またはここで、２つのＲaは、それらが両方とも付着されてい
る炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シ
クロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ2）n−アリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オ
キソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により置換されており；
Ｒ3は独立して、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、３員から１２員の単環式もしくは多環式
の複素環、５員から１２員のスピロ複素環、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）n−Ｒbであり、ここで、各アルキル、スピロ複素環、複素環またはシクロアルキルは、１
つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲb、−ＮＨＲb、−（
ＣＨ2）nＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲb、−Ｎ
Ｈ2、−ＮＨＲb、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−（ＣＨ2）n
ＯＨ、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆまたは＝Ｏで場合により置換されており；
Ｒ4は独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル −ＣＦ2ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ −ＮＨ−ＮＨＲ5、−ＮＨ−ＯＲ5、−Ｏ−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨＲ5、−ＯＲ5、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲb、
−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6
、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、
−ＯＲb、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており；ここで、各アリールまた
はヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲンで場合によ
り置換されており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子（単数または複数）と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の
３員から１２員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており；ここで、複素環は、複素環に−Ｓ（Ｏ）2−を場
合により含み；
Ｒ5およびＲ6は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2、−ＣＦ3または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＲb、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで
、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体に関する。
本開示の一態様は、式Ｉ−Ｘ：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ1は、−Ｓ−または直接結合であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（
Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）
−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、
ピラジン環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ3に結合されており；
Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル
、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、また
は−ＣＯ2Ｒ5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、
−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）
Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ2は独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−Ｎ
Ｒ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6
、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｒaは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−
Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2で場合により置換されており、ここで２つのＲaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オ
キソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ3は独立して、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、または３員から１２員の単環式もしくは
多環式の複素環であり、ここで、各アルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ
1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により
置換されており；
Ｒ4は独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＨ−ＮＨＲ5、−ＮＨ−ＯＲ5
、−Ｏ−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨＲ5、−ＯＲ5、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、
Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソで場合により置
換されており；ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲンで場合により置換されており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子（単数または複数）と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の
３員から１２員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており；ここで、複素環は、複素環に−Ｓ（Ｏ）2−を場
合により含み；
Ｒ5およびＲ6は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
本開示の一態様は、式Ｉ−Ｙ：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ1は、−Ｓ−または直接結合であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（
Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）
−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、
ピラジン環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ3に結合されており；
Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル
、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、また
は−ＣＯ2Ｒ5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ
、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2
Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ2は独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−Ｎ
Ｒ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6
、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｒaは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−
Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2で場合により置換されており、ここで２つのＲaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オ
キソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2
Ｆで場合により置換されており；
Ｒ3は独立して、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、３員から１２員の単環式もしくは多環式
の複素環、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）n−Ｒbであり、ここで、各アルキ
ル、複素環またはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲb、−ＮＨＲb、−（ＣＨ2）nＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテ
ロシクリルで場合により置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ヘテロアリール
、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（Ｃ
Ｈ2）nＣＯＯＲb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により
置換されており；
Ｒ4は独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＨ−ＮＨＲ5、−ＮＨ−ＯＲ5
、−Ｏ−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨＲ5、−ＯＲ5、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲb、
−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6
、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、
ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており；ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲンで場合により置換され
ており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子（単数または複数）と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の
３員から１２員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており；ここで、複素環は、複素環に−Ｓ（Ｏ）2−を場
合により含み；
Ｒ5およびＲ6は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
本開示の一態様は、式Ｉ−Ｚ：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ1は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、−Ｃ（
＝ＣＨ2）−、−ＣＨ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ
（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−であり；ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、描かれている通
り、Ｒ3に結合されており；
Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル
、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、また
は−ＣＯ2Ｒ5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ
、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2
Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ2は独立して、−ＯＲb、−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケ
ニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択され
る１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2
、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｒaは独立して、各出現で、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−Ｃ1〜Ｃ6アル
キルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2で場合により置換されており、ここで２つのＲaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オ
キソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2
Ｆで場合により置換されており；
Ｒ3は独立して、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、３員から１２員の単環式もしくは多環式
の複素環、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）n−Ｒbであり、ここで、各アルキ
ル、複素環またはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ
、−ＮＨ2、−ＯＲb、−ＮＨＲb、−（ＣＨ2）nＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテ
ロシクリルで場合により置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ヘテロアリール
、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（Ｃ
Ｈ2）nＣＯＯＲb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により
置換されており；
Ｒ4は独立して、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＨ−ＮＨＲ5、−ＮＨ−ＯＲ5、−Ｏ−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨＲ5、−ＯＲ5、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−ＮＨＳ（Ｏ
）2Ｒ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＨ（ＣＨ2
）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−ＮＨ2、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソ
で場合により置換されており；ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲンで場合により置換されており；
ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子（単数または複数）と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の
３員から１２員の複素環を形成し、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており；ここで、複素環は、複素環に−Ｓ（Ｏ）2−を場合により含み
；
Ｒ5およびＲ6は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
本開示の別の態様は、本明細書において開示されている１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置する方法に関する。
本開示の別の態様は、ＳＨＰ２を阻害する方法に関する。該方法は、本明細書において開示されている１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）の有効量を、それを
必要とする患者に投与することを含む。
本開示の別の態様は、本明細書において開示されている１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈液または界面活性剤をさらに含むことができる。該医薬組成物は、それを必要とする対象におけるＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置することに有効であり得る。
本開示の別の態様は、本明細書において開示されている１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）を含む医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置する方法に関する。
本開示の別の態様は、本明細書において開示されている１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＳＨＰ２を阻害する方法に関する。
本開示の別の態様は、ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止することにおける使用のための、本明細書において開示されている１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）に関する。本開示の一態様は、ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止することにおける使用のための、本明細書において開示されている１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本開示の別の態様は、ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止するための医薬の製造における、本明細書において開示されている１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）の使用に関する。本開示の別の態様は、ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止するための医薬の製造における、本明細書において開示されている１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、医薬としての使用のための、本明細書において開示されている１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）に関する。本開示の別の態様は、医薬としての使用のための、本明細書において開示されている１種またはそれ以上の化合物（
例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）を含む医薬組成物に関する。一部の実施形態において、該医薬は、ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止するために使用される。
本開示は、ＳＨＰ２を阻害することにおいて有用である化合物および医薬組成物も提供する。
第１の態様において、式Ｉの化合物が記載され：
Figure 2021176870
 式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ1、Ｙ2およびｎは、上記の通りに記載される。
別の態様において、式ＩＩの化合物が記載され：
Figure 2021176870
 式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ2およびｎは、上記の通りに記載される。
別の態様において、式ＩＩＩの化合物が記載され：
Figure 2021176870
 式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ2およびｎは、上記の通りに記載される。
本開示の一態様は、式Ｉ−Ｖ１：
Figure 2021176870
 の化合物に関し、式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ1、Ｙ2およびｎは、上記の通りに記載さ
れる。
本開示の一態様は、式Ｉ−Ｖ２：
Figure 2021176870
 の化合物に関し、式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ1、Ｙ2およびｎは、上記の通りに記載さ
れる。
本開示の一態様は、式Ｉ−Ｗ：
Figure 2021176870
 の化合物に関し、式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ1、Ｙ2およびｎは、上記の通りに記載される。
本開示の一態様は、式Ｉ−Ｘ：
Figure 2021176870
 の化合物に関し、式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ1、Ｙ2およびｎは、上記の通りに記
載される。
本開示の一態様は、式Ｉ−Ｙ：
Figure 2021176870
 の化合物に関し、式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ1、Ｙ2およびｎは、上記の通りに記載される。
本開示の一態様は、式Ｉ−Ｚ：
Figure 2021176870
 の化合物に関し、式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｙ1、Ｙ2およびｎは、上記の通りに記載される。
本開示の詳細は、下記の添付記載において説明されている。本明細書に記載されているものと同様または同等の方法および材料は、本開示の実践または試験において使用することができるが、例示的な方法および材料がここに記載されている。開示の他の特徴、目的および利点は、記載および請求項から明らかである。本明細書および添付の請求項において、単数形は、別段に文脈が明らかに指示していない限り、複数形も含む。別段に定義されていない限り、本明細書において使用されている全ての技術的および科学的用語は、この開示が属する当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。この明細書において引用されている全ての特許および公報は、それらの全体で参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書に記載されている各実施形態は、単独でまたは任意の１つまたはそれ以上の他の実施形態との組合せで解釈することができる。
定義
「ａ」および「ａｎ」という品詞は、この開示において、該品詞の文法上の目的語の１つまたは１つ超（即ち、少なくとも１つ）を指すために、使用される。例として、「ａｎ
ｅｌｅｍｅｎｔ」は、１つの要素または１つ超の要素を意味する。
「および／または」という用語は、この開示において、別段に表示されていない限り「および」または「または」のいずれかを意味するために使用される。
「任意選択の」または「場合により」によって、引き続いて記載されている事象または
状況は発生し得るまたは発生し得ないこと、ならびに該記載は、事象または状況が発生する場合およびそれが発生しない場合を含むことが意味される。例えば、「場合により置換されているアリール」は、本明細書において定義されている通りの「アリール」および「置換アリール」の両方を包含する。１つまたはそれ以上の置換基を含有する任意の基に関して、こうした基は、立体的に非実際的、合成的に実行不可能および／または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入すると意図されないことは、当業者によって理解されよう。
「場合により置換されている」という用語は、所与の化学的部分（例えば、アルキル基）が他の置換基（例えば、ヘテロ原子）に結合することができる（が、必要とはされていない）ことを意味すると理解される。例えば、場合により置換されているアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（即ち、純粋な炭化水素）であり得る。代替として、同じ場合により置換されているアルキル基は、水素と異なる置換基を有する。例えば、それは、該鎖に沿った任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載されている任意の他の置換基に結合することができる。したがって、「場合により置換されている」という用語は、所与の化学的部分が他の官能基を含有する潜在性を有するが、任意のさらなる官能基を必ずしも有しているわけでないことを意味する。
「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの単環式基または二環式基を含めて、１個から２個の芳香族環を有する環式の芳香族炭化水素基を指す。２個の芳香族環を含有する場合（二環式、など）、アリール基の芳香族環は、単一の点で接合（例えば、ビフェニル）または縮合する（例えば、ナフチル）ことができる。アリール基は、任意の付着点で、１つまたはそれ以上の置換基、例えば、１個から５個の置換基によって場合により置換することができる。例証的な置換基としては、以下に限定されないが、−Ｈ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＯＣ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＣ2−Ｃ6アルキニル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）、−
Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ1−Ｃ6アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）2が挙げられる。該置換基は、それら自
体、場合により置換することができる。
別段に具体的に定義されていなければ、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯから選択される１つまたはそれ以上の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、５個から２４個の環原子の一価または多価の単環式芳香族ラジカルまたは多環式芳香族ラジカルを意味する。本明細書において定義されている通りのヘテロアリールは、ヘテロ原子がＮ、Ｓ、ＰおよびＯから選択される二環式複素芳香族基も意味する。芳香族ラジカルは、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の置換基で独立して場合により置換されている。例としては、以下に限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、１−メチル−１Ｈ−インダゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾオキサニル、キノリニル、イソキノリ
ニル、１，６−ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、イソインドリル、イソインドリン−１−オン、インドリン−２−オン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ2−ピロロ［２，１−
ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン−２−オン、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジニル、２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５−ナフチリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、キノキサリニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、３Ｈ−インドリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、およびその誘導体が挙げられる。
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を指す。Ｃ1〜Ｃ6アルキル基は、１個から６個の炭素原子を含有する。Ｃ1〜Ｃ6アルキル基の例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルならびにネオペンチルが挙げられる。
「アルケニル」という用語は、炭素−炭素二重結合を含有するとともに鎖中に約２個から約６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。ある特定のアルケニル基は、鎖中に２個から約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つまたはそれ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、線状アルケニル鎖に付着されていることを意味する。例証的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニルおよびｉ−ブテニルが挙げられる。Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基は、２個から６個の間の炭素原子を含有するアルケニル基である。
「アルキニル」という用語は、炭素−炭素三重結合を含有するとともに鎖中に約２個から約６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。ある特定のアルキニル基は、鎖中に２個から約４個の炭素原子を有する。分枝状とは、１つまたはそれ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、線状アルキニル鎖に付着されていることを意味する。例証的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニルおよびｎ−ペンチニルが挙げられる。Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基は、２個から６個の間の炭素原子を含有するアルキニル基である。
「シクロアルキル」という用語は、３〜１８個の炭素原子を含有する単環式または多環式の飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例としては、限定せずに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタ
ニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルまたはビシクロ［２．２．２］オクテニルが挙げられる。Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルは、３個から８個の間の炭素原子を含有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、縮合（例えば、デカリン）または架橋（例えば、ノルボルナン）することができる。
「シクロアルケニル」という用語は、４〜１８個の炭素原子を含有する単環式の非芳香族不飽和炭素環を意味する。シクロアルケニル基の例としては、限定せずに、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルおよびノルボレニルが挙げられる。Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニルは、４個から８個の間の炭素原子を含有するシクロアルケニル基である。
一部の実施形態において、「ヘテロシクリル」もしくは「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」という用語は、炭素ならびに酸素、リン、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有するとともに環炭素またはヘテロ原子の間で共有されている非局在化π電子（芳香族性）がない、単環式または多環式の３員から２４員の環を指す。ヘテロシクリル環としては、以下に限定されないが、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニルおよびホモトロパニルが挙げられる。ヘテロシクリル環またはヘテロシクロアルキル環は、縮合または架橋することもでき、例えば、二環式環であり得る。
一部の実施形態において「ヘテロシクリル」もしくは「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」は、少なくとも１個の原子が窒素、硫黄または酸素から選択される３〜２４個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環または二環式環であり、別段に特定されていない限り、炭素または窒素連結されており、ここで、−ＣＨ2−基は、−Ｃ
（Ｏ）−によって場合により置き換えることができ、または環硫黄原子は、場合により酸化されることで、Ｓ−オキシドを形成することができる。「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の原子が窒素、硫黄または酸素から選択される５個または６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環または二環式環であり得、別段に特定されていない限り、炭素または窒素連結されており、ここで、−ＣＨ2−基は、−Ｃ（Ｏ）−によっ
て場合により置き換えることができ、または環硫黄原子は、場合により酸化されることで、Ｓ−オキシド（単数または複数）を形成する。「ヘテロシクリル」という用語の非限定的な例および適当な値は、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−ベンゾオキサゾリノニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、５，６−ジヒドロウラシリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，２，４−オキサジアゾリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、４−チアゾリドニル、モルホリノ、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、４−ピリドニル、キノリルおよび１−イソキノロニルである。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。
「カルボニル」という用語は、酸素原子に二重結合されている炭素原子を含む官能基を指す。それは、本明細書において、「オキソ」、Ｃ（Ｏ）またはＣ＝Ｏと省略することができる。
「スピロ環」または「スピロ環式」は、両環が単一の原子を介して接続されている炭素二環式環（carbogenic bicyclic ring）系を意味する。該環は、サイズおよび性質が異なっていてよいまたはサイズおよび性質が同一であってよい。例としては、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナンまたはスピロデカンが挙げられる。スピロ環における環の一方または両方は、別の炭素環式環、複素環式環、芳香族環またはヘテロ芳香族環に縮合することができる。スピロ環における炭素原子の１個またはそれ以上は、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、ＳまたはＰ）で置換することができる。Ｃ5〜Ｃ12スピロ環は、５個から１２個の間の炭素原子を含有するスピロ環である。
該炭素原子の１個またはそれ以上は、ヘテロ原子で置換することができる。
「スピロ環式複素環」、「スピロヘテロシクリル」または「スピロ複素環」という用語は、該環の少なくとも１つが複素環である（例えば、該環の少なくとも１つが、フラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである）スピロ環を意味すると理解される。スピロ環式複素環は、少なくとも１個がＮ、Ｏ、ＳおよびＰから選択されるヘテロ原子である５個から１２個の間の原子を含有することができる。
本開示は、１種またはそれ以上の開示化合物の有効量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体、希釈液または賦形剤」としては、限定せずに、ヒトまたは家畜における使用が許容されていると合衆国食品医薬品局によって承認された任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈液、保存料、染料／着色料、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、界面活性剤または乳化剤が挙げられる。
本開示は、本明細書に記載されている化合物の薬学的に許容される塩を含む。代表的な「薬学的に許容される塩」としては、以下に限定されないが、例えば、水溶性および水不溶性の塩、例えば酢酸塩、アムソン酸塩（４，４−ジアミノスチルベン−２，２−ジスルホネート）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フィウナレート塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエート塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１−メテン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエート、エインボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ｐ−トルエンスルホネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド塩および吉草酸塩が挙げられる。
「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方も含む。「薬学的に許容される酸付加塩」は、生物学的にまたはその他で望ましくなくないとともに、無機酸、例えば、以下に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸など、なら
びに有機酸、例えば、以下に限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸の酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸の酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびウンデシレン酸などで形成される、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持するような塩を指す。
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的にまたはその他で望ましくなくない、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持するような塩を指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の添加から製造される。無機塩基から誘導される塩としては、以下に限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩およびアルミニウム塩などが挙げられる。例えば、無機塩としては、以下に限定されないが、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、以下に限定されないが、第一級、第二級および第三級アミン、自然置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジンおよびポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。
「互変異性体」という用語は、同じ数および型の原子を有するが結合接続性が異なり互いに平衡状態である一連の化合物を指す。「互変異性体」は、この一連の化合物の単一のメンバーである。典型的に、単一の互変異性体が描かれているが、この単一の構造は、存在し得る全ての可能な互変異性体を表すと意味されることが理解される。例としては、エノール−ケトン互変異性が挙げられる。ケトンが描かれている場合、エノール形態およびケトン形態の両方が本開示の一部であると理解される。
例えば、本開示の化合物は、互変異性体形態で存在することができる。本明細書において開示されている化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの化合物）の一部の実施形態において、Ｒ2は酸素であって
よく、該化合物の互変異性体は、平衡状態：
Figure 2021176870
 で存在することができる。
本開示は、本明細書に記載されている化合物のプロドラッグを含む。「プロドラッグ」という用語は、この開示において使用される場合、インビボにおいて代謝手段によって（例えば、加水分解によって）開示化合物に変換可能である化合物を意味する。さらに、本明細書で使用される場合、プロドラッグは、体内で不活性であるが体内にて典型的に胃腸管から吸収中または吸収後のいずれかで活性化合物に転化する薬物である。体内におけるプロドラッグから活性化合物への変換は、化学的または生物学的に（即ち、酵素を使用する）行うことができる。
本開示は、本明細書に記載されている化合物の溶媒和物を含む。「溶媒和物」という用語は、溶質および溶媒によって形成される可変化学量論の複合体を指す。本開示の目的のためのこうした溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しないことがある。適当な溶媒の例としては、以下に限定されないが、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびＡｃＯＨが挙げられる。水が溶媒分子である溶媒和物は、水和物と典型的に称される。水和物は、化学量論量の水を含有する組成物、ならびに可変量の水を含有する組成物を含む。
本開示は、本明細書に記載されている化合物の異性体を含む。「異性体」という用語は、同じ組成物および分子量を有するが物理的および／または化学的な特性が異なる化合物を指す。構造差は、構成（幾何異性体）に、または偏光の平面を回転させる能力（立体異性体）にあり得る。立体異性体に関して、本開示の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有することができ、ラセミ体、ラセミ混合物、および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じることができる。
「立体異性体」という用語は、原子の同じ数および型を有するとともにそれらの原子間に同じ結合接続性を共有するが三次元構造が異なる該一連の化合物を指す。「立体異性体」という用語は、この一連の化合物の任意のメンバーを指す。例えば、立体異性体は、エナンチオマーまたはジアステレオマーであり得る。本開示は、本明細書に記載されている化合物の立体異性体を含む。
加えて、本開示は、全ての幾何学的異性体および位置異性体を包含する。例えば、本開示の化合物が二重結合または縮合環を組み込むならば、シスおよびトランス形態の両方ならびに混合物が、本開示の範疇内に包含される。該化合物が二重結合を含有するならば、置換基は、ＥまたはＺ立体配置であり得る。該化合物が二置換シクロアルキルを含有するならば、シクロアルキル置換基は、シスまたはトランス立体配置を有し得る。
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ねることができない鏡像である１対の立体異性体を指す。「エナンチオマー」という用語は、この対の立体異性体の単一のメンバーを指す。「ラセミの」という用語は、１対のエナンチオマーの１：１混合物を指す。本開示は、本明細書に記載されている化合物のエナンチオマーを含む。本明細書において開示されている各化合物は、化合物の一般構造に適合する全てのエナンチオマーを含む。該化合物は、ラセミ形態もしくはエナンチオマー的に純粋な形態、または立体化学の観点にお
ける任意の他の形態であり得る。一部の実施形態において、該化合物は（Ｓ）−エナンチオマーである。他の実施形態において、該化合物は（Ｒ）−エナンチオマーである。なお他の実施形態において、該化合物は、（＋）または（−）エナンチオマーである。
一部の実施形態において、本開示の化合物および組成物は、本明細書に記載されている化合物の１つのエナンチオマーを主に提供するために富化することができる。エナンチオマー的に富化された混合物は、例えば、１つのエナンチオマーを少なくとも６０ｍｏｌパーセント、またはより好ましくは少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９．５もしくはさらに１００ｍｏｌパーセント含むことができる。一部の実施形態において、１つのエナンチオマーで富化された本明細書に記載されている化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含まず、ここで、実質的に含まずとは、当該の物質が、例えば、該組成物または化合物混合物において、他のエナンチオマーの量と比較した場合に、１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が、第１のエナンチオマー９８グラムおよび第２のエナンチオマー２グラムを含有するならば、第１のエナンチオマーを９８ｍｏｌパーセントおよび第２のエナンチオマーを２ｍｏｌパーセントだけ含有すると言える。
「ジアステレオマー」という用語は、単結合周りの回転によって重ねることができない一連の立体異性体を指す。例えば、シスおよびトランス二重結合、二環式環系上のエンドおよびエキソ置換、ならびに異なる相対的立体配置を有する複数の不斉中心を含有する化合物は、ジアステレオマーであると考えられる。「ジアステレオマー」という用語は、この一連の化合物の任意のメンバーを指す。提示されている一部の例において、合成経路は、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物を生成することができる。本開示は、本明細書に記載されている化合物のジアステレオマーを含む。
一部の実施形態において、本開示の化合物および組成物は、本明細書において開示されている化合物の１つのジアステレオマーを主に提供するために富化することができる。ジアステレオマー的に富化された混合物は、例えば、１つのジアステレオマーを少なくとも６０ｍｏｌパーセント、またはより好ましくは少なくとも７５、９９、９５、９６、９７、９８、９９もしくはさらに１００ｍｏｌパーセント含むことができる。
本明細書に記載されている化合物は、全ての薬学的に許容される同位体標識化化合物をさらに含む。「同位体的に」または「放射標識化された」化合物は、１個またはそれ以上の原子が、自然界で典型的に見出される（即ち、自然発生の）原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているまたは置換されている化合物である。例えば、一部の実施形態において、本明細書に記載されている化合物において、水素原子は、１つまたはそれ以上の重水素またはトリチウムによって置き換えられているまたは置換されている。この開示のある特定の同位体標識化化合物、例えば、放射性同位元素を組み込むものは、薬物および／または基質組織分布の研究において有用である。放射性同位元素トリチウム、即ち3Ｈ、および炭素１４、即ち14Ｃは、それらの組
み込み簡便さおよび容易な検出手段の点からこの目的に特に有用である。より重い同位体、例えば重水素、即ち2Ｈとの置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期
の増加または投与量要求の低減に起因するある特定の治療的利点を可能にすることができ、それゆえに、一部の状況において好ましいことがある。本明細書に記載されている化合物に組み込むことができる適当な同位体としては、以下に限定されないが、2Ｈ（重水素
についてＤとも記述される）、3Ｈ（トリチウムについてＴとも記述される）、11Ｃ、13
Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、18Ｆ、35Ｓ、36Ｃｌ、82Ｂｒ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、123Ｉ、124Ｉ、125Ｉおよび131Ｉが挙げられる。ポジトロン放出性同位体、例えば11Ｃ、18Ｆ、15Ｏおよび13Ｎとの置換は、ポジトロンエミッショントモグラフィー
（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
化合物に関連して使用される場合の「有効量」は、本明細書に記載されている通りの対象における疾患を処置または防止するのに有効な量である。
「担体」という用語は、この開示において使用される場合、担体、賦形剤および希釈剤を包含し、医薬剤を保有するまたは対象の１つの器官または身体の一部から別の器官または身体の一部に輸送することに関与する材料、組成物またはビヒクル、例えば液体または固体の充填剤、希釈液、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料を意味する。
対象に関して「処置すること」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。処置することは、障害を治癒すること、改善することまたは少なくとも部分的に寛解させることを含む。
対象に関して「防止する」または「防止すること」という用語は、疾患または障害が対象を苦しめないようにすることを指す。防止することは予防処置を含む。例えば、防止することは、対象が疾患に苦しめられる前に本明細書において開示されている１種またはそれ以上の化合物を対象に投与することを含み、投与は、対象が疾患に苦しめられないようにする。
「障害」という用語は、この開示において、別段に表示されていない限り疾患、状態または疾病という用語を意味するために使用され、相互交換可能に使用される。
「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、この開示において使用される場合、１種もしくはそれ以上の開示化合物、もしくは１種もしくはそれ以上の開示化合物の薬学的に許容される塩、もしくは１種またはそれ以上の開示化合物を含む組成物のいずれかを対象に直接投与すること、または化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体、もしくは化合物もしくは組成物の薬学的に許容される塩を対象に投与することを指し、これは、対象の体内で等量の活性化合物を形成することができる。
「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えばモンキー、チンパンジー、ヒヒまたはアカゲザルである。
本開示の化合物
式Ｉの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式Ｉ−Ａ：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、アリールであり；
Ｙ1は、−Ｓ−または直接結合であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、
−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（
Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）
−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、
ピラジン環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、Ｒ3に結合されており；
Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル
、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、また
は−ＣＯ2Ｒ5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、
−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）
Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ2は独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−Ｎ
Ｒ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6
、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｒaは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−
Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2で場合により置換されており、ここで２つのＲaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オ
キソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ3は独立して、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは３員から１２員の単環式または多環式の複
素環であり、ここで、各アルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により
置換されており；
Ｒ4は独立して、−Ｈ、−Ｄまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アルキルは
、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換され
ており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子（単数または複数）と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の
３員から１２員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており；
Ｒ5およびＲ6は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体である。
式Ｉの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式Ｉ−Ｂ：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、ヘテロアリールであり；
Ｙ1は、−Ｓ−または直接結合であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（
Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）
−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、
ピラジン環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、Ｒ3に結合されており；
Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル
、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、また
は−ＣＯ2Ｒ5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、
−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）
Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ2は独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−Ｎ
Ｒ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6
、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｒaは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−
Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2で場合により置換されており、ここで２つのＲaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オ
キソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ3は独立して、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは３員から１２員の単環式もしくは多環式の
複素環であり、ここで、各アルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により
置換されており；
Ｒ4は独立して、−Ｈ、−Ｄまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アルキルは
、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換され
ており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子（単数または複数）と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の
３員から１２員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており；
Ｒ5およびＲ6は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮで場合により置換され
ており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体である。
式Ｉ−Ｗの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式Ｉ−Ｗ１：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、５員から１２員の単環式または５員から１２員の多環式であり；
Ｙ1は、−Ｓ−または直接結合であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−または−（
ＣＲa 2）mＯ−であり；ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ3に結合されており；
Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＯＲ6、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、単環式もしくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6または−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5で場合により置換されており；
Ｒ2は独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたはアリールであり；ここで、各
アルキル、シクロアルキルまたはアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＯＲ5または−ＮＲ5Ｒ6で場合により置換されており；
Ｒaは独立して、各出現で、−Ｈもしくは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アル
キルは、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2で場合により置換されており、またはここで、２
つのＲaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８
員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、
−（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、−（ＣＨ2）n−アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＯＨ、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2
Ｆで場合により置換されており；
Ｒ3は独立して、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、３員から１２員の単環式もしくは多環式
の複素環、５員から１２員のスピロ複素環、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）n
−Ｒbであり、ここで、各アルキル、スピロ複素環、複素環またはシクロアルキルは、１
つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲb、−ＮＨＲb、−（
ＣＨ2）nＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲb、−Ｎ
Ｈ2、−ＮＨＲb、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−（ＣＨ2）n
ＯＨ、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆまたは＝Ｏで場合により置換されており；
Ｒ4は独立して、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6ヒ
ドロキシアルキル −ＣＦ2ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ −ＮＨＲ5、−ＯＲ5、−ＮＨＣ（Ｏ）
Ｒ5、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、ＮＨ2、−ＯＨ、−
ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール
、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲb、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており；ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲンで場合により置換されており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子（単数または複数）と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の
３員から１２員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており；ここで、複素環は、複素環に−Ｓ（Ｏ）2−を場
合により含み；
Ｒ5およびＲ6は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＲb、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここ
で、各アルキル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2または−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式Ｉ−Ｗ１の化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ2は−（ＣＲa 2）m−である。式Ｉ−Ｗ１の化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ2は−ＮＲa−である。
式Ｉ−ＷまたはＩ−Ｗ１の化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式Ｉ−Ｗ２：
Figure 2021176870
 である。
式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはヘテロシクロアルキルである。式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはアリールである。式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはヘテロアリールである。式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはピリジニルである。
式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、０、１、２または３である。
式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ1は独立して、各出現で、場
合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲンまたは−ＮＲ5Ｒ6である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ5およびＲ6は両方とも−Ｈである。式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ1は独立して、各出現で、メチル、フルオロ、ク
ロロまたは−ＮＨ2である。
式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ2はＯＲbである。ある特定のこうした実施形態において、Ｒbは、Ｈまたは場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アル
キルである。式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ2は−ＣＮである
。式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ2は、場合により置換されて
いる−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ2はメチルで
ある。
式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は、１つまたはそれ以上の
−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ルである。式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は、１つまたはそ
れ以上の−ＯＨで置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ4は−ＣＨ2−ＯＨである。式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は−Ｈである。式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は−ＣＮである。式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルまたは−Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルである。式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそ
れ以上の実施形態において、Ｒ4は、−ＣＦ2ＯＨまたは−ＣＨＦＯＨである。
式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ3は、１つまたはそれ以上の
−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲb、−ＮＨＲb、−（ＣＨ2）nＯＨ、ヘテ
ロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ3は、１つまたはそれ
以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲb、−ＮＨＲbまたは−（ＣＨ2）n
ＯＨで場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ3は、場合により置換されて
いる３員から１２員の単環式または多環式の複素環である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒaは−Ｈである。式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ3は、場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒaは−Ｈである。式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上の実施形態に
おいて、Ｒ3は、場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環である。ある
特定のこうした実施形態において、Ｒaは−Ｈである。式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上
の実施形態において、Ｒ3は、場合により置換されている５員から１２員の多環式スピロ
複素環である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒaは−Ｈである。
式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ3およびＲaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素
環を形成する。
式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ3およびＲaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素
環を形成する。
式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ3およびＲaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素
環を形成する。
式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ3およびＲaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複
素環を形成する。
式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上の実施形態において、ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、場合により置換されている単環式または多環式の３員から１２員のシクロアルキルを形成する。ある特定のこうした実施形態において、シクロアルキルはオキソで置換されている。
式Ｉ−Ｗ２の１つまたはそれ以上の実施形態において、ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、場合により置換されている単環式または多環式の３員から１２員の複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、複素環は、オキソで置換されている。
式Ｉ−ＷまたはＩ−Ｗ１の化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式Ｉ−Ｗ３：
Figure 2021176870
 であり、式中：
Ｂは、それが付着されている窒素原子と一緒に、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲb、−
（ＣＨ2）nＯＨ、−ＣＯＮＨＲb、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＮＨＲb、ヘテロアリール、ヘ
テロシクリル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、＝Ｏまたは−ＮＨ2で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、ヘテロアリール、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆまたは−ＮＨ2で場合により置換されている。
式Ｉ−Ｗ３の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはヘテロシクロアルキルである。式Ｉ−Ｗ３の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはアリールである。式Ｉ−Ｗ３の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはヘテロアリールである。式Ｉ−Ｗ３の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはピリジニルである。
式Ｉ−Ｗ３の１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、０、１、２または３である。
式Ｉ−Ｗ３の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ1は独立して、各出現で、−
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲンまたは−ＮＲ5Ｒ6である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ5およびＲ6は両方とも−Ｈである。式Ｉ−Ｗ３の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ1は独立して、各出現で、メチル、フルオロ、クロロまたは−ＮＨ2である。
式Ｉ−Ｗ３の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ2はＯＲbである。ある特定のこうした実施形態において、Ｒbは、Ｈまたは場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アル
キルである。式Ｉ−Ｗ３の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ2は−ＣＮである
。式Ｉ−Ｗ３の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ2は、場合により置換されて
いる−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ2はメチルで
ある。
式Ｉ−Ｗ３の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は、１つまたはそれ以上の
−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ルである。式Ｉ−Ｗ３の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は、場合により置
換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、これは、１つまたはそれ以上の−ＯＨで置換されている。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ4は−ＣＨ2−ＯＨである。式Ｉ−Ｗ３の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は−Ｈである。式Ｉ−Ｗ３の１つまた
はそれ以上の実施形態において、Ｒ4は−ＣＮである。式Ｉ−Ｗ３の１つまたはそれ以上
の実施形態において、Ｒ4は、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルまたは−Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアル
キルである。式Ｉ−Ｗ３の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は、−ＣＦ2ＯＨ
または−ＣＨＦＯＨである。
式Ｉ−ＷまたはＩ−Ｗ１の化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式Ｉ−Ｗ４：
Figure 2021176870
 である。
式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはヘテロシクロアルキルである。式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはアリールである。式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはヘテロアリールである。式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはピリジニルである。
式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、０、１、２または３である。
式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ1は独立して、各出現で、−
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲンまたは−ＮＲ5Ｒ6である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ5およびＲ6は両方とも−Ｈである。式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ1は独立して、各出現で、メチル、フルオロ、クロロまたは−ＮＨ2である。
式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ2はＯＲbである。ある特定のこうした実施形態において、Ｒbは、Ｈまたは場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アル
キルである。式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ2は−ＣＮである
。式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ2は、場合により置換されて
いる−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ2はメチルで
ある。
式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は、１つまたはそれ以上の
−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ルである。式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は、１つまたはそ
れ以上の−ＯＨで置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ4は−ＣＨ2−ＯＨである。式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は−Ｈである。式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は−ＣＮである。式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルまたは−Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルである。式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそ
れ以上の実施形態において、Ｒ4は、−ＣＦ2ＯＨまたは−ＣＨＦＯＨである
式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ3は、１つまたはそれ以上の
−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲb、−ＮＨＲb、−（ＣＨ2）nＯＨ、ヘテ
ロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ3は、１つまたはそれ
以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲb、−ＮＨＲbまたは−（ＣＨ2）n
ＯＨで場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ3は、場合により置換されて
いる３員から１２員の単環式または多環式の複素環である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒaは−Ｈである。式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ3は、場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒaは−Ｈである。式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上の実施形態に
おいて、Ｒ3は、場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環である。ある
特定のこうした実施形態において、Ｒaは−Ｈである。式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上
の実施形態において、Ｒ3は、場合により置換されている５員から１２員の多環式スピロ
複素環である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒaは−Ｈである。
式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ3およびＲaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素
環を形成する。
式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ3およびＲaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素
環を形成する。
式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ3およびＲaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素
環を形成する。
式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ3およびＲaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複
素環を形成する。
式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上の実施形態において、ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、場合により置換されている単環式または多環式の３員から１２員のシクロアルキルを形成する。ある特定のこうした実施形態において、シクロアルキルはオキソで置換されている。
式Ｉ−Ｗ４の１つまたはそれ以上の実施形態において、ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、場合により置換されている単環式または多環式の３員から１２員の複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、複素環は、オキソで置換されている。
式Ｉ−ＷまたはＩ−Ｗ１の化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式Ｉ−Ｗ５：
Figure 2021176870
 であり、式中：
Ｂは、それが付着されている窒素原子と一緒に、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲb、−
（ＣＨ2）nＮＨ2、−（ＣＨ2）nＯＨ、−ＣＯＮＨＲb、−ＮＨＲb、ヘテロアリール、ヘ
テロシクリル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆ、＝Ｏまたは−ＮＨ2で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、ヘテロアリール、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆまたは−ＮＨ2で場合により置換されている。
式Ｉ−Ｗ５の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはヘテロシクロアルキルである。式Ｉ−Ｗ５の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはアリールである。式Ｉ−Ｗ５の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはヘテロアリールである。式Ｉ−Ｗ５の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはピリジニルである。
式Ｉ−Ｗ５の１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、０、１、２または３である。
式Ｉ−Ｗ５の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ1は独立して、各出現で、場
合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲンまたは−ＮＲ5Ｒ6である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ5およびＲ6は両方とも−Ｈである。式Ｉ−Ｗ５の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ1は独立して、各出現で、メチル、フルオロ、ク
ロロまたは−ＮＨ2である。
式Ｉ−Ｗ５の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ2はＯＲbである。ある特定のこうした実施形態において、Ｒbは、Ｈまたは場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アル
キルである。式Ｉ−Ｗ５の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ2は−ＣＮである
。式Ｉ−Ｗ５の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ2は、場合により置換されて
いる−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ2はメチルで
ある。
式Ｉ−Ｗ５の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は、１つまたはそれ以上の
−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ルである。式Ｉ−Ｗ５の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は、−Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキルであり、これは、１つまたはそれ以上の−ＯＨで置換されている。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ4は−ＣＨ2−ＯＨである。式Ｉ−Ｗ５の１つまたはそれ以上の
実施形態において、Ｒ4は−Ｈである。式Ｉ−Ｗ５の１つまたはそれ以上の実施形態にお
いて、Ｒ4は−ＣＮである。式Ｉ−Ｗ５の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルまたは−Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルである。式Ｉ−Ｗ５の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は、−ＣＦ2ＯＨまたは−ＣＨＦＯＨである。
本開示は、以下の特徴の１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上を有する式Ｉ−Ｗ２またはＩ−Ｗ４の化合物を提供する：
ａ）Ａは、ヘテロシクロアルキルである；
ｂ）ｎは独立して、各出現で、１または２である；
ｃ）Ｒ1は独立して、各出現で、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ
ゲン、−ＯＣＨ3または−ＮＨ2である；
ｄ）Ｒ2は、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、例えばメチルである；
ｅ）Ｒ3およびＲaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲンで場合により置換
されている３員から１２員の単環式または多環式の複素環を形成する；ならびに
ｆ）Ｒ4は、−ＣＨ2−ＯＨである。
本開示は、以下の特徴の１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上を有する式Ｉ−Ｗ２またはＩ−Ｗ４の化合物を提供する：
ａ）Ａは、アリールである；
ｂ）ｎは独立して、各出現で、１または２である；
ｃ）Ｒ1は独立して、各出現で、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ
ゲン、−ＯＣＨ3または−ＮＨ2である；
ｄ）Ｒ2は、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、例えばメチルである；
ｅ）Ｒ3およびＲaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲンで場合により置換
されている３員から１２員の単環式または多環式の複素環を形成する；ならびに
ｆ）Ｒ4は、−ＣＨ2−ＯＨである。
本開示は、以下の特徴の１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上を有する式Ｉ−Ｗ２またはＩ−Ｗ４の化合物を提供する：
ａ）Ａは、ヘテロアリールである；
ｂ）ｎは独立して、各出現で、１または２である；
ｃ）Ｒ1は独立して、各出現で、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ
ゲン、−ＯＣＨ3または−ＮＨ2である；
ｄ）Ｒ2は、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、例えばメチルである；
ｅ）Ｒ3およびＲaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲンで場合により置換
されている３員から１２員の単環式または多環式の複素環を形成する；ならびに
ｆ）Ｒ4は、−ＣＨ2−ＯＨである。
本開示は、以下の特徴の１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上を有する式Ｉ−Ｗ２またはＩ−Ｗ４の化合物を提供する：
ａ）Ａは、ピリジニルである；
ｂ）ｎは独立して、各出現で、１または２である；
ｃ）Ｒ1は独立して、各出現で、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ
ゲン、−ＯＣＨ3または−ＮＨ2である；
ｄ）Ｒ2は、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、例えばメチルである；
ｅ）Ｒ3およびＲaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲンで場合により置換
されている３員から１２員の単環式または多環式の複素環を形成する；ならびに
ｆ）Ｒ4は、−ＣＨ2−ＯＨである。
本開示は、以下の特徴の１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上を有する式Ｉ−Ｗ２またはＩ−Ｗ４の化合物を提供する：
ａ）Ａは、ヘテロシクロアルキルである；
ｂ）ｎは独立して、各出現で、１または２である；
ｃ）Ｒ1は独立して、各出現で、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ
ゲン、−ＯＣＨ3または−ＮＨ2である；
ｄ）Ｒ2は、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、例えばメチルである；
ｅ）Ｒ3およびＲaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲンで場合により置換
されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する；ならびに
ｆ）Ｒ4は、−ＣＨ2−ＯＨである。
本開示は、以下の特徴の１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上を有する式Ｉ−Ｗ２またはＩ−Ｗ４の化合物を提供する：
ａ）Ａは、アリールである；
ｂ）ｎは独立して、各出現で、１または２である；
ｃ）Ｒ1は独立して、各出現で、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ
ゲン、−ＯＣＨ3または−ＮＨ2である；
ｄ）Ｒ2は、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、例えばメチルである；
ｅ）Ｒ3およびＲaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲンで場合により置換
されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する；ならびに
ｆ）Ｒ4は、−ＣＨ2−ＯＨである。
本開示は、以下の特徴の１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上を有する式Ｉ−Ｗ２またはＩ−Ｗ４の化合物を提供する：
ａ）Ａは、ヘテロアリールである；
ｂ）ｎは独立して、各出現で、１または２である；
ｃ）Ｒ1は独立して、各出現で、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ
ゲン、−ＯＣＨ3または−ＮＨ2である；
ｄ）Ｒ2は、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、例えばメチルである；
ｅ）Ｒ3およびＲaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲンで場合により置換
されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する；ならびに
ｆ）Ｒ4は、−ＣＨ2−ＯＨである。
本開示は、以下の特徴の１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上を有する式Ｉ−Ｗ２またはＩ−Ｗ４の化合物を提供する：
ａ）Ａは、ピリジニルである；
ｂ）ｎは独立して、各出現で、１または２である；
ｃ）Ｒ1は独立して、各出現で、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ
ゲン、−ＯＣＨ3または−ＮＨ2である；
ｄ）Ｒ2は、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、例えばメチルである；
ｅ）Ｒ3およびＲaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲンで場合により置換
されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する；ならびに
ｆ）Ｒ4は、−ＣＨ2−ＯＨである。
本開示は、以下の特徴の１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上を有する式Ｉ−Ｗ３またはＩ−Ｗ５の化合物を提供する：
ａ）Ａは、ヘテロシクロアルキルである；
ｂ）ｎは独立して、各出現で、１または２である；
ｃ）Ｒ1は独立して、各出現で、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ
ゲン、−ＯＣＨ3または−ＮＨ2である；
ｄ）Ｒ2は、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、例えばメチルである；
ｅ）Ｂは、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲ
ンで場合により置換されている３員から１２員の単環式または多環式の複素環である；ならびに
ｆ）Ｒ4は、−ＣＨ2−ＯＨである。
本開示は、以下の特徴の１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上を有する式Ｉ−Ｗ３またはＩ−Ｗ５の化合物を提供する：
ａ）Ａは、アリールである；
ｂ）ｎは独立して、各出現で、１または２である；
ｃ）Ｒ1は独立して、各出現で、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ
ゲン、−ＯＣＨ3または−ＮＨ2である；
ｄ）Ｒ2は、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、例えばメチルである；
ｅ）Ｂは、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲ
ンで場合により置換されている３員から１２員の単環式または多環式の複素環である；ならびに
ｆ）Ｒ4は、−ＣＨ2−ＯＨである。
本開示は、以下の特徴の１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上を有する式Ｉ−Ｗ３またはＩ−Ｗ５の化合物を提供する：
ａ）Ａは、ヘテロアリールである；
ｂ）ｎは独立して、各出現で、１または２である；
ｃ）Ｒ1は独立して、各出現で、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ
ゲン、−ＯＣＨ3または−ＮＨ2である；
ｄ）Ｒ2は、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、例えばメチルである；
ｅ）Ｂは、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲ
ンで場合により置換されている３員から１２員の単環式または多環式の複素環である；ならびに
ｆ）Ｒ4は、−ＣＨ2−ＯＨである。
本開示は、以下の特徴の１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上を有する式Ｉ−Ｗ３またはＩ−Ｗ５の化合物を提供する：
ａ）Ａは、ピリジニルである；
ｂ）ｎは独立して、各出現で、１または２である；
ｃ）Ｒ1は独立して、各出現で、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ
ゲン、−ＯＣＨ3または−ＮＨ2である；
ｄ）Ｒ2は、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、例えばメチルである；
ｅ）Ｂは、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲ
ンで場合により置換されている３員から１２員の単環式または多環式の複素環である；ならびに
ｆ）Ｒ4は、−ＣＨ2−ＯＨである。
本開示は、以下の特徴の１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上を有する式Ｉ−Ｗ３ま
たはＩ−Ｗ５の化合物を提供する：
ａ）Ａは、ヘテロシクロアルキルである；
ｂ）ｎは独立して、各出現で、１または２である；
ｃ）Ｒ1は独立して、各出現で、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ
ゲン、−ＯＣＨ3または−ＮＨ2である；
ｄ）Ｒ2は、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、例えばメチルである；
ｅ）Ｂは、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲ
ンで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環である；ならびに
ｆ）Ｒ4は、−ＣＨ2−ＯＨである。
本開示は、以下の特徴の１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上を有する式Ｉ−Ｗ３またはＩ−Ｗ５の化合物を提供する：
ａ）Ａは、アリールである；
ｂ）ｎは独立して、各出現で、１または２である；
ｃ）Ｒ1は独立して、各出現で、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ
ゲン、−ＯＣＨ3または−ＮＨ2である；
ｄ）Ｒ2は、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、例えばメチルである；
ｅ）Ｂは、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲ
ンで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環である；ならびに
ｆ）Ｒ4は、−ＣＨ2−ＯＨである。
本開示は、以下の特徴の１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上を有する式Ｉ−Ｗ３またはＩ−Ｗ５の化合物を提供する：
ａ）Ａは、ヘテロアリールである；
ｂ）ｎは独立して、各出現で、１または２である；
ｃ）Ｒ1は独立して、各出現で、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ
ゲン、−ＯＣＨ3または−ＮＨ2である；
ｄ）Ｒ2は、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、例えばメチルである；
ｅ）Ｂは、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲ
ンで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環である；ならびに
ｆ）Ｒ4は、−ＣＨ2−ＯＨである。
本開示は、以下の特徴の１つ、２つ、３つ、４つまたはそれ以上を有する式Ｉ−Ｗ３またはＩ−Ｗ５の化合物を提供する：
ａ）Ａは、ピリジニルである；
ｂ）ｎは独立して、各出現で、１または２である；
ｃ）Ｒ1は独立して、各出現で、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロ
ゲン、−ＯＣＨ3または−ＮＨ2である；
ｄ）Ｒ2は、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、例えばメチルである；
ｅ）Ｂは、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲ
ンで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環である；ならびに
ｆ）Ｒ4は、−ＣＨ2−ＯＨである。
式Ｉ−Ｗの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式Ｉ−Ｗ６：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のヘテロアリールであり；
Ｙ1は、−Ｓ−であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−であり；ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン
環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ3に結合されており；
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ヘテロアリール、ヘテロシク
リル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯ
Ｒb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により置換されてお
り；
Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5または−ＣＯ2Ｒ5であり；
Ｒ2は、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4は、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシ
アルキル、−ＣＦ2ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ（ＣＨ2）nＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＯＨまたは−ＣＮであり、ここで、アルキルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソで場
合により置換されており；または
Ｒ5およびＲ6は各々独立して、各出現で、−Ｈまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは独立して、各出現で、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式Ｉ−Ｗの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式Ｉ−Ｗ７：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のヘテロアリールであり；
Ｙ1は、直接結合であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−であり；ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン
環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ3に結合されており；
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ヘテロアリール、ヘテロシク
リル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯ
Ｒb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により置換されてお
り；
Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5または−ＣＯ2Ｒ5であり；
Ｒ2は、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4は、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシ
アルキル、−ＣＦ2ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ（ＣＨ2）nＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＯＨまたは−ＣＮであり、ここで、アルキルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソで場
合により置換されており；または
Ｒ5およびＲ6は各々独立して、各出現で、−Ｈまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは独立して、各出現で、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式ＩＩの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式ＩＩ−Ａ：
Figure 2021176870
 である。
式ＩＩ−Ａの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式ＩＩ−Ａ１：
Figure 2021176870
 であり、式中：
Ｂは、それが付着されている窒素原子と一緒に、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合によ
り置換されている。
式ＩＩ−Ａの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式ＩＩ−Ａ２：
Figure 2021176870
 である。
式ＩＩ−Ａの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式ＩＩ−Ａ３：
Figure 2021176870
 である。
式ＩＩの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式ＩＩ−Ｂ：
Figure 2021176870
 である。
式ＩＩ−Ｂの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式ＩＩ−Ｂ１：
Figure 2021176870
 であり、式中：
Ｂは、それが付着されている炭素原子と一緒に、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合によ
り置換されている。
式ＩＩ−Ｂの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式ＩＩ−Ｂ２：
Figure 2021176870
 である。
式ＩＩ−Ｂの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式ＩＩ−Ｂ３：
Figure 2021176870
 である。
式ＩＩ−Ｂの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式ＩＩ−Ｂ４：
Figure 2021176870
 である。
式ＩＩ−Ｂの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式ＩＩ−Ｂ５：
Figure 2021176870
 である。
式ＩＩ−Ｂの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式ＩＩ−Ｂ６：
Figure 2021176870
 である。
式ＩＩの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式ＩＩ−Ｃ：
Figure 2021176870
 であり、式中：
Ｂは、３員から１２員の単環式または多環式の複素環を形成し、ここで、複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されて
いる。
式ＩＩ−Ｃの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式ＩＩ−Ｃ１：
Figure 2021176870
 である。
式ＩＩの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式ＩＩ−Ｄ：
Figure 2021176870
 であり、式中：
Ｂは、３員から１２員の単環式または多環式の複素環を形成し、ここで、複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されて
いる。
式ＩＩ−Ｄの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式ＩＩ−Ｄ１：
Figure 2021176870
 である。
式ＩＩの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式ＩＩ−Ｅ：
Figure 2021176870
 である。
式ＩＩの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式ＩＩ−Ｆ：
Figure 2021176870
 である。
式ＩＩの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式ＩＩ−Ｇ：
Figure 2021176870
 であり、式中、Ｒ2は、アリールまたはヘテロアリールである。
式ＩＩＩの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式ＩＩＩ−Ａ：
Figure 2021176870
 である。
式ＩＩＩ−Ａの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式ＩＩＩ−Ａ１：
Figure 2021176870
 であり、式中：
Ｂは、それが付着されている窒素原子と一緒に、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合によ
り置換されている。
式ＩＩＩ−Ａの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式ＩＩＩ−Ａ２：
Figure 2021176870
 である。
式ＩＩＩ−Ａの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、該化合物は、式ＩＩＩ−Ａ３：
Figure 2021176870
 である。
１つまたはそれ以上の実施形態において、本開示の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの化合物）は：
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
 ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体から選択することができる。
１つまたはそれ以上の実施形態において、本開示の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの化合物）は：
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
 ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体から選択することができる。
１つまたはそれ以上の実施形態において、本開示の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの化合物）は：
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
 ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体から選択することができる。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはヘテロシクロアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはアリールである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはヘテロアリールである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはピリジニルである。
式Ｉ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ1は−Ｓ−である。式Ｉ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−
Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ1は直接結合であ
る。式Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−ＷまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ1は−ＮＨ−である。式Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−ＷまたはＩ−Ｚの１つまたはそ
れ以上の実施形態において、Ｙ1は−Ｃ（＝ＣＨ2）−である。式Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−ＷまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ1は−Ｓ（Ｏ2）−である。式Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−ＷまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ1は−Ｓ（Ｏ2）−ＮＨ−である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ2は−ＮＲa−である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ2は−（ＣＲa 2）m−である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ2は−Ｃ（Ｏ）−である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−
ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ2は、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−
または−（ＣＲa 2）mＯ−である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−Ｙまたは
Ｉ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−または−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、
Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ2は、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−、−ＯＣ（Ｏ）−または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、場合により置
換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、場合に
より置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＨおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、場合によ
り置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲンおよび−ＮＲ5Ｒ6から選択される。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、メチル、フルオロ、
クロロ、ブロモおよび−ＮＨ2から選択される。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ
２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、メチル、フルオロ、クロロおよび−ＮＨ2から選択される。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ1は−Ｈである。Ｒ1が−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである一部の実施形態において、アルキルはハロゲンで置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ハロゲンはフルオロである。
式Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２またはＩ−Ｗの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ1は
オキソである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ1は−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5である。ある特定のこうし
た実施形態において、Ｒ5は−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
式Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２またはＩ−Ｗの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ1は
ヘテロアリールである。Ｒ1がヘテロアリールであるある特定のこうした実施形態におい
て、ヘテロアリールはＲ5で置換されている。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ5は−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２またはＩ−Ｗの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ1は−
Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ5およびＲ6は両方とも−Ｈである。
式Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２またはＩ−Ｗの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ1は
、場合により置換されているヘテロシクリルである。式Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２またはＩ−Ｗの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ1は、場合により置換されているスピロヘ
テロシクリルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ1は−ＮＲ5Ｒ6である。ある特定のこうした実
施形態において、Ｒ5は独立して、各出現で、−Ｈまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ6は独立して、各出現で、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環である。
式Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２またはＩ−Ｗの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ1は
−ＯＲ6である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ6は独立して、各出現で、−Ｃ
1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ6は−ＣＨ3である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ2は−ＯＲbである。Ｒ2が−ＯＲbである場合のある特定のこうした実施形態において、Ｒbは−Ｈである。Ｒ2が−ＯＲbである場合のあ
る特定の実施形態において、Ｒbは、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであ
る。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ2は、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ2は−ＣＮである。式Ｉ、ＩＩ、
ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ2は、場合により置換されている−Ｃ2〜Ｃ6アルケニルである
。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ2は、場合により置換されている−Ｃ4〜Ｃ8シ
クロアルケニルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ2は、場合により置換さ
れている−Ｃ2〜Ｃ6アルキニルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ2は、場
合により置換されている−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ2は、場合により置換されているアリールである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−
Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ2は、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子
を含有する、場合により置換されているヘテロシクリルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ2は、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原
子を含有する、場合により置換されているヘテロアリールである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ2はメチルである。式Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−ＷまたはＩ−Ｚの１つ
またはそれ以上の実施形態において、Ｒ2はハロゲンである。式Ｉ−Ｖ１またはＩ−Ｖ２
の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ2は−ＮＨ2である。
式Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−ＷまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）ＯＲbである。ある特定のこうした実施形態において、Ｒbは、場合に
より置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒaは−Ｈである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙの１つま
たはそれ以上の実施形態において、Ｒaは−ＯＨである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、
Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒaは、場合により置換
されている−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒaは、場合により置換されている
−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒbは−Ｈである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ
１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態に
おいて、Ｒbは、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、Ｉ
ＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒbは、場合により置換されている−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルであ
る。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒbは、場合により置換されている−Ｃ2〜Ｃ6
アルケニルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒbは、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯか
らなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する、場合により置換されているヘテロシクリルである。Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２またはＩ−Ｗの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒbは、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子
を含有する、場合により置換されているヘテロアリールである。Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２またはＩ−Ｗの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒbは、場合により置換されている
−（ＣＨ2）n−アリールである。
式Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２またはＩ−Ｗの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒbは
独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−
ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により置換されている。
式Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒbは独立して、各
出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により置換され
ている。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ3は、場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであ
る。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ3は、場合により置換されている３員から１２員の単環
式または多環式の複素環である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ3は、場合により置換され
ている３員から１２員の単環式複素環である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ3は、場合に
より置換されている３員から１２員の多環式複素環である。式Ｉ−Ｖ１またはＩ−Ｗの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ3は、場合により置換されている５員から１２
員のスピロ複素環である。式Ｉ−Ｖ１またはＩ−Ｗの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ3は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲb、
−ＮＨＲb、−（ＣＨ2）nＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合によ
り置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は−Ｈである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ
またはＩ−Ｙの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は、場合により置換されて
いる−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。式Ｉ−Ｖ２またはＩ−Ｗの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲb、ハロゲンまたは
オキソで置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は、−ＯＨで置換されて
いる−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は−ＣＨ2−ＯＨである。式Ｉ−Ｖ２、Ｉ−ＷまたはＩ−Ｙの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は−ＣＮである
。式Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は、場合により置換されているヘテロアリールである。式Ｉ−Ｖ２またはＩ−Ｗの１
つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキルまたは−Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキルである。式Ｉ−Ｖ２またはＩ−Ｗの１つまたはそれ以上の実施形態
において、Ｒ4は、−ＣＦ2ＯＨまたは−ＣＨＦＯＨである。
式Ｉ−Ｖ２、Ｉ−ＷまたはＩ−Ｙの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は−
Ｃ（Ｏ）Ｒbである。ある特定のこうした実施形態において、Ｒbは、場合により置換されているヘテロシクリルである。
式Ｉ−Ｖ２、Ｉ−ＷまたはＩ−Ｙの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は−
Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲbである。ある特定のこうした実施形態において、Ｒbは、場合により置換されているヘテロシクリルであり、ｎは０である。
式Ｉ−Ｖ２、Ｉ−ＷまたはＩ−Ｙの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は−
Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨである。ある特定のこうした実施形態において、ｎは０である。
式Ｉ−Ｖ２、Ｉ−ＷまたはＩ−Ｙの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は−
ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨである。ある特定のこうした実施形態において、ｎは２である。
式Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は−ＮＨＲ5である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ5は−Ｈである。
式Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は−ＯＲ5である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ5は−Ｈである。
式Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ5は−Ｃ1〜Ｃ6
アルキルである。
式Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ4は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ5およびＲ6
は両方とも−Ｈである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ2が−ＮＲa−または−（ＣＲa 2）m−である場合、Ｒ3およびＲaは、それらが
付着されている原子と一緒に、組み合わされて、場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。Ｙ2が−ＮＲa−または−（ＣＲa 2）m−である場合の式Ｉ
、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ3およびＲaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。Ｙ2が−ＮＲa−または−（ＣＲa 2）m−である場合の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙの１つまたは
それ以上の実施形態において、Ｒ3およびＲaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。
Ｙ2が−ＮＲa−または−（ＣＲa 2）m−である場合の式Ｉ−Ｗの１つまたはそれ以上の
実施形態において、Ｒ3およびＲaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲb、−ＮＨ2、−ＮＨＲb、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−（ＣＨ2）nＯＨ、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆまたは＝Ｏで場合により置換されている３員から１２員の
単環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、３員から１２員の単環式複素環は、−ＯＲbで置換されており、Ｒbは、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜
Ｃ8シクロアルキルである。
Ｙ2が−ＮＲa−または−（ＣＲa 2）m−である場合の式Ｉ−Ｗの１つまたはそれ以上の
実施形態において、Ｒ3およびＲaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲb、−ＮＨ2、−ＮＨＲb、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−（ＣＨ2）nＯＨ、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆまたは＝Ｏで場合により置換されている３員から１２員の
多環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、３員から１２員の多環式複素環は、−ＯＲbで置換されており、Ｒbは、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜
Ｃ8シクロアルキルである。
Ｙ2が−ＮＲa−または−（ＣＲa 2）m−である場合の式Ｉ−Ｗの１つまたはそれ以上の
実施形態において、Ｒ3およびＲaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲb、−ＮＨ2、−ＮＨＲb、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−（ＣＨ2）nＯＨ、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆまたは＝Ｏで場合により置換されている５員から１２員の
スピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、５員から１２員のスピロ複素環は、−ＯＲbで置換されており、Ｒbは、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜
Ｃ8シクロアルキルである。
Ｙ2が−ＮＲa−または−（ＣＲa 2）m−である場合の式Ｉ−Ｗの１つまたはそれ以上の
実施形態において、Ｒ3およびＲaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲb、−ＮＨ2、−ＮＨＲb、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−（ＣＨ2）nＯＨ、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆまたは＝Ｏで場合により置換されている１０員から１２員
のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、１０員から１２員のスピロ複素環は、−ＯＲbで置換されており、Ｒbは、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ8シクロアルキルである。
Ｙ2が−ＮＲa−または−（ＣＲa 2）m−である場合の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ
−ＸまたはＩ−Ｙの１つまたはそれ以上の実施形態において、ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、場合により置換されている単環式または
多環式の３員から１２員のシクロアルキルを形成する。Ｙ2が−ＮＲa−または−（ＣＲa 2）m−である場合の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つま
たはそれ以上の実施形態において、ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、場合により置換されている単環式または多環式の３員から１２員の複素環を形成する。
Ｙ2が−Ｃ（Ｏ）−である場合の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙの
１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ3は、場合により置換されている３員から１
２員の単環式または多環式の複素環である。
Ｙ2が−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−である場合の式Ｉ−Ｗ、Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙの１つまたはそ
れ以上の実施形態において、Ｒ3は−Ｈであり、２つのＲaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、３員から８員のシクロアルキルを形成する。
Ｙ2が−ＮＲa−である場合の式Ｉ−Ｗの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒa
は−Ｈであり、Ｒ3は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲb、−ＮＨＲb、−（ＣＨ2）nＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ3は、−ＮＨ2、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで置換されている。
Ｙ2が−ＮＲa−である場合の式Ｉ−Ｗの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒa
は−Ｈであり、Ｒ3は、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環、５員から１２
員のスピロ複素環またはＣ3〜Ｃ8シクロアルキルであり、ここで、複素環、スピロ複素環およびＣ3〜Ｃ8シクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲb、−ＮＨＲb、−（ＣＨ2）nＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロ
シクリルで場合により置換されている。
Ｙ2が−（ＣＲa 2）m−である場合の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒaは−Ｈであり、ｍは１であり、Ｒ3は、場合により置換されている３員から１２員の単環式または多環式の複素環である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、０、１、２または３である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは１である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは０である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは３である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙの１つの変形において、Ｒ2は−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ4は−Ｈである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙのある特定の例において、Ｒ2は−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ4は−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙのある特定の例において、Ｒ2は−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ4は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロ
ゲンまたはオキソで置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙのある特定の例において、Ｒ2は−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、
Ｒ4は、−ＯＨで置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙの１つの変形において、Ｒ2は−Ｏ
Ｒbであり、Ｒ4は−Ｈである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙのある特定の例において、Ｒ2は−ＯＲbであり、Ｒ4は−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。式Ｉ、ＩＩ
、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙのある特定の例において、Ｒ2は−ＯＲbであり、Ｒ4は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソで置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｗ、Ｉ−ＸまたはＩ−Ｙのある特定の例において、Ｒ2は−ＯＲbであり、Ｒ4は、−ＯＨで置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アル
キルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つの変形において、Ｙ1は−Ｓ−であり、Ａは、５員から１２員の単環式または多環式の
シクロアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚのある特定の例において、Ｙ1は−Ｓ−であり、Ａはヘテロシクロアル
キルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚのある特定の例において、Ｙ1は−Ｓ−であり、Ａはアリールである。式Ｉ、ＩＩ
、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚのある特定の例において、Ｙ1は−Ｓ−であり、Ａはヘテロアリールである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの１つの変形において、Ｙ1は直接結合であり、Ａは、５員から１２員の単環式または多環式
のシクロアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚのある特定の例において、Ｙ1は直接結合であり、Ａはヘテロシクロ
アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚのある特定の例において、Ｙ1は直接結合であり、Ａはアリールである。式Ｉ
、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚのある特定の例において、Ｙ1は直接結合であり、Ａはヘテロアリールである。
開示化合物を合成する方法
本開示の化合物は、標準化学を含めて、様々な方法によって作製することができる。適当な合成経路は、下記に示されているスキームに図示されている。
本明細書に記載されている式のいずれかの化合物は、以下の合成スキームおよび実施例によって一部説明されている通り、有機合成の技術分野において公知の方法によって製造することができる。下に記載されているスキームにおいて、感受性基または反応性基のための保護基は、一般の原則または化学に従って必要な場合に用いられることがよく理解される。保護基は、有機合成の標準的方法（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９）に従って操作される。これらの基は、当業者に容易に明らかである方法を使用して、化合物合成の好都合な段階で除去される。選択プロセス、ならびに反応条件およびそれらの実行の順序は、本開示の化合物の製造と一致する。
当業者は、立体中心が本開示の化合物のいずれかに存在するかどうかを認識されよう。したがって、本開示は、（合成において特定されていない限り）両方の可能な立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーも同様に含む。化合物が単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして所望される場合、それは、立体特異的合成によってまたは最終生成物もしくは任意の好都合な中間体の分割によって得ることができる。最終生成物、中間体または出発材料の分割は、当技術分野において公知の任意の適当な方法によって達成することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．ＷｉｌｅｎおよびＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４）を参照されたい。
化合物の製造
本明細書に記載されている化合物は、市販されている出発材料から作製することができ、または公知の有機、無機および／もしくは酵素的プロセスを使用して合成することができる。
本開示の化合物は、有機合成の当業者周知の多数のやり方で製造することができる。例として、本開示の化合物は、合成有機化学の技術分野において公知の合成方法または当業者によって認識されているその変形と一緒に、下に記載されている方法を使用して合成することができる。これらの方法としては、以下に限定されないが、下に記載されているような方法が挙げられる。
スキーム１．２−アミノ−５−チオアリール−（またはチオヘテロアリール）−６−メチルピラジンの一般的合成
Figure 2021176870
 ２−アミノ−５−チオアリール−（またはチオヘテロアリール）−６−メチルピラジンの一般的合成は、スキーム１に概説されている。２−ブロモ−５−クロロ−３−メチルピラジンは、銅触媒（例えば、ＣｕＩ）の存在下で置換アリールまたはヘテロアリール１−チオールにカップリングすることができる。結果として得られたチオエーテルは次いで、置換されている第一級または第二級アミンにカップリングすることで、２−アミノ−５−チオアリール−（またはチオヘテロアリール）−６−メチルピラジンを得ることができる。最終化合物を生成するために、追加の脱保護および／または官能化ステップが必要な場合がある。
スキーム２．２−アミノ−５−アリール（またはヘテロアリール）−６−メチルピラジンの一般的合成
Figure 2021176870
 ２−アミノ−５−アリール（またはヘテロアリール）−６−メチルピラジンの一般的合成は、スキーム２に概説されている。２−ブロモ−５−クロロ−３−メチルピラジンは、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）の存在下で置換アリールまたはヘテ
ロアリールボロン酸にカップリングすることができる。結果として得られたビアリール中間体は次いで、置換されている第一級または第二級アミンにカップリングすることで、２−アミノ−５−アリール（またはヘテロアリール）−６−メチルピラジンを得ることができる。最終化合物を生成するために、追加の脱保護および／または官能化ステップが必要な場合がある。
スキーム３．３−アミノ−６−アリール−５−メチルピラジニル−２−メタノールおよび３−アミノ−５−メチル−６−アリールスルファニルピラジニル−２−メタノールの一般的合成
Figure 2021176870
 ３−アミノ−６−アリール−５−メチルピラジニル−２−メタノールおよび３−アミノ−５−メチル−６−アリールスルファニルピラジニル−２−メタノールの一般的合成は、スキーム３に概説されている。エチル６−ブロモ−３−クロロ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートは、置換されている第一級または第二級アミンにカップリングすることができる。結果として得られたアミノピラジン中間体は、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2）の存在下で置換アリールもしくはヘテロアリールボロン酸または
置換アリールチオールにカップリングすることができ、その後、還元ステップが続く。最終化合物を生成するために、追加の脱保護および／または官能化ステップが必要な場合がある。
Figure 2021176870
 代替として、アミノピラジン中間体は、エチル３−クロロ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートから、置換されている第一級または第二級アミンへのカップリング、およびＮＢＳまたは代替の臭素化剤を用いる後続の臭素化によって製造することができる。
開示されている化合物および組成物を使用する方法
本開示の方法および使用
本開示の別の態様は、それを必要とする対象におけるＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置する方法に関する。該方法は、ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患または障害のための処置を必要とする患者に、本開示の１種もしくはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）または本開示の１種もしくはそれ以上の医薬組成物の有効量を投与することを伴う。一部の実施形態において、疾患は、以下に限定されないが、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、急性骨髄球性白血病ならびに乳房、肺および結腸のがんであり得る。ＳＨＰ２は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ−Ｒ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ−Ｒ）および上皮成長因子（ＥＧＦ−Ｒ）の受容体を含めて、様々な受容体チロシンキナーゼにとって重要な下流シグナル
伝達分子である。ＳＨＰ２は、がんの発症のための前提条件である細胞形質転換に至り得るマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ経路の活性化にとって重要な下流シグナル伝達分子でもある。ＳＨＰ２のノックダウンは、ＳＨＰ２突然変異またはＥＭＬ４／ＡＬＫ転移を有する肺がん細胞株、ならびにＥＧＦＲ増幅乳がんおよび食道がんの細胞成長を著しく阻害した。ＳＨＰ２は、その上、胃癌腫、未分化大細胞リンパ腫および神経膠芽腫における癌遺伝子の下流で活性化される。
加えて、ＳＨＰ２は、以下に限定されないが、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）および細胞傷害性Ｔ−リンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）を含めて、免疫チェックポイント分子由来のシグナルを伝達するのに役割を果たす。この文脈において、ＳＨＰ２機能のモジュレーションは、免疫活性化、具体的には抗がん免疫応答に至り得る。
本開示の別の態様は、ＳＨＰ２を阻害する方法を対象とする。該方法は、本開示の１種もしくはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）または本開示の１種もしくはそれ以上の医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを伴う。
本開示は、ＳＨＰ２の活性をモジュレートできる（例えば、阻害できる）本明細書において開示されている化合物または組成物に関する。本開示は、こうした化合物および組成物の治療的使用にも関する。
１種またはそれ以上の開示されている化合物または組成物は、対象において障害を処置もしくは防止するおよび／またはその発症を防止するための有効量で投与することができる。一部の実施形態において、ＳＨＰ２は、本開示の化合物１０００ｎＭ未満を用いる処置後に阻害される。一部の実施形態において、ＳＨＰ２は、本開示の化合物約１０ｎｍから約１００ｎｍを用いる処置後に阻害される。一部の実施形態において、ＳＨＰ２は、本開示の化合物１０ｎＭから１００ｎＭを用いる処置後に阻害される。一部の実施形態において、ＳＨＰ２は、本開示の化合物１０ｎＭ未満を用いる処置後に阻害される。
本開示の別の態様は、ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止することにおける使用のための、本開示の１種もしくはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）または本開示の１種もしくはそれ以上の組成物に関する。一部の実施形態において、疾患は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、急性骨髄球性白血病ならびに乳房、肺および結腸のがんである。ＳＨＰ２は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ−Ｒ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ−Ｒ）および上皮成長因子（ＥＧＦ−Ｒ）の受容体を含めて、様々な受容体チロシンキナーゼにとって重要な下流シグナル伝達分子である。ＳＨＰ２は、がんの発症のための前提条件である細胞形質転換に至り得るマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ経路の活性化にとって重要な下流シグナル伝達分子でもある。ＳＨＰ２のノックダウンは、ＳＨＰ２突然変異またはＥＭＬ４／ＡＬＫ転移を有する肺がん細胞株ならびにＥＧＦＲ増幅乳がんおよび食道がんの細胞成長を著しく阻害した。ＳＨＰ２は、その上、胃癌腫、未分化大細胞リンパ腫および神経膠芽腫における癌遺伝子の下流で活性化される。
別の態様において、本開示は、疾患を処置または防止するための医薬の製造における、本開示の１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）の使用に関する。一部の実
施形態において、疾患は、ＳＨＰ２モジュレーションに関連する。
別の態様において、本開示は、医薬としての使用のための、本開示の１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）に関する。一部の実施形態において、該医薬は、ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止するために使用される。
一態様において、本開示は、医薬としての使用のための、本開示の１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、Ｉ−Ｖ１、Ｉ−Ｖ２、Ｉ−Ｗ、Ｉ−Ｘ、Ｉ−ＹまたはＩ−Ｚの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）を含む１種またはそれ以上の組成物に関する。一部の実施形態において、該医薬は、ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止するために使用される。
本開示の医薬組成物および投与モード
本開示の別の態様は、本開示の１種またはそれ以上の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈液または界面活性剤をさらに含むことができる。
組成物は、それぞれ従来の混合、顆粒化またはコーティングの方法に従って製造することができ、本医薬組成物は、重量または体積により開示化合物を約０．１％から約９９％、約５％から約９０％、または約１％から約２０％含有することができる。
開示されている化合物および医薬組成物の投与は、治療剤の任意の投与モードを介して達成することができる。これらのモードとしては、全身性または局所性投与、例えば経口、経鼻、非経口、静脈内、経皮、皮下、腟内、頬側、直腸または局所の投与モードが挙げられる。
意図される投与モードに依存して、開示されている化合物または医薬組成物は、例えば、時々単位投与量でおよび従来の薬務と一致する、注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、徐放性カプセル、エリキシル、チンキ剤、エマルジョン、シロップ、粉末、液体または懸濁液など、固体、半固体または液体剤形であり得る。同様に、それらは、静脈内（ボーラスおよび注入の両方）、腹腔内、皮下または筋肉内の形態、および医薬技術分野の当業者周知の形態を使用する全てで投与することもできる。
例示的な医薬組成物は、本開示の１種またはそれ以上の化合物および薬学的に許容される担体、例えば、以下に限定されないが、ａ）希釈液、例えば、精製水、トリグリセリド油、例えば水素化もしくは部分硬化植物油、もしくはその混合物、コーン油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例えばＥＰＡもしくはＤＨＡ、もしくはそれらのエステルもしくはトリグリセリド、もしくはその混合物、オメガ−３脂肪酸もしくはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコースおよび／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、それのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび／またはポリエチレングリコール；その上錠剤用に；ｃ）バインダー、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えばグルコースもしくはベータ−ラクトース、コーン甘味料、天然もしくは合成ガム、例えばアカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナ
トリウム、ワックスおよび／またはポリビニルピロリドン、所望であれば；ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそれのナトリウム塩、または発泡性混合物；ｅ）吸収剤、着色料、風味料および甘味料；ｆ）乳化剤または分散剤、例えばツイーン８０、ラブラソール、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ラブラファク、ラブラフィル、ペセオール、トランスクトール、カプムルＭＣＭ、カプムルＰＧ−１２、カプテックス３５５、ゲルシア、ビタミンＥＴＧＰＳまたは他の許容される乳化剤；ならびに／またはｇ）化合物の吸収を増強する薬剤、例えばシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００を含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
液体、特に注射可能な組成物は、例えば、溶解、分散などによって製造することができる。例えば、１種またはそれ以上の開示化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセリン、エタノールなどの中に溶解されるまたはそれと混合されて、それによって注射可能な等張溶液または懸濁液を形成する。タンパク質、例えばアルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質は、開示化合物を可溶化するために使用することができる。
１種またはそれ以上の開示化合物または組成物は、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造することができる坐剤として；プロピレングリコールなどのポリアルキレングリコールを使用して担体として製剤化することもできる。
１種またはそれ以上の開示化合物または組成物は、小単層小胞、大単層小胞および多層状小胞などのリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンを含有する様々なリン脂質から形成することができる。一部の実施形態において、脂質構成成分の膜は、内容が本明細書によって参照によって組み入れられる米国特許第５，２６２，５６４号に記載されている通り、薬物の水溶液で水和されることで薬物をカプセル化する脂質層を形成する。
１種またはそれ以上の開示されている化合物または組成物は、開示化合物がカップリングされる個々の担体として、モノクローナル抗体の使用によって送達することもできる。開示化合物は、標的化可能な薬物担体として、可溶性ポリマーとカップリングすることもできる。こうしたポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。さらに、１種またはそれ以上の開示化合物は、薬物の制御放出を達成することにおいて有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングすることができる。一部の実施形態において、１種またはそれ以上の開示化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレートに共有結合的に結合されない。
１種またはそれ以上の開示化合物または組成物は、非経口投与によって送達することができる。非経口注射剤投与は、一般に、皮下、筋肉内または静脈内の注射および注入のために使用される。注射剤は、従来の形態で、注射の前に液体中に溶解させるのに適当な溶液形態または懸濁液形態または固体形態のいずれかとして調製することができる。
本開示の投与レジメン
開示化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種別、年齢、重量、性別および病状；処置されるべき状態の重症度；投与の経路；患者の腎機能または肝機能；ならびに
用いられる特別な開示化合物を含めて、様々な因子に従って選択される。当業における通常技能の医師または獣医は、状態の進行を防止、対抗または抑止するのに必要とされる薬物の有効量を容易に決定および処方することができる。
開示化合物の有効投薬量は、表示効果のために使用される場合、状態を処置するために必要とされるのに応じて開示化合物約０．５ｍｇから約５０００ｍｇを範囲とする。インビボまたはインビトロの使用のための組成物は、開示化合物約０．５ｍｇ、５ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇ、２５００ｍｇ、３５００ｍｇまたは５０００ｍｇを含有することができ、または用量のリストにおける１つの量から別の量の範囲であり得る。一部の実施形態において、該組成物は、切れ目を入れることができる錠剤の形態である。
所望であれば、この開示の１種またはそれ以上の化合物または組成物の有効な日用量は、場合により単位剤形で、１日を通して適切な間隔で別々に投与される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはそれ以上のサブ用量として投与することができる。この開示の一部の実施形態において、この開示の１種もしくはそれ以上の化合物もしくは組成物またはその混合物は、１日２回または３回投与することができる。一部の実施形態において、この開示の１種またはそれ以上の化合物または組成物は、１日１回投与される。
一部の実施形態において、本明細書に記載されている１種またはそれ以上の化合物または組成物は、単独でもしくは一緒に使用することができ、または共同投与することができ、または別の型の治療剤との組合せで使用することができる。共同投与または組合せで使用されるのは、前に投与された治療的化合物または組成物が体内でまだ有効である間に第２の化合物または組成物が投与されるような、２つ以上の異なる治療的化合物または組成物の任意の投与形態を指す。例えば、異なる治療的化合物または組成物は、同じ製剤または別々の製剤のいずれかにおいて、同時に、逐次に、または処置の個々の構成成分を別々の投薬によってのいずれかで投与することができる。一部の実施形態において、異なる治療的化合物または組成物は、互いに１時間内、１２時間内、２４時間内、３６時間内、４８時間内、７２時間内または１週間内に投与することができる。したがって、こうした処置を受容する個体は、異なる治療的化合物または組成物の組合せ効果から利益を得ることができる。
キット
一部の実施形態において、この開示は、この開示の少なくとも１種の化合物または組成物が充填された１つまたはそれ以上の容器を含む医薬パッケージまたはキットも提供する。こうした容器（単数または複数）に場合により関連するのは、医薬品または生物学的生成物の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形式における通知であり得、この通知は、（ａ）ヒト投与についての製造、使用または販売の機関による認可、（ｂ）使用説明書、または両方を反映する。一部の実施形態において、該キットは少なくとも２つの容器を含み、このうちの少なくとも１つは、この開示の少なくとも１種の化合物または組成物を含有する。一部の実施形態において、該キットは少なくとも２つの容器を含有し、少なくとも２つの容器の各々は、この開示の少なくとも１種の化合物または組成物を含有する。
一部の実施形態において、該キットは、対象化合物および組成物の送達を容易にするために追加の材料を含む。例えば、該キットは、カテーテル、管類、注入バッグおよびシリンジなどの１つまたはそれ以上を含むことができる。一部の実施形態において、該化合物および組成物は凍結乾燥形態でパッケージ化され、該キットは、少なくとも２つの容器：凍結乾燥させた化合物または組成物を含む容器および適当な量の水、緩衝液、または凍結
乾燥材料を再構成するのに適当な他の液体を含む容器を含む。
前述は、本明細書に記載されている化合物、組成物、方法および使用のいずれにも当てはまる。この開示は、こうした化合物、組成物、方法および使用と（単独でまたは組合せで）、このセクションに記載されている様々なキットについて記載されている特徴との特徴の任意の組合せを具体的に企図する。
例証的な実施形態
この開示の一部の実施形態は、以下の通り、実施形態Ｉである：
実施形態Ｉ−１。式Ｉ：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ1は、−Ｓ−または直接結合であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（
Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）
−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、
ピラジン環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、Ｒ3に結合されており；
Ｒ1は、独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニ
ル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−
Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6
、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、ま
たは−ＣＯ2Ｒ5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ
、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2
Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ2は独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−Ｎ
Ｒ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、
−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6
、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｒaは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−
Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2で場合により置換されており、ここで、２つのＲaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オ
キソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ3は独立して、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは３員から１２員の単環式もしくは多環式の
複素環であり、ここで、各アルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されており；
Ｒ4は独立して、−Ｈ、−Ｄまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アルキルは
、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換され
ており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子（単数または複数）と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の
３員から１２員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており；
Ｒ5およびＲ6は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
実施形態Ｉ−２。Ａが、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキルである、実施形態Ｉ−１の化合物。
実施形態Ｉ−３。Ａがヘテロシクロアルキルである、実施形態Ｉ−１またはＩ−２の化
合物。
実施形態Ｉ−４。Ａがアリールである、実施形態Ｉ−１からＩ−３のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−５。Ａがヘテロアリールである、実施形態Ｉ−１からＩ−４のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−６。Ｙ1が−Ｓ−である、実施形態Ｉ−１からＩ−５のいずれか１種の化
合物。
実施形態Ｉ−７。Ｙ1が直接結合である、実施形態Ｉ−１からＩ−６のいずれか１種の
化合物。
実施形態Ｉ−８。Ｙ2が−ＮＲa−である、実施形態Ｉ−１からＩ−７のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−９。Ｙ2が−（ＣＲa 2）m−である、実施形態Ｉ−１からＩ−８のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−１０。Ｙ2が−Ｃ（Ｏ）−である、実施形態Ｉ−１からＩ−９のいずれか
１種の化合物。
実施形態Ｉ−１１。Ｙ2が−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−または−（ＣＲa 2）mＯ−である、実施形態Ｉ−１からＩ−１０のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−１２。Ｙ2が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ
）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（Ｓ）
Ｎ（Ｒa）−である、実施形態Ｉ−１からＩ−１１のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−１３。Ｙ2が−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（
Ｒa）Ｏ−である、実施形態Ｉ−１からＩ−１２のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−１４。Ｙ2が−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−
である、実施形態Ｉ−１からＩ−１３のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−１５。Ｒ2が−ＯＲbである、実施形態Ｉ−１からＩ−１４のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−１６。Ｒ2が−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、実施形態Ｉ−１からＩ−１５の
いずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−１７。Ｒ2が−ＣＮである、実施形態Ｉ−１からＩ−１６のいずれか１種
の化合物。
実施形態Ｉ−１８。Ｒ2が−Ｃ2〜Ｃ6アルケニルである、実施形態Ｉ−１からＩ−１７
のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−１９。Ｒ2が−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニルである、実施形態Ｉ−１からＩ
−１８のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−２０。Ｒ2が−Ｃ2〜Ｃ6アルキニルである、実施形態Ｉ−１からＩ−１９
のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−２１。Ｒ2が−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルである、実施形態Ｉ−１からＩ−
２０のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−２２。Ｒ2がアリールである、実施形態Ｉ−１からＩ−２１のいずれか１
種の化合物。
実施形態Ｉ−２３。Ｒ2が、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個の
ヘテロ原子を含有するヘテロシクリルである、実施形態Ｉ−１からＩ−２２のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−２４。Ｒ2が、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個の
ヘテロ原子を含有するヘテロアリールである、実施形態Ｉ−１からＩ−２３のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−２５。Ｒaが−Ｈである、実施形態Ｉ−１からＩ−２４のいずれか１種の
化合物。
実施形態Ｉ−２６。Ｒaが−ＯＨである、実施形態Ｉ−１からＩ−２５のいずれか１種
の化合物。
実施形態Ｉ−２７。Ｒaが−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルである、実施形態Ｉ−１からＩ−
２６のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−２８。Ｒaが−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、実施形態Ｉ−１からＩ−２７の
いずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−２９。Ｒbが−Ｈである、実施形態Ｉ−１からＩ−２８のいずれか１種の
化合物。
実施形態Ｉ−３０。Ｒbが−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、実施形態Ｉ−１からＩ−２９の
いずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−３１。Ｒbが−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルである、実施形態Ｉ−１からＩ−
３０のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−３２。Ｒbが−Ｃ2〜Ｃ6アルケニルである、実施形態Ｉ−１からＩ−３１
のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−３３。Ｒbが、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個の
ヘテロ原子を含有するヘテロシクリルである、実施形態Ｉ−１からＩ−３２のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−３４。Ｒ3が−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、実施形態Ｉ−１からＩ−３３の
いずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−３５。Ｒ3が、３員から１２員の単環式または多環式の複素環である、実
施形態Ｉ−１からＩ−３４のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−３６。Ｒ3が、３員から１２員の単環式複素環である、実施形態Ｉ−１か
らＩ−３５のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−３７。Ｒ3が、３員から１２員の多環式複素環である、実施形態Ｉ−１か
らＩ−３６のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−３８。Ｒ3およびＲaが、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて３員から１２員の単環式複素環を形成する、実施形態Ｉ−１からＩ−３７のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−３９。Ｒ3およびＲaが、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて３員から１２員の多環式複素環を形成する、実施形態Ｉ−１からＩ−３８のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−４０。Ｒ3およびＲaが、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて５員から１２員のスピロ複素環を形成する、実施形態Ｉ−１からＩ−３９のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−４１。ＲaおよびＲ4が、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて単環式または多環式の３員から１２員のシクロアルキルを形成する、実施形態Ｉ−１からＩ−４０のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−４２。ＲaおよびＲ4が、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて単環式または多環式の３員から１２員の複素環を形成する、実施形態Ｉ−１からＩ−４１のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ−４３。式Ｉ−Ａ：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、アリールであり；
Ｙ1は、−Ｓ−または直接結合であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（
Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）
−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、
ピラジン環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、Ｒ3に結合されており；
Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル
、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、また
は−ＣＯ2Ｒ5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、
−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）
Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ2は独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−Ｎ
Ｒ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6
、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｒaは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−
Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2で場合により置換されており、ここで２つのＲaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オ
キソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ3は独立して、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは３員から１２員の単環式または多環式の複
素環であり、ここで、各アルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されており；
Ｒ4は独立して、−Ｈ、−Ｄまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アルキルは
、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換され
ており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子（単数または複数）と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の
３員から１２員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており；
Ｒ5およびＲ6は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
実施形態Ｉ−４４。式Ｉ−Ｂ：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、ヘテロアリールであり；
Ｙ1は、−Ｓ−または直接結合であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（
Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）
−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、
ピラジン環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、Ｒ3に結合されており；
Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル
、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、また
は−ＣＯ2Ｒ5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、
−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）
Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ2は独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、
アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−Ｎ
Ｒ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6
、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｒaは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−
Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2で場合により置換されており、ここで２つのＲaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オ
キソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ3は独立して、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは３員から１２員の単環式もしくは多環式の
複素環であり、ここで、各アルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されており；
Ｒ4は独立して、−Ｈ、−Ｄまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アルキルは
、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換され
ており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子（単数または複数）と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の
３員から１２員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており；
Ｒ5およびＲ6は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
実施形態Ｉ−４５。式ＩＩ：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり； Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ
（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、
−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ
（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、Ｒ3に結合されており；
Ｒ1は、独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニ
ル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−
Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6
、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、ま
たは−ＣＯ2Ｒ5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ
、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2
Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ2は独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−Ｎ
Ｒ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6
、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｒaは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−
Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2で場合により置換されており、ここで、２つのＲaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキ
ル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オ
キソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ3は独立して、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは３員から１２員の単環式もしくは多環式の
複素環であり、ここで、各アルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されており；
Ｒ4は独立して、−Ｈ、−Ｄまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アルキルは
、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換され
ており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子（単数または複数）と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の
３員から１２員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており；
Ｒ5およびＲ6は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
実施形態Ｉ−４６。式ＩＩ−Ａ：
Figure 2021176870
 である、実施形態Ｉ−４５の化合物。
実施形態Ｉ−４７。式ＩＩ−Ａ１：
Figure 2021176870
 （式中：
Ｂは、それが付着されている窒素原子と一緒に、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、複素環またはスピロ複素環は、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されている）
である、実施形態Ｉ−４６の化合物。
実施形態Ｉ−４８。式ＩＩ−Ａ２：
Figure 2021176870
 である、実施形態Ｉ−４６の化合物。
実施形態Ｉ−４９。式ＩＩ−Ａ３：
Figure 2021176870
 である、実施形態Ｉ−４６の化合物。
実施形態Ｉ−５０。式ＩＩ−Ｂ：
Figure 2021176870
 である、実施形態Ｉ−４５の化合物。
実施形態Ｉ−５１。式ＩＩ−Ｂ１：
Figure 2021176870
 （式中：
Ｂは、それが付着されている炭素原子と一緒に、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、複素環またはスピロ複素環は、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されている）
である、実施形態Ｉ−５０の化合物。
実施形態Ｉ−５２。式ＩＩ−Ｂ２：
Figure 2021176870
 である、実施形態Ｉ−５０の化合物。
実施形態Ｉ−５３。式ＩＩ−Ｂ３：
Figure 2021176870
 である、実施形態Ｉ−５０の化合物。
実施形態Ｉ−５４。式ＩＩ−Ｂ４：
Figure 2021176870
 である、実施形態Ｉ−５０の化合物。
実施形態Ｉ−５５。式ＩＩ−Ｂ５：
Figure 2021176870
 である、実施形態Ｉ−５０の化合物。
実施形態Ｉ−５６。式ＩＩ−Ｂ６：
Figure 2021176870
 である、実施形態Ｉ−５０の化合物。
実施形態Ｉ−５７。式ＩＩ−Ｃ：
Figure 2021176870
 （式中：
Ｂは、３員から１２員の単環式または多環式の複素環を形成し、ここで、複素環は、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されている）
である、実施形態Ｉ−４５の化合物。
実施形態Ｉ−５８。式ＩＩ−Ｃ１：
Figure 2021176870
 である、実施形態Ｉ−５７の化合物。
実施形態Ｉ−５９。式ＩＩ−Ｄ：
Figure 2021176870
 である、実施形態Ｉ−５７の化合物、ここで：
Ｂは、３員から１２員の単環式または多環式の複素環を形成し、ここで、複素環は、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されている。
実施形態Ｉ−６０。式ＩＩ−Ｄ１：
Figure 2021176870
 である、実施形態Ｉ−５７の化合物。
実施形態Ｉ−６１。式ＩＩ−Ｅ：
Figure 2021176870
 である、実施形態Ｉ−４５の化合物。
実施形態Ｉ−６２。式ＩＩ−Ｆ：
Figure 2021176870
 である、実施形態Ｉ−４５の化合物。
実施形態Ｉ−６３。式ＩＩ−Ｇ：
Figure 2021176870
 である、実施形態Ｉ−４５の化合物、
式中、Ｒ2は、アリールまたはヘテロアリールである。
実施形態Ｉ−６４。式ＩＩＩ：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（
Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）
−、および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、
ピラジン環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、Ｒ3に結合されており；
Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル
、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、また
は−ＣＯ2Ｒ5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、
−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）
Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ2は独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−Ｎ
Ｒ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6
、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｒaは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−
Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2で場合により置換されており、ここで、２つのＲaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オ
キソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ3は独立して、各出現で、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは３員から１２員の単環式もしく
は多環式の複素環からなる群から選択され、ここで、各アルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されており
；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または
５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されており；
Ｒ4は独立して、−Ｈ、−Ｄまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アルキルは
、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換され
ており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子（単数または複数）と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の
３員から１２員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており；
Ｒ5およびＲ6は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
実施形態Ｉ−６５。式ＩＩＩ−Ａ：
Figure 2021176870
 である、実施形態Ｉ−６４の化合物。
実施形態Ｉ−６６。式ＩＩＩ−Ａ１：
Figure 2021176870
 （式中、
Ｂは、それが付着されている窒素原子と一緒に、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、複素環またはスピロ
複素環は、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されている）
である、実施形態Ｉ−６５の化合物。
実施形態Ｉ−６７。式ＩＩＩ−Ａ２：
Figure 2021176870
 である、実施形態Ｉ−６５の化合物。
実施形態Ｉ−６８。式ＩＩＩ−Ａ３：
Figure 2021176870
 である、実施形態Ｉ−６５の化合物。
実施形態Ｉ−６９。化合物１〜４１からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
実施形態Ｉ−７０。実施形態Ｉ−１からＩ−６９のいずれか１つの１種またはそれ以上の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
実施形態Ｉ−７１。実施形態Ｉ−１からＩ−６９のいずれか１つの１種またはそれ以上の化合物の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置する方法。
実施形態Ｉ−７２。疾患が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、急性骨髄球性白血病、ならびに乳房、肺および結腸のがんから選択される、実施形態Ｉ−７１の方法。
実施形態Ｉ−７３。ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止することにおける使用のための、実施形態Ｉ−１からＩ−６９のいずれか１つの１種またはそれ以上の化合物。
実施形態Ｉ−７４。ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止するための医薬の製造における、実施形態Ｉ−１からＩ−６９のいずれか１つの１種またはそれ以上の化合物の使用。
実施形態Ｉ−７５。式Ｉ−Ｘ：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ1は、−Ｓ−または直接結合であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（
Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）
−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、
ピラジン環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ3に結合されており；
Ｒ1は、独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニ
ル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−
Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6
、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、ま
たは−ＣＯ2Ｒ5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ
、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2
Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ2は独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−Ｎ
Ｒ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6
、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｒaは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−
Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2で場合により置換されており、ここで、２つのＲaは、それらが共に付着さ
れている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オ
キソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ3は独立して、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは３員から１２員の単環式もしくは多
環式の複素環であり、ここで、各アルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1
〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されており；
Ｒ4は独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＨ−ＮＨＲ5、−ＮＨ−ＯＲ5
、−Ｏ−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨＲ5、−ＯＲ5、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ
、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されて
おり；ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲンで場合により置換されており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子（単数または複数）と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の
３員から１２員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており；ここで、複素環は、複素環に−Ｓ（Ｏ）2−を場
合により含み；
Ｒ5およびＲ6は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
実施形態Ｉ−７６。式Ｉ−Ｙ：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ1は、−Ｓ−または直接結合であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（
Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）
−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、
ピラジン環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ3に結合されており；
Ｒ1は、独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニ
ル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−
Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6
、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、ま
たは−ＣＯ2Ｒ5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ
、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2
Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ2は独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−Ｎ
Ｒ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6
、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｒaは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−
Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2で場合により置換されており、ここで、２つのＲaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オ
キソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2
Ｆで場合により置換されており；
Ｒ3は独立して、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、３員から１２員の単環式もしくは多環式
の複素環、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）n−Ｒbであり、ここで、各アルキ
ル、複素環またはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲa、−ＮＨＲa、−（ＣＨ2）nＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテ
ロシクリルで場合により置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−
（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により置換されており；
Ｒ4は独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＨ−ＮＨＲ5、−ＮＨ−ＯＲ5
、−Ｏ−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨＲ5、−ＯＲ5、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲb、
−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6
、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、
ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており；ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲンで場合により置換され
ており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子（単数または複数）と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の
３員から１２員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており；ここで、複素環は、複素環に−Ｓ（Ｏ）2−を場
合により含み；
Ｒ5およびＲ6は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
実施形態Ｉ−７７。式Ｉ−Ｚ：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ1は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、−Ｃ（
＝ＣＨ2）−、−ＣＨ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ
（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−であり；ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、描かれている通
り、Ｒ3に結合されており；
Ｒ1は、独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニ
ル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−
Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6
、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、ま
たは−ＣＯ2Ｒ5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ
、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2
Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ2は独立して、−ＯＲb、−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケ
ニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択され
る１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2
、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｒaは独立して、各出現で、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−Ｃ1〜Ｃ6アル
キルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2で場合により置換されており、ここで、２つのＲaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オ
キソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2
Ｆで場合により置換されており；
Ｒ3は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、３員から１２員の単環式もし
くは多環式の複素環、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）n−Ｒbであり、ここで
、各アルキル、複素環またはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲa、−ＮＨＲa、−（ＣＨ2）nＯＨ、ヘテロシクリルまたは
スピロヘテロシクリルで場合により置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−
（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により置換されており；
Ｒ4は独立して、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＨ−ＮＨＲ5、−ＮＨ−ＯＲ5、−Ｏ−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨＲ5、−ＯＲ5、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−ＮＨＳ（Ｏ
）2Ｒ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＨ（ＣＨ2
）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−ＮＨ2、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソ
で場合により置換されており；ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲンで場合により置換されており；
ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子（単数または複数）と一緒に、組み合わされることで単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルまたは単環式もしくは多
環式の３員から１２員の複素環を形成し、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており；ここで、複素環は、複素環に−Ｓ（Ｏ）2−を場合によ
り含み；
Ｒ5およびＲ6は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
実施形態Ｉ−７８。化合物Ａ−１からＡ−１４１からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
この開示の一部の実施形態は、以下の通り、実施形態ＩＩである：
実施形態ＩＩ−１。式Ｉ−Ｗ：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、５員から１２員の単環式または５員から１２員の多環式であり；
Ｙ1は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、−Ｃ（
＝ＣＨ2）−、−ＣＨ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（
Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）
−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、
ピラジン環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ3に結合されており；
Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル
、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ6、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5
Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、単環式または多環式のヘテ
ロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ2は独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個
のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール
またはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、
−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）
Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｒaは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、３員から１２員のヘテロシクリル、もしくは−（ＣＨ2）n−アリールであ
り、ここで、各アルキルもしくはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2で場
合により置換されており、またはここで、２つのＲaは、それらが両方とも付着されてい
る炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シ
クロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ2）n−アリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オ
キソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により置換されており；
Ｒ3は独立して、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、３員から１２員の単環式もしくは多環式
の複素環、５員から１２員のスピロ複素環、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）n−Ｒbであり、ここで、各アルキル、スピロ複素環、複素環またはシクロアルキルは、１
つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲb、−ＮＨＲb、−（
ＣＨ2）nＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲb、−Ｎ
Ｈ2、−ＮＨＲb、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−（ＣＨ2）n
ＯＨ、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆまたは＝Ｏで場合により置換されており；
Ｒ4は独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、−ＣＦ2ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−ＮＨ−ＮＨＲ5、−ＮＨ−ＯＲ5、−Ｏ−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨＲ5、−ＯＲ5、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲb、
−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6
、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、
−ＯＲb、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており；ここで、各アリールまた
はヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲンで場合によ
り置換されており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子（単数または複数）と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の
３員から１２員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており；ここで、複素環は、複素環に−Ｓ（Ｏ）2−を場
合により含み；
Ｒ5およびＲ6は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2、−ＣＦ3または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＲb、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで
、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体。
実施形態ＩＩ−２。式Ｉ：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ1は、−Ｓ−または直接結合であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（
Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）
−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、
ピラジン環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、Ｒ3に結合されており；
Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル
、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、また
は−ＣＯ2Ｒ5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、
−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）
Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロア
リールで場合により置換されており；
Ｒ2は独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−Ｎ
Ｒ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6
、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；にここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｒaは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−
Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2で場合により置換されており、ここで２つのＲaは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアル
キル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オ
キソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ3は独立して、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは３員から１２員の単環式もしくは多環式の
複素環であり、ここで、各アルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2で場合により置換されており；
Ｒ4は独立して、−Ｈ、−Ｄまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、ここで、各アルキルは
、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換され
ており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子（単数または複数）と一緒に、組み合わされて単環式または多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の３
員から１２員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜
Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シク
ロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体である、実施形態ＩＩ−１の化合物。
実施形態ＩＩ−３。式Ｉ−Ｗ６：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のヘテロアリールであり；
Ｙ1は、−Ｓ−であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−であり；ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン
環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ3に結合されており；
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ヘテロアリール、ヘテロシク
リル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯ
Ｒb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により置換されてお
り；
Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5または−ＣＯ2Ｒ5であり；
Ｒ2は、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4は、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシ
アルキル、−ＣＦ2ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ（ＣＨ2）nＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＯＨまたは−ＣＮであり、ここで、アルキルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソで場
合により置換されており；または
Ｒ5およびＲ6は各々独立して、各出現で、−Ｈまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは独立して、各出現で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体である、実施形態ＩＩ−１の化合物。
実施形態ＩＩ−４。式Ｉ−Ｗ７：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のヘテロアリールであり；
Ｙ1は、直接結合であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−であり；ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン
環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ3に結合されており；
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ヘテロアリール、ヘテロシク
リル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯ
Ｒb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により置換されてお
り；
Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5または−ＣＯ2Ｒ5であり；
Ｒ2は、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4は、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシ
アルキル、−ＣＦ2ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｈ（ＣＨ2）nＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＯＨまたは−ＣＮであり、ここで、アルキルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソで場
合により置換されており；または
Ｒ5およびＲ6は各々独立して、各出現で、−Ｈまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり；
ｎは独立して、各出現で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体である、実施形態ＩＩ−１の化合物。
実施形態ＩＩ−５。式Ｉ−Ｖ１：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、５員から１２員の単環式または５員から１２員の多環式であり；
Ｙ1は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、−Ｃ（
＝ＣＨ2）−、−ＣＨ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−であり、ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン
環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ3に結合されており；
ＲaおよびＲ4は、それらが付着されている原子（単数または複数）と一緒に、組み合わされることで単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルまたは単環式もしくは多
環式の３員から１２員の複素環を形成し、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており；ここで、複素環は、複素環に−Ｓ（Ｏ）2−を場合によ
り含み；
Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル
、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ6、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5
Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、単環式または多環式のヘテ
ロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ2は独立して、−ＮＨ2、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケ
ニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択され
る１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2
、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シ
クロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ2）n−アリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オ
キソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により置換されており；
Ｒ3は独立して、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、３員から１２員の単環式もしくは多環式
の複素環、５員から１２員のスピロ複素環、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）n−Ｒbであり、ここで、各アルキル、スピロ複素環、複素環またはシクロアルキルは、１
つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲb、−ＮＨＲb、−（
ＣＨ2）nＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており
；
Ｒ5およびＲ6は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2、−ＣＦ3または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＲb、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで
、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮで場合により置換されており；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
実施形態ＩＩ−６。式Ｉ−Ｖ２：
Figure 2021176870
 （式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、５員から１２員の単環式または５員から１２員の多環式であり；
Ｙ1は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、−Ｃ（
＝ＣＨ2）−、−ＣＨ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−であり、ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン
環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ3に結合されており；
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３員から１２員の多環式複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲb、−ＮＨ2、−ＮＨＲb、ヘテロアリー
ル、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−（ＣＨ2）nＯＨ、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆまたは＝Ｏで場合により置換されており；
Ｒ1は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル
、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ6、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5
Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、単環式または多環式のヘテ
ロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲ
ン、−ＮＯ2、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｒ2は独立して、−ＮＨ2、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケ
ニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択され
る１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2
、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｒbは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シ
クロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ2）n−アリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オ
キソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ
（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により置換されており；
Ｒ4は独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、−ＣＦ2ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−ＮＨ−ＮＨＲ5、−ＮＨ−ＯＲ5、−Ｏ−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨＲ5、−ＯＲ5、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲb、
−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6
、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、
−ＯＲb、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており；ここで、各アリールまた
はヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲンで場合によ
り置換されており；
Ｒ5およびＲ6は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2、−ＣＦ3または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＲb、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで
、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮで場合により置換されており；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体。
実施形態ＩＩ−７。Ｒ2が−ＮＨ2である、実施形態ＩＩ−５またはＩＩ−６の化合物。
実施形態ＩＩ−８。Ａがシクロアルキルである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２およびＩＩ−５〜ＩＩ−７のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−９。Ａがヘテロシクロアルキルである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２およびＩＩ−５〜ＩＩ−７のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−１０。Ａがアリールである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２およびＩＩ−５〜ＩＩ−７のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−１１。Ａがヘテロアリールである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２およびＩＩ−５〜ＩＩ−７のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−１２。Ａがピリジニルである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−７のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−１３。ｎが１または２である、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１２のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−１４。Ｒ1が独立して、各出現で、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲンまた
は−ＮＲ5Ｒ6である、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１３のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−１５。Ｒ1が、メチル、フルオロ、クロロおよび−ＮＨ2から独立して選択される、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−１３のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−１６。Ｙ1が−Ｓ−である、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２およびＩＩ−
５〜ＩＩ−１５のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−１７。Ｙ1が直接結合である、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２およびＩＩ
−５〜ＩＩ−１５のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−１８。Ｒ2が−ＯＲbである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−６およびＩＩ−８〜ＩＩ−１７のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−１９。Ｒbが−Ｈである、実施形態１８の化合物。
実施形態ＩＩ−２０。Ｒbが−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、実施形態１８の化合物。
実施形態ＩＩ−２１。Ｒ2が−ＣＮである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−６およびＩＩ−
８〜ＩＩ−１７のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−２２。Ｒ2が−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−６
およびＩＩ−８〜ＩＩ−１７のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−２３。Ｒ2がメチルである、実施形態ＩＩ−２２の化合物。
実施形態ＩＩ−２４。Ｒ2が−Ｃ2〜Ｃ6アルケニルである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−
６およびＩＩ−８〜ＩＩ−１７のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−２５。Ｒ2が−Ｃ2〜Ｃ6アルキニルである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−
６およびＩＩ−８〜ＩＩ−１７のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−２６。Ｒ4が、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−４およびＩＩ−６〜ＩＩ−２５のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−２７。Ｒ4が、−ＯＨで置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、実
施形態ＩＩ−２６の化合物。
実施形態ＩＩ−２８。Ｒ4が−ＣＨ2−ＯＨである、実施形態ＩＩ−２６の化合物。
実施形態ＩＩ−２９。Ｒ4が−Ｈである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−４およびＩＩ−６
〜ＩＩ−２５のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−３０。Ｒ4が−ＣＮである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−４およびＩＩ−
６〜ＩＩ−２５のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−３１。Ｒ4が−ＣＦ2ＯＨまたは−ＣＨＦＯＨである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−４およびＩＩ−６〜ＩＩ−２５のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−３２。Ｙ2が−ＮＲa−である、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２およびＩＩ−７〜ＩＩ−３１のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−３３。Ｙ2が−（ＣＲa 2）m−である、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２およびＩＩ−７〜ＩＩ−３１のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−３４。Ｒ3が、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−
ＮＨ2、−ＯＲb、−ＮＨＲb、−（ＣＨ2）nＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシ
クリルで場合により置換されている−Ｃ1〜Ｃ6アルキルである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２、ＩＩ−５、およびＩＩ−７〜ＩＩ−３３のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−３５。Ｒaが−Ｈである、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２、ＩＩ−５、お
よびＩＩ−７〜ＩＩ−３４のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−３６。Ｒ3が３員から１２員の単環式または多環式の複素環である、実
施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２、ＩＩ−５、ＩＩ−７〜ＩＩ−３３、およびＩＩ−３５のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−３７。Ｒ3が３員から１２員の単環式複素環である、実施形態ＩＩ−１
〜ＩＩ−２、ＩＩ−５、ＩＩ−７〜ＩＩ−３３、およびＩＩ−３５のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−３８。Ｒ3が３員から１２員の多環式複素環である、実施形態ＩＩ−１
〜ＩＩ−２、ＩＩ−５〜ＩＩ−３３、およびＩＩ−３５のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−３９。Ｒ3およびＲaが、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされることで、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ヘテロアリール、ヘテロシク
リル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯ
Ｒb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により置換されてい
る３員から１２員の単環式複素環を形成する、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−４およびＩＩ−７〜ＩＩ−３３のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−４０。Ｒ3およびＲaが、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされることで、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ヘテロアリール、ヘテロシク
リル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯ
Ｒb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により置換されてい
る３員から１２員の多環式複素環を形成する、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−４およびＩＩ−６〜ＩＩ−３３のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−４１。Ｒ3およびＲaが、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされることで、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ヘテロアリール、ヘテロシク
リル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯ
Ｒb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により置換されてい
る５員から１２員のスピロ複素環を形成する、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−４およびＩＩ−６〜ＩＩ−３３のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ−４２。Ｒ3およびＲaが、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされることで、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ヘテロアリール、ヘテロシク
リル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯ
Ｒb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆで場合により置換されてい
る１０員から１２員のスピロ複素環を形成する、実施形態ＩＩ−４１の化合物。
実施形態ＩＩ−４３。ＲaおよびＲ4が、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされることで、単環式または多環式の３員から１２員のシクロアルキルを形成する、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２、ＩＩ−７〜ＩＩ−２５、ＩＩ−３２〜ＩＩ−３４、およびＩＩ−３６〜ＩＩ−３８のいずれかの化合物。
実施形態ＩＩ−４４。ＲaおよびＲ4が、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされることで、単環式または多環式の３員から１２員の複素環を形成する、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−２、ＩＩ−７〜ＩＩ−２５、ＩＩ−３２〜ＩＩ−３４、およびＩＩ−３６〜ＩＩ−３８のいずれかの化合物。
実施形態ＩＩ−４５。化合物１〜４１および化合物Ａ−１からＡ−３０９からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
実施形態ＩＩ−４６。実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−４５のいずれか１種の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
実施形態ＩＩ−４７。実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−４５のいずれか１種の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置する方法。
実施形態ＩＩ−４８。疾患が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、急性骨髄球性白血病、ならびに乳房、肺および結腸のがんから選択される、実施形態ＩＩ−４７の方法。
実施形態ＩＩ−４９。医薬としての使用のための、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−４５のいずれか１種の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
実施形態ＩＩ−５０。ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止することにおける使用のための、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−４５のいずれか１種の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
実施形態ＩＩ−５１。ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止するための医薬の製造における、実施形態ＩＩ−１〜ＩＩ−４５のいずれか１種の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体の使用。
実施形態ＩＩ−５２。実施形態ＩＩ−４８の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置する方法。
実施形態ＩＩ−５３。疾患が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、急性骨髄球性白血病、ならびに乳房、肺および結腸のがんから選択される、実施形態ＩＩ−５２の方法。
実施形態ＩＩ−５４。医薬としての使用のための、実施形態ＩＩ−４８の医薬組成物。
実施形態ＩＩ−５５。ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止することにおける使用のための、実施形態ＩＩ−４８の医薬組成物。
実施形態ＩＩ−５６。ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止するための医薬の製造における、実施形態ＩＩ−４８の医薬組成物の使用。
本開示を以下の実施例および合成例によりさらに例示するが、これらは、範囲または精神において本開示を本明細書に記載されている特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない。実施例はある特定の実施形態を例示するために提供されるものであり、これにより本開示の範囲を何ら限定することを意図するものではないことを理解されたい。本開示の精神および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく当業者に示唆される様々な他の実施形態、改変およびそれらの均等物を用いてもよいことをさらに理解されたい。
以下の実施例および本明細書中の他の箇所で使用される定義は次の通りである：
ＣＨ2Ｃｌ2、ＤＣＭ 塩化メチレン、ジクロロメタン
ＣＨ3ＣＮ、ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＣｕＩ ヨウ化銅（Ｉ）
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｅｑｕｉｖ 当量
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｈｒ 時間
Ｈ2Ｏ 水
ＨＣｌ 塩酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｋ3ＰＯ4 リン酸カリウム（三塩基性）
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
Ｎａ2ＳＯ4 硫酸ナトリウム
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2 ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジク
ロロパラジウム（ＩＩ）
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
実施例１〜９３
〔実施例１〕
（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ５−クロロ−２−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−メチルピラジンの合成
不活性雰囲気下、２０℃でジオキサン（３ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−３−メチルピラジン（５０ｍｇ、２４１．０１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、２，３−ジクロロベンゼンチオール（６４．７４ｍｇ、３６１．５２μｍｏｌ、１．５当量）、ＣｕＩ（９．１８ｍｇ、４８．２０μｍｏｌ、０．２当量）、Ｋ3ＰＯ4（１０２．３２ｍｇ、４８２．０２μｍｏｌ、２当量）、および１，１０−フェナントロリン（１７．３７ｍｇ、９６．４０μｍｏｌ、０．４当量）を順次添加した。得られた混合物を８０℃で０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）を溶液に添加した。得られた
水相を酢酸エチル（４×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を精製して、５−クロロ−２−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−メチルピラジン（２５．００ｍｇ、収率３４％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ
：Ｃ11Ｈ7Ｃｌ3Ｎ2Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：３０４．９４；実測値３０５．０。
ステップ２． Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
不活性雰囲気下、２０℃でＮＭＰ（１ｍＬ）中の５−クロロ−２−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−メチルピラジン（２５ｍｇ、８１．８０μｍｏｌ、１当量）および２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（４２．２８ｍｇ、１６３．６１μｍｏｌ、２当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８４．５８ｍｇ、６５４．４３μｍｏｌ、１１４．３０μＬ、８当量）を添加した。次いで、混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）を溶液に添加した。次いで、得られた水相を酢酸エチル（４×１０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2
ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製のＮ−（（Ｒ）−８−（５−（（２，
３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３０ｍｇ）を黒褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ24Ｈ32Ｃｌ2Ｎ4ＯＳ2の［Ｍ＋Ｈ］計算値：５２７．１４
；実測値５２７．１。
ステップ３． （Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
不活性雰囲気下、２０℃でＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＮ−（（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３０ｍｇ、５６．８６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｅＯＨ中ＨＣｌ（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（７．０１ｍｇ、収率２９．１２％）を固体として得た。1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.12 (br s, 1 H), 7.34 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.94 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 4.45-4.27 (m, 2H), 3.27-3.14
(m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.18-2.29 (m, 1H), 1.94-1.72 (m, 6H), 1.64-1.50 (m, 3H).
LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H24Cl2N4Sの計算値: 423.11; 実測値423.1.
〔実施例２〕
１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンの合成
Figure 2021176870
 １−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンは、２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（４−
メチルピペリジン−４−イル）カルバメートと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 4H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.79-1.74 (m, 4H), 1.37 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H20Cl2N4Sの計算
値: 383.08; 実測値383.1.
〔実施例３〕
１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−４−アミンの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメートの合成
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１５０．００ｍｇ、３１０．２７μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水素化ナトリウム（１２．４１ｍｇ、３１０．２７μｍｏｌ、純度６０％、１当量）を不活性雰囲気下、０℃で少しずつ添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（４４．０４ｍｇ、３１０．２７μｍｏｌ、１９．３２μＬ、１当量）を０℃で滴下添加した。混合物を０℃で撹拌し、１．５時間撹拌し、その後、反応混合物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル化生成物を黄色固体（１１０．００ｍｇ、粗製）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ23Ｈ30Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：４９７．１５；実測値：
４９７．１；ＲＴ＝１．１２分。
ステップ２． １−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−４−アミンの合成
１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−Ｎ，４−ジメチルピペリジン−４−アミンは、Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）（メチル）カルバメートと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 8.38 (s, 1 H),
7.93 (s, 1 H), 3.87 - 3.84 (m, 1 H), 3.56 - 3.44 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 1.74 (br d, J = 4.15 Hz, 1 H), 1.35 - 1.29 (m, 1 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H22Cl2N4Sの計算値: 397.09; 実測値: 396.9.
〔実施例４〕
１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−アミノメチル−４−メチルピペリジンの合成
Figure 2021176870
 １−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−アミノメチル−４−メチルピペリジンは、２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメートと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−アミノメチル−４−メチルピペリジンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.22 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 13.5, 5.0 Hz, 2H), 3.40 (ddd, J = 13.3,
9.6, 3.5 Hz, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.49 (ddd, J = 13.7, 9.6, 4.1 Hz,
2H), 1.36 (dt, J = 13.5, 4.5 Hz, 2H), 1.00 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H22Cl2N4Sの計算値: 397.09; 実測値397.39.
〔実施例５〕
（１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミンの合成
Figure 2021176870
４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
Figure 2021176870
 ４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）および３−クロロピリジン（４０５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、３４０μＬ、１．５当量）の混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、７．１ｍＬ、３当量）およびＰｄ（ｔ−Ｂｕ3Ｐ）2（２４３ｍｇ、４７６μｍｏｌ、０．２当量）を不活性雰囲気下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで９０℃に１５時間加温した。次いで、反応混合物をＨ2Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ入れ、水相を酢
酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−（ピリジン−３−イル）ピ
ペリジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、６２６μｍｏｌ、収率２６％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.64 (br s, 1H), 8.51 (br d,
J = 3.53 Hz, 1H), 7.69 (br d, J = 7.94 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.94, 4.85 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.32 - 4.11 (m, 2H), 3.09 (br s, 2H), 2.01 (br d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.36 - 1.32 (m, 2H), 1.15 - 1.12 (m, 1H), 1.09 (s, 1H).ＨＣｌ（４Ｎ、ジオキサン）による脱保護により、４−（ピリジン−３
−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩を生成し、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ１． １−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルの合成
ＤＩＥＡ（４ｍＬ）中の４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（１０８ｍｇ、３５６μｍｏｌ、１当量）の混合物に、５−クロロ−２−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−メチルピラジン（８０ｍｇ、４２７μｍｏｌ、１．２当量）を不活性雰囲気下、１２０℃で添加した。混合物を１２０℃で１５時間撹拌した後、これをＨ2Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで水相を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機抽出物をブライン（１ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（６０ｍｇ、１３１μｍｏｌ、収率３７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (d,
J = 2.19 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 4.82 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.11, 1.53 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.89, 4.82 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.33, 1.32 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.11 Hz, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.62 (br d, J = 14.03 Hz, 2H), 3.44 (br t, J = 13.15 Hz, 2H), 2.53 (s, 3 H), 2.31 (br d, J = 12.28 Hz, 2H), 2.19 - 2.09 (m, 2H).
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメートの合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（６０ｍｇ、１３１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３０ｍｇ、７８８μｍｏｌ、６当量）を不活性雰囲気下、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ2Ｏ（０．１ｍＬ）を反応混合物中に滴下添加して、濁った液体を
得た。次いで、この混合物をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈した後、Ｂｏｃ2Ｏ（８５ｍｇ、
３９１μｍｏｌ、９０μＬ、３当量）をＮ2下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で２
時間撹拌した後、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート（２７ｍｇ、５１μｍｏｌ、収率３９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 - 8.46 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (br d, J = 6.58 Hz, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.25 (br d, J = 8.33 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.89 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 4.31 (br s, 1H), 3.97 (br s, 2H), 3.41 (br d, J = 5.26 Hz, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.25 (br s, 2H), 2.00 (br s, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.31 - 1.23 (m, 1H).
ステップ３． （１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミンの合成
（１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−（ピリジン−３−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミンの合成は、実施例１と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.72 (s, 1 H), 8.56
(d, J = 4.63 Hz, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (br d, J = 8.16 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.94, 4.85 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.94 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.05 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 4.16 (br d, J = 13.45 Hz, 2H), 3.35 - 3.33 (m, 1H), 3.28 (br s, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.44 (s, 5H), 2.01 (br t, J = 10.14 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H23Cl2N5Sの計算値: 460.11; 実測値459.9.
〔実施例６〕
（Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ４−ブロモ−３−クロロピリジン−２−アミンの合成
４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロ−ピリジン（３×８．００ｇ、３×３８．０２ｍｍｏｌ、３×１当量）およびＮＨ3・Ｈ2Ｏ（３×６０ｍＬ）の３つの別個のバッチを１２０℃で２時間撹拌し、その後、３つのバッチを合わせ、濃縮して、溶液の体積を減少させた。次いで、水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、４−ブロモ−３−クロロピリジン−２−アミン（２２．０６ｇ、１０６．３３ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.76 (d, J
= 5.26 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 5.06 (br, 2H).
ステップ２． ２−エチルヘキシル３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）プロパノエートの合成
ジオキサン（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−クロロピリジン−２−アミン（５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−エチルヘキシル３−スルファニルプロパノエート（５．２ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、１当量）、キサントホス（１．３ｇ、２．４ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（８３１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、０．０６当量）、ＤＩＰＥＡ（８．４ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ、２当量）を２０℃で添加した。次いで、混合物を１１０℃に加温し、不活性雰囲気下で５時間撹拌した。この後、反応物をＨ2Ｏで希
釈し、水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。反応混合物をかき混ぜ、次いで濾過して、２−エチルヘキシル３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）プロパノエート（５ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、収率６１％）を薄緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.85 (d, J = 5.51 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.51 Hz, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.03 (dd, J = 5.84, 1.21 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.50 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.39 Hz, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 3H), 1.45-1.31 (m, 2H), 1.27 (br s, 5H), 0.87 (t, J = 7.39 Hz, 6H).
ステップ３． ２−アミノ−３−クロロピリジン−４−チオールの合成
不活性雰囲気下、−７８℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−エチルヘキシル３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）プロパノエート（５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、２９ｍＬ、２９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応物を−７８℃で１時間撹拌し、その後、反応混合物を濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムにより精製して、２−アミノ−３−クロロピリジン−４−チオール（１．９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色固体として得た。
ステップ４． ３−クロロ−４−（（５−クロロ−３−メチルピラジン−２−イル）チオ）ピリジン−２−アミンの合成
不活性雰囲気下、ジオキサン（２５ｍＬ）中の２−アミノ−３−クロロピリジン−４−チオール（４．０９ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（８．０８ｍＬ、４６．２ｍｍｏｌ、２当量）、２−ブロモ−５−クロロ−３−メチルピラジン（４．８０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、１当量）、キサントホス（１．３４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ、０．１当量）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（１．６９ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、０．０８当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、その後、反応混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、３−クロロ−４−（（５−クロロ−３−メチルピラジン−２−イル）チオ）ピリジン−２−アミン（３．２０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、収率４８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.23 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.29 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.29 Hz, 1H), 4.93 (br s, 2H), 2.56 (s, 3H).
ステップ５． （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
ＤＩＥＡ（９．００ｍＬ）およびＮＭＰ（３．００ｍＬ）中の３−クロロ−４−（（５−クロロ−３−メチルピラジン−２−イル）チオ）ピリジン−２−アミン（７５０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（１．０１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を１００℃で２時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、収率５６％）を固体として得た。
ステップ６． （Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．００ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、２０℃で１時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（３５０ｍｇ、８６４μｍｏｌ、収率４４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.03 (s, 1H), 7.62 (d, J = 5.51 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 5.51 Hz, 1H), 5.14 (br s, 2H), 4.24 (br
t, J = 14.33 Hz, 2H), 3.13 (br s, 2H), 2.98 (br s, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.26 - 1.92 (m, 10H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C19H25Cl2N6Sの計算値: 405.15; 実測値405.0.
〔実施例７〕
４−（（５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）チオ）−３−クロロピリジン−２−アミンの合成
Figure 2021176870
 ４−（（５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）チオ）−３−クロロピリジン−２−アミンは、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドを４−メチルピペリジン−４−アミンと置き換えた以外は実施例６と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.70 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 5.70 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 3.60 - 3.40 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.97 - 1.79 (m, 4H), 1.49 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H21ClN6Sの計算値: 365.1; 実測値365.1.
Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
Figure 2021176870
 不活性雰囲気下、０℃でＤＣＭ（８０ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロアニリン（８ｇ、３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（１６．１１ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ、３当量）、続いてトリフルオロ酢酸無水物（８．１ｍＬ、５８ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。次いで、得られた混合物を２０℃に加温し、２時間撹拌した。この後、反応物をＨ2Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機抽出物をブライン（１４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１０ｇ、３３ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (s, 1H) 8.34 - 8.31 (m, 1H) 7.53 - 7.51 (m, 1H) 7.26 - 7.21 (m, 1H).
〔実施例８〕
（Ｒ）−８−（５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
Figure 2021176870
 （Ｒ）−８−（５−（（３−アミノ−２−クロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンは、４−ブロモ−３−クロロピリジン−２−アミンをＮ−（３−ブロモ−２−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドと置き換えた以外は実施例６と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.65 - 8.47 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.85
(t, J = 7.94 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.05, 1.43 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 7.72, 1.32 Hz, 1H), 4.42 - 4.19 (m, 2H), 3.20 - 3.04 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 2.34 (m, 8H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H26ClN5Sの計算値: 404.16; 実測値404.1.
〔実施例９〕
４−（（５−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）チオ）−３−クロロピリジン−２−アミンの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
不活性雰囲気下、−７８℃でＴＨＦ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、７．８５ｍＬ、１．１当量）を１５分かけて滴下して添加した。得られた黄色溶液を−７８℃で３０分間撹拌した後、ヨードメタン（１．３３ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、これを２５℃に加温し、１時間撹拌した。この後、反応混合物を氷水１００ｍＬに慎重に注ぎ入れ、有機層を分離した。水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．８２ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、収率５６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)
δ 4.22 - 3.93 (m, 2H), 3.00 (br s, 2H), 1.85 (br d, J = 13.23 Hz, 2H), 1.47 - 1
.31 (m, 14H).
ステップ２． ４−メチルピペリジン−４−カルボニトリルの合成
不活性雰囲気下、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃの溶液（４Ｍ、２０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１．８２ｇ、８．１１ｍｍｏｌ、１当量）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌し、その後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（１．４６ｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 3.45 (br d, J = 13.67 Hz, 2H), 3.16 (td, J = 13.34, 2.65 Hz, 2H), 2.19 (br d,
J = 14.11 Hz, 2H), 1.74 - 1.86 (m, 2H), 1.46 (s, 3H).
ステップ３． １−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリルの合成
ＤＩＰＥＡ（２．００ｍＬ）中の４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（２００ｍｇ、６９６μｍｏｌ、１当量）および３−クロロ−４−（（５−クロロ−３−メチルピラジン−２−イル）チオ）ピリジン−２−アミン（１１２ｍｇ、６９６μｍｏｌ、１当量）の混合物を、不活性雰囲気下、１２０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ2
Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ、２６６μｍｏｌ、収率３８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.05 (s, 1H), 7.67 (d, J = 5.29 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 5.51 Hz, 1 H), 4.84 (br s, 2H), 4.43 (br d, J = 13.01 Hz, 2H), 3.26 (br t, J = 12.24 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.07 (br s, 1H), 1.41 - 1.47 (m, 4H).
ステップ４． ４−（（５−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）チオ）−３−クロロピリジン−２−アミンの合成
不活性雰囲気下、−７８℃でＴＨＦ（２．６０ｍＬ）中の１−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ、２６６μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＬＡＨ（６０．７ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、６当量）を一度に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。この後、Ｈ2Ｏ（０．１ｍＬ）を反応混合物中に滴下添加した
。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。残留物をＨＰＬＣにより精製して、４−（（５−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−メチルピラジン−２−イル）チオ）−３−クロロピリジン−２−アミン（５００ｕｇ、１．３２μｍｏｌ、収率０．４９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.56 (d, J = 5.51 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 5.73 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.47 (br s, 3H), 2.87 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.57 (br s, 4H), 1.27 (s, 1H), 1.17 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H24ClN6Sの計算値: 379.1; 実測値379.2.
〔実施例１０〕
（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジフルオロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
Figure 2021176870
 （Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジフルオロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンは、２，３−ジクロロベンゼンチオールを２，３−ジフルオロベンゼンチオールと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 - 8.50 (m, 2H), 7.98 (s,
2H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 7.15 - 7.13 (m, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 1H), 4.32 - 4.24
(m, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 1.88 - 1.32 (m, 10 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H24F2N4Sの計算値: 391.17; 実測値391.0.
〔実施例１１〕
１−（５−（（２，３−ジフルオロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンの合成
Figure 2021176870
 １−（５−（（２，３−ジフルオロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンは、２，３−ジクロロベンゼンチオールおよび（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをそれぞれ２，３−ジフルオロベンゼンチオールおよび４−メチルピペリジン−４−アミンと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.18 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 4.12 - 4.09 (m, 2H), 3.43 - 3.41 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.83 - 1.81 (m, 4H), 1.45 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H20F2N4Sの計算値: 351.14; 実測値351.2.
〔実施例１２〕
１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンの合成
Figure 2021176870
 １−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンは、４−ブロモ−３−クロロピリジン−２−アミン
を２，３−ジクロロ−４−ヨードピリジンと置き換えた以外は実施例６と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (d,
J = 5.26 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.91 - 1.53 (m, 9H), LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C19H24Cl2N5Sの計算値: 424.11; 実測値: 424.1.
〔実施例１３〕
５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−３−メチルピラジン−２−アミンの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
不活性雰囲気下、ＤＭＡ（４ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−３−メチルピラジン（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３７３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、Ｃｓ2ＣＯ3（９４５ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．９当量）を添加した。得られた混合物を７０℃に加温し、３時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（９０ｍｇ、２３４μｍｏｌ、収率１６％）を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.68 (s, 1H), 4.39 (br, s, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.10 - 2.07 (m, 2H), 1.66 - 1.61 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.38 (s, 3H).
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）アミノ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
不活性雰囲気下、２０℃でトルエン（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（４５ｍｇ、１１７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、２，３−ジクロロアニリン（２１μＬ、１７５μｍｏｌ、１．５当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２２．５ｍｇ、２３４μｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１０．７ｍｇ、１１．７μｍｏｌ、０．１当量）、ＢＩＮＡＰ（１４．５ｍｇ、２３．４μｍｏｌ、０．２当量）を順次添加した。得られた混合物をマイクロ波により１２５℃に１．５時間加温した。この後、混合物を冷却し、減圧下で濃縮し、粗残留物を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（
１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）アミノ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（５０ｍｇ、１０７μｍｏｌ、収率４６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ22Ｈ29Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2
の［Ｍ＋Ｈ］計算値：４６６．１７；実測値４６６．２。
ステップ３． ５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−３−メチルピラジン−２−アミンの合成
ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）アミノ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（５０ｍｇ、１０７μｍｏｌ、１当量）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。この後、混合物のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ3でｐＨ＝８に調整した。得
られた混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−３−メチルピラジン−２−アミン（６．５ｍｇ、１５．８μｍｏｌ、収率１５％）をそのギ酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (s, 1H, HCOOH), 7.82 (s, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 7.00 - 6.98 (m, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 2H), 3.34 - 3.30 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.91 - 1.84 (m, 4H), 1.46 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H21Cl2N5の計算値: 366.12; 実測値366.0.
〔実施例１４〕
（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−エチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ６−クロロ−３−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）ピラジン−２−アミンの合成
不活性雰囲気下、２０℃でジオキサン（１０ｍＬ）中の２，３−ジクロロベンゼンチオール（１．３ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．５当量）および３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン（１ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ3ＰＯ4（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１当量）、１，１０−フェナントロリン（８６ｍｇ、４８０μｍｏｌ、０．１当量）およびＣｕＩ（９１ｍｇ、４８０μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を、マイクロ波放射を使用して１３０℃に１．５時間加温し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−３−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）ピラジン−２−アミン（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、収率２７％）を黄色固体として得た。
ステップ２． ５−クロロ−２−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−ヨードピラジンの合成
２０℃でＣＨ2Ｉ2（１５ｍＬ）中の６−クロロ−３−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）ピラジン−２−アミン（８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｉ2（
７９５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてｔ−ＢｕＯＮＯ（１．２ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。この後、反応物を飽和Ｎａ2ＳＯ3水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−２−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−ヨードピラジン（４００ｍｇ、９５８μｍｏｌ、収率３７％）を白色固体として得た。
ステップ３． ５−クロロ−２−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−ビニルピラジンの合成
２０℃でジオキサン（３ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）の混合物中の５−クロロ−２−
（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−ヨードピラジン（１５０ｍｇ、３５９．３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボレート（４８ｍｇ、３５９．３μｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（２６．３ｍｇ、３６μｍｏｌ、
０．１当量）およびＮａ2ＣＯ3（７６．２ｍｇ、７１９μｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を１００℃に５時間加温し、その後、混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−２−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−ビニルピラジン（８０ｍｇ、２５２μｍｏｌ、収率７０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.17 (s, H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 1H), 7.02 - 6.56 (m, 1H), 6.60 - 6.56 (m, 1H), 5.77 - 5.70 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C12H7Cl3N2Sの計算値: 316.94; 実測値316.9.
ステップ４． ５−クロロ−２−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−エチルピラジンの合成
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の５−クロロ−２−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−ビニルピラジン（９５ｍｇ、２９９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、その後、得られた混合物をＨ2雰囲気（１５ｐｓｉ）下に置いた。混合
物を２０℃で１時間撹拌し、その後、混合物を濾過し、濃縮して、５−クロロ−２−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−エチルピラジン（９５ｍｇ、粗製）を無色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ５． （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−エチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
２０℃でＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）およびＮＭＰ（１ｍＬ）中の５−クロロ−２−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−エチルピラジン（１００ｍｇ、３１３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（１２１．３ｍｇ、４６９μｍｏｌ、１．５当量）を添加した。次いで、混合物を１２０℃に２時間加温した。この後、混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、粗製の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−エチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５０ｍｇ、粗製）を褐色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ25Ｈ34Ｃｌ2Ｎ4ＯＳ2の［Ｍ＋Ｈ］計算値：５４１．１６；実測値５４１．１。
ステップ６． （Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−エチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−エチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンは、Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−エチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.47 (s, 1H, HCOOH), 8.12 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.67 - 6.65(m, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 3.23 - 3.19 (m, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 1.90 - 1.86 (m, 1H), 1.75 - 1.58 (m, 9H), 1.21 - 1.17 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H26Cl2N4Sの計算値: 437.13; 実測値437.1.
〔実施例１５〕
（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−フェニルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
Figure 2021176870
 （Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−フェニルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンは、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボレートをフェニルボロン酸で置き換えた以外は実施例１４と同様の様式で合成した。（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−フェニルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (s, 1 H, HCOOH), 8.19 (s, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 4H), 7.13 - 7.11 (m, 1H), 7.09 - 6.89 (m, 1H),
4.43 - 4.31 (m, 2H), 3.30 - 3.18 (m, 2H), 3.18 - 3.13 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.91 - 1.52 (m, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C25H26Cl2N4Sの計算値: 485.13; 実測値485.2.
〔実施例１６〕
（Ｒ）−８−（６−シクロプロピル−５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
Figure 2021176870
 （Ｒ）−８−（６−シクロプロピル−５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンは、２，３
−ジクロロベンゼンチオールおよびカリウムトリフルオロ（ビニル）ボレートをそれぞれ２，３−ジクロロピリジン−４−チオールおよびシクロプロピルボロン酸で置き換えた以外は実施例１４と同様の方法で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.27 (s, 1H), 8.01 - 7.29 (m, 2H), 6.52 (d, J = 5.39 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 9.03 Hz, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 2H), 3.00 (t, J = 6.39 Hz, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.69 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 3H), 1.55 - 1.48 (m, 1H), 1.51 (br d, J = 13.30 Hz, 1H), 1.38 (d, J =
14.17 Hz, 1H), 1.26 - 1.21 (m, 1H), 1.04 - 0.97 (m, 1H), 1.03 - 0.97 (m, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H25Cl2N5Sの計算値: 450.12; 実測値: 450.2.
〔実施例１７〕
（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−フェニルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
Figure 2021176870
ステップ１． （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−ヨードピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
２０℃でジオキサン（４ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（４ｍＬ）中の５−クロロ−２−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−ヨードピラジン（３００ｍｇ、７１９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（２４１ｍｇ、９３４μｍｏｌ、１．３当量）を添加し、得られた混合物を１２０℃に３時間加温した。この後、混合物を冷却し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−ヨードピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２００ｍｇ、３１３μｍｏｌ、収率４４％）を黄色固体として得た。
ステップ２． （Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−ヨードピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−フェニルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンは、Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−ヨードピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−フェニルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (HCOOH s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 7.94, 1.32 Hz, 1H), 4.35 - 4.12 (m, 2H),
3.24 - 3.10 (m, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 1.96 - 1.41 (m, 10H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C19H21Cl2IN4Sの計算値: 534.99; 実測値535.0.
〔実施例１８〕
１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−ヨードピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンの合成
Figure 2021176870
 １−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−ヨードピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンは、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートで置き換えた以外は実施例１７と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.44 (dd, J
= 8.05, 1.43 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.94 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.94, 1.32 Hz, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 3.50 - 3.36 (m, 2H), 1.86 - 1.44 (m, 2H), 1.94 - 1.76 (m, 1H), 1.47 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H17Cl2IN4Sの計算値: 494.96; 実測値495.0.
〔実施例１９〕
６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）ピラジン−２−カルボニトリルの合成
Figure 2021176870
６−クロロ−３−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）ピラジン−２−カルボニトリルの合成
２０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−２−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−ヨードピラジン（８００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣｕＩ（７３ｍｇ、３８４μｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（６９．２ｍｇ、３８４μｍｏｌ、２０２当量）、Ｋ4［Ｆｅ（ＣＮ）6］（１．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ、２０２当量）を添加した。得られた混合物を１２０℃に３時間加温した。この後、混合物を冷却し、水（５ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−３−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）ピラジン−２−カルボニトリル（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率５２．６％）を黄色固体として得た。1H NMR (40
0 MHz, クロロホルム-d) δ 8.40 (s, 1H), 7.64 - 7.40 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H).
６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）ピラジン−２−カルボニトリルは、Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−シアノ−５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートで置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.47 (s, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 4.22 - 4.17 (m, 2H), 1.92 - 1.86 (m, 4H), 1.50 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H17Cl2N5Sの計算値: 394.06; 実測値394.1.
〔実施例２０〕
（Ｒ）−６−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）ピラジン−２−カルボニトリルの合成
Figure 2021176870
 （Ｒ）−６−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）ピラジン−２−カルボニトリルは、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートを（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドで置き換えた以外は実施例１９と同様の様式で合成した。
（Ｒ）−６−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）ピラジン−２−カルボニトリルをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.5 (s, 1H, HCOOH), 8.43 (s, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 7.17 - 7.16 (m, 1H), 4.38 - 4.26 (m, 2H), 3.25 - 3.20 (m, 2H), 2.24 - 2.22 (m, 1H), 1.89 - 1.57 (m, 10H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H21Cl2N5Sの計算値: 434.09; 実測値434.1.
〔実施例２１〕
（Ｒ）−６−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）ピラジン−２−オールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ５−ブロモ−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピラジン−２−アミンの合成
ジオキサン（７０ｍＬ）中の３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（１５．００ｇ、５９．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）および（４−メトキシフェニル）メタノール（１１．０７ｍＬ、８８．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ（９．９８ｇ、８８．９７ｍｍｏｌ、１．５当量）を２５℃で添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。この後、反応物を水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピラジン−２−アミン（１２ｇ、３８．６９ｍｍｏｌ、収率６５％）を赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.67 (s, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
ステップ２． ５−ブロモ−２−ヨード−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピラジンの合成
ＣＨ2Ｉ2（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピラジン−２−アミン（５．００ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮＯ（７．６４ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ、４当量）およびＩ2（４．９１ｇ、１９．３ｍｍｏ
ｌ、１．２当量）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出した
。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２−ヨード−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピラジン（２．３０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、収率３３．９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)
δ 8.09 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.31 Hz, 2 H), 7.30 - 7.28 (m, 1H), 6.95 (d, J =
8.44 Hz, 2H), 5.43 - 5.39 (m, 2H), 3.85 (s, 3 H).
ステップ３． ５−ブロモ−２−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピラジンの合成
２５℃でジオキサン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨード−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピラジン（２．３０ｇ、５．４６ｍｍｏｌ、１当量）および２，３−ジクロロベンゼンチオール（９７８ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣｕＩ（１０４ｍｇ、５４６μｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ3ＰＯ4（１．３９ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）および１，１０−フェナントロリン（９８．４ｍｇ、５４６μｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。次いで、得られた混合物を７０℃に加温し、３時間撹拌した。この後、反応混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、得られた二相混合物をＥｔＯＡ
ｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピラジン（１．８０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ、収率６９．８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.92 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2 H), 7.41 - 7.39 (m, 2 H), 7.21 - 7.17 (m, 1 H), 6.92 - 6.90 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).
ステップ４． （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
２５℃でトルエン（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピラジン（１．００ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ−（（４Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチル−プロパン−２−スルフィンアミド（８２２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＮａＯｔ−Ｂｕ（４３７ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、２当量）、［１−（２−ジフェニルホスファニル−１−ナフチル）−２−ナフチル］−ジフェニル−ホスファン（１３２ｍｇ、２１２μｍｏｌ、０．１０当量）、およびＰｄ2（ｄｂａ）3（９７．１ｍｇ、１０６μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。得られた混合物を１３０℃に加温し、マイクロ波放射下で３時間撹拌した。この後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（７００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率５０．８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (s, 1H), 7.24 (dd, J
= 8.01, 1.16 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 8.01 Hz, 1H), 6.84-6.79 (m, 3H), 5.28 (s, 2H), 4.22-4.19 (m, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.41 - 3.36 (m,
1H), 3.22 - 3.21 (m, 1 H), 3.15 - 3.04 (m, 2H), 3.15-3.04 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.39 - 1.19 (m, 10H), 1.30 - 1.26 (m, 1H), 1.24 (s, 9H).
ステップ５． （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−ヒドロキシピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
２５℃でＴＦＡ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３００ｍｇ、４６２μｍｏｌ、１当量）の溶液を１時間撹拌した後、これを減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ23Ｈ30Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓ2の［Ｍ＋Ｈ］計算値：５２９．１２；実測値５２９．０。
ステップ６． （Ｒ）−６−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）ピラジン−２−オールの合成
２５℃でＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−ヒドロキシピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３００ｍｇ、５６７μｍｏｌ、１当量）の溶液を、０．５時間撹拌した。この後、反応混合物を濃縮した。このようにして得られた粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）ピラジン−２−オール（１５０ｍｇ、３５３μｍｏｌ、収率６２．
２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.39 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.69 - 6.67 (m, 1H), 4.23 - 4.141 (m, 2 H), 3.18 - 3.06 (m, 3 H), 1.84 - 1.83 (m, 1H), 1.81-1.48 (m, 9H).
〔実施例２２〕
６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）ピラジン−２−オールの合成
Figure 2021176870
 ６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）ピラジン−２−オールは、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートと置き換えた以外は実施例２１と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.79 (s, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 6.83 - 6.81 (m, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 2H), 3.41
- 3.34 (m, 2H), 1.84 - 1.81 (m, 4H), 1.44 (s, 3H). ). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H18Cl2N4OSの計算値: 385.06, 実測値385.0.
〔実施例２３〕
（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ５−クロロ−２−（２，３−ジクロロフェニル）−３−メチルピラジンの合成
不活性雰囲気下、ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（６ｍＬ）中の２−ブロモ−５−
クロロ−３−メチルピラジン（４００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）および（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸（３６７．９２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）の脱気溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭ（１５７．４５ｍｇ、１９２．８１μｍｏｌ、
０．１当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波中、１２０℃で２時間撹拌した。この後、ＴＬＣ（２：１ 石油エーテル：酢酸エチル、Ｒf＝０．４９）は、ブロモピラジン
出発物質の完全な消費を示した。次いで、反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた水相を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−２−（２，３−ジクロロフェニル）−３−メチルピラジン（８００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、収率７５．６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 8.53 (s, 1 H), 7.59 - 7.62 (m, 1 H), 7.35 - 7.39 (m, 1 H), 7.25 - 7.29 (m, 1 H), 2.44 (s, 3 H).
ステップ２． Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
ＤＩＰＥＡ（１．１８ｇ、９．１４ｍｍｏｌ、１．６０ｍＬ、１０当量）中の５−クロロ−２−（２，３−ジクロロフェニル）−３−メチルピラジン（２５０ｍｇ、９１３．９１μｍｏｌ、１当量）および２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（２５９．７９ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を、不活性雰囲気下、９５℃で２時間撹拌した。この後、ＬＣ−ＭＳは、クロロピラジン出発物質の完全な消費、および所望の生成物に対応するピークの存在を示した。次いで、反応混合物を２０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた水相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮して、Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２５０ｍｇ、５０４．５３μｍｏｌ、収率２７．６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ24Ｈ32Ｃｌ2Ｎ4ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値：４９５．１７；実測値４９５．１。
ステップ３． （Ｒ）−８−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（４Ｍ、２５ｍＬ、１９８．２当量）中のＮ−（（Ｒ）−８−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２５０ｍｇ、５０４．５３μｍｏｌ、１当量）の混合物を、不活性雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−８−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（１５０ｍｇ、３８３．３０μｍｏｌ、収率７６％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.07 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 16 Hz 1H), 7.43 (m, 1 H), 7.33 (d, J = 16 Hz 1H), 4.41 - 4.33 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 3H), 2.23 - 2.21 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.93 - 1.59 (m, 9 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H24Cl2N4の計算値: 391.14; 実測値391.1.
〔実施例２４〕
１−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンの合成
Figure 2021176870
 １−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンは、２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートと置き換えた以外は実施例２３と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.19 (s, 1H), 7.67 (m 1H), 7.42 - 7.46 (m, 1H), 7.35 (d, J = 12 Hz 1H), 4.27 - 4.23 (m, 2 H), 3.49 - 3.45 (m, 2 H), 2.25
(s, 3 H), 1.93 - 1.91 (m, 4 H) 1.52 (s, 3 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H20Cl2N4の計算値: 351.11; 実測値351.0.
〔実施例２５〕
１−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
Figure 2021176870
 １−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−アミンは、２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメートと置き換えた以外は実施例２３と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、１−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−メチルアゼチジン−３−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H),
7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.44 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C15H16Cl2N4の計算値: 323.08; 実測値323.38.
〔実施例２６〕
６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリルの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ６−クロロ−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミンの合成
ジオキサン（３６０ｍＬ）中の３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン（３０ｇ、１４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸（３３ｇ、１７３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｈ2Ｏ（３６ｍＬ）中のＫ3ＰＯ4（９２ｇ、４３２ｍ
ｍｏｌ、３．０当量）の溶液、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１１ｇ、１４．４ｍｍｏ
ｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を８０℃に加温し、１６時間撹拌し、その後、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン（２５ｇ、９１ｍｍｏｌ、収率６３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 - 7.82 (m, 1 H), 7.73 (dd, J = 7.94, 1.54 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 6.69 (br s, 2 H).
ステップ２． ５−クロロ−２−（２，３−ジクロロフェニル）−３−ヨードピラジンの合成
２５℃でＣＨ2Ｉ2（１５０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン（１５ｇ、５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６ｍＬ、２１９ｍｍｏｌ、４当量）およびＩ2（１３ｍＬ、６６ｍｍｏｌ、１．
２当量）を順次添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後、これをＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液
（１５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル（９．０ｇ、２３ｍｍｏｌ、収率４３％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ10Ｈ4Ｃｌ3ＩＮ2の［Ｍ＋Ｈ］計算値：３８４．８５；実測値３８４．８。
ステップ３． ６−クロロ−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリルの合成
２５℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−クロロ−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，１０−フェナントロリン（４２ｍｇ、２３４μｍｏｌ、０．２当量）、ＣｕＩ（４５ｍｇ、２３４μｍｏｌ、０．２当量）、フェロシアン化カリウム（８６２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。次いで、混合物を１２０℃に加温し、４時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、このようにして得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−クロロ−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル（１７０ｍｇ、５９７μｍｏｌ、収率５１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.04 (s, 1H), 7.80 - 7.77 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H).
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−シアノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
ジオキサン（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）中の６−クロロ−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル（５０ｍｇ、１７６μｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（５６．５ｍｇ、２６４μｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、１２０℃に加温し、２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−シアノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（８０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ22Ｈ25Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2の［Ｍ＋
Ｈ］計算値：４６２．１４；実測値４６２．０。
ステップ５． ６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリルの合成
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−シアノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（８０ｍｇ、１７３μｍｏｌ、１当量）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。この後、混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリル（９．１ｍｇ、２１μｍｏｌ、収率１２％、純度９４％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ17Ｈ18Ｃｌ2Ｎ5の［Ｍ＋Ｈ］計算値：３６２．０９；実測値３６２．０；ＲＴ＝０．９９２分。６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリルをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.59 (s,
1H), 8.53 (s, 1H, HCOOH), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 4.23 - 4.19(m, 2H), 3.57 - 3.50 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 4H), 1.49 (s, 3 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H17Cl2N5の計算値: 362.09; 実測値362.1.
〔実施例２７〕
（Ｒ）−６−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリルの合成
Figure 2021176870
 （Ｒ）−６−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリルは、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートを（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドで置き換えた以外は実施例２６と同様の様式で合成した。
（Ｒ）−６−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリルをそのギ酸塩として単離した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ20Ｈ21Ｃｌ2Ｎ5の［Ｍ＋Ｈ］計算値：４０２．１２；実測値４０２．２。
〔実施例２８〕
（１−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンの合成
Figure 2021176870
 （１−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）メタンアミンは、２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメートと置き換えた以外は実施例２３と同様の様式で合成した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.82 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 2.78 -
2.56 (m, 4H), 2.35 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 1.97 (dddd, J = 21.8, 10.9, 7.7, 5.0 Hz, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 2H), 1.63 (dt, J = 10.7, 8.8 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H22Cl2N4の計算値: 365.12; 実測値365.2.
〔実施例２９〕
（Ｒ）−３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−オールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートの合成
２５℃でＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−８−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（４．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｂｏｃ2Ｏ（３．４ｇ、１５ｍｍｏｌ、１．５当
量）およびＥｔ3Ｎ（３．１ｇ、３０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２時間撹
拌した後、これを減圧下で濃縮した。次いで、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（２．３ｇ、４．６ｍｍｏｌ、収率４６％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.49 (dd, J=7.72, 1.98 Hz, 1H), 7.29 -
7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.21 (m, 1H), 4.30 - 4.07 (m, 2H), 3.20 - 3.03 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.84 - 1.56 (m, 10H), 1.43 (s, 9H).
ステップ２． （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（３−ブロモ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートの合成
０℃でＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（２．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。次いで、混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（３−ブロモ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（１．３ｇ、２．３ｍｍｏｌ、収率４８．７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.52 (dd, J = 7.39, 2.32 Hz, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 2H), 4.45 (m, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 3H), 3.12 - 3.05 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.16 - 2.01 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.82 - 1.63 (m, 5H), 1.55 (s, 9H).
ステップ３． （Ｒ）−３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−オールの合成
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（３−ブロモ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（５０．０ｍｇ、８７．７μｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で０．５時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−オール（２０．００ｍｇ、３９．３７μｍｏｌ、収率３９．８０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 4.55 - 4.51 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.65
- 1.35 (m, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H24Cl2N4Oの計算値: 407.13; 実測値407.9.
〔実施例３０〕
（Ｒ）−３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2021176870
ステップ１． （Ｒ）−メチル３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
２５℃でＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（３−ブロモ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（７２９μＬ、５．３ｍｍｏｌ、３．１当量
）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加
した。懸濁液を脱気し、ＣＯで３回パージし、次いで混合物をＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉ）下で密封し、５０℃に加温し、２時間撹拌した。この後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物（Ｒ）−メチル３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（９００．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、収率９３．６％）を緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.49 (dd, J = 6.84, 2.87 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.87 - 1.58 (m, 8H), 1.44 (s, 9H).
ステップ２． （Ｒ）−３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボン酸の合成
２５℃でＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）の混合物中の
メチル（Ｒ）−メチル−３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、１．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２２９ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物
を４０℃に加温し、３時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で抽出した。次いで、水相をＨＣｌ
水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝４に調整し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボン酸（９００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.57 - 7.55 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 4.05 - 3.91 (m, 2H), 3.79 - 3.77 (m, 1H), 3.36 - 3.27 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 9H), 1.44 (s, 11H).
ステップ３． （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（３−カルバモイル−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートの合成
２５℃でＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、９３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰｙＢＯＰ（９７ｍｇ、１８６μｍｏｌ、２当量）、ＮＨ4ＯＡｃ（１８ｍ
ｇ、２３３μｍｏｌ、２．５当量）およびＥｔ3Ｎ（２６μＬ、１８７μｍｏｌ、２当量
）を添加した。次いで、混合物を８０℃に加温し、３時間撹拌した。この後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（３−カルバモイル−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（４０ｍｇ、粗製）を赤色油状物として得た。
ステップ４． （Ｒ）−３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミドの合成
ＨＣｌ／酢酸エチル（４Ｍ、５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（３−カルバモイル−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（４０．００ｍｇ、７４．８４μｍｏｌ、１当量）の混合物を、２５℃で０．５時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物を飽和Ｎａ2ＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）でｐＨ＝７に調整し、得られた水溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド（３．００ｍｇ、６．９１μｍｏｌ、収率９．２３％）を黄色固体として得た。1H
NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.55 - 7.53 (m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 3.98
- 3.88 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.83 - 1.78 (m, 1H), 1.74 - 1.43 (s, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H25Cl2N5Oの計算値: 434.14; 実測値433.9.
〔実施例３１〕
（Ｒ）−８−（３−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（８−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートの合成
２５℃のトルエン（３．０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボン酸（８０ｍｇ、１４９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＰＰＡ（３５μＬ、１６４μｍｏｌ、１．１当量）、Ｅｔ3Ｎ（４１
μＬ、２９９μｍｏｌ、２当量）およびｔ−ＢｕＯＨ（１４２μＬ、１．５ｍｍｏｌ、１０当量）を順次添加した。次いで、混合物を１２０℃に加温し、３時間撹拌した。この後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（８−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（６０ｍｇ、９８μｍｏｌ、収率６６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) 7.49-7.47 (m,
1H), 7.28 - 7.21 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 4.45 - 4.43 (m, 1H), 3.77 - 3.75 (m, 1H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 2.92 - 2.87 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.84 - 1.61 (m, 9H), 1.46 - 1.40 (s, 18H).
ステップ２． （Ｒ）−８−（３−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
（Ｒ）−８−（３−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンは、５−（４−アミノ−４
−メチルピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−３−メチルピラジン−２−アミンと同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.52
- 7.50 (m, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 3.44 - 3.39 (m, 2H), 3.17 - 3.13 (m, 1H), 2.90 - 2.87 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.81 - 1.45 (m, 10H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H25Cl2N5の計算値: 406.15; 実測値406.0.
〔実施例３２〕
（Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートの合成
不活性雰囲気下、０℃でＴＨＦ（３ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（５０ｍｇ、９０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＢＨ4（２Ｍ、９１μＬ、１８０μｍｏｌ、２
当量）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、これをＨ2Ｏ（３ｍＬ）
の添加によりクエンチした。得られた二相混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（５０ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２． （Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
２５℃でＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３．０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（５０．０ｍｇ、９５．９μｍｏｌ、１当量）の溶液を、０．５時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノール（１８．０ｍｇ、４２．７μｍｏｌ、収率４４．６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.61 (dd, J
= 7.94, 1.32 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.93
- 1.49 (m, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H26Cl2N4Oの計算値: 421.15; 実測値421.2.
〔実施例３３〕
（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 2021176870
 （３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールは、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（８−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートと置き換えた以外は実施例２９、実施例３０、および実施例３２と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.66 (dd, J = 8.01, 1.65 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.76 (dt, J
= 13.94, 4.10 Hz, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 2.31 - 2.24 (m, 3H), 2.08 - 1.90 (m, 4H), 1.50 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H22Cl2N4Oの計算値: 381.12; 実
測値381.1.
〔実施例３４〕
（Ｒ）−３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボニトリルの合成
Figure 2021176870
ステップ１． （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（３−シアノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートの合成
２５℃でＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（３−ブロモ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（３０ｍｇ、５２μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣｕＣＮ（９．４ｍｇ、１０５μｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を１２０℃に加温し、２時間撹拌し、その後、反応物を２５℃に冷却し、Ｈ2Ｏ（３ｍＬ）で希釈した。
得られた二相混合物を酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（３−シアノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（２０ｍｇ、３９μｍｏｌ、収率７３％）を黄色油状物として得た。
ステップ２． （Ｒ）−３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボニトリルの合成
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（３−シアノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（３０．０ｍｇ、５８．１μｍｏｌ、１
当量）の溶液を、２５℃で０．５時間撹拌し、その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボニトリル（１２．０ｍｇ、２８．８μｍｏｌ、収率４９．６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.47 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 2H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.85 - 1.51 (m, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H23Cl2N5の計算値:
416.13; 実測値416.2.
〔実施例３５〕
メチル（Ｒ）−３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
Figure 2021176870
 （Ｒ）−３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートは、実施例３０と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.56-7.59 (m, 1H), 7.29 - 7.29 (m, 1H), 7.27 - 7.29 (m, 1H), 3.83 - 3.90 (m, 5H), 3.11 - 3.17 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.13-2.18 (m, 1H), 1.46 - 1.84 (m, 10H). LC-MS (ESI): m/z: [M +
H] C22H26Cl2N4O2の計算値: 449.14; 実測値449.2.
〔実施例３６〕
メチル−６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−オールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−アミンの合成
０℃で乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（４２７．１ｍｇ、１７．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）の懸濁液を１０分間撹拌した後、ベンジルアルコール（１．８５ｍＬ、１７．７９ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。この後、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（３．００ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、反応物を加温還流し、１０時間撹拌した。次いで、混合物を２５℃に冷却し、残留物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−アミン（３．３０ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ、収率９９．３３％）を黄色油状物として得た。
ステップ２． ３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−ヨードピラジンの合成
ＣＨ2Ｉ2（３０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−アミン（３．３０ｇ、１１．７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５９ｍＬ、４７．１２ｍｍｏｌ、４当量）およびＩ2（３．５９ｇ、１４．１４ｍｍｏｌ
、１．２当量）を添加した。次いで、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、その後、反応混合物をＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（１５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いでＤＣＭ（
２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−ヨードピラジン（１．９０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、収率４１．２５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.08 (s, 1H), 7.51 - 7.32 (m, 6H), 5.45 (s, 2H).
ステップ３． ３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジンの合成
２５℃でトルエン（４０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン（１．９０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸（１．３９ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１．５当量）、メタノール中Ｎａ2ＣＯ3の溶液（２Ｍ、７．２９ｍＬ、３当量）、およびＰｄ（ＰＰｈ3）4（７８６．１ｍｇ、６８０．４μｍｏｌ、０．１４当量）を添加した。次いで、反応混合物を６０℃に加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン（６００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、収率１５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.35 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 6.17, 3.53 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 7H), 5.43 (s, 2H).
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−（ベンジルオキシ）−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
トルエン（１ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン（９０．０ｍｇ、２２０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（７０．５ｍｇ、３２９μｍｏｌ、１．５当量）、ＮａＯｔ−Ｂｕ（４２．２ｍｇ、４３９μｍｏｌ、２当量）、［１−（２−ジフェニルホスファニル−１−ナフチル）−２−ナフチル］−ジフェニル−ホスファン（１３７ｍｇ、２１９μｍｏｌ、１当量）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（１０．０ｍｇ、１１．０μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。次いで、反応混合物を９０℃に加温し、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−（ベンジルオキシ）−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１００ｍｇ、１８４μｍｏｌ、収率８３．８％）を白色固体として得た。
ステップ５． ６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−オールの合成
ＨＣｌ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−（ベンジルオキシ）−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カル
バメート（１００ｍｇ、１８４μｍｏｌ、１当量）の混合物を、１００℃に加温し、２時間撹拌した。この後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−オール（２３．００ｍｇ、６５．１１μｍｏｌ、収率３５．３９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (s, 1H),
7.58 (dd, J = 7.45, 1.75 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 2H), 3.83 (br d, J=14.47 Hz, 2H), 3.41 (br d, J=8.77 Hz, 2H), 1.62 (br s, 4H), 1.26 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H18Cl2N4Oの計算値: 353.09; 実測値353.1.
〔実施例３７〕
（Ｒ）−６−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−オールの合成
Figure 2021176870
 （Ｒ）−６−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−オールは、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートを（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドと置き換えた以外は実施例３６と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (br dd, J = 7.61, 1.87 Hz, 1H), 7.46 - 7.28 (m, 2H), 4.24 - 4.04 (m,
2H), 3.12 - 3.02 (m, 2H), 2.93 (br s, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.85 - 1.39 (m,
8H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C19H22Cl2N4Oの計算値: 393.12; 実測値392.9.
〔実施例３８〕
（Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−ヨードピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ２−エチルヘキシル−３−［［２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−クロロ−４−ピリジル］スルファニル］プロパノエートの合成
不活性雰囲気下、２５℃でＤＣＭ（４×１５０ｍＬ）中の２−エチルヘキシル３−（（
２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）プロパノエート（４×２．８ｇ、４×８．２ｍｍｏｌ、１当量）およびＢｏｃ2Ｏ（４×９．４ｍＬ、４×４１ｍｍｏｌ、５
当量）の４つの平行バッチに、ＤＭＡＰ（４×２０１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＥｔ3Ｎ（４×３．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ、３当量）を順次添加した。得られた
混合物を１２時間撹拌し、その後、４つのバッチを合わせた。合わせた混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−エチルヘキシル−３−［［２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−クロロ−４−ピリジル］スルファニル］プロパノエート（１１ｇ、２５ｍｍｏｌ、収率７４．７％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d6) δ 8.27 - 8.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.08 - 7.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.07 - 4.05 (m, 2H), 3.29 - 3.25 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.77 - 2.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.40 (s, 18H), 1.40 - 1.29 (m, 6H), 0.91 - 0.87 (m, 6H).
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−４−メルカプトピリジン−２−イル）カルバメートの合成
不活性雰囲気下、−７８℃でＴＨＦ（２×１００ｍＬ）中の２−エチルヘキシル３−［［２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−クロロ−４−ピリジル］スルファニル］プロパノエート（２×５．９ｇ、２×１３．１ｍｍｏｌ、１当量）の２つの平行溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、２×２．０ｍＬ、２×１９．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、２つのバッチを合わせた。混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−４−メルカプトピリジン−２−イル）カルバメート（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ、収率５８．３％）を黄色固体として得た。
ステップ３． ビスｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−アミノ−５−クロロピラジン−２−イル）チオ）−３−クロロピリジン−２−イル）カルバメートの合成
不活性雰囲気下、２０℃でジオキサン（１００ｍＬ）中のビスｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−４−メルカプトピリジン−２−イル）カルバメート（４．００ｇ、１５ｍｍｏｌ、１当量）および３−ブロモ−６−クロロピラジン−２−アミン（３．２０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．３６ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を６０℃に加温し、２時間撹拌した。この後、混合物を２０℃に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ビスｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−アミノ−５−クロロピラジン−２−イル）チオ）−３−クロロピリジン−２−イル）カルバメート（２．５０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、収率４１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.16 - 8.15 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.43 - 6.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 1.55 (s, 9 H).
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−４−（（５−クロロ−３−ヨードピラジン−２−イル）チオ）ピリジン−２−イル）カルバメートの合成
２５℃でＤＭＥ（４×５ｍＬ）中のビスｔｅｒｔ−ブチル（４−（（３−アミノ−５−クロロピラジン−２−イル）チオ）−３−クロロピリジン−２−イル）カルバメート（４×５００ｍｇ、４×１．３ｍｍｏｌ、１当量）および亜硝酸イソペンチル（４×８６７μＬ、４×６．４ｍｍｏｌ、５当量）の４つの平行バッチに、Ｉ2（４×６５３ｍｇ、４×
２．６ｍｍｏｌ、２当量）を一度に添加した。混合物を７０℃に加温し、２時間撹拌した。この後、４つのバッチを合わせ、水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製して、ビスｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−４−（（５−クロロ−３−ヨードピラジン−２−イル）チオ）ピリジン−２−イル）カルバメート（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ、収率４６．５％）を黄色固体として得た。
ステップ５． ビスｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−ヨードピラジン−２−イル）チオ）−３−クロロピリジン−２−イル）カルバメートの合成
不活性雰囲気下、２５℃でＤＭＦ（２×２．００ｍＬ）中のビスｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−４−（（５−クロロ−３−ヨードピラジン−２−イル）チオ）ピリジン−２−イル）カルバメート（２×２５．０ｍｇ、２×６２．６μｍｏｌ、１当量）および（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（２×１６．１ｍｇ、２×６２．６μｍｏｌ、１当量）の２つの平行バッチに、ＤＩＰＥＡ（２×１０９μＬ、２×６２６μｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を９０℃に加温し、１時間撹拌した。この後、２つのバッチを合わせ、水（５ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、ビスｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−ヨードピラジン−２−イル）チオ）−３−クロロピリジン−２−イル）カルバメート（１００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ６． （Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−ヨードピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
不活性雰囲気下、２０℃でＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のビスｔｅｒｔ−ブチル（４−（（５−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−ヨードピラジン−２−イル）チオ）−３−クロロピリジン−２−イル）カルバメート（１５０ｍｇ、２０８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、５２０μＬ、１０当量）を添加した。次いで、混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−ヨードピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（１４．０ｍｇ、２７．０μｍｏｌ、収率１３．０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.29 (s, 1H), 7.67 - 7.65 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.31 - 6.30
(d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 3.29 - 3.26 (m, 4H), 2.24 - 2.23 (m, 1H), 1.90 - 1.59 (m, 8H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H22ClIN6Sの計算値: 517.04; 実測値517.1.
〔実施例３９〕
（Ｒ）−３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−カルボニトリルの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ３−クロロ−４−（（５−クロロ−３−ヨードピラジン−２−イル）チオ）ピリジン−２−アミンの合成
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−４−（（５−クロロ−３−ヨードピラジン−２−イル）チオ）ピリジン−２−イル）カルバメート（１．１０ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣｕＩ（８３．８ｍｇ、４４０μｍｏｌ、０．２当量）、１，１０−フェナントロリン（７９．２ｍｇ、４４０μｍｏｌ、０．２当量）、およびＫ4［Ｆｅ（ＣＮ）6］（１．６２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、２当量）を順次添加した。混合物を１２０℃に加温し、３時間撹拌した。この後、残留物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−４−（（５−クロロ−３−ヨードピラジン−２−イル）チオ）ピリジン−２−アミン（２３０ｍｇ、５７６μｍｏｌ、収率２６％）を得た。
ステップ２． （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−ヨードピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
不活性雰囲気下、２５℃でＤＭＦ（２×２．００ｍＬ）中のビスｔｅｒｔ−ブチル（３−クロロ−４−（（５−クロロ−３−ヨードピラジン−２−イル）チオ）ピリジン−２−イル）カルバメート（２×２５．０ｍｇ、２×６２．６μｍｏｌ、１当量）および（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（２×１６．１ｍｇ、２×６２．６μｍｏｌ、１当量）の２つの平行バッチに、ＤＩＰＥＡ（２×１０９μＬ、２×６２６μｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を９０℃に加温し、１時間撹拌した。この後、２つのバッチを合わせ、水（５ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−ヨードピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００ｍｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
ステップ３． （Ｒ）−３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−カルボニトリルの合成
不活性雰囲気下、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−ヨードピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１００ｍｇ、１６１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣｕＩ（６．１３ｍｇ、３２．２μ
ｍｏｌ、０．２当量）、１，１０−フェナントロリン（５．８０ｍｇ、３２．２μｍｏｌ、０．２当量）、およびＫ4［Ｆｅ（ＣＮ）6］（１１８ｍｇ、３２２μｍｏｌ、２当量）を順次添加した。得られた混合物を１２０℃に加温し、３時間撹拌した。この後、残留物を水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−６−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−カルボニトリル（４．００ｍｇ、９．６２μｍｏｌ、収率５．９７％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4): δ 8.52 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 6.00 -
6.01 (m, 1H), 4.30 - 4.41 (m, 3H), 3.19 - 3.23 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.58 - 1.90 (m, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C19H22ClN7Sの計算値: 416.13; 実測値416.1.
〔実施例４０〕
１−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ヨードピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
ジオキサン（３ｍＬ）中の５−クロロ−２−（２，３−ジクロロフェニル）−３−ヨードピラジン（５００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（４１８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ、２２当量）を順次添加した。次いで、混合物を９０℃に加温し、２時間撹拌した。この後、反応物を減圧下で濃縮し、このようにして得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ヨードピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（５００ｍｇ、８８８μｍｏｌ、収率６８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.07 (s, 1H), 7.53 - 7.51 (m,
1H), 7.30 - 7.28 (m, 2H), 3.92 - 3.89 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 2H), 2.17 - 2.14
(m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.41 (s, 3H).
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
２０℃でＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ヨードピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（３５０ｍｇ、６２１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、メチル２−クロロ−２，２−ジフルオロ−アセテート（８９８ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ、１０当量）、ＣｕＩ（１１８ｍｇ、６２１μｍｏｌ、１当量）およびＫＦ（３６ｍｇ、６２１μｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を１００℃に加温し、１０時間撹拌した。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１０ｍｇ、１８μｍｏｌ、収率２．９％）を白色固体として得た。
ステップ３． １−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）
ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンの合成
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１０ｍｇ、２０μｍｏｌ、１当量）の溶液を、２０℃で１時間撹拌し、その後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン（７．８ｍｇ、１７．３μｍｏｌ、収率８７％）を黄色固体として得た。１−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (s, 1H), 7.64 - 7.62 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 2.02 - 1.90 (m, 4H), 1.50 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H17Cl2F3N4の計算値: 405.08; 実測値405.0.
〔実施例４１〕
（Ｒ）−（６−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ヨードピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）およびジオキサン（３ｍＬ）中の５−クロロ−２−（２，３−ジクロロフェニル）−３−ヨードピラジン（１．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物を、１１０℃に加温し、４時間撹拌した。この後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ヨードピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．８ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。
ステップ２． メチル６−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレートの合成
２０℃でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ヨードピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１０２．４ｍ
ｇ、１３９．９μｍｏｌ、０．１当量）およびＥｔ3Ｎ（５８２μＬ、４．２ｍｍｏｌ、
３当量）を順次添加した。得られた混合物を一酸化炭素雰囲気（３５ｐｓｉ）下に置き、４５℃に加温し、４時間撹拌した。この後、反応物を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、粗製）を褐色固体として得た。
ステップ３． メチル（Ｒ）−６−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレートの合成。
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２ｍＬ）中のメチル３−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（（Ｒ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ピラジン−２−カルボキシレート（４０ｍｇ、７４μｍｏｌ、１当量）の混合物を、２０℃で２時間撹拌した。この後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル（Ｒ）−６−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート（５．８ｍｇ、１２μｍｏｌ、収率１６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.41 (s, 1H), 7.58 - 7.56 (m, 1H), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.24 - 3.21 (m, 2H), 2.26 - 2.21 (m, 1H), 1.93 - 1.57 (m, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H24Cl2N4O2の計算値: 435.13; 実測値: 435.
ステップ４． （Ｒ）−（６−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）メタノールの合成。
０℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中のメチル（Ｒ）−６−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレート（８０ｍｇ、１８４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（２０．９ｍｇ、５５１．２μｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した後、反応物を水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−（６−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）メタノール（１０ｍｇ、２２μｍｏｌ、収率１２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.16 (s, 1 H), 7.64 - 7.60 (m, 1 H), 7.38 (d, J = 7.94 Hz, 1 H), 7.31 (m, J = 7.94 Hz, 1 H), 4.63 - 4.54 (m, 2 H), 4.45 (m, 1 H), 4.34 (m, 2 H), 3.27 - 3.18 (m, 2 H), 2.23 (m, J = 5.51 Hz, 1 H), 1.92 - 1.53 (m, 10 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H24Cl2N4O2の計算値: 407.13;
実測値: 407.2.
〔実施例４２〕
（Ｒ）−８−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ビニルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
Figure 2021176870
 （Ｒ）−８−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−ビニルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンは、５−クロロ−２−（（２，３−ジク
ロロフェニル）チオ）−３−ヨードピラジンをメチル６−（（Ｒ）−１−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−カルボキシレートと置き換えた以外は実施例１４と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.64 - 7.61 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 6.41 - 6.28 (m, 2H), 5.42 - 5.39 (m, 1H), 4.58 - 4.39 (m, 2H), 3.25 - 3.20 (m,
2H), 2.25 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.44 (m, 10H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H24Cl2N4の計算値: 403.14; 実測値: 403.1.
〔実施例４３〕
（Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ２−エチルヘキシル３−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロパノエートの合成
ジオキサン（５００ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−４−ヨードピリジン（５０ｇ、１８３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−エチルヘキシル３−スルファニルプロパノエート（５２ｇ、２３７ｍｍｏｌ、１．３当量）、キサントホス（１１ｇ、１８ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＤＩＰＥＡ（７１ｇ、５４７ｍｍｏｌ、９６ｍＬ、３当量）およびＰｄ2（ｄｂ
ａ）3（８．４ｇ、９．１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。次いで、反応混合物を
１１０℃に加温し、２時間撹拌した。この後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２−エチルヘキシル３−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロパノエート（４２ｇ、１１ｍｍｏｌ、収率６３％）を褐色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロ
ロホルム-d) δ 8.15 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.26 Hz, 1H), 4.05 (d, J
= 5.70 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 7.45 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.45 Hz, 2H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.42 - 1.26 (m, 8H), 0.88 (t, J = 7.45 Hz, 6H).
ステップ２． ２，３−ジクロロピリジン−４−チオールの合成
不活性雰囲気下、−７８℃でＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−エチルヘキシル３−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）プロパノエート（６．０ｇ、１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ（ＴＨＦ中１Ｍ、３２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を２５℃に加温し、酢酸エチル（２０ｍＬ）および５％Ｋ2ＣＯ3（４０ｍＬ）を添加した。次いで、得られた水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。次いで、水相をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）
でｐＨ＝３に調整し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過した。この濾液にジオキサン（１００ｍＬ）を添加し、得られた溶液を減圧下で濃縮すると、ジオキサン（４０ｍＬ）中の２，３−ジクロロピリジン−４−チオール（１．３ｇ、粗製）の溶液が残り、これをさらに精製することなくその後の反応で使用した。
ステップ３． ５−クロロ−２−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−３−メチルピラジンの合成
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−３−メチルピラジン（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ、２当量）、２，３−ジクロロピリジン−４−チオール（１．３ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、キサントホス（２７９ｍｇ、４８２μｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３５３ｍｇ、３８５μｍｏｌ、０．０８当量）を添加した。反応混合物を９０℃に加温し、１時間撹拌した。この後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−クロロ−２−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−３−メチルピラジン（７３０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、収率５３％）を白色固体として得た。
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（８−（５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートの合成
ＤＩＰＥＡ（６ｍＬ）中の５−クロロ−２−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−３−メチルピラジン（７３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（７３８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＮＭＰ（３ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物をマイクロ波照射下で１３０℃に加温し、２時間撹拌した。この後、反応混合物を２５℃に冷却し、Ｂｏｃ2Ｏ（１．３ｍＬ、５．６ｍｍ
ｏｌ、２当量）を反応物に添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（８−（５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（５３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率３６％）を白色固体として得た。
ステップ５． （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（３−ブロモ−５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（５３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（３６３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。次いで、反応混合物を２５℃で５分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（３−ブロモ−５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（３６０ｍｇ、５９６μｍｏｌ、収率５８％）を白色固体として得た。
ステップ６． （Ｒ）−メチル３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（３−ブロモ−５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（３６０ｍｇ、５９６μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｅｔ3Ｎ（１６５μＬ、１．２ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐ
ｆ）Ｃｌ2（４４ｍｇ、６０μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。次いで、反応混合物を
５０℃に加温し、ＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉ）下で１６時間撹拌した。この後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−メチル３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、３４３μｍｏｌ、収率５８％）を白色固体として得た。
ステップ７． （Ｒ）−メチル３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、１７１μｍｏｌ、１当量）の混合物を、２５℃で１時間撹拌した。この後、反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ＝７に調整した。次いで、水溶液を酢酸エチル（３×
３ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−メチル３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（１２０ｍｇ、２４９μｍｏｌ、収率７２％）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ21Ｈ25Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：４８２．１１；実測値４８２．１。
ステップ８． （Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
不活性雰囲気下、０℃でＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（６０ｍｇ、１２４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（１４ｍｇ、３７３μｍｏｌ、３当量）を添加した。次いで、反応混合物を２５℃に加温し、１時間撹拌した。この後、反応物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノール（１３ｍｇ、２８μｍｏｌ、収率１１％）を白色固体として得た。1H NMR
(400 MHz, メタノー).26 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.00 - 3.87 (m, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.21 (s, 1H), 1.97 - 1.51 (m, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M +
H] C20H25Cl2N5OSの計算値: 454.12; 実測値454.1.
〔実施例４４〕
（Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 2021176870
 （Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールは、２，３−ジクロロピリジン−４−チオールを２，３−ジクロロベンゼンチオールと置き換えた以外は実施例４３と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.00, 1.40 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.06 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=7.94, 1.46 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.87 - 3.72 (m, 2H), 3.25 (t, J = 6.84 Hz, 1H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 1.96 - 1.68 (m, 8H), 1.56 (br t, J = 11.79 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H26Cl2N4OSの計算値: 453.12; 実測値: 453.1.
〔実施例４５〕
（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 2021176870
 （３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールは、２，３−ジクロロピリジン−４−チオールおよび（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをそれぞれ２，３−ジクロロベンゼンチオールおよびｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートと置き換えた以外は実施例４３と同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, メタノー
ル-d4) δ 8.54 (s, 1H), 7.44 (dd, J=8.06, 1.34 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.00 Hz, 1H),
6.98 (dd, J=7.94, 1.34 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.76 (dt, J=13.93, 4.15 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.49 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H22Cl2N4OSの計算値: 413.09; 実測値: 413.1.
〔実施例４６〕
（６−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． エチル３−ヒドロキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成。
ジエチル２−オキソプロパンジオエート（２２１．２ｍＬ、１．４ｍｏｌ、１当量）を、ＥｔＯＨ（１Ｌ）中のプロパン−１，２−ジアミン（１２２．６ｍＬ、１．４ｍｏｌ、１当量）の懸濁液に０℃で滴下して添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。得られた乳白色懸濁液を８５℃に加温し、２０時間撹拌した。この後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル３−ヒドロキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（４７ｇ、２５７．９ｍｍｏｌ、収率１７．９％）を黄色固体として得た。
ステップ２． エチル３−クロロ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
ＰＯＣｌ3（５０ｍＬ）中のエチル３−ヒドロキシ−５−メチル−ピラジン−２−カル
ボキシレート（５．００ｇ、２７．４５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、１１０℃に加温し、３時間撹拌した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（
１５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル３−クロロ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（１．１０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、収率１９．９６％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.33 (s, 1H), 4.47 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3 H).
ステップ３． エチル３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
ジオキサン（３０ｍＬ）中のエチル３−クロロ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（３．００ｇ、１４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（４．８１ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（１３ｍＬ、７４．７ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。次いで、反応混合物を８０℃に加温し、１６時間撹拌した。この後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた水性混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮
した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（４．５０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色固体として得た。
ステップ４． エチル６−ブロモ−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
ＤＣＭ（４×１０ｍＬ）中のエチル３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（４×１．０５ｇ、４×２．７７ｍｍｏｌ、１当量）の４つの平行バッチに、ＮＢＳ（４×７３９ｍｇ、４×４．１６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。４つのバッチを合わせ、得られた混合物を２５℃で飽和Ｎａ2
ＳＯ3水溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。次いで、水相をＤＣＭ（３×５０
ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2
ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、６−ブロモ−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（３．８０ｇ、８．３１ｍｍｏｌ、収率７５％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ５． エチル６−（（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
エチル６−（（２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートは、３−クロロ−４−（（５−クロロ−３−メチルピラジン−２−イル）チオ）ピリジン−２−アミンと同様の様式で合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.02 (m, 1 H) 6.51-6.50 (m, 1 H) 4.38-4.34 (m, 2 H) 3.70-3.65 (m, 2 H) 3.38-3.32 (m, 2 H) 2.36 (s,
3 H) 2.10-2.04 (m, 2 H) 1.65-1.59(m, 2 H) 1.37-1.33 (m, 34 H)
ステップ６． エチル６−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成。
６−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートは、（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンと同様の様式で合成した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ19Ｈ26ＣｌＮ6Ｏ2Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：４３７．１４；実測値４３７．１。
ステップ７． （６−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成。
不活性雰囲気下、０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル６−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（１．７０ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＬＡＨ（３６９ｍｇ、９．７３ｍｍｏｌ、２．５当量）を少しずつ添加した。次いで、混合物を３５℃に加温し、１２時間撹拌した。この後、反応物を水（１ｍＬ
）の添加によりクエンチし、１０分間撹拌した。次いで、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（６−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノール（２００ｍｇ、５０６μｍｏｌ、収率１３％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.51 (s, 1H), 7.58 - 7.57 (m, 1H), 5.89 - 5.87 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.86 - 3.83 (m, 2H), 3.39 - 3.29 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 4H), 1.48 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H23ClN6OSの計算値: 395.13; 実測値395.3.
〔実施例４７〕
１−（５−（２−クロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンの合成
Figure 2021176870
 １−（５−（２−クロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンは、（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸を（２−クロロフェニル）ボロン酸と置き換えた以外は実施例２３と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、１−（５−（２−クロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H, HCOOH), 8.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 3.99 (dt, J = 13.8, 5.2 Hz, 2H), 3.44 (ddd, J = 13.2, 8.6, 4.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.72 (dt, J = 11.0, 5.1 Hz, 4H), 1.34 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H21ClN4の計算値: 317.15; 実測値317.53.
〔実施例４８〕
１−（５−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンの合成
Figure 2021176870
 １−（５−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンは、（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸を（２−フルオロフェニル）ボロン酸と置き換えた以外は実施例２４と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、１−（５−（２−フルオロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ
8.32 (s, 1H, HCOOH), 8.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.46 - 7.42
(m, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 3.99 (dt, J = 13.8, 5.2 Hz, 2H), 3.44 (ddd, J = 1
3.2, 8.6, 4.1 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.72 (dt, J = 11.0, 5.1 Hz, 4H), 1.34 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H21FN4の計算値: 301.18; 実測値301.47.
〔実施例４９〕
１−（５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンの合成
Figure 2021176870
 １−（５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン
１−（５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンは、（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸を（２，３−ジフルオロフェニル）ボロン酸と置き換えた以外は実施例２３と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、１−（５−（２，３−ジフルオロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.49 (dtd, J = 10.0, 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.2 (m, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 3.48 (dt, J = 13.2, 6.3 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.68 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 1.32 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H20F2N4の計算値: 319.17; 実測値319.46.
〔実施例５０〕
１−（５−（４−クロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンの合成
Figure 2021176870
 １−（５−（４−クロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンは、（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸を（４−クロロフェニル）ボロン酸と置き換えた以外は実施例２４と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、１−（５−（４−クロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H, HCOOH), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.61 (s, 4H), 1.25 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H21ClN4の計算値: 317.15; 実測値317.46.
〔実施例５１〕
１−（５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−６−メチルピラジン−２−イル）
−４−メチルピペリジン−４−アミンの合成
Figure 2021176870
 １−（５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンは、（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸を（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）ボロン酸と置き換えた以外は実施例２４と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、１−（５−（５，６−ジクロロピリジン−３−イル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 - 8.28
(m, 2H), 3.93 - 3.83 (m, H), 3.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.46 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.62 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 1.26 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H19Cl2N5
の計算値: 352.10; 実測値352.39.
〔実施例５２〕
１−（５−（１−（４−クロロフェニル）ビニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンの合成
Figure 2021176870
 １−（５−（１−（４−クロロフェニル）ビニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンは、（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸を（１−（４−クロロフェニル）ビニル）ボロン酸と置き換えた以外は実施例２４と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、１−（５−（１−（４−クロロフェニル）ビニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 5.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.69 (dt, J = 12.3, 5.9 Hz, 2H), 3.60 (dt, J = 12.7, 5.5 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.54 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 1.18 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C19H23ClN4の計算値: 343.16; 実測値343.51.
〔実施例５３〕
８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンの合成
Figure 2021176870
 ８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンは、２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）カルバメートと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.14 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H),
7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.41 (tt, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.98 (dd, J = 8.2, 4.2 Hz, 2H), 1.80 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 1.58 - 1.50 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H20Cl2N4Sの計算値: 395.08; 実測値395.4.
〔実施例５４〕
２−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミンの合成
Figure 2021176870
 ２−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミンは、２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）カルバメートと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、２−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s,
1H, HCOOH), 7.92 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.53 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.43 (m, 1H), 2.37 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.26 - 2.19 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H18Cl2N4Sの計算値: 381.06; 実測値381.41.
〔実施例５５〕
１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）アゼパン−４−アミンの合成
Figure 2021176870
 １−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）アゼパン−４−アミンは、２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをｔｅｒｔ−ブチルアゼパン−４−イルカルバメートと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）アゼパン−４−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s,
1H), 8.09 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0
Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.66 (q, J = 4.9 Hz, 2H), 3.52 (ddd, J = 14.6, 9.7, 3.3 Hz, 1H), 3.07 (td, J = 9.8, 8.5, 5.1 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.81 (m, 2H), 1.77 - 1.58 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H) LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H20Cl2N4Sの計算値: 383.08; 実測値383.33.
〔実施例５６〕
Ｎ−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−アミンの合成
Figure 2021176870
 Ｎ−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−アミンは、２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、Ｎ−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−６−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.82 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.14
(q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 4H), 2.36 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.30 (dd, J
= 13.4, 7.4 Hz, 1H), 2.06 -1.97 (m, 2H), 1.92 - 1.72 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H20Cl2N4Sの計算値: 395.08; 実測値395.4.
〔実施例５７〕
１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパンの合成
Figure 2021176870
 １−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパンは、２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−１，４−ジアゼパンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 8.32 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.2 (td, J = 8.0,
1.3 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 3.75 (dt, J = 12.2, 5.5 Hz, 4H), 2.99 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.85 (d, J = 7.9 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H18Cl2N4Sの計算値: 369.06;
実測値369.34.
〔実施例５８〕
７−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−アミンの合成
Figure 2021176870
 ７−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−アミンは、２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−イル）カルバメートと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、７−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 3.66 - 3.49 (m, 5H), 2.37 (s, 3H), 2.21 - 2.11 (m, 2H), 1.75 (dd, J = 11.5, 8.7 Hz, 2H), 1.59 (dt, J = 14.2, 5.6 Hz, 4H) LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C19H22Cl2N4Sの計算値: 409.09; 実測値409.46.
〔実施例５９〕
Ｎ−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）−５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−アミンの合成
Figure 2021176870
 Ｎ−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）−５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−アミンは、２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノエチル）アゼチジン−１−カルボキシレートと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、Ｎ−（２−（アゼチジン−３−イル）エチル）−５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.84 (d, J =
0.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t,
J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 3.25 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.80 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 0.6
Hz, 3H), 1.85 (q, J = 7.1 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H18Cl2N4Sの計算値: 369.06; 実測値369.34.
〔実施例６０〕
Ｎ−（（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）−５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−アミンの合成
Figure 2021176870
 Ｎ−（（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）−５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−アミンは、２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをｔｅｒｔ−ブチル６−（アミノメチル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、Ｎ−（（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）メチル）−５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 10.13 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 9.83 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 9.72 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 9.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 29.9 Hz, 4H), 5.59 - 5.54 (m, 2H), 4.64 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 4.58 - 4.52 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 12.3, 7.2 Hz, 2H). LC-MS
(ESI): m/z: [M + H] C18H20Cl2N4Sの計算値: 395.08; 実測値395.4.
〔実施例６１〕
５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）ピラジン−２−アミンの合成
Figure 2021176870
 ５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）ピラジン−２−アミンは、２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）ピラジン−２−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.88 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.27 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 2H), 3.02 (q,
J = 9.3, 8.7 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 11.3, 7.0 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.99 (td, J = 12.9, 7.4 Hz, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H18Cl2N4Sの計算値: 369.06; 実測値369.34.
〔実施例６２〕
Ｎ1−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）
ブタン−１，４−ジアミンの合成
Figure 2021176870
 Ｎ1−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル
）ブタン−１，４−ジアミンは、２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（４−アミノブチル）カルバメートと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、Ｎ1−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イ
ル）ブタン−１，４−ジアミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.86 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.35 - 3.26 (m, 2H), 2.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.36 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.58 (p, J = 4.1, 3.4 Hz, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C15H18Cl2N4Sの計算値: 357.06; 実測値357.43.
〔実施例６３〕
５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピラジン−２−アミンの合成
Figure 2021176870
 ５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピラジン−２−アミンは、２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）ピラジン−２−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.87 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.68 - 2.59 (m, 2H), 2.35 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.75 (d, J = 12.9 Hz, 3H), 1.22
(q, J = 12.7 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H20Cl2N4Sの計算値: 383.08;
実測値383.41.
〔実施例６４〕
Ｎ1−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）
プロパン−１，３−ジアミンの合成
Figure 2021176870
 Ｎ1−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル
）プロパン−１，３−ジアミンは、２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノプロピル）カルバメートと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、Ｎ1−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２
−イル）プロパン−１，３−ジアミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.86 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.36 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.81 (dd, J = 8.2, 6.4 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.80 (p, J = 7.0 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C14H16Cl2N4Sの計
算値: 343.05; 実測値343.37.
〔実施例６５〕
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミンの合成
Figure 2021176870
 （１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミンの合成は、２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドを（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミンと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、（１Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−９−メチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミンの合成をそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (s, 1H), 7.79 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 1.4Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 3.00 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.36 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 2.34 - 2.26
(m, 2H), 2.01 - 1.85 (m, 3H), 1.46 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 0.93 (d, J = 11.9 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H24Cl2N4Sの計算値: 423.11; 実測値423.45.
〔実施例６６〕
Ｎ−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミンの合成
Figure 2021176870
 Ｎ−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミンは、２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをｔｅｒｔ−ブチル８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシレートと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、Ｎ−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.44 (dd,
J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H),
3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.13 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 2.36
(s, 3H), 2.18 (s, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H20Cl2N4Sの計算値: 395.08; 実測値395.4.
〔実施例６７〕
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチル
ピラジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミンの合成
Figure 2021176870
 （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミンは、２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをＥｘｏ−６−（ｂｏｃ−アミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H, HCOOH), 7.85 (d, J = 0.7
Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.52 -3.46 (m, 2H), 2.37 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 2.06 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 1.73 - 1.66 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M
+ H] C16H16Cl2N4Sの計算値: 367.05; 実測値367.35.
〔実施例６８〕
（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−３−オールの合成
Figure 2021176870
 （３Ｒ，４Ｓ）−４−（（（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−３−オールは、２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（アミノメチル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−３−オールをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.89 (d, J = 0.7 Hz, 1H),
7.66 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.34 - 3.19 (m, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 2H), 2.84 (dd, J = 12.9, 1.7 Hz, 1H), 2.71 (td, J = 12.6, 3.5 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.84 (dt, J = 11.8, 4.4 Hz, 1H), 1.58 (dtd, J = 37.2, 13.3, 3.8 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H20Cl2N4OSの計算値: 399.07; 実測
値399.39.
〔実施例６９〕
（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ1−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラ
ジン−２−イル）シクロペンタン−１，３−ジアミンの合成
Figure 2021176870
 （１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ1−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピ
ラジン−２−イル）シクロペンタン−１，３−ジアミンは、２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンチル）カルバメートと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、（１Ｒ，３Ｒ）−Ｎ1−（５−
（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）シクロペンタン−１，３−ジアミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.83 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.35 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 3.59 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.85 (ddd, J = 13.6, 7.7, 5.8 Hz, 1H), 1.53 (td, J = 13.7, 7.0 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H18Cl2N4Sの計
算値: 369.06; 実測値369.34.
〔実施例７０〕
Ｎ−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンの合成
Figure 2021176870
 Ｎ−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンは、２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、Ｎ−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.0, 3.2, 1.3 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 8.0, 2.9 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J = 15.0, 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.36 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.18 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 2.01 - 1.76 (m, 6H), 1.60 (t, J = 12.2 Hz, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H20Cl2N4Sの計算値: 39508; 実測値395.4.
〔実施例７１〕
Ｎ1−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）
エタン−１，２−ジアミンの合成
Figure 2021176870
 Ｎ1−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル
）エタン−１，２−ジアミンは、２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメートと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、Ｎ1−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イ
ル）エタン−１，２−ジアミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.87 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.44 (dd,
J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H),
3.46 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 0.6 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C13H14Cl2N4Sの計算値: 329.03; 実測値329.3.
〔実施例７２〕
５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチル−Ｎ−（ピペラジン−２−イルメチル）ピラジン−２−アミンの合成
Figure 2021176870
 ５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチル−Ｎ−（ピペラジン−２−イルメチル）ピラジン−２−アミンは、２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドをジ−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）ピペラジン−１，４−ジカルボキシレートと置き換えた以外は実施例１と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチル−Ｎ−（ピペラジン−２−イルメチル）ピラジン−２−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 6.1, 2.0 Hz, 2H), 3.11 - 2.90 (m, 4H), 2.80 - 2.65 (m, 2H), 2.37 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H19Cl2N5Sの計算値: 384.07;
実測値384.37.
〔実施例７３〕
（Ｒ）−８−（５−（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
Figure 2021176870
 （Ｒ）−８−（５−（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンは、（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸を（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）ボロン酸と置き換えた以外は実施例２３と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、（Ｒ）−８−（５−（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.24 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 2.89 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.93 (dt, J = 12.9, 6.6 Hz, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.73 - 1.41 (m, 5H), 1.40 - 1.25 (m, 2H), 1.10 (s, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H]
C19H23Cl2N5の計算値: 392.13; 実測値392.44.
〔実施例７４〕
１−（５−（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンの合成
Figure 2021176870
 １−（５−（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンは、（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸を（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）ボロン酸と置き換えた以外は実施例２４と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、１−（５−（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.95 (ddd, J = 13.7, 6.2,
4.3 Hz, 2H), 3.52 (ddd, J = 13.0, 8.2, 4.2 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.69 (qt, J = 12.9, 6.4 Hz, 4H), 1.31 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H19Cl2N5の計算値: 352.10; 実測値352.39.
〔実施例７５〕
（Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 2021176870
 （Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールは、（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸を（２，３−ジメトキシフェニル）ボロン酸と置き換えた以外は実施例２９、実施例３０、および実施例３２と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、（Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジメトキシフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.21 (t,
J = 6.8 Hz, 1H), 3.13 (tdd, J = 12.0, 2.9, 1.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 1.98 - 1.76 (m, 5H), 1.72 (dt, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C23H32N4O3の計算値: 413.25; 実測値413.60.
〔実施例７６〕
（Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 2021176870
 （Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールは、（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸を（２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸と置き換えた以外は実施例２９、実施例３０、および実施例３２と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、（Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 26.0, 13.2 Hz, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24 - 2.14 (m, 1H), 1.89 (ddq, J = 17.3, 9.0, 4.5
Hz, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 3H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.54 (dd, J = 24.8, 13.0 Hz,
2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H28ClN5O2の計算値: 418.19; 実測値418.56.
〔実施例７７〕
（Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２
，３−ジクロロピリジン−４−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 2021176870
 （Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールは、（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸を（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）ボロン酸と置き換えた以外は実施例２９、実施例３０、および実施例３２と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、（Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.84 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.20 - 3.12 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 1.96 - 1.68 (m, 7H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.20 (s, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H25Cl2N5Oの計算値: 422.14; 実測値422.41.
〔実施例７８〕
（Ｒ）−３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2021176870
 （Ｒ）−３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミドは、酢酸アンモニウムをヒドロキシルアミンと置き換えた以外は実施例３０と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、（Ｒ）−３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキサミドをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 3.17 - 3.06 (m, 2H), 2.91 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.73 - 1.41 (m, 5H), 1.31 (dd, J = 36.2, 13.3 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H25Cl2N5O2の計算値: 450.14; 実測値450.53.
〔実施例７９〕
（３−（（Ｒ）−１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル）（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メタノンの合成
Figure 2021176870
 （３−（（Ｒ）−１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル）（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）メタノンは、酢酸アンモニウムをピロリジン−２−イルメタノールと置き換えた以外は実施例３０と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、（３−（（Ｒ）−１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル）（２−（ヒドロキシルメチル）ピロリジン−１−イル）メタノンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.72 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 4.12 - 3.94 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 26.8, 13.4 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.3, 3.7 Hz, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 3H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 2.87 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.92 (dq, J = 13.5, 5.5, 4.7 Hz, 5H), 1.77 (dt, J = 12.7, 8.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.52 (m, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 1H), 1.30 (dd, J = 32.6, 13.2 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C26H33Cl2N5O2の計算値: 518.20; 実測値518.55.
〔実施例８０〕
３−（（Ｒ）−１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成
Figure 2021176870
 ３−（（Ｒ）−１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミドは、酢酸アンモニウムをテトラヒドロフラン−３−オールと置き換えた以外は実施例３０と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、３−（（Ｒ）−１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピラジン−２−カルボキサミドをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (d, J = 6.6 Hz,
1H), 10.66 (s, 1H), 10.01 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 9.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 9.72 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 6.70 - 6.59 (m, 1H), 6.21 - 6.03 (m, 5H), 5.97 (td, J = 8.1, 5.8 Hz, 1H), 5.84 (ddd, J = 8.9, 4.2, 1.7 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 5.17 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 3H), 4.41 (dq, J = 12.6, 7.7 Hz, 1H), 4.28 - 4.11 (m, 2H), 4.10 - 4.01 (m, 1H), 4.01 - 3.66 (m, 4H), 3.59 (dd, J =
32.2, 13.4 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C25H31Cl2N5O2の計算値: 504.19; 実測値504.56.
〔実施例８１〕
（Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル）（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メタノンの合成
Figure 2021176870
 （Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル）（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メタノンは、酢酸アンモニウムを３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−３−オールと置き換えた以外は実施例３０と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、（Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル）（３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）メタノンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.73 (dd,
J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 10.6, 6.0 Hz, 1H), 4.27 (dt, J = 11.2, 1.3 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 47.5, 15.2 Hz, 2H), 3.19 - 3.04 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.93 (dt, J = 16.6, 6.7 Hz, 1H), 1.83 - 1.40 (m, 5H), 1.40 - 1.25 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C25H28Cl2F3N5O2の計算値: 558.16; 実測値558.51.
〔実施例８２〕
６−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリルの合成
Figure 2021176870
 ６−（４−（アミノメチル）−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジ
クロロフェニル）ピラジン−２−カルボニトリルは、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（（４−メチルピペリジン−４−イル）メチル）カルバメート塩酸塩と置き換えた以外は実施例２６と同様の様式で合成した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.37 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 4.07 - 4.02 (m, 2H), 3.54 - 3.48 (m, 2H), 2.89 (s, 2H),
1.77 - 1.55 (m, 4H), 1.27 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H19Cl2N5の計算値: 376.10; 実測値376.38.
〔実施例８３〕
４−アミノ−１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2021176870
ステップ１． メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレートの合成
バイアルに、５−クロロ−２−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−メチルピラジン（４５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１当量）、４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルヘミオキサレート（６６７ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ジイソプロピルエチルアミン（８９４μＬ、５．１４ｍｍｏｌ、３．５当量）、ＤＭＡ（７．３５ｍＬ）、および撹拌子を入れて、不均一混合物を得た。バイアルを１００℃の加熱ブロックに入れ、１６時間撹拌し、その後、冷却した反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に注ぎ入れた。分離した有機相を水（１×１５ｍＬ）で洗浄し、合わせた水相を酢酸エチル（１×１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機部分をクエン酸（０．２Ｎ、３×２０ｍＬ）、水（１×２０ｍＬ）、およびブライン（１×２０ｍＬ）で順次洗浄した。洗浄した有機溶液をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下
で濃縮して、メチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（７３９ｍｇ、９５％）を黄色泡状物として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ23Ｈ28Ｃｌ2
Ｎ4Ｏ4Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：５２７．１２；実測値５２７．３５。
ステップ２． ４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸の合成
テトラヒドロフラン（７．２ｍＬ）中のメチル４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシレート（７３７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｎ、２．０８ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した後、これを５０℃に加温し、３．５時間撹拌した。この後、反応混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌの滴下添加によりｐＨ＝４に慎重に調整し、次いで水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）を添加した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）およびジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で順次抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（６００ｍｇ、８４％）を薄黄褐色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ22Ｈ26Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：５１３．１
１；実測値５１３．４４。
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
バイアルに、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１４．４ｍｇ、０．１４２７ｍｍｏｌ、１．２当量）、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（６１．１ｍｇ、０．１１９０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジイソプロピルエチルアミン（４５．５μＬ、０．２６１８ｍｍｏｌ、２．２当量）、ＤＭＡ（１．１９ｍＬ）、および撹拌子を入れた。この溶液に、ＨＡＴＵ（５４．２ｍｇ、０．１４２７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、得られた混合物を６時間撹拌した。この後、反応混合物を水（１５ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相を０．２Ｎ ＨＣｌ（３×１０ｍＬ）、水（１×１０ｍＬ）、およびブライン（３×１０ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、洗浄した溶液をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、濃縮して、ｔ
ｅｒｔ−ブチル（１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（６３ｍｇ、８８％）を透明膜として得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ27Ｈ35Ｃｌ2Ｎ5Ｏ4Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：５９６．１８；実測値５９６．５５。
ステップ４． ４−アミノ−１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルバモイル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（６３ｍｇ、０．１０５６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を５０℃に加温し、３０分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−アミノ−１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２０ｍｇ、３８％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.15 (dt, J =
13.4, 4.0 Hz, 2H), 3.83 (m, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 4H), 2.39
(s, 3H), 1.93 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.53 - 1.33 (m, 4H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H27Cl2N5O2Sの計算値: 496.13; 実測値496.56.
〔実施例８４〕
４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2021176870
 ４−アミノ−Ｎ−シクロブチル−１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンをシクロブタンアミン塩酸塩と置き換えた以外は実施例８３と同様の様式で合成した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (dd, J =
8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 3H), 3.37 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 2.02 - 1.79 (m, 4H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 1.39 (d, J = 13.4 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H25Cl2N5OSの計算値: 466.12; 実測値466.52.
〔実施例８５〕
４−アミノ−１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（４−カルバモイル−１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
バイアルに、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．１９４７ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＡ（１．９４ｍＬ）、および撹拌子を入れた。得られた溶液を氷浴中で冷却し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（４７．３ｍｇ、０．２９２０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。３０分後、酢酸アンモニウム（７５．０ｍｇ、０．９７３５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、溶液を室温に加温した。追加のＣＤＩ（３１ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、１当量）および酢酸アンモニウム（３８ｍｇ、０．４９３０ｍｍｏｌ、２．５当量）を３．５時間後に添加した。７２時間後、反応混合物を水（１５ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相を０．２Ｎ ＨＣｌ（３×１０ｍＬ）、水（１×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（１×１０ｍＬ）、およびブライン（１×１０ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、洗浄し
た有機溶液をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−カルバモイル−１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（５１ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ22Ｈ27Ｃｌ2Ｎ5Ｏ3Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：５１２．１２；実測
値５１２．４０。
ステップ２． ４−アミノ−１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−カルバモイル−１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）カルバメート（５１ｍｇ、０．０９９５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、２ｍＬ）を添加した。次いで、得られた溶液を５０℃に加温し、３０分間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。次いで、粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−アミノ−１−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２６ｍｇ、６４％）をそのギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.16 - 4.03 (m, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.92 (ddd, J
= 13.4, 11.6, 4.4 Hz, 2H), 1.45 (d, J = 13.5 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H19Cl2N5OSの計算値: 412.07; 実測値412.42.
〔実施例８６〕
（Ｒ）−２−（（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）アミノ）エタン−１−オールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートの合成
不活性雰囲気下、２０℃でＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（８−（３−ブロモ−５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０８２９９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３．７μＬ、０．０８２９９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。次いで、得られた混合物を１２０℃に加温し、１２時間撹拌した。この後、反応物を冷却し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０６８７ｍｍｏｌ）を薄黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ27Ｈ37Ｃｌ2Ｎ5Ｏ3Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：５８２．２０；実測値５８２．６３。
ステップ２． （Ｒ）−２−（（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）アミノ）エタン−１−オールの合成
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０６８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、このようにして得られた粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−２−（（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）アミノ）エタン−１−オール（３．０ｍｇ、収率７．５％）を固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 7.82 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.61 (m, 2H), 3.56 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.45 (tdd, J = 12.0, 2.9, 1.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 1.98 - 1.76 (m, 5H), 1.72 (dt, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H29Cl2N5OSの計算値: 482.15; 実測値482.53.
〔実施例８７〕
（Ｒ）−２−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−オールの合成
Figure 2021176870
 ｔｅｒｔ−ブチル（８−（３−ブロモ−５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（２２ｍｇ、３６．５μｍｏｌ、１当量）の溶液を、ＴＨＦ（０．３ｍｌ）に溶解し、−２５℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ、５６．１μＬ、７３．０μｍｏｌ、２当量）を滴下添加した。この添加が完了したら、反応物を２．５時間にわたって０℃に加温した。この後、溶液を−２５℃に冷却し、追加のイソプロピルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体（ＴＨＦ中１．３Ｍ、５６．１μＬ、７３．０μｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を、アセトン（２６．７μＬ、３６５μｍｏｌ、１０当量）を添加した後１時間にわたって−１５℃に加温し、反応物を０℃に加温した。１時間後、混合物をＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ
）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をシリカゲルのプラグに通過させ（ＥｔＯＡｃで溶出）、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。この後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−２−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−オール（３．９ｍｇ、収率２２％）を白色非晶質固体として得た。（Ｒ）−２−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−オールをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.60 (s, 1H),
7.66 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.24 - 3.14 (m, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.93 - 1.52 (m, 8H), 1.26 (d, J = 1.2 Hz, 6H).
LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C23H30Cl2N4OSの計算値: 481.15; 実測値481.47.
〔実施例８８〕
１−（３−（（Ｒ）−１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル）エタン−１−オールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（８−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートの合成
２３℃でＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボン酸（６６ｍｇ、１２３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．９ｍｇ、１４３μｍｏｌ、１．２当量）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（５４．３ｍｇ、１４３μｍｏｌ、１．２当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（６４．３μＬ、３６９μｍｏｌ、３当量）を順次添加した。得られた混合物を４０分間撹拌した後、水（３ｍＬ）およびブライン（３ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（５×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をシリカゲルのプラグに通過させ、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗物質（７５ｍｇ）をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ28Ｈ37Ｃｌ2Ｎ5Ｏ4の［Ｍ＋Ｈ］計算値：５７８．２２
；実測値５７８．５６。
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（８−（３−アセチル−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートの合成
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の粗製のｔｅｒｔ−ブチル（８−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（７５ｍｇ、１２９μｍｏｌ、１当量）の溶液を、−７８℃に冷却した。冷却したら、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、２１５μＬ、６４５μｍｏｌ、５当量）を滴下添加し、反応物を０℃に加温した。４５分間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加し、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（５×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をシリカゲルのプラグに通過させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質（１３ｍｇ）をさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ27Ｈ34Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3の［Ｍ＋Ｈ］計算値：５３３．２０；実測値５３３．
５７。
ステップ３． １−（３−（（Ｒ）−１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル）エタン−１−オールの合成
ＭｅＯＨ（０．４５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（３−アセチル−５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（１３ｍｇ、２２．９μｍｏｌ、１当量）の溶液を、０℃に冷却した。冷却したら、水素化ホウ素ナトリウム（２．５９ｍｇ、６８．６μｍｏｌ、３当量）を一度に添加し、得られた混合物を１５分間撹拌した。この後、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ）を添加し、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（５×
２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をシリカゲルのプラグに通過させ（ＥｔＯＡｃで溶出）、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。このようにして得られた粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（３−（（Ｒ）−１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル）エタン−１−オール（３ステップにわたって２．０ｍｇ、収率４％）を白色非晶質固体として得た。１−（３−（（Ｒ）−１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル）エタン−１−オールをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.58 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 24.3, 10.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 3.11 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 2.01 - 1.71 (m, 6H), 1.61 (q, J = 14.8, 13.7 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H28Cl2N4Oの計算値: 435.16; 実測
値435.51.
〔実施例８９〕
（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． エチル５−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレートの合成
５００ｍＬのフラスコに、エタノール（２１６ｍＬ）およびプロパン−１，２−ジアミン（１１．１ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ、１．０１当量）を入れ、得られた透明無色溶液を０℃に冷却した。冷却したら、２−オキソマロン酸ジエチル（２０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を溶液に滴下して添加し、冷却浴を取り外し、反応物を室温に加温した。２
時間撹拌した後、透明無色溶液は濃厚な乳白色混合物になった。この時点で、フラスコに還流冷却器を取り付け、反応物を９５℃に加温した。次いで、反応混合物を２４時間撹拌放置し、その後、溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、暗橙色油状物を得た。次いで、この油状物を最少量のＤＣＭで希釈し、シリカゲルプラグに通過させ、所望の生成物を含有する濾液を減圧下で濃縮して、明橙色固体を得た。この固体をＭＴＢＥで摩砕して、エチル５−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート（４．２７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１８％）をサーモン色固体として得た。1H NMR (500 MHz,
DMSO-d6) δ 7.35 (br s, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.27 (t, J
= 7.1 Hz, 3H).
ステップ２． エチル６−ブロモ−５−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレートの合成
５００ｍＬのフラスコに、エチル５−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート（３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＦ（６５．６ｍＬ）を不活性雰囲気下で入れ、得られた溶液を０℃に冷却した。冷却したら、ＮＢＳ（３．０６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を一度に添加し、冷却浴を取り外した。１時間撹拌した後、反応物を水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、次いで、得られた有機溶液を水（１５０ｍＬ）、１／２飽和ブライン（２×１５０ｍＬ）、およびブライン（２×１５０ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、有機溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、エチル６−ブロモ−５−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート（３．７７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、８８．０％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (br s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ３． エチル６−ブロモ−３−クロロ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
５００ｍＬのフラスコに、トリフェニルホスフィン（１８．０ｇ、６８．７ｍｍｏｌ、３当量）および１，４−ジオキサン（２２８ｍＬ）を入れて、透明無色溶液を得た。次いで、Ｎ−クロロスクシンイミド（９．３２ｇ、６９．８ｍｍｏｌ、３．０５当量）をこの溶液に添加し、得られた混合物を３０分間撹拌放置した。この後、溶液は濃厚な白色スラリーになった。次いで、エチル６−ブロモ−５−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロピラジン−２−カルボキシレート（６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１当量）をこのスラリーに一度に添加し、得られた混合物を１００℃に加温し、１時間撹拌放置した。この後、混合物は褐色／黒色になった。次いで、反応物を室温に冷却し、トリエチルアミン（５７ｍＬ）を添加し、得られた混合物を濃縮して濃厚な黒色油状物を得た。この粗物質をＤＣＭに溶解し、シリカゲルプラグに通過させて、油状褐色固体を生成した。この固体をシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製して、エチル６−ブロモ−３−クロロ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（５．２０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、８１．２％）を橙色油状物として得、これがゆっくりと結晶化して、橙色固体を得た。1H NMR (500 MHz,
クロロホルム-d) δ 4.50 - 4.45 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ４． エチル３−クロロ−６−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（２０９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、４当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（１２２ｍｇ、１５０μｍｏｌ、０．２当量）およびメチル６−ブロモ−３−クロロ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ、７５３μｍｏｌ、１当量）を秤量して、撹拌子およびスクリューキャップセプタムを備えた４０ｍＬバイアルに入れた。次いで、反応容器を不活性雰囲気下に置き、脱気したＭｅＣＮ（７．
５２ｍＬ）および水（５０μＬ）をバイアルに添加した。混合物を、１００℃で予熱した加熱ブロックに入れ、１時間激しく撹拌した。この後、粗反応混合物をシリカゲルプラグに通して濾過した（ＥｔＯＡｃで溶出）。濾液を減圧下で濃縮して、粗製のエチル３−クロロ−６−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（５５５ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ14Ｈ13Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3の［Ｍ＋Ｈ］計算
値：３４２．０３；実測値３４２．２２。
ステップ５． エチル３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
ＤＭＡ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（５５５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、エチル３−クロロ−６−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（１７０ｍｇ、５１８μｍｏｌ、１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（４５．１μＬ、２５９μｍｏｌ、０．５当量）を順次添加した。次いで、混合物を１００℃に加温し、３０分間撹拌した。この後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で順
次洗浄した。合わせた水性洗液をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をシリカのプラグに通過させ、濾液を減圧下で濃縮して、粗製のエチル３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（４１１ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ25Ｈ34ＣｌＮ5Ｏ5の［Ｍ＋Ｈ］計算値：５２０．２２；実測値５２０．６２。
ステップ６． （３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のエチル３−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（４１１ｍｇ、７９０μｍｏｌ、１当量）の溶液を、−７８℃に冷却した。この冷却溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（２．３７ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ、３当量）を滴下して添加した。得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、これを０℃に加温し、２０分間撹拌した。この後、反応混合物を−７８℃に冷却し、冷飽和ロッシェル塩水溶液（１５０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を室温で１時間激しく撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をシリカゲルのプラグに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノール（３ステップにわたって３０．０ｍｇ、収率７％）を白色非晶質固体として得た。（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 12.8, 6.2 Hz, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.74 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 1.30 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C18H24ClN5O2の計算値: 378.16;
実測値378.30.
〔実施例９０〕
（Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 2021176870
 （Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールは、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートを（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドと置き換えた以外は実施例８９と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、（Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.81 - 3.72 (m, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 2H), 2.93 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.03 - 1.27 (m, 10H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H28ClN5O2の計算値: 418.19; 実測値418.56.
〔実施例９１〕
（Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 2021176870
 （Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールは、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートおよび（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸をそれぞれ（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸と置き換えた以外は実施例８９と同様の様式で合成した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (dd,
J = 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 21.2, 13.4 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.93 - 2.89 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.94 (s, 1H), 1.84 - 1.30 (m, 9H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H]
C21H29N5O2の計算値: 384.24; 実測値384.29.
〔実施例９２〕
（Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 2021176870
 （Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールは、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートおよび（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸をそれぞれ（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）プロパン−２−スルフィンアミドおよび（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸と置き換えた以外は実施例８９と同様の様式で合成した。ＨＰＬＣ精製後、（Ｒ）−（３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（６−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 24.2, 13.1 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 12.5 Hz, 3H), 2.95 - 2.90 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.93 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 1.81 - 1.26 (m, 8H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H28ClN5O2の計算
値: 418.19; 実測値418.49.
〔実施例９３〕
（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
Figure 2021176870
ステップ１． （Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
バイアルに、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−ヨードピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６９．５ｍｇ、０．１０８６ｍｍｏｌ、１当量）、（１，１０−フェナントロリン）（トリフルオロメチル）銅（Ｉ）（６７．９ｍｇ、０．２１７２ｍｍｏｌ、２当量）、および撹拌子を入れた。ＤＭＦ（５４３μＬ）を添加し、バイアルを５０℃の油浴に終夜入れた。次いで、反応混合物をエチルエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に再溶解し、水（１×１０ｍＬ）およびブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ
）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド５０ｍｇを得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ24Ｈ29Ｃｌ2Ｆ3Ｎ4ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値：５８１．１１；
実測値５８１．４５。
ステップ２． （Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
ジオキサン（１ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を５０℃で４５分間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（２ステップにわたって１．６ｍｇ、３％）をそのギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 34.8, 13.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.01 - 1.71 (m, 5H), 1.71 - 1.41 (m, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H21Cl2F3N4Sの計算値: 477.08; 実測値477.40.
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
実施例１１３および１３９〜１４１の合成
〔実施例１１３〕
（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートの合成。
バイアルに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（３−ブロモ−５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（５５ｍｇ、０．０９１３ｍｍｏｌ）（実施例４３と同様の様式で合成した）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５１ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭ（１４．９ｍｇ、０
．０１８３ｍｍｏｌ、０．２当量）、炭酸カリウム（５０．４ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）およびＣＨ3ＣＮ（９１２μＬ）を入れた。得られたスラリーを脱気し、１００℃に終
夜加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン
−１−イル）カルバメート１８ｍｇ（２９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ33Ｈ42Ｃｌ2Ｎ6Ｏ3Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：６７３．２；実測値６７３．７。
ステップ２． （Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンの合成。
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチル−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（１８ｍｇ、０．０２６７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を５０℃で１．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（７．３ｍｇ、５６％）をそのギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.62 (br s, 1H), 3.00 - 2.78 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.78 - 1.60 (m, 4H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.28 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 13.0 Hz, 1H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C23H26Cl2N6Sの計算値: 489.1; 実測値489.4.
〔実施例１３９〕
化合物 ３−アミノ−２−（２，３−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピラジノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−オンの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ５−ブロモ−６−クロロ−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミンの合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の６−クロロ−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン（６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（７．７ｇ、４３．７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、その時点で、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１／１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（５／１〜１／１の石油エーテル／酢酸エチル）に通過させて、不純な５−ブロモ−６−クロロ−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン（９．００ｇ、粗製）を褐色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (m, 1 H) 7.40-7.33 (m, 2H) 4.83 (br, 2 H).
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−アミノ−３−ブロモ−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）エチル）カルバメートの合成
ジオキサン（５．００ｍＬ）中の化合物、不純な５−ブロモ−６−クロロ−３−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−アミン（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、化合
物ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（１．３ｇ、８．４ｍｍｏｌ、１．３ｍＬ、３当量）およびＤＩＰＥＡ（１．４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．９ｍＬ、４当量）を添加した。混合物を１１０℃で４時間撹拌し、その時点で、ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−アミノ−３−ブロモ−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）エチル）カルバメート（６００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率４４％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 7.60 Hz, 1 H) 7.25-7.19 (m, 2H)
4.83 (br, 2 H) 3.46-3.57(m, 2H) 3.46-3.34(m, 2H) 1.39(S, 9H). LC-MS (ESI): m/z:
[M + H] C17H20BrCl2N5O2の計算値: 476.0; 実測値476.0.
ステップ３． Ｎ2−（２−アミノエチル）−３−ブロモ−５−（２，３−ジクロロフェ
ニル）ピラジン−２，６−ジアミンの合成
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（６−アミノ−３−ブロモ−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２−イル）アミノ）エチル）カルバメート（６００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、その時点で、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１／１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を残留物に添加し、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）の添加により７に調整した。水相を酢
酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、Ｎ2−（２−アミノエチル）−３−ブロ
モ−５−（２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２，６−ジアミン（２００ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、収率４２％）を褐色固体として得、これを次の反応で直接使用した。
ステップ４． ３−アミノ−２−（２，３−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピラジノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−オンの合成
ジオキサン（８０ｍＬ）中の化合物Ｎ2−（２−アミノエチル）−３−ブロモ−５−（
２，３−ジクロロフェニル）ピラジン−２，６−ジアミン（２００ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６８５ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ、９２６μＬ、１０当量）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２１８ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１当量）、およびＰｄ（ＯＡｃ）2（５９．５ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、０．
５当量）を添加した。反応混合物を２ＭＰａのＣＯ環境下、１２０℃で５時間撹拌し、その時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、化合物 ３−アミノ−２−（２，３−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピラジノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−オン（２．３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、収率１．３％）をそのギ酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1 H) 7.54 (d, J = 7.50 Hz, 1 H) 7.38
- 7.30 (m, 2 H) 4.78 (br s, 1 H) 4.34 (br s, 1 H) 4.12 (t, J = 7.94 Hz, 2 H) 3.62 (t, J = 8.05 Hz, 2 H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C13H12Cl2N5Oの計算値: 324.0; 実測値324.1.
〔実施例１４０〕
２−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピラジノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−オンの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）アミノ）エチル）カルバメートの合成
ＤＩＰＥＡ（６．０ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ、７当量）およびジオキサン（６．０ｍＬ）中の５−クロロ−２−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−３−メチルピラジン（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ、１当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（４．７ｇ、２９．３ｍｍｏｌ、４．６ｍＬ、６当量）の混合物を、１３０℃に８時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、残留物を得、これをシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、３０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）アミノ）エチル）カルバメート（１．６ｇ、収率７６％）を黄色油状物として得た。
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−ブロモ−５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）アミノ）エチル）カルバメートの合成
ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）アミノ）エチル）カルバメート（１．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（１．３ｇ、７．４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、その時点で、ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）は、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮して、残留物を得、残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝８／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−ブロモ−５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）アミノ）エチル）カルバメート（１．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ、収率８４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 6.34(br, s, 1H), 4.96 (br s, 1H), 3.60-3.46 (m, 4 H), 2.45 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H).
ステップ３． メチル３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−６−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（２
−（（３−ブロモ−５−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）アミノ）エチル）カルバメート（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（１０９ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、０．０５当
量）、トリエチルアミン（８９４ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ、２．９当量）を添加した。得られた混合物をＣＯ環境（５０ｐｓｉ）下、５０℃で１５時間撹拌し、その時点で、ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、残留物を得、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、メチル３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−６−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、収率４８％）を黄色固体として得た。
ステップ４． ３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−６−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−カルボン酸の合成
ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）中の化合物メチル３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−６−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１８０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、３当量
）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、その時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。混合物のｐＨを１Ｎ ＨＣｌで約４に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して、３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−６−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率７４％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ14Ｈ13Ｃｌ2Ｎ5Ｏ4Ｓの［Ｍ−５
６＋Ｈ］計算値：４１８．０；実測値４１７．９（Ｍ−５６＋Ｈ）。
ステップ５． ３−（（２−アミノエチル）アミノ）−６−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−カルボン酸の合成
ＴＦＡ（１．０ｍＬ）およびＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の化合物 ３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−６−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、室温で１時間撹拌し、その時点で、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、３−（（２−アミノエチル）アミノ）−６−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率９８％、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。
ステップ６． ２−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピラジノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−オンの合成
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の化合物 ３−（（２−アミノエチル）アミノ）−６−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリメチルアミン（６２．２ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ、８５μＬ、６当量）およびＰＹＢＯＰ（１０７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、その時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１×５ｍＬ）、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、粗生成物を得、これを
分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（（２，３−ジクロロピリジン−４−イル）チオ）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピラジノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−オン（１．７ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ、収率４．１％、ＨＣＯＯＨ）をそのギ酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 5.59-3.50 (m, 4 H), 2.44 (s, 3 H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C13H12Cl2N5OSの計算値: 356.01; 実測値356.0.
〔実施例１４１〕
２−（２，３−ジクロロフェニル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピラジノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−オンの合成
Figure 2021176870
ステップ１． エチル３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
ジオキサン（３０．００ｍＬ）中のエチル３−クロロ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（３．００ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）カルバメート（５．９９ｇ、３７．３８ｍｍｏｌ、５．８７ｍＬ、２．５０当量）およびＤＩＰＥＡ（５．８０ｇ、４４．８５ｍｍｏｌ、７．８３ｍＬ、３．００当量）を２０℃で添加した。混合物を１２０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）は、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６／１）により精製して、エチル３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（２．２０ｇ、４５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 5.14(
s, 1 H), 4.40-4.45(m, 2 H), 3.63-3.67 (m, 2 H), 3.37-3.39 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.41 (s, 12 H). LC-CMS (ESI) m/z: [M + H] C15H25N4O4の計算値: 325.1; 実測値325.1.
ステップ２． エチル６−ブロモ−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のエチル３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（１．００ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＢＳ（８２２ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を２０℃で添加し、混合物を３５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１、Ｒf＝０．７）は、反応が完了したことを示した。混合物
を濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラム（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）により精製して、エチル６−ブロモ−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（１．１０ｇ、収率８８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1
H), 4.94 (s, 1 H), 4.39-4.44 (m, 2 H), 3.62-3.63 (s, 1 H), 3.37-3.38 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 1.42 (s, 12 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C15H24BrN4O4の計算値: 403.1; 実測値403.1.
ステップ３． ６−ブロモ−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−５−メチルピラジン−２−カルボン酸の合成
エタノール（５．００ｍＬ）中のエチル６−ブロモ−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１８
７ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ、３．００当量）およびＨ2Ｏ（１．５０ｍＬ）を１０℃で添
加した。混合物を３５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１）は、反応が完了したことを示した。混合物のｐＨを２Ｍ ＨＣｌで約４に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮して、６−ブロモ−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−５−メチルピラジン−２−カルボン酸（４００ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。
ステップ４． ３−（（２−アミノエチル）アミノ）−６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−カルボン酸の合成
ＴＦＡ（３．００ｍＬ）およびＤＣＭ（３．００ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）アミノ）−５−メチルピラジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、２０℃で２時間撹拌した。ＨＰＬＣは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮して、３−（（２−アミノエチル）アミノ）−６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、９６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 3.80-3.82 (m, 2 H), 3.18-3.21 (m, 2 H), 2.58 (s, 3 H).
ステップ５． ２−ブロモ−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピラジノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−オンの合成
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の３−（（２−アミノエチル）アミノ）−６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−カルボン酸（２．００ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、トリエチルアミン（３．６８ｇ、３６．３５ｍｍｏｌ、５．０４ｍＬ、５．００当量）を添加し、次いでＰＹＢＯＰ（７．５７ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ、２．００当量）を混合物に１５℃で添加し、混合物を３５℃で６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製して、２−ブロモ−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピラジノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−オン（４５０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、２４％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ8Ｈ10ＢｒＮ4Ｏの［Ｍ＋Ｈ］計算値：２５７．０；実測値２５７．０。
ステップ６． ２−（２，３−ジクロロフェニル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピラジノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−オンの合成
アセトニトリル（４．００ｍＬ）および水（１．００ｍＬ）中の２−ブロモ−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピラジノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−オン（１５０ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２，３−ジクロロフェニルボロン酸（１６７ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＤＣＭ（４７．６５ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、０．１０当量）および
Ｋ3ＰＯ4（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、３．００当量）をＮ2下で添加した。混合物
をマイクロ波により８０℃に１．５時間加熱し、その時点で、ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機部分をブラ
イン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（２，３−ジクロロフェニル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−９Ｈ−ピラジノ［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−９−オン（６３ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、収率３３％）を親として得た。1H NMR (400 MHz,
CDCl3) δ 7.62-7.59 (m, 1 H), 7.39-7.38 (m, 1 H), 3.60-3.55 (m, 4 H), 2.21 (s,
3 H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C14H13Cl2N4Oの計算値: 323.04; 実測値323.0.
実施例１４２〜３０９
〔実施例１４２〕
３−｛５−［（１Ｒ）−１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピラジン−２−イル｝−６−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルの合成
Figure 2021176870
ステップ１． エチル（Ｒ）−３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート
ｉ−ＰｒＯＨ（３００ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミンモノＨＣｌ塩（３１ｇ、２００．９ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物エチル３−クロロ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（４０．３ｇ、２００．９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１８１．８ｇ、１．４ｍｏｌ、２４５．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８５℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濃縮して、化合物エチル（Ｒ）−３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（６４ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。得られた生成物をさらに精製することなく次のステップに供して使用した。
ステップ２． エチル（Ｒ）−３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート
ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物エチル（Ｒ）−３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（６４ｇ、２０１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ2Ｏ（８７．７４ｇ、４０１．９９ｍｍｏｌ、９２
．３５ｍＬ）およびＴＥＡ（２０．３ｇ、２０１．０ｍｍｏｌ、２７．９ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（Ｒ）−３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（６６ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.89 - 7.69 (m, 1 H) 4.40 (q, J =7.20 Hz, 3 H) 3.87 - 3.66 (m, 4 H) 3
.18 - 3.04 (m, 2 H) 2.67 - 2.58 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.12 - 1.98 (m, 2 H) 1.81
- 1.58 (m, 6 H) 1.51 (s, 9 H) 1.40 - 1.36 (m, 3 H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C22H35N4O4の計算値: 419.26; 実測値419.4
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（８−（３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のエチル（Ｒ）−３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（４８ｇ、１１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ4（２Ｍ、１１
４．６ｍＬ）を０℃で添加し、得られた混合物を４０℃で２時間撹拌し、水３０ｍＬおよびＭｅＯＨ１００ｍＬを反応混合物に添加し、続いて減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（８−（３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（２５．８ｇ、６８．５ｍｍｏｌ、収率５９．７％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.01 - 7.79 (m, 1 H) 4.65 - 4.60 (m, 2 H) 4.46 - 4.39 (m, 1 H) 4.10 (q, J =7.06 Hz, 1 H) 3.80 - 3.69 (m, 1 H) 3.46 (s, 1 H) 3.40 - 3.30 (m, 2 H) 3.01 - 2.87 (m, 2 H) 2.66 - 2.52 (m, 1 H) 2.46 - 2.29 (m, 3 H) 2.10 - 1.99 (m, 2 H) 1.86 - 1.61 (m, 7 H) 1.44 - 1.42 (m, 9 H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C20H33N4O3の計算値: 377.25; 実測値377.1.
ステップ４． （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートの合成
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（８−（３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（９ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（５．１１ｇ、２８．６９ｍｍｏｌ）を０℃で５分間添加した。完了したら、反応混合物を室温まで加温し、飽和Ｎａ2
ＳＯ3（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）により抽出し、減圧下
で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（６．８ｇ、６２．９％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.62 (s, 2 H) 4.40 (br d, J =8.82 Hz, 1 H) 3.76 (br d, J =8.38 Hz, 1 H) 3.59 (br s, 1 H) 3.36 (br t, J =12.46 Hz, 2 H) 3.07 - 2.87 (m, 2 H) 2.59 - 2.44 (m, 3 H) 2.14 - 1.98 (m, 1 H)
1.82 (td, J =12.57, 3.97 Hz, 1 H) 1.77 - 1.56 (m, 5 H) 1.45 (s, 9 H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C20H32BrN4O3の計算値: 455.16; 実測値455.1.
ステップ５． （Ｒ）−３−（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピラジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルの合成
アセトニトリル（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（１１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−３−シアノ−２−フルオロフェニル）ボロン酸（５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１２１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・Ｄ
ＣＭ（１８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封容器内、１００℃で１時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン５ｍＬに溶解し、５０℃に１時間加熱し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製した結果、（Ｒ）−３−（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピラジン−２−イル）−６−クロロ−２−フルオロ
ベンゾニトリル（１２ｍｇ、収率１３％）を得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.57
(s, 1H), 7.88 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.79 (dd, J = 29.1, 13.5 Hz, 2H), 3.16 (ddd, J = 14.2, 12.0, 3.7 Hz, 3H),2.36 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 1.97 - 1.74 (m, 6H), 1.68 (dt, J = 15.1, 7.9 Hz, 1H), 1.54 (dd, J = 24.1, 13.0 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H25ClFN5Oの計算値: 430.9; 実測値430.4.
以下の実施例は、実施例４３および１４２と同様の様式で合成した。
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
〔実施例１９１〕
｛３−［（１Ｒ）−１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（２，３−ジクロロ−４−メチルフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールの合成
Figure 2021176870
 エタノール（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（２，３−ジクロロ−４−メチルフェニル）ボロン酸（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６．３ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封容器内、８０℃で４時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン５ｍＬに溶解し、４０℃に１時間加熱し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製した結果、｛３−［（１Ｒ）−１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（２，３−ジクロロ−４−メチルフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノール（１２ｍｇ、収率２４．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.57 (s, 1H), 7.40 (dt, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.72 (dd, J = 26.3, 13.3 Hz, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 3H), 2.52 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.26 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 1.89 (dt, J = 12.2, 3.9 Hz, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 3H), 1.68 (dt, J =
15.1, 7.7 Hz, 1H), 1.54 (dd, J = 24.1, 13.0 Hz, 2H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H]
C22H28Cl2N4Oの計算値: 435.1; 実測値435.4.
以下の実施例は、実施例１９１と同様の様式で合成した。
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
〔実施例２０４および２０５〕
（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールおよび１−（５−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イ
ル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、１当量）、１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）−４−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（７１ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１．５当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７ｍｇ、０．００６０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸カリウム（５０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、３当量）、および撹拌子を入れた。脱気したエタノール（８００μＬ）を添加し、バイアルに蓋をし、ヘッドスペースを排気し、窒素で３回充填した。バイアルを８０℃の油浴に５時間入れた。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート５０ｍｇ（８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ25Ｈ32ＣｌＮ5Ｏ3の［Ｍ＋Ｈ］計算値：４８６．２；実測値４８６．２。
ステップ２． （３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールおよび１−（５−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミンの合成。
ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で３．５時間撹拌し、濃縮した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２つの生成物を得た。化合物１：ギ酸塩としての、（３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノール。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.58 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.93 (m 4H), 1.45 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H24ClN5Oの計算値: 386.2; 実測値386.3.化合物２：ギ酸塩としての、１−（５−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−６−メチルピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−アミン。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.49 (3, 3H), 1.79 (m, 4H), 1.41 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C19H22ClN5の計
算値: 356.2; 実測値356.3.
以下の実施例は、実施例２０４および２０５と同様の様式で合成した。
Figure 2021176870
〔実施例２０７〕
｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−５−メチル−６−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）ピラジン−２−イル｝メタノールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． エチル３−ヒドロキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
５００ｍＬのフラスコに、エタノール（２１６ｍＬ）およびプロパン−１，２−ジアミン（１１．１ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ、１．０１当量）を入れ、得られた透明無色溶液を０℃に冷却した。冷却したら、２−オキソマロン酸ジエチル（２０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を溶液に滴下して添加し、冷却浴を取り外し、反応物を室温に加温した。２時間撹拌した後、反応物を９５℃に加温し、２４時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、暗橙色油状物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製し、ＭＴＢＥで摩砕して、エチル３−ヒドロキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（４．２７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ、１８．０％）をサーモン色固体として得た。1H
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.35 (br s, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ２． エチル６−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキ
シレートの合成
５００ｍＬのフラスコに、エチル３−ヒドロキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＦ（６５．６ｍＬ）を窒素雰囲気下で入れ、得られた溶液を０℃に冷却し、続いてＮＢＳ（３．０６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、次いで、得られた有機溶液を水（１５０ｍＬ）、１／２飽和ブライン（２×１５０ｍＬ）、およびブライン（２×１５０ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、有機溶液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル６−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（３．７７ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、８８．０％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.49 - 2.41 (br s, 3H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ３． エチル６−ブロモ−３−クロロ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
５００ｍＬのフラスコに、トリフェニルホスフィン（１８．０ｇ、６８．７ｍｍｏｌ、３当量）および１，４−ジオキサン（２２８ｍＬ）を入れた。次いで、Ｎ−クロロスクシンイミド（９．３２ｇ、６９．８ｍｍｏｌ、３．０５当量）をこの溶液に添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌放置した。エチル６−ブロモ−３−ヒドロキシ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１当量）を一度に添加し、得られた混合物を１００℃に加温し、１時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、トリエチルアミン（５７ｍＬ）を反応混合物に添加した。この粗物質をＤＣＭに溶解し、シリカゲルプラグに通過させた（５〜１０％ＥｔＯＡｃ−ヘプタンで溶出）。この固体をカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、エチル６−ブロモ−３−クロロ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（５．２０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、８１．２％）を橙色固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.48 (q, J = 5.0, 10.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): C8H9BrClN2O2 [M
+ H] m/zの計算値278.9, 実測値278.9.
ステップ４． （３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンビスＨＣｌ塩の合成
無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１５２０ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１０．１ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ、１０当量）を室温で添加した。これを室温で終夜撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた物質を高真空（約１Ｔｏｒｒ）下で５時間乾燥させて、（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンビスＨＣｌ塩（定量的収率と推定）を得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 4.29 (qd, J = 6.5, 4.1 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 3.56 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 1H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 2.08 (tt, J = 11.9, 3.8 Hz, 2H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
ステップ５． エチル３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
ＤＭＡ（５０．４ｍＬ）中のエチル６−ブロモ−３−クロロ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（２．８２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１当量）および（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンビスＨＣｌ塩（
２．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．８５ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応物を撹拌し、５５℃で終夜加熱した。次いで、反応物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、この有機相を１０％水酸化アンモニウム水溶液（２×１００ｍＬ）で、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水酸化アンモニウム水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートを粗物質として得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ26ＢｒＮ4
Ｏ3の［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ計算値：４１３．１、実測値４１２．８。
ステップ６． （３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
−７８℃でＤＣＭ（１００ｍＬ）中の粗製のエチル３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（４．１７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＤＣＭ中１Ｍ、４０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ、４当量）を滴下添加した。次いで、溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。溶液を氷浴に入れ、２０分間にわたって加温して中間体アルデヒドを完全に還元した後、冷却して−７８℃に戻した。得られた混合物を、予め０℃に冷却したロッシェル塩の飽和水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、この溶液を室温に加温し、終夜撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を順相クロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％〜２０％ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ））により精製して、（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールを黄色固体（２ステップにわたって１．５１５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、収率４１％）として得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 4.59 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 4.22 (qd, J = 6.4, 4.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 2H), 3.10 (ddd, J = 13.3, 10.1, 3.1 Hz, 1H), 3.05
- 2.97 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.88 (dddd, J = 29.7, 13.9, 10.2, 3.8 Hz, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): C15H24BrN4O2 [M + H] m/zの計算値: 371.11, 実測値371.33.
ステップ６． ｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−５−メチル−６−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）ピラジン−２−イル｝メタノールの合成
（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）ボロン酸（３０．７ｍｇ、１７４μｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭとの錯体（２１．８ｍｇ、２６．８μｍｏｌ）、炭酸カリウム（７３．９ｍｇ、５３６μｍｏｌ）および（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）メタノール（５０ｍｇ、１３４μｍｏｌ）を秤量して、２ドラムバイアルに入れた。反応容器をＮ2で３回フラッシュした。ＭｅＣＮ（１．３４ｍＬ、Ｎ2で１時間スパージすることにより脱気した）をＮ2に対して添加し、反応容器のヘッドスペー
スをＮ2で３回フラッシュした。混合物を、１００℃に予熱した加熱ブロックに入れ、１
．５時間激しく撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのプラグに通して濾過した。濾液を蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物１５．８ｍｇ（１９％）を得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.84 (dd, J = 1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 4.75 - 4.70 (m, 2H),
4.31 - 4.23 (m, 1H), 3.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 2H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.70 (s, 4H),
2.53 (s, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C23H28ClN5O3の計算値: 424.24; 実測値424.1.
以下の実施例は、実施例２０７と同様の様式で合成した。
Figure 2021176870
〔実施例２０９〕
｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル｝メタノールの合成
Figure 2021176870
 バイアルに、（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）メタノール（９６ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、１当量）、（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ボロン酸（６８ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、１．５当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６０ｍｇ、０．０５１９ｍｍｏｌ、０．２当量）、炭酸カリウム（１０７ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ、３当量）、および撹拌子を入れた。脱気したエタノール（１．７２ｍＬ）を添加し、バイアルに蓋をし、ヘッドスペースを排気し、窒素で３回充填した。バイアルを８０℃の油浴に終夜入れた。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチル−６−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピラジン−２−イル）メタノール（２６ｍｇ、２４％）をそのギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.57 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.25 (m 1H), 7.11 (m 1H), 6.62 (S,1H) 4.73 (s, 2H), 4.38 - 4.18 (m, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz,
1H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 - 3.64 (m, 2H), 3.26 - 2.96 (
m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.08 - 1.91 (m, 2H), 1.85 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.76 (d, J
= 12.4 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C24H31N5O2
の計算値: 422.3; 実測値: 422.5.
以下の実施例は、実施例２０９と同様の様式で合成した。
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
〔実施例２２８〕
｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． エチル３−クロロ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
アセトニトリル（１７８ｍＬ）中の６−ブロモ−３−クロロ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（５．０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸（４．１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（９．８ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2ＤＣＭ（２．９ｇ、３．５６ｍｍｏｌ
）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製した結果、エチル３−クロロ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（４．２ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、６８．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ14Ｈ11Ｃｌ3Ｎ2Ｏ2の［Ｍ＋Ｈ］ｍ／
ｚ計算値：３４４．９、実測値３４５．１。
ステップ２． エチル３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
ＤＭＡ（１７ｍＬ）中のエチル３−クロロ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（１．２ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンビスＨＣｌ塩（０．９２ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．８５ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５５℃に終夜加熱した。次いで、反応物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、この有機相を１０％水酸化アンモニウム水溶液（５０
ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗製のエチル−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（２．０ｇ）を得た。得られた物質をさらに精製することなく次のステップに供した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ28Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3の［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ計算値：
４７９．１、実測値４７９．３。
ステップ３． ｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールの合成
−７８℃でＤＣＭ（４０ｍＬ）中のエチル−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＤＣＭ中１Ｍ、１６．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。溶液を氷浴に入れ、２０分間にわたって加温して中間体アルデヒドを完全に還元した後、冷却して−７８℃に戻した。溶液をロッシェル塩の冷飽和水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、この溶液を室温に加温し、さらに３時間撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して、｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノール（０．８３ｇ、４５．８％）を得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.32 (qd, J = 6.5, 4.2 Hz, 1H),
3.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 3.41 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.11 (dddd, J= 35.0, 13.7, 11.1, 2.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.06 - 1.95 (m, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 1H), 1.76 (ddd, J = 10.5, 4.6, 2.3 Hz, 1H),
1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): C21H27Cl2N4O2 [M + H] m/zの計算値: 437.1, 実測値437.36.
以下の実施例は、実施例２２８と同様の様式で合成した。
Figure 2021176870
〔実施例２３２〕
｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−５−メチル−６−（３−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピラジン−２−イル｝メタノールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． エチル６−ブロモ−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
２００ｍＬのフラスコに、エチル６−ブロモ−３−クロロ−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（２．５ｇ、８．９４ｍｍｏｌ、１当量）および（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン二塩酸塩（２．６０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れ、フラスコを窒素でフラッシュした。次いで、ＤＭＡ（８９．３ｍＬ）、続いてＤＩＰＥＡ（９．３２ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ、６当量）をフラスコに添加した。次いで、得られた橙色溶液を８５℃に加温した。２３時間撹拌した後、反応物を室温に冷却し、Ｂｏｃ2Ｏ（７．７６ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、４当量
）を反応溶液に添加し、得られた橙色溶液を２３℃で１時間撹拌放置し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相を水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、洗浄した有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色残留物を得た。粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル６−ブロモ−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートを明黄色固体（２．６７ｇ、収率５８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ22Ｈ33ＢｒＮ4Ｏ5の［Ｍ＋Ｎａ］計算値：５３５．１；実測値５３５．３。
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメートの合成
乾燥した１００ｍＬのフラスコに、エチル６−ブロモ−３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（１．１５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＣＭ（２２．３ｍＬ）を入れた。得られた黄色溶液を−７８℃に冷却した後、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１１．５ｍＬ、１１．１５ｍｍｏｌ、５当量）を滴下添加した。１時間撹拌した後、反応物を−４０℃に加温した。１時間後、反応物を−７８℃に冷却し、飽和ロッシェル塩水溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチし、得られた混合物を２３℃に加温した。二相混合物をセライトのパッドに通して濾過し、分液漏斗に移した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥させた溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（４６６ｍｇ、収率４４％）およびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−ブロモ−３−ホルミル−６−メチルピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（２５３ｍｇ、収率２４％）の両方を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ20Ｈ31ＢｒＮ4Ｏ4の［Ｍ＋Ｈ］計算値：４７１．２；実測値４７１．１。
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメートの合成
バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（８８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、１当量）、（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ボロン酸（４９ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１．５当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４３．１ｍｇ、０．０３７３ｍｍｏｌ、０．２当量）、炭酸カリウム（７７ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、３当量）、および撹拌子を入れた。脱気したエタノール（１．２４ｍＬ）を添加し、バイアルに蓋をし、ヘッドスペースを排気し、窒素で３回充填した。バイアルを８０℃の油浴に終夜入れた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（６５ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ28Ｈ38Ｎ6Ｏ4の［Ｍ＋Ｈ］計算値：５２３．３；実測値５２３．２。
ステップ４． （３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピラジン−２−イル）メタノールの合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（３−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（６５ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（５００μＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチル−６−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピラジン−２−イル）メタノール（３１．６ｍｇ、６０％）を得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.82 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.63 (m, 2H), 3.46 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 2H), 1.93 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS
(ESI): m/z: [M + H] C23H30N6O2の計算値: 423.2; 実測値423.1.
〔実施例２３３〕
｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（７−クロロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールの合成
Figure 2021176870
 ｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（７−クロロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールの合成は、（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ボロン酸をギ酸塩としての７−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールで置き換えた以外は実施例２３２と同様の様式で合成した。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.97 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.23 - 3.00 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.33
(d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H27ClN6O2の計算値: 443.1; 実
測値443.1.
７−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ６−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾールの合成。
ＴＨＦ（４．８ｍＬ）中の４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１．１５ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ニートのヒドラジン（４．８ｍＬ）を添加した。得られた二相混合物を９０℃で１６時間激しく撹拌した。冷却した反応混合物を水の撹拌溶液（２５ｍＬ）に滴下添加して、固体を沈殿させた。白色固体を濾過により収集し、水で洗浄し、一定質量まで真空下で乾燥させて、６−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、８９％）を得、さらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ7Ｈ4ＢｒＣｌＮ2の［Ｍ＋Ｈ］計算値：２３０．９；実測値
：２３０．６。
ステップ２． ７−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成。
６−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール（３４６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５６６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭ（６０．８ｍｇ、０．０７４５ｍｍｏｌ、０．０５当量）
、酢酸カリウム（４３８ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ、３当量）、および撹拌子を含有するバイアルに、脱気したジオキサン（１４．９ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、ヘッドスペースを排気し、窒素で３回充填した。バイアルを反応ブロック中、１２０℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより
精製して、７−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１８６ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ13Ｈ16ＢＣｌＮ2Ｏ2の［Ｍ＋Ｈ］計算値：２７９．１；実測値：２７９．１。
〔実施例２３４〕
｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（５−クロロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールの合成
Figure 2021176870
 ｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（５−クロロ−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールの合成は、６−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インダゾールをギ酸塩としての６−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インダゾールに代えた以外は実施例２３３と同様の様式で合成した。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.13 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.39 - 4.22 (m, 1H), 3.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.75 (m,
2H), 3.22 - 2.97 (m, 2H), 2.31 (m, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.93 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H). ). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H27ClN6O2の計算値: 443.1; 実測値443.4.
以下の実施例は、実施例２３２と同様の様式で合成した。
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
〔実施例２５４〕
｛３−［（１Ｒ）−１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−５−メチル−６−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファニル］ピラジン−２−イル｝メタノールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（３−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−５−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートの合成
マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（３０ｍｇ、６５．８μｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−インドール−７−チオール（２２．４ｍｇ、１３１μｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（６．０２ｍｇ、６．５８μｍｏｌ）、キサントホス（７．５７ｍｇ、１３．１μｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２２．７μＬ、１３１μｍｏｌ）を添加した。バイアルをハウス真空下で１０分間排気した。次いで、脱気した１，４−ジオキサン（６５８μＬ）を添加した。混合物をＮ2でパージし、３回排気した。反応混合物をマイクロ
波条件下、１２０℃で２時間撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である（Ｒ）−ｔｅ
ｒｔ−ブチル（８−（３−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−５−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（３０．０ｍｇ、５５．７μｍｏｌ、８４．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ29Ｈ39Ｎ5Ｏ3Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：５３８．２８；実測値５３８．５。
ステップ２． ｛３−［（１Ｒ）−１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−５−メチル−６−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファニル］ピラジン−２−イル｝メタノールの合成
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（３−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−５−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）チオ）ピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（３０ｍｇ、５５．７μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、蓋をしたバイアル内で３時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物である｛３−［（１Ｒ）−１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−５−メチル−６−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）スルファニル］ピラジン−２−イル｝メタノール（１９．０ｍｇ、４３．４μｍｏｌ、７８．１％）をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.55 (s, 2H, ギ酸), 7.65 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.24 (dd,
J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.51 (d, J
= 3.2 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.53 - 3.36 (m, 3H), 3.29 - 3.17 (m,
2H), 3.02 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.93 - 1.64 (m, 6H), 1.51 (t, J = 14.3 Hz, 2H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C24H31N5OSの計算値: 438.22; 実測値438.47.
〔実施例２５５〕
｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−５−メチル−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルファニル｝ピラジン−２−イル｝メタノール
Figure 2021176870
 ｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−５−メチル−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルファニル｝ピラジン−２−イル｝メタノールは、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（８−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートをｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメートで置き換え、１−メチル−１Ｈ−インドール−７−チオールを２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−チオールで置き換えた以外は実施例２５４と同様の様式で合成した。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.60 - 8.48 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz,
1H, ギ酸), 7.52 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.34 - 4.21 (m, 1H), 3.92-3.63 (m, 5H), 3.11 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.10 - 1.63 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C21H26F3N5O2Sの計算値: 470.18; 実測値470.
4.
以下の実施例は、実施例２５４と同様の様式で合成した。
Figure 2021176870
Figure 2021176870
Figure 2021176870
〔実施例２７３〕
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ２−エチルヘキシル３−（（３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）チオ）プロパノエートの合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−エチルヘキシル３−（（３−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チオ）プロパノエート（２００ｍｇ、５７４μｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（１７３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４９７μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波条件下、１４０℃で６時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である２−エチルヘキシル３−（（３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）チオ）プロパノエート（９５．０ｍｇ、２２１μｍｏｌ、３８．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ21Ｈ33ＣｌＮ2Ｏ3Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：４２９．１９；実測値４２９．２。
ステップ２． ２−エチルヘキシル３−（（３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）チオ）プロパノエートの合成
ＭｅＯＨ（２．１４ｍＬ）中の２−エチルヘキシル３−（（３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）チオ）プロパノエート（９２ｍｇ、２１４μｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（２３．１ｍｇ、４２８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、蓋をしたバイアル内、室温で３０分間撹拌した。得られた反応物を真空中で濃縮し、残留物を、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−チオール（２７．０ｍｇ、１１０μｍｏｌ、５１．６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ10Ｈ13ＣｌＮ2ＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値：２４５．０４；実測値２４５．０。
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）チオ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート。
マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（４５ｍｇ、９５．４μｍｏｌ
）、３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−チオール（２６．７ｍｇ、１０４μｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（８．７３ｍｇ、９．５４μｍｏｌ）、キサントホス（１１．０ｍｇ、１９．０μｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３３．０μＬ、１９０μｍｏｌ）を添加した。バイアルをハウス真空下で１０分間排気し、次いで脱気した１，４−ジオキサン（９５４μＬ）を添加した。反応混合物をＮ2
でパージし、３回排気し、次いでマイクロ波条件下、１２０℃で１．５時間撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）チオ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（３６．０ｍｇ、５６．６μｍｏｌ、５９．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ30Ｈ43ＣｌＮ6Ｏ5Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：６３５．２７；実測値６３５．４。
ステップ４． （３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）チオ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（３５ｍｇ、５５．０μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（１９６μＬ、７８５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノール（１５．０ｍｇ、２８．０μｍｏｌ、５１．０％）をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.55 (s, 1H) (ギ酸), 7.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.33 - 4.25 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.97 (m, 4H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.27 - 3.11 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.03 - 1.84 (m, 6H), 1.77 - 1.59 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C30H42ClN5O6Sの計算値: 535.22; 実測値535.4.
〔実施例２７４〕
｛３−［（１Ｒ）−１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−｛［３−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］スルファニル｝−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノール
Figure 2021176870
 ｛３−［（１Ｒ）−１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−｛［３−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］スルファニル｝−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンおよびｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−６
−メチルピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメートをそれぞれメタンアミンおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（８−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートと置き換えた以外は実施例２７３と同様の様式で合成した。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.54 (s, 1H, ギ酸), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.92 (m, 3H), 3.29 - 3.13 (m, 4H), 2.97 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.97 - 1.68 (m, 6H), 1.58 (t, J = 13.1 Hz, 2H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C21H29ClN6OSの計算値: 449.18; 実測値449.35.
〔実施例２７５〕
｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（｛３−クロロ−２−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝スルファニル）−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノール
Figure 2021176870
 ｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（｛３−クロロ−２−［（オキセタン−３−イル）アミノ］ピリジン−４−イル｝スルファニル）−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンをオキセタン−３−アミンと置き換えた以外は実施例２７３と同様の様式で合成した。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (s, 4H, ギ酸), 7.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.82 - 4.71 (m, 1H) 4.62 - 4.54 (m, 2H), 4.49 (ddd, J = 10.6, 6.5, 3.3 Hz, 1H), 4.34 - 4.23 (m, 1H), 4.01 - 3.67 (m, 6H), 3.31 - 3.13 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.02 - 1.65 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C23H31ClN6O3Sの計算値: 507.19; 実測値507.5.
以下の実施例は、実施例２７３と同様の様式で合成した。
Figure 2021176870
〔実施例２７７〕
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ４−ブロモ−３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジンの合成
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロピリジン（２００ｍｇ、９５０μｍｏｌ）の懸濁液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１９４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７７２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、蓋をしたバイアル内、１００℃で９０分間撹拌した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わ
せた有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマト
グラフィーにより精製して、所望の生成物である４−ブロモ−３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン（９１．０ｍｇ、３４４μｍｏｌ、３６．２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ１0Ｈ11ＢｒＣｌＮＯ2の［Ｍ＋Ｈ］計算値：２９１．９７；実測値２９１．７。
ステップ２． ２−エチルヘキシル３−（（３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）チオ）プロパノエートの合成
１，４−ジオキサン（５．３６ｍＬ）中の４−ブロモ−３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン（１５７ｍｇ、５３６μｍｏｌ）の溶液に、２−エチルヘキシル３−メルカプトプロパノエート（１３０ｍｇ、５８９μｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２９．３ｍｇ、３２．１μｍｏｌ）、キサントホス（３１．０ｍｇ、５３．６μｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１８５μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ2雰囲気下、１１０℃で５時間撹拌した。得られた反応混合物をＨ2ＯおよびＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮
した。残留物を、０〜３３％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である２−エチルヘキシル３−（（３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）チオ）プロパノエート（２２４ｍｇ、５２０μｍｏｌ、９７．３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ21Ｈ32ＣｌＮＯ4Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：４３０．１７；実測値４３０．４。
ステップ３． ３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−チオールの合成
ＭｅＯＨ（５．１９ｍＬ）中の２−エチルヘキシル３−（（３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）チオ）プロパノエート（２２４ｍｇ、５２０μｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（５５．６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、蓋をしたバイアル内、室温で３０分間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−チオール（９５．０ｍｇ、３８６μｍｏｌ、７４．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ10Ｈ12ＣｌＮＯ2Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：２
４６．０３；実測値２４６．０。
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）チオ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメートの合成
マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（４５ｍｇ、９５．４μｍｏｌ）、３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−チオール（２６．８ｍｇ、１０４μｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（８．７３ｍｇ、９．５４μｍｏｌ）、キサントホス（１１．０ｍｇ、１９．０μｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３３．０μＬ、１９０μｍｏｌ）を添加した。バイアルをハウス真空下で１０分間排気し、次いで１，４−ジオキサン（９５４μＬ）を添加した。混合物をＮ2でパージし、
３回排気し、次いでマイクロ波条件下、１２０℃で１．５時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。清浄な画分を合わせ、真空中で濃縮して、所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）チオ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（５５．０ｍｇ、８６．４μｍｏｌ、９０．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ30Ｈ42ＣｌＮ5Ｏ6Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：６３６．２５；実測値６３６．５。
ステップ５． （３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）チオ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（５０ｍｇ、７８．５μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中塩化水素（１９６μＬ、７８５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で３０分間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物である（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノール（１７．０ｍｇ、３１
．７μｍｏｌ、４０．４％）をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.55 (s, 1H, ギ酸), 7.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H),
4.33 - 4.24 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.97 (m, 4H), 3.91 - 3.76 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.02 - 1.80 (m, 6H), 1.78 - 1.59 (m, 2H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C25H34ClN5O4Sの計算値: 536.20; 実測値536.4.
〔実施例２７８〕
｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−［（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）スルファニル］−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノール
Figure 2021176870
 ｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−［（３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）スルファニル］−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールをＭｅＯＨと置き換えた以外は実施例２７７と同様の様式で合成した。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.56 (s, 1H, ギ酸), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.85 (m, 3H), 3.40 - 3.14 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.04 - 1.67 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C21H28ClN5O3Sの計算値: 466.16; 実測値466.37.
〔実施例２７９〕
｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−｛［３−クロロ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−４−イル］スルファニル｝−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノール
Figure 2021176870
 ｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−｛［３−クロロ−２−（オキセタン−３−イルオキシ）ピリジン−４−イル］スルファニル｝−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールをオキセタン−３−オールと置き換えた以外は実施例２７７と同様の様式で合成した。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.46 (s, 4H, ギ酸), 8.18 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.69 - 5.48 (m, 1H), 5.05 4.77 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 4.31 (dd, J = 6.6, 4.3 Hz, 1H), 4.17 - 3.83 (m, 5H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 3.29 - 3.12 (m, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.01 - 1.72 (m, 4H),
1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C21H28ClN5O3Sの計算値: 508.17; 実測値508.4.
〔実施例２８０〕
１−（４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピラジン−２−イル）チオ）−３−クロロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニトリル
Figure 2021176870
ステップ１． オクタン−３−イル３−（（３−クロロ−２−（３−シアノアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）プロパノエートの合成
ＤＭＡ（８６２μＬ）中のオクタン−３−イル３−（（３−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チオ）プロパノエートの溶液に、３−アゼチジンカルボニトリル塩酸塩（１５２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９８μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、蓋をしたバイアル内、６０℃で６時間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、残留物、オクタン−３−イル３−（（３−クロロ−２−（３−シアノアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）プロパノエートをさらに精製することなく定量的収率と推定して次のステップに持ち越した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ20Ｈ28ＣｌＮ3Ｏ2Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：４１０．１７；実測値４０９．９。
ステップ２． １−（３−クロロ−４−メルカプトピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニトリルの合成
ＭｅＯＨ（４．２８ｍＬ）中のオクタン−３−イル３−（（３−クロロ−２−（３−シアノアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル）チオ）プロパノエート（１７６ｍｇ、４２９μｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（４４．７ｍｇ、８２８μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた反応物を真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である１−（３−クロロ−４−メルカプトピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニトリル（８９．０ｍｇ、３９４μｍｏｌ、９１．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ9Ｈ8ＣｌＮ3Ｓ
の［Ｍ＋Ｈ］計算値：２２６．０１；実測値２２５．７。
ステップ３． １−（４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピラジン−２−イル）チオ）−３−クロロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニトリルの合成
１−（３−クロロ−４−メルカプトピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニトリル（８１．９ｍｇ、３６３μｍｏｌ）、（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）メタノール（９０ｍｇ、２４２μｍｏｌ）、キサントホス（２８．０ｍｇ、４８．４μｍｏｌ）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（２２．１ｍｇ、２４．２μｍｏｌ）を秤量して、マイクロ波バイアルに入れた。反応容器をＮ2で３回フラッシュし、
ジオキサン（脱気した）（２．４２ｍＬ）、続いてＤＩＰＥＡ（８４．０μＬ、４８４μ
ｍｏｌ）を添加した。反応物のヘッドスペースをＮ2でさらに３回フラッシュし、混合物
をマイクロ波中、１２０℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固させ、粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物である１−（４−（（５−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピラジン−２−イル）チオ）−３−クロロピリジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニトリル（３２．０ｍｇ、６２μｍｏｌ、２５．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ24Ｈ30ＣｌＮ7Ｏ2Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：５１６．２０；実測値５１６．１。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.38 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.54 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 3H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 4.02 - 3.85 (m, 3H), 3.72 (tt, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.12 (ddd, J = 13.7, 11.2, 2.7 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.91 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.34 (d,
J = 6.5 Hz, 3H).
〔実施例２８１〕
｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−｛［３−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル］スルファニル｝−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノール
Figure 2021176870
 ｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−｛［３−クロロ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−４−イル］スルファニル｝−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールは、３−アゼチジンカルボニトリルをイミダゾールと置き換えた以外は実施例２８０と同様の様式で合成した。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (s, 1H, ギ酸), 8.29 - 8.09 (m, 2H), 7.67 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1.5, 1.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 4.00 - 3.78 (m, 4H), 3.28 - 3.11 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.02 - 1.83 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C21H28ClN5O3Sの計算値: 502.17; 実測値502.3.
〔実施例２８２〕
６−［４−（｛５−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピラジン−２−イル｝スルファニル）−３−クロロピリジン−２−イル］−１λ6−チア−６−ア
ザスピロ［３．３］ヘプタン−１，１−ジオン
Figure 2021176870
 ６−［４−（｛５−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピラジン−２−イル｝スルファニル）−３−クロロピリジン−２−イル］−１λ6−チア−６−
アザスピロ［３．３］ヘプタン−１，１−ジオンは、３−アゼチジンカルボニトリルを１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イウム１，１−ジオキシドと置き換えた以外は実施例２８０と同様の様式で合成した。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (s, 1H, ギ酸), 7.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.81 - 4.71 (m,
2H), 4.65 (s, 2H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 3H), 4.00 - 3.77 (m, 4H), 3.27 - 3.06 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.02 - 1.68 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C25H33ClN6O4S2の計算値: 581.17; 実測値581.4.
〔実施例２８３〕
１−［４−（｛５−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピラジン−２−イル｝スルファニル）−３−クロロピリジン−２−イル］アゼチジン−３−オールの合成
Figure 2021176870
 １−［４−（｛５−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピラジン−２−イル｝スルファニル）−３−クロロピリジン−２−イル］アゼチジン−３−オールは、３−アゼチジンカルボニトリルを３−ヒドロキシアゼチジン（ＨＣｌ塩）と置き換えた以外は実施例２８０と同様の様式で合成した。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.55 (s, 1H), 7.73 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.65 - 4.60 (m, 1H), 4.52 - 4.46 (m, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 4.02 (ddd, J = 9.1, 4.7, 1.2 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.79 (m, 5H), 3.28 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 13.8, 10.7, 3.0 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 13.5, 10.8, 2.8 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.85 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C23H31ClN6O3Sの計算値: 507.20; 実測値507.1.
〔実施例２８４〕
｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−｛［３−クロロ−２−（３−メタンスルホニルアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル］スルファニル｝−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールの合成
Figure 2021176870
 ｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−｛［３−クロロ−２−（３−メタンスルホニルアゼチジン−１−イル）ピリジン−４−イル］スルファニル｝−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールは、３−アゼチジンカルボニトリルを３−メチルスルホニルアゼチジン（ＨＣｌ塩）と置き換えた以外は実施例２８０と同様の様式で合成した。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.55 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.59 - 4.49 (m, 4H), 4.35 - 4.27 (m, 2H), 3.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 3H), 3.29 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 13.6, 10.7, 3.1 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 13.6, 10.9, 2.9 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.85 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C24H33ClN6O4S2の計算値: 569.18; 実測値569.1.
〔実施例２８５〕
｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（｛３−クロロ−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］ピリジン−４−イル｝スルファニル）−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノール
Figure 2021176870
 ｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（｛３−クロロ−２−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］ピリジン−４−イル｝スルファニル）−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールは、３−アゼチジンカルボニトリルを（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ＨＣｌ塩）と置き換えた以外は実施例２８０と同様の様式で合成した。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ
8.50 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H),
4.65 - 4.63 (m, 2H), 4.32 (qd, J = 6.5, 4.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz,
1H), 4.01 - 3.83 (m, 6H), 3.46 - 3.40 (m, 2H), 3.19 (ddd, J = 13.8, 11.0, 3.0 Hz, 1H), 3.12 (ddd, J = 13.8, 11.2, 2.7 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 5H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C25H33ClN6O3Sの計算値: 533.21; 実測値533.3.
以下の実施例は、実施例２８０と同様の様式で合成した。
Figure 2021176870
〔実施例２８７〕
｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−｛［３−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］スルファニル｝−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ２−エチルヘキシル３−（（３−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）チオ）プロパノエートの合成
ＴＨＦ（６．６０ｍＬ）中の２−エチルヘキシル３−（（３−クロロ−２−フルオロピリジン−４−イル）チオ）プロパノエート（２３０ｍｇ、６６１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のメタンアミンの２Ｍ溶液（１ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波条件下、１４０℃で８時間撹拌した。得られた反応物を真空中で濃縮し、残留物を、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である２−エチルヘキシル３−（（３−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）チオ）プロパノエート（１８０ｍｇ、５０１μｍｏｌ、７５．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ17Ｈ27ＣｌＮ2Ｏ2Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：３５９．１５；実測値３５９．４。
ステップ２． ３−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−チオールの合成
ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の２−エチルヘキシル３−（（３−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）チオ）プロパノエート（１８０ｍｇ、５０１μｍｏｌ）の
懸濁液に、ナトリウムメトキシド（８５．２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封バイアル内、室温で３０分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−チオール（６０．０ｍｇ、３４３μｍｏｌ、６８．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ6Ｈ7ＣｌＮ2Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：１７５．００；実測値１
７４．９。
ステップ３． ｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−｛［３−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］スルファニル｝−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールの合成
マイクロ波バイアルに、（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）メタノール（５０ｍｇ、１３４μｍｏｌ）、３−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−チオール（３５．１ｍｇ、２０１μｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１２．２ｍｇ、１３．４μｍｏｌ）、キサントホス（１５．５ｍｇ、２６．８μｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６９．９μＬ、４０２μｍｏｌ）を添加した。混合物をハウス真空下で１０分間排気し、次いで脱気した１，４−ジオキサン（１．３４ｍＬ）を添加した。反応混合物を脱気し、マイクロ波条件下、１２０℃で２時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物である｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−｛［３−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］スルファニル｝−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノール（２６．０ｍｇ、５５．９μｍｏｌ、４１．７％）をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.42 (s, 2H, ギ酸), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.02 - 3.78 (m, 4H), 3.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.25 - 3.07 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C21H29ClN6O2Sの計算値: 465.18; 実測値465.34.
〔実施例２８８〕
｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−｛［３−クロロ−２−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−４−イル］スルファニル｝−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノール
Figure 2021176870
 ｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−｛［３−クロロ−２−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−４−イル］スルファニル｝−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールは、メタンアミンをシクロプロピルアミンと置き換えた以外は実施例２８７と同様の様式で合成した。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.55 (s, 1H, ギ酸), 7.73 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.29 (m, 1H), 3.97 - 3.77 (m, 3H), 3.27 - 3.11 (m, 4H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.02 - 1.65 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.82 (m, 2H), 0.63 - 0.54 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C23H31ClN6O2Sの計算値: 491.19; 実測値491.46.
〔実施例２８９〕
｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−｛［３−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］スルファニル｝−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノール
Figure 2021176870
 ｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−｛［３−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−４−イル］スルファニル｝−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールは、メチルアミンをジメチルアミンと置き換えた以外は実施例２８７と同様の様式で合成した。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.42 (s, 1H, ギ酸), 7.82 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.35 - 4.26 (m, 1H), 4.02 - 3.81 (m, 4H), 3.44 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.03 - 1.86 (m, 4H), 1.33
(d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C22H31ClN6O2Sの計算値: 479.19;
実測値479.40.
〔実施例２９０〕
｛６−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノール
Figure 2021176870
 ｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−［（３−クロロ−２−｛２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル｝ピリジン−４−イル）スルファニル］−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールは、３−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−４−チオールを２−アミノ−３−クロロピリジン−４−チオールと置き換えた以外は実施例２８７と同様の様式で合成した。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ δ 7.59 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.30 (qd, J = 6.5, 4.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 4H), 3.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.13 (dddd, J = 34.4, 13.8, 11.1, 2.9 Hz,
2H), 2.49 (s, 3H), 2.00 - 1.84 (m, 3H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C20H28ClN6O2Sの計算値: 451.16; 実測値451.35.
Figure 2021176870
２−アミノ−３−クロロピリジン−４−チオールの合成
ステップ１． ４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロピリジン（２ｇ、９．５０ｍｍｏｌ、１当量）を、密封容器内で水酸化アンモニウム（１０．４ｍＬ、２６９ｍｍｏｌ、２８当量）中に懸濁させた。反応物を１１５℃で６時間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、生成物を白色固体（１．８５ｇ、８．９１ｍｍｏｌ、収率９５％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ5Ｈ4ＢｒＣｌＮ2の［Ｍ＋Ｈ］計算値：２０６．９２；実測値２０６
．６。
ステップ２． ４−ブロモ−３−クロロピリジン−２−アミン（１．８３ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（１．０４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ、０．１３当量）、およびキサントホス（１．５２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、０．３当量）を密封圧力容器に入れ、脱気した１，４−ジオキサン（４４．０ｍＬ）中に懸濁させた。次に、２−エチルヘキシル３−メルカプトプロパノエート（５．００ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ、２．５当量）およびＤＩＰＥＡ（６．１１ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応物を１０分間脱気し、次いで密封した。反応物を１００℃で３時間加熱し、次いで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体を得た。固体をヘプタン（１５０ｍＬ）中に懸濁させ、１５分間撹拌した。固体を濾別し、ヘプタン（１５０ｍＬ）中に懸濁させ、１５分間撹拌した。固体を濾別し、減圧下で乾燥させて、生成物を黄色固体（２．９７ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、収率９８％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ16Ｈ25ＣｌＮ2Ｏ2Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：３４５．１３；実測値３４５．２。1H NMR (500 MHz,
クロロホルム-d) δ 7.84 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.06 - 4.80 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 5.8, 2.4 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.49 (m, 1H), 1.39 - 1.18 (m, 8H), 0.99 - 0.78 (m, 6H).
ステップ３． ２−エチルヘキシル３−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）プロパノエート（３ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（４９．９ｍＬ）に溶解した。反応物を−７８℃に冷却し、窒素下に置いた。次に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１．２ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。反応物を−７８℃で２時間撹拌した。反応物は透明黄色から濃厚スラリーになった。スラリーを冷却濾過し、固体をＴＨＦで洗浄して、白色固体を得た。カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ジクロロメタンの０〜２０％勾配）により精製して、生成物を白色固体（０．９２ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、収率６６％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ5Ｈ5ＣｌＮ2Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：１６０．９９；実測値１６０．６。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.03 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
〔実施例２９１〕
｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−［（３−クロロ−２−｛２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル｝ピリジン−４−イル）スルファニル］−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノール
Figure 2021176870
 ｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−［（３−クロロ−２−｛２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル｝ピリジン−４−イル）スルファニル］−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールは、メタンアミンを２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンと置き換えた以外は実施例２８７と同様の様式で合成した。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.57 (s, 1H, ギ酸), 7.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 5.4 Hz, 1H),
4.66 (s, 2H), 4.87 (s, 4H) 4.43 (s, 4H), 4.30 (m, 1H), 3.97 - 3.76 (m, 4H), 3.32 - 3.11 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.03 - 1.65 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C25H33ClN6O3Sの計算値: 533.20; 実測値533.42.
〔実施例２９２〕
｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−｛［３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］スルファニル｝−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノール
Figure 2021176870
 ｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−｛［３−クロロ−２−（モルホリン−４−イル）ピリジン−４−イル］スルファニル｝−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールは、メタンアミンをモルホリンと置き換えた以外は実施例２８７と同様の様式で合成した。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 7.90 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.39 - 4.23 (m, 1H), 4.02 - 3.74 (m, 10H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.08 - 1.67 (m, 4H), 1.40 - 1.27 (m, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C24H33ClN6O3Sの計算値: 521.20; 実測値521.1.
以下の実施例は、実施例２８７と同様の様式で合成した。
Figure 2021176870
〔実施例２９５〕
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（３−クロロ−２−シクロプロポキシピリジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ４−ブロモ−３−クロロ−２−シクロプロポキシピリジンの合成
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の４−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロピリジン（２００ｍｇ、９５０μｍｏｌ）の懸濁液に、シクロプロパノール（８２．４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６１９ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、蓋をしたバイアル内、１００℃で９０分間撹拌した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳ
Ｏ4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー、０〜２
５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンにより精製して、所望の生成物である４−ブロモ−３−クロロ−２−シクロプロポキシピリジン（５０．０ｍｇ、２０１μｍｏｌ、２１．１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ8Ｈ7ＢｒＣｌＮＯの［Ｍ＋Ｈ］計算値：２４７．９４；実測値２４９．０。
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）チオ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメートの合成
マイクロ波バイアルに、４−ブロモ−３−クロロ−２−シクロプロポキシピリジン（５０ｍｇ、２０１μｍｏｌ）、２−エチルヘキシル３−メルカプトプロパノエート（４９．１ｍｇ、２２１μｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（５．３６ｍｇ、１２．０μｍｏｌ）、キサントホス（１１．６ｍｇ、２０．１μｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（５１．９ｍｇ、４０２μｍｏｌ）を添加した。混合物をハウス真空下で１０分間排気し、次いで脱気した１，４−ジオキサン（２．０１ｍＬ）を添加した。反応混合物をＮ2でパージし、３回排気
し、次いでマイクロ波条件下で１．５時間１２０℃とした。得られた反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。清浄な画分を合わせ、真空中で濃縮して、所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）−８−（５−（（３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジン−４−イル）チオ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）カルバメート（５５．０ｍｇ、８６．４μｍｏｌ、９０．７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ19Ｈ28ＣｌＮＯ3Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：３８６．１５；実測値３８６．３０。
ステップ３． ３−クロロ−２−シクロプロポキシピリジン−４−チオールの合成
ＭｅＯＨ（１．０２ｍＬ）中の２−エチルヘキシル３−（（３−クロロ−２−シクロプロポキシピリジン−４−イル）チオ）プロパノエート（４０ｍｇ、１０３μｍｏｌ）の懸濁液に、ナトリウムメトキシド（１１．１ｍｇ、２０６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、蓋をしたバイアル内、室温で１時間撹拌した。得られた反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物である３−クロロ−２−シクロプロポキシピリジン−４−チオール（１８．６ｍｇ、９２．２μｍｏｌ、８９．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ8Ｈ8ＣｌＮＯＳの［Ｍ＋Ｈ］計算値：２０２．００；実測値２０２．１。
ステップ４． ｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−［（３−クロロ−２−シクロプロポキシピリジン−４−イル）スルファニル］−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールの合成
マイクロ波バイアルに、（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）メタノール（２５ｍｇ、６７．６μｍｏｌ）、３−クロロ−２−シクロプロポキシピリジン−４−チオール（２１．３ｍｇ、１０１μｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（３．０２ｍｇ、６．７６μｍｏｌ）、キサントホス（７．８３ｍｇ、１３．５μｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２３．４μＬ、１３５μｍｏｌ）を添加した。混合物をハウス真空下で１０分間排気し、次いで脱気した１，４−ジオキサン（６７５μＬ）を添加した。反応混合物をＮ2でパージし、３回排気し、次いでマイクロ波条件下、１１０℃で２時間撹拌
した。ＬＣ−ＭＳによれば反応は完了した。得られた反応混合物を濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物である（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（３−クロロ−２−シクロプロポキシピリジン−４−イル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノール（１４．０ｍｇ、２８．４μｍｏｌ、４２．１％）をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.55 (s, 1H) (ギ酸), 7.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.38 - 4.26 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.30 - 3.10 (m, 4H), 2.68 (s, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.02 - 1.6
5 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.86 - 0.70 (m, 4H). LC-MS (ESI) m/z: [M +
H] C23H30ClN5O3Sの計算値: 492.18; 実測値492.42.
〔実施例２９６〕
（Ｒ）−（６−（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）−３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． （６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）ボロン酸の合成
ＴＨＦ（２５．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバメート（２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下で０℃に冷
却した。水素化ナトリウム（２４０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。水素発生が停止した時点で、反応混合物を−７８℃で冷却し、ｎ−ブチルリチウム（４．２８ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。ホウ酸トリエチル（１．９１ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃でさらに４時間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物を０℃に加温した。ＥｔＯＡｃおよび飽和塩化アンモニウムを添加し、相を分離した。有機相を追加の飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物８９０ｍｇ（５６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ10Ｈ13ＢＣｌ2Ｎ2Ｏ4の
［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］計算値：２０６．９９、実測値２０６．９。
ステップ２． （Ｒ）−（６−（６−アミノ−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）−３−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）ボロン酸（９０．５ｍｇ、２９５μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０８ｍｇ、７８８μｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭとの錯体（３２．１ｍｇ、３９．４μｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（９０ｍｇ、１９７μｍｏｌ）を秤量して、撹拌子およびセプタムスクリューキャップを備えたバイアルに入れた。反応容器をＮ2で３回フラッシュした。ＭｅＣＮ（１．９７ｍＬ、Ｎ2で１時間スパージすることにより脱気した）をＮ2に対して添加し、反応容器のヘッドスペースをＮ2で３回フラッシュした。混合物を、１００℃に予熱した加熱ブロックに入れ、１時間激しく撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのプラグに通して濾過した。濾液を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィー（０％→９９％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。精製した生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で２時間、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）で処理した。減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物３２ｍｇ（３７％）を得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.56 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.76 (dd, J = 30.5, 13.6 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 1.94 - 1.69
(m, 6H), 1.62 - 1.54 (m, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C20H26Cl2N6Oの計算値: 43
7.16; 実測値437.1.
〔実施例２９７〕
（Ｒ）−４−（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピラジン−２−イル）−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ４−ブロモ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
４０ｍＬセプタムスクリューキャップバイアル内で、４−ブロモ−３−クロロピリジン−２（１Ｈ）−オン（６００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）をアセトン（２．８７ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．５７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）、続いてヨードメタン（７０６μＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃に２４時間加熱した。室温に冷却し、セライトで濾過した後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜９９％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物４２３ｍｇ（６６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ6Ｈ5ＢｒＣｌＮＯの［Ｍ＋Ｈ］計算値：２２１．９３、実測値２２１．９。
ステップ２． ３−クロロ−１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
４−ブロモ−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭとの錯体（５６．６ｍｇ、６９．４μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４２６ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３４０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を秤量して、スクリュー式セプタムキャップおよび撹拌子を備えた４０ｍＬガラスバイアルに入れた。反応容器をＮ2で３回パージし、ジオキサン（脱気した）（
７．４６ｍＬ）をＮ2に対して添加した。反応物のヘッドスペースをＮ2で３回スパージし、混合物を、予熱した加熱ブロック（８５℃）に入れた。終夜撹拌した後、混合物をセライトで濾過し、次いで蒸発乾固させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１％→１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、次いで少量のＭｅＯＨで摩砕して、所望の生成物１２０ｍｇ（４０％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ6Ｈ7ＢＣｌＮＯ3の［Ｍ（ボロン酸）−１］計算値：１８７．０２、実測値１８７．６
。
ステップ３． （Ｒ）−４−（５−（１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピラジン−２−イル）−３−クロロ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（１００ｍｇ、２１９μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２１ｍｇ、８７６μｍｏｌ）、［１，
１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭとの錯体（３５．７ｍｇ、４３．８μｍｏｌ）および６−クロロ−１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（７６．５ｍｇ、２８４μｍｏｌ）を秤量して、撹拌子およびセプタムスクリューキャップを備えた２ドラムバイアルに入れた。反応容器をＮ2で３回フラッシュ
した。ＭｅＣＮ（２．５７ｍＬ、Ｎ2で１時間スパージすることにより脱気した）をＮ2に対して添加し、反応容器のヘッドスペースをＮ2で３回パージした。この混合物を、１０
０℃に予熱した加熱ブロックに入れ、１時間激しく撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのプラグに通して濾過し、続いて減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０％→９９％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。精製した生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で２時間、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）で処理した。溶媒を減圧下で除去した後、脱保護生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物１７ｍｇ（１４％）を得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.86 - 3.74 (m,
2H), 3.71 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 3.31 - 3.25 (m, 1H), 3.17 (ddt, J = 13.4, 11.5, 2.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 1.95 - 1.71 (m, 6H), 1.59 (t, J = 13.8 Hz, 2H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C21H28ClN5O2の計算値: 418.20, 実測値418.3.
〔実施例２９８〕
｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−［２，３−ジクロロ−６−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）（メチル）カルバメートの合成
水素化ナトリウム（１４９ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１０．２ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を０℃に冷却した。０℃でＤＭＡ（５．１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバメート（２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間かけて添加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で５分間、次いで室温で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（４２５μＬ、６．８３ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
ステップ２． （６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）ボロン酸の合成
ＴＨＦ（６．１９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジクロロ−４−ヨードピリジ
ン−２−イル）（メチル）カルバメート（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．０４ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）
を５分間かけて添加し、混合物を−７８℃で２５分間撹拌放置した。次いで、ホウ酸トリエチル（４６２μＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃でさらに４時間撹拌した。水を添加し、混合物を０℃に加温した。ＥｔＯＡｃおよび飽和塩化アンモニウムを添加し、相を分離した。有機相を追加の飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水した。濾過した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物３１０ｍｇ（７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ11Ｈ15ＢＣｌ2Ｎ2Ｏ4の［Ｍ＋Ｈ］計算値
：３２１．０６、実測値３２１．２。
ステップ３． ｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−［２，３−ジクロロ−６−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル］−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールの合成
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）メタノール（１００ｍｇ、２６９μｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭとの錯体（４３．９ｍｇ、５３．８μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および（６−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−２，３−ジクロロピリジン−４−イル）ボロン酸（１１２ｍｇ、３４９μｍｏｌ）を秤量して、撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに入れた。反応容器をＮ2で３回パージした。ＭｅＣＮ（２．６８ｍＬ、Ｎ2で１時間スパージすることにより脱気した）をＮ2に対して添加し、反応容器のヘッドスペースをＮ2で３回フラッシュした。混合物を、１００℃に予熱した加熱ブロックに入れ、３時間激しく撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのプラグに通して濾過し、続いて減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０％→９９％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。溶媒を蒸発させた後、精製したカップリング生成物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中ＨＣｌ（１．００ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物１７ｍｇ（１４％）を得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.56 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.34 - 4.27 (m, 1H), 3.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 3.27 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 3.12 - 3.04 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.97 (dt, J = 13.9, 9.9 Hz, 2H), 1.85 (d, J
= 13.3 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C21H28Cl2N6O2の計算値: 467.18, 実測値467.3.
〔実施例２９９〕
｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（２，３−ジクロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ５，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン−２−アミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（５，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）カルバメート（２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（Ｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、ＮＭＲによれば純粋な所望の生成物（収量１．５ｇ、定量的）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ5Ｈ3Ｃｌ2ＩＮ2の［Ｍ＋Ｈ］計算値：２８８．８８、実測値２８８．９。
ステップ２． ２，３−ジクロロ−４−ヨード−６−メトキシピリジンの合成
ＭｅＯＨ（８．３３ｍＬ）およびＴＦＡ（４３５μＬ、５．７０ｍｍｏｌ）中の５，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン−２−アミン（５５０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、温度を５℃未満に維持するように亜硝酸ｔ−ブチル（１．１８ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水の慎重な添加によりクエンチし、次いで濃縮乾固した。粗混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物３８１ｍｇ（６７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ6Ｈ4Ｃｌ2ＩＮＯの［Ｍ＋Ｈ］計算値：３０３．８８、実測値３０４．０。
ステップ３． （２，３−ジクロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸の合成
ＴＨＦ（３．５３ｍＬ）中の２，３−ジクロロ−４−ヨード−６−メトキシピリジン（２１５ｍｇ、７０７μｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2下で−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリ
チウム（５９２μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加し、混合物を−７８℃で２５分間撹拌放置した。次いで、ホウ酸トリエチル（２６３μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を−７８℃で４時間撹拌した。次いで、水を添加し、混合物を０℃に加温した。ＥｔＯＡｃおよび飽和塩化アンモニウムを添加し、相を分離した。有機相を追加の飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物１２４ｍｇ（７９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ6Ｈ6ＢＣｌ2ＮＯ3の［Ｍ＋Ｈ］計算値：２２０．９８、実測値２２１．０。
ステップ４． ｛３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（２，３−ジクロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールの合成
（２，３−ジクロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（６３．０ｍｇ、２８４μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２１ｍｇ、８７６μｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭとの錯体（３５．７ｍｇ、４３．８μｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（１００ｍｇ、２１９μｍｏｌ）を秤量して、スクリューキャップセプタムおよび撹拌子を備えた２ドラムバイアルに入れた。反応容器をＮ2で
３回フラッシュした。ＭｅＣＮ（２．１８ｍＬ、Ｎ2で１時間スパージすることにより脱
気した）をＮ2に対して添加し、反応容器のヘッドスペースをＮ2で３回フラッシュした。混合物を、１００℃に予熱した加熱ブロックに入れ、３時間激しく撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのプラグに通して濾過した。濾液を蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物１５．８ｍｇ（１７％）を得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.57 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.98 (s,
3H), 3.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 14.2 Hz, 2H), 3.26 - 3.04 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.96 (dt, J = 21.2, 10.2 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C21H27Cl2N5O3の計算値: 468.16, 実測値468.4.
〔実施例３００〕
３−｛５−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピラジン−２−イル｝−２−クロロベンゾニトリルの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ２−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルの合成
３−ブロモ−２−クロロベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７４１ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭとの錯体（９３．９ｍｇ、１１５μｍｏｌ）および酢酸カリウム（６８９ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を秤量して、テフロン／ゴムスクリューキャップおよび撹拌子を備えた４０ｍｌバイアルに入れた。反応容器をＮ2で３回パージし、ジオキサン（脱気した）（１８．４ｍＬ）をＮ2に対して添加し、反応物のヘッドスペースをＮ2でさらに３回パージした。反応物を、８５℃に予熱
した加熱ブロックに入れ、この温度で２．５時間激しく撹拌した。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜９９％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、所望の生成物３７０ｍｇ（６１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ13Ｈ15ＢＣｌＮＯ2の［Ｍ＋Ｈ］計算値：２６
４．１０、実測値２６３．８。
ステップ２． （２−クロロ−３−シアノフェニル）ボロン酸の合成
過ヨウ素酸ナトリウム（３７５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１３５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を、アセトン（３．９２ｍＬ）および水（１．９６ｍＬ）中の２−クロロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１５５ｍｇ、５８８μｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。得られた懸濁液を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで徹底的に抽出した。溶媒を減圧下で除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（０〜２５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、所望の生成物２８１ｍｇ（６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ7Ｈ5ＢＣｌＮＯ2の［Ｍ−Ｈ］計算値：１８０．００、実測値１８
０．２。
ステップ３． ３−｛５−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピ
ラジン−２−イル｝−２−クロロベンゾニトリルの合成
（３−（（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−ブロモ−５−メチルピラジン−２−イル）メタノール（１００ｍｇ、２６９μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭとの錯体（４３．９ｍｇ、５３．８μｍｏｌ）および（２−クロロ−３−シアノフェニル）ボロン酸（６３．３ｍｇ、３４９μｍｏｌ）を秤量して、スクリューキャップセプタムおよび撹拌子を備えた２ドラムバイアルに入れた。反応容器をＮ2で３回スパージした
。ＭｅＣＮ（２．６８ｍＬ、Ｎ2で１時間スパージすることにより脱気した）をＮ2に対して添加し、反応容器のヘッドスペースをＮ2で３回フラッシュした。混合物を、１２０℃
で予熱した加熱ブロックに入れ、３時間激しく撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのプラグに通して濾過した。濾液を蒸発乾固させ、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物３３．７ｍｇ（２９％）を得た。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.55 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 3.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.84
(d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 3H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.10 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 2.03 - 1.95 (m, 2H), 1.87 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C22H26ClN5O2の計算値: 428.19, 実測値428.1.
〔実施例３０１〕
１−（３−（（Ｒ）−１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）エタン−１，２−ジオールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチル−３−ビニルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートの合成
４ｍＬのバイアルに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（３−ブロモ−５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１６５９ｍｍｏｌ、実施例４３および４４）、ビニルボロン酸ＭＩＤＡエステル（４５．５ｍｇ、０．２４８８ｍｍｏｌ）、および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭとの錯体（１３．５ｍｇ、０．０１６５８ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、バイアルを窒素でフラッシュした後、脱気した１，４−ジオキサン（１．６５ｍＬ）をバイアルに添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。この後、水（３３０μＬ
）中のリン酸カリウム（２１１ｍｇ、０．９９５４ｍｍｏｌ、６当量）の溶液をバイアルに添加し、次いでこれを９０℃の加熱浴に入れ、撹拌放置した。２時間後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、洗浄した有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。次いで、乾燥させた溶液を濾過し、濾液を濃縮して、橙色油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−（８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチル−３−ビニルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートをネオン黄色油状物（４６．５ｍｇ、収率５１％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ27Ｈ34Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：５４９．２；実測値５４９．５。
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートの合成
４ｍＬのバイアルに、ＡＤ−ｍｉｘ−ベータ（１１８ｍｇ）、ｔ−ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を入れた。得られた橙色溶液を０℃に冷却し、ｔ−ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−６−メチル−３−ビニルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（４６．５ｍｇ、０．０８４６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液をバイアルに添加した。得られた混合物を４℃で撹拌放置した。９６時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機相を水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で順次洗浄した。洗浄した有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して橙褐色油状物を得た。この粗物質をさらに特性決定または精製することなく次のステップに持ち越した。
ステップ３． １−（３−（（Ｒ）−１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）エタン−１，２−ジオールの合成
２ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−８−（５−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（２４．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１当量）、ジオキサン（２ｍＬ）、およびジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、２ｍＬ）を入れた。２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して黄橙色固体を得た。この粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（３−（（Ｒ）−１−アミノ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−５−メチルピラジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（２．１ｍｇ、収率１１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ22Ｈ28Ｃｌ2Ｎ4Ｏ2Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値
：４８３．１；実測値４８３．３。
〔実施例３０２〕
（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． メチル（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエートの合成
乾燥した５００ｍＬのフラスコに、イミダゾール（６．５３ｇ、９６．０ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＣＭ（２４０ｍＬ）を入れた後、これを０℃に冷却した。冷却したら、（Ｒ）−メチル２−ヒドロキシプロパノエート（５ｇ、４８．０ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＢＳＣｌ（９．４０ｇ、６２．４ｍｍｏｌ、１．３当量）を溶液に順次添加し、得られた混合物を室温に加温した。２１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、固体残留物をＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、洗浄した有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、メチル（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエートを透明無色油状物（１０．４ｇ、収率１００％）として得た。この物質をさらに特性決定または精製することなく次のステップに持ち越した。
ステップ２． （Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナールの合成
乾燥した２００ｍＬのフラスコに、（Ｒ）−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパノエート（１ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＣＭ（４５．６ｍＬ）を入れ、得られた溶液を−７８℃に冷却した。冷却したら、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＣＭ中１Ｍ、６．８５ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を透明溶液に滴下添加し、次いでこれを−７８℃で撹拌放置した。３時間撹拌した後、反応物を−７８℃で飽和ロッシェル塩水溶液（４０ｍＬ）の添加によりクエンチし、次いで溶液を１時間にわたって室温に加温した。この後、反応物を分液漏斗に移し、層を分離した。次いで、水相をＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄した。次いで、洗浄した有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して透明無色油状物を得た。この油状物をさらに特性決定または精製することなく次のステップに持ち越した。
ステップ３． １−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル４−（（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレートの合成
乾燥した５０ｍＬのフラスコにＴＨＦ（１５．２ｍＬ）を入れ、０℃に冷却した。冷却したら、ＬＤＡ（６．８４ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ、１．５当量）をフラスコに添加して
、濁った黄色溶液を生成した。この溶液に、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１．１７ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を滴下して添加した。この添加が完了した後、反応物を０℃で３０分間撹拌放置した。この後、ＴＨＦ（２ｍＬ＋すすぎ液２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナール（８６０ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１当量）を反応物に滴下して添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌放置した。次いで、反応混合物を２３℃に加温し、１時間撹拌した。この後、反応物を２３℃で飽和ＮａＨＣＯ3水溶液：水（１
：４、１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた二相混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。次いで、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル４−（（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（３ステップにわたって１．１７ｇ、収率５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ22Ｈ43ＮＯ6Ｓｉの［Ｍ＋Ｎａ］計算値：４
６８．３；実測値４６８．４。
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
乾燥した５０ｍＬのフラスコに、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル４−（（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１．１７ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１当量）およびＴＨＦ（１３．１ｍＬ）を入れて、透明無色溶液を得た。この溶液に、水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍ、１．９６ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加し、得られた透明無色溶液を撹拌放置した。７２時間後、反応混合物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液：水（１：２、３．２５ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。ガス発生が観察され、ガス発生が停止するまで撹拌を続けた。この後、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。次いで、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、無色の部分的に濁った油状物を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ５． ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
プラスチック製の２０ｍＬバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＨＦ（８．６６ｍＬ）、およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（３．９０ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ、１．５当量）を順次室温で入れた。３時間撹拌した後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液：水（１：２、２．５ｍＬ）の添加によりクエンチした。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。次いで、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ステップにわたって６２５ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、収率８３％）を透明粘着性油状物として得た。
ステップ６． ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
乾燥した５０ｍＬのフラスコに、水素化ナトリウム（３００ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ、３．５当量）を入れ、窒素でフラッシュした。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）をフラスコに
添加し、得られたスラリーを０℃に冷却した。冷却したら、ＴＨＦ（４ｍＬ＋すすぎ液２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロピル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６２５．５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、スラリーに滴下添加した。この添加の直後、ＴＨＦ（１ｍＬ＋すすぎ液１ｍＬ）中の４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４０９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、スラリーに滴下添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌放置し、その後、反応混合物を−２０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物を１０分間激しく撹拌した後、追加の飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）をフラスコに添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。次いで、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、白色固体と混合した油状物を得た。この混合物をＤＣＭに溶解し、濾過し、このようにして得られた油状物を濃縮し、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ７． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メチル−４−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
乾燥した２５ｍＬのフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（５７０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＣＭ（５．３２ｍＬ）を入れ、得られた溶液を０℃に冷却した。冷却したら、デス−マーチンペルヨージナン（１．１７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．３当量）を固体として一度に添加し、得られた混合物を０℃で撹拌放置した。２時間撹拌した後、反応物を濃縮し、粗物質をＤＣＭで希釈した。得られた混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メチル−４−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２ステップにわたって４３９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率７７％）を透明無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ14Ｈ23ＮＯ4
の［Ｍ＋Ｎａ］計算値：２９２．２；実測値２９２．２。
ステップ８． ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
乾燥した１５ｍＬの圧力容器に、チタン（ＩＶ）エタノレート（１．３５ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ、４当量）を入れ、続いてＴＨＦ（５．４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−３−メチル−４−オキソ−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４３９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液および（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３９２ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、２当量）を順次添加した。次いで、圧力容器をスクリュートップキャップで密封し、淡黄色溶液を９０℃に加温した。２３時間撹拌した後、反応混合物を−１０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５４０μＬ）を黄色溶液に滴下添加した。次いで、水素化ホウ素リチウム（８１０μＬ、１．６２ｍｍｏｌ、１当量）を滴下して添加し、得られた濁った黄色溶液を−１０℃で撹拌放置した。１時間撹拌した後、次いで反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（約２ｍＬ）の添加により−５℃でクエンチし、続いてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。次いで、希釈した乳白色混合物を、３０分間にわたって激しく撹拌しながら室温に加温した。この後、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、透明無色濾液を濃縮して、若干の固体が存在する淡黄色油状物を得た。この粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２
３５．８ｍｇ、収率３９％）およびｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１９０．１ｍｇ、収率３１％）をそれぞれ白色固体および透明油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ18Ｈ34Ｎ2Ｏ4Ｓの［Ｍ＋Ｎａ］計算値：３９７．２；実測値３９７．２。
ステップ９． （３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミンの合成
２０ｍＬのバイアルに、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１９０．１ｍｇ、０．５０７２ｍｍｏｌ、１当量）およびＭｅＯＨ（１．０１ｍＬ）を入れた。この溶液に、ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、１．２６ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、次いでバイアルを密封し、５０℃に加温した。２時間撹拌した後、溶液を濃縮し、さらに精製することなく次の反応で直接使用した。
ステップ１０． （３−クロロ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中のエチル３−クロロ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（１．５９ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、０℃に冷却した。冷却したら、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ、１３．８ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ、３当量）を滴下添加し、反応混合物を室温に加温した。３０分後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、０℃に冷却した。次いで、反応物を、水（０．５５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０．５５ｍＬ）、および水（１．４ｍＬ）の順次添加によりクエンチした。得られた混合物を３０分間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。このようにして得られた粗残留物をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄した。水性洗液をＤＣＭで逆抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３−クロロ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノール（０．９９ｇ、収率７１％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J =
7.6, 1.8 Hz, 1H), 5.50 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H).
ステップ１１． （３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
２０ｍＬのバイアルに、（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−アミン（８６．３ｍｇ、０．５０６８ｍｍｏｌ、１．５当量）、（３−クロロ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノール（１０２ｍｇ、０．３３７８ｍｍｏｌ、１当量）、ＤＭＡ（３．３７ｍＬ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５５７μＬ、３．３７ｍｍｏｌ、１０当量）を順次入れた。次いで、バイアルを密封し、反応混合物を９０℃に加温した。３６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノール（２ステップにわたって２４ｍｇ、収率１６％）を得た。（３−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.9, 0.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.6, 1.7, 0.7
Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.29 (qd, J = 6.5, 4.2 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 3.35 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.12 (ddd, J = 13.7, 10.9, 2.9 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J = 13.6, 10.8, 2.7 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.02 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.77 - 1.71 (m, 1H), 1.30 (d,
J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H26Cl2N4O2の計算値: 437.1; 実測値437.3.
〔実施例３０３〕
［３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−イル］メタノールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． メチル３−アミノ−６−クロロ−５−メトキシピラジン−２−カルボキシレートの合成
ナトリウム金属（０．３１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１当量）を無水ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に０℃で慎重に添加し、完全な溶解が観察されるまで室温で撹拌した。メチル３−アミノ−５，６−ジクロロピラジン−２−カルボキシレート（３．００ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を３時間還流撹拌した。混合物を室温に冷却し、生成物を濾過して、メチル３−アミノ−６−クロロ−５−メトキシピラジン−２−カルボキシレート（２．４５ｇ、８３％）を得、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (s 2H), 3.97 (s 3H), 3.80 (s 3H).
ステップ２． エチル３−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキシレートの合成
反応管に、３−アミノ−６−クロロ−５−メトキシピラジン−２−カルボキシレート（１．０６ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１当量）、２，３−ジクロロフェニルボロン酸（１．３９ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＫ2ＣＯ3（３．３４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、４．９６当量）を入れた。トルエン（２６．５ｍＬ）およびエタノール（３５ｍＬ）を添加し、混合物をアルゴンでパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２８１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。管を密封し、反応物を８５℃で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中５〜２０％酢酸エチル）により精製して、エ
チル３−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキシレート（７０３ｍｇ、４２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (m, 1H), 7.67 (s 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 4.33 - 4.21 (m, 2H), 3.88 (s 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ３． エチル３−クロロ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキシレートの合成
エチル３−アミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキシレート（３７９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（４．７ｍＬ）に溶解し、５℃に冷却した。１２Ｍ ＨＣｌ（１．４０ｍＬ）を滴下添加し、得られた溶液を５℃で２０分間撹拌し、続いてＮａＮＯ2（３０５ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ、４当量）
を添加した。反応物を５℃で１時間撹拌し、次いでＣｕＣｌ（２１９ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、２当量）を少しずつ添加した。ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加し、反応物を室温に加温し、終夜撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、
ヘキサン中５％酢酸エチル）により精製して、エチル３−クロロ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキシレート（１５８ｍｇ、３９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.62 (m, 1H), 7.54 (s 1H), 7.53 (m, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (s 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
ステップ４． エチル３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルピペリジン−１−イル｝−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキシレートの合成。
エチル３−クロロ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキシレート（１５８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１４１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ、２当量）を、ガラス密封反応器内でＤＭＦ（３．１６ｍＬ）に溶解した。反応混合物を８５℃で終夜撹拌した。室温に冷却した後、水を添加し、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン中０〜２
０％酢酸エチル）により精製して、エチル３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルピペリジン−１−イル｝−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキシレート（２１０ｍｇ、８９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 6.65 (s 1H), 4.27 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s 3H), 3.61 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.57 -
1.48 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.32 - 1.25 (m, 6H)
ステップ５． エチル３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキシレートの合成
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のエチル３−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルピペリジン−１−イル｝−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキシレート（２１４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃に冷却し、次いでＨＣｌガスを溶液にバブリングした。４０分後、反応混合物を室温に加温し、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得た。水（１０ｍＬ）を残留物に添加し、得られた溶液を冷却した。ＮａＨＣＯ3の飽和溶液を添加して、ｐＨを約９に調整した。生成
物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して、エチル３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキシレート（１７８ｍｇ、１００％）を薄橙色油状物として得、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (m, 1H), 7.44-7.43 (m, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.88 (s 3H), 3.53 (m, 4H), 1.63 - 1.42 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (s 3H).
ステップ６． ［３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−イル］メタノールの合成
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキシレート（１
７２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を−５℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈの１Ｍ溶液（ヘキサン中１Ｍ、１．１７ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ、３当量）を滴下添加した。添加に続いて、反応混合物を室温に加温した。２０分後、反応物をＥｔ2Ｏ（５ｍＬ）で希
釈し、冷却した。反応物を、Ｈ2Ｏ（０．０５ｍＬ）、ＮａＯＨの１５％溶液（０．０５
ｍＬ）、およびＨ2Ｏ（０．１２ｍＬ）の順次添加によりクエンチした。得られた懸濁液
を室温で２０分間撹拌し、次いで濾過し、濾過ケーキをＥｔ2Ｏで洗浄した。濾液を減圧
下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、［３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−イル］メタノール（７６ｍｇ、４９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (dd, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2 H), 5.23 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.60 - 3.45 (m, 4H), 1.63 - 1.45 (m, 4H), 1.12 (s 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C18H22Cl2N4O2の計算値: 397.1; 実測値397.6.
〔実施例３０４〕
｛６−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−（ビニルオキシ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
Ｎ2環境下、１，１０−フェナントロリン（２８９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、０．１２
当量）およびＰｄ（ＯＡｃ）2（２９９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、０．１当量）を、１−
ビニルオキシブタン（５３ｇ、５３４ｍｍｏｌ、６８．６ｍＬ、４０当量）中で１０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−ヒドロキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カ
ルボキシレート（５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１当量）およびトリエチルアミン（１．３５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１．８６ｍＬ、１当量）を添加した。得られた反応混合物を７５℃に２０時間加熱した。反応物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーカラム（１：０〜０：１の石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−（ビニルオキシ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、収率７５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ20Ｈ37Ｎ2Ｏ4Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：４０１．２；実測値４０１．１。
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
２つの均等なバッチを平行にセットアップした。乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のジエチル亜鉛（１Ｍ、１４．９８ｍＬ、３当量）の溶液に、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中のジヨードメタン（８．０２ｇ、２９．９６ｍｍｏｌ、２．４２ｍＬ、６当量）を０℃で１０分間、次いで、続いて乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−（ビニルオキシ）−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１当量）をＮ2下
、０℃で添加し、次いで２０℃で１４時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ（２０ｍＬ）を反応
混合物に添加し、生成物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。水相に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０９ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、１．１５ｍＬ、１当量）、およびＮａＨＣＯ3（６２９ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ、２９１μＬ、１．５当量）を添加し、次いで、
得られた混合物を２０℃で１５時間撹拌した。２つの平行バッチを合わせた。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、全ての有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4で脱水し、次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。生成物をカ
ラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０〜０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、収率３３％、純度８４％）を無色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ16Ｈ30Ｎ2Ｏ2Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：３１５．２；実測値３１５．１。
ステップ３． （１Ｒ，３Ｒ）−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン塩酸塩の合成
ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｒ）−１−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１．５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、（１Ｒ，３Ｒ）−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン塩酸塩（０．８９２ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、収率１００％、ＨＣｌ）を白色固体として得、さらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ12Ｈ22Ｎ2Ｏの［Ｍ＋Ｈ］計算値：２１１．２；実測値
：２１１．２。
ステップ４． エチル３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
イソプロピルアルコール（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｒ）−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン塩酸塩（０．８９ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１
当量）の溶液に、エチル３−クロロ−５−メチル−ピラジン−２−カルボキシレート（７２５ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（３．２７ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、４．４１ｍＬ、７当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、エチル３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（１．３６ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ20Ｈ30Ｎ4Ｏ3の［Ｍ＋Ｈ］計算値：３７５．２；実測値：３７５．１。
ステップ５． エチル３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（１．３５ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、１．６６ｍＬ、２当量）およびトリエチルアミン（３６８ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、５０１μＬ、１当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：０〜０：１）により精製して、エチル３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（０．６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、収率３５％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ25Ｈ38Ｎ4Ｏ5の［Ｍ＋Ｈ］計算値；４７５．３；実測値：４７５．２。
ステップ６． ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−３−シクロプロポキシ−８−（３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートの合成
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（０．６ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ4（２．５Ｍ、５．０６ｍＬ、１０当量）を−２０℃で添加し
た。反応溶液を−２０℃で２時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、反応ｐＨを１Ｍ ＨＣｌで３に調整した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、減圧下で濃縮し、続いてカラムクロマトグラフィーにより精製した結果、（（１Ｒ，３Ｒ）−３−シクロプロポキシ−８−（３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（０．４３５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色油状物として得た。
ステップ７． ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−８−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートの合成
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−３−シクロプロポキシ−８−（３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（４３５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（１９７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、２５℃でＮａ2ＳＯ3（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１：０〜０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−８−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−シクロプロポ
キシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（０．４ｇ、０．７８２ｍｍｏｌ、７７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.91 (d, J = 9.48 Hz, 1 H) 4.61 (s, 2 H) 4.10 - 4.04 (m, 1 H) 3.90 - 3.81 (m, 1 H)
3.54 (br s, 1 H) 3.43 - 3.30 (m, 2 H) 3.24 (d, J = 3.09 Hz, 1 H) 3.04 - 2.89 (m, 2 H) 2.53 (s, 3 H) 2.30 - 2.16 (m, 1 H) 1.89 - 1.68 (m, 6 H) 1.60 (d, J = 14.33 Hz, 1 H) 1.44 (s, 9 H) 0.56 (s, 2 H) 0.47 (d, J = 5.73 Hz, 2 H).
ステップ８． ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメートの合成
ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−８−（５−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（０．３ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２−アミノ−３−クロロ−ピリジン−４−チオール（１８８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２当量）、キサントホス（６７．９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＤＩＰＥＡ（１５２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２０４ｍＬ、２当量）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（５３．７ｍｇ、０．０５８６ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ2下で添加
した。反応物を不活性雰囲気下、１１０℃で１時間撹拌し、水（６ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１：０〜０：１）により精製した結果、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（０．３ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、８６％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ28Ｈ39ＣｌＮ6Ｏ4Ｓの［Ｍ＋Ｈ］計算値：５９１．２；実測値５９１．１。
ステップ９． （６−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５−メチルピラジン−２−イル）メタノールの合成
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，３Ｒ）−８−（５−（（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）チオ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）カルバメート（０．３４ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、２５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、｛６−［（２−アミノ−３−クロロピリジン−４−イル）スルファニル］−３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノール（０．１２７ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ、４３％）をギ酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.53 (s, 1 H), 7.61
(d, J = 5.62 Hz, 1 H), 5.90 (d, J = 5.50 Hz, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 4.24- 4.21 (m, 1 H), 4.04 - 3.85 (m, 2 H), 3.39 (m, 1 H), 3.17 - 3.14 (m, 2 H), 2.48 - 2.44 (m, 4 H), 2.08 - 2.07 (m, 2 H), 1.82 - 1.76 (m, 4 H), 1.56 (d, J = 11.98 Hz, 1 H), 0.57 - 0.49 (m, 4 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C23H31ClN6O2Sの計算値: 491.2; 実測値491.1.
〔実施例３０５〕
｛３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールの合成
Figure 2021176870
ステップ１． エチル３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
イソプロピルアルコール（３ｍＬ）中のエチル３−クロロ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（８３．４ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、１当量）および（１Ｒ，３Ｒ）−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１−アミン（５９．５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＩＰＥＡ（９３．５１ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ、１２６．０３μＬ、３．０当量）の混合物を、７５℃に１０時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ4
Ｃｌ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：０〜０：１）により精製して、エチル３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（６０ｍｇ、４１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ26Ｈ32Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3の［Ｍ
＋Ｈ］計算値：５１９．２；実測値５１９．１。
ステップ２． ｛３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノールの合成
２つの均等なバッチを平行にセットアップした。−１０℃でＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル３−（（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ4（
ＴＨＦ中２．５Ｍ、２３１μＬ、１０当量）を添加した。５分で、反応物を水（２ｍＬ）のゆっくりとした添加でクエンチした。２つの平行バッチを合わせ、濾過し、固体ケーキをＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄して、溶液を得た。溶液を分取ＨＰＬＣにより、次いでＳＦＣにより精製して、｛３−［（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノ−３−シクロプロポキシ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−イル｝メタノール（９．９ｍｇ、１７％）を親として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.62 (d, J=7.94 Hz, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.32 - 7.35 (m, 1 H), 4.66 (s, 2 H), 4.17 (m, 1 H), 3.62 - 3.79 (m, 2 H), 2.99 - 3.15 (m, 3 H), 2.42 (m, 1 H), 2.25 (s, 3H), 2.01 (m, 2 H), 1.75 - 1.91 (m, 3 H), 1.70 (d,
J=13.2 Hz, 1 H), 1.46 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 0.40 - 0.61 (m, 4 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C24H30Cl2N4O2の計算値: 477.2; 実測値477.1.
〔実施例３０６〕
（４Ｓ）−４−アミノ−８−［５−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル］−２λ6−チア−８−アザスピロ［４．５］デ
カン−２，２−ジオンの合成
Figure 2021176870
ステップ１． メチル２−（ベンジルチオ）アセテートの合成
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中のフェニルメタンチオール（３３．８５ｇ、２７２．４ｍｍｏｌ、３１．９ｍＬ、１当量）およびＮａＨ（３２．７ｇ、８１７．１５ｍｍｏｌ、純度６０％、３当量）の溶液に、２−ブロモ酢酸メチル（５０ｇ、３２６．８５ｍｍｏｌ、３０．８５ｍＬ、１．２当量）をＮ2下、０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で２時間
撹拌した。反応物を水（４００ｍＬ）の滴下添加でクエンチした。生成物を酢酸エチル（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル、１０：１〜１：１）により精製して、メチル２−（ベン
ジルチオ）アセテート（３８ｇ、１９３．６２ｍｍｏｌ、７１％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.33 - 7.26 (m, 4 H) 7.25 - 7.20 (m, 1 H) 3.80 (s, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.06 (s, 2 H).
ステップ２． ２−（ベンジルチオ）アセトアルデヒドの合成
トルエン（１０００ｍＬ）中のメチル２−（ベンジルチオ）アセテート（３８ｇ、１９３．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１Ｍ、２３２．３２ｍＬ、１．２当量）をＮ2下、−７８℃で一度に添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。
反応物をロッシェル塩の飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、２０℃で３時間撹拌した。クエンチした反応混合物をセライトに通して濾過し、ＭｇＳＯ4で脱水し、セライトに通して２回目の濾過をし、濃縮して、２−（ベンジル
チオ）アセトアルデヒド（３２ｇ、粗製）を無色油状物として得た。
ステップ３． １−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル４−（２−（ベンジルチオ）−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレートの合成
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２９．１４ｇ、１１３．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１６９．８５ｍＬ、１．５当量）を−７８℃で添加し、得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。次いで、２−（ベンジルチオ）アセトアルデヒド（３２ｇ、１９２．４９ｍｍｏｌ、１０．８７ｍＬ、１．７当量）をＮ2下、−７８℃で一度に添
加した。混合物を２０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（４０ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル、１０：１〜３：１）により精製して、
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル４−（２−（ベンジルチオ）−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２７ｇ、６４ｍｍｏｌ、５６％）を薄黄色油状物として得た。
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ベンジルチオ）−１−ヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（７５０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル４−（２−（ベンジルチオ）−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２７ｇ、６４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ4（３．７５ｇ、９８．９ｍｍｏｌ、
１．５当量）をＮ2下、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混
合物を１Ｍ ＨＣｌ ３００ｍＬ（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテ
ル／酢酸エチル、５：１〜０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ベンジルチオ）−１−ヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．３３ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ、１７％）を無色油状物として得た。
ステップ５． ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
ピリジン（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ベンジルチオ）−１−ヒドロキシエチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．８ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化トシル（３．５０ｇ、１８．３５ｍｍｏｌ、２．５当量）をＮ2下、２０℃で一度に添加した。次いで、混合物を８０℃で１５時間
撹拌した。反応物を真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、
石油エーテル／酢酸エチル、６：１〜１：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．９１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、収率４５％）を薄黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz,
クロロホルム-d) δ 3.98 (m, 1 H), 3.84 (m, 2 H), 3.12 - 2.92 (m, 3 H), 2.81 - 2.73 (m, 3 H), 1.81 - 1.60 (m, 3 H), 1.46 (s, 9 H).
ステップ６． ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートの合成
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．９ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびデス−マーチン（１．９５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、１．４当量）の溶液に、ＮａＨＣＯ3（９４０．２６ｍｇ、１１．１９ｍｍｏｌ、４３５．３１μＬ、
３．４当量）をＮ2下、２０℃で一度に添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。残
留物を飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（２
×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテ
ル／酢酸エチル、５／１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．３９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、４４％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.91 (m, 2
H), 3.34 (s, 2 H), 3.09 - 3.00 (m, 2 H), 2.98 (s, 2 H), 1.82 - 1.73 (m, 2 H), 1.63 - 1.54 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H).
ステップ７． ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシドの合成
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．３９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１．４２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、純度７０％、４当量）をＮ2下、０℃
で一度に添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。残留物を飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（３０
ｍＬ）に注ぎ入れ、１０分間撹拌した。水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル、５：１
〜１：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（０．２７ｇ、０．８８９ｍｍｏｌ、６１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.95 (m, 2 H), 3.87 (s, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 3.04 (m, 2 H), 2.07 - 1.97 (m, 2 H), 1.78
(m, 2 H), 1.47 (s, 9 H).
ステップ８． ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシドの合成
ＴＨＦ（６５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（０．２７ｇ、０．８９０ｍｍｏｌ、１．００当量）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１５．７３ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびチタンエトキシド（８１２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、４当量）の溶液を、８０℃で１５時間撹拌した。−４℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）を添加し、続いてＬｉＢＨ4（２Ｍ、４４５μＬ、１当量）を
滴下添加し、得られた混合物を−４℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3
（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル、５／１〜
０：１）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（０．１８ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、４９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.06 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 3.75 -
3.58 (m, 1 H), 3.52 (m,1 H), 3.33 (m,1 H), 3.27 - 3.02 (m, 2 H), 2.94 - 2.78 (m, 2 H), 1.83 - 1.69 (m, 4 H), 1.47 (s, 9 H), 1.28 - 1.24 (m, 9 H).
ステップ９． （Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，２−ジオキシド−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート２，２−ジオキシド（０．１８ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５１ｇ、２２．０３ｍｍｏｌ、１．６３ｍＬ、５０当量）を一度に添加し、得られた溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，２−ジオキシド−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、８４％、２ＴＦＡ）を薄黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 4.15 - 4.07 (m, 1
H), 3.73 - 3.66 (m, 1 H), 3.64 - 3.52 (m, 1 H), 3.49 - 3.36 (m, 3 H), 3.28 - 3.12 (m, 3 H), 3.10 - 2.96 (m, 1 H), 2.30 (m,1 H), 2.18 - 1.74 (m, 4 H), 1.32 - 1.24 (m, 9 H).
ステップ１０． エチル３−（（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２，２−ジオキシド−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート
の合成
イソプロピルアルコール（３ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，２−ジオキシド−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン−４−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（０．２ｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、１当量）およびエチル３−クロロ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（２２４ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１９ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、５６４ｍＬ、５当量）をＮ2下、８５℃で一度に添加した。混合物を真空中で濃縮
した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、石油エーテル／酢酸エチル、５／
１〜０：１）により精製して、エチル３−（（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２，２−ジオキシド−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（０．１４ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、３５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.55 - 7.49 (m, 1 H), 7.32 - 7.28 (m, 2 H), 4.43
(q, J = 7.06 Hz, 2 H), 4.09 - 3.90 (m, 3 H), 3.71 - 3.63 (m, 1 H), 3.56 (m, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.34 - 3.23 (m, 2 H), 3.23 - 3.08 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.03 - 1.85 (m, 4 H), 1.40 (t, J = 7.06 Hz, 3 H), 1.27 (s, 9 H).
ステップ１１． エチル（Ｓ）−３−（４−アミノ−２，２−ジオキシド−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレートの合成
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル３−（（Ｓ）−４−（（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル）アミノ）−２，２−ジオキシド−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（０．１４ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製のエチル（Ｓ）−３−（４−アミノ−２，２−ジオキシド−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（０．１２ｇ）を白色固体として得、次の反応で直接使用した。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.65 (m,1
H), 7.46 - 7.40 (m, 1 H), 7.38 - 7.33 (m, 1 H), 4.40 (q, J=7.06 Hz, 2 H), 4.13 - 3.98 (m, 3 H), 3.85 - 3.77 (m, 2 H), 3.67 - 3.60 (m, 1 H), 3.56 - 3.50 (m, 1 H), 3.42 (m 1 H), 3.24 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.06 - 1.85 (m, 4 H), 1.41 - 1.34 (m, 3 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C22H26Cl2N4O4Sの計算値: 513.1; 実測値513.0.
ステップ１２． （Ｓ）−４−アミノ−８−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシドの合成
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル（Ｓ）−３−（４−アミノ−２，２−ジオキシド−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−メチルピラジン−２−カルボキシレート（０．０８ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＡｌＨ4（２Ｍ、７７９．０６μＬ、１０当量）をＮ2下、０℃で一度に添加した。混合物を０℃で０．１時間撹拌した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を反応混合物に滴下添加し、得られた溶液を濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−４−アミノ−８−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピラジン−２−イル）−２−チア−８−アザスピロ［４．５］デカン２，２−ジオキシド（４．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、６．４％）を親として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.63 (m, 1 H), 7.44 - 7.38 (m, 1 H), 7.36 - 7.31 (m, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 3.83 - 3.71 (m, 2 H), 3.58 - 3.45 (m, 3 H), 3.22 - 3.03 (m, 4
H), 2.25 (s, 3 H), 2.15 - 2.05 (m, 1 H), 2.02 - 1.93 (m, 1 H), 1.91 - 1.83 (m, 1 H), 1.75 (m, 1 H). LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C20H24Cl2N4O3Sの計算値: 471.1;
実測値471.1.
〔実施例３０７〕
６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン
Figure 2021176870
ステップ１． ５−ブロモ−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピラジン−２−アミンの合成
ジオキサン（１００ｍＬ）中の３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（１０ｇ、３９．５４ｍｍｏｌ、１当量）および（４−メトキシフェニル）メタノール（８．１９ｇ、５９．３１ｍｍｏｌ、７．３８ｍＬ、１．５０当量）の溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ（６．６６ｇ、５９．３１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を２５℃で添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌し、その時点で、冷却し、水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピラジン−２−アミン（１０ｇ、３２．２４ｍｍｏｌ、８１％）を黄色固体として得た。
ステップ２． ５−ブロモ−２−ヨード−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピラジンの合成
ＣＨ2Ｉ2（２０．００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピラジン−２−アミン（１０ｇ、３２．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔ−ＢｕＯＮＯ（１３．３０ｇ、１２８．９７ｍｍｏｌ、１５．２９ｍＬ、４．００当量）およびＩ2（９．８２ｇ、３８．６９ｍｍｏｌ、７．７９ｍＬ、１．２０当量）を添加し、
混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＮａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（５０ｍＬ）で希釈
し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２−ヨード−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピラジン（８ｇ、１９．００ｍｍｏｌ、収率５８％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ12Ｈ11ＢｒＩＮ2Ｏ2のｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］計算値：４２０．９；実測値４２０．７。
ステップ３． ５−ブロモ−２−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピラジンの合成
ＣＨ3ＣＮ（３０．００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（３．００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨード−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピラジン（８ｇ、１９．００ｍｍｏｌ、１．００当量）および（２，３−ジクロロフェニル）ボロン酸（３．６３ｇ、１９．００ｍ
ｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ3ＰＯ4（８．０７ｇ、３８．００ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2・ＤＣＭ（１５５．１７ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、０
．０１当量）を２０℃で添加した。混合物をＮ2下、６０℃で２時間撹拌した。冷却した
反応混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピラジン（３ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、収率３５％）を無色油状物として得た。
ステップ４． ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
２つの均等なバッチを平行にセットアップした：トルエン（１５．００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２，３−ジクロロフェニル）−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピラジン（１ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−メチル−４−ピペリジル）カルバメート（６３３．００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．３０当量）の溶液に、ＮａＯｔ−Ｂｕ（４３６．７０ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＢＩＮＡＰ（１４１．４８ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（１０４．０３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を２０℃で添加した。混合物をＮ2下、マイクロ波加熱により１３０℃で３時間撹拌した。２つの反応物
を冷却し、合わせ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１．２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、４６％）を黄色油状物として得た。
ステップ５． ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（４６５．５０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、その時点で、反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ3（３ｍＬ）の添加によ
りクエンチし、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピラジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−イル）カルバメート（０．５ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ、４４％）を黄色油状物として得た。
ステップ６． メチル３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−１−ピペリジル］−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピラジン−２−カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−ブロモ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピラジン−２−イル］−４−メチル−４−ピペリジル］カルバメート（０．５ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（５６
．０８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびトリエチルアミン（２３２．６５ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、３１９μＬ、３．００当量）を２０℃で添加した。混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下、８０℃で２時間撹拌し、その時点で、反応混合物を濃縮した。残
留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−１−ピペリジル］−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピラジン−２−カルボキシレート（０．３２ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、６６％）を黄色油状物として得た。
ステップ７． メチル３−（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ピラジン−２−カルボキシレートの合成
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のメチル３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−１−ピペリジル］−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピラジン−２−カルボキシレート（０．３２ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（１２３．１９ｇ、１．０８ｍｏｌ、８０．００ｍＬ、２１３２．３７当量）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、その時点で、反応物を０℃で飽和Ｎａ2ＣＯ3（１ｍＬ）の添加によりクエンチした。残留物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、１０：１）で処理し、濾過した。濾液を濃縮して、メチル３−（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ピラジン−２−カルボキシレート（０．３ｇ、粗製）を黄色油状物として得た。残留物をさらに精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ21Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3のｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］計算値：４１１．１；
実測値４１１．０。
ステップ８． ６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジヒドロピラジン−２−オンの合成
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル３−（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）−５−ヒドロキシ−ピラジン−２−カルボキシレート（０．１ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＡＨ（１８．４６ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌し、その時点で、反応混合物を０℃でＨ2Ｏ（１ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を濾過し、
減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−（２，３−ジクロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（５ｍｇ、０．０１３１ｍｍｏｌ、５．４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.40-7.42 (d, J=7.45 Hz, 1 H) 7.21 - 7.24 (m, 2 H) 4.47 (s, 2 H) 3.43-3.46 (m, 2 H) 3.13 - 3.21 (m, 2 H) 1.75 - 1.87 (m, 4 H) 1.33 (s, 3 H) LC-MS (ESI): m/z [M + H] C17H21Cl2N4O2の計算値: 383.1; 実測値383.1.
〔実施例３０８〕
６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−［（２，３−ジクロロフェニル）スルファニル］−５−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン
Figure 2021176870
ステップ１． ５−ブロモ−２−（２，３−ジクロロフェニル）スルファニル−３−［（
４−メトキシフェニル）メトキシ］ピラジンの合成
ジオキサン（２０．００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨード−３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピラジン（２．６８ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、１．００当量、実施例３０７）および２，３−ジクロロベンゼンチオール（１．１４ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＣｕＩ（１２１．２３ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ、０．１０当量）、Ｋ3ＰＯ4（１．６２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、１．２０当量）および１，１０−フェナントロリン（１１４．７ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。得られた混合物を７０℃で３時間撹拌した。次いで、冷却した反応混合物をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で
希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−２−（２，３−ジクロロフェニル）スルファニル−３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピラジン（２．２０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、７３％）を白色固体として得た。
ステップ２． ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［５−（２，３−ジクロロフェニル）スルファニル−６−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピラジン−２−イル］−４−メチル−４−ピペリジル］カルバメートの合成
トルエン（１０．００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（２，３−ジクロロフェニル）スルファニル−３−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピラジン（１．４０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−メチル−４−ピペリジル）カルバメート（８２４．６６ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、１．３０当量）の溶液に、ＮａＯｔ−Ｂｕ（５６８．９１ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＢＩＮＡＰ（１８４．３ｍｇ、０．２９６．００ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびＰｄ2（ｄｂａ）3（１３５．５３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を２０℃で添加した。混合物をＮ2下
、マイクロ波加熱により１３０℃で３時間撹拌した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［５−（２，３−ジクロロフェニル）スルファニル−６−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピラジン−２−イル］−４−メチル−４−ピペリジル］カルバメート（５００ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ、２７％）を黄色油状物として得た。
ステップ３． ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［１−［３−ブロモ−５−（２，３−ジクロロフェニル）スルファニル−６−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピラジン−２−イル］−４−メチル−４−ピペリジル］カルバメートの合成
ＤＣＭ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［５−（２，３−ジクロロフェニル）スルファニル−６−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピラジン−２−イル］−４−メチル−４−ピペリジル］カルバメート（５００．００ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＢＳ（２２０．４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで０℃でＮａＨＳＯ3水溶液（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。溶液をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［３−ブロモ−５−（２，３−ジクロロフェニル）スルファニル−６−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピラジン−２−イル］−４−メチル−４−ピペリジル］カルバメート（５００ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ、８８％）を黄色油状物として得た。
ステップ４． メチル３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−１−ピペリジル］−６−（２，３−ジクロロフェニル）スルファニル−５−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピラジン−２−カルボキシレートの合成
ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）およびＴＨＦ（１０．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ
−［１−［３−ブロモ−５−（２，３−ジクロロフェニル）スルファニル−６−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピラジン−２−イル］−４−メチル−４−ピペリジル］カルバメート（５００ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（５３．４５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、０．１０当量）およびトリエチルア
ミン（２２１．７６ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、３０４μＬ、３．００当量）を２０℃で添加し、混合物をＣＯ（５０ｐｓｉ）下、７０℃で２時間撹拌し、次いで、冷却した反応混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−１−ピペリジル］−６−（２，３−ジクロロフェニル）スルファニル−５−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピラジン−２−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ、７２％）を黄色油状物として得た。
ステップ５． メチル３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−５−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシレートの合成。
ＤＣＭ（３．００ｍＬ）中のメチル３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチル−１−ピペリジル］−６−（２，３−ジクロロフェニル）スルファニル−５−［（４−メトキシフェニル）メトキシ］ピラジン−２−カルボキシレート（０．１ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（２３．１０ｇ、２０２．５８ｍｍｏｌ、１５．００ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液でｐＨ＝７に調整し、次いで混合物を濃縮して、メチル３−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−６−（（２，３−ジクロロフェニル）チオ）−５−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシレート（０．１ｇ、粗製）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ18Ｈ21Ｃｌ2Ｎ4Ｏ3Ｓのｍ／ｚ
［Ｍ＋Ｈ］計算値：４４３．１；実測値４４２．９。
ステップ６． ６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−［（２，３−ジクロロフェニル）スルファニル］−５−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジヒドロピラジン−２−オンの合成。
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のメチル３−（４−アミノ−４−メチル−１−ピペリジル）−６−（２，３−ジクロロフェニル）スルファニル−５−ヒドロキシ−ピラジン−２−カルボキシレート（０．１ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬｉＢＨ4
（９．８３ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌し、次いで０℃でＨ2Ｏ（１ｍＬ）の添加によりクエンチした。溶液を濾
過し、濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−イル）−３−［（２，３−ジクロロフェニル）スルファニル］−５−（ヒドロキシメチル）−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン（２．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、収率２．７％）を親として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.27 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 7.05 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=8.19 Hz, 1 H) 4.41 (s, 2 H) 3.52-3.55 (m, 2 H), 1.75 - 1.95 (m, 4 H), 1.39 (s, 3 H). LC-MS (ESI): m/z [M + H] C17H21Cl2N4O2Sの計算値: 415.1; 実測値415.0.
〔実施例３０９〕
３−（｛５−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピラジン−２−イル｝スルファニル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの合成
Figure 2021176870
 ３−（｛５−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−メチル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル］−６−（ヒドロキシメチル）−３−メチルピラジン−２−イル｝スルファニル）−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドは、４−ブロモ−３−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）ピリジンを３−ブロモ−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドと置き換えた以外は実施例２７７と同様の様式で合成した。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.47 (s, 2H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H),
4.57 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 32.2, 13.1 Hz, 3H), 3.41 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.01 - 1.84 (m, 4H), 1.72 (d, J =
12.9 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C24H32ClN5O3S: 506.19の計算値; 実測値506.4.
３−ブロモ−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの合成。
Figure 2021176870
 ＤＭＦ（８．４８ｍＬ）中の３−ブロモ−２−クロロ安息香酸（２００ｍｇ、８４９μｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（７６．０ｍｇ、９３３μｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１９３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１３６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（３６７μＬ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密封バイアル内、室温で終夜撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ2Ｏで希釈した。有機層を分
離し、次いでＨ2Ｏで３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモ−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２８０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、６３．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：Ｃ9Ｈ9ＢｒＣｌＮＯの［Ｍ＋Ｈ］計算値：２６１．９６；実測値２６１．８。
生物学的実施例−ＳＨＰ２アロステリック阻害アッセイ
理論に拘束されることを望まないが、ＳＨＰは、ビス−チロシル−リン酸化ペプチドとそのＳｒｃ相同２（ＳＨ２）ドメインとの結合を介して、アロステリックに活性化される。後者の活性化ステップによりＳＨＰ２の自己阻害界面の放出が起こり、次にこれによりＳＨＰ２タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）が活性となり、基質認識および反応触媒作用に利用可能となる。ＳＨＰ２の触媒活性は、即発蛍光アッセイフォーマットで代用基質ＤｉＦＭＵＰを使用してモニターした。
ホスファターゼ反応は、１００μＬの最終反応体積および以下のアッセイ緩衝液条件：
５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％Ｐ−２０、１ｍＭ ＤＴＴを使用して、９６ウェル黒色ポリスチレンプレート、平底、非結合表面（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３６５０）中、室温で行った。
本開示の化合物（濃度が０．００００５〜１０μＭで変化する）によるＳＨＰ２の阻害を、０．２ｎＭのＳＨＰ２を０．５μＭの活性化ペプチド１（配列：Ｈ2Ｎ−ＬＮ（ｐＹ
）ＩＤＬＤＬＶ（ｄＰＥＧ８）ＬＳＴ（ｐＹ）ＡＳＩＮＦＱＫ−アミド）または活性化ペプチド２（配列：Ｈ2Ｎ−ＬＮ（ｐＹ）ＡＱＬＷＨＡ（ｄＰＥＧ８）ＬＴＩ（ｐＹ）ＡＴ
ＩＲＲＦ−アミド）とともにインキュベートしたアッセイを使用してモニターした。２５℃で３０〜６０分間のインキュベーション後、代用基質ＤｉＦＭＵＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｄ６５６７）を反応物に添加し、活性を、マイクロプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒまたはＳｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用した動力学的読み取りにより決定した。励起波長および発光波長は、それぞれ３４０ｎｍおよび４５０ｎｍとした。初期速度をデータの線形適合から決定し、阻害剤用量応答曲線を、対照に基づく正規化と適合する正規化ＩＣ50回帰曲線を使用して分析した。
上記プロトコールを使用して、ある特定の化合物によるＳＨＰ２阻害を表１３に示す。
Figure 2021176870
一部の実施形態において、上記アッセイで試験した本開示の化合物は、１０００ｎＭ未満の活性を実証した。一部の実施形態において、上記アッセイで試験した本開示の化合物は、約１０ｎＭから約１００ｎＭの活性を実証した。一部の実施形態において、上記アッセイで試験した本開示の化合物は、１０ｎＭ〜１００ｎＭの活性を実証した。一部の実施形態において、上記アッセイで試験した本開示の化合物は、１０ｎＭ未満の活性を実証した。
均等物
本開示は、上で説明されている具体的な実施形態に関連して記載されているが、それらの多くの代替物、改変および他の変形は、当業者に明らかである。全てのこうした代替物、改変および変形は、本開示の精神および範囲内であることが意図される。

Claims (59)

  1. 式Ｉ−Ｗ：
    Figure 2021176870
     （式中：
    Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、５員から１２員の単環式または５員から１２員の多環式であり；
    Ｙ１は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
    Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されており；
    Ｒ１は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、単環式または多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＯ２、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
    Ｒ２は独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（
    Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
    Ｒａは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３員から１２員のヘテロシクリル、もしくは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、ここで、各アルキルもしくはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＮＨ２で場合により置換されており、またはここで、２つのＲａは、それらが両方とも付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
    Ｒｂは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
    Ｒ３は独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環、５員から１２員のスピロ複素環、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂであり、ここで、各アルキル、スピロ複素環、複素環またはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；または
    Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは＝Ｏで場合により置換されており；
    Ｒ４は独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−ＮＨ−ＮＨＲ５、−ＮＨ−ＯＲ５、−Ｏ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており；ここで、各アリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２またはハロゲンで場合により置換されており；または
    ＲａおよびＲ４は、それらが付着されている原子（単数または複数）と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており；ここで、複素環は、複素環に−Ｓ（Ｏ）２−
    を場合により含み；
    Ｒ５は独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３または−ＣＮであり；
    Ｒ６は独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３または−ＣＮであり；
    Ｒ７およびＲ８は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲｂ、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮで場合により置換されており；
    ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
    ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体。
  2. 式Ｉ：
    Figure 2021176870
     （式中：
    Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｙ１は、−Ｓ−または直接結合であり；
    Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、Ｒ３に結合されており；
    Ｒ１は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または−ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−
    ＯＨ、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
    Ｒ２は独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
    Ｒａは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＮＨ２で場合により置換されており、ここで２つのＲａは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
    Ｒｂは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
    Ｒ３は独立して、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環であり、ここで、各アルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ２で場合により置換されており；または
    Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ２で場合により置換されており；
    Ｒ４は独立して、−Ｈ、−Ｄまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており；または
    ＲａおよびＲ４は、それらが付着されている原子（単数または複数）と一緒に、組み合わされて単環式または多環式のＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており；
    Ｒ５は独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２または−ＣＮであり；
    Ｒ６は独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ
    ７Ｒ８、−ＮＯ２または−ＣＮであり；
    Ｒ７およびＲ８は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮで場合により置換されており；
    ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
    ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
    またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式Ｉ−Ｗ６：
    Figure 2021176870
     （式中：
    Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のヘテロアリールであり；
    Ｙ１は、−Ｓ−であり；
    Ｙ２は、−ＮＲａ−であり；ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されており；
    Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
    Ｒ１は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−ＣＯ２Ｒ５であり；
    Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒｂは独立して、各出現で、−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＨまたは−ＣＮであり、ここで、アルキルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており；または
    Ｒ５およびＲ６は各々独立して、各出現で、−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
    ｎは独立して、各出現で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体である、請求項１に記載の化合物。
  4. 式Ｉ−Ｗ７：
    Figure 2021176870
     （式中：
    Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のヘテロアリールであり；
    Ｙ１は、直接結合であり；
    Ｙ２は、−ＮＲａ−であり；ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されており；
    Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
    Ｒ１は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−ＣＯ２Ｒ５であり；
    Ｒ２は、−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒｂは独立して、各出現で、−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＨまたは−ＣＮであり、ここで、アルキルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており；または
    Ｒ５およびＲ６は各々独立して、各出現で、−Ｈまたは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；
    ｎは独立して、各出現で、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体である、請求項１に記載の化合物。
  5. 式Ｉ−Ｖ１：
    Figure 2021176870
     （式中：
    Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、５員から１２員の単環式または５員から１２員の多環式であり；
    Ｙ１は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ
    （＝ＣＨ２）−、−ＣＨ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
    Ｙ２は、−ＮＲａ−であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されており；
    ＲａおよびＲ４は、それらが付着されている原子（単数または複数）と一緒に、組み合わされることで単環式もしくは多環式のＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環を形成し、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており；ここで、複素環は、複素環に−Ｓ（Ｏ）２−を場合により含み；
    Ｒ１は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、単環式または多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＯ２、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
    Ｒ２は独立して、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
    Ｒｂは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
    Ｒ３は独立して、−Ｈ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環、５員から１２員のスピロ複素環、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒｂであり、ここで、各アルキル、スピロ複素環、複素環またはシクロアルキル
    は、１つまたはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；
    Ｒ５は独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３または−ＣＮであり；
    Ｒ６は独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３または−ＣＮであり；
    Ｒ７およびＲ８は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲｂ、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮで場合により置換されており；
    ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
  6. 式Ｉ−Ｖ２：
    Figure 2021176870
     （式中：
    Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、５員から１２員の単環式または５員から１２員の多環式であり；
    Ｙ１は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
    Ｙ２は、−ＮＲａ−であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されており；
    Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の多環式複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは＝Ｏで場合により置換されており；
    Ｒ１は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−
    Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、単環式または多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＯ２、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
    Ｒ２は独立して、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
    Ｒｂは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
    Ｒ４は独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−ＮＨ−ＮＨＲ５、−ＮＨ−ＯＲ５、−Ｏ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており；ここで、各アリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２またはハロゲンで場合により置換されており；
    Ｒ５は独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＮＲ７Ｒ８、−
    ＮＯ２、−ＣＦ３または−ＣＮであり；
    Ｒ６は独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３または−ＣＮであり；
    Ｒ７およびＲ８は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲｂ、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮで場合により置換されており；
    ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
    の化合物、または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体。
  7. Ｒ２は−ＮＨ２である、請求項５または６に記載の化合物。
  8. Ａはシクロアルキルである、請求項１〜２および５〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ａはヘテロシクロアルキルである、請求項１〜２および５〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ａはアリールである、請求項１〜２および５〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ａはヘテロアリールである、請求項１〜２および５〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ａはピリジニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  13. ｎは１または２である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ１は独立して、各出現で、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲンまたは−ＮＲ５Ｒ６である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ１は、メチル、フルオロ、クロロおよび−ＮＨ２から独立して選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｙ１は−Ｓ−である、請求項１〜２および５〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｙ１は直接結合である、請求項１〜２および５〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ２は−ＯＨである、請求項１〜６および８〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒｂは−Ｈである、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒｂは−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
  21. Ｒ２は−ＣＮである、請求項１〜６および８〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ２は−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜６および８〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ２はメチルである、請求項２２に記載の化合物。
  24. Ｒ２は−Ｃ２〜Ｃ６アルケニルである、請求項１〜６および８〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ２は−Ｃ２〜Ｃ６アルキニルである、請求項１〜６および８〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ４は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜４および６〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ４は、−ＯＨで置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２６に記載の化合物。
  28. Ｒ４は−ＣＨ２−ＯＨである、請求項２６に記載の化合物。
  29. Ｒ４は−Ｈである、請求項１〜４および６〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｒ４は−ＣＮである、請求項１〜４および６〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｒ４は−ＣＦ２ＯＨまたは−ＣＨＦＯＨである、請求項１〜４および６〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｙ２は−ＮＲａ−である、請求項１〜２および７〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｙ２は−（ＣＲａ ２）ｍ−である、請求項１〜２および７〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｒ３は、１つまたはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、−ＮＨＲｂ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜２、５、および７〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｒａは−Ｈである、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｒ３は３員から１２員の単環式または多環式の複素環である、請求項１〜２、５、７〜３３、および３５のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｒ３は３員から１２員の単環式複素環である、請求項１〜２、５、７〜３３、および３５のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Ｒ３は３員から１２員の多環式複素環である、請求項１〜２、５〜３３、および３５のいずれか１項に記載の化合物。
  39. Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する、請求項１〜４および７〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
  40. Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する、請求項１〜４および６〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
  41. Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する、請求項１〜４および６〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
  42. Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する、請求項４１に記載の化合物。
  43. ＲａおよびＲ４は、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、単環式または多環式の３員から１２員のシクロアルキルを形成する、請求項１〜２、７〜２５、３２〜３４、および３６〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
  44. ＲａおよびＲ４は、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、単環式または多環式の３員から１２員の複素環を形成する、請求項１〜２、７〜２５、３２〜３４、および３６〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
  45. Figure 2021176870
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     からなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
  46. Figure 2021176870
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     からなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
  47. Figure 2021176870
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     からなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
  48. 式Ｉ−Ｗ：
    Figure 2021176870
     （式中：
    Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、５員から１２員の単環式または５員から１２員の多環式であり；
    Ｙ１は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ２）−、−ＣＨ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
    Ｙ２は、−ＮＲａ−、−（ＣＲａ ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ−、−（ＣＲａ ２）ｍＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）−または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、ピラジン環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されており；
    Ｒ１は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ６、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、単環式もしくは多環式のヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−
    Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
    Ｒ２は独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
    Ｒａは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、３員から１２員のヘテロシクリルまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の−ＮＨ２で場合により置換されているか、またはここで、２つのＲａは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
    Ｒｂは独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ２）ｎ−アリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２または−ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
    Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の多環式複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＨＲｂ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ２）ｎＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−ＣＯＯＲｂ、−ＣＯＮＨＲｂ、−ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、−ＮＨＣＯＯＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆまたは＝Ｏで場合により置換されており；
    Ｒ４は独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＣＦ２ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−ＮＨ−ＮＨＲ５、−ＮＨ−ＯＲ５、−Ｏ−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ５、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲｂ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上の−Ｏ
    Ｈ、−ＮＨ２、−ＯＲｂ、ハロゲンまたはオキソで場合により置換されており；ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ２またはハロゲンで場合により置換されており；または
    ＲａおよびＲ４は、それらが付着されている原子（単数または複数）と一緒に、組み合わされて単環式もしくは多環式のＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環を形成することができ、ここで、シクロアルキルまたは複素環は、オキソで場合により置換されており；ここで、複素環は、複素環に−Ｓ（Ｏ）２−を場合により含み；
    Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、−ＯＲ７、−ＳＲ７、ハロゲン、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＯ２、−ＣＦ３または−ＣＮであり；
    Ｒ７およびＲ８は独立して、各出現で、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ４〜Ｃ８シクロアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲｂ、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮで場合により置換されており；
    ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
    ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
  49. 請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  50. 請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置する方法。
  51. 疾患は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、急性骨髄球性白血病、ならびに乳房、肺および結腸のがんから選択される、請求項５０に記載の方法。
  52. 医薬としての使用のための、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
  53. ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止することにおける使用のための、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
  54. ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止するための医薬の製造における、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体の使用。
  55. 請求項４９に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とす
    る対象におけるＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置する方法。
  56. 疾患は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、急性骨髄球性白血病、ならびに乳房、肺および結腸のがんから選択される、請求項５５に記載の方法。
  57. 医薬としての使用のための、請求項４９に記載の医薬組成物。
  58. ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止することにおける使用のための、請求項４９に記載の医薬組成物。
  59. ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止するための医薬の製造における、請求項４９に記載の医薬組成物の使用。
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