JP2022522778A - 二環式ヘテロシクリル化合物及びその使用 - Google Patents

二環式ヘテロシクリル化合物及びその使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、ＳＯＳ１の調節剤及び疾患の治療におけるその使用を対象とする。また、それを含む医薬組成物も開示される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年３月１日に出願された米国仮特許出願第６２／８１２，８３９号に対する優先権の利益を主張するものであり、その開示は、その全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。本出願は、２０１９年１２月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／９４９，７８５号に対する優先権の利益を主張するものであり、その開示は、その全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、疾患または障害の治療に有用なＳＯＳ１の阻害剤に関する。具体的には、本開示は、ＳＯＳ１を阻害する化合物及び組成物、ＳＯＳ１に関連する疾患を治療する方法、ならびにこれらの化合物を合成する方法に関する。
ＫＲＡＳ（Ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ）、ＮＲＡＳ（神経芽細胞腫ＲＡＳウイルスがん遺伝子ホモログ）、及びＨＲＡＳ（Ｈａｒｖｅｙマウス肉腫ウイルスがん遺伝子）を含むＲＡＳファミリータンパク質、ならびに任意のそれらの変異体は、ＧＴＰ結合またはＧＤＰ結合状態のいずれかにある細胞中に存在する低分子量ＧＴＰアーゼである（ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（Ｂｅｒｌ），２０１６，９４（３）：２５３－８、Ｎｉｍｎｕａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ．，２００２，２００２（１４５）：ｐｌ３６）。ＲＡＳファミリータンパク質は、固有のＧＴＰアーゼ活性が弱く、ヌクレオチド交換速度が遅い（Ｈｕｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１５，１３（９）：１３２５－３５）。ＮＦ１などのＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）の結合は、ＲＡＳファミリータンパク質のＧＴＰアーゼ活性を増加させる。ＳＯＳ１（Ｓｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ １）などのグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）の結合は、ＲＡＳファミリータンパク質からのＧＤＰの放出を促進し、ＧＴＰ結合を可能にする（Ｃｈａｒｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３，２６０（５１１２）：１３３８－４３）。ＧＴＰ結合状態にある場合、ＲＡＳファミリータンパク質は、活性であり、ＲＡＦ及びホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を含むエフェクタータンパク質と結合して、ＲＡＦ／マイトジェンまたは細胞外シグナル調節キナーゼ（ＭＥＫ／ＥＲＫ）を促進する。公開データは、がんにおける変異体ＫＲＡＳ活性化及び発がん性シグナル伝達における、ＳＯＳ１の重大な関与を示している（Ｊｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１２，３：１１６８）。ＳＯＳ１レベルを枯渇させると、ＫＲＡＳ変異を有する腫瘍細胞の増殖率及び生存率が減少したが、ＫＲＡＳ野生型細胞株では影響は観察されなかった。ＳＯＳ１の喪失の影響は、触媒部位が変異したＳＯＳ１の導入によっては救済することができず、ＫＲＡＳ変異体がん細胞におけるＳＯＳ１ ＧＥＦ活性の重要な役割を実証している。
ＳＯＳ１は、ＲＡＳファミリータンパク質の変異以外のメカニズムを介して、がんにおけるＲＡＳファミリータンパク質シグナル伝達の活性化に決定的に関与する。ＳＯＳ１は、アダプタータンパク質Ｇｒｂ２と相互作用し、結果として生じるＳＯＳ１／Ｇｒｂ２複合体は、活性化／リン酸化受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＰＤＧＦＲ－Ａ／Ｂ、ＦＧＦＲ１／２／３、ＩＧＦ１ Ｒ、ＩＮＳＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＲＥＴ、ｃ－ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ１／２／３、ＡＸＬ）と結合する（Ｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，８２（９）：１０４９－５６）。ＳＯＳ１はまた、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）、及び単球コロニー刺激因子受容体などの他のリン酸化細胞表面受容体にも動員される（Ｓａｌｏｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５（８）：５９６６－７５）。ＲＡＳファミリータンパク質の近位にある形質膜へのＳＯＳ１のこの局在化により、ＳＯＳ１はＲＡＳファミリータンパク質の活性化を促進することができる。ＲＡＳファミリータンパク質のＳＯＳ１活性化はまた、慢性骨髄性白血病において一般的に見られるＢＣＲ－ＡＢＬ腫瘍性タンパク質とのＳＯＳ１／Ｇｒｂ２の相互作用によっても媒介され得る（Ｋａｒｄｉｎａｌ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｂｌｏｏｄ，９８：１７７３－８１、Ｓｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００４，６（３）：２６８－７４）。さらに、ＳＯＳ１の変質は、がんに関与している。ＳＯＳ１変異は、胎児性横紋筋肉腫、セルトリ細胞精巣腫瘍、皮膚の顆粒細胞腫瘍（Ｄｅｎａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，４９（３）：２４２－５２）及び肺腺癌（Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５１１（７５１ １）：５４３－５０）に見られる。一方、ＳＯＳ１の過剰発現は、膀胱癌（Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，ＩＵＢＭＢ Ｌｉｆｅ，２０００，４９（４）：３１７－２０）及び前立腺癌（Ｔｉｍｏｆｅｅｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．，２００９；３５（４）：７５１－６０）において説明されている。がんに加えて、遺伝性ＳＯＳ１変異は、例えば、ヌーナン症候群（ＮＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、及び遺伝性歯肉線維腫症１型などのＲＡＳ病の病因に関与している（Ｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，８２（９）：１０４９－５６）。
ＳＯＳ１はまた、ＧＴＰアーゼＲＡＣ１（Ｒａｓ関連Ｃ３ボツリヌス毒素基質１）の活性化のためのＧＥＦでもある（Ｉｎｎｏｃｅｎｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００２，１５６（１）：１２５－３６）。ＲＡＣ１は、ＲＡＳファミリータンパク質と同様に、様々なヒトのがん及び他の疾患の病因に関与している（Ｂｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３，１２（１０）：１９２５－３４）。
哺乳動物細胞におけるＳＯＳ１のホモログであるＳｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ ２（ＳＯＳ２）はまた、ＲＡＳファミリータンパク質の活性化のためのＧＥＦとしても機能する（Ｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，８２（９）：１０４９－５６、Ｂｕｄａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，２００８，１７８６（２）：１７８－８７）。マウスノックアウトモデルの公開データは、成体マウスの恒常性におけるＳＯＳ１及びＳＯＳ２の重複した役割を示唆している。マウスにおけるＳＯＳ１の生殖細胞系列ノックアウトは、中期胎生期の致死をもたらすが（Ｑｉａｎ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，２０００，１９（４）：６４２－５４）、全身状態ＳＯＳ１ノックアウト成体マウスは生存可能である（Ｂａｌｔａｎａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１３，３３（２２）：４５６２－７８）。ＳＯＳ２遺伝子標的化は、マウスにいかなる明白な表現型ももたらさなかった（Ｅｓｔｅｂａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０００，２０（１７）：６４１０－３）。対照的に、ＳＯＳ１及びＳＯＳ２の二重ノックアウトは、成体マウスにおける急速な致死につながる（Ｂａｌｔａｎａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１３，３３（２２）：４５６２－７８）。これらの公開データは、個別のＳＯＳアイソフォームの選択的標的化（例えば、選択的ＳＯＳ１標的化）が、ＳＯＳ１／ＲＡＳファミリータンパク質駆動がん（または他のＳＯＳ１／ＲＡＳファミリータンパク質病理）と正常な細胞及び組織との間の治療指数を達成するために十分に許容され得ることを示唆している。
ＳＯＳ１の触媒部位のＲＡＳファミリータンパク質への結合の選択的な薬理学的阻害により、ＲＡＳファミリータンパク質のＧＴＰ結合型へのＳＯＳ１媒介型活性化を防ぐことが期待される。そのようなＳＯＳ１阻害剤化合物は、結果的にＲＡＳファミリータンパク質の下流の細胞におけるシグナル伝達（例えば、ＥＲＫリン酸化）を阻害することが期待されている。ＲＡＳファミリータンパク質への依存に関連するがん細胞（例えば、ＫＲＡＳ変異体がん細胞株）において、ＳＯＳ１阻害剤化合物は、抗がん効果（例えば、増殖、生存、転移などの阻害）を送達することが期待されている。ＳＯＳ１：ＲＡＳファミリータンパク質結合（ナノモルレベルＩＣ５０値）及び細胞内のＥＲＫリン酸化（ナノモルレベルＩＣ５０値）の阻害に対する高い効力は、ＳＯＳ１阻害剤化合物の望ましい特性である。さらに、ＳＯＳ１阻害剤化合物の望ましい特性は、ＳＯＳ２よりもＳＯＳ１を選択的に阻害することであろう。この結論は、上述したような、ＳＯＳ１ノックアウトマウスの生存可能な表現型及びＳＯＳ１／ＳＯＳ２二重ノックアウトマウスの致死性に基づいている。
これらの特性は、前述のＳＯＳ１阻害剤化合物では達成されていない。過去数十年で、ＲＡＳファミリータンパク質－ＳＯＳ１タンパク質相互作用に対する認識が高まっている。ＲＡＳのエフェクター結合部位またはＳＯＳ１の触媒結合部位のいずれかを標的とする結合剤を特定及び最適化するためのいくつかの試み（選択されたレビューについては、Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．２０１６，１１（８）：８１４－２１を参照）は、限られた成功を収めている。
近年、ＲＡＳ結合部位に近接したＳＯＳ１の親油性ポケットに結合する小さな活性化分子が特定されている（Ｂｕｒｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１４，１１１（９）：３４０１－６）。しかしながら、これらの分子の結合は、ヌクレオチド交換の増加につながり、それによってＲＡＳの非活性化ではなく活性化につながるようである。
ＲＡＳファミリータンパク質とＳＯＳ１とのタンパク質間相互作用を安定化し、ＲＡＳファミリータンパク質のＧＴＰによる再負荷を防ぐための試みにおいて、その後、いくつかの異なる断片が特定された（Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８（５）：２２６５－７４）。しかしながら、断片のＳＯＳ１への可逆的結合は、ヌクレオチド交換に対する測定可能な効果には変換されず、ＲＡＳに共有結合した断片では弱い効果しか観察されなかった。
また、近年は、合理的な設計とスクリーニングプラットフォームを組み合わせて、ＳＯＳ１の小分子阻害剤（Ｅｖｅｌｙｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４，２１（１２）：１６１８－２８、Ｅｖｅｌｙｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１５，２９０（２０）：１２８７９－９８、Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１６／０７７７９３）、すなわち、ＳＯＳ１に結合し、ＲＡＳファミリータンパク質とのタンパク質間相互作用を阻害する化合物を特定するための研究も行われている。ＳＯＳ１に対してわずかな阻害効果を有する化合物が特定されているが、グアニンヌクレオチド交換及び細胞シグナル伝達調節（例えば、ＥＲＫリン酸化）に対する効果は弱い。
国際公開第２０１６／０７７７９３号
ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（Ｂｅｒｌ），２０１６，９４（３）：２５３－８ Ｎｉｍｎｕａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ．，２００２，２００２（１４５）：ｐｌ３６ Ｈｕｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１５，１３（９）：１３２５－３５ Ｃｈａｒｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３，２６０（５１１２）：１３３８－４３ Ｊｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１２，３：１１６８ Ｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，８２（９）：１０４９－５６ Ｓａｌｏｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５（８）：５９６６－７５ Ｋａｒｄｉｎａｌ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｂｌｏｏｄ，９８：１７７３－８１ Ｓｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００４，６（３）：２６８－７４ Ｄｅｎａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，４９（３）：２４２－５２ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５１１（７５１ １）：５４３－５０ Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，ＩＵＢＭＢ Ｌｉｆｅ，２０００，４９（４）：３１７－２０ Ｔｉｍｏｆｅｅｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．，２００９；３５（４）：７５１－６０ Ｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，８２（９）：１０４９－５６ Ｉｎｎｏｃｅｎｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００２，１５６（１）：１２５－３６ Ｂｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３，１２（１０）：１９２５－３４ Ｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，８２（９）：１０４９－５６ Ｂｕｄａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，２００８，１７８６（２）：１７８－８７ Ｑｉａｎ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，２０００，１９（４）：６４２－５４ Ｂａｌｔａｎａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１３，３３（２２）：４５６２－７８ Ｅｓｔｅｂａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０００，２０（１７）：６４１０－３ Ｂａｌｔａｎａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１３，３３（２２）：４５６２－７８ Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．２０１６，１１（８）：８１４－２１ Ｂｕｒｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１４，１１１（９）：３４０１－６ Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８（５）：２２６５－７４ Ｅｖｅｌｙｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４，２１（１２）：１６１８－２８ Ｅｖｅｌｙｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１５，２９０（２０）：１２８７９－９８
本開示は、ＳＯＳ１の活性を阻害することができる化合物に関する。本開示は、化合物を調製するためのプロセス、そのような化合物を含む医薬調製物、ならびにＳＯＳ１の異常な活性に関連する疾患または障害の管理においてそのような化合物及び組成物を使用する方法をさらに提供する。
本開示の一態様は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2022522778000001
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関し、式中、
Ｑ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ４が、ＣＨ、Ｃ、またはＮであり、
各Ｑ２が、独立して、Ｃ－Ｒ１またはＮであり、一方のＱ２がＮであり、他方のＱ２がＣ－Ｒ１であり、
各Ｑ３及びＱ５が、独立して、Ｃ（ＲＱＣ）２、ＮＲＱＮ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２であり、各ＲＱＣが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または６～１０員アリールであり、各ＲＱＮが、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、または６～１０員アリールであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＲＱＮ、Ｏ、またはＳＯ２であり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｎが、０、１、２、または３であり、
ｍが０である場合、ｎが、０ではなく、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＣＯＮＨＲ１ａ、－ＮＨＲ１ａ、－ＯＲ１ａ、シクロプロピル、アゼチジニル、及び－ＣＮからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル及びアゼチジニルの各々が、ハロゲン、Ｒ１ａ、－ＮＨＲ１ａ、または－ＯＲ１ａで任意に置換され、Ｒ１ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、３～６員ヘテロシクリル、またはＣ１－６ハロアルキルであり、
Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2022522778000002
 －Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＯＲ２ａ、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールの各々が、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６メトキシアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、＝Ｎ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＳＯ２Ｒ２ａ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、または－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、
Ｒ２ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ、またはハロもしくは－ＯＨで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｈであるか、またはＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成し、
Ａが、任意に置換された６員アリール、または任意に置換された５～６員ヘテロアリールであり、
但し、
Figure 2022522778000003
 が、
Figure 2022522778000004
 である場合、
Ｒ１が、Ｈではないものとする。
本開示の一態様は、式（Ｉ－ａ）の化合物、
Figure 2022522778000005
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関し、式中、
Ｑ１、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、ｍ、ｎ、及びＡは、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、
Ｑ２が、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＲＱＮ、Ｏ、またはＳＯ２であり、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、－ＣＮ、及び－ＯＲ１ａからなる群から選択され、Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、または－Ｏ－からなる群から選択され、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
Ｒ２が、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ｑが、１～５の数であり、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールの各々が、独立して、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａが、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、Ｒ２ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｈではないか、またはＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成し、
但し、式（Ｉ）はまた、式（Ｉ－ａ）にも適用されるものとする。
本開示の別の態様は、式（Ｖ）の化合物、
Figure 2022522778000006
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関し、式中、
Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、式（Ｉ）に定義されるとおりであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されるか、または任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、３～１４員縮合環を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換され、
但し、式（Ｉ）はまた、式（Ｖ）にも適用されるものとする。
本開示の別の態様は、式（Ｖ－ａ）の化合物、
Figure 2022522778000007
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関し、式中、
Ｑ１、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、ｍ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４が、式（Ｖ）に定義されるとおりであり、
Ｑ２が、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＲＱＮ、Ｏ、またはＳＯ２であり、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、－ＣＮ、及び－ＯＲ１ａからなる群から選択され、Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、または－Ｏ－からなる群から選択され、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
但し、式（Ｉ）はまた、式（Ｖ－ａ）にも適用されるものとする。
本開示の別の態様は、式（ＶＩ）の化合物、
Figure 2022522778000008
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関し、式中、
Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、式（Ｉ）に定義されるとおりであり、
Ｑ７及びＱ８が、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、但し、Ｑ７及びＱ８のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであるものとし、
Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換され、
但し、式（Ｉ）はまた、式（ＶＩ）にも適用されるものとする。
本開示の別の態様は、式（ＶＩ－ａ）の化合物に関し、
Figure 2022522778000009
 式中、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ７、Ｑ８、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７が、式（ＶＩ）で定義されるとおりであり、但し、式（Ｉ）はまた、式（ＶＩ－ａ）にも適用されるものとする。
本開示の別の態様は、上記の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物に関する。
本開示の一態様は、対象におけるＳＯＳ１を阻害する方法に関し、方法は、対象に、上記の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体、または医薬組成物を投与することを含む。
本開示の別の態様は、細胞におけるＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用を阻害するか、または細胞におけるＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用を阻害する方法に関し、方法は、細胞に、上記の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体、または医薬組成物を投与することを含む。
本開示の別の態様は、疾患を治療または予防する方法に関し、疾患を治療または予防することが、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用の阻害、またはＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用の阻害を特徴とし、方法は、それを必要とする対象に、有効量の上記の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体、または医薬組成物を投与することを含む。
本開示の別の態様は、がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行う方法に関し、対象に、有効量の上記の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体、または医薬組成物を投与することを含む。
本開示の別の態様は、医薬品として使用するために、上記の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体、または医薬組成物に関する。
本開示の別の態様は、ｈＳＯＳ１のＨ－またはＮ－またはＫ－ＲＡＳ（それらの臨床的に既知の変異を含む）への結合の阻害に使用のための、２０μＭ以下の濃度の存在下でｈＳＯＳ１によって触媒されるヌクレオチド交換反応を阻害するが、２０μＭ以下の濃度のＥＧＦＲキナーゼに対して実質的に不活性である、医薬品の製造における上記の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体の使用に関する。
本開示の別の態様は、ｈＳＯＳ１のＫ－ＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質への特異的な結合の阻害に使用するための、２０μＭ以下の濃度の存在下でｈＳＯＳ１によって触媒されるヌクレオチド交換反応を阻害するが、２０μＭ以下の濃度のＥＧＦＲキナーゼに対して実質的に不活性である、医薬品の製造における上記の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体、または医薬組成物の使用に関する。
本開示はまた、ＳＯＳ１の阻害に有用な、上記の化合物、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体、または医薬組成物を提供する。
ＮＳＣＬＣ ＮＣＩ－Ｈ３５８異種移植片モデルにおいて、雌ｂａｌｂ／ｃ無胸腺ヌードマウスを使用して、化合物Ａを５０及び２５０ｍｇ／ｋｇで、ならびにＭＲＴＸ１２５７を１０ｍｇ／ｋｇで経口投与で、インビボで腫瘍細胞増殖における１日繰り返し投与することの有効性を示すグラフである。 図１Ａの有効性研究に関連するマウス体重変化を示すグラフである。 ＭＲＴＸ１２５７の構造を示す。
本開示の詳細は、下記添付の説明に記載される。本明細書で説明されるものと同様または同等の方法及び材料を本開示の実践または試験において使用することができるが、ここでは例示の方法及び材料について説明する。本開示の他の特長、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈が別途明確に指示しない限り、単数形は複数形も含む。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用されるすべての特許及び出版物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
用語
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本開示において、その冠詞の文法的目的語の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または複数の要素を意味する。
「及び／または」という用語は、別途示されない限り、本開示において「及び」または「または」のいずれかを意味するために使用される。「または」という用語の使用は、選択肢のみを指すことが明示的に示されない限り、または選択肢が相互排他的でない限り、「及び／または」を意味するために使用されるが、本開示は、選択肢及び「及び／または」のみを指す定義を支持する。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途内容から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合）、記載された値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に含まれる値の範囲を指す。
「任意の」または「任意に」は、その後に記載される事象もしくは状況が起こり得るかまたは起こり得ないこと、及びその記載が、該事象もしくは状況が起こる場合とそれが起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「任意に置換されたアリール」は、本明細書で定義される「アリール」及び「置換アリール」の両方を包含する。１つ以上の置換基を含有する任意の基に関して、当業者であれば、そのような基が、立体的に非実用的、合成的に実行不可能、及び／または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入することを意図しないことを理解するであろう。
別途指定されない限り、「任意に置換される」という用語は、基が非置換であり得るか、または置換基が同じであり得るかもしくは異なり得る基について列挙された該置換基のうちの１つ以上（例えば、０、１、２、３、４、もしくは５つ以上、またはそこから導出可能な任意の範囲）によって置換され得ることを意味する。一実施形態では、任意に置換された基は、１つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、２つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、３つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、４つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、５つの置換基を有する。例えば、任意に置換されたアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（すなわち、純粋な炭化水素）であり得る。あるいは、同じ任意に置換されたアルキル基は、水素とは異なる置換基を有することができる。例えば、鎖に沿った任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載される任意の他の置換基に結合することができる。したがって、「任意に置換された」という用語は、所与の化学部分が他の官能基を含有する可能性を有するが、必ずしも任意のさらなる官能基を有しないことを意味する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、１～１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の飽和鎖を意味する。代表的な飽和アルキル基には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシルなど、及びより長いアルキル基、例えば、ヘプチル、及びオクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、非置換型または置換型であり得る。３個以上の炭素原子を含有するアルキル基は、直鎖状または分枝状であり得る。本明細書で使用される場合、「低級アルキル」は、１～６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられている「アルキル」基（本明細書で定義される）を指す。ヘテロ原子は、ラジカルの中央または端部に出現し得る。
「アルケニル」という用語は、炭素－炭素二重結合を含有し、鎖中に約２～約６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。特定のアルケニル基は、鎖中に２～約４個の炭素原子を有する。分岐状とは、メチル、エチル、またはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が、直鎖状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。例示的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ｎ－ブテニル、及びｉ－ブテニルが挙げられる。Ｃ２－Ｃ６アルケニル基は、２～６個の炭素原子を含むアルケニル基である。
「アルキニル」という用語は、炭素－炭素三重結合を含有し、鎖中に約２～約６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。特定のアルキニル基は、鎖中に２～約４個の炭素原子を有する。分岐状とは、メチル、エチル、またはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が、直鎖状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。例示的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ｎ－ブチニル、２－ブチニル、３－メチルブチニル、及びｎ－ペンチニルが挙げられる。Ｃ２－Ｃ６アルキニル基は、２～６個の炭素原子を含むアルキニル基である。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」基を指す。オキソ基が炭素原子に結合している場合、本明細書ではＣ（Ｏ）またはＣ＝Ｏとも略記され得る。オキソ基はまた、硫黄原子（例えば、Ｓ＝Ｏ及びＳ（Ｏ）２）またはリン原子（例えば、Ｐ＝Ｏ、ＰＯ２、ＰＯ３、ＰＯ４など）に結合することができる。
本明細書で使用される場合、「イミン」という用語は、「＝Ｎ」基を指す。イミンが炭素原子に結合している場合、本明細書ではＣ＝Ｎとも略記され得る。窒素はまた、硫黄に二重結合することができる（例えば、Ｓ＝Ｎ、これはチオイミンと称される）。
本明細書に記載の環系（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール）に関連する用語と併せて使用される「環状原子」という用語は、系中に存在する環原子の総数を指す。したがって、「環状原子」には、環に結合した置換基中に存在する原子は含まれない。したがって、「環状原子」の数には、縮合環中に存在するすべての原子が含まれる。例えば、２－インドリル環、
Figure 2022522778000010
 は、５員ヘテロアリールとみなされているが、９個の環状原子を含有するヘテロアリールでもある。別の例では、ピリジンは、６員ヘテロアリールとみなされ、かつ６個の環状原子を含有するヘテロアリールである。
「シクロアルキル」は、３～２０個の環状炭素原子（すなわち、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル）、例えば、３～１５個の環状原子、例えば、３～１２個の環状原子を有する単一の飽和全炭素環を指す。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、または二環式系（「二環式シクロアルキル」）などの縮合、架橋、またはスピロ環系を含有し、かつ飽和され得る。「シクロアルキル」は、上記に定義されるようなシクロアルキル環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点はシクロアルキル環上にあり、そのような場合、列挙される炭素原子の数は、結合点を含有するシクロアルキル環中の炭素の数を示し続ける。シクロアルキル基の例には、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２－アダマンチル（
Figure 2022522778000011
 ）、２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）（
Figure 2022522778000012
 ）、及び９－フルオレニル（
Figure 2022522778000013
 ）が挙げられる。上記のように、シクロアルキル環は、環状原子の数によってさらに特徴付けることができる。例えば、シクロヘキシル環は、６個の環状原子を有するＣ６シクロアルキル環であるが、２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）は、９個の環状原子を有するＣ５シクロアルキル環である。また、例えば、９－フルオレニルは、１３個の環状原子を有するＣ５シクロアルキル環であり、２－アダマンチルは、１０個の環状原子を有するＣ６シクロアルキルである。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」という用語は、環当たり３～１８個の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合を含有する、部分飽和、単環式、縮合またはスピロ多環式全炭素環を指す。「シクロアルケニル」は、上記に定義されるようなシクロアルケニル環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点はシクロアルケニル環上にあり、そのような場合、列挙される炭素原子の数は、結合点を含有するシクロアルケニル環中の炭素の数を示し続ける。シクロアルケニル環は、環状原子の数によってさらに特徴付けることができる。シクロアルケニルの例には、１－シクロヘキサ－１－エニル及びシクロペント－１－エニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単一の全炭素芳香族環または多重縮合全炭素環系を指し、ここで、環のうちの少なくとも１つは芳香族である。例えば、特定の実施形態では、アリール基は、５～２０個の環状炭素原子、５～１４個の環状炭素原子、または５～１２個の環状炭素原子を有する。アリールはまた、少なくとも１つの環が芳香族であり、他の環が芳香族であっても、芳香族でなくてもよい（すなわち、シクロアルキル）、約９～２０個の炭素原子を有する多重縮合環系（例えば、２、３、または４つの環を含む環系）も含む。「アリール」は、上記に定義されるようなアリール環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点はアリール環上にあり、そのような場合、列挙される炭素原子の数は、結合点を含有するアリール環中の炭素原子の数を示し続ける。アリール基の例には、フェニル及び５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）：
Figure 2022522778000014
 が挙げられる。上記のように、アリール環は、環状原子の数によってさらに特徴付けることができる。例えば、フェニル環は、６個の環状原子を有するＣ６アリールであるが、５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）は、９個の環状原子を有するＣ６アリールである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、環中に少なくとも１個のヘテロ原子（酸素、窒素、リン、及び硫黄から選択される少なくとも１個の環状ヘテロ原子）を有する単一飽和または部分不飽和の非芳香族環または非芳香族多環系（縮合及びスピロ多環式を含む）を指す。別途明記しない限り、ヘテロシクリル基は、５～約２０個の環状原子、例えば、５～１５個の環状原子、例えば、５～１０個の環状原子を有する。したがって、この用語は、環中に、約１～６個の環状炭素原子、ならびに酸素、窒素、リン、及び硫黄からなる群から選択される約１～３個の環状ヘテロ原子を有する単一飽和または部分不飽和環（例えば、３、４、５、６、または７員環）を含む。この用語はまた、環中に、約４～９個の環状炭素原子、ならびに酸素、窒素、リン、及び硫黄からなる群から選択される約１～３個の環状ヘテロ原子を有する単一飽和または部分不飽和環（例えば、５、６、７、８、９、または１０員環）を含む。「ヘテロシクリル」は、上記に定義されるようなヘテロシクリル環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点は複素環式環上にあり、そのような場合、列挙される環員の数は、結合点を含有する複素環式環中の環状原子の数を示し続ける。複素環式環は、環状原子の数によってさらに特徴付けることができる。複素環式基の例には、ピペリジニル（６個の環状原子を有する６員複素環）、アゼパニル（７個の環状原子を有する７員複素環）、及び３－クロマニル（１０個の環状原子を有する６員複素環）
Figure 2022522778000015
 が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、環中に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一芳香族環を指し、原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され、この用語はまた、少なくとも１つのそのような芳香族環を有する多重縮合環系も含む。したがって、この用語は、環中に、約１～１０個の環状炭素原子、ならびに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１～５個の環状ヘテロ原子の単一ヘテロアリール環を含む。硫黄及び窒素原子は、酸化形態でも存在し得るが、但し、環が芳香族であることを条件とする。「ヘテロアリール」は、上記に定義されるようなヘテロアリール環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点はヘテロアリール環上にあり、そのような場合、環員の数は、結合点を含有するヘテロアリール環中の環員数を示し続ける。ヘテロアリール環は、環状原子の数によってさらに特徴付けることができる。例えば、ピリジンは、６個の環状原子を有する６員ヘテロアリールである。
本開示は、有効量の開示される化合物と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物も含む。代表的な「医薬的に許容される塩」には、例えば、水溶性及び水不溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－二硫酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フィウナル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩、エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。
「互変異性体」という用語は、同じ数及び種類の原子を有するが、結合連結性の点で異なり、互いに平衡状態にある一組の化合物を指す。「互変異性体」は、この化合物のセットの単一のメンバーである。典型的には、単一の互変異性体が描かれるが、この単一の構造は、存在し得るすべての可能性のある互変異性体を表すことを意味することが理解される。例には、エノール－ケトン互変異性が挙げられる。ケトンが描かれる場合、エノール形態及びケトン形態の両方が本開示の一部であることが理解される。
本開示の化合物はまた、中間体または最終化合物中に生じる原子のすべての同位体を含むこともできる。同位体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、トリチウム及び重水素が含まれる。本開示の化合物の１つ以上の構成原子は、天然または非天然の存在量の原子の同位体で置き換えられ得るかまたは置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物中の１つ以上の水素原子は、重水素によって置き換えられ得るかまたは置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、２つ以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の重水素原子を含む。有機化合物に同位体を含むための合成方法は、当該技術分野で既知である。
本開示で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、代謝手段（例えば、加水分解）によってインビボで開示される化合物に変換可能な化合物を意味する。さらに、本明細書で使用される場合、プロドラッグは、体内で不活性であるが、典型的には胃腸管からの吸収中または吸収後のいずれかに体内で活性化合物へ変換される薬物である。プロドラッグの体内での活性化合物への変換は、化学的または生物学的に（すなわち、酵素を使用して）行われ得る。
「溶媒和物」という用語は、溶質及び溶媒によって形成される可変化学量論の複合体を指す。本開示の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害し得ない。好適な溶媒の例には、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及びＡｃＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、典型的には、水和物と称される。水和物には、化学量論量の水を含有する組成物、ならびに可変量の水を含有する組成物が含まれる。
「異性体」という用語は、同じ組成及び分子量を有するが、物理的及び／または化学的特性の点で異なる化合物を指す。この構造的な差異は、構成（幾何異性体）または偏光平面を回転させる能力（立体異性体）に存在し得る。立体異性体に関して、本明細書の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個別のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じ得る。
「立体異性体」という用語は、同じ数及び種類の原子を有し、それらの原子間で同じ結合接続性を共有するが、三次元構造が異なる化合物のセットを指す。「立体異性体」という用語は、この化合物のセットの任意のメンバーを指す。例えば、立体異性体は、エナンチオマーまたはジアステレオマーであり得る。
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、立体異性体の対を指す。「エナンチオマー」という用語は、この立体異性体の対の単一のメンバーを指す。「ラセミ」という用語は、エナンチオマーの対の１：１の混合物を指す。
「ジアステレオマー」という用語は、単結合の周りの回転によって重ね合わせることができない立体異性体のセットを指す。例えば、シス及びトランス二重結合、二環式環系でのエンド及びエキソ置換、ならびに異なる相対配置を有する複数の立体中心を含有する化合物は、ジアステレオマーであるとみなされる。「ジアステレオマー」という用語は、この化合物のセットの任意のメンバーを指す。提示されたいくつかの例では、合成経路は、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物を生成し得る。
「有効量」とは、化合物に関連して使用される場合、本明細書に記載の対象における疾患を治療または予防するのに有効な量である。
本開示で使用される場合、「担体」という用語は、賦形剤及び希釈剤を包含し、対象のある臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部への医薬剤の運搬または輸送に関与する材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料を意味する。
対象に関する「治療」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状の改善を指す。治療には、障害の治癒、改善、または少なくとも部分的な寛解が含まれる。
対象に関する「予防する」または「予防」という用語は、対象が疾患または障害に罹患することを防ぐことを指す。予防には、予防的治療が含まれる。例えば、予防には、対象が疾患に罹患する前に本明細書に開示される化合物を対象に投与することが含まれ得、この投与が、対象が疾患に罹患することを防ぐ。
「阻害」及び「低減」という用語、またはこれらの用語の任意の変形には、所望の結果を達成するための任意の測定可能なまたは完全な阻害が含まれる。例えば、正常値と比較して、約、最大約、または少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％以上、またはそこから導出可能な任意の範囲で減少した、活性（例えば、ＳＯＳ１：Ｒａｓファミリータンパク質結合活性）の低減があり得る。
「障害」という用語は、本開示において、別途指示されない限り、疾患、状態、または病気という用語を意味するように使用され、それらと互換的に使用される。
「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、本開示で使用される場合、開示される化合物または開示される化合物の医薬的に許容される塩または組成物を対象に直接投与するか、あるいは対象の体内に当量の活性化合物を形成し得るその化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体またはその化合物の医薬的に許容される塩または組成物を対象に投与するかのいずれかを指す。
「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、または赤毛猿である。
開示される式の化合物
いくつかの実施形態では、本開示は、以下の式の化合物、
Figure 2022522778000016
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関し、式中、
Ｑ１及びＱ２が、独立して、ＣＨまたはＮであり、
各Ｑ３及びＱ５が、独立して、Ｃ（ＲＱＣ）２、ＮＲＱＮ、ＣＯ、Ｏ、またはＳＯ２であり、各ＲＱＣが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはアリールであり、各ＲＱＮが、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはアリールであり、
Ｑ４が、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＲＱＮ、Ｏ、またはＳＯ２であり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｎが、０、１、２、または３であり、
ｍが０である場合、ｎが、０ではなく、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、３員シクロアルキル、－ＣＮ、または－ＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、または－Ｏ－であり、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
Ｒ２が、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ｑが、１～５の数であり、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、１つ以上のＣ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａが、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、Ｒ２ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｈではないか、またはＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成し、
Ａが、任意に置換された６員アリール、または任意に置換された５～６員ヘテロアリールであり、
但し、
Figure 2022522778000017
 が、
Figure 2022522778000018
 である場合、Ｒ１が、Ｈではないものとする。
他の実施形態では、本開示は、以下の式の化合物、
Figure 2022522778000019
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関し、式中、
Ｑ１及びＱ２が、独立して、ＣＨまたはＮであり、
各Ｑ３及びＱ５が、独立して、Ｃ（ＲＱＣ）２、ＮＲＱＮ、ＣＯ、Ｏ、またはＳＯ２であり、各ＲＱＣが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはアリールであり、各ＲＱＮが、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはアリールであり、
Ｑ４が、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＲＱＮ、Ｏ、またはＳＯ２であり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｎが、０、１、２、または３であり、
ｍが０である場合、ｎが、０ではなく、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、３員シクロアルキル、－ＣＮ、または－ＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、または－Ｏ－であり、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
Ｒ２が、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ｑが、１～５の数であり、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、１つ以上のＣ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａが、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、Ｒ２ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｈではないか、またはＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ４－８シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルの各々が、１つ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、
－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ４－８シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、単環式３～１２員複素環、多環式３～１２員複素環、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、または－ＣＮであり、
Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ４－８シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、単環式３～１２員複素環、または多環式３～１２員複素環であり、アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、または複素環の各々が、１つ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換され、
但し、
Figure 2022522778000020
 が、
Figure 2022522778000021
 である場合、Ｒ１が、Ｈではないものとする。
開示される式の追加の化合物
本開示は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2022522778000022
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を提供し、式中、
Ｑ１が、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ４が、ＣＨ、Ｃ、またはＮであり、
各Ｑ２が、独立して、Ｃ－Ｒ１またはＮであり、一方のＱ２がＮであり、他方のＱ２がＣ－Ｒ１であり、
各Ｑ３及びＱ５が、独立して、Ｃ（ＲＱＣ）２、ＮＲＱＮ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２であり、各ＲＱＣが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または６～１０員アリールであり、各ＲＱＮが、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、または６～１０員アリールであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＲＱＮ、Ｏ、またはＳＯ２であり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｎが、０、１、２、または３であり、
ｍが０である場合、ｎが、０ではなく、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＣＯＮＨＲ１ａ、－ＮＨＲ１ａ、－ＯＲ１ａ、シクロプロピル、アゼチジニル、及び－ＣＮからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル及びアゼチジニルの各々が、ハロゲン、Ｒ１ａ、－ＮＨＲ１ａ、または－ＯＲ１ａで任意に置換され、Ｒ１ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、３～６員ヘテロシクリル、またはＣ１－６ハロアルキルであり、
Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2022522778000023
 －Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＯＲ２ａ、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールの各々が、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６メトキシアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、＝Ｎ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＳＯ２Ｒ２ａ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、または－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、
Ｒ２ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ、またはハロもしくは－ＯＨで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｈであるか、またはＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成し、
Ａが、任意に置換された６員アリール、または任意に置換された５～６員ヘテロアリールであり、
但し、
Figure 2022522778000024
 が、
Figure 2022522778000025
 である場合、
Ｒ１が、Ｈではないものとする。
本開示は、式（Ｉ－ａ）の化合物、
Figure 2022522778000026
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を提供し、式中、
Ｑ１、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、ｍ、ｎ、及びＡは、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、
Ｑ２が、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＲＱＮ、Ｏ、またはＳＯ２であり、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、－ＣＮ、及び－ＯＲ１ａからなる群から選択され、Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、または－Ｏ－からなる群から選択され、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
Ｒ２が、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ｑが、１～５の数であり、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールの各々が、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａが、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、Ｒ２ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｈではないか、またはＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成する。
本開示は、式（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、または（ＩＩ－ｃ）の化合物、
Figure 2022522778000027
 及びその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、または異性体を提供し、式中、
Ｑ１及びＱ２が、独立して、ＣＨまたはＮであり、
各Ｑ３及びＱ５が、独立して、Ｃ（ＲＱＣ）２、ＮＲＱＮ、ＣＯ、Ｏ、またはＳＯ２であり、各ＲＱＣが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはアリールであり、各ＲＱＮが、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはアリール（例えば、６～１０員アリール）であり、
Ｑ４が、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＲＱＮ、Ｏ、またはＳＯ２であり、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、－ＣＮ、または－ＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、または－Ｏ－であり、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
Ｒ２が、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、シクロアルキル（例えば、３～１４員シクロアルキル）、シクロアルケニル（例えば、３～１４員シクロアルケニル）、ヘテロシクリル（例えば、３～１４員ヘテロシクリル）、アリール（例えば、６～１０員アリール）、ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール）であり、ｑが、１～５の数であり、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、１つ以上のＣ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａが、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、Ｒ２ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｈではないか、またはＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成し、
Ａが、任意に置換された６員アリール、または任意に置換された５～６員ヘテロアリールであり、
但し、
Figure 2022522778000028
 が、
Figure 2022522778000029
 である場合、Ｒ１が、Ｈではないものとする。
本開示は、式（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｃ）、または（ＩＩＩ－ｄ）の化合物、
Figure 2022522778000030
 及びその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、または異性体を提供し、式中、
Ｑ１及びＱ２が、独立して、ＣＨまたはＮであり、
各Ｑ３及びＱ５が、独立して、Ｃ（ＲＱＣ）２、ＮＲＱＮ、ＣＯ、Ｏ、またはＳＯ２であり、各ＲＱＣが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはアリールであり、各ＲＱＮが、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはアリール（例えば、６～１０員アリール）であり、
Ｑ４が、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＲＱＮ、Ｏ、またはＳＯ２であり、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、－ＣＮ、または－ＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、または－Ｏ－であり、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
Ｒ２が、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、シクロアルキル（例えば、３～１４員シクロアルキル）、シクロアルケニル（例えば、３～１４員シクロアルケニル）、ヘテロシクリル（例えば、３～１４員ヘテロシクリル）、アリール（例えば、６～１０員アリール）、ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール）であり、ｑが、１～５の数であり、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、１つ以上のＣ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａが、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、Ｒ２ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｈではないか、またはＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成し、
Ａが、任意に置換された６員アリール、または任意に置換された５～６員ヘテロアリールであり、
但し、
Figure 2022522778000031
 が、
Figure 2022522778000032
 である場合、Ｒ１が、Ｈではないものとする。
本開示は、式（ＩＶ－ａ）、（ＩＶ－ｂ）、（ＩＶ－ｃ）、（ＩＶ－ｄ）、または（ＩＶ－ｅ）の化合物、
Figure 2022522778000033
 及びその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、または異性体を提供し、式中、
Ｑ１及びＱ２が、独立して、ＣＨまたはＮであり、
各Ｑ３及びＱ５が、独立して、Ｃ（ＲＱＣ）２、ＮＲＱＮ、ＣＯ、Ｏ、またはＳＯ２であり、各ＲＱＣが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはアリールであり、各ＲＱＮが、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはアリール（例えば、６～１０員アリール）であり、
Ｑ４が、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＲＱＮ、Ｏ、またはＳＯ２であり、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、－ＣＮ、または－ＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、または－Ｏ－であり、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
Ｒ２が、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、シクロアルキル（例えば、３～１４員シクロアルキル）、シクロアルケニル（例えば、３～１４員シクロアルケニル）、ヘテロシクリル（例えば、３～１４員ヘテロシクリル）、アリール（例えば、６～１０員アリール）、ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール）であり、ｑが、１～５の数であり、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、１つ以上のＣ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａが、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、Ｒ２ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｈではないか、またはＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成し、
Ａが、任意に置換された６員アリール、または任意に置換された５～６員ヘテロアリールであり、
但し、
Figure 2022522778000034
 が、
Figure 2022522778000035
 である場合、Ｒ１が、Ｈではないものとする。
式（Ｉ）～（ＩＶ）について本明細書に記載されるように、Ａは、任意に置換された６員アリールまたは任意に置換された５～６員ヘテロアリールである。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の特定の実施形態では、Ａは、任意に置換された６員アリールである。特定の実施形態では、Ａは、任意に置換された５～６員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ａは、任意に置換された５員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ａは、任意に置換された６員ヘテロアリールである。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の特定の実施形態では、Ａは、任意に置換された６員アリールであり、置換基は、縮合環を形成し、すなわち、Ａ基は、二環式基である。特定の実施形態では、Ａ基は、１８個以下の環原子、１４個以下の環原子、または１０個以下の環原子を含有する縮合二環式基である。縮合環は、３～８員シクロアルキル、４～８員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、または３～８員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、二環式環は、１～３個の置換基で任意に置換されている。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の特定の実施形態では、Ａは、６員アリールである。式Ｉの特定の実施形態では、Ａは、本明細書に記載され、以下に示すように、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９で置換されている６員アリールである。
Figure 2022522778000036
いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されるか、または任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、３～１４員縮合環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及び３～８員シクロアルキルの各々が、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されている。
上記において、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから選択される。
上記において、Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の特定の実施形態では、Ａは、５～６員ヘテロアリールである。
式Ｉの特定の実施形態では、Ａは、本明細書に記載され、以下に示されるように、Ｒ６及びＲ７で置換されている５員ヘテロアリールである。
Figure 2022522778000037
いくつかの実施形態では、Ｑ７及びＱ８は、独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、但し、Ｑ７及びＱ８のうちの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及び３～８員シクロアルキルの各々が、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されている。
上記において、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、または－ＣＮから選択される。
上記において、Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、または３～１４員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている。
式（Ｉ）～（ＩＶ）の特定の実施形態では、Ａは、６員ヘテロアリールである。式Ｉの特定の実施形態では、Ａは、本明細書に記載され、以下に示すように、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９で置換されている６員ヘテロアリールである。
Figure 2022522778000038
いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されるか、または任意の２つの隣接するＲ７、Ｒ８、及びＲ９が、３～１４員縮合環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及び３～８員シクロアルキルの各々が、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されている。
上記において、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから選択される。
上記において、Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている。
本開示は、式（Ｖ）の化合物、
Figure 2022522778000039
 （Ｖ）
またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を提供し、式中、
Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、式（Ｉ）に定義されるとおりであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されるか、または任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、３～１４員縮合環を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている。
本開示は、式（Ｖ－ａ）の化合物、
Figure 2022522778000040
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を提供し、式中、
Ｑ１、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、ｍ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４が、式（Ｖ）に定義されるとおりであり、
Ｑ２が、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＲＱＮ、Ｏ、またはＳＯ２であり、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、－ＣＮ、及び－ＯＲ１ａからなる群から選択され、Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、または－Ｏ－からなる群から選択され、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数である。
本開示は、式（Ｖ－ｂ）の化合物、
Figure 2022522778000041
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を提供し、式中、
Ｑ４が、ＣＨ、Ｃ、またはＮであり、
各Ｑ５が、独立して、ＣＨ２、Ｎ－ＣＨ３、またはＣＯであり、ｎが、１または２であり、
Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－からなる群から選択され、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＣＯＮＨＲ１ａ、－ＮＨＲ１ａ、－ＯＲ１ａ、及びアゼチジニルからなる群から選択され、式中、Ｃ１－６アルキル及びアゼチジニルの各々が、ハロゲン、Ｒ１ａ、－ＮＨＲ１ａ、または－ＯＲ１ａで任意に置換され、Ｒ１ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、３～６員ヘテロシクリル、またはＣ１－６ハロアルキルであり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＯＲ２ａ、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールの各々が、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６メトキシアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、＝Ｎ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＳＯ２Ｒ２ａ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、または－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、
Ｒ２ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４が、各々独立して、－Ｈ、－ＣＨ３、及び－ＣＨ２ＣＨ３からなる群から選択され、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、４～８員シクロアルケニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、ハロゲン、及び－ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、４～８員シクロアルケニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、３～８員シクロアルキル、または３～１４員ヘテロシクリルで任意に置換されるか、または任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、４～８員シクロアルケニル縮合環、３～８員シクロアルキル縮合環、または３～１４員ヘテロシクリル縮合環を形成し、４～８員シクロアルケニル縮合環、３～８員シクロアルキル縮合環、または３～１４員ヘテロシクリル縮合環が、－Ｆまたは－ＣＨ２ＯＨで任意に置換され、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～８員シクロアルキル、または３～１４員ヘテロシクリルから選択される。
構造（Ｖ－ｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｈ、－ＣＨ３、－Ｃｌ、－ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＮＨ２、
Figure 2022522778000042
 からなる群から選択される。
構造（Ｖ－ｂ）のいくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、－Ｈ、－ＣＦ３、－ＮＨ２、－Ｆ、－Ｂｒ、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＦ２ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＣＨＦＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ２）ＣＨ２ＯＨ、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、
Figure 2022522778000043
 からなる群から選択されるか、または任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、４～８員シクロアルケニル縮合環、３～８員シクロアルキル縮合環、または３～１４員ヘテロシクリル縮合環を形成し、４～８員シクロアルケニル縮合環、３～８員シクロアルキル縮合環、または３～１４員ヘテロシクリル縮合環は、－Ｆまたは－ＣＨ２ＯＨで任意に置換されている。
本開示は、式（ＶＩ）の化合物、
Figure 2022522778000044
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を提供し、式中、
Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、式（Ｉ）に定義されるとおりであり、
Ｑ７及びＱ８が、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、但し、Ｑ７及びＱ８のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであるものとし、
Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている。
本開示は、式（ＶＩ－ａ）の化合物、
Figure 2022522778000045
 及びその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、または異性体を提供し、式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ５、Ｑ７、Ｑ８、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ２、ｍ、及びｎが、上記に定義されるとおりである。
本開示は、式（ＶＩＩ－ａ）及び（ＶＩＩ－ｂ）の化合物、
Figure 2022522778000046
Figure 2022522778000047
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を提供し、式中、
Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、式（Ｉ）に定義されるとおりであり、
Ｑ７及びＱ８が、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、但し、Ｑ７及びＱ８のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであるものとし、
Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている。
本開示は、式（ＶＩＩ－ｃ）及び（ＶＩＩ－ｄ）の化合物、
Figure 2022522778000048
Figure 2022522778000049
 及びその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、または異性体を提供し、式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ５、Ｑ７、Ｑ８、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ２、ｍ、及びｎが、上記に定義されるとおりである。
本開示は、式（ＶＩＩＩ－ａ）及び（ＶＩＩＩ－ｂ）の化合物、
Figure 2022522778000050
Figure 2022522778000051
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を提供し、式中、
Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、式（Ｉ）に定義されるとおりであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されるか、または任意の２つの隣接するＲ７、Ｒ８、及びＲ９が、３～１４員縮合環を形成し、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている。
本開示は、式（ＶＩＩＩ－ｃ）及び（ＶＩＩＩ－ｄ）の化合物、
Figure 2022522778000052
Figure 2022522778000053
 及びその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、または異性体を提供し、式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ２、ｍ、及びｎが、上記に定義されるとおりである。
上記のように、ｍは、０、１、２、または３であり、ｎは、０、１、２、または３であり、ｍが０である場合、ｎは、０ではない。特定の実施形態では、ｍは、０である。特定の実施形態では、ｍは、１である。特定の実施形態では、ｍは、２である。特定の実施形態では、ｍは、３である。特定の実施形態では、ｎは、０である。特定の実施形態では、ｎは、１である。特定の実施形態では、ｎは、２である。特定の実施形態では、ｎは、３である。
特定の実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、１である。特定の実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、２である。特定の実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、１である。特定の実施形態では、ｍは、１であり、ｎは、３である。特定の実施形態では、ｍは、２であり、ｎは、２である。
上記のように、Ｑ１及びＱ２は、独立して、ＣＨまたはＮである。特定の実施形態では、Ｑ１は、ＣＨである。特定の実施形態では、Ｑ１は、Ｎである。特定の実施形態では、Ｑ２は、ＣＨである。特定の実施形態では、Ｑ２は、Ｎである。
上記のように、Ｑ４は、ＣまたはＮである。特定の実施形態では、Ｑ４は、Ｃである。特定の実施形態では、Ｑ４は、Ｎである。
上記のように、各Ｑ３及びＱ５は、独立して、Ｃ（ＲＱＣ）２、ＮＲＱＮ、ＣＯ、Ｏ、またはＳＯ２であり、各ＲＱＣは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはアリール（例えば、６～１０員アリール）であり、各ＲＱＮは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはアリール（例えば、６～１０員アリール）である。特定の実施形態では、各Ｑ３及びＱ５は、独立して、Ｃ（ＲＱＣ）２、ＮＲＱＮ、Ｏ、またはＳＯ２であり、各ＲＱＣは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはアリール（例えば、６～１０員アリール）であり、各ＲＱＮは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはアリール（例えば、６～１０員アリール）である。特定の実施形態では、各Ｑ３及びＱ５は、独立して、Ｃ（ＲＱＣ）２またはＮＲＱＮであり、各ＲＱＣは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはアリール（例えば、６～１０員アリール）であり、各ＲＱＮは、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはアリール（例えば、６～１０員アリール）である。特定の実施形態では、各Ｑ３及びＱ５は、独立して、ＣＨ２またはＮＨである。特定の実施形態では、各Ｑ３及びＱ５は、独立して、ＣＨ２である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022522778000054
 は、
Figure 2022522778000055
 からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022522778000056
 は、
Figure 2022522778000057
 である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022522778000058
 は、
Figure 2022522778000059
 である。
いくつかの実施形態では、
Figure 2022522778000060
 は、
Figure 2022522778000061
 である。
特定の実施形態では、
Figure 2022522778000062
 は、
Figure 2022522778000063
 からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＣＯＮＨＲ１ａ、－ＮＨＲ１ａ、－ＯＲ１ａ、シクロプロピル、アゼチジニル、及び－ＣＮからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル及びアゼチジニルの各々は、ハロゲン、Ｒ１ａ、－ＮＨＲ１ａ、または－ＯＲ１ａで任意に置換され、Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、３～６員ヘテロシクリル、またはＣ１－６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＨＲ１ａ、－ＯＲ１ａ、アゼチジニル、シクロプロピル、及び－ＣＮからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル及びアゼチジニルの各々は、ハロゲン、－Ｒ１ａ、－ＮＨＲ１ａ、または－ＯＲ１ａで任意に置換され、Ｒ１ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～６員ヘテロシクリル、またはＣ１－６ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、－ＣＮ、または－ＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、－ＣＮ、または－ＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｃ１－６アルキルは、置換されている。特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＮである。特定の実施形態では、Ｒ１は、－ＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、－ＯＨである。特定の実施形態では、Ｒ１は、－ＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、Ｃ１－６アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＯＮＨ２、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、シクロプロピル、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、
Figure 2022522778000064
 からなる群から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、シクロプロピル、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ３、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、及び
Figure 2022522778000065
 からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2022522778000066
 －Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏは、０、１、または２であり、ｐは、１～６の数である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、カルボニル基を含み、カルボニル基の炭素は、Ｑ４に結合される。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏは、０、１、または２であり、ｐは、１～６の数である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、カルボニル基を含み、カルボニル基の炭素は、Ｑ４に結合される。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2022522778000067
 からなる群から選択される。
特定の実施形態では、Ｌ２は、結合である。特定の実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－である。特定の実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であり、ここで、カルボニル炭素は、Ｑ７に結合される。特定の実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－であり、ここで、カルボニル炭素は、Ｑ７に結合される。特定の実施形態では、Ｌ２は、－Ｓ（Ｏ）２－である。特定の実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－である。特定の実施形態では、Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｐ－である。特定の実施形態では、Ｌ２は、－Ｏ－である。
本明細書に記載されるように、ｏは、０、１、または２である。特定の実施形態では、ｏは、０である。特定の実施形態では、ｏは、１である。特定の実施形態では、ｏは、２である。
上記のように、ｐは、１～６の数である。特定の実施形態では、ｐは、１である。特定の実施形態では、ｐは、２である。特定の実施形態では、ｐは、３である。特定の実施形態では、ｐは、４である。特定の実施形態では、ｐは、５である。特定の実施形態では、ｐは、６である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＯＲ２ａ、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールの各々は、独立して、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、＝Ｎ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、または－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒは、１、２、または３であり、
Ｒ２ｂは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ｑは、１～５の数であり、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールの各々は、独立して、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａは、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒは、１、２、または３であり、Ｒ２ｂは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ（ＣＨ３）２である。特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲンまたは－ＯＲ２ａで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＯＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３であり、ｑは、１～５の数である。特定の実施形態では、ｑは、１である。特定の実施形態では、ｑは、２である。特定の実施形態では、ｑは、３である。特定の実施形態では、ｑは、４である。特定の実施形態では、ｑは、５である。特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＲ２ｂＲ２ｃで置換されたＣ１アルキルであり、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、Ｈまたは－ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＲ２ｂＲ２ｃで置換されたＣ１アルキルであり、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは両方とも、－ＣＨ３である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＮＲ２ｂＲ２ｃであり、Ｒ２ｂは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ３）２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、環状構造を含み、Ｌ２は、結合であり、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールの中から選択される環状構造は、Ｑ４にスピロ結合される。例えば、
Figure 2022522778000068
 は、構造
Figure 2022522778000069
 を有する基を含み、Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、３～１４員ヘテロシクリルであり、３～１４員ヘテロシクリルは、ハロゲンまたは－ＯＲ２ａ、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、＝Ｎ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されたＣ１－６アルキルで任意に置換され、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、または－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒは、１、２、または３であり、Ｒ２ｂは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、３～１４員ヘテロシクリルであり、３～１４員ヘテロシクリルは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａは、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒは、１、２、または３であり、Ｒ２ｂは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022522778000070
 の中から選択され、これらの各々は、例えば、任意の炭素、窒素、または硫黄原子で任意に置換され得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022522778000071
 の中から選択され、Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022522778000072
Figure 2022522778000073
Figure 2022522778000074
 の中から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022522778000075
 の中から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ２は、５～１０員ヘテロアリールであり、５～１０員ヘテロアリールは、ハロゲンまたは－ＯＲ２ａ、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されたＣ１－６アルキルで任意に置換され、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、または－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒは、１、２、または３であり、Ｒ２ｂは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、５～１０員ヘテロアリールであり、５～１０員ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａは、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒは、１、２、または３であり、Ｒ２ｂは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022522778000076
 の中から選択され、これらの各々は、例えば、炭素原子、窒素原子、または硫黄原子で置換され得る。５～１０員ヘテロアリールは、単環式または多環式であり得、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリル環を含む縮合環を含む。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022522778000077
 の中から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ２は、６～１０員アリールであり、６～１０員アリールは、ハロゲンまたは－ＯＲ２ａ、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されたＣ１－６アルキルで任意に置換され、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、または－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒは、１、２、または３であり、Ｒ２ｂは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、６～１０員アリールであり、６～１０員アリールは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａは、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒは、１、２、または３であり、Ｒ２ｂは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されているフェニル環である。フェニル環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキル環を含む縮合環を含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022522778000078
 の中から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ２は、３～１４員シクロアルキルであり、３～１４員シクロアルキルは、ハロゲンまたは－ＯＲ２ａ、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されたＣ１－６アルキルで任意に置換され、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、または－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒは、１、２、または３であり、Ｒ２ｂは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、３～１４員シクロアルキルであり、３～１４員シクロアルキルは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａは、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒは、１、２、または３であり、Ｒ２ｂは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルの中から選択され、これらのそれぞれは、任意に置換されている。シクロアルキルは、アリール（例えば、６～１０員アリール）、ヘテロアリール（例えば、５～１０員ヘテロアリール）、ヘテロシクリル（例えば、３～１４員ヘテロシクリル）、及びシクロアルキル（例えば、３～８員シクロアルキル）環を含む、縮合環を含み得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022522778000079
 の中から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022522778000080
 の中から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ２は、３～１４員シクロアルケニルであり、３～１４員シクロアルケニルは、ハロゲンまたは－ＯＲ２ａ、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されたＣ１－６アルキルで任意に置換され、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、または－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒは、１、２、または３であり、Ｒ２ｂは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、３～１４員シクロアルケニルであり、３～１４員シクロアルケニルは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａは、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒは、１、２、または３であり、Ｒ２ｂは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
特定の実施形態では、Ｌ２は、結合であり、Ｒ２は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ、またはハロもしくは－ＯＨで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つは、Ｈであるか、またはＲ３及びＲ４は、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つは、Ｈではないか、またはＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成する。
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルなどのＣ１－６アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルなどのＣ１－６アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルなどのＣ１－６アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する原子と一緒に組み合わさって、３、４、５、または６員シクロアルキルなどの３～６員シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々は、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及び３～８員シクロアルキルの各々は、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、３～１４員縮合環、または３～１０員縮合環、または３～６員縮合環を形成する。別の言い方をすれば、いくつかの実施形態では、Ａは、１８個以下の環原子、１４個以下の環原子、または１０個以下の環原子を含有する縮合二環式基である。縮合環は、３～８員シクロアルキル、４～８員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、または３～８員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、二環式環は、－ＯＨ、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されたＣ１－６アルキルの中から選択される１～３個の置換基で置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々は、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、ＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、ＣＨＦ２である。
特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、ハロゲンまたは－ＯＨで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、フッ素及び－ＯＨで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、ハロゲンであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、フッ素であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、フッ素で任意に置換されたＣ１－６アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、－ＮＨ２である。
特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１つは、－ＮＨ２であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１つは、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１つは、－ＮＨ２であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１つは、ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2022522778000081
 の中から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2022522778000082
 の中から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2022522778000083
Figure 2022522778000084
 の中から選択される。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2022522778000085
 の中から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ－ａ）または（Ｖ－ａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体は、特徴：
ａ）
Figure 2022522778000086
 は、
Figure 2022522778000087
 からなる群から選択され、１が、Ａ環の窒素原子への結合点であり、
ｂ）Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルであり、
ｃ）Ｌ２は、結合、または－Ｃ（Ｏ）－であり、
ｄ）Ｒ２は、任意に置換された（例えば、３～８員シクロアルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（例えば、４～８員シクロアルケニル）、または任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、３～１４員ヘテロシクリル）である、のうちの１つ、２つ、３つ、またはそれ以上を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｖ－ａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体は、特徴：
ａ）
Figure 2022522778000088
 は、
Figure 2022522778000089
 からなる群から選択され、１が、Ａ環の窒素原子への結合点であり、
ｂ）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、Ｃ１－６アルキルであり、アルキルは、１個以上のハロゲン原子で任意に置換され、
ｃ）Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルであり、
ｄ）Ｌ２は、結合または－Ｃ（Ｏ）－であり、
ｅ）Ｒ２は、任意に置換されたシクロアルキル（例えば、３～８員シクロアルキル）、任意に置換されたシクロアルケニル（例えば、４～８員シクロアルケニル）、または任意に置換されたヘテロシクリル（例えば、３～１４員ヘテロシクリル）である、のうちの１つ、２つ、３つ、またはそれ以上を有する。
本開示は、式（Ｉ－ａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を提供し、
Figure 2022522778000090
 式中、Ａ、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、及びｎは、上記に定義されるとおりである。
本開示は、式（Ｖ－ａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を提供し、
Figure 2022522778000091
 式中、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、及びｎは、上記に定義されるとおりである。
本開示は、以下の表Ａの化合物からなる群から選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、及び互変異性体を提供する。
Figure 2022522778000092
Figure 2022522778000093
Figure 2022522778000094
Figure 2022522778000095
Figure 2022522778000096
Figure 2022522778000097
Figure 2022522778000098
Figure 2022522778000099
Figure 2022522778000100
Figure 2022522778000101
Figure 2022522778000102
Figure 2022522778000103
Figure 2022522778000104
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Figure 2022522778000130
Figure 2022522778000131
本開示は、以下のコレクション１の化合物からなる群から選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、及び互変異性体を提供する。
コレクション１：本発明の特定の化合物
Figure 2022522778000132
本開示は、以下のコレクション２の化合物からなる群から選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、及び互変異性体を提供する。
コレクション２：本発明の特定の化合物
Figure 2022522778000133
Figure 2022522778000134
Figure 2022522778000135
Figure 2022522778000136
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Figure 2022522778000139
Figure 2022522778000140
Figure 2022522778000141
本開示は、以下のコレクション３の化合物からなる群から選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、及び互変異性体を提供する。
コレクション３：本発明の特定の化合物
Figure 2022522778000142
Figure 2022522778000143
Figure 2022522778000144
Figure 2022522778000145
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開示される化合物の合成方法
本発明の化合物は、標準化学を含む様々な方法によって作製され得る。好適な合成経路は、以下に提供されるスキームに示される。
本明細書に記載される式のいずれかの化合物は、以下の合成スキーム及び例によって部分的に説明される有機合成の技術分野で既知の方法によって調製され得る。以下に記載されるスキームでは、一般的な原理または化学に従って必要に応じて感受性基または反応性基の保護基が用いられることが十分に理解されている。保護基は、有機合成の標準の方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９）。これらの基は、当業者には容易に明らかである方法を使用して、化合物の合成の都合のよい段階において除去される。選択プロセスならびに反応条件及びそれらの実施順序は、本明細書に開示される任意の式の化合物の調製と一致させるものとする。
当業者であれば、立体中心が本開示の化合物のいずれかに存在するかを認識するであろう。したがって、本発明は、可能性のある立体異性体を両方含み（その合成において別途特定されない限り）、ラセミ化合物のみならず、個別のエナンチオマー及び／またはジアステレオマーも含む。化合物が単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして所望される場合、立体特異的合成によって、または最終生成物もしくは任意の都合のよい中間体の分解によって取得され得る。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法の影響を受け得る。例えば、”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。
化合物の調製
本明細書に記載される化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、あるいは既知の有機、無機、及び／または酵素プロセスを使用して合成され得る。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。一例として、本開示の化合物は、以下に記載される方法を、有機合成化学の分野で既知の合成方法、または当業者に理解されるその変形と一緒に使用して合成され得る。これらの方法には、以下に記載される方法が含まれるが、これらに限定されない。
スキーム１．４－（ベンジルアミノ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミドの一般合成
Figure 2022522778000160
４－（ベンジルアミノ）－２－クロロ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミドの一般的な合成をスキーム１に概説する。２，４－ジクロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンまたは類似の適切に置換されたハロゲン化複素環は、有機塩基（例えば、ＤＩＥＡ）の存在下で置換されたカルバミッククロライドに結合することができる。次いで、得られた尿素中間体を置換ベンジルアミンにカップリングして、５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミドを得ることができる。最終化合物を生成するために、さらなる脱保護及び／または機能化工程が必要とされ得る。
あるいは、適切に保護された４－（ベンジルアミノ）－２－アルキル－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミドは、２－クロロ－４－アルキル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンまたは類似の適切に置換されたハロゲン化複素環から合成することができ、該環は、塩基の存在下でベンジルアミンに結合し、続いて脱保護される。その後、有機塩基（例えば、ＤＩＥＡ）の存在下で適切に置換されたカルバミッククロライドに結合すると、尿素が形成される。最終化合物を生成するために、さらなる脱保護及び／または機能化工程が必要とされ得る。
スキーム２．１－（４－（ベンジルアミノ）－２－クロロ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－アミドの一般合成
Figure 2022522778000161
１－（４－（ベンジルアミノ）－２－クロロ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－アミドの一般的な合成は、スキーム２に概説されている。２，４－ジクロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンまたは類似の適切に置換されたハロゲン化複素環は、カップリング剤（例えば、Ｔ３Ｐ）の存在下で置換カルボン酸に結合することができる。次いで、得られたアミド中間体を置換ベンジルアミンにカップリングして、５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル－アミドを得ることができる。最終化合物を生成するために、さらなる脱保護及び／または機能化工程が必要とされ得る。
あるいは、１－（４－（ベンジルアミノ）－２－クロロ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－アミドは、２，４－ジクロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンまたは同様に、有機塩基（例えば、ＤＩＥＡ）の存在下で置換カルボン酸塩化物に結合した類似の適切に置換されたハロゲン化複素環として合成することができる。次いで、得られたアミド中間体を置換ベンジルアミンにカップリングして、５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル－アミドを得ることができる。最終化合物を生成するために、さらなる脱保護及び／または機能化工程が必要とされ得る。
スキーム３．Ｎ－ベンジル－２－クロロ－６－アルキル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの一般合成
Figure 2022522778000162
Ｎ－ベンジル－２－クロロ－６－アルキル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの一般的な合成は、スキーム３に概説されている。２，４－ジクロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンまたは類似の適切に置換されたハロゲン化複素環は、還元剤（例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）の存在下で置換ケトンに結合することができる。次いで、得られたアルキル中間体を置換ベンジルアミンに結合して、Ｎ－ベンジル－６－アルキル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを得ることができる。最終化合物を生成するために、さらなる脱保護及び／または機能化工程が必要とされ得る。
本開示は、式Ｉｎｔ－Ｉの化合物、
Figure 2022522778000163
 及びその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体を提供し、式中、
Ｘ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
Ｘ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
Ｑ１及びＱ２が、独立して、ＣＨまたはＮであり、
各Ｑ３及びＱ５が、独立して、Ｃ（ＲＱＣ）２、ＮＲＱＮ、ＣＯ、Ｏ、またはＳＯ２であり、各ＲＱＣが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはアリールであり、各ＲＱＮが、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはアリールであり、
Ｑ４が、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＲＱＮ、Ｏ、またはＳＯ２であり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｎが、０、１、２、または３であり、
ｍが０である場合、ｎが、０ではなく、
Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、または－Ｏ－であり、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
Ｒ２が、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ｑが、１～５の数であり、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、１つ以上のＣ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａが、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、Ｒ２ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
本開示は、式Ｉｎｔ－Ｉａの化合物、
Figure 2022522778000164
 及びその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体を提供し、式中、
Ｑ１及びＱ２が、独立して、ＣＨまたはＮであり、
各Ｑ３及びＱ５が、独立して、Ｃ（ＲＱＣ）２、ＮＲＱＮ、ＣＯ、Ｏ、またはＳＯ２であり、各ＲＱＣが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはアリールであり、各ＲＱＮが、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、またはアリールであり、
Ｑ４が、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＲＱＮ、Ｏ、またはＳＯ２であり、
ｍが、０、１、２、または３であり、
ｎが、０、１、２、または３であり、
ｍが０である場合、ｎが、０ではなく、
Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、または－Ｏ－であり、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
Ｒ２が、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ｑが、１～５の数であり、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、１つ以上のＣ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａが、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３である。
本開示は、
Figure 2022522778000165
 からなる群から選択される、化合物、ならびにその塩、溶媒和物、立体異性体、及び互変異性体を提供する。本開示は、以下の式を有する、化合物、ならびにその塩、溶媒和物、立体異性体、及び互変異性体を提供する。
Figure 2022522778000166
治療的使用
本開示の化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、及び上述のすべての形態の塩は、それらの生物学的特性によって、がんなどの過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに好適であり得る。
例えば、以下のがん、腫瘍、及び他の増殖性疾患は、それらに限定されることなく、本開示の化合物を用いて治療され得る。
頭頸部のがん／腫瘍／癌腫：例えば、鼻腔、副鼻腔、鼻咽頭、口腔（唇、歯茎、歯槽堤、臼後三角、口底、舌、硬口蓋、頬粘膜を含む）、中咽頭（舌根、扁桃腺、扁桃柱、軟口蓋、扁桃窩、咽頭壁を含む）、中耳、喉頭（声門上、声門、声門下、声帯を含む）、下咽頭、唾液腺（小唾液腺を含む）の腫瘍／癌腫／がん；眼内癌（例えば、ブドウ膜黒色腫）、ならびに眼窩及び付属器癌；
肺のがん／腫瘍／癌腫：例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（扁平上皮癌、紡錘細胞癌、腺癌、大細胞癌、明細胞癌、気管支肺胞）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）（燕麦細胞癌、中間細胞癌、複合燕麦細胞癌）；
縦隔の新生物：例えば、神経原性腫瘍（神経線維腫、神経鞘腫、悪性神経鞘腫、神経肉腫、神経節神経芽細胞腫、神経節神経腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、傍神経節腫を含む）、胚細胞腫瘍（セミノーマ、奇形腫、非セミノーマを含む）、胸腺腫瘍（胸腺腫、胸腺脂肪腫、胸腺癌、胸腺カルチノイドを含む）、間葉系腫瘍（線維腫、線維肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、粘液腫、中皮腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、黄色肉芽腫、間葉腫、血管腫、血管内皮腫、血管外皮腫、リンパ管腫、リンパ管周囲細胞腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｐｅｒｉｃｙｔｏｍａ）、リンパ管筋腫を含む）、星状細胞腫（脳、小脳、びまん性、原線維性、未分化、毛様細胞性、原形質性、肥胖細胞性）、神経膠芽腫、神経膠腫、乏突起神経膠腫、乏突起星細胞腫、上衣腫、上衣芽腫、脈絡叢腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、シュワン腫、血管芽腫、血管腫、血管外皮腫、神経腫、神経節神経腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫（例えば、聴神経腫）、脊髄軸腫瘍；
胃腸（ＧＩ）管のがん／腫瘍／癌腫：例えば、食道、胃（胃癌）、膵臓、肝臓、及び胆樹（肝細胞癌（ＨＣＣ）、例えば、小児ＨＣＣ、線維層状ＨＣＣ、複合ＨＣＣ、紡錘細胞ＨＣＣ、明細胞ＨＣＣ、巨細胞ＨＣＣ、癌肉腫ＨＣＣ、硬化性ＨＣＣ；肝芽腫；胆管癌；胆管細胞癌；肝嚢胞腺癌、血管肉腫、血管内皮腫、平滑筋肉腫、悪性シュワン腫、線維肉腫、クラツキン腫瘍を含む）、胆嚢、肝外胆管、小腸（十二指腸、空腸、回腸を含む）、大腸（盲腸、結腸、直腸、肛門を含む；結腸直腸癌、消化管間葉性腫瘍（ＧＩＳＴ））、泌尿生殖器系（腎臓、例えば、腎盂、腎細胞癌（ＲＣＣ）、腎芽腫（ウィルムス腫瘍）、副腎腫、グラヴィッツ腫瘍；尿管；膀胱、例えば、尿膜管癌、尿路上皮癌；尿道、例えば、遠位、球膜性、前立腺；前立腺（アンドロゲン依存性、アンドロゲン非依存性、去勢耐性、ホルモン非依存性、ホルモン不応性）、陰茎）の腫瘍／癌腫／がん；
精巣のがん／腫瘍／癌腫：例えば、セミノーマ、非セミノーマ；
婦人科系のがん／腫瘍／癌腫：例えば、卵巣、卵管、腹膜、子宮頸部、外陰部、膣、子宮体（子宮内膜、子宮底を含む）の腫瘍／癌腫／がん；
乳房のがん／腫瘍／癌腫：例えば、乳癌（浸潤性乳管、コロイド、小葉浸潤、管状、腺嚢胞、乳頭状、髄様、粘液性）、ホルモン受容体陽性乳癌（エストロゲン受容体陽性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌）、ＨＥＲ２陽性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、乳房ページェット病；
内分泌系のがん／腫瘍／癌腫：例えば、内分泌腺の腫瘍／癌腫／がん、甲状腺（甲状腺癌／腫瘍；乳頭状、濾胞性、未分化、髄質）、副甲状腺（副甲状腺癌／腫瘍）、副腎皮質（副腎皮質癌／腫瘍）、下垂体腺（プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫を含む）、胸腺、副腎腺、松果体腺、頸動脈体、膵島細胞腫瘍、傍神経節、膵臓内分泌腫瘍（ＰＥＴ；非機能性ＰＥＴ、ＰＰオーマ、ガストリノーマ、インスリノーマ、ＶＩＰオーマ、グルカゴノーマ、ソマトスタチノーマ、ＧＲＦオーマ、ＡＣＴＨオーマ）、カルチノイド腫瘍；
軟組織の肉腫：例えば、線維肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、カポジ肉腫、グロムス腫瘍、血管周囲細胞腫、滑膜肉腫、腱鞘の巨細胞腫、胸膜及び腹膜の孤立性線維性腫瘍、びまん性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、顆粒細胞腫瘍、明細胞肉腫、メラニン細胞性シュワン腫、神経細胞腫、神経芽細胞腫、神経節細胞芽腫、神経上皮腫、骨外性ユーイング肉腫、傍神経節腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、間葉細胞腫、胞巣状軟部肉腫、類上皮肉腫、腎外性ラブドイド腫瘍、線維形成性小細胞腫瘍；
骨の肉腫：例えば、骨髄腫、網状細胞肉腫、軟骨肉腫（中枢、末梢、明細胞、間葉性軟骨肉腫を含む）、骨肉腫（傍骨性、骨膜性、高悪性度表在性、小細胞、放射線誘発性骨肉腫、ページェット肉腫を含む）、ユーイング腫瘍、悪性巨細胞腫、アダマンチノーマ、（繊維性）組織球腫、線維肉腫、脊索腫、小円形細胞肉腫、血管内皮腫、血管外皮腫、骨軟骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、軟骨芽細胞腫；
中皮腫：例えば、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫；
皮膚のがん：例えば、基底細胞癌、扁平上皮癌、メルケル細胞癌、黒色腫（皮膚、表在拡大型、悪性黒子、肢端黒子型、結節性、眼内黒色腫を含む）、日光角化症、眼瞼癌；
末梢及び中枢神経系ならびに脳の新生物：例えば、星状細胞腫（脳、小脳、びまん性、原線維性、未分化、毛様細胞性、原形質性、肥胖細胞性）、神経膠芽腫、神経膠腫、乏突起神経膠腫、乏突起星細胞腫、上衣腫、上衣芽腫、脈絡叢腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、シュワン腫、血管芽腫、血管腫、血管外皮腫、神経腫、神経節神経腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫（例えば、聴神経腫）、脊髄軸腫瘍、神経原性腫瘍（神経線維腫、神経鞘腫、悪性神経鞘腫、神経肉腫、神経節神経芽細胞腫、神経節神経腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、傍神経節腫を含む）、胚細胞腫瘍（セミノーマ、奇形腫、非セミノーマを含む）、胸腺腫瘍（胸腺腫、胸腺脂肪腫、胸腺癌、胸腺カルチノイドを含む）、間葉系腫瘍（線維腫、線維肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、粘液腫、中皮腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、黄色肉芽腫、間葉腫、血管腫、血管内皮腫、血管外皮腫、リンパ管腫、リンパ管周囲細胞腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｐｅｒｉｃｙｔｏｍａ）、リンパ管筋腫を含む）；
リンパ腫及び白血病：例えば、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞様リンパ腫（ＬＰＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）を含む）、バーキット白血病、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫（未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）を含む）、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫（Ｔ－ＬＢＬ）、成人Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性Ｂ細胞リンパ腫（Ｂ－ＬＢＬ）、免疫細胞腫、慢性Ｂ細胞リンパ性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、慢性Ｔ細胞リンパ球性白血病（Ｔ－ＣＬＬ）、Ｂ細胞小リンパ球性リンパ腫（Ｂ－ＳＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＬＣ）、原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）、免疫芽細胞腫（ｉｍｍｕｎｏｂｌａｓｔｏｍａ）、ホジキン病（ＨＤ）（結節性リンパ腫優位型ＨＤ（ＮＬＰＨＤ）、結節性硬化症ＨＤ（ＮＳＨＤ）、混合細胞性ＨＤ（ＭＣＨＤ）、リンパ球豊富型古典的ＨＤ、リンパ球枯渇型ＨＤ（ＬＤＨＤ）を含む）、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性／骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、毛細胞白血病、慢性骨髄性／骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄腫、形質細胞腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、形質細胞腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、ＪＭＭＬ（若年性骨髄単球性白血病）、分化系統不明瞭な急性白血病、骨髄増殖性新生物、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、初期Ｔ細胞前駆体白血病、ナチュラルキラー細胞白血病／リンパ腫、好酸球増加症を伴う骨髄性／リンパ性新生物、骨髄性肉腫、一過性骨髄異常増殖症；ならびに
原発部位不明のがん（ＣＵＰ）。
体内の特定の位置／起源によって特徴付けられる上述のすべてのがん／腫瘍／癌腫は、原発腫瘍とそれに由来する転移性腫瘍の両方を含むことを意味する。
上述のすべてのがん／腫瘍／癌腫は、それらの組織病理学的分類によってさらに区別され得る。
上皮癌、例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）（上皮内癌、表在性浸潤性、疣贅性癌、偽肉腫、未分化、移行細胞、リンパ上皮）、腺癌（ＡＣ）（高分化型、粘液性、乳頭状、多形性巨大細胞、管、小細胞、印環細胞、紡錘細胞、明細胞、燕麦細胞、コロイド、腺扁平上皮、粘膜表皮性、腺様嚢胞癌）、粘液性嚢胞腺癌、腺房細胞癌、大細胞癌、小細胞癌、神経内分泌腫瘍（小細胞癌、傍神経節腫、カルチノイド）；膨大細胞癌；ならびに
非上皮性及び間葉性癌、例えば、肉腫（線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、巨細胞肉腫、リンパ肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、神経線維肉腫）、リンパ腫、黒色腫、胚細胞腫瘍、血液腫瘍、混合及び未分化癌。
本開示の化合物は、一次治療、二次治療、または任意のさらなる治療の状況下で治療レジメンに使用され得る。
本発明の化合物は、上述の疾患の予防、短期または長期の治療のために、任意で放射線療法及び／または外科手術及び／または他の化合物とも組み合わせて使用され得る。
当然ながら、上記はまた、上記の疾患の治療を必要とする患者に治療有効用量を投与することによってそれを行う様々な方法における本開示の化合物の使用、ならびにそのような疾患の治療のための医薬品の製造のためのこれらの化合物の使用、ならびに本発明のそのような化合物を含む医薬組成物、ならびに本発明のそのような化合物を含む医薬品の調製及び／または製造なども含む。
開示される化合物の追加の使用方法
本開示の一態様は、ＳＯＳ１の阻害を必要とする対象においてそれを行う方法に関し、方法は、対象に、本発明のＳＯＳ１阻害剤、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体を投与することを含む。
本開示の別の態様は、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質及び／またはＲＡＣ１との相互作用の改変によって影響を受けるかまたは特徴付けられる疾患の治療または予防を必要とする対象においてそれを行う方法に関する。この方法は、ＳＯＳ１調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、有効量の本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を投与することを含む。
特定の実施形態では、細胞におけるＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用を阻害するか、または細胞におけるＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用を阻害する方法が提供され、方法は、細胞に、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体、及び医薬的に許容される担体を投与することを含む。
特定の実施形態では、がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行う方法が提供され、方法は、対象に、有効量の本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体を投与することを含む。
特定の実施形態では、疾患は、がんであり得るが、これに限定されない。特定の実施形態では、疾患またはがんは、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、胆管癌、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病、ＪＭＭＬ（若年性骨髄単球性白血病）、急性リンパ芽球性白血病／リンパ腫、リンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、上皮性及び非上皮性腫瘍ならびに間葉系腫瘍、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道癌、慢性リンパ性白血病、肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫、腎癌、ならびに肉腫からなる群から選択される。
特定の実施形態では、疾患は、がんであり得るが、これに限定されない。特定の実施形態では、疾患またはがんは、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、胆管癌、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道癌、慢性リンパ性白血病、肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫、腎癌、及び肉腫からなる群から選択される。
特定の実施形態では、疾患は、ＲＡＳ病であり得るが、これに限定されない。特定の実施形態では、ＲＡＳ病は、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、ヌーナン症候群（ＮＳ）、多発性黒子を伴うヌーナン症候群（ＮＳＭＬ）、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群（ＣＭ－ＡＶＭ）、コステロ症候群（ＣＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、レジウス症候群、及び遺伝性歯肉線維腫症からなる群から選択される。
本開示の別の態様は、ＳＯＳ１を阻害する方法を対象とする。この方法は、投与を必要とする患者に、有効量の本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を投与することを含む。
本開示は、ＳＯＳ１の活性を調節する（例えば、阻害する）ことができる組成物に関する。本開示はまた、そのような化合物の治療的使用に関する。
開示される化合物は、対象において障害を治療もしくは予防し、及び／またはその発症を予防するのに有効な量で投与することができる。
本開示の別の態様は、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質及び／またはＲＡＣ１との相互作用の改変によって影響を受ける疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。本開示の別の態様は、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用またはＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用の阻害によって特徴付けられる疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本開示の別の態様は、疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関し、治療または予防することは、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用の阻害によってまたはＳＯＳ１とＲＡとの相互作用の阻害によって影響を受けるか、またはそれによって特徴付けられる。
本開示の別の態様は、過剰増殖性障害の治療または予防のための医薬品の調製において、２０μＭ以下の濃度の存在下でｈＳＯＳ１によって触媒されるヌクレオチド交換反応を阻害するが、２０μＭ以下の濃度のＥＧＦＲキナーゼに対して実質的に不活性である、ｈＳＯＳ１のＨ－またはＮ－またはＫ－ＲＡＳ及びそれらの臨床的に既知の変異への結合の阻害に使用するための、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本開示の別の態様は、過剰増殖性障害の治療または予防のための医薬品の調製において、２０μＭ以下の濃度の存在下でｈＳＯＳ１によって触媒されるヌクレオチド交換反応を阻害するが、２０μＭ以下の濃度のＥＧＦＲキナーゼに対して実質的に不活性である、ｈＳＯＳ１のＫ－ＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質または本明細書に記載されるような別のＲＡＳ変異への特異的な結合の阻害に使用するための医薬品を製造するための、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
別の態様では、本開示は、疾患を治療または予防するための医薬品の製造における、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の使用に関する。
開示される化合物の投与は、治療剤の任意の投与様式を介して達成することができる。これらの様式には、全身または局所投与、例えば、経口、経鼻、非経口、静脈内、経皮、皮下、膣内、口腔、直腸、または局所投与様式が挙げられる。同様に、それらは、静脈内（ボーラス及び輸注の両方）、腹腔内、皮下、または筋肉内形態でも投与することができ、すべての使用形態は、製薬技術分野の当業者に周知である。
意図される投与様式に応じて、開示される化合物または医薬組成物は、時には単位投薬量で、かつ従来の薬務と一致する、例えば、注入可能物、錠剤、坐剤、丸剤、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、散剤、液体、懸濁液等の固体、半固体、または液体剤形であり得る。
例示的な医薬組成物は、本開示の化合物及び医薬的に許容される担体、例えば、ａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油、例えば、硬化もしくは部分硬化植物油もしくはそれらの混合物、コーン油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例えば、ＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはそれらのエステルもしくはトリグリセリドもしくはそれらの混合物、オメガ－３脂肪酸もしくはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース、及び／またはグリシン、ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び／またはポリエチレングリコール、錠剤の場合さらに、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えば、グルコースもしくはベータ－ラクトース、コーン甘味料、天然及び合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、もしくはアルギン酸ナトリウム、ワックス及び／またはポリビニルピロリドン、所望される場合、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤、及び甘味料、ｆ）乳化剤または分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ラブラファク、ラブラフィル、ペセオール、トランスクトール、カプムルＭＣＭ、カプムルＰＧ－１２、カプテックス３５５、ゲルシレ、ビタミンＥ ＴＧＰＳ、もしくは他の許容される乳化剤、及び／またはｇ）本化合物の吸収を強化する薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００を含む錠剤及びゼラチンカプセル剤である。
液体の、特に注入可能な組成物は、例えば、溶解、分散等によって調製することができる。例えば、開示される化合物は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒中に溶解されるか、またはそれと混合されて、それにより、注入可能な等張溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示される化合物を可溶化することができる。
開示される化合物はまた、担体としてプロピルレングリコールなどのポリアルキレングリコールを使用して、脂肪乳剤または懸濁液から調製することができる坐剤としても製剤化することができる。
開示される化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクル、及び多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含有する様々なリン脂質から形成され得る。いくつかの実施形態では、脂質成分の膜は、例えば米国特許第５，２６２，５６４号（その内容は参照として本明細書に組み込まれる）に記載されるように、薬物水溶液で水和されて、その薬物を封入する脂質層を形成する。
開示される化合物はまた、開示される化合物が結合している個別の担体としてのモノクローナル抗体の使用によっても送達することができる。開示される化合物はまた、標的化可能な薬物担体として可溶性ポリマーとも結合することができる。そのようなポリマーには、パルミトイル残基で置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、開示される化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。一実施形態では、開示される化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレートに共有結合していない。
注入可能物の非経口投与は、一般に、皮下、筋肉内、または静脈内注入及び輸注に使用される。注入可能物は、液体溶液もしくは懸濁液のいずれかとしての従来の形態で、または注入前に液体中に溶解させるのに好適な固体形態で調製することができる。
本開示の別の態様は、本発明の化合物と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物に関する。この医薬的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、重量または体積で、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または約１％～約２０％の開示される化合物を含有し得る。
開示される化合物を利用する投薬量レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、性別、及び医学的状態、治療される状態の重症度、投与経路、患者の腎機能または肝機能、ならびに用いられる特定の開示される化合物を含む様々な要因に従って選択される。当該技術分野における通常の技術を有する医師または獣医であれば、その状態を予防するか、それに対抗するか、その進行を停止させるのに必要とされる有効量の薬物を容易に決定及び処方することができる。
有効投薬量の開示される化合物は、指示された効果のために使用される場合、その状態を治療するのに必要とされる約０．５ｍｇ～約５０００ｍｇの範囲の開示される化合物である。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇ、またはこの用量リスト内のある量から別の量までの範囲内の開示される化合物を含有し得る。一実施形態では、この組成物は、割線入りであり得る錠剤の形態である。
併用療法
本発明の方法は、単独で、または１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）と組み合わせて使用される本発明の化合物を含み得る。併用療法は、例えば、２つの療法を組み合わせ得るか、または３つ以上の療法（例えば、３つの治療剤の三重療法）を組み合わせることができる。１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）の投薬量は、単独で投与される場合、標準的な投薬量から減らされ得る。例えば、用量は、薬物の組み合わせ及び順列から経験的に決定され得るか、またはアイソボログラフィー分析によって推定され得る（例えば、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：Ｓ３－Ｓ６（２００５））。
本発明の化合物は、そのような１つ以上の追加の療法の前、後、またはそれと同時に投与し得る。組み合わせた場合、本発明の化合物の投薬量及び１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）の投薬量は、治療効果（例えば、相乗的または相加的治療効果）を提供する。本発明の化合物及び追加の療法、例えば抗がん剤は、単一の医薬組成物中に一緒に、または別個に投与され得、別個に投与される場合、同時にまたは連続して投与され得る。このような連続投与は、投与間隔が短くても離れていてもよい。
いくつかの実施形態では、追加の療法は、副作用制限剤（例えば、治療の副作用の発生または重症度を軽減するよう意図された薬剤）の投与である。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の化合物はまた、悪心を治療する治療剤と組み合わせて使用することもできる。悪心を治療するために使用することができる薬剤の例には、ドロナビノール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、及びプロクロルペラジン、またはそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、非薬物治療（例えば、外科手術または放射線療法）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、治療剤（例えば、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、もしくオートファジー阻害剤である化合物または生物学的製剤）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、非薬物治療（例えば、外科手術または放射線療法）及び治療剤（例えば、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、もしくオートファジー阻害剤である化合物または生物学的製剤）を含む。他の実施形態では、１つ以上の追加の療法は、２つの治療剤を含む。さらに他の実施形態では、１つ以上の追加の療法は、３つの治療剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、４つ以上の治療剤を含む。
非薬物療法
非薬物治療の例には、放射線療法、凍結療法、温熱療法、外科手術（例えば、腫瘍組織の外科的切除）、及びＴ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、外科手術後の補助療法として使用され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、外科手術前の術前補助療法として使用され得る。
放射線療法は、対象（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））において、異常な細胞増殖を阻害するため、またはがんなどの過剰増殖性障害を治療するために使用され得る。放射線療法を投与するための技術は、当該技術分野において既知である。放射線療法は、いくつかの方法のうちの１つ、または方法の組み合わせによって投与することができ、これらの方法には、外部ビーム療法、内部放射線療法、インプラント放射線、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法、及び永続的または一時的な間質性近接照射療法が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「近接照射療法」という用語は、腫瘍もしくは他の増殖性組織疾患部位で、またはその近辺で体内に挿入された空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、これらに限定されるものではないが、放射性同位元素（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２、及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことを意図している。本発明の細胞調整剤として使用するのに好適な放射線源には、固体と液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、固体源としてのＩ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体源としてのＩ－１２５などの放射性核種、または、光子、ベータ粒子、ガンマ線、もしくは他の治療光線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、放射性核種（複数可）の任意の溶液、例えば、Ｉ－１２５もしくはＩ－１３１の溶液から作製された流体であり得るか、または放射性流体は、Ａｕ－１９８もしくはＹ－９０などの固体の放射性核種の小さな粒子を含有する好適な流体のスラリーを使用して生成され得る。さらに、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性ミクロスフェアで具体化することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、異常な細胞を、そのような細胞を死滅させるかまたはその増殖を阻害する目的の放射線治療に対してより感受性にすることができる。したがって、本発明は、哺乳動物の異常細胞を放射線治療に対して感作させる方法にさらに関し、この方法は、異常細胞を放射線治療に対して感作させるのに有効な量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む。この方法における化合物の量は、本明細書に記載のそのような化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、放射線療法後の補助療法として、または放射線療法前の術前補助療法として使用され得る。
いくつかの実施形態では、非薬物治療は、Ｔ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、活性化Ｔ細胞である。Ｔ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように改変され得る。ＣＡＲ改変Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）細胞は、当該技術分野で既知の任意の方法によって生成することができる。例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＣＡＲをコードする好適な発現ベクターをＴ細胞に導入することによって生成することができる。Ｔ細胞の増殖及び遺伝子改変前に、Ｔ細胞源を対象から得る。Ｔ細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍を含むいくつかの源から得ることができる。本発明の特定の実施形態では、当該技術分野で入手可能な任意の数のＴ細胞株が使用され得る。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、自家Ｔ細胞である。望ましいタンパク質（例えば、ＣＡＲ）を発現するためのＴ細胞の遺伝子改変前または後にかかわらず、Ｔ細胞は、一般に、例えば、米国特許第６，３５２，６９４号、同第６，５３４，０５５号、同第６，９０５，６８０号、同第６，６９２，９６４号、同第５，８５８，３５８号、同第６，８８７，４６６号、同第６，９０５，６８１号、同第７，１４４，５７５号、同第７，０６７，３１８号、同第７，１７２，８６９号、同第７，２３２，５６６号、同第７，１７５，８４３号、同第７，５７２，６３１号、同第５，８８３，２２３号、同第６，９０５，８７４号、同第６，７９７，５１４号、及び同第６，８６７，０４１号に記載の方法を使用して、活性化及び増殖することができる。
治療剤
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状の治療に使用される化合物であり得る。
例えば、治療剤は、ステロイドであり得る。したがって、いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ステロイドを含む。好適なステロイドは、２１－アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチル、フルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、及びそれらの塩または誘導体が挙げられ得るが、これらに限定されない。
本発明の化合物との併用療法に使用され得る治療剤のさらなる例には、以下の特許：米国特許第６，２５８，８１２号、第６，６３０，５００号、第６，５１５，００４号、第６，７１３，４８５号、第５，５２１，１８４号、第５，７７０，５９９号、第５，７４７，４９８号、第５，９９０，１４１号、第６，２３５，７６４号、及び第８，６２３，８８５号、ならびに国際特許出願第ＷＯ０１／３７８２０号、同第ＷＯ０１／３２６５１号、同第ＷＯ０２／６８４０６号、同第ＷＯ０２／６６４７０号、同第ＷＯ０２／５５５０１号、同第ＷＯ０４／０５２７９号、同第ＷＯ０４／０７４８１号、同第ＷＯ０４／０７４５８号、同第ＷＯ０４／０９７８４号、同第ＷＯ０２／５９１１０号、同第ＷＯ９９／４５００９号、同第ＷＯ００／５９５０９号、同第ＷＯ９９／６１４２２号、同第ＷＯ００／１２０８９号、及び同第ＷＯ００／０２８７１号に記載の化合物が挙げられる。
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状の治療に使用される生物学的製剤（例えば、サイトカイン（例えば、インターフェロンまたはＩＬ－２などのインターロイキン））であり得る。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、免疫グロブリン系の生物学的製剤、例えば、モノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、またはそれらの機能的断片）であり、これは標的に苦痛を与えて抗がん応答を刺激するか、またはがんにとって重要な抗原に拮抗する。また、抗体－薬物コンジュゲートも含まれる。
治療剤は、チェックポイント阻害剤であり得る。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、阻害性抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化または完全ヒト抗体であり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体または融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－２（例えば、ＰＤＬ－２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体またはＦｃ融合もしくは小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはそれらの組み合わせの阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ＰＤＲ００１（ＮＶＳ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｓａｎｏｆｉ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ピジリズマブ、ＪＮＪ－６３７２３２８３（ＪＮＪ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ＆Ｃｅｌｇｅｎｅ）、またはＰｒｅｕｓｓｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．に開示されているチェックポイント阻害剤であり、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＡＭＰ２２４、ＡＭＰ５１４／ＭＥＤＩ０６８０、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＥＤｌ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ９８６０１６、ＩＭＰ３２１、リリルマブ、ＩＰＨ２１０１、１－７Ｆ９、及びＫＷ－６００２が挙げられるが、これらに限定されない。
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状を治療する薬剤（例えば、細胞毒性剤、非ペプチド小分子、またはがんもしくはそれに関連する症状の治療に有用な他の化合物、総称して「抗がん剤」）であり得る。抗がん剤は、例えば、化学療法剤または標的療法剤であり得る。
抗がん剤には、有糸分裂阻害剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答改変剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドピロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、プラチナ配位複合体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、及びゴナドトロピン放出ホルモン類似体が挙げられる。さらなる抗がん剤には、ロイコボリン（ＬＶ）、イレノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセルが挙げられる。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、２つ以上の抗がん剤を含む。２つ以上の抗がん剤は、組み合わせて投与されるか、または別個に投与されるカクテルに使用することができる。組み合わせ抗がん剤の好適な投与レジメンは、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：２３３ａ（１９９９）、及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３５５（９２０９）：１０４１－１０４７（２０００）に記載されている。
抗がん剤の他の非限定的な例には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）；Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）；Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）；Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）；Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）；アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ；エチレンイミン及びメチルアメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（例えば、合成類似体トポテカン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（例えば、そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びバイゼレシン合成類似体）；クリプトフィシン（具体的には、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（例えば、合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチインＡ；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、及びウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カムルスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、例えば、カリケアマイシンガンマｌｌ及びカリケアマイシンオメガｌｌ（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４）を参照）；ダイネミシンＡなどのダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの抗代謝物；デノプテリン、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロンＢなどのエポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン、マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；Ｔ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジンなどのトリコテセン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（発色団不含、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ））；クロランブシル；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））；ラロキシフェン；アロマターゼ阻害化４（５）－イミダゾール；４－ヒドロキシタモキシフェン；トリオキシフェン；ケオキシフェン；ＬＹ １１７０１８；オナプリストン；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、ゴセレリン；クロラムブシル；Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；エスペラミシン；カペシタビン（例えば、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；ならびに上記のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が挙げられる。
抗がん剤の追加の非限定的な例には、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡＢＶＤ、アビシン、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍薬（例えば、細胞サイクル非特異的抗腫瘍薬、及び本明細書に記載の他の抗腫瘍薬）、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリキュリン、ジクロロ酢酸、ジスコーダモリド、エルサミトル、エノシタビン、エリブリン、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドマイド、ルカントン、ルルトテカン、マフォスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スウェインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、及びゾスキダルが挙げられる。
抗がん剤のさらなる非限定的な例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、独自のアスパラギンを合成する能力を有しない細胞を奪うＬ－アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、窒素マスタードなどの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、ならびにクロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラアミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、またはパルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤）、セリシクリブ、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＰＤ－０３３２９９１、ダイナシクリブ、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ２８６６３８、及びＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロ尿素（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ならびにストレプトゾシン）、トラゼネス－ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）、葉酸類似体、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝物及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２－クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール）、及び白金配位複合体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロアミック酸、ボリノスタット、ＬＢＨ ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ－１２１５、及びパノビノスタット）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ビストセルチブ、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、Ｚａｌｙｐｓｉｓ（登録商標））、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１及びＴＧＲ－１２０２）などのＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ－１３０）、コパンリシブ、アルペリシブ、及びイデラリシブ；マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）、及びロイチン化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド、及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ－６（例えば、ＣＮＴ０３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ １６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ３８））、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリホシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃｌ／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、ＥＲ／ＵＰＲ標的化剤（例えば、ＭＫＣ－３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ－３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ－８８８））、及びＢＣＬ－２アンタゴニストなどの天然物が挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ソラフェニブ、または前述のものの任意の類似体または誘導体バリアントから選択される。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の非限定的な例としては、セリチニブ、ＴＡＥ－６８４（ＮＶＰ－ＴＡＥ６９４）、ＰＦ０２３４１０６６（クリゾチニブまたは１０６６）、アレクチニブ、ブリガチニブ、エヌトレクチニブ、エンサルチニブ（Ｘ－３９６）、ロルラチニブ、ＡＳＰ３０２６、ＣＥＰ－３７４４０、４ＳＣ－２０３、ＴＬ－３９８、ＰＬＢ１００３、ＴＳＲ－０１１、ＣＴ－７０７、ＴＰＸ－０００５、及びＡＰ２６１１３が挙げられる。ＡＬＫキナーゼ阻害剤の追加の例は、ＷＯ０５／０１６８９４の実施例３～３９に記載されている。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）／増殖因子受容体の下流のメンバーの阻害剤（例えば、ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＳＨＰ０９９、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４５５０、ＲＭＣ－４６３０、ＪＡＢ－３０６８）、別のＳＯＳ１阻害剤（例えば、ＢＩ－１７０１９６３）、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ｍＴＯＲＣ１阻害剤またはｍＴＯＲＣ２阻害剤）である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＪＡＢ－３３１２である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、Ｒａｓ阻害剤（例えば、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ１２５７、ＬＹ３４９９４６、ＭＲＴＸ８４９、ＡＲＳ－３２４８（ＪＮＪ－７４６９９１５７）、またはＡＲＳ－１６２０）、もしくはＲａｓワクチンであるか、または、Ｒａｓの発がん活性を直接的もしくは間接的に低下させるように設計された別の治療法である。
いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は、野生型である。いくつかの実施形態では、がんは、Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、変異は、以下から選択される。
（ａ）以下のＫ－Ｒａｓ変異体：Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、もしくはＧ１３Ｖ、及びそれらの組み合わせ；
（ｂ）以下のＨ－Ｒａｓ変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、もしくはＧ１２Ｒ、及びそれらの組み合わせ；ならびに
（ｃ）以下のＮ－Ｒａｓ変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、もしくはＡ５９Ｔ、及びそれらの組み合わせ；
または前述したもののいずれかの組み合わせ（例えば、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃの両方）。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｖからなる群から選択されるＲａｓ変異を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物と組み合わせ得る治療剤は、ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の阻害剤（または「ＭＡＰＫ阻害剤」）である。ＭＡＰＫ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＭＡＰＫ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＭＡＰＫ阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）、ＣＩ－１０４０、ＰＤ－０３２５９０１、ＣＨ５１２６７６６、ＭＡＰ８５５、ＡＺＤ６２４４、レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６－９７６６）、ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５８１、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ－４２４７０４／ＡＲＲＹ－７０４）、ＲＯ５１２６７６６（Ｒｏｃｈｅ、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４ Ｎｏｖ ２５；９（１１）に記載）、及びＧＳＫ１１２０２１２（またはＪＴＰ－７４０５７、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１ Ｍａｒ １；１７（５）：９８９－１０００に記載）のうちの１つ以上から選択され得る。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴシグナル伝達経路の破壊因子または阻害剤である。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤は、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５／ＳＡＲ２４５４０９、ＳＦ１１２６、ＧＤＣ－０９８０、ＰＩ－１０３、ＰＦ－０４６９１５０２、ＰＫＩ－５８７、ＧＳＫ２１２６４５８のうちの１つ以上から選択され得る。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤には、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及び免疫療法が挙げられる。
ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤には、リンシチニブ、またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
ＥＧＦＲ阻害剤には、小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、または特定のアンチセンスヌクレオチドもしくはｓｉＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ザルツムマブ、ニモツズマブ、及びマツズマブが挙げられる。さらなる抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤には、その天然リガンドによるＥＧＦＲ活性化を部分的または完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体または抗体断片が挙げられる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例には、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９９３，６７：２４７－２５３、Ｔｅｒａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ １９９６，７７：６３９－６４５、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９５，１：１３１１－１３１８、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０、及びＹａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９，５９：１２３６－１２４３に記載のものが挙げられる。ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（上記Ｙａｎｇ，１９９９）、もしくはＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ－８５０８）、またはそれらの結合特異性を有する抗体もしくは抗体断片であり得る。
ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストには、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、及びラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ（登録商標））が挙げられる。例えば、Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００５，３９（４）：５６５－８、及びＰａｅｚ ｅｔ ａｌ．，ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４，３０４（５６７６）：１４９７－５００を参照されたい。小分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる非限定的な例には、以下の特許出版物：ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＷＯ９６／３３９８０、米国特許第５，７４７，４９８号、ＷＯ９６／３０３４７、ＥＰ０７８７７７２、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／３００４４、ＷＯ９７／３８９９４、ＷＯ９７／４９６８８、ＥＰ８３７０６３、ＷＯ９８／０２４３４、ＷＯ９７／３８９８３、ＷＯ９５／１９７７４、ＷＯ９５／１９９７０、ＷＯ９７／１３７７１、ＷＯ９８／０２４３７、ＷＯ９８／０２４３８、ＷＯ９７／３２８８１、ＤＥ１９６２９６５２、ＷＯ９８／３３７９８、ＷＯ９７／３２８８０、ＷＯ９７／３２８８０、ＥＰ６８２０２７、ＷＯ９７／０２２６６、ＷＯ９７／２７１９９、ＷＯ９８／０７７２６、ＷＯ９７／３４８９５、ＷＯ９６／３１５１０、ＷＯ９８／１４４４９、ＷＯ９８／１４４５０、ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９５／０９８４７、ＷＯ９７／１９０６５、ＷＯ９８／１７６６２、米国特許第５，７８９，４２７号、米国特許第５，６５０，４１５号、米国特許第５，６５６，６４３号、ＷＯ９９／３５１４６、ＷＯ９９／３５１３２、ＷＯ９９／０７７０１、及びＷＯ９２／２０６４２に記載のＥＧＦＲ阻害剤のうちのいずれか、ならびにそのようなＥＧＦＲ阻害剤のすべての医薬的に許容される塩が挙げられる。小分子ＥＧＦＲ阻害剤の追加の非限定的な例には、Ｔｒａｘｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １９９８，８（１２）：１５９９－１６２５に記載のＥＧＦＲ阻害剤のうちのいずれかが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブである。
ＭＥＫ阻害剤には、ピマセルチブ、セルメチニブ、コビメチニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、及びビニメチニブ（Ｍｅｋｔｏｖｉ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、Ｄ６７Ｎ、Ｐ１２４Ｌ、Ｐ１２４Ｓ、及びＬ１７７Ｖから選択されるクラスＩ ＭＥＫ１変異であるＭＥＫ変異を標的とする。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ変異は、ΔＥ５１－Ｑ５８、ΔＦ５３－Ｑ５８、Ｅ２０３Ｋ、Ｌ１７７Ｍ、Ｃ１２１Ｓ、Ｆ５３Ｌ、Ｋ５７Ｅ、Ｑ５６Ｐ、及びＫ５７Ｎから選択されるクラスＩＩ ＭＥＫ１変異である。
ＰＩ３Ｋ阻害剤には、ワートマニン、ＷＯ０６／０４４４５３に記載の１７－ヒドロキシワートマニン類似体、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ピクチリシブまたはＧＤＣ－０９４１としても既知であり、ＷＯ０９／０３６０８２及びＷＯ０９／０５５７３０に記載されている）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ ２３５またはＮＶＰ－ＢＥＺ ２３５としても既知であり、ＷＯ０６／１２２８０６に記載されている）、（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＷＯ０８／０７０７４０に記載）、ＬＹ２９４００２（２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩ １０３塩酸塩（３－［４－（４－モルホリニルピリド－［３’，２’：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェノール塩酸塩（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ７５（２－メチル－５－ニトロ－２－［（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチレン］－１－メチルヒドラジド－ベンゼンスルホン酸、一塩酸塩）（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ９０（Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－ニコチンアミド（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＡＳ－２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＴＧＸ－２２１（７－メチル－２－（４－モルホリニル）－９－［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－ピリド－［１，２－ａ］ピリニジン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＸＬ－７６５、及びＸＬ－１４７が挙げられるが、これらに限定されない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、デメトキシビリジン、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ－８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ－１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧＩ ００－１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ－１０３、ＧＮＥ－４７７、ＣＵＤＣ－９０７、及びＡＥＺＳ－１３６が挙げられる。
ＡＫＴ阻害剤には、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔｌを阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）、Ａｋｔ－１－１，２（Ａｋ１及び２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）、ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２００４，９１：１８０８－１２）、１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、ＷＯ０５／０１１７００）、インドール－３－カルビノール及びその誘導体（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号、Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ Ｊ Ｎｕｔｒ．２００４，１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ）：３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）、ペリホシン（例えば、Ａｋｔ膜の局在化を妨げる、Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，１０（１５）：５２４２－５２）、ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２００４，１３：７８７－９７）、及びトリシリビン（ＴＣＮまたはＡＰＩ－２またはＮＣＩ識別子：ＮＳＣ １５４０２０、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，６４：４３９４－９）が挙げられるが、これらに限定されない。
ｍＴＯＲ阻害剤には、ＡＴＰ競合的ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤、例えば、ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０；Ｔｏｒｉｎ １；ＦＫＢＰ１２増強剤；４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン誘導体；ならびにラパマイシン（シロリムスとしても既知）及びその誘導体、例えば、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、ＷＯ９４／０９０１０）；リダフォロリムス（デフォロリムスまたはＡＰ２３５７３としても既知）；ラパログ、例えば、ＷＯ９８／０２４４１及びＷＯ０１／１４３８７に開示されているようなもの、例えば、ＡＰ２３４６４及びＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン；４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン（ＣＣ１７７９としても既知）；４０－エピ－（テトラゾライト）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも称される）；３２－デオキソラパマイシン；１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパニシン；ＷＯ０５／００５４３４に開示されている誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号、第５，１１８，６７７号、第５，１１８，６７８号、第５，１００，８８３号、第５，１５１，４１３号、第５，１２０，８４２号、及び第５，２５６，７９０号、ならびにＷＯ９４／０９０１０１、ＷＯ９２／０５１７９、ＷＯ９３／１１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５、ＷＯ９５／１４０２３、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６９１、ＷＯ９６／４１８０７、ＷＯ９６／４１８０７、及びＷＯ２０１８／２０４４１６に開示されている誘導体、ならびにリン含有ラパマイシン誘導体（例えば、ＷＯ０５／０１６２５２）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、二立体阻害剤（例えば、ＷＯ２０１８／２０４４１６、ＷＯ２０１９／２１２９９０、及びＷＯ２０１９／２１２９９１を参照）、例えば、ＲＭＣ－５５５２である。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得るＢＲＡＦ阻害剤には、例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、及びエンコラフェニブが挙げられる。ＢＲＡＦは、クラス３ ＢＲＡＦ変異を含み得る。いくつかの実施形態では、クラス３ ＢＲＡＦ変異は、ヒトＢＲＡＦにおける以下のアミノ酸置換：Ｄ２８７Ｈ、Ｐ３６７Ｒ、Ｖ４５９Ｌ、Ｇ４６６Ｖ、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ａ、Ｓ４６７Ｌ、Ｇ４６９Ｅ、Ｎ５８１Ｓ、Ｎ５８１Ｉ、Ｄ５９４Ｎ、Ｄ５９４Ｇ、Ｄ５９４Ａ、Ｄ５９４Ｈ、Ｆ５９５Ｌ、Ｇ５９６Ｄ、Ｇ５９６Ｒ、及びＡ７６２Ｅのうちの１つ以上から選択される。
ＭＣＬ－１阻害剤には、ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５、及びＳ６３８４５が挙げられるが、これらに限定されない。骨髄性細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）タンパク質は、Ｂ細胞リンパ腫－２（ＢＣＬ－２）タンパク質ファミリーの主要な抗アポトーシスメンバーの１つである。ＭＣＬ－１の過剰発現は、腫瘍の進行、ならびに従来の化学療法に対してだけでなく、ＡＢＴ－２６３などのＢＣＬ－２阻害剤を含む標的治療薬に対する耐性と密接に関連している。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＳＨＰ２阻害剤である。ＳＨＰ２は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼであり、増殖、分化、細胞周期の維持、及び移動などの複数の細胞機能に寄与する。ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同性２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２及びＣ－ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、及びＣ末端テールを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在及び機能調節を制御する。この分子は、Ｎ－ＳＨ２ドメイン及びＰＴＰドメインの両方からの残基に関与する結合ネットワークによって安定化された、不活性な自己阻害型コンフォメーションで存在する。例えば、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を介して作用するサイトカインまたは増殖因子による刺激は、触媒部位の曝露につながり、ＳＨＰ２の酵素的活性化をもたらす。
ＳＨＰ２は、ＲＡＳマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、またはホスホイノシトール３－キナーゼ－ＡＫＴ経路を介したシグナル伝達に関与する。ＰＴＰＮ１１遺伝子の変異及びその後のＳＨＰ２の変異は、ヌーナン症候群及びレオパード症候群などのいくつかのヒト発達疾患、ならびに若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、ならびに乳房、肺、及び結腸のがんなどのヒトのがんにおいて特定されている。これらの変異のいくつかは、ＳＨＰ２の自己阻害型コンフォメーションを不安定化し、ＳＨＰ２の自己活性化または強化された増殖因子駆動活性化を促進する。したがって、ＳＨＰ２は、がんを含む様々な疾患の治療のための新規療法の開発にとって非常に魅力的な標的である。ＲＡＳ経路阻害剤（例えば、ＭＥＫ阻害剤）と組み合わせたＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＲＭＣ－４５５０またはＳＨＰ０９９）は、インビトロで複数のがん細胞株（例えば、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、及び乳癌）の増殖を阻害することが示されている。したがって、ＳＨＰ２阻害剤及びＲＡＳ経路阻害剤を併用する併用療法は、広範囲の悪性腫瘍における腫瘍抵抗性を予防するための一般的な戦略となり得、ＳＯＳ１阻害剤を含む三重併用阻害剤の基礎を形成し得る。
当該技術分野で既知であるそのようなＳＨＰ２阻害剤の非限定的な例には、以下：Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，７０，５６２、Ｓａｒｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６２，１７９３、Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，１１３７３４、及びＩｇｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８，１１３７３４、ならびにＰＣＴ出願：ＷＯ２０１５１０７４９３、ＷＯ２０１５１０７４９４、ＷＯ２０１５０７４９５、ＷＯ２０１６２０３４０４、ＷＯ２０１６２０３４０５、ＷＯ２０１６２０３４０６、ＷＯ２０１１０２２４４０、ＷＯ２０１７１５６３９７、ＷＯ２０１７０７９７２３、ＷＯ２０１７２１１３０３、ＷＯ２０１２０４１５２４、ＷＯ２０１７２１１３０３、ＷＯ２０１９０５１０８４、ＷＯ２０１７２１１３０３、ＵＳ２０１６００３０５９４、ＵＳ２０１１０２８１９４２、ＷＯ２０１００１１６６６、ＷＯ２０１４１１３５８４、ＷＯ２０１４１７６４８８、ＷＯ２０１７１００２７９、ＷＯ２０１９０５１４６９、ＵＳ８６３７６８４、ＷＯ２００７１１７６９９、ＷＯ２０１５００３０９４、ＷＯ２００５０９４３１４、ＷＯ２００８１２４８１５、ＷＯ２００９０４９０９８、ＷＯ２００９１３５０００、ＷＯ２０１６１９１３２８、ＷＯ２０１６１９６５９１、ＷＯ２０１７０７８４９９、ＷＯ２０１７２１０１３４、ＷＯ２０１８０１３５９７、ＷＯ２０１８１２９４０２、ＷＯ２０１８１３０９２８、ＷＯ２０１８１３０９９２８、ＷＯ２０１８１３６２６４、ＷＯ２０１８１３６２６５、ＷＯ２０１８１６０７３１、ＷＯ２０１８１７２９８４、及びＷＯ２０１０１２１２１２が挙げられ、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、活性部位に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、混合型の不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、アロステリック部位、例えば、非共有結合アロステリック阻害剤に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ホスファターゼの活性部位の外側にあるシステイン残基（Ｃ３３３）を標的とする阻害剤などの共有結合ＳＨＰ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＳＨＰ０９９である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＴＮＯ１５５である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＣＭ－４６３０である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＪＡＢ－３０６８である。
プロテアソーム阻害剤には、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、及びオプロゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。
免疫療法には、モノクローナル抗体、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）、ＧＩＴＲアゴニスト、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）、二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）、ならびに抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１、及び抗ＯＸ４０剤が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫調節剤（ＩＭｉＤ）は、イミド基を含有する免疫調節薬物（免疫応答を調整する薬物）のクラスである。ＩＭｉＤクラスには、サリドマイド及びその類似体（レナリドマイド、ポマリドマイド、及びアプレミラスト）が含まれる。
抗ＰＤ－１抗体及びそれらを使用するための方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００７，１１０（１）：１８６－１９２、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７，１３（６）：１７５７－１７６１、及びＷＯ０６／１２１１６８（Ａ１）、ならびに本明細書の他の場所に記載されている。
ＧＩＴＲアゴニストには、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば、米国特許第６，１１１，０９０号、米国特許第８，５８６，０２３号、ＷＯ２０１０／００３１１８、及びＷＯ２０１１／０９０７５４に記載のＧＩＴＲ融合タンパク質、または、例えば、米国特許第７，０２５，９６２号、ＥＰ１９４７１８３、米国特許第７，８１２，１３５号、米国特許第８，３８８，９６７号、米国特許第８，５９１，８８６号、米国特許第７，６１８，６３２号、ＥＰ１８６６３３９、ならびにＷＯ２０１１／０２８６８３、ＷＯ２０１３／０３９９５４、ＷＯ０５／００７１９０、ＷＯ０７／１３３８２２、ＷＯ０５／０５５８０８、ＷＯ９９／４０１９６、ＷＯ０１／０３７２０、ＷＯ９９／２０７５８、ＷＯ０６／０８３２８９、ＷＯ０５／１１５４５１、及びＷＯ２０１１／０５１７２６に記載の抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗血管新生剤である。抗血管新生剤には、インビトロで合成的に調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、ならびにそれらの組み合わせ及びコンジュゲートが挙げられるが、これらに限定されない。抗血管新生剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節剤、毒素であり得るか、またはより一般的には、その標的を阻害もしくは刺激するように作用（例えば、受容体または酵素の活性化または阻害）し、それによって細胞死を促進するか、または細胞増殖を停止させ得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗血管新生剤を含む。
抗血管新生剤は、ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロチエナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ－ＩＩ（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤であり得る。抗血管新生剤の非限定的な例には、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例には、アレコキシブ、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＷＯ９９／００７６７５、ＥＰ０６０６０４６、ＥＰ０７８０３８６、ＥＰ１７８６７８５、ＥＰ１１８１０１７、ＥＰ０８１８４４２、ＥＰ１００４５７８、及びＵＳ２００９／００１２０８５、ならびに米国特許第５，８６３，９４９号、及び同第５，８６１，５１０号に記載されている。好ましいＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんどないかまたは全くないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）と比較して、ＭＭＰ－２またはＡＭＰ－９を選択的に阻害するものである。ＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ ３２－３５５５、及びＲＳ１３－０８３０である。
さらなる例示的な抗血管新生剤には、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ、またはそれらの可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはリガンド結合領域に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域）、例えば、ＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）、及び抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、例えば、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）（パニツムマブ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらもしくはそれらの受容体、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。他の抗血管新生剤には、キャンパス、ＩＬ－８、Ｂ－ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（ＵＳ２００３／０１６２７１２、ＵＳ６，４１３，９３２）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト、ＵＳ６，７２７，２２５を参照）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭディストインテグリンドメイン（ＵＳ２００２／００４２３６８）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体または抗エフリン抗体または抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号、同第５，７２８，８１３号、同第５，９６９，１１０号、同第６，５９６，８５２号、同第６，２３２，４４７号、同第６，０５７，１２４号、及びそれらの特許ファミリーメンバー）、及び抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。追加の抗血管新生剤には、ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ、ＥＰＯ０７７０６２２）、ペガプタニブオクタナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）、アルファスタチン（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）、Ｍ－ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ，ＵＳＡ、ＵＳ５７１２２９１）、イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ，ＵＳＡ、ＵＳ５８９２１１２）、エマキサニブ（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ、ＵＳ５７９２７８３）、バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ＴＬＣ ＥＬＬ－１２（Ｅｌａｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）、酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ，ＵＳＡ）、アルファ－Ｄ１４８ Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ，ＵＳＡ）、ＣＥＰ－７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）、抗Ｖｎ Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、ＤＡＣ抗血管新生剤（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ，Ｃａｎａｄａ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＵＳＡ）、ＫＭ－２５５０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ，Ｊａｐａｎ）、ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＣＧＰ－７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ＥＰ０９７００７０）、ＡＲＧＥＮＴ技術（Ａｒｉａｄ，ＵＳＡ）、ＹＩＧＳＲ－ステルス（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）、フィブリノーゲン－Ｅ断片（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）、血管新生阻害剤（Ｔｒｉｇｅｎ，ＵＫ）、ＴＢＣ－１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、ＳＣ－２３６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ－５６７（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、マスピン（Ｓｏｓｅｉ，Ｊａｐａｎ）、２－メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶ ＡＸ，ＵＳＡ）、ＢｅｎｅＦｉｎ（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ，ＵＳＡ）、Ｔｚ－９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）、ＴＡＮ－１１２０（Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ）、ＦＲ－１１１１４２（Ｆｕｊｉｓａｗａ，Ｊａｐａｎ、ＪＰ０２２３３６１０）、血小板第４因子（ＲｅｐｌｉＧｅｎ，ＵＳＡ、ＥＰ４０７１２２）、血管内皮増殖因子アンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，ＵＳＡ）、血管新生阻害剤（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＸＬ ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）、ＸＬ ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ，ＵＳＡ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，ＵＳＡ）、塩酸エンザスタウリン（Ｌｉｌｌｙ，ＵＳＡ）、ＣＥＰ ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＢＣ １（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｔａｌｙ）、ｒＢＰＩ ２１及びＢＰＩ由来抗血管新生剤（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）、ＰＩ ８８（Ｐｒｏｇｅｎ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎ、Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＡＶＥ ８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）、ＡＳ １４０４（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）、ＳＧ ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ，ＵＳＡ）、エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、ＡＴＮ １６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ，ＵＳＡ）、２－メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、ＺＤ ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、ＺＤ ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＫ）、ＰＰＩ ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ，ＵＳＡ）、ＡＺＤ ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、ＡＺＤ ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）、キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ワクチン、遺伝子ベースＶＥＧＦ－２（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ，Ｃａｎａｄａ）、ＳＤＸ １０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）、ＰＸ ４７８（ＰｒｏｌＸ，ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＳＵ ６６６８（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＯＸＩ ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ，ＵＳＡ）、ｏ－グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、モツポラミンＣ（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃａｎａｄａ）、ＣＤＰ ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ）、アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、Ｅ ７８２０（Ｅｉｓａｉ，Ｊａｐａｎ）、ＣＹＣ ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＡＥ ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ，Ｃａｎａｄａ）、ワクチン、血管新生剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ，ＵＳＡ）、オグルファニド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ，ＵＳＡ）、ＨＩＦ－ｌａｌｆａ阻害剤（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）、ＣＥＰ ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６２２（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ，ＵＳＡ）、Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ，ＵＳＡ）、ＫＲ ３１３７２（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ＧＷ ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＥＨＴ ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＣＰ ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＣＰ ５６４９５９（ＯＳＩ，ＵＳＡ）、ＣＰ ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＫＲＮ ６３３（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ，Ｊａｐａｎ）、薬物送達系、眼内、２－メトキシエストラジオール、アンギネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ ５１０（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、ＡＡＬ ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ，ＵＳＡ）、腫瘍壊死因子－アルファ阻害剤、ＳＵ １１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ ５１８（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）、Ｓ－３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ，ＵＳＡ）、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）、ＧＦＢ １１６（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ及びＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＣＳ ７０６（Ｓａｎｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、コンドロイチナーゼＡＣ（ＩＢＥＸ，Ｃａｎａｄａ）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＡＧＭ １４７０（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ、Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ、及びＴＡＰ，ＵＳＡ）、ＡＧ １３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ，ＵＳＡ）、テトラチオモリブデート（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡ）、ＧＣＳ １００（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＣＶ ２４７（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ，ＵＫ）、ＣＫＤ ７３２（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、イルソグラジン（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ，Ｊａｐａｎ）、ＲＧ １３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＷＸ ３６０（Ｗｉｌｅｘ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ，ＵＳＡ）、ＲＰＩ ４６１０（Ｓｉｒｎａ，ＵＳＡ）、ヘパラナーゼ阻害剤（ＩｎＳｉｇｈｔ，Ｉｓｒａｅｌ）、ＫＬ ３１０６（Ｋｏｌｏｎ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ホーノキオール（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＺＫ ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫアンギオ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫ ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＸＭＰ ３００（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）、ＶＧＡ １１０２（Ｔａｉｓｈｏ，Ｊａｐａｎ）、ＶＥ－カドヘリン－２アンタゴニスト（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，ＵＳＡ）、Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、ＴＺ ９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）、タムスタチン（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、短縮型可溶性ＦＬＴ １（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ，ＵＳＡ）、Ｔｉｅ－２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳＡ）、及びトロンボスポンジン１阻害剤（Ａｌｌｅｇ
ｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤のさらなる例には、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、スキャッター因子としても既知）のアンタゴニストなどの増殖因子の活性を特異的に結合及び阻害する薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域、または可溶性受容体）、ならびにその受容体であるｃ－Ｍｅｔに特異的に結合する抗体または抗原結合領域が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、オートファジー阻害剤である。オートファジー阻害剤には、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、ならびにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、（オートファジーに関係する）ＡＴＧ５を含むがこれらに限定されないタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、オートファジー阻害剤を含む。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗悪性腫瘍剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗悪性腫瘍剤を含む。抗悪性腫瘍剤の非限定的な例には、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンサー（ａｎｃｅｒ）、アンセスチム、アルグラビン、三酸化ヒ素、ＢＡＭ－００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロモデオキシウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブエフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ＮＩ、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－ｌａ、インターフェロンベータ－ｌｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ－ｌａ、インターフェロンガンマ－ｌｂ、インターロイキン－１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストーン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミス対合二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規の赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペントサン、ポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ－２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント（ｒａｓｂｕｒｉｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム－８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫可溶化液ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビルリジン、ジノスタチンスチマラマーまたはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、デシタビン、デキサアミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン－２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ－２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮性ムチン－イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィン、ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、サリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス黒色腫細胞可溶化物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の追加の例には、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））；トレメリムマブ；ガリキシマブ；ニボルマブ、ＢＭＳ－９３６５５８（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））としても既知；ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））；アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））；ＡＭＰ２２４；ＢＭＳ－９３６５５９；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても既知；ＭＥＤＩ－５７０；ＡＭＧ５５７；ＭＧＡ２７１；ＩＭＰ３２１；ＢＭＳ－６６３５１３；ＰＦ－０５０８２５６６；ＣＤＸ－１１２７；抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）；ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ；アタシセプト；ＣＰ－８７０８９３；ルカツムマブ；ダセツズマブ；ムロモナブ－ＣＤ３；イピルムマブ；ＭＥＤＩ４７３６（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＡＭＰ ２２４；アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））；アド－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））；アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））；カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））；セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））；ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））；ダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））；デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標））；エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））；エファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン（登録商標））；インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））；モタビズマブ（Ｎｕｍａｘ（登録商標））；ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））；オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））；オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））；オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））；パリビズマブ（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））；ラキシバクマブ（Ａｂｔｈｒａｘ（登録商標））；トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））；トシツモマブ；トシツモマブ－ｉ－１３１；トシツモマブ及びトシツモマブ－ｉ－１３１（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））；ＡＭＧ １０２；ＡＭＧ ３８６；ＡＭＧ ４７９；ＡＭＧ ６５５；ＡＭＧ ７０６；ＡＭＧ ７４５；及びＡＭＧ ９５１が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物との併用療法で使用される追加の化合物は、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、アベマシクリブ、パルボシクリブ、またはリボシクリブ）、ＫＲＡＳ：ＧＤＰ Ｇ１２Ｃ阻害剤（例えば、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ １２５７）または他の変異体Ｒａｓ：ＧＤＰ阻害剤、ＫＲＡＳ：ＧＴＰ Ｇ１２Ｃ阻害剤または他の変異体Ｒａｓ：ＧＴＰ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤（例えば、レファメチニブ、セルメチニブ、トラメチニブ、またはコビメチニブ）、ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４６３０）、ＥＲＫ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物との併用療法で使用される追加の化合物は、ＡＢＴ－７３７、ＡＴ－７５１９、カルフィルゾミブ、コビメチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドキソルビシン、ＧＳＫ－３４３、ＪＱ１、ＭＬＮ－７２４３、ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２、パクリタキセル、パルボシクリブ、及びボラセルチブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物との併用療法で使用される追加の化合物は、ネラチニブ、アセチニブ、及びリバーシンからなる群から選択される。
本明細書に記載の化合物は、治療される状態に応じて、本明細書に開示される薬剤または他の好適な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は、本明細書に記載されるような他の療法と同時投与される。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時にまたは別個に投与され得る。この組み合わせての投与は、同じ剤形での２つの薬剤の同時投与、別個の剤形での同時投与、及び別個の投与を含み得る。すなわち、本明細書に記載の化合物及び本明細書に記載の任意の薬剤は、同じ剤形に一緒に製剤化され、同時に投与することができる。あるいは、本発明の化合物及び本明細書に記載の任意の療法は、同時に投与することができ、両方の薬剤は、別個の製剤で存在する。別の代替法では、本開示の化合物を投与し、続いて本明細書に記載の任意の療法を投与することができ、その逆も可能である。別個の投与プロトコルのいくつかの実施形態では、本発明の化合物及び本明細書に記載の任意の療法は、数分間隔、または数時間間隔、または数日間隔で投与される。
いくつかの実施形態では、組み合わせ治療レジメンは、２つの治療剤、本発明の化合物を１つと、本明細書に記載の治療剤から選択される第２の治療剤とを用いる。いくつかの実施形態では、組み合わせ治療レジメンは、３つの治療剤、本発明の化合物を１つと、本明細書に記載の治療剤から選択される２つの治療剤とを用いる。いくつかの実施形態では、組み合わせ治療レジメンは、４つ以上の治療剤、本発明の化合物を１つと、本明細書に記載の治療剤から選択される３つの治療剤とを用いる。
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、第１の療法（例えば、本発明の化合物）及び１つ以上の追加の療法は、いずれかの順序で同時にまたは連続して投与される。第１の治療剤は、１つ以上の追加の療法の直前もしくは直後、または前後最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、最大１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、または前後最大１～７、１～１４、１～２１、もしくは１～３０日目に投与される。
本発明はまた、（ａ）本明細書に記載の薬剤（例えば、本発明の化合物）を含む医薬組成物と、（ｂ）本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実施するための説明書が挿入されたパッケージと、を含むキットを特徴とする。いくつかの実施形態では、キットは、（ａ）本明細書に記載の薬剤（例えば、本発明の化合物）を含む医薬組成物と、（ｂ）１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）と、（ｃ）本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実施するための説明書が挿入されたパッケージと、を含む。
本発明の一態様は、別個に投与され得る医薬的に活性な化合物の組み合わせを用いた疾患またはそれに関連する症状の治療を企図するため、本発明は、キットの形態で別個の医薬組成物を組み合わせることにさらに関する。キットは、２つの別個の医薬組成物、すなわち本発明の化合物と、１つ以上の追加の療法とを含み得る。キットは、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットなどの別個の組成物を収容するための容器を含み得る。容器の追加の例には、注射器、箱、及び袋が挙げられる。いくつかの実施形態では、キットは、別個の成分を使用するための指示書を備え得る。キットの形態は、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の成分の滴定が処方医療従事者によって所望される場合に、特に有利である。
この併用療法の項では、明示的に記載されているかどうかにかかわらず、記載されている薬剤のすべての参考文献が参照により組み込まれる。
本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨及び／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。
以下の実施例及び本明細書の他の場所において使用されている定義は、以下のとおりである。
Figure 2022522778000167
実施例１．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000168
 工程１
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１０５ｍｇ、５５１μｍｏｌ）及びＴＥＡ（２３０μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、モルホリン－４－カルボニルクロリド（６４μＬ、５５１．４４μｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（２０ｍｇ、収率１２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２についての計算値：３０３．０、実測値３０３．１。
工程２
ｎ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（２０ｍｇ、６６μｍｏｌ）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（２１ｍｇ、８６μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１１４．９２μＬ、６６０μｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（６ｍｇ、収率１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４７１．１、実測値４７１．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９１（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，２Ｈ）６．８１（ｓ，１Ｈ）５．２９－５．３８（ｍ，１Ｈ）４．５４－４．６５（ｍ，４Ｈ）３．６８－３．７６（ｍ，４Ｈ）３．３３－３．３６（ｍ，４Ｈ）１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ ３Ｈ，）。
実施例２．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000169
 工程１
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（０．２ｇ、６６０μｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を２０℃で添加した。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、次いで、濃縮して、２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．２１ｇ）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ４．４１（ｓ，２Ｈ）３．６２（ｔ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，２Ｈ）３．２１（ｔ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，２Ｈ）。
工程２
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジントリフルオロアセテート（０．２１ｇ、６６０μｍｏｌ）の混合物に、モルホリン－４－カルボニルクロリド（７７μＬ、６６０μｍｏｌ）及びＴＥＡ（４６０μＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２，４－ジクロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（０．２ｇ、収率９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ４．４２（ｓ，２Ｈ）３．６６－３．７４（ｍ，４Ｈ）３．６０（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ）３．３３－３．３８（ｍ，４Ｈ）３．０１（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ）。
工程３
ブタン－１－オール（４ｍＬ）中の（２，４－ジクロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（０．２ｇ、６３０μｍｏｌ）の混合物に、３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（１８２ｍｇ、７５７μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．１ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で３時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（０．２８ｇ、収率７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９４（ｓ，１Ｈ）６．９１（ｓ，１Ｈ）６．８１（ｓ，１Ｈ）５．３９（ｑ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１Ｈ）４．１６（ｓ，２Ｈ）３．６８－３．７１（ｍ，４Ｈ）３．５３（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ）３．３２－３．３７（ｍ，４Ｈ）２．７５（ｓ，２Ｈ）１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４
ＤＭＥ（３ｍＬ）中の［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（０．２８ｇ、５７７μｍｏｌ）の溶液に、メチルボロン酸（２４２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（３６７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、１３３ｍｇ、１１５μｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（６ｍｇ、収率２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９３（ｓ，２Ｈ）６．７８（ｓ，１Ｈ）５．４３－５．５０（ｍ，１Ｈ）４．１６（ｓ，２Ｈ）３．６５－３．７６（ｍ，４Ｈ）３．５４（ｔ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，２Ｈ）３．３３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）３．３１－３．３５（ｍ，１Ｈ）２．７４（ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４６５．２、実測値４６５．２。
実施例３．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000170
 工程１
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、９８０μｍｏｌ）及びモルホリン－４－カルボニルクロリド（１３７μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４０９μＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で０．５時間撹拌し、次いで２５℃で２時間加温した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、（２，４－ジクロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（１５０ｍｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ４．３０（ｓ，２Ｈ）３．６１－３．５５（ｍ，４Ｈ）３．４９（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，２Ｈ）３．２５－３．１９（ｍ，４Ｈ）２．９６（ｔ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ，２Ｈ）。
工程２
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の（２，４－ジクロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（５０ｍｇ、１５７μｍｏｌ）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（４１ｍｇ、２０５μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（８２μＬ、４７３μｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（１５ｍｇ、収率１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４８５．２、実測値４８５．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９４（ｓ，１Ｈ）６．９１（ｓ，１Ｈ）６．８１（ｓ，１Ｈ）５．３９（ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．１６（ｓ，２Ｈ）３．７１－３．６６（ｍ，４Ｈ）３．５３（ｔ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ）３．３５－３．３２（ｍ，４Ｈ）２．７５（ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ）１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000171
 工程１
ｔ－ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）中のＯ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ３－エチル４－オキソピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及びアセトアミジン塩酸塩（１．４７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（５．６ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を逆相カラムによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１ｇ、収率２５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１８Ｎ３Ｏ３についての計算値：２５２．１、実測値２５２．３。
工程２
ＤＣＥ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（４４０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（９１８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＣｌ４（５０５μＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去して、粗残留物を得、これを、カラムクロマトグラフィーによる精製のために別のバッチ（８０ｍｍｏｌの出発物質）と組み合わせて、ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－２－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（４６０ｍｇ、収率６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝４．７３－４．５９（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．６１（ｍ，３Ｈ），１．５８－１．４８（ｍ，９Ｈ）。
工程３
ｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－２－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２００ｍｇ、７４１μｍｏｌ）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（１９６ｍｇ、９６４μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（３８７μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌し、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２５０ｍｇ、収率７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝６．９６－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．７６（ｍ，１Ｈ），５．４６－５．３４（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４０（ｍ，４Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１０Ｈ）。
工程４
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１４０ｍｇ、３２０μｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解した。室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（１１９ｍｇ、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９１－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５８（ｍ，１Ｈ），５．７２－５．６４（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６２（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，３Ｈ）。
工程５
ＴＨＦ（２ｍｌ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（１１０ｍｇ、２９４．２７μｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１６３μＬ、１．１８ｍｍｏｌ）及びモルホリン－４－カルボニルクロリド（３４μＬ、２９４μｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンギ酸塩（４１ｍｇ、収率２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４５０．３、実測値４５０．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．２１（ｓ，１Ｈ），６．９６－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８４－６．７８（ｍ，１Ｈ），５．４６－５．３６（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７５－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－（オキソラン－３－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000172
 工程１
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のテトラヒドロフラン－３－カルボン酸（２０μＬ、２０５μｍｏｌ）２，４－ジクロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジントリフルオロアセテート（５２ｍｇ、１７１μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８９μＬ、５１３μｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（７６μＬ、２５７μｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（４，６－ジクロロ－１，３－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－テトラヒドロフラン－３－イル－メタノン（２０ｍｇ、７０μｍｏｌ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ４．８９－４．９８（ｍ，２Ｈ）４．８５（ｄ，Ｊ＝１３．９４Ｈｚ，２Ｈ）４．０６－４．１５（ｍ，１Ｈ）３．９６－４．０３（ｍ，４Ｈ）３．８７－３．９５（ｍ，４Ｈ）３．７８－３．８７（ｍ，２Ｈ）３．１８－３．２９（ｍ，１Ｈ）３．０７－３．１７（ｍ，２Ｈ）２．１０－２．３２（ｍ，６Ｈ）。
工程２
ｎ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－テトラヒドロフラン－３－イル－メタノン（２０ｍｇ、７０μｍｏｌ）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（１８ｍｇ、９０μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１２１μＬ、６９４μｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－テトラヒドロフラン－３－イル－メタノン（６ｍｇ、収率１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４５５．９、実測値４５６．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．９７－８．０２（ｍ，１Ｈ）７．８４－７．８８（ｍ，１Ｈ）６．８０－６．８８（ｍ，２Ｈ）６．７２－６．７８（ｍ，１Ｈ）５．３１－５．４０（ｍ，２Ｈ）５．１６－５．２８（ｍ，１Ｈ）４．６９（ｄｄ，Ｊ＝４．４１，１．５４Ｈｚ，２Ｈ）４．４０－４．５３（ｍ，２Ｈ）３．９１－４．００（ｍ，１Ｈ）３．６９－３．８２（ｍ，３Ｈ）３．１９－３．３１（ｍ，１Ｈ）２．１６（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２Ｈ）１．４４－１．５２（ｍ，３Ｈ）。
実施例６．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－（オキソラン－３－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000173
 工程１
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のテトラヒドロフラン－３－カルボン酸（７６μＬ、７９２μｍｏｌ）及び２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジントリフルオロアセテート（０．２１ｇ、６６０μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（３４５μＬ、１．９８ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（２９５μＬ、９９０μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２，４－ジクロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－テトラヒドロフラン－３－イル－メタノン（０．１ｇ、収率５０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ４．６９－４．７９（ｍ，２Ｈ）３．７８－４．０３（ｍ，６Ｈ）３．４８－３．６３（ｍ，１Ｈ）３．０４（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）２．９４（ｔ，Ｊ＝５．７５Ｈｚ，１Ｈ）２．０６－２．３０（ｍ，２Ｈ）。
工程２
ブタン－１－オール（１ｍＬ）中の（２，４－ジクロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－テトラヒドロフラン－３－イル－メタノン（０．１ｇ、３３１μｍｏｌ）の溶液に、３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（８８ｍｇ、３６４μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５７６μＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－テトラヒドロフラン－３－イル－メタノン（０．１３ｇ、収率８４％）を得た。
工程３
ジオキサン（２ｍＬ）中の［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－テトラヒドロフラン－３－イル－メタノン（１３０ｍｇ、２７７μｍｏｌ）の溶液に、メチルボロン酸（９９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（３５２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｇ、５５μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－テトラヒドロフラン－３－イル－メタノン（１０ｍｇ、収率８％）をギ酸塩として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４５０．２、実測値４５０．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６６Ｈｚ，２Ｈ）６．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．４０－５．５７（ｍ，１Ｈ）４．４９（ｄ，Ｊ＝５．０１Ｈｚ，２Ｈ）３．７７－４．０４（ｍ，７Ｈ）３．５２－３．６０（ｍ，１Ｈ）２．６４－２．８４（ｍ，２Ｈ）２．３７（ｓ，３Ｈ）２．００－２．２７（ｍ，２Ｈ）１．５３－１．６２（ｍ，３Ｈ）。
実施例７．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000174
 工程１
無水ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中のテトラヒドロフラン－３－カルボニルクロリド（１０６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（６ｍＬ）及びＴＥＡ（０．４９ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）中の２，４－ジクロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン塩酸塩（０．２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で添加した。１２時間撹拌した後、反応物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、続いてブラインで洗浄した。組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２，４－ジクロロ－７－（オキソラン－３－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン（１２２ｍｇ、収率４９％）を得た。ＵＰＬＣ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２についての計算値：３１６．２、実測値３１６．５。
工程２
無水ＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７－（オキソラン－３－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン（１２２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６９μＬ、１．５４ｍｍｏｌ）、及び（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－１－アミン塩酸塩（１１５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の脱気混合物を、マイクロ波反応器内で１５０℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。組み合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロ－メチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド－［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミン（１３０ｍｇ、収率６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｂｓ，１Ｈ），５．４６－５．３４（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝２７．２，１０．９Ｈｚ，６Ｈ），３．２９－３．１３（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド－［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミン（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉末（７８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロ－メチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミン（４０ｍｇ、収率３３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ＵＰＬＣ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４８３．９、実測値４８４．１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．９８－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．３９－５．２０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．６６（ｍ，６Ｈ），３．４４（ｐ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．４５（ｍ，３Ｈ）。
実施例８．シス－４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロヘキサン－１－オールの合成
Figure 2022522778000175
 工程１
ＤＣＭ（１．４ｍＬ）及びＡｃＯＨ（０．６ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン塩酸塩（２００ｍｇ、８８３μｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４６８ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及び４－ヒドロキシシクロヘキサノン（１０１ｍｇ、８８３μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、シス－４－（２，４－ジクロロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－イル）シクロヘキサノール（６０ｍｇ、２０８．２１μｍｏｌ、収率２３．５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ３Ｏについての計算値：２８８．１、実測値２８７．８。
工程２
ｎ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中のシス－４－（２，４－ジクロロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－イル）シクロヘキサノール（５８ｍｇ、２０１．２７μｍｏｌ、１当量）の混合物に、３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（５３ｍｇ、２６２μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３５１μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で８時間撹拌し、室温まで冷却し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、シス－４－（４－（（（Ｒ）－１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－クロロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－イル）シクロヘキサノール（８ｍｇ、収率９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ５Ｏについての計算値：４５６．２、実測値４５６．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）５．２６－５．３５（ｍ，１Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝１９．４４Ｈｚ，５Ｈ）２．５０－２．５９（ｍ，１Ｈ）１．６８－１．８４（ｍ，６Ｈ）１．５６－１．６５（ｍ，２Ｈ）１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９．トランス－４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロヘキサン－１－オールの合成
Figure 2022522778000176
 シス－４－（２，４－ジクロロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－イル）シクロヘキサノールをトランス－４－（２，４－ジクロロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－イル）シクロヘキサノールで置換されたことを除いて、トランス－４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロヘキサン－１－オールを、シス－４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロヘキサン－１－オールと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ５Ｏについての計算値：４５６．２、実測値４５６．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．８９（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，２Ｈ，）６．８０（ｓ，１Ｈ）５．３０（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝１８．５８Ｈｚ，４Ｈ）３．５１－３．５８（ｍ，１Ｈ）２．４８（ｓ，１Ｈ）１．９６－２．１０（ｍ，４Ｈ）１．５２（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）１．２９－１．３７（ｍ，４Ｈ）。
実施例１０．シス－４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2022522778000177
 工程１
ＤＣＭ（１１．２ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジントリフルオロアセテート（１．６８ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－４－オキソ－シクロヘキサンカルボキサミド（９３５ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸（４．８ｍＬ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．１０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＨ２Ｏ中に取り込んだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、シス－４－（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－シクロヘキサンカルボキサミド（５００ｍｇ、収率２６％）及びトランス－４－（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－シクロヘキサンカルボキサミド（１５０ｍｇ、収率８％を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ４Ｏについての計算値：３４３．１０、実測値３４３．２。
工程２
ｎ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（９３ｍｇ、４５４μｍｏｌ）及びシス－４－（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－シクロヘキサンカルボキサミド（１２０ｍｇ、３５０μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６０９μＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で５時間撹拌し、室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、シス－４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－シクロヘキサンカルボキサミド（２０ｍｇ、収率１１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＦ３Ｎ６Ｏについての計算値：５１１．２、実測値５１１．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ６．９６（ｓ，１Ｈ）６．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６６Ｈｚ，２Ｈ）５．２８－５．３９（ｍ，１Ｈ）４．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ）３．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）２．９３（ｓ，３Ｈ）２．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）１．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，４Ｈ）１．５８（ｓ，３Ｈ）１．４５－１．５５（ｍ，４Ｈ）。
実施例２２．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－テトラヒドロピラン－４－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000178
 工程１
ｔ－ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１５０ｍｇ、４９３μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（８５９μＬ、４．９３ｍｍｏｌ）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（１２１ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（０．１５ｇ、収率２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８２－６．７９（ｍ，１Ｈ），５．４５－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．３９－４．３１（ｍ，２Ｈ）。
工程２
ＤＣＭ（０．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンＴＦＡ塩（０．１５ｇ、収率９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．４６ （ｓ，１Ｈ），７．３９ （ｓ，１Ｈ），７．２６ （ｓ，１Ｈ），５．４８－５．３３ （ｍ，１Ｈ），４．１８ （ｓ，２Ｈ），３．５６－３．５３ （ｍ，２Ｈ），２．９６－２．９３ （ｍ，２Ｈ），１．６１ （ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンＴＦＡ塩（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（８０５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及び４－ヨードテトラヒドロピラン（３２７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（２回）によって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－テトラヒドロピラン－４－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５ｍｇ、収率３．５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ５Ｏについての計算値：４５６．２、実測値４５６．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９１（ｓ，１Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）５．４２－５．３３（ｍ，１Ｈ）４．０８－４．００（ｍ，２Ｈ）３．５４－３．４０（ｍ，４Ｈ）２．９２－２．８７（ｍ，２Ｈ）２．７５－２．７１（ｍ，３Ｈ）１．９３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）１．７４－１．６４（ｍ，２Ｈ）１．５５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７７．（Ｒ）－６－（アゼチジン－３－イル）－２－クロロ－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
（Ｒ）－６－（（アゼチジン－３－イル）－２－クロロ－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、実施例２２と同様の様式で合成した。
Figure 2022522778000179
実施例２３．［２－クロロ－４－［１－［５－［２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－２－チエニル］エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522778000180
 工程１
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の１－メチル－４－［［２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］ピペラジン（１．７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、１－（５－ブロモ－２－チエニル）エタノン（１．２１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．２３ｇ、１６．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６２１ｍｇ、５３８μｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２（３回）でパージした。混合物を、１１０℃に加熱し、Ｎ２の雰囲気下、４時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［５－［２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－２－チエニル］エタノン（１ｇ、収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２３Ｎ２ＯＳについての計算値：３１５．１５、実測値３１５．１。
工程２
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－［５－［２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－２－チエニル］エタノン（８００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６１７ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（２．１ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を、０℃に冷却し、次いで、ＬｉＢＨ４（２２２ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０３μＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を添加し、混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－メチル－Ｎ－［１－［５－［２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－２－チエニル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（６２０ｍｇ、収率５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．４９－７．３０（ｍ，５Ｈ），７．０９－７．０６（ｍ，２Ｈ），４．７８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．０４－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，５Ｈ），２．５５－２．５０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）。
工程３
ＭｅＯＨ中の４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の２－メチル－Ｎ－［１－［５－［２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－２－チエニル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（６２０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、１－［５－［２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－２－チエニル］エタンアミン（３００ｍｇ、収率６４％）を得た。
工程４
ｔ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の１－［５－［２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－２－チエニル］エタンアミン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２２１μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（９６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、４時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［１－［５－［２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－２－チエニル］エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（５０ｍｇ、収率２４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３７ＣｌＮ７Ｏ２Ｓについての計算値：５８２．２３、実測値５８２．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．４３－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．０４（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，４Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．３９－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，８Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２４．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－モルホリノスルホニル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000181
 工程１
ｎ－ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（１６９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（３００ｍｇ、収率９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４５８．１５、実測値４５８．２。
工程２
ＴＦＡ（１ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンＴＦＡ塩（１５４ｍｇ、収率１００％）を得た。
工程３
ＤＣＭ（３ｍｌ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１５４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びモルホリン－４－スルホニルクロリド（６１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（４５４μＬ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－モルホリノスルホニル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４６ｍｇ、収率２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ３Ｓについての計算値：５０７．１１、実測値５０７．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４０（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．１３（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
以下の表１の実施例を、実施例２４と同様の様式で合成した。
Figure 2022522778000182
実施例２９．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－モルホリノスルホニル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000183
 工程１
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジンＴＦＡ塩（２０９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びモルホリン－４－スルホニルクロリド（６１０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１．８３ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－［（２，４－ジクロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル］モルホリン（１６０ｍｇ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３Ｓについての計算値：３５３．０２、実測値３５３．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ４．４０（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，２．５Ｈｚ，６Ｈ），３．２０－３．１４（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ）。
工程２
ｎ－ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の４－［（２，４－ジクロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル］モルホリン（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（１１１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（７８９μＬ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃に加熱し、１０時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－モルホリノスルホニル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９６ｍｇ、収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ３Ｓについての計算値：５２１．１３、実測値５２１．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１７－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
以下の表２の実施例を、実施例２９と同様の様式で合成した。
Figure 2022522778000184
Figure 2022522778000185
実施例３０．４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－６－テトラヒドロピラン－４－イル－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成
Figure 2022522778000186
 工程１
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の２，６－ジヒドロキシピリミジン－４－カルボン酸（２００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロピラン－４－アミン（１９４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、３７％ＨＣＨＯ水溶液（０．９５ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、９０℃に加熱し、クリンプバイアル中で１０時間撹拌した。冷却後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を添加し、混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、２，６－ジヒドロキシ－５－［（テトラヒドロピラン－４－イルアミノ）メチル］ピリミジン－４－カルボン酸（１２０ｍｇ、収率３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１１Ｈ１４Ｎ３Ｏ５についての計算値：２６８．１、実測値２６８．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｔｔ，Ｊ＝１０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８－１．２３（ｍ，２Ｈ）。
工程２
２－メトキシエタノール（０．７ｍＬ）中の２，６－ジヒドロキシ－５－［（テトラヒドロピラン－４－イルアミノ）メチル］ピリミジン－４－カルボン酸（１２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、１２Ｍ ＨＣｌ（０．３７ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１３０℃に加熱し、１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、２，４－ジヒドロキシ－６－テトラヒドロピラン－４－イル－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７－オン（１００ｍｇ、収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１１．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．１６－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｄｑ，Ｊ＝１２．０，４．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６８－１．６０（ｍ，２Ｈ）。
工程３
ＤＣＥ（３ｍＬ）中の２，４－ジヒドロキシ－６－テトラヒドロピラン－４－イル－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７－オン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＰｈ３（４１８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）及びＣＣｌ４（０．１９ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃に加熱し、１２時間撹拌し、次いで濾過した。溶媒を減圧下で濃縮して、２，４－ジクロロ－６－テトラヒドロピラン－４－イル－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７－オン（７５ｍｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２についての計算値：２８８．０２、実測値２８８．０。
工程４
ｔ－ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６－テトラヒドロピラン－４－イル－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７－オン（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（６４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９１μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、クリンプバイアル中で９０℃に加熱し、３０分間撹拌し、次いで濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－６－テトラヒドロピラン－４－イル－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７－オン（５５ｍｇ、収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４５６．１３、実測値４５６．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３２（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３１．２－クロロ－４－［１－［５－［２－（メチルアミノメチル）フェニル］チアゾール－２－イル］エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522778000187
 工程１
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）中の１－（５－ブロモチアゾール－２－イル）エタノン（０．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２の雰囲気下で、Ｋ２ＣＯ３（２．１５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［［２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメート（２．０２ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４４９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８５℃に加熱し、１６時間撹拌し、次いで、冷却し、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－（２－アセチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．８ｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］Ｃ１４Ｈ１５Ｎ２Ｏ３Ｓについての計算値：２９１．０、実測値２９１．０。
工程２
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－（２－アセチルチアゾール－５－イル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１．２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６３０ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（２．５１ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１４０μＬ、３．５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（２６２ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、次いで室温に加温し、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－［２－［１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルアミノ）エチル］チアゾール－５－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１ｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ３４Ｎ３Ｏ３Ｓ２についての計算値：４５２．２、実測値４５２．２。
工程３
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－［２－［１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルアミノ）エチル］チアゾール－５－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＨ中の４ＭのＨＣｌ（６６４μＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－［２－（１－アミノエチル）チアゾール－５－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（４６２ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２６Ｎ３Ｏ２Ｓについての計算値：３４８．２、実測値３４８．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７０－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．２９（ｍ，４Ｈ），４．９８－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．４１（ｍ，３Ｈ），２．８６－２．６７（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．４９（ｍ，３Ｈ）。
工程４
ｎ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－［２－（１－アミノエチル）チアゾール－５－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（４６２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（４０３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６９５μＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－［２－［１－［［２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］チアゾール－５－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．３ｇ、収率３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３７ＣｌＮ７Ｏ４Ｓについての計算値：６１４．２、実測値６１４．２。
工程５
ＭｅＯＨ中の４ＭのＨＣｌ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－［２－［１－［［２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］チアゾール－５－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－クロロ－４－［１－［５－［２－（メチルアミノメチル）フェニル］チアゾール－２－イル］エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（４０ｍｇ、収率２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＮ７Ｏ２Ｓについての計算値：５１４．２、実測値５１４．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．５４－８．４２（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．４４（ｍ，４Ｈ），５．７８－５．６６（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５８（ｍ，４Ｈ），４．２５－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例３２及び３３．［２－クロロ－４－［１－［３－［２－（メチルアミノメチル）フェニル］フェニル］エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン及び［２－メトキシ－４－［１－［３－［２－（メチルアミノメチル）フェニル］フェニル］エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522778000188
 工程１
１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－［［２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］カルバメート（２．６２ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、１－（３－ブロモフェニル）エタノン（１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．７８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８５℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を冷却し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－（３－アセチルフェニル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１．５ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｓ，５Ｈ），１．４７－１．２９（ｍ，９Ｈ）。
工程２
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－（３－アセチルフェニル）フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の混合物に、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７１４ｍｇ、５．８９ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（２．４４ｍＬ、１１．７８ｍｍｏｌ）を５分間にわたり室温で添加した。添加後、混合物を８０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＬｉＢＨ４（２５７ｍｇ、１１．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－［３－［１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルアミノ）エチル］フェニル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５００ｍｇ、収率３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．４４－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．５０（ｍ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４５－１．３４（ｍ，９Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。
工程３
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－［３－［１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルアミノ）エチル］フェニル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＨ中の４ＭのＨＣｌ（５６２μＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ中のＮａＯＨ（５ｍＬ）を、ｐＨが約８になるまで滴加した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に懸濁し、３０分間撹拌し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－［３－（１－アミノエチル）フェニル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（４００ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．５５－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．３８（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４９－１．３３（ｍ，９Ｈ）。
工程４
ｎ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（１７８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－［３－（１－アミノエチル）フェニル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０７μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－［４－［１－［［２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］チアゾール－２－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２５０ｍｇ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ４０ＣｌＮ６Ｏ４についての計算値：６０７．３、実測値６０７．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．４４－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．６７－４．５１（ｍ，４Ｈ），４．４２－４．２６（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４７－１．２９（ｍ，９Ｈ）。
工程５
ＭｅＯＨ中の４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－［３－［１－［［２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、次いでＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、ＭｅＯＨ中のＮａＯＨを滴加することによってｐＨを約８に調整した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［１－［３－［２－（メチルアミノメチル）フェニル］フェニル］エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（５．６ｍｇ、収率６％）及び［２－メトキシ－４－［１－［３－［２－（メチルアミノメチル）フェニル］フェニル］エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（３．６ｍｇ、収率４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ６Ｏ２についての計算値：５０７．２、実測値５０７．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．４９－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－４．５４（ｍ，４Ｈ），３．７５－３．６７（ｍ，７Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３５Ｎ６Ｏ３についての計算値：５０３．２、実測値５０３．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．４７－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２４－７．１６（ｍ，２Ｈ），５．４６－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３４．［２－クロロ－４－［１－［５－［２－（モルホリノメチル）フェニル］－２－チエニル］エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522778000189
 工程１
１－メチル－４－［［２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］ピペラジンを４－［［２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メチル］モルホリンで置換されたことを除いて、１－［５－［２－（モルホリノメチル）フェニル］－２－チエニル］エタノンを、１－［５－［２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－２－チエニル］エタノンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２０ＮＯ２Ｓについての計算値：３０２．１１、実測値３０２．１。
工程２
１－［５－［２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－２－チエニル］エタノンを１－［５－［２－（モルホリノメチル）フェニル］－２－チエニル］エタノンで置換されたことを除いて、２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［５－［２－（モルホリノメチル）フェニル］－２－チエニル］エチル］プロパン－２－スルホンアミドを、２－メチル－Ｎ－［１－［５－［２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－２－チエニル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミドと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ３１Ｎ２Ｏ２Ｓ２についての計算値：４０７．１７、実測値４０７．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４８－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｍ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，４Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｓ，４Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）。
工程３
２－メチル－Ｎ－［１－［５－［２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－２－チエニル］エチル］－プロパン－２－スルフィンアミドを２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［５－［２－（モルホリノメチル）フェニル］－２－チエニル］エチル］－プロパン－２－スルホンアミドで置換されたことを除いて、１－［５－［２－（モルホリノメチル）フェニル］－２－チエニル］エタンアミンを、１－［５－［２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－２－チエニル］エタンアミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２３Ｎ２ＯＳについての計算値：３０３．１５、実測値３０３．１。
工程４
１－［５－［２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－２－チエニル］エタンアミンを１－［５－［２－（モルホリノメチル）フェニル］－２－チエニル］エタンアミンで置換されたことを除いて、［２－クロロ－４－［１－［５－［２－（モルホリノメチル）フェニル］－２－チエニル］エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンを、［２－クロロ－４－［１－［５－［２－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］フェニル］－２－チエニル］エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３４ＣｌＮ６Ｏ３Ｓについての計算値：５６９．２０、実測値５６９．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７６－５．６８（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｓ，４Ｈ），３．７４－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，４Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３５．［１－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－４－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522778000190
 工程１
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１，４－ジクロロ－６－トリチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン（１．５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（２．５７ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で濃縮して、１，４－ジクロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジンＴＦＡ塩（１ｇ）を得た。
工程２
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のモルホリン－４－カルボニルクロリド（１．１５ｍＬ、９．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（２．０６ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）及び１，４－ジクロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン（１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（１００ｍｇ、収率１０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２についての計算値：３０３．０、実測値３０３．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ４．９５（ｓ，４Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，４Ｈ）。
工程３
ｔ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の（１，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２の雰囲気下で、３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（１４２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８９μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、クリンプバイアル中で８５℃に加熱し、１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［１－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－４－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（６ｍｇ、収率４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４７１．１、実測値４７１．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．３１－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．７６（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４１－３．３６（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３６．（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－６－（（６－アミノピリジン－３－イル）スルホニル）－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000191
 工程１
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の５－（（４－メトキシベンジル）チオ）ピリジン－２－アミン（３．５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．７４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．４ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボネート（１８．６ｇ、８５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２（３回）でパージし、室温で１６時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－［（４－メトキシフェニル）メチルスルファニル］－２－ピリジル］カルバメート（２．５ｇ、収率３４％；注記：８５％純度）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ３１Ｎ２Ｏ５Ｓについての計算値：４４７．１９、実測値：４４７．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，１８Ｈ）。
工程２
ＡｃＯＨ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－［（４－メトキシフェニル）メチルスルファニル］－２－ピリジル］カルバメート（２．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ－クロロスクシンイミド（４．１９ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温に加温し、５時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（５－クロロスルホニル－２－ピリジル）カルバメート（１．１ｇ、収率３８％；注記：６０％純度）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮ２Ｏ６Ｓについての計算値：３９３．０８、実測値：３９３．０。
工程３
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の４－クロロ－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン（８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１９７μＬ、１．４２ｍｍｏｌ）を－３０°Ｃで滴加し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（５－クロロスルホニル－２－ピリジル）カルバメート、６０％純度（３０９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を－３０°Ｃで滴加した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ×２）及びブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－［（４－クロロ－２－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル］－２－ピリジル］カルバメート（１９０ｍｇ、収率３３％；注記：７５％純度）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ５Ｏ６Ｓについての計算値：５２６．１４、実測値：５２６．２。
工程４
ｎ－ＢｕＯＨ（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－［５－［（４－クロロ－２－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル］－２－ピリジル］カルバメート（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ；注記：７５％純度）（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン（７４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１２７μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２（３回）でパージし、次いで１１０℃に加熱し、３．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］スルホニル］－２－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（１００ｍｇ、収率４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３１Ｈ３９Ｆ３Ｎ７Ｏ６Ｓについての計算値：６９４．２６、実測値：６９４．２。
工程５
ＭｅＯＨ中の４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－［［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］スルホニル］－２－ピリジル］－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（９０ｍｇ、８７μｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２（３回）で脱気し、次いで室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－６－（（６－アミノピリジン－３－イル）スルホニル）－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２１ｍｇ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓについての計算値：４９４．１５、実測値：４９４．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）５．５２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．３４（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３７．（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－２－メチル－６－（モルホリノスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000192
 工程１
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のモルホリン－４－スルホニルクロリド（９０１ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（５０７μＬ、２．９１ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンＨＣｌ塩（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１３時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）で粉砕し、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－（（４－クロロ－２－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－イル）スルホニル）モルホリン（０．０７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３Ｓについての計算値：３１９．０６、実測値３１９．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．６８－４．７５（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．８１（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｓ，３Ｈ）。
工程２
ｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の４－（（４－クロロ－２－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－イル）スルホニル）モルホリン（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン（３２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１３７μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、クリンプバイアル中で８５℃に加熱し、２１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－２－メチル－６－（モルホリノスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１６ｍｇ、収率１５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓについての計算値：４８７．１７、実測値４８７．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．３６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．５７（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．６８－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．２０－３．３０（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）。
実施例３８．（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－２－メチル－６－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000193
 工程１
ＭｅＯＨ中の４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、脱気し、Ｎ２（３回）でパージした。混合物を室温で３時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１１０ｍｇ、収率８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１９Ｆ３Ｎ５についての計算値：３３８．１５、実測値：３３８．１。
工程２
ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２８４μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）及び４－メチルピペラジン－１－スルホニルクロリド（６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、クリンプバイアル中で１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－２－メチル－６－（（４－メチルピペラジン－１－イル）スルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７５ｍｇ、収率４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２９Ｆ３Ｎ７Ｏ２Ｓについての計算値：５００．２、実測値：５００．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．００（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．６１（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．３４－３．３９（ｍ，４Ｈ），２．４９－２．６０（ｍ，７Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，２Ｈ）。
実施例３９．［２－クロロ－４－［１－［５－［２－（メチルアミノメチル）フェニル］－２－チエニル］エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522778000194
 工程１
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－［３－（１－アミノエチル）フェニル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－［５－（１－アミノエチル）－２－チエニル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメートで置換されたことを除いて、Ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－［５－［１－［［２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－２－チエニル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメートをｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－［４－［１－［［２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］チアゾール－２－イル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメートと同様の様式で合成した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３５－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．５３－４．６７（ｍ，６Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．４０（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｄ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ），１．４６（ｍ，９Ｈ）。
工程２
ＥｔＯＡｃ中の４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－［５－［１－［［２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－２－チエニル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．０６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［１－［５－［２－（メチルアミノメチル）フェニル］－２－チエニル］エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンＨＣｌ塩（１５．２ｍｇ、収率２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ６Ｏ２Ｓについての計算値：５１３．１８、実測値５１３．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．５６－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７５－５．８（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｍ，３Ｈ）。
実施例４０．［２－クロロ－４－［１－［３－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522778000195
 工程１
ｎ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）フェノール（６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１１５μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃に加熱し、３時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［１－［３－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ］－５，７－ジクロロジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（２０ｍｇ、収率１３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３についての計算値：４７２．１３、実測値４７２．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．１８－１０．０４（ｂｒ ｍ，１Ｈ），８．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），５．３２－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．４５（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４１．［４－［１－（３－アミノ－５－エチル－フェニル）エチルアミノ］－２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522778000196
 工程１
１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－５－ニトロ－フェニル）エタノン（１．３ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２の雰囲気下で、カリウムトリフルオロ（ビニル）ボラート（７８５ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６１６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１．１３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、９０℃に加熱し、１０時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（３－ニトロ－５－ビニル－フェニル）エタノン（５００ｍｇ、収率４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１－（３－ニトロ－５－ビニル－フェニル）エタノン（２５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、１０重量％のＰｄ／Ｃ（１．５４ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）の雰囲気下で、３時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製して、１－（３－アミノ－５－エチル－フェニル）エタノン（１１０ｍｇ、収率５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．６３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．５４（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｓ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（６４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＡｃ（１２６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及び１－（３－アミノ－５－エチル－フェニル）エタノン（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃に加熱し、５時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製して、１－（３－アミノ－５－エチル－フェニル）エタノンオキシム（１００ｍｇ、収率９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．９１－４．２７（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２１（ｍ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の１－（３－アミノ－５－エチル－フェニル）エタノンオキシム（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、３０％ＮＨ３水溶液（７２μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）及びラネー－Ｎｉ（４８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）の雰囲気下、室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３－（１－アミノエチル）－５－エチル－アニリン（１５０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１７Ｎ２についての計算値：１６５．１３、実測値１６５．３。
工程５
ｔ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（８３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４４７μＬ、２．７４ｍｍｏｌ）及び３－（１－アミノエチル）－５－エチル－アニリン（９０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、１時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［４－［１－（３－アミノ－５－エチル－フェニル）エチルアミノ］－２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（７ｍｇ、収率３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ２についての計算値：４３１．１９、実測値４３１．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７８－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４２．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（５－ブロモ－２－ピリジル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000197
 工程１
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（１０ｍＬ）に添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンＨＣｌ塩（０．２２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．８９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），５．８１－５．６７（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１９－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンＨＣｌ塩（０．２２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．１１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃に加熱し、１３時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（５－ブロモ－２－ピリジル）－２－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンＨＣＯ２Ｈ塩（４３ｍｇ、収率１４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２３ＢｒＦ３Ｎ６についての計算値：５０７．１、実測値５０７．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．２Ｈｚ，３Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．００－３．８３（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８６．（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－２－クロロ－６－（３－モルホリノピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－２－クロロ－６－（３－モルホリノピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、実施例４２と同様の様式で合成した。
Figure 2022522778000198
実施例４３．［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2022522778000199
 工程１
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物を１５℃に冷却し、次いでＨ２Ｏ（３ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン（３６ｍｇ、収率４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３Ｎ５についての計算値：３５２．２、実測値３５２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．４１－８．２２（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０１（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４４．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（５－ブロモ－２－ピリジル）－２－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000200
 工程１
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンＨＣｌ塩（１２８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（６１８ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８５℃に加熱し、５時間撹拌し、次いで濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（５－ブロモ－２－ピリジル）－２－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４４ｍｇ、収率２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＦ３Ｎ６についての計算値：４９３．０９、実測値４９３．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．５７（ｍ，１Ｈ），５．４９－５．４１（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４３－２．４１（ｍ，３Ｈ），１．５７－１．５４（ｍ，３Ｈ）。
実施例４５．［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522778000201
 工程１
ＤＣＥ（５ｍＬ）中のエチル４－ヒドロキシ－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＣｌ４（６４９μＬ、６．７５ｍｍｏｌ）及びＰｈ３Ｐ（１．１８ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃に加熱し、２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（３ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル４－クロロ－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（４００ｍｇ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏ２についての計算値：２４１．１、実測値２４１．０。
工程２
ｔ－ＢｕＯＨ（０．２ｍＬ）中のエチル４－クロロ－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２の雰囲気下で、３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（１７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４３４μＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃に加熱し、２０時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製して、エチル４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１７０ｍｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ２についての計算値：４０９．２、実測値４０９．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．６７（ｍ，１Ｈ），５．４３－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．９８－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中のエチル４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）、及びＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１５０ｍｇ、収率９５％）を得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３Ｎ４Ｏ２についての計算値：３８１．１、実測値３８１．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．９３－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），５．３４－５．２９（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９１－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８６－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．３３（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．４４（ｍ，３Ｈ）。
工程４
４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸を４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸で置換されたことを除いて、［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ［ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンを、［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４５０．２、実測値４５０．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．４１－５．３７（ｓ，１Ｈ），３．７１－３．６７（ｓ，２Ｈ），３．６７－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．５０（ｍ，３Ｈ）。
実施例４６．（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－２－メチル－６－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000202
 工程１
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－クロロ－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３０８μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（５５μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温に加温し、３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（６ｍＬ）で希釈し、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－クロロ－２－メチル－６－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１３５ｍｇ、収率９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ２Ｓについての計算値：２４８．０、実測値：２４８．１。
工程２
４－（（４－クロロ－２－メチル－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－イル）スルホニル）モルホリンを、４－クロロ－２－メチル－６－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンで置換されたことを除いて、（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－２－メチル－６－（メチルスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－２－メチル－６－（モルホリノスルホニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値：４１６．１３、実測値：４１６．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，４Ｈ），３．９１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．５５（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）。
実施例４７．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－テトラヒドロピラン－４－イルスルホニル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000203
 工程１
ＭｅＣＮ（０．９ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（０．６ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンＨＣｌ塩（１３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロピラン－４－スルホニルクロリド（６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（１５１μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で３０分間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－テトラヒドロピラン－４－イルスルホニル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９０ｍｇ、収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：４８６．２、実測値４８６．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．４４－５．３４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０５－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
以下の表３の実施例を、実施例４７と同様の様式で合成した。
Figure 2022522778000204
実施例５３．［２－クロロ－４－［１－［５－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］－２－チエニル］エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522778000205
 工程１
１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の（２－ブロモフェニル）メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシラン（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２の雰囲気下で、ＫＯＡｃ（６５２ｍｇ、６．６４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２７１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃に加熱し、１０時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［［２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メトキシ］シラン（１ｇ、収率８７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７９－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｔ，Ｊ＝７．６ １．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）。
工程２
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［［２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メトキシ］シラン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及び１－（５－ブロモ－２－チエニル）エタノン（５８９ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．５９ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃に加熱し、１０時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［５－［２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］フェニル］－２－チエニル］エタノン（０．８５ｇ、収率８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
工程３
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１－［５－［２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］フェニル］－２－チエニル］エタノン（０．８ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ３（１１８ｍｇ、６．９３ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（１．３６ｍＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０時間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ４（１３１ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［５－［２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］フェニル］－２－チエニル］エタノン（４００ｍｇ、収率５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）。
工程４
ｔ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の１－［５－［２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］フェニル］－２－チエニル］エタノン（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（８７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、クリンプバイアル中で１００℃に加熱し、１０時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、［４－［１－［５－［２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］フェニル］－２－チエニル］エチルアミノ］－２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（１５０ｍｇ、収率８５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ４１ＣｌＮ５Ｏ３ＳＳｉについての計算値：６１４．２、実測値６１４．２。
工程５
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の［４－［１－［５－［２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］フェニル］－２－チエニル］エチルアミノ］－２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ中の１ＭのＴＢＡＦ（３２６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［１－［５－［２－（ヒドロキシメチル）フェニル］－２－チエニル］エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（４５ｍｇ、収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２７ＣｌＮ５Ｏ３Ｓについての計算値：５００．１４、実測値５００．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．４８（ｍ，６Ｈ），３．６６－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２６－３．２１（ｍ，４Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５４．（実施例１１０も参照）Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000206
 工程１
ＤＣＭ（３．５ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中の４－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンＴＦＡ塩（４５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン－３－カルバルデヒド（１５１μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８８４ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－クロロ－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ３Ｏについての計算値：２４０．１、実測値２４０．１。
工程２
ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（２０５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び４－クロロ－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（８７２μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０ｍｇ、収率５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏについての計算値：４０８．２、実測値４０８．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．２７（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８３（ｍ，６Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｔｄ，Ｊ＝１４．４，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５５．［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メトキシ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン及び［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－ヒドロキシ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522778000207
 工程１
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンＨＣｌ塩（３４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びモルホリン－４－カルボニルクロリド（１７５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（４００ｍｇ、収率８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２についての計算値：３０３．０３、実測値：３０２．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δｐｐｍ４．７６（ｓ，４Ｈ），３．６３－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．３１（ｍ，４Ｈ）。
工程２
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（２６９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．１５ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（３５０ｍｇ、収率５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４７１．１４、実測値：４７０．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），５．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．６２（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．７０－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．３２－３．３７（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、純度３０％のナトリウムメトキシド（８４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、クリンプバイアル中で８０℃に加熱し、２時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メトキシ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（４２ｍｇ、収率３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ３についての計算値：４６７．２０、実測値：４６７．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．４７－４．５５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６９－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メトキシ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（１２２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣｌ（１０９μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、クリンプバイアル中で９０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－ヒドロキシ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（８３ｍｇ、収率４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ３についての計算値：４５３．１８、実測値：４５３．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．９５（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｍ，１Ｈ）４．５６（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５６．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000208
 工程１
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の４－クロロ－２－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジンＴＦＡ塩（０．５３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン－３－カルバルデヒド（４８２μＬ、５．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＡｃＯＨ（３ｍＬ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．８９ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮し、次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×５）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－クロロ－２－メチル－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．２３ｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ３．９４－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８４－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．９６（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６８（ｍ，１Ｈ）。
工程２
ｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の４－クロロ－２－メチル－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（０．１３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物に、３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（１９８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８４６μＬ、４．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をクリンプバイアル中で１３５℃に加熱し、１２時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（２回）によって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３５ｍｇ、収率１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏについての計算値：４３６．２、実測値４３６．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．５２－５．３８（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．６３－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５７．４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－シクロヘキサンカルボキサミドの合成
Figure 2022522778000209
 工程１
ＤＣＭ（１１．２ｍＬ）及びＡｃＯＨ（４．８ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンＴＦＡ塩（１．６８ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソ－シクロヘキサンカルボキサミド（９３５ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４．１０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－シクロヘキサンカルボキサミド（１５０ｍｇ、収率８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ４Ｏについての計算値：３４３．１０、実測値３４３．２。
工程２
ｎ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（９３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び４－（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－シクロヘキサンカルボキサミド（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（６０９μＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃に加熱し、５時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－Ｎ，Ｎ－ジメチル－シクロヘキサンカルボキサミド（２０ｍｇ、収率１１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３１ＣｌＦ３Ｎ６Ｏについての計算値：５１１．２１、実測値５１１．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．８５（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．９５（ｍ，５Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７－ １．３０（ｍ，２Ｈ）。
実施例５８．［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノンの合成
Figure 2022522778000210
 工程１
ｎ－ＢｕＯＨ（１５ｍＬ）中の３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（２６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（３０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６７８μＬ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、１０時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（３８５ｍｇ、収率６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．３３－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４３（ｍ，４Ｈ），１．５４－１．４８（ｍ，１２Ｈ）。
工程２
ＭｅＯＨ中の４ＭのＨＣｌ（１５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンＨＣｌ塩（３５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），５．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンＨＣｌ塩（３５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の混合物に、１－メチルピペリジン－４－カルボン酸（１２７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６１９μＬ、３．５５ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（３９６μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。混合物を１５℃で１．５時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノン（８５ｍｇ、収率２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ６Ｏについての計算値：４８３．１８、実測値４８３．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９３－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．００－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，５．２Ｈｚ，３Ｈ）。
以下の表４の実施例を、実施例５８と同様の様式で合成した。
Figure 2022522778000211
Figure 2022522778000212
Figure 2022522778000213
Figure 2022522778000214
Figure 2022522778000215
Figure 2022522778000216
Figure 2022522778000217
Figure 2022522778000218
Figure 2022522778000219
Figure 2022522778000220
Figure 2022522778000221
Figure 2022522778000222
Figure 2022522778000223
Figure 2022522778000224
Figure 2022522778000225
Figure 2022522778000226
Figure 2022522778000227
Figure 2022522778000228
Figure 2022522778000229
Figure 2022522778000230
Figure 2022522778000231
Figure 2022522778000232
Figure 2022522778000233
Figure 2022522778000234
Figure 2022522778000235
Figure 2022522778000236
Figure 2022522778000237
Figure 2022522778000238
Figure 2022522778000239
Figure 2022522778000240
Figure 2022522778000241
Figure 2022522778000242
Figure 2022522778000243
実施例１０９．［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノンの合成
Figure 2022522778000244
 工程１
ＤＣＥ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－２－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＰｈ３Ｐ（１．０４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＣｌ４（５７４μＬ、５．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃に加熱し、３時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－２－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２４０ｍｇ、収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値：２７０．０９、実測値２７０．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ４．６６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），２．７２－２．６２（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，９Ｈ）。
工程２
ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－２－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレートで置換されたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレートと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４３８．２０、実測値４３８．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．９１（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８１－６．７５（ｍ，１Ｈ），５．４６－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３９（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
工程３
ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレートで置換されたことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンＨＣｌ塩を、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンＨＣｌ塩と同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１９Ｆ３Ｎ５についての計算値：３３８．１５、実測値３３８．２。
工程４
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンＨＣｌ塩を、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンＨＣｌ塩で置換されたことを除いて、［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノンを、［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－（１－メチル－４－ピペリジル）メタノンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値：４６３．２４、実測値４６３．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９５－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．８２－６．７６（ｍ，１Ｈ），５．４６－５．３６（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３８（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１０．（実施例５４も参照）Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000245
 工程１
４－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンＴＦＡ塩を、２，４－ジクロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンＴＦＡ塩で置換されたことを除いて、２，４－ジクロロ－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンを、４－クロロ－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ３Ｏについての計算値：２７４．０４、実測値２７４．２。
工程２
４－クロロ－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンを、２，４－ジクロロ－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンで置換されたことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ５Ｏについての計算値：４４２．１５、実測値４４２．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，２Ｈ），５．３２（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．７９（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．９１（ｍ，８Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４２－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１１．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000246
 工程１
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－２－メチル－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で濃縮して、４－クロロ－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンＴＦＡ塩（６３０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ９ＣｌＮ３についての計算値：１７０．０４、実測値１７０．２。
工程２
４－クロロ－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンＴＦＡ塩を、４－クロロ－２－メチル－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンＴＦＡ塩で置換されたことを除いて、４－クロロ－２－メチル－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンを、４－クロロ－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏについての計算値：２５４．１０、実測値２５４．２。
工程３
４－クロロ－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンを、４－クロロ－２－メチル－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンで置換されたことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏについての計算値：４２２．２１、実測値４２２．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．４２－５．３２（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．７３（ｍ，８Ｈ），３．５７－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１２．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－７－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］－アゼピン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000247
 工程１
マイクロ波容器を、ＴＨＦ（１１８μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］－アゼピン－４－アミン（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン、５０％溶液、及び１，４－ジオキサン（１．３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）で充填した。混合物を、脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を１２０℃に加熱し、マイクロ波照射下で、４０分間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－７－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］－アゼピン－４－アミン（１５ｍｇ、収率４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４７８．５２、実測値４７９．２２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．０３－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１３．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼ－ピン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000248
 工程１
ＤＣＭ（１５．３ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン（３００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ中の５０重量％のテトラヒドロフラン－３－カルボキサルデヒド（７４７μＬ、４．１３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（８２６ｍｇ、７８７μＬ、１３．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管中で６０℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５８３ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を２．５時間にわたり室温にゆっくりと加熱し、次いで１ＭのＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２，４－ジクロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン（２５８ｍｇ、収率６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏについての計算値：３０２．２、実測値３０２．５５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．９２－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．０３（ｍ，４Ｈ），２．７７－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０８－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ）。
工程２
無水ＤＭＳＯ（７．７ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン（２５５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－１－アミンＨＣｌ塩（２５２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒでパージした。ＤＩＰＥＡ（４８８μＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃に２時間加熱した。Ｈ２Ｏ及びＥｔ２Ｏを添加し、水層をＥｔ２Ｏ（２回）で抽出した。組み合わせた有機層を、Ｈ２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミン（１５２ｍｇ、収率３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３についての計算値：４９９．９２、実測値５０１．１０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，１Ｈ），３．９６－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，４Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．１１－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
Ｆｅ粉末（９３ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）及び１ＭのＨＣｌ（１．２２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミン（１５２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を、７０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミン［（７４ｍｇ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ５Ｏについての計算値：４６９．９４、実測値４７０．１７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．５７－２．４３（ｍ，３Ｈ），２．１３－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄｑ，Ｊ＝１３．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１４．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000249
 工程１
ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中のテトラヒドロフラン－３－カルボニルクロリド（１０６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）及びＴＥＡ（０．４９ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）中の２，４－ジクロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピンＨＣｌ塩（０．２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｒの雰囲気下、０℃で滴加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。組み合わせた水層をＤＣＭ（２回）で抽出し、組み合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２，４－ジクロロ－７－（オキソラン－３－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン（１２２ｍｇ、収率４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２についての計算値：３１６．１８、実測値３１６．５５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．８９（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０６－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１０－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９０（ｍ，１Ｈ）。
工程２
２，４－ジクロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピンを、２，４－ジクロロ－７－（オキソラン－３－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピンで置換されたことを除いて、２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド－［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンを、２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ４についての計算値：５１３．９０、実測値５１５．０５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．４６－５．３４（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝２７．２，１０．９Ｈｚ，６Ｈ），３．２９－３．１３（ｍ，３Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンを、２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド－［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンで置換されたことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４８３．９２、実測値４８４．１３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．９８－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．３９－５．２０（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．６６（ｍ，６Ｈ），３．４４（ｐ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０９－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．４５（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１５．オキサン－４－イル４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレートの合成
Figure 2022522778000250
 工程１
ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンＨＣｌ塩（２３９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３５５μＬ、２．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｒの雰囲気下、ＤＭＦ（２．４ｍＬ）中のオキサン－４－イルクロロホルメート（８４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。組み合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、オキサン－４－イル４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１３０ｍｇ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３についての計算値：４８５．１４、実測値４８６．１５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．２２－８．１１（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．２５－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．９０－４．７５（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．３５（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４１（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３９（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１６．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－（オキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000251
 工程１
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンＨＣｌ塩（４００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９９０μＬ、７．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｒの雰囲気下、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニルクロリド（２３０μＬ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＤＣＭ（５回）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２，４－ジクロロ－６－（オキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン（４６３ｍｇ、収率８６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２についての計算値：３０１．０４、実測値３０２．５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５．３１－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．７７－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０７－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．７１（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．５２（ｍ，４Ｈ）。
工程２
ＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６－（オキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリンＨＣｌ塩（１４２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＡｒでパージした混合物に、ＤＩＰＥＡ（４６０μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、１２０℃に加熱し、３０分間撹拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層を、Ｅｔ２Ｏで抽出し、組み合わせた有機層を、水（２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－（オキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１８０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４６９．１５、実測値４７０．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．７１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．３１－５．２１（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．１３（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｓ，４Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５１－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７２（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１７．メチル４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレートの合成
Figure 2022522778000252
 工程１
２，４－ジクロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピンを、ｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレートで置換されたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレートを、２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ４についての計算値：４８７．１２、実測値４８７．９５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），５．５１－５．４０（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．２９（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，９Ｈ）。
工程２
１，４－ジオキサン（１２．７ｍＬ）中のＴＨＦ（１．２３ｇ、９．８ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（７９５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びトリメチルボロキシン、５０％溶液のＡｒでパージした混合物に、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（４５０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＡｒでさらに１５分間パージし、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、１２０℃に加熱し、１時間撹拌した。次に、さらに、ＴＨＦ（４０９ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）中のトリメチルボロキシン、５０％溶液及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６０ｍｇ、８１μｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃に加熱し、４５分間撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨ２Ｏで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２５８ｍｇ、収率３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ４についての計算値：４６７．１８、実測値４６８．３０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．２４（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５０－１．４０（ｍ，９Ｈ）。
工程３
ＤＣＭ（３．５ｍＬ）及び１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１．６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２３３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮して、２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンＨＣｌ塩（１９８ｍｇ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：３６７．１３、実測値３６７．９０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），５．７７－５．６８（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．６１（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４
ＤＣＭ（４．９ｍＬ）及びＴＥＡ（２５８μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）中の２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンＨＣｌ塩（１６３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｒの雰囲気下、ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中のメチルクロロホルメート（６６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２回）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１回）で洗浄した。ＮＨ４Ｃｌ水層をＤＣＭ（３回）で抽出し、ＮａＨＣＯ３水層をＤＣＭ（２回）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、メチル２－メチル－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１４６ｍｇ、収率９３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ４についての計算値：４２５．１３、実測値４２６．００；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．６７（ｍ，１Ｈ），５．５８－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．３１（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程５
２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンを、メチル２－メチル－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレートで置換されたことを除いて、メチル４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレートを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３Ｎ５０２についての計算値：３９５．１６、実測値３９６．１８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６８－７．３８（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），５．３９－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１８．オキサン－４－イル４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレートの合成
Figure 2022522778000253
 工程１
ＤＭＦ（６．８ｍＬ）及びＴＥＡ（３５５μＬ、２．５５ｍｍｏｌ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンＨＣｌ塩（２２８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｒの雰囲気下、ＤＭＦ（２．３ｍＬ）中のオキサン－４－イルクロロホルメート（８４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加した。混合物を、Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃで抽出し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。組み合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、オキサン－４－イル４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（８８ｍｇ、収率３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ３についての計算値：４６５．２０、実測値４６６．１３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．３８－５．３０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．９０－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１９．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－（オキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000254
 工程１
ＴＨＦ（５３９ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－（オキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３３６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びトリメチルボロキシン、５０％溶液のＡｒでパージした混合物に、Ｈ２Ｏ（３．４ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１９８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をさらにＡｒでさらに１５分間パージし、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５２ｍｇ、７２μｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、１２０℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－（オキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４９ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４４９．２０、実測値４５０．００；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９０－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．３９－５．３０（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．７５－４．３４（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．５１－３．３２（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．７４－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２０．１－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）エタン－１－オンの合成
Figure 2022522778000255
 工程１
２，４－ジクロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピンを、１－｛２，４－ジクロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）エタン－１－オンで置換されたことを除いて、１－（２－クロロ－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）エタン－１－オンを、２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３についての計算値：４２９．０８、実測値４２９．９５。
工程２
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）及び１ＭのＨＣｌ（５．４ｍＬ）中の１－（２－クロロ－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）エタン－１－オン（５８３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｆｅ粉末（４１７ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、７０℃に加熱し、５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、１－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）エタン－１－オン（４４３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ５Ｏについての計算値：３９９．１１、実測値３９９．９０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．６２（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．３１（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，５．４Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－（オキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、１－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）エタン－１－オンで置換されたことを除いて、１－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）エタン－１－オンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－（オキソラン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏについての計算値：３７９．１６、実測値３８０．２７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δｐｐｍ７．１７（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．４２－５．３０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝４２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２１．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－（ピリジン－３－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000256
 工程１
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニルクロリドを、ピリジン－３－カルボニルクロリドで置換されたことを除いて、３－｛２，４－ジクロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボニル｝ピリジンを、２，４－ジクロロ－６－（オキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ８Ｃｌ２Ｎ４Ｏについての計算値：２９４．０１、実測値２９４．９０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．８４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄｔ，Ｊ＝４．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）。
工程２
２，４－ジクロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピンを、３－｛２，４－ジクロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボニル｝ピリジンで置換されたことを除いて、２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（ピリジン－３－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ３についての計算値：４９２．０９、実測値４９２．９５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．８３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．７７－８．６６（ｍ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４５－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．４２（ｍ，１Ｈ），５．６４－５．３７（ｍ，１Ｈ），４．９８－４．３５（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．４３（ｍ，３Ｈ）。
工程３
１－（２－クロロ－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）エタン－１－オンを、２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（ピリジン－３－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンで置換されたことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－（ピリジン－３－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、１－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）エタン－１－オンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏについての計算値：４６２．８６、実測値４６３．０。
工程４
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－（オキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－（ピリジン－３－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンで置換されたことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－（ピリジン－３－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－（オキソラン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値：４４２．１７、実測値４４３．１７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，１００℃）δｐｐｍ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７４－８．６５（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．４０－５．２９（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２２．４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－Ｎ，２－ジメチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミドの合成
Figure 2022522778000257
 工程１
テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニルクロリドを、メチルアミノホルミルクロリドで置換されたことを除いて、２，４－ジクロロ－Ｎ－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、２，４－ジクロロ－６－（オキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ８Ｃｌ２Ｎ４Ｏについての計算値：２４６．０１、実測値２４７．４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ６．５９－６．４８（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．５８（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
２，４－ジクロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピンを、２，４－ジクロロ－Ｎ－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミドで置換されたことを除いて、２－クロロ－Ｎ－メチル－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ３についての計算値：４４４．０９、実測値４４５．０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５３－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
１－（２－クロロ－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）エタン－１－オンを、２－クロロ－Ｎ－メチル－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミドで置換されたことを除いて、４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－クロロ－Ｎ－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、１－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）エタン－１－オンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏについての計算値：４１４．１２、実測値４１５．０。
工程４
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－（オキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－クロロ－Ｎ－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミドで置換されたことを除いて、４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－Ｎ，２－ジメチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミドを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－（オキソラン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値：３９４．１７、実測値３９５．２８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），５．３８－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２３．４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリルの合成
Figure 2022522778000258
 工程１
ＮＭＰ（９ｍＬ）中の２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（８４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４８．５ｍｇ、４２μｍｏｌ）の混合物を、Ａｒの雰囲気下で、１２０℃に加熱し、一晩撹拌した。さらなるアリコートのＺｎ（ＣＮ）２（８４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４８．５ｍｇ、４２μｍｏｌ）を添加し、混合物を週末にわたって１２０℃で撹拌した。２ＭのＮＨ３（１２ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ（９×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、６－（モルホリン－４－カルボニル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル（４８０ｍｇ、収率＞１００％；注記：粗生成物）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ４についての計算値：４９１．１５、実測値４９２．６６。
工程２
２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンを、６－（モルホリン－４－カルボニル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリルで置換されたことを除いて、４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリルを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏ２についての計算値：４６１．１８、実測値４６２．００；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．７２－５．５１（ｍ，２Ｈ），５．３０－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．４９（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２４．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－エトキシ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000259
 工程１
ＥｔＯＨ（１３．４ｍＬ）中の２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＥｔ（４３４ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、還流加熱し、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－エトキシ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（８１ｍｇ、収率２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ５についての計算値：５１０．１８、実測値５１１．３０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），５．４３（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｑ，Ｊ＝１０．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．３０（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンを、２－エトキシ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンで置換されたことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－エトキシ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ３についての計算値：４８０．２１、実測値４８１．００；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．６７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２５．Ｎ４－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロ－メチル）フェニル］エチル］－Ｎ２－メチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2022522778000260
 工程１
１．４－ジオキサン（２．６ｍＬ）中の２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＮＨ２（３．１９ｍＬ、６．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃に加熱し、２４時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ２－メチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ４－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミン（１８０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ４についての計算値：４９５．１８、実測値４９６．００；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンを、Ｎ２－メチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ４－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミンで置換されたことを除いて、Ｎ４－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロ－メチル）フェニル］エチル］－Ｎ２－メチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ７Ｏ２についての計算値：４６５．２１、実測値４６５．８６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．１８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４０－６．２８（ｍ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２６．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロ－メチル）フェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－２－（トリフルオロ－メトキシ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ－［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000261
 工程１
ギ酸（１２．５ｍＬ）中の２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ－［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。粗残留物をＤＣＭで粉砕し、濾過し、濾過ケーキをＤＣＭで洗浄して、６－（モルホリン－４－カルボニル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－オール（３１２ｍｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ５についての計算値：４８２．１５、実測値４８３．３０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．８６（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．２０（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
ＭｅＮＯ２（６ｍＬ）中の空気でパージした６－（モルホリン－４－カルボニル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ－［３，４－ｄ］－ピリミジン－２－オール（２９０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔｏｇｎｉ試薬（２９８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃に加熱し、一晩撹拌した。さらなるアリコートのＴｏｇｎｉ試薬（９９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で４時間撹拌し、次いでさらなるＴｏｇｎｉ試薬（９９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに４時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－フェニル］エチル］－２－（トリフルオロメトキシ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１３０ｍｇ、収率３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２０Ｆ６Ｎ６Ｏ５についての計算値：５５０．１４、実測値５５１．０５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ－５５．６，－６１．４。
工程３
２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンを、６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－（トリフルオロメトキシ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンで置換されたことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロ－メチル）フェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－２－（トリフルオロ－メトキシ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ－［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２２Ｆ６Ｎ６Ｏ３についての計算値：５２０．１７、実測値５２１．１７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．２７（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２７．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－２－（トリフルオロメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000262
 工程１
１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（３５９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＩ、５７％水溶液（９６μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃に加熱し、一晩撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＤＣＭ（８×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、２－ヨード－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン及び２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（約４：６比、３８５ｍｇ）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３ＩＮ６Ｏ４についての計算値：５９２．０５、実測値５９３．５。
工程２
この反応は、以下に示すスケールで、４つのバッチで並行して行った。
Ａｒ雰囲気下、ＤＭＦ（１．９ｍＬ）中で２０分間撹拌したＡｇＦ（２２．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＣＦ３ＳｉＭｅ３（０．１２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｕ（１６．８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、２－ヨード－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン及び２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの混合物（４：６比；９５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６０℃に加熱し、一晩撹拌した。組み合わせた反応混合物をＥｔ２Ｏ（８×４０ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮して、６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロ－メチル）フェニル］エチル］－２－（トリフルオロメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２１０ｍｇ、６１％）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２０Ｆ６Ｎ６Ｏ４についての計算値：５３４．１４、実測値５３５．０５。
工程３
２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンを、６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロ－メチル）フェニル］エチル］－２－（トリフルオロメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンで置換されたことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－２－（トリフルオロメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ－［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２２Ｆ６Ｎ６Ｏ２についての計算値：５０４．１７、実測値５０５．１８。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．２４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），５．３４－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，４Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２８．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－エチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000263
 工程１
Ａｒ雰囲気下、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５１９ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、ヘキサン中のトリエチルボランの１Ｍ溶液（１．０６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流加熱し、一晩撹拌し、次いで、１ＭのＨＣｌを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－エチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６６ｍｇ、収率２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４６４．２１、実測値４６５．１５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．５１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．７３－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２９．（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）－フェニル］エチル］アミノ｝－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）メタノールの合成
Figure 2022522778000264
 工程１
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９７６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、及びカリウムビニルトリフルオロボラート（３４８ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のＡｒでパージした混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、１４０℃に加熱し、３０分間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨ２Ｏで洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。組み合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－エテニル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６８２ｍｇ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ４についての計算値：４９２．１７、実測値５９３．１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．５１（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５９－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．３２（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
ＴＨＦ（５．７ｍＬ）、アセトン（５．７ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（５．７ｍＬ）中の２－エテニル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６８２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、４－メチルモルホリンＮ－オキシド（６４９ｍｇ、５．５４ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＨ中の２．５重量％のＯｓＯ４（０．５９ｍＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、重亜硫酸ナトリウムの溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。組み合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［６－（モルホリン－４－カルボニル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］エタン－１，２－ジオール（４１７ｍｇ、収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ６についての計算値：５２６．１８、実測値５２７．１５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．６４－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄｄ，Ｊ＝２８．０，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．４６－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
ＭｅＯＨ（６．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６．５ｍＬ）中の１－［６－（モルホリン－４－カルボニル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］エタン－１，２－ジオール（４１７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＩＯ４（５０８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した後、次いで、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－（モルホリン－４－カルボニル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルバルデヒド（２８７ｍｇ、収率７３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ５についての計算値：４９４．１５、実測値４９５．００；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６９－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．４８（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４
ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中の６－（モルホリン－４－カルボニル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルバルデヒド（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、氷Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、［６－（モルホリン－４－カルボニル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］－メタノール（８２ｍｇ、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ５についての計算値：４９６．１７、実測値４９７．６。
工程５
２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンを、［６－（モルホリン－４－カルボニル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］－メタノールで置換されたことを除いて、（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）－フェニル］エチル］アミノ｝－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）メタノールを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ３についての計算値：４６６．１９、実測値４６７．１８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．５７－５．４９（ｍ，２Ｈ），５．４６－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．４７（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３４８．（Ｒ）－（４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（モルホリノ）メタノン
（Ｒ）－（４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－（ヒドロキシメチル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（モルホリノ）メタノンを、実施例１２９と同様の様式で合成した。
Figure 2022522778000265
実施例１３０．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－（アミノメチル）－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000266
 工程１
１，４－ジオキサン（６．６ｍＬ）中の２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３２９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＮ－Ｂｏｃ－アミノメチルボロン酸ピナコールエステル（５０７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＡｒでパージした混合物に、Ｈ２Ｏ（３．９ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＡｒでさらに１５分間パージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８ｍｇ、６６μｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、１２０℃に加熱し、２時間撹拌した。さらなるＮ－Ｂｏｃ－アミノメチルボロン酸ピナコールエステル（１６９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、３３μｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下で、１２０℃に加熱し、５時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［６－（モルホリン－４－カルボニル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル｝カルバメート（４４０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ６についての計算値：５９５．２４、実測値５９６．０５。
工程２
２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンを、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛［６－（モルホリン－４－カルボニル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］メチル｝カルバメートで置換されたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）メチル］カルバメートを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ４についての計算値：５６５．６０、実測値５６６．２０。
工程３
ＤＣＭ（４．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）メチル］カルバメート（３２５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１．９ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温に加温し、一晩撹拌し、次いで、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配した。水相をＤＣＭ（２回）で抽出し、組み合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－（アミノエチル）－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５０ｍｇ、収率１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ７Ｏ２についての計算値：４６５．２１、実測値４６５．９３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），５．３７－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．４５（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３４９．（Ｒ）－（２－（アミノメチル）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（モルホリノ）メタノン
（Ｒ）－（２－（アミノメチル）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（モルホリノ）メタノンを、実施例１３０と同様の様式で合成した。
Figure 2022522778000267
実施例３５０．（Ｒ）－（２－（アミノメチル）－４－（（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン
（Ｒ）－（２－（アミノメチル）－４－（（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノンを、実施例１３０と同様の様式で合成した。
Figure 2022522778000268
実施例１３１．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロ－メチル）フェニル］エチル］－２－ブロモ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000269
 工程１
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＢｒ（１２２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、６０℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、２－ブロモ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２４８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＦ３Ｎ６Ｏ４についての計算値：５４４．０７、実測値５４６．８０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．５５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，２Ｈ），５．５３－５．３４（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｑ，Ｊ＝１４．５，１３．３Ｈｚ，４Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンを、２－ブロモ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンで置換されたことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロ－メチル）フェニル］エチル］－２－ブロモ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＦ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：５１４．０９、実測値５１５．０４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．０９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．３８（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３２．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－（ジフルオロメチル）－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000270
 工程１
ＤＣＭ（５．１ｍＬ）中の６－（モルホリン－４－カルボニル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルバルデヒド（２５７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＡＳＴ（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、２－（ジフルオロメチル）－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２１９ｍｇ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２１Ｆ５Ｎ６Ｏ４についての計算値：５１６．１５、実測値５１７．０。
工程２
２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンを、２－（ジフルオロメチル）－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンで置換されたことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－（ジフルオロメチル）－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ－［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３Ｆ５Ｎ６Ｏ２についての計算値：４８６．１８、実測値４８７．１９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），５．３８－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５３（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ－６１．３，－１１８．２（ｄｄ，Ｊ＝５４．６，６．１Ｈｚ）。
実施例１３３．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロ－メチル）フェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－２－（オキセタン－３－イル－オキシ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000271
 工程１
ＴＨＦ（８．６ｍＬ）中の３－オキセタノール（２２２ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３６３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５０℃に加熱し、１５分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－クロロ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（モルホリノ）メタノン（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を室温に冷却した。混合物を、８０℃に加熱し、一晩撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をｉ－ＰｒＯＨで粉砕し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロ－メチル）フェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－２－（オキセタン－３－イル－オキシ）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１１．７ｍｇ、収率４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ４についての計算値：５０８．２０、実測値５０９．２２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，３Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３４－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３４．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－ヨード－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000272
 工程１
２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンを、１：１の２－ヨード－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン及び２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの混合物で置換されたことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－ヨード－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２２Ｆ６Ｎ６Ｏ２についての計算値：５６２．３３、実測値５６３．１１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３５．Ｎ－｛［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－メチル｝－２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ－［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000273
 工程１
無水ＤＭＳＯ（７．５ｍＬ）中の４－｛２，４－ジクロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボニル｝モルホリン（２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミンＨＣｌ塩（２２２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒでパージした。ＤＩＰＥＡ（５７５μＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃に１時間加熱した。Ｈ２Ｏ及びＥｔ２Ｏを添加し、水層をＥｔ２Ｏ（３回）で抽出した。組み合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－｛［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－フェニル］メチル｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ４についての計算値：４８６．１０、実測値４８７．１０。
工程２
Ｆｅ粉末（１２６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及び１ＭのＨＣｌ（１．６４ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４．１ｍＬ）中の２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－｛［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）－フェニル］メチル｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を、７０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水層をＤＣＭ（３回）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－｛［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３２ｍｇ、収率１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４５６．１３、実測値４５７．１４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．３１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．４１（ｍ，３Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．５９－４．４３（ｍ，６Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例１３６．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，－７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000274
 工程１
ＭｅＯＨ（４２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１２ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル３－エチル４－オキソアゼパン－１，３－ジカルボキシレート（３．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、アセトアミジンＨＣｌ塩（１．１９ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．１８ｇ、１５．７７ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ雰囲気下で、５０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を、１ＭのＨＣｌで酸性化して、ＤＣＭ（９×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－６－カルボキシレート（１．８９ｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２１Ｎ３Ｏ３についての計算値：２７９．１６、実測値２８０．１５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１３．０９（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．６２（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
工程２
１，４－ジオキサン（３９ｍＬ）中のＰｈ３Ｐ（１．８３ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）及びＮ－クロロスクシンイミド（０．９３ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ雰囲気下で、室温で３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－オキソ－３Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－６－カルボキシレート（１．３ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７０℃に加熱し、４時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（１３０μＬ）を添加し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を、Ｈ２ＯとＤＣＭとの間で分配し、水層をＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－２－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－６－カルボキシレート（１．１４ｇ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値：２９７．１２、実測値２９８．０５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ４．７０－４．５９（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１１－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
工程３
ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－２－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－６－カルボキシレート（８５０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及び３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリンＨＣｌ塩（７２３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＭＳＯ（１７ｍＬ）中に溶解した。混合物をＡｒでパージし、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、１５０℃に加熱し、５時間撹拌し、次いで、Ｅｔ２Ｏ及びＨ２Ｏで希釈し、水層をＥｔ２Ｏ（１６×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－６－カルボキシレート（１４０ｍｇ、収率１１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４６５．２３、実測値４６６．４。
工程４
ＤＣＭ（２．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－６－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｒ雰囲気下で、１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．９ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－４－アミンＨＣｌ塩（８６ｍｇ、収率８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２２Ｆ３Ｎ５についての計算値：３６５．１８、実測値３６６．２５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．５０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），５．５２－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．４８（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．１４（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）。
工程５
ＤＣＭ（３．６ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－４－アミンＨＣｌ塩（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｒ雰囲気下で、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中のモルホリン－４－カルボニルクロリド（５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を室温に加温し、一晩撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，－７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［５，４－ｃ］アゼピン－４－アミン（２７ｍｇ、収率１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４７８．２３、実測値４７９．２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．０５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．５７－３．４６（ｍ，６Ｈ），３．０４－２．９７（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３７．２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000275
 工程１
ＤＭＡ（１．７２ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－１－アミンＨＣｌ塩（３８８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（５９８μＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（６７３ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２についての計算値：４４３．２、実測値４４３．４。
工程２
ｔｅｒｔ－ブチル２－クロロ－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（６７３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン／ＭｅＯＨ中の４ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）中に溶解した。混合物を４０℃に加熱し、１時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１８１ｍｇ、収率３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ４についての計算値：３４３．１、実測値３４３．２。
工程３
ＤＣＭ（０．７ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、モルホリン－４－カルボニルクロリド（１ｍＬ；０．７９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１８０μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２９ｍｇ、収率２４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４５６．１、実測値４５６．５；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄｔ，Ｊ＝５．０，２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
以下の表５の実施例を、実施例１３７と同様の様式で合成した。
Figure 2022522778000276
Figure 2022522778000277
Figure 2022522778000278
Figure 2022522778000279
Figure 2022522778000280
Figure 2022522778000281
Figure 2022522778000282
Figure 2022522778000283
Figure 2022522778000284
Figure 2022522778000285
Figure 2022522778000286
Figure 2022522778000287
Figure 2022522778000288
Figure 2022522778000289
Figure 2022522778000290
Figure 2022522778000291
Figure 2022522778000292
Figure 2022522778000293
Figure 2022522778000294
実施例１６５．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000295
 工程１
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（８２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－６－カルボン酸（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１４０μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃に加熱し、一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－６－カルボン酸（１６７ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２についての計算値：４１５．１、実測値４１５．４。
工程２
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－６－カルボン酸（１６７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びモルホリン（３５μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２１０μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中の５０重量％のＴ３Ｐ（３８４μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、混合物を、Ｈ２Ｏ（少なくとも２５体積％）で希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－アミン（４２ｍｇ、収率２１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４８４．２、実測値４８４．４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２３．６，１９．２，７．８，５．０Ｈｚ，８Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．４，１１．２，５．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１６６（実施例４８も参照）Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（アゼチジン－３－スルホニル）－２－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000296
 工程１
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンＨＣｌ塩（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３５２μＬ、２．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（クロロスルホニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１２９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル］アゼチジン－１－カルボキシレート（２９２ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ４Ｓについての計算値：５７７．２、実測値５７７．５。
工程２
ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）スルホニル］アゼチジン－１－カルボキシレート（２９２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン／ＭｅＯＨ中の４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）中に溶解した。混合物を４０℃に加熱し、１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（アゼチジン－３－スルホニル）－２－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２９ｍｇ、収率１２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２Ｓについての計算値：４７７．１、実測値４７７．４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９３－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．７９（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．５４（ｍ，３Ｈ），４．５３－４．４９（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，４Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１６７．［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－（４－メトキシテトラヒドロピラン－４－イル）メタノンの合成
Figure 2022522778000297
 工程１
ｎ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の２－［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］フェニル］－２，２－ジフルオロ－エタノール（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－（４－メトキシテトラヒドロピラン－４－イル）メタノン（１６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６０μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に加熱し、５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－（４－メトキシテトラヒドロピラン－４－イル）メタノン（３５ｍｇ、収率１４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４についての計算値：４９７．１８、実測値４９７．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．３３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．１，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｔ，Ｊ＝７．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３８（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．４６（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，３Ｈ），１．９７－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１６８．［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522778000298
 工程１
ｎ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の２－［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］フェニル］－２，２－ジフルオロ－エタノール（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（１５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６０μＬ、１．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に加熱し、５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（３５ｍｇ、収率１５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３についての計算値：４６８．１６、実測値４６８．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．４３（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．２０（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１６９及び１７０．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－モルホリノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000299
 工程１
４－モルホリノシクロヘキサノン（４．０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）及び炭酸ジメチル（４０ｍＬ、４７５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ、６０％の油中分散液（１．７５ｇ、４３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、還流加熱し、２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を、ｐＨが約５になるようにＨＣｌ水溶液で酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×５）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、メチル５－モルホリノ－２－オキソ－シクロヘキサンカルボキシレート（４ｇ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ２０ＮＯ４についての計算値：２４２．１３、実測値２４２．１。
工程２
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のメチル５－モルホリノ－２－オキソ－シクロヘキサンカルボキシレート（４．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）及び尿素（４．４４ｍＬ、８２．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＭｅ（４．４８ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃に加熱し、１６時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を、ｐＨが約５になるようにＨＣｌ水溶液で酸性化した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で５０℃で３０分間粉砕した。混合物を濾過し、残留物を真空下で乾燥させて、６－モルホリノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２，４－ジオール（４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１８Ｎ３Ｏ３についての計算値：２５２．１３、実測値２５２．１。
工程３
６－モルホリノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－２，４－ジオール（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）の混合物を、１００℃に加熱し、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、ｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液で約８に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×４）で抽出し、組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、４－（２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン（２３０ｍｇ、収率１７％；注記：８５％純度）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ３Ｏについての計算値：２８８．０６、実測値２８８．０。
工程４
ｔ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の４－［（２，４－ジクロロ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－６－イル）モルホリン（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（２１３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（６０４μＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、９０℃に加熱し、１０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－モルホリノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－アミン（５０ｍｇ、収率１５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ５Ｏについての計算値：４５６．１７、実測値４５６．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９１－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．３４－５．４０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，５Ｈ），２．６９－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６８－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程５
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－モルホリノ－５，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－４－アミンを、ＳＦＣによって分離して、各エナンチオマー（６０ｍｇ及び５２ｍｇ）を得た。エナンチオマー１：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ５Ｏについての計算値：４５６．１７、実測値４５６．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９１－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．３４－５．４０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６９－２．７６（ｍ，８Ｈ），２．３６－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５６－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。エナンチオマー２：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ５Ｏについての計算値：４５６．１７、実測値４５６．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９０－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．３３－５．３６（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ），２．６６－２．７０（ｍ，８Ｈ），２．３１－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５６－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
表６に示す以下の実施例４３１～４４４を、実施例１６９及び１７０と同様の様式で合成した。
Figure 2022522778000300
Figure 2022522778000301
Figure 2022522778000302
実施例１７１．［２－クロロ－４－［１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522778000303
 工程１
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びエチル２－（３－アセチルフェニル）－２，２－ジフルオロ－アセテート（４００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．０３ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、８０℃に加熱し、１１時間撹拌した。混合物を－５℃に冷却し、ＭｅＯＨ（６７μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、ＬｉＢＨ４（３６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を、Ｎ－［１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（９０ｍｇ、収率１８％）によって精製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２２Ｆ２ＮＯ２Ｓについての計算値：３０６．１３、実測値３０６．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｔ，Ｊ＝１２．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）。
工程２
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ－［１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＨ中の４ＭのＨＣｌ（１４７μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１２時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ中のＮａＯＨの添加によりｐＨが約７になるまで中和し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１）で洗浄し、組み合わせた有機層を減圧下で濃縮して、２－［３－（１－アミノエチル）フェニル］－２，２－ジフルオロ－エタノール（５５ｍｇ、収率９３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１４Ｆ２ＮＯについての計算値：２０２．１０、実測値２０２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５０（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
ｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の２－［３－（１－アミノエチル）フェニル］－２，２－ジフルオロ－エタノール（５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（８３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４３μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃に加熱し、２４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（２回）によって精製して、［２－クロロ－４－［１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（１８ｍｇ、収率１４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３についての計算値：４６８．１６、実測値４６８．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．３９（ｍ，２Ｈ），５．４３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．５５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７６．（Ｒ）－５－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－１－メチル－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの合成
Figure 2022522778000304
 工程１
ＤＣＥ（８０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（８ ｍＬ）中の４，６－ジクロロピリミジン－５－カルバルデヒド（７．５ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロピラン－４－アミン（６．４ｇ、６４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈した。混合物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１３Ｃｌ２Ｎ３Ｏについての計算値：２６２．０、実測値２６２．０。
工程２
Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮ－［（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）メチル］テトラヒドロピラン－４－アミン（１２ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（９．７ｇ、９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、２５℃で１２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏで希釈した。混合物をＥｔＯＡで抽出し、組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカラムによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）メチル］－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－カルバメート（１３ｇ、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３についての計算値：３６２．１、実測値３６２．３。
工程３
ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＮＨ３（Ｈ２Ｏ中３０％、８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）メチル］－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－カルバメート（１３ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液を、４５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４－アミノ－６－クロロ－ピリミジン－５－イル）メチル］－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－カルバメート（４．１ｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．２４（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．００－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２７（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，１Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ），１．４８－１．４４（ｍ，２Ｈ）。
工程４
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、６０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（４－アミノ－６－クロロ－ピリミジン－５－イル）メチル］－Ｎ－テトラヒドロピラン－４－イル－カルバメート（４．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨで希釈した。溶液を、ｐＨが約１２になるようにＭｅＯＨ／ＮａＯＨの添加によりｐＨを約１２に調整した。溶媒を減圧下で除去して、６－クロロ－５－［（テトラヒドロピラン－４－イルアミノ）メチル］ピリミジン－４－アミン（４．１ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１９Ｎ４Ｏ２についての計算値：２３９．１、実測値２３９．１。
工程５
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の６－クロロ－５－［（テトラヒドロフラン－４－イルアミノ）メチル］ピリミジン－４－アミン（４．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＯＮａ（４．５６ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、６－メトキシ－５－［（テトラヒドロピラン－４－イルアミノ）メチル］ピリミジン－４－アミン（３．１ｇ、収率７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１９Ｎ４Ｏ２についての計算値：２３９．１、実測値２３９．１。
工程６
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の６－メトキシ－５－［（テトラヒドロピラン－４－イルアミノ）メチル］ピリミジン－４－アミン（３．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のトリホスゲン（３９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＴＥＡ（５４ｍｌ、３９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。冷却浴を取り除き、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－メトキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２－オン（１．５ｇ、収率４４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ３についての計算値：２６５．１、実測値２６５．１。
工程７
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の５－メトキシ－３－テトラヒドロピラン－４－イル－１，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２－オン（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＣＨ３Ｉ（１８８μｌ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、５－メトキシ－１－メチル－３－テトラヒドロピラン－４－イル－４Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２－オン（１３５ｍｇ、収率３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．４４（ｓ，１Ｈ），４．６７－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．０８－４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６３（ｍ，２Ｈ）。
工程８
ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３３％、２．５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）中の５－メトキシ－１－メチル－３－テトラヒドロピラン－４－イル－４Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２－オン（１３５ｍｇ、４８５μｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去して、５－ヒドロキシ－１－メチル－３－テトラヒドロピラン－４－イル－４Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２－オン（１３０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１６Ｎ４Ｏ３についての計算値：２６５．１、実測値２６５．１。
工程９
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－ヒドロキシ－１－メチル－３－テトラヒドロピラン－４－イル－４Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２－オン（１３０ｍｇ、４９２μｍｏｌ）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（１１０ｍｇ、５４１μｍｏｌ）の溶液に、ＢＯＰ（３２６ｍｇ、７３８μｍｏｌ）及びＤＢＵ（２２２ｍｌ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－１－メチル－３－テトラヒドロピラン－４－イル－４Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２－オン（２０ｍｇ、収率９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４５１．２、実測値４５１．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．１４（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．４２－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．０８－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３４８．（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）メタノールの合成
Figure 2022522778000305
 工程１
２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンで置換したことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－２－エテニル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ－［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、２－エテニル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンと同様の様式で合成し、（１．９５ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４４７．１９、実測値４４８．４０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１７．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６６－５．５２（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．４０（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
ｔ－ＢｕＯＨ（９２．６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（９２．６ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－２－エテニル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．９３ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ３［Ｆｅ（ＣＮ）６］（５．１１ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．１４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、及びＤＡＢＣＯ（３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、オスミウム酸カリウム（ＶＩ）二水和物（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、重亜硫酸ナトリウムの溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。組み合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）エタン－１，２－ジオール（１．４０ｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ４についての計算値：４８１．１９、実測値４８２．１０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．８２（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．４９（ｍ，４Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．６，３．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５８－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
ＤＣＭ（８９．７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１１．２ｍＬ）中の１－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）エタン－１，２－ジオール（１．４０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の混合物に、シリカゲル（２２．４ｇ）及びＮａＩＯ４（１．８７ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１２時間撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＤＣＭで洗浄した。濾液をＨ２Ｏで希釈し、層を分配し、次いで、水層をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル］アミノ｝－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルバルデヒド（１．２６ｇ、収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ３についての計算値：４４９．１７、実測値４５０．０５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７５－５．６４（ｍ，１Ｈ），４．８６－４．２９（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．６，３．７Ｈｚ，４Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４
６－（モルホリン－４－カルボニル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルバルデヒドを、４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルバルデヒドで置換したことを除いて、（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）メタノールを、［６－（モルホリン－４－カルボニル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）メタノールと同様の様式で合成し、（１２０ｍｇ、収率７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．４６（ｍ，４Ｈ），４．３４－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４４５．（Ｒ）－５－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－１，７－ジメチル－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
（Ｒ）－５－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－１，７－ジメチル－３－（１－メチルピペリジン－４－イル）－３，４－ジヒドロピリミド［４，５－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンを、実施例１７６と同様の様式で合成した。
Figure 2022522778000306
実施例４４６．［２－（アゼチジン－３－イル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522778000307
 工程１
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－シアノアゼチジン－１－カルボキシレート（１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、ヒドロキシアミン水溶液（１８１．２６ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。混合物を、８０℃に加熱し、２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１８Ｎ３Ｏ３についての計算値：２１６．１、実測値２１６．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１０（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，４Ｈ），３．０９－３．２３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
工程２
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（Ｎ－ヒドロキシカルバムイミドイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、ラネーＮｉ（２００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２下で、０℃で８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－カルバムイミドイルアゼチジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１８Ｎ３Ｏ２についての計算値：２００．１、実測値２００．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝５．９９（ｓ，２Ｈ），３．９６－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．０７（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３１（ｍ，９Ｈ）。
工程３
ｔ－ＢｕＯＨ（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－カルバムイミドイルアゼチジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及びＯ１－ベンジルＯ３－エチル４－オキソピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１．２９ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、ＴＥＡ（１．２２ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ、１．６８ｍＬ）を室温で一度に添加した。混合物を、１００℃に加熱し、４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１．３ｇ、収率７５．９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ５についての計算値：４２７．２、実測値４２７．３。
工程４
ＤＭＦ（１６ｍＬ）中のベンジル２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エタンアミン（４２５．８５ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、ＢＯＰ（１．３３ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（８５６．７４ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ、８４８．２６ｕＬ）を１５℃で一度に添加した。混合物を、１５℃で１２時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（３００ｍｇ、収率２６．７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３１Ｈ３５Ｆ３Ｎ５Ｏ４についての計算値：５９８．３、実測値５９８．４。
工程５
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のベンジル２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－イル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１００ｍｇ、１６７．３３ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２下、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、収率９０．２６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４６４．２、実測値４６４．４。
工程６
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、１５１．０３ｕｍｏｌ）及びモルホリン－４－カルボニルクロリド（２２．５９ｍｇ、１５１．０３ｕｍｏｌ、１７．６５ｕＬ）の溶液に、Ｎ２下、ＴＥＡ（６１．１３ｍｇ、６０４．１１ｕｍｏｌ、８４．０８ｕＬ）を室温で一度に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（４３ｍｇ、収率４９．３８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３６Ｆ３Ｎ６Ｏ４についての計算値：５７７．３、実測値５７７．２。
工程７
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（４３ｍｇ、７４．５７ｕｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１ｍＬ）を室温で一度に添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－（アゼチジン－３－イル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］モルホリノ－メタノン（１２ｍｇ、収率３３．５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４７７．２、実測値４７７．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．５５－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．８５－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．６７－５．７５（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．３７（ｍ，３Ｈ），４．０９－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９８－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．３５－３．４０（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．６３（ｍ，３Ｈ）。
実施例４４７．（Ｒ）－（４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（モルホリノ）メタノン
（Ｒ）－（４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－２－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（モルホリノ）メタノンを、実施例４４６と同様の様式で合成した。
Figure 2022522778000308
実施例４４８．（Ｒ）－Ｎ－（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）－２－クロロ－６－（（１－（メトキシメチル）シクロブチル）スルホニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000309
 工程１
ＤＭＡ（４０ｍＬ）中の３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（４．０２ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２，４－ジクロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（６．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３０．０ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで処理し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、赤色油になるように減圧下で濃縮した。この物質をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（６．９２ｇ、収率７４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４７２．２、実測値：４７２．３。
工程２
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－クロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（６．９２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（３０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２，６－ジクロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５．３２ｇ、収率８９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ５についての計算値：３７２．１、実測値：３７２．４。
工程３
ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２，６－ジクロロ－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０６ｍｇ、２６０μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３５８μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、１－（メトキシメチル）シクロブタン－１－スルホニルクロリド（１５９ｍｇ、５７８μｍｏｌ）を－４０℃で添加した。冷却浴を取り除き、反応物を室温で２日間撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、得られた固体を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－｛［１－（メトキシメチル）シクロブチル］スルホニル｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３７．７ｍｇ、収率２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３Ｓについての計算値：５３４．１５、実測値：５３４．５；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ６．８３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．０９－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
表７に示す以下の実施例４４９～４５９を、実施例ｘｘと同様の様式で合成した。
Figure 2022522778000310
Figure 2022522778000311
実施例５３８及び４６０．（２－クロロ－４－（（（１Ｒ）－１－（３－（ジフルオロ（モルホリン－３－イル）メチル）フェニル）エチル）アミノ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（モルホリノ）メタノン（実施例５３８）及び（２－クロロ－４－（（（１Ｒ）－１－（３－（ジフルオロ（４－メチルモルホリン－３－イル）メチル）フェニル）エチル）エチル）アミノ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（モルホリノ）メタノン（実施例４６０）の合成
Figure 2022522778000312
 工程１
ＢＡＳＴ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ブロモベンゾイル）モルホリン－４－カルボキシレート（１．１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＨ（１２．０μＬ、２９７μｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を５０℃で６時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（３－ブロモフェニル）－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、収率４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．７０－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３５（ｍ，２Ｈ），４．４２－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９５－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．２２（ｍ，９Ｈ）。
工程２
ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（３－ブロモフェニル）－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（６９１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４４４μＬ、３．１９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８９．５ｍｇ、１２７μｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でパージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、１００℃で４時間撹拌した。反応物を２ＭのＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、混合物を１時間撹拌し、次いで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を水（２０ｍＬ）及びＫＦ（１００ｍｇ）で処理し、混合物を２時間撹拌した。混合物を濾過し、有機層を、ブライン（５ｍＬ）で処理し、Ｎａ２ＳＯ３上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（３－アセチルフェニル）－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、収率６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．１７－８．０８（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．５８（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．２４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，２Ｈ），３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．２９－１．１６（ｍ，９Ｈ）。
工程３
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（３－アセチルフェニル）－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（２７０ｍｇ、７６０μｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（４７３μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１８４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で７時間撹拌した。－４℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（３０．７μＬ、７６０μｍｏｌ）を添加し、続いてＬｉＢＨ４（４９．６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（４ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、ＴＨＦで洗浄し、減圧下で蒸発させた。粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［３－［（１Ｒ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］エチル］フェニル］－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（２２０ｍｇ、収率６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．５８－７．３７（ｍ，４Ｈ），４．５８－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２２－４．１４（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．３５（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３９－１．２５（ｍ，９Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）。
工程４
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［３－［（１Ｒ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］エチル］フェニル］－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（２７０ｍｇ、５８６μｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中のＨＣｌの４Ｍ溶液（２９３μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、２５℃で３０分間撹拌し、次いで、ｐＨ＝７になるまでＮａＯＨの添加によってクエンチした。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］フェニル］－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（２００ｍｇ、収率９６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．６１－７．３４（ｍ，４Ｈ），４．２６－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．３７（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．４１（ｍ，３Ｈ），１．３８－１．１６（ｍ，９Ｈ）。
工程５
ｔ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］フェニル］－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（１００ｍｇ、２８０μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（９７．７μＬ、５６１μｍｏｌ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（１２８ｍｇ、４２１μｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏの添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ３上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［３－［（１Ｒ）－１－［［２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（８０ｍｇ、収率４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３８ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ５についての計算値：６２３．２、実測値６２３．２。
工程６
メタノール中の４Ｍ ＨＣｌ溶液（３２μＬ、１２８μｍｏｌ）中の３－［［３－［（１Ｒ）－１－［［２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（８０ｍｇ、１２８．３９μｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－［ジフルオロ（モルホリン－３－イル）メチル］フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（２７．０ｍｇ、収率４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３についての計算値：５２３．２、実測値５２３．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．６０－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．５６（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．６７（ｍ，６Ｈ），３．５３－３．４１（ｍ，３Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．８８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程７
ＡｃＯＨ（１．２ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）中の［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－［ジフルオロ（モルホリン－３－イル）メチル］フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（５０ｍｇ、９６μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５０．７ｍｇ、２３９μｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（５０ｍｇ）を添加した。反応物を、２５℃で１２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－［ジフルオロ－（４－メチルモルホリン－３－イル）メチル］フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（３０ｍｇ、収率５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３についての計算値：５３７．２、実測値５３７．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．５５－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３３（ｍ，２Ｈ），５．４０－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５４（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．６５（ｍ，５Ｈ），３．５１－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４５（ｍ，３Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４６１．（４－（（１－（５－アミノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－クロロ－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（モルホリノ）メタノンの合成
Figure 2022522778000313
 工程１
ｔ－ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）中の３－（１－アミノエチル）－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）アニリンＨＣｌ塩（５．０ｍｇ、１９μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０．１μＬ、５８．０μｍｏｌ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（５．８６ｍｇ、１９．３μｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［４－［１－［５－アミノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ］２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（３．０ｍｇ、収率３２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦ４Ｎ６Ｏ２についての計算値：４８９．１、実測値４８９．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９０－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７９（ｍ，１Ｈ），５．６２－５．４５（ｍ，１Ｈ）４．７３－４．５４（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．３０（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４６２．２－クロロ－４－（（１－（３－（ペンタフルオロ－１６－スルファネイル）フェニル）エチル）アミノ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（モルホリノ）メタノンの合成
Figure 2022522778000314
 工程１
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１－［３－（ペンタフルオロ－スルファニル）フェニル］エタノン（１００ｍｇ、４０６μｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９８．５ｍｇ、８１２μｍｏｌ）の混合物に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２５３μＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を９０℃に加熱し、３時間撹拌した。次いで、混合物を０℃に冷却し、次いで、ＬｉＢＨ４（８．８５ｍｇ、４０６μｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１６．４μＬ、４０６μｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏの添加によって０℃でクエンチし、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－メチル－Ｎ－［１－［３－（ペンタフルオロ－スルファニル）フェニル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ７．７７－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．５８（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４５（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）。
工程２
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－［１－［３－（ペンタフルオロ－スルファニル）フェニル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、１７０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｅＯＨ中の４ＭのＨＣｌ（１２８μＬ、５１２μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、１－［３－（ペンタフルオロ－スルファニル）フェニル］エタンアミン（６０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４８（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．８１（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６６（ｍ，３Ｈ）。
工程３
ｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の１－［３－（ペンタフルオロ－スルファニル）フェニル］エタンアミン（６０ｍｇ、２４０μｍｏｌ）の溶液に、（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピラミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（７３．６ｍｇ、２４３μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２１１μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［１－［３－（ペンタフルオロ－スルファニル）フェニル］エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（２６ｍｇ、収率２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＦ５Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値：５１４．１、実測値５１４．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ７．８０－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，１Ｈ），５．５０－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．５４（ｍ，４Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．３０（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４６３．（２－クロロ－４－（（１－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）フェニル）－２－フルオロエチル）アミノ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（モルホリノ）メタノンの合成
Figure 2022522778000315
 工程１
ＭｅＣＮ（１４０ｍＬ）中のエチル２－（３－アセチルフェニル）－２，２－ジフルオロ－アセテート（１４．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１０．３ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１．０ｇ、５７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、５０℃で１５時間撹拌し、次いで、混合物を氷水に添加し、ＮａＨＣＯ３で中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－［３－（２－ブロモアセチル）フェニル］－２，２－ジフルオロ－アセテート（８．０ｇ、収率４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中のＫＦ（４５２ｍｇ、７．７９ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ（３．６８ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、及びＺｎＦ２（１．６１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、８０℃で１時間撹拌し、次いで、エチル２－［３－（２－ブロモアセチル）フェニル］－２，２－ジフルオロ－アセテート（５．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で１０時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２，２－ジフルオロ－２－［３－（２－フルオロアセチル）フェニル］アセテート（２．３ｇ、収率５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル２，２－ジフルオロ－２－［３－（２－フルオロアセチル）フェニル］アセテート（０．５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２５６ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．２０ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１０時間撹拌し、次いで、０℃に冷却した。ＭｅＯＨ（７７．８μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）及びＬｉＢＨ４（８３．７ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水に添加し、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、Ｎ－［１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］－２－フルオロ－エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（０．３０ｇ、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２１Ｆ３ＮＯ２Ｓについての計算値：３２４．１、実測値３２４．１。
工程４
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＮ－［１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］－２－フルオロ－エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、３０９μｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＨ中のＨＣｌの４Ｍ溶液（２３２μＬ、９２８μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ中の１ＭのＮａＯＨ溶液で処理して、ｐＨ＝８に調整し、減圧下で濃縮して、２－［３－（１－アミノ－２－フルオロ－エチル）フェニル］－２，２－ジフルオロ－エタノール（５５ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１３Ｆ３ＮＯについての計算値：２２０．０、実測値２２０．１。
工程５
ｎ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の２－［３－（１－アミノ－２－フルオロ－エチル）フェニル］－２，２－ジフルオロ－エタノール（５０ｍｇ、２３０μｍｏｌ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（６９．２ｍｇ、２２８μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（７９．５μＬ、４５６μｍｏｌ）を添加した。反応物を、８０℃で５時間撹拌し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］－２－フルオロ－エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（２０ｍｇ、収率１８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３についての計算値：４８６．１、実測値４８６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４４（ｍ，２Ｈ），５．７６－５．６４（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．３４（ｍ，４Ｈ）。
実施例４６４及び４６５．（２－クロロ－４－（（（Ｒ）－１－（（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）エチル）アミノ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（モルホリノ）メタノン及び（２－クロロ－４－（（（Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）エチル）アミノ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（モルホリノ）メタノンの合成
Figure 2022522778000316
 工程１
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（４－ブロモインダン－２－イル）メタノール（９００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、イミダゾール（１．０８ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（１．１９ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で９０分間撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、（４－ブロモインダン－２－イル）メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（９９０ｍｇ、収率７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６０（ｍ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０５（ｓ，６Ｈ）。
工程２
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（４－ブロモインダン－２－イル）メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（９９０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（２．３２ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加し、混合物を－７８℃で２時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（４４９ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、－３０℃で添加し、混合物を－３０℃で１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏの添加によってクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、１－［２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］インダン－４－イル］エタノン（２９０ｍｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）。
工程３
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１－［２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］インダン－４－イル］エタノン（２７０ｍｇ、８８７μｍｏｌ）の混合物に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（６０７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２１５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃に加熱し、７時間撹拌した。混合物を－４℃に冷却し、次いで、ＭｅＯＨ（３５．９μＬ、８８７μｍｏｌ）及びＬｉＢＨ４（５８．０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。混合物を１：１のＨ２Ｏ／ＴＨＦにゆっくりと注ぎ入れ、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、収率５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．６１（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）。
工程４
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ）－１－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－４－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、４８８μｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＨ中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１．２２ｍＬ、４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、（４－（（Ｒ）－１－アミノエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）メタノール（９３ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１８ＮＯについての計算値：１９２．０、実測値１９２．０。
工程５
ｔ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の（４－（（Ｒ）－１－アミノエチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）メタノール（４０ｍｇ、８７μｍｏｌ、収率３３％）の混合物に、ＤＩＥＡ（６０．１μＬ、３４５μｍｏｌ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（３４．９ｍｇ、１１５μｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）インダン－４－イル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（１２．６ｍｇ、収率３２％）及び［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）インダン－４－イル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（５．５ｍｇ、収率１４％）を得た。
［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）インダン－４－イル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンに関するデータ：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ５Ｏ３についての計算値：４５８．２、実測値４５８．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．１７－７．０６（ｍ，３Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５２（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３６－３．３２（ｍ，４Ｈ），３．１０－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）インダン－４－イル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンに関するデータ：
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ５Ｏ３についての計算値：４５８．２、実測値４５８．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．１６－７．０７（ｍ，３Ｈ），５．３８－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．５９－４．５５（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．０５－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．６９（ｍ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４６６．［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－２Ｈ－ベンゾフラン－７－イル）エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522778000317
 工程１
ｔ－ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中の（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（６５．０ｍｇ、２１４μｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－２Ｈ－ベンゾフラン－７－イル）エタンアミン塩酸塩（５８．４ｍｇ、２４８μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１８７μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９０℃で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－（３，３－ジフルオロ－２Ｈ－ベンゾフラン－７－イル）エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（２３ｍｇ、収率２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３についての計算値：４６６．１、実測値４６６．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，１Ｈ），５．５４－５．４７（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．６６－４．５４（ｍ，４Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４６７．［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522778000318
 工程１
ｔ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロエチル）フェニル］エタンアミン（６０．０ｍｇ、３２４μｍｏｌ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（９８．２ｍｇ、３２４μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１６９μＬ、９７２μｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌し、次いで、氷水に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（６０ｍｇ、収率４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２についての計算値：４５２．２、実測値：４５１．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，２Ｈ），５．４１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．７５－３．６８（ｓ，４Ｈ），３．３８－３．３０（ｓ，４Ｈ），１．９０（ｔ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４６８．［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－（３－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522778000319
 工程１
ｔ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－（３－フルオロベンゾフラン－７－イル）エタンアミン（５０．０ｍｇ、２７９μｍｏｌ）、（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（１０２ｍｇ、３３５μｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（２４３μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２でスパージし、次いで、９０℃で１５時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－（３－フルオロベンゾフラン－７－イル）エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（２２．６ｍｇ、収率１７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦＮ５Ｏ３についての計算値：４４６．１、実測値４４６．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．８６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２９－７．２２（ｍ，１Ｈ）５．８０（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）４．７７－４．５７（ｍ，４Ｈ），３．７４－３．６９（ｍ，４Ｈ）３．３７－３．３１（ｍ，４Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４６９．［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－［２－（シクロプロポキシ）－１，１－ジフルオロ－エチル］－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522778000320
 工程１
ＤＡＳＴ（２０ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－２－（シクロプロポキシ）エタノン（１．８５ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（２．７４μＬ、６７．７μｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ブロモ－３－［２－（シクロプロポキシ）－１，１－ジフルオロ－エチル］－２－フルオロ－ベンゼン（１．５ｇ、収率７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．６７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．０８（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４６－３．４２（ｍ，１Ｈ），０．６０－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．５１－０．４５（ｍ，２Ｈ）。
工程２
ジオキサン（５ｍＬ）中の１－ブロモ－３－［２－（シクロプロポキシ）－１，１－ジフルオロ－エチル］－２－フルオロ－ベンゼン（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（８５８μＬ、２．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（５９０μＬ、４．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１９ｍｇ、１６９μｍｏｌ）を添加した。混合物を、アルゴンガスでスパージし、次いで、１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、ＨＣｌ水溶液の２Ｍ溶液（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した（ｐＨ＝２）。次いで、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機抽出物をＫＦ水溶液（２０ｍｌ、５ｇのＫＦ）で処理し、２時間撹拌した。混合物を濾過し、溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［３－［２－（シクロプロポキシ）－１，１－ジフルオロ－エチル］－２－フルオロ－フェニル］エタノン（３６０ｍｇ、収率８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ７．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．５８（ｍ，３Ｈ），０．５３－０．３５（ｍ，４Ｈ）。
工程３
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－［３－［２－（シクロプロポキシ）－１，１－ジフルオロ－エチル］－２－フルオロ－フェニル］エタノン（３６０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－（＋）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（２５３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．４５ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、９０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を０℃で冷却した。ＭｅＯＨ（５６．４μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）及びＬｉＢＨ４（３３．４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を１：１のＨ２Ｏ／ＴＨＦに注ぎ入れ、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）上で濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（２－シクロプロポキシ－１，１－ジフルオロエチル）－２－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１７０ｍｇ、収率３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ７．５３－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），０．６０－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．４４（ｍ，２Ｈ）。
工程４
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（３－（２－シクロプロポキシ－１，１－ジフルオロエチル）－２－フルオロフェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１７０ｍｇ、４６７μｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＨ中のＨＣｌの４Ｍ溶液（４６８μＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、２５℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を、減圧下で濃縮し、ｐＨ＝７になるまでＭｅＯＨ中のＮａＯＨで滴加して処理し、次いで、再度減圧下で濃縮した。残留物を１０：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨに溶解し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、（１Ｒ）－１－［３－［２－（シクロプロポキシ）－１，１－ジフルオロ－エチル］－２－フルオロ－フェニル］エタンアミン（１２１ｍｇ、粗製）を得た。
工程５
ｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－［３－［２－（シクロプロポキシ）－１，１－ジフルオロ－エチル］－２－フルオロ－フェニル］エタンアミン（１２１ｍｇ、４６７μｍｏｌ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（２１２ｍｇ、７００μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（４０６μＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、１００℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－［２－（シクロプロポキシ）－１，１－ジフルオロ－エチル］－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（７２ｍｇ、２工程にわたり収率２９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３についての計算値：５２６．２、実測値５２６．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．５４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６０－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．３９－０．４４（ｍ，４Ｈ）。
実施例４７０．Ｎ－｛１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝－２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000321
 工程１
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の３－アセトアミド－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（５ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１７．２３ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いでＥｔＭｇＢｒ（２Ｍ、３０．１５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで氷上に注ぎ入れ、２ＭのＨＣｌでｐＨ約４に調整した。ＥｔＯＡｃで抽出後、組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色固体としてＮ－［３－プロパノイル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（３．３ｇ、収率７３．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．２２（ｓ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）７．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）３．０３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ－［３－プロパノイル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（３．３ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．０９ｇ、２５．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（８．７１ｇ、３８．１９ｍｍｏｌ、７．９２ｍＬ）に２５℃で添加した。混合物を９０℃で１０時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（４０７．９０ｍｇ、１２．７３ｍｍｏｌ、５１５．１６μＬ）を添加し、続いてＬｉＢＨ４（２７７．３１ｍｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色固体としてＮ－［３－［１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルアミノ）プロピル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（２．５ｇ、収率５３．８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．８９（ｓ，１Ｈ）７．７３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｓ，１Ｈ）４．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）１．９７（ｍ，１Ｈ）１．８０（ｍ，１Ｈ）１．２３（ｓ，９Ｈ）０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１０ｍＬ）中のＮ－［３－［１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルアミノ）プロピル］－５－（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ約８に調整した。減圧下での溶媒の除去により、無色油として３－（１－アミノプロピル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン（２９０ｍｇ、収率９６．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１４Ｆ３Ｎ２についての計算値：２１９．１、実測値２１９．０。
工程４
ｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（１００ｍｇ、３２９．８８μｍｏｌ）及び３－（１－アミノプロピル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン（１０７．９８ｍｇ、４９４．８μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１２７．９０ｍｇ、９８９．６３μｍｏｌ、１７２．３８μＬ）を添加した。混合物を、８０℃で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［４－［１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルアミノ］－２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（５７．８ｍｇ、収率３５．０１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４８５．２、実測値４８５．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９２（ｓ，１Ｈ）６．８９（ｓ，１Ｈ）６．８１（ｓ，１Ｈ）５．０９（ｓ，１Ｈ）４．６２（ｓ，２Ｈ）４．５７（ｓ，２Ｈ）３．７２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）３．３５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）１．９５－１．８４（ｍ，２Ｈ）０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４７１．２－［３－（１－｛［２－クロロ－６－（４－メトキシオキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝エチル）－２－フルオロフェニル］－２，２－ジフルオロエタン－１－オールの合成
Figure 2022522778000322
 工程１
ｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の２－［３－（１－アミノエチル）－２－フルオロ－フェニル］－２，２－ジフルオロ－エタノール塩酸塩（８０ｍｇ、３１２．９μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１２１．３２ｍｇ、９３８．７μｍｏｌ、１６３．５μＬ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－（４－メトキシテトラヒドロピラン－４－イル）メタノン（１０３．９４ｍｇ、３１２．９１μｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）－２－フルオロ－フェニル］エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－（４－メトキシテトラヒドロピラン－４－イル）メタノン（６０ｍｇ、収率３７．２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ４についての計算値：５１５．２、実測値５１５．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．５４－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．６３－５．６６（ｍ，１Ｈ），４．９８－５．０７（ｓ，２Ｈ），４．５１－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．２３－３．３３（ｍ，３Ｈ），１．９４－２．１２（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４７２．２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－｛１－［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］エチル｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000323
 工程１
ｎ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の１－［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］エタンアミン（１００．００ｍｇ、５２５．８６μｍｏｌ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（１５９．４１ｍｇ、５２５．８６μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１３５．９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１８３．１９μＬ）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾過ケーキを分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［１－［４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］エタンアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（５０ｍｇ、収率２０．６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４５７．１、実測値４５７．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４７３．２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000324
 工程１
ｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］エタンアミン（０．１ｇ、５２５．８６μｍｏｌ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（１５９．４１ｍｇ、５２５．８６μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１３５．９３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１８３．１９μＬ）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌し、次いで氷水に注ぎ入れた。ＤＣＭで抽出した後、組み合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（８０ｍｇ、収率２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４５７．１、実測値４５７．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．６６（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．７９（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３２（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４７４．２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－５－イル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000325
 工程１
ｎ－ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－［２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル］エタンアミン（１２０ｍｇ、６１１．６４μｍｏｌ）、（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（１８５．４１ｍｇ、６１１．６４μｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（３９５．２５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、５３２．６９μＬ）の混合物を脱気し、次いで、Ｎ２下、９０℃で１０時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［２－（トリフルオロメチル）チアゾール－５－イル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（５．８ｍｇ、収率２．０５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２Ｓについての計算値：４６３．０９、実測値４６２．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９６（ｓ，１Ｈ）５．７６（ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．６３（ｍ，４Ｈ），３．７８－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．３７－３．３３（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４７５．２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］フェニル｝エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000326
 工程１
トルエン（１０ｍＬ）中のメチル３－ブロモベンゾエート（１０ｇ、４６．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－２，４－ジチオキソ－１，３，２，４ジチアジホスフェタン（２０．６９ｇ、５１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波反応器中で、１４０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｏ－メチル３－ブロモベンゼンカルボチオエート（４ｇ、収率３７．２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．２９（ｔ，Ｊ＝１．７６，１Ｈ）８．０８－８．１６（ｍ，１Ｈ）７．７０－７．７７（ｍ，１Ｈ）７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９４，１Ｈ）４．２７－４．３３（ｍ，３Ｈ）。
工程２
ＤＣＭ（１４ｍＬ）中のＯ－メチル３－ブロモベンゼンカルボチオエート（３ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（６．２８ｇ、３８．９４ｍｍｏｌ、５．１５ｍＬ）及びＮＢＳ（５．５４ｇ、３１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次いで、重炭酸水溶液に注ぎ入れた。水相をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－ブロモ－３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］ベンゼン（２．５ｇ、収率８１．２５％を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．７１（ｓ，１Ｈ）７．６２－７．６６（ｍ，１Ｈ）７．５４－７．５７（ｍ，１Ｈ）７．３３－７．４０（ｍ，１Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）。
工程３
ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］ベンゼン（１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（２．２９ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、２．１４ｍＬ）の混合物に、ＴＥＡ（１．０７ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ、１．４７ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２９６．１１ｍｇ、４２１．８７μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２でスパージし、次いで、Ｎ２下で、１００℃で３時間撹拌し、その後、混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ、１Ｍ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をＫＦ水溶液（２０ｍＬ、５ｇのＫＦ）中に注ぎ入れ、２時間撹拌した。混合物を濾過し、有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］フェニル］エタノン（５３０ｍｇ、収率６２．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．１７（ｓ，１Ｈ）８．１１－８．１３（ｄ，Ｊ＝８，１Ｈ）７．８１－７．８３（ｄ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）７．５８－７．６２（ｍ，Ｊ＝８，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）２．６２（ｓ，３Ｈ）。
工程４
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－［３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］フェニル］エタノン（５３０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４８１．３４ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラエトキシチタニウム（３．０２ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ、２．７５ｍＬ）を添加し、混合物を９０℃で３時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＬｉＢＨ４（６３．４３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（８４．８３ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１０７．１３μＬ）を添加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を水に注ぎ入れ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（６４０ｍｇ、収率６０．９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．６７（ｓ，１Ｈ）７．５３－７．５９（ｍ，１Ｈ）７．４８－７．５２（ｍ，１Ｈ）７．４２－７．４７（ｍ，１Ｈ）４．５５（ｑ，Ｊ＝６．７２，１Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）１．４８－１．６２（ｍ，３Ｈ）１．１８－１．３４（ｍ，９Ｈ）。
工程５
ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、６５４．９２μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３２７．４６μＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、（１Ｒ）－１－［３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］フェニル］エタンアミン（１３１．７８ｍｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１４Ｆ２ＮＯについての計算値：２０２．１、実測値２０２．２。
工程６
ｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－［３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］フェニル］エタンアミン（１３１ｍｇ、６５１．０５μｍｏｌ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（１９７．３６ｍｇ、６５１．０５μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２５２．４３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、３４０．２０μＬ）を添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－［ジフルオロ（メトキシ）メチル］フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（３０ｍｇ、収率９．６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３についての計算値：４６８．２、実測値４６８．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ－ｄ６）δｐｐｍ７．６４（ｓ，１Ｈ）７．５１－７．５３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．４５－７．４７（ｄ，１Ｈ）７．３８－７．４２（ｔ，Ｊ ＝８Ｈｚ，１Ｈ）５．３８－５．４２（ｍ，１Ｈ）４．５４－４．５９（ｍ，４Ｈ）３．６９－３．７２（ｍ，４Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．３０－３．３４（ｍ，４Ｈ）１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
実施例４７６．２－クロロ－Ｎ－［１－（４，４－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－８－イル）エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000327
 工程１
ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．１ｍＬ）中の８－ブロモクロマン－４－オン（１ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＡＳＴ（９．７４ｇ、４４．０４ｍｍｏｌ、９．６５ｍＬ）を添加した。混合物を、５０℃で３６時間撹拌した。室温に冷却した後、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、８－ブロモ－４，４－ジフルオロ－クロマン（０．６ｇ、収率５４．７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）４．４９－４．３９（ｍ，２Ｈ）２．６０－２．４３（ｍ，２Ｈ）。
工程２
ジオキサン（１０ｍＬ）中の８－ブロモ－４，４－ジフルオロ－クロマン（６００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１．３１ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ）の混合物に、ＴＥＡ（６０９．４５ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ、８３８．３１μＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６９．１０ｍｇ、２４０．９１μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ａｒでパージし、１００℃で１０時間撹拌した。室温に冷却した後、２ＭのＨＣｌをｐＨが約２になるまで滴加し、混合物を３時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、ＫＦ水溶液（３０ｍＬ、約１０ｇのＫＦ）中に注ぎ入れ、２０分間撹拌した。混合物を濾過し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）によって精製して、１－（４，４－ジフルオロクロマン－８－イル）エタノン（４６０ｍｇ、収率８９．９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．８１－７．７５（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）４．５２－４．４６（ｍ，２Ｈ）２．５９（ｓ，３Ｈ）２．５８－２．５０（ｍ，２Ｈ）。
工程３
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－（４，４－ジフルオロクロマン－８－イル）エタノン（４６０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５２５．４９ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．９８ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ）を２５℃で添加した。混合物を８０℃で１０時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（６９．４６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、８７．７３μＬ）を添加し、続いて、ＬｉＢＨ４（５１．９５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。水を添加し、混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［１－（４，４－ジフルオロクロマン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（４８０ｍｇ、収率６９．７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．４９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）７．０３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）４．７７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）４．４１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）２．４３－２．５６（ｍ，２Ｈ）１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．２１（ｓ，９Ｈ）。
工程４
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、５ｍＬ）中のＮ－［１－（４，４－ジフルオロクロマン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（２００．００ｍｇ、６３０．１３μｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、１－（４，４－ジフルオロクロマン－８－イル）エタンアミン塩酸塩（１５０ｍｇ、収率９５．３４％）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１４Ｆ２ＮＯについての計算値：２１４．１、実測値２１４．２。
工程５
ｎ－ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中の１－（４，４－ジフルオロクロマン－８－イル）エタンアミン塩酸塩（１５０ｍｇ、６００．７６μｍｏｌ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（１８２．１２ｍｇ、６００．７６μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３８８．２１ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、５２３．１９μＬ）を添加した。混合物を、８０℃で１０時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として［２－クロロ－４－［１－（４，４－ジフルオロクロマン－８－イル）エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（９９．１ｍｇ、収率３４．１８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３についての計算値：４８０．２、実測値４８０．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）４．６３（ｓ，２Ｈ）４．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）４．４３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）３．７２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）３．３５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）２．５６－２．４６（ｍ，２Ｈ）１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４７７．２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000328
 工程１
ｔ－ＢｕＯＨ（２．１ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－［２－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン（７０ｍｇ、３４４．４８μｍｏｌ）、（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（１１４．８７ｍｇ、３７８．９３μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２２２．６１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、３００．０１μＬ）の混合物を、Ｎ２でスパージし、Ｎ２下、９０℃で１５時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［２－メチル－３－（（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロール［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（２９ｍｇ、収率１７．７２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４７０．１５、実測値４７０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３５－３．３４（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４７８．２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000329
 工程１
ｔ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－２－フルオロ－フェニル］エタンアミン（９０ｍｇ、４４２．９０μｍｏｌ）の溶液に、（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（１３４．２６ｍｇ、４４２．９０μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１７１．７３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２３１．４４μＬ）を添加した。次いで、混合物を、９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾過ケーキを分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロエチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（７０．９２ｍｇ、１４９．０３μｍｏｌ、収率３３．６５％、９８．７４％純度）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４７０．２、実測値４７０．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．５０（ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．２４（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．３８（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４７９．２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛３－［１，１－ジフルオロ－２－（オキセタン－３－イルオキシ）エチル］フェニル｝エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000330
 工程１
ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１２．０８ｇ、３９．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（１０ｇ、５９．３４ｍｍｏｌ、６．２９ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（１６．０１ｇ、１５８．２４ｍｍｏｌ、２２．０２ｍＬ）を－６０℃で添加した。冷却浴を取り除き、混合物を２５℃で２時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、［２－［３－［（１Ｒ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］エチル］フェニル］－２，２－ジフルオロ－エチル］トリフルオロメタンスルホネート（１０ｇ、収率５７．７９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２１Ｆ５ＮＯ４Ｓ２についての計算値：４３８．１、実測値４３８．０。
工程２
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のオキセタン－３－オール（６７７．３７ｍｇ、９．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１０９．７２ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、鉱油中６０重量％）を０℃で添加した。［２－［３－［（１Ｒ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］エチル］フェニル］－２，２－ジフルオロ－エチル］トリフルオロメタンスルホネート（０．４ｇ、９１４．４０μｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１０時間撹拌する前に、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［１，１－ジフルオロ－２－（オキセタン－３－イルオキシ）エチル］フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、収率３０．２６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２６Ｆ２ＮＯ３Ｓについての計算値：３６２．２、実測値３６２．１。
工程３
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－［１，１－ジフルオロ－２－（オキセタン－３－イルオキシ）エチル］フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（７０ｍｇ、１９３．６７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＢＳ（３４．４７ｍｇ、１９３．６７μｍｏｌ）を添加し、反応物を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液に注ぎ入れ、１５分間撹拌し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、（１Ｒ）－１－［３－［１，１－ジフルオロ－２－（オキセタン－３－イルオキシ）エチル］フェニル］エタンアミン（４９ｍｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１８Ｆ２ＮＯ２についての計算値：２５８．１、実測値２５８．１。
工程４
ｔ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－［３－［１，１－ジフルオロ－２－（オキセタン－３－イルオキシ）エチル］フェニル］エタンアミン（４９ｍｇ、１９０．４６μｍｏｌ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（５７．７４ｍｇ、１９０．４６μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４９．２３ｍｇ、３８０．９１μｍｏｌ、６６．３５μＬ）を添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾過ケーキを分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－［１，１－ジフルオロ－２－（オキセタン－３－イルオキシ）エチル］フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（２８ｍｇ、収率２７．１５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ４についての計算値：５２４．２、実測値５２４．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－ ７．４６（ｍ，２Ｈ），５．３７－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．８８（ｍ，５Ｈ），４．６２－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．３６（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４８０．２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000331
 工程１
ｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－［５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］エタンアミン塩酸塩（１１５ｍｇ、５０７．４４μｍｏｌ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（１５３．８３ｍｇ、５０７．４４μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１３１．１７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１７６．７７μＬ）を添加し、混合物を９０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（２３．５ｍｇ、収率１０．０８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４５７．１、実測値４５７．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．８７（ｓ，１Ｈ）８．７７（ｓ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）５．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．６５（ｓ，２Ｈ）４．５８（ｓ，２Ｈ）３．７２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）３．３６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４８１．２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［５－（ジフルオロメチル）－４－フルオロチオフェン－３－イル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000332
 工程１
ＤＣＥ（７０ｍＬ）中の（４－ブロモ－３－フルオロ－２－チエニル）メタノール（１．６ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（３．３０ｇ、３７．９１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を８５℃で２時間還流した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、４－ブロモ－３－フルオロ－チオフェン－２－カルバルデヒド（１．４ｇ、収率８８．３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝１０．０４（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ）。
工程２
ＤＣＭ（１４ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロチオフェン－２－カルバルデヒド（１．４ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、ＤＡＳＴ（２．７０ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ、２．２１ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロチオフェン（８５０ｍｇ、収率５４．９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３４－７．３９（ｍ，１Ｈ），６．７７－７．０８（ｍ，１Ｈ）。
工程３
ジオキサン（９ｍＬ）中の４－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－チオフェン（８５０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１．９９ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、１．８６ｍＬ）の混合物に、ＴＥＡ（９３０．７２ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５８．２４ｍｇ、３６７．９１μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２でスパージし、Ｎ２下、９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、ＨＣｌ水溶液を使用してｐＨをｐＨ＝２に調整し、混合物を３０分間撹拌した。濾過後、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をＫＦ水溶液（３０ｍＬ、約３ｇのＫＦ）に注ぎ入れ、１時間撹拌した。混合物を濾過し、有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［５－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－３－チエニル］エタノン（６３０ｍｇ、収率８８．１９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．１２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－７．１３（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の１－［５－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－３－チエニル］エタノン（６００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５６１．７７ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２．１１ｇ、９．２７ｍｍｏｌ、１．９２ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、ＬｉＢＨ４（８７．５１ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応物を氷水に注ぎ入れ、得られた混合物を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［５－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－３－チエニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（５２０ｍｇ、収率５６．２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．３２（ｄ，Ｊ＝４．６，１Ｈ），６．７７－７．０５（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８，３Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）。
工程５
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［５－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－３－チエニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、６６８．０６μｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、６６８．０６μＬ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。ＭｅＯＨ／ＮａＯＨを添加して、混合物のｐＨを８に調整した。得られた残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１に粉砕し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、（１Ｒ）－１－［５－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－３－チエニル］エタンアミン（１２０ｍｇ、収率９２．０２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ９Ｆ３ＮＳについての計算値：１９６．１、実測値１９６．１。
工程６
ｔ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－［５－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－３－チエニル］エタンアミン（１２０ｍｇ、６１４．７４μｍｏｌ）の溶液に、（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（１８６．３５ｍｇ、６１４．７４μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２３８．３５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、３２１．２３μＬ）を添加した。混合物を、９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［５－（ジフルオロメチル）－４－フルオロ－３－チエニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（５８．６ｍｇ、収率２０．６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値：４６２．１、実測値４６２．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．５０（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），６．８６－７．２３（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．６３（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．３７（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
実施例４８２．２－｛３－［（１Ｒ）－１－｛［２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝－２－メチルプロパンニトリルの合成
Figure 2022522778000333
 工程１
ジオキサン（２０ｍＬ）中の２－（３－ブロモフェニル）－２－メチル－プロパンニトリル（２ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（２．２６ｇ、２２．３１ｍｍｏｌ、３．１１ｍＬ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（３．８７ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ、３．６１ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６２６．４２ｍｇ、８９２．４７μｍｏｌ）を添加した。混合物を、アルゴン下、１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）を濾液に添加した。混合物を、２０℃で０．５時間撹拌し、ＫＦ水溶液を添加し、反応物を０．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで抽出した後、組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（３－アセチルフェニル）－２－メチル－プロパンニトリル（１．４ｇ、収率８３．７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．７０－７．７７（ｍ，１Ｈ）７．４８－７．５６（ｍ，１Ｈ）２．６４（ｓ，３Ｈ）１．７４－１．８２（ｓ，６Ｈ）。
工程２
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－（３－アセチルフェニル）－２－メチル－プロパンニトリル（９００ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６４０．８４ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２．１９ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、１．９９ｍＬ）を添加した。混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、黄色油として（ＮＺ）－Ｎ－［１－［３－（１－シアノ－１－メチル－エチル）フェニル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１．４０ｇ、粗製）を得た。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（ＮＺ）－Ｎ－［１－［３－（１－シアノ－１－メチル－エチル）フェニル］エチリデン］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１．４ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、ＬｉＢＨ４（２１０．０２ｍｇ、９．６４ｍｍｏｌ）を－３０℃で添加した。冷却浴を取り除き、反応物を室温で３０時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（１－シアノ－１－メチル－エチル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（５５０ｍｇ、収率３９．０２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ７．４０（ｓ，１Ｈ）７．２６－７．３４（ｍ，２Ｈ）７．１８－７．２５（ｍ，１Ｈ）４．５４（ｑｄ，Ｊ＝６．６２，３．００Ｈｚ，１Ｈ）３．２７（ｂｒｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，６Ｈ）１．４７（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）１．０７－１．２２（ｍ，９Ｈ）。
工程３
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．４５ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－（１－シアノ－１－メチル－エチル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１７０ｍｇ、５８１．３２μｍｏｌ）の混合物を２０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、２－［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］フェニル］－２－メチル－プロパンニトリル塩酸塩（１３０ｍｇ、収率９９．５１％）を得、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．６６（ｂｒ ｓ，３Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．３４－７．４６（ｍ，２Ｈ）４．４５（ｓ，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）１．７２（ｄ，Ｊ＝１０．８５Ｈｚ，６Ｈ）１．４２（ｓ，３Ｈ）。
工程４
ｔ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の２－［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］フェニル］－２－メチル－プロパンニトリル塩酸塩（１３０ｍｇ、５７８．４７μｍｏｌ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（１５７．８２ｍｇ、５２０．６３μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（３７３．８２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、５０３．８０μＬ）を添加した。混合物をＮ２下で、９０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－［３－［（１Ｒ）－１－［［２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］－２－メチル－プロパンニトリル（６７．３１ｍｇ、収率２３．６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ２についての計算値：４５５．２、実測値４５５．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．５９（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｓ，３Ｈ）５．４３（ｄ，Ｊ＝５．０７Ｈｚ，１Ｈ）４．６３（ｓ，４Ｈ）３．７２（ｓ，４Ｈ）３．３６（ｓ，４Ｈ）１．７３（ｄ，Ｊ＝１．５４Ｈｚ，６Ｈ）１．６２（ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４８３．２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛３－［２－（ジメチルアミノ）－１，１－ジフルオロエチル］フェニル｝エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000334
 工程１
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（２．００ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（１．６６ｇ、９．８２ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（２．６５ｇ、２６．２０ｍｍｏｌ、３．６５ｍＬ）を－７８℃で添加した。冷却浴を取り除き、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、［２－［３－［（１Ｒ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］エチル］フェニル］－２，２－ジフルオロ－エチル］トリフルオロメタンスルホネート（２ｇ、収率６９．８１％）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２１Ｆ５ＮＯ４Ｓ２についての計算値：４３８．２、実測値４３８．０。
工程２
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の［２－［３－［（１Ｒ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］エチル］フェニル］－２，２－ジフルオロ－エチル］トリフルオロメタンスルホネート（２．００ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｍｅ２ＮＨ（４Ｍ、３．４３ｍＬ）及びＴＥＡ（１．８５ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ、２．５５ｍＬ）を０℃で添加した。冷却浴を取り除き、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応物を、塩化アンモニウム水溶液の添加によってクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（ジメチルアミノ）－１，１－ジフルオロ－エチル］フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１．３ｇ、収率７６．９８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２７Ｆ２Ｎ２ＯＳについての計算値：３３３．２、実測値３３３．１。
工程３
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（ジメチルアミノ）－１，１－ジフルオロ－エチル］フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（５００．００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１．５０ｍＬ）を添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭＴＢＥ及びアセトニトリルで粉砕した。固体をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ／ＮａＯＨ溶液をｐＨ＝８になるまで添加した。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で粉砕し、続いてアセトニトリルで粉砕した。濾過後、濾過ケーキを真空下で乾燥させて、２－［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］フェニル］－２，２－ジフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（０．３ｇ、収率８７．３８％）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１９Ｆ２Ｎ２についての計算値：２２９．１、実測値２２９．４。
工程４
ｔ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の２－［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］フェニル］－２，２－ジフルオロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－エタンアミン（１００ｍｇ、４３８．０６μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１６９．８５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、２２８．９０μＬ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（１３２．７９ｍｇ、４３８．０６μｍｏｌ）を添加した。反応物を、９０℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾過ケーキを分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－［２－（ジメチルアミノ）－１，１－ジフルオロ－エチル］フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（３５ｍｇ、収率１５．８２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ２についての計算値：４９５．２、実測値４９５．１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．６４（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．３７（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，６Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４８４．２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛３－［ジフルオロ（モルホリン－２－イル）メチル］フェニル｝エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000335
 工程１
ＤＡＳＴ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（３－ブロモベンゾイル）モルホリン－４－カルボキシレート（１．８ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（１５．５８ｍｇ、４８６．１７μｍｏｌ、１９．６７μＬ）を２５℃で添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、氷水に添加した。ｐＨ＝７になるまでＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（３－ブロモフェニル）－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（１．１ｇ、収率５７．６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ＝７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．３４（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），３．７２－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．５２（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
工程２
ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［（３－ブロモフェニル）－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（１．１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１．５２ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、１．４２ｍＬ）の混合物に、ＴＥＡ（７０９．４５ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ、９７５．８６μＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１９６．８４ｍｇ、２８０．４４μｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２でパージし、次いで、Ｎ２下、１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ、０．８Ｍ）を混合物に添加し、０．５時間撹拌した（ｐＨ＝２）。次いで、混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＫＦ水溶液（３０ｍＬ、約３ｇのＫＦ）に注ぎ入れ、室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（３－アセチルフェニル）－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（８３５ｍｇ、収率８３．７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２４Ｆ２ＮＯ４についての計算値：３５６．２、実測値３５６．４。
工程３
ＴＨＦ（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［（３－アセチルフェニル）－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（８３５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７１１．９４ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２．６８ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ、２．４４ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃で３時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＬｉＢＨ４（６６．５４ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。次いで、混合物を氷水に添加し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［［３－［（１Ｒ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］エチル］フェニル］－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（５７０ｍｇ、収率５２．６７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ３５Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓについての計算値：４６１．２、実測値４６１．１。
工程４
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［［３－［（１Ｒ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］エチル］フェニル］－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（５７０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、６１８．７９μＬ）を２５℃で添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。次いで、ｐＨ＝８になるまでＭｅＯＨ／ＮａＯＨ溶液を添加した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０／１で粉砕し、溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］フェニル］－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（５２０ｍｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２７Ｆ２Ｎ２Ｏ３についての計算値：３５７．２、実測値３５７．１。
工程５
ｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］フェニル］－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（４７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（３９９．７６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５１１．３１ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ、６８９．０９μＬ）を添加した。混合物を、９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を、１５ｍＬの水の添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［［３－［（１Ｒ）－１－［［２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（５７０ｍｇ、収率６５．８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３８ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ５についての計算値：６２３．３、実測値６２３．１。
工程６
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［［３－［（１Ｒ）－１－［［２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］－ジフルオロ－メチル］モルホリン－４－カルボキシレート（４７０ｍｇ、７５４．３１μｍｏｌ）の溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をＭｅＯＨに溶解した。得られた混合物に、ｐＨ＝８までＭｅＯＨ／ＮａＯＨ溶液を添加した。混合物を濾過し、粗残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で粉砕した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－［ジフルオロ（モルホリン－２－イル）メチル］フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（２３０．３ｍｇ、収率５７．１０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３についての計算値：５２３．２、実測値５２３．２；１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ＝７．５２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３９（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．４８－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．３８（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．７４（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４８５．２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－｛３－［ジフルオロ（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル］フェニル｝エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000336
 工程１
ＡｃＯＨ（１．２ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）中の［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－［ジフルオロ（モルホリン－２－イル）メチル］フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（１００ｍｇ、１９１．２１μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０１．３２ｍｇ、４７８．０４μｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１００ｍｇ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－［ジフルオロ－（４－メチルモルホリン－２－イル）メチル］フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（８．３ｍｇ、収率７．６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＦ２Ｎ６Ｏ３についての計算値：５３７．２、実測値５３７．３；１Ｈ ＮＭＲ（メタノール－ｄ４，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５０－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．４０（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．４５（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．８８－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．３９（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６１－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８９－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４８６．２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000337
 工程１
ｔ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）フェニル］エタンアミン塩酸塩（１５０ｍｇ、７２２．３８μｍｏｌ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（２１８．９８ｍｇ、７２２．３８μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（２８０．０９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、３７７．４８μＬ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、９０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（５２．２６ｍｇ、収率１６．５２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２についての計算値：４３８．１、実測値４３８．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．３９－７．５９（ｍ，４Ｈ）６．６５（ｔ，Ｊ＝５６．８，１Ｈ）５．３９－５．５４（ｍ，１Ｈ）５．０８（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ）４．４８－４．７０（ｍ，４Ｈ）３．６１－３．８１（ｍ，４Ｈ）３．２２－３．４２（ｍ，４Ｈ）１．６３（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例４８７．（Ｒ）－（２－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－５，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）（４－メトキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノンの合成
Figure 2022522778000338
 工程１
無水ＡＣＮ（７．５ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－６－（４－メトキシ－オキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルブロモシラン（８２０μＬ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－６－（４－メトキシオキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（８４０ｍｇ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ２２Ｈ２３ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ３についての計算値：５２７．１０、実測値：５２７．７９。
工程２
ＤＭＳＯ（３．８ｍＬ）中のエチルブロモジフルオロアセテート（３９０μＬ、３．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、銅（１９５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、２－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－６－（４－メトキシ－オキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、氷水でクエンチし、濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（４－メトキシオキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ－［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，２－ジフルオロアセテート（６２０ｍｇ、収率８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３０Ｆ５Ｎ４Ｏ５についての計算値：５７３．２１、実測値：５７３．３５。
工程３
無水ＴＨＦ（２８ｍＬ）中の２－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（４－メトキシ－オキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，２－ジフルオロアセテート（５６５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１１２ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（４－メトキシオキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール（４７７ｍｇ、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２８Ｆ５Ｎ４Ｏ４についての計算値：５３１．２０、実測値：５３１．１５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２８－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．００（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．４９（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．８５（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．０４－３．４９（ｍ，６Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），２．０５－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４８８．２－（２－アミノ－１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－６－（４－メトキシオキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000339
 工程１
ＤＣＭ（７．７ｍＬ）中の２－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（４－メトキシオキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール（２２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８７μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化メタンスルホニル（３５μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濾過し、減圧下で濃縮して、２－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（４－メトキシオキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，２－ジフルオロエチルメタンスルホネート（２８０ｍｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３０Ｆ５Ｎ４Ｏ６Ｓについての計算値：６０９．１７、実測値：６０９．０５。
工程２
ＨＭＰＡ（６．７ｍＬ）中の２－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（４－メトキシオキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２，２－ジフルオロエチルメタンスルホネート（１９２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アジ化ナトリウム（１０３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（２－アジド－１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－６－（４－メトキシオキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１１８ｍｇ、収率６７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２７Ｆ５Ｎ７Ｏ３についての計算値：５５６．２０、実測値：５５６．１５。
工程３
ＭｅＯＨ（５．３ｍＬ）中の２－（２－アジド－１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］－エチル］－６－（４－メトキシオキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（４２ｍｇ）を添加した。混合物を脱気し、水素（４回）で補充し、２時間にわたって撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケーキを、メタノール、アセトン、及びＤＣＭで洗浄した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（２－アミノ－１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－６－（４－メトキシオキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３２．９ｍｇ、収率３３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２９Ｆ５Ｎ５Ｏ３についての計算値：５３０．２１、実測値：５２９．８１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３３－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．５２（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．２５－２．９８（ｍ，５Ｈ），２．０８－１．７７（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，２Ｈ）。
実施例５００．２－［３－（１－｛［２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝エチル）フェニル］プロパン－１－オールの合成
Figure 2022522778000340
 工程１
ＭｅＯＨ（４．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）中のエチル２－（３－アセチルフェニル）プロパノエート（４００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び２Ｍ ＮＨ３の混合物に、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（１．１ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＮａＢＨ４（２４０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏを残留物に添加し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄した。濾過液を減圧下で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。組み合わせた水層をＥｔＯＡｃ（４回）で抽出し、組み合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル２－［３－（１－アミノエチル）フェニル］プロパノエート（３６０ｍｇ、収率９０％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．３３－７．０３（ｍ，４Ｈ），４．１５－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
ＴＨＦ（１９ｍＬ）中のＴＨＦ中２Ｍ ＬｉＡｌＨ４（１．４４ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（９．６ｍＬ）中のエチル２－［３－（１－アミノエチル）フェニル］プロパノエート（３１９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で５分間にわたって添加した。混合物を室温まで加温し、１時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（１１４μＬ）及び１５％ ＮａＯＨ水溶液（１１４μＬ）でクエンチした。１０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２２８μＬ）の追加のアリコートを添加した。混合物を、２時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２－［３－（１－アミノエチル）フェニル］プロパン－１－オール（２４０ｍｇ、収率９３％）を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．２７－６．９３（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．６９（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エタン－１－アミンを、２－［３－（１－アミノエチル）フェニル］プロパン－１－オールで置換したことを除いて、２－［３－（１－｛［２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝エチル）フェニル］プロパン－１－オールを、２－クロロ－Ｎ－｛１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル｝－６－モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンと同様の様式で合成し、（２２７ｍｇ、収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ３についての計算値：４４５．１９、実測値４４６．０４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．１６（ｍ，３Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，１Ｈ），５．３８－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．４３（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５５－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５０１．２－［３－（１－｛［２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタン－１－オールの合成
Figure 2022522778000341
 工程１
１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エタン－１－アミンを、２－［３－（１－アミノエチル）フェニル］エタン－１－オールで置換したことを除いて、２－［３－（１－｛［２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝エチル）フェニル］エタン－１－オールを、２－クロロ－Ｎ－｛１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル｝－６－モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンと同様の様式で合成し、（２２６ｍｇ、収率４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ３についての計算値：４３１．１７、実測値４３２．００；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１４－７．０５（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，４Ｈ），３．６８－３．５３（ｍ，６Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５０２．４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オンの合成
Figure 2022522778000342
 工程１
ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中の２－（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）アセトアルデヒド（６．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｒの雰囲気下、モルホリン（２．９ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（７．２ｍＬ、９４．２ｍｍｏｌ）を－１５℃で添加した。混合物を室温まで加温し、一晩撹拌し、次いで、ＴＭＳＣＮ（７．９ｍＬ、６２．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ及びＫ２ＣＯ３を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）－２－（モルホリン－４－イル）プロパンニトリル（３．７ｇ、収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ４Ｏについての計算値：２８６．０４、実測値２８７．０５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７６（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，４．５Ｈｚ，２Ｈ）。
工程２
ＴＨＦ（１２３ｍＬ）中の３－（４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）－２－（モルホリン－４－イル）プロパンニトリル（４．１０ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｒ雰囲気下で、ＴＨＦ中の２ＭのＭｅＮＨ２（１７．８ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、３－［４－クロロ－６－（メチルアミノ）ピリミジン－５－イル］－２－（モルホリン－４－イル）プロパンニトリル（４．２７ｇｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏについての計算値：２８１．１０、実測値２８２．００；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．２３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｓ，１Ｈ）。
工程３
３－［４－クロロ－６－（メチルアミノ）ピリミジン－５－イル］－２－（モルホリン－４－イル）プロパンニトリル（２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）及び２０％ Ｈ２ＳＯ４溶液（８５ｍＬ）の混合物を、５０℃で一晩撹拌し、次いで、６０℃でさらに１日間撹拌した。Ｈ２Ｏ及びＮａＨＳＯ３を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－クロロ－８－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（２８７ｍｇ、収率１４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：２８２．０９、実測値２８３．１０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６５（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）。
工程４
密閉管中に１，４－ジオキサン（４．８ｍＬ）中の４－クロロ－８－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１５９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリンＨＣｌ塩（１６２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４５８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＡｒで１０分間パージし、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（３３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃に加熱し、一晩撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン（１０２ｍｇ、収率４０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４５０．２０、実測値４５１．１５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｄｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．２０（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５０３．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロ－メチル）フェニル］エチル］－２－［（メチルアミノ）メチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］－ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000343
 工程１
ＥｔＯＨ（２１．２ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、カリウムＮ－ベンジル－Ｎ－メチル－アミノメチルトリフルオロボラート（３９９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６２３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒでパージした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３５℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で除去、次いで、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（４回）で抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４２５ｍｇ、収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ２についての計算値：５６９．２７、実測値５７０．２５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．１２（ｍ，５Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．４３（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
ＭｅＯＨ（１９．１ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－｛［ベンジル（メチル）－アミノ］メチル｝－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４２５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ雰囲気下で排気させ、補充した（３回）。Ｐｄ炭素（２０重量％、８５ｍｇ）を、Ａｒ雰囲気下で添加し、フラスコを排気させ、混合物をＨ２（バルーン）の雰囲気下に置いた。混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロ－メチル）フェニル］エチル］－２－［（メチルアミノ）メチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］－ピリミジン－４－アミン（１１５ｍｇ、収率３５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ２についての計算値：４７９．２３、実測値４８０．０９；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．４０（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５８－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５０４．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－［（モルホリン－４－イル）－メチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000344
 工程１
カリウムＮ－ベンジル－Ｎ－メチル－アミノメチルトリフルオロボラートを、カリウム（モルホリン－４－イル）メチルトリフルオロボラートで置換してたことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－［（モルホリン－４－イル）－メチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンと同様の様式で合成し、（６１ｍｇ、収率３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３Ｎ７Ｏ３についての計算値：５３５．２５、実測値５３６．１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．８５（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５７（ｔ，４Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．４１（ｄｔ，Ｊ＝９．２，５．０Ｈｚ，４Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
以下の実施例５３９を、実施例ｘｘと同様の様式で合成した。
Figure 2022522778000345
実施例５０５．Ｎ４－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－Ｎ２－メチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミンの合成
Figure 2022522778000346
 工程１
２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンで置換したことを除いて、Ｎ４－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－Ｎ２－メチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミンを、Ｎ２－メチル－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ４－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジアミンと同様の様式で合成し、（１５６ｍｇ、収率６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４５０．２０、実測値４５０．９７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６－７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３８－６．１８（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｑ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｔ，４Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５０６．２－［２－クロロ－３－（１－｛［２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝エチル）フェニル］－２，２－ジフルオロ－エタン－１－オールの合成
Figure 2022522778000347
 工程１
ＭｅＯＨ（２１．８ｍＬ）中のエチル２－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロアセテート（１．０６ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（２５６ｍｇ、６．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ（３回）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール（３４５ｍｇ、収率３８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．１５－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔｄ，Ｊ＝１４．２，６．５Ｈｚ，２Ｈ）。
工程２
圧力管中の１，４－ジオキサン（３．９ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロエタン－１－オール（３４５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３５０μＬ、２．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒで脱気した。トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（５５８μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、８０℃に加熱し、一晩撹拌した。冷却した後、１ＭのＨＣｌを添加し、混合物を１時間撹拌し、次いで、水層及び有機層を分離した。１ＭのＫＦ溶液を有機層に添加し、混合物を１時間激しく撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過した。水層及び有機層を分配し、１ＭのＫＦを用いた手順を繰り返した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［２－クロロ－３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）フェニル］エタン－１－オール（１６１ｍｇ、収率５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ９ＣｌＦ２Ｏ２についての計算値：２３４．０３、実測値２３４．９５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．８０－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔｄ，Ｊ＝１４．３，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）。
工程３
エチル２－（３－アセチルフェニル）プロパノエートを、１－［２－クロロ－３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）フェニル］エタン－１－オンで置換してたことを除いて、２－［３－（１－アミノエチル）－２－クロロフェニル］－２，２－ジフルオロエタン－１－オールを、エチル２－［３－（１－アミノエチル）フェニル］プロパノエートと同様の様式で合成し、（１２３ｍｇ、収率７６％）を得た。
工程４
１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エタン－１－アミンを、２－［３－（１－アミノエチル）－２－クロロフェニル］－２，２－ジフルオロエタン－１－オールで置換したことを除いて、２－［２－クロロ－３－（１－｛［２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝エチル）フェニル］－２，２－ジフルオロ－エタン－１－オールを、２－クロロ－Ｎ－｛１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル｝－６－モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンと同様の様式で合成し、（５６ｍｇ、収率３２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３についての計算値：５２０．２４、実測値５２１．０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．２８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｔ，Ｊ＝１３．９，６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６９－４．４２（ｍ，４Ｈ），４．０３（ｔｔ，Ｊ＝１３．７，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５０７．２－［３－（１－｛［２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝エチル）－２－メチルフェニル］－２，２－ジフルオロエタン－１－オールの合成
Figure 2022522778000348
 工程１
２－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－２，２－ジフルオロエタン－１－オールを、２－（３－ブロモ－２－メチルフェニル）－２，２－ジフルオロエタン－１－オールで置換したことを除いて、１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－２－メチルフェニル］エタン－１－オールを、１－［２－クロロ－３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）フェニル］エタン－１－オンと同様の様式で合成し、（４８２ｍｇ、収率５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），５．７０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｔｄ，Ｊ＝１４．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
エチル２－（３－アセチルフェニル）プロパノエートを、１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）－２－メチルフェニル］エタン－１－オールで置換したことを除いて、２－［３－（１－アミノエチル）－２－メチルフェニル］－２，２－ジフルオロエタン－１－オールを、エチル２－［３－（１－アミノエチル）フェニル］プロパノエートと同様の様式で合成し、（２１１ｍｇ、収率９３％）を得た。
工程３
１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エタン－１－アミンを、２－［３－（１－アミノエチル）－２－メチルフェニル］－２，２－ジフルオロエタン－１－オールで置換したことを除いて、２－［３－（１－｛［２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝エチル）－２－メチルフェニル］－２，２－ジフルオロエタン－１－オールを、２－クロロ－Ｎ－｛１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル｝－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンと同様の様式で合成し、（１１８ｍｇ、収率５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３についての計算値：４８１．１７、実測値４８１．６６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．５０（ｍ，４Ｈ），３．９６（ｔｄ，Ｊ＝１３．９，４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．３３（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．２６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５５－５．３９（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．４０（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｔｄ，Ｊ＝１４．７，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５０８．２－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－Ｎ－｛１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル｝－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000349
 工程１
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の４－（｛１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル｝アミノ）－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、シクロプロピルアミン（４０μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）及びｐＴＳＡ（７．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－Ｎ－｛１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル｝－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（４１ｍｇ、収率１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４９０．２３、実測値４９１．０１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．４５（ｍ，４Ｈ），３．７５－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．４５－２．３５（ｓ，１Ｈ），１．８９－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．３１－－０．０１（ｍ，４Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．５７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝５４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．８７－３．６０（ｍ，６Ｈ），３．５０－３．３７（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．４６－０．２５（ｍ，４Ｈ）。
実施例５０９．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－２－｛［（オキセタン－３－イル）アミノ］メチル｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ－［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000350
 工程１
シクロプロピルアミンを、オキセタン－３－アミンＨＣｌ塩及びＥｔ３Ｎで置換したことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－２－｛［（オキセタン－３－イル）アミノ］メチル｝－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ－［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、２－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－Ｎ－｛１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル｝－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンと同様の様式で合成し、（１１ｍｇ、収率５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ３についての計算値：５０６．２３、実測値５０７．０３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．４６（ｍ，４Ｈ），４．３８（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄｔ，Ｊ＝１８．６，６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｔ，４Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５１０．４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－アミノ｝－６－（４－メトキシオキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2022522778000351
 工程１
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）及びイソプロパノール（３ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－６－（４－メトキシオキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、５０５０（６１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（６９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を真空中で減少させて、イソプロパノールを除去し、次いでＥｔ２Ｏ（３回）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］－エチル］アミノ｝－６－（４－メトキシオキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル（３３０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ３についての計算値：４７５．１８、実測値４７６．１８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．６４－８．４９（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６２－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝２７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７２－４．４８（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０１－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．５Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（４－メトキシ－オキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボニトリル（３２５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（１０９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１．３ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２（２７９μＬ、２．７ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで室温に加温し、一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物を、５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。組み合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－アミノ｝－６－（４－メトキシオキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボキサミド（１５１ｍｇ、収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ４についての計算値：４９３．１９、実測値４９４．００；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝３０．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．１８－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｔ，Ｊ＝７．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝２２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，４Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，３Ｈ），２．０３－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．４９（ｍ，３Ｈ）。
実施例５１１．２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000352
 工程１
１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エタン－１－アミンを、（１Ｒ）－１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－１－アミンで置換したことを除いて、２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、２－クロロ－Ｎ－｛１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル｝－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンと同様の様式で合成し、（２２７ｍｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ２についての計算値：４７３．１２、実測値４７１．７４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，２Ｈ），５．４２－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．４５（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５１２．２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000353
 工程１
１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エタン－１－アミンを、（１Ｒ）－１－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－１－アミンで置換したことを除いて、２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、２－クロロ－Ｎ－｛１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル｝－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンと同様の様式で合成し、（２５１ｍｇ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４８９．０９、実測値４８７．６５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，２Ｈ），５．３８－５．２７（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．４５（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５１３．２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000354
 工程１
１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エタン－１－アミンを、（１Ｒ）－１－［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－１－アミンで置換したことを除いて、２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、２－クロロ－Ｎ－｛１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル｝－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンと同様の様式で合成し、（１６０ｍｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：５３３．０４、実測値５３５．９；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６７－４．３９（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５１４．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２’－クロロ－７’，８’－ジヒドロ－５’Ｈ－スピロ［１，３－ジオキソラン－２，６’－キナゾリン］－４’－アミンの合成
Figure 2022522778000355
 工程１
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２’，４’－ジクロロ－７’，８’－ジヒドロ－５’Ｈ－スピロ［１，３－ジオキソラン－２，６’－キナゾリン］（１０４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリンＨＣｌ塩（１０１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒでパージした。ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、マイクロ波照射下で、１５０℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ及びＥｔ２Ｏで希釈し、水層をＥｔ２Ｏ（２回）及びＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で抽出した。組み合わせた有機層を、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２’－クロロ－７’，８’－ジヒドロ－５’Ｈ－スピロ［１，３－ジオキソラン－２，６’－キナゾリン］－４’－アミン（１０２ｍｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２についての計算値：４２８．１２、実測値４２９．０１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５１５．２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000356
 工程１
１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エタン－１－アミンを、（１Ｒ）－１－［３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－１－アミンＨＣｌ塩で置換したことを除いて、２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－メチル－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、２－クロロ－Ｎ－｛１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル｝－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンと同様の様式で合成し、（１４８ｍｇ、収率６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４６９．１５、実測値４６７．７６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），５．３５－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．４３（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．２７－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５１６．［４－［１－［３－（１－ヒドロキシエチル）フェニル］エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522778000357
 工程１
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－（３－ブロモフェニル）エタノン（３．３１ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．０４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１０．４ｍＬ、５０．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を、７５℃に加熱し、１４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、次いで、ＭｅＯＨ（９３７μＬ、２３．１ｍｍｏｌ）及びＬｉＢＨ４（５０４ｍｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで処理し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－［１－（３－ブロモフェニル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（５．５ｇ、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１９ＢｒＮＯＳについての計算値：３０４．０、実測値：３０４．０。
工程２
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のＮ－［１－（３－ブロモフェニル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、ｎ－ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（７．８９ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を－７８℃で一度に添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－アセトアミド（９０８μＬ、８．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を氷水（５０ｍＬ）に添加し、２０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ－［１－（３－アセチルフェニル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（８００ｍｇ、粗製）を得、これを次の反応に直接取り入れた。
工程３
Ｎ－［１－（３－アセチルフェニル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（７９４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を、メタノール中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中に溶解し、混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、１－［３－（１－アミノエチル）フェニル］エタノン塩酸塩（４５０ｍｇ、２工程で収率４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．６４（ｂｒ ｓ，３Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）４．４８－４．５２（ｍ，１Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）１．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の１－［３－（１－アミノエチル）フェニル］エタノン塩酸塩（２５０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－５，７－ジヒドロ－４ａＨ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（３６３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、ＤＢＵ（６９３μＬ、４．６０ｍｍｏｌ）及びＢＯＰ（１．０２ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を、２５℃で１４時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［（１Ｒ）－１－（３－アセチルフェニル）エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（２００ｍｇ、収率３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２７Ｎ４Ｏ３についての計算値：３８３．２、実測値：３８３．２。
工程５
ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（３－アセチルフェニル）エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－カルボキシレート（１７０ｍｇ、４４５μｍｏｌ）を、ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）に溶解し、２５℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、１－［３－［１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）エチル］フェニル］エテノン塩酸塩（７５ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１９Ｎ４Ｏについての計算値：２８３．２、実測値：２８３．１。
工程６
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のモルホリン－４－カルボニルクロリド（４０．７ｍｇ、２７３μｍｏｌ）及びＴＥＡ（１７３μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、１－［３－［１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）エチル］フェニル］エタノン塩酸塩（７０ｍｇ、２２０μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、１－［３－［１－［［６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］エタノン（５０ｍｇ、収率５１％、収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２６Ｎ５Ｏ３についての計算値：３９６．２、実測値：３９６．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）５．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．４７－４．６９（ｍ，４Ｈ）３．６０－３．６６（ｍ，４Ｈ）３．２６（ｍ，４Ｈ）２．５７（ｓ，３Ｈ）１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程７
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の１－［３－［１－［［６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］エタノン（４５ｍｇ、１１４μｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、ＮａＢＨ４（４．３ｍｇ、１１４μｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。混合物を水（０．２ｍＬ）でクエンチし、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［４－［１－［３－（１－ヒドロキシエチル）フェニル］エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（１０ｍｇ、収率２２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２８Ｎ５Ｏ３についての計算値：３９８．２、実測値：３９８．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．５２（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．３８－７．２５（ｍ，３Ｈ），５．４６－５．３６（ｍ，１Ｈ）４．９８－４．９０（ｍ，１Ｈ）４．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．７４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）３．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）１．９４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５１７．［２－クロロ－４－［１－［３－（３－フルオロアゼチジン－３－イル）フェニル］エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522778000358
 工程１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ブロモフェニル）－３－フルオロ－アゼチジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉの２．５Ｍの溶液（３．０３ｍｌ、７．５８ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。混合物を１時間撹拌し、次いで、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－アセトアミド（４６８ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、４８２．９４μＬ）を、反応物に－７８℃で添加し、混合物を４時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで処理し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アセチルフェニル）－３－フルオロ－アゼチジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、収率９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ７．９８（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｄｄ，Ｊ＝２２．４，１０．０Ｈｚ，２Ｈ）４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，１０．０Ｈｚ，２Ｈ）２．５６（ｓ，３Ｈ）１．４０（ｓ，９Ｈ）。
工程２
ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－アセチルフェニル）－３－フルオロ－アゼチジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、８１８μｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１９８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（６７９μＬ、３．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃に加熱し、４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、次いでＬｉＢＨ４の２Ｍの溶液（４０９μＬ、８１８μｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで処理し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－［１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルアミノ）エチル］フェニル］－３－フルオロ－アゼチジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、収率３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ３２ＦＮ２Ｏ３Ｓについての計算値：３９９．２、実測値３９９．２。
工程３
ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［３－［１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルアミノ）エチル］フェニル］－３－フルオロ－アゼチジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、３０１μｍｏｌ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（５９．０ｍｇ、３３１μｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－（１－アミノエチル）フェニル］－３－フルオロ－アゼチジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２４ＦＮ２Ｏ２についての計算値：２９５．２、実測値２９５．１。
工程４
ｎ－ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［３－（１－アミノエチル）フェニル］－３－フルオロ－アゼチジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、２０４μｍｏｌ）の溶液に、２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（６１．８ｍｇ、２０４μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１４２μＬ、８１５μｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで処理し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－［１－［［２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］－３－フルオロ－アゼチジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、収率８７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３５ＣｌＦＮ６Ｏ４についての計算値：５６１．２、実測値５６１．３。
工程５
ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－［１－［［２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］－３－フルオロ－アゼチジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、１７８μｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの４Ｍ溶液（８９．１μＬ、３５６μｍｏｌ）に溶解し、溶液を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［１－［３－（３－フルオロアゼチジン－３－イル）フェニル］エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（４０ｍｇ、収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＦＮ６Ｏ２についての計算値：４６１．２、実測値４６１．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ７．９０（ｓ，１Ｈ）７．４７－７．３８（ｍ，３Ｈ）６．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．３４－４．３４（ｍ，８Ｈ）３．７７－３．６６（ｍ，４Ｈ）３．３７－３．２８（ｍ，４Ｈ）１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５１８．［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522778000359
 工程１
ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－（３－ブロモフェニル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（０．５０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、アゼチジン－３－オール塩酸塩（３６０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．６１ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（９５．１ｍｇ、１６４μｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（７５．３ｍｇ、８２．２μｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃に加熱し、Ｎ２下で、１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１６０ｍｇ、収率３３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２５Ｎ２Ｏ２Ｓについての計算値：２９７．２、実測値２９７．３。
工程２
ＭｅＯＨ（０．９ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルホンアミド（９０ｍｇ、３０４μｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＨ中のＨＣｌの４Ｍの溶液（１５２μＬ、６０８μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、溶液を、ｐＨ＝８になるまでＭｅＯＨ中のＮａＯＨ溶液で処理した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、次いで、これをＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を５：１の混合物で希釈し、濾過し、減圧下で濃縮して、１－［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］フェニル］アゼチジン－３－オール塩酸塩（６５ｍｇ、収率９４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１７Ｎ２Ｏについての計算値：１９３．１、実測値１９３．１。
工程３
ｎ－ＢｕＯＨ（２．８ｍＬ）中の１－［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］フェニル］アゼチジン－３－オール（１１０ｍｇ、５７２μｍｏｌ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（１７３ｍｇ、５７２μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（４９８μＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（１４ｍｇ、収率５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ３についての計算値：４５９．２、実測値：４５９．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３７－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．５３（ｍ，４Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３３（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５１９．［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（１－フルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522778000360
 工程１
（３－アセチルフェニル）ボロン酸（８８５．４２ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、７１２．５６μＬ）、Ｋ３ＰＯ４・３Ｈ２Ｏ（２．１６ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３０．３１ｍｇ、１３５．００μｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（１４１．６４ｍｇ、５４０．００μｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、ジオキサン（８ｍＬ）を室温で一度に添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、エチル２－ブロモ－２－フルオロ－アセテート（５００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、３１８．４７μＬ）を、Ｎ２下で、室温で滴加した。反応混合物を、撹拌し、１００℃に３時間加熱した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（３－アセチルフェニル）－２－フルオロ－アセテート（２８０ｍｇ、収率４６．２５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１４ＦＯ３についての計算値：２２５．０８、実測値：２２５．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．０５（ｍ，１Ｈ）８．０１（ｍ，１Ｈ）７．７０－７．７２（ｍ，１Ｈ）７．６３－７．６５（ｍ，１Ｈ）６．２２－６．３３（ｄ，１Ｈ）４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）２．６１（ｓ，３Ｈ）１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１５１．３５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びエチル２－（３－アセチルフェニル）－２－フルオロ－アセテート（２８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（５６９．６９ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、５１７．９０μＬ）を室温で一度に添加した。混合物を撹拌し、８０℃に８時間加熱して、粗混合物としてエチル２－［３－［（Ｚ）－Ｎ－［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］－Ｃ－メチル－カルボンイミドイル］フェニル］－２－フルオロ－アセテート（４００ｍｇ、収率９７．８４％）を得、これを精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２３ＦＮＯ３Ｓについての計算値：３２８．１３、実測値：３２８．１。
工程３
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル２－［３－［（Ｚ）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル－Ｃ－メチル－カルボンイミドイル］フェニル］－２－フルオロ－アセテート（４００．００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、ＭｅＯＨ（３９．１５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、４９．４４μＬ）及びＬｉＢＨ４（９３．１５ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物に、水（２ｍＬ）を添加し、５分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（１－フルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（２２０ｍｇ、収率６２．６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２３ＦＮＯ２Ｓについての計算値：２８８．１４、実測値：２８８．１。
工程４
４ＭのＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－（１－フルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（２２０ｍｇ、７６５．５０μｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物に、ｐＨ＝７になるまで飽和ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ溶液を添加し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（１ｍＬ）で室温で５分間粉砕し、フィルターを減圧下で濃縮して、２－［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］フェニル］－２－フルオロ－エタノール（２００ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１５ＦＮＯについての計算値：１８４．１１、実測値：１８４．１。
工程５
ｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（８２．７３ｍｇ、２７２．８９μｍｏｌ）及び２－［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］フェニル］－２－フルオロ－エタノール（１００ｍｇ、５４５．７９μｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、ＤＩＥＡ（１０５．８１ｍｇ、８１８．６８μｍｏｌ、１４２．６０μＬ）を室温で一度に添加した。混合物を撹拌し、１００℃に１時間加熱した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（１－フルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（３５ｍｇ、収率２７．１５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＦＮ５Ｏ３についての計算値：４５０．１６、実測値：４５０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．３２－７．４１（ｍ，３Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）５．４２－５．５７（ｍ，１Ｈ）５．２８ －５．３０（ｍ，１Ｈ）５．１７－５．１８（ｍ，１Ｈ）４．５－４．５４（ｍ，４Ｈ）３．６１－３．７２（ｍ，６Ｈ）３．２３－３．２５（ｍ，４Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５２０．２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（シクロプロピルアミノ）フェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000361
 工程１
ＤＣＥ（２０ｍＬ）中のシクロプロピルボロン酸（６．３６ｇ、７３．９８ｍｍｏｌ）及び１－（３－アミノフェニル）エタノン（２ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ビピ（ｂｉｐｙ）（２．３１ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．１４ｇ、２９．５９ｍｍｏｌ）、及びＣｕ（ＯＡｃ）２（２．６９ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、７０℃で８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応物を濾過し、水を濾液に添加した。水相をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［３－（シクロプロピルアミノ）フェニル］エタノン（７５０ｍｇ、収率２８．９３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１４ＮＯについての計算値：１７６．１０、実測値１７６．１。
工程２
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１－［３－（シクロプロピルアミノ）フェニル］エタノン（１００ｍｇ、５７０．６９μｍｏｌ）２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１３８．３４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、及びＴｉ（ＯＥｔ）４（５２０．７２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、４７３．３８μＬ）の溶液に、８０℃で４時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＬｉＢＨ４（２Ｍ、２８５．３４μＬ）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。水を添加し、反応物を濾過した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（シクロプロピルアミノ）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、収率３７．４９％）を得た。
工程３
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－（シクロプロピルアミノ）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、２１３．９６υ μολ）の溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。ｐＨを飽和ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ溶液で７に調整し、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１、５ｍＬ）で１０分間撹拌した。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－Ｎ－シクロプロピル－アニリン（４４ｍｇ、収率８６．３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ７．１４－７．１８（ｍ，１Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）６．７３－６．７８（ｍ，２Ｈ）４．１６－４．２３（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ）３．４９（ｓ，１Ｈ）２．３７－２．４２（ｍ，１Ｈ）１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）０．７２－０．７５（ｍ，２Ｈ）０．４８－０．５０（ｍ，２Ｈ）。
工程４
ｎ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（６８．８０ｍｇ、２２６．９４υ μολ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２９３．３０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、３９５．２９μＬ）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－Ｎ－シクロプロピル－アニリン（４０ｍｇ、２２６．９４υ μολ）を添加した。混合物を、８５℃で１０時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（シクロプロピルアミノ）フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（１２ｍｇ、収率１１．４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ６Ｏ２についての計算値：４４３．１９、実測値４４３．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．７２－６．７７（ｍ，３Ｈ）５．２５－５．３０（ｍ，１Ｈ）４．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）４．５６（ｓ，４Ｈ）３．７１－３．７３（ｍ，４Ｈ）３．３２－３．３４（ｍ，４Ｈ）２．４３－２．４５（ｍ，１Ｈ）１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）０．７５－０．７６（ｍ，２Ｈ）０．５１－０．５３（ｍ，２Ｈ）。
実施例５２１．２－クロロ－Ｎ－｛１－［４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロピリジン－２－イル］エチル｝－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000362
 工程１
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－ピリジン（０．８ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２４．２３ｍｇ、１７７．００υ μολ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１．５３ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ）を２５℃で一度に添加した。混合物を、１００℃に加熱し、２時間撹拌した。ＣｓＦ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。濾過後、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、８．００ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した後、組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－２－ピリジル］エタノン（０．４ｇ、収率５７．４２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．５４－８．６４（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．８４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝５４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。
工程２
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－［４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－２－ピリジル］エタノン（４００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１．９３ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１．７５ｍｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５１２．６５ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＬｉＢＨ４（１８４．２８ｍｇ、８．４６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（６７．７６ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、８５．５８μＬ）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［１－［４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－２－ピリジル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルホンアミド（０．４７０ｇ、収率７５．５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１８Ｆ３Ｎ２ＳＯについての計算値：２９４．１０、実測値２９５．１。
工程３
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中のＮ－［１－［４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－２－ピリジル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（０．１８０ｇ、６１１．５５υ μολ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３０５．７７μＬ）を添加し、反応物を２５℃で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ溶液でｐＨ＝７に調整した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５：１、５ｍＬ）に溶解した。混合物を濾過し、濃縮して、１－［４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－２－ピリジル］エタンアミン（５０ｍｇ、収率４２．９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１０Ｆ３Ｎ２についての計算値：１９１．０７、実測値１９１．１。
工程４
ｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の１－［４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－２－ピリジル］エタンアミン（１００ｍｇ、５２５．８６μｍｏｌ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（１９１．２９ｍｇ、６３１．０３μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（３３９．８２ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、４５７．９８μＬ）を添加した。次いで、混合物を、８０℃に加熱し、Ｎ２下で、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した後、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［１－［４－（ジフルオロメチル）－３－フルオロ－２－ピリジル］エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（７０ｍｇ、収率２８．７０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ４についての計算値：４５６．１３、実測値４５７．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．４６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝５４Ｈｚ，１Ｈ），５．６６－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．３７（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５２２．２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－クロロ－３－（ジフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000363
 工程１
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１－［２－クロロ－３－（ジフルオロメチル）フェニル］エタノン（２５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２９６．１９ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、及びＴｉ（ＯＥｔ）４（１．１１ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、１．０１ｍＬ）の混合物に、８０℃で４時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＬｉＢＨ４（２Ｍ、６１０．９５μＬ）を添加し、反応物を０℃で１時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－クロロ－３－（ジフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１６０ｍｇ、収率５３．３３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１９ＣｌＦ２ＮＯＳについての計算値：３１０．０８、実測値３１０．１。
工程２
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．３ｍＬ、４Ｍ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［２－クロロ－３－（ジフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１５０ｍｇ、４８４．１８μｍｏｌ）の溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。ｐＨを飽和ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ溶液で７に調整した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）（４ｍＬ）で１０分間撹拌し、次いで濾過した。溶媒を減圧下で除去して、（１Ｒ）－１－［２－クロロ－３－（ジフルオロメチル）フェニル］エタンアミン（６２ｍｇ、収率６２．２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１１ＣｌＦ２Ｎについての計算値：２０６．０５、実測値２０６．１。
工程３
ｎ－ＢｕＯＨ（０．６ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－［２－クロロ－３－（ジフルオロメチル）フェニル］エタンアミン（６２．００ｍｇ、３０１．５１μｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＥＡ（３１１．７４ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、４２０．１３μＬ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（１００．５４ｍｇ、３３１．６６μｍｏｌ）に添加した。混合物を、８５℃で１０時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［２－クロロ－３－（ジフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（６１ｍｇ、収率４２．５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ５Ｏ２についての計算値：４７２．１０、実測値４７２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．５７－７．６０（ｍ，２Ｈ）７．４０－７．４４（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ）５．７２－５．７３（ｍ，１Ｈ）４．６６（ｍ，２Ｈ）４．５７（ｍ，２Ｈ）３．７２－３．７４（ｍ，４Ｈ）３．３５－３．３７（ｍ，４Ｈ）１．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５２３．２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－（４，４－ジフルオロ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾピラン－８－イル）エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000364
 工程１
ＢＡＳＴ（２ｍＬ）中の８－ブロモイソクロマン－４－オン（２００ｍｇ、８８０．８５μｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（４．０６ｍｇ、８８．０８μｍｏｌ、５．１５μＬ）を添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物８－ブロモ－４，４－ジフルオロ－イソクロマン（４００ｍｇ、収率９１．１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．０６－４．１１（ｍ，２Ｈ）。
工程２
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の８－ブロモ－４，４－ジフルオロ－イソクロマン（０．４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（６９６．０５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、６５０．５１μＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５６．３７ｍｇ、８０．３０μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、１００℃で２時間撹拌した。ＣｓＦ水溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、８－（１－エトキシビニル）－４，４－ジフルオロ－イソクロマン（１ｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１５Ｆ２Ｏ２についての計算値：２４１．１０、実測値２４１．０。
工程３
２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の８－（１－エトキシビニル）－４，４－ジフルオロ－イソクロマン（１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１～０：１）によって精製して、１－（４，４－ジフルオロイソクロマン－８－イル）エタノン（９０ｍｇ、収率１０．１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１１Ｆ２Ｏ２についての計算値：２１３．１、実測値２１３．２。
工程４
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１－（４，４－ジフルオロイソクロマン－８－イル）エタノン（９０ｍｇ、４２４．１４μｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０２．８１ｍｇ、８４８．２９μｍｏｌ）の混合物に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（３８７．００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、３５１．８２μＬ）を２５℃で添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（１３．５９ｍｇ、４２４．１４μｍｏｌ、１７．１６μＬ）及びＬｉＢＨ４（３６．９６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｎ－［（１Ｒ）－１－（４，４－ジフルオロイソクロマン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（４０ｍｇ、収率２９．７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２２Ｆ２ＮＯ２Ｓについての計算値：３１８．１３、実測値３１８．２。
工程５
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－（４，４－ジフルオロイソクロマン－８－イル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（４０ｍｇ、１２６．０３μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、６３．０１μＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。ｐＨを、飽和ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ溶液でｐＨ＝７に調整した。次いで、混合物を濃縮し、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（５：１、５ｍＬ）の混合物に再溶解した。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、（１Ｒ）－１－（４，４－ジフルオロイソクロマン－８－イル）エタンアミン（４０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１４Ｆ２ＮＯについての計算値：２１４．１、実測値２１４．２。
工程６
ｎ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－（４，４－ジフルオロイソクロマン－８－イル）エタンアミン（４０ｍｇ、１８７．６０μｍｏｌ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（６８．２４ｍｇ、２２５．１２μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２４２．４６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、３２６．７６μＬ）を添加した。混合物を８５℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－（４，４－ジフルオロイソクロマン－８－イル）エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロール［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（２３ｍｇ、収率２５．１６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３についての計算値：４８０．１５、実測値４８０．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．５３－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．４２（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１５－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．６１（ｍ，４Ｈ），４．０３－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．３３－３．３６（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５２４．２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（シクロプロポキシジフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000365
 工程１
Ｐ２Ｓ５（１．０１ｇ，４．５６ｍｍｏｌ，４８５．２６μＬ）及びトリメチル（トリメチルシリルオキシ）シラン（２．９６ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ、３．８８ｍＬ）を、キシレン（４４ｍＬ）中のシクロプロピル３－ブロモベンゾエート（４．４ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を１４０℃で１２時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＭＴＢＥで抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｏ－シクロプロピル３－ブロモベンゼンカルボチオエート（３．２ｇ、収率６８．１８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．２７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８－４．８０（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．０２（ｍ，４Ｈ）。
工程２
ＳｂＣｌ３（４７．９０ｍｇ、２１０．００μｍｏｌ）及び２－メトキシ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ－（トリフルオロ－スルファニル）エタンアミン（６５０．４４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、６４４．００μＬ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中のＯ－シクロプロピル３－ブロモベンゼンカルボチオエート（０．５４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０～０：１）によって精製して、１－ブロモ－３－［シクロプロポキシ（ジフルオロ）メチル］ベンゼン（０．５ｇ、収率９０．５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－３．９４（ｍ，１Ｈ），０．８４－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．７２（ｍ，２Ｈ）。
工程３
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１－ブロモ－３－［シクロプロポキシ（ジフルオロ）メチル］ベンゼン（０．４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５３．３６ｍｇ、７６．０２μｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（６５８．９４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、６１５．８３μＬ）を添加した。混合物を、１００℃に加熱し、Ｎ２下で、２時間撹拌した。飽和ＣｓＦ水溶液を添加し、混合物を１０分間撹拌した。水相をＭＴＢＥで抽出し、組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、１－［シクロプロポキシ（ジフルオロ）－メチル］－３－（１－エトキシビニル）ベンゼン（０．７５ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１７Ｆ２Ｏ２についての計算値：２５５．１２、実測値２５５．２。
工程４
ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、７．５０ｍＬ）中の１－［シクロプロポキシ（ジフルオロ）メチル］－３－（１－エトキシビニル）ベンゼン（０．７５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の水溶液を、２０℃で１時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［３－［シクロプロポキシ（ジフルオロ）メチル］フェニル］エタノン（０．１３ｇ、収率１９．４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．９７（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），０．８６－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．７３（ｍ，２Ｈ）。
工程５
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１－［３－［シクロプロポキシ（ジフルオロ）メチル］フェニル］エタノン（１００ｍｇ、４４２．０５μｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０７．１５ｍｇ、８８４．１０μｍｏｌ）の混合物に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（４０３．３４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、３６６．６７μＬ）を添加した。次いで、混合物を、７０℃で３時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（１４．１６ｍｇ、４４２．０５μｍｏｌ、１７．８９μＬ）及びＬｉＢＨ４（３８．５２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［シクロプロポキシ（ジフルオロ）メチル］フェニル］フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（０．１２ｇ、収率８１．９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），０．８５－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．７０（ｍ，２Ｈ）。
工程６
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１８１．０４μＬ）を、ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－［シクロプロポキシ（ジフルオロ）メチル］フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（０．１２ｇ、３６２．０８μｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を、２０℃で２時間撹拌した。混合物のｐＨを、ＭｅＯＨ中のＮａＯＨで８に調整した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、６ｍＬの溶液（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：５）に添加した。懸濁液を２０℃で１０分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、（１Ｒ）－１－［３－［シクロプロポキシ（ジフルオロ）メチル］フェニル］エタンアミン（０．１ｇ、粗製を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．９３（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８３－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．６８（ｍ，２Ｈ）。
工程７
ｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－［３－［シクロプロポキシ（ジフルオロ）メチル］フェニル］エタンアミン（０．１ｇ、４４０．０４μｍｏｌ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（１６０．０８ｍｇ、５２８．０５μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２８４．３６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、３８３．２４μＬ）を添加した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－［シクロプロポキシ（ジフルオロ）メチル］フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（６３ｍｇ、収率２５．５６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３についての計算値：４９４．１７、実測値４９４．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４５－５．４６（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．５９（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８４－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．７１（ｍ，２Ｈ）。
実施例５２５．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－アミノ－１，１－ジフルオロエチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－（４－メトキシオキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000366
 工程１
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（２ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）及びイソインドリン－１，３－ジオン（１．９３ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（３．４４ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（２．６５ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ、２．５５ｍＬ）を－７８℃で滴加した。反応物を２５℃で１２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、Ｈ２Ｏ中に取り込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１，１－ジフルオロ－エチル］フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（３８０ｍｇ、収率１２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ２Ｏ３Ｓについての計算値：４３５．１、実測値４３５．２。
工程２
ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１，１－ジフルオロ－エチル］フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（３５０ｍｇ、８０５．５３μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、４０２．７６μＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＯＨ／ＭｅＯＨを使用してｐＨ＝７～８に調整した。溶媒を減圧下で除去して、２－［２－［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］フェニル］－２，２－ジフルオロ－エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（２６６ｍｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ２についての計算値：３３１．１、実測値３３１．２。
工程３
ｔ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の２－［２－［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］フェニル］－２，２－ジフルオロ－エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（２６６ｍｇ、８０５．２６μｍｏｌ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－（４－メトキシテトラヒドロピラン－４－イル）メタノン（２６７．４９ｍｇ、８０５．２６μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．０４ｇ、８．０５ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ）を添加した。混合物を９０℃で８時間撹拌し、室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－［２－［３－［（１Ｒ）－１－［［２－クロロ－６－（４－メトキシテトラヒドロピラン－４－カルボニル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］－２，２－ジフルオロ－エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（２６０ｍｇ、収率５１．５７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３１Ｈ３１ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ５についての計算値：６２６．２、実測値６２６．４。
工程４
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の２－［２－［３－［（１Ｒ）－１－［［２－クロロ－６－（４－メトキシテトラヒドロピラン－４－カルボニル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］－２，２－ジフルオロ－エチル］イソインドリン－１，３－ジオン（１００ｍｇ、１５９．７３μｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（８．００ｍｇ、１５９．７３μｍｏｌ、７．７６μＬ）を添加した。混合物を、５０℃で２時間撹拌した。水を添加し、混合物を分取ＨＰＬＣによって直接精製して、［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（２－アミノ－１，１－ジフルオロ－エチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－（４－メトキシテトラヒドロピラン－４－イル）メタノン（１０ｍｇ、収率１２．６２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３についての計算値：４９６．２、実測値４９６．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．５８（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３９－７．４６（ｍ，２Ｈ）５．４０－５．４３（ｍ，１Ｈ）４．９６（ｓ，１Ｈ）４．８７（ｓ，１Ｈ）４．６１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ）３．７６－３．７７（ｍ，４Ｈ）３．１６－３．２７（ｍ，５Ｈ）１．９２－２．１０（ｍ，４Ｈ）１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５２６．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（２－アミノ－１，１－ジフルオロエチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－２－クロロ－６－（４－メトキシオキサン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000367
 工程１
ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中のエチル２－ブロモ－２，２－ジフルオロ－アセテート（１０．１２ｇ、４９．８５ｍｍｏｌ、６．４０ｍＬ）の溶液に、Ｃｕ（３．８０ｇ、５９．８２ｍｍｏｌ、４２４．２７μＬ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、その後、１－ブロモ－２－フルオロ－３－ヨード－ベンゼン（６ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、７０℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いでＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。混合物を濾過し、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（３－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－２，２－ジフルオロ－アセテート（４．８ｇ、収率８１．０３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６８－７．７２（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
５Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のエチル２－（３－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－２，２－ジフルオロ－アセテート（４．８ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、２－（３－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－２，２－ジフルオロ－アセトアミド（４．２ｇ、収率９６．９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２０５．６Ｈｚ，２Ｈ）。
工程３
ボランメチルスルフィド（１０Ｍ、１０．９７ｍＬ）を、ＴＨＦ（４２ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－２，２－ジフルオロ－アセトアミド（４．２ｇ、１５．６７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を、７０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、ｐＨをｐＨ＝９に調整するまで、２ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）の滴加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２－（３－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－２，２－ジフルオロ－エタンアミン（２．５ｇ、収率６２．８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ８ＢｒＦ３Ｎについての計算値：２５３．９７、実測値２５４．０。
工程４
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－２，２－ジフルオロ－エタンアミン（２．４ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．４４ｇ、１８．８９ｍｍｏｌ、３．２９ｍＬ）及びＢｏｃ２Ｏ（２．０６ｇ、９．４５ｍｍｏｌ、２．１７ｍＬ）を添加した。混合物を、２５℃で３時間撹拌した。反応物を水で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（３－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－２，２－ジフルオロ－エチル］カルバメート（３．０ｇ、収率８４．２８％、９４％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）４．８３－４．８５（ｍ，１Ｈ）３．８２－３．９０（ｍ，２Ｈ）１．３６（ｓ，９Ｈ）。
工程５
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（３－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－２，２－ジフルオロ－エチル］カルバメート（３．０ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２９７．２８ｍｇ、４２３．５３μｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（４．２８ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ）を２０℃で一度に添加した。混合物を、１００℃に２時間加熱した。飽和ＣｓＦ（５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を１０分間撹拌し、次いで濾過した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。次いで、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）を混合物に添加した。反応物を、２５℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残りの残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（３－アセチル－２－フルオロ－フェニル）－２，２－ジフルオロ－エチル］カルバメート（１．６５ｇ、収率６１．３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９０－８．１０（ｍ，１Ｈ）７．６９－７．７２（ｍ，１Ｈ）７．２８－７．３０（ｍ，１Ｈ）７．８５－７．８７（ｍ，１Ｈ）３．８８－３．９７（ｍ，２Ｈ）２．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）１．３３（ｓ，９Ｈ）。
工程６
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（３－アセチル－２－フルオロ－フェニル）－２，２－ジフルオロ－エチル］カルバメート（３００ｍｇ、９４５．４７μｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２２９．１８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（８６２．６８ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ、７８４．２５μＬ）を添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を０℃に冷却し、ＬｉＢＨ４（２０．６０ｍｇ、９４５．４７μｍｏｌ、４７２．７３μＬ）を混合物に添加した。反応物を、０℃で１時間撹拌した。反応物を、水（２ｍＬ）で希釈し、濾過した。得られた濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－［（１Ｒ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］エチル］－２－フルオロ－フェニル］－２，２－ジフルオロ－エチル］カルバメート（１２０ｍｇ、収率３０．０４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４５ ７．５０（ｍ，２Ｈ）７．１０－７．２２（ｍ，１Ｈ）４．８１－４．８５（ｍ，１Ｈ）３．８４－３．９５（ｍ，２Ｈ）１．５６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．３５（ｓ，９Ｈ）１．２４（ｓ，９Ｈ）。
工程７
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－［（１Ｒ）－１－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］エチル］－２－フルオロ－フェニル］－２，２－ジフルオロ－エチル］カルバメート（１２０ｍｇ、２８４．０２μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１４２．０１μＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、ｐＨを、飽和ＮａＯＨ／ＭｅＯＨ溶液の添加によって７に調整した。得られた混合物を真空中で濃縮した。残りの残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１）（５ｍＬ）で１０分間撹拌し、次いで濾過し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－フルオロ－フェニル］－２，２－ジフルオロ－エチル］カルバメート（９０ｍｇ、２８２．７２μｍｏｌ、収率９９．５４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２２Ｆ３Ｎ２Ｏ２についての計算値：３１９．１６、実測値３１９．２。
工程８
ｎ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－２－フルオロ－フェニル］－２，２－ジフルオロ－エチル］カルバメート（９０ｍｇ、２８２．７２μｍｏｌ）の溶液に、（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－（４－メトキシテトラヒドロピラン－４－イル）メタノン（１０３．３１ｍｇ、３１０．９９μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１４６．１６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１９６．９８μＬ）を添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（１ｍＬ）によってクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－［（１Ｒ）－１－［［２－クロロ－６－（４－メトキシテトラヒドロピラン－４－カルボニル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－２－フルオロ－フェニル］－２，２－ジフルオロ－エチル］カルバメート（１２０ｍｇ、収率６９．１２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３６ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ５についての計算値：６１４．２４、実測値６１４．３；ＲＴ＝０．８５９分。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δｐｐｍ７．５２（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｍ，１Ｈ）７．１８（ｍ，１Ｈ）５．５７－５．６０（ｍ，１Ｈ）４．９０－５．００（ｍ，２Ｈ）４．５６－４．６７（ｍ，２Ｈ）３．６５－３．７７（ｍ，６Ｈ）３．２４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，３Ｈ）２．０４－２．１０（ｍ，２Ｈ）１．８６－１．９６（ｍ，２Ｈ）１．６０－１．６３（ｍ，３Ｈ）１．２２（ｓ，９Ｈ）。
工程９
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［３－［（１Ｒ）－１－［［２－クロロ－６－（４－メトキシテトラヒドロピラン－４－カルボニル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］－２－フルオロ－フェニル］－２，２－ジフルオロ－エチル］カルバメート（１２０ｍｇ、１９５．４２μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、９７．７１μＬ）を添加した。反応物を、２５℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（２－アミノ－１，１－ジフルオロ－エチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－（４－メトキシテトラヒドロピラン－４－イル）メタノン（３８ｍｇ、収率３７．５９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３についての計算値：５１４．１８、実測値５１４．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４５－７．５１（ｍ，２Ｈ）７．１９－７．２４（ｍ，１Ｈ）５．５８－５．６０（ｍ，１Ｈ）４．８７－５．１２（ｍ，１Ｈ）４．８４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ）４．６７（ｄ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ，２Ｈ）３．７２－３．８２（ｍ，４Ｈ）３．３３（ｔ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ）３．２３（ｄ，Ｊ＝２４．０Ｈｚ，３Ｈ）２．０９－２．１８（ｍ，２Ｈ）１．８５－１．９３（ｍ，２Ｈ）１．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５２７．２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－フルオロ－３－（フルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000368
 工程１
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）メタノール（１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＤＡＳＴ（１．５７ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、反応混合物を２５℃に加温し、２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－ブロモ－２－フルオロ－３－（フルオロメチル）ベンゼン（０．８ｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．６２－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４３－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１７（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
工程２
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロ－３－（フルオロメチル）ベンゼン（０．５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８４．７６ｍｇ、１２０．７６μｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１．０５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ、９７８．２５μＬ）を２５℃で一度に添加した。混合物を、１００℃に加熱し、２時間撹拌した。次いで、ＣｓＦ水溶液（３ｍＬ）を添加し、反応物を１０分間撹拌し、次いで濾過した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解し、２５℃で２時間撹拌した。混合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［２－フルオロ－３－（フルオロメチル）フェニル］エタノン（１５０ｍｇ、収率３６．５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．８７－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．３６（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝４８．４Ｈｚ ２Ｈ），２．６４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ９Ｆ２Ｏについての計算値：１７１．０５、実測値１７１．２。
工程３
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－［２－フルオロ－３－（フルオロメチル）フェニル］エタノン（０．１５０ｇ、８８１．５５μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（８０４．３６ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、７３１．２３μＬ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２１３．６９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＬｉＢＨ４（７６．８０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２８．２４ｍｇ、８８１．５５μｍｏｌ、３５．６７μＬ）を混合物に添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残りの残留物を精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－フルオロ－３－（フルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、収率４１．２０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．５３－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．２３（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝４９．２Ｈｚ ２Ｈ），４．７９－４．８２（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２０ＮＦ２ＯＳについての計算値：２７６．１２、実測値２７６．２。
工程４
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［２－フルオロ－３－（フルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、３６３．１６μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１８１．５８μＬ）を２５℃で添加した。混合物を２時間撹拌し、その後、反応混合物を濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、ＭｅＯＨ中のＮａＯＨの飽和溶液でｐＨ＝７に調整し、次いで、濃縮した。残りの残留物をＤＣＭ及びＭｅＯＨ（５：１、５ｍＬ）に溶解し、濾過し、濃縮して、（１Ｒ）－１－［２－フルオロ－３－（フルオロメチル）フェニル］エタンアミン（５０ｍｇ、収率８０．４３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１２Ｆ２Ｎについての計算値：１７２．１９、実測値１７２．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．４９－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．２２（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ ２Ｈ），４．２７－４．３９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程５
ｎ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－［２－フルオロ－３－（フルオロメチル）フェニル］エタンアミン（０．０５ｇ、２９２．０８μｍｏｌ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（９７．４０ｍｇ、３２１．２９μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１８８．７５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２５４．３７μＬ）を２５℃で添加した。次いで、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［２－フルオロ－３－（フルオロエチル）フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（５９．３ｍｇ、１３５．４３μｍｏｌ、収率４６．３７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２についての計算値：４３８．１４、実測値４３８．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．３４－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．１９（ｍ，１Ｈ），５．５７－５．６２（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝４８．０Ｈｚ ２Ｈ），４．６１－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．５９（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．３４－３．３７（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５２８．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［２－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000369
 工程１
トルエン（２７ｍＬ）中の２－ブロモベンゼン－１，３－ジカルバルデヒド（１．５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（２６．７９ｍｇ、１４０．８３μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１３０℃に加熱した。エチレングリコール（４３７．０４ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ、３９３．７３μＬ）を３時間にわたって添加し、反応混合物から生成された水をＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋトラップで除去した。次いで、混合物を、１３０℃でさらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－ブロモ－３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ベンズアルデヒド（１．１ｇ、収率６０．７７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＯ３についての計算値：２５６．９７、実測値２５７．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１０．３３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５８－７．６２（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），４．０２－４．１１（ｍ，４Ｈ）。
工程２
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ベンズアルデヒド（２ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、０℃でＮ－エチル－Ｎ－（トリフルオロ－スルファニル）エタンアミン（３．７６ｇ、２３．３４ｍｍｏｌ、３．０８ｍＬ）を添加した。次いで、得られた混合物を、１５℃で２時間撹拌した。次いで、溶液を氷水に注ぎ入れ、飽和重炭酸ナトリウムとＥｔＯＡｃとの間で分配した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせ、真空中で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－［２－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジオキソラン（１．６７ｇ、収率７６．９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），４．１０－４．１８（ｍ，４Ｈ）。
工程３
ジオキサン（１６ｍＬ）中の２－［２－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）フェニル］－１，３－ジオキソラン（１．６ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、１６．００ｍＬ）を１５℃で添加し、得られた混合物を８０℃で１０時間撹拌した。溶液を水及びＥｔＯＡｃに注ぎ入れ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．１５ｇ、収率８５．３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ１０．４７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
工程４
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．０５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１．９４ｍＬ）を０℃で添加し、得られた混合物を１５℃で３時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ入れ、ｐＨ２～３になるように４Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－［２－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）フェニル］エタノール（１．０５ｇ、収率９３．６１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２－５．３７（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
工程５
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－［２－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）フェニル］エタノール（１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、ＰＣＣ（２．５８ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）及びシリカゲル（２．５８ｇ、４２．９４ｍｍｏｌ）を２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［２－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）フェニル］エタノン（６８３ｍｇ、収率６８．８５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５３（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
工程６
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１－［２－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）フェニル］エタノン（６８０ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６６１．８４ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（２．４９ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ、２．２６ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、その後、ＬｉＢＨ４（５９．４８ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を反応溶液に０℃に添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を氷水に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残りの残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）１－［２－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（３５０ｍｇ、収率３５．４６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＦ２ＮＯＳについての計算値：３５４．０３、実測値３５４．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－５．０６（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。
工程７
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）１－［２－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、２８２．２８μｍｏｌ）の溶液を、１５℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ＮａＯＨ／ＭｅＯＨの飽和溶液でｐＨ７に調整し、その後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）に溶解し、溶液を濾過した。得られた有機層を減圧下で濃縮して、（１Ｒ）－１－［２－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）フェニル］エタンアミン（６０ｍｇ、収率８４．９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１１ＢｒＦ２Ｎについての計算値：２５０．００、実測値２５０．０。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．６５－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝５４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２－５．０７（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程８
ｔ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－［２－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）フェニル］エタンアミン（６０ｍｇ、２３９．９２μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（７２．７３ｍｇ、２３９．９２μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（９３．０２ｍｇ、７１９．７６μｍｏｌ、１２５．３７μＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残りの残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［４－［［（１Ｒ）－１－［２－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（５１ｍｇ、収率４０．９６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＣｌＦ２Ｎ５Ｏ２についての計算値：５１６．０５、実測値５１６．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．５５－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６８－５．７２（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．６６（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．３５－３．３９（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５２９．１－［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イウム－６－イリデン］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－メタンジアミンホルメートの合成
Figure 2022522778000370
 工程１
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン塩酸塩（５０ｍｇ、１３２μｍｏｌ）及び（３－ヒドロキシオキセタン－３－カルボニル）オキシリチウム（１６．４ｍｇ、１３２μｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１１．７μＬ、１９８μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６８．９μＬ、３９６μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、２５℃で１０時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、１－［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イウム－６－イリデン］－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－メタンジアミンホルメート（２０ｍｇ、収率３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ６についての計算値：４４１．２、実測値：４４１．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．５８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）６．９９（ｔ，Ｊ＝５４．８Ｈｚ，１Ｈ）５．６６－５．５６（ｍ，１Ｈ）４．６７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）４．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．０４（ｓ，１２Ｈ）１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５３０．［５－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル］－ピペラジン－１－イル－メタノン塩酸塩の合成
Figure 2022522778000371
 工程１
ｎ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中のエチル５，７－ジクロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エタンアミン（３２７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１．１２ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、Ｎ２下で、８５℃で３時間撹拌した。混合物を、水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル７－クロロ－５－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（６４０ｍｇ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２についての計算値：４１３．１、実測値：４１３．１。
工程２
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のエチル７－クロロ－５－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（６４０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４３．６ｍｇ、３１．０１μｍｏｌ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２ガスで３回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、３０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、エチル５－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（５８０ｍｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ２についての計算値：３７９．１、実測値：３７９．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ９．０１（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８６－７．１４（ｍ，２Ｈ）５．７３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）１．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のエチル５－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（５８０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６２ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ溶液（Ｈ２Ｏ中の２Ｎ）でｐＨ約４まで処理し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボン酸（０．５０ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ４Ｏ２についての計算値：３４９．１、実測値３４９．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．４７（ｓ，１Ｈ）７．６５－７．５５（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１４－６．８７（ｍ，２Ｈ）５．６６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、２８５μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（５３．２ｍｇ、２８５μｍｏｌ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（２７３ｍｇ、４２８μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２４９μＬ １．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、２５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ６Ｏ３についての計算値：５１９．２、実測値５１９．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．４４（ｓ，１Ｈ）７．６３－７．５９（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）３．９８－３．７７（ｍ，４Ｈ）３．５３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）。
工程５
ｔｅｒｔ－ブチル－４－［５－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２３１μｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの４Ｍ溶液（５７８μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）中で２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過して、［５－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル］－ピペラジン－１－イル－メタノン塩酸塩（６０ｍｇ、収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値：４１９．２、実測値：４１９．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ９．１２（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１４－７．００（ｍ，２Ｈ）５．７６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）４．１４－４．０８（ｍ，４Ｈ）３．４２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）１．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５３１．［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－［２－（シクロプロポキシ）－１，１－ジフルオロ－エチル］フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522778000372
 工程１
ＤＡＳＴ（４．５ｍＬ）中の１－（３－ブロモフェニル）－２－（シクロプロポキシ）エタノン（４３０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（６．８２μＬ、１６９μｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を、５０℃に加熱し、１２時間撹拌した。次いで、混合物を氷水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで処理し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－ブロモ－３－［２－（シクロプロポキシ）－１，１－ジフルオロ－エチル］ベンゼン（２５０ｍｇ、収率５４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ７．６７（ｓ，１Ｈ）７．６０－７．５８（ｍ，１Ｈ）７．４７－７．４４（ｍ，１Ｈ）７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ）３．９０（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ）３．４６－３．４１（ｍ，１Ｈ）０．６０－０．４６（ｍ，４Ｈ）。
工程２
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の１－ブロモ－３－［２－（シクロプロポキシ）－１，１－ジフルオロ－エチル］ベンゼン（１００ｍｇ、３６１μｍｏｌ）及びトリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（１８３μＬ、５４１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１２６μＬ、９０２μｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２５．３ｍｇ、３６．１μｍｏｌ）を得た。次いで、混合物を、Ｎ２ガスでスパージし、１００℃に加熱し、２時間撹拌した。２Ｍ ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、ＫＦ水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をブラインで処理し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、１－［３－［２－（シクロプロポキシ）－１，１－ジフルオロ－エチル］フェニル］エタノン（２０ｍｇ、収率２３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．０９（ｓ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）３．９４（ｔ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ）３．４４－３．４０（ｍ，１Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）０．５７－０．４４（ｍ，４Ｈ）。
工程３
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１－［３－［２－（シクロプロポキシ）－１，１－ジフルオロ－エチル］フェニル］エタノン（３００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）－２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（３０３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（１．０４ｍＬ、４．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５０．５μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）及びＬｉＢＨ４（２９．９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで処理し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（シクロプロポキシ）－１，１－ジフルオロ－エチル］フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（２１５ｍｇ、収率４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ７．４９（ｓ，１Ｈ）７．４６－７．４４（ｍ，３Ｈ）４．６３－４．５７（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｔ，Ｊ＝１４Ｈｚ，２Ｈ）３．４６－３．４２（ｍ，１Ｈ）１．５７－１．５３（ｍ，３Ｈ）１．２５（ｓ，９Ｈ）０．６０－０．４５（ｍ，４Ｈ）。
工程４
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－［２－（シクロプロポキシ）－１，１－ジフルオロ－エチル］フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ中のＨＣｌの４Ｍ溶液（８６．８μＬ、３４７μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ中のＮａＯＨの飽和溶液をｐＨ約７になるまで添加し、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を１０：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で希釈し、３０分間撹拌し、次いで、濾過し、濃縮して、（１Ｒ）－１－［３－［２－（シクロプロポキシ）－１，１－ジフルオロ－エチル］フェニル］エタンアミン（４１．９ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１８Ｆ２ＮＯについての計算値：２４２．１、実測値：２４２．１。
工程５
ｔ－ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－［３－［２－（シクロプロポキシ）－１，１－ジフルオロ－エチル］フェニル］エタンアミン（４１．９ｍｇ、１７４μｍｏｌ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（５２．６ｍｇ、１７４μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１５１μＬ、８６８μｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－［２－（シクロプロポキシ）－１，１－ジフルオロ－エチル］フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（７．１ｍｇ、収率８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦ２Ｎ５Ｏ３についての計算値：５０８．１、実測値５０８．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．５６（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ）５．４３－５．３９（ｍ，１Ｈ）４．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）４．５７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．９６－３．８９（ｍ，２Ｈ）３．７４－３．７１（ｍ，４Ｈ）３．３７－３．３５（ｍ，５Ｈ）１．５９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）０．４１－０．３９（ｍ，４Ｈ）。
実施例５３２．［２－クロロ－４－［１－（５－フェニル－２－チエニル）エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522778000373
 工程１
ＤＭＥ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の１－（５－ブロモ－２－チエニル）エタノン（１ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（７１３．４８ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１３ｇ、９７５．２７μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、９０℃で１６時間撹拌し、次いで、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（５－フェニル－２－チエニル）エタノン（７５０ｍｇ、収率７６．０４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１１ＯＳについての計算値：２０３．５；実測値２０３．２。
工程２
ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の１－（５－フェニル－２－チエニル）エタノン（７５０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８９８．８０ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（２．５４ｇ、１１．１２ｍｍｏｌ、２．３１ｍＬ）を添加した。混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ（１１８．８１ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１５０．０５μＬ）及びＬｉＢＨ４（２４２．３１ｍｇ、１１．１２ｍｍｏｌ）を、混合物に０℃で添加し、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－メチル－Ｎ－［１－（５－フェニル－２－チエニル）エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（３８５ｍｇ、収率３３．７１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２２ＮＯＳ２についての計算値：３０８．１、実測値３０８．２。
工程３
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、４ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ－［１－（５－フェニル－２－チエニル）エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（３８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。混合物に、ｐＨ＝８までＮａＯＨ／ＭｅＯＨを添加した。混合物を減圧下で濃縮して、１－（５－フェニル－２－チエニル）エタンアミン（２５０ｍｇ、収率９９．５０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－ＮＨ２］Ｃ１２Ｈ１１Ｓについての計算値：１８７．０６、実測値１８７．１。
工程４
ｎ－ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）中の１－（５－フェニル－２－チエニル）エタンアミン（１５０ｍｇ、７３７．８２μｍｏｌ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（２４６．０３ｍｇ、８１１．６０μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２８６．０７ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、３８５．５４μＬ）を添加した。混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［１－（５－フェニル－２－チエニル）エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（５０ｍｇ、収率１４．４２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ５Ｏ２Ｓについての計算値：４７０．１、実測値４７０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．２７－８．２９（ｄ，Ｊ＝８．００，１Ｈ）７．５８－７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４０，２Ｈ）７．３５－７．４０（ｍ，３Ｈ）７．２６－７．３０（ｔ，Ｊ＝７．２０，１Ｈ）７．０３－７．０４（ｄ，Ｊ＝３．２０Ｈｚ，１Ｈ）５．５４－５．５７（ｍ，１Ｈ）４．５２（ｓ，４Ｈ）３．６０－３．６２（ｔ，Ｊ＝４．４０，４Ｈ）３．２２－３．２４（ｔ，Ｊ＝４．４０，４Ｈ）１．６０－１．６２（ｄ，Ｊ＝７．２０，３Ｈ）。
実施例５３３．［４－［１－［３－アミノ－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ］－２－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522778000374
 工程１
ＨＮＯ３（２５ｍＬ）中の４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（３ｇ、１４．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｈ２ＳＯ４（６．９０ｇ、７０．３５ｍｍｏｌ、３．７５ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を７５℃に５時間加熱した。反応混合物を、氷水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－フルオロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（２．５ｇ、収率６８．５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝３．２５，１Ｈ）。
工程２
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の４－フルオロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（２．５ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２６４．１７ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）及びＦｅ（１．６５ｇ、２９．６３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を、氷水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３－アミノ－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（２．２ｇ、収率９９．８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ６Ｆ４ＮＯ２についての計算値：２２４．０、実測値２２４．０。
工程３
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－アミノ－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（２．２ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（９９７．７３ｍｇ、９．８６ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ）及び酢酸アセチル（３．５２ｇ、３４．５１ｍｍｏｌ、３．２３ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物に、ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾液をＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－アセトアミド－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（２．６ｇ、収率９９．４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（クロロホルム－ｄ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ＝８．８５（ｓ，Ｊ＝６．０Ｈｚ １Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｍ，３Ｈ）。
工程４
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－アセトアミド－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（２．６ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２．６５ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ）、４－メチルモルホリン（２．９８ｇ、２９．４２ｍｍｏｌ、３．２３ｍＬ）、Ｎ－メトキシメタンアミン；塩酸塩（１．９１ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（３．７６ｇ、１９．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－アセトアミド－４－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．３ｇ、収率４３．０１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１３Ｆ４Ｎ２Ｏ３についての計算値：３０９．１、実測値３０９．１。
工程５
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－アセトアミド－４－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、３．２４ｍＬ）を０℃で添加し、３０分間撹拌した。次いで、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１．０８ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を、０℃で３時間撹拌した。反応物を氷水（２ｍＬ）に注ぎ入れ、ＨＣｌでｐＨ＝４に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、Ｎ－［５－アセチル－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（７００ｍｇ、収率８１．９８％）を得た。
工程６
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－［５－アセチル－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（１１０ｍｇ、４１７．９５μｍｏｌ）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２８６．０２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、２６０．０２μＬ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０１．３１ｍｇ、８３５．９０μｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。－４℃に冷却した後、混合物に、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を０℃で添加し、次いでＬｉＢＨ４（２７．３１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）にゆっくりと注ぎ入れ、次いでセライト上で濾過した。濾過ケーキをＴＨＦで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製して、Ｎ－［５－［１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルアミノ）エチル］－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（１４０ｍｇ、収率９０．９３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２１Ｆ４Ｎ２Ｏ２Ｓについての計算値：３６９．１、実測値３６９．１。
工程７
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＮ－［５－［１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルアミノ）エチル］－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（１４０ｍｇ、３８０．０３μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、９５．０１μＬ）を添加した。混合物を、室温で８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＰＨ＝８までＭｅＯＨ／ＮａＯＨ水溶液を添加した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で洗浄し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、５－（１－アミノエチル）－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）アニリン（５０ｍｇ、収率５９．２２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１１Ｆ４Ｎ２についての計算値：２２３．１、実測値２２３．１。
工程８
ｎ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の５－（１－アミノエチル）－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）アニリン２ ＨＣｌ（５０ｍｇ、１６９．４３μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６５．６９ｍｇ、５０８．２９μｍｏｌ、８８．５３μＬ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（５６．５０ｍｇ、１８６．３７μｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［４－［１－［３－アミノ－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ］－２－クロロ－５，７－－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（６０ｍｇ、収率７２．４４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＦ４Ｎ６Ｏ２についての計算値：４８９．１、実測値４８９．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．０７（ｄ，Ｊ＝７．９，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝６．５，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１４．４，４Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝４．４，４Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。
実施例５３４．［２－クロロ－４－［１－（３－シクロプロピルフェニル）エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522778000375
 工程１
トルエン（１０ｍＬ）中の１－（３－ブロモフェニル）エタノン（１ｇ、５．０２ｍｍｏｌ、６６２．２５μＬ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（８６３．１０ｍｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６７．６１ｍｇ、５０２．４０μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３．２０ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を撹拌し、Ｎ２下で、１００℃に１０時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（３－シクロプロピルフェニル）エタノン（５８０ｍｇ、収率７２．０６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１３Ｏについての計算値：１６１．１、実測値１６１．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ７．７３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ）２．６０（ｓ，３Ｈ）２．００－１．９３（ｍ，１Ｈ）１．０４－０．９９（ｍ，２Ｈ）０．７７－０．７３（ｍ，２Ｈ）。
工程２
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（３－シクロプロピルフェニル）エタノン（５８０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８７７．５４ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（２．４８ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、２．２５ｍＬ）に室温で添加した。混合物を、９０℃で１０時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（１１６．００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１４６．５０μＬ）及びＬｉＢＨ４（７８．８６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を、混合物に０℃で添加し、１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［１－（３－シクロプロピルフェニル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（３８０ｍｇ、収率３９．５５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２４ＮＯＳについての計算値：２６６．２、実測値２６６．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ）７．１５－７．１１（ｍ，２Ｈ）６．９６－６．９４（ｍ，１Ｈ）４．４２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）１．９４－１．８７（ｍ，１Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．２２（ｓ，９Ｈ）０．９７－０．９２（ｍ，２Ｈ）０．７０－０．６６（ｍ，２Ｈ）。
工程３
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１０ｍＬ）中のＮ－［１－（３－シクロプロピルフェニル）エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（３８０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、１－（３－シクロプロピルフェニル）エタンアミンＨＣｌ（２８０ｍｇ、収率９９．０４％）を得た。
工程４
ｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の（２，４－ジクロロ－５Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６（７Ｈ）－イル）（モルホリノ）メタノン（１５０ｍｇ、４９４．８１μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３１９．７６ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、４３０．９４μＬ）及び１－（３－シクロプロピルフェニル）エタンアミンＨＣｌ（１１７．３９ｍｇ、５９３．７８μｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［１－（３－シクロプロピルフェニル）エチルアミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（７４．３ｍｇ、収率３４．７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ５Ｏ２についての計算値：４２８．２、実測値４２８．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．２０－７．１２（ｍ，３Ｈ）６．９３（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）５．３６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）４．５９－４．５５（ｍ，４Ｈ）３．７２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）３．３５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）１．９２ －１．８６（ｍ，１Ｈ）１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）０．９６－０．９２（ｍ，２Ｈ）０．６９－０．６５（ｍ，２Ｈ）。
実施例５３５．３－［１－［［２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 2022522778000376
 工程１
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－クロロスルホニル安息香酸（１ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチルプロパン－２－アミン（１．１６ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ、１．６７ｍＬ）の溶液を添加した。混合物を、０℃で０．５時間撹拌し、室温で２時間撹拌した。白色固体を反応中に形成した。固体を濾過し、１０ｍＬのＤＣＭで洗浄した。固体を２０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ入れ、５ＮのＨＣｌ水溶液を、ｐＨ約５までゆっくりと（撹拌しながら）添加した。混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）安息香酸（０．９ｇ、収率７７．１７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．３７（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）１．０９（ｓ，９Ｈ）。
工程２
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）安息香酸（０．６ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（６３０．１７ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）及びＮ－メトキシメタンアミン；塩酸塩（４０９．４３ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＥＤＣＩ（８９４．０４ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（７０７．５８ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ、７６９．１１μＬ）を添加した。混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ及びＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－ベンズアミド（６３０ｍｇ、収率８９．９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２１Ｎ２Ｏ４Ｓについての計算値：３０１．１、実測値３０１．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．２４（ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）８．００－７．９８（ｍ，１Ｈ）７．８９－７．８７（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）４．５５（ｓ，１Ｈ）３．５４（ｓ，３Ｈ）３．３９（ｓ，３Ｈ）１．２５（ｓ，９Ｈ）。
工程３
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－（ｔｅｒｔ－ブチルスルファモイル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－ベンズアミド（０．５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１．６６ｍＬ）を－７８℃で滴加した。混合物を－７８℃で２０分間撹拌し、次いで室温で１２時間加温した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）で－７８℃でクエンチした。次いで、混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３－アセチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－ベンゼンスルホンアミド（３１０ｍｇ、収率７２．９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ８．４６（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．１４－８．０９（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）４．５６（ｓ，１Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）１．２６（ｓ，９Ｈ）。
工程４
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の３－アセチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－ベンゼンスルホンアミド（２６０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のＮａＢＨ３ＣＮ（９５．９９ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（７８４．９１ｍｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ約２に酸性化し、次いで、減圧下で濃縮した。残留物を水に再溶解し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を飽和水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨ約１０に塩基性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出し、濾過し、減圧下で濃縮して、３－（１－アミノエチル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－ベンゼンスルホンアミド（７７ｍｇ、収率２９．５０％）を得た。
工程５
ＴＦＡ（２ｍＬ）中３－（１－アミノエチル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－ベンゼンスルホンアミド（７７ｍｇ、３００．３５μｍｏｌ）の溶液を室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、３－（１－アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドＴＦＡ（９０ｍｇ、収率９５．３４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１３Ｎ２Ｏ２Ｓについての計算値：２０１．１、実測値２０１．０。
工程６
ｎ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の３－（１－アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドＴＦＡ（９０ｍｇ、２８６．３７μｍｏｌ）及び（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－モルホリノ－メタノン（８６．８１ｍｇ、２８６．３７μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１８５．０６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、２４９．４０μＬ）を添加した。混合物を、８０℃で１０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［１－［［２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］ベンゼンスルホンアミド（３６ｍｇ、収率２６．９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ６Ｏ４Ｓについての計算値：４６７．１、実測値４６７．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．９３（ｓ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）５．４５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）４．６４－４．５７（ｍ，４Ｈ）３．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）３．３６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）１．６０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５３６．［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシ－エチル）フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル］－（４－メトキシテトラヒドロピラン－４－イル）メタノンの合成
Figure 2022522778000377
 工程１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシ－エチル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６５．４９ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＩ（４６４．７９ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、２０３．８５μＬ）に添加した。混合物を、Ｎ２下、室温で５時間撹拌した。反応混合物を、２０ｍＬの水で０℃でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層を、３０ｍＬのブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシ－エチル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、収率３８．２４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２４Ｆ２ＮＯ２Ｓについての計算値：３２０．１、実測値３２０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５１－７．４１（ｍ，４Ｈ），４．６０（ｑｄ，Ｊ＝６．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）。
工程２
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシ－エチル）フェニル］エチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、６２６．１６μｍｏｌ）の混合物を、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３１３．０８μＬ）に添加した。混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物をメタノール中のＮａＯＨでｐＨ＝７に中和し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をジクロロメタン：メタノール（５：１）で洗浄した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシ－エチル）フェニル］エタンアミン（１２０ｍｇ、収率８９．０４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１６Ｆ２ＮＯについての計算値：２１６．１、実測値２１６．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ＝７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
ｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシ－エチル）フェニル］エタンアミン（６０ｍｇ、２７８．７６μｍｏｌ）、（２，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－（４－メトキシテトラヒドロ－ピラン－４－イル）メタノン（９２．６０ｍｇ、２７８．７６μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１０８．０８ｍｇ、８３６．２８μｍｏｌ、１４５．６６μＬ）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣによって精製して、［２－クロロ－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（１，１－ジフルオロ－２－メトキシ－エチル）フェニル］エチル］アミノ］－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－６－イル）－（４－メトキシテトラヒドロピラン－４－イル）メタノン（２５ｍｇ、収率１６．０６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４についての計算値：５１１．２、実測値５１１．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ＝８．３７－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．３８（ｍ，２Ｈ），５．３７－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．８７－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．４７（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．１７及び３．１３（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ＝－１０１．０２（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），－１０１．０６（ｔ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）。
実施例５４０．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－２－（フルオロメチル）－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522778000378
 工程１
ＤＣＭ（１２．６ｍＬ）中の（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）メタノール（４２０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１２３μＬ、０．９３ｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］－２－（フルオロメチル）－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１９ｍｇ、収率＝５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２３Ｆ４Ｎ５Ｏ２についての正確な質量：４５４．２；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．０ 実測値；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝５４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７２－５．５４（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝４７．０，３．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７４－４．４８（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
生物学的実施例
Ｂｏｄｉｐｙ－ＦＬ－ＧＴＰ関連アッセイ
このアッセイを使用して、定義された生化学的設定において、化合物がＫＲＡＳ－４Ｂ：ＧＤＰからＫＲＡＳ－４Ｂ：ＧＴＰのＳＯＳ１媒介性交換を阻害する効力を調べた。所与の化合物の低いＩＣ５０値は、このアッセイ設定において、ＫＲＡＳ－４Ｂ上のＳＯＳ１のグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）活性を阻害する上での、当該化合物の高い効力を示す。
試薬：ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ ＧＴＰ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｃａｔ．Ｇ１２４１１）；ＫＲＡＳ４－Ｂ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ Ｉｎｃ．，Ｃａｔ．ＣＳＲＳ０３）；ＳＯＳ１（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ Ｉｎｃ．，Ｃａｔ．ＣＳ－ＧＥ０２）；２×アッセイ緩衝液：４０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．５；１００ｍＭ ＮａＣｌ；２０ｍＭ ＭｇＣｌ２；０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ；０．０２％ ＮＰ－４０
アッセイ手順：試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、２０ｍＭのマスターストックを作製した。ストックを、１００％ ＤＭＳＯ中の３倍希釈系列で希釈し、１００倍化合物ストックを達成した。１μｌのスポットの各試験化合物ストックを、アッセイを実行する前に、９６ウェルアッセイプレートの２つの隣接するウェルに送達した。反応混合物の調製：以下を混合して、室温で「反応混合物」（５．７５ｍＬ ２倍交換緩衝液；３．２２ｍＬのＭｉｌｌｉＱ ｄｄＨ２Ｏ；３μＬの５ｍＭ ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ ＧＴＰ；２３０μＬの５０μＭ ＫＲＡＳ－４Ｂ；９．２０３ｍＬの総体積）を得た。反応開始：８０μＬの反応混合物を、１μＬのスポットのＤＭＳＯまたは１μＬのスポットの試験化合物のいずれかを上に列挙した濃度で含有する半面積の黒色９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ３６８６）の各ウェルにピペットした。次いで、２０μＬの１μＭのＳＯＳ１を各ウェルに添加して、反応を開始した。ＧＥＦ対照ウェルがない場合、これを１倍交換緩衝液で置き換えた。動力学的測定：反応物を、以下のプロトコル下で、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２マイクロプレートリーダー（分子デバイス）内で監視した：最初の読み取り前に５秒間の急速な環状混合；６１の読み取り値、３０秒間隔；アッセイ温度：２２℃、励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５１３ｎｍ。データ分析：試験化合物の存在下におけるＳＯＳ１媒介性ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ ＧＴＰ交換曲線のＶｍａｘ値を、最も希釈された試験試料カラムまたはＤＭＳＯのみの対照ウェルに正規化して、各濃度の試験化合物の活性％を得た。化合物濃度の活性％対Ｌｏｇ１０のプロットを、４パラメータロジスティックモデルへの非線形回帰によって適合させた。
Ｂｏｄｉｐｙ－ＦＬ－ＧＴＰ関連アッセイ（ｕＭ）
Ｂｏｄｉｐｙ－ＦＬ－ＧＴＰ関連アッセイの結果を、以下の表８に示す。効力表キー：＜１μＭ＋；１～５μＭ＋＋；＞５μＭ＋＋＋。
Figure 2022522778000379
作用機序アッセイ：ＳＯＳ１ヌクレオチド交換活性の阻害
このアッセイの目的は、ＫＲＡＳのＳＯＳ１ヌクレオチド交換に対する化合物の阻害活性を特徴付けることであった。データを、ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルに基づくＩＣ５０値として報告した。
注記－以下のプロトコルは、本発明の化合物に応答した野生型ＫＲＡＳのＳＯＳ１ヌクレオチド交換活性の阻害をモニタリングするための手順を説明している。他のＫＲＡＳ変異体及びＲＡＳアイソフォームを用いてもよい。
２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％のＴｗｅｅｎ－２０、０．１％のＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴを含有するアッセイ緩衝液において、試験化合物の濃度系列を、３８４ウェルアッセイプレート中に２０μＬの体積で、１１回の３倍段階希釈にわたって１００μＭ～１．７ｎＭの範囲で生成した。ＳＯＳ１の精製されたタグなし触媒ドメイン（残基５６４～１０４９）を、最初に１００ｎＭの濃度のアッセイ緩衝液中に希釈し、次いで２０μＬのＳＯＳ１含有溶液を化合物プレートに直接分注した。ＳＯＳ１／化合物混合物を、室温で２０分間、オービタルシェーカー上で絶えず混合しながらインキュベートして、反応を平衡に到達させた。ＫＲＡＳ混合物を、６６．７ｎＭのａｖｉタグ付きＫＲＡＳ（残基１～１６９）、３．３３ｎＭのストレプトアビジン－Ｔｂ、及び３３３ｎＭのＥＤＡ－ＧＴＰ－ＤＹ－６４７Ｐ１をアッセイ緩衝液中に希釈することにより調製した。この混合物を、内因性ヌクレオチド交換を防ぐために、ＳＯＳ１／化合物混合物に添加する直前に調製した。次いで、５μＬのプレインキュベートしたＳＯＳ１／化合物混合物及び７．５μＬのＫＲＡＳ混合物を、３８４ウェルの少量の黒い丸底プレートに順次添加し、室温で３０分間、絶えず振とうしながらインキュベートした。時間分解蛍光を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにおいて測定した。ＤＭＳＯと１０μＭの化合物（ｉ）を、それぞれ、ネガティブコントロールとポジティブコントロールとして使用した。
Figure 2022522778000380
各化合物について、３回の反復実験を行った。データを、以下によって正規化した：（ポジティブコントロール－サンプルシグナル）／（ポジティブコントロール－ネガティブコントロール）＊１００。データを、４パラメータロジスティックフィットを使用して適合した。
ＳＯＳ１ ＴＲ－ＦＲＥＴ ＩＣ５０アッセイの結果を、以下の表９に示す。
表６キー：≦１μＭ＋；＞１μＭ＋＋。
Figure 2022522778000381
Figure 2022522778000382
Figure 2022522778000383
Figure 2022522778000384
Figure 2022522778000385
Figure 2022522778000386
Figure 2022522778000387
効力アッセイ：表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用した、ＳＯＳ１に対する本発明の化合物の結合親和性の測定。
ＳＰＲアッセイの目的は、センサチップ上に固定化されたＳＯＳ１触媒ドメイン（残基５６４～１０４９）への化合物の直接結合を測定することであった。データを、平衡解離定数（Ｋｄ）値として報告した。
ＧＥ Ｂｉａｃｏｒｅ ８Ｋ ＳＰＲ機器を使用して、ａｖｉタグ付きＳＯＳ１触媒ドメインタンパク質を、０．０１ＭのＨＥＰＥＳ、０．１５ＭのＮａＣｌ、及び０．０５％ｖ／ｖの界面活性剤Ｐ２０を含有するアッセイ緩衝液中のトレプトアビジンコーティングＳＰＲセンサチップ上で約６０００応答ユニット（ＲＵ）のレベルに固定化した。２％ＤＭＳＯを含有するアッセイ緩衝液において、試験化合物の濃度系列を、１０回の２倍希釈にわたって５μＭ～４．９ｎＭの範囲で生成した。各試験化合物について、後続の二重参照減算中に使用するために、別個の０μＭのサンプルを生成した。各試験化合物について連続的に、個々の希釈サンプルを固定化ＳＯＳ１タンパク質上に５０μＬ／分の流速で流し、ＳＯＳ１との会合をモニタリングした。結合した試験化合物のＳＯＳ１タンパク質からの解離を、センサ表面にアッセイ緩衝液を流し、化合物の非存在下で見られるベースラインレベルに戻る結合シグナルの減少をモニタリングすることによって、直ちにモニタリングした。これを、各系列のすべての化合物希釈について反復した。各試験化合物濃度の結合レベル応答を、会合段階の終了直前に記録し、各化合物希釈系列について生成された試験化合物濃度に対する結合応答レベルを示す二次プロットを生成した。このデータを、試験化合物とＳＯＳ１との間の可逆的な平衡１：１結合を記載するモデルに適合し、相互作用のＫｄ推定値を得た。
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用したＳＯＳ１の結果を以下の表１０に示す。
表７キー：≦０．４μＭ＋；＞０．４μＭ＋＋。
Figure 2022522778000388
Figure 2022522778000389
Figure 2022522778000390
Figure 2022522778000391
Figure 2022522778000392
Figure 2022522778000393
Figure 2022522778000394
効力アッセイ：ｐＥＲＫ
このアッセイの目的は、細胞内のＳＯＳ１機能を阻害する試験化合物の能力を測定することである。ＳＯＳ１は、受容体型チロシンキナーゼの活性化に応答して、ＲＡＳ・ＧＤＰからＲＡＳ・ＧＴＰへの変換を触媒することにより、ＲＡＳタンパク質を活性化する。ＲＡＳの活性化は、一連の細胞シグナル伝達事象を誘発し、その結果、スレオニン２０２及びチロシン２０４（ｐＥＲＫ）でＥＲＫのリン酸化が増加する。以下に説明する手順は、ＰＣ－９細胞（ＥＧＦＲ Ｅｘ１９Ｄｅｌ）の試験化合物に応答して、細胞ｐＥＲＫのレベルを測定する。
ＰＣ－９細胞を、ＡＴＣＣにより推奨されている培地と手順を使用して、増殖及び維持した。化合物添加の前日に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレート（４０μＬ／ウェル）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で一晩増殖させた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０回３倍希釈し、最高濃度１０ｍＭで調製した。アッセイ当日に、Ｅｃｈｏ５５０液体ハンドラー（ＬａｂＣｙｔｅ）を使用して、４０ｎＬの試験化合物を細胞培養プレートの各ウェルに添加した。試験化合物の濃度を２回反復試験し、最高試験濃度は１０μＭであった。化合物添加後、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。
細胞のｐＥＲＫレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＥＲＫ１／２アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して決定した。細胞を２５μＬの溶解緩衝液中に溶解し、室温で１５分間、６００ＲＰＭで振とうした。溶解物（１０μＬ）を３８４ウェルＯｐｔｉ－ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、５μＬの受容体ミックスを添加した。プレートを１０００ＲＰＭで１分間遠心分離し、暗所で２時間インキュベートした。このインキュベーションに続いて、５μＬのドナーミックスを添加し、プレートを密封して、１０００ＲＰＭで１分間遠心分離し、混合物を室温で２時間インキュベートした。標準ＡｌｐｈａＬＩＳＡ設定を使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上でシグナルを読み取った。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
ＳＯＳ１ ｐＥＲＫ ＩＣ５０アッセイの結果を、以下の表１１に示す。
表８キー：≦１μＭ＋；＞１μＭ＋＋。
Figure 2022522778000395
Figure 2022522778000396
Figure 2022522778000397
Figure 2022522778000398
Figure 2022522778000399
Figure 2022522778000400
Figure 2022522778000401
インビボ腫瘍細胞増殖単独及びＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤ＭＲＴＸ１２５７との組み合わせに対するＳＯＳ１阻害剤（化合物Ａ）の効果
目的：ヌードマウスにおけるヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ＮＣＩ－Ｈ３５８異種移植片モデルにおける経口投与後の、ＳＯＳ１阻害剤化合物Ａ単独、及びＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤ＭＲＴＸ１２５７との組み合わせの有効性を評価すること。
方法：インビボでの腫瘍細胞増殖への本発明のＳＯＳ１阻害剤（化合物Ａ）の効果を、雌ｂａｌｂ／ｃ無胸腺ヌードマウス（６～８週齢）を使用して、ＮＳＣＬＣ ＮＣＩ－Ｈ３５８異種移植片モデルで評価した。マウスに、５０％マトリゲル（５ｅ６細胞／マウス）中のＨ３５８腫瘍細胞を、脇腹に皮下に移植した。腫瘍が約２００ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを処置群及び被験物質またはビヒクル（２％ ＨＰＭＣ、５０ｍＭクエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４）中０．１％ ｔｗｅｅｎ）の投与にランダム化した。（デジタルキャリパーを使用して）体重及び腫瘍体積を、試験エンドポイントまで週に２回測定した。化合物を、経口摂取によって毎日投与した。
結果：図１Ａは、５０及び２５０ｍｇ／ｋｇの経口投与（腫瘍増殖阻害、それぞれ、ＴＧＩ＝４４及び７８％）での化合物Ａ、及び１０ｍｇ／ｋｇ（７６％）でのＭＲＴＸ１２５７の１日繰り返し投与することの有効性を示す。２５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ及び単剤としてのＭＲＴＸ１２５７は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにおける事後Ｔｕｋｅｙ検定を介した複数の比較と共に、腫瘍体積の通常の一方向ＡＮＯＶＡによって評価されるように、ビヒクル対照と比較して、それぞれ、＊＊＊ｐ≦０．００１及び＊ｐ≦０．０５に有意な腫瘍増殖阻害を引き起こした。注記Ｈ３５８モデルについて、５０ｍｇ／ｋｇでのＭＲＴＸ１２５７は、回帰を達成したため、準最適用量を使用して、化合物Ａとの組み合わせ効果を観察した。
組み合わせて投与した場合、５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａと１０ｍｇ／ｋｇのＭＲＴＸ１２５７とを併用すると、平均２１％の退縮が生じた。試験の終了時に、併用群の７／１０マウスは、ベースラインから１０％超の腫瘍退縮を達成した。
すべての治療は、体重によって評価されるように、研究の期間にわたって良好な耐容性であった（図１Ｂ）。図１Ｃは、ＭＲＴＸ１２５７の構造を示す。ＭＲＴＸ１２５７は、市販されている（ＣＡＳ番号２２０６７３６－０４－９）。
結論：化合物Ａは、１日５０ｍｇ／ｋｇ及び２５０ｍｇ／ｋｇの経口投与後のＮＣＩ－Ｈ３５８非小細胞肺癌異種移植片モデルにおいて、統計的に有意かつ用量依存的な有効性を示した。ＭＲＴＸ１２５７はまた、このモデルにおいて、１日１０ｍｇ／ｋｇの準最適用量で有効性を示した。単剤としての化合物Ａ、及びＭＲＴＸ１２５７との併用は、良好な忍容性であり、併用レジメンは、研究の終了時に７／１０の腫瘍退縮をもたらした。
同等物
本発明を上記の特定の実施形態と併せて説明してきたが、それらの多くの代替、修正、及び他の変形が当業者には明らかであろう。そのようなすべての代替、修正、及び変形は、本発明の趣旨及び範囲内に含まれることが意図されている。

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
    Figure 2022522778000402
     式中、
    Ｑ１が、ＣＨまたはＮであり、
    Ｑ４が、ＣＨ、Ｃ、またはＮであり、
    各Ｑ２が、独立して、Ｃ－Ｒ１またはＮであり、一方のＱ２が、Ｎであり、他方のＱ２が、Ｃ－Ｒ１であり、
    各Ｑ３及びＱ５が、独立して、Ｃ（ＲＱＣ）２、ＮＲＱＮ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２であり、各ＲＱＣが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または６～１０員アリールであり、各ＲＱＮが、独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、または６～１０員アリールであり、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＲＱＮ、Ｏ、またはＳＯ２であり、
    ｍが、０、１、２、または３であり、
    ｎが、０、１、２、または３であり、
    ｍが０である場合、ｎが、０ではなく、
    Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＣＯＮＨＲ１ａ、－ＮＨＲ１ａ、－ＯＲ１ａ、シクロプロピル、アゼチジニル、及び－ＣＮからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル及びアゼチジニルが、ハロゲン、Ｒ１ａ、－ＮＨＲ１ａ、または－ＯＲ１ａで任意に置換され、Ｒ１ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、３～６員ヘテロシクリル、またはＣ１－６ハロアルキルであり、
    Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
    Figure 2022522778000403
     －Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＯＲ２ａ、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールの各々が、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６メトキシアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、＝Ｎ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＳＯ２Ｒ２ａ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
    Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、または－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、
    Ｒ２ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ２ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ、またはハロもしくは－ＯＨで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｈであるか、またはＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成し、
    Ａが、任意に置換された６員アリール、または任意に置換された５～６員ヘテロアリールであり、
    但し、
    Figure 2022522778000404
     が、
    Figure 2022522778000405
     である場合、
    Ｒ１が、Ｈではないものとする、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  2. 式（Ｉ－ａ）の構造を有し、
    Figure 2022522778000406
     式中、
    Ｑ１、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、ｍ、ｎ、及びＡが、請求項１に定義されるとおりであり、
    Ｑ２が、ＣＨまたはＮであり、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＲＱＮ、Ｏ、またはＳＯ２であり、
    Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、－ＣＮ、及び－ＯＲ１ａからなる群から選択され、Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、または－Ｏ－からなる群から選択され、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
    Ｒ２が、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ｑが、１～５の数であり、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールの各々が、独立して、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａが、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、Ｒ２ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ３及びＲ４が、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｈではないか、またはＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  3. Ａが、任意に置換された６員アリールである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  4. Ａが、任意に置換された５～６員ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  5. 式（Ｖ）の構造を有し、
    Figure 2022522778000407
     式中、
    Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、請求項１に定義されるとおりであり、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されるか、または任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、３～１４員縮合環を形成し、
    Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから選択され、
    Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  6. 式（Ｖ－ａ）の構造を有し、
    Figure 2022522778000408
     式中、
    Ｑ１、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、ｍ、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４が、請求項５に定義されるとおりであり、
    Ｑ２が、ＣＨまたはＮであり、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＲＱＮ、Ｏ、またはＳＯ２であり、
    Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、－ＣＮ、及び－ＯＲ１ａからなる群から選択され、Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、または－Ｏ－からなる群から選択され、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数である、請求項５に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  7. 式（ＶＩ）の構造を有し、
    Figure 2022522778000409
     式中、
    Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、請求項１に定義されるとおりであり、
    Ｑ７及びＱ８が、それぞれ独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、但し、Ｑ７及びＱ８のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであるものとし、
    Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
    Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから選択され、
    Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  8. 構造（ＶＩ－ａ）を有し、
    Figure 2022522778000410
     式中、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ７、Ｑ８、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７が、請求項７に定義されるとおりである、請求項７に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  9. Figure 2022522778000411
     が、
    Figure 2022522778000412
     からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  10. Figure 2022522778000413
     が、
    Figure 2022522778000414
     からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  11. Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＨＲ１ａ、－ＯＲ１ａ、シクロプロピル、及び－ＣＮからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、ハロゲン、－ＮＨＲ１ａ、または－ＯＲ１ａで任意に置換され、Ｒ１ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～６員ヘテロシクリル、またはＣ１－６ハロアルキルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  12. Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、－ＣＮ、または－ＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  13. Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  14. Ｌ２が、
    Figure 2022522778000415
     からなる群から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  15. Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＯＲ２ａ、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールの各々が、独立して、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、＝Ｎ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  16. Ｒ２が、３～１４員ヘテロシクリルであり、前記３～１４員ヘテロシクリルが、ハロゲンまたは－ＯＲ２ａ、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、＝Ｎ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＳＯ２Ｒ２ａ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されたＣ１－６アルキルで任意に置換され、Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、または－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、Ｒ２ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  17. Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、－ＣＨ３であり、前記化合物が、以下の式の化合物であり、
    Figure 2022522778000416
     式中、Ａ、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、及びｎが、請求項２に定義されるとおりである、請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  18. Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、－ＣＨ３であり、前記化合物が、以下の式の化合物であり、
    Figure 2022522778000417
     式中、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、及びｎが、請求項５に定義されるとおりである、請求項５に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  19. コレクション１の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体。
  20. コレクション２の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体。
  21. コレクション３の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体。
  22. 表Ａの化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体。
  23. 請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
  24. 対象におけるＳＯＳ１を阻害する方法であって、前記対象に、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体を投与することを含む、前記方法。
  25. 細胞におけるＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用を阻害するか、または細胞におけるＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用を阻害する方法であって、前記細胞に、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体を投与することを含む、前記方法。
  26. 疾患を治療または予防する方法であって、前記疾患を治療または予防することが、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用の阻害、またはＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用の阻害を特徴とし、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量の請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体を投与することを含む、前記方法。
  27. がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体を投与することを含む、前記方法。
  28. 前記疾患またはがんが、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、血液癌、胆管癌、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道癌、慢性リンパ性白血病、肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫、腎癌、及び肉腫からなる群から選択される、請求項２６または２７に記載の方法。
  29. 前記疾患が、ＲＡＳ病である、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記ＲＡＳ病が、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、ヌーナン症候群（ＮＳ）、多発性黒子を伴うヌーナン症候群（ＮＳＭＬ）、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群（ＣＭ－ＡＶＭ）、コステロ症候群（ＣＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、レジウス症候群、及び遺伝性歯肉線維腫症からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
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