RU2811612C2 - Бициклические гетероциклильные соединения и их применения - Google Patents
Бициклические гетероциклильные соединения и их применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2811612C2 RU2811612C2 RU2021125277A RU2021125277A RU2811612C2 RU 2811612 C2 RU2811612 C2 RU 2811612C2 RU 2021125277 A RU2021125277 A RU 2021125277A RU 2021125277 A RU2021125277 A RU 2021125277A RU 2811612 C2 RU2811612 C2 RU 2811612C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- membered
- alkyl
- group
- sulfur
- nitrogen
- Prior art date
Links
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 title abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 309
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 201
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 200
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 187
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 186
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 140
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 127
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 119
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 118
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 114
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 102
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 97
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 95
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 81
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 76
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 69
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 69
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 69
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 67
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 62
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 61
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 52
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 51
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 47
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 44
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 44
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 42
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 40
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 34
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims abstract description 32
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 29
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims abstract description 22
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 14
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 101100404726 Arabidopsis thaliana NHX7 gene Proteins 0.000 claims abstract 12
- 102000057028 SOS1 Human genes 0.000 claims abstract 12
- 108700022176 SOS1 Proteins 0.000 claims abstract 12
- 101100197320 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RPL35A gene Proteins 0.000 claims abstract 12
- 101150100839 Sos1 gene Proteins 0.000 claims abstract 12
- 102000010838 rac1 GTP Binding Protein Human genes 0.000 claims abstract 4
- 108010062302 rac1 GTP Binding Protein Proteins 0.000 claims abstract 4
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- -1 substituted Chemical class 0.000 claims description 76
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 48
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 37
- 229910005965 SO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 13
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 7
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002927 Cardiofaciocutaneous syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003019 Neurofibromatosis 1 Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024834 Neurofibromatosis type 1 Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010067380 Costello Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029567 RASopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006334 Gingival Fibromatosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030839 Hereditary gingival fibromatosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000062 kidney sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022211 Arteriovenous Malformations Diseases 0.000 claims description 2
- 101100421901 Caenorhabditis elegans sos-1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 208000006286 Legius syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014729 capillary malformation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010024217 lentigo Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000005744 arteriovenous malformation Effects 0.000 claims 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 76
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 47
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 11
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N sulfur dioxide Inorganic materials O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 73
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 65
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 44
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 40
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 38
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 38
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 36
- 101150076031 RAS1 gene Proteins 0.000 description 35
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 33
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 28
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 description 27
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 25
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 23
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 22
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 19
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 17
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 16
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 13
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 13
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 13
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 13
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 12
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 12
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 12
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 9
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 9
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 9
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 9
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 8
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 208000029974 neurofibrosarcoma Diseases 0.000 description 8
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 8
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 7
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 7
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 102200006538 rs121913530 Human genes 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 7
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 6
- 102100030708 GTPase KRas Human genes 0.000 description 6
- 208000006050 Hemangiopericytoma Diseases 0.000 description 6
- 101000584612 Homo sapiens GTPase KRas Proteins 0.000 description 6
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 6
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 6
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 6
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 6
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzene Natural products NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 6
- 201000009020 malignant peripheral nerve sheath tumor Diseases 0.000 description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 6
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 5
- 108010067218 Guanine Nucleotide Exchange Factors Proteins 0.000 description 5
- 102000016285 Guanine Nucleotide Exchange Factors Human genes 0.000 description 5
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 5
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 208000037538 Myelomonocytic Juvenile Leukemia Diseases 0.000 description 5
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 5
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 5
- 201000005992 juvenile myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 5
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 5
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 102200006657 rs104894228 Human genes 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WJXFGDOFMONWMI-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=NC2=C1CNC2 WJXFGDOFMONWMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-ethyl-4-methyl-6-(1H-pyrazol-5-yl)-7-pyrido[2,3-d]pyrimidinone Chemical compound O=C1N(CC)C2=NC(N)=NC(C)=C2C=C1C=1C=CNN=1 RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 4
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 4
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 4
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 208000002125 Hemangioendothelioma Diseases 0.000 description 4
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 4
- 101100193693 Kirsten murine sarcoma virus K-RAS gene Proteins 0.000 description 4
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 4
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 4
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 4
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N benzocyclopentane Natural products C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 4
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 4
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 4
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 4
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 4
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 4
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 4
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 4
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 4
- 102200006532 rs112445441 Human genes 0.000 description 4
- 102220014333 rs112445441 Human genes 0.000 description 4
- 102200006531 rs121913529 Human genes 0.000 description 4
- 102200006537 rs121913529 Human genes 0.000 description 4
- 102200006539 rs121913529 Human genes 0.000 description 4
- 102200006541 rs121913530 Human genes 0.000 description 4
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- RWEVIPRMPFNTLO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-3-pyridinecarboxamide Chemical compound CN1C(=O)C(C)=CC(C(=O)NOCCO)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RWEVIPRMPFNTLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRYQLVCTQFBRLD-UIOOFZCWSA-N 2-[(2S)-4-[7-(8-methylnaphthalen-1-yl)-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-1-prop-2-enoylpiperazin-2-yl]acetonitrile Chemical compound C(C=C)(=O)N1[C@H](CN(CC1)C=1C2=C(N=C(N=1)OC[C@H]1N(CCC1)C)CN(CC2)C1=CC=CC2=CC=CC(=C12)C)CC#N YRYQLVCTQFBRLD-UIOOFZCWSA-N 0.000 description 3
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- YGUFCDOEKKVKJK-UHFFFAOYSA-N 6-(4-amino-4-methylpiperidin-1-yl)-3-(2,3-dichlorophenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound NC1(CCN(CC1)C1=CN=C(C(=N1)N)C1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)C YGUFCDOEKKVKJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 3
- 229940126638 Akt inhibitor Drugs 0.000 description 3
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 3
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000013446 GTP Phosphohydrolases Human genes 0.000 description 3
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 3
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 3
- 206010017708 Ganglioneuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 3
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 3
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 3
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 3
- TUVCWJQQGGETHL-UHFFFAOYSA-N PI-103 Chemical compound OC1=CC=CC(C=2N=C3C4=CC=CN=C4OC3=C(N3CCOCC3)N=2)=C1 TUVCWJQQGGETHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229940125999 RMC-4550 Drugs 0.000 description 3
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKUYEYLZXGGCRD-ORAYPTAESA-N [3-[(3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-6-(2,3-dichlorophenyl)-5-methylpyrazin-2-yl]methanol Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](OCC11CCN(CC1)C=1C(=NC(=C(N=1)C)C1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)CO)C IKUYEYLZXGGCRD-ORAYPTAESA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 3
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 3
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 3
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N cobimetinib fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F.C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F RESIMIUSNACMNW-BXRWSSRYSA-N 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 3
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 3
- 201000008361 ganglioneuroma Diseases 0.000 description 3
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 3
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 3
- IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 IFSDAJWBUCMOAH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 3
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 3
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 3
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000004197 mesenchymoma Diseases 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 3
- RDSACQWTXKSHJT-NSHDSACASA-N n-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodoanilino)-6-methoxyphenyl]-1-[(2s)-2,3-dihydroxypropyl]cyclopropane-1-sulfonamide Chemical compound C1CC1(C[C@H](O)CO)S(=O)(=O)NC=1C(OC)=CC(F)=C(F)C=1NC1=CC=C(I)C=C1F RDSACQWTXKSHJT-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N pictrelisib Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCN1CC1=CC2=NC(C=3C=4C=NNC=4C=CC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 LHNIIDJUOCFXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 3
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 102200006562 rs104894231 Human genes 0.000 description 3
- 102200006520 rs121913240 Human genes 0.000 description 3
- 102200006525 rs121913240 Human genes 0.000 description 3
- 102200006540 rs121913530 Human genes 0.000 description 3
- 102200006533 rs121913535 Human genes 0.000 description 3
- 102200006564 rs121917759 Human genes 0.000 description 3
- 102200007373 rs17851045 Human genes 0.000 description 3
- 102200006648 rs28933406 Human genes 0.000 description 3
- 102200006593 rs727503093 Human genes 0.000 description 3
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 3
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N (2s)-1-[4-[[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-methyl-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl]piperazin-1-yl]-2-hydroxypropan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)[C@@H](O)C)CCN1CC1=C(C)C2=NC(C=3C=NC(N)=NC=3)=NC(N3CCOCC3)=C2S1 YOVVNQKCSKSHKT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N (2s)-2-[[(2s)-3-carboxy-2-[[2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[4-oxo-4-[[4-(4-oxo-8-phenylchromen-2-yl)morpholin-4-ium-4-yl]methoxy]butanoyl]amino]pentanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C(=O)C2=CC=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2OC=1[N+]1(COC(=O)CCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CCOCC1 SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N 0.000 description 2
- OYYVWNDMOQPMGE-SDQBBNPISA-N (5z)-5-[[5-(4-fluoro-2-hydroxyphenyl)furan-2-yl]methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=C/1C(=O)NC(=O)S\1 OYYVWNDMOQPMGE-SDQBBNPISA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGYTYZKWKUXRKA-MRXNPFEDSA-N 1-[4-[3-amino-5-[(4S)-4-amino-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]pyrazin-2-yl]sulfanyl-3,3-difluoro-2H-indol-1-yl]ethanone Chemical compound NC=1C(=NC=C(N=1)N1CCC2([C@@H](COC2)N)CC1)SC1=C2C(CN(C2=CC=C1)C(C)=O)(F)F HGYTYZKWKUXRKA-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 2
- PIMQWRZWLQKKBJ-SFHVURJKSA-N 2-[(2S)-1-[3-ethyl-7-[(1-oxido-3-pyridin-1-iumyl)methylamino]-5-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl]-2-piperidinyl]ethanol Chemical compound C=1C(N2[C@@H](CCCC2)CCO)=NC2=C(CC)C=NN2C=1NCC1=CC=C[N+]([O-])=C1 PIMQWRZWLQKKBJ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-[[3-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinoxalin-2-yl]sulfamoyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)NS(=O)(=O)C=2C=C(NC(=O)C(C)(C)N)C=CC=2)=C1 QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-methoxy-17beta-estradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 2
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDVJGMBKOKNUNF-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydropyrrolo[3,4-d]pyrimidin-6-amine Chemical compound NN1Cc2cncnc2C1 QDVJGMBKOKNUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPRAGQJXBLMUEL-UHFFFAOYSA-N 9-(1-anilinoethyl)-7-methyl-2-(4-morpholinyl)-4-pyrido[1,2-a]pyrimidinone Chemical compound C=1C(C)=CN(C(C=C(N=2)N3CCOCC3)=O)C=2C=1C(C)NC1=CC=CC=C1 CPRAGQJXBLMUEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000321096 Adenoides Species 0.000 description 2
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 2
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000035821 Benign schwannoma Diseases 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150015280 Cel gene Proteins 0.000 description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 101100015729 Drosophila melanogaster drk gene Proteins 0.000 description 2
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 2
- 108091006020 Fc-tagged proteins Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 102100039788 GTPase NRas Human genes 0.000 description 2
- 102000018898 GTPase-Activating Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091006094 GTPase-accelerating proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 2
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 2
- 101000779641 Homo sapiens ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000744505 Homo sapiens GTPase NRas Proteins 0.000 description 2
- 101000686246 Homo sapiens Ras-related protein R-Ras Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N LY294002 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=C(N3CCOCC3)OC2=C1C1=CC=CC=C1 CZQHHVNHHHRRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 2
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 description 2
- 208000004138 Lymphangiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 229940126560 MAPK inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102000008135 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010035196 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000009308 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2 Human genes 0.000 description 2
- 108010034057 Mechanistic Target of Rapamycin Complex 2 Proteins 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- FCKJZIRDZMVDEM-UHFFFAOYSA-N N-(7,8-dimethoxy-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-c]quinazolin-5-ylidene)pyridine-3-carboxamide Chemical compound COC1=C(C2=NC(=NC(=O)C3=CN=CC=C3)N4CCNC4=C2C=C1)OC FCKJZIRDZMVDEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIUAUNHCRHHYNE-JTQLQIEISA-N N-[(2S)-2,3-dihydroxypropyl]-3-(2-fluoro-4-iodoanilino)-4-pyridinecarboxamide Chemical compound OC[C@@H](O)CNC(=O)C1=CC=NC=C1NC1=CC=C(I)C=C1F VIUAUNHCRHHYNE-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 201000004404 Neurofibroma Diseases 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 208000031839 Peripheral nerve sheath tumour malignant Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 2
- 208000033766 Prolymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000034541 Rare lymphatic malformation Diseases 0.000 description 2
- 102100024683 Ras-related protein R-Ras Human genes 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 229940126271 SOS1 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010059447 Son of Sevenless Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000005588 Son of Sevenless Proteins Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 2
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000728 Thymus Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 2
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 description 2
- 210000002534 adenoid Anatomy 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 2
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 2
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229950003054 binimetinib Drugs 0.000 description 2
- ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N binimetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1F ACWZRVQXLIRSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 2
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 2
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 2
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 2
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 2
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 2
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009859 dinaciclib Drugs 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 2
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 2
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 2
- 201000006604 granular cell tumor Diseases 0.000 description 2
- 101150098203 grb2 gene Proteins 0.000 description 2
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- UHEBDUAFKQHUBV-UHFFFAOYSA-N jspy-st000261 Chemical compound C1=CC=C2C3=C(C(=O)NC4)C4=C(C=4C(=CC=C(C=4)COC(C)C)N4CCCOC(=O)CN(C)C)C4=C3CC2=C1 UHEBDUAFKQHUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940000764 kyprolis Drugs 0.000 description 2
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 2
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000000966 lung oat cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 2
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 2
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010073131 oligoastrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 2
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005184 panobinostat Drugs 0.000 description 2
- FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N panobinostat Chemical compound CC1=NC2=CC=C[CH]C2=C1CCNCC1=CC=C(\C=C\C(=O)NO)C=C1 FWZRWHZDXBDTFK-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 2
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229950002592 pimasertib Drugs 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 102220197834 rs121913535 Human genes 0.000 description 2
- 102200007376 rs770248150 Human genes 0.000 description 2
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 2
- 229950010746 selumetinib Drugs 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 2
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 201000001255 thymus lipoma Diseases 0.000 description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- HOGVTUZUJGHKPL-HTVVRFAVSA-N triciribine Chemical compound C=12C3=NC=NC=1N(C)N=C(N)C2=CN3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O HOGVTUZUJGHKPL-HTVVRFAVSA-N 0.000 description 2
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 2
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 2
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 2
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 2
- 206010051251 xanthogranuloma Diseases 0.000 description 2
- AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N (+)-DDM Natural products C=CC=CC(C)C(OC(N)=O)C(C)C(O)C(C)CC(C)=CC(C)C(O)C(C)C=CC(O)CC1OC(=O)C(C)C(O)C1C AADVCYNFEREWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSSYCIGJYCVRRK-RQJHMYQMSA-N (-)-carbovir Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1C[C@H](CO)C=C1 XSSYCIGJYCVRRK-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- PKYIMGFMRFVOMB-LDLOPFEMSA-N (2R)-2-[5-[3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-[2-[[2-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound COc1ccccc1-c1nccc(COc2ccccc2C[C@@H](Oc2ncnc3sc(c(-c4ccc(OCCN5CCN(C)CC5)c(Cl)c4C)c23)-c2ccc(F)cc2)C(O)=O)n1 PKYIMGFMRFVOMB-LDLOPFEMSA-N 0.000 description 1
- ZFBHXVOCZBPADE-SSEXGKCCSA-N (2R)-2-[5-[3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-(5-fluorofuran-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]oxy-3-[2-[[2-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CN1CCN(CCOc2ccc(-c3c(sc4ncnc(O[C@H](Cc5ccccc5OCc5ccnn5CC(F)(F)F)C(O)=O)c34)-c3ccc(F)o3)c(C)c2Cl)CC1 ZFBHXVOCZBPADE-SSEXGKCCSA-N 0.000 description 1
- STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N (2S)-N1-[4-methyl-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-4-pyridinyl]-2-thiazolyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound S1C(C=2C=C(N=CC=2)C(C)(C)C(F)(F)F)=C(C)N=C1NC(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- JWOGUUIOCYMBPV-GMFLJSBRSA-N (3S,6S,9S,12R)-3-[(2S)-Butan-2-yl]-6-[(1-methoxyindol-3-yl)methyl]-9-(6-oxooctyl)-1,4,7,10-tetrazabicyclo[10.4.0]hexadecane-2,5,8,11-tetrone Chemical compound N1C(=O)[C@H](CCCCCC(=O)CC)NC(=O)[C@H]2CCCCN2C(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CC1=CN(OC)C2=CC=CC=C12 JWOGUUIOCYMBPV-GMFLJSBRSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- ZCGNOLQNACZJCN-VMMOASCLSA-N (5ar,8ar,9r)-5-[[(2r,4ar,6r,7r,8r,8as)-7,8-dihydroxy-2-methyl-4,4a,6,7,8,8a-hexahydropyrano[3,2-d][1,3]dioxin-6-yl]oxy]-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one;n,3-bis(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2$ Chemical compound [CH3-].[CH3-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1.ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl.COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 ZCGNOLQNACZJCN-VMMOASCLSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- QDITZBLZQQZVEE-YBEGLDIGSA-N (5z)-5-[(4-pyridin-4-ylquinolin-6-yl)methylidene]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound S1C(=O)NC(=O)\C1=C\C1=CC=C(N=CC=C2C=3C=CN=CC=3)C2=C1 QDITZBLZQQZVEE-YBEGLDIGSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- VHZOZCRALQEBDG-UHFFFAOYSA-N (E)-sarcodictyin A Natural products C1=CC2(C)OC1(O)C(C(=O)OC)=CC1C(C(C)C)CC=C(C)C1CC2OC(=O)C=CC1=CN(C)C=N1 VHZOZCRALQEBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 1-(2-chloroethyl)-1-nitroso-3-[(3r,4r,5s,6r)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]urea Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](NC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@@H]1O MYBLAOJMRYYKMS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- XLSYZSRXVVCHLS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-[[4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-yl]methyl]phenyl]-4-oxo-1h-indeno[1,2-c]pyrazol-5-yl]-3-morpholin-4-ylurea Chemical compound C1CN(CCOC)CCN1CC1=CC=C(C=2C=3C(=O)C4=C(NC(=O)NN5CCOCC5)C=CC=C4C=3NN=2)C=C1 XLSYZSRXVVCHLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-(dimethylamino)piperidine-1-carbonyl]phenyl]-3-[4-(4,6-dimorpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl)phenyl]urea Chemical compound C1CC(N(C)C)CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(C=2N=C(N=C(N=2)N2CCOCC2)N2CCOCC2)C=C1 DWZAEMINVBZMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLJORQYAOTYVQS-OGCOKEDGSA-N 17-hydroxywortmannin Chemical class C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CC[C@H](O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O XLJORQYAOTYVQS-OGCOKEDGSA-N 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 18beta-glycyrrhetic acid Chemical compound C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C(O)=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-YKLVYJNSSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFMMXOIFOQCCGU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-4-iodoanilino)-N-(cyclopropylmethoxy)-3,4-difluorobenzamide Chemical compound C=1C=C(I)C=C(Cl)C=1NC1=C(F)C(F)=CC=C1C(=O)NOCC1CC1 GFMMXOIFOQCCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUYVJBBSBPUKBT-AWEZNQCLSA-N 2-[(1s)-1-[(2-amino-7h-purin-6-yl)amino]ethyl]-5-methyl-3-(2-methylphenyl)quinazolin-4-one Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3NC=NC=3N=C(N)N=2)C)=NC2=CC=CC(C)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1C PUYVJBBSBPUKBT-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- PEMUGDMSUDYLHU-ZEQRLZLVSA-N 2-[(2S)-4-[7-(8-chloronaphthalen-1-yl)-2-[[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-6,8-dihydro-5H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-4-yl]-1-(2-fluoroprop-2-enoyl)piperazin-2-yl]acetonitrile Chemical compound ClC=1C=CC=C2C=CC=C(C=12)N1CC=2N=C(N=C(C=2CC1)N1C[C@@H](N(CC1)C(C(=C)F)=O)CC#N)OC[C@H]1N(CCC1)C PEMUGDMSUDYLHU-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRPGRAKIAJJGMM-OCCSQVGLSA-N 2-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-5,7-dihydroxy-8-[(2r,3s)-2-(hydroxymethyl)-1-methylpyrrolidin-3-yl]chromen-4-one Chemical compound OC[C@@H]1N(C)CC[C@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC(=CC=1)C(F)(F)F)Cl)=CC2=O MRPGRAKIAJJGMM-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 1
- PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 2-[[(2S,4S)-2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxo-1,3,2lambda5-oxazaphosphinan-4-yl]sulfanyl]ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS[C@H]1CCO[P@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 PBUUPFTVAPUWDE-UGZDLDLSSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- IVQVBMWPWPTSNO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-6-[5-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)thiophen-2-yl]naphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=C(C=2C=C3C=CC(O)=C(C=O)C3=CC=2)S1 IVQVBMWPWPTSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- OPJKGTJXHVPYIM-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enamide;phenol Chemical compound CC(=C)C(N)=O.OC1=CC=CC=C1 OPJKGTJXHVPYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQMYBFFYPTMFE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-morpholin-4-ylpyrido[2,3]furo[2,4-b]pyrimidin-2-yl)phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC(C=2N=C3C4=CC=CN=C4OC3=C(N3CCOCC3)N=2)=C1 XSQMYBFFYPTMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCLQNICOARASSR-SECBINFHSA-N 3-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-5-(2-fluoro-4-iodoanilino)-8-methylpyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione Chemical compound FC=1C(=O)N(C)C=2N=CN(C[C@@H](O)CO)C(=O)C=2C=1NC1=CC=C(I)C=C1F RCLQNICOARASSR-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- JUSFANSTBFGBAF-IRXDYDNUSA-N 3-[2,4-bis[(3s)-3-methylmorpholin-4-yl]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC(C=2N=C3N=C(N=C(C3=CC=2)N2[C@H](COCC2)C)N2[C@H](COCC2)C)=C1 JUSFANSTBFGBAF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- OVPNQJVDAFNBDN-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dichlorobenzamido)-N-(piperidin-4-yl)-pyrazole-3-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C(=O)NC1=CNN=C1C(=O)NC1CCNCC1 OVPNQJVDAFNBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHUHGONHHOGFKQ-UHFFFAOYSA-N 4-(benzylamino)-2-chloro-5,7-dihydropyrrolo[3,4-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical class C(C1=CC=CC=C1)NC=1C2=C(N=C(N=1)Cl)CN(C2)C(=O)N OHUHGONHHOGFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRTYMTLOIHAOMC-UHFFFAOYSA-N 4-(benzylamino)-5,7-dihydropyrrolo[3,4-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC=1C2=C(N=CN=1)CN(C2)C(=O)N NRTYMTLOIHAOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- SINQIEAULQKUPD-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(6-methoxy-2-naphthalenyl)-2-(4-methylsulfinylphenyl)-1H-imidazol-5-yl]pyridine Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C=C1C=1N=C(C=2C=CC(=CC=2)S(C)=O)NC=1C1=CC=NC=C1 SINQIEAULQKUPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC(NC=2N=C3C4=CC=C(Cl)C=C4C(=NCC3=CN=2)C=2C(=CC=CC=2F)OC)=C1 ZLHFILGSQDJULK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- VCPBYLUDWGYFIQ-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-(butylamino)-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1CC1=CC=CC=C1 VCPBYLUDWGYFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSTUJEXAPHIEIM-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-[6-[[4-(2-hydroxypropan-2-yl)piperidin-1-yl]methyl]-1-[4-(propan-2-ylcarbamoyl)cyclohexyl]benzimidazol-2-yl]benzamide Chemical compound C1CC(C(=O)NC(C)C)CCC1N(C=1C(=CC=C(CN2CCC(CC2)C(C)(C)O)C=1)N\1)C/1=N/C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 WSTUJEXAPHIEIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- VERUFXOALATMPS-UHFFFAOYSA-N 5,5-diamino-2-(2-phenylethenyl)cyclohex-3-ene-1,1-disulfonic acid Chemical compound C1=CC(N)(N)CC(S(O)(=O)=O)(S(O)(=O)=O)C1C=CC1=CC=CC=C1 VERUFXOALATMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIWGVHKTSNDLC-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydropyrrolo[3,4-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=CN=C2CN(C(=O)N)CC2=C1 XMIWGVHKTSNDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYLDXIAOMVERTK-UHFFFAOYSA-N 5-(4-amino-1-propan-2-yl-3-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinyl)-1,3-benzoxazol-2-amine Chemical compound C12=C(N)N=CN=C2N(C(C)C)N=C1C1=CC=C(OC(N)=N2)C2=C1 GYLDXIAOMVERTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKKCGLXULFRAET-UHFFFAOYSA-N 5-[7-methyl-6-[(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound S1C2=C(N3CCOCC3)N=C(C=3C=NC(N)=NC=3)N=C2C(C)=C1CN1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 AKKCGLXULFRAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[2-(dimethylamino)ethyl]benzo[de]isoquinoline-1,3-dione Chemical compound NC1=CC(C(N(CCN(C)C)C2=O)=O)=C3C2=CC=CC3=C1 UPALIKSFLSVKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-n-(2-dimethylphosphorylphenyl)-2-n-[2-methoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1P(C)(C)=O AILRADAXUVEEIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQWUGDVOUVUTOY-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-N2-[2-methoxy-4-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]phenyl]-N4-(2-propan-2-ylsulfonylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C(C)C QQWUGDVOUVUTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLYMPHUVMRFTFV-QLFBSQMISA-N 6-amino-5-[(1r)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-n-[4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazine-1-carbonyl]phenyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NN=1)N)=CC=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1C[C@H](C)N[C@H](C)C1 GLYMPHUVMRFTFV-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MYYIMZRZXIQBGI-HVIRSNARSA-N 6alpha-Fluoroprednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C[C@H](F)C2=C1 MYYIMZRZXIQBGI-HVIRSNARSA-N 0.000 description 1
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 7beta-hydroxystaurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 8-chloro-2-phenyl-3-[(1S)-1-(7H-purin-6-ylamino)ethyl]-1-isoquinolinone Chemical compound C1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)=CC2=CC=CC(Cl)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 SJVQHLPISAIATJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyoctyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCCCCCCCO YPMOAQISONSSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGGBYMDAPCCKCT-UHFFFAOYSA-N ASP-3026 Chemical compound COC1=CC(N2CCC(CC2)N2CCN(C)CC2)=CC=C1NC(N=1)=NC=NC=1NC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)C(C)C MGGBYMDAPCCKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001783 Adamantinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 1
- ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N Afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N Aglycone-Rebeccamycin Natural products N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C(C(=O)NC3=O)C3=C2C2=C1C(Cl)=CC=C2 ZGCSNRKSJLVANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007730 Akt signaling Effects 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102220640055 Alpha-mannosidase 2_G12L_mutation Human genes 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122531 Anaplastic lymphoma kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N Apaziquone Chemical compound CN1C(\C=C\CO)=C(CO)C(C2=O)=C1C(=O)C=C2N1CC1 MXPOCMVWFLDDLZ-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- YUXMAKUNSXIEKN-BTJKTKAUSA-N BGT226 Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=NC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N=CC2=C3N(C=4C=C(C(N5CCNCC5)=CC=4)C(F)(F)F)C(=O)N2C)C3=C1 YUXMAKUNSXIEKN-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 206010073106 Bone giant cell tumour malignant Diseases 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N Bullatacinone Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@H]2OC(=O)[C@H](CC(C)=O)C2)CC1 KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N Bullatacinone Natural products O=C(C[C@H]1C(=O)O[C@H](CCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)C1)C KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N 0.000 description 1
- 208000023611 Burkitt leukaemia Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O Chemical compound CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940124297 CDK 4/6 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- JQNINBDKGLWYMU-GEAQBIRJSA-N CO[C@H]1\C=C\C[C@H](C)[C@@H](C)S(=O)(=O)NC(=O)C2=CC3=C(OC[C@]4(CCCC5=C4C=CC(Cl)=C5)CN3C[C@@H]3CC[C@@H]13)C=C2 Chemical compound CO[C@H]1\C=C\C[C@H](C)[C@@H](C)S(=O)(=O)NC(=O)C2=CC3=C(OC[C@]4(CCCC5=C4C=CC(Cl)=C5)CN3C[C@@H]3CC[C@@H]13)C=C2 JQNINBDKGLWYMU-GEAQBIRJSA-N 0.000 description 1
- 229960005529 CRLX101 Drugs 0.000 description 1
- 101150070562 CRTC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 101100463133 Caenorhabditis elegans pdl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 201000000274 Carcinosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 240000006432 Carica papaya Species 0.000 description 1
- 235000009467 Carica papaya Nutrition 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008583 Chloroma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004139 Choroid Plexus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 206010073140 Clear cell sarcoma of soft tissue Diseases 0.000 description 1
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010003384 Colony-Stimulating Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004626 Colony-Stimulating Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009798 Craniopharyngioma Diseases 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000008743 Desmoplastic Small Round Cell Tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N Diacetoxyscirpenol Natural products CC(=O)OCC12CCC(C)=CC1OC1C(O)C(OC(C)=O)C2(C)C11CO1 AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N Difluprednate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@](C(=O)COC(C)=O)(OC(=O)CCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WYQPLTPSGFELIB-JTQPXKBDSA-N 0.000 description 1
- AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N Discodermolide Chemical compound C=C\C=C/[C@H](C)[C@H](OC(N)=O)[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C/[C@@H](O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H]1C AADVCYNFEREWOS-OBRABYBLSA-N 0.000 description 1
- 101800001224 Disintegrin Proteins 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122558 EGFR antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 102000050554 Eph Family Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008815 Eph receptors Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005231 Epithelioid sarcoma Diseases 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N Epothilone B Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C QXRSDHAAWVKZLJ-OXZHEXMSSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016803 Extraskeletal Ewing sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003364 Extraskeletal myxoid chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010015848 Extraskeletal osteosarcomas Diseases 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N Flurandrenolide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O POPFMWWJOGLOIF-XWCQMRHXSA-N 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 1
- 102100031351 Galectin-9 Human genes 0.000 description 1
- 101100229077 Gallus gallus GAL9 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 206010018381 Glomus tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N Glycyrrhetinsaeure Natural products C12C(=O)C=C3C4CC(C)(C(O)=O)CCC4(C)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1(C)C MPDGHEJMBKOTSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060980 Granular cell tumour Diseases 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100033067 Growth factor receptor-bound protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108091009389 Growth factor receptor-bound protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000017891 HER2 positive breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017605 Hodgkin disease nodular sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 101000584633 Homo sapiens GTPase HRas Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000852815 Homo sapiens Insulin receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 description 1
- 101000579425 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Proteins 0.000 description 1
- 101100477992 Homo sapiens SOS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000777293 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk1 Proteins 0.000 description 1
- 101000777277 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Chk2 Proteins 0.000 description 1
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 1
- 101000851018 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000029966 Hutchinson Melanotic Freckle Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003458 I kappa b kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- GNWHRHGTIBRNSM-UHFFFAOYSA-N IC-87114 Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(=O)C2=C(C)C=CC=C2N=C1CN1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 GNWHRHGTIBRNSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- IVYPNXXAYMYVSP-UHFFFAOYSA-N Indole-3-carbinol Natural products C1=CC=C2C(CO)=CNC2=C1 IVYPNXXAYMYVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036721 Insulin receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010069755 K-ras gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100023012 Kallistatin Human genes 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007666 Klatskin Tumor Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KJQFBVYMGADDTQ-CVSPRKDYSA-N L-buthionine-(S,R)-sulfoximine Chemical compound CCCCS(=N)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O KJQFBVYMGADDTQ-CVSPRKDYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- 208000005101 LEOPARD Syndrome Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010069698 Langerhans' cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010024218 Lentigo maligna Diseases 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940126291 MAP855 Drugs 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 1
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026061 Mannan-binding lectin serine protease 1 Human genes 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N Marcellomycin Natural products C12=C(O)C=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C=C2C(C(=O)OC)C(CC)(O)CC1OC(OC1C)CC(N(C)C)C1OC(OC1C)CC(O)C1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 1
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 1
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 208000005410 Mediastinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N Medrysone Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@H](C(C)=O)CC[C@H]21 GZENKSODFLBBHQ-ILSZZQPISA-N 0.000 description 1
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009574 Mesenchymal Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710161855 Methionine aminopeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101710103983 Modulator of apoptosis 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010062901 Multiple lentigines syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- IYMKZHJAGBHDOV-SOIAMRQJSA-N N([C@H]1C2)C(O)[C@H](C)OC(C[C@H](C)O)O[C@@H]1[C@H](C)O[C@H]2O[C@H]1C[C@](O)(C(C)=O)CC2=C1C(O)=C(C(=O)C=1C(OC)=CC=CC=1C1=O)C1=C2O Chemical compound N([C@H]1C2)C(O)[C@H](C)OC(C[C@H](C)O)O[C@@H]1[C@H](C)O[C@H]2O[C@H]1C[C@](O)(C(C)=O)CC2=C1C(O)=C(C(=O)C=1C(OC)=CC=CC=1C1=O)C1=C2O IYMKZHJAGBHDOV-SOIAMRQJSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZYDVAGYRLSKP-UHFFFAOYSA-N N-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyl]-2-(N-phenylanilino)-5-pyrimidinecarboxamide Chemical compound N1=CC(C(=O)NCCCCCCC(=O)NO)=CN=C1N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QGZYDVAGYRLSKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150111783 NTRK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150117329 NTRK3 gene Proteins 0.000 description 1
- JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N Nafoxidine Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2C(C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 JEYWNNAZDLFBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028811 Natural killer-cell leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 101100247316 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) ras-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010708 Noonan syndrome with multiple lentigines Diseases 0.000 description 1
- 101150056950 Ntrk2 gene Proteins 0.000 description 1
- JWOGUUIOCYMBPV-UHFFFAOYSA-N OT-Key 11219 Natural products N1C(=O)C(CCCCCC(=O)CC)NC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CN(OC)C2=CC=CC=C12 JWOGUUIOCYMBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035327 Oestrogen receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000001715 Osteoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 1
- SUDAHWBOROXANE-VIFPVBQESA-N PD 0325901-Cl Chemical compound OC[C@H](O)CONC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F SUDAHWBOROXANE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940124060 PD-1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940123751 PD-L1 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940123940 PTEN inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150048674 PTPN11 gene Proteins 0.000 description 1
- QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N PX-866 Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2C2=C1[C@@]1(C)[C@@H](COC)OC(=O)\C(=C\N(CC=C)CC=C)C1=C(O)C2=O QIUASFSNWYMDFS-NILGECQDSA-N 0.000 description 1
- 208000025618 Paget disease of nipple Diseases 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010033963 Parathyroid tumour Diseases 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 208000002664 Pleural Solitary Fibrous Tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 206010035603 Pleural mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 206010036832 Prolactinoma Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 1
- 102000002727 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 description 1
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 description 1
- 206010051807 Pseudosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 102220530637 Putative apolipoprotein(a)-like protein 2_G12F_mutation Human genes 0.000 description 1
- 229940126002 RMC-4630 Drugs 0.000 description 1
- 229940127258 RMC-5552 Drugs 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 229940078123 Ras inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N Rebeccamycin Natural products OC1C(O)C(OC)C(CO)OC1N1C2=C3NC4=C(Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 QEHOIJJIZXRMAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N Roridin A Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H]4C[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)[C@@H](O)[C@H](C)CCO[C@H](\C=C\C=C/C(=O)O4)[C@H](O)C)O2 NSFWWJIQIKBZMJ-YKNYLIOZSA-N 0.000 description 1
- 108010005173 SERPIN-B5 Proteins 0.000 description 1
- 102000014400 SH2 domains Human genes 0.000 description 1
- 108050003452 SH2 domains Proteins 0.000 description 1
- 101150043971 SOS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100031081 Serine/threonine-protein kinase Chk1 Human genes 0.000 description 1
- 102100031075 Serine/threonine-protein kinase Chk2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030333 Serpin B5 Human genes 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041329 Somatostatinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101710108792 Stromelysin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 1
- 108050005271 Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000026651 T-cell prolymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000173 T-lymphoid precursor cell Anatomy 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010014401 TWEAK Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- LGGHDPFKSSRQNS-UHFFFAOYSA-N Tariquidar Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)NC3=CC(OC)=C(OC)C=C3C(=O)NC3=CC=C(C=C3)CCN3CCC=4C=C(C(=CC=4C3)OC)OC)=CN=C21 LGGHDPFKSSRQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 208000008963 Transient myeloproliferative syndrome Diseases 0.000 description 1
- TZIZWYVVGLXXFV-FLRHRWPCSA-N Triamcinolone hexacetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)CC(C)(C)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O TZIZWYVVGLXXFV-FLRHRWPCSA-N 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100028786 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 12A Human genes 0.000 description 1
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000009311 VIPoma Diseases 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N ZSTK-474 Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-ASUJBHBQSA-N [(2R,3R,4R,6R)-6-[[(6S,7S)-6-[(2S,4R,5R,6R)-4-[(2R,4R,5R,6R)-4-[(2S,4S,5S,6S)-5-acetyloxy-4-hydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-7-[(3S,4R)-3,4-dihydroxy-1-methoxy-2-oxopentyl]-4,10-dihydroxy-3-methyl-5-oxo-7,8-dihydro-6H-anthracen-2-yl]oxy]-4-[(2R,4R,5R,6R)-4-hydroxy-5-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-methyloxan-3-yl] acetate Chemical class COC([C@@H]1Cc2cc3cc(O[C@@H]4C[C@@H](O[C@@H]5C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O5)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O4)c(C)c(O)c3c(O)c2C(=O)[C@H]1O[C@H]1C[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H](O[C@H]3C[C@](C)(O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)O3)[C@H](O)[C@@H](C)O2)[C@H](O)[C@@H](C)O1)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O ZYVSOIYQKUDENJ-ASUJBHBQSA-N 0.000 description 1
- FKAWLXNLHHIHLA-YCBIHMBMSA-N [(2r,3r,5r,7r,8s,9s)-2-[(1s,3s,4s,5r,6r,7e,9e,11e,13z)-14-cyano-3,5-dihydroxy-1-methoxy-4,6,8,9,13-pentamethyltetradeca-7,9,11,13-tetraenyl]-9-[(e)-3-[2-[(2s)-4-[[(2s,3s,4s)-4-(dimethylamino)-2,3-dihydroxy-5-methoxypentanoyl]amino]butan-2-yl]-1,3-oxazol-4 Chemical compound O1C([C@@H](C)CCNC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](COC)N(C)C)=NC(\C=C\C[C@H]2[C@H]([C@H](O)C[C@]3(O2)C([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]([C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)\C=C(/C)\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C/C#N)OC)O3)(C)C)C)=C1 FKAWLXNLHHIHLA-YCBIHMBMSA-N 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N [(8r,9s,13s,14s,17s)-17-[2-[4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoyloxy]acetyl]oxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] benzoate Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4OC(=O)COC(=O)CCCC=1C=CC(=CC=1)N(CCCl)CCCl)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 IFJUINDAXYAPTO-UUBSBJJBSA-N 0.000 description 1
- XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N [(e)-(3-aminopyridin-2-yl)methylideneamino]thiourea Chemical compound NC(=S)N\N=C\C1=NC=CC=C1N XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N 0.000 description 1
- HISJAYUQVHMWTA-BLLLJJGKSA-N [6-(2-amino-3-chloropyridin-4-yl)sulfanyl-3-[(3S,4S)-4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl]-5-methylpyrazin-2-yl]methanol Chemical compound NC1=NC=CC(=C1Cl)SC1=C(N=C(C(=N1)CO)N1CCC2([C@@H]([C@@H](OC2)C)N)CC1)C HISJAYUQVHMWTA-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005186 abagovomab Drugs 0.000 description 1
- 229950001573 abemaciclib Drugs 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- 229950002684 aceglatone Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006336 acinar cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125665 acridine carboxamide Drugs 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229940124988 adagrasib Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229950009084 adecatumumab Drugs 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940042992 afinitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 208000015230 aggressive NK-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 101150045355 akt1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229960001611 alectinib Drugs 0.000 description 1
- KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N alectinib Chemical compound CCC1=CC=2C(=O)C(C3=CC=C(C=C3N3)C#N)=C3C(C)(C)C=2C=C1N(CC1)CCC1N1CCOCC1 KDGFLJKFZUIJMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001900 algestone Drugs 0.000 description 1
- LSWBQIAZNGURQV-WTBIUSKOSA-N algestone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 LSWBQIAZNGURQV-WTBIUSKOSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 229940125528 allosteric inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940125516 allosteric modulator Drugs 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010482 alpelisib Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001909 alveolar process Anatomy 0.000 description 1
- 229950010817 alvocidib Drugs 0.000 description 1
- BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N alvocidib Chemical compound O[C@@H]1CN(C)CC[C@@H]1C1=C(O)C=C(O)C2=C1OC(C=1C(=CC=CC=1)Cl)=CC2=O BIIVYFLTOXDAOV-YVEFUNNKSA-N 0.000 description 1
- 229960003099 amcinonide Drugs 0.000 description 1
- ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N amcinonide Chemical compound O([C@@]1([C@H](O2)C[C@@H]3[C@@]1(C[C@H](O)[C@]1(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]13)C)C(=O)COC(=O)C)C12CCCC1 ILKJAFIWWBXGDU-MOGDOJJUSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229960004701 amonafide Drugs 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003153 amsonate Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 229960005505 anti-CD22 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 1
- 229940045713 antineoplastic alkylating drug ethylene imines Drugs 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 229950002465 apaziquone Drugs 0.000 description 1
- 108010082820 apicidin Proteins 0.000 description 1
- 229930186608 apicidin Natural products 0.000 description 1
- 229960001164 apremilast Drugs 0.000 description 1
- IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N apremilast Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC([C@@H](CS(C)(=O)=O)N2C(C3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C2=O)=O)=C1 IMOZEMNVLZVGJZ-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- MDJRZSNPHZEMJH-MTMZYOSNSA-N artisone acetate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 MDJRZSNPHZEMJH-MTMZYOSNSA-N 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950003462 atiprimod Drugs 0.000 description 1
- SERHTTSLBVGRBY-UHFFFAOYSA-N atiprimod Chemical compound C1CC(CCC)(CCC)CCC11CN(CCCN(CC)CC)CC1 SERHTTSLBVGRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 239000012822 autophagy inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- OISFUZRUIGGTSD-LJTMIZJLSA-N azane;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound N.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO OISFUZRUIGGTSD-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229950011276 belotecan Drugs 0.000 description 1
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMDHCQAYESWHAE-UHFFFAOYSA-N benfluralin Chemical compound CCCCN(CC)C1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(F)(F)F)C=C1[N+]([O-])=O SMDHCQAYESWHAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229950005124 biricodar Drugs 0.000 description 1
- CGVWPQOFHSAKRR-NDEPHWFRSA-N biricodar Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)C(=O)N2[C@@H](CCCC2)C(=O)OC(CCCC=2C=NC=CC=2)CCCC=2C=NC=CC=2)=C1 CGVWPQOFHSAKRR-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 206010006007 bone sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950004272 brigatinib Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004271 brostallicin Drugs 0.000 description 1
- RXOVOXFAAGIKDQ-UHFFFAOYSA-N brostallicin Chemical compound C1=C(C(=O)NCCN=C(N)N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=3)C)C=2)C)=CN1C RXOVOXFAAGIKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- 229930182747 calyculin Natural products 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001602 ceritinib Drugs 0.000 description 1
- WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N ceritinib Chemical compound CC=1C=C(NC=2N=C(NC=3C(=CC=CC=3)NS(=O)(=O)C(C)C)C(Cl)=CN=2)C(OC(C)C)=CC=1C1CCNCC1 WRXDGGCKOUEOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- IHOVFYSQUDPMCN-DBEBIPAYSA-N chembl444172 Chemical compound C([C@H](COC=1C2=CC=CN=C2C=CC=1)O)N(CC1)CCN1[C@@H]1C2=CC=CC=C2[C@H]2C(F)(F)[C@H]2C2=CC=CC=C12 IHOVFYSQUDPMCN-DBEBIPAYSA-N 0.000 description 1
- XRZYELWZLNAXGE-KPKJPENVSA-N chembl539947 Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(\C=C(/C#N)C(N)=S)=CC(C(C)(C)C)=C1O XRZYELWZLNAXGE-KPKJPENVSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 201000005217 chondroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004777 chromones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229950009003 cilengitide Drugs 0.000 description 1
- AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N cilengitide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H]1CC1=CC=CC=C1 AMLYAMJWYAIXIA-VWNVYAMZSA-N 0.000 description 1
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000292 clear cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002842 clobetasol Drugs 0.000 description 1
- CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N clobetasol propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CBGUOGMQLZIXBE-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 1
- 229960004299 clocortolone Drugs 0.000 description 1
- YMTMADLUXIRMGX-RFPWEZLHSA-N clocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O YMTMADLUXIRMGX-RFPWEZLHSA-N 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002219 cloprednol Drugs 0.000 description 1
- YTJIBEDMAQUYSZ-FDNPDPBUSA-N cloprednol Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3C=C(Cl)C2=C1 YTJIBEDMAQUYSZ-FDNPDPBUSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N cobimetinib Chemical compound C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229950002550 copanlisib Drugs 0.000 description 1
- PZBCKZWLPGJMAO-UHFFFAOYSA-N copanlisib Chemical compound C1=CC=2C3=NCCN3C(NC(=O)C=3C=NC(N)=NC=3)=NC=2C(OC)=C1OCCCN1CCOCC1 PZBCKZWLPGJMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- 238000000315 cryotherapy Methods 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 229960001145 deflazacort Drugs 0.000 description 1
- FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N deflazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FBHSPRKOSMHSIF-GRMWVWQJSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960002593 desoximetasone Drugs 0.000 description 1
- VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N desoximetasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VWVSBHGCDBMOOT-IIEHVVJPSA-N 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N diaziquone Chemical compound O=C1C(NC(=O)OCC)=C(N2CC2)C(=O)C(NC(=O)OCC)=C1N1CC1 WVYXNIXAMZOZFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J dicalcium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O ACYGYJFTZSAZKR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLORYLAYLIXTID-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol diphosphate Chemical compound C=1C=C(OP(O)(O)=O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 NLORYLAYLIXTID-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 229960004091 diflucortolone Drugs 0.000 description 1
- OGPWIDANBSLJPC-RFPWEZLHSA-N diflucortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O OGPWIDANBSLJPC-RFPWEZLHSA-N 0.000 description 1
- 229960004875 difluprednate Drugs 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- DGODWNOPHMXOTR-UHFFFAOYSA-N dipotassium;dioxido(dioxo)osmium;dihydrate Chemical compound O.O.[K+].[K+].[O-][Os]([O-])(=O)=O DGODWNOPHMXOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- DCSRPHQBFSYJNN-UHFFFAOYSA-L disodium 4-[(2-arsonophenyl)diazenyl]-3-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].Oc1c(N=Nc2ccccc2[As](O)(O)=O)c2ccc(cc2cc1S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O DCSRPHQBFSYJNN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940056913 eftilagimod alfa Drugs 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 1
- MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N elsamitrucin Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](OC)[C@@H](N)[C@H]1O[C@@H]1[C@](O)(C)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C(O)C(C(O3)=O)=C4C5=C3C=CC(C)=C5C(=O)OC4=C12 MGQRRMONVLMKJL-KWJIQSIXSA-N 0.000 description 1
- 229950002339 elsamitrucin Drugs 0.000 description 1
- 201000009409 embryonal rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229950001969 encorafenib Drugs 0.000 description 1
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003720 enoxolone Drugs 0.000 description 1
- 229950000521 entrectinib Drugs 0.000 description 1
- 208000003401 eosinophilic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 108060002566 ephrin Proteins 0.000 description 1
- 102000012803 ephrin Human genes 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 description 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229950000206 estolate Drugs 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000007281 estrogen-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 1
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 229950000484 exisulind Drugs 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000011347 external beam therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002603 extrahepatic bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 201000008815 extraosseous osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020812 extrarenal rhabdoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000026043 eyelid cancer Diseases 0.000 description 1
- LVZYXEALRXBLJZ-ISQYCPACSA-N f60ne4xb53 Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H](C2)NP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)NP(S)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)N)COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)OCC(O)CNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)C=CC(N)=NC1=O LVZYXEALRXBLJZ-ISQYCPACSA-N 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- QXNWVJOHUAQHLM-AZUAARDMSA-N ferruginol Chemical compound CC([C@@H]1CC2)(C)CCC[C@]1(C)C1=C2C=C(C(C)C)C(O)=C1 QXNWVJOHUAQHLM-AZUAARDMSA-N 0.000 description 1
- HOJWCCXHGGCJQV-YLJYHZDGSA-N ferruginol Natural products CC(C)c1ccc2c(CC[C@@H]3C(C)(C)CCC[C@]23C)c1O HOJWCCXHGGCJQV-YLJYHZDGSA-N 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 108010068688 fibrinogen fragment E Proteins 0.000 description 1
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940013317 fish oils Drugs 0.000 description 1
- 229950002335 fluazacort Drugs 0.000 description 1
- BYZCJOHDXLROEC-RBWIMXSLSA-N fluazacort Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)=N[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BYZCJOHDXLROEC-RBWIMXSLSA-N 0.000 description 1
- NJNWEGFJCGYWQT-VSXGLTOVSA-N fluclorolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(Cl)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1Cl NJNWEGFJCGYWQT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229940094766 flucloronide Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960004511 fludroxycortide Drugs 0.000 description 1
- 229960003469 flumetasone Drugs 0.000 description 1
- WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N flumethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WXURHACBFYSXBI-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960001347 fluocinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- 229950008509 fluocortin butyl Drugs 0.000 description 1
- XWTIDFOGTCVGQB-FHIVUSPVSA-N fluocortin butyl Chemical group C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)C(=O)OCCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O XWTIDFOGTCVGQB-FHIVUSPVSA-N 0.000 description 1
- 229960003973 fluocortolone Drugs 0.000 description 1
- GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N fluocortolone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GAKMQHDJQHZUTJ-ULHLPKEOSA-N 0.000 description 1
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003590 fluperolone Drugs 0.000 description 1
- HHPZZKDXAFJLOH-QZIXMDIESA-N fluperolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)[C@@H](OC(C)=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O HHPZZKDXAFJLOH-QZIXMDIESA-N 0.000 description 1
- 229960002650 fluprednidene acetate Drugs 0.000 description 1
- DEFOZIFYUBUHHU-IYQKUMFPSA-N fluprednidene acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DEFOZIFYUBUHHU-IYQKUMFPSA-N 0.000 description 1
- 229960000618 fluprednisolone Drugs 0.000 description 1
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 229960000671 formocortal Drugs 0.000 description 1
- QNXUUBBKHBYRFW-QWAPGEGQSA-N formocortal Chemical compound C1C(C=O)=C2C=C(OCCCl)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QNXUUBBKHBYRFW-QWAPGEGQSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229950011423 forodesine Drugs 0.000 description 1
- 229960000297 fosfestrol Drugs 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002816 gill Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 210000004704 glottis Anatomy 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical class C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical class O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002475 halometasone Drugs 0.000 description 1
- GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N halometasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C(Cl)=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O GGXMRPUKBWXVHE-MIHLVHIWSA-N 0.000 description 1
- 210000001983 hard palate Anatomy 0.000 description 1
- 201000000615 hard palate cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000018060 hilar cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000284 histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 208000027706 hormone receptor-positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000050152 human BRAF Human genes 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N hydron;phenol;chloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1 ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 1
- 210000003026 hypopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- NITYDPDXAAFEIT-DYVFJYSZSA-N ilomastat Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)NC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)CC(=O)NO)=CNC2=C1 NITYDPDXAAFEIT-DYVFJYSZSA-N 0.000 description 1
- 229960003696 ilomastat Drugs 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 229950004291 imetelstat Drugs 0.000 description 1
- 125000005462 imide group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWKXDMQDITUYRK-KUBHLMPHSA-N immucillin H Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)N[C@H]1C1=CNC2=C1N=CNC2=O IWKXDMQDITUYRK-KUBHLMPHSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002871 immunocytoma Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RUMVKBSXRDGBGO-UHFFFAOYSA-N indole-3-carbinol Chemical compound C1=CC=C[C]2C(CO)=CN=C21 RUMVKBSXRDGBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002279 indole-3-carbinol Nutrition 0.000 description 1
- VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N indolo[3,2-c]carbazole Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=C4C5=CC=CC=C5N=C4C=CC3=C21 VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005544 indolocarbazole Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229950005254 irofulven Drugs 0.000 description 1
- NICJCIQSJJKZAH-AWEZNQCLSA-N irofulven Chemical compound O=C([C@@]1(O)C)C2=CC(C)=C(CO)C2=C(C)C21CC2 NICJCIQSJJKZAH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMEUGRCNAZNQLN-UHFFFAOYSA-N isis 5132 Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(S)(=O)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)OC2C(OC(C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)C(O)C1 OMEUGRCNAZNQLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IQVRBWUUXZMOPW-PKNBQFBNSA-N istradefylline Chemical compound CN1C=2C(=O)N(CC)C(=O)N(CC)C=2N=C1\C=C\C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 IQVRBWUUXZMOPW-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- 108010050180 kallistatin Proteins 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229950010652 laniquidar Drugs 0.000 description 1
- TULGGJGJQXESOO-UHFFFAOYSA-N laniquidar Chemical compound C12=CC=CC=C2CCN2C(C(=O)OC)=CN=C2C1=C1CCN(CCC=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)CC1 TULGGJGJQXESOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229950005692 larotaxel Drugs 0.000 description 1
- SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N larotaxel dihydrate Chemical compound O.O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N lgx818 Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C)CNC1=NC=CC(C=2C(=NN(C=2)C(C)C)C=2C(=C(NS(C)(=O)=O)C=C(Cl)C=2)F)=N1 CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000012035 limiting reagent Substances 0.000 description 1
- 229950001762 linsitinib Drugs 0.000 description 1
- PKCDDUHJAFVJJB-VLZXCDOPSA-N linsitinib Chemical compound C1[C@](C)(O)C[C@@H]1C1=NC(C=2C=C3N=C(C=CC3=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C2N1C=CN=C2N PKCDDUHJAFVJJB-VLZXCDOPSA-N 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229950011263 lirilumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001290 lorlatinib Drugs 0.000 description 1
- IIXWYSCJSQVBQM-LLVKDONJSA-N lorlatinib Chemical compound N=1N(C)C(C#N)=C2C=1CN(C)C(=O)C1=CC=C(F)C=C1[C@@H](C)OC1=CC2=CN=C1N IIXWYSCJSQVBQM-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 229960003744 loteprednol etabonate Drugs 0.000 description 1
- DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N loteprednol etabonate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)OCCl)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O DMKSVUSAATWOCU-HROMYWEYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229950000547 mafosfamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 201000004593 malignant giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 229950002555 mazipredone Drugs 0.000 description 1
- CZBOZZDZNVIXFC-VRRJBYJJSA-N mazipredone Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)[C@]1(O)[C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2CC1 CZBOZZDZNVIXFC-VRRJBYJJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940083118 mekinist Drugs 0.000 description 1
- 201000009502 melanotic neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N methyl (1r,2r,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-5-[(2s,4s,5s,6s)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-2,5,7,10-tetrahydroxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracene-1-carboxylat Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=C(O)C=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1 VJRAUFKOOPNFIQ-TVEKBUMESA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 210000000258 minor salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229950005967 mitozolomide Drugs 0.000 description 1
- QXYYYPFGTSJXNS-UHFFFAOYSA-N mitozolomide Chemical compound N1=NN(CCCl)C(=O)N2C1=C(C(=O)N)N=C2 QXYYYPFGTSJXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N momelotinib Chemical compound C1=CC(C(NCC#N)=O)=CC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)=N1 ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008814 momelotinib Drugs 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical class CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000010492 mucinous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124303 multikinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005987 myeloid sarcoma Diseases 0.000 description 1
- AXTAPYRUEKNRBA-JTQLQIEISA-N n-[(2s)-1-amino-3-(3,4-difluorophenyl)propan-2-yl]-5-chloro-4-(4-chloro-2-methylpyrazol-3-yl)furan-2-carboxamide Chemical compound CN1N=CC(Cl)=C1C1=C(Cl)OC(C(=O)N[C@H](CN)CC=2C=C(F)C(F)=CC=2)=C1 AXTAPYRUEKNRBA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QTHCAAFKVUWAFI-DJKKODMXSA-N n-[(e)-(6-bromoimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)methylideneamino]-n,2-dimethyl-5-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound C=1N=C2C=CC(Br)=CN2C=1/C=N/N(C)S(=O)(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C QTHCAAFKVUWAFI-DJKKODMXSA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- XBGNERSKEKDZDS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N=C3C(C(=O)NCCN(C)C)=CC=CC3=CC2=C1 XBGNERSKEKDZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUPOTOIJLKDAPF-UHFFFAOYSA-N n-[3-cyclopropyl-1-[(6-methylpyridin-2-yl)methyl]indazol-4-yl]-7-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC2=NC=C(C(=O)NC=3C=4C(C5CC5)=NN(CC=5N=C(C)C=CC=5)C=4C=CC=3)N2C=C1 JUPOTOIJLKDAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDCJHDUWWAKBIW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[4-[2-(difluoromethyl)-4-methoxybenzimidazol-1-yl]-6-morpholin-4-yl-1,3,5-triazin-2-yl]phenyl]-2-(dimethylamino)ethanesulfonamide Chemical compound FC(F)C1=NC=2C(OC)=CC=CC=2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1C1=CC=C(NS(=O)(=O)CCN(C)C)C=C1 GDCJHDUWWAKBIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(oxan-4-ylamino)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1NC2CCOCC2)=CC=C1C(=O)NC(C1=C2)=NNC1=CC=C2CC1=CC(F)=CC(F)=C1 HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(4-ethylpiperazin-1-yl)methyl]pyridin-2-yl]-5-fluoro-4-(7-fluoro-2-methyl-3-propan-2-ylbenzimidazol-5-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1CN(CC)CCN1CC(C=N1)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(C=2C=C3N(C(C)C)C(C)=NC3=C(F)C=2)=N1 UZWDCWONPYILKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- JOWXJLIFIIOYMS-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-[[2-(6-methoxypyridin-3-yl)-4-morpholin-4-ylthieno[3,2-d]pyrimidin-6-yl]methyl-methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C1=NC(N2CCOCC2)=C(SC(CN(C)C=2N=CC(=CN=2)C(=O)NO)=C2)C2=N1 JOWXJLIFIIOYMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950002366 nafoxidine Drugs 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 1
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000029986 neuroepithelioma Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical class O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- CGBJSGAELGCMKE-UHFFFAOYSA-N omipalisib Chemical compound COC1=NC=C(C=2C=C3C(C=4C=NN=CC=4)=CC=NC3=CC=2)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1F CGBJSGAELGCMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005959 oncogenic signaling Effects 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229950001094 ortataxel Drugs 0.000 description 1
- BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N ortataxel Chemical compound O([C@@H]1[C@]23OC(=O)O[C@H]2[C@@H](C(=C([C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]21)OC(C)=O)C3(C)C)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 BWKDAMBGCPRVPI-ZQRPHVBESA-N 0.000 description 1
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 1
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical group COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003388 osteoid osteoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000009996 pancreatic endocrine effect Effects 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002858 paramethasone Drugs 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960003407 pegaptanib Drugs 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000002513 peritoneal mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950004941 pictilisib Drugs 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960004403 pixantrone Drugs 0.000 description 1
- PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N pixantrone Chemical compound O=C1C2=CN=CC=C2C(=O)C2=C1C(NCCN)=CC=C2NCCN PEZPMAYDXJQYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229960000688 pomalidomide Drugs 0.000 description 1
- UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N pomalidomide Chemical compound O=C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UVSMNLNDYGZFPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002794 prednicarbate Drugs 0.000 description 1
- FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N prednicarbate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)OCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FNPXMHRZILFCKX-KAJVQRHHSA-N 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L prednisolone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VJZLQIPZNBPASX-OJJGEMKLSA-L 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229950000696 prednival Drugs 0.000 description 1
- BOFKYYWJAOZDPB-FZNHGJLXSA-N prednival Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O BOFKYYWJAOZDPB-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 1
- 229950003608 prinomastat Drugs 0.000 description 1
- YKPYIPVDTNNYCN-INIZCTEOSA-N prinomastat Chemical compound ONC(=O)[C@H]1C(C)(C)SCCN1S(=O)(=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=NC=C1 YKPYIPVDTNNYCN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 201000007283 progesterone-receptor positive breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000030153 prolactin-producing pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108020000494 protein-tyrosine phosphatase Proteins 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002331 radioactive microsphere Substances 0.000 description 1
- 108010077182 raf Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000009929 raf Kinases Human genes 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 229960005567 rebeccamycin Drugs 0.000 description 1
- INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N rebeccamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=C3N=C4[C](Cl)C=CC=C4C3=C3C(=O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC(Cl)=C21 INSACQSBHKIWNS-QZQSLCQPSA-N 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 229950008933 refametinib Drugs 0.000 description 1
- FIKPXCOQUIZNHB-WDEREUQCSA-N repotrectinib Chemical compound C[C@H]1CNC(=O)C2=C3N=C(N[C@H](C)C4=C(O1)C=CC(F)=C4)C=CN3N=C2 FIKPXCOQUIZNHB-WDEREUQCSA-N 0.000 description 1
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 1
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 229950003687 ribociclib Drugs 0.000 description 1
- 229960001487 rimexolone Drugs 0.000 description 1
- QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N rimexolone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CC)(C)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QTTRZHGPGKRAFB-OOKHYKNYSA-N 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N roridin A Natural products CC(O)C1OCCC(C)C(O)C(=O)OCC2CC(=CC3OC4CC(OC(=O)C=C/C=C/1)C(C)(C23)C45CO5)C IMUQLZLGWJSVMV-UOBFQKKOSA-N 0.000 description 1
- 102200006534 rs104894365 Human genes 0.000 description 1
- 102220197840 rs1057519728 Human genes 0.000 description 1
- 102220197841 rs1057519729 Human genes 0.000 description 1
- 102200012009 rs111033826 Human genes 0.000 description 1
- 102220117341 rs11554290 Human genes 0.000 description 1
- 102200055455 rs121913338 Human genes 0.000 description 1
- 102220197909 rs121913338 Human genes 0.000 description 1
- 102200055449 rs121913341 Human genes 0.000 description 1
- 102200055519 rs121913351 Human genes 0.000 description 1
- 102200055527 rs121913351 Human genes 0.000 description 1
- 102200055529 rs121913351 Human genes 0.000 description 1
- 102200055532 rs121913355 Human genes 0.000 description 1
- 102200055451 rs121913361 Human genes 0.000 description 1
- 102200055434 rs121913370 Human genes 0.000 description 1
- 102220197831 rs121913527 Human genes 0.000 description 1
- 102220084967 rs121913538 Human genes 0.000 description 1
- 102200006663 rs121917757 Human genes 0.000 description 1
- 102220334605 rs1277340795 Human genes 0.000 description 1
- 102220163944 rs192332761 Human genes 0.000 description 1
- 102200124922 rs267606920 Human genes 0.000 description 1
- 102200124915 rs267606921 Human genes 0.000 description 1
- 102220198128 rs397507483 Human genes 0.000 description 1
- 102220197991 rs397516790 Human genes 0.000 description 1
- 102220014066 rs397516896 Human genes 0.000 description 1
- 102220197824 rs397516896 Human genes 0.000 description 1
- 102220005362 rs41510746 Human genes 0.000 description 1
- 102220011161 rs727504317 Human genes 0.000 description 1
- 102220010996 rs730880471 Human genes 0.000 description 1
- 102220175510 rs867372893 Human genes 0.000 description 1
- 102220088378 rs869025608 Human genes 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- 108091008601 sVEGFR Proteins 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N salinosporamide A Natural products N1C(=O)C(CCCl)C2(C)OC(=O)C21C(O)C1CCCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229950006896 sapacitabine Drugs 0.000 description 1
- LBGFKUUHOPIEMA-PEARBKPGSA-N sapacitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](C#N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LBGFKUUHOPIEMA-PEARBKPGSA-N 0.000 description 1
- 229950009216 sapanisertib Drugs 0.000 description 1
- QFMKPDZCOKCBAQ-NFCVMBANSA-N sar943-nxa Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)CC1 QFMKPDZCOKCBAQ-NFCVMBANSA-N 0.000 description 1
- VHZOZCRALQEBDG-BEMXCNERSA-N sarcodictyin a Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2C(C)=CC[C@@H]([C@H]2\C=C(/[C@]2(O)O[C@@]1(C)C=C2)C(=O)OC)C(C)C)C(=O)\C=C\C1=CN(C)C=N1 VHZOZCRALQEBDG-BEMXCNERSA-N 0.000 description 1
- 208000014212 sarcomatoid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N seliciclib Chemical compound C=12N=CN(C(C)C)C2=NC(N[C@@H](CO)CC)=NC=1NCC1=CC=CC=C1 BTIHMVBBUGXLCJ-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229950000055 seliciclib Drugs 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- BLGWHBSBBJNKJO-UHFFFAOYSA-N serabelisib Chemical compound C=1C=C2OC(N)=NC2=CC=1C(=CN12)C=CC1=NC=C2C(=O)N1CCOCC1 BLGWHBSBBJNKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 102000030938 small GTPase Human genes 0.000 description 1
- 108060007624 small GTPase Proteins 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M sodium butyrate Chemical compound [Na+].CCCC([O-])=O MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001584 soft palate Anatomy 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- NXQKSXLFSAEQCZ-SFHVURJKSA-N sotorasib Chemical compound FC1=CC2=C(N(C(N=C2N2[C@H](CN(CC2)C(C=C)=O)C)=O)C=2C(=NC=CC=2C)C(C)C)N=C1C1=C(C=CC=C1O)F NXQKSXLFSAEQCZ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 229950007213 spartalizumab Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- INIBXSLTWQVIHS-ASACRTLUSA-O stanford v protocol Chemical compound ClCCN(C)CCCl.O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1.COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=C3C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)=CC=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=C3C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)=CC=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)C(O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C INIBXSLTWQVIHS-ASACRTLUSA-O 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- WNIFXKPDILJURQ-UHFFFAOYSA-N stearyl glycyrrhizinate Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)(C)CC5C4=CC(=O)C3C21C WNIFXKPDILJURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000002719 stereotactic radiosurgery Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000004960 subcellular localization Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940071103 sulfosalicylate Drugs 0.000 description 1
- MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N sulindac sulfone Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MVGSNCBCUWPVDA-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229960005566 swainsonine Drugs 0.000 description 1
- FXUAIOOAOAVCGD-FKSUSPILSA-N swainsonine Chemical compound C1CC[C@H](O)[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)CN21 FXUAIOOAOAVCGD-FKSUSPILSA-N 0.000 description 1
- FXUAIOOAOAVCGD-UHFFFAOYSA-N swainsonine Natural products C1CCC(O)C2C(O)C(O)CN21 FXUAIOOAOAVCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229950010924 talaporfin Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229950005890 tariquidar Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N tesetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H](C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C(=CC=CN=4)F)C[C@]1(O)C3(C)C)O[C@H](O2)CN(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N 0.000 description 1
- 229950009016 tesetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229950003046 tesevatinib Drugs 0.000 description 1
- 208000011157 testicular sertoli cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 description 1
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical class C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229940100411 torisel Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229950006782 triamcinolone benetonide Drugs 0.000 description 1
- GUYPYYARYIIWJZ-CYEPYHPTSA-N triamcinolone benetonide Chemical compound O=C([C@]12[C@H](OC(C)(C)O1)C[C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)[C@]2(F)[C@@]3(C)C=CC(=O)C=C3CC[C@H]21)C)COC(=O)C(C)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 GUYPYYARYIIWJZ-CYEPYHPTSA-N 0.000 description 1
- 229960004221 triamcinolone hexacetonide Drugs 0.000 description 1
- 229960005526 triapine Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- 229930185603 trichostatin Natural products 0.000 description 1
- RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N trichostatin A Chemical compound ONC(=O)/C=C/C(/C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 RTKIYFITIVXBLE-QEQCGCAPSA-N 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950003873 triciribine Drugs 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010147 troxacitabine Drugs 0.000 description 1
- RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N troxacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)OC1 RXRGZNYSEHTMHC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 208000017997 tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 229950008396 ulobetasol propionate Drugs 0.000 description 1
- BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N ulobetasol propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O BDSYKGHYMJNPAB-LICBFIPMSA-N 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229950008737 vadimezan Drugs 0.000 description 1
- XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N vadimezan Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C3=CC=C(C)C(C)=C3OC2=C1CC(O)=O XGOYIMQSIKSOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N veliparib Chemical compound N=1C2=CC=CC(C(N)=O)=C2NC=1[C@@]1(C)CCCN1 JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 208000008662 verrucous carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 1
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229950007259 vistusertib Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 1
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229950008250 zalutumumab Drugs 0.000 description 1
- UGBMEXLBFDAOGL-INIZCTEOSA-N zd6126 Chemical compound C1C[C@H](NC(C)=O)C2=CC(OP(O)(O)=O)=CC=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC UGBMEXLBFDAOGL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 229950009268 zinostatin Drugs 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229950005752 zosuquidar Drugs 0.000 description 1
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 description 1
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к области химии и фармацевтики, а именно к соединениям формулы (I), обладающим свойствами ингибиторов SOS1 и их применению. Раскрываются соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, гидраты, стереоизомеры и таутомеры, обладающие свойствами ингибиторов SOS1, а также фармацевтические композиции на их основе, Способ ингибирования SOS1, Способ ингибирования взаимодействия SOS1 и белка семейства RAS в клетке или ингибирования взаимодействия SOS1 и RAC1 в клетке, Способ лечения или предотвращения заболевания, причем лечение или предотвращение заболевания характеризуется ингибированием взаимодействия SOS1 и белка семейства RAS или ингибированием взаимодействия SOS1 и RAC1 и Способ лечения или предотвращения рака с их использованием. В общей формул (I) Q1 представляет собой N; Q2 представляет собой N; Q4 представляет собой N; каждый из Q3 и Q5 независимо представляет собой C(RQC)2, NRQN, O, S или SO2, где каждый RQC независимо представляет собой H, F, Cl, Br или 6-10-членный арил, а каждый RQN независимо представляет собой H, C1-6 алкил или 6-10-членный арил; m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0, 1, 2 или 3; причем если m равно 0, то n не равно 0; R1 выбран из группы, состоящей из H, C1-6 алкила, галогена, –CONHR1a, -NHR1a, –OR1a, циклопропила, азетидинила и –CN; где каждый C1-6 алкил и азетидинил необязательно замещен галогеном, R1a, -NHR1a или –OR1a; где R1a представляет собой H, C1-6 алкил, циклопропил, 3-6-членный гетероциклил, включающий 1-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, или C1-6 галогеналкил; L2 выбран из группы, состоящей из связи, –C(O)–, –C(O)O–, –C(O)NH(CH2)o–, –S(O)2–, –C(O)(CH2)p–, –(CH2)p– и –O–; где o равно 0, 1 или 2; и где p представляет собой число от 1 до 6; R2 выбран из группы, состоящей из H, C1-6 алкила, -NR2bR2c, -OR2a, 3-14-членного циклоалкила, 3-14-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, включающего 1-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила, включающего 1-5 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; где каждый C1-6 алкил, 3-14-членный циклоалкил, 3-14-членный циклоалкенил, 3-14-членный гетероциклил, включающий 1-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, 6-10-членный арил и 5-10-членный гетероарил, включающий 1-5 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы независимо необязательно замещен C1-6 алкилом, C1-6 галогеналкилом, C1-6 гидроксиалкилом, C1-6 метоксиалкилом, –OH, –OR2a, оксо, =N, галогеном, –C(O)R2a, –C(O)OR2a, –C(O)NR2bR2c, -SO2R2a, –CN, -NR2bR2c, 3-6-членным циклоалкилом, 3–7-членным гетероциклилом, включающим 1-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, 6-10-членным арилом или 5-10-членным гетероарилом, включающим 1-5 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из H, D, C1-6 алкила, C2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, C2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, включающего от 1 до 3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, -OH, галогена, -NO2, -CN, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -C(O)R10 и -CO2R10, где каждый C1-6 алкил, C2-6 алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, C2-6 алкинил, 3-8-членный циклоалкил и 3-14-членный гетероциклил, включающий 1-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, независимо необязательно замещены -OH, галогеном, -NO2, оксо, -CN, -R10, -OR10, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, 3-8-членным циклоалкилом, 3-14-членным гетероциклилом, содержащим 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, 6-10-членным арилом или 5-10-членным гетероарилом, содержащим 1-5 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, или любые два соседних R5, R6, R7, R8 и R9 образуют 3-14-членное конденсированное кольцо. 6 н. и 17 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл., 540 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке США №62/812839, поданной 1 марта 2019 г., раскрытие которой включено в данный документ посредством ссылки, как если бы оно было приведено в полном объеме. Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке США №62/949785, поданной 18 декабря 2019 г., раскрытие которой включено в данный документ посредством ссылки, как если бы оно было приведено в полном объеме.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] Настоящее изобретение относится к ингибиторам SOS1, применимым при лечении заболеваний или расстройств. В частности, в настоящем изобретении рассмотрены соединения и композиции, ингибирующие SOS1, способы лечения заболеваний, связанных с SOS1, и способы синтеза этих соединений.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0003] Белки семейства RAS, включая KRAS (гомолог вирусного онкогена саркомы крыс Кирстена V-Ki-ras2), NRAS (гомолог вирусного онкогена нейробластомы RAS) и HRAS (вирусный онкоген саркомы мышей Харви) и любые их мутанты, представляют собой малые ГТФазы, которые существуют в клетках в ГТФ-связанном или ГДФ-связанном состояниях (McCormick et al., J. Mol. Med. (Berl)., 2016, 94(3):253-8; Nimnual et al., Sci. STKE., 2002, 2002(145):pl36). Белки семейства RAS имеют слабую природную активность ГТФазы и демонстрируют низкие скорости нуклеотидного обмена (Hunter et al., Mol. Cancer Res., 2015, 13(9): 1325-35). Связывание активирующих ГТФазу белков (GAP), таких как NF1, повышает активность ГТФазы белков семейства RAS. Связывание факторов обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), таких как SOS1 (Son of Sevenless 1), способствует высвобождению ГДФ из белков семейства RAS, делая возможным связывание ГТФ (Chardin et al., Science, 1993, 260(5112): 1338-43). В ГТФ-связанном состоянии белки семейства RAS являются активными и привлекают эффекторные белки, включая RAF и фосфоинозитид-3-киназу (PI3K), стимулируя RAF/митоген или регулируемые внеклеточными сигналами киназы (MEK/ERK). В опубликованных данных говорится о критической роли SOS1 в активации мутантного KRAS и онкогенной сигнализации при раке (Jeng et al., Nat. Commun., 2012, 3:1168). Снижение уровней SOS1 уменьшало скорость пролиферации и выживаемость опухолевых клеток, несущих мутацию KRAS, при этом в клеточных линиях KRAS дикого типа не наблюдали никакого эффекта. Эффект потери SOS1 нельзя исправить внесением мутированного в каталитическом сайте SOS1, что демонстрирует важную роль активности SOS1 GEF в мутантных раковых клетках KRAS.
[0004] SOS1 играет критически важную роль в активации сигнализации белков семейства RAS при раке посредством механизмов, отличных от мутаций в белках семейства RAS. SOS1 взаимодействует с адаптерным белком Grb2, а получаемый в результате комплекс SOS1/Grb2 связывается с активированными/фосфорилированными рецепторными тирозинкиназами (например, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, PDGFR-A/B, FGFR1/2/3, IGF1R, INSR, ALK, ROS, TrkA, TrkB, TrkC, RET, c-MET, VEGFR1/2/3, AXL) (Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9): 1049-56). SOS1 также рекрутируется другими фосфорилированными рецепторами клеточной поверхности, такими как Т-клеточный рецептор (TCR), В-клеточный рецептор (BCR) и рецептор моноцитарного колониестимулирующего фактора (Salojin et al., J. Biol. Chem. 2000, 275(8):5966-75). Такая локализация SOS1 в плазматической мембране, проксимально к белкам семейства RAS, делает возможной стимуляцию SOS1 активации белков семейства RAS. Активация SOS1 белков семейства RAS также может быть опосредована взаимодействием SOS1/Grb2 с онкопротеином BCR-ABL, обычно встречающемся при хроническом миелогенном лейкозе (Kardinal et al., 2001, Blood, 98:1773-81; Sini et al., Nat. Cell Biol., 2004, 6(3):268-74). Кроме того, изменения в SOS1 были связаны с раком. Мутации SOS1 встречаются при эмбриональных рабдомиосаркомах, опухолях яичка из клеток Сертоли, зернистоклеточных опухолях кожи (Denayer et al., Genes Chromosomes Cancer, 2010, 49(3):242-52) и аденокарциноме легкого (Cancer Genome Atlas Research Network, Nature, 2014, 511 (751 l):543-50). В то же время сверхэкспрессия SOS1 была описана в случае рака мочевого пузыря (Watanabe et al., IUBMB Life, 2000, 49(4):317-20) и рака предстательной железы (Timofeeva et al., Int. J. Oncol., 2009; 35(4):751-60). Помимо рака, наследственные мутации SOS1 связаны с патогенезом RASonarnfi, таких как, например, синдром Нунан (СН), кардио-фацио-кожный синдром (КФК) и наследственный фиброматоз десны типа 1 (Pierre et al., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9): 1049-56).
[0005] SOS1 также является GEF для активации ГТФаз RAC1 (Ras-родственный С3 субстрат ботулотоксина 1) (Innocenti et al., J. Cell Biol., 2002, 156(1): 125-36). RAC1, как и белки семейства RAS, связан с патогенезом ряда раков человека и других заболеваний (Bid et al., Mol. Cancer Ther. 2013, 12(10): 1925-34).
[0006] Son of Sevenless 2 (SOS2), гомолог SOS1 в клетках млекопитающих, действует как GEF для активации белков семейства RAS (Pierre etal., Biochem. Pharmacol., 2011, 82(9): 1049-56; Buday et al., Biochim. Biophys. Acta., 2008, 1786(2): 178-87). Опубликованные данные по мышиным моделям с нокаутом позволяют предположить избыточную роль для SOS1 и SOS2 в гомеостазе у взрослых мышей. В то время как нокаут SOS1 в зародышевой линии у мышей приводит к летальности на средних сроках эмбрионального созревания (Qian et al., EMBO J., 2000, 19(4):642-54), взрослые мыши с системным кондициональным нокаутом SOS1 жизнеспособны (Baltanas et al., Mol. Cell. Biol., 2013, 33(22):4562-78). Нацеливание на ген SOS2 не приводит к какому-либо выраженному фенотипу у мышей (Esteban et al., Mol. Cell. Biol., 2000, 20(17):6410-3). В противоположность этому, двойной нокаут SOS1 и SOS2 приводит к быстрой летальности у взрослых мышей (Baltanas et al., Mol. Cell. Biol., 2013, 33(22): 4562-78). Эти опубликованные данные позволяют предположить, что избирательное нацеливание на отдельные изоформы SOS (например, избирательное нацеливание на SOS1) может нормально переноситься с достижением терапевтического индекса между обусловленными SOS1/белком семейства RAS видами рака (или другими связанными с SOS1/белком семейства RAS патологиями) и нормальными клетками и тканями.
[0007] Ожидается, что избирательное фармакологическое ингибирование каталитического связывания SOS1 с белками семейства RAS будет предотвращать опосредованную SOS1 активацию белков семейства RAS до ГТФ-связанной формы. Ожидается, что такие ингибирующие SOS1 соединения будут последовательно ингибировать сигнализацию в клетках после белков семейства RAS (например, фосфорилирование ERK). Ожидается, что в раковых клетках, ассоциированных с зависимостью от белков семейства RAS (например, линиях мутантных раковых клеток KRAS), ингибирующие SOS1 соединения будут обеспечивать противораковую эффективность (например, ингибирование пролиферации, выживаемости, метастазирования и т.д.). Высокая активность ингибирования связывания 8081:белок семейства RAS (значения IC50 на наномолярном уровне) и фосфорилирования ERK в клетках (значения IC50 на наномолярном уровне) являются желательными характеристиками для ингибирующего SOS1 соединения. Кроме того, желательной характеристикой ингибирующего SOS1 соединения было бы ингибирование SOS1 в большей мере, чем SOS2. Это заключение основано на жизнеспособном фенотипе мышей с нокаутом SOS1 и летальности мышей с двойным нокаутом SOS1/SOS2, как описано выше.
[0008] Эти характеристики отсутствовали в ранее описанных ингибирующих SOS1 соединениях. В последние десятилетия взаимодействие белков семейства RAS и SOS1 привлекало все больше внимания. Было предпринято, с ограниченным успехом, несколько попыток идентифицировать и оптимизировать связывающие соединения, нацеленные на эффекторный сайт связывания RAS или каталитический сайт связывания SOS 1 (избранный обзор смотрите в Lu et al., ChemMedChem. 2016, 11(8): 814-21).
[0009] Недавно были идентифицированы малые активирующие молекулы, которые связываются с липофильным карманом SOS1 в непосредственной близости с сайтом связывания RAS (Bums et al., Proc.Natl. Acad. Sci. 2014, 111(9):3401-6). Однако связывание этих молекул, по-видимому, приводит к повышению нуклеотидного обмена и, соответственно, активации RAS вместо дезактивации.
[0010] В попытке стабилизировать белок-белковое взаимодействие белков семейства RAS с SOS1 и предотвратить перезагрузку белков семейства RAS с ГТФ, впоследствии было идентифицировано несколько фрагментов (Winter et al., J. Med. Chem. 2015, 58(5):2265-74). Однако обратимое связывание фрагментов с SOS1 не транслируется в измеримый эффект на нуклеотидный обмен, и лишь слабый эффект наблюдали для фрагментов, ковалентно связанных с RAS.
[0011] Также недавно проводили исследования, в которых объединили рациональный дизайн и скрининговые платформы, чтобы идентифицировать низкомолекулярные ингибиторы SOS1 (Evelyn et al., Chem. Biol. 2014, 21 (12): 1618-28; Evelyn et al., J. Biol. Chem. 2015, 290(20): 12879-98; Zheng et al., WO 2016/077793), т.е. соединения, которые связываются с SOS1 и ингибируют белок-белковое взаимодействие с белками семейства RAS. Хотя были идентифицированы соединения с небольшим ингибирующим эффектом на SOS1, эффекты на обмен гуаниновых нуклеотидов и модуляцию клеточной передачи сигнала (например, фосфорилирование ERK) являются слабыми.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ
[0012] Настоящее изобретение относится к соединениям, способным ингибировать активность SOS1. В настоящем изобретении дополнительно предложены способ получения соединений, фармацевтических препаратов, содержащих такие соединения, и способы применения таких соединений и композиций при лечении заболеваний и расстройств, связанных с аберрантной активностью SOS1.
[0013] Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I):
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, изомер, пролекарство или таутомер, где:
Q1 представляет собой СН или N;
Q4 представляет собой СН, С или N;
каждый Q2 независимо представляет собой C-R1 или N, где один Q2 представляет собой N, а другой Q2 представляет собой C-R1;
каждый из Q3 и Q5 независимо представляет собой C(RQC)2, NRQN, СО, О, S или SO2, где каждый RQC независимо представляет собой Н, F, О, Br или 6-10-членный арил, а каждый RQN независимо представляет собой Н, С1-6 алкил или 6-10-членный арил;
где по меньшей мере один из Q1, Q2, Q3, Q4 и Q5 представляет собой N, NRQN, О или SO2;
m равно 0, 1, 2 или 3;
n равно 0, 1, 2 или 3;
причем если m равно 0, то n не равно 0;
R1 выбран из группы, состоящей нз Н, С1-6 алкила, галогена, -CONHR1a -NHR1a, OR1a циклопропила, азетадннила и -CN; где каждый С1-6 алкил и азетидннил необязательно замещен галогеном, R1a, -NHR1a или -OR1a; где R1a представляет собой Н, C1-6 алкил, циклопропил, 3-6-членный гетероциклил или C1-6 галогеналкил;
L2 выбран из группы, состоящей из связи, -С(О)-, -С(O)O-, -C(O)NH(CH2)o-, -S(O)2- , -С(O)(СН2)р-, -(CH2)р- и -О-;
где о равно 0, 1 или 2; и где р представляет собой число от 1 до 6;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, С1-6 алкила, -NR2bR2c, -OR2a, 3-14-членного циклоалкила, 3-14-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила; где каждый С1-6 алкил, 3-14-членный циклоалкил, 3-14-членный циклоалкенил, 3-14-членный гетероциклил, 6-10-членный арил и 5-10-членный гетероарил независимо необязательно замещен С1-6 алкилом, C1-6 галогеналкилом, C1-6 гидроксиалкилом, С1-6 метоксиалкилом, -ОН, -OR2a, оксо, =N, галогеном, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -SO2R2a, -CN, -NR2bR2c, 3-6-членным циклоалкилом, 3-7-членным гетероциклилом, 6-10-членным арилом или 5-10-членным гетероарилом;
где R2a представляет собой Н, C1-6 алкил, C1-6 г ало ген алкил, 3-7-членный гетероциклил или -(СН2)rOCH3, где г равно 1, 2 или 3;
где R2b представляет собой Н или C1-6 алкил;
где R2c представляет собой Н или C1-6 алкил;
R3 и R4 независимо представляют собой Н или C1-6 алкил, необязательно замещенный галогеном или -ОН; где по меньшей мере один из R3 и R4 представляет собой Н или где R3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, в совокупности образуют 3-6-членный цикл о алкил; и
А представляет собой необязательно замещенный 6-членный арил или необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил;
при условии, что когда представляет собой
то R1 не представляет собой Н.
[0014] Один аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I-а):
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, изомер, пролекарство или таутомер, где:
Q1 , Q3 , Q4 , Q5 , rn, n и А соответствуют определению в формуле (I);
Q2 представляет собой СН или N;
где по меньшей мере один из Q1, Q2, Q3, Q4 и Q5 представляет собой N, NRQN, О или SO2;
R1 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C1-6 алкила, циклопропила, -CN и -OR1a; где R1a представляет собой Н или C1-6 алкил;
L2 выбран из группы, состоящей из связи, -С(О)-, -С(O)O- -C(O)NH(CH2)O-, -S(O)2-, -С(O)(СН2)р-, -(СН2)р- или -О-; где о равно 0, 1 или 2; и где р представляет собой число от 1 до 6;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, (CH2)qCH3, 3-14-членного циклоалкила, 3-14-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила; где q представляет собой число от 1 до 5; где каждый 3-14-членный циклоалкил, 3 14-членный циклоалкенил, 3 14-членный гетероциклил, 6 10-членный арил или 5 10-членный гетероарил необязательно замещен C1-6 алкилом, -OH, галогеном, C(O)R2a или -C(O)NR2bR2c; где R2a представляет собой Ci-6 алкил или -(СН2)rOCH3, где r равно 1, 2 или 3; где R2b представляет собой Н или C1-6 алкил; и где R2c представляет собой Н или C1-6 алкил; и
R3 и R4 независимо представляют собой Н или C1-6 алкил; где по меньшей мере один из R3 и R4 не представляет собой Н; или R3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, в совокупности образуют 3-6-членный циклоалкил; и
причем условие формулы (I) также применимо к формуле (I-а).
[0015] Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (V):
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, изомер, пролекарство или таутомер, где:
L2, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, m, n, R1, R2, R3 и R4 соответствуют определению в формуле (I);
R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, D, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, -ОН, галогена, -NO2, -CN, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -C(O)R10 и -CO2R10, где каждый C1-6 алкил, C2-6 алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, С2-6 алкинил, 3-8-членный циклоалкил и 3-14-членный гетероциклил независимо необязательно замещен -ОН, галогеном, -NO2, оксо, -CN, -R10, -OR10, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, 3-8-членным циклоалкилом, 3-14-членным гетероциклилом, 6 10-членным арилом или 5 10-членным гетероарилом, или любые два смежных R5, R6, R7, R8 и R9 образуют 3-14-членное конденсированное кольцо;
R10, R11 и R12 в каждом случае независимо выбраны из Н, D, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, -OR13, -SR13, галогена, -NR13R14, -NO2 и -CN; и
R13 и R14 в каждом случае независимо выбраны из Н, D, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила или 3-14-членного гетероциклила, где каждый C1-6 алкил, С2-6 алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, С2-6 алкинил, 3-8-членный циклоалкил и 3-14-членный гетероциклил независимо необязательно замещен ОН, SH, -NH2, NO2 или -CN; и
причем условие формулы (I) также применимо к формуле (V).
[0016] Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (V-а):
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, изомер, пролекарство или таутомер, где:
Q1, Q3, Q4, Q5 , m, n, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и R14 соответствуют определению в формуле (V);
Q2 представляет собой СН или N;
где по меньшей мере один из Q1, Q2, Q3, Q4 и Q5 представляет собой N, NRQN, О или SO2;
R1 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, С1-6в алкила, циклопропила, -CN и -OR1a; где R1a представляет собой Н или С1-6 алкил; и
L2 выбран из группы, состоящей из связи, -С(О)-, -С(O)O- -C(O)NH(CH2)о-, -S(O)2-, -С(O)(СН2)р-, -(СН2)р- или -О-; где о равно 0, 1 или 2; и где р представляет собой число от 1 до 6; и
причем условие формулы (I) также применимо к формуле (V-a).
[0017] Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (VI):
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, изомер, пролекарство или таутомер, где:
L2, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, m, n, R1, R2, R3 и R4 соответствуют определению в формуле (I);
Q7 и Q8 каждый независимо представляют собой СН, N, NH, О или S при условии, что по меньшей мере один из Q7 и Q8 представляет собой N, NH, О или S;
R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, D, C1-6е алкила, С2-6 алкенила, 4 8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, -ОН, галогена, -NO2, -CN, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -C(O)R10 и -CO2R10, где каждый C1-6 алкил, C2-6 алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, С2-6 алкинил, 3-8-членный циклоалкил и 3-14-членный гетероциклил независимо необязательно замещен -ОН, галогеном, -NO2, оксо, -CN, -R10, -OR10, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, 3-8-членным циклоалкилом, 3-14-членным гетероциклилом, 6-10-членным арилом или 5-10-членным гетероарилом,
R10, R11 и R12 в каждом случае независимо выбраны из Н, D, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, -OR13, -SR13, галогена, -NR13R14, -NO2 и -CN; и
R13 и R14 в каждом случае независимо выбраны из Н, D, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила или 3-14-членного гетероциклила, где каждый C1-6 алкил, С2-6 алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, С2-6 алкинил, 3-8-членный циклоалкил и 3-14-членный гетероциклил независимо необязательно замещен -ОН, -SH, -NH2, -NO2 или -CN; и
причем условие формулы (I) также применимо к формуле (VI).
[0018] Другой аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (VI-а):
где L2, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q7, Q8, R1, R2, R3, R4, R6 и R7 соответствуют определению в формуле (VI), а условие формулы (I) также применимо к формуле (VI-a).
[0019] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, таутомер или изомер, приведенные выше, и фармацевтически приемлемый носитель.
[0020] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования SOS1 у субъекта, включающему введение субъекту соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера или изомера, или фармацевтической композиции, описанных выше.
[0021] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования взаимодействия SOS1 и белка семейства RAS в клетке или ингибирования взаимодействия SOS1 и RAC1 в клетке, включающему введение в клетку соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера или изомера, или фармацевтической композиции, описанных выше.
[0022] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения заболевания, причем лечение или предотвращение заболевания характеризуется ингибированием взаимодействия SOS1 и белка семейства RAS или ингибированием взаимодействия SOS1 и RAC1, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера или изомера, или фармацевтической композиции, описанных выше.
[0023] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения рака у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение субъекту эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера или изомера, или фармацевтической композиции, описанных выше.
[0024] Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату, гидрату, таутомеру или изомеру, или фармацевтической композиции, приведенным выше, для применения в качестве лекарственного средства.
[0025] Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера или изомера, или фармацевтической композиции, описанных выше, в производстве лекарственного средства для применения в ингибировании связывания hSOS1 с Н-, или N-, или K-RAS, включая их клинически известные мутации, которое ингибирует реакцию нуклеотидного обмена, катализируемую hSOS1, в присутствии концентрации 20 мкМ или меньше, но которое практически неактивно против EGFR-киназы в концентрациях 20 мкМ или меньше.
[0026] Другой аспект настоящего изобретения относится к применению соединения или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера или изомера, или фармацевтической композиции, описанных выше, в производстве лекарственного средства для применения в ингибировании связывания hSOS1, в частности с белком K-RAS G12C, которое ингибирует реакцию нуклеотидного обмена, катализируемую hSOS1, в присутствии концентрации 20 мкМ или меньше, но которое практически неактивно против EGFR-киназы в концентрациях 20 мкМ или меньше.
[0027] В настоящем изобретении также предложены соединение или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, сольват, гидрат, таутомер или изомер, или фармацевтическая композиция, приведенные выше, которые применимы в ингибировании SOS1.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0028] На Фиг. 1А приведен график, демонстрирующий эффективность ежесуточного введения соединения А в дозе 50 и 250 мг/кг п/о и MRTX1257 в дозе 10 мг/кг на рост опухолевых клеток in vivo в модели с ксенотрансплантантом НМРЛ NCI-H358 с использованием самок бестимусных мышей линии balb/c.
[0029] На Фиг. 1В приведен график, демонстрирующий изменение массы тела мышей в исследовании эффективности с Фиг. 1А.
[0030] На Фиг. 1С изображена структура MRTX1257.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0031] Подробности настоящего изобретения изложены ниже в прилагаемом описании. Хотя способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном документе, можно использовать при практической реализации или тестировании настоящего изобретения, далее будут описаны иллюстративные способы и материалы. Другие признаки, предметы и преимущества настоящего изобретения станут очевидны из описания и формулы изобретения. В описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают также множественное число, если из контекста явно не следует иное. Если не указано иное, все употребляемые в данном документе технические и научные термины имеют общепринятые значения, понятные специалисту в области, к которой принадлежит настоящее изобретение. Все патенты и публикации, цитируемые в этом описании, в полном объеме включены в данный документ посредством ссылки.
Термины
[0032] Единственное число употребляется в данном описании для обозначения одного или более чем одного (т.е. по меньшей мере одного) грамматического объекта. В качестве примера, «элемент» означает один элемент или более одного элемента.
[0033] Термин «и/или» употребляется в данном описании для обозначения как «и», так и «или», если не указано иное. Употребление термина «или» подразумевает «и/или», если он явно не относится исключительно к альтернативным вариантам или же если альтернативные варианты не являются взаимоисключающими, при этом в описании допускается определение, которое относится только к альтернативным вариантам и «и/или».
[0034] В контексте данного документа термин «около» употребляется для указания того, что значение включает стандартное отклонение для устройства или способа, используемого для определения этого значения. В определенных вариантах осуществления термин «около» относится к диапазону значений, которые находятся в пределах 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% или менее в любую сторону (больше или меньше) от указанного значения, если не указано иное или если иное очевидно из контекста (например, когда такое число будет превышать 100% возможного значения).
[0035] Под «необязательный» или «необязательно» подразумевается, что описанное далее событие или обстоятельство может произойти или может не произойти, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит, и случаи, когда оно не происходит. Например, «необязательно замещенный арил» включает как «арил», так и «замещенный арил» по определению данного документа. Специалистам в данной области техники будет понятно в отношении любой группы, содержащей один или более заместителей, что такие группы не подразумевают внесение каких-либо замен или профилей замен, которые являются стерически непрактичными, синтетически нереализуемыми и\или изначально нестабильными.
[0036] Если не указано иное, термин «необязательно замещенный» означает, что любая группа может быть замещена или не замещена одним или более (например, 0, 1, 2, 3, 4 или 5 или более, или любым диапазоном этих значений) заместителями, перечисленными для этой группы, в которой указанные заместители могут быть одинаковыми или разными. В одном варианте осуществления необязательно замещенная группа содержит 1 заместитель. В другом варианте осуществления необязательно замещенная группа содержит 2 заместителей. В другом варианте осуществления необязательно замещенная группа содержит 3 заместителей. В другом варианте осуществления необязательно замещенная группа содержит 4 заместителей. В другом варианте осуществления необязательно замещенная группа содержит 5 заместителей. Например, необязательно замещенная алкильная группа может представлять собой полностью насыщенную алкильную цепь (т.е. чистый углеводород). В альтернативном варианте такая же необязательно замещенная алкильная группа может содержать заместители, отличные от водорода. Например, она может, в любой точке на протяжении цепи, быть связанной с атомом галогена, гидроксильной группой или любым другим заместителем, описанным в данном документе. Таким образом, термин «необязательно замещенный» означает, что данный химический фрагмент потенциально может содержать другие функциональные группы, но необязательно содержит какие-либо дополнительные функциональные группы.
[0037] В контексте данного документа «алкил» может означать неразветвленную цепь или разветвленную насыщенную цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Репрезентативные насыщенные алкильные группы включают, но не ограничиваются этим, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метил-1-пропил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил, 3-метил-1-бутил, 2-метил-3-бутил, 2,2-диметил-1-пропил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1-пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил-1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-этил-1-бутил, бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил и т.п., а также более длинные алкильные группы, такие как гептил, октил и т.п. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Алкильные группы, содержащие три или более атомов углерода, могут быть неразветвленными или разветвленными. В контексте данного документа «низший алкил» обозначает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.
[0038] В контексте данного документа термин «гетероалкил» относится к «алкильной» группе (по определению в данном документе), в которой по меньшей мере один атом углерода был замещен гетероатомом (например, атомом О, N или S). Гетероатом может находиться в середине или в конце радикала.
[0039] Термин «алкенил» означает алифатическую углеводородную группу, содержащую двойную углерод-углеродную связь, которая может быть неразветвленной или разветвленной и содержать от 2 до 6 атомов углерода в цепи. Некоторые алкенильные группы содержат от 2 до около 4 атомов углерода в цепи. Термин «разветвленный» означает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкенильной цепи. Типовые алкенильные группы включают этенил, пропенил, н-бутенил и изобутенил. С2-С6 алкенильная группа представляет собой алкенильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода.
[0040] Термин «алкинил» означает алифатическую углеводородную группу, содержащую тройную углерод-углеродную связь, которая может быть неразветвленной или разветвленной и содержать от 2 до 6 атомов углерода в цепи. Некоторые алкинильные группы содержат от 2 до около 4 атомов углерода в цепи. Термин «разветвленный» означает, что одна или более низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединены к линейной алкинильной цепи. Типовые алкинильные группы включают этинил, пропинил, н-бутинил, 2-бутинил, 3-метил бутинил и н-пентинил. С2-С6 алкинильная группа представляет собой алкинильную группу, содержащую от 2 до 6 атомов углерода.
[0041] В контексте данного документа термин «гало» или «галоген» означает группу фтора, хлора, брома или йода.
[0042] В контексте данного документа термин «оксо» относится к группе «=O». Когда оксо-группа связана с атомом углерода, она также может сокращенно называться С(О) или С=O. Оксо-группа также может быть связана с атомом серы (например, S=O и S(O)2) или при атоме фосфора (например, Р=O, РО2, РО3, РО4 и т.д.).
[0043] В контексте данного документа термин «имин» относится к группе «=N». Когда имин связан с атомом углерода, он также может сокращенно называться C=N. Азот также может быть связан двойной связью с серой, например, S=N, что называется тиоимином.
[0044] Термин «кольцевые атомы», употребляемый в сочетании с терминами, относящимися к описанным в данном документе кольцевым системам (например, циклоалкилу, циклоалкенилу, арилу, гетероциклилу или гетероарилу), относится к общему числу кольцевых атомов, присутствующих в системе. Следовательно, «кольцевые атомы» не включают атомы, присутствующие в присоединенном к кольцу заместителе. Таким образом, число «кольцевых атомов» включает все атомы, присутствующие в конденсированном кольце. Например, 2-индолильное кольцо, , считается 5-членным гетероарилом, но также является гетероарилом, содержащим 9 кольцевых атомов. В другом примере пиридин считается 6-членным гетероарилом и является гетероарилом, содержащим 6 кольцевых атомов.
[0045] «Циклоалкил» относится к одиночному насыщенному полностью углеродному кольцу, содержащему от 3 до 20 кольцевых атомов углерода (т.е. С3-С20 циклоалкил), например от 3 до 15 кольцевых атомов, например от 3 до 12 кольцевых атомов. В определенных вариантах осуществления циклоалкильная группа является моноциклической («моноциклический циклоалкил») или содержит конденсированную, соединенную мостиковой связью или спирокольцевую систему, такую как бициклическая система («бициклический циклоалкил»), и может быть насыщенной. «Циклоалкил» включает кольцевые системы, в которых циклоалкильное кольцо по определению выше конденсировано с одной или более циклоалкильными, циклоалкенильными, гетероциклильными, арильными или гетероарильными группами, при этом точка присоединения находится на циклоалкильном кольце, и в таких случаях указанное число атомов углерода продолжает означать число атомов углерода в циклоалкильном кольце, содержащем точку присоединения. Примеры циклоалкильных групп включают циклогексил, циклогептил, 2-адамантил ('), 2-(2,3-дигидро-1Н-инден) () и 9-флуоренил (). Как указано выше, циклоалкильные кольца могут дополнительно характеризоваться числом кольцевых атомов. Например, циклогексильное кольцо представляет собой С6 циклоалкильное кольцо с 6 кольцевыми атомами, тогда как 2-(2,3-дигидро-1H-инден) представляет собой С5 циклоалкильное кольцо с 9 кольцевыми атомами. Также, например, 9-флуоренил представляет собой С5 циклоалкильное кольцо с 13 кольцевыми атомами, а 2-адамантил представляет собой С6 циклоалкил с 10 кольцевыми атомами.
[0046] В контексте данного документа термин «циклоалкенил» может относиться к частично насыщенному, моноциклическому, конденсированному или спирополициклическому полностью углеродному кольцу, содержащему от 3 до 18 атомов углерода на кольцо и содержащему по меньшей мере одну двойную связь. «Циклоалкенил» включает кольцевые системы, в которых циклоалкенильное кольцо по определению выше конденсировано с одной или более циклоалкильными, циклоалкенильными, гетероциклильными, арильными или гетероарильными группами, при этом точка присоединения находится на циклоалкенильном кольце, и в таких случаях указанное число атомов углерода продолжает означать число атомов углерода в циклоалкенильном кольце, содержащем точку присоединения. Циклоалкенильные кольца могут дополнительно характеризоваться числом кольцевых атомов. Примеры циклоалкенила включают 1-циклогекс-1-енил и циклопент-1-енил.
[0047] В контексте данного документа термин «арил» относится к одиночному полностью углеродному ароматическому кольцу или множественной конденсированной полностью углеродной кольцевой системе, где по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Например, в определенных вариантах осуществления арильная группа содержит от 5 до 20 кольцевых атомов углерода, от 5 до 14 кольцевых атомов углерода или от 5 до 12 кольцевых атомов углерода. Арил также включает множественные конденсированные кольцевые системы (например, кольцевые системы, содержащие 2, 3 или 4 кольца), содержащие от 9 до 20 атомов углерода, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, а другие кольца могут быть ароматическими или неароматическими (т.е. циклоалкил). «Арил» включает кольцевые системы, в которых арильное кольцо по определению выше конденсировано с одной или более циклоалкильными, циклоалкенильными, гетероциклильными, арильными или гетероарильными группами, и при этом точка присоединения находится на арильном кольце, и в таких случаях указанное число атомов углерода продолжает означать число атомов углерода в арильном кольце, содержащем точку присоединения. Примеры арильных групп включают фенил и 5-(2,3-дигидро-1H-инден): . Как указано выше, арильные кольца могут дополнительно характеризоваться числом кольцевых атомов. Например, фенил представляет собой С6 арил с 6 кольцевыми атомами, тогда как 5-(2,3-дигидро-1H-инден) представляет собой С6 арил с 9 кольцевыми атомами.
[0048] В контексте данного документа термин «гетероциклил» относится к одиночному насыщенному или частично ненасыщенному неароматическому кольцу или неароматической множественной кольцевой системе (включая конденсированные и спирополициклические), которые содержат по меньшей мере один гетероатом в кольце (по меньшей мере один кольцевой гетероатом, выбранный из кислорода, азота, фосфора и серы). Если не указано иное, гетероциклильная группа содержит от 5 до около 20 кольцевых атомов, например от 5 до 15 кольцевых атомов, например от 5 до 10 кольцевых атомов. Таким образом, этот термин включает одиночные насыщенные или частично ненасыщенные кольца (например, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членные кольца), содержащие от около 1 до 6 кольцевых атомов углерода и от около 1 до 3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, в кольце. Этот термин включает одиночные насыщенные или частично ненасыщенные кольца (например, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-членные кольца), содержащие от около 4 до 9 кольцевых атомов углерода и от около 1 до 3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, в кольце. «Гетероциклил» включает кольцевые системы, в которых гетероциклильное кольцо по определению выше конденсировано с одной или более циклоалкильными, циклоалкенильными, гетероциклильными, арильными или гетероарильными группами, при этом точка присоединения находится на гетероциклильном кольце, и в таких случаях указанное число членов кольца продолжает означать число кольцевых атомов в гетероциклильном кольце, содержащем точку присоединения. Гетероциклильные кольца могут дополнительно характеризоваться числом кольцевых атомов. Примеры гетероциклильных групп включают пиперидинил (6-членный гетероцикл с 6 кольцевыми атомами), азепанил (7-членный гетероцикл с 7 кольцевыми атомами) и 3-хроманил (6-членный гетероцикл с 10 кольцевыми атомами)
[0049] В контексте данного документа термин «гетероарил» относится к одиночному ароматическому кольцу, которое содержит по меньшей мере один атом, отличный от атома углерода, в кольце, при этом атом выбран из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; этот термин также также включает множественные конденсированные кольцевые системы, которые содержат по меньшей мере одно такое ароматическое кольцо. Таким образом, этот термин включает одиночные гетероарильные кольца, содержащие от около 1 до 10 кольцевых атомов углерода и 1-5 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, в кольцах. Атомы серы и азота также могут присутствовать в окисленной форме при условии, что кольцо является ароматическим. «Гетероарил» включает кольцевые системы, в которых гетероарильное кольцо по определению выше конденсировано с одной или более циклоалкильными, циклоалкенильными, гетероциклильными, арильными или гетероарильными группами, при этом точка присоединения находится на гетероарильном кольце, и в таких случаях число членов кольца продолжает означать число членов кольца в гетероарильном кольце, содержащем точку присоединения. Гетероарильные кольца могут дополнительно характеризоваться числом кольцевых атомов. Например, пиридин является 6-членным гетероарилом, содержащим 6 кольцевых атомов.
[0050] Данное изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие эффективное количество описанного соединения и фармацевтически приемлемый носитель. Типовые «фармацевтически приемлемые соли» включают, например, растворимые в воде и нерастворимые в воде соли, такие как ацетат, амсонат (4,4-диаминостильбен-2,2-дисульфонат), бензолсульфонат, бензонат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, бутират, соли кальция, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, клавулариат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фиунарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексафторфосфат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, лаурат, соли магния, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напзилат, нитрат, N-метилглюкаминаммониевую соль, 3-гидрокси-2-нафтоат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат (1,1-метен-бис-2-гидрокси-3-нафтоат, эйнбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, пикрат, полигалактуронат, пропионат, п-толуолсульфонат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, сульфосалицилат, сурамат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.
[0051] Термин «таутомеры» относится к группе соединений, которые имеют одинаковые число и тип атомов, но отличаются по связности и находятся в равновесии друг с другом. «Таутомер» является одним членом этой группы соединений. Как правило, представлен один таутомер, но следует понимать, что эта одна структура представляет все возможные таутомеры, которые могут существовать. Примеры включают енол-кетонный таутомеризм. Если представлен кетон, следует понимать, что как енольная, так и кетонная формы являются частью настоящего изобретения.
[0052] Соединения по настоящему изобретению также могут включать все изотопы атомов, встречающихся в промежуточных или конечных соединениях. Изотопы включают те атомы, которые имеют одно атомное число, но разные массовые числа. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Один или более составляющих атомов соединений по настоящему изобретению можно заменять или замещать изотопами атомов в природном или неприродном количестве. В некоторых вариантах осуществления соединение содержит по меньшей мере один атом дейтерия. Например, один или более атомов водорода в соединении по настоящему изобретению можно заменять или замещать дейтерием. В некоторых вариантах осуществления соединение содержит два или более атомов дейтерия. В некоторых вариантах осуществления соединение содержит 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов дейтерия. Методы синтеза для включения изотопов в органические соединения известны в данной области техники.
[0053] В контексте данного изобретения термин «пролекарство», означает соединение, которое может быть преобразовано in vivo в процессе метаболизма (например, посредством гидролиза) в описываемое соединение. Кроме того, в контексте данного документа пролекарство представляет собой лекарство, которое неактивно в организме, но преобразуется в организме, как правило, во время всасывания или после всасывания в желудочно-кишечном тракте, в активное соединение. Преобразование пролекарства в активное соединение в организме может происходить химически или биологически (т.е. при участии фермента).
[0054] Термин «сольват» относится к комплексу с вариабельной стехиометрией, образуемому растворенным веществом и растворителем. В целях данного настоящего изобретения такие растворители могут не препятствовать биологической активности растворенного вещества. Примеры подходящих растворителей включают, но не ограничиваются этим, воду, МеОН, EtOH и АсОН. Сольваты, в том случае, когда молекулой растворителя является вода, обычно называются гидратами. Гидраты включают композиции, содержащие стехиометрические количества воды, а также композиции, содержащие вариабельные количества воды.
[0055] Термин «изомер» относится к соединениям, которые имеют одинаковую композицию и молекулярную массу, но отличаются по физическим и/или химическим свойствам. Структурная разница может состоять в строении (геометрические изомеры) или в способности к вращению плоскости поляризованного света (стереоизомеры). В отношении стереоизомеров соединения по данному документу могут иметь один или более асимметричных атомов углерода и могут существовать в виде рацематов, рацемических смесей и в виде отдельных энантиомеров и диастереомеров.
[0056] Термин «изомер» относится к группе соединений, которые имеют одинаковые число и тип атомов и обладают одинаковой связностью между этими атомами, но отличаются по трехмерной структуре. Термин «стереоизомер» относится к любому члену этой группы соединений. Например, стереоизомер может представлять собой энантиомер или диастереомер.
[0057] Термин «энантиомер» относятся к паре стереоизомеров, которые являются не совпадающими при наложении зеркальными изображениями друг друга. Термин «энантиомер» относится к одному члену этой пары стереоизомеров. Термин «рацемический» относится к 1:1 смеси пары энантиомеров.
[0058] Термин «диастереомеры» относится к группе стереоизомеров, которые нельзя сопоставить при наложении путем вращения вокруг одинарных связей. Например, цис- и транс- двойные связи, эндо- и экзо- замена в бициклических кольцевых системах и соединения, содержащие несколько стереогенных центров с разными относительными конфигурациями, считаются диастереомерами. Термин «диастереомер» относится к любому члену этой группы соединений. В некоторых представленных примерах определенный способ синтеза может позволить получить один диастереомер или смесь диастереомеров.
[0059] Термин «эффективное количество», употребляемый в связи с соединением, представляет собой количество, эффективное для лечения или предотвращения заболевания у субъекта, как описано в данном документе.
[0060] В контексте данного изобретения термин «носитель» охватывает эксципиенты и разбавители и означает материал, композицию или несущую среду, такие как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующие в переносе или транспорте фармацевтического агента из одного органа или участка организма в другой орган или участок организма субъекта.
[0061] Термин «лечение» в отношении субъекта относится к улучшению по меньшей мере одного симптома расстройства субъекта. Лечение включает излечение, улучшение или по меньшей мере частичное уменьшение интенсивности расстройства.
[0062] Термин «предотвращать» или «предотвращение» в отношении субъекта относится к предупреждению появления у субъекта заболевания или расстройства. Предотвращение включает профилактическое лечение. Например, предотвращение может включать введение субъекту описанного в данном документе соединения до появления у субъекта заболевания, и при этом введение предотвратит появление заболевания у субъекта.
[0063] Термины «ингибирование» и «снижение» или любые вариации этих терминов включают любое измеримое или полное ингибирование для достижения необходимого результата. Например, снижение может составлять около, не более чем около или по меньшей мере около 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или более, или любой получаемый из этих значений диапазон снижения активности (например, активности связывания SOS1:белок семейства Ras) по сравнению с нормой.
[0064] Если не указано иное, термин «расстройство» употребляется в данном изобретении для обозначения заболевания, патологического состояния или болезни и взаимозаменяемо употребляется с этими терминами.
[0065] В контексте данного изобретения термин «вводить» или «введение» относится как к непосредственному введению описанного соединения, или фармацевтически приемлемой соли описанного соединения, или композиции субъекту, так и к введению пролекарственного производного или аналога соединения, или фармацевтически приемлемой соли соединения, или композиции субъекту, которые могут образовывать эквивалентное количество активного соединения в организме субъекта.
[0066] «Пациент» или «субъект» представляет собой млекопитающее, например, человека, мышь, крысу, морскую свинку, собаку, кошку, лошадь, корову, свинью или отличного от человека примата, такого как обезьяна, шимпанзе, бабуин или макак-резус.
Соединения описанных формул
[0067] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям следующих формул:
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, изомер, пролекарство или таутомер, где:
Q1 и Q2 независимо представляют собой СН или N;
каждый из Q3 и Q5 независимо представляет собой C(RQC)2, NRQN, СО, О или SO2, где каждый RQC независимо представляет собой Н, F, С1, Br или арил, а каждый RQN независимо представляет собой Н, С1-6 алкил или арил;
Q4 представляет собой СН или N;
где по меньшей мере один из Q1, Q2, Q3, Q4 и Q5 представляет собой N, NRQN, О или SO2;
m равно 0, 1, 2 или 3;
n равно 0, 1, 2 или 3;
причем если m равно 0, то n не равно 0;
R1 представляет собой Н, галоген, C1-6 алкил, 3-членный циклоалкил, -CN или -OR1a; где R1a представляет собой Н или С1-6 алкил;
L2 представляет собой связь, -С(О), -С(O)O-, -C(O)NH(CH2)o-, -S(O)2-, -С(O)(СН2)p-, -(СН2)р- или -О-; где о равно 0, 1 или 2; и где р представляет собой число от 1 до 6;
R2 представляет собой Н, -(СН2)qCH3, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил, гетероарил; где q представляет собой число от 1 до 5; где каждый циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или более C1-6 алкилом, -ОН, галогеном, -C(O)R2a или -C(O)NR2bR2c; где R2a представляет собой C1-6 алкил или -(СН2)rOCH3, где г равно 1, 2 или 3; где R2b представляет собой Н или C1-6 алкил; и где R2c представляет собой Н или С1-6 алкил;
R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и C1-6 алкила; где по меньшей мере один из R3 и R4 не представляет собой Н; или R3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, в совокупности образуют 3-6-членный циклоалкил; и
А представляет собой необязательно замещенный 6-членный арил или необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил;
при условии, что когда представляет собой или ; то R1 не представляет собой Н.
[0068] В других вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям следующих формул:
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, изомер, пролекарство или таутомер, где:
Q1 и Q2 независимо представляют собой СН или N;
каждый из Q3 и Q5 независимо представляет собой C(RQC)2, NRQN, СО, О или SO2, где каждый RQC независимо представляет собой Н, F, Cl, Br или арил, а каждый RQN независимо представляет собой Н, C1-6 алкил или арил;
Q4 представляет собой СН или N;
где по меньшей мере один из Q1, Q2, Q3, Q4 и Q5 представляет собой N, NRQN, О или SO2;
m равно 0, 1, 2 или 3;
n равно 0, 1, 2 или 3;
причем если m равно 0, то n не равно 0;
R1 представляет собой Н, галоген, C1-6 алкил, 3-членный циклоалкил, -CN или -OR1a; где R1a представляет собой Н или C1-6 алкил;
L2 представляет собой связь, -С(О), -С(O)O-, -C(O)NH(CH2)O-, -S(O)2-, -С(O)(СН2)p-, -(СН2)р- или -О-; где о равно 0, 1 или 2; и где р представляет собой число от 1 до 6;
R2 представляет собой Н, -(СН2)qCH3, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил, гетероарил; где q представляет собой число от 1 до 5; где каждый циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или более C1-6 алкилом, -ОН, галогеном, -C(O)R2a или -C(O)NR2bR2c; где R2a представляет собой C1-6 алкил или -(СН2)rOCH3, где г равно 1, 2 или 3; где R2b представляет собой Н или C1-6 алкил; и где R2c представляет собой Н или С1-6 алкил;
R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и C1-6 алкила; где по меньшей мере один из R3 и R4 не представляет собой Н; или R3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, в совокупности образуют 3-6-членный циклоалкил; и
R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, D, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, С4-8 циклоалкенила, С2-6 алкинила, С3-8 циклоалкила, -ОН, галогена, -NO2, -CN, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -C(O)R10 или -CO2R10, где каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил или циклоалкил необязательно замещен одним или более -ОН, галогеном, -NO2, оксо, -CN, -R10, -OR10, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12,
-S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, гетероциклом, арилом или гетероарилом;
R10, R11 и R12 независимо в каждом случае представляют собой Н, D, C1-6 алкил, С2-6 алкенил, С4-8 циклоалкенил, С2-6 алкинил, С3-8 циклоалкил, моноциклический 3-12-членный гетероцикл, полициклический 3-12-членный гетероцикл, -OR13, -SR13, галоген, -NR13R14, -NO2 или -CN;
R13 и R14 независимо в каждом случае представляют собой Н, D, С1-6 алкил, С2-6 алкенил, С4-8 циклоалкенил, С2-6 алкинил, С3-8 циклоалкил, моноциклический 3-12-членный гетероцикл, полициклический 3-12-членный гетероцикл, где каждый алкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкил или гетероцикл необязательно замещен одним или более -ОН, -SH, -NH2, -NO2 или -CN;
при условии, что когда представляет собой , ; то R1 не представляет собой Н.
Дополнительные соединения описанных формул
[0069] В настоящем изобретении предложены соединения формулы (I),
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, изомер, пролекарство или таутомер, где:
Q1 представляет собой СН или N;
Q4 представляет собой СН, С или N;
каждый Q2 независимо представляет собой C-R1 или N, где один Q2 представляет собой N, а другой Q2 представляет собой C-R1;
каждый из Q3 и Q5 независимо представляет собой C(RQC)2, NRQN, СО, О, S или SO2, где каждый RQC независимо представляет собой Н, F, О, Br или 6-10-членный арил, а каждый RQN независимо представляет собой Н, С1-6 алкил или 6 10-членный арил;
где по меньшей мере один из Q1, Q2, Q3, Q4 и Q5 представляет собой N, NRQN, О или SO2;
m равно 0, 1, 2 или 3;
n равно 0, 1, 2 или 3;
причем если m равно 0, то n не равно 0;
R1 выбран из группы, состоящей из Н, С1-6 алкила, галогена, -CONHR1a, -NHR1a, -OR1a, циклопропила, азетидинила и -CN; где каждый C1-6 алкил и азетидинил необязательно замещен галогеном, R1a, -NHR1a или -OR1a; где R1a представляет собой Н, С1-6 алкил, циклопропил, 3-6-членный гетероциклил или C1-6 галогеналкил;
L2 выбран из группы, состоящей из связи, -С(О)-, -С(O)O-, -C(O)NH(CH2)o-, S(O)2-, -C(O)(CH2)p, -(СВ2)р- и -O-; где о равно 0,1 или 2; и где р представляет собой число от 1 до 6;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, Cl-6 алкила, -NR2bR2c, -OR2a, 3-14-членного циклоалкил а, 3-14-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетер о арил а; где каждый C1-6 алкил, 3-14-членный циклоалкил, 3-14-членный циклоалкенил, 3-14-членный гетероциклил, 6-10-членный арил и 5-10-членный гетероарил независимо необязательно замещен C1-6 алкилом, C1-6 галогеналкилом, C1-6 гидроксиалкилом, C1-6 метоксиалкилом, -ОН, -OR2a, оксо, =N, галогеном, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -SO2R2a, -CN, -NR2bR2c, 3-6-членным циклоалкилом, 3-7-членным гетероциклилом, 6-10-членным арилом или 5-10-членным гетероарилом;
где R2a представляет собой Н, C1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, 3-7-членный гетероциклил или -(СН2)rOCH3,где r равно 1, 2 или 3;
где R2b представляет собой Н или C1-6 алкил;
где R2c представляет собой Н или C1-6 алкил;
R3 и R4 независимо представляют собой Н или C1-6 алкил, необязательно замещенный галогеном или -ОН; где по меньшей мере один из R3 и R4 представляет собой Н или где R3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, в совокупности образуют 3-6-членный циклоалкил; и
А представляет собой необязательно замещенный 6-членный арил или необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил;
при условии, что когда представляет собой
то R1 не представляет собой Н.
[0070] В настоящем изобретении предложены соединения формулы (1-а),
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, изомер, пролекарство или таутомер, где:
Q1, Q3, Q4, Q5, m, n и А соответствуют определению в формуле (I);
Q2 представляет собой СН или N;
где по меньшей мере один из Q1, Q2, Q3, Q4 и Q5 представляет собой N, NRQN, О или SO2;
R1 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C1-6 алкила, циклопропила, -CN и -OR1a; где R1a представляет собой Н или Cl-6 алкил;
L2 выбран из группы, состоящей из связи, -С(О)-, -С(O)O-, -C(O)NH(CH2)o-, S(O)2-, -С(O)(СН2)р- (СН2)р- или -О-; где о равно 0, 1 или 2; и где р представляет собой число от 1 до 6;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, -(СН2)qCH3, 3-14-членного циклоалкила, 3-14-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила; где q представляет собой число от 1 до 5; где каждый 3-14-членный циклоалкил, 3-14-членный циклоалкенил, 3-14-членный гетероциклил, 6-10-членный арил или 5-10-членный гетероарил необязательно замещен Cl-6 алкилом, -ОН, галогеном, -C(O)R2a или -C(O)NR2bR2c; где R2a представляет собой Cl-6 алкил или -(СН2)rOCH3, где r равно 1, 2 или 3; где R2b представляет собой Н или Cl-6 алкил; и где R2c представляет собой Н или C1-6 алкил; и
R3 и R4 независимо представляют собой Н или C1-6 алкил; где по меньшей мере один из R3 и R4 не представляет собой Н; или R3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, в совокупности образуют 3-6-членный циклоалкил.
[0071] В настоящем изобретении предложены соединения формулы (II-а), (II-b) или (II-с),
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры, где:
Q1 и Q2 независимо представляют собой СН или N;
каждый из Q3 и Q5 независимо представляет собой C(RQC)2, NRQN, СО, О или SO2, где каждый RQC независимо представляет собой Н, F, Cl, Br или арил, а каждый RQN независимо представляет собой Н, Cl-6 алкил или арил (например, 6-10-членный арил);
Q4 представляет собой СН или N;
где по меньшей мере один из Q1, Q2, Q3, Q4 и Q5 представляет собой N, NRQN, О или SO2;
R1 представляет собой Н, галоген, Cl-6 алкил, циклопропил, -CN или -OR1a; где R1a представляет собой Н или Cl-6 алкил;
L2 представляет собой связь, -С(О)-, -С(O)O-, -C(O)NH(CH2)o-, S(O)2-, -С(O)(СН2)р-, (СН2)р- или -О-; где о равно 0, 1 или 2; и где р представляет собой число от 1 до 6;
R2 представляет собой Н, (CH2)qCH3, циклоалкил (например, 3-14-членный циклоалкил), циклоалкенил (например, 3-14-членный циклоалкенил), гетероциклил (например, 3-14-членный гетероциклил), арил (например, 6-10-членный арил), гетероарил (например, 5-10-членный гетероарил); где q представляет собой число от 1 до 5; где каждый циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или более Cl-6 алкилом, -ОН, галогеном, -C(O)R2a или -C(O)NR2bR2c; где R2a представляет собой Cl-6 алкил или -(СН2)rOCH3, где г равно 1, 2 или 3; где R2b представляет собой Н или C1-6 алкил; и где R2c представляет собой Н или Cl-6 алкил;
R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и C1-6 алкила; где по меньшей мере один из R3 и R4 не представляет собой Н; или R3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, в совокупности образуют 3-6-членный циклоалкил; и
А представляет собой необязательно замещенный 6-членный арил или необязательно замещенный 5 6-членный гетероарил;
при условии, что когда представляет собой то R1 не представляет собой Н.
[0072] В настоящем изобретении предложены соединения формулы (III-а), (III-b), (III-с) или (III-d)
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры, где:
Q1 и Q2 независимо представляют собой СН или N;
каждый из Q3 и Q5 независимо представляет собой C(RQC)2, NRQN, СО, О или SO2, где каждый RQC независимо представляет собой Н, F, Cl, Br или арил, а каждый RQN независимо представляет собой Н, Cl-6 алкил или арил (например, 6-10-членный арил);
Q4 представляет собой СН или N;
где по меньшей мере один из Q1, Q2, Q3, Q4 и Q5 представляет собой N, NRQN, О или SO2;
R1 представляет собой Н, галоген, Cl-6 алкил, циклопропил, -CN или -OR1a; где R1a представляет собой Н или C1-6 алкил;
L2 представляет собой связь, -С(О)-, -С(O)O- -C(O)NH(CH2)o- S(O)2- -С(O)(СН2)р-, (СН2)р- или -О-; где о равно 0, 1 или 2; и где р представляет собой число от 1 до 6;
R2 представляет собой Н, -(СН2)qCH3, циклоалкил (например, 3-14-членный циклоалкил), циклоалкенил (например, 3-14-членный циклоалкенил), гетероциклил (например, 3-14-членный гетероциклил), арил (например, 6-10-членный арил), гетероарил (например, 5-10-членный гетероарил); где q представляет собой число от 1 до 5; где каждый циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или более Cl-6 алкилом, -ОН, галогеном, -C(O)R2a или -C(O)NR2bR2c; где R2a представляет собой C1-6 алкил или -(СН2)rOCH3, где r равно 1, 2 или 3; где R2b представляет собой Н или C1-6 алкил; и где R2c представляет собой Н или С1-6 алкил;
R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и Cl-6 алкила; где по меньшей мере один из R3 и R4 не представляет собой Н; или R3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, в совокупности образуют 3 6-членный циклоалкил; и
А представляет собой необязательно замещенный 6-членный арил или необязательно замещенный 5 6-членный гетероарил;
при условии, что когда представляет собой
то R1 не представляет собой Н.
[0073] В настоящем изобретении предложены соединения формулы (IV-a), (IV-b), (IV-с), (IV-d) или (IV-e),
и их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры, где:
Q1 и Q2 независимо представляют собой СН или N;
каждый из Q3 и Q5 независимо представляет собой C(RQC)2, NRQN, СО, О или SO2, где каждый RQC независимо представляет собой Н, F, Cl, Br или арил, а каждый RQN независимо представляет собой Н, Cl-6 алкил или арил (например, 6-10-членный арил);
Q4 представляет собой СН или N;
где по меньшей мере один из Q1, Q2, Q3, Q4 и Q5 представляет собой N, NRQN, О или SO2;
R1 представляет собой Н, галоген, Cl-6 алкил, циклопропил, -CN или -OR1a; где R1a представляет собой Н или C1-6 алкил;
L2 представляет собой связь, -С(О)-, -С(O)O- -C(O)NH(CH2)o- S(O)2- С(O)(СН2)р-, (СН2)р- или -О-; где о равно 0, 1 или 2; и где р представляет собой число от 1 до 6;
R2 представляет собой Н, -(СН2)qCH3, циклоалкил (например, 3-14-членный циклоалкил), циклоалкенил (например, 3-14-членный циклоалкенил), гетероциклил (например, 3-14-членный гетероциклил), арил (например, 6-10-членный арил), гетероарил (например, 5-10-членный гетероарил); где q представляет собой число от 1 до 5; где каждый циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или более Cl-6 алкилом, -ОН, галогеном, -C(O)R2a или -C(O)NR2bR2c; где R2a представляет собой C1-6 алкил или -(СН2)rOCH3, где г равно 1, 2 или 3; где R2b представляет собой Н или C1-6 алкил; и где R2c представляет собой Н или Cl-6 алкил;
R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и Cl-6 алкила; где по меньшей мере один из R3 и R4 не представляет собой Н; или R3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, в совокупности образуют 3-6-членный циклоалкил; и
А представляет собой необязательно замещенный 6-членный арил или необязательно замещенный 5 6-членный гетероарил;
при условии, что когда представляет собой то R1 не представляет собой Н.
[0074] Как описано в данном документе для формулы (I)-(IV), А представляет собой необязательно замещенный 6-членный арил или необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил.
[0075] В определенных вариантах осуществления формулы (I)-(IV) А представляет собой необязательно замещенный 6-членный арил. В определенных вариантах осуществления А представляет собой необязательно замещенный 5-6-членный гетероарил. В определенных вариантах осуществления А представляет собой необязательно замещенный 5-членный гетероарил. В определенных вариантах осуществления А представляет собой необязательно замещенный 6-членный гетероарил.
[0076] В определенных вариантах осуществления формулы (I)-(IV) А представляет собой необязательно замещенный 6-членный арил, в котором заместители образуют конденсированное кольцо, т.е. группа А является бициклической группой. В определенных вариантах осуществления группа А представляет собой конденсированную бициклическую группу, содержащую 18 кольцевых атомов или меньше, 14 кольцевых атомов или меньше или 10 кольцевых атомов или меньше. Слитое кольцо может представлять собой 3-8-членный циклоалкил, 4-8-членный циклоалкенил, 3-14-членный гетероциклил или 3-8-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления бициклическое кольцо необязательно замещено одним тремя заместителями.
[0077] В определенных вариантах осуществления формулы (I)-(IV) А представляет собой 6-членный арил. В определенных вариантах осуществления формулы I, А представляет собой 6-членный арил, который замещен R5, R6, R7, R8 и R9, как описано в данном документе и показано ниже:
[0078] В некоторых вариантах осуществления R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, D, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, -ОН, галогена, -NO2, -CN, -NR11R12, -SR10, S(O)2NR11R12, S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -C(O)R10 и -CO2R10, где каждый Cl-6 алкил, C2-6 алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, С2-6алкинил, 3-8-членный циклоалкил и 3-14-членный гетероциклил независимо необязательно замещен -ОН, галогеном, -NO2, оксо, -CN, -R10, -OR10, -NR11R12, -SR10, S(O)2NR11R12, S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, 3-8-членным циклоалкилом, 3-14-членным гетероциклилом, 6-10-членным арилом или 5-10-членным гетероарилом, или любые два смежных R5, R6, R7, R8 и R9 образуют 3-14 -членное конденсированное кольцо.
[0079] В некоторых вариантах осуществления R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, D, C1-6алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила, -ОН, галогена, -NO2, -CN, -NR11R12, -SR10, S(O)2NR11R12, S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -C(O)R10 и -CO2R10, где каждый C1-6 алкил, С2-6алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, С2-6 алкинил и 3-8-членный циклоалкил независимо необязательно замещен -ОН, галогеном, -NO2, оксо, -CN, -R10, -OR10, -NR11R12, -SR10, S(O)2NR11R12, S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, 3-14-членным гетероциклилом, 6-10-членным арилом или 5-10-членным гетероарилом.
[0080] Выше R10, R11 и R12 в каждом случае независимо выбраны из Н, D, C1-6алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, -OR13, -SR13, галогена, -NR13R14, -NO2 и -CN.
[0081] Выше R13 и R14 в каждом случае независимо выбраны из Н, D, Cl-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила и 3-14-членного гетероциклила, где каждый Cl-6 алкил, С2-6 алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, С2-6 алкинил, 3-8-членный циклоалкил и 3-14-членный гетероциклил независимо необязательно замещен ОН, -SH, -NH2, -NO2 или -CN.
[0082] В определенных вариантах осуществления формулы (I)-(IV) А представляет собой 5 6-членный гетероарил.
[0083] В определенных вариантах осуществления формулы I, А представляет собой 5-членный гетероарил, который замещен R6 и R7, как описано в данном документе и показано ниже:
[0084] В некоторых вариантах осуществления Q7 и Q8 независимо представляют собой СН, N, NH, О или S при условии, что по меньшей мере один из Q7 и Q8 представляет собой N, NH, О или S.
[0085] В некоторых вариантах осуществления R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, D, C1-6алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, -ОН, галогена, -NO2, -CN, -NR11R12, -SR10, S(O)2NR11R12, S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -C(O)R10 и -CO2R10, где каждый Cl-6 алкил, C2-6 алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, C2-6 алкинил, 3-8-членный циклоалкил и 3-14-членный гетероциклил независимо необязательно замещен -OH, галогеном, -NO2, оксо, -CN, -R10, -OR10, -NR11R12, -SR10, S(O)2NR11R12, S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, 3-8-членным циклоалкилом, 3-14-членным гетероциклилом, 6-10-членным арилом или 5-10-членным гетероарилом.
[0086] В некоторых вариантах осуществления R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, D, C1-6алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6алкинила, 3-8-членного циклоалкила, -ОН, галогена, -NO2, -CN, -NR11R12, -SR10, S(O)2NR11R12, S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -C(O)R10 и -CO2R10, где каждый Cl-6 алкил, C2-6 алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, С2-6 алкинил и 3-8-членный циклоалкил независимо необязательно замещен -ОН, галогеном, -NO2, оксо, -CN, -R10, -OR10, -NR11R12, -SR10, S(O)2NR11R12, S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, 3-14-членным гетероциклилом, 6-10-членным арилом или 5-10-членным гетероарилом.
[0087] Выше R10, R11 и R12 в каждом случае независимо выбраны из Н, D, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, -OR13, -SR13, галогена, -NR13R14, -NO2 или -CN.
[0088] Выше R13 и R14 в каждом случае независимо выбраны из Н, D, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила или 3-14-членного гетероциклила, где каждый Cl-6 алкил, С2-6 алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, С2-6 алкинил, 3-8-членный циклоалкил и 3-14-членный гетероциклил независимо необязательно замещен -ОН, -SH, -NH2, -NO2 или -CN.
[0089] В определенных вариантах осуществления формулы (I)-(IV) А представляет собой 6-членный гетероарил. В определенных вариантах осуществления формулы I, А представляет собой 6-членный гетероарил, который замещен R5, R6, R7, R8 и R9, как описано в данном документе и показано ниже:
[0090] В некоторых вариантах осуществления R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, D, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, -ОН, галогена, NO2, -CN, -NR11R12, -SR10, S(O)2NR11R12, S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -C(O)R10 и -CO2R10, где каждый C1-6 алкил, C2-6 алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, С2-6 алкинил, 3-8-членный циклоалкил и 3-14-членный гетероциклил независимо необязательно замещен -ОН, галогеном, -NO2, оксо, -CN, -R10, -OR10, -NR11R12, -SR10, S(O)2NR11R12, S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, 3-8-членным циклоалкилом, 3-14-членным гетероциклилом, 6-10-членным арилом или 5-10-членным гетероарилом, или любые два смежных R7, R8 и R9 образуют 3-14-членное конденсированное кольцо.
[0091] В некоторых вариантах осуществления R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, D, C1-6алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила, -ОН, галогена, -NO2, -CN, -NR11R12, -SR10, S(O)2NR11R12, S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -C(O)R10 и -CO2R10, где каждый C1-6 алкил, С2-6алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, С2-6 алкинил и 3-8-членный циклоалкил независимо необязательно замещен -ОН, галогеном, -NO2, оксо, -CN, -R10, -OR10, -NR11R12, -SR10, S(O)2NR11R12, S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, 3-14-членным гетероциклилом, 6-10-членным арилом или 5-10-членным гетероарилом.
[0092] Выше R10, R11 и R12 в каждом случае независимо выбраны из Н, D, C1-6алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, -OR13, -SR13, галогена, -NR13R14, -NO2 и -CN.
[0093] Выше R13 и R14 в каждом случае независимо выбраны из Н, D, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила и 3-14-членного гетероциклила, где каждый Cl-6 алкил, С2-6 алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, С2-6 алкинил, 3-8-членный циклоалкил и 3-14-членный гетероциклил независимо необязательно замещен ОН, -SH, NH2, NO2 или -CN.
[0094] В настоящем изобретении предложены соединения формулы (V),
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, изомер, пролекарство или таутомер, где:
L2, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, m, n, R1, R2, R3 и R4 соответствуют определению в формуле (I);
R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, D, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, -ОН, галогена, -NO2, -CN, -NR11R12, -SR10, S(O)2NR11R12, S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -C(O)R10 и -CO2R10, где каждый Cl-6 алкил, C2-6 алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, С2-6 алкинил, 3-8-членный циклоалкил и 3-14-членный гетероциклил независимо необязательно замещен -ОН, галогеном, -NO2, оксо, -CN, -R10, -OR10, -NR11R12, -SR10, S(O)2NR11R12, S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, 3-8-членным циклоалкилом, 3-14-членным гетероциклилом, 6-10-членным арилом или 5-10-членным гетероарилом, или любые два смежных R5, R6, R7, R8 и R9 образуют 3-14-членное конденсированное кольцо;
R10, R11 и R12 в каждом случае независимо выбраны из Н, D, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, -OR13, -SR13, галогена, -NR13R14, -NO2 и -CN; и
R13 и R14 в каждом случае независимо выбраны из Н, D, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила и 3-14-членного гетероциклила, где каждый Cl-6 алкил, С2-6 алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, С2-6 алкинил, 3-8-членный циклоалкил и 3-14-членный гетероциклил независимо необязательно замещен -ОН, -SH, -NH2, -NO2 или -CN.
[0095] В настоящем изобретении предложены соединения формулы (V-a),
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, изомер, пролекарство или таутомер, где:
Q1, Q3, Q4, Q5, m, n, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и R14 соответствуют определению в формуле (V);
Q2 представляет собой СН или N;
где по меньшей мере один из Q1, Q2, Q3, Q4 и Q5 представляет собой N, NRQN, О или SO2;
R1 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C1-6 алкила, циклопропила, CN и OR1a; где R1a представляет собой Н или C1-6 алкил; и
L2 выбран из группы, состоящей из связи, -С(О)-, -С(O)O-, -C(O)NH(CH2)o-, S(O)2-, -С(O)(СН2)р- (СН2)р- или -О-; где о равно 0, 1 или 2; и где р представляет собой число от 1 до 6.
[0096] В настоящем изобретении предложены соединения формулы (V-b),
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, изомер, пролекарство или таутомер, где:
Q4 представляет собой СН, С или N;
каждый Q5 независимо представляет собой CH2, N-СН3 или СО, а n равно 1 или 2;
L2 выбран из группы, состоящей из связи, -С(О)-, S(O)2-,-C(O)NH(CH2)o-, С(O)(СН2)р-, (СН2)р-; где о равно 0, 1 или 2; и где р представляет собой число от 1 до 6;
R1 выбран из группы, состоящей из Н, C1-6 алкила, галогена, -CONHR1a, -NHR1a, -OR1a и азетидинила; где каждый C1-6 алкил и азетидинил необязательно замещен галогеном, R1a, -NHR1a или -OR1a; где R1a представляет собой Н, Cl-6 алкил, циклопропил, 3-6-членный гетероциклил или Cl-6 галогеналкил;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, C1-6 алкила, -NR2bR2c, -OR2a, 3-14-членного циклоалкила, 3-14-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила; где каждый C1-6 алкил, 3-14-членный циклоалкил, 3-14-членный циклоалкенил, 3-14-членный гетероциклил, 6-10-членный арил и 5-10-членный гетероарил независимо необязательно замещен Cl-6 алкилом, Cl-6 галогеналкилом, C1-6 гидроксиалкилом, C1-6 метоксиалкилом, -ОН, -OR2a, оксо, =N, галогеном, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -SO2R2a, -CN, -NR2bR2c, 3-6-членным циклоалкилом, 3-7-членным гетероциклилом, 6-10-членным арилом или 5-10-членным гетероарилом;
где R2a представляет собой Н, Cl-6 алкил, Cl-6 галогеналкил, 3-7-членный гетероциклил или -(СН2)rOCH3, где r равно 1, 2 или 3;
где R2b представляет собой Н или C1-6 алкил;
где R2c представляет собой Н или C1-6 алкил;
каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -СН3 и -СН2СН3;
R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, Cl-6 алкила, 4-8-членного циклоалкенила, 3-8-членного циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, галогена и NR11R12, где каждый C1-6 алкил, 4-8-членный циклоалкенил, 3-8-членный циклоалкил и 3-14-членный гетероциклил независимо необязательно замещен -OH, галогеном, -CN, -R10, -OR10, -NR11R12, 3-8-членным циклоалкилом или 3-14-членным гетероциклилом; или любые два смежных R5, R6, R7, R8 и R9 образуют 4-8-членное циклоалкенильное конденсированное кольцо, 3-8-членное циклоалкильное конденсированное кольцо или 3-14-членное гетероциклильное конденсированное кольцо, где 4-8-членное циклоалкенильное конденсированное кольцо, 3-8-членное циклоалкильное конденсированное кольцо или 3-14-членное гетероциклильное конденсированное кольцо необязательно замещены -F или -СН2ОН; и
R10, R11 и R12 в каждом случае независимо выбраны из Н, Cl-6 алкила, 3-8-членного циклоалкила или 3-14-членного гетероциклила.
[0097] В некоторых вариантах осуществления структуры (V-b), R1 выбран из группы, состоящей из -Н, -CH3, -Cl, -ОН, -CH2F, -CF2CH2NH2, -CF2CH2OH, -CONH2,
[0098] В некоторых вариантах осуществления структуры (V-b), R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -CF3, -NH2, -F, -Br, -CHF2, -CH2F, -СН3, -CF2CH2OH, -CF2CH2NH2, -CF2CH2OCH3, -CHFCH2OH, -CF2C(CH3)2OH, -CH2CH2OH, -CH(СН2)СН2ОН, -C(CH3)2CN, или любые два смежных R5, R6, R7, R8 и R9 образуют 4-8-членное циклоалкенильное конденсированное кольцо, 3-8-членное циклоалкильное конденсированное кольцо или 3-14-членное гетероциклильное конденсированное кольцо, где 4-8-членное циклоалкенильное конденсированное кольцо, 3-8-членное циклоалкильное конденсированное кольцо или 3-14-членное гетероциклильное конденсированное кольцо необязательно замещены -F или -СН2ОН.
[0099] В настоящем изобретении предложены соединения формулы (VI),
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, изомер, пролекарство или таутомер, где:
L2, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, m, n, R1, R2, R3 и R4 соответствуют определению в формуле (I);
Q7 и Q8 каждый независимо представляют собой СН, N, NH, О или S при условии, что по меньшей мере один из Q7 и Q8 представляет собой N, NH, О или S;
R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, D, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, -ОН, галогена, -NO2, -CN, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -C(O)R10 и -CO2R10, где каждый С1-6 алкил, C2-6 алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, С2-6 алкинил, 3-8-членный циклоалкил и 3-14-членный гетероциклил независимо необязательно замещен -ОН, галогеном, -NO2, оксо, -CN, -R10, -OR10, -NR11R12, -SR10, S(O)2NR11R12, S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, 3-8-членным циклоалкилом, 3-14-членным гетероциклилом, 6-10-членным арилом или 5-10-членным гетероарилом,
R10, R11 и R12 в каждом случае независимо выбраны из Н, D, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, -OR13, -SR13, галогена, -NR13R14, -NO2 и -CN; и
R13 и R14 в каждом случае независимо выбраны из Н, D, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила и 3-14-членного гетероциклила, где каждый С1-6 алкил, С2-6 алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, С2-6 алкинил, 3-8-членный циклоалкил и 3-14-членный гетероциклил независимо необязательно замещен -ОН, -SH, -NH2, -NO2 или -CN.
[00100] В настоящем изобретении предложены соединения формулы (VI-a),
или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры, где Q1, Q2, Q3, Q5, Q7, Q8, R1, R2, R3, R4, R6, R7, L2, m и n описаны как выше.
[00101] В настоящем изобретении предложены соединения формулы (VII-а) и (VII-b),
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, изомер, пролекарство или таутомер, где:
L2, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, m, n, R1, R2, R3 и R4 соответствуют определению в формуле (I);
Q7 и Q8 каждый независимо представляют собой СН, N, NH, О или S при условии, что по меньшей мере один из Q7 и Q8 представляет собой N, NH, О или S;
R6 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, D, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, -ОН, галогена, -NO2, -CN, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -C(O)R10 и -CO2R10, где каждый С1-6 алкил, C2-6 алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, С2-6 алкинил, 3-8-членный циклоалкил и 3-14-членный гетероциклил независимо необязательно замещен -ОН, галогеном, -NO2, оксо, -CN, -R10, -OR10, -NR11R12, -SR10, S(O)2NR11R12, S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, 3-8-членным циклоалкилом, 3-14-членным гетероциклилом, 6-10-членным арилом или 5-10-членным гетероарилом,
R10, R11 и R12 в каждом случае независимо выбраны из Н, D, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, -OR13, -SR13, галогена, -NR13R14, -NO2 и -CN; и
R13 и R14 в каждом случае независимо выбраны из Н, D, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила и 3-14-членного гетероциклила, где каждый С1-6 алкил, С2-6 алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, С2-6 алкинил, 3-8-членный циклоалкил и 3-14-членный гетероциклил независимо необязательно замещен -ОН, -SH, -NH2, -NO2 или -CN.
[00102] В настоящем изобретении предложены соединения формулы (VII-c) и (VII-d),
или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры, где Q1, Q2, Q3, Q5, Q7, Q8, R1, R2, R3, R4, R6, R7, L2, m и n описаны как выше.
[00103] В настоящем изобретении предложены соединения формулы (VIII-а) и (VIII-b),
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, изомер, пролекарство или таутомер, где:
L2, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, m, n, R1, R2, R3 и R4 соответствуют определению в формуле (I);
R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, D, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, -ОН, галогена, -NO2, -CN, -NR11R12, -SR10, S(O)2NR11R12, S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -C(O)R10 и -CO2R10, где каждый С1-6 алкил, C2-6 алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, С2-6 алкинил, 3-8-членный циклоалкил и 3-14-членный гетероциклил независимо необязательно замещен -ОН, галогеном, -NO2, оксо, -CN, -R10, -OR10, -NR11R12, -SR10, S(O)2NR11R12, S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, 3-8-членным циклоалкилом, 3-14-членным гетероциклилом, 6 10-членным арилом или 5 10-членным гетероарилом, или любые два смежных R7, R8 и R9 образуют 3-14-членное конденсированное кольцо;
R10, R11 и R12 в каждом случае независимо выбраны из Н, D, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, -OR13, -SR13, галогена, -NR13R14, -NO2 и -CN; и
R13 и R14 в каждом случае независимо выбраны из Н, D, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила и 3-14-членного гетероциклила, где каждый С1-6 алкил, C2-6 алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, C2-6 алкинил, 3-8-членный циклоалкил и 3-14-членный гетероциклил независимо необязательно замещен -ОН, SH, -NH2, NO2 или -CN.
[00104] В настоящем изобретении предложены соединения формулы (VIII-c) и (VIII-d),
или их фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры или изомеры, где Q1, Q2, Q3, Q5, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, L2, m и n описаны как выше.
[00105] Как описано выше, m равно 0, 1, 2 или 3; n равно 0, 1, 2 или 3; причем если m равно 0, то n не равно 0. В определенных вариантах осуществления m равно 0. В определенных вариантах осуществления m равно 1. В определенных вариантах осуществления m равно 2. В определенных вариантах осуществления m равно 3. В определенных вариантах осуществления n равно 0. В определенных вариантах осуществления n равно 1. В определенных вариантах осуществления п равно 2. В определенных вариантах осуществления n равно 3.
[00106] В определенных вариантах осуществления m равно 1, а n равно 1. В определенных вариантах осуществления m равно 1, а n равно 2. В определенных вариантах осуществления m равно 2, an равно 1. В определенных вариантах осуществления m равно 1, а n равно 3. В определенных вариантах осуществления m равно 2, a n равно 2.
[00107] Как описано выше, Q1 и Q2 независимо представляют собой СН или N. В определенных вариантах осуществления Q1 представляет собой СН. В определенных вариантах осуществления Q1 представляет собой N. В определенных вариантах осуществления Q2 представляет собой СН. В определенных вариантах осуществления Q2 представляет собой N.
[00108] Как описано выше, Q4 представляет собой С или N. В определенных вариантах осуществления Q4 представляет собой С. В определенных вариантах осуществления Q4 представляет собой N.
[00109] Как описано выше, каждый из Q3 и Q5 независимо представляет собой C(RQC)2, NRQN, СО, О или SO2, где каждый RQC независимо представляет собой Н, F, Cl, Br или арил (например, 6-10-членный арил), а каждый RQN независимо представляет собой Н, C1-6 алкил или арил (например, 6-10-членный арил). В определенных вариантах осуществления каждый из Q3 и Q5 независимо представляет собой C(RQC)2, NRQN, О или SO2, где каждый RQC независимо представляет собой Н, F, Cl, Br или арил (например, 6-10-членный арил), а каждый RQN независимо представляет собой Н, С1-6 алкил или арил (например, 6-10-членный арил). В определенных вариантах осуществления каждый из Q3 и Q5 независимо представляет собой C(RQC)2 или NRQN, где каждый RQC независимо представляет собой Н, F, Cl, Br или арил (например, 6-10-членный арил), а каждый RQN независимо представляет собой Н, C1-6 алкил или арил (например, 6-10-членный арил). В определенных вариантах осуществления Q3 и Q5 независимо представляют собой СН2 или NH. В определенных вариантах осуществления Q3 и Q5 независимо представляют собой СН2.
[00110] В некоторых вариантах осуществления выбран из группы, состоящей из
[00111] В некоторых вариантах осуществления представляет собой
[00112] В некоторых вариантах осуществления представляет собой
[00113] В некоторых вариантах осуществления представляет собой
[00114] В определенных вариантах осуществления выбран из группы, состоящей из
[00115] В некоторых вариантах осуществления R1 выбран из группы, состоящей из Н, C1-6 алкила, галогена, -CONHR1a, -NHR1a, -OR1a, циклопропила, азетидинила и -CN; где каждый C1-6 алкил и азетидинил необязательно замещен галогеном, R1a, -NHR1a или -OR а; где R1a представляет собой Н, С1-6 алкил, циклопропил, 3-6-членный гетероциклил или С1-6 галогеналкил.
[00116] В некоторых вариантах осуществления R1 выбран из группы, состоящей из Н, С1-6 алкила, галогена, -NHR1a, -OR1a, азетидинила, циклопропила и -CN; где каждый С1-6 алкил и азетидинил необязательно замещен галогеном, -R1a, -NHR1a или -OR1a; где R1a представляет собой Н, С1-6 алкил, 3-6-членный гетероциклил или С1-6 галогеналкил.
[00117] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой Н, галоген, С1-6 алкил, циклопропил, -CN или -OR1a; где R1a представляет собой Н или С1-6 алкил. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой галоген, С1-6 алкил, циклопропил, -CN или -OR1a; где R1a представляет собой Н или С1-6 алкил.
[00118] В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой Н. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой галоген. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой С1-6 алкил. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой C1 алкил, С2 алкил, С3 алкил, С4 алкил, С5 алкил или С6 алкил. В некоторых вариантах осуществления С1-6 алкил является замещенным. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой циклопропил. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой -CN. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой -OR1a; где R1a представляет собой Н или C1-6 алкил. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой -ОН. В определенных вариантах осуществления R1 представляет собой -OR1a; где R1a представляет собой C1-6 алкил.
[00119] В определенных вариантах осуществления R1 выбран из группы, состоящей из Н, -СН3, -СН2ОН, -CH2NH2, -СН2СН3, -CF2CH2OH, -CONH2, -Cl, -Br, -I, циклопропила, -OH, -CN, -ОСН3, -ОСН2СН3, -NHCH3, -OHF2, -CF3, -OCF3,
[00120] В определенных вариантах осуществления R1 выбран из группы, состоящей из Н, -СН3, -CH2OH, -CH2NH2, -СН2СН3, -Cl, -Br, -I, циклопропила, -ОН, -CN, -ОСН3, - ОСН2СН3, -NHCH3, -CHF2, -OF3, -OCF3 и
[00121] В некоторых вариантах осуществления L2 выбран из группы, состоящей из связи, -С(О)- -С(O)O- -C(O)NH(CH2)o- -S(O)2-, С(O)(СН2)р-, -(СН2)p- и -О-; где о равно 0, 1 или 2, и где р представляет собой число от 1 до 6. В некоторых вариантах осуществления, в которых L2 содержит карбонильную группу, атом углерода карбонильной группы связан с Q4.
[00122] В некоторых вариантах осуществления L2 выбран из группы, состоящей из связи, -С(О)-, -C(O)O-, -C(O)NH(CH2)o-, -S(O)2-, -С(O)(СН2)р-, -(СН2)р- и -О-, где о равно 0, 1 или 2, и где р представляет собой число от 1 до 6. В некоторых вариантах осуществления, в которых L2 содержит карбонильную группу, атом углерода карбонильной группы связан c Q4.
[00123] В некоторых вариантах осуществления L2 выбран из группы, состоящей из
[00124] В определенных вариантах осуществления L2 представляет собой связь. В определенных вариантах осуществления L2 представляет собой -С(О)- В определенных вариантах осуществления L2 представляет собой -С(O)O- где кар 6 он ильная группа связана с Q7. В определенных вариантах осуществления L2 представляет собой -C(O)NH(CH2)o-где карбонильная группа связана с Q7. В определенных вариантах осуществления L2 представляет собой -S(O)2-. В определенных вариантах осуществления L2 представляет собой -С(O)(СН2)р- В определенных вариантах осуществления L2 представляет собой -(СН2)р- В определенных вариантах осуществления L2 представляет собой -О-.
[00125] Как описано в данном документе, о равно 0, 1 или 2. В определенных вариантах осуществления о равно 0. В определенных вариантах осуществления о равно 1. В определенных вариантах осуществления о равно 2.
[00126] Как описано в данном документе, р представляет собой число от 1 до 6. В определенных вариантах осуществления р равно 1. В определенных вариантах осуществления р равно 2. В определенных вариантах осуществления р равно 3. В определенных вариантах осуществления р равно 4. В определенных вариантах осуществления р равно 5. В определенных вариантах осуществления р равно 6.
[00127] В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из группы, состоящей из Н, С1-6 алкила, -NR2bR2c, -OR2a, 3-14-членного циклоалкила, 3-14-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила; где каждый C1-6 алкил, 3-14-членный циклоалкил, 3-14-членный циклоалкенил, 3-14-членный гетероциклил, 6-10-членный арил и 5-10-членный гетероарил независимо необязательно замещен С1-6 алкилом, -ОН, -OR, оксо, =N, галогеном, -C(O)R2a, -C(00)R2a, -C(O)NR2bR2c, -CN, -NR2bR2c, 3-6-членным циклоалкилом, 3-7-членным гетероциклилом, 6-10-членным арилом или 5 10-членным гетероарилом;
где R2a представляет собой Н, C1-6 алкил, С1-6 галогеналкил, 3-7-членный гетероциклил или -(СН2)rOCH3, где г равно 1, 2 или 3;
где R2b представляет собой Н или C1-6 алкил;
где R2c представляет собой Н или C1-6 алкил.
[00128] В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из группы, состоящей из Н, (CH2)qCH3, 3-14-членного циклоалкила, 3-14-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила; где q представляет собой число от 1 до 5; где каждый 3-14-членный циклоалкил, 3-14-членный циклоалкенил, 3-14-членный гетероциклил, 6-10-членный арил и 5-10-членный гетероарил независимо необязательно замещен C1-6 алкилом, -ОН, галогеном, -C(O)R2a или -C(O)NR2bR2c; где R2a представляет собой C1-6 алкил или -(СН2)rOCH3, где г равно 1, 2 или 3; где R2b представляет собой Н или C1-6 алкил; и где R2c представляет собой Н или С1-6 алкил.
[00129] В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой Н. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой -СН3. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой СН(СН3)2. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой С1-6 алкил, необязательно замещенный галогеном или -OR2a. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой -(СН2)qCH3. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой -СН2СН2ОН. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой СН2СН2ОСН2СН3. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой ОСН3. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой -(СН2)qCH3, где q представляет собой число от 1 до 5. В определенных вариантах осуществления q равно 1. В определенных вариантах осуществления q равно 2. В определенных вариантах осуществления q равно 3. В определенных вариантах осуществления q равно 4. В определенных вариантах осуществления q равно 5. В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный -NR2bR2c. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой C1 алкил, замещенный -NR2bR2c, a R2b и R2c не представляют собой Н или -СН3. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой C1 алкил, замещенный -NR2bR2c, a R2b и R2c оба представляют собой -СН3.
[00130] В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой -NR2bR2c, где R2b представляет собой Н или С1-6 алкил; и где R2c представляет собой Н или С1-6 алкил. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой NHCH3. В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой -(СН3)2.
[00131] В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из группы, состоящей из 3-14-членного циклоалкила, 3-14-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила. В некоторых вариантах осуществления, в которых R2 содержит циклическую структуру, L2 представляет собой связь, а циклическая структура, выбранная из 3-14-членного циклоалкила, 3-14-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила, представляет собой спироструктуру, связанную с Q4. Например, содержит группу, имеющую структуру или , где R22 представляет собой H, C1-6 алкил, 3-6-членный циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, 6-10-членный арил или 5-10-членный гетероарил.
[00132] В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой 3-14-членный гетероциклил, где 3-14-членный гетероциклил необязательно замещен C1-6 алкилом, необязательно замещенным -OR2a, -ОН, -OR2a, оксо, =N, галогеном, C(O)R2a, -C(OO)R2a, -C(O)NR2bR2c, -CN, -NR2bR2c, 3-6-членным циклоалкилом, 3-7-членным гетероциклилом, 6-10-членным арилом или 5-10-членным гетероарилом; где R2a представляет собой Н, С1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, 3-7-членный гетероциклил или -(СН2)rOCH3, где r равное 1, 2 или 3; где R2b представляет собой Н или С1-6 алкил; и где R2c представляет собой Н или С1-6 алкил.
[00133] В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой 3-14-членный гетероциклил, причем 3-14-членный гетероциклил необязательно замещен С1-6 алкилом, ОН, галогеном, -C(O)R2a или -C(O)NR2bR2c; где R2a представляет собой C1-6 алкил или -(СН2)rOCH3, где r равно 1, 2 или 3; где R2b представляет собой Н или С1-6 алкил; и где R2c представляет собой Н или C1-6 алкил.
[00134] В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из и каждый из которых может быть необязательно замещен, например, в любом атоме углерода, азота или серы.
[00135] В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из
и где R22 представляет собой Н, С1-6 алкил, 3-6-членный циклоалкил, 3-7-членный гетероциклил, 6-10-членный ар ил или 5-10-членный гетероарил.
[00136] В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из
и
[00137] В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из и
[00138] В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой 5-10-членный гетероарил, где 5-10-членный гетероарил необязательно замещен С1-6 алкилом, необязательно замещенным -OR2a, -ОН, -OR2a, оксо, галогеном, -C(O)R2a, -C(OO)R2a, -C(O)NR2bR2c, -CN, -NR2bR2c, 3-6-членным циклоалкилом, 3-7-членным гетероциклилом, 6-10-членным арилом или 5-10-членным гетероарилом; где R2a представляет собой Н, C1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, 3-7-членный гетероциклил или -(СН2)rOCH3, где r равное 1, 2 или 3; где R2b представляет собой Н или C1-6 алкил; и где R2c представляет собой Н или С1-6 алкил.
[00139] В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой 5-10-членный гетероарил, причем 5-10-членный гетероарил необязательно замещен C1-6 алкилом, -OH, галогеном, -C(O)R2a или -C(O)NR2bR2c; где R2a представляет собой С1-6 алкил или -(СН2)rOCH3, где r равно 1, 2 или 3; где R2b представляет собой Н или C1-6 алкил; и где R2c представляет собой Н или C1-6 алкил.
[00140] В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из и каждый из которых может быть замещен, например, в атоме углерода, атоме азота или атоме серы. 5-10-членным гетероарил может быть моноциклическим или полициклическим, включая конденсированные кольца с арильным, гетероарильным, циклоалкильным или гетероциклильным кольцами.
[00141] В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из
и
[00142] В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой 6-10-членный арил, где 6-10-членный арил необязательно замещен С1-6 алкилом, необязательно замещенным -OR2a, -ОН, -OR2a, оксо, галогеном, -C(O)R2a, -C(OO)R2a, -C(O)NR2bR2c, -CN, -NR2bR2c, 3-6-членным циклоалкилом, 3-7-членным гетероциклилом, 6-10-членным арилом или 5-10-членным гетероарилом; где R2a представляет собой Н, C1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, 3-7-членный гетероциклил или -(CH2)rOCH3, где r равное 1, 2 или 3; где R2b представляет собой Н или C1-6 алкил; и где R2c представляет собой Н или C1-6 алкил.
[00143] В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой 6-10-членный арил, причем 6-10-членный арил необязательно замещен С1-6 алкилом, -ОН, галогеном, -C(O)R2a или -C(O)NR2bR2c; где R2a представляет собой C1-6 алкил или -(СН2)rOCH3, где r равно 1, 2 или 3; где R2b представляет собой Н или С1-6 алкил; и где R2c представляет собой Н или С1-6 алкил.
[00144] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой фенильное кольцо, которое является необязательно замещенным. Фенильное кольцо может содержать конденсированное кольцо, в том числе с гетероарильным, гетероциклильным и циклоалкильным кольцами. В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из и
[00145] В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой 3-14-членный циклоалкил, где 3-14-членный циклоалкил необязательно замещен С1-6 алкилом, необязательно замещенным -OR2a, -ОН, -OR2a, оксо, галогеном, -C(O)R2a, -C(OO)R2a, -C(O)NR2bR2c, -CN, -NR2bR2c, 3-6-членным циклоалкилом, 3-7-членным гетероциклилом, 6-10-членным арилом или 5-10-членным гетероарилом; где R2a представляет собой Н, С1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, 3-7-членный гетероциклил или -(СН2)rOCH3, где r равное 1, 2 или 3; где R2b представляет собой Н или С1-6 алкил; и где R2c представляет собой Н или С1-6 алкил.
[00146] В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой 3-14-членный циклоалкил, причем 3-14-членный циклоалкил необязательно замещен C1-6 алкилом, -ОН, галогеном, -C(O)R или -C(O)NR2bR2c; где R2a представляет собой С1-6 алкил или (CH2)rOCH3, где r равно 1, 2 или 3; где R2b представляет собой Н или C1-6 алкил; и где R2c представляет собой Н или С1-6 алкил.
[00147] В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила, каждый из которых необязательно замещен. Циклоалкил может содержать конденсированное кольцо, в том числе с арильным (например, 6-10-членным арильным), гетероарильным (например, 5-10-членным гетероарильным), гетероциклильным (например, 3-14-членным гетероциклильным) и циклоалкильным (например, 3-8-членным циклоалкильным) кольцами.
[00148] В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из
и
[00149] В некоторых вариантах осуществления R2 выбран из и
[00150] В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой 3-14-членный циклоалкенил, где 3-14-членный циклоалкенил необязательно замещен C1-6 алкилом, необязательно замещенным -OR2a, -ОН, -OR2a, оксо, галогеном, -C(O)R2a, -C(OO)R2a, -C(O)NR2bR2c, -CN, -NR2bR2c, 3-6-членным циклоалкилом, 3-7-членным гетероциклилом, 6-10-членным арилом или 5-10-членным гетероарилом; где R2a представляет собой Н, С1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, 3-7-членный гетероциклил или -(СН2)rOCH3, где r равное 1, 2 или 3; где R2b представляет собой Н или С1-6 алкил; и где R2c представляет собой Н или С1-6 алкил.
[00151] В определенных вариантах осуществления R2 представляет собой 3-14-членный циклоалкенил, причем 3-14-членный циклоалкенил необязательно замещен C1-6 алкилом, -ОН, галогеном, -C(O)R2a или -C(O)NR2bR2c; где R2a представляет собой С1-6 алкил или -(СН2)rOCH3, где r равно 1, 2 или 3; где R2b представляет собой Н или С1-6 алкил; и где R2c представляет собой Н или С1-6 алкил.
[00152] В определенных вариантах осуществления L2 представляет собой связь, a R2 представляет собой Н.
[00153] В некоторых вариантах осуществления R3 и R4 независимо представляют собой Н или C1-6 алкил, необязательно замещенный галогеном или -ОН; где по меньшей мере один из R3 и R4 представляет собой Н или где R3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, в совокупности образуют 3-6-членный циклоалкил.
[00154] В некоторых вариантах осуществления R3 и R4 независимо выбраны из группы, состоящей из Н и С1-6 алкила; где по меньшей мере один из R3 и R4 не представляет собой Н; или R3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, в совокупности образуют 3-6-членный циклоалкил.
[00155] В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой Н. В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой C1-6 алкил, такой как C1 алкил, С2 алкил, С3 алкил, С4 алкил, С5 алкил или С6 алкил.
[00156] В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой Н. В определенных вариантах осуществления R4 представляет собой C1-6 алкил, такой как C1 алкил, С2 алкил, С3 алкил, С4 алкил, С5 алкил или С6 алкил.
[00157] В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой Н, a R4 представляет собой С1-6 алкил, такой как C1 алкил, С2 алкил, С3 алкил, С4 алкил, С5 алкил или С6 алкил.
[00158] В определенных вариантах осуществления R3 и R4 вместе с атомом, к которому они присоединены, в совокупности образуют 3-6-членный циклоалкил, такой как 3-, 4-, 5-или 6-членный циклоалкил.
[00159] В некоторых вариантах осуществления R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, D, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, -ОН, галогена, NO2, -CN, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -C(O)R10 и -CO2R10, где каждый C1-6 алкил, C2-6 алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, С2-6 алкинил, 3-8-членный циклоалкил и 3-14-членный гетероциклил независимо необязательно замещен -OH, галогеном, -NO2, оксо, -CN, -R10, -OR10, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, 3-8-членным циклоалкилом, 3-14-членным гетероциклилом, 6-10-членным арилом или 5-10-членным гетероарилом.
[00160] В некоторых вариантах осуществления R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, D, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила, -ОН, галогена, -NO2, -CN, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -C(O)R10 и -CO2R10, где каждый C1-6 алкил, С2-6 алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, С2-6 алкинил и 3-8-членный циклоалкил независимо необязательно замещен -ОН, галогеном, -NO2, оксо, -CN, -R10, -R10, -NR11R12, -SR10, S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, 3-14-членным гетероциклилом, 6-10-членным арилом или 5-10-членным гетероарилом.
[00161] В некоторых вариантах осуществления любые два смежных R5, R6, R7, R8 и R9 образуют 3-14-членное конденсированное кольцо, или 3-10-членное конденсированное кольцо, или 3-6-членное конденсированное кольцо. Другими словами, в некоторых вариантах осуществления группа А представляет собой конденсированную бициклическую группу, содержащую 18 кольцевых атомов или меньше, 14 кольцевых атомов или меньше или 10 кольцевых атомов или меньше. Слитое кольцо может представлять собой 3-8-членный циклоалкил, 4-8-членный циклоалкенил, 3-14-членный гетероциклил или 3-8-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления бициклическое кольцо необязательно замещено одним тремя заместителями, выбранными из C1-6 алкила, необязательно замещенного -ОН, -ОН, галогеном, -NO2, оксо, -CN, -R10, -OR10, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, 3-14-членным гетероциклилом, 6-10-членным арилом или 5-10-членным гетероарилом.
[00162] В некоторых вариантах осуществления R10, R11 и R12 в каждом случае независимо выбраны из Н, D, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, -OR13, -SR13, галогена, -NR13R14, NO2 и -CN.
[00163] В некоторых вариантах осуществления R13 и R14 в каждом случае независимо выбраны из Н, D, С1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила и 3-14-членного гетероциклила, где каждый С1-6 алкил, С2-6 алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, С2-6 алкинил, 3-8-членный циклоалкил и 3-14-членный гетероциклил независимо необязательно замещен -ОН, -SH, -NH2, -NO2 или -CN.
[00164] В определенных вариантах осуществления от одного до трех из R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой С1-6 алкил, необязательно замещенный галогеном. В определенных вариантах осуществления от одного до трех из R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой CF3. В определенных вариантах осуществления от одного до трех из R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой CHF2.
[00165] В определенных вариантах осуществления от одного до трех из R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой С1-6 алкил, необязательно замещенный галогеном или -ОН. В определенных вариантах осуществления от одного до трех из R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой С1-6 алкил, необязательно замещенный фтором и -OH.
[00166] В определенных вариантах осуществления от одного до трех из R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой галоген, а от одного до трех из R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой C1-6 алкил, необязательно замещенный галогеном. В определенных вариантах осуществления от одного до трех из R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой фтор, а от одного до трех из R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой С1-6 алкил, необязательно замещенный фтором.
[00167] В определенных вариантах осуществления от одного до трех из R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой -NH2.
[00168] В определенных вариантах осуществления от одного до трех из R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой -NH2; а один из R5, R6, R7, R8 и R9 представляет собой C1-6 алкил, необязательно замещенный галогеном. В определенных вариантах осуществления от одного до трех из R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой -NH2; а один из R5, R6, R7, R8 и R9 представляет собой CF3.
[00169] В некоторых вариантах осуществления А выбран из:
и
[00170] В некоторых вариантах осуществления А выбран из:
и
[00171] В некоторых вариантах осуществления А выбран из:
и
[00172] В некоторых вариантах осуществления А выбран из:
и
[00173] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I-а) или (V-a) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, стереоизомер или таутомер, имеет одну, две, три или более из следующих характеристик:
a) выбрано из группы, состоящей из и , где 1 представляет точку присоединения кольца А к атому азота;
b) R3 представляет собой Н, a R4 представляет собой С1-6 алкил;
c) L2 представляет собой связь или -С(О)-;
d) R2 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил (например, 3-8-членный циклоалкил), необязательно замещенный циклоалкенил (например, 4-8-членный циклоалкенил) или необязательно замещенный гетероциклил (например, 3-14-членный гетероциклил).
[00174] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (V-a) или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, стереоизомер или таутомер, имеет одну, две, три или более из следующих характеристик:
a) выбрано из группы, состоящей из и , где 1 представляет точку присоединения кольца А к атому азота;
b) от одного до трех из R5, R6, R7, R8 и R9 представляют собой C1-6 алкил, причем алкил необязательно замещен одним или более атомами галогена;
c) R3 представляет собой Н, a R4 представляет собой С1-6 алкил;
d) L2 представляет собой связь или -С(О)-;
e) R2 представляет собой необязательно замещенный циклоалкил (например, 3-8-членный циклоалкил), необязательно замещенный циклоалкенил (например, 4-8-членный циклоалкенил) или необязательно замещенный гетероциклил (например, 3-14-членный гетероциклил).
[00175] В настоящем изобретении предложено соединение формулы (I-а), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, изомер, пролекарство или таутомер, которое представляет собой
где A, L2, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, R1, R2, m и n соответствуют определению выше.
[00176] В настоящем изобретении предложено соединение формулы (V-a), или его фармацевтически приемлемая соль, сольват, изомер, пролекарство или таутомер, которое представляет собой
где L2, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m и n соответствуют определению выше.
[00177] В настоящем изобретении предложены соединения и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, стереоизомеры и таутомеры, выбранные из группы, состоящей из соединений из таблицы А:
[00178] В настоящем изобретении предложены соединения и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, стереоизомеры и таутомеры, выбранные из группы, состоящей из соединений из набора 1:
Набор 1: Некоторые соединения по настоящему изобретению
[00179] В настоящем изобретении предложены соединения и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, стереоизомеры и таутомеры, выбранные из группы, состоящей из соединений из набора 2:
Набор 2: Некоторые соединения по настоящему изобретению
[00180] В настоящем изобретении предложены соединения и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты, стереоизомеры и таутомеры, выбранные из группы, состоящей из соединений из набора 3:
Набор 3: Некоторые соединения по настоящему изобретению
Способы синтеза описанных соединений
[00181] Соединения по настоящему изобретению можно получать рядом способов, включая стандартную химию. Подходящие пути синтеза изображены на схемах, приведенных ниже.
[00182] Соединения любой из описанных в данном документе формул можно получать способами, известными в области органического синтеза, частично приведенными на следующих схемах синтеза и в примерах. Понятно, что на описанных ниже схемах при необходимости применяют защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп в соответствии с общими принципами или химией. С защитными группами работают в соответствии со стандартными способами органического синтеза (Т.W. Greene and P.G.M. Wilts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). Эти группы удаляют на подходящей стадии синтеза соединения, используя способы, которые легко доступны для специалиста в данной области техники. Процессы отбора, а также реакционные условия и порядок их проведения должны быть сопоставимыми с получением соединений любой формулы, описанных в данном документе.
[00183] Специалистам в данной области техники будет понятно, существует ли стереоцентр в любом из соединений по настоящему изобретению. Соответственно, настоящее изобретение включает оба возможных стереоизомера (если это не указано в синтезе) и включает не только рацемические соединения, но также и отдельные энантиомеры и/или диастереомеры. Если соединение необходимо в виде одного энантиомера или диастереомера, его можно получить посредством стереоспецифического синтеза или посредством разделения конечного продукта или любого подходящего промежуточного соединения. Разделение конечного продукта, промежуточного соединения или исходного материала можно проводить любым подходящим способом, известным в данной области техники. Смотрите, например, "Stereochemistry of Organic Compounds" авторства E.L. Eliel, S.H. Wilen, and L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
Получение соединений
[00184] Описанные в данном документе соединения можно получать из коммерчески доступных исходных материалов или синтезировать, используя известные органические, неорганические и/или ферментативные процессы.
[00185] Соединения по настоящему изобретению можно получать рядом способов, хорошо известных специалистам в области органического синтеза. В качестве примера соединения по изобретению можно синтезировать, используя описанные ниже способы, вместе со способами синтеза, известными в области синтетической органической химии, или их вариации, что очевидно для специалистов в данной области техники. Эти способы включают, но не ограничиваются этим, способы, описанные ниже.
Схема 1. Общий синтез 4-(бензиламино)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамида
[00186] Общий синтез 4-(бензиламино)-2-хлоро-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамидов приведен на схеме 1. 2,4-дихлор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин или аналогичное соответствующим образом замещенное галогенированное гетероциклическое кольцо можно сопрягать с замещенным хлорангидридом карбаминовой кислоты в присутствии органического основания (например, ДИЭА). Потом полученную в результате промежуточную мочевину можно сопрягать с замещенным бензиламином с получением 5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамида. Для получения конечного соединения могут потребоваться дополнительные этапы снятия защиты и/или функционализации.
[00187] В альтернативном варианте соответствующим образом защищенные 4-(бензиламино)-2-алкил-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамиды можно синтезировать из 2-хлор-4-алкил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидина или аналогичного соответствующим образом замещенного галогенированного гетероциклическое кольца, которое сопрягают с бензиламином в присутствии основания, с последующим снятием защиты. Последующее сопряжение с соответствующим образом замещенным хлорангидридом карбаминовой кислоты в присутствии органического основания (например, ДИЭА) приводит в образованию мочевины. Для получения конечного соединения могут потребоваться дополнительные этапы снятия защиты и/или функционализации.
Схема 2. Общий синтез 1-(4-(бензиламино)-2-хлор-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амидов
[00188] Общий синтез 1-(4-(бензиламино)-2-хлор-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амидов приведен на схеме 2. 2,4-дихлор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин или аналогичное соответствующим образом замещенное галогенированное гетероциклическое кольцо можно сопрягать с замещенной карбоновой кислотой в присутствии связующих агентов (например, ТЗР). Потом полученный в результате промежуточный амид можно сопрягать с замещенным бензиламином с получением 5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил-амида. Для получения конечного соединения могут потребоваться дополнительные этапы снятия защиты и/или функционализации.
[00189] В альтернативном варианте 1-(4-(бензиламино)-2-хлор-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)амиды можно синтезировать из 2,4-дихлор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидина или аналогичного соответствующим образом замещенного галогенированного гетероциклическое кольца, сопряженного с хлоридом карбоновой кислоты в присутствии органического основания (например, ДИЭА). Потом полученный в результате промежуточный амид можно сопрягать с замещенным бензиламином с получением 5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил-амида. Для получения конечного соединения могут потребоваться дополнительные этапы снятия защиты и/или функционализации.
Схема 3. Общий синтез N-бензил-2-хлор-6-алкил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина.
[00190] Общий синтез N-бензил-2-хлор-6-алкил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-аминов приведен на схеме 3. 2,4-дихлор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин или аналогичное соответствующим образом замещенное галогенированное гетероциклическое кольцо можно сопрягать с замещенным кетоном в присутствии восстанавливающего агента (например, NaBH(ОАс)3). Потом полученный в результате промежуточный алкил можно сопрягать с замещенным бензиламином с получением N-бензил-6-алкил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина. Для получения конечного соединения могут потребоваться дополнительные этапы снятия защиты и/или функционализации.
[00191] В настоящем изобретении предложено соединение формулы Int-I:
и его соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры и изомеры, где:
X1 представляет собой F, Cl, Br или I;
X2 представляет собой F, Cl, Br или I.
Q1 и Q2 независимо представляют собой СН или N;
каждый из Q3 и Q5 независимо представляет собой C(RQC)2, NRQN, CO; O или SO2, где каждый RQC независимо представляет собой Н, F, Cl, Br или арил, а каждый RQN независимо представляет собой Н, C1-6 алкил или арил;
Q4 представляет собой СН или N;
где по меньшей мере один из Q1, Q2, Q3, Q4 и Q5 представляет собой N, NRQN, О или SO2;
m равно 0, 1, 2 или 3;
n равно 0, 1, 2 или 3;
причем если m равно 0, то n не равно 0;
L2 представляет собой связь, -С(O)-, -С(O)O-, -C(O)NH(CH2)o-, -S(O)2-, -С(O)(СН2)р-, -(СН2)р- или -O-; где о равно 0, 1 или 2; и где р представляет собой число от 1 до 6;
R2 представляет собой Н, -(CH2)qCH3, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил, гетероарил; где q представляет собой число от 1 до 5; где каждый циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или более C1-6 алкилом, -ОН, галогеном, -C(O)R2a или -C(O)NR2bR2c; где R2a представляет собой C1-6 алкил или -(СН2)rOCH3, где r равно 1, 2 или 3; где R2b представляет собой Н или C1-6 алкил;
и где R2c представляет собой Н или C1-6 алкил.
[00192] В настоящем изобретении предложено соединение формулы Int-Ia:
и его соли, пролекарства, сольваты, гидраты, таутомеры и изомеры, где:
Q1 и Q2 независимо представляют собой СН или N;
каждый из Q3 и Q5 независимо представляет собой C(RQC)2, NRQN, CO, O или SO2, где каждый RQC независимо представляет собой Н, F, Cl, Br или арил, а каждый RQN независимо представляет собой Н, C1-6 алкил или арил;
Q4 представляет собой СН или N;
где по меньшей мере один из Q1, Q2, Q3, Q4 и Q5 представляет собой N, NRQN, О или SO2;
m равно 0, 1, 2 или 3;
n равно 0, 1, 2 или 3;
причем если m равно 0, то n не равно 0;
L2 представляет собой связь, -С(O)-, -С(O)O-, -C(O)NH(CH2)o-, -S(O)2-, -С(O)(СН2)р-, -(СН2)р- или -O-; где о равно 0, 1 или 2; и где р представляет собой число от 1 до 6;
R2 представляет собой Н, -(CH2)qCH3, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил, гетероарил; где q представляет собой число от 1 до 5; где каждый циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен одним или более C1-6 алкилом, -ОН, галогеном, -C(O)R2a или -C(O)NR2bR2c; где R2a представляет собой C1-6 алкил или -(СН2)rOCH3.
[00193] В настоящем изобретении предложено соединение и его соли; сольваты, стереоизомеры и таутомеры, выбранные из группы, состоящей из:
и В настоящем изобретении предложено соединение и его соли, сольваты, стереоизомеры и таутомеры, имеющее формулу:
Терапевтическое применение
[00194] Благодаря своим биологическим свойствам соединения по настоящему изобретению, их таутомеры, рацематы, энантиомеры, диастереомеры, их смеси и соли всех вышеупомянутых форм могут быть пригодны для лечения заболеваний, характеризуемых избыточной или аномальной клеточной пролиферацией, таких как рак.
[00195] Например, с помощью соединений по настоящему изобретению можно лечить, без ограничения ими, следующие виды рака, опухолей и других пролиферативных заболеваний:
[00196] раки/опухоли/карциномы головы и шеи: например, раки/опухоли/карциномы носовой полости, придаточных пазух носа, носоглотки, ротовой полости (включая губы, десна, альвеолярный гребень, ретромолярный треугольник, дно ротовой полости, язык, твердое небо, слизистую оболочку рта), ротоглотки (включая основание языка, гланды, миндаликовые волоски, мягкое небо, миндаликовая пазуху, стенку глотки), среднего уха, гортани (включая преддверие полости гортани, голосовую щель, подголосовую полость, голосовые связки), гортаноглотки, слюнных желез (включая малые слюнные железы); внутриглазные раки (например, увеальную меланому) и глазные и придаточные раки;
[00197] раки/опухоли/карциномы легкого: например, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) (плоскоклеточную карциному, веретеноклеточную карциному, аденокарциному, крупноклеточную карциному, светлоклеточную карциному, бронхоальвеолярную карциному), мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) (овсяноклеточный рак, рак из промежуточных клеток, комбинированный овсяноклеточный рак);
[00198] новообразования средостения: например, нейрогенные опухоли (включая нейрофиброму, неврилемому, злокачественную шванному, нейросаркому, ганглионейробластому, ганглионеврому, нейробластому, феохромоцитому, параганглиому), герминогенные опухоли (включая семиному, тератому, несеминому), опухоли вилочковой железы (включая тимому, тимолипому, карциному вилочковой железы, карциноид вилочковой железы), мезенхимальные опухоли (включая фиброму, фибросаркому, липому, липосаркому, миксому, мезотелиому, лейомиому, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, ксантогранулему, мезенхимому, гемангиому, гемангиоэндотелиому, гемангиоперицитому, лимфангиому, лимфангиоперицитому, лимфангиомиому), астроцитому (церебральную, церебеллярную, диффузную, фибриллярную, анапластическую, пилоцитарную, протоплазматическую, гемистоцитарную), глиобластому, глиомы, олигодендроглиомы, олигоастроцитомы, эпендимомы, эпендимобластомы, опухоли хориоидного сплетения, медуллобластомы, менингиомы, шванномы, гемангиобластомы, гемангиомы, гемангиоперицитомы, невромы, ганглионевромы, нейробластомы, ретинобластомы, невриномы (например, слуховые), опухоли оси позвоночника;
[00199] раки/опухоли/карциномы желудочно-кишечного (ЖК) тракта: например, опухоли/карциномы/раки пищевода, желудка (рак желудка), поджелудочной железы, печени и желчных протоков (включая гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК), например, детскую ГЦК, фиброламеллярную ГЦК, комбинированную ГЦК, веретеноклеточную ГЦК, светлоклеточную ГЦК, гигантоклеточную ГЦК, карциносаркому ГЦК, склерозирующую ГЦК; гепатобластому; холангиокарциному; холангиоцеллюлярную карциному; цистаденокарциному печени; ангиосаркому, гемангиоэндотелиому, лейомиосаркому, злокачественную шванному, фибросаркому, опухоль Клатскина), желчного пузыря, внепеченочных желчных протоков, тонкого кишечника (включая двенадцатиперстную кишку, тонкую кишку, подвздошную кишку), толстого кишечника (включая слепую кишку, толстую кишку, прямую кишку, анус; колоректальный рак, опухоль желудочно-кишечной стромы (ОЖКС)), мочеполовой системы (в том числе почки, например, почечной лоханки, почечно-клеточную карциному (ПКК), нефробластому (опухоль Вильмса), гипернефрому, опухоль Гравитца; мочеточника; мочевого пузыря, например, рак мочевого протока, рак уротелия; уретры, например, дистальный, бульбомембранозный, простатический; предстательной железы (андрогензависимый, андроген-независимый, кастрационно-резистентный, гормонально-независимый, гормонально-рефрактерный), полового члена);
[00200] раки/опухоли/карциномы яичка: например, семиномы, несеминомы;
[00201] гинекологические раки/опухоли/карциномы: например, опухоли/карциномы/раки яичника, фаллопиевой трубы, брюшной полости, шейки матки, вагины, тела матки (в том числе эндометрия, дна матки);
[00202] раки/опухоли/карциномы молочной железы: например, карциному молочной железы (инфильтративно-протоковую, коллоидную, лобулярно-инвазивную, тубулярную, аденокистозную, папиллярную, медуллярную, муцинозную), гормон-рецептор-положительный рак молочной железы (эстроген-рецептор-положительный рак молочной железы, прогестерон-рецептор-положительный рак молочной железы), HER2-положительный рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы, болезнь Педжета молочной железы;
[00203] раки/опухоли/карциномы эндокринной системы: например, опухоли/карциномы/раки эндокринных желез, щитовидной железы (карциномы/опухоли щитовидной железы; папиллярные, фолликулярные, анапластические, медуллярные), паращитовидной железы (карциномы/опухоли паращитовидной железы), коры надпочечников (карциномы/опухоли коры надпочечников), гипофиза (включая пролактиному, краниофарингиому), вилочковой железы, надпочечников, эпифиза, каротидной железы, опухоли из островков поджелудочной железы, параганглия, панкреатические эндокринные опухоли (ПЭО; нефункциональные ПЭО, опухоль из РР-клеток, гастриному, инсулиному, ВИПому, глюкагоному, соматостатиному, СРФому, АКТому), карциноидные опухоли;
[00204] саркомы мягких тканей: например, фибросаркому, фиброзную гистиоцитому, липосаркому, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, ангиосаркому, лимфангиосаркому, саркому Капоши, гломусную опухоль, гемангиоперицитому, синовиальную саркому, гигантоклеточную опухоль сухожильных влагалищ, солитарную фиброзную опухоль плевры и брюшной полости, диффузную мезотелиому, злокачественную опухоль оболочек периферических нервов (ЗООПН), зернистоклеточную опухоль, светлоклеточную саркому, меланоцитарную шванному, плексосаркому, нейробластому, ганглионейробластому, нейроэпителиому, внескелетную саркому Юинга, параганглиому, внескелетную хондросаркому, внескелетную остеосаркому, мезенхимому, альвеолярную саркому мягких тканей, эпителиоидную саркому, внепочечную рабдоидную опухоль, десмопластическую мелкоклеточную опухоль;
[00205] саркомы кости: например, миелому, ретикулоклеточную саркому, хондросаркому (включая центральную, периферическую, светлоклеточную, мезенхимальную хондросаркому), остеосаркому (включая паростальную, периостальную, низкодифференцированную поверхностную, мелкоклеточную, индуцированную облучением остеосаркому, саркому Педжета), опухоль Юинга, злокачественную гигантоклеточную опухоль, адамантиному, (фиброзную) гистиоцитому, фибросаркому, хордому, мелко- и круглоклеточную саркому, гемангиоэндотелиому, гемангиоперицитому, остеохондрому, остеоид-остеому, остеобластому, эозинофильную гранулему, хондробластому;
[00206] мезотелиому: например, плевральную мезотелиому, брюшинную мезотелиому;
[00207] раки кожи: например, базальноклеточную карциному, плоскоклеточную карциному, карциному из клеток Меркеля, меланому (включая кожную, поверхностную распространяющуюся, злокачественное лентиго, акральную лентигинозную, нодулярную, интраокулярную меланому), актинический кератоз, рак века;
[00208] новообразования периферической и центральной нервной системы и головного мозга: например, астроцитому (церебральную, церебеллярную, диффузную, фибриллярную, анапластическую, пилоцитарную, протоплазматическую, гемистоцитарную), глиобластому, глиомы, олигодендроглиомы, олигоастроцитомы, эпендимомы, эпендимобластомы, опухоли хориоидного сплетения, медуллобластомы, менингиомы, шванномы, гемангиобластомы, гемангиомы, гемангиоперицитомы, невромы, ганглионевромы, нейробластомы, ретинобластомы, невриномы (например, слуховые), опухоли оси позвоночника, нейрогенные опухоли (включая нейрофиброму, неврилемому, злокачественную шванному, нейросаркому, ганглионейробластому, ганглионеврому, нейробластому, феохромоцитому, параганглиому), герминогенные опухоли (включая семиному, тератому, несеминому), опухоли вилочковой железы (включая тимому, тимолипому, карциному вилочковой железы, карциноид вилочковой железы), мезенхимальные опухоли (включая фиброму, фибросаркому, липому, липосаркому, миксому, мезотелиому, лейомиому, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, ксантогранулему, мезенхимому, гемангиому, гемангиоэндотелиому, гемангиоперицитому, лимфангиому, лимфангиоперицитому, лимфангиомиому);
[00209] лимфомы и лейкозы: например, В-клеточные неходжкинские лимфомы (НХЛ) (включая мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (МЛЛ), лимфоплазмацитоидную лимфому (ЛПЛ), мантийноклеточную лимфому (МКЛ), фолликулярную лимфому (ФЛ), дифузную крупноклеточную лимфому (ДККЛ), лимфому Беркитта (ЛБ)), лейкоз Беркитта, Т-клеточные неходжкинские лимфомы (включая анапластическую крупноклеточную лимфому (АККЛ), Т-клеточный лейкоз/лимфому взрослых (ТЛЛВ), кожную Т-клеточную лимфому (КТКЛ), периферическую Т-клеточную лимфому (ПТКЛ)), лимфобластную Т-клеточную лимфому (Т-ЛБЛ), Т-клеточную лимфому взрослых, лимфобластную В-клеточную лимфому (В-ЛБЛ), иммуноцитому, хронический В-клеточный лимфоцитарный лейкоз (В-ХЛЛ), хронический Т-клеточный лимфоцитарный лейкоз (Т-ХЛЛ) В-мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (В-МКЛ), кожную Т-клеточную лимфому (CTLC), первичную лимфому центральной нервной системы (ПЛЦНС), иммунобластому, болезнь Ходжкина (БХ) (включая нодулярную БХ с лимфоидным преобладанием (НБХЛП), БХ с нодулярным склерозом (БХНС), БХ со смешанной целлюлярностью (БХСЦ), богатую лимфоцитами классическую БХ, БХ с лимфоидным истощением (БХЛИ)), лейкоз из больших гранулярных лейкоцитов (БГЛ), хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), острый миелогенный/миелоидный лейкоз (ОМЛ), острый лимфатический/лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ), хронический лимфоцитарный/лимфатический лейкоз (ХЛЛ), пролимфоцитарный лейкоз (ПЛЛ), волосатоклеточный лейкоз, хронический миелогенный/миелоидный лейкоз (ХМЛ), миелому, плазмацитому, множественную миелому (ММ), плазмацитому, миелодиспластический синдром (МДС), хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), ЮММЛ (ювенильный миеломоноцитарный лейкоз), острый лейкоз неопределенного происхождения, миелопролиферативные новообразования, бластное плазмацитоидное дендритное клеточное новообразование, лейкоз из ранних предшественников Т-клеток, лейкоз/лимфому естественных клеток-киллеров, миелоидные/лимфоидные новообразования с эозинофилией, миелоидную саркому, транзиторный аномальный миелопоэз; и
[00210] раки без выявленного первичного очага (РБПО).
[00211] Подразумевается, что все раки/опухоли/карциномы, упомянутые выше, которые характеризуются определенным расположением/происхождением в организме, включают как первичные опухоли, таки и возникшие из них метастатические опухоли.
[00212] Все раки/опухоли/карциномы, упомянутые выше, можно дополнительно различать по их гистопатологической классификации:
[00213] эпителиальные раки, например, плоскоклеточная карцинома (ПКК) (карцинома in situ, поверхностно инвазивная, веррукозная карцинома, псевдосаркома, анапластическая, переходно-клеточная, лимфоэпителиальная), аденокарцинома (АК) (хорошо дифференцированная, муцинозная, папиллярная, плейоморфная гигантоклеточная, протоковая, мелкоклеточная, перстневидно-клеточная, веретеноклеточная, светлоклеточная, овсяноклеточная, коллоидная, железисто-плоскоклеточная, мукоэпидермоидная, аденокистозная), муцинозная цистаденокарцинома, ацинарно-клеточная карцинома, крупноклеточная карцинома, мелкоклеточная карцинома, нейроэндокринные опухоли (мелкоклеточная карцинома, параганглиома, карциноид); онкоцитарная карцинома; и
[00214] неэпителиальные и мезенхимальные раки, например, саркомы (фибросаркома, хондросаркома, рабдомиосаркома, лейомиосаркома, гемангиосаркома, гигантоклеточная саркома, лимфосаркома, фиброзная гистиоцитома, липосаркома, ангиосаркома, лимфангиосаркома, нейрофибросаркома), лимфома, меланома, герминогенные опухоли, гематологические новообразования, смешанные и недифференцированные карциномы.
[00215] Соединения по настоящему изобретению можно применять в терапевтических схемах в контексте лечения первой линии, второй линии или любой другой последующей линии.
[00216] Соединения по изобретению можно применять для предотвращения, краткосрочного или долгосрочного лечения вышеупомянутых заболеваний, необязательно также в комбинации с лучевой терапией, и/или хирургическим вмешательством, и/или другими соединениями.
[00217] Конечно, вышесказанное также включает применение соединений по настоящему изобретению в различных способах лечения вышеуказанных заболеваний путем введения нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективной дозы, а также применение этих соединений для производства лекарственных средств для лечения таких заболеваний, а также фармацевтических композиций, содержащих такие соединения по изобретению, а также изготовления и/или производства лекарственных средств, содержащих такие соединения по изобретению, и т.п.
Дополнительные способы применения описанных соединений
[00218] Один аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования SOS1 у нуждающегося в этом субъекта, включающему введение субъекту ингибитора SOS1 по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера или изомера.
[00219] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предотвращения заболевания, которое обусловлено или характеризуется модификацией взаимодействия SOS1 и белка семейства RAS и/или RAC1, у нуждающегося в этом субъекта. Этот способ включает введение пациенту, нуждающемуся в лечении заболеваний или расстройств, связанных с модуляцией SOS1, эффективного количества соединения любой описанной в данном документе формулы или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, изомера, пролекарства или таутомера.
[00220] В определенных вариантах осуществления предложен способ ингибирования взаимодействия SOS1 и белка семейства RAS в клетке или ингибирования взаимодействия SOS1 и RAC1 в клетке, включающий введение в клетку соединения любой описанной в данном документе формулы или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера или изомера и фармацевтически приемлемого носителя.
[00221] В определенных вариантах осуществления предложен способ лечения или предотвращения рака у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения любой описанной в данном документе формулы или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, таутомера или изомера.
[00222] В определенных вариантах осуществления заболевание может представлять собой, но не ограничивается этим, рак. В определенных вариантах осуществления заболевание или рак выбраны из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака легкого, колоректального рака, холангиокарциномы, множественной миеломы, меланомы, рака матки, рака эндометрия, рака щитовидной железы, острого миелоидного лейкоза, ЮММЛ (ювенильного миеломоноцитарного лейкоза), острого лимфобластного лейкоза/лимфомы, лимфом, опухолей центральной и периферической нервной системы, эпителиальной и неэпителиальной опухолей и мезенхимальной опухоли, рака мочевого пузыря, рака уротелия, рака желудка, рака шейки матки, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, диффузной В-крупноклеточной лимфомы, рака пищевода, хронического лимфоцитарного лейкоза, гепатоцеллюлярного рака, рака молочной железы, рака яичника, рака предстательной железы, глиобластомы, рака почки и сарком.
[00223] В определенных вариантах осуществления заболевание может представлять собой, но не ограничивается этим, рак. В определенных вариантах осуществления заболевание или рак выбраны из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака легкого, колоректального рака, холангиокарциномы, множественной миеломы, меланомы, рака матки, рака эндометрия, рака щитовидной железы, острого миелоидного лейкоза, рака мочевого пузыря, рака уротелия, рака желудка, рака шейки матки, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, диффузной В-крупноклеточной лимфомы, рака пищевода, хронического лимфоцитарного лейкоза, гепатоцеллюлярного рака, рака молочной железы, рака яичника, рака предстательной железы, глиобластомы, рака почки и сарком.
[00224] В определенных вариантах осуществления заболевание может представлять собой, но не ограничивается этим, RASопатию. В определенных вариантах осуществления RASoпaтия выбрана из группы, состоящей из нейрофиброматоза 1 типа (НФ1), синдрома Нунан (СН), синдрома Нунан с множественным лентигинозом (СНМЛ), синдрома капиллярной мальформации - артериовенозной мальформации (КП-АВМ), синдрома Костелло (СК), кардио-фацио-кожного синдрома (КФК), синдрома Легиуса и наследственного фиброматоза десен.
[00225] Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования SOS1. Этот способ включает введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения любой описанной в данном документе формулы или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, изомера, пролекарства или таутомера.
[00226] Настоящее изобретение относится к композициям, способным модулировать активность (например, ингибировать) SOS1. Настоящее изобретение также относится к терапевтическому применению таких соединений.
[00227] Описанные соединения можно вводить в эффективных количествах для лечения или предотвращения расстройства и/или предотвращения его развития у субъектов.
[00228] Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению любой описанной в данном документе формулы или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, пролекарству, стереоизомеру или таутомеру для применения в лечении или предотвращении заболевания, обусловленного модификацией взаимодействия SOS1 и белка семейства RAS и/или RAC1. Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению любой описанной в данном документе формулы или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, пролекарству, стереоизомеру или таутомеру для применения в лечении или предотвращении заболевания, которое характеризуется ингибированием взаимодействия SOS1 с белком семейства RAS или взаимодействия SOS1 cRAC1.
[00229] Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению любой описанной в данном документе формулы или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, пролекарству, стереоизомеру или таутомеру для применения в лечении или предотвращении заболевания, причем лечение или предотвращение осуществляется или характеризуется ингибированием взаимодействия SOS1 и белка семейства RAS или ингибированием взаимодействия SOS1 и RA.
[00230] Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению любой описанной в данном документе формулы или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, пролекарству, стереоизомеру или таутомеру для применения в ингибировании связывания hSOS1 с Н-, или N-, или K-RAS, включая их клинически известные мутации, которое ингибирует реакцию нуклеотидного обмена, катализируемую hSOS1, в присутствии концентрации 20 мкМ или меньше, но которое практически неактивно против EGFR-киназы в концентрациях 20 мкМ или меньше, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики гиперпролиферативного расстройства.
[00231] Другой аспект настоящего изобретения относится к соединению любой описанной в данном документе формулы или его фармацевтически приемлемой соли, гидрату, сольвату, пролекарству, стереоизомеру или таутомеру для производства лекарственного средства для ингибирования связывания hSOS1, в частности с белком K-RAS G12C или другим мутантом Ras, описанным в данном документе, которое ингибирует реакцию нуклеотидного обмена, катализируемую hSOS1, в присутствии концентрации 20 мкМ или меньше, но которое практически неактивно против EGFR-киназы в концентрациях 20 мкМ или меньше, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики гиперпролиферативного расстройства.
[00232] В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению соединения любой описанной в данном документе формулы или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата, сольвата, пролекарства, стереоизомера или таутомера в производстве лекарственного средства для лечения или предотвращения заболевания.
[00233] Введение описанных соединений можно осуществлять любым способом введения для терапевтических агентов. Эти способы включают системное и локальное введение, такие как пероральное, назальное, парентеральное, внутривенное, трансдермальное, подкожное, вагинальное, буккальное, ректальное или местное введение. Аналогично, их также можно вводить внутривенным (как болюсным, так и инфузионным), внутрибрюшинным, подкожным или внутримышечным путем, а все применяемые пути хорошо известны специалистам в области фармацевтики.
[00234] В зависимости от предполагаемого способа введения описанные соединения или фармацевтические композиции могут находиться в твердой, полутвердой или жидкой дозированной форме, такой как, например, инъекционные препараты, таблетки, суппозитории, пилюли, капсулы для замедленного высвобождения, эликсиры, настойки, эмульсии, сиропы, порошки, жидкости, суспензии или т.п., иногда в единичных дозировках и в соответствии с традиционной фармацевтической практикой.
[00235] Иллюстративные фармацевтические композиции представляют собой таблетки и желатиновые капсулы, содержащие соединение по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель, такой как а) разбавитель, например, очищенная вода, триглицеридные масла, такие как гидрогенизированные или частично гидрогенизированные растительные масла или их смеси, кукурузное масло, оливковое масло, подсолнечное масло, сафлоровое масло, рыбьи жиры, такие как ЭПК или ДГК или их сложные эфиры или триглицериды, или смеси, омега-3 жирные кислоты или их производные, лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, натрий, сахарин, глюкоза и/или глицин; b) лубрикант, например, диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота, ее магниевая или кальциевая соль, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и/или полиэтиленгликоль; также для таблеток; с) связующее вещество, например, алюмосиликат магния, крахмальная паста, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбонат магния, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, кукурузные подсластители, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, воски и/или поливинилпирролидон, в случае необходимости; d) разрыхлитель, например, крахмалы, агар, метилцеллюлоза, бентонит, ксантановая камедь, альгиновая кислота или ее натриевая соль или шипучие смеси; е) абсорбент, краситель, ароматизатор и подсластитель; f) эмульсификатор или диспергирующий агент, такой как Твин 80, лабрасол, ГПМЦ, ДОСС, капроил 909, лабрафак, лабрафил, пецеол, транскутол, капмул МСМ, капмул PG-12, каптекс 355, гелуцир, витамин Е TGPS или другой приемлемый эмульсификатор; и/или g) агент, который повышает всасывание соединения, такой как циклодекстрин, гидроксипропил-циклодекстрин, ПЭГ400 и ПЭГ200.
[00236] Жидкие, в частности, инъекционные, композиции можно, например, готовить путем растворения, диспергирования и т.д. Например, описанное соединение растворяют или смешивают с фармацевтически приемлемым растворителем, таким как, например, вода, солевой раствор, водный раствор декстрозы, глицерин, этанол и т.п., чтобы, таким образом, получить инъекционный изотонический раствор или суспензию. Белки, такие как альбумин, хиломикронные частицы или сывороточные белки, можно использовать для солюбилизации описанных соединений.
[00237] Описанные соединения также можно составлять в виде суппозитория, который можно готовить из жирных эмульсий или суспензий; используя полиалкиленгликоль, такой как пропиленгликоль, в качестве носителя.
[00238] Описанные соединения также можно вводить в форме систем доставки на основе липосом, таких как мелкие моноламеллярные везикулы, крупные моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы можно получать из ряда фосфолипидов, содержащих холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. В некоторых вариантах осуществления пленку из липидных компонентов гидратируют водным раствором лекарственного препарата для образования липидного слоя, инкапсулирующего лекарственный препарат, как описано, например, в патенте США №5262564, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки.
[00239] Описанные соединения также можно доставлять, используя моноклональные антитела в качестве индивидуальных носителей, с которыми сопряжены описанные соединения. Описанные соединения также могут быть сопряжены с растворимыми полимерами в качестве нацеливаемых лекарственных носителей. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламид-фенол, полигидроксиэтиласпарамид-фенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный остатками пальмитоила. Кроме того, описанные соединения также могут быть сопряжены с классом биоразлагаемых полимеров, применяемых для обеспечения контролируемого высвобождения лекарственного препарата, например, полимолочной кислотой, поли-эпсилон-капролактоном, полигидроксимасляной кислотой, сложными полиортоэф ирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и перекрестно-сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей. В одном варианте осуществления описанные соединения не связаны ковалентно с полимером, например, полимером поликарбоновой кислоты или полиакрилатом.
[00240] Парентеральное инъекционное введение в общем случае используют для подкожных, внутримышечных или внутривенных инъекций и инфузий. Инъекционные препараты можно готовить в традиционных формах, в виде жидких растворов или суспензий или твердых форм, подходящих для растворение в жидкости перед инъекцией.
[00241] Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемый носитель может дополнительно включать эксципиент, разбавитель или поверхностно-активное вещество.
[00242] Композиции можно готовить в соответствии с традиционными способами смешивания, грануляции или покрытия, соответственно, а представленные фармацевтические композиции могут содержать от около 0,1% до около 99%, от около 5% до около 90% или от около 1% до около 20% описанного соединения по массе или объему.
[00243] Схему дозирования, в которой используется описанное соединение, выбирают в соответствии с различными факторами, включая тип, вид, возраст, массу, пол и патологическое состояние пациента; тяжесть патологического состояния, подлежащего лечению; путь введения; почечную или печеночную функцию пациента; и конкретное применяемое описанное соединение. Врач или ветеринар, являющийся специалистом в данной области техники, может легко определить и назначить эффективное количество лекарственного препарата, необходимое для предотвращения, противодействия или сдерживания прогрессирования патологического состояния.
[00244] Эффективное дозированное количество описанных соединений, используемое для достижения указанных эффектов, находится в диапазоне от около 0,5 мг до около 5000 мг описанного соединения, необходимого для лечения патологического состояния. Композиции для in vivo или in vitro применения могут содержать около 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 или 5000 мг описанного соединения или количество, находящееся в диапазоне от одного количества до другого количества в перечне доз. В одном варианте осуществления композиции представлены в форме таблеток, которые можно подсчитать.
Комбинированная терапия
[00245] Способы по изобретению могут включать применение соединения по изобретению отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными видами терапии (например, нелекарственными видами лечения или терапевтическими агентами). Комбинированная терапия может, например, объединять два вида терапии или может объединять три вида терапии (например, тройная терапия или три терапевтических агента) или более. Дозировки одного или более дополнительных видов терапии (например, нелекарственных видов лечения или терапевтических агентов) могут быть снижены по сравнению со стандартными дозировками при отдельном применении. Например, дозы можно определять эмпирически из лекарственных комбинаций и пер мутаций или можно выводить с помощью изоболографического анализа (например. Black et al., Neurology 65:S3-S6 (2005)).
[00246] Соединение по настоящему изобретению можно вводить до, после или одновременно с одним или более такими дополнительными видами терапии. В комбинации дозировки соединения по изобретению и дозировки одного или более дополнительных видов терапии (например, нелекарственного лечения или терапевтического агента) могут обеспечивать терапевтический эффект (например, синергетический или аддитивный терапевтический эффект). Соединение по настоящему изобретению и дополнительный вид терапии, такой как противораковый агент, можно вводить вместе, например в одной фармацевтической композиции, или отдельно, и при раздельном введении оно может происходить одновременно или последовательно. Такое последовательное введение может происходить с небольшим или большим разнесением во времени.
[00247] В некоторых вариантах осуществления дополнительный вид терапии представляет собой введение агентов, ограничивающих побочные эффекты (например, агентов, предназначенных для снижения частоты или тяжести побочных эффектов лечения). Например, в некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению также можно использовать в комбинации с терапевтическим агентом для лечения тошноты. Примеры агентов, которые можно использовать для лечения тошноты, включают: дронабинол, гранисетрон, метоклопрамид, ондансетрон и прохлорпемазин или их фармацевтически приемлемые соли.
[00248] В некоторых вариантах осуществления один или более дополнительных видов терапии включают нелекарственное лечение (например, хирургическое вмешательство или лучевую терапию). В некоторых вариантах осуществления один или более дополнительных видов терапии включают терапевтический агент (например, соединение или биологический препарат, которые представляют собой антиангиогенный агент, ингибитор передачи сигналов, антипролиферативный агент, ингибитор гликолиза или ингибитор аутофагии). В некоторых вариантах осуществления один или более дополнительных видов терапии включают нелекарственное лечение (например, хирургическое вмешательство или лучевую терапию) и терапевтический агент (например, соединение или биологический препарат, которые представляют собой антиангиогенный агент, ингибитор передачи сигналов, антипролиферативный агент, ингибитор гликолиза или ингибитор аутофагии). В других вариантах осуществления один или более дополнительных видов терапии включают два терапевтических агента. В других вариантах осуществления один или более дополнительных видов терапии включают три терапевтических агента. В некоторых вариантах осуществления один или более дополнительных видов терапии включают четыре или более терапевтических агентов.
Нелекарственные виды терапии
[00249] Примеры нелекарственного лечения включают, но не ограничиваются этим, лучевую терапию, криотерапию, гипертермию, хирургическое вмешательство (например, хирургическое удаление опухолевой ткани) и адоптивный перенос Т-клеток (ACT).
[00250] В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению можно использовать в качестве адъювантной терапии после хирургического вмешательства. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению можно использовать в качестве неоадъювантной терапии перед хирургическим вмешательством.
[00251] Лучевую терапию можно использовать для ингибирования аномального клеточного роста или лечения гиперпролиферативного расстройства, такого как рак, у субъекта (например, млекопитающего (например, человека)). Технологии применения лучевой терапии известны в данной области техники. Лучевую терапию можно применять с помощью одного из нескольких способов или комбинации способов, включая, без ограничения, наружную дистанционную терапию, внутреннюю лучевую терапию, излучение из имплантата, стереотаксическую радио хирургию, системную лучевую терапию, радиотерапию и перманентную или временную интерстициальную брахитерапию. В контексте данного документа термин «брахитерапия» относится к лучевой терапии, обеспечиваемой пространственно ограниченным радиоактивным материалом, введенным в организм в месте или вблизи опухоли или другого участка пролиферативной патологической ткани. Подразумевается, что этот термин включает, без ограничения, радиоактивные изотопы (например, At-211, I-131, I-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32 и радиоактивные изотопы Lu). Подходящие источники излучения для применения в качестве изменяющего клетки вещества по настоящему изобретению включают как твердые вещества, так и жидкости. В качестве неограничивающего примера, источник излучения может представлять собой радионуклид, такой как I-125, I-131, Yb-169, Ir-192 в качестве твердого источника, I-125 в качестве твердого источника, или другие радионуклиды, которые испускают фотоны, бета-частицы, гамма-излучение или другое терапевтическое излучение. Радиоактивный материал, также может представлять собой жидкость, состоящую из любого раствора радионуклида(ов), например, раствора I-125 или I-131, или же радиоактивная жидкость может быть получена с помощью суспензии подходящей жидкости, содержащей небольшие частицы твердых радионуклидов, таких как Au-198 или Y-90. Кроме того, радионуклиды могут быть представлены в виде геля или радиоактивных микросфер.
[00252] В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут делать аномальные клетки более восприимчивыми к лечению с помощью излучения в целях уничтожения или ингибирования роста таких клеток. Соответственно, изобретение дополнительно относится к способу сенсибилизации аномальных клеток млекопитающего в отношении лечения с помощью излучения, который включает введение млекопитающему количества соединения по настоящему изобретению, эффективного для сенсибилизации аномальных клеток в отношении лечения с помощью излучения. Количество соединения в этом способе можно определить в соответствии со способами определения эффективных количеств таких соединений, описанными в данном документе. В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению можно использовать в качестве адъювантной терапии после лучевой терапии или неоадъювантной терапии перед лучевой терапией.
[00253] В некоторых вариантах осуществления нелекарственное лечение представляет собой адоптивный перенос Т-клеток (ACT). В некоторых вариантах осуществления Т-клетка представляет собой активированную Т-клетку. Т-клетка может быть модифицирована для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR). CAR-модифицированные Т-клетки (CAR-Т) можно получать любым способом, известным в данной области техники. Например, CAR-1-клетки можно создавать путем внесения подходящего экспрессионного вектора, кодирующего CAR, в Т-клетку. Перед размножением и генетической модификацией Т-клеток источник Т-клеток получают от субъекта. Т-клетки можно получать из ряда источников, включая мононуклеарные клетки периферической крови, костный мозг, ткань лимфатических узлов, пуповинную кровь, ткань вилочковой железы, ткань из места инфекции, асциты, плевральный выпот, ткань селезенки и опухоли. В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения можно использовать любое количество линий Т-клеток, доступных в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления Т-клетка представляет собой аутологичную Т-клетку. Как до, так и после генетической модификации Т-клеток для экспрессии необходимого белка (например, CAR), Т-клетки можно активировать и размножать, в общем случае используя методы описанные, например, в патентах США 6352694; 6534055; 6905680; 6692964; 5858358; 6887466; 6905681; 7144575; 7067318; 7172869; 7232566; 7175843; 7572631; 5883223; 6905874; 6797514; и 6867041.
Терапевтические агенты
[00254] Терапевтический агент может представлять собой соединение, используемое в лечении рака и симптомов, связанных с ним.
[00255] Например, терапевтический агент может представлять собой стероид. Соответственно, в некоторых вариантах осуществления один или более дополнительных видов терапии включают стероид. Подходящие стероиды могут включать, но не ограничиваются эти: 21-ацетоксипрегненолон, алклометазон, альгестон, амцинонид, беклометазон, бетаметазон, будесонид, хлорпреднизон, клобетазол, клокортолон, клопреднол, кортикостерон, кортизон, кортивазол, дефлазакорт, дезонид, дезоксиметазон, дексаметазон, дифлоразон, дифлукортолон, дифлупреднат, эноксолон, флуазакорт, флуклоронид, флуметазон, флунизолид, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, флуокортин бутил, флуокортолон, фторметолон, флуперолона ацетат, флупреднидена ацетат, флупреднизолон, флурандренолид, флутиказона пропионат, формокортал, галцинонид, галобетазола пропионат, галометазон, гидрокортизон, лотепреднола этабонат, мазипредон, медризон, мепреднизон, метилпреднизолон, мометазона фуроат, параметазон, предникарбат, преднизолон, преднизолона 25-диэтиламиноацетат, преднизолона натрия фосфат, преднизон, преднивал, преднилиден, римексолон, тиксокортол, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, триамцинолона бенетонид и триамцинолона гексацетонид и их соли или производные.
[00256] Дополнительные примеры терапевтических агентов, которые можно использовать в комбинации с соединением по настоящему изобретению, включают соединения, описанные в следующих патентах: патенты США №№6258812, 6630500, 6515004, 6713485, 5521184, 5770599, 5747498, 5990141, 6235764 и 8623885, и заявки на международный патент WO 01/37820, WO 01/32651, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, WO 00/12089 и WO 00/02871.
[00257] Терапевтический агент может представлять собой биологический препарат (например, цитокин (например, интерферон или интерлейкин, такой как IL-2)), используемый при лечении рака или связанных с ним симптомов. В некоторых вариантах осуществления биологический препарат представляет собой биологический препарат на основе иммуноглобулина, например, моноклональное антитело (например, гуманизированное антитело, полностью человеческое антитело, Fc-слитый белок или его функциональный фрагмент), которое агонизирует мишень для стимуляции противоракового ответа или антагонизирует антиген, важный для рака. Также включены конъюгаты антитело - лекарственный препарат.
[00258] Терапевтический агент может представлять собой ингибитор контрольных точек. В одном варианте осуществления ингибитор контрольных точек представляет собой ингибирующее антитело (например, моноспецифическое антитело, такое как моноклональное антитело). Антитело может быть, например, гуманизированным или полностью человеческим. В некоторых вариантах осуществления ингибитор контрольных точек представляет собой слитый белок, например слитый с Fc-рецептором белок. В некоторых вариантах осуществления ингибитор контрольных точек представляет собой агент, такой как антитело, который взаимодействует с белком контрольной точки. В некоторых вариантах осуществления ингибитор контрольных точек представляет собой агент, такой как антитело, который взаимодействует с лигандом белка контрольной точки. В некоторых вариантах осуществления ингибитор контрольных точек является ингибитором (например, ингибирующим антителом или низкомолекулярным ингибитором) CTLA-4 (например, анти-CTLA-4 антитело или слитый белок). В некоторых вариантах осуществления ингибитор контрольных точек является ингибитором или антагонистом (например, ингибирующим антителом или низкомолекулярным ингибитором) PD-1. В некоторых вариантах осуществления ингибитор контрольных точек является ингибитором или антагонистом (например, ингибирующим антителом или низкомолекулярным ингибитором) PDL-1. В некоторых вариантах осуществления ингибитор контрольных точек является ингибитором или антагонистом (например, ингибирующим антителом, или Fc-слитым белком, или низкомолекулярным ингибитором) PDL-2 (например, слитым белком PDL-2/Ig). В некоторых вариантах осуществления ингибитор контрольных точек является ингибитором или антагонистом (например, ингибирующим антителом или низкомолекулярным ингибитором) В7-Н3, В7-Н4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK1, CHK2, A2aR, лигандов семейства В-7 или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления ингибитор контрольных точек представляет собой пембролизумаб, ниволумаб, PDR001 (NVS), REGN2810 (Sanofi/Regeneron), антитело к PD-L1, такое как, например, авелумаб, дурвалумаб, атезолизумаб, пидилизумаб, JNJ-63723283 (JNJ), BGB-A317 (BeiGene & Celgene), или ингибитор контрольных точек, описанный в Preusser, M. et al. (2015) Nat. Rev. Neurol., включая, без ограничения, ипилимумаб, тремелимумаб, ниволумаб, пембролизумаб, АМР224, АМР514/ MEDI0680, BMS936559, MED14736, MPDL3280A, MSB0010718C, BMS986016, IMP321, лирилумаб, IPH2101, 1-7F9 и KW-6002.
[00259] Терапевтический агент может представлять собой агент, который лечит рак или связанные с ним симптомы (например, цитотоксический агент, непептидные малые молекулы или другое соединение, применимое для лечения рака или связанных с ним симптомов, что в целом называется «противораковым агентом»). Противораковые агенты могут представлять собой, например, химиотерапевтические вещества или агенты для таргетной терапии.
[00260] Противораковые агенты включают ингибиторы митоза, интеркалирующие антибиотики, ингибиторы факторов роста, ингибиторы клеточного цикла, ферменты, ингибиторы топоизомеразы, модификаторы биологического ответа, алкилирующие агенты, антиметаболиты, аналоги фолиевой кислоты, аналоги пиримидина, аналоги пурина и родственные ингибиторы, алкалоиды барвинка, эпиподофиллотоксины, антибиотики, L-аспарагиназу, ингибиторы топоизомеразы, интерфероны, координационные комплексы платины, антрацендион-замещенную мочевину, производные метилгидразина, адренокортикальный супрессант, адренокортикостероиды, прогестины, эстрогены, антиэстрогены, андрогены, антиандрогены и аналог гонадотропин-высвобождающего гормона. Дополнительные противораковые агенты включают лейковорин (LV), иринотекан, оксалиплатин, капецитабин, паклитаксел и доксетаксел. В некоторых вариантах осуществления один или более дополнительных видов терапии включают два или более противораковых агентов. Два или более противораковых агентов можно использовать в коктейле для введения в комбинации или вводить отдельно. Подходящие схемы дозирования комбинированных противораковых агентов известны в данной области техники и описаны, например, в Saltz et al., Proc. Am. Soc. din. Oncol. 18:233a (1999) и Douillard et al.. Lancet 355(9209): 1041-1047 (2000).
[00261] Другие неограничивающие примеры противораковых агентов включают Гливек® (иматиниба мезилат); Кипролис® (карфилзомиб); Велкейд® (бортезомиб); Касодекс (бикалутамид); Ирессу® (гефитиниб); алкилирующие агенты, такие как тиотепа и циклофосфамид; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, включая алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилоломеламин; ацетогенины (в частности буллатацин и буллатацинон); камптотецин (включая синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; СС-1065 (включая его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); криптофицины (в частности криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (включая синтетические аналоги KW-2189 и СВ1-ТМ1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин А; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, гидрохлорид мехлоретаминоксида, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урациловый иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимустин; антибиотики, такие как ендииновые антибиотики (например, калихеамицин, в частности калихеамицина гаммалл и калихеамицина омегалл (смотрите, например, Agnew, Chem. Intl. EdEngl. 33:183-186 (1994)); динемицин, такой как динемицин А; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; хромофор на основе неокарциностатина и родственные хромофоры на основе хромопротеина и ендииновых антибиотиков, аклациномизины, актиномицин, аутрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, калихеамицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, адриамицин (доксорубицин), морфолино-доксорубицин, цианоморфолино-доксорубицин, 2-пирролино-доксорубицин, дезоксидоксорубицин, эпирубицин, эзорубицин, идарубицин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин С, микофеноловую кислоту, ногаламицин, оливомицины, пепломицин, потфиромицин, пуромицин, келамицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, циностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, птероптерин, триметрексат; аналоги пурина, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; аналоги пиримидина, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; средства, угнетающие функции надпочечников, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; восполнители фолиевой кислоты, такие как фролиновая кислота; ацеглатон; гликозид альдофосфамида; аминолевулиновую кислоту; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; эльфорнитин; эллиптиния ацетат; эпотилон, такой как эпотилон В; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидамин; майтанзиноиды, такие как майтанзин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопидамол; нитракрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2''-трихлортриэтиламин; трихотецены, такие как токсин Т-2, верракурин А, роридин А и ангуидин; уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид («Ara-С»); циклофосфамид; тиотепу; таксоиды, например таксол® (паклитаксел), абраксан® (не содержащий кремофоры, состав альбумин-сконструированных наночастиц паклитаксела) и таксотер® (доксетаксел); хлорамбуцил; тамоксифен (Нолвадекс™); ралоксифен; ингибирующие ароматазу 4(5)-имидазолы; 4-гидрокситамоксифен; триоксифен; кеоксифен; LY 117018; онапристон; торемифен (Фарестон®); флутамид, нилутамид, бикалутамид, лейпролид, гозерелин; хлорамбуцил; гемцитабин Гемзар®; 6-тиогуанин; меркаптопурин; координационные комплексы платины, такие как цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин; винбластин; платину; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; Навелбин® (винорелбин); новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; ибандронат; иринотекан (например, СРТ-11); ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (ДМФО); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; эсперамицины; капецитабин (например, Кселода®); и фармацевтически приемлемые соли любого из вышеперечисленного.
[00262] Дополнительные неограничивающие примеры противораковых агентов включают трастузумаб (Герцептин®), бевацизумаб (Авастин®), цетуксимаб (Эрбитукс®), ритуксимаб (Ритуксан®), Таксол®, Аримидекс®, ABVD, авицин, абаговомаб, акридина карбоксамид, адекатумумаб, 17-N-аллиламино-17-деметоксигелданамицин, альфарадин, алвоцидиб, 3-аминопиридин-2-карбоксальдегид тиосемикарбазон, амонафид, антрацендион, анти-CD22 иммунотоксины, антинеопластические агенты (например, антинеопластические агенты, не специфические в отношении клеточного цикла, и другие описанные в данном документе антинеопластические агенты), противоопухолевые травы, апазиквон, атипримод, азатиоприн, белотекан, бендамустин, BIBW 2992, бирикодар, бросталлицин, бриостатин, бутионина сульфоксимин, CBV (химиотерапия), каликулин, дихлоруксусную кислоту, дискодермолид, эльзамитруцин, эноцитабин, эрибулин, экзатекан, экзисулинд, ферругинол, фородезин, фосфестрол, схему химиотерапии ICE, IT-101, имексон, имиквимод, индолокарбазол, ирофулвен, ланиквидар, ларотаксел, леналидомид, лукантон, луртотекан, мафосфамид, митозоломид, нафоксидин, недаплатин, олапариб, ортатаксел, РАС-1, папайю, пиксантрон, ингибиторы протеасом, ребеккамицин, резиквимод, рубитекан, SN-38, салиноспорамид А, сапацитабин, Стэнфорд V, свайнсонин, талапорфин, тариквидар, тегафур-урацил, темодар, тезетаксел, триплатины тетранитрат, трис(2-хлорэтил)амин, троксацитабин, урамустин, вадимезан, винфлунин, ZD6126 и зосуквидар.
[00263] Дополнительные неограничивающие примеры противораковых агентов включают натуральные продукты, такие как алкалоиды барвинка (например, винбластин, винкристин и винорелбин), эпидиподофиллотоксины (например, этопозид и тенипозид), антибиотики (например, дактиномицин (актиномицин D), даунорубицин доксорубицин и идарубицин), антрациклины, митоксантрон, блеомицины, пликамицин (митрамицин), митомицин, ферменты (например, L-аспарагиназу, которая системно метаболизирует L-аспаргин и удаляет клетки, которые не обладают способностью синтезировать собственный аспарагин), антитромбоцитарные агенты, антипролиферативные/антимитотические алкилирующие агенты, такие как азотные иприты (например, мехлорэтамин, циклофосфамид и аналоги, мелфалан, хлорамбуцил), этиленимины и метилмеламины (например, гексаметилмеламин и тиотепу), ингибиторы CDK (например, ингибитор CDK 4/6, такой как рибоциклиб, абемациклиб или палбоциклиб), селициклиб, UCN-01, P1446A-05, PD-0332991, динациклиб, Р27-00, АТ-7519, RGB286638 и SCH727965), алкилсульфонаты (например, бусульфан), нитрозомочевины (например, кармустин (BCNU) и аналоги, и стрептозоцин), тразены-дакарбазин (DTIC), антипролиферативные/антимитотические антиметаболиты, такие как аналоги фолиевой кислоты, аналоги пиримидина (например, фторурацил, флоксуридин и цитарабин), аналоги пурина и родственные ингибиторы (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин и 2-хлордезоксиаденозин), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, эксеместан и летрозол) и координационные комплексы платины (например, цисплатин, карбоплатин), прокарбазин, гидроксимочевину, митотан, аминоглютетимид, ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) (например, трихостатин, бутират натрия, апицидин, субероиланилид гидроксамовую кислоту, вориностат, LBH 589, ромидепсин, ACY-1215 и панобиностат), ингибиторы mTOR (например, вистусертиб, темсиролимус, эверолимус, ридафоролимус и сиролимус), ингибиторы KSP(Eg5) (например, Array 520), ДНК-связывающие агенты (например, Залипсис®), ингибиторы PI3K, такие как ингибитор PI3K дельта (например, GS-1101 и TGR-1202), ингибитор PI3K дельта и гамма (например, CAL-130), копанлисиб, алпелисиб и иделалисиб; мультикиназный ингибитор (например, TG02 и сорафениб), гормоны (например, эстроген) и агонисты гормонов, такие как агонисты гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон (LHRH) (например, гозерелин, лейпролид и трипторелин), BAFF-нейтрализующее антитело (например, LY2127399), ингибиторы IKK, ингибиторы p38MAPK, анти-IL6 (например, CNT0328), ингибиторы теломераз (например, GRN 163L), ингибиторы аврора-киназы (например, MLN8237), моноклональные антитела клеточной поверхности (например, анти-CD38 (HUMAX-CD38), анти-CS1 (например, элотузумаб), ингибиторы HSP90 (например, 17 AAG и KOS 953), ингибиторы PI3K/Akt (например, перифосин), ингибиторы Akt (например, GSK-2141795), ингибиторы PKC (например, энзастаурин), FTI (например, Зарнестра™), анти-CD138 (например, ВТ062), Torc1/2-специфические ингибиторы киназ (например, INK128), агенты, нацеленные на ER/UPR (например, MKC-3946), ингибиторы cFMS (например, ARRY-382), ингибиторы JAK1/2 (например, CYT387), ингибиторы PARP (например, олапариб и велипариб (АВТ-888)) и антагонисты BCL-2.
[00264] В некоторых вариантах осуществления противораковый агент выбран из мехлорэтамина, камптотецина, ифосфамида, тамоксифена, ралоксифена, гемцитабина, Навелбина®, сорафениба или любого аналога или производного варианта вышеперечисленного.
[00265] В некоторых вариантах осуществления противораковый агент представляет собой ингибитор ALK. Неограничивающие примеры ингибиторов ALK включают церитиниб, ТАЕ-684 (NVP-TAE694), PF02341066 (кризотиниб или 1066), алектиниб; бригатиниб; энтректиниб; энсартиниб (Х-396); лорлатиниб; ASP3026; СЕР-37440; 4SC-203; TL-398; PLB1003; TSR-011; СТ-707; ТРХ-0005 и АР26113. Дополнительные примеры ингибиторов ALK-киназы описаны в примерах 3-39 WO 05016894.
[00266] В некоторых вариантах осуществления противораковый агент представляет собой ингибитор элемента после рецепторной тирозинкиназы (RTK)/рецептора фактора роста (например, ингибитор SHP2 (например, SHP099, TN0155, RMC-4550, RMC-4630, JAB-3068), ингибитор другого SOS1 (например, BI-1701963), ингибитор Raf, ингибитор MEK, ингибитор ERK, ингибитор PI3K, ингибитор PTEN, ингибитор АКТ или ингибитор mTOR (например, ингибитор mTORC1 или ингибитор mTORC2). В некоторых вариантах осуществления противораковый агент представляет собой JAB-3312. В некоторых вариантах осуществления противораковый агент представляет собой ингибитор Ras (например, AMG 510, MRTX1257, LY349946, MRTX849, ARS-3248 (JNJ-74699157) или ARS-1620) или вакцину Ras, или другую терапевтическую модальность, разработанную, чтобы прямым или косвенным образом снижать онкогенную активность Ras.
[00267] В некоторых вариантах осуществления белок Ras представляет собой белок дикого типа. В некоторых вариантах осуществления рак содержит мутацию Ras. В некоторых вариантах осуществления мутация выбрана из:
(a) следующих мутантов K-Ras: G12D, G12V, G12C, G13D, G12R, G12A, Q61H, G12S, А146Т, G13C, Q61L, Q61R, K117N, A146V, G12F, Q61K, L19F, Q22K, V14I, А59Т, А146Р, G13R, G12L или G13V и их комбинаций;
(b) следующих мутантов H-Ras: Q61R, G13R, Q61K, G12S, Q61L, G12D, G13V, G13D, G12C, K117N, А59Т, G12V, G13C, Q61H, G13S, A18V, D119N, G13N, А146Т, А66Т, G12A, A146V, G12N или G12R и их комбинаций; и
(c) следующих мутантов N-Ras: Q61R, Q61K, G12D, Q61L, Q61H, G13R, G13D, G12S, G12C, G12V, G12A, G13V, G12R, P185S, G13C, А146Т, G60E, Q61P, A59D, E132K, E49K, T50I, A146V или А59Т и их комбинаций;
или комбинации любого из вышеперечисленного (например, K-Ras G12C и K-Ras G13C). В некоторых вариантах осуществления рак содержит мутацию Ras, выбранную из группы, состоящей из G12C, G13C, G12A, G12D, G13D, G12S, G13S, G12V и G13V.
[00268] В некоторых вариантах осуществления терапевтический агент, который можно комбинировать с соединением по настоящему изобретению, представляет собой ингибитор пути МАР-киназы (MAPK) (или «ингибитор MAPK»). Ингибиторы MAPK включают, но не ограничиваются этим, один или более ингибиторов MAPK, описанных в Cancers (Basel) 2015 Sep; 7(3): 1758-1784. Например, ингибитор MAPK может быть выбран из одного или более из траметиниба, биниметиниба, селуметиниба, кобиметиниба, LErafAON (NeoPharm), ISIS 5132; вемурафениба, пимасертиба, ТАК733, R04987655 (СН4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; рефаметиниба (RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); R05126766 (Roche, описанного в PLoS One. 2014 Nov 25;9(11)); и GSK1120212 (или JTP-74057, описанного в din Cancer Res. 2011 Mar 1;17(5):989-1000).
[00269] В некоторых вариантах осуществления противораковый агент является разрушителем или ингибитором сигнальных путей RAS-RAF-ERK, PI3K-AKT-TOR или PI3K-AKT. Ингибитор PI3K/AKT может включать, но не ограничивается этим, один или более ингибиторов PI3K/AKT, описанных в Cancers (Basel) 2015 Sep; 7(3): 1758-1784. Например, ингибитор PI3K/AKT может быть выбран из одного или более из NVP-BEZ235; BGT226; XL765/SAR245409; SF1126; GDC-0980; PI-103; PF-04691502; PKI-587; GSK2126458.
[00270] В некоторых вариантах осуществления противораковый агент является антагонистом PD-1 или PD-L1.
[00271] В некоторых вариантах осуществления дополнительные терапевтические агенты включают ингибиторы EGFR, ингибиторы IGF-1R, ингибиторы MEK, ингибиторы PI3K, ингибиторы АКТ, ингибиторы TOR, ингибиторы MCL-1, ингибиторы BCL-2, ингибиторы SHP2, ингибиторы протеасом и иммунную терапию.
[00272] Ингибиторы IGF-1R включают линситиниб или его фармацевтически приемлемую соль.
[00273] Ингибиторы EGFR включают, но не ограничиваются этим, низко молекулярные антагонисты, ингибиторы-антитела или специфические антисмысловые нуклеотиды или миРНК. Применимые ингибиторы-антитела EGFR включают цетуксимаб (Эрбитукс®), панитумумаб (Вектибикс®), залутумумаб, нимотузумаб и матузумаб. Дополнительные ингибиторы EGFR на основе антител включают анти-EGFR антитело или фрагмент антитела, которые могут частично или полностью блокировать активацию EGFR его природным лигандом. Неограничивающие ингибиторов EGFR на основе антител включают описанные в Modjtahedi et al., Br. J. Cancer 1993, 67:247-253; Teramoto et al., Cancer 1996, 77:639-645; Goldstein et al., din. Cancer Res. 1995, 1:1311-1318; Huang et al., 1999, Cancer Res. 15:59(8): 1935-40; nYangetal., Cancer Res. 1999, 59:1236-1243. Ингибитор EGFR может представлять собой моноклональное антитело Mab E7.6.3 (Yang, 1999 выше) или Mab C225 (доступ АТСС № НВ-8508), или антитело или фрагмент антитела, имеющие их специфичность связывания.
[00274] Низкомолекулярные антагонисты EGFR включают гефитиниб (Иресса®), эрлотиниб (Тарцева®) и лапатиниб (Тайкерб®). Смотрите, например, Yan et al., Pharmacogenetics and Pharmacogenomics hi Oncology Therapeutic Antibody Development, BioTechniques 2005, 39(4): 565-8; и Paez et al., EGFR Mutations In Lung Cancer Correlation With Clinical Response To Gefitinib Therapy, Science 2004, 304(5676): 1497-500. Дополнительные неограничивающие примеры низкомолекулярных ингибиторов EGFR включают любые из ингибиторов EGFR, описанных в следующих патентных публикациях, и все фармацевтически приемлемые соли таких ингибиторов EGFR: ЕР 0520722; ЕР 0566226; WO 96/33980; патент США №5747498,; WO 96/30347; ЕР 0787772; WO 97/30034; WO 97/30044; WO 97/38994; WO 97/49688; ЕР 837063; WO 98/02434; WO 97/38983; WO 95/19774; WO 95/19970; WO 97/13771; WO 98/02437; WO 98/02438; WO 97/32881; DE 19629652; WO 98/33798; WO 97/32880; WO 97/32880; ЕР 682027; WO 97/02266; WO 97/27199; WO 98/07726; WO 97/34895; WO 96/31510; WO 98/14449; WO 98/14450; WO 98/14451; WO 95/09847; WO 97/19065; WO 98/17662; патент США №5789427; патент США №5650415; патент США №5656643; WO 99/35146; WO 99/35132; WO 99/07701; и WO 92/20642. Дополнительные неограничивающие примеры низкомолекулярных ингибиторов EGFR включают любые из ингибиторов EGFR, описанных в Traxler et al., Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8(12):1599-1625. В некоторых вариантах осуществления ингибитор EGFR представляет собой осимертиниб.
[00275] Ингибиторы MEK включают, но не ограничиваются этим, пимасертиб, селуметиниб, кобиметиниб (Котеллик®), траметиниб (Мекинист®) и биниметиниб (Мектови®). В некоторых вариантах осуществления ингибитор MEK нацелен на мутацию MEK, которая представляет собой мутацию MEK1 класса I, выбранную из D67N; P124L; P124S; и L177V. В некоторых вариантах осуществления мутация MEK представляет собой мутацию MEK1 класса II, выбранную из ДЕ51-Q58; AF53-Q58; E203K; L177M; C121S; F53L; K57E; Q56P; и K57N.
[00276] Ингибиторы PI3K включают, но не ограничиваются этим, вортманнин; аналоги 17-гидроксивортманнина, описанные в WO 06/044453; 4-[2-(1Н-индазол-4-ил)-6-[[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]метил]тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил]морфолин (также известный как пиктилисиб или GDC-0941 и описанный в WO 09/036082 и WO 09/055730); 2-метил-2-[4-[3-метил-2-оксо-8-(хинолин-3-ил)-2,3-дигидроимидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]фенил]пропионитрил (также известный как BEZ 235 или NVP-BEZ 235 и описанный в WO 06/122806); (S)-1-(4-((2-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-метил-4-морфолинотиено[3,2-d]пиримидин-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-гидроксипропан-1-он (описанный в WO 08/070740); LY294002 (2-(4-морфолинил)-8-фенил-4Н-1-бензопиран-4-он (доступный от Axon Medchem); PI 103 гидрохлорид (3-[4-(4-морфолинилпиридо-[3',2':4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2-ил]фенола гидрохлорид (доступный от Axon Medchem); PIK 75 (2-метил-5-нитро-2-[(6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метилен]-1-метилгидразин-бензолсульфоновую кислоту, моногидрохлорид) (доступный от Axon Medchem); PIK 90 (N-(7,8-диметокси-2,3-дигидро-имидазо[1,2-с]хиназолин-5-ил)-никотинамид (доступный от Axon Medchem); AS-252424 (5-[1-[5-(4-фтор-2-гидроксифенил)-фуран-2-ил]-мет-(Z)-илиден]-тиазолидин-2,4-дион (доступный от Axon Medchem); TGX-221 (7-метил-2-(4-морфолинил)-9-[1-(фениламино)этил]-4Н-пиридо-[1,2-а]пиримидин-4-он (доступный от Axon Medchem); XL-765; и XL-147. Другие ингибиторы PI3K включают деметоксивиридин, перифозин, CAL101, РХ-866, BEZ235, SF1126, INK1117, IPI-145, ВКМ120, XL147, XL765, паломид 529, GSK1059615, ZSTK474, PWT33597, IC87114, TGI 00-115, CAL263, PI-103, GNE-477, CUDC-907 и AEZS-136.
[00277] Ингибиторы АКТ включают, но не ограничиваются этим, Akt-1-1 (ингибирует Akt1) (Barnett et al., Biochem. J. 2005, 385(Pt. 2): 399-408); Akt-1-1,2 (ингибирует Ak1 и 2) (Barnett et al., Biochem. J. 2005, 385(Pt. 2): 399-408); API-59CJ-Ome (например, Jin et al., Br. J. Cancer 2004, 91:1808-12); соединения 1-Н-имидазо[4,5-с]пиридинила (например, WO 05/011700); индол-3-карбинол и его производные (например, патент США №6656963; Sarkar and Li J Nutr. 2004, 134(12 Suppl):3493S-3498S); перифозин (например, препятствует мембранной локализации Akt; Dasmahapatra et al. Clin. Cancer Res. 2004, 10(15):5242-52); аналоги фосфатидилинозитол эфирлипида (например, Gills and Dennis Expert. Opin.Investig. Drugs 2004, 13:787-97); и трицирибин (TCN или API-2, или идентификатор NCI: NSC 154020; Yang et al., Cancer Res. 2004, 64:4394-9).
[00278] Ингибиторы mTOR включают, но не ограничиваются этим, АТФ-конкурентные ингибиторы mTORC1/mTORC2, например, PI-103, РР242, РР30; торин 1; усилители FKBP12; производные 4Н-1-бензопиран-4-она; и рапамицин (также известный как сиролимус) и его производные, включая: темсиролимус (Торизел®); эверолимус (Афинитор®; WO 94/09010); ридафоролимус (также известный как дефоролимус или АР23573); рапалоги, например, описанные в WO 98/02441 и WO 01/14387, например, АР23464 и АР23841; 40-(2-гидроксиэтил)рапамицин; 40-[3-гидрокси(гидроксиметил)метилпропаноат]-рапамицин (также известный как СС1779); 40-эпи-(тетразолит)-рапамицин (также называемый АВТ578); 32-деоксорапамицин; 16-пентинилокси-32(S)-дигидрорапамицин; производные, описанные в WO 05/005434; производные, описанные в патентах США №№5258389, 5118677, 5118678, 5100883, 5151413, 5120842 и 5256790, и в WO 94/090101, WO 92/05179, WO 93/111130, WO 94/02136, WO 94/02485, WO 95/14023, WO 94/02136, WO 95/16691, WO 96/41807, WO 96/41807 и WO 2018204416; и фосфор-содержащие производные рапамицина (например, WO 05/016252). В некоторых вариантах осуществления ингибитор mTOR представляет собой бистерический ингибитор (смотрите, например, WO 2018204416, WO 2019212990 и WO 2019212991), такой как RMC-5552.
[00279] Ингибиторы BRAF, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают, например, вемурафениб, дабрафениб и энкорафениб. BRAF может содержать мутацию BRAF класса 3. В некоторых вариантах осуществления мутация BRAF класса 3 выбрана из одной или более следующих аминокислотных замен в человеческом BRAF: D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R и А762Е.
[00280] Ингибиторы MCL-1 включают, но не ограничиваются этим, AMG-176, MIK665 и S63845. Белок лейкоза из миелоидных клеток 1 (MCL-1) является одним из ключевых антиапоптотических членов семейства белков В-клеточной лимфомы-2 (BCL-2). Сверхэкспрессия MCL-1 была связана с прогрессированием опухоли, а также с резистентностью, не только к традиционной химиотерапии, но также к таргетным терапевтическим препаратам, включая ингибиторы BCL-2, такие как АВТ-263.
[00281] В некоторых вариантах осуществления дополнительный терапевтический агент представляет собой ингибитор SHP2. SHP2 представляет собой нерецепторную протеин-тирозинфосфатазу, кодируемую геном PTPN11, которая участвует во многих клеточных функциях, включая пролиферацию, дифференцировку, поддержание клеточного цикла и миграцию. SHP2 имеет два Ν-концевых домена Src-гомологии 2 (N-SH2 и C-SH2), каталитический домен (РТР) и С-концевой хвост.Два домена SH2 регулируют субклеточную локализацию и функциональную регуляцию SHP2. Эта молекула существует в неактивной, самоингибируемой конформации, стабилизируемой сетью связывания, включающей остатки из обоих доменов N-SH2 и РТР. Стимуляция, например, цитокинами или факторами роста, действующими через рецепторные тирозинкиназы (RTK), приводит к обнажению каталитического сайта, результатом чего является ферментативная активация SHP2.
[00282] SHP2 участвует в сигнализации через пути RAS-митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК), JAK-STAT или фосфоинозитол-3-киназы-АКТ. Мутации в гене ΡΤΡΝ11 и впоследствии в SHP2 были идентифицированы при нескольких нарушениях развития человека, таких как синдром Нунан и синдром «леопард», а также при раках человека, таких как ювенильный миеломоноцитарный лейкоз, нейробластома, меланома, острый миелоидный лейкоз и раки молочной железы, легкого и толстой кишки. Некоторые из этих мутаций дестабилизируют самоингибируемую конформацию SHP2 и стимулируют самоактивацию или повышенную обусловленную факторами роста активацию SHP2. Следовательно, SHP2 представляет собой очень привлекательную мишень для разработки новых вариантов терапии для лечения различных заболеваний, включая рак. Было показано, что ингибитор SHP2 (например, RMC-4550 или SHP099) в комбинации с ингибитором пути RAS (например, ингибитором МЕК) ингибируют пролиферацию нескольких раковых клеточных линий in vitro (например, рака поджелудочной железы, легкого, яичника и молочной железы). Таким образом, комбинированная терапия, включающая ингибитор SHP2 с ингибитором пути RAS, могла бы стать общей стратегией для предотвращения резистентности опухолей для широкого диапазона злокачественных заболеваний, и может стать основой тройной комбинации ингибиторов с ингибитором SOS1.
[00283] Неограничивающие примеры таких ингибиторов SHP2, известных в данной области техники, включают: Chen et al. Mol Pharmacol. 2006, 70, 562; Sarver et al., J. Med. Chem. 2017, 62, 1793; Xie et al.,J. Med. Chem. 2017, 60, 113734; и Igbe et al, Oncotarget, 2017, 8, 113734; и заявки PCT: WO 2015107493; WO 2015107494; WO 201507495; WO 2016203404; WO 2016203405; WO 2016203406; WO 2011022440; WO 2017156397; WO 2017079723; WO 2017211303; WO 2012041524; WO 2017211303; WO 2019051084; WO 2017211303; US 20160030594; US 20110281942; WO 2010011666; WO 2014113584; WO 2014176488; WO 2017100279; WO 2019051469; US 8637684; WO 2007117699; WO 2015003094; WO 2005094314; WO 2008124815; WO 2009049098; WO 2009135000; WO 2016191328; WO 2016196591; WO 2017078499; WO 2017210134; WO 2018013597; WO 2018129402; WO 2018130928; WO 20181309928; WO 2018136264; WO 2018136265; WO 2018160731; WO 2018172984; и WO 2010121212, каждая из которых включена в данный документ посредством ссылки.
[00284] В некоторых вариантах осуществления ингибитор SHP2 связывается в активном сайте. В некоторых вариантах осуществления ингибитор SHP2 представляет собой необратимый ингибитор смешанного типа. В некоторых вариантах осуществления ингибитор SHP2 связывается в аллостерическом сайте, например, нековалентный аллостерический ингибитор. В некоторых вариантах осуществления ингибитор SHP2 представляет собой ковалентный ингибитор SHP2, такой как ингибитор, нацеленный на остаток цистеина (С333), который находится за пределами активного сайта фосфатазы. В некоторых вариантах осуществления ингибитор SHP2 представляет собой обратимый ингибитор. В некоторых вариантах осуществления ингибитор SHP2 представляет собой необратимый ингибитор. В некоторых вариантах осуществления ингибитор SHP2 представляет собой SHP099. В некоторых вариантах осуществления ингибитор SHP2 представляет собой ΤΝO155. В некоторых вариантах осуществления ингибитор SHP2 представляет собой RMC-4550. В некоторых вариантах осуществления ингибитор SHP2 представляет собой RCM-4630. В некоторых вариантах осуществления ингибитор SHP2 представляет собой JAB-3068.
[00285] Ингибиторы протеасом включают, но не ограничиваются этим, карфилзомиб (Кипролис®), бортезомиб (Велкейд®)и опрозомиб.
[00286] Иммунная терапия включает, но не ограничивается этим, моноклональные антитела, иммуномодулирующие имиды (IMiD), агонисты GITR, генетически сконструированные Т-клетки (например, CAR-T-клетки), биспецифические антитела (например, BiTE) и анти-PD-1, анти-PDL-1, анти-CTLA4, анти-LAG1 и анти-ОХ40 агенты).
[00287] Иммуномодулирующие агенты (IMiD) представляют собой класс иммуномодулирующих лекарственных препаратов (лекарственных препаратов, которые корректируют иммунные ответы), содержащих имидную группу. Класс IMiD включает талидомид и его аналоги (леналидомид, помалидомид и апремиласт).
[00288] Типовые анти-PD-1 антитела и способы их применения описаны в Goldberg et al., Blood 2007, 110(1): 186-192; Thompson et al., Clin. Cancer Res. 2007, 13(6):1757-1761; и WO 06/121168 A1), а также описаны в другом месте данного документа.
[00289] Агонисты GITR включают, но не ограничиваются этим, GITR-слитые белки и анти-GITR антитела (например, двухвалентные анти-GITR антитела), такие как GITR слитый белок, описанный в патенте США №6111090, патенте США №8586023, WO 2010/003118 и WO 2011/090754; или анти-GITR антитело, описанное, например, в патенте США №7025962, ЕР 1947183, патенте США №7812135, патенте США №8388967, патенте США №8591886, патенте США №7618632, ЕР 1866339 и WO 2011/028683, WO 2013/039954, WO 05/007190, WO 07/133822, WO 05/055808, WO 99/40196, WO 01/03720, WO 99/20758, WO 06/083289, WO 05/115451 и WO 2011/051726.
[00290] Другим примером терапевтического агента, который можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, является антиангио генный агент. Антиангиогенные агенты включают, но не ограничиваются этим, in vitro синтетически полученные химические композиции, антитела, антигенсвязывающие области, радионуклиды и их комбинации и конъюгаты. Антиангиогенный агент может являться агонистом, антагонистом, аллостерическим модулятором, токсином или, в более общем смысле, его действие может заключаться в ингибировании или стимуляции его мишени (например, активации или ингибировании рецептора или фермента) и, следовательно, он может способствовать гибели клетки или останавливать рост клетки. В некоторых вариантах осуществления один или более дополнительных видов терапии включают антиангиогенный агент.
[00291] Антиангиогенные агенты могут представлять собой ингибиторы ММР-2 (матричной металлопротеиназы 2), ингибиторы ММР-9 (матричной металлопротеиназы 9) и ингибиторы СОХ-II (циклооксигеназы 11). Неограничивающие примеры антиангиогенных агентов включают рапамицин, темсиролимус (CCI-779), эверолимус (RAD001), сорафениб, сунитиниб и бевацизумаб. Примеры применимых ингибиторов СОХ-II включают алекоксиб, вальдекоксиб и рофекоксиб. Примеры применимых ингибиторов матричной металлопротеиназы описаны в WO 96/33172, WO 96/27583, WO 98/07697, WO 98/03516, WO 98/34918, WO 98/34915, WO 98/33768, WO 98/30566, WO 90/05719, WO 99/52910, WO 99/52889, WO 99/29667, WO 99007675, ЕР 0606046, ЕР 0780386, ЕР 1786785, ЕР 1181017, ЕР 0818442, ЕР 1004578 и US 20090012085, и патентах США №№5863949 и 5861510. Предпочтительными ингибиторами ММР-2 и ММР-9 являются те, которые характеризуются слабой активностью ингибирования ММР-1 или ее отсутствием. Более предпочтительными являются те, которые избирательно ингибируют ММР-2 или АМР-9 в сравнении с другими матричными металлопротеиназами (т.е. МАР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР- 7, ММР- 8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 и ММР-13). Некоторыми конкретными примерами ингибиторов ММР являются AG-3340, RO 32-3555 и RS 13-0830.
[00292] Дополнительные типовые антиангиогенные агенты включают агенты, ингибирующие KDR (рецептор киназного домена) (например, антитела и антигенсвязывающие области, которые специфически связываются с рецептором киназного домена), анти-VEGF агенты (например, антитела или антигенсвязывающие области, которые специфически связывают VEGF, или растворимые рецепторы VEGF, или его лиганд-связывающую область), такие как VEGF-TRAP™, и агенты против рецептора VEGF (например, антитела или антигенсвязывающие области, которые специфически связываются с ним), агенты, ингибирующие EGFR (например, антитела или антигенсвязывающие области, которые специфически связываются с ним), такие как Вектибикс® (панитумумаб), эрлотиниб (Тарцева®), анти-Ang1 и анти-Ang2 агенты (например, антитела или антигенсвязывающие области, связывающиеся с ними или с их рецепторами, например, Tie2/Tek) и ингибирующие агенты против Tie2-киназы (например, антитела или антигенсвязывающие области, которые специфически связываются с ней). Другие антиангиогенные агенты включают Кампат, IL-8, B-FGF, антагонисты Тек (US2003/0162712; US 6413932), анти-TWEAK агенты (например, специфически связывающиеся антитела или антигенсвязывающие области, или антагонисты растворимого рецептора TWEAK; смотрите US 6727225), дизинтегриновый домен ADAM для антагонизации связывания интегрина с его лигандами (US 2002/0042368), специфически связывающиеся антитела или антигенсвязывающие области против рецептора eph или против эфрина(патенты США №№5981245; 5728813; 5969110; 6596852; 6232447; 6057124 и представители этого патентного семейства) и анти-PDGF-BB антагонисты (например, специфически связывающиеся антитела или антигенсвязывающие области), а также антитела или антигенсвязывающие области, специфически связывающиеся с лигандами PDGF-BB, и агенты, ингибирующие PDGFR-киназу (например, антитела или антигенсвязывающие области, которые специфически связываются с ней). Дополнительные антиангиогенные агенты включают: SD-7784 (Pfizer, USA); циленгитид (Merck KGaA, Germany, EPO 0770622); пегаптаниб октанатрий (Gilead Sciences, USA); альфастатин, (BioActa, UK); M-PGA, (Celgene, USA, US 5712291); иломастат, (Arriva, USA, US 5892112); эмаксаниб, (Pfizer, USA, US 5792783); ваталаниб, (Novartis, Switzerland); 2-метоксиэстрадиол (EntreMed, USA); TLC ELL-12 (Elan, Ireland); анекортава ацетат (Alcon, USA); альфа-0148 Mab (Amgen, USA); CEP-7055 (Cephalon, USA); анти-Vn Mab (Crucell, Netherlands), DAC-антиангиоген (ConjuChem, Canada); ангиоцидин (InKine Pharmaceutical, USA); KM-2550 (Kyowa Hakko, Japan); SU-0879 (Pfizer, USA); CGP-79787 (Novartis, Switzerland, EP 0970070); технология ARGENT (Ariad, USA); YIGSR-Stealth (Johnson & Johnson, USA); фрагмент фибриногена-Е (BioActa, UK); ингибитор ангиогенеза (Trigen, UK); TBC-1635 (Encysive Pharmaceuticals, USA); SC-236 (Pfizer, USA); ABT-567 (Abbott, USA); метастатин (EntreMed, USA); маспин (Sosei, Japan); 2-метоксиэстрадиол (Oncology Sciences Corporation, USA); ER-68203-00 (IV AX, USA); BeneFin (Lane Labs, USA); Tz-93 (Tsumura, Japan); TAN-1120 (Takeda, Japan); FR-111142 (Fujisawa, Japan, JP 02233610); тромбоцитарный фактор 4 (RepliGen, USA, EP 407122); антагонист фактора роста сосудистого эндотелия (Borean, Denmark); бевацизумаб (pINN) (Genentech, USA); ингибиторы ангиогенеза (SUGEN, USA); XL 784 (Exelixis, USA); XL 647 (Exelixis, USA); MAb, альфа5бета3 интегрин второго поколения (Applied Molecular Evolution, USA и Medlmmune, USA); энзастаурина гидрохлорид (Lilly, USA); CEP 7055 (Cephalon, USA и Sanofi-Synthelabo, France); ВС 1 (Genoa Institute of Cancer Research, Italy); антиангиогенные препараты на основе rBPI 21 и BPI (ХОМА, USA); PI 88 (Progen, Australia); циленгитид (Merck KGaA, German; Munich Technical University, Germany, Scripps Clinic and Research Foundation, USA); AVE 8062 (Ajinomoto, Japan); AS 1404 (Cancer Research Laboratory, New Zealand); SG 292, (Telios, USA); эндостатин (Boston Childrens Hospital, USA); ATN 161 (Attenuon, USA); 2-метоксиэстрадиол (Boston Childrens Hospital, USA); ZD 6474, (AstraZeneca, UK); ZD 6126, (Angiogene Pharmaceuticals, UK); PPI 2458, (Praecis, USA); AZD 9935, (AstraZeneca, UK); AZD 2171, (AstraZeneca, UK); ваталаниб (pINN), (Novartis, Switzerland и Schering AG, Germany); ингибиторы пути тканевого фактора, (EntreMed, USA); пегаптаниб (Pinn), (Gilead Sciences, USA); ксанторизол, (Yonsei University, South Korea); генную вакцину, VEGF-2, (Scripps Clinic and Research Foundation, USA); SPV5.2, (Supratek, Canada); SDX 103, (University of California at San Diego, USA); PX 478, (ProlX, USA); метастатин, (EntreMed, USA); тропонин I, (Harvard University, USA); SU 6668, (SUGEN, USA); ΟΧΙ 4503, (OXiGENE, USA); о-гуанидины, (Dimensional Pharmaceuticals, USA); мотупорамин С, (British Columbia University, Canada); CDP 791, (Celltech Group, UK); атипримод (pINN), (GlaxoSmithKline, UK); Ε 7820, (Eisai, Japan); CYC 381, (Harvard University, USA); AE 941, (Aeterna, Canada); ангиогенную вакцину, (EntreMed, USA); ингибитор активатора плазминогенаурокиназы, (Dendreon, USA); оглуфанид (pINN), (Melmotte, USA); ингибиторы HIF-1альфа, (Xenova, UK); CEP 5214, (Cephalon, USA); BAY RES 2622, (Bayer, Germany); ангиоцидин (InKine, USA); A6, (Angstrom, USA); KR 31372, (Korea Research Institute of Chemical Technology, South Korea); GW 2286, (GlaxoSmithKline, UK); EHT 0101, (ExonHit, France); CP 868596, (Pfizer, USA); CP 564959, (OSI, USA); CP 547632, (Pfizer, USA); 786034, (GlaxoSmithKline, UK); KRN 633, (Kirin Brewery, Japan); систему внутриглазной доставки лекарств, 2-метоксиэстрадиол; ангинекс (Maastricht University, Netherlands, и Minnesota University, USA); ABT 510 (Abbott, USA); AAL 993 (Novartis, Switzerland); VEGI (ProteomTech, USA); ингибиторы фактора некроза опухоли альфа; SU 11248 (Pfizer, USA и SUGEN USA); ABT 518, (Abbott, USA); YH16 (Yantai Rongchang, China); S-3APG (Boston Childrens Hospital, USA и EntreMed, USA); MAb, KDR (ImClone Systems, USA); MAb, альфа5бета (Protein Design, USA); ингибитор KDR-киназы (Celltech Group, UK, и Johnson & Johnson, USA); GFB 116 (South Florida University, USA и Yale University, USA); CS 706 (Sankyo, Japan); пролекарство комбретастатин A4 (Arizona State University, USA); хондроитиназу AC (IBEX, Canada); BAY RES 2690 (Bayer, Germany); AGM 1470 (Harvard University, USA, Takeda, Japan, и TAP, USA); AG 13925 (Agouron, USA); тетратиомолибдат (University of Michigan, USA); GCS 100 (Wayne State University, USA) CV 247 (Ivy Medical, UK); CKD 732 (Chong Kun Dang, South Korea); ирсогладин (Nippon Shinyaku, Japan); RG 13577 (Aventis, France); WX 360 (Wilex, Germany); скваламин, (Genaera, USA); RPI 4610 (Sirna, USA); ингибиторы гепараназы (hiSight, Israel); KL 3106 (Kolon, South Korea); Honokiol (Emory University, USA); ZK CDK (Schering AG, Germany); ZK Angio (Schering AG, Germany); ZK 229561 (Novartis, Switzerland, и Schering AG, Germany); XMP 300 (XOMA, USA); VGA 1102 (Taisho, Japan); антагонисты VE-кадгерина-2 (ImClone Systems, USA); вазостатин (National Institutes of Health, USA); Flk-1 (ImClone Systems, USA); TZ 93 (Tsumura, Japan); ТумСтатин (Beth Israel Hospital, USA); усеченный растворимый FLT 1 (рецептор 1 фактора роста сосудистого эндотелия) (Merck & Со, USA); лиганды Tie-2 (Regeneron, USA); и ингибитор тромбоспондина 1 (Allegheny Health, Education and Research Foundation, USA).
[00293] Дополнительные примеры терапевтических агентов, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают агенты (например, антитела, антигенсвязывающие области или растворимые рецепторы), которые специфически связывают и ингибируют активность факторов роста, такие как антагонисты фактора роста гепатоцитов (HGF, также известного как рассеивающий фактор), и антитела или антигенсвязывающие области, которые специфически связывают его рецептор c-Met.
[00294] Другим примером терапевтического агента, который можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, является ингибитор аутофагии. Ингибиторы аутофагии включают, но не ограничиваются этим, хлорохин, 3-метиладенин, гидроксихлорохин (Плаквенил™), бафиломицин А1, 5-амино-4-имидазол карбоксамид-рибозид (AICAR), окадаиковую кислоту, подавляющие аутофагию токсины водорослей, которые ингибируют протеинфосфатазы типа 2А или типа 1, аналоги сАМР и лекарственные препараты, которые повышают уровни сАМР, такие как аденозин, LY204002, N6-меркаптопурин-рибозид и винбластин. Кроме того, также можно использовать миРНК, которая ингибирует экспрессию белков, включая, но не ограничиваясь этим, ATG5 (которые вовлечены в аутофагию). В некоторых вариантах осуществления один или более дополнительных видов терапии включают ингибитор аутофагии.
[00295] Другим примером терапевтического агента, который можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, является антинеопластический агент. В некоторых вариантах осуществления один или более дополнительных видов терапии включают антинеопластический агент. Неограничивающие примеры антинеопластических агентов включают ацеманнан, акларубицин, алдеслейкин, алемтузумаб, алитретиноин, алтретамин, амифостин, аминолевулиновую кислоту, амрубицин, амсакрин, анагрелид, анастрозол, анцер, анцестим, арглабин, триоксид мышьяка, ВАМ-002 (Novelos), бексаротен, бикалутамид, броксуридин, капецитабин, целмолейкин, цетрореликс, кладрибин, клотримазол, цитарабин окфосфат, DA 3030 (Dong-A), даклизумаб, денилейкин-дифтитокс, деслорелин, дексразоксан, дилазеп, доцетаксел, докозанол, доксеркальциферол, доксифлуридин, доксорубицин, бромокриптин, кармустин, цитарабин, фторурацил, диклофенак HIT, интерферон-альфа, даунорубицин, доксорубицин, третиноин, эдельфозин, эдреколомаб, эфлорнитин, эмитефур, эпирубицин, эпоэтин бета, этопозид фосфат, эксеместан, эксисулинд, фадрозол, филграстим, финастерид, флударабина фосфат, форместан, фотемустин, нитрат галлия, гемцитабин, гемтузумаб озогамицин, комбинацию гимерацил/отерацил/тегафур, гликопин, гозерелин, гептаплатин, хорионический гонадотропин человека, фетальный альфа-фетопротеин человека, ибандроновую кислоту, идарубицин (имиквимод, интерферон-альфа, природный интерферон-альфа, интерферон-альфа-2, интерферон-альфа-2а, интерферон-альфа-2b, интерферон-альфа-N1, интерферон-альфа-n3, интерферон-альфа-con-1, природный интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-бета-1а, интерферон-бета-1b, интерферон-гамма, природный интерферон-гамма-1а, интерферон-гамма-1b, интерлейкин-1 бета, йобенгуан, иринотекан, ирсогладин, ланреотид, LC 9018 (Yakult), лефлуномид, ленограстим, лентинана сульфат, летрозол, лейкоцитарный интерферон-альфа, лейпрорелин, левамизол+фторурацил, лиарозол, лобаплатин, лонидамин, ловастатин, мазопрокол, меларсопрол, метоклопрамид, мифепристон, милтефозин, миримостим, несовпадающую двухцепочечную РНК, митогуазон, митолактол, митоксантрон, молграмостим, нафарелин, налоксон+пентазоцин, нартограстим, недаплатин, нилутамид, носкапин, новый стимулирующий эритропоэз белок, октреотид NSC 631570, опрелвекин, осатерон, оксалиплатин, паклитаксел, памидроновую кислоту, пэгаспаргазу, пэг-интерферон-альфа-2b, пентозанполисульфат натрия, пентостатин, пицибанил, пирарубицин, кроличье антитимоцитарное поликлональное антитело, полиэтиленгликоль-интерферон-альфа-2а, порфимер натрия, ралоксифен, ралтитрексед, расбуриказу, этидронат рения Re 186, ретинамид RII, ритуксимаб, ромуртид, лексидронам самария (153 Sm), сарграмостим, сизофиран, собузоксан, сонермин, хлорид стронция-89, сурамин, тазонермин, тазаротен, тегафур, темопорфин, темозоломид, тенипозид, тетрахлордекаоксид, талидомид, тималфазин, тиреотропин-альфа, топотекан, торемифен, тозитумомаб-йод 131, трастузумаб, треосульфан, третиноин, трилостан, триметрексат, трипторелин, природный фактор некроза опухоли альфа, убенимекс, вакцину от рака мочевого пузыря, вакцину Маруяма, вакцину на основе лизата меланомы, валрубицин, вертепорфин, винорелбин, вирулизин, циностатин стималамер или золендроновую кислоту; абареликс; АЕ 941 (Aeterna), амбамустин, антисмысловой олигонуклеотид, bcl-2 (Genta), АРС 8015 (Dendreon), децитабин, дексаминоглутетимид, диазиквон, EL 532 (Elan), ЕМ 800 (Endorecherche), энилурацил, этанидазол, фенретинид, филграстим SD01 (Amgen), фулвестрант, галоцитабин, иммуноген гастрин 17, генную терапию HLA-B7 (Vical), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, гистамина дигидрохлорид, ибритутомаб тиуксетан, иломастат, IM 862 (Cytran), интерлейкин-2, ипроксифен, LDI 200 (Milkhaus), леридистим, линтузумаб, СА 125 MAb (Biomira), противораковое MAb (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 и Fc MAb (Medarex), идиотипическое 105AD7 MAb (CRC Technology), идиотипическое CEA MAb (Trilex), LYM-1-йод 131 MAb (Techni clone), MAb с полиморфным эпителиальным муцином-иттрием 90 (Antisoma), маримастат, меногарил, митумомаб, мотексафин гадолиния, MX 6 (Galderma), неларабин, нолатрексед, белок Ρ 30, пегвисомант, пеметрексед, порфиромицин, приномастат, RL 0903 (Shire), рубитекан, сатраплатин, фенилацетат натрия, спарфозиевую кислоту, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), ТА 077 (Tanabe), тетратиомолибдат, талибластин, тромбопоэтин, олова этилэтиопурпурин, тирапазамин, противораковую вакцину (Biomira), вакцину от меланомы (New York University), вакцину от меланомы (Sloan Kettering Institute), вакцину от меланомы на основе онколизата (New York Medical College), вирусную вакцину на основе лизата клеток меланомы (Royal Newcastle Hospital) или валсподар.
[00296] Дополнительные примеры терапевтических агентов, которые можно использовать в комбинации с соединениями по изобретению, включают ипилимумаб (Ервой®); тремелимумаб; галиксимаб; ниволумаб, также известный как BMS-936558 (Опдиво®); пембролизумаб (Кейтруда®); авелумаб (Бавенцио®); АМР224; BMS-936559; MPDL3280A, также известный как RG7446; MEDI-570; AMG557; MGA271; IMP321; BMS-663513; PF-05082566; CDX-1127; анти-ОХ40 (Providence Health Services); huMAbOX40L; атацицепт; CP-870893; лукатумумаб; дацетузумаб; муромонаб-CD3; ипилимумаб; MEDI4736 (Imfinzi®); MSB0010718C; AMP 224; адалимумаб (Хумира®); адо-трастузумаб эмтанзин (Кадсила®); афлиберцепт (Эйлеа®); алемтузумаб (Кампат®); базиликсимаб (Симулект®); белимумаб (Бенлиста®); базиликсимаб (симулект®); белимумаб (бенлиста®); брентуксимаб ведотин (Адцетрис®); канакинумаб (Иларис®); цертолизумаб пэгол (Химзиа®); даклизумаб (Зенапакс®); даратумумаб (Дарзалекс®); деносумаб (Пролиа ®); экулизумаб (Солирис®); эфализумаб (Раптива®); гемтузумаб озогамицин (Милотарг®); голимумаб (Симпони®); ибритутомаб тиуксетан (Зевалин®); инфликсимаб (Ремикейд®); мотавизумаб (Нумакс®); натализумаб (Тизабри®); обинутузумаб (Газива®); офатумумаб (Арцерра®); омализумаб (Ксолар®); паливизумаб (Синагис®); пертузумаб (Перьета®); ранибизумаб (Луцентис®); раксибакумаб (Абтракс®); тоцилизумаб (Актемра®); тозитумомаб; тозитумомаб-i-131; тозитумомаб и тозитумомаб-i-131 (Бексар®); устекинумаб (Стелара®); AMG 102; AMG 386; AMG 479; AMG 655; AMG 706; AMG745; и AMG951.
[00297] В некоторых вариантах осуществления дополнительное соединение, используемое в комбинированной терапии с соединением по настоящему изобретению, выбрано из группы, состоящей из ингибитора CDK4/6 (например, абемациклиба, палбоциклиба или рибоциклиба), ингибитора KRAS:GDP G12C (например, AMG 510, MRTX 1257) или ингибитора другого мутантного Ras:GDP, ингибитора KRAS:GTP G12C или ингибитора другого мутантного Ras:GTP, ингибитора МЕК (например, рефаметиниба, селуметиниба, траметиниба или кобиметиниба), ингибитора SHP2 (например, TNO155, RMC-4630), ингибитора ERK и ингибитора RTK (например, ингибитора EGFR).
[00298] В некоторых вариантах осуществления дополнительное соединение, используемое в комбинированной терапии с соединением по настоящему изобретению, выбрано из группы, состоящей из АВТ-737, АТ-7519, карфилзомиба, кобиметиниба, данусертиба, дазатиниба, доксорубицина, GSK-343, JQ1, MLN-7243, NVP-ADW742, паклитаксела, палбоциклиба и воласертиба. В некоторых вариантах осуществления дополнительное соединение, используемое в комбинированной терапии с соединением по настоящему изобретению, выбрано из группы, состоящей из нератиниба, ацетиниба и реверсина.
[00299] Описанные в данном документе соединения можно использовать в комбинации с описанными в данном документе агентами или другими подходящими агентами, в зависимости от подлежащего лечению патологического состояния. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления одно или более соединений по изобретению можно вводить совместно с другими видами терапии, описанными в данном документе. При применении в комбинированной терапии описанные в данном документе соединения можно вводить со вторым агентом одновременно или раздельно. Введение в комбинации включает одновременное введение двух агентов в одной дозированной форме, одновременное введение отдельных дозированных форм и раздельное введение. Это означает, что описанное в данном документе соединение и любой из описанных в данном документе агентов можно смешивать вместе в одной дозированной форме и вводить одновременно. В альтернативном варианте соединение по изобретению и любой из описанных в данном документе видов терапии можно вводить одновременно, причем оба агента находятся в отдельных составах. В другом альтернативном варианте можно вводить соединение по настоящему изобретению, а за ним - любой из описанных в данном документе видов терапии, или наоборот. В некоторых вариантах осуществления протокола раздельного введения соединение по изобретению и любой из описанных в данном документе видов терапии вводят с интервалом в несколько минут, или несколько часов, или несколько суток.
[00300] В некоторых вариантах осуществления в комбинированной терапевтической схеме применяют два терапевтических агента, один - соединение по настоящему изобретению, а второй выбран из описанных в данном документе терапевтических агентов. В некоторых вариантах осуществления в комбинированной терапевтической схеме применяют три терапевтических агента, один - соединение по настоящему изобретению, а два выбраны из описанных в данном документе терапевтических агентов. В некоторых вариантах осуществления в комбинированной терапевтической схеме применяют четыре или более терапевтических агентов, один - соединение по настоящему изобретению, а три выбраны из описанных в данном документе терапевтических агентов.
[00301] В некоторых вариантах осуществления любых описанных в данном документе способов первый вид терапии (например, соединение по изобретению) и один или более дополнительных видов терапии применяют одновременно или последовательно в любом порядке. Первый терапевтический агент можно вводить немедленно, за 1 час, за 2 часа, за 3 часа, за 4 часа, за 5 часов, за 6 часов, за 7 часов, за 8 часов, за 9 часов, за 10 часов, за 11 часов, за 12 часов, за 13 часов, 14 часов, за часов 16, за 17 часов, за 18 часов, за 19 часов за 20 часов, за 21 час, за 22 часа, за 23 часа, за 24 часа или за 1-7, 1-14, 1-21 или 1-30 суток до или после одного или более дополнительных видов терапии.
[00302] В изобретении также представлены наборы, содержащие (а) фармацевтическую композицию, содержащую агент (например, соединение по изобретению), описанный в данном документе, и (b) вкладыш в упаковку с инструкциями по выполнению любого из описанных в данном документе способов. В некоторых вариантах осуществления набор содержит (а) фармацевтическую композицию, содержащую агент (например, соединение по изобретению), описанный в данном документе, (b) один или более дополнительных видов терапии (например, нелекарственное лечение или терапевтический агент) и (с) вкладыш в упаковку с инструкциями по выполнению любого из описанных в данном документе способов.
[00303] Поскольку один аспект настоящего изобретения предусматривает лечение заболевания или связанных с ним симптомов с помощью комбинации фармацевтически активных соединений, которые можно вводить раздельно, изобретение дополнительно относится к комбинированию отдельных фармацевтических композиций в форме набора. Набор может содержать две отдельные фармацевтические композиции: соединение по настоящему изобретению и один или более дополнительных видов терапии. Набор может содержать контейнер для размещения отдельных композиций, такой как разделенная бутылка или разделенный пакет из фольги. Дополнительные примеры контейнеров включают шприцы, коробки и пакеты. В некоторых вариантах осуществления набор может содержать инструкции по применению отдельных компонентов. Форма набора является в особенности преимущественной, когда отдельные компоненты предпочтительно вводить в разных дозированных формах (например, пероральной и парентеральной), вводить с разными интервалами между дозированиями, или когда рекомендовано титрование отдельных компонентов комбинации назначившим ее специалистом в области здравоохранения.
[00304] В этом разделе по комбинированной терапии все ссылки на описанные агенты включены посредством ссылки независимо от того, указано это в явном виде или нет.
ПРИМЕРЫ
[00305] Данное изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами и примерами синтеза, которые не следует воспринимать как ограничение данного изобретения по объему или сущности конкретными описанными в данном документе процедурами. Следует понимать, что примеры приведены в целях иллюстрации некоторых вариантов осуществления и не подразумевают ограничения объема изобретения. Кроме того, следует понимать, что можно прибегнуть к различным другим вариантам осуществления, модификациям и их эквивалентам, которые могут быть предложены специалистами в данной области техники без отступления от сущности настоящего изобретения и/или объема прилагаемой формулы изобретения.
[00306] Определения, используемые в следующих примерах и в других местах данного документа:
CH2Cl2, ДХМ | Метиленхлорид, дихлорметан |
АЦН, CH3CN, | Ацетонитрил |
MeCN | |
DAST | Трифторид диэтиламиносеры |
ДХЭ | Дихлорэтан |
ДИПЭА | Ν,Ν-диизопропилэтиламин |
ДИПЭА | Диизопропилэтиламин |
ДМА | Диметилацетамид |
ДМФА | Ν,Ν-димелформамид |
EtOAc | Этилацетат |
ч | Час |
Н2О | Вода |
HCl | Хлористоводородная кислота |
K3PO4 | Фосфат калия (трехосновный) |
МеОН | Метанол |
Na2SO4 | Сульфат натрия |
NCS | Ν-хлорсукцинимид |
НМП | N-метил пирролидон |
кт | Комнатная температура |
Т3Р | Ангидрид пропанфосфоновой кислоты |
ТБАФ | Фторид тетрабутиламмония |
ТЭА | Триэтиламин |
ТФУ | Трифторуксусная кислота |
ТГФ | Тетрагидрофуран |
TMSBr | Триметилсилилбромид |
TMSCF3 | Трифторметилтриметилсилан. |
Пример 1. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00307] В смесь 2,4-дихлор-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин (105 мг, 551 мкмоль) и ТЭА (230 мкл, 1,65 ммоль) в ДХМ (1 мл) добавляли морфолин-4-карбонилхлорид (64 мкл, 551,44 мкмоль), смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч и потом концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной ТСХ с получением (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (20 мг, выход 12%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C11H13Cl2N4O2: 303,0; полученное 303,1.
Этап 2.
[00308] В смесь (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (20 мг, 66 мкмоль) и 3-[(1R)-1-аминоэтил]-5-(трифторметил)анилина гидрохлорида (21 мг, 86 мкмоль) в n-BuOH (1 мл) добавляли ДИЭА (114,92 мкл, 660 мкмоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч, охлаждали до кт и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-хлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]тримидин-6-ил]-морфолинометанона (6 мг, выход 19%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C20H23ClF3N6O2: 471,1; полученное 471,0; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 6,91 (д, J=9,54 Гц, 2 Н) 6,81 (с, 1 Н) 5,29-5,38 (м, 1 Н) 4,54-4,65 (м, 4 Н) 3,68-3,76 (м, 4 Н) 3,33-3,36 (м, 4 Н) 1,54 (д, J=7,09 Гц 3 Н).
Пример 2. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H,8H-пиридо[4,3-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00309] В смесь трет-бутил 2,4-дихлор-7,8-дигадро-5Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-карбоксилата (0,2 г, 660 мкмоль) в ДХМ (3 мл) добавляли ТФУ (1 мл) при 20°С. Смесь перемешивали при 20°С в течение 12 ч, а потом концентрировали с получением 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидина (0,21 г) в виде желтого твердого вещества, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 4,41 (с, 2 Н) 3,62 (т, J=6,28 Гц, 2 Н) 3,21 (т, J=6,28 Гц, 2 Н).
Этап 2.
[00310] В смесь 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин трифторацетата (0,21 г, 660 мкмоль) в ТГФ (5 мл) добавляли морфолин-4-карбонилхлорид (77 мкл, 660 мкмоль) и ТЭА (460 мкл, 3,3 ммоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 1 ч, и потом концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный материал очищали посредством силикагелевой хроматографии с получением (2,4-дихлор-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (0,2 г, выход 95%), 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 4,42 (с, 2 Н) 3,66-3,74 (м, 4 Н) 3,60 (т, J=5,84 Гц, 2 Н) 3,33-3,38 (м, 4 Н) 3,01 (т, J=5,84 Гц, 2 Η).
Этап 3.
[00311] В смесь (2,4-дихлор-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (0,2 г, 630 мкмоль) в бутан-1-оле (4 мл) добавляли 3-[(1R)-1-аминоэтил]-5-(трифторметил)анилин гидрохлорид (182 мг, 757 мкмоль) и ДИЭА (1,1 мл, 6,31 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч, и потом концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством силикагелевой хроматографии с получением [4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-хлор-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (0,28 г, выход 71%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 6,94 (с, 1 Н) 6,91 (с, 1 Н) 6,81 (с, 1 Н) 5,39 (кв, J=7,06 Гц, 1 Н) 4,16 (с, 2 Н) 3,68-3,71 (м, 4 Н) 3,53 (т, J=5,84 Гц, 2 Н) 3,32-3,37 (м, 4 Н) 2,75 (с, 2 Н) 1,56 (д, J=7,06 Гц, 3 Н).
Этап 4.
[00312] В раствор [4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-хлор-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (0,28 г, 577 мкмоль) в ДМЭ (3 мл) добавляли метилбороновую кислоту (242 мг, 4,0 ммоль), Н2О (0,6 мл), Na2CO3 (367 мг, 3,5 ммоль) и Pd(PPh3)4 ([1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II), 133 мг, 115 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-метил-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (6 мг, выход 2%). 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 6,93 (с, 2 Н) 6,78 (с, 1 Н) 5,43-5,50 (м, 1 Н) 4,16 (с, 2 Н) 3,65-3,76 (м, 4 Н) 3,54 (т, J=5,95 Гц, 2 Н) 3,33 (шир. с, 4 Н) 3,31-3,35 (м, 1 Н) 2,74 (т, J=5,62 Гц, 2 Н) 2,33 (с, 3 Н) 1,54 (д, J=7,06 Гц, 3 Н); ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H28F3N6O2: 465,2; полученное 465,2.
Пример 3. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-(мор?олин-4-?арбонил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00313] В раствор 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидина (200 мг, 980 мкмоль) и морфолин-4-карбонилхлорида (137 мкл, 1Д8 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли ТЭА (409 мкл, 2,94 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч и потом охлаждали до 25°С в течение 2 ч. Добавляли воду (20 мл) и экстрагировали смесь EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ТСХ с получением (2,4-дихлор-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (150 мг, выход 48%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 4,30 (с, 2 Η) 3,61-3,55 (м, 4 Η) 3,49 (т, J=5,75 Гц, 2 Η) 3,25-3,19 (м, 4 Η) 2,96 (т, J=5,69 Гц, 2 Η).
Этап 2.
[00314] В смесь (2,4-дихлор-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометано на (50 мг, 157 мкмоль) и 3-[(1R)-1-аминоэтил]-5-(трифторметил)анилина (41 мг, 205 мкмоль) в EtOH (2 мл) добавляли ДИЭА (82 мкл, 473 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч, охлаждали до кт и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-хлор-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (15 мг, выход 19%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H25ClF3N6O2: 485,2; полученное 485,2; 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 6,94 (с, 1 Н) 6,91 (с, 1 Н) 6,81 (с, 1 Н) 5,39 (кв, J=7,05 Гц, 1 Н) 4,16 (с, 2 Н) 3,71-3,66 (м, 4 Н) 3,53 (т, J=5,81 Гц, 2 Н) 3,35-3,32 (м, 4 Н) 2,75 (т, J=5,62 Гц, 2 Н) 1,56 (д, J=6,97 Гц, 3 Н).
Пример 4. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00315] В смесь O1-трет-бутил О3-этил 4-оксопирролидина-1,3-дикарбоксилата (4 г, 15,6 ммоль) и ацетамидина гидрохлорида (1,47 г, 15,6 ммоль) в f-BuOH (40 мл) добавляли ТЭА (5,6 мл, 40,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч, охлаждали до кт и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой колонки с получением трет-бутил 4-гидрокси-2-метил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (1 г, выход 25%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C12H18N3O3: 252,1; полученное 252,3.
Этап 2.
[00316] В смесь трет-бутил 4-гидрокси-2-метил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (440 мг, 1,75 ммоль) и PPh3 (918 мг, 3,5 ммоль) в ДХЭ (4 мл) добавляли CCl4 (505 мкл, 5,25 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который объединяли с другой партией (80 ммоль исходного материала) для очистки посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил 4-хлор-2-метил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (460 мг, выход 67%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ=4,73-4,59 (м, 4Н), 2,71-2,61 (м, 3Н), 1,58-1,48 (м, 9Н).
Этап 3.
[00317] В смесь трет-бутил 4-хлор-2-метил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (200 мг, 741 мкмоль) и 3-[(1R)-1-аминоэтил]-5-(трифторметил)анилина (196 мг, 964 мкмоль) в n-BuOH (2 мл) добавляли ДИЭА (387 мкл, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 12 ч, охлаждали до кт и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил 4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-метил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (250 мг, выход 77%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ=6,96-6,87 (м, 2Н), 6,81-6,76 (м, 1H), 5,46-5,34 (м, 1H), 4,54-4,40 (м, 4Н), 2,42-2,35 (м, 3Н), 2,01 (с, 2Н), 1,52 (д, J=2,0 Гц, 10Н).
Этап 4.
[00318] трет-бутил 4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-метил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилат (140 мг, 320 мкмоль) растворяли в HCl/МеОН (3 мл). После перемешивания при кт в течение 1 ч растворитель удаляли при пониженном давлении с получением N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина гидрохлорид (119 мг, выход 99%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ=7,91-7,81 (м, 2Н), 7,62-7,58 (м, 1H), 5,72-5,64 (м, 1H), 4,76-4,62 (м, 4Н), 2,59-2,54 (м, 3Н), 1,73-1,64 (м, 3Н).
Этап 5.
[00319] В смесь N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина гидрохлорида (110 мг, 294,27 мкмоль) в ТГФ (2 мл) добавляли ТЭА (163 мкл, 1,18 ммоль) и морфолин-4-карбонилхлорид (34 мкл, 294 мкмоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин, растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-метил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона формиата (41 мг, выход 27%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H26F3N6O2: 450,3; полученное; 450,3; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ=8,21 (с, 1H), 6,96-6,87 (м, 2Н), 6,84-6,78 (м, 1H), 5,46-5,36 (м, 1H), 4,60 (д, J=17,0 Гц, 4Н), 3,75-3,71 (м, 4Н), 3,38-3,35 (м, 4Н), 2,40 (с, 3Н), 1,53 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 5. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-(оксолан-3-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00320] В раствор тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (20 мкл, 205 мкмоль) и 2,4-дихлор-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин трифторацетата (52 мг, 171 мкмоль) в ТГФ (1 мл) добавляли ДИПЭА (89 мкл, 513 мкмоль) и Т3Р (76 мкл, 257 мкмоль). Смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением (4,6-дихлор-1,3-дигидропирроло[3,4-с]пиридин-2-ил)-тетрагидрофуран-3-ил-метанона (20 мг, 70 мкмоль) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ м. д. 4,89-4,98 (м, 2 Н) 4,85 (д, J=13,94 Гц, 2 Н) 4,06-4,15 (м, 1 Н) 3,96-4,03 (м, 4 Н) 3,87-3,95 (м, 4 Н) 3,78-3,87 (м, 2 Н) 3,18-3,29 (м, 1 Н) 3,07-3,17 (м, 2 Н) 2,10-2,32 (м, 6 Н).
Этап 2.
[00321] В раствор (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-тетрагидрофуран-3-ил-метанона (20 мг, 70 мкмоль) и 3-[(1R)-1-аминоэтил]-5-(трифторметил)анилина (18 мг, 90 мкмоль) в n-BuOH (1 мл) добавляли ДИЭА (121 мкл, 694 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч, охлаждали до кт и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-хлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-тетрагидрофуран-3-ил-метанона (6 мг, выход 19%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C20H21ClF3N5O2: 455,9; полученное 456,1; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,97-8,02 (м, 1 Н) 7,84-7,88 (м, 1 Н) 6,80-6,88 (м, 2 Н) 6,72-6,78 (м, 1 Н) 5,31-5,40 (м, 2 Н) 5,16-5,28 (м, 1 Н) 4,69 (дд, J=4,41, 1,54 Гц, 2 Н) 4,40-4,53 (м, 2 Н) 3,91-4,00 (м, 1 Н) 3,69-3,82 (м, 3 Н) 3,19-3,31 (м, 1 Н) 2,16 (д, J=7,28 Гц, 2 Н) 1,44-1,52 (м, 3 Н).
Пример 6. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-6-(оксолан-3-карбонил)-5H,6H,7H,8H-пиридо[4,3-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00322] В смесь тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (76 мкл, 792 мкмоль) и 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин трифторацетата (0,21 г, 660 мкмоль) в ТГФ (5 мл) добавляли ДИЭА (345 мкл, 1,98 ммоль), Т3Р (295 мкл, 990 мкмоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч, и потом концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством силикагелевой хроматографии с получением (2,4-дихлор-7,8-дигадро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-ил)-тетрагидрофуран-3-ил-метанона (0,1 г, выход 50%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 4,69-4,79 (м, 2 Н) 3,78-4,03 (м, 6 Н) 3,48-3,63 (м, 1 Н) 3,04 (т, J=5,87 Гц, 1 Н) 2,94 (т, J=5,75 Гц, 1 Н) 2,06-2,30 (м, 2 Н).
Этап 2.
[00323] В раствор (2,4-дихлор-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-ил)-тетрагидрофуран-3-ил-метанона (0,1 г, 331 мкмоль) в бутан-1-оле (1 мл) добавляли 3-[(1R)-1-аминоэтил]-5-(трифторметил)анилин гидрохлорид (88 мг, 364 мкмоль) и ДИЭА (576 мкл, 3,31 ммоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч, и потом концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной ТСХ с получением [4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-хлор-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-ил]-тетрагидрофуран-3-ил-метанона (0,13 г, выход 84%).
Этап 3.
[00324] В раствор [4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-хлор-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-ил]-тетрагидрофуран-3-ил-метанона (130 мг, 277 мкмоль) в диоксане (2 мл) добавляли метилбороновую кислоту (99 мг, 1,7 ммоль), H2O (0,4 мл), K3PO4 (352 мг, 1,7 ммоль) и Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (45 мг, 55 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч в атмосфере N2. После охлаждения до кт, растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-метил-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-ил]-тетрагидрофуран-3-ил-метанона (10 мг, выход 8%) в виде формиата. ЖХМС (ПЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H27F3N5O2: 450,2; полученное 450,2; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 6,93 (шир. д, J=9,66 Гц, 2 Н) 6,79 (шир. с, 1 Н) 5,40-5,57 (м, 1 Н) 4,49 (д, J=5,01 Гц, 2 Н) 3,77-4,04 (м, 7 Н) 3,52-3,60 (м, 1 Н) 2,64-2,84 (м, 2 Н) 2,37 (с, 3 Н) 2,00-2,27 (м, 2 Н) 1,53-1,62 (м, 3 Н).
Пример 7. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-7-(оксолан-3-карбонил)-5Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амина
Этап 1.
[00325] Раствор тетрагидрофуран-3-карбонилхлорида (106 мг, 0,79 ммоль) в безводном ДХМ (0,4 мл) добавляли в раствор 2,4-дихлор-5Н,6Н,7Н,8Н,9Н-пиримидо[4,5-d]азепина гидрохлорида (0,2 г, 0,79 ммоль) в ДХМ (6 мл) и ТЭА (0,49 мл, 3,54 ммоль) при 0°С в атмосфере аргона. После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь разводили ДХМ и промывали водой и солевым раствором. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с получением 2,4-дихлор-7-(оксолан-3-карбонил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепина(122 мг, выход 49%). СВЭЖХ (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C13H15C12N3O2: 316,2; полученное 316,5.
Этап 2.
[00326] Дегазированную смесь 2,4-дихлор-7-(оксолан-3-карбонил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепина (122 мг, 0,39 ммоль), ДИПЭА (269 мкл, 1,54 ммоль) и (1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этан-1-амина гидрохлорида (115 мг, 0,42 ммоль) в безводном ДМСО (3,5 мл) перемешивали в течение 1 ч при 150°С в микроволновом реакторе. После охлаждения до кт реакционную смесь разводили водой и экстрагировали Et2O. Объединенные органические фазы промывали водой и сушили над Na2SO4, Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с получением 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифтор-метил)фенил]этил]-7-(оксолан-3-карбонил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо-[4,5-d]азепин-4-амина (130 мг, выход 66%). 1Н ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 8,44 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 8,03 (д, J=13,1 Гц, 1H), 5,51 (шир. с, 1H), 5,46-5,34 (м, 1H), 4,07-3,92 (м, 2Н), 3,84 (дд, J=27,2, 10,9 Гц, 6Н), 3,29-3,13 (м, 3Н), 2,74 (с, 2Н), 2,10 (дд, J=13,3, 6,0 Гц, 2Н), 1,69 (д, J=6,9 Гц, 3Н).
Этап 3.
[00327] В раствор 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-7-(оксолан-3-карбонил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо-[4,5-d]азепин-4-амина (130 мг, 0,25 ммоль) в EtOH (2,5 мл) добавляли порошок железа (78 мг, 1,39 ммоль) и НСlводн (1 М, 1,0 мл, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение 12 ч при 70°С. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывали МеОН и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифтор-метил)фенил]этил]-2-хлор-7-(оксолан-3-карбонил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амина (40 мг, выход 33%). ЖХМС (ИЭР): СВЭЖХ (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H25ClF3N5O2: 483,9; полученное 484,1; 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ 6,98-6,84 (м, 2Н), 6,79 (с, 1H), 5,39-5,20 (м, 1H), 3,93 (кв, J=7,9 Гц, 1H), 3,88-3,66 (м, 6Н), 3,44 (π, J=7,9 Гц, 1H), 3,09-2,93 (м, 2Н), 2,84 (дт, J=11,7, 6,4 Гц, 2Н), 2,23-1,98 (м, 2Н), 1,98-1,84 (м, 1H), 1,61-1,45 (м, 3Н).
Пример 8. Синтез цис-4-(4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-2-хлор-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)циклогексан-1-ола
Этап 1.
[00328] В смесь 2,4-дихлор-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидина гидрохлорида (200 мг, 883 мкмоль) в ДХМ (1,4 мл) и АсОН (0,6 мл) добавляли NaBH(OAc)3 (468 мг, 2,21 ммоль) и 4-гидроксициклогексанон (101 мг, 883 мкмоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч и потом фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением цис-4-(2,4-дихлор-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7H)-ил)циклогексанола (60 мг, 208,21 мкмоль, выход 23,58%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C12H16Cl2N3O: 288,1; полученное 287,8.
Этап 2.
[00329] В смесь цис-4-(2,4-дихлор-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7H)-ил)циклогексанола (58 мг, 201,27 мкмоль, 1 же.) в n-BuOH (1 мл) добавляли 3-[(1R)-1-аминоэтил]-5-(трифторметил)анилин (53 мг, 262 мкмоль) и ДИЭА (351 мкл, 2,0 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 8 ч, охлаждали до кт и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением цис-4-(4-(((R)-1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2-хлор-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7H)-ил)циклогексанола (8 мг, выход 9%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H26ClF3N5O: 456,2; полученное 456,0; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 6,90 (д, J=8,31 Гц, 2 Н) 6,80 (с, 1 Н) 5,26-5,35 (м, 1 Н) 3,84 (д, J=19,44 Гц, 5 Н) 2,50-2,59 (м, 1 Н) 1,68-1,84 (м, 6 Н) 1,56-1,65 (м, 2 Н) 1,52 (д, J=6,97 Гц, 3 Н).
Пример 9. Синтез транс-4-(4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-2-хлор-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)циклогексан-1-ола
[00330] транс-4-(4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-2-хлор-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)циклогексан-1-ол синтезировали способом, аналогичным цис-4-(4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-2-хлор-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)циклогексан-1-олу, за исключением того, что цис-4-(2,4-дихлор-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7H)-ил)циклогексанол заменяли транс-4-(2,4-дихлор-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7H)-ил)циклогексанолом. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H26ClF3N5O: 456,2; полученное 456,0; 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 6,89 (д, J=6,48 Гц, 2 Н,) 6,80 (с, 1 Н) 5,30 (д, J=5,99 Гц, 1 Н) 3,84 (д, J=18,58 Гц, 4 Н) 3,51-3,58 (м, 1 Н) 2,48 (с, 1 Н) 1,96-2,10 (м, 4 Н) 1,52 (д, J=7,09 Гц, 3 Н) 1,29-1,37 (м, 4 Н).
Пример 10. Синтез цис-4-(4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-2-хлор-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-N,N-диметилци?логе?сан-1-карбоксамида
Этап 1.
[00331] В смесь 2,4-дихлор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидина трифторацетата (1,68 г, 5,53 ммоль) и N,N-диметил-4-оксо-циклогексанкарбоксамида (935 мг, 5,53 ммоль) в ДХМ (11,2 мл) добавляли уксусную кислоту (4,8 мл) и NaBH(OAc)3 (4,10 г, 19,3 ммоль).
Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток разводили в Н2О. Смесь экстрагировали EtOAc, а объединенные органические фазы промывали солевым раствором и сушили над NaSO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением цис-4-(2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-N,N-диметил-циклогексанкарбоксамида (500 мг, выход 26%) и транс-4-(2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-N,N-диметил-циклогексанкарбоксамида (150 мг, выход 8%. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C15H21Cl2N4O: 343,10; полученное 343,2.
Этап 2.
[00332] В раствор 3-[(1R)-1-аминоэтил]-5-(трифторметил)анилина (93 мг, 454 мкмоль) и цис-4-(2,4-дихлор- 5,7-дигидропирроло [3,4-d] пиримидин-6-ил)-N,N-диметил-циклогексанкарбоксамида (120 мг, 350 мкмоль) в n-BuOH (1 мл) добавляли ДИЭА (609 мкл, 3,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 5 ч, охлаждали до кт и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением цис-4-[4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-хлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-Ν,Ν-диметил-циклогексанкарбоксамида (20 мг, выход 11%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C24H31ClF3N6O: 511,2; полученное 511,1; 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ м. д. 6,96 (с, 1 Η) 6,82 (шир. д, J=9,66 Гц, 2 Н) 5,28-5,39 (м, 1 Н) 4,75 (шир. д, J=2,08 Гц, 1 Н) 3,92 (шир. с, 2 Н) 3,83 (шир. с, 2 Н) 3,75 (шир. с, 2 Н) 3,05 (с, 3 Н) 2,93 (с, 3 Н) 2,69 (шир. с, 1 Н) 2,61 (шир. с, 1 Н) 1,95 (шир. д, J=11,74 Гц, 4 Н) 1,58 (с, 3 Н) 1,45-1,55 (м, 4 Н).
Пример 22. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-тетрагидропиран-4-ил-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00333] В смесь трет-бутил 2,4-дихлор-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-карбоксилата (150 мг, 493 мкмоль) в t-BuOH (0,5 мл) добавляли ДИПЭА (859 мкл, 4,93 ммоль) и 3-[(1R)-1-аминоэтил]-5-(трифторметил)анилин (121 мг, 0,59 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч, растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил 4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-хлор-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-карбоксилата (0,15 г, выход 25%). 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 6,94 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,82-6,79 (м, 1H), 5,45-5,30 (м, 1H), 4,39-4,31 (м, 2Н).
Этап 2.
[00334] В смесь трет-бутил 4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-хлор-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-карбоксилата (150 мг, 0,32 ммоль) в ДХМ (0,9 мл) добавляли ТФУ (0,3 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 30 мин, а растворитель удаляли при пониженном давлении с получением ТФУ-соли N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-амина (0,15 г, выход 97%). 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,46 (с, 1H), 7,39 (с, 1H), 7,26 (с, 1H), 5,48-5,33 (м, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 3,56-3,53 (м, 2Н), 2,96-2,93 (м, 2Н), 1,61 (д, J=4,0 Гц, 3Н).
Этап 3.
[00335] В смесь ТФУ-соли N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-амина (150 мг, 0,31 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавляли Cs2CO3 (805 мг, 2,47 ммоль) и 4-йодтетрагидропиран (327 мг, 1,54 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч, растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (× 2) с получением N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-тетрагидропиран-4-ил-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-4-амина (5 мг, выход 3,5%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H26ClF3N5O: 456,2; полученное 456,2; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 6,91 (с, 1H) 6,89 (с, 1Н) 6,80 (с, 1H) 5,42-5,33 (м, 1H) 4,08-4,00 (м, 2Н) 3,54-3,40 (м, 4Н) 2,92-2,87 (м, 2Н) 2,75-2,71 (м, 3Н) 1,93 (д, J=12,0 Гц, 2Н) 1,74-1,64 (м, 2Н) 1,55 (д, J=4,0 Гц, 3Н).
Пример 177. Синтез (R)-6-(азетидин-3-ил)-2-хлор-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-амина
[00336] (R)-6-(азетидин-3-ил)-2-хлор-N-(1-(3-(трифторметил)фенил)этил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-амин синтезировали способом, аналогичным примеру 22.
[00337] Пример 23. Синтез [2-хлор-4-[1-[5-[2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил]-2-тиенил]этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона
Этап 1.
[00338] Смесь 1-метил-4-[[2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]пиперазина (1,7 г, 5,4 ммоль), 1-(5-бром-2-тиенил)этанона (1,21 г, 5,91 ммоль), K2CO3 (2,23 г, 16,13 ммоль), Pd(PPh3)4 (621 мг, 538 мкмоль) в 1,4-диоксане (5 мл) и Н2О (1 мл) дегазировали и продували N2 (х 3). Смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение 4 ч в атмосфере N2, потом разводили в Н2О (10 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 1-[5-[2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил]-2-тиенил]этенони (1 г, выход 59%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C18H23N2OS: 315,15; полученное 315,1.
Этап 2.
[00339] В смесь 1-[5-[2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил]-2-тиенил]этанона (800 мг, 2,54 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли 2-метилпропан-2-сульфинамид (617 мг, 5,09 ммоль) и Ti(OEt)4 (2,1 мл, 10,2 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 ч. Смесь охлаждали до 0°С, потом добавляли LiBH4 (222 мг, 10,2 ммоль) и МеОН (103 мкл, 2,54 ммоль), нагревали смесь до кт и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли, Н2О (25 мл) смесь фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 2-метил-N-[1-[5-[2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил]-2-тиенил]этил]пропан-2-сульфинамида (620 мг, выход 58%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,49-7,30 (м, 5Н), 7,09-7,06 (м, 2Н), 4,78 (кв, J = 6,8 Гц, 1H), 3,33 (с, 2Н), 3,04-2,97 (м, 2Н), 2,77 (дд, J = 8,8, 4,4 Гц, 5Н), 2,55-2,50 (м, 2Н), 1,68 (д, J = 6,4 Гц, 3Н), 1,23 (с, 9Н).
Этап 3.
[00340] Смесь 2-метил-N-[1-[5-[2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил]-2-тиенил] этил]пропан-2-сульфинамида (620 мг, 1,48 ммоль) в 4 Μ HCl в МеОН (1 мл, 4 ммоль) перемешивали при кт в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 1-[5-[2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил]-2-тиенил]этанамина (300 мг, выход 64%).
Этап 4.
[00341] В смесь 1-[5-[2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил]-2-тиенил]этанамина (100 мг, 0,32 ммоль) в t-BuOH (1 мл) добавляли ДИПЭА (221 мкл, 1,27 ммоль) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанон (96 мг, 0,32 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 4 ч, растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[1-[5-[2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил]-2-тиенил]этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (50 мг, выход 24%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C29H37ClN7O2S: 582,23; полученное 582,3; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,43-7,37 (м, 2Н), 7,34-7,28 (м, 2Н), 7,10-7,04 (м, 2Н), 5,75 (д, J = 6,8 Гц, 1H), 4,61 (с, 4Н), 3,75-3,70 (м, 4Н), 3,52 (с, 2Н), 3,39-3,35 (м, 4Н), 2,41 (с, 8Н), 2,25 (с, 3Н), 1,72 (д, J = 6,8 Гц, 3Н).
[00342] Пример 24. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-морфолиносульфонил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00343] В смесь трет-бутил 2,4-дихлор-5,7-дигадрогафроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (200 мг, 0,69 ммоль) и 3-[(1R)-1-аминоэтал]-5-(трифторметил)аншшна (169 мг, 0,83 ммоль) в n-BuOH (4 мл) добавляли ДИПЭА (1,2 мл, 6,9 ммоль). Смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 2 ч, растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил 4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-хлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (300 мг, выход 95%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C20H24ClF3N5O2: 458,15; полученное 458,2.
Этап 2.
[00344] Смесь mpem-бутил 4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-хлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (150 мг, 0,33 ммоль) в ТФУ (1 мл) и ДХМ (3 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением ТФУ-соли. N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (154 мг, выход 100%).
Этап 3.
[00345] В смесь N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (154 мг, 0,33 ммоль) и морфолин-4-сульфонилхлорида (61 мг, 0,33 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°С по каплям добавляли ТЭА (454 мкл, 3,3 ммоль). Смесь нагревали до кт, перемешивали в течение 1 ч и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-морфолиносульфонил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (46 мг, выход 27%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C19H23ClF3N6O3S: 507,11; полученное 507,1; 1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,12 (д, J = 8,2 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,76 (с, 1Н), 6,71 (с, 1H), 5,57 (с, 2Н), 5,18 (t, J = 7,2 Гц, 1H), 4,52-4,40 (м, 4Н), 3,67-3,59 (м, 4Н), 3,20-3,13 (м, 4Н), 1,43 (д, J = 7,0 Гц, 3Н).
[00346] Примеры в таблице 1 ниже синтезировали способом, аналогичным примеру 24.
Пример 29. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-морфолиносульфонил-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00347] В смесь ТФУ-соли 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидина (209 мг, 0,66 ммоль) и морфолин-4-сульфонилхлорида (610 мг, 3,3 ммоль) в ДХМ (6 мл) при 0°С по каплям добавляли ТЭА(1,83мл, 13,1 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, потом растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 4-[(2,4-дихлор-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-ил)сульфонил]морфолина (160 мг, выход 69%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C11H15Cl2N4O3S: 353,02; полученное 353,0; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 4,40 (с, 2Н), 3,63 (дд, J = 5,4, 2,5 Гц, 6Н), 3,20-3,14 (м, 4Н),3,01 (с, 2Н).
Этап 2.
[00348] В смесь 4-[(2,4-дихлор-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-ил)сульфонил]морфолина (160 мг, 0,45 ммоль) и 3-[(1R)-1-аминоэтил]-5-(трифторметил)анилина (111 мг, 0,54 ммоль) в n-BuOH (4 мл) добавляли ДИПЭА (789 мкл, 4,53 ммоль). Смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 10 ч. Смесь фильтровали, растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-морфолиносульфонил-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-4-амина (96 мг, выход 41%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C20H25ClF3N6O3S: 521,13; полученное 521,1; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,68 (д, J = 7,8 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 5,57 (с, 2Н), 5,25 (т, J = 7,3 Гц, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 3,64-3,60 (м, 4Н), 3,52 (т, J = 5,7 Гц, 2Н), 3,17-3,13 (м, 4Н), 2,70 (т, J = 5,0 Гц, 2Н), 1,47 (д, J = 7,0 Гц, 3Н).
[00349] Примеры в таблице 2 ниже синтезировали способом, аналогичным примеру 29.
Таблица 2. Примеры 179-185
Пример 30. Синтез 4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-хлор-6-тетрагидропиран-4-ил-5H-пирроло [3,4-d]пиримидин-7-она
Этап 1.
[00350] В смесь 2,6-дигадроксипиримидин-4-карбоновой кислоты (200 мг, 1,28 ммоль) и тетрагидропиран-4-амина (194 мг, 1,92 ммоль) в EtOH (4 мл) добавляли 37% водный НСНО (0,95 мл, 12,8 ммоль). Смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 10 ч в закатанном флаконе. После охлаждения добавляли Н2О (1 мл), смесь фильтровали, а фильтрационный осадок сушили с получением 2,6-дигидрокси-5-[(тетрагидропиран-4-иламино)метил]пиримидин-4-карбоновой кислоты (120 мг, выход 35%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М-Н], рассчитанное для C11H14N3O5: 268,1; полученное 268,0; 1Н ЯМР (400 МГц, D2O) δ м. д. 3,91 (дд, J = 12,0, 2,4 Гц, 2Н), 3,49 (с, 2Н), 3,40 (дт, J = 12,0, 1,6 Гц, 2Н), 2,65 (тт, J = 10,8,4,0 Гц, 1Н), 1,78 (дд, J= 12,8, 2,0 Гц, 2Н), 1,38-1,23 (м, 2Н).
Этап 2.
[00351] В смесь 2,6-дигидрокси-5-[(тетрагидропиран-4-иламино)метил]пиримидин-4-карбоновой кислоты (120 мг, 0,45 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (0,7 мл) добавляли 12 Μ HCl (0,37 мл, 4,5 ммоль). Смесь нагревали до 130°С и перемешивали в течение 18 ч. Смесь охлаждали до кт, фильтровали, а фильтрационный осадок сушили с получением 2,4-дигидрокси-6-тетрагидропиран-4-ил-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-7-она (100 мг, выход 89%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 11,83 (шир. с, 1H), 11,27 (шир. с, 1H), 4,18 (с, 2Н), 4,16-4,07 (м, 1H), 3,91 (дд, J = 11,2, 3,6 Гц, 2Н), 3,41 (т, J = 11,2 Гц, 2Н), 1,78 (дкв, J = 12,0, 4,0 Гц, 2Н), 1,68-1,60 (м, 2Н).
Этап 3.
[00352] В смесь 2,4-дигидрокси-6-тетрагидропиран-4-ил-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-7-она (100 мг, 0,4 ммоль) в ДХЭ (3 мл) добавляли PPh3 (418 мг, 1,59 ммоль) и CCl4 (0,19 мл, 2,0 ммоль). Смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 12 ч, потом фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 2,4-дихлор-6-тетрагидропиран-4-ил-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-7-она (75 мг, выход 65%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C11H12Cl2N3O2: 288,02; полученное 288,0.
Этап 4.
[00353] В смесь 2,4-дихлор-6-тетрагидропиран-4-ил-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-7-она (75 мг, 0,26 ммоль) в t-BuOH (0,5 мл) добавляли 3-[(1R)-1-аминоэтил]-5-(трифторметил)анилин (64 мг, 0,31 ммоль) и ДИПЭА (91 мкл, 0,52 ммоль). Смесь нагревали до 90°С в закатанном флаконе и перемешивали в течение 30 мин, потом фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-хлор-6-тетрагидропиран-4-ил-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-7-она (55 мг, выход 45%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C20H22ClF3N5O2: 456,13; полученное 456,1; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,60 (шир. д, J = 7,8 Гц, 1H), 6,85 (с, 1Н), 6,80 (с, 1H), 6,72 (с, 1H), 5,56 (шир. с, 2Н), 5,24 (т, J = 7,2 Гц, 1H), 4,32 (с, 2Н), 4,28-4,16 (м, 1H), 3,96 (м, 2Н), 3,48-3,32 (м, 2Н), 1,73 (м, 4Н), 1,48 (д, J = 6,8 Гц, 3Н).
Пример 31. Синтез 2-хлор-4-[1-[5-[2-(метиламинометил)фенил]тиазол-2-ил]этиламино]-5,7-дигидр опирр оло [3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона
Этап 1.
[00354] В смесь 1-(5-бромтиазол-2-ил)этанона (0,8 г, 3,9 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и Н2О (1,6 мл) добавляли K2CO3 (2,15 г, 15,5 ммоль), трет-бутил N-метил-N-[[2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]карбамат (2,02 г, 5,8 ммоль) и Pd(PPh3)4 (449 мг, 0,4 ммоль) в атмосфере N2. Смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 ч, потом охлаждали и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил N-[[2-(2-ацетилтиазол-5-ил)фенил]метил]-N-метил-карбамата (0,8 г, выход 60%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H-tBu], рассчитанное для C14H15N2O3S: 291,0; полученное 291,0.
Этап 2.
[00355] В смесь трет-бутил N-[2-(2-цеетилтиазол-5-ил)фенил]метил]-N-метил-карбамата (1,2 г, 3,46 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли 2-метилпропан-2-сульфинамид (630 мг, 5,2 ммоль) и Ti(OEt)4 (2,51 мл, 12,1 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С, медленно добавляли МеОН (140 мкл, 3,5 ммоль) и NaBH4 (262 мг, 6,93 ммоль), потом нагревали до кт и перемешивали в течение 30 мин. Смесь фильтровали, растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил N-[[2-[2-[1-(трет-бутилсульфиниламино)этил]тиазол-5-ил]фенил]метил]-N-метил-карбамата (1 г, выход 64%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H34N3O3S2: 452,2; полученное 452,2.
Этап 3.
[00356] В смесь трет-бутил N-[[2-[2-[1-(трет-бутилсульфиниламино)этил]тиазол-5-ил] фенил]метил]-трет-метил-карбамата (0,6 г, 1,33 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 4 Μ HCl в МеОН (664 мкл, 2,66 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, а растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил N-[[2-[2-(1-аминоэтил)тиазол-5-ил]фенил]метил]-N-метил-карбамата (462 мг), который непосредственно использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н] рассчитанное для C18H26N3O2S: 348,2; полученное 348,2; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 7,70-7,62 (м, 1H), 7,50-7,29 (м, 4Н), 4,98-4,89 (м, 1H), 4,62-4,41 (м, 3Н), 2,86-2,67 (м, 4Н), 2,01-1,90 (м, 3Н), 1,52-1,49 (м, 3Н).
Этап 4.
[00357] В смесь трет-бутил N-[[2-[2-(1-аминоэтил)тиазол-5-ил]фенил]метил]-N-метил-карбамата (462 мг, 1,33 ммоль) в n-BuOH (5 мл) добавляли (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанон (403 мг, 1,33 ммоль) и ДИПЭА (695 мкл, 4,0 ммоль). Смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 3 ч, растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил N-[[2-[2-[1-[[2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино]этил]тиазол-5-ил]фенил]метил]-Ν-метил-карбамати (0,3 г, выход 37%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C29H37ClN7O4S: 614,2; полученное 614,2.
Этап 5.
[00358] Смесь трет-бутил N-[[2-[2-[1-[[2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино]этил]тиазол-5-ил]фенил]метил]-N-метил-карбамата (200 мг, 0,33 ммоль) в 4 Μ HCl в МеОН (5 мл) перемешивали при кт в течение 1 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 2-хлор-4-[1-[5-[2-(метиламинометил)фенил]тиазол-2-ил]этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (40 мг, выход 23%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C24H29ClN7O2S: 514,2; полученное 514,2; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 8,54-8,42 (м, 1H), 7,71 (с, 1H), 7,63-7,44 (м, 4Н), 5,78-5,66 (м, 1H), 4,69^,58 (м, 4Н), 4,25-4,17 (м, 2Н), 3,77-3,68 (м, 4Н), 3,39-3,33 (м, 4Н), 2,61 (с, ЗН), 1,77 (д, J = 7,1 Гц, 2Н).
Примеры 32 и 33. Синтез [2-хлор-4-[1-[3-[2-(метиламинометил)фенил]фенил]этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона и [2-метокси-4-[1-[3-[2-(метиламинометил) фенил] фенил этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d] пиримидин-6-ил]-морфолинометанона
Этап 1.
[00359] В смесь трет-бутил N-метил-N-[2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]карбамата (2,62 г, 7,54 ммоль) в 1,4-диоксане (16 мл) и H2O (3,5 мл) добавляли 1-(3-бромфенил)этанон (1 г, 5,0 ммоль), Pd(PPh3)4 (581 мг, 0,5 ммоль) и K2CO3 (2,78 г, 20,1 ммоль). Смесь нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 ч. Смесь охлаждали, фильтровали, растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил N-[[2-(3-ацетилфенил)фенил]метил]-N-метил-карбамата (1,5 г, 4,42 ммоль, выход 88%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 8,00 (д, J = 6,2 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,61-7,50 (м, 2Н), 7,43-7,33 (м, 2Н), 7,29 (д, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,23 (д, J = 7,2 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 2,63 (с, 5Н), 1,47-1,29 (м, 9Н).
Этап 2.
[00360] В смесь трет-бутил N-[[2-(3-ацетилфенил)фенил]метил]-N-метил-карбамата (1 г, 2,95 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли 2-метилпропан-2-сульфинамид (714 мг, 5,89 ммоль) и Ti(OEt)4 (2,44 мл, 11,78 ммоль) при кт в течение 5 мин. После добавления смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 12 ч. Смесь охлаждали до 0°С, добавляли LiBH4 (257 мг, 11,78 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С в течение 2 ч. Добавляли H2O (5 мл) при 0°С и фильтровали смесь. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил N-[[2-[3-[1-(трет-бутилсульфиниламино)этил]фенил]фенил]метил]-N-метил-карбамата (500 мг, выход 38%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,44-7,38 (м, 2Н), 7,37-7,30 (м, 3Н), 7,24 (м, 2Н), 7,20-7,16 (м, 1H), 4,56-1,49 (м, 1H), 4,41 (д, J = 3,5 Гц, 1H), 2,78-2,50 (м, 3Н), 1,54 (д, J = 6,8 Гц, 3Н), 1,45-1,34 (м, 9Н), 1,24 (с, 9Н).
Этап 3.
[00361] В смесь трет-бутил N-[[2-[3-[1-(трет-бутилсульфиниламино)этил]фенил]фенил]метил]-N-метил-карбамата (500 мг, 1,12 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 4 Μ HCl в МеОН (562 мкл, 2,24 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, потом по каплям добавляли NaOH в МеОН (5 мл) до рН ~8. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток суспендировали в ДХМ/МеОН (20 мл), перемешивали в течение 30 мин, фильтровали и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением трет-бутил N-[[2-[3-(1-аминоэтил)фенил]фенил]метил]-N-метил-карбамата (400 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,55-7,49 (м, 1H), 7,45 (д, J = 6,5 Гц, 1H), 7,42-7,30 (м, 4Н), 7,28 (д, J = 7,5 Гц, 1H), 7,25-7,21 (м, 1H), 4,49-4,38 (м, 3Н), 2,66 (с, 3Н), 1,63 (д, J = 6,8 Гц, 3Н), 1,49-1,33 (м, 9Н).
Этап 4.
[00362] В смесь (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометано на (178 мг, 0,58 ммоль) в n-BuOH (3 мл) добавляли трет-бутил N-[[2-[3-(1-аминоэтил)фенил]фенил]метил]-N-метил-карбамат (200 мг, 0,58 ммоль) и ДИПЭА (307 мкл, 1,76 ммоль). Смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 3 ч, потом растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил N-[[2-[4-[1-[[2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино]этил]тиазол-2-ил]фенил]метил]-N-метил-карбамата (250 мг, выход 69%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C32H40ClN6O4: 607,3; полученное 607,3; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,44-7,37 (м, 2Н), 7,36-7,27 (м, 3Н), 7,23 (т, J = 6,3 Гц, 2Н), 7,16 (с, 1Н), 5,37 (д, J = 6,5 Гц, 1H), 4,83 (с, 1H), 4,67-1,51 (м, 4Н), 4,42-1,26 (м, 2Н), 3,75-3,68 (м, 4Н), 3,39-3,33 (м, 4Н), 2,59 (д, J= 17,1 Гц, 3Н), 1,61 (д, J = 7,1 Гц, 3Н), 1,47-1,29 (м, 9Н).
Этап 5.
[00363] Смесь трет-бутил N-[[2-[3-[1-[[2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино]этил]фенил]фенил]метил]-N-метил-карбамата (100 мг, 0,16 ммоль) в 4 Μ HCl в МеОН (2 мл) перемешивали при кт в течение 1 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, потом разводили МеОН (10 мл) и доводили рН до ~8 добавлением по каплям NaOH в МеОН. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[1-[3-[2-(метиламинометил)фенил]фенил]этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометано на (5,6 мг, выход 6%) и [2-метокси-4-[1-[3-[2-(метиламинометил)фенил]фенил]этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометано на (3,6 мг, выход 4%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C27H32ClN6O2: 507,2; полученное 507,2; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,49-7,39 (м, 4Н), 7,38-7,31 (м, 3Н), 7,27-7,18 (м, 2Н), 5,41 (д, J = 6,6 Гц, 1H), 4,65-4,54 (м, 4Н), 3,75-3,67 (м, 7Н), 3,38-3,33 (м, 5Н), 2,20 (с, 3Н), 1,61 (д, J= 7,1 Гц, 3Н); ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C28H35N6O3: 503,2; полученное 503,3; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,47-7,37 (м, 3Н), 7,37-7,29 (м, 3Н), 7,24-7,16 (м, 2Н), 5,46-5,31 (м, 1H), 4,59 (с, 2Н), 4,50 (д, J = 1,8 Гц, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,74-3,70 (м, 4Н), 3,62 (с, 2Н), 3,40-3,35 (м, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 1,60(д,7 = 7,1Гц,3Н).
Пример 34. Синтез [2-хлор-4-[1-[5-[2-(морфолинометил)фенил]-2-тиенил]этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона
Этап 1.
[00364] 1-[5-[2-(морфолинометал)фенил]-2-тиенил]этанон синтезировали способом, аналогичным 1-[5-[2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил]-2-тиенил]этенону, за исключением того, что 1-метил-4-[[2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]пиперазин заменяли 4-[[2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил]морфолином. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C17H20NO2S: 302,11; полученное 302,1.
Этап 2.
[00365] 2-метил-N-[(1R)-1-[5-[2-(морфолинометил)фенил]-2-тиенил]этил]пропан-2-сульфонамид синтезировали способом, аналогичным 2-метил-N-[1-[5-[2-[(4-метилтперазин-1-ил)метил]фенил]-2-тиенил]этил]пропан-2-сульфинамиду, за исключением того, что 1-[5-[2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил]-2-тиенил]этенон заменяли 1-[5-[2-(морфолинометил)фенил]-2-тиенил]этеноном. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H31N2O2S2: 407,17; полученное 407,2; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 7,48-7,40 (м, 2Н), 7,34-7,28 (м, 2Н), 7,14 (д, J = 3,2 Гц, 1Н), 7,02 (д, J = 3,6 Гц, 1Н), 4,85 (м, J = 6,2 Гц, 1Н), 3,70 (с, 4Н), 3,50 (с, 2Н), 2,46 (с, 4Н), 1,64 (д, J = 6,4 Гц, 3Н), 1,25 (с, 9Н).
Этап 3.
[00366] 1-[5-[2-(морфолинометил) фенил]-2-тиенил]этанамин синтезировали способом, аналогичным 1-[5-[2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил]-2-тиенил]этанамину, за исключением того, что 2-метил-N-[1-[5-[2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил]-2-тиенил]этил]-пропан-2-сульфинамид заменяли 2-метил-N-[(1R)-1-[5-[2-(морфолинометил)фенил]-2-тиенил]этил]-пропан-2-сульфонамидом. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C17H23N2OS: 303,15; полученное 303,1.
Этап 4.
[00367] [2-хлор-4-[1-[5-[2-(морфолинометил)фенил]-2-тиенил]этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанон синтезировали способом, аналогичным [2-хлор-4-[1-[5-[2-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]фенил]-2-тиенил]этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанону, за исключением того, что 1-[5-[2-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил]-2-тиенил]этанамин заменяли 1-[5-[2-(морфолинометил) фенил]-2-тиенил]этанамином. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C28H34ClN6O3S: 569,20; полученное 569,2; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,45-7,41 (м, 1H), 7,41-7,36 (м, 1H), 7,33-7,25 (м, 2Н), 7,07 (д, J = 3,6 Гц, 1H), 7,03 (д, J = 3,6 Гц, 1H), 5,76-5,68 (м, 1H), 4,59 (с, 4Н), 3,74-3,67 (м, 4Н), 3,62-3,55 (м, 4Н), 3,49 (с, 2Н), 3,37-3,33 (м, 4Н), 2,37 (с, 4Н), 1,70 (д, J = 6,6 Гц, 3Н).
Пример 35. Синтез [1-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-4-хлор-5,7-дигидропирроло [3,4-d]пиридазин-6-ил]-морфолинометанона
Этап 1.
[00368] В смесь 1,4-дихлор-6-тритил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиридазина (1,5 г, 3,47 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли ТФУ (2,57 мл, 34,7 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при кт в течение 4 ч, потом растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением ТФУ-соли 1,4-дихлор-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиридазина (1 г).
Этап 2.
[00369] В смесь морфолин-4-карбонилхлорида (1,15 мл, 9,87 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°С добавляли ТЭА (2,06 мл, 14,8 ммоль) и 1,4-дихлор-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиридазин (1 г, 3,3 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 5 ч, растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением (1,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиридазин-6-ил)-морфолинометано на (100 мг, выход 10%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C11H13Cl2N4O2: 303,0; полученное 303,1; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 4,95 (с, 4Н), 3,75-3,70 (м, 4Н), 3,42-3,37 (м, 4Н).
Этап 3.
[00370] В смесь (1,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиридазин-6-ил)-морфолинометано на (100 мг, 0,33 ммоль) в t-BuOH (1 мл) добавляли 3-[(1R)-1-аминоэтил]-5-(трифторметил)анилин (142 мг, 0,69 ммоль) и ДИПЭА (289 мкл, 1,65 ммоль) при кт в атмосфере N2. Смесь нагревали до 85°С в закатанном флаконе и перемешивали в течение 12 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [1-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-4-хлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиридазин-6-ил]-морфолинометано на (6 мг, выход 4%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C20H23ClF3N6O2: 471,1; полученное 471,2; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 6,93 (д, J = 5,6 Гц, 2Н), 6,77 (с, 1H), 5,31-5,24 (м, 1H), 4,80-4,76 (м, 4Н), 3,76-3,71 (м, 4Н), 3,41-3,36 (м, 4Н), 1,56 (д, J = 7,0 Гц, 3Н).
Пример 36. Синтез (R)-N-(1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)-6-((6-аминопиридин-3-ил)сульфонил)-2-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4 амина
Этап 1.
[00371] В смесь 5-((4-метоксибензил)тио)пиридин-2-амина (3,5 г, 14,2 ммоль), ДМАП (1,74 г, 14,2 ммоль), ДИПЭА (7,4 мл, 42,6 ммоль) в ДХМ (120 мл) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (18,6 г, 85,3 ммоль). Смесь продували N2 (х 3), перемешивали при кт в течение 16 ч, потом экстрагировали EtOAc (30 мл x 3). Объединенные органические слои промывали H2O (30 мл x 2) и солевым раствором (30 мл x 2), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-[5-[(4-метоксифенил)метилсульфанил]-2-пиридил]карбамата (2,5 г, выход 34%; примечание: чистота 85%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C23H31N2O5S: 447,19; полученное 447,1; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,32 (д, J = 2,4 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,26 (м, 3Н), 6,83 (д, J = 8,8 Гц, 2Н), 4,24 (с, 2Н), 3,70 (с, 3Н), 1,37 (с, 18Н).
Этап 2.
[00372] В смесь трет-бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-[5-[(4-метоксифенил)метилсульфанил]-2-пиридил]карбамата (2,0 г, 4,5 ммоль) в АсОН (60 мл) и Н2О (15 мл) при 0°С добавляли N-хлорсукцинимид (4,19 г, 31,4 ммоль). Смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 5 ч, потом экстрагировали EtOAc (30 мл x 3). Объединенные органические слои промывали H2O (30 мл x 2) и солевым раствором (30 мл x 2), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-(5-хлорсульфонил-2-пиридил)карбамата (1,1 г, выход 38%; примечание: чистота 60%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C15H22ClN2O6S: 393,08; полученное 393,0.
Этап 3.
[00373] В смесь 4-хлор-2-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидина (80 мг, 0,47 ммоль) в ДХМ (6 мл) при -30°С по каплям добавляли ТЭА (197 мкл, 1,42 ммоль), потом по каплям добавляли трет-бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-(5-хлорсульфонил-2-пиридил)карбамат чистоты 60% (309 мг, 0,47 ммоль) при -30°С. Смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 1 ч, потом экстрагировали ДХМ (30 мл x 3). Объединенные органические слои промывали Н2О (30 мл x 2) и солевым раствором (30 мл x 2), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ТСХ с получением трет-бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-[5-[(4-хлор-2-метил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-л)сульфонил]-2-пиридил]карбамата (190 мг, выход 33%; примечание: чистота 75%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H29ClN5O6S: 526,14; полученное 526,2.
Этап 4.
[00374] Смесь трет-бутил N-трет-бутоксикарбонил-N-[5-[(4-хлор-2-метил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)сульфонил]-2-пиридил]карбамата (170 мг, 0,24 ммоль; примечание: чистота 75%) (R)-3-(1-аминоэтил)-5-(трифторметил)анилина (74 мг, 0,36 ммоль) и ДИПЭА (127 мкл, 0,73 ммоль) в n-BuOH (16 мл) продували N2 (х 3), потом нагревали до 110°С и перемешивали в течение 3,5 ч. Смесь экстрагировали EtOAc (20 мл x 3), а объединенные органические слои промывали Н2О (20 мл x 2) и солевым раствором (20 мл x 2), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ТСХ с получением трет-бутил N-[5-[[4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-метил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]сульфонил]-2-пиридил]-N-трет-бутоксикарбонил-карбамата (100 мг, выход 49%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C31H39F3N7O6S: 694,26; полученное 694,2.
Этап 5.
[00375] Смесь трет-бутил N-[5-[[4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-метил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-л]сульфонил]-2-пиридил]-N-трет-бутоксикарбонил-карбамата (90 мг, 87 мкмоль) в 4 Μ HCl в МеОН (5 мл) дегазировали N2 (х 3), потом перемешивали при кт в течение 1 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением (R)-N-(1-(3-амино-5-(трифторметил) фенил)этил)-6-((6-аминопиридин-3-ил)сульфонил)-2-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (21 мг, выход 81%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H23F3N7O2S: 494,15; полученное 494,1; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,32 (с, 1Н), 7,20 (д, J = 8,4 Гц, 1Н), 7,48 (д, J = 8,0 Гц, 1Н), 6,98 (с, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н),6,67 (с, 1Н), 6,50 (д,J = 9,2Гц, 1Н) 5,52 (шир. с, 2Н), 5,23 (м, 1Н), 4,29-4,34 (м, 4Н), 2,29 (с, 3Н), 1,39 (д, J = 6,8 Гц, 3Н).
Пример 37. Синтез (R)-N-(1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)-2-метил-6-(морфолиносульфонил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00376] В смесь морфолин-4-сульфонилхлорида (901 мг, 4,85 ммоль) в ДХМ (6 мл) добавляли ДИПЭА (507 мкл, 2,91 ммоль) и HCl-соль 4-хлор-2-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидина (0,1 г, 0,5 ммоль) в ДХМ (3 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 13 ч, потом добавляли МеОН (15 мл) и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток растирали с МеОН (2,5 мл) и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 4-((4-хлор-2-метил-5H-пирролο[3,4-d]пиримидин-6(7H)-ил)сульфонил)морфолина (0,07 г). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C11H16ClN3O3S: 319,06; полученное 319,0; 1Н ЯМР (400 МГц, CDC13) δ м. д. 4,68-4,75 (м, 4Н), 3,74-3,81 (м, 4Н), 3,28-3,35 (м, 4Н), 2,74 (с, 3Н).
Этап 2.
[00377] В смесь 4-((4-хлор-2-метил-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7H)-
Пример 38. Синтез (R)-N-(1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)-2-метил-6-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00378] Смесь (R)-трет-бутил 4-((1 -(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2-метил-5H-1пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7H)-карбоксилата (150 мг, 0,34 ммоль) в 4 Μ HCl в МеОН (2 мл) дегазировали и продували N2 (х 3). Смесь перемешивали при кт в течение 3 ч, потом растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением (R)-N-(1 -(3-амино- 5-(трифторметил)фенил)этил)-2 -метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (110 мг, выход 88%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C16H19F3N5: 338,15; полученное 338,1.
Этап 2.
[00379] В смесь (R)-N-(1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этал)-2-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (110 мг, 0,33 ммоль) в i-PrOH (2 мл) добавляли ДИПЭА (284 мкл, 1,63 ммоль) и 4-метилпиперазин-1-сульфонилхлорид (65 мг, 0,33 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в закатанном флаконе и перемешивали в течение 16ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток разводили в H2O (2 мл) и экстрагировали EtOAc (2 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1 мл), сушили над Na2SO4, и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением (R)-N-(1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)-2-метил-6-((4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (75 мг, выход 46%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H29F3N7O2S: 500,2; полученное 500,2; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 7,00 (с, 1 Н), 6,82 (с, 2 Н), 5,36 (с, 1 Н), 4,75 (с, 1 Н), 4,41-4,61 (м, 4 Н), 3,70 (с, 2 Н), 3,34-3,39 (м, 4 Н), 2,49-2,60 (м, 7 Н), 2,37 (с, 3Н), 1,59 (с, 2Н).
Пример 39. Синтез [2-хлор-4-[1-[5-[2-(метиламинометил)фенил]-2-тиенил]этиламино]-5,7-дигидропиррало [3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона
Этап 1.
[00380] трет-бутил-N-[[2-[5-[1-[[2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино]этил]-2-тиенил]фенил]метил]-N-метил-карбамат синтезировали способом, аналогичным трет-бутил N-[[2-[4-[1-[[2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино]этил]тиазол-2-ил]фенил]метил]-N-метил-карбамату, за исключением того, что трет-бутил N-[[2-[3-(1-аминоэтил)фенил]фенил]метил]-Ν-метил-карбамат заменяли трет-бутил-N-[[2-[5-(1-аминоэтил)-2-тиенил]фенил]метил]-N-метил-карбаматом. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 7,35-7,38 (м, 2Н), 7,24-7,30 (м, 2Н), 7,00 (с, 1Н), 6,84 (д, J = 2,8 Гц, 1Н), 5,72 (с, 1Н), 5,02 (с, 1Н), 4,53-4,67 (м, 6H),3,71 (м, 4H), 3,33-3,40 (м, 4Н),2,74(д, 3Н), 1,73 (д, J = 6,8, 3Н), 1,46 (м, 9Н).
Этап 2.
[00381] Смесь трет-бутил N-[2-[5-[1-[[2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино]этил]-2-тиенил]фенил]метил]-N-метил-карбамата (0,06 г, 0,1 ммоль) в 4 Μ HCl в EtOAc (1 мл) перемешивали при кт в течение 1 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[1-[5-[2-(метиламинометил)фенил]-2-тиенил]этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона HCl-соль (15,2 мг, выход 28%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C25H29ClN6O2S: 513,18; полученное 513,2; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,56-7,60 (м, 1Н), 7,48-7,53 (м, 3Н), 7,14 (д, J = 3,6 Гц, 1Н), 7,00 (д, J = 3,6 Гц, 1Н), 5,75-5,8 (м, 1Н), 4,65 (д, J = 7,2 Гц, 4Н), 4,34 (с, 2Н), 3,72 (т, J = 4,8 Гц, 4Н), 3,37 (т, J = 4,8 Гц, 4Н), 2,65 (с, 3Н), 3,68 (с, 3Н), 1,74 (м, 3Н).
Пример 40. Синтез [2-хлор-4-[1-[3-гидрокси-5-(трифторметил)фенил]этиламино]-5,7-дигидропирроло [3,4-d]пиримидин-6-ил] -морфолинометанона
Этап 1.
[00382] В смесь (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (100 мг, 0,33 ммоль) и 3-(1-аминоэтил)-5-(трифторметил)фенола (68 мг, 0,33 ммоль) в n-BuOH (1 мл) добавляли ДИПЭА (115 мкл, 0,66 ммоль). Смесь нагревали до 80 °С и перемешивали в течение 3 ч. Смесь фильтровали, растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[1-[3-гидрокси-5-(трифторметил)фенил]этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (20 мг, выход 13%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М-Н], рассчитанное для C20H22ClF3N5O3: 472,13; полученное 472,2; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) 5м. д. 10,18-10,04 (шир. м, 1Н), 8,14 (шир. д, J = 7,6 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 5,32-5,18 (м, 1Н), 4,64-4,45 (м, 4Н), 3,61 (д, J = 4,4 Гц, 4Н), 3,24 (д, J = 4,0 Гц, 4Н), 1,47 (д, J = 7,2 Гц, 3Н).
Пример 41. Синтез [4-[1-(3-амино-5-этил-фенил)этиламино]-2-хлор-5,7-дигидропирроло [3,4-d]пиримидин-6-ил] -морфолинометанона
Этап 1.
[00383] В смесь 1-(3-бром-5-нитро-фенил)этанона (1,3 г, 5,33 ммоль) в 1,4-диоксане (12 мл) и Н2О (3 мл) в атмосфере N2 добавляли трифтор(винил)борат калия (785 мг, 5,86 ммоль), Pd(PPh3)4 (616 мг, 0,53 ммоль) и Na2CO3 (1,13 г, 10,7 ммоль). Смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 10 ч. Добавляли Н2О (10 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (10 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 1-(3-нитро-5-винил-фенил)этанона (500 мг, выход 49%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 8,64 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 6,83 (дд, J = 17,6, 11,2 Гц, 1Н), 6,00 (д, J= 17,6 Гц, 1Н), 5,56 (д, J = 10,8 Гц, 1Н), 2,71 (д, J =2,0 Гц, 3Н).
Этап 2.
[00384] В смесь 1-(3-нитро-5-винил-фенил)этанона (250 мг, 1,31 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли 10% масс. Pd/C (1,54 г, 1,31 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере Н2 (15 фунт/кв. дюйм) в течение 3 ч. Смесь фильтровали, растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ТСХ с получением 1-(3-амино-5-этил-фенил)этанона (110 мг, выход 52%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 7,19 (с, 1H), 7,10 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 3,75 (шир. с, 2Н), 2,63 (кв, J = 7,6 Гц, 2Н), 2,58-2,54 (м, 3Н), 1,56 (с, 1H), 1,24 (т, J = 7,6 Гц, 3Н).
Этап 3.
В смесь NH2OH.HCl (64 мг, 0,92 ммоль) в EtOH (1 мл) и H2O (0,5 мл) добавляли NaOAc (126 мг, 1,53 ммоль) и 1-(3-амино-5-этил-фенил)этанон (100 мг, 0,61 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 5 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ТСХ с получением 1-(3-амино-5-этил-фенил)этаноноксима (100 мг, выход 92%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 6,84 (с, 1H), 6,76 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 4,91-4,27 (м, 2Н), 2,64-2,54 (м, 2Н), 2,34-2,21 (м, 3Н), 1,23 (т, J = 7,6 Гц, 3Н).
Этап 4.
В смесь 1-(3-амино-5-этил-фенил)этаноноксима (100 мг, 0,56 ммоль) в МеОН (0,5 мл) добавляли 30% водный NH3 (72 мкл, 0,56 ммоль) и Ni Ренея (48 мг, 0,56 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 4 ч в атмосфере H2 (15 фунт/кв. дюйм). Смесь фильтровали и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением 3-(1-аминоэтил)-5-этил-анилина (150 мг), который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C10H17N2: 165,13; полученное 165,3.
Этап 5.
В смесь (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (83 мг, 0,27 ммоль) в t-BuOH (1 мл) добавляли ДИПЭА (447 мкл, 2,74 ммоль) и 3-(1-аминоэтил)-5-этил-анилин (90 мг, 0,55 ммоль). Смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 1 ч, потом растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [4-[1-(3-амино-5-этил-фенил)этиламино]-2-хлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометано на (7 мг, выход 3%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H28ClN6O2: 431,19; полученное 431,2; 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δм. д. 6,61 (с, 1Н), 6,58 (с, 1Н), 6,49 (с, 1H), 5,30 (м, 1H), 4,58 (д, J = 14,0 Гц, 4Н), 3,78-3,67 (м, 4Н), 3,38-3,33 (м, 4Н), 2,53 (кв, J = 7,6 Гц, 2Н), 1,52 (д, J = 7,2 Гц, 3Н), 1,19 (т, J = 7,6 Гц, 3Н).
Пример 42. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-6-(5-бром-2-пиридил)-2-метил-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00385] К трет-бутил 4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-метил-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-карбоксилату (0,25 г, 0,55 ммоль) добавляли HCl в МеОН (10 мл) и перемешивали смесь при кт в течение 1 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением HCl-соли N-[(1R)-l-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-амина (0,22 г). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,89 (д, J = 10,8 Гц, 2Н), 7,60 (с, 1H), 5,81-5,67 (м, 1H), 4,40 (д, J = 16,0 Гц, 1H), 4,29 (д, J = 16,0 Гц, 1Н), 3,64 (т, J = 6,2 Гц, 2Н), 3,19-3,10 (м, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 1,73 (д, J = 7,l Гц, 3Н).
Этап 2.
[00386] В смесь HCl-соли N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-амина (0,22 г, 0,57 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли 5-бром-2-фтор-пиридин (200 мг, 1,13 ммоль) и Cs2CO3 (1,11 г, 3,40 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 13 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением HCO2H-соли N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-6-(5-бром-2-пиридил)-2-метил-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-4-амина (43 мг, выход 14%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H23BrF3N6: 507,1; полученное 507,1; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 8,38 (с, 1H), 8,20 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 7,70 (дд, J = 9,1, 2,5 Гц, 1H), 6,95 (дд, J = 9,5, 3,2 Гц, 3Н), 6,80 (с, 1H), 5,52 (д, J = 7,0 Гц, 1H), 4,46-4,31 (м, 2Н), 4,00-3,83 (м, 2Н), 2,82 (т, J = 5,3 Гц, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 1,60 (д, J = 7,0 Гц, 3Н).
Пример 186. Синтез (R)-N-(1-(3-амино-5-(трифторметал)фенил)этил)-2-хлор-6-(3-морфолинопиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-амина
[00387] (R)-N-(1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)-2-хлор-6-(3-морфолинопиридин-2-ил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-4-амин синтезировали способом, аналогичным примеру 42.
Пример 43. Синтез [4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-метил-пирроло[2,1-f] [1,2,4]триазин-6-ил]-(3 -гидроксиазетидин-1-ил)метанона
Этап 1.
[00388] В смесь трет-бутил 4-[[(1H)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-метил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (100 мг, 0,23 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли LiAlH4 (13 мг, 0,34 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 15°С, потом добавляли Н2О (3 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (5 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (5 мл), сушили над Na2SO4, и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-метил-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил]-(3-гидроксиазетидин-1-ил)метанона (36 мг, выход 43%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C17H20F3N5: 352,2; полученное 352,1; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 8,41-8,22 (м, 1H), 6,90 (д, J = 5,4 Гц, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 5,39 (д, J = 7,3 Гц, 1H), 4,11-4,01 (м, 4Н), 2,78 (с, 3Н), 2,40 (с, 3Н), 1,52 (д, J = 6,8 Гц, 3Н).
Пример 44. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-6-(5-бром-2-пиридил)-2-метил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00389] В смесь HCl-соли N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-6,7-дигидро-5/7-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (128 мг, 0,38 ммоль) и 5-бром-2-фтор-пиридина (200 мг, 1,14 ммоль) в ДМФ (3 мл) добавляли Cs2CO3 (618 мг, 1,90 ммоль). Смесь нагревали до 85°С, перемешивали в течение 5 ч и потом фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-6-(5-бром-2-пиридил)-2-метил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (44 мг, выход 23%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H21BrF3N6: 493,09; полученное 493,1; 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 8,17 (с, 1H), 7,71 (дд, J = 8,9, 2,4 Гц, 1H), 6,96 6,90 (м, 2Н), 6,81-6,77 (м, 1H), 6,61-6,57 (м, 1H), 5,49-5,41 (м, 1H), 4,65-4,61 (м, 1H), 4,56 (д, J = 4,4 Гц, 4Н), 2,43-2,41 (м, 3Н), 1,57-1,54 (м, 3Н).
Пример 45. Синтез [4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента [d]пиримидин-6-ил] -морфолинометанона
Этап 1.
[00390] В смесь этил 4-гидрокси-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-6-карбоксилата (500 мг, 2,25 ммоль) в ДХЭ (5 мл) добавляли CCl4 (649 мкл, 6,75 ммоль) и Ph3P (1,18 г, 4,50 ммоль). Смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 2 ч, вливали в Н2О (3 мл) и экстрагировали EtOAc (2 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1 мл), сушили над Na2SO4, и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением этил 4-хлор-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-6-карбоксилата (400 мг, выход 74%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C11H14ClN2O2: 241,1; полученное 241,0.
Этап 2.
[00391] В смесь этил 4-хлор-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-6-карбоксилата (200 мг, 0,83 ммоль) в t-BuOH (0,2 мл) в атмосфере N2 добавляли 3-[(1R)-1-аминоэтил]-5-(трифторметил)анилин (170 мг, 0,83 ммоль) и ДИПЭА (434 мкл, 2,49 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 20 ч, вливали в Н2О (1 мл) и экстрагировали EtOAc (1 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (1 мл), сушили над Na2SO4, и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ТСХ с получением этил 4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-6-карбоксилата (170 мг, выход 50%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C20H24F3N4O2: 409,2; полученное 409,2; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 6,93 (с, 1H), 6,75 (д, J = 15,2 Гц, 1H), 6,74-6,67 (м, 1H), 5,43-5,20 (м, 1H), 4,57-4,26 (м, 1H), 4,18-4,07(м, 2Н), 3,35-3,21 (м, 1H), 3,18-3,01 (м, 2Н), 2,98-2,77 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 1,48 (т, J = 6,8 Гц, 3Н).
Этап 3.
[00392] В смесь этил 4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил] амино]-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-6-карбоксилата (170 мг, 0,42 ммоль) в ТГФ (0,8 мл) добавляли LiOH.H2O (18 мг, 0,42 ммоль), Н2О (0,6 мл) и EtOH (0,4 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, потом концентрировали при пониженном давлении с получением 4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-6-карбоновой кислоты (150 мг, выход 95%), которую непосредственно использовали на следующем этап. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C18H20F3N4O2: 381,1; полученное 381,2; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 6,93-6,91 (м, 1H), 6,70 (м, 1H), 6,67 (м, 1H), 5,34-5,29 (м, 1H), 2,93 (м, 2Н), 2,91-2,89 (м, 1H), 2,86-2,85 (м, 2Н), 2,34-2,33 (м, 3Н), 1,48-1,44 (м, 3Н).
Этап 4.
[00393] [4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанон синтезировали способом, аналогичным [4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]тиено[3,2-[d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанону, за исключением того, что 4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]тиено[3,2-d]пиримидин-6-карбоновую кислоту заменяли на 4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-6-карбоновую кислоту. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H27F3N5O2: 450,2; полученное 450,2; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 6,92 (м, 1H), 6,89 (м, 1Н), 6,77 (с, 1H), 5,41-5,37 (с, 1H), 3,71-3,67 (с, 2Н), 3,67-3,66 (м, 4Н), 3,63-3,61 (м, 2Н), 3,12-3,11 (м, 2Н), 3,05-3,03 (м, 2Н), 3,01-2,92 (м, 1H), 2,35 (с, 3Н), 1,52-1,50 (м, 3Н).
Пример 46. Синтез (R)-N-(1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)-2-метил-6-(метилсульфонил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00394] В смесь 4-хлор-2-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидина (100 мг, 0,59 ммоль) и ДИПЭА (308 мкл, 1,77 ммоль) в ДХМ (3 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (55 мкл, 0,71 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до кг и перемешивали в течение 3 ч. Смесь разводили ДХМ (6 мл), промывали солевым раствором (1 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-хлор-2-метил-6-(метилсульфонил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидина (135 мг, выход 92%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C8H11ClN3O2S: 248,0; полученное 248,1.
Этап 2.
[00395] (R)-N-(1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)-2-метил-6-(метилсульфонил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амин синтезировали способом, аналогичным (R)-N-(1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)-2-метил-6-(морфолиносульфонил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амину, за исключением того, что 4-((4-хлор-2-метил-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7H)-ил)сульфонил)морфолин заменяли 4-хлор-2-метил-6-(метилсульфонил)-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидином. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C17H21F3N5O2S: 416,13; полученное 416,1; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 6,99 (с, 1Н), 6,82 (м, 2Н), 5,38 (м, 1Н), 4,66-4,77 (шир. с, 1Н), 4,52 (с, 4Н), 3,91 (шир. с, 2Н), 2,89 (с, 3Н), 2,47-2,55 (м, 3Н), 1,58 (с, 3Н).
Пример 47. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-6-тетрагидропиран-4-илсульфонил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00396] В смесь HCl-соли N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (135 мг, 0,36 ммоль) и тетрагидропиран-4-сульфонилхлорида (67 мг, 0,36 ммоль) в MeCN (0,9 мл) и 1,4-диоксана (0,6 мл) добавляли ТЭА (151 мкл, 1,08 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 30 мин, потом концентрировали при пониженном давлении. Остаток разводили Н2О (20 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-6-тетрагидропиран-4-илсульфонил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (90 мг, выход 51%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H27F3N5O3S: 486,2; полученное 486,1; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 6,90 (д, J=10,8 Гц, 2Н), 6,78 (с, 1H), 5,44-5,34 (м, 1H), 4,61 (с, 2Н), 4,53 (д, J=2,0 Гц, 2Н), 4,05-3,97 (м, 2Н), 3,59-3,49 (м, 1H), 3,46-3,37 (м, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 2,01-1,80 (м, 4Н), 1,51 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
[00397] Примеры в таблице 3 ниже синтезировали способом, аналогичным примеру 47.
Пример 53. Синтез [2-хлор-4-[1-[5-[2-(гидроксиметил)фенил]-2-тиенил]этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона
Этап 1.
[00398] В смесь (2-бромфенил)метокси-трет-бутил-диметилсилана (1,0 г, 3,3 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (1,0 г, 4,0 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) в атмосфере N2 добавляли KOAc (652 мг, 6,64 ммоль) и Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (271 мг, 0,33 ммоль). Смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 10 ч. Добавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (20 мл×2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил-диметил-[[2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метокси]силана (1 г, выход 87%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,79-7,75 (м, 1Н), 7,61 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,45 (дт, J=7,6 1,6 Гц, 1Н), 7,26-7,21 (м, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 1,34 (с, 12Н), 0,96 (с, 9Н), 0,10 (с, 6Н).
Этап 2.
[00399] В смесь трет-бутил-диметил-[[2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метокси]силана (1,0 г, 2,9 ммоль) и 1-(5-бром-2-тиенил)этанона (589 мг, 2,9 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и Н2О (2 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (332 мг, 0,29 ммоль) и K2CO3 (1,59 г, 11,48 ммоль). Смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 10 ч. Добавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (20 мл×2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 1-[5-[2-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]фенил]-2-тиенил]этанона (0,85 г, выход 85%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,68 (д, J=4,0 Гц, 1H), 7,62 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,42 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 7,34 (с, 1H), 7,18 (д, J=4,0 Гц, 1H), 4,76 (с, 2Н), 2,60 (с, 3Н), 0,93 (с, 9Н), 0,08 (с, 6Н).
Этап 3.
[00400] В смесь 1-[5-[2-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]фенил]-2-тиенил]этанона (0,8 г, 2,3 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли NH3 (118 мг, 6,93 ммоль) и Ti(i-PrO)4 (1,36 мл, 4,62 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 10 ч, потом добавляли NaBH4 (131 мг, 3,46 ммоль) и перемешивали смесь при кт в течение 1 ч. Смесь вливали в ледяную H2O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 1-[5-[2-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]фенил]-2-тиенил]этанамина (400 мг, выход 50%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,53 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,29-7,40 (м, 3Н), 7,04 (д, J=3,6 Гц, 1H), 6,93 (д, J=3,6 Гц, 1H), 4,74 (с, 2Н), 4,23 (кв, J=6,4 Гц, 1Н), 2,12 (шир. с, 2Н), 1,37 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 0,88 (с, 9Н), 0,05 (с, 6Н).
Этап 4.
[00401] В смесь 1-[5-[2-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]фенил]-2-тиенил]этанамина (100 мг, 0,29 ммоль) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (87 мг, 0,29 ммоль) в t-BuOH (3 мл) добавляли ДИПЭА (100 мкл, 0,58 ммоль). Смесь нагревали до 100°С в закатанном флаконе и перемешивали в течение 10 ч, потом разводили в H2O (10 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл×2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением [4-[1-[5-[2-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]фенил]-2-тиенил]этиламино]-2-хлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона(150 мг, выход 85%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C30H41ClN5O3SSi: 614,2; полученное 614,2.
Этап 5.
[00402] В смесь [4-[1-[5-[2-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]фенил]-2-тиенил]этиламино]-2-хлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (100 мг, 0,16 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли 1 М ТБАФ в ТГФ (326 мкл, 0,33 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, потом вливали в ледяную Н2О (5 мл) и экстрагировали EtOAc (5 мл×4). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (5 мл), сушили безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[1-[5-[2-(гидроксиметил)фенил]-2-тиенил]этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (45 мг, выход 55%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C24H27ClN5O3S: 500,14; полученное 500,2; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,28 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,39-7,33 (м, 2Н), 7,32-7,27 (м, 1H), 7,12 (д, J=3,6 Гц, 1Н), 7,06 (д, J=2,8 Гц, 1H), 5,59 (шир. т J=7,2 Гц, 1H), 5,24 (т, J=5,6 Гц, 1H), 4,58-4,48 (м, 6Н), 3,66-3,58 (м, 4Н), 3,26-3,21 (м, 4Н), 1,62 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 54. (Также смотрите пример 110) Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-6-(тетрагидрофуран-3-илметил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00403] В смесь ТФУ-соли 4-хлор-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин (450 мг, 1,67 ммоль) и тетрагидрофуран-3-карбальдегида (151 мкл, 1,67 ммоль) в ДХМ (3,5 мл) и АсОН (1,5 мл) добавляли NaBH(OAc)3 (884 мг, 4,17 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, потом концентрировали при пониженном давлении. Остаток разводили Н2О (20 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 4-хлор-6-(тетрагидрофуран-3-илметил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидина (120 мг). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C11H15ClN3O: 240,1; полученное 240,1.
Этап 2.
[00404] В смесь 3-[(1R)-1-аминоэтил]-5-(трифторметил)анилина (205 мг, 1,0 ммоль) и 4-хлор-6-(тетрагидрофуран-3-илметил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидина (120 мг, 0,50 ммоль) в EtOH (2,5 мл) добавляли ДИПЭА (872 мкл, 5,0 ммоль). Смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 2 ч, потом растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-6-(тетрагидрофуран-3-илметил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (10 мг, выход 5%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C20H25F3N5O: 408,2; полученное 408,1; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 8,27 (с, 1Н), 6,89 (с, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 5,32 (кв, J=6,8 Гц, 1Н), 3,97-3,83 (м, 6Н), 3,77 (кв, J=7,8 Гц, 1Н), 3,55 (дд, J=8,6, 6,4 Гц, 1Н), 2,84-2,73 (м, 2Н), 2,53 (тд, J=14,4, 7,2 Гц, 1Н), 2,18-2,07 (м, 1Н), 1,75-1,56 (м, 1Н), 1,52 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 55. Синтез [4-[[(1R)-1-[3-амино-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-метокси-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона и [4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-гидрокси-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона
Этап 1.
[00405] В смесь HCl-соли 2,4-дихлор-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидина (340 мг, 1,5 ммоль) и морфолин-4-карбонилхлорида (175 мкл, 1,5 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ДИПЭА (1,3 мл, 7,5 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 3 ч, потом растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (400 мг, выход 88%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C11H13Cl2N4O2: 303,03; полученное 302,8; 1Н ЯМР (400 МГц, CD3CN) δ м.д. 4,76 (с, 4Н), 3,63-3,69 (м, 4Н), 3,25-3,31 (м, 4Н).
Этап 2.
[00406] В смесь (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (400 мг, 1,32 ммоль) и 3-[(1R)-1-аминоэтил]-5-(трифторметил)анилина (269 мг, 1,32 ммоль) в MeCN (10 мл) добавляли ДИПЭА (1,15 мл, 6,60 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 ч, потом растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением [4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-хлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона(350 мг, выход 56%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C20H23ClF3N6O2: 471,14; полученное 470,9; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 6,96 (с, 1H), 6,82 (с, 2Н), 5,35 (шир. с, 1H), 4,85 (д, J=14,8 Гц, 1H), 4,55-4,62 (м, 4Н), 3,92 (с, 2Н), 3,70-3,75 (м, 4Н), 3,32-3,37 (м, 4Н), 1,59 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Этап 3.
[00407] В смесь [4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-хлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (110 мг, 0,23 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли метоксид натрия, чистота 30% (84 мг, 0,47 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в закатанном флаконе и перемешивали в течение 2 ч, потом добавляли насыщенный NH4Cl (2 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (2 мл×3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (2 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [4-[[(1R)-1-[3-амино-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-метокси-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (42 мг, выход 39%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H26F3N6O3: 467,20; полученное 467,0; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 6,91 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 6,79 (с, 1H), 5,25 (шир. д, J=6,4 Гц, 1H), 4,59 (с, 2Н), 4,47-4,55 (м, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,69-3,75 (м, 4Н), 3,35 (д, J=4,0 Гц, 4Н), 1,54 (д, J=7,1 Гц, 3Н).
Этап 4.
[00408] В смесь [4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-метокси-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (200 мг, 0,43 ммоль) и NaI (122 мг, 0,82 ммоль) в MeCN (5 мл) добавляли TMSCl (109 мкл, 0,86 ммоль). Смесь нагревали до 90°С в закатанном флаконе и перемешивали в течение 12 ч. Смесь фильтровали, растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-гидрокси-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (83 мг, выход 43%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C20H24F3N6O3: 453,18; полученное 453,1; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 6,95 (м, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 5,43 (м, 1Н) 4,56 (с, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 3,71 (м, 4Н), 3,46 (м, 4Н), 1,51 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 56. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-6-(тетрагидрофуран-3-илметил)-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00409] В смесь ТФУ-соли 4-хлор-2-метил-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидина (0,53 г, 1,78 ммоль) и тетрагидрофуран-3-карбальдегида (482 мкл, 5,34 ммоль) в ДХМ (7 мл) добавляли АсОН (3 мл) и NaBH(ОАс)3 (1,89 г, 8,9 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 12 ч, а растворитель концентрировали при пониженном давлении, потом разводили Н2О (20 мл) и экстрагировали EtOAc (10 мл×5). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 4-хлор-2-метил-6-(тетрагидрофуран-3-илметил)-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидина (0,23 г, выход 48%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 3,94-3,85 (м, 2Н), 3,84-3,70 (м, 4Н), 3,60-3,53 (м, 1Н), 3,11-2,96 (м, 4Н), 2,78 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 2,61 (с, 3Н), 2,19-2,08 (м, 1Н), 1,74-1,68 (м, 1Н).
Этап 2.
[00410] В смесь 4-хлор-2-метил-6-(тетрагидрофуран-3-илметил)-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидина (0,13 г, 0,49 ммоль) в n-BuOH (2 мл) добавляли 3-[(1R)-1-аминоэтил]-5-(трифторметил)анилин (198 мг, 0,97 ммоль) и ДИПЭА (846 мкл, 4,86 ммоль). Смесь нагревали до 135°С в закатанном флаконе и перемешивали в течение 12 ч, потом растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (×2) с получением N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-6-(тетрагидрофуран-3-илметил)-7,8-дигидро-5H-пиридо[4,3-d]пиримидин-4-амина (35 мг, выход 17%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H29F3N5O: 436,2; полученное 436,1; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 6,92 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 5,52-5,38 (м, 1Н), 3,94-3,84 (м, 2Н), 3,79-3,74 (м, 1Н), 3,58-3,52 (м, 1Н), 3,40 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 2,86-2,76 (м, 2Н), 2,75-2,65 (м, 3Н), 2,63-2,58 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,14-2,07 (м, 1Н), 1,74-1,62 (м, 1Н), 1,53 (д, J=4,0 Гц, 3Н).
Пример 57. Синтез 4-[4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-хлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-N,N-диметил-циклогексанкарбоксамида
Этап 1.
[00411] В смесь ТФУ-соли 2,4-дихлор-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидина (1,68 г, 5,53 ммоль), N,N-диметил-4-оксо-1-циклогексанкарбоксамида (935 мг, 5,53 ммоль) в ДХМ (11,2 мл) и АсОН (4,8 мл) добавляли NaBH(ОАс)3 (4,10 г, 19,3 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 3 ч, потом растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 4-(2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-N,N-диметил-циклогексанкарбоксамида (150 мг, выход 8%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C15H21Cl2N4O: 343,10; полученное 343,2.
Этап 2.
[00412] В смесь 3-[(1R)-1-аминоэтил]-5-(трифторметил)анилина (93 мг, 0,46 ммоль) и 4-(2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-N,N-диметил-циклогексанкарбоксамида (120 мг, 0,35 ммоль) в n-BuOH (1 мл) добавляли ДИПЭА (609 мкл, 3,5 ммоль). Смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 5 ч, потом растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 4-[4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-хлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-N,N-диметил-циклогексанкарбоксамида (20 мг, выход 11%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C24H31ClF3N6O: 511,21; полученное 511,4; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 6,95 (с, 1H), 6,81 (с, 2Н), 5,31 (м, 1H), 4,73-4,85 (м, 1Н), 3,73-3,95 (м, 5Н), 3,06 (с, 3Н), 2,95 (с, 3Н), 2,42-2,56 (м, 2Н), 2,09 (шир. д, J=10,8 Гц, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 1,60-1,71 (м, 2Н), 1,56 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 1,27-1,30 (м, 2Н).
Пример 58. Синтез [4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-хлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-(1-метил-4-пиперидил)метанона
Этап 1.
[00413] В смесь 3-[(1R)-1-аминоэтил]-5-(трифторметил)анилина (265 мг, 1,3 ммоль) в n-BuOH (15 мл) добавляли трет-бутил 2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилат (301 мг, 1,0 ммоль) и ДИПЭА (678 мкл, 3,9 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 10 ч, потом растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил 4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-хлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (385 мг, выход 65%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 6,91 (м, 2Н), 6,81 (с, 1H), 5,33-5,30 (м, 1Н), 4,51-4,43 (м, 4Н), 1,54-1,48 (м, 12Н).
Этап 2.
[00414] Смесь трет-бутил 4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-хлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (380 мг, 0,83 ммоль) в 4 М HCl в МеОН (15 мл, 60 ммоль) перемешивали при 15°С в течение 1,5 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением HCl-соли N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (350 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,88 (с, 1H), 7,82 (с, 1H), 7,61 (с, 1H), 5,44 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 4,67-4,53 (м, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 1,64 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Этап 3.
[00415] В смесь HCl-соли N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина(350 мг, 0,89 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 15°С добавляли 1-метилпиперидин-4-карбоновую кислоту (127 мг, 0,89 ммоль), ДИПЭА (619 мкл, 3,55 ммоль) и Т3Р (396 мкл, 1,33 ммоль). Смесь перемешивали при 15°С в течение 1,5 ч, потом растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-хлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-(1-метил-4-пиперидил)метанона (85 мг, выход 20%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H27ClF3N6O: 483,18; полученное 483,3; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 6,93-6,90 (м, 2Н), 6,81 (д, J=1,6 Гц, 1H), 5,34 (д, J=7,2 Гц, 1H), 4,76-4,34 (м, 2Н), 4,52 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 3,00-2,94 (м, 2Н), 2,59-2,55 (м, 1H), 2,29 (с, 3Н), 2,12-2,10 (м, 2Н), 1,85-1,83 (м, 4Н), 1,54 (дд, J=7,2, 5,2 Гц, 3Н).
[00416] Примеры в таблице 4 ниже синтезировали способом, аналогичным примеру 58.
Пример 109. Синтез [4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-метил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин 6 ил]-(1-метил-4-пиперидил)метанона
Этап 1.
[00417] В смесь трет-бутил 4-гидрокси-2-метил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (500 мг, 2,0 ммоль) и Ph3P (1,04 г, 3,98 ммоль) в ДХЭ (5 мл) добавляли CCl4 (574 мкл, 5,97 ммоль). Смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 3 ч, потом растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил 4-хлор-2-метил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (240 мг, выход 45%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C12H17ClN3O2: 270,09; полученное 270,0; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 4,66 (д, J=4,0 Гц, 4Н), 2,72-2,62 (м, 3Н), 1,55-1,50 (м, 9Н).
Этап 2.
[00418] трет-бутил 4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-метил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилат синтезировали способом, аналогичным трет-бутил 4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-хлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилату, за исключением того, что трет-бутил 2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилат заменяли трет-бутил 4-хлор-2-метил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилатом. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H27F3N5O2: 438,20; полученное 438,3; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ 6,91 (д, J=12,6 Гц, 2Н), 6,81-6,75 (м, 1H), 5,46-5,31 (м, 1Н), 4,54-4,39 (м, 4Н), 2,39 (с, 3Н), 2,01 (с, 3Н), 1,52 (с, 9Н).
Этап 3.
[00419] HCl-соль N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина синтезировали способом, аналогичным HCl-соли N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина, за исключением того, что трет-бутил 4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-хлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилат заменяли трет-бутил 4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-метил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилатом. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C16H19F3N5: 338,15; полученное 338,2.
Этап 4.
[00420] [4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-метил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-(1-метил-4-пиперидил)метанон синтезировали способом, аналогичным [4-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-2-хлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-(1-метил-4-пиперидил)метанону, за исключением того, что HCl-соль N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина заменяли HCl-солью N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-6,7-дигадро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C23H30F3N6O: 463,24; полученное 463,2; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 6,95-6,89 (м, 2Н), 6,82-6,76 (м, 1Н), 5,46-5,36 (м, 1Н), 4,79-4,70 (м, 2Н), 4,52 (д, J=7,0 Гц, 2Н), 2,97 (т, J=10,0 Гц, 2Н), 2,64-2,53 (м, 1Н), 2,44-2,38 (м, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 2,18-2,05 (м, 2Н), 1,90-1,80 (м, 4Н), 1,53 (t, J=6,0 Гц, 3Н).
Пример 110. (Также смотрите пример 54) Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-(тетрагидрофуран-3-илметил)-5,7-дигидропирроло [3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00421] 2,4-дихлор-6-(тетращдрофуран-3-илметил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин синтезировали способом, аналогичным 4-хлор-6-(тетрагидрофуран-3-илметил)-5,7-дигадропирроло[3,4-d]пиримидину, за исключением того, что ТФУ-соль 4-хлор-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидина заменяли ТФУ-солью 2,4-дихлор-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидина. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C11H14Cl2N3O: 274,04; полученное 274,2.
Этап 2.
[00422] N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-(тетрагидрофуран-3-илметил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-амин синтезировали способом, аналогичным N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-6-(тетрагидрофуран-3-илметил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-амину, за исключением того, что 4-хлор-6-(тетрагидрофуран-3-илметил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин заменяли 2,4-дихлор-6-(тетрагидрофуран-3-илметил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидином. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C20H24ClF3N5O: 442,15; полученное 442,2; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 6,95 (с, 1Н), 6,82 (с, 2Н), 5,32 (м, 1Н), 4,67-4,79 (м, 1Н), 3,72-3,91 (м, 8Н), 3,56 (дд, J=8,0, 6,4 Гц, 1Н), 2,72 (шир. д, J=7,6 Гц, 2Н), 2,42-2,45 (м, 1Н), 2,06-2,07 (м, 1Н), 1,60-1,67 (м, 1Н), 1,57 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 111. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-6-(тетрагидрофуран-3-илметил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00423] В смесь трет-бутил 4-хлор-2-метил-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (600 мг, 2,2 ммоль)в ДХМ (3 мл) добавляли ТФУ (3 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, потом растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением ТФУ-соли 4-хлор-2-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d] пиримидина (630 мг, выход 100%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C7H9ClN3: 170,04; полученное 170,2.
Этап 2.
[00424] 4-хлор-2-метил-6-(тетрагидрофуран-3-илметил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин синтезировали способом, аналогичным 4-хлор-6-(тетрагидрофуран-3-илметил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидину, за исключением того, что ТФУ-соль 4-хлор-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидина заменяли ТФУ-солью 4-хлор-2-метил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-d]пиримидина. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C12H17ClN3O: 254,10; полученное 254,2.
Этап 3.
[00425] N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этал]-2-метил-6-(тетрагидрофуран-3-илметил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-амин синтезировали способом, аналогичным N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-6-(тетрагидрофуран-3-илметил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-амину, за исключением того, что 4-хлор-6-(тетрагидрофуран-3-илметил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин заменяли 4-хлор-2-метил-6-(тетрагидрофуран-3-илметил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d] пиримидином. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H27F3N5O: 422,21; полученное 422,2; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 6,90 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 5,42-5,32 (м, 1Н), 3,96-3,73 (м, 8Н), 3,57-3,51 (м, 1Н), 2,82-2,75 (м, 2Н), 2,58-2,46 (м, 1Н), 2,40-2,35 (м, 3Н), 2,17-2,08 (м, 1Н), 1,74-1,63 (м, 1Н), 1,51 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 112. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-7-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]-азепин-4-амина
Этап 1.
[00426] Сосуд для микроволновой обработки наполняли N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-7-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-8Н,9Н-пиримидо[4,5-d]-азепин-4-амином (35 мг, 0,07 ммоль), триметилбороксином, 50% раствор в ТГФ (118 мкл, 0,42 ммоль), и K2CO3 (20 мг, 0,14 ммоль) в 1,4-диоксане (1,3 мл) и H2O (0,4 мл). Смесь дегазировали и добавляли Pd(dppi)Cl2 (5 мг, 0,01 ммоль), потом смесь нагревали до 120°С и перемешивали в течение 40 мин под микроволновым излучением. Смесь очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-7-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7Н,8Н,9Н-пиримидо[4,5-d]-азепин-4-амина (15 мг, выход 43%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C23H29F3N6O2: 478,52; полученное 479,22; 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 6,92 (с, 1Н),6,90 (с, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 5,38 (кв, J=7,2 Гц, 1Н), 3,65 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 3,53 (дд, J=6,5, 4,4 Гц, 4Н), 3,21 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 3,03-2,93 (м, 2Н), 2,92-2,78 (м, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 1,52 (д, J=7,1 Гц, 3Н).
Пример 113. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амина
Этап 1.
[00427] Смесь 2,4-дихлор-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепина (300 мг, 1,38 ммоль), тетрагидрофуран-3-карбоксальдегида, 50 масс. % в Н2О (747 мкл, 4,13 ммоль), и АсОН (826 мг, 787 мкл, 13,76 ммоль) в ДХМ (15,3 мл) нагревали до 60°С в герметично закрытой пробирке и перемешивали в течение 1 ч. Смесь охлаждали до 0°С и частями добавляли NaBH(ОАс)3 (583 мг, 2,75 ммоль). Смесь медленно нагревали до кт в течение 2,5 ч, потом гасили 1 М NaOH и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали NaHCO3, сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 2,4-ддхлор-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепина (258 мг, выход 62%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C13H17Cl2N3O: 302,2; полученное 302,55; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м. д. 3,92-3,81 (м, 1Н), 3,75 (кв, J=7,7 Гц, 1Н), 3,56 (дд, J=9,4, 3,7 Гц, 1Н), 3,19-3,03 (м, 4Н), 2,77-2,58 (м, 3Н), 2,44 (д, J=12,4 Гц, 3Н), 2,08-1,93 (м, 1Н), 1,69-1,56 (м, 1Н), 1,56 (с, 2Н).
Этап 2.
[00428] Смесь 2,4-дихлор-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепина (255 мг, 0,85 ммоль) и HCl-соли (1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этан-1-амина (252 мг, 0,92 ммоль) в безводном ДМСО (7,7 мл) продували Ar. Добавляли ДИПЭА (488 мкл, 3,37 ммоль) и нагревали смесь до 120°С в течение 2 ч под микроволновым облучением. Добавляли H2O и Et2O и экстрагировали водный слой Et2O (х2).
Объединенные органические слои промывали Н2О, сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8Н,9Н-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амина (152 мг, выход 36%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H25ClF3N5O3: 499,92; полученное 501,10; 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м. д. 8,43 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 5,39 (п, J=6,8 Гц, 1H), 5,08 (с, 1H), 3,96-3,82 (м, 2Н), 3,75 (кв, J=7,7 Гц, 1H), 3,57 (дд, J=8,2, 4,4 Гц, 1H), 2,96 (с, 2Н), 2,70 (с, 4Н), 2,62 (с, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 2,11-1,98 (м, 1H), 1,67 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Этап 3.
[00429] Порошок Fe (93 мг, 1,67 ммоль) и 1 М HCl (1,22 мл, 1,22 ммоль) добавляли в смесь 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амина (152 мг, 0,3 ммоль) в EtOH (3 мл). Смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали через целит®, фильтрационный осадок промывали МеОН, а растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в EtOAc, промывали NaHCO3 и экстрагировали водный слой EtOAc (х3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амина (74 мг, выход 52%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H27ClF3N5O: 469,94; полученное 470,17; 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 6,90 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 6,80 (с, 1H), 5,29 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 3,93-3,78 (м, 2Н), 3,74 (кв, J=7,7 Гц, 1H), 3,57-3,48 (м, 1H), 2,88 (т, J=5,1 Гц, 2Н), 2,85-2,75 (м, 2Н), 2,74-2,59 (м, 4Н), 2,57-2,43 (м, 3Н), 2,13-1,98 (м, 1H), 1,64 (дкв, J=13,7, 7,7 Гц, 1H), 1,52 (д, J=7,1 Гц, 3Н).
Пример 114. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-7-(оксолан-3-карбонил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амина
Этап 1.
[00430] Тетрагидрофуран-3-карбонилхлорид (106 мг, 0,79 ммоль) в ДХМ (0,4 мл) по каплям добавляли в смесь HCl-соли 2,4-дихлор-5H,6H,7H,8H,9Н-пиримидо[4,5-d]азепина (0,2 г, 0,79 ммоль) в ДХМ (6 мл) и ТЭА (0,49 мл, 3,54 ммоль) при 0°С в атмосфере Ar. Смесь перемешивали при кт в течение ночи, потом разводили ДХМ и промывали H2O и солевым раствором. Объединенные водные слои экстрагировали ДХМ (х2), а объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 2,4-дихлор-7-(оксолан-3-карбонил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепина (122 мг, выход 49%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C13H15Cl2N3O2: 316,18; полученное 316,55; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м. д. 3,89 (тд, J=8,1, 5,3 Гц, 1Н), 3,80-3,70 (м, 2Н), 3,73-3,62 (м, 4Н), 3,40 (м, 1Н), 3,22-3,15 (м, 1Н), 3,11 (кв, J=5,3 Гц, 2Н), 3,06-2,99 (м, 1Н), 2,52 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 2,10-1,99 (м, 1Н), 1,98-1,90 (м, 1Н).
Этап 2.
[00431] 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-7-(оксолан-3-карбонил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо-[4,5-d]азепин-4-амин синтезировали способом, аналогичным 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амину, за исключением того, что 2,4-дихлор-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин заменяли 2,4-дихлор-7-(оксолан-3-карбонил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепином. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H23ClF3N5O4: 513,90; полученное 515,05; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м. д. 8,44 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,03 (д, J=13,1 Гц, 1H), 5,51 (шир. с, 1H), 5,46-5,34 (м, 1H), 4,07-3,92 (м, 2Н), 3,84 (дд, J=27,2, 10,9 Гц, 6Н), 3,29-3,13 (м, 3Н), 2,74 (с, 2Н), 2,10 (дд, J=13,3, 6,0 Гц, 2Н), 1,69 (д, J=6,9 Гц, 3Н).
Этап 3.
[00432] N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-7-(оксолан-3-карбонил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амин синтезировали способом, аналогичным N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амину, за исключением того, что 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амин заменяли 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-7-(оксолан-3-карбонил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо-[4,5-d]азепин-4-амином. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H25ClF3N5O2: 483,92; полученное 484,13; 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 6,98-6,84 (м, 2Н), 6,79 (с, 1H), 5,39-5,20 (м, 1H), 3,93 (кв, J=7,9 Гц, 1H), 3,88-3,66 (м, 6Н), 3,44 (п, J=7,9 Гц, 1H), 3,09-2,93 (м, 2Н), 2,84 (дт, J=11,7, 6,4 Гц, 2Н), 2,23-1,98 (м, 2Н), 1,98-1,84 (м, 1H), 1,61-1,45 (м, 3Н).
Пример 115. Синтез оксан-4-ил 4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-2-хлор-5Н,6Н,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата
Этап 1.
[00433] В смесь HCl-соли N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-5Н,6Н,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (239 мг, 0,51 ммоль) и ТЭА (355 мкл, 2,55 ммоль) в ДМФ (6 мл) при 0°С в атмосфере Ar добавляли оксан-4-ил хлорформиат (84 мг, 0,51 ммоль) в ДМФ (2,4 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, потом добавляли насыщенный NH4Cl и экстрагировали смесь Et2O/EtOAc (х2). Объединенные органические слои промывали NaHCO3, H2O и солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением оксан-4-ил 4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-2-хлор-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (130 мг, выход 52%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H23ClF3N5O3: 485,14; полученное 486,15; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,22-8,11 (м, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,76 (с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 5,57 (с, 2Н), 5,25-5,11 (м, 1Н), 4,90-4,75 (м, 1Н), 4,58-4,35 (м, 4Н), 3,88-3,75 (м, 2Н), 3,56-3,41 (м, 2Н), 1,96-1,81 (м, 2Н), 1,65-1,51 (м, 2Н), 1,47-1,39 (м, 3Н).
Пример 116. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-(оксан-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00434] В смесь HCl-соли 2,4-дихлор-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидина (400 мг, 1,78 ммоль) и ТЭА (990 мкл, 7,13 ммоль) в ДХМ (12 мл) при 0°С в атмосфере Ar добавляли раствор тетрагидро-2H-пиран-4-карбонилхлорида (230 мкл, 1,87 ммоль) в ДХМ (1,0 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, потом добавляли H2O и экстрагировали смесь ДХМ (х5). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, потом растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 2,4-дихлор-6-(оксан-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидина (463 мг, выход 86%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C12H13Cl2N3O2: 301,04; полученное 302,5; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 5,31-4,91 (м, 2Н), 4,77-4,43 (м, 2Н), 4,07-3,72 (м, 2Н), 3,67-3,35 (м, 2Н), 3,01-2,71 (м, 1Н), 1,94-1,52 (м, 4Н).
Этап 2.
[00435] В продутую Ar смесь 2,4-ддхлор-6-(оксан-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидина (200 мг, 0,66 ммоль) и HCl-соли 3-[(1R)-1-аминоэтил]-5-(трифторметил)анилина (142 мг, 0,69 ммоль) в ДМСО (6,0 мл) добавляли ДИПЭА (460 мкл, 2,6 ммоль). Смесь нагревали до 120°С под микроволновым излучением и перемешивали в течение 30 мин, потом разводили Et2O и промывали H2O. Водный слой экстрагировали Et2O, а объединенные органические слои промывали водой (х2), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-(оксан-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (180 мг). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H23ClF3N5O2: 469,15; полученное 470,0; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,71 (с, 1Н), 6,87 (д, J=4,7 Гц, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 5,31-5,21 (м, 1Н), 5,19-5,13 (м, 2Н), 4,60 (с, 4Н), 3,93 (д, J=11,4 Гц, 2Н), 3,51-3,35 (м, 2Н), 2,80-2,72 (м, 1Н), 1,73-1,65 (м, 4Н), 1,52 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 117. Синтез метил 4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-2-метил-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата
Этап 1.
[00436] трет-бутил 2-хлор-4-{[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилат синтезировали способом, аналогичным 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амину, за исключением того, что 2,4-дихлор-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин заменяли трет-бутил 2,4-дихлор-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилатом. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C20H21ClF3N5O4: 487,12; полученное 487,95; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,55 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,31 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 5,51-5,40 (м, 1H), 4,50-4,29 (м, 4Н), 1,54 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 1,50-1,40 (м, 9Н).
Этап 2.
[00437] В продутую Ar смесь трет-бутия 2-хлор-4-{[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (795 мг, 1,63 ммоль) и триметилбороксина, 50% раствор в ТГФ (1,23 г, 9,8 ммоль), в 1,4-диоксане (12,7 мл) добавляли K2CO3 (450 мг, 3,26 ммоль) в Н2О (8 мл). Смесь продували Ar еще в течение 15 мин, потом добавляли Pd(dppf)Cl2 (119 мг, 0,16 ммоль). Смесь нагревали до 120°С под микроволновым излучением и перемешивали в течение 1 ч. После этого добавляли дополнительное количество триметилбороксина, 50% раствор в ТГФ (409 мг, 3,26 ммоль), и Pd(dppi)Cl2 (60 мг, 81 мкмоль), потом смесь нагревали до 120°С под микроволновым излучением и перемешивали в течение 45 мин. Смесь фильтровали через слой целита®, а фильтрационный осадок промывали EtOAc. Фильтрат промывали Н2О, потом сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутал 2-метил-4-{[(1H)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (258 мг, выход 34%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H24F3N5C4: 467,18; полученное 468,30; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,56 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,27 (с, 1Н), 7,74 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 5,60-5,43 (м, 1Н), 4,55-4,24 (м, 4Н), 2,27 (с, 3Н), 1,53 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 1,50-1,40 (м, 9Н).
Этап 3.
[00438] Смесь трет-бутал 2-метил-4-{[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (233 мг, 0,50 ммоль) в ДХМ (3,5 мл) и 4 M HCl в 1,4-диоксане (1,6 мл, 6,5 ммоль) перемешивали при кт в течение ночи. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением HCl-соли 2-метил-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (198 мг, выход 90%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C16H18Cl2F3N5O2: 367,13; полученное 367,90; 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 8,58 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 5,77-5,68 (м, 1Н), 4,69-4,61 (м, 4Н), 2,57 (с, 3Н), 1,73 (д, J=7,1 Гц, 3Н).
Этап 4.
[00439] В смесь HCl-соли 2-метил-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (163 мг, 0,37 ммоль) в ДХМ (4,9 мл) и ТЭА (258 мкл, 1,85 ммоль) при 0°С в атмосфере Ar добавляли раствор метилхлорформиата (66 мг, 0,37 ммоль) в ДХМ (0,8 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, потом промывали насыщенным NH4Cl (х2) и насыщенным NaHCO3 (х1). Водный слой NH4Cl экстрагировали ДХМ (х3), а водный слой NaHCO3 экстрагировали ДХМ (х2).
Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением метил 2-метил-4-{[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (146 мг, выход 93%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C18H18F3N5O4: 425,13; полученное 426,00; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,57 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 7,79-7,67 (м, 1H), 5,58-5,46 (м, 1Н), 4,56-4,31 (м, 4Н), 3,68 (д, J=2,9 Гц, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,53 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Этап 5.
[00440] Метил 4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-2-метил-5Н,6Н,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилат синтезировали способом, аналогичным N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амину, за исключением того, что 2-хлор-N-[(1H)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-7-(оксолан-3-илметил)-5Н,6Н,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амин заменяли метил 2-метил-4-{[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилатом. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C18H20F3N5O2: 395,16; полученное 396,18; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,68-7,38 (м, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 5,53 (с, 2Н), 5,39-5,22 (м, 1H), 4,46 (д, J=9,2 Гц, 2Н), 4,37 (д, J=9,1 Гц, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 118. Синтез оксан-4-ил 4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-2-метил-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата
Этап 1.
[00441] В смесь HCl-соли N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-5Н,6Н,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (228 мг, 0,51 ммоль) в ДМФ (6,8 мл) и ТЭА (355 мкл, 2,55 ммоль) при 0°С в атмосфере Ar добавляли раствор оксан-4-ил хлорформиата (84 мг, 0,51 ммоль) в ДМФ (2,3 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, потом добавляли насыщенный NH4Cl. Смесь экстрагировали Et2O/EtOAc, а водный слой экстрагировали Et2O. Объединенные органические слои промывали H2O и солевым раствором, потом сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением оксан-4-ил 4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-2-метил-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (88 мг, выход 37%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H26F3N5O3: 465,20; полученное 466,13; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,17 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,88 (с, 1H), 6,86 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 5,38-5,30 (м, 1H), 5,20 (с, 2Н), 4,90-4,82 (м, 1H), 4,50 (с, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 3,89-3,81 (м, 2Н), 3,56-3,47 (м, 2Н), 2,34 (с, 3H), 1,98-1,89 (м, 2Н), 1,68-1,57 (м, 2Н), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 119. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-6-(оксан-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00442] В продутую Ar смесь N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-(оксан-4-карбонил)-5Н,6Н,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (336 мг, 0,72 ммоль) и триметилбороксина, 50% раствор в ТГФ (539 мг, 4,29 ммоль), добавляли K2CO3 (198 мг, 1,43 ммоль) в H2O (3,4 мл). Смесь продували Ar еще в течение 15 мин, потом добавляли Pd(dppf)Cl2 (52 мг, 72 мкмоль). Смесь нагревали до 120°С под микроволновым излучением и перемешивали в течение 1 ч. Смесь фильтровали через слой целита®, а фильтрационный осадок промывали EtOAc. Фильтрат промывали H2O и солевым раствором, потом сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-6-(оксан-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (49 мг). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H26F3N5O2: 449,20; полученное 450,00; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,20 (с, 1H), 6,90-6,83 (м, 2Н), 6,74 (с, 1H), 5,39-5,30 (м, 1H), 5,19 (с, 2Н), 4,75-4,34 (м, 4Н), 3,91 (с, 2Н), 3,51-3,32 (м, 2Н), 2,84-2,72 (м, 1H), 2,35 (с, 3H), 1,74-1,61 (м, 4Н), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 120. Синтез 1-(4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-2-метил-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)этан-1-она
Этап 1.
[00443] 1-(2-хлор-4-{[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)этан-1-он синтезировали способом, аналогичным 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амину, за исключением того, что 2,4-дихлор-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин заменяли 1-{2,4-дихлор-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил}этан-1-оном. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C17H15ClF3N5O3: 429,08; полученное 429,95.
Этап 2.
[00444] В смесь 1-(2-хлор-4-{[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}- 5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)этан-1-она (583 мг, 1,36 ммоль) в EtOH (12 мл) и 1 М HCl (5,4 мл) добавляли порошок Fe (417 мг, 7,46 ммоль). Смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение 5 ч. Добавляли EtOAc и промывали смесь насыщенным NaHCO3, потом сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением 1-(4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-2-хлор-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)этан-1-она(443 мг). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C17H17ClF3N5O: 399,11; полученное 399,90; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,18 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,77 (д, J=5,8 Гц, 1Н), 6,75-6,62 (м, 1Н), 5,57 (с, 2Н), 5,20 (кв, J=7,0 Гц, 1Н), 4,71-4,58 (м, 2Н), 4,51-4,31 (м, 2Н), 2,05 (д, J=9,7 Гц, 3H), 1,45 (дд, J=7,0, 5,4 Гц, 3H).
Этап 3.
[00445] 1-(4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметал)фенил]этал]амино}-2-метил-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)этан-1-он синтезировали способом, аналогичным N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-6-(оксан-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амину, за исключением того, что N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-(оксан-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амин заменяли 1-(4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-2-хлор-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)этан-1-оном. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C18H20F3N5O: 379,16; полученное 380,27; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d4 100°С) δ м. д. 7,17 (с, 1Н), 6,88 (д, J=7,1 Гц, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 5,42-5,30 (м, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,60 (д, J=20,9 Гц, 2Н), 4,42 (д, J=42,1 Гц, 2Н), 2,35 (с, 3H), 2,06 (с, 3H), 1,48 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 121. Синтез N-(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-(пиридин-3-карбонил)-5Н,6Н,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00446] 3-{2,4-дихлор-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбонил}пиридин синтезировали способом, аналогичным 2,4-дихлор-6-(оксан-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидину, за исключением того, что тетрагидро-2H-пиран-4-карбонилхлорид заменяли пиридин-3-карбонилхлоридом. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C12H8Cl2N4O: 294,01; полученное 294,90; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,84 (д, J=2,2 Гц, 1H), 8,75 (дт, J=4,8, 2,3 Гц, 1H), 8,10 (дт, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 7,58 (дт, J=8,5, 4,6 Гц, 1H), 4,99 (д, J=6,9 Гц, 2Н), 4,92 (д, J=3,7 Гц, 2Н).
Этап 2.
[00447] 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-6-(пиридин-3-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амин синтезировали способом, аналогичным 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амину, за исключением того, что 2,4-дихлор-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин заменяли 3-{2,4-дихлор-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбонил}пиридином. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H16ClF3N6O3: 492,09; полученное 492,95; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,83 (д, J=9,7 Гц, 1H), 8,77-8,66 (м, 1H), 8,59 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,45-8,33 (м, 1H), 8,27 (д, J=22,1 Гц, 1H), 8,16-7,92 (м, 1H), 7,64-7,42 (м, 1H), 5,64-5,37 (м, 1H), 4,98-4,35 (м,4Н), 1,74-1,43 (м, 3H).
Этап 3.
[00448] N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-(пиридин-3-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амин синтезировали способом, аналогичным 1-(4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-2-хлор-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)этан-1-ону, за исключением того, что 1-(2-хлор-4-{[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)этан-1-он заменяли 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-6-(пиридин-3-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амином. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H18ClF3N6O: 462,86; полученное 463,0.
Этап 4.
[00449] N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-6-(пиридин-3-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амин синтезировали способом, аналогичным N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-6-(оксан-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амину, за исключением того, что N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-(оксан-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амин заменяли N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-(пиридин-3-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амином. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H21F3N6O: 442,17; полученное 443,17; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6 100°С) δ м. д. 8,82 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 8,74-8,65 (м, 1Н), 8,01 (дт, J=7,9, 2,0 Гц, 1Н), 7,57-7,42 (м, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,86 (с, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 5,40-5,29 (м, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 2,35 (с, 3H), 1,47 (д, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 122. Синтез 4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-N,2-диметил-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамида
Этап 1.
[00450] 2,4-дихлор-N-метил-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид синтезировали способом, аналогичным 2,4-дихлор-6-(оксан-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидину, за исключением того, что тетрагидро-2H-пиран-4-карбонилхлорид заменяли метиламиноформилхлоридом. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C8H8Cl2N4O: 246,01; полученное 247,4; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 6,59-6,48 (м, 1H), 4,68-4,63 (м, 2Н), 4,63-4,58 (м, 2Н), 2,64 (д, J=4,3 Гц, 3H).
Этап 2.
[00451] 2-хлор-N-метил-4-{[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид синтезировали способом, аналогичным 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амину, за исключением того, что 2,4-дихлор-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин заменяли 2,4-дихлор-N-метил-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамидом. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C17H16ClF3N6O3: 444,09; полученное 445,0; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,57 (с, 1Н), 8,37 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,25 (с, 1Н), 6,32 (д, J=4,6 Гц, 1H), 5,53-5,39 (м, 1H), 4,45 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 4,36 (с, 2Н), 2,64 (д, J=4,3 Гц, 3H), 1,54 (д, J=7,0 Гц, 3H).
Этап 3.
[00452] 4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-2-хлор-N-метил-5Н,6Н,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид синтезировали способом, аналогичным 1-(4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-2-хлор-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)этан-1-ону, за исключением того, что 1-(2-хлор-4-{[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)этан-1-он заменяли 2-хлор-N-метил-4-{[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамидом. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C17H16ClF3N6O3: 414,12; полученное 415,0.
Этап 4.
[00453] 4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-N,2-диметил-5Н,6Н,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамид синтезировали способом, аналогичным N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-6-(оксан-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амину, за исключением того, что N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-(оксан-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амин заменяли 4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-2-хлор-N-метил-5Н,6Н,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксамидом. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C18H21F3N6O: 394,17; полученное 395,28; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,51 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,78 (с, 1Н), 6,68 (с, 1H), 6,27 (д, J=4,7 Гц, 1H), 5,53 (с, 2Н), 5,38-5,22 (м, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 2,63 (д, J=4,1 Гц, 3H), 2,31 (с, 3H), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 123. Синтез 4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрила
Этап 1.
[00454] Смесь 2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (300 мг, 0,6 ммоль), Zn(CN)2 (84 мг, 0,72 ммоль) и Pd(PPh3)4 (48,5 мг, 42 мкмоль) в NMP (9 мл) в атмосфере Ar нагревали до 120°С и перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительную аликвоту Zn(CN)2 (84 мг, 0,72 ммоль) и Pd(PPh3)4 (48,5 мг, 42 мкмоль) и перемешивали смесь при 120°С в течение уикенда. Добавляли 2 М NH3 (12 мл) и экстрагировали смесь Et2O (9 × 50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением 6-(морфолин-4-карбонил)-4-{[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрила (480 мг, выход >100%; примечание: неочищенный продукт). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H20F3N7O4: 491,15; полученное 492,66.
Этап 2.
[00455] 4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрил синтезировали способом, аналогичным N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амину, за исключением того, что 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-7-(оксолан-3-илметил)-5Н,6Н,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амин заменяли 6-(морфолин-4-карбонил)-4-{[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрилом. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H22F3N7O2: 461,18; полученное 462,00; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,28 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 5,72-5,51 (м, 2Н), 5,30-5,18 (м, 1Н), 4,78-4,49 (м, 4Н), 3,63 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 3,26 (т, J=4,9 Гц, 4Н), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 124. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-этокси-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00456] Смесь 2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]-этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (400 мг, 0,8 ммоль) и NaOEt (434 мг, 6,38 ммоль) в EtOH (13,4 мл) нагревали до рефлюкса и перемешивали в течение ночи. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, добавляли Н2О и экстрагировали смесь EtOAc (× 3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 2-этокси-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]-этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (81 мг, выход 20%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H25F3N6O5: 510,18; полученное 511,30; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 8,41 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 5,43 (и, J=6,9 Гц, 1Н), 4,77 (д, J=6,2 Гц, 1Н), 4,64 (д, J=2,1 Гц, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 4,21 (дд, J=10,5, 7,1 Гц, 1Н), 4,08 (дкв, J=10,6, 7,0 Гц, 1Н), 3,76-3,70 (м, 4Н), 3,43-3,30 (м, 4Н), 1,66 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,27 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Этап 2.
[00457] N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-этокси-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амин синтезировали способом, аналогичным N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амину, за исключением того, что 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амин заменяли 2-этокси-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]-этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амином. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H27F3N6O3: 480,21; полученное 481,00; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,67 (д, J=7А Гц, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,67 (д, J=2,5 Гц, 1Н), 5,53 (с, 2Н), 5,13 (т, J=7,l Гц, 1Н), 4,58-4,49 (м, 2Н), 4,42 (с, 2Н), 4,13 (кв, J=7,0 Гц, 2Н), 3,62 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,23 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,16 (т, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 125. Синтез N4-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-N2-метил-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2,4-диамина
Этап 1.
[00458] В смесь 2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]-этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (200 мг, 0,4 ммоль) в 1,4-диоксане (2,6 мл) добавляли MeNH2 (3,19 мл, 6,39 ммоль) и ДИПЭА (0,28 мл, 1,6 ммоль). Смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 24 ч, потом растворитель концентрировали при пониженном давлении, добавляли Н2О и экстрагировали смесь EtOAc. Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением N2-метил-6-(морфолин-4-карбонил)-N4-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2,4-диамина (180 мг). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H24F3N7O4: 495,18; полученное 496,00; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,53 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,41 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 6,38 (д, J=4,9 Гц, 1H), 5,42 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 4,56-4,40 (м, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 3,63 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 3,23 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 2,62 (д, J=4,7 Гц, 3H), 1,52 (д, J=7,1 Гц, 3H).
Этап 2.
[00459] N4-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-N2-метил-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2,4-диамин синтезировали способом, аналогичным N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амину, за исключением того, что 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-7-(оксолан-3-илметил)-5Н,6Н,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амин заменяли N2-метил-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2,4-диамином. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H26F3N7O2: 465,21; полученное 465,86; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,18 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,79 (д, J=9,7 Гц, 2Н), 6,67 (д, J=1,9 Гц, 1H), 6,40-6,28 (м, 1H), 5,51 (с, 2Н), 5,21 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,44 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 4,32 (с, 2Н), 3,63 (т, J=4,5 Гц, 4Н), 3,22 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 2,66 (д, J=4,7 Гц, 3H), 1,41 (д, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 126. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифтор-метил)фенил]этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-2-(трифтор-метокси)-5H,6H,7H-пирроло-[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00460] Смесь 2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло-[3,4-d]пиримидин-4-амина (500 мг, 1,0 ммоль) в муравьиной кислоте (12,5 мл) перемешивали при 100°С в течение ночи. Добавляли H2O и экстрагировали смесь ДХМ (× 3). Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток растирали с ДХМ, фильтровали, а фильтрационный осадок промывали ДХМ с получением 6-(морфолин-4-карбонил)-4-{[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-амино}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ола (312 мг, выход 65%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C20H21F3N6O5: 482,15; полученное 483,30; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 10,86 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,90 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 5,51 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 4,66-4,20 (м, 4Н), 3,61 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,23 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H).
Этап 2.
[00461] В смесь продутого воздухом 6-(морфолин-4-карбонил)-4-{[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-5H,6H,7H-пирроло-[3,4-d]-пиримидин-2-ола (290 мг, 0,6 ммоль) в MeNO2 (6 мл) добавляли реагент Тоньи (298 мг, 0,9 ммоль). Смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. Добавляли дополнительную аликвоту реагента Тоньи (99 мг, 0,3 ммоль) и перемешивали смесь при 100°С в течение 4 ч, потом добавляли еще реагент Тоньи (99 мг, 0,3 ммоль) и перемешивали смесь еще в течение 4 ч. Добавляли Н2О и экстрагировали смесь ДХМ (× 3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)-фенил]этил]-2-(трифторметокси)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (130 мг, выход 39%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H20F6N6O5: 550,14; полученное 551,05; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,51 (с, 1H), 8,42 (д, J=7,0 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 5,32 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,76-4,55 (м, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 3,62 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 3,24 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 1,56 (д, J=7,1 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. -55,6, -61,4.
Этап 3.
[00462] N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифтор-метил)фенил]этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-2-(трифторметокси)-5H,6H,7H-пирроло-[3,4-d]пиримидин-4-амин синтезировали способом, аналогичным N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амину, за исключением того, что 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-7-(оксолан-3-илметил)-5Н,6Н,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амин заменяли 6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)-фенил]этил]-2-(трифторметокси)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амином. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H22F6N6O3: 520,17; полученное 521,17; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,25 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,80 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 6,70 (с, 1H), 5,54 (с, 2Н), 5,10 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,61-4,27 (м, 4Н), 3,62 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,24 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 127. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-2-(трифторметил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00463] В смесь 2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]тримидин-4-амина (300 мг, 0,6 ммоль) и Nal (359 мг, 2,4 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) добавляли HI, 57% водный раствор (96 мкл, 0,72 ммоль). Смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи. Добавляли насыщенный водный Na2CO3 и экстрагировали смесь ДХМ (8 × 50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением 2-йод-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина и 2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (приблиз. отношение 4:6, 385 мг). Неочищенный продукт использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C20H20F3IN6O4: 592,05; полученное 593,5.
Этап 2.
[00464] Эту реакцию проводили параллельно в 4 партиях в масштабе, проиллюстрированном ниже.
[00465] В смесь AgF (22,4 мг, 0,18 ммоль) и CF3SiMe3 (0,12 мл, 0,8 ммоль), перемешиваемую в ДМФ (1,9 мл) в атмосфере Ar в течение 20 мин, добавляли Cu (16,8 мг, 0,26 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 2 ч, потом добавляли смесь 2-йод-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина и 2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (отношение 4:6; 95 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи. Объединенные реакционные смеси экстрагировали Et2O (8 × 40 мл), а объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифтор-метил)фенил]этил]-2-(трифторметил)-5Н,6Н,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (210 мг, 61%). Неочищенный продукт использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H20F6N6O4: 534,14; полученное 535,05.
Этап 3.
[00466] N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-2-(трифторметил)-5Н,6Н,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амин синтезировали способом, аналогичным N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амину, за исключением того, что 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-7-(оксолан-3-илметил)-5Н,6Н,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амин заменяли 6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифтор-метил)фенил]этил]-2-(трифторметил)-5Н,6Н,7H-пирроло [3,4-d]пиримидин-4-амином. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H22F6N6O2: 504,17; полученное 505,18. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,24 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,70 (с, 1H), 5,56 (с, 2Н), 5,34-5,13 (м, 1H), 4,62 (с, 4Н), 3,63 (т, J=5,2 Гц, 4Н), 3,26 (т, J=4,9 Гц, 4Н), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 128. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-этил-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00467] В смесь N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (250 мг, 0,53 ммоль), Cs2CO3 (519 мг, 1,59 ммоль) и Pd(dppf)Cl2⋅CH2Cl2 (26 мг, 0,03 ммоль) в ТГФ (1 мл) в атмосфере Ar добавляли триэтилборат, 1 М раствор в гексане (1,06 мл, 1,06 ммоль). Смесь нагревали до рефлюкса и перемешивали в течение ночи, потом добавляли 1 М HCl и перемешивали смесь при кт в течение 1 ч. Добавляли NaHCO3, экстрагировали смесь ДХМ, а объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-этил-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (66 мг, выход 27%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H27F3N6O2: 464,21; полученное 465,15; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,51 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 5,52 (с, 2Н), 5,29 (кв, J=7,6 Гц, 1Н), 4,59-4,50 (м, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 3,73-3,54 (м, 4Н), 3,24 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 2,63-2,54 (м, 2Н), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,11 (т, J=7,6 Гц, 3H).
Пример 129. Синтез (4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)-фенил]этил]амино}-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил) метанола
Этап 1.
[00468] В продутую Ar смесь 2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (1,0 г, 2,0 ммоль), CS2CO3 (976 мг, 3,0 ммоль) и винилтрифторбората калия (348 мг, 2,60 ммоль) в EtOH (40 мл) добавляли Pd(PPh3)4 (231 мг, 0,2 ммоль). Смесь нагревали до 140°С под микроволновым излучением и перемешивали в течение 30 мин, потом фильтровали через слой целита®, а фильтрационный осадок промывали EtOAc. Фильтрат промывали H2O и экстрагировали водный слой EtOAc (× 3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 2-этенил-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (682 мг, выход 69%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H23F3N6O4: 492,17; полученное 593,1; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,58 (с, 1Н), 8,33 (д, J=1,8 Гц, 2Н), 7,83 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,69-7,51 (м, 1Н), 6,49 (дд, J=17,3, 10,3 Гц, 1Н), 6,29 (дд, J=17,3, 2,5 Гц, 1Н), 5,59-5,45 (м, 1Н), 4,73-4,32 (м, 4Н), 3,64 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,25 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 1,56 (д, J=7,0 Гц, 3H).
Этап 2.
[00469] В смесь 2-этенил-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)-фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (682 мг, 1,39 ммоль) в ТГФ (5,7 мл), ацетона (5,7 мл) и Н2О (5,7 мл) добавляли 4-метилморфолин Диоксид (649 мг, 5,54 ммоль) и OsO4, 2,5% масс, в t-BuOH (0,59 мл, 0,058 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 12 ч, потом добавляли раствор бисульфита натрия и экстрагировали смесь EtOAc (× 2). Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали, растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 1-[6-(морфолин-4-карбонил)-4-{[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил]этан-1,2-диола (417 мг, выход 61%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H25F3N6O6: 526,18; полученное 527,15; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,64-8,57 (м, 1Н), 8,34 (с, 1H), 8,32 (с, 1Н), 7,86 (т, J=6,6 Гц, 1Н), 5,60 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 4,71 (дд, J=28,0, 6,4 Гц, 1Н), 4,64-4,55 (м, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 4,46-4,37 (м, 1H), 4,35-4,19 (м, 1H), 3,63 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,25 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 1,55 (д, J=7,1 Гц, 3H).
Этап 3.
[00470] В смесь 1-[6-(морфолин-4-карбонил)-4-{[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-амино}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил]этан-1,2-диола (417 мг, 0,79 ммоль) в МеОН (6,5 мл) и Н2О (6,5 мл) добавляли NaIO4 (508 мг, 2,38 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 12 ч, потом добавляли Н2О и экстрагировали смесь EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали, растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 6-(морфолин-4-карбонил)-4-{[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбальдегида (287 мг, выход 73%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H21F3N6O5: 494,15; полученное 495,00; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,68 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,34 (с, 2Н), 8,19 (д, J=7,5 Гц, 1H), 5,69-5,48 (м, 1H), 4,83-4,48 (м, 4Н), 3,64 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,27 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 1,60 (д, J=7,1 Гц, 3H).
Этап 4.
[00471] В смесь 6-(морфолин-4-карбонил)-4-{[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]-этил]амино}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбальдегида (90 мг, 0,18 ммоль) в МеОН (0,6 мл) при 0°С добавляли NaBH4 (69 мг, 0,18 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, потом добавляли ледяную H2O (10 мл) и концентрировали растворитель при пониженном давлении. Остаток экстрагировали ДХМ, объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали, а растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением [6-(морфолин-4-карбонил)-4-{[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил]-метанола (82 мг, выход 91%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H23F3N6O5: 496,17; полученное 497,6.
Этап 5.
[00472] (4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)-фенил]этил]амино}-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил)метанол синтезировали способом, аналогичным N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амину, за исключением того, что 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-7-(оксолан-3-илметил)-5Н,6Н,7H,8H,9N-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амин заменяли [6-(морфолин-4-карбонил)-4-{[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил]-метанолом. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H25F3N6O3: 466,19; полученное 467,18; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,64 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,84 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,68 (с, 1Н), 5,57-5,49 (м, 2Н), 5,46-5,30 (м, 1H), 4,70 (т, J=5,7 Гц, 1H), 4,61-4,47 (м, 4Н), 4,30 (д, J=5,7 Гц, 2Н), 3,70-3,57 (м, 4Н), 3,29-3,19 (м, 4Н), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 348. (R)-(4-((1-(3-(дифторметил)-2-фторфенил)этил)амино)-2-(гидроксиметил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-d] пиримидин-6-ил)(морфолино)метанона
[00473] (R)-(4-((1-(3-(дифторметил)-2-фторфенил)этил)амино)-2-(гидроксиметил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-(1]пиримидин-6-ил)(морфолино)метанон синтезировали способом, аналогичным примеру 129.
Пример 130. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-(аминометил)-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00474] В продутую Ar смесь 2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (329 мг, 0,66 ммоль) и сложного пинаколового эфира N-Boc-аминометилбороновой кислоты (507 мг, 1,97 ммоль) в 1,4-диоксане (6,6 мл) добавляли K2CO3 (182 мг, 1,31 ммоль) в Н2О (3,9 мл). Смесь продували Ar еще в течение 15 мин, потом добавляли Pd(dppf)Cl2 (48 мг, 66 мкмоль). Смесь нагревали до 120°С под микроволновым излучением и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли дополнительное количество сложного пинаколового эфира N-Boc-аминометилбороновой кислоты (169 мг, 0,66 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (24 мг, 33 мкмоль), нагревали смесь до 120°С под микроволновым излучением и перемешивали в течение 5 ч. Смесь фильтровали через слой целита®, а фильтрационный осадок промывали МеОН. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил N-{[6-(морфолин-4-карбонил)-4-{[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил]метил}карбамата (440 мг). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C26H32F3N7O6: 595,24; полученное 596,05.
Этап 2.
[00475] трет-бутил N-[(4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил)метил]карбамат синтезировали способом, аналогичным N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амину, за исключением того, что 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амин заменяли трет-бутил N-{[6-(морфолин-4-карбонил)-4-{[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-5Н,6Н,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил]метил}карбаматом. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C26H34F3N7O4: 565,60; полученное 566,20.
Этап 3.
[00476] В смесь трет-бутил N-[(4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил)метил]карбамата (325 мг, 0,57 ммоль) в ДХМ (4,9 мл) при 0°С добавляли 4 М HCl в 1,4-диоксане (1,9 мл, 7,5 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до кт и перемешивали в течение ночи, потом разделяли между ДХМ и насыщенным NaHCO3. Водную фазу экстрагировали ДХМ (× 2), объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-(аминометил)-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (50 мг, выход 19%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H26F3N7O2: 465,21; полученное 465,93; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6] δ м. д. 7,59 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,84 (с, 1H), 6,79 (с, 1H), 6,67 (с, 1H), 5,52 (с, 2Н), 5,37-5,26 (м, 1H), 4,59-4,45 (м, 4Н), 3,63 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,55 (с, 2Н), 3,24 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 2,02 (шир. с, 2Н), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 349. (R)-(2-(аминометил)-4-((1-(3-(дифторметил)фенил)этил)амино)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-d]пиримидин 6-ил)(морфолино)метанон
[00477] (R)-(2-(аминометил)-4-((1-(3-(дифторметил)фенил)этил)амино)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)(морфолино)метанон синтезировали способом, аналогичным примеру 130.
Пример 350. (R)-(2-(аминометил)-4-((1-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанон
[00478] (R)-(2-(аминометил)-4-((1-(3-(трифторметил)фенил)этил)амино)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)(4-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанон синтезировали способом, аналогичным примеру 130.
Пример 131. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифтор-метил)фенил]этил]-2-бром-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00479] В смесь 2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]-этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (200 мг, 0,4 ммоль) в MeCN (5 мл) добавляли TMSBr (122 мг, 0,8 ммоль). Смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение ночи. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, остаток разводили в водном NaHCO3 и экстрагировали EtOAc (× 3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (248 мг). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C20H20BrF3N6O4: 544,07; полученное 546,80; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,55 (т, J=1,9 Гц, 1H), 8,37 (д, J=2,0 Гц, 1H), 8,27 (с, 2Н), 5,53-5,34 (м, 1H), 4,52 (кв, J=14,5, 13,3 Гц, 4Н), 3,62 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,24 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 1,55 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Этап 2.
[00480] N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифтор-метил)фенил]этил]-2-бром-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амин синтезировали способом, аналогичным N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амину, за исключением того, что 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амин заменяли 2-бром-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амином. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C20H22BrF3N6O2: 514,09; полученное 515,04; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,09 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,81 (с, 1Н),6,76 (с, 1Н), 6,71 (д, J=1,9 Гц, 1Н), 5,57 (с, 2Н), 5,18 (т, J=7,1 Гц, 1Н), 4,64-4,38 (м, 4Н), 3,62 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,23 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 132. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-(дифторметил)-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00481] В смесь 6-(морфолин-4-карбонил)-4-{[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбальдегида (257 мг, 0,52 ммоль) в ДХМ (5,1 мл) добавляли DAST (42 мг, 0,26 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи, потом добавляли насыщенный NaHCO3 и экстрагировали смесь ДХМ. Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением 2-(дифторметил)-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (219 мг, выход 82%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H21F5N6O4: 516,15; полученное 517,0.
Этап 2.
[00482] N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-(дифторметил)-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амин синтезировали способом, аналогичным N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амину, за исключением того, что 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амин заменяли 2-(дифторметил)-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амином. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H23F5N6O2: 486,18; полученное 487,19; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,00 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,59 (т, J=54,6 Гц, 1H), 5,55 (с, 2Н), 5,38-5,25 (м, 1H), 4,65-4,53 (м, 4Н), 3,64 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,26 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. -61,3, -118,2 (дд, J=54,6, 6,1 Гц).
Пример 133. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифтор-метил)фенил]этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-2-(оксетан-3-ил-окси)-5H,6H,7H-пирроло [3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00483] В смесь 3-оксетанола (222 мг, 2,99 ммоль) в ТГФ (8,6 мл) добавляли трет-бутоксид калия (363 мг, 2,99 ммоль). Смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 15 мин, потом охлаждали до кт и добавляли (R)-(4-((1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2-хлор-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-с1]пиримидин-6-ил)(морфолино)метанон (300 мг, 0,6 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение ночи, потом добавляли Н2О и экстрагировали смесь EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный продукт растирали с i-PrOH, фильтровали, растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифтор-метил)фенил]этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-2-(оксетан-3-ил-окси)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (11,7 мг, выход 4%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C23H27F3N6O4: 508,20; полученное 509,22; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,77 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 5,56 (с, 2Н), 5,28 (т, J=5,6 Гц, 1H), 5,15-5,04 (м, 1H), 4,81 (т, J=6,9 Гц, 1Н), 4,60 (т, J=7,0 Гц, 1H), 4,55-4,45 (м, 3H), 4,43 (с, 2Н), 4,34-4,23 (м, 1H), 3,62 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 3,23 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 1,42 (д, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 134. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-йодо-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00484] N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-йод-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амин синтезировали способом, аналогичным N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амину, за исключением того, что 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-7-(оксолан-3-илметил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[4,5-d]азепин-4-амин заменяли 1:1 смесью 2-йод-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина и 2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-H-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H22F6N6O2: 562,33; полученное 563,11; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,98 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,82 (с, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 5,57 (с, 2Н), 5,16 (т, J=7,4 Гц, 1H), 4,49 (д, J=15,4 Гц, 4Н), 3,61 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,23 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 135. Синтез N-{[3-амино-5-(трифторметил)фенил]-метил}-2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло-[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00485] Смесь 4-{2,4-дихлор-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбонил}морфолина (250 мг, 0,82 ммоль) и HCl-соли [3-нитро-5-(трифторметил)фенил]метанамина (222 мг, 0,87 ммоль) в безводном ДМСО (7,5 мл) продували Ar. Добавляли ДИПЭА (575 мкл, 3,3 ммоль) и нагревали смесь до 150°С под микроволновым излучением в течение 1 ч. Добавляли H2O и Et2O и экстрагировали водный слой Et2O (× 3). Объединенные органические слои промывали H2O, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, а растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением 2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-N-{[3-нитро-5-(трифторметил)-фенил]метил}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (200 мг, выход 50%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C19H18ClF3N6O4: 486,10; полученное 487,10.
Этап 2.
[00486] Порошок Fe (126 мг, 2,26 ммоль) и 1 М HCl (1,64 мл, 1,64 ммоль) добавляли в смесь 2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-N-{[3-нитро-5-(трифторметил)-фенил]метил}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (200 мг, 0,41 ммоль) в EtOH (4,1 мл). Смесь нагревали до 70°С и перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали через целит®, фильтрационный осадок промывали МеОН, а растворитель концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ, промывали NaHCO3 и экстрагировали водный слой ДХМ (× 3). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-{[3-амино-5-(трифторметил)фенил]метил}-2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (32 мг, выход 17%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C19H20ClF3N6O2: 456,13; полученное 457,14; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,31 (т, J=5,7 Гц, 1Н), 6,81-6,41 (м, 3H), 5,60 (с, 2Н), 4,59-4,43 (м, 6Н), 3,61 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,23 (т, J=4,2 Гц, 4Н).
Пример 136. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[5,4-с]азепин-4-амина
Этап 1.
[00487] Смесь 1-трет-бутил 3-этил 4-оксоазепан-1,3-дикарбоксилата (3,0 г, 10,5 ммоль), HCl-соли ацетамидина (1,19 г, 12,61 ммоль) и K2CO3 (2,18 г, 15,77 ммоль) в МеОН (42 мл) и Н2О (12 мл) в атмосфере Ar нагревали до 50°С и перемешивали в течение ночи. Смесь подкисляли 1 М HCl и экстрагировали ДХМ (9 × 100 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил 2-метил-4-оксо-3H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[5,4-с]азепин-6-карбоксилата (1,89 г, выход 64%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C14H21N3O3: 279,16; полученное 280,15; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м. д. 13,09 (с, 1Н), 4,54-4,38 (м, 2Н), 3,69-3,62 (м, 2Н), 2,96-2,85 (м, 2Н), 2,47 (с, 3H), 1,99-1,88 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н).
Этап 2.
[00488] Смесь Ph3P (1,83 г, 6,98 ммоль) и N-хлорсукцинимида (0,93 г, 6,98 ммоль) в 1,4-диоксане (39 мл) перемешивали в атмосфере Ar при кт в течение 30 мин. Добавляли трет-бутил 2-метил-4-оксо-3H,4H,5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[5,4-с]азепин-6-карбоксилат (1,3 г, 4,65 ммоль), нагревали смесь до 70°С и перемешивали в течение 4 ч. Добавляли Et3N (130 мкл) и концентрировали растворитель при пониженном давлении. Остаток разделяли между H2O и ДХМ и экстрагировали водный слой ДХМ (3 × 40 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением mpem-бутил 4-хлор-2-метил-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[5,4-с]азепин-6-карбоксилата (1,14 г, выход 82%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C14H20ClN3O2: 297,12; полученное 298,05; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 4,70-4,59 (м, 2Н), 3,62 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,11-2,98 (м, 2Н), 2,53 (с, 3H), 1,83-1,72 (м, 2Н), 1,32 (с, 9Н).
Этап 3.
[00489] Смесь трет-бутил 4-хлор-2-метил-5Н,6Н,7H,8H,9H-пиримидо[5,4-с]азепин-6-карбоксилата (850 мг, 2,86 ммоль) и HCl-соли 3-(1-аминоэтил)-5-(трифторметил)анилина (723 мг, 3,0 ммоль) растворяли в ДМСО (17 мл). Смесь продували Ar и одной частью добавляли ДИПЭА (2 мл, 11,4 ммоль). Смесь нагревали до 150°С под микроволновым излучением и перемешивали в течение 5 ч, потом разводили Et2O и H2O и экстрагировали водный слой Et2O (16 × 50 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил 4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-2-метил-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[5,4-с]азепин-6-карбоксилата (140 мг, выход 11%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C23H30F3N5O2: 465,23; полученное 466,4.
Этап 4.
[00490] В смесь mpem-бутил 4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-2-метил-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[5,4-с]азепин-6-карбоксилата (130 мг, 0,28 ммоль) в ДХМ (2,3 мл) в атмосфере Ar добавляли 4 М НС1 в 1,4-диоксане (0,9 мл, 3,63 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи, а растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением HCl-соли N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-5H,6H,7H,8H,9H-пиримидо[5,4-с]азепин-4-амина (86 мг, выход 84%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C18H22F3N5: 365,18; полученное 366,25; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,50 (м, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 6,94 (д, J=10,9 Гц, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 5,52-5,44 (м, 1Н), 4,53-4,48 (м, 2Н), 3,40-3,33 (м, 2Н), 3,19-3,14 (м, 2Н), 1,98-1,91 (м, 2Н), 1,57 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 1,35 (с, 3Н).
Этап 5.
[00491] В смесь HCl-соли N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-5Н,6Н,7H,8H,9H-пиримидо[5,4-с]азепин-4-амина (0,12 г, 0,33 ммоль) в ДХМ (3,6 мл) и Et3N (0,23 мл, 1,64 ммоль) при 0°С в атмосфере Ar добавляли раствор морфолин-4-карбонилхлорида (52 мг, 0,34 ммоль) в ДХМ (0,2 мл). Смесь нагревали до кт и перемешивали в течение ночи, потом растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-метил-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,-7H,8H,9H-пиримидо[5,4-с]азепин-4-амина (27 мг, выход 17%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C23H29F3N6O2: 478,23; полученное 479,2; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,05 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 6,92 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 5,46 (с, 2Н), 5,28 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 3,57-3,46 (м, 6Н), 3,04-2,97 (м, 5Н), 2,77 (д, J=8,7 Гц, 3Н), 2,22 (с, 3Н), 1,83-1,71 (м, 2Н), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 137. Синтез 2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил]-5Н,6Н,7Н-пирроло [3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00492] В смесь HCl-соли (1Н)-1-[3-(трифторметил)фенил]этан-1-амина (388 мг, 1,71 ммоль) и трет-бутил 2,4-дихлор-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (500 мг, 1,72 ммоль) в ДМА (1,72 мл) добавляли ДИПЭА (598 мкл, 3,44 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, потом разводили H2O и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали, а растворитель удаляли при пониженном давлении с получением трет-бутил 2-хлор-4-{[(1Н)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил]амино}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (673 мг), который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C20H23ClF3N4O2: 443,2; полученное 443,4.
Этап 2.
[00493] трет-бутил 2-хлор-4-{[(1R)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил]амино}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилат (673 мг, 1,51 ммоль) растворяли в 4 М HCl в 1,4-диоксане/МеОН (3 мл). Смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение 1 ч, потом растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (181 мг, выход 35%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C15H15ClF3N4: 343,1; полученное 343,2.
Этап 3.
[00494] В смесь 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (90 мг, 0,26 ммоль) в ДХМ (0,7 мл) при 0°С добавляли раствор морфолин-4-карбонилхлорида (1 мл; 0,79 ммоль) и Et3N(180 мкл, 1,30 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до кт и перемешивали в течение 1 ч, потом растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1Н)-1-[3-(трифторметил)фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (29 мг, выход 24%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C20H22ClF3N5O2: 456,1; полученное 456,5; 1Н ЯМР (500 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,71 (д, J=2,1 Гц, 1Н), 7,68-7,64 (м, 1Н), 7,56-7,49 (м, 2Н), 5,43 (кв, J=7,1 Гц, 1Н), 4,62 (д, J=2,5 Гц, 2Н), 4,56 (дт, J=5,0, 2,2 Гц, 2Н), 3,74-3,69 (м, 4Н), 3,37-3,33 (м, 4Н), 1,59 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
[00495] Примеры в таблице 5 ниже синтезировали способом, аналогичным примеру 137.
Пример 165. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-амина
Этап 1.
[00496] В смесь 3-[(1R)-1-аминоэтил]-5-(трифторметил)анилина (82 мг, 0,40 ммоль) и 2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-6-карбоновой кислоты (100 мг, 0,40 ммоль) в ДМА (1 мл) добавляли ДИПЭА (140 мкл, 0,81 ммоль). Смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение ночи, а растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-6-карбоновой кислоты (167 мг), которую использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C18H19ClF3N4O2: 415,1; полученное 415,4.
Этап 2.
[00497] В смесь 4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-6-карбоновой кислоты (167 мг, 0,40 ммоль) и морфолина(35 мкл, 0,40 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли ДИПЭА (210 мкл, 1,21 ммоль) и Т3Р, 50% масс. в ДМФ (384 мкл, 0,61 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, потом смесь разводили Н2О (по меньшей мере 25% по объему) и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-амина (42 мг, выход 21%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H26ClF3N5O2: 484,2; полученное 484,4; 1H ЯМР (500 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 6,94 (с, 1Н), 6,90 (дт, J=7,4, 1,9 Гц, 1Н), 6,80 (т, J=1,9 Гц, 1Н), 5,35 (дт, J=12,2, 6,9 Гц, 1Н), 3,67 (дддд, J=23,6, 19,2, 7,8, 5,0 Гц, 8Н), 3,15 (м, 1Н), 2,82-2,62 (м, 2Н), 2,58 (дд, J=8,9, 6,8 Гц, 2Н), 2,06-1,94 (м, 1Н), 1,84 (дтд, J=13,4, 11,2, 5,5 Гц, 1Н), 1,54 (дд, J=7,1, 1,1 Гц, 3Н).
Пример 166 (также пример 48). Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-6-(азетидин-3-сульфонил)-2-хлор-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00498] В смесь HCl-соли N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (200 мг,0,51 ммоль) и ТЭА (352 мкл, 2,53 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли трет-бутил 3-(хлорсульфонил)азетидин-1-карбоксилат (129 мг, 0,51 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, а растворитель удаляли при пониженном давлении с получением трет-бутил 3-[(4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-2-хлор-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)сульфонил]азетидин-1-карбоксилата (292 мг), который использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C23H29ClF3N6O4S: 577,2; полученное 577,5.
Этап 2.
[00499] трет-бутил 3-[(4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-2-хлор-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)сульфонил]азетидин-1-карбоксилат (292 мг, 0,51 ммоль) растворяли в 4 М HCl в 1,4-диоксане/МеОН (1 мл). Смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение 1 ч, растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-6-(азетидин-3-сульфонил)-2-хлор-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (29 мг, выход 12%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C18H21ClF3N6O2S: 477,1; полученное 477,4; 1Н ЯМР (500 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 6,93-6,87 (м, 2Н), 6,83-6,79 (м, 1Н), 5,32 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 4,63-4,54 (м, 3Н), 4,53-4,49 (м, 2Н), 4,27 (д, J=7J Гц, 4Н), 1,53 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 167. Синтез [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-этил)фенил]этил]амино]-5,7-Дигидропирроло[3,4-d|пиримидин-6-ил]-(4-метокситетрагидропиран-4-ил)метанона
Этап 1.
[00500] Смесь 2-[3-[(1R)-1-аминоэтил]фенил]-2,2-дифтор-этанола (100 мг, 0,5 ммоль), (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-(4-метокситетрагидропиран-4-ил)метанона (165 мг, 0,5 ммоль) и ДИПЭА (260 мкл, 1,49 ммоль) в и-BuOH (3 мл) нагревали до 80°С и перемешивали в течение 5 ч. Смесь фильтровали, а фильтрат очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-этил)фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-(4-метокситетрагидропиран-4-ил)метанона (35 мг, выход 14%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C23H28ClF2N4O4: 497,18; полученное 497,1; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,33 (шир. дд, J=11,5, 8,1, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,55-7,51 (м, 1Н), 7,46 (дт, J=7,5, 3,8 Гц, 1Н), 7,43-7,38 (м, 1Н), 5,64 (т, J=6,3 Гц, 1Н), 5,35 (кв, J=6,9 Гц, 1Н), 4,89-4,76 (м, 2Н), 4,60-4,46 (м, 2Н), 3,85 (дт, J=14,4, 6,4 Гц, 2Н), 3,19 (с, 3Н), 3,21-3,12 (м, 3Н), 1,97-1,84 (м, 4Н), 1,51 (т, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 168. Синтез [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-этил)фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона
Этап 1.
[00501] Смесь 2-[3-[(1R)-1-аминоэтил]фенил]-2,2-дифтор-этанола (100 мг, 0,5 ммоль), (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (151 мг, 0,5 ммоль) и ДИПЭА (260 мкл, 1,49 ммоль) в n-BuOH (3 мл) нагревали до 80°С и перемешивали в течение 5 ч. Смесь фильтровали, а фильтрат очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-этил)фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (35 мг, выход 15%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H25ClF2N5O3: 468,16; полученное 468,1; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,17 (шир. д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,50 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,44 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,38 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 5,62 (т, J=6,4 Гц, 1Н), 5,33 (м, 1Н), 4,61-4,43 (м, 4Н), 3,83 (дт, J=14,2, 6,4 Гц, 2Н), 3,67-3,59 (м, 4Н), 3,28-3,20 (м, 4Н), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Примеры 169 и 170. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-морфолино-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-амина
Этап 1.
[00502] В смесь 4-морфолиноциклогексанона (4,0 г, 21,8 ммоль) и диметилкарбоната (40 мл, 475 ммоль) добавляли NaH, 60% дисперсия в масле (1,75 г, 43,7 ммоль). Смесь нагревали до рефлюкса и перемешивали в течение 2 ч, потом добавляли H2O (50 мл) и подкисляли смесь водной HCl до рН ~5. Смесь экстрагировали EtOAc (50 мл ×5), сушили над Na2SO4, фильтровали, а растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением метил 5-морфолино-2-оксо-циклогексанкарбоксилата (4 г, выход 76%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C12H20NO4: 242,13; полученное 242,1.
Этап 2.
[00503] В смесь метил 5-морфолино-2-оксо-циклогексанкарбоксилата (4,0 г, 16,6 ммоль) и мочевины (4,44 мл, 82,9 ммоль) в EtOH (100 мл) добавляли NaOMe (4,48 г, 82,9 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 16 ч, потом добавляли Н2О (50 мл) и подкисляли смесь водной HCl до рН ~5. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток растирали с EtOAc (40 мл) при 50°С в течение 30 мин. Смесь фильтровали, а остаток сушили в вакууме с получением 6-морфолино-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2,4-диола (4 г). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C12H18N3O3: 252,13; полученное 252,1.
Этап 3.
[00504] Смесь 6-морфолино-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-2,4-диола (1,0 г, 4 ммоль) и POCl3 (10 мл) нагревали до 100°С и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, добавляли Н2О (20 мл) и доводили рН до ~8 с помощью водного NaHCO3. Смесь экстрагировали EtOAc (30 мл ×4), объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали растворитель при пониженном давлении с получением 4-(2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-6-ил)морфолина (230 мг, выход 17%; примечание: чистота 85%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C12H16Cl2N3O: 288,06; полученное 288,0.
Этап 4.
[00505] В смесь 4-(2,4-дихлор-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-6-ил)морфолина (200 мг, 0,69 ммоль) и 3-[(1R)-1-аминоэтил]-5-(трифторметил)анилина (213 мг, 1,04 ммоль) в t-BuOH (2 мл) добавляли ДИПЭА (604 мкл, 3,47 ммоль). Смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 10 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли Н2О (20 мл) и экстрагировали смесь EtOAc (20 мл ×4). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-морфолино-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-амина (50 мг, выход 15%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H26ClF3N5O: 456,17; полученное 456,2; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 6,91-6,94 (м, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 5,34-5,40 (м, 1Н), 3,78 (т, J=3,6 Гц, 4Н), 2,82 (д, J=4,4 Гц, 5Н), 2,69-2,73 (м, 3Н), 2,44-2,33 (м, 1Н), 2,21 (д, J=12,4 Гц, 1Н), 1,68-1,70 (м, 1Н), 1,56 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Этап 5.
[00506] N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-морфолино-5,6,7,8-тетрагидрохиназолин-4-амин разделяли посредством СФХ с получением каждого энантиомера (60 мг и 52 мг). Энантиомер 1: ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H26ClF3N5O: 456,17; полученное 456,0; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 6,91-6,94 (м, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 5,34-5,40 (м, 1Н), 3,75 (т, J=3,6 Гц, 4Н), 2,69-2,76 (м, 8Н), 2,36-2,37 (м, 1Н), 2,21 (д, J=12,4 Гц, 1Н), 1,56-1,64 (м, 1Н), 1,54 (д, J=7,2 Гц, 3Н). Энантиомер 2: ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H26ClF3N5O: 456,17; полученное 456,0; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 6,90-6,93 (м, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 5,33-5,36 (м, 1Н), 3,75 (т, J=3,6 Гц, 4H), 2,66-2,70 (м, 8Н), 2,31-2,38 (м, 1Н), 2,20 (д, J=12,4 Гц, 1Н), 1,56-1,63 (м, 1Н), 1,55 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
[00507] Следующие примеры 431-444, приведенные в таблице 6, синтезировали способом, аналогичным примерам 169 и 170.
Пример 171. Синтез [2-хлор-4-[1-[3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-этил)фенил]этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона
[00508] В смесь 2-метилпропан-2-сульфинамида (400 мг, 3,3 ммоль) и этил 2-(3-ацетилфенил)-2,2-дифторацетата (400 мг, 1,65 ммоль) в ТГФ (5 мл) при кт добавляли Ti(OEt)4 (1,03 мл, 4,95 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 11 ч. Смесь охлаждали до -5°С, добавляли МеОН (67 мкл, 1,65 ммоль) и LiBH4 (36 мг, 1,65 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч, потом охлаждали до 0°С, добавляли Н2О (10 мл) и экстрагировали EtOAc (15 мл × 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл), сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали с получением N-[1-[3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-этил)фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (90 мг, выход 18%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C14H22F2NO2S: 306,13; полученное 306,0; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 7,55 (с, 1H), 7,49-7,42 (м, 3H), 4,56 (м, 1Н), 3,97 (дт, J=12,4, 3,6 Гц, 2Н), 3,47 (д, J=3,6 Гц, 1H), 2,81 (шир. с, 1H), 1,55 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,23 (с, 9Н).
Этап 2.
[00509] В смесь N-[1-[3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-этил)фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (90 мг, 0,29 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли 4 М HCl в МеОН (147 мкл, 0,58 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 12 ч, потом нейтрализовали до рН ~7 добавлением NaOH в МеОН, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали ДХМ/МеОН (5: 1), а объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[3-(1-аминоэтил)фенил]-2,2-дифтор-этанола (55 мг, выход 93%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C10H14F2NO: 202,10; полученное 202,1; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,46 (шир. с, 2Н), 7,69 (с, 1H), 7,64 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,59-7,50 (м, 2Н), 5,69 (т, J=6,0 Гц, 1H), 4,48 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 3,87 (дт, J=14,2, 6,0 Гц, 2Н), 1,51 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Этап 3.
[00510] Смесь 2-[3-(1-аминоэтил)фенил]-2,2-дифтор-этанола (55 мг, 0,27 ммоль), (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (83 мг, 0,27 ммоль) и ДИПЭА (143 мкл, 0,82 ммоль) в n-BuOH (2 мл) нагревали до 80°С и перемешивали в течение 24 ч. Смесь фильтровали, а фильтрат очищали посредством препаративной ВЭЖХ (х 2) с получением [2-хлор-4-[1-[3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-этил)фенил]этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (18 мг, выход 14%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H25ClF2N5O3: 468,16; полученное 468,1; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,59 (с, 1Н), 7,51 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 7,46-7,39 (м, 2Н), 5,43 (кв, J=6,8 Гц, 1Н), 4,62-4,60 (м, 2Н), 4,57-4,55 (м, 2Н), 3,88 (дт, J=13,2, 1,6 Гц, 2Н), 3,75-3,69 (м, 4Н), 3,38-3,33 (м, 4Н), 1,59 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 176. Синтез (R)-5-((1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)амино)-1-метил-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-3,4-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-она
Этап 1.
[00511] В раствор 4,6-дихлорпиримидин-5-карбальдегида (7,5 г, 42 ммоль) в ДХЭ (80 мл) и НОАс (8 мл) добавляли тетрагидропиран-4-амин (6,4 г, 64 ммоль) и NaBH(ОАс)3 (27 г, 127 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, а потом разводили Н2О. Смесь использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C10H13Cl2N3O: 262,0; полученное 262,0.
Этап 2.
[00512] В раствор N-[(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)метил]тетрагидропиран-4-амина (12 г, 46 ммоль) в H2O (100 мл) и ТГФ (100 мл) добавляли (Вос)2O (30 г, 137 ммоль) и Na2CO3 (9,7 г, 92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч и потом разводили H2O. Смесь экстрагировали EtOAc, объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью силикагелевой колонки с получением трет-бутил N-[(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)метил]-N-тетрагидропиран-4-ил-карбамата (13 г, выход 78%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C15H21Cl2N3O3: 362,1; полученное 362,3.
Этап 3.
[00513] Раствор трет-бутил N-[(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)метил]-N-тетрагидропиран-4-ил-карбамата (13 г, 36 ммоль) в ТГФ (40 мл) и NH3 (30% в H2O, 80 мл) перемешивали при 45°С в течение 16 ч. После охлаждения до кт добавляли воду и экстрагировали смесь EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил N-[(4-амино-6-хлор-пиримидин-5-ил)метил]-N-тетрагидропиран-4-ил-карбамата (4,1 г, выход 33%). 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ=8,24 (с, 1H), 4,62 (с, 2Н), 4,00-3,96 (м, 2Н), 3,49-3,47 (м, 1H), 3,33-3,27 (м, 2Н), 2,20-2,11 (м, 2Н), 1,61 (с, 1H), 1,52 (с, 9Н), 1,48-1,44 (м, 2Н).
Этап 4.
[00514] Раствор трет-бутил N-[(4-амино-6-хлор-пиримидин-5-ил)метил]-N-тетрагидропиран-4-ил-карбамата (4,1 г, 12 ммоль) в HCl/МеОН (4 М, 60 мл) перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток разводили МеОН. Раствор доводили до рН ~12 добавлением MeOH/NaOH до рН -12. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 6-хлор-5-[(тетрагидропиран-4-иламино)метил]пиримидин-4-амина (4,1 г, неочищенный). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C11H19N4O2: 239,1; полученное 239,1.
Этап 5.
[00515] В раствор 6-хлор-5-[(тетрагидропиран-4-иламино)метил]пиримидин-4-амина (4,1 г, 17 ммоль) в МеОН (60 мл) добавляли CH3ONa (4,56 г, 84,5 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток разводили Н2О и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, а растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 6-метокси-5-[(тетрагидропиран-4-иламино)метил]пиримидин-4-амина (3,1 г, выход 77%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C11H19N4O2: 239,1; полученное 239,1.
Этап 6.
[00516] В раствор 6-метокси-5-[(тетрагидропиран-4-иламино)метил]пиримидин-4-амина (3,1 г, 13 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли трифосген (39 г, 130 ммоль) в ДХМ (15 мл) при 0°С. ТЭА (54 мл, 390 ммоль) добавляли при 0° и перемешивали смесь при 0°С в течение 30 мин. Охлаждающую баню убирали и оставляли реакционную смесь перемешиваться при 25°С в течение 2 ч. Добавляли водный NaHCO3 и экстрагировали смесь EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 5-метокси-3-тетрагидропиран-4-ил-1,4-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2-она (1,5 г, выход 44%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C12H16N4O3: 265,1; полученное 265,1.
Этап 7.
[00517] В раствор 5-метокси-3-тетрагидропиран-4-ил-1,4-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин -2-она (400 мг, 1,5 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавляли К2СО3 (418 мг, 3,0 ммоль) и CH3I (188 мкл, 3,0 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили Н2О и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной ТСХ с получением 5-метокси-1-метил-3-тетрагидропиран-4-ил-4Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-она (135 мг, выход 32%). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ=8,44 (с, 1H), 4,67-4,62 (м, 1H), 4,25 (с, 2Н), 4,08-4,05 (м, 2Н), 4,01 (с, 3H), 3,57-3,50 (м, 2Н), 3,39 (с, 3H), 1,95-1,91 (м, 2Н), 1,69-1,63 (м, 2Н).
Этап 8.
[00518] Раствор 5-метокси-1-метил-3-тетрагидропиран-4-ил-4Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-она (135 мг, 485 мкмоль) в HBr (33% в АсОН, 2,5 мл, 15 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до кт растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 5-гидрокси-1-метил-3-тетрагидропиран-4-ил-4Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-она (130 мг, неочищенный). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C12H16N4O3: 265,1; полученное 265,1.
Этап 9.
[00519] В раствор 5-гидрокси-1-метил-3-тетрагидропиран-4-ил-4Н-пиримидо[4,5-d] пиримидин-2-она (130 мг, 492 мкмоль) и 3-[(1R)-1-аминоэтил]-5-(трифторметил)анилина (110 мг, 541 мкмоль) в ДМФ (2 мл) добавляли ВОР (326 мг, 738 мкмоль) и ДБУ (222 мл, 1,48 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разводили H2O и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 5-[[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-1-метил-3-тетрагидропиран-4-ил-4Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-она (20 мг, выход 9%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H26F3N6O2: 451,2; полученное 451,2; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ=8,14 (с, 1H), 6,94 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 6,84 (с, 1H), 5,42-5,30 (м, 1H), 4,60-4,48 (м, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 4,08-4,03 (м, 2Н), 3,61-3,47 (м, 2Н), 3,28 (с, 3H), 2,12-2,00 (м, 2Н), 1,64 (м, 2Н), 1,56 (д, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 348. Синтез (4-{[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]амино}-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил)метанола
Этап 1.
[00520] N-[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]-2-этенил-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло-[3,4-d]пиримидин-4-амин синтезировали способом, аналогичным 2-этенил-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амину, за исключением того, что 2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-R-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амин заменяли 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амином с получением (1,95 г, выход 100%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H24F3N5O2: 447,19; полученное 448,40; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,79 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,0 Гц, 1H), 7,27 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,22 (т, J=54,3 Гц, 1H), 6,46 (дд, J=17,3, 10,3 Гц, 1H), 6,23 (дд, J=17,3, 2,5 Гц, 1H), 5,66-5,52 (м, 1H), 5,48 (дд, J=10,3, 2,5 Гц, 1H), 4,71-4,40 (м, 4Н), 3,63 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 3,25 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H).
Этап 2.
[00521] В смесь N-[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]-2-этенил-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (1,93 г, 4,31 ммоль) в t-BuOH (92,6 мл) и H2O (92,6 мл) добавляли K3[Fe(CN)6] (5,11 г, 15,5 ммоль), К2СО3 (2,14 г, 15,5 ммоль) и DABCO (34 мг, 0,30 ммоль), а потом - дигидрат осмата калия (VI) (16 мг, 0,04 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 12 ч, потом добавляли раствор бисульфита натрия и экстрагировали смесь EtOAc (х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 1-(4-{[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]амино}-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил)этан-1,2-диола (1,40 г, выход 68%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H26F3N5O4: 481,19; полученное 482,10; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,82 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,49 (т, J=7,0 Гц, 1H), 7,29 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,22 (т, J=54,4 Гц, 1H), 5,61 (кв, J=6,7 Гц, 1H), 4,68 (д, J=5,9 Гц, 1H), 4,66-4,49 (м, 4Н), 4,44 (т, J=6,0 Гц, 1H), 4,39-4,12 (м, 1H), 3,64 (т, J=5,6, 3,7 Гц, 4Н), 3,58-3,39 (м, 2Н), 3,25 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 1,51 (д, J=7,0 Гц, 3H).
Этап 3.
[00522] В смесь 1-(4-{[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]амино}-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил)этан-1,2-диола (1,40 г, 2,9 ммоль) в ДХМ (89,7 мл) и H2O (11,2 мл) добавляли силикагель (22,4 г) и NaIO4 (1,87 г, 8,7 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 12 ч, потом фильтровали через слой целита®, а фильтрационный осадок промывали ДХМ. Фильтрат разводили Н2О и разделяли слои, потом водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-{[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]амино}-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбальдегида (1,26 г, выход 96%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H22F3N5O3: 449,17; полученное 450,05; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 9,66 (с, 1H), 8,14 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,67 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,51 (т, J=7,1 Гц, 1Н), 7,30 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 7,24 (т, J=54,4 Гц, 1H), 5,75-5,64 (м, 1Н), 4,86-4,29 (м, 4Н), 3,65 (т, J=5,6, 3,7 Гц, 4Н), 3,27 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 1,55 (д, J=7,0 Гц, 3H).
Этап 4.
[00523] (4-{[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]амино}-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил)метанол синтезировали способом, аналогичным [6-(морфолин-4-карбонил)-4-{[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил]-метанолу, за исключением того, что 6-(морфолин-4-карбонил)-4-{[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]-этил]амино}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбальдегид заменяли 4-{[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]амино}-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбальдегидом с получением (120 мг, выход 70%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 7,78 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,50 (т, J=7,1 Гц, 1H), 7,29 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,22 (т, J=54,4 Гц, 1H), 5,66 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,67 (т, J=5,9 Гц, 1H), 4,63-4,46 (м, 4Н), 4,34-4,18 (м, 2Н), 3,64 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,26 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 445. (R)-5-((1-(3-(дифторметил)-2-фторфенил)этил)амино)-1,7-диметил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)-3,4-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1H)-он
[00524] (R)-5-((1-(3-(дифторметил)-2-фторфенил)этил)амино)-1,7-диметил-3-(1-метилпиперидин-4-ил)-3,4-дигидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2(1Н)-он синтезировали способом, аналогичным примеру 176.
Пример 446. Синтез [2-(азетидин-3-ил)-4-[[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фтор-фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона
Этап 1.
[00525] В раствор трет-бутил 3-цианоазетидин-1-карбоксилата(1 г, 5,49 ммоль) в EtOH (25 мл) добавляли водн. гидроксиламин (181,26 мг, 5,49 ммоль, 1 мл) в атмосфере N2. Смесь нагревали до 80°С, перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил 3-(N-гидроксикарбамимидоил)азетидин-1-карбоксилата (1,3 г, неочищенный). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C9H18N3O3: 216,1; полученное 216,2; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=9,10 (с, 1H), 5,48 (с, 2Н), 3,89 (с, 4Н), 3,09-3,23 (м, 1H), 1,38 (с, 9Н).
Этап 2.
[00526] В раствор трет-бутил 3-(N-гидроксикарбамимидоил)азетидин-1-карбоксилата (1 г, 4,65 ммоль) в МеОН (25 мл) добавляли Ni Ренея (200 мг, 2,33 ммоль) в атмосфере N2. Суспензию дегазировали в условиях вакуума и несколько раз продували Н2. Смесь перемешивали в атмосфере Н2 при 0°С в течение 8 часов. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил 3-карбамимидоилазетидин-1-карбоксилата (900 мг, неочищенный). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C9H18N3O2: 200,1; полученное 200,2; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=5,99 (с, 2Н), 3,96-3,77 (м, 4Н), 3,25-3,07 (м, 1H), 1,41-1,31 (м, 9Н).
Этап 3.
[00527] В раствор трет-бутил 3-карбамимидоилазетидин-1-карбоксилата (800 мг, 4,02 ммоль) и O1-бензил О3-этил 4-оксопирролидин-1,3-дикарбоксилата (1,29 г, 4,42 ммоль) в t-BuOH (16 мл) одной частью добавляли ТЭА (1,22 г, 12,05 ммоль, 1,68 мл) при кт в атмосфере N2. Смесь нагревали до 100°С, перемешивали в течение 4 часов. Реакцию медленно гасили Н2О (20 мл), а потом экстрагировали EtOAc (50 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением бензил 2-(1-трет-бутоксикарбонилазетидин-3-ил)-4-гидрокси-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (1,3 г, выход 75,92%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H27N4O5: 427,2; полученное 427,3.
Этап 4.
[00528] В смесь бензил 2-(1-трет-бутоксикарбонилазетидин-3-ил)-4-гидрокси-5,7-дигидропирроло [3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (800 мг, 1,88 ммоль) и (1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фтор-фенил]этанамина (425,85 мг, 2,25 ммоль) в ДМФ (16 мл) одной частью добавляли ВОР (1,33 г, 3,00 ммоль), ДБУ (856,74 мг, 5,63 ммоль, 848,26 мкл) при 15°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 15°С в течение 12 часов. Реакцию медленно гасили Н2О (20 мл), а потом экстрагировали EtOAc (20 мл × 3). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (20 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением бензил 2-(1-трет-бутоксикарбонилазетидин-3-ил)-4-[[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фтор-фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (300 мг, выход 26,76%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C31H35F3N5O4: 598,3; полученное 598,4.
Этап 5.
[00529] В раствор бензил 2-(1-трет-бутоксикарбонилазетидин-3-ил)-4-[[(1H)-1-[3-(дифторметил)-2-фтор-фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (100 мг, 167,33 мкмоль) в МеОН (2 мл) добавляли Pd/C (10 мг) в атмосфере N2. Суспензию дегазировали в условиях вакуума и несколько раз продували H2. Смесь перемешивали в атмосфере Н2 при кт в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил-3-[4-[[(1H)-1-[3-(дифторметил)-2-фтор-фенил]этил]амино]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил]азетидин-1-карбоксилата (70 мг, выход 90,26%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C23H29F3N5O2: 464,2; полученное 464,4.
Этап 6.
[00530] В раствор трет-бутил 3-[4-[[(1H)-1-[3-(дифторметил)-2-фтор-фенил]этил]амино]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил]азетидин-1-карбоксилата (70 мг, 151,03 мкмоль) и морфолин-4-карбонилхлорида (22,59 мг, 151,03 мкмоль, 17,65 мкл) в ТГФ (1 мл) одной частью добавляли ТЭА (61,13 мг, 604,11 мкмоль, 84,08 мкл) при кт в атмосфере N2. Смесь перемешивали при кт в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил 3-[4-[[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фтор-фенил]этил]амино]-6-(морфолин-4-карбонил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил]азетидин-1-карбоксилата (43 мг, выход 49,38%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C28H36F3N6O4: 577,3; полученное 577,2.
Этап 7.
[00531] В смесь трет-бутил 3-[4-[[(1H)-1-[3-(дифторметил)-2-фтор-фенил]этил]амино]-6-(морфолин-4-карбонил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил]азетидин-1-карбоксилата (43 мг, 74,57 мкмоль) в МеОН (2 мл) одной частью добавляли HCl/МеОН (4 М, 1 мл) при кт в атмосфере N2. Смесь перемешивали при кт в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-(азетидин-3-ил)-4-[[(1H)-1-[3-(дифторметил)-2-фтор-фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил] морф олино метано на (12 мг, выход 33,56%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C23H28F3N6O2: 477,2; полученное; 477,2; 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ=7,55-7,62 (м, 1H), 7,44-7,51 (м, 1H), 7,22-7,28 (м, 1H), 6,85-7,16 (м, 1H), 5,67-5,75 (м, 1H), 4,66-4,72 (м, 2Н), 4,58-4,64 (м, 2Н), 4,18-4,37 (м, 3H), 4,09-4,17 (м, 1H), 3,98-4,09 (м, 1H), 3,71-3,77 (м, 4Н), 3,35-3,40 (м, 4Н), 1,59-1,63 (м, 3H).
Пример 447. (R)-(4-((1-(3-(дифторметил)-2-фторфенил)этил)амино)-2-(1-метилазетидин-3-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)(морфолино)метанон
[00532] (R)-(4-((1-(3-(дифторметил)-2-фторфенил)этил)амино)-2-(1-метилазетидин-3-ил)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)(морфолино)метанон синтезировали способом, аналогичным примеру 446.
Пример 448. Синтез (R)-N-(1-(3-амино-5-(трифторметил)фенил)этил)-2-хлор-6-((1-(метоксиметил)циклобутил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d] пиримидин-4 амина
Этап 1
[00533] В смесь 3-[(1R)-1-аминоэтил]-5-(трифторметил)анилина (4,02 г, 19,6 ммоль) и трет-бутил 2,4-дихлор-5Н,6Н,7Н,8Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-карбоксилата (6,00 г, 19,7 ммоль) в ДМА (40 мл) добавляли ДИПЭА (30,0 мл, 172 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при кт. Реакцию гасили водой, экстрагировали EtOAc, обрабатывали солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении до красного масла, этот материал очищали посредством флэш-хроматографии с получением трет-бутил 4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-2-хлор-5Н,6Н,7Н,8Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-карбоксилата (6,92 г, выход 74%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H26ClF3N5O2: 472,2; полученное 472,3.
Этап 2
[00534] В раствор трет-бутил 4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-2-хлор-5Н,6Н,7Н,8Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-6-карбоксилата (6,92 г, 14,6 ммоль) в метаноле (10 мл), добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (30 мл, 120 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 1 часа, потом концентрировали в вакууме с получением N-[(17?)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2,6-дихлор-5Н,6Н,7Н,8Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-4-амина (5,32 г, выход 89%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C16H18ClF3N5: 372,1; полученное 372,4.
Этап 3
[00535] В раствор N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2,6-дихлор-5Н,6Н,7Н,8Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-4-амина (106 мг, 260 мкмоль) и триэтиламина (358 мкл, 2,58 ммоль) в ДХМ (5,0 мл) при -40°С добавляли 1-(метоксиметил)циклобутан-1-сульфонилхлорид (159 мг, 578 мкмоль). Охлаждающую баню убирали и перемешивали реакционную смесь при кт в течение 2 суток. Потом реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а полученное в результате твердое вещество очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-{[1-(метоксиметил)циклобутил]сульфонил}-5Н,6Н,7Н,8Н-пиридо[4,3-d]пиримидин-4-амина (37,7 мг, выход 27%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H28ClF3N5O3S: 534,15; полученное 534,5; 1Н ЯМР (500 МГц, Метанол-d4) δ 6,83 (с, 1Н), 6,80 (с, 1H), 6,70 (с, 1Н), 5,28 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 4,19-4,10 (м, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 3,55-3,47 (м, 2Н), 3,15 (с, 3H), 2,65-2,56 (м, 4Н), 2,09-1,91 (м, 4Н), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3H).
[00536] Следующие примеры 449 459, приведенные в таблице 7, синтезировали способом, аналогичным примеру хх.
Примеры 538 и 460. Синтез (2-хлор-4-(((1R)-1-(3-(дифтор(морфолин-3-ил)метил)фенил) этил) амино)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)(морфолино)метанона (пример 538) и (2-хлор-4-(((1R)-1-(3-(дифтор(4-метилморфолин-3-ил)метил)фенил)этил)амино)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-и]пиримидин-6-ил)(морфолино)метанона (пример 460)
[00537] В смесь трет-бутил 3-(3-бромбензоил)морфолин-4-карбоксилата (1,1 г, 2,97 ммоль) в BAST (10 мл) добавляли МеОН (12,0 мкл, 297 мкмоль) при 25°С. Смесь перемешивали при 50°С в течение 6 ч, потом гасили H2O (5 мл), экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил 3-[(3-бромфенил)-дифтор-метил]морфолин-4-карбоксилата (500 мг, выход 43%). 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,70-7,58 (м, 2Н), 7,48-7,35 (м, 2Н), 4,42-4,23 (м, 2Н), 3,95-3,83 (м, 2Н), 3,69-3,58 (м, 1H), 3,47-3,40 (м, 1H), 1,31-1,22 (м, 9Н).
Этап 2.
[00538] Смесь трет-бутил 3-[(3-бромфенил)-дифтор-метил]морфолин-4-карбоксилата (500 мг, 1,27 ммоль), трибутил(1-этоксивинил)станнана (691 мг, 1,91 ммоль), ТЭА(444 мкл, 3,19 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (89,5 мг, 127 мкмоль) в диоксане (5 мл) продували N2, потом смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч в атмосфере N2. Реакцию гасили 2 М водным раствором HCl (5 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч, потом фильтровали. Фильтрат экстрагировали EtOAc (30 мл × 2), а объединенные органические экстракты обрабатывали водой (20 мл) и KF (100 мг) и перемешивали смесь в течение 2 ч. Смесь фильтровали, а органический слой обрабатывали солевым раствором (5 мл), сушили над Na2SO3, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной ТСХ с получением трет-бутил 3-[(3-ацетилфенил)-дифтор-метил]морфолин-4-карбоксилата (300 мг, выход 66%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 8,17-8,08 (м, 2Н), 7,80-7,58 (м, 2Н), 4,48-4,24 (м, 2Н), 3,92 (д, 2Н), 3,65 (дд, J=12,8, 4,0 Гц, 1H), 3,53-3,38 (м, 2Н), 2,66 (с, 3H), 1,29-1,16 (м, 9Н).
Этап 3.
[00539] В раствор трет-бутил 3-[(3-ацетилфенил)-дифтор-метил]морфолин-4-карбоксилата (270 мг, 760 мкмоль) в ТГФ (2 мл) добавляли Ti(OEt)4 (473 мкл, 2,28 ммоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамид (184 мг, 1,52 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 7 ч. После охлаждения до -4°С, добавляли МеОН (30,7 мкл, 760 мкмоль), а потом - LiBH4 (49,6 мг, 2,28 ммоль), и перемешивали смесь при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь медленно вливали в H2O (4 мл) и ТГФ (4 мл), фильтровали через целит®, промывали ТГФ и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной ТСХ с получением трет-бутил 3-[[3-[(1R)-1-[[(R)-трет-бутилсульфинил]амино]этил]фенил]-дифтор-метил]морфолин-4-карбоксилата (220 мг, 63%). 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,58-7,37 (м, 4Н), 4,58-4,50 (м, 1Н), 4,22-4,14 (м, 1H), 3,95-3,86 (м, 1Н), 3,58 (дд, J=12,4, 3,6 Гц, 1H), 3,51-3,35 (м, 2Н), 1,53 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,39-1,25 (м, 9Н), 1,24 (с, 9Н).
Этап 4.
[00540] В раствор трет-бутил 3-[[3-[(1R)-1-[[(1R)-трет-бутилсульфинил]амино]этил]фенил]-дифтор-метил]морфолин-4-карбоксилата (270 мг, 586 мкмоль) в МеОН (2 мл), добавляли 4 М раствор HCl в МеОН (293 мкл, 1,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин, потом гасили добавлением NaOH до рН=7. Полученную в результате смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил 3-[[3-[(1R)-1-аминоэтил]фенил]-дифтор-метил]морфолин-4-карбоксилата (200 мг, выход 96%). 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,61-7,34 (м, 4Н), 4,26-4,16 (м, 2Н), 4,01-3,85 (м, 2Н), 3,64-3,60 (м, 1H), 3,57-3,37 (м, 3H), 1,52-1,41 (м, 3H), 1,38-1,16 (м, 9Н).
Этап 5.
[00541] В смесь трет-бутил 3-[[3-[(1R)-1-аминоэтил]фенил]-дифтор-метил]морфолин-4-карбоксилата (100 мг, 280 мкмоль) в t-BuOH (2 мл) добавляли ДИПЭА (97,7 мкл, 561 мкмоль) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанон (128 мг, 421 мкмоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 1 часа, потом гасили добавлением H2O, экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO3, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной ТСХ с получением трет-бутил 3-[[3-[(1R)-1-[[2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино]этил]фенил]-дифтор-метил]морфолин-4-карбоксилата (80 мг, выход 46%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C29H38ClF2N6O5: 623,2; полученное 623,2.
Этап 6.
[00542] Раствор 3-[[3-[(1R)-1-[[2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино]этил]фенил]-дифтор-метил]морфолин-4-карбоксилата (80 мг, 128,39 мкмоль) в 4 М растворе HCl в метаноле (32 мкл, 128 мкмоль) перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1H)-1-[3-[дифтор(морфолин-3-ил)метил]фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (27,0 мг, выход 40%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C24H30ClF2N6O3: 523,2; полученное 523,2; 1Н ЯМР (400 МГц, Метаноле) 5 м. д. 7,60-7,53 (м, 2Н), 7,47 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,39 (д, J=7,2 Гц, 1H), 5,39 (кв, J=6,4 Гц, 1H), 4,62-4,56 (м, 4Н), 3,80-3,67 (м, 6Н), 3,53-3,41 (м, 3H), 3,38-3,34 (м, 4Н), 2,94-2,88 (м, 2Н), 1,60 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Этап 7.
[00543] В раствор [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-[дифтор(морфолин-3-ил)метил]фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (50 мг, 96 мкмоль) в АсОН (1,2 мл) и ДХМ (3 мл) добавляли NaBH(OAc)3 (50,7 мг, 239 мкмоль) и параформальдегид (50 мг). реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч, потом концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1H)-1-[3-[дифтор-(4-метилморфолин-3-ил)метил]фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (30 мг, выход 58%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C25H32ClF2N6O3: 537,2; полученное 537,2; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,55-7,50 (м, 2Н), 7,44-7,33 (м, 2Н), 5,40-5,31 (м, 1H), 4,63-4,54 (м, 4Н), 3,74-3,65 (м, 5Н), 3,51-3,41 (м, 2Н), 3,45-3,35 (м, 4Н), 3,25-3,16 (м, 2Н), 2,93-2,84 (м, 1H), 2,81-2,74 (м, 1H), 2,53-2,45 (м, 3H), 2,43-2,37 (м, 1H), 1,59 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 461. Синтез (4-((1-(5-амино-2-фтор-3-(трифторметил)фенил)этил)амино)-2-хлор-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)(морфолино)метанона
Этап 1.
[00544] В раствор HCl-соли 3-(1-аминоэтил)-4-фтор-5-(трифторметил)анилина (5,0 мг, 19 мкмоль) в t-BuOH (0,5 мл) добавляли ДИЭА (10,1 мкл, 58,0 мкмоль) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанон (5,86 мг, 19,3 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, потом концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [4-[1-[5-амино-2-фтор-3-(трифторметил)фенил]этиламино]2-хлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (3,0 мг, выход 32%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C20H22ClF4N6O2: 489,1; полученное 489,1; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 6,90-6,87 (м, 1Н), 6,83-6,79 (м, 1H), 5,62-5,45 (м, 1Н) 4,73-4,54 (м, 4Н), 3,76-3,71 (м, 4 Н), 3,39-3,30 (м, 4Н), 1,55 (д, J=7,0 Гц, 3H).
Пример 462. Синтез 2-хлор-4-((1-(3-(пентафтор-16-сульфанеил)фенил)этил)амино)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)(морфолино)метанона
Этап 1.
[00545] В смесь 1-[3-(пентафтор-сульфанил)фенил]этанона (100 мг, 406 мкмоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамида (98,5 мг, 812 мкмоль) в ТГФ (1,5 мл) добавляли Ti(OEt)4 (253 мкл, 1,22 ммоль) при 25°С.Реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 3 ч. Потом смесь охлаждали до 0°С, потом добавляли LiBH4 (8,85 мг, 406 мкмоль) и МеОН (16,4 мкл, 406 мкмоль) и перемешивали смесь при 0°С в течение 30 мин. Смесь гасили добавлением Н2О при 0°С и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 2-метил-N-[1-[3-(пентафтор-сульфанил)фенил]этил]пропан-2-сульфинамида (60 мг, выход 42%). 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ м. д. 7,77-7,66 (м, 2Н), 7,55-7,51 (м, 1H), 7,50-7,44 (м, 1Н), 4,67-4,58 (м, 1H), 3,49-3,45 (м, 1H), 1,56 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,25 (с, 9Н).
Этап 2.
[00546] В раствор 2-метил-N-[1-[3-(пентафтор-сульфанил)фенил]этил]пропан-2-сульфинамида (60 мг, 170 мкмоль, 1 экв.) в МеОН (0,5 мл) добавляли 4 М HCl в МеОН (128 мкл, 512 мкмоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 1-[3-(пентафтор-сульфанил)фенил]этанамина (60 мг). 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ м. д. 7,93 (с, 1Н), 7,77 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,69 (д, J=7,1 Гц, 1Н), 7,54-7,48 (м, 1H), 3,82-3,81 (м, 1H), 1,75-1,66 (м, 3H).
Этап 3.
[00547] В раствор 1-[3-(пентафтор-сульфанил)фенил]этанамина (60 мг, 240 мкмоль) в n-BuOH (2 мл) добавляли (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пирамидин-6-ил)-морфолинометанон (73,6 мг, 243 мкмоль) и ДИЭА (211 мкл, 1,21 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч, и потом концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[1-[3-(пентафтор-сульфанил)фенил]этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона(26 мг, выход 20%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C19H22ClF5N5O2S: 514,1; полученное 514,1; 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ м. д. 7,80-7,78 (м, 1H), 7,72-7,67 (м, 1H), 7,57-7,53 (м, 1H), 7,51-7,44 (м, 1H), 5,50-5,43 (м, 1H), 4,91 (д, J=6,2 Гц, 1H), 4,66-4,54 (м, 4Н), 3,77-3,69 (м, 4Н), 3,39-3,30 (м, 4Н), 1,65 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 463. Синтез (2-хлор-4-((1-(3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)фенил)-2-фторэтил)амино)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)(морфолино)метанона
[00548] В раствор этил 2-(3-ацетилфенил)-2,2-дифторацетата (14,0 г, 57,8 ммоль) в MeCN (140 мл) добавляли NBS (10,3 г, 57,8 ммоль) и TsOH⋅H2O (11,0 г, 57,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 15 ч, потом смесь добавляли в ледяную воду и нейтрализовали NaHCO3. Смесь экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением этил 2-[3-(2-бромацетил) фенил]-2,2-дифторацетата (8,0 г, выход 43%). 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ м. д. 8,23 (с, 1H), 8,14 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,87 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,63 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,47 (с, 2Н), 4,33 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Этап 2.
[00549] Раствор KF (452 мг, 7,79 ммоль), TBAF⋅3H2O (3,68 г, 11,7 ммоль) и ZnF2 (1,61 г, 15,6 ммоль) в MeCN (50 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч, потом добавляли этил 2-[3-(2-бромацетил)фенил]-2,2-дифторацетат (5,0 г, 16 ммоль) и перемешивали смесь при 80°С в течение 10 ч. Потом реакционную смесь добавляли в ледяную воду, экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением этил 2,2-дифтор-2-[3-(2-фторацетил)фенил] ацетата (2,3 г, выход 57%). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ м. д. 8,15 (с, 1Н), 8,06 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,89 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,64 (т, J=8,0 Гц, 1H), 5,54 (д, J=46,8 Гц, 2Н), 4,33 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 1,33 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Этап 3.
[00550] В раствор этил 2,2-дифтор-2-[3-(2-фторацетил)фенил]ацетата (0,50 г, 1,9 ммоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамида (256 мг, 2,11 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли Ti(OEt)4 (1,20 мл, 5,76 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 10 ч, потом охлаждали до 0°С. Добавляли МеОН (77,8 мкл, 1,92 ммоль) и LiBH4 (83,7 мг, 3,84 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь добавляли в ледяную воду, фильтровали, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ТСХ с получением N-[1-[3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-этил)фенил]-2-фтор-этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (0,30 г, выход 48%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C14H21F3NO2S: 324,1; полученное 324,1.
Этап 4.
[00551] В смесь N-[1-[3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-этил)фенил]-2-фтор-этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (100 мг, 309 мкмоль) в МеОН (1 мл) добавляли 4 М раствор HCl в МеОН (232 мкл, 928 мкмоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, потом обрабатывали 1 М раствором NaOH в МеОН для доведения до рН=8 и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[3-(1-амино-2-фтор-этил) фенил]-2, 2-дифтор-этанола (55 мг, неочищенный). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C10H13F3NO: 220,0; полученное 220,1.
Этап 5.
[00552] В раствор 2-[3-(1-амино-2-фтор-этил) фенил]-2,2-дифтор-этанола (50 мг, 230 мкмоль) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (69,2 мг, 228 мкмоль) в n-BuOH (1 мл) добавляли ДИЭА (79,5 мкл, 456 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч, потом фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[1-[3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-этил)фенил]-2-фтор-этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (20 мг, выход 18%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H24ClF3N5O3: 486,1; полученное 486,1. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,63 (с, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,52-7,44 (м, 2Н), 5,76-5,64 (м, 1Н), 4,78 (д, J=6,4 Гц, 1H), 4,67 (с, 2Н), 4,66 (с, 1H), 4,59 (с, 2Н), 3,89 (t,J=13,2 Гц, 2Н), 3,77-3,68 (м, 4Н), 3,40-3,34 (м, 4Н).
Примеры 464 и 465. Синтез (2-хлор-4-(((R)-1-((R)-2-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)этил)амино)-5,7-дигидро-6H-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)(морфолино)метанона и (2-хлор-4-(((R)-1-((S)-2-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)этил)амино)-5,7-дигидро-6Н-1пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)(морфолино)метанона
Этап 1.
[00553] В смесь (4-броминдан-2-ил)метанола (900 мг, 3,96 ммоль) в ДХМ (3 мл) добавляли имидазол (1,08 г, 15,6 ммоль) и TBSCl (1,19 г, 7,93 ммоль) и перемешивали смесь при 25°С в течение 90 мин. Потом реакцию гасили H2O, экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной ТСХ с получением (4-броминдан-2-ил)метокси-трет-бутил-диметилсилана (990 мг, выход 73%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,25 (д, J=7,8, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 7,01 (м, 1Н), 3,64-3,55 (м, 2Н), 3,15-3,07 (м, 1Н), 3,05-2,95 (м, 1Н), 2,71-2,60 (м, 3H), 0,88 (с, 9Н), 0,05 (с, 6Н).
Этап 2.
[00554] В смесь (4-броминдан-2-ил)метокси-трет-бутил-диметилсилана (990 мг, 2,90 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли 2,5 М раствор n-BuLi в гексанах (2,32 мл, 5,80 ммоль) при -78°С в атмосфере N2 и перемешивали смесь при -78°С в течение 2 ч. Потом добавляли раствор N-метокси-N-метилацетамида (449 мг, 4,35 ммоль) в ТГФ (2 мл) при -30°С в атмосфере N2 и перемешивали смесь при -30°С в течение 1 ч. Реакцию гасили добавлением Н2О, потом экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной ТСХ с получением 1-[2-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]индан-4-ил]этанона (290 мг, выход 33%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,70 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,36 (д, J=7,3 Гц, 1H), 7,22 (т, J=7,6 Гц, 1H), 3,54 (д, J=6,5 Гц, 2Н), 3,23 (д, J=8,2 Гц, 1H), 3,05-2,95 (м, 2Н), 2,75-2,68 (м, 1H), 2,62-2,54 (м, 1H), 2,51 (с, 3H), 0,87 (с, 9Н), 0,04 (с, 6Н).
Этап 3.
[00555] В смесь 1-[2-[[трет-бутил(диметил)силил]оксиметил]индан-4-ил]этанона (270 мг, 887 мкмоль) в ТГФ (2 мл) добавляли Ti(OEt)4 (607 мг, 2,66 ммоль) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамид (215 мг, 1,77 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 7 ч. Смесь охлаждали до -4°С, потом добавляли МеОН (35,9 мкл, 887 мкмоль) и LiBH4 (58,0 мг, 2,66 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 1 ч. Смесь медленно вливали в 1:1 Н2О/ТГФ, потом фильтровали через целит®, промывали ТГФ и выпаривали фильтрат при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной ТСХ с получением (R)-N-((1R)-1-(2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (200 мг, выход 55%). 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,21 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,15-7,08 (м, 2Н), 4,60-4,56 (м, 1H), 3,64-3,59 (м, 2Н), 3,01-2,95 (м, 2Н), 2,85-2,61 (м, 3H), 1,48 (д, J=6,7 Гц, 3H), 1,21 (с, 9Н), 0,91 (с, 9Н), 0,07 (с, 6Н).
Этап 4.
[00556] В смесь (R)-N-((1R)-1-(2-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)-2,3-дигидро-1Н-инден-4-ил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (200 мг, 488 мкмоль) в МеОН (3 мл) добавляли 4 М раствор HCl в МеОН (1,22 мл, 4,88 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением (4-((R)-1-аминоэтил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)метанола (93 мг, неочищенный). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C12H18NO: 192,0; полученное 192,0.
Этап 5.
[00557] В смесь (4-((R)-1-аминоэтил)-2,3-дигидро-1Н-инден-2-ил)метанола (40 мг, 87 мкмоль, выход 33%) в t-BuOH (2 мл) добавляли ДИЭА (60,1 мкл, 345 мкмоль) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанон (34,9 мг, 115 мкмоль) при 25°С. Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч, потом концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-[(2R)-2-(гидроксиметил)индан-4-ил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (12,6 мг, выход 32%) и [2-хлор-4-[[(1R)-1-[(2S)-2-(гидроксиметил)индан-4-ил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (5,5 мг, выход 14%).
[00558] Данные для [2-хлор-4-[[(1R)-1-[(2R)-2-(гидроксиметил)индан-4-ил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона:
[00559] ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C23H29ClN5O3: 458,2; полученное 458,2; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,17-7,06 (м, 3H), 5,36 (д, J=7,1 Гц, 1H), 4,60-4,52 (м, 4Н), 3,74-3,69 (м, 4Н), 3,64-3,59 (м, 1H), 3,53 (д, J=7,5 Гц, 1H), 3,36-3,32 (м, 4Н), 3,10-3,02 (м, 2Н), 2,97-2,91 (м, 1Н), 2,78 (д, J=5,5 Гц, 1H), 2,71-2,63 (м, 1Н), 1,53 (д, J=6,8 Гц, 3H).
[00560] Данные для [2-хлор-4-[[(1R)-1-[(2S)-2-(гидроксиметил)индан-4-ил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона:
[00561] ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C23H29ClN5O3: 458,2; полученное 458,2; 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,16-7,07 (м, 3H), 5,38-5,30 (м, 1Н), 4,59-4,55 (м, 4Н), 3,69-3,73 (м, 4Н), 3,56 (д, J=6,4 Гц, 2Н), 3,34 (д, J=5,1 Гц, 4Н), 3,05-2,95 (м, 2Н), 2,77-2,69 (м, 3H), 1,52 (д, J=7,1 Гц, 3H).
Пример 466. Синтез [2-хлор-4-[[(1R)-1-(3,3-дифтор-2Н-бензофуран-7-ил)этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона
Этап 1.
[00562] В раствор (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометано на (65,0 мг, 214 мкмоль) в t-BuOH (1,5 мл) добавляли (1R)-1-(3,3-дифтор-2Н-бензофуран-7-ил)этанамин гидрохлорид (58,4 мг, 248 мкмоль) и ДИЭА (187 мкл, 1,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч, потом концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-(3,3-дифтор-2Н-бензофуран-7-ил)этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (23 мг, выход 23%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H23ClF2N5O3: 466,1; полученное 466,1; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,50-7,45 (м, 1H), 7,45-7,41 (м, 1H), 7,09-7,03 (м, 1H), 5,54-5,47 (м, 1Н), 4,72 (т, J=16,1 Гц, 2Н), 4,66-4,54 (м, 4Н), 3,76-3,68 (м, 4Н), 3,39-3,33 (м, 4Н), 1,58 (д, J=7,1 Гц, 3H).
Пример 467. Синтез [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-(1,1-дифторэтил)фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона
Этап 1.
[00563] В раствор (1R)-1-[3-(1,1-дифторэтил)фенил]этанамина (60,0 мг, 324 мкмоль) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (98,2 мг, 324 мкмоль) в t-BuOH (2 мл) добавляли ДИЭА (169 мкл, 972 мкмоль). Смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч, потом добавляли в ледяную воду, экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-(1,1-дифторэтил)фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (60 мг, выход 40%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H25ClF2N5O2: 452,2; полученное 451,9; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,58 (с, 1Н), 7,54-7,46 (м, 1H), 7,45-7,37 (м, 2Н), 5,41 (кв, J=6,4 Гц, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 3,75-3,68 (с, 4Н), 3,38-3,30 (с, 4Н), 1,90 (т, J=18,4 Гц, 3H), 1,58 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 468. Синтез [2-хлор-4-[[(1R)-1-(3-фторбензофуран-7-ил)этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-формолинометанона
Этап 1.
[00564] Смесь (1H)-1-(3-фторбензофуран-7-ил)этанамина (50,0 мг, 279 мкмоль), (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (102 мг, 335 мкмоль) и ДИЭА (243 мкл, 1,40 ммоль) в t-BuOH (1 мл) продували N2 и потом перемешивали при 90°С в течение 15 ч. Потом смесь концентрировали при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1H)-1-(3-фторбензофуран-7-ил)этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (22,6 мг, выход 17%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H22ClFN5O3: 446,1; полученное 446,1; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,86 (д, J=4,0 Гц, 1Н) 7,49 (д, J=8,0 Гц, 1H) 7,34 (д, J=8,0 Гц, 1H) 7,29-7,22 (м, 1Н) 5,80 (кв, J=8,0 Гц, 1Н) 4,77-4,57 (м, 4Н), 3,74-3,69 (м, 4Н) 3,37-3,31 (м, 4Н) 1,66 (д, J=8,0 Гц, 3H).
Пример 469. Синтез [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-[2-(циклопропокси)-1,1-дифторэтил]-2-фтор-фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона
Этап 1.
[00565] В раствор 1-(3-бром-2-фтор-фенил)-2-(циклопропокси)этанона (1,85 г, 6,77 ммоль) в DAST (20 мл) добавляли МеОН (2,74 мкл, 67,7 мкмоль) и перемешивали реакционную смесь при 50°С в течение 12 ч. Потом смесь вливали в воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Потом неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением бром-3-[2-(цикл опропокси)-1,1-дифторэтил]-2-фтор-бензола (1,5 г, выход 75%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м. д. 7,67 (т, J=7 Гц, 1Н), 7,52 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,15-7,08 (м, 1Н), 4,06 (т, J=13,5 Гц, 2Н), 3,46-3,42 (м, 1Н), 0,60-0,54 (м, 2Н), 0,51-0,45 (м, 2Н).
Этап 2.
[00566] В смесь 1-бром-3-[2-(циклопропокси)-1,1-дифторэтил]-2-фтор-бензола (500 мг, 1,69 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)станнана (858 мкл, 2,54 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли ТЭА (590 мкл, 4,24 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (119 мг, 169 мкмоль). Смесь продували газообразным аргоном, потом перемешивали при 100°С в течение 12 ч. После охлаждения до кт добавляли 2 М водный раствор HCl (10 мл, 20 ммоль) и перемешивали смесь при в течение 1 ч (рН=2). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc, а объединенные органические экстракты обрабатывали водным раствором KF (20 мл, 5 г KF) и перемешивали в течение 2 ч. Смесь фильтровали, а раствор промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 1-[3-[2-(циклопропокси)-1,1-дифторэтил]-2-фтор-фенил]этанона (360 мг, выход 82%). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ м.д. 7,89 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 7,67 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 7,25-7,18 (м, 1H), 4,01 (т, J=13,4 Гц, 2Н), 3,38-3,34 (м, 1H), 2,60-2,58 (м, 3Н), 0,53-0,35 (м, 4Н).
Этап 3.
[00567] В смесь 1-[3-[2-(циклопропокси)-1,1-дифторэтил]-2-фтор-фенил]этанона (360 мг, 1,39 ммоль) и (R)-(+)-2-метил-2-пропансульфинамида (253 мг, 2,09 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли Ti(OEt)4 (1,45 мл, 6,97 ммоль). Смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С. Добавляли МеОН (56,4 мкл, 1,39 ммоль) и LiBH4 (33,4 мг, 1,53 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь вливали в 1:1 H2O/ТГФ, потом фильтровали через целит® и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением (R)-N-((R)-1-(3-(2-циклопропокси-1,1-дифторэтил)-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (170 мг, выход 34%). 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ м.д. 7,53-7,48 (м, 2Н), 7,22 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,88-4,86 (м, 1H), 4,05 (т, J=13,6 Гц, 2Н), 3,52 (шир. д, J=4,8 Гц, 1H), 3,44 (м, 1H), 1,54 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,23 (с, 9Н), 0,60-0,54 (м, 2Н), 0,50-0,44 (м, 2Н).
Этап 4.
[00568] В смесь (R)-N-((R)-1-(3-(2-циклопропокси-1,1-дифторэтил)-2-фторфенил)этил)-2-метилпропан-2-сульфинамида (170 мг, 467 мкмоль) в МеОН (2 мл) добавляли 4 М раствор HCl в МеОН (468 мкл, 1,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Потом смесь концентрировали при пониженном давлении, по каплям обрабатывали NaOH в МеОН до рН=7, потом снова концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 10:1 ДХМ:МеОН и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением (1R)-1-[3-[2-(циклопропокси)-1,1-дифторэтил]-2-фтор-фенил]этанамина (121 мг, неочищенный).
Этап 5.
[00569] В смесь (1R)-1-[3-[2-(циклопропокси)-1,1-дифторэтил]-2-фтор-фенил]этанамина (121 мг, 467 мкмоль) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (212 мг, 700 мкмоль) в n-BuOH (2 мл) добавляли ДИЭА (406 мкл, 2,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Потом смесь фильтровали, а фильтрат очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-[2-(циклопропокси)-1,1-дифторэтил]-2-фтор-фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (72 мг, выход за два этапа 29%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C24H28ClF3N5O3: 526,2; полученное 526,4. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,54 (т, J=6,8 Гц, 1Н), 7,44 (т, J=6,6 Гц, 1H), 7,22 (т, J=7,6 Гц, 1H), 5,59 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 4,65 (шир. с, 2Н), 4,60-4,55 (м, 2Н), 4,06 (т, J=13,4 Гц, 2Н), 3,75-3,69 (м, 4Н), 3,42-3,38 (м, 1H), 3,38-3,34 (м, 4Н), 1,59 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,39-0,44 (м, 4Н).
Пример 470. Синтез N-{1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]пропил}-2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00570] В раствор 3-ацетамидо-N-метокси-N-метил-5-(трифторметил)бензамида (5 г, 17,23 ммоль) в ТГФ (35 мл) добавляли LiHMDS (1 М, 17,23 мл) при 0°С, реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч, а потом добавляли EtMgBr (2 М, 30,15 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч, а потом выливали на лед и доводили до рН~4 с помощью 2 М HCl. После экстракции EtOAc объединенную органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением N-[3-пропаноил-5-(трифторметил)фенил]ацетамида (3,3 г, выход 73,9%) в виде светло-желтого твердого вещества. 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ м.д. 8,22 (с, 1Н) 8,19 (с, 1Н) 7,97 (шир. с, 1Н) 7,91 (с, 1Н) 3,03 (кв, J=7,2 Гц, 2Н) 2,25 (с, 3Н) 1,24 (т, J=7,2 Гц, 3Н).
Этап 2.
[00571] В смесь N-[3-пропаноил-5-(трифторметил)фенил]ацетамида (3,3 г, 12,73 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамида (3,09 г, 25,46 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли Ti(OEt)4 (8,71 г, 38,19 ммоль, 7,92 мл) при 25°С. Смесь перемешивали при 90°С в течение 10 ч. После охлаждения до 0°С, добавляли МеОН (407,90 мг, 12,73 ммоль, 515,16 мкл), потом - LiBH4 (277,31 мг, 12,73 ммоль) и перемешивали полученную в результате смесь при 0°С в течение 1 ч. Добавляли Н2О, смесь фильтровали. Фильтрат экстрагировали EtOAc, а объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-[3-[1-(трет-бутилсульфиниламино)пропил]-5-(трифторметил)фенил]ацетамида (2,5 г, выход 53,89%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,89 (с, 1Н) 7,73 (с, 1Н) 7,43 (с, 1Н) 4,22 (т, J=7,2 Гц, 1Н) 2,15 (с, 3Н) 1,97 (м, 1Н) 1,80 (м, 1Н) 1,23 (с, 9Н) 0,92 (т, J=7,4 Гц, 3Н).
Этап 3.
[00572] Раствор N-[3-[1-(трет-бутилсульфиниламино)пропил]-5-(трифторметил)фенил]ацетамида (500 мг, 1,37 ммоль) в HCl/МеОН (4 М, 10 мл) перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а неочищенный остаток разводили МеОН (2 мл) и доводили до рН ~8 с помощью водного NaOH. Удаление растворителя при пониженном давлении дало 3-(1-аминопропил)-5-(трифторметил)анилин (290 мг, выход 96,9%) в виде бесцветного масла. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C10H14F3N2: 219,1; полученное 219,0.
Этап 4.
[00573] В раствор (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолино метано на (100 мг, 329,88 мкмоль) и 3-(1-аминопропил)-5-(трифторметил)анилина (107,98 мг, 494,8 мкмоль) в n-BuOH (2 мл) добавляли ДИЭА (127,90 мг, 989,63 мкмоль, 172,38 мкл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 10 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [4-[1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]пропиламино]-2-хлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (57,8 мг, выход 35,01%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H25ClF3N6O2: 485,2; полученное 485,1; 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 6,92 (с, 1Н) 6,89 (с, 1Н) 6,81 (с, 1Н) 5,09 (с, 1Н) 4,62 (с, 2Н) 4,57 (с, 2Н) 3,72 (т, J=4,6 Гц, 4Н) 3,35 (т, J=4,6 Гц, 4Н) 1,95-1,84 (м, 2Н) 0,97 (т, J=7,4 Гц, 3Н).
Пример 471. Синтез 2-[3-(1-{[2-хлор-6-(4-метоксиоксан-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино}этил)-2-фторфенил]-2,2-дифторэтан-1-ола
Этап 1.
[00574] В раствор 2-[3-(1-аминоэтил)-2-фтор-фенил]-2,2-дифторэтанола гидрохлорида (80 мг, 312,9 мкмоль) в n-BuOH (2 мл) добавляли ДИЭА (121,32 мг, 938,7 мкмоль, 163,5 мкл) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-(4-метокситетрагидропиран-4-ил)метанон (103,94 мг, 312,91 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[1-[3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-этил)-2-фтор-фенил]этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-(4-метокситетрагидропиран-4-ил)метанона (60 мг, выход 37,2%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C23H27ClF3N4O4: 515,2; полученное 515,2; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ=7,54-7,59 (м, 1H), 7,45-7,52 (м, 1H), 7,22-7,28 (м, 1H), 5,63-5,66 (м, 1Н),4,98-5,07 (с, 2Н), 4,51-4,62 (м, 2Н), 4,01-3,98 (м, 2Н), 3,76-3,82 (м, 4Н), 3,23-3,33 (м, 3Н), 1,94-2,12 (м, 4Н), 1,60 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 472. Синтез 2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-N-{1-[4-(трифторметил)пиридин-2-ил]этил}-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00575] В раствор 1-[4-(трифторметил)-2-пиридил]этанамина (100,00 мг, 525,86 мкмоль) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (159,41 мг, 525,86 мкмоль) в и-BuOH (1 мл) добавляли ДИЭА (135,9 мг, 1,05 ммоль, 183,19 мкл). Смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. После охлаждения до кт смесь фильтровали, а фильтрационный осадок очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[1-[4-(трифторметил)-2-пиридил] этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (50 мг, выход 20,68%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C19H21ClF3N6O2: 457,1; полученное 457,1; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ=8,75 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,73 (с, 1H), 7,56 (д, J=4,4 Гц, 1H), 5,45 (кв, J=7,2 Гц, 1H), 4,67 (с, 2Н), 4,58 (с, 2Н), 3,76-3,70 (м, 4Н), 3,39-3,34 (м, 4Н), 1,63 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 473. Синтез 2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[6-(трифторметил)пиридин-2-ил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00576] В раствор (1R)-1-[6-(трифторметил)-2-пиридил]этанамина (0,1 г, 525,86 мкмоль) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (159,41 мг, 525,86 мкмоль) в n-BuOH (2 мл) добавляли ДИЭА (135,93 мг, 1,05 ммоль, 183,19 мкл). Смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч, и потом вливали в ледяную воду. После экстракции ДХМ объединенную органическую фазу сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-[6-(трифторметил)-2-пиридил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (80 мг, выход 23%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C19H21ClF3N6O2: 457,1; полученное 457,0; 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ=7,91 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,63 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,54 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,29 (шир. д, J=7,2 Гц, 1H), 5,52 (т, J=6,8 Гц, 1H), 4,69 4,77 (м, 1Н), 4,55-4,66 (м, 3Н), 3,70-3,79 (м, 4Н), 3,42-3,32 (м, 4Н), 1,61 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 474. Синтез 2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[2-(трифторметил)-1,3-тиазол-5-ил]этил]-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00577] Смесь (1R)-1-[2-(трифторметил)тиазол-5-ил]этанамина (120 мг, 611,64 мкмоль), (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (185,41 мг, 611,64 мкмоль) и ДИЭА (395,25 мг, 3,06 ммоль, 532,69 мкл) в n-BuOH (4 мл) дегазировали, потом перемешивали при 90°С в течение 10 ч в атмосфере N2. После охлаждения до кт растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-[2-(трифторметил)тиазол-5-ил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (5,8 мг, выход 2,05%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C17H19ClF3N6O2S: 463,09; полученное 462,8; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ=7,96 (с, 1Н) 5,76 (кв, J=7,00 Гц, 1Н), 4,55-4,63 (м, 4Н), 3,78-3,65 (м, 4Н), 3,37-3,33 (м, 4Н), 1,76 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 475. Синтез 2-хлор-N-[(1R)-1-{3-[дифтор(метокси)метил]фенил}этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-в]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00578] В раствор метил 3-бромбензоата (10 г, 46,50 ммоль) в толуоле (10 мл) добавляли 2,4-бис(4-метоксифенил)-2,4-дитиоксо-1,3,2,4-дитиадифосфетан (20,69 г, 51,15 ммоль). Смесь перемешивали в микроволновом реакторе при 140°С в течение 4 ч. После охлаждения до кт растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением О-метил 3-бромбензолкарботиоата (4 г, выход 37,22%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 8,29 (т, J=1,76, 1Н) 8,08-8,16 (м, 1Н) 7,70-7,77 (м, 1Н) 7,34 (т, J=7,94, 1Н) 4,27-4,33 (м, 3Н).
Этап 2.
[00579] В раствор О-метил 3-бромбензолкарботиоата (3 г, 12,98 ммоль) в ДХМ (14 мл) добавляли DAST (6,28 г, 38,94 ммоль, 5,15 мл) и NBS (5,54 г, 31,15 ммоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч, и потом вливали в водный бикарбонат.Водную фазу экстрагировали ДХМ, а объединенную органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 1-бром-3-[дифтор(метокси)метил]бензола (2,5 г, выход 81,25%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,71 (с, 1Н) 7,62-7,66 (м, 1Н) 7,54-7,57 (м, 1Н) 7,33-7,40 (м, 1Н) 3,69 (с, 3Н).
Этап 3.
[00580] В смесь 1-бром-3-[дифтор(метокси)метил]бензола (1 г, 4,22 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)станнана (2,29 г, 6,33 ммоль, 2,14 мл) в диоксане (10 мл) добавляли ТЭА (1,07 г, 10,55 ммоль, 1,47 мл) и Pd(PPh3)2Cl2 (296,11 мг, 421,87 мкмоль). Смесь продували N2 и потом перемешивали в атмосфере N2 при 100°С в течение 3 ч, после чего смесь охлаждали до кт и добавляли водн. HCl (5 мл, 1 М). Смесь перемешивали при кт в течение 1 ч и потом фильтровали. Фильтрат экстрагировали EtOAc, а объединенные органические слои вливали в водн. KF (20 мл, 5 г KF) и перемешивали в течение 2 ч. Смесь фильтровали, а органический слой промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 1-[3-[дифтор(метокси)метил]фенил]этанона (530 мг, выход 62,8%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 8,17 (с, 1Н) 8,11-8,13 (д, J=8, 1Н) 7,81-7,83 (д, J=7,2, 1Н) 7,58-7,62 (м, J=8, 1Н) 3,79 (с, 3Н) 2,62 (с, 3Н).
Этап 4.
[00581] В раствор 1-[3-[дифтор(метокси)метил]фенил]этанона (530 мг, 2,65 ммоль) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (481,34 мг, 3,97 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли тетраэтоксититан (3,02 г, 13,24 ммоль, 2,75 мл) и перемешивали смесь при 90°С в течение 3 ч. После охлаждения до 0°С добавляли LiBH4 (63,43 мг, 2,91 ммоль) и МеОН (84,83 мг, 2,65 ммоль, 107,13 мкл) и перемешивали реакционную смесь при 0°С в течение 30 мин. Потом реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали водную фазу EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением N-[(1R)-1-[3-[дифтор(метокси)метил]фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (640 мг, выход 60,95%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,67 (с, 1Н) 7,53-7,59 (м, 1Н) 7,48-7,52 (м, 1Н) 7,42-7,47 (м, 1Н) 4,55 (кв, J=6,72, 1Н) 3,72 (с, 3Н) 1,48-1,62 (м, 3Н) 1,18-1,34 (м, 9Н).
Этап 5.
[00582] В раствор N-[(1R)-1-[3-[дифтор(метокси)метил]фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (200 мг, 654,92 мкмоль) в диоксане (2 мл) добавляли HCl/диоксан (4 М, 327,46 мкл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением (1R)-1-[3-[дифтор(метокси)метил]фенил]этанамина (131,78 мг, неочищенный), который использовали на следующем этапе без очистки. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C10H14F2NO: 202,1; полученное 202,2.
Этап 6.
[00583] В раствор (1R)-1-[3-[дифтор(метокси)метил]фенил]этанамина (131 мг, 651,05 мкмоль) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (197,36 мг, 651,05 мкмоль) в n-BuOH (2 мл) добавляли ДИЭА (252,43 мг, 1,95 ммоль, 340,20 мкл). Смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до кт растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-[дифтор(метокси)метил]фенш1]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (30 мг, выход 9,61%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H25ClF2N5O3: 468,2; полученное 468,2; 1Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d6) δ м.д. 7,64 (с, 1Н) 7,51-7,53 (д, J=8 Гц, 1Н) 7,45-7,47 (д, 1Н) 7,38-7,42 (т, J=8 Гц, 1Н) 5,38-5,42 (м, 1Н) 4,54-4,59 (м, 4Н) 3,69-3,72 (м, 4Н) 3,68 (с, 3Н) 3,30-3,34 (м, 4Н) 1,56 (д, J=7,2, 3Н).
Пример 476. Синтез 2-хлор-N-[1-(4,4-дифтор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-8-ил)этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00584] В раствор 8-бромохроман-4-она (1 г, 4,40 ммоль) в ДХМ (5 мл) и EtOH (0,1 мл) добавляли BAST (9,74 г, 44,04 ммоль, 9,65 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 36 ч. После охлаждения до кт добавляли водный NaHCO3 и экстрагировали смесь EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 8-бром-4,4-дифторхромана (0,6 г, выход 54,70%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,63 (д, J=8,0 Гц, 1Н) 7,55 (д, J=7,2 Гц, 1Н) 6,95 (т, J=8,0 Гц, 1Н) 4,49-4,39 (м, 2Н) 2,60-2,43 (м, 2Н).
Этап 2.
[00585] В смесь 8-бром-4,4-дифторхромана (600 мг, 2,41 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)станнана (1,31 г, 3,61 ммоль, 1,22 мл) в диоксане (10 мл) добавляли ТЭА (609,45 мг, 6,02 ммоль, 838,31 мкл) и Pd(PPh3)2Cl2 (169,10 мг, 240,91 мкмоль). Смесь продували Ar и перемешивали при 100°С в течение 10 ч. После охлаждения до кт по каплям добавляли 2 М HCl до рН ~2 и перемешивали смесь в течение 3 ч. Потом смесь фильтровали и экстрагировали фильтрат EtOAc. Объединенный органический слой вливали в водн. KF (30 мл, около 10 г KF) и перемешивали в течение 20 мин. Смесь фильтровали, а органический слой промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир : Этилацетат = от 1:0 до 5:1) с получением 1-(4,4-дифторхроман-8-ил)этанона (460 мг, выход 89,98%). 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,81-7,75 (м, 2Н) 7,11 (т, J=7,6 Гц, 1Н) 4,52-4,46 (м, 2Н) 2,59 (с, 3Н) 2,58-2,50 (м, 2Н).
Этап 3.
[00586] В смесь 1-(4,4-дифторхроман-8-ил)этанона (460 мг, 2,17 ммоль) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (525,49 мг, 4,34 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли Ti(OEt)4 (1,98 г, 8,67 ммоль, 1,80 мл) при 25°С. Смесь перемешивали при 80°С в течение 10 ч. После охлаждения до 0°С добавляли МеОН (69,46 мг, 2,17 ммоль, 87,73 мкл), потом - LiBH4 (51,95 мг, 2,38 ммоль) и перемешивали смесь при 0°С в течение 1 ч. Добавляли воду и фильтровали смесь. Фильтрат экстрагировали EtOAc, а объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением N-[1-(4,4-дифторхроман-8-ил)этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (480 мг, выход 69,76%). 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,49 (т, J=9,2 Гц, 2Н) 7,03 (т, J=7,6 Гц, 1Н) 4,77 (кв, J=6,7 Гц, 1Н) 4,41 (т, J=5,2 Гц, 2Н) 2,43-2,56 (м, 2Н) 1,46 (д, J=6,8 Гц, 3Н) 1,21 (с, 9Н).
Этап 4.
[00587] Раствор N-[1-(4,4-дифторхроман-8-ил)этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (200,00 мг, 630,13 мкмоль) в HCl/МеОН (4 М, 5 мл) перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(4,4-дифторхроман-8-ил)этанамина гидрохлорида (150 мг, выход 95,34%), который использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C11H14F2NO: 214,1; полученное 214,2.
Этап 5.
[00588] В раствор 1-(4,4-дифторхроман-8-ил)этанамин гидрохлорида (150 мг, 600,76 мкмоль) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (182,12 мг, 600,76 мкмоль) в n-BuOH (1,5 мл) добавляли ДИЭА (388,21 мг, 3,00 ммоль, 523,19 мкл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 10 ч. После охлаждения до кт удаляли растворитель при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[1-(4,4-дифторхроман-8-ил)этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (99,1 мг, выход 34,18%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H25ClF2N5O3: 480,2; полученное 480,2; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,46 (д, J=7,6 Гц, 1Н) 7,39 (д, J=7,6 Гц, 1Н) 6,99 (т, J=7,6 Гц, 1Н) 5,58 (д, J=6,0 Гц, 1Н) 4,63 (с, 2Н) 4,55 (д, J=2,4 Гц, 2Н) 4,43 (т, J=5,6 Гц, 2Н) 3,72 (т, J=4,6 Гц, 4Н) 3,35 (т, J=4,6 Гц, 4Н) 2,56-2,46 (м, 2Н) 1,52 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 477. Синтез 2-хлор-N-[(1R)-1-[2-метил-3-(трифторметил)фенил]этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00589] Смесь (1R)-1-[2-метил-3-(трифторметил)фенил]этанамина (70 мг, 344,48 мкмоль), (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (114,87 мг, 378,93 мкмоль) и ДИЭА (222,61 мг, 1,72 ммоль, 300,01 мкл) в t-BuOH (2.1 мл) продували N2 и перемешивали при 90°С в течение 15 ч в атмосфере N2. После охлаждения до кт растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-[2-метил-3-(трифторметил)фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (29 мг, выход 17,72%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H24ClF3N5O2: 470,15; полученное 470,1; 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ=7,62 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,36-7,27 (м, 1H), 5,60 (кв, J=7,0 Гц, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,56 (д, J=3,9 Гц, 2Н), 3,75-3,70 (м, 4Н), 3,35-3,34 (м, 4Н), 2,60 (с, 3Н), 1,54 (д, J=7,1 Гц, 3Н).
Пример 478. Синтез 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-(1,1-дифторэтил)-2-фторфенил]этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00590] В раствор (1R)-1-[3-(1,1-дифторэтил)-2-фтор-фенил]этанамина (90 мг, 442,90 мкмоль) в t-BuOH (2 мл) добавляли (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанон (134,26 мг, 442,90 мкмоль) и ДИЭА (171,73 мг, 1,33 ммоль, 231,44 мкл). Потом смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения до кт смесь фильтровали, а фильтрационный осадок очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-(1,1-дифторэтил)-2-фтор-фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (70,92 мг, 149,03 мкмоль, выход 33,65%, чистота 98,74%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H24ClF3N5O2: 470,2; полученное 470,2; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,50 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,45 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,16-7,24 (м, 1Н), 5,59 (м, 1Н), 4,65 (с, 2Н), 4,57 (д, J=2,4 Гц, 2Н), 3,69-3,76 (м, 4Н), 3,34-3,38 (м, 4Н), 1,99 (т, J=18,6 Гц, 3Н), 1,59 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 479. Синтез 2-хлор-N-[(1R)-1-{3-[1,1-дифтор-2-(оксетан-3-илокси)этил]фенил}этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00591] В раствор N-[(1R)-1-[3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-этил)фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (12,08 г, 39,56 ммоль) в ДХМ (120 мл) добавляли трифторметансульфонилхлорид (10 г, 59,34 ммоль, 6,29 мл) и Et3N (16,01 г, 158,24 ммоль, 22,02 мл) при -60°С. Охлаждающую баню убирали и перемешивали смесь при 25°С в течение 2 ч. Добавляли водный хлорид аммония и экстрагировали смесь EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением [2-[3-[(1R)-1-[[(R)-трет-бутилсульфинил]амино]этил]фенил]-2,2-дифторэтил]трифторметансульфоната (10 г, выход 57,79%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C15H21F5NO4S2: 438,1; полученное 438,0.
Этап 2.
[00592] В раствор оксетан-3-ола (677,37 мг, 9,14 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли NaH (109,72 мг, 2,74 ммоль, 60% масс. в минеральном масле) при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч перед добавлением [2-[3-[(1R)-1-[[(R)-трет-бутилсульфинил]амино]этил]фенил]-2,2-дифторэтил]трифторметансульфоната (0,4 г, 914,40 мкмоль) и перемешивали смесь при 25°С в течение 10 ч. Реакционную смесь вливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-[(1R)-1-[3-[1,1-дифтор-2-(оксетан-3-илокси)этил]фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (100 мг, выход 30,26%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C17H26F2NO3S: 362,2; полученное 362,1.
Этап 3.
[00593] В раствор N-[(1R)-1-[3-[1,1-дифтор-2-(оксетан-3-илокси)этил]фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (70 мг, 193,67 мкмоль, 1 экв.) в MeCN (3 мл) добавляли NBS (34,47 мг, 193,67 мкмоль) и перемешивали реакционную смесь при 25°С в течение 1 ч. Смесь вливали в водн. Na2SO3, перемешивали в течение 15 мин и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением (1R)-1-[3-[1,1-дифтор-2-(оксетан-3-илокси)этил]фенил]этанамина (49 мг, неочищенный), который использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C13H18F2NO2: 258,1; полученное 258,1.
Этап 4.
[00594] В раствор (1R)-1-[3-[1,1-дифтор-2-(оксетан-3-илокси)этил]фенил]этанамина (49 мг, 190,46 мкмоль) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (57,74 мг, 190,46 мкмоль) в t-BuOH (2 мл) добавляли ДИЭА (49,23 мг, 380,91 мкмоль, 66,35 мкл). Смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. После охлаждения до кт смесь фильтровали, а фильтрационный осадок очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-[1,1-дифтор-2-(оксетан-3-илокси)этил]фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (28 мг, выход 27,15%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C24H29ClF2N5O4: 524,2; полученное 524,2; 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ=7,58 (с, 1H), 7,53 (д, J=6,8 Гц, 1H), 7,39-7,46 (м, 2Н), 5,37-5,45 (м, 1Н), 4,67-4,88 (м, 5Н), 4,62-4,66 (м, 2Н), 4,46-4,50 (м, 1H), 4,35-4,45 (м, 1H), 3,88-3,93 (м, 2Н), 3,70-3,73 (м, 4Н), 3,33-3,36 (м, 4Н), 1,58 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 480. Синтез 2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[5-(трифторметил)пиридин-3-ил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00595] В раствор (1R)-1-[5-(трифторметил)-3-пиридил]этанамина гидрохлорида (115 мг, 507,44 мкмоль) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (153,83 мг, 507,44 мкмоль) в n-BuOH (2 мл) добавляли ДИЭА (131,17 мг, 1,01 ммоль, 176,77 мкл) и перемешивали смесь при 90°С в течение 1 ч. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-[5-(трифторметил)-3-пиридил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (23,5 мг, выход 10,08%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C19H21ClF3N6O2: 457,1; полученное 457,1; 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 8,87 (с, 1Н) 8,77 (с, 1Н) 8,17 (с, 1Н) 5,44 (кв, J=7,2 Гц, 1Н) 4,65 (с, 2Н) 4,58 (с, 2Н) 3,72 (т, J=4,6 Гц, 4Н) 3,36 (т, J=4,6 Гц, 4Н) 1,65 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 481. Синтез 2-хлор-N-[(1R)-1-[5-(дифторметил)-4-фтортиофен-3-ил]этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00596] В раствор (4-бром-3-фтор-2-тиенил)метанола (1,6 г, 7,58 ммоль) в ДХЭ (70 мл) добавляли MnO2 (3,30 г, 37,91 ммоль). Потом смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч при 85°С. После охлаждения до кт смесь фильтровали, а растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 4-бром-3-фтортиофен-2-карбальдегида (1,4 г, выход 88,34%).1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ=10,04 (м, 1Н), 7,63 (м, 1Н).
Этап 2.
[00597] В смесь 4-бром-3-фтортиофен-2-карбальдегида(1,4 г, 6,70 ммоль) в ДХМ (14 мл) добавляли DAST (2,70 г, 16,74 ммоль, 2,21 мл) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Смесь вливали в воду и экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 4-бром-2-(дифторметил)-3-фтортиофена (850 мг, выход 54,93%).1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ=7,34-7,39 (м, 1Н), 6,77-7,08 (м, 1Н).
Этап 3.
[00598] В смесь 4-бром-2-(дифторметил)-3-фтортиофена (850 мг, 3,68 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)станнана (1,99 г, 5,52 ммоль, 1,86 мл) в диоксане (9 мл) добавляли ТЭА (930,72 мг, 9,20 ммоль, 1,28 мл) и Pd(PPh3)2Cl2 (258,24 мг, 367,91 мкмоль). Смесь продували N2, а потом перемешивали при 90°С в течение 2 ч в атмосфере N2. После охлаждения до кт рН доводили до рН=2, используя водную HCl, и перемешивали смесь в течение 30 мин. После фильтрации фильтрат экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу вливали в водн. KF (30 мл, около 3 г KF) и перемешивали в течение 1 ч. Смесь фильтровали, а органический слой промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 1-[5-(дифторметил)-4-фтор-3-тиенил]этанона (630 мг, выход 88,19%). 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ=8,12 (д, J=4,0 Гц, 1H), 6,78-7,13 (м, 1H), 2,54 (д, J=2,8 Гц, 3Н).
Этап 4.
[00599] В раствор 1-[5-(дифторметил)-4-фтор-3-тиенил]этанона (600 мг, 3,09 ммоль), (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (561,77 мг, 4,64 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли Ti(OEt)4 (2,11 г, 9,27 ммоль, 1,92 мл) и перемешивали смесь при 80°С в течение 3 ч. Потом реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли LiBH4 (87,51 мг, 4,02 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь вливали в ледяную воду, а полученную в результате смесь фильтровали. Фильтрат экстрагировали EtOAc, а объединенные органические фазы сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением N-[(1R)-1-[5-(дифторметил)-4-фтор-3-тиенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (520 мг, выход 56,21%). 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ=7,32 (д, J=4,6, 1H), 6,77-7,05 (м, 1H), 4,58 (м, 1Н), 3,45 (д, J=4,4, 1H), 1,56 (д, J=6,8, 3Н), 1,23 (с, 9Н).
Этап 5.
[00600] В смесь N-[(1R)-1-[5-(дифторметил)-4-фтор-3-тиенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (200 мг, 668,06 мкмоль) в МеОН (2 мл) добавляли HCl/МеОН (4 М, 668,06 мкл) при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Растворитель потом удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в МеОН (2 мл). Добавляли MeOH/NaOH, чтобы довести рН смеси до 8. Полученный в результате остаток растирали с ДХМ/МеОН=10/1, фильтровали, а растворитель удаляли при пониженном давлении с получением (1R)-1-[5-(дифторметил)-4-фтор-3-тиенил]этанамина (120 мг, выход 92,02%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C7H9F3NS: 196,1; полученное 196,1.
Этап 6.
[00601] В раствор (1R)-1-[5-(дифторметил)-4-фтор-3-тиенил]этанамина (120 мг, 614,74 мкмоль) в t-BuOH (3 мл) добавляли (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанон (186,35 мг, 614,74 мкмоль) и ДИЭА (238,35 мг, 1,84 ммоль, 321,23 мкл). Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения до кт остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-[5-(дифторметил)-4-фтор-3-тиенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (58,6 мг, выход 20,62%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C18H20ClF3N5O2S: 462,1 полученное 462,0; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ=7,50 (д, J=4,4, 1Н), 6,86-7,23 (м, 1Н), 5,44 (м, 1Н), 4,57-4,63 (м, 4Н), 3,70-3,75 (м, 4Н), 3,34-3,37 (м, 4Н), 1,59 (д, J=7,2, 3Н).
Пример 482. Синтез 2-{3-[(1R)-1-{[2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино]этил]фенил]-2-метилпропаннитрила
Этап 1.
[00602] В смесь 2-(3-бромфенил)-2-метил-пропаннитрила (2 г, 8,92 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли ТЭА (2,26 г, 22,31 ммоль, 3,11 мл), трибутил(1-этоксивинил)станнан (3,87 г, 10,71 ммоль, 3,61 мл) и Рв(PPh3)2Cl2 (626,42 мг, 892,47 мкмоль). Смесь перемешивали при 100°С в атмосфере аргона в течение 3 ч. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали и добавляли в фильтрат 1 М HCl (20 мл). Смесь перемешивали при 20°С в течение 0,5 ч, добавляли водный KF и перемешивали реакционную смесь в течение 0,5 ч. После экстракции EtOAc объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 2-(3-ацетилфенил)-2-метил-пропаннитрила (1,4 г, выход 83,78%). 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ м.д. 8,06 (д, J=1,6 Гц, 1Н) 7,91 (д, J=8 Гц, 1Н) 7,70-7,77 (м, 1Н) 7,48-7,56 (м, 1Н) 2,64 (с, 3Н) 1,74-1,82 (с, 6Н).
Этап 2.
[00603] В раствор 2-(3-ацетилфенил)-2-метил-пропаннитрила (900 мг, 4,81 ммоль) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (640,84 мг, 5,29 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли Ti(OEt)4 (2,19 г, 9,61 ммоль, 1,99 мл). Смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. После охлаждения до кт смесь вливали в воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением (NZ)-N-[l-[3-(-циано-1-метил-этил)фенил]этилиден]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (1,40 г, неочищенный) в виде желтого масла. В смесь (NZ)-N-[1-[3-(1-циано-1-метил-этил)фенил]этилиден]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (1,4 г, 4,82 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли LiBH4 (210,02 мг, 9,64 ммоль) при -30°С в атмосфере N2. Охлаждающую баню удаляли, перемешивали реакционную смесь при кт в течение 30 мин перед добавлением Н2О (20 мл) и экстрагировали водную фазу EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением N-[(1R)-1-[3-(1-циано-1-метил-этил)фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (550 мг, выход 39,02%). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ м.д. 7,40 (с, 1Н) 7,26-7,34 (м, 2Н) 7,18-7,25 (м, 1Н) 4,54 (квд, J=6,62, 3,00 Гц, 1Н) 3,27 (шир. д, J=2,08 Гц, 1Н) 1,66 (д, J=0,98 Гц, 6Н) 1,47 (д, J=6,60 Гц, 3Н) 1,07-1,22 (м, 9Н).
Этап 3.
[00604] Смесь of N-[(1R)-1-[3-(1-циано-1-метил-этил)фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (170 мг, 581,32 мкмоль) в HCl/диоксане (4 М, 1,45 мл) перемешивали в течение 1 ч при 20°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 2-[3-[(1R)-1-аминоэтил]фенил]-2-метил-пропаннитрила гидрохлорида (130 мг, выход 99,51%), который использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ м.д. 8,66 (шир. с, 3Н) 7,63 (с, 1Н) 7,49 (шир. д, J=7,03 Гц, 1Н) 7,34-7,46 (м, 2Н) 4,45 (с, 1Н) 3,71 (с, 3Н) 1,72 (д, J=10,85 Гц, 6Н) 1,42 (с, 3Н).
Этап 4.
[00605] В смесь 2-[3-[(1R)-1-аминоэтил]фенил]-2-метил-пропаннитрила гидрохлорида (130 мг, 578,47 мкмоль) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (157,82 мг, 520,63 мкмоль) в t-BuOH (2 мл) добавляли ДИЭА (373,82 мг, 2,89 ммоль, 503,80 мкл). Смесь перемешивали при 90°С в атмосфере N2 в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 2-[3-[(1R)-1-[[2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино]этил]фенил]-2-метил-пропаннитрила (67,31 мг, выход 23,68%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C23H28ClN6O2: 455,2; полученное 455,2; 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,59 (с, 1Н) 7,39 (с, 3Н) 5,43 (д, J=5,07 Гц, 1Н) 4,63 (с, 4Н) 3,72 (с, 4Н) 3,36 (с, 4Н) 1,73 (д, J=1,54 Гц, 6Н) 1,62 (д, J=4,85 Гц, 3Н).
Пример 483. Синтез 2-хлор-N-[(1R)-1-{3-[2-(диметиламино)-1,1-дифторэтил]фенил}этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00606] В раствор N- [(1R)-1-[3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-этил)фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (2,00 г, 6,55 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли трифторметансульфонилхлорид (1,66 г, 9,82 ммоль, 1,04 мл) и Et3N (2,65 г, 26,20 ммоль, 3,65 мл) при -78°С. Охлаждающую баню удаляли и перемешивали смесь при 25°С в течение 2 ч. Реакцию гасили добавлением водного хлорида аммония, разводили водой и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением [2-[3-[(1R)-1-[[(R)-трет-бутилсульфинил]амино]этил]фенил]-2,2-дифторэтил]трифторметансульфоната (2 г, выход 69,81%), который использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C16H21F5NO4S2: 438,2; полученное 438,0.
Этап 2.
[00607] В раствор [2-[3-[(1R)-1-[[(R)-трет-бутилсульфинил]амино]этил]фенил]-2,2-дифторэтил]трифторметансульфоната(2,00 г, 4,57 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли Me2NH (4 М, 3,43 мл) и ТЭА (1,85 г, 18,29 ммоль, 2,55 мл) при 0°С. Охлаждающую баню удаляли и перемешивали смесь при 25°С в течение 2 ч. Реакцию гасили добавлением водного хлорида аммония, разводили водой и экстрагировали EtOAc. Органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением N-[(1R)-1-[3-[2-(диметиламино)-1,1-дифторэтил]фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (1,3 г, выход 76,98%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C16H27F2N2OS: 333,2; полученное 333,1.
Этап 3.
[00608] В раствор N-[(1R)-1-[3-[2-(диметиламино)-1,1-дифторэтил]фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (500,00 мг, 1,50 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли HCl/МеОН (4 М, 1,50 мл) и перемешивали смесь при 20°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток растирали с МТБЭ и ацетонитрилом. Твердое вещество растворяли в МеОН (2 мл) и добавляли раствор MeOH/NaOH до рН=8. После фильтрации растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток растирали с ДХМ:МеОН=10:1, а потом - с ацетонитрилом. После фильтрации фильтрационный осадок сушили в вакууме с получением 2-[3-[(1R)-1-аминоэтил]фенил]-2,2-дифтор-N,N-диметилэтанамина (0,3 г, выход 87,38%), который использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C12H19F2N2: 229,1; полученное 229,4.
Этап 4.
[00609] В раствор 2-[3-[(1R)-1-аминоэтил]фенил]-2,2-дифтор-N,N-диметилэтанамина (100 мг, 438,06 мкмоль) в t-BuOH (2 мл) добавляли ДИЭА (169,85 мг, 1,31 ммоль, 228,90 мкл) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанон (132,79 мг, 438,06 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч. После охлаждения до кт смесь фильтровали, а фильтрационный осадок очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-[2-(диметиламино)-1,1-дифторэтил]фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (35 мг, выход 15,82%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C24H30ClF2N6O2: 495,2; полученное 495,1 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ=7,57 (с, 1Н), 7,51 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,45-7,37 (м, 2Н), 5,40 (д, J=6,8 Гц, 1Н), 4,55-4,64 (м, 4Н), 3,70-3,74 (м, 4Н), 3,34-3,37 (м, 4Н), 2,98 (т, J=15,2 Гц, 2Н), 2,27 (с, 6Н), 1,59 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 484. Синтез 2-хлор-N-[(1R)-1-{3-[дифтор(морфолин-2-ил)метил]фенил}этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00610] В раствор трет-бутил 2-(3-бромбензоил)морфолин-4-карбоксилата (1,8 г, 4,86 ммоль) в DAST (5 мл) добавляли МеОН (15,58 мг, 486,17 мкмоль, 19,67 мкл) при 25°С. Смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч, охлаждали до кт и добавляли в ледяную воду. Добавляли водный NaHCO3 до рН=7 и экстрагировали смесь EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил 2-[(3-бромфенил)-дифтор-метил]морфолин-4-карбоксилата (1,1 г, выход 57,68%). 1Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ м.д.=7,66 (с, 1Н), 7,60 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,44 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 7,29-7,34 (м, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 3,92 (дд, J=7,4, 1Н), 3,72-3,87 (м, 2Н), 3,45-3,52 (м, 1Н), 2,92 (с, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
Этап 2.
[00611] В смесь трет-бутил 2-[(3-бромфенил)-дифтор-метил]морфолин-4-карбоксилата (1,1 г, 2,80 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)станнана (1,52 г, 4,21 ммоль, 1,42 мл) в диоксане (10 мл) добавляли ТЭА (709,45 мг, 7,01 ммоль, 975,86 мкл) и Pd(PPh3)2Cl2 (196,84 мг, 280,44 мкмоль). Смесь продували N2, а потом перемешивали при 100°С в течение 3 ч в атмосфере N2. После охлаждения до кт в смесь добавляли HCl (15 мл, 0,8 М) и перемешивали в течение 0,5 ч (рН=2). Потом смесь фильтровали и экстрагировали фильтрат EtOAc. Объединенные органические слои вливали в водн. KF (30 мл, около 3 г KF) и перемешивали в течение 1 ч при кт. Смесь фильтровали, а органический слой промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил 2-[(3-ацетилфенил)-дифтор-метил]морфолин-4-карбоксилата (835 мг, выход 83,78%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C18H24F2NO4: 356,2; полученное 356,4.
Этап 3.
[00612] В раствор трет-бутил 2-[(3-ацетилфенил)-дифтор-метил]морфолин-4-карбоксилата (835 мг, 2,35 ммоль) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (711,94 мг, 5,87 ммоль) в ТГФ (9 мл) добавляли Ti(OEt)4 (2,68 г, 11,75 ммоль, 2,44 мл) и перемешивали смесь при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения до 0°С добавляли LiBH4 (66,54 мг, 3,05 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин. Потом смесь добавляли в ледяную воду и фильтровали. Фильтрат экстрагировали EtOAc и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил 2-[[3-[(1R)-1-[[(R)-трет-бутилсульфинил]амино]этил]фенил]-дифтор-метил]морфолин-4-карбоксилата (570 мг, выход 52,67%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H35F2N2O4S: 461,2; полученное 461,1.
Этап 4.
[00613] В раствор трет-бутил 2-[[3-[(1R)-1-[[(R)-трет-бутилсульфинил]амино]этил]фенил]-дифтор-метил]морфолин-4-карбоксилата (570 мг, 1,24 ммоль) в МеОН (6 мл) добавляли HCl/MeOH (4 М, 618,79 мкл) при 25°С и перемешивали полученную в результате смесь в течение 4 ч при кт. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток растворяли в МеОН (5 мл). Потом добавляли раствор MeOH/NaOH до рН=8. Смесь фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток растирали с ДХМ:МеОН=10/1, а растворитель удаляли при пониженном давлении с получением трет-бутил 2-[[3-[(1R)-1-аминоэтил]фенил]-дифтор-метил]морфолин-4-карбоксилата (520 мг, неочищенный), который использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C18H27F2N2O3: 357,2; полученное 357,1.
Этап 5.
[00614] В раствор трет-бутил 2-[[3-[(1R)-1-аминоэтил]фенил]-дифтор-метил]морфолин-4-карбоксилата (470 мг, 1,32 ммоль) в t-BuOH (5 мл) добавляли (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанон (399,76 мг, 1,32 ммоль) и ДИЭА (511,31 мг, 3,96 ммоль, 689,09 мкл). Смесь перемешивали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения до кт реакцию гасили добавлением 15 мл воды. Смесь экстрагировали EtOAc, а объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил 2-[[3-[(1R)-1-[[2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино]этил]фенил]-дифтор-метил]морфолин-4-карбоксилата (570 мг, выход 65,83%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C29H38ClF2N6O5: 623,3; полученное 623,1.
Этап 6.
[00615] Раствор трет-бутил 2-[[3-[(1H)-1-[[2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино]этил]фенил]-дифтор-метил]морфолин-4-карбоксилата (470 мг, 754,31 мкмоль) в HCl/МеОН (5 мл) перемешивали при 25°С в течение 0,5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток растворяли в МеОН. В полученную в результате смесь добавляли раствор MeOH/NaOH до рН=8. Смесь фильтровали, а неочищенный остаток растирали с ДХМ/МеОН=10/1. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-[дифтор(морфолин-2-ил)метил]фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (230,3 мг, выход 57,10%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C24H30ClF2N6O3: 523,2; полученное 523,2; 1H ЯМР (Метанол-d4, 400 МГц) δ м.д.=7,52 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 7,39-7,45 (м, 1H), 7,35-7,39 (м, 1H), 5,41 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,62 (с, 2Н), 4,57 (д, J=2,0 Гц, 2Н), 3,77-3,93 (м, 2Н), 3,70-3,74 (м, 4Н), 3,48-3,56 (м, 1H), 3,34-3,38 (м, 4Н), 2,93 (м, 1H), 2,58-2,74 (м, 3Н), 1,58 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 485. Синтез 2-хлор-N-[(1R)-1-{3-[дифтор(4-метилморфолин-2-ил)метил]фенил}этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00616] В раствор [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-[дифтор(морфолин-2-ил)метил]фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (100 мг, 191,21 мкмоль) в АсОН (1,2 мл) и ДХМ (3 мл) добавляли NaBH(ОАс)3 (101,32 мг, 478,04 мкмоль) и параформальдегид (100 мг). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь вливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-[дифтор-(4-метилморфолин-2-ил)метил]фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (8,3 мг, выход 7,68%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C25H32ClF2N6O3: 537,2; полученное 537,3; 1Н ЯМР (Метанол-d4, 400 МГц): δ=7,50-7,55 (м, 2Н), 7,40-7,45 (м, 1H), 7,35-7,40 (м, 1Н), 5,33-5,45 (м, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,57 (s, 2Н), 3,88-3,98 (м, 1Н), 3,84 (м, 1Н), 3,70-3,76 (м, 4Н), 3,57 (м, 1Н), 3,33-3,39 (м, 4Н), 2,82 (д, J=11,3 Гц, 1Н), 2,61-2,69 (м, 1Н), 2,26 (д, J=3,9 Гц, 3Н), 1,89-2,11 (м, 2Н), 1,59 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 486. Синтез 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-(дифторметил)фенил]этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00617] В смесь (1R)-1-[3-(дифторметил)фенил]этанамина гидрохлорида (150 мг, 722,38 мкмоль) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (218,98 мг, 722,38 мкмоль) в t-BuOH (1 мл) добавляли ДИЭА (280,09 мг, 2,17 ммоль, 377,48 мкл). Смесь перемешивали при 90°С в атмосфере N2 в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-(дифторметил)фенил]этал]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (52,26 мг, выход 16,52%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C20H23ClF2N5O2: 438,1; полученное 438,1; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,39-7,59 (м, 4Н) 6,65 (т, J=56,8, 1Н) 5,39-5,54 (м, 1Н) 5,08 (д, J=6,48 Гц, 1Н) 4,48-4,70 (м, 4Н) 3,61-3,81 (м, 4Н) 3,22-3,42 (м, 4Н) 1,63 (д, J=6,97 Гц, 4Н).
Пример 487. Синтез (R)-(2-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-4-((1-(3-(дифторметил)-2-фторфенил)этил)амино)-5,7-дигидро-6Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)(4-метокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метанона
Этап 1.
[00618] В раствор 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]-6-(4-метокси-оксан-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (1,0 г, 2,1 ммоль) в безводном АЦН (7,5 мл), добавляли триметилбромсилан (820 мкл, 6,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 суток при 80°С. Растворитель выпаривали, а остаток гасили насыщенным водным NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 2-бром-N-[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]-6-(4-метоксиоксан-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (840 мг, выход 76%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М-Н], рассчитанное для C22H23BrF3N4O3: 527,10; полученное 527,79.
Этап 2.
[00619] В раствор этил бромдифторацетата (390 мкл, 3,07 ммоль) в ДМСО (3,8 мл) добавляли медь (195 мг, 3,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, потом добавляли 2-бром-N-[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]-6-(4-метокси-оксан-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амин (650 мг, 1,23 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой, фильтровали и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством флэш-хроматографии с получением этил 2-(4-{[(1H)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]амино}-6-(4-метоксиоксан-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло-[3,4-d]пиримидин-2-ил)-2,2-дифторацетата (620 мг, выход 88%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C26H30F5N4O5: 573,21; полученное 573,35.
Этап 3.
[00620] В раствор 2-(4-{[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]амино}-6-(4-метокси-оксан-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил)-2,2-дифторацетата (565 мг, 0,99 ммоль) в безводном ТГФ (28 мл) при 0°С добавляли борогидрид натрия (112 мг, 2,96 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, потом добавляли насыщенный раствор NH4Cl и экстрагировали смесь EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4-{[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]амино}-6-(4-метоксиоксан-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил)-2,2-дифторэтан-1-ола (477 мг; выход 91%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C24H28F5N4O4: 531,20; полученное 531,15. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,28-8,22 (м, 1Н), 7,63 (т, J=7,6 Гц, 1Н), 7,49 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,37-7,24 (м, 1Н), 7,42-7,00 (м, 1Н), 5,61-5,49 (м, 1Н), 5,35 (т, J=6,5 Гц, 1Н), 4,92-4,85 (м, 2Н), 4,65-4,57 (м, 2Н), 4,04-3,49 (м, 6Н), 3,18 (с, 3Н), 2,05-1,81 (м, 4Н), 1,53 (дд, J=7,1, 4,3 Гц, 3Н).
Пример 488. Синтез 2-(2-амино-1,1-дифторэтил)-N-[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]-6-(4-метоксиоксан-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00621] В перемешиваемый раствор 2-(4-{[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]амино}-6-(4-метоксиоксан-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил)-2,2-дифторэтан-1-ола (220 мг, 0,41 ммоль) и ДИПЭА (87 мкл, 0,50 ммоль) в ДХМ (7,7 мл) по каплям добавляли метансульфонилхлорид (35 мкл, 0,46 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Потом реакцию гасили насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(4-{[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]амино}-6-(4-метоксиоксан-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил)-2,2-дифторэтил метансульфоната (280 мг, количественный). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для точной массы для C25H30F5N4O6S: 609,17; полученное 609,05.
Этап 2.
[00622] В перемешиваемый раствор 2-(4-{[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]амино}-6-(4-метоксиоксан-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил)-2,2-дифторэтил метансульфоната (192 мг, 0,32 ммоль) в НМРА (6,7 мл) добавляли азид натрия (103 мг, 1,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 120°С, потом гасили водой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате материал очищали посредством флэш-хроматографии с получением 2-(2-азидо-1,1-дифторэтил)-N-[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]-6-(4-метоксиоксан-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (118 мг, выход 67%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C24H27F5N7O3: 556,20; полученное 556,15.
Этап 3.
[00623] В раствор 2-(2-азидо-1,1-дифторэтил)-N-[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]-этил]-6-(4-метоксиоксан-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (105 мг, 0,19 ммоль) в МеОН (5,3 мл) добавляли 10% палладий на углероде (42 мг). Смесь дегазировали, повторно наполняли водородом (4х) и перемешивали в течение 2 ч, потом фильтровали через слой целита®, а фильтрационный осадок промывали метанолом, ацетоном и ДХМ. Фильтрат очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 2-(2-амино-1,1 -дифторэтил)-N- [(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]-6-(4-метоксиоксан-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (32,9 мг, выход 33%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C24H29F5N5O3: 530,21; полученное 529,81; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,33-8,20 (м, 1H), 7,62 (т, J=7,5 Гц, 1H), 7,49 (т, J=7,1 Гц, 1H), 7,32-7,24 (м, 1H), 7,22 (т, J=54,4 Гц, 1H), 5,54 (д, J=9,7 Гц, 1H), 4,97-4,81 (м, 2Н), 4,70-4,52 (м, 2Н), 3,77-3,53 (м, 4Н), 3,25-2,98 (м, 5Н), 2,08-1,77 (м, 4Н), 1,53 (дд, J=7,1, 4,3 Гц, 3Н), 1,39 (с, 2Н).
Пример 500. Синтез 2-[3-(1-{[2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино}этил)фенил]пропан-1-ола
Этап 1.
[00624] В смесь этил 2-(3-ацетилфенил)пропаноата (400 мг, 1,82 ммоль) и 2 М NH3 в МеОН (4,6 мл, 9,2 ммоль) при кт добавляли изопропоксид титана (IV) (1,1 мл, 3,63 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение, потом добавляли NaBH4 (240 мг, 6,4 ммоль) и перемешивали смесь при кт еще в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли H2O, потом фильтровали через слой целита®, а фильтрационный осадок промывали EtOAc и МеОН. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, потом разводили EtOAc и промывали Н2О и солевым раствором. Объединенные водные слои экстрагировали EtOAc (х4), а объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением этил 2-[3-(1-аминоэтил)фенил]пропаноата (360 мг, выход 90%), который непосредственно использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,33-7,03 (м, 4Н), 4,15-3,89 (м, 3Н), 3,73 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 1,37 (д, J=7,1 Гц, 3Н), 1,22 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,13 (т, J=7,1 Гц, 3Н).
Этап 2.
[00625] В смесь 2 М LiAlH4 в ТГФ (1,44 мл, 2,88 ммоль) в ТГФ (19 мл) при 0°С добавляли раствор этил 2-[3-(1-аминоэтил)фенил]пропаноата (319 мг, 1,44 ммоль) в ТГФ (9,6 мл) в течение 5 мин. Смесь оставляли нагреваться до кт и перемешивали в течение 1 ч, потом гасили H2O (114 мкл) и 15% водным NaOH (114 мкл). После перемешивания в течение 10 мин добавляли дополнительную аликвоту H2O (228 мкл). Смесь перемешивали в течение 2 ч, фильтровали, а фильтрационный осадок промывали ТГФ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[3-(1-аминоэтил)фенил]пропан-1-ола (240 мг, выход 93%). Этот продукт использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,27-6,93 (м, 4Н), 4,61 (т, J=5,3 Гц, 1H), 3,93 (кв, J=6,6 Гц, 1Н), 3,55-3,37 (м, 2Н), 2,84-2,69 (м, 1H), 1,76 (шир. с, 2Н), 1,22 (д, J=6,6 Гц, 3Н), 1,18 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Этап 3.
[00626] 2-[3-(1-{[2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино}этил)фенил]пропан-1-ол синтезировали способом, аналогичным 2-хлор-N-{1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил}-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-йГ]пиримидин-4-амину, за исключением того, что 1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этан-1-амин заменяли 2-[3-(1-аминоэтил)фенил]пропан-1-олом с получением (227 мг, выход 53%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H28ClN5O3: 445,19; полученное 446,04; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,11 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,29-7,16 (м, 3Н), 7,13-7,06 (м, 1H), 5,38-5,17 (м, 1Н), 4,64 (т, J=5,2 Гц, 1H), 4,59-4,43 (м, 4Н), 3,63 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,55-3,38 (м, 2Н), 3,24 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 2,85-2,71 (м, 1H), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 1,19 (дд, J=7,0, 1,9 Гц, 3Н).
Пример 501. Синтез 2-[3-(1-{[2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино}этил)фенил]этан-1-ола
Этап 1.
[00627] 2-[3-(1-{[2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино}этил)фенил]этан-1-ол синтезировали способом, аналогичным 2-хлор-N-{1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил}-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амину, за исключением того, что 1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этан-1-амин заменяли 2-[3-(1-аминоэтил)фенил]этан-1-олом с получением (226 мг, выход 46%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H26ClN5O3: 431,17; полученное 432,00; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,10 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,29-7,15 (м, 3Н), 7,14-7,05 (м, 1H), 5,27 (т, J=7,3 Гц, 1H), 4,65 (т, J=5,2 Гц, 1H), 4,53 (д, J=13,0 Гц, 4Н), 3,68-3,53 (м, 6Н), 3,24 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 2,72 (т, J=7,1 Гц, 2Н), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 502. Синтез 4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино]-8-метил-6-(морфолин-4-ил)-5Н,6Н,7Н,8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она
Этап 1.
[00628] В смесь 2-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)ацетальдегида (6,0 г, 31,4 ммоль) в ДХМ (180 мл) при -15°С в атмосфере Ar добавляли морфолин (2,9 мл, 32,9 ммоль) и ТФУ (7,2 мл, 94,2 ммоль). Смесь нагревали до кт и перемешивали в течение ночи, потом добавляли TMSCN (7,9 мл, 62,8 ммоль) и перемешивали смесь при кт в течение ночи. Добавляли H2O и K2CO3 и экстрагировали смесь ДХМ. Органический слой сушили, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 3-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)-2-(морфолин-4-ил)пропаннитрила (3,7 г, выход 41%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C11H12Cl2N4O: 286,04; полученное 287,05; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,76 (с, 1Н), 3,98 (т, J=8,0 Гц, 1Н), 3,80-3,70 (м, 4Н), 3,41 (дд, J=8,0, 1,8 Гц, 2Н), 2,88 (дт, J=10,1, 4,6 Гц, 2Н), 2,57 (дт, J=10,3, 4,5 Гц, 2Н).
Этап 2.
[00629] В смесь 3-(4,6-дихлорпиримидин-5-ил)-2-(морфолин-4-ил)пропаннитрила (4,10 г, 14,3 ммоль) в ТГФ (123 мл) в атмосфере Ar добавляли 2 М MeNH2 в ТГФ (17,8 мл, 35,7 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи, потом разделяли между H2O и EtOAc. Органический слой сушили, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3-[4-хлор-6-(метиламин о) пиримидин-5-ил]-2-(морфолин-4-ил)пропаннитрила (4,27 г, выход 100%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C12H16ClN5O: 281,10; полученное 282,00; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,23 (с, 1Н), 7,54 (д, J=4,8 Гц, 1Н), 4,10-3,97 (м, 2Н), 3,68-3,55 (м, 4Н), 3,16 (дд, J=14,6, 8,7 Гц, 1H), 2,98 (дд, J=14,6, 7,9 Гц, 1H), 2,87 (д, J=4,4 Гц, 3Н), 2,77-2,65 (м, 2Н), 1,99 (с, 1Н).
Этап 3.
[00630] Смесь 3-[4-хлор-6-(метиламино)пиримидин-5-ил]-2-(морфолин-4-ил)пропаннитрила (2,0 г, 7,1 ммоль) и 20% раствора H2SO4 (85 мл) перемешивали при 50°С в течение ночи, потом при 60°С еще в течение 1 суток. Добавляли Н2О и NaHSO3 и экстрагировали смесь EtOAc. Органический слой концентрировали при пониженном давлении, а неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии с получением 4-хлор-8-метил-6-(морфолин-4-ил)-5H,6H,7H,8H-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она (287 мг, выход 14%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C12H15ClN4O2: 282,09; полученное 283,10; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,65 (с, 1H), 3,69 (т, J=4,4 Гц, 4Н), 3,47 (с, 3Н), 3,44 (дд, J=7,6, 5,7 Гц, 1H), 3,28 (дд, J=16,9, 7,7 Гц, 1H), 3,12 (дд, J=17,0, 5,6 Гц, 1H), 2,69 (т, J=4,9 Гц, 4Н).
Этап 4.
[00631] В смесь 4-хлор-8-метил-6-(морфолин-4-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она (159 мг, 0,56 ммоль) и HCl-соли 3-[(1R)-1-аминоэтил]-5-(трифторметил)анилина (162 мг, 0,68 ммоль) в 1,4-диоксане (4,8 мл) в герметично закрытой пробирке добавляли Cs2CO3 (458 мг, 1,40 ммоль). Смесь продували Ar в течение 10 мин, потом добавляли Pd2(dba)3 (26 мг, 0,28 ммоль) и XantPhos (33 мг, 0,56 ммоль). Смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение ночи, потом фильтровали через целит® и экстрагировали фильтрат EtOAc. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 4-{[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]амино}-8-метил-6-(морфолин-4-ил)-5Н,6Н,7Н,8Н-пиридо[2,3-d]пиримидин-7-она (102 мг, выход 40%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H26F3N6O2: 450,20; полученное 451,15; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,54 (с, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,75 (с, 1H), 7,37 (с, 1H), 6,53 (с, 1H), 4,26 (кв, J=6,5 Гц, 1H), 3,74 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,57 (т, J=8,1 Гц, 1H), 3,47 (с, 3Н), 2,92 (д, J=8,1 Гц, 2Н), 2,80 (дт, J=4,8 Гц, 4Н), 2,20 (с, 1H), 1,46 (д, J=6,6 Гц, 3Н).
Пример 503. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-[(метиламино)метил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]-пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00632] Смесь N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (600 мг, 1,27 ммоль), N-бензил-N-метил-аминометилтрифторбората калия (399 мг, 1,66 ммоль) и Cs2CO3 (623 мг, 1,91 ммоль) в EtOH (21,2 мл) продували Ar. Добавляли Pd(Ph3P)4 (147 мг, 0,13 ммоль), нагревали смесь до 135°С и перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали через слой целита®, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении, потом разделяли между EtOAc и H2O. Водный слой экстрагировали EtOAc (х4), объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-{[бензил(метил)амино]метил}-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (425 мг, выход 59%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C29H34F3N7O2: 569,27; полученное 570,25; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,58 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,34-7,12 (м, 5Н), 6,79 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 5,49 (д, J=5,5 Гц, 2Н), 5,29 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 4,68-4,43 (м, 4Н), 3,63 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,52 (с, 2Н), 3,49 (д, J=2,0 Гц, 2Н), 3,25 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 2,09 (с, 3Н), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Этап 2.
[00633] Смесь N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-{[бензил(метил)-амино]метил}-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (425 мг, 0,74 ммоль) в МеОН (19,1 мл) в атмосфере Ar выливали и повторно набирали (х3). Pd на углероде (20 масс. %, 85 мг) добавляли в атмосфере Ar, колбу опустошали и помещали смесь в атмосферу H2 (баллон). Смесь перемешивали при кт в течение ночи, потом фильтровали через слой целита®, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифтор-метил)фенил]этил]-2-[(метиламино)метил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7H-пирроло[3,4-d]-пиримидин-4-амина (115 мг, выход 35%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H28F3N7O2: 479,23; полученное 480,09; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,62 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 6,80 (д, J=12,8 Гц, 2Н), 6,67 (д, J=1,9 Гц, 1H), 5,51 (с, 2Н), 5,24 (т, J=7,3 Гц, 1H), 4,68-4,40 (м, 4Н), 3,63 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,58-3,38 (м, 2Н), 3,24 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 1,44 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 504. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-[(морфолин-4-ил)-метил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00634] N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-[(морфолин-4-ил)-метил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амин синтезировали способом, аналогичным N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2-{[бензил(метил)амино]метил}-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амину, за исключением того, что N-бензил-N-метил-аминометилтрифторборат калия заменяли (морфолин-4-ил)метилтрифторборатом калия с получением (61 мг, выход 31%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C25H32F3N7O3: 535,25; полученное 536,1; 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 6,85 (с, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 5,34 (кв, J=7,0 Гц, 1Н), 4,72-4,64 (м, 2Н), 4,61 (т, 2Н), 3,74 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 3,57 (т, 4Н), 3,38 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 2,41 (дт, J=9,2, 5,0 Гц, 4Н), 1,54 (д, J=7,1 Гц, 3Н).
[00635] Следующий пример 539 синтезировали способом, аналогичным примеру хх.
Пример 505. Синтез N4-[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]-N2-метил-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2,4-диамина
Этап 1.
[00636] N4-[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]-N2-метил-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2,4-диамин синтезировали способом, аналогичным N2-метил-6-(морфолин-4-карбонил)-N4-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2,4-диамину, за исключением того, что 2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-N-[(1R)-1-[3-нитро-5-(трифторметил)фенил]-этил]-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амин заменяли 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амином с получением (156 мг, выход 63%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H25F3N6O2: 450,20; полученное 450,97; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,59 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,1 Гц, 1H), 7,36-7,24 (м, 2Н), 7,20 (т, J=54,4 Гц, 1H), 6,38-6,18 (м, 1Н), 5,54 (п, J=7,0 Гц, 1Н), 4,48 (кв, J=13,3 Гц, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 3,63 (т, 4Н), 3,23 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 2,59 (д, J=4,6 Гц, 3Н), 1,46 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 506. Синтез 2-[2-хлор-3-(1-{[2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино}этил)фенил]-2,2-дифторэтан-1-ола
Этап 1.
[00637] В смесь этил 2-(3-бром-2-хлорфенил)-2,2-дифторацетата (1,06 г, 3,38 ммоль) в МеОН (21,8 мл) при 0°С добавляли NaBH4 (256 мг, 6,76 ммоль). Смесь нагревали до кт и перемешивали в течение 2 ч, потом добавляли водный NH4Cl и экстрагировали смесь Et2O (х3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 2-(3-бром-2-хлорфенил)-2,2-дифторэтан-1-ола (345 мг, выход 38%). 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,15-7,78 (м, 1Н), 7,65 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,42 (т, J=7,9 Гц, 1Н), 5,70 (т, J=6,5 Гц, 1Н), 4,02 (тд, J=14,2,6,5 Гц, 2Н).
Этап 2.
[00638] Смесь 2-(3-бром-2-хлорфенил)-2,2-дифторэтан-1-ола (345 мг, 1,27 ммоль) и Et3N (350 мкл, 2,54 ммоль) в 1,4-диоксане (3,9 мл) в толстостенной пробирке дегазировали Ar. Добавляли трибутил(1-этоксивинил)олово (558 мкл, 1,65 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (89 мг, 0,13 ммоль), смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение ночи. После охлаждения добавляли 1 М HCl, перемешивали смесь в течение 1 ч, потом разделяли водный и органический слои. В органический слой добавляли 1 М раствор KF и интенсивно перемешивали смесь в течение 1 ч, потом фильтровали через слой целита®. Разделяли водный и органический слои и повторяли процедуру с 1 М KF. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 1-[2-хлор-3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)фенил]этан-1-она (161 мг, выход 54%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C10H9ClF2O2: 234,03; полученное 234,95; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,80-7,64 (м, 2Н), 7,56 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 5,71 (т, J=6,5 Гц, 1Н), 4,02 (тд, J=14,3, 6,5 Гц, 2Н), 2,58 (с, 3Н).
Этап 3.
[00639] 2-[3-(1-аминоэтил)-2-хлорфенил]-2,2-дифторэтан-1-ол синтезировали способом, аналогичным этил 2-[3-(1-аминоэтил)фенил]пропаноату, за исключением того, что этил 2-(3-ацетилфенил)пропаноат заменяли 1-[2-хлор-3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)фенил]этан-1-оном с получением (123 мг, выход 76%).
Этап 4.
[00640] 2-[2-хлор-3-(1-{[2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино}этил)фенил]-2,2-дифтор-этан-1-ол синтезировали способом, аналогичным 2-хлор-N-{1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил}-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амину, за исключением того, что 1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этан-1-амин заменяли 2-[3-(1-аминоэтил)-2-хлорфенил]-2,2-дифторэтан-1-олом с получением (56 мг, выход 32%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H23ClF2N5O3: 520,24; полученное 521,0; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,28 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,64 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,52 (дд, J=7,9, 1,8 Гц, 1H), 7,44 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 5,67 (дт, J=13,9, 6,7 Гц, 2Н), 4,69-4,42 (м, 4Н), 4,03 (тт, J=13,7, 6,4 Гц, 2Н), 3,63 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,25 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 1,47 (д, J=6,9 Гц, 3Н).
Пример 507. Синтез 2-[3-(1-{[2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино}этил)-2-метилфенил]-2,2-дифторэтан-1-ола
Этап 1.
[00641] 1-[3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-метилфенил]этан-1-ол синтезировали способом, аналогичным 1-[2-хлор-3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)фенил]этан-1-ону, за исключением того, что 2-(3-бром-2-хлорфенил)-2,2-дифторэтан-1-ол заменяли 2-(3-бром-2-метилфенил)-2,2-дифторэтан-1-олом с получением (482 мг, выход 56%). 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,72 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,59 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1Н),7,41 (т, J=7,8 Гц, 2Н), 5,70 (т, J=6,5 Гц, 1Н), 3,91 (тд, J=14,4, 6,4 Гц, 2Н), 2,56 (с, 3Н), 2,38 (т, J=2,2 Гц, 3Н).
Этап 2.
[00642] 2-[3-(1-аминоэтил)-2-метилфенил]-2,2-дифторэтан-1-ол синтезировали способом, аналогичным этил 2-[3-(1-аминоэтил)фенил]пропаноату, за исключением того, что этил 2-(3-ацетилфенил)пропаноат заменяли 1-[3-(1,1-дифтор-2-гидроксиэтил)-2-метилфенил]этан-1-олом с получением (211 мг, выход 93%), который непосредственно использовали на следующем этапе.
Этап 3.
[00643] 2-[3-(1-{[2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино}этил)-2-метилфенил]-2,2-дифторэтан-1-ол синтезировали способом, аналогичным 2-хлор-N-{1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил}-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амину, за исключением того, что 1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этан-1-амин заменяли 2-[3-(1-аминоэтил)-2-метилфенил]-2,2-дифторэтан-1-олом с получением (118 мг, выход 50%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H26ClF2N5O3: 481,17; полученное 481,66; 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,50 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 7,43 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,24 (т, J=7,8 Гц, 1H), 5,61 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 4,67-4,50 (м, 4Н), 3,96 (тд, J=13,9, 4,4 Гц, 2Н), 3,76-3,68 (м, 4Н), 3,40-3,33 (м, 4Н), 2,57 (с, 3Н), 1,53 (д, J=6,9 Гц, 3Н); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,26 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,37 (дд, J=7,9, 1,5 Гц, 1H), 7,28 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 5,68 (т, J=6,4 Гц, 1H), 5,55-5,39 (м, 1H), 4,63-4,40 (м, 4Н), 3,89 (тд, J=14,7, 6,3 Гц, 2Н), 3,63 (т, J=4,6 Гц, 3Н), 3,24 (т, J=4,8 Гц, 4Н), 1,45 (д, J=6,9 Гц, 3Н).
Пример 508. Синтез 2-[(циклопропиламино)метил]-N-{1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил}-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6Н,7Н-пирроло[3,4-d] пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00644] В смесь 4-({1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил}амино)-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбальдегида (200 мг, 0,44 ммоль) в МеОН (4 мл) при кт добавляли циклопропиламин (40 мкл, 0,58 ммоль) и pTSA (7,7 мг, 0,04 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение ночи, потом добавляли NaBH(OAc)3 (28 мг, 0,44 ммоль) и перемешивали смесь при кт еще в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток разводили насыщенным NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над безводным MgSO4, фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 2-[(циклопропиламино)метил]-N-{1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил}-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (41 мг, выход 19%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C24H29F3N6O2: 490,23; полученное 491,01; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,79 (д, J=7,0 Гц, 1H), 7,66-7,55 (м, 1H), 7,47 (т, J=7,1 Гц, 1H), 7,26 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,21 (т, J=54,4 Гц, 1Н), 5,56 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 4,71-4,45 (м, 4Н), 3,75-3,59 (м, 4Н), 3,54 (д, J=6,3 Гц, 2Н), 3,25 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 2,45-2,35 (с, 1H), 1,89-1,78 (м, 1H), 1,51 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 0,31- 0,01 (м, 4Н); 1H ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,57 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,0 Гц, 1H), 7,24 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,02 (т, J=54,9 Гц, 1H), 5,66 (кв, J=7,1 Гц, 1H), 4,71 (с, 2Н), 4,62 (с, 2Н), 3,87-3,60 (м, 6Н), 3,50-3,37 (м, 4Н), 1,99-1,85 (м, 1Н), 1,62 (д, J=7,1 Гц, 3Н), 0,46-0,25 (м, 4Н).
Пример 509. Синтез N-[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-2-{[(оксетан-3-ил)амино]метил}-5H,6H,7H-пирроло-[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00645] N-[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-2-{[(оксетан-3-ил)амино]метил}-5H,6H,7H-пирроло-[3,4-d]пиримидин-4-амин синтезировали способом, аналогичным 2-[(циклопропиламино)метил]-N-{1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил}-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амину, за исключением того, что циклопропиламин заменяли HCl-солью оксетан-3-амина и Et3N с получением (11 мг, выход 59%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C24H29F3N6O3: 506,23; полученное 507,03; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,80 (д, J=7,1 Гц, 1H), 7,62 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,50 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,29 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,23 (т, J=54,4 Гц, 1H), 5,65-5,51 (м, 1H), 4,76-4,46 (м, 4Н), 4,38 (дт, J=13,1, 6,6 Гц, 2Н), 4,08 (дт, J=18,6, 6,2 Гц, 2Н), 3,74 (т, J=6,4 Гц, 1H), 3,64 (т, 4Н), 3,47 (с, 2Н), 3,26 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 1,75 (с, 1H), 1,51 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 510. Синтез 4-{[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]-амино}-6-(4-метоксиоксан-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамида
Этап 1.
[00646] Смесь 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]-6-(4-метоксиоксан-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (300 мг, 0,62 ммоль), 5050 (61 мг, 1,2 ммоль), DABCO (69 мг, 0,62 ммоль) в ДМСО (6 мл) и изопропаноле (3 мл) нагревали до 50°С и перемешивали в течение ночи. Смесь уменьшали в объеме для удаления изопропанола, а потом экстрагировали Et2O (х3). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 4-{[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]-этил]амино}-6-(4-метоксиоксан-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрила (330 мг, выход 100%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C23H24F3N5O3: 475,18; полученное 476,18; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,64-8,49 (м, 1Н), 7,65 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 7,33 (тд, J=7,7, 3,2 Гц, 1Н), 7,24 (т, J=54,2 Гц, 1Н), 5,62-5,46 (м, 1Н), 4,90 (д, J=27,2 Гц, 2Н), 4,72-4,48 (м, 2Н), 3,77-3,54 (м, 4Н), 3,32 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 3,17 (д, J=13,3 Гц, 2Н), 2,01-1,79 (м, 4Н), 1,53 (дд, J=7,0, 4,5 Гц, 3Н).
Этап 2.
[00647] В смесь 4-{[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]амино}-6-(4-метокси-оксан-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбонитрила (325 мг, 0,68 ммоль) в ТГФ (6,5 мл) добавляли NaOH (109 мг, 2,7 ммоль) и H2O (1,3 мл). Смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли H2O2 (279 мкл, 2,7 ммоль), потом оставляли нагреваться до кт и перемешивали в течение ночи. Добавляли H2O, смесь перемешивали в течение 5 мин и экстрагировали EtOAc (х4). Объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 4-{[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]-амино}-6-(4-метоксиоксан-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-карбоксамида (151 мг, выход 45%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C23H26F3N5O4: 493Д9; полученное 494,00; 1Н ЯМР (300 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,62 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,3 Гц, 1Н), 7,25 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 6,99 (т, J=54,8 Гц, 1H), 5,71 (кв, J=7,0 Гц, 1H), 5,02 (д, J=30,2 Гц, 2Н), 4,72 (д, J=13,0 Гц, 2Н), 3,85-3,70 (м, 4Н), 3,29 (с, 1H), 3,25 (с, 2Н), 2,18-1,92 (м, 4Н), 1,63 (д, J=7,0 Гц, 3Н); 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,15 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,68 (д, J=7,4 Гц, 2Н), 7,59 (с, 1H), 7,51 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,31 (дт, J=7,6, 3,8 Гц, 1H), 7,21 (т, J=54,4 Гц, 1Н), 5,73 (т, J=7,1 Гц, 1H), 4,89 (д, J=24,0 Гц, 2Н), 4,61 (д, J=22,3 Гц, 2Н), 3,63 (д, J=18,7 Гц, 4Н), 3,18 (д, J=12,3 Гц, 3Н), 2,03-1,79 (м, 4Н), 1,57-1,49 (м, 3Н).
Пример 511. Синтез 2-хлор-N-[(1R)-l-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00648] 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амин синтезировали способом, аналогичным 2-хлор-N-{1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил}-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амину, за исключением того, что 1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этан-1-амин заменяли (1R)-1-[3-фтор-5-(трифторметил)фенил]этан-1-амином с получением (227 мг, выход 80%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М-Н], рассчитанное для C20H20ClF4N5O2: 473,12; полученное 471,74; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,16 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,60-7,52 (м, 2Н), 5,42-5,26 (м, 1H), 4,67-445 (м, 4Н), 3,70-3,55 (м, 4Н), 3,29-3,19 (м, 4Н), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 512. Синтез 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00649] 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амин синтезировали способом, аналогичным 2-хлор-N-{1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил}-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амину, за исключением того, что 1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этан-1-амин заменяли (1R)-1-[3-хлор-5-(трифторметил)фенил]этан-1-амином с получением (251 мг, выход 87%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М-Н], рассчитанное для C20H20Cl2F3N5O2: 489,09; полученное 487,65; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,16 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,77-7,72 (м, 2Н), 5,38-5,27 (м, 1H), 4,68-4,45 (м, 4Н), 3,67-3,58 (м, 4Н), 3,29-3,19 (м, 4Н), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 513. Синтез 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-бром-5-(трифторметил)фенил]этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00650] 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-бром-5-(трифторметил)фенил]этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амин синтезировали способом, аналогичным 2-хлор-N-{1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил}-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амину, за исключением того, что 1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этан-1-амин заменяли (1R)-1-[3-бром-5-(трифторметил)фенил]этан-1-амином с получением (160 мг, выход 60%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C20H20BrClF3N5O2: 533,04; полученное 535,9; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,15 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,85 (с, 1H), 7,79 (с, 1H), 5,32 (п, J=6,4 Гц, 1H), 4,67-4,39 (м, 4Н), 3,62 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,24 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 514. Синтез N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2'-хлор-7',8'-дигидро-5'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хиназолин]-4'-амина
Этап 1.
[00651] Смесь 2',4'-дихлор-7',8'-дигидро-5'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хиназолина] (104 мг, 0,4 ммоль) и HCl-соли 3-(1-аминоэтил)-5-(трифторметил)анилина (101 мг, 0,42 ммоль) в ДМСО (3 мл) продували Ar. Добавляли ДИПЭА (0,28 мл, 1,6 ммоль), а смесь нагревали до 150°С под микроволновым излучением и перемешивали в течение 1 ч. Смесь разводили Н2О и Et2O и экстрагировали водный слой Et2O (х2) и Et2O/EtOAc (1:1). Объединенные органические слои промывали Н2О, сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-[(1R)-1-[3-амино-5-(трифторметил)фенил]этил]-2'-хлор-7',8'-дигидро-5'H-спиро[1,3-диоксолан-2,6'-хиназолин]-4'-амина (102 мг, выход 60%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C19H20CIF3N4O2: 428,12; полученное 429,01; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 7,38 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,85 (с, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,70 (с, 1H), 5,56 (с, 2Н), 5,20 (п, J=7,1 Гц, 1H), 3,98 (с, 4Н), 2,69 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 2,62 (с, 2Н), 1,88 (т, J=6,7 Гц, 2Н), 1,45 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 515. Синтез 2-хлор-N-[(1R)-l-[3-метил-5-(трифторметил)фенил]этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00652] 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-метил-5-(трифторметил)фенил]этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амин синтезировали способом, аналогичным 2-хлор-N-{1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил}-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амину, за исключением того, что 1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этан-1-амин заменяли HCl-солью (1R)-1-[3-метил-5-(трифторметил)фенил]этан-1-амина с получением (148 мг, выход 64%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М-Н], рассчитанное для C21H23CIF3N5O2: 469,15; полученное 467,76; 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,15 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,50 (с, 1H), 7,42 (с, 1Н), 5,35-5,26 (м, 1Н), 4,66-4,43 (м, 4Н), 3,67-3,58 (м, 4Н), 3,27-3,20 (м, 4Н), 2,38 (с, 3Н), 1,49 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Пример 516. Синтез [4-[1-[3-(1-гидроксиэтил)фенил]этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-в]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона
Этап 1.
[00653] В смесь 1-(3-бромфенил)этанона (3,31 мл, 25,1 ммоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамида (3,04 г, 25,1 ммоль) вТГФ (50 мл) одной частью добавляли Ti(OEt)4 (10,4 мл, 50,2 ммоль) в атмосфере N2. Смесь нагревали до 75°С и перемешивали в течение 14 ч. Смесь охлаждали до 0°С, потом добавляли МеОН (937 мкл, 23,1 ммоль) и LiBH4 (504 мг, 23,2 ммоль) и перемешивали полученную в результате смесь в течение 2 ч при 25°С. Добавляли H2O (30 мл) и экстрагировали смесь EtOAc. Объединенные органические экстракты обрабатывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением N-[1-(3-бромфенил)этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (5,5 г, выход 78%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C12H19BrNOS: 304,0; полученное 304,0.
Этап 2.
[00654] В смесь N-[1-(3-бромфенил)этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (2,0 г, 6,57 ммоль) в ТГФ (35 мл) одной частью добавляли а 2,5 М раствор n-Buli (7,89 мл, 19,7 ммоль) при -78°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, потом добавляли N-метокси-N-метил-ацетамид (908 мкл, 8,55 ммоль) в ТГФ (5 мл) и перемешивали смесь при 25°С в течение 2 ч. Смесь добавляли в ледяную воду (50 мл), перемешивали в течение 20 мин и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением N-[1-(3-ацетилфенил)этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (800 мг, неочищенный), который непосредственно переносили в следующую реакцию.
Этап 3.
[00655] N-[1-(3-ацетилфенил)этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамид (794 мг, 2,97 ммоль) растворяли в 4 М растворе HCl в метаноле (10 мл, 40 ммоль) и перемешивали смесь при 25°С в течение 30 мин. Потом смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-[3-(1-аминоэтил)фенил]этанона гидрохлорида (450 мг, выход за 2 этапа 42%). 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,64 (шир. с, 3Н) 8,16 (с, 1H) 7,95 (д, J=7,6 Гц, 1H) 7,79 (д, J=7,6 Гц, 1Н) 7,58 (т, J=7,6 Гц, 1H) 4,48-4,52 (м, 1H) 2,61 (с, 3Н) 1,54 (д, J=6,4 Гц, 3Н).
Этап 4.
[00656] В смесь 1-[3-(1-аминоэтил)фенил]этанона гидрохлорида (250 мг, 1,53 ммоль) и трет-бутил 4-оксо-5,7-дигидро-4аН-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (363 мг, 1,53 ммоль) в ДМФ (12 мл) одной частью добавляли ДБУ (693 мкл, 4,60 ммоль) и ВОР (1,02 г, 2,30 ммоль) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°С в течение 14 ч. Потом смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством флэш-хроматографии с получением трет-бутил 4-[[(1R)-1-(3-ацетилфенил)этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилата (200 мг, выход 34%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H27N4O3: 383,2; полученное 383,2.
Этап 5.
[00657] трет-бутил 4-[1-(3-ацетилфенил) этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-карбоксилат (170 мг, 445 мкмоль) растворяли в 4 М растворе HCl в диоксане (10 мл, 40 ммоль) и перемешивали при 25°С в течение 30 мин. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-[3-[1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)этил]фенил]этенона гидрохлорида (75 мг, неочищенный). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C16H19N4O: 283,2; полученное 283,1.
Этап 6.
[00658] В смесь морфолин-4-карбонилхлорида (40,7 мг, 273 мкмоль) и ТЭА (173 мкл, 1,24 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли 1-[3-[1-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-иламино)этил]фенил]этанона гидрохлорид (70 мг, 220 мкмоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ с получением 1-[3-[1-[[6-(морфолин-4-карбонил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино]этил]фенил]этанона (50 мг, выход 51%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H26N5O3: 396,2; полученное 396,2; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,30 (шир. с, 1H) 7,96 (с, 1H) 7,82 (д, J=7,6 Гц, 1H) 7,72 (д, J=7,6 Гц, 1Н) 7,64 (д, J=7,6 Гц, 1H) 7,46 (т, J=7,6 Гц, 1Н) 5,41 (т, J=7,2 Гц, 1H) 4,47-4,69 (м, 4Н) 3,60-3,66 (м, 4Н) 3,26 (м, 4Н) 2,57 (с, 3Н) 1,50 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Этап 7.
[00659] В смесь 1-[3-[1-[[6-(морфолин-4-карбонил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино]этил]фенил]этанона (45 мг, 114 мкмоль) в МеОН (1 мл) добавляли NaBH4 (4,3 мг, 114 мкмоль) 0°С в атмосфере N2. Смесь нагревали до 25°С и перемешивали в течение 2 ч. Смесь гасили водой (0,2 мл), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [4-[1-[3-(1-гидроксиэтил)фенил]этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (10 мг, выход 22%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H28N5O3: 398,2; полученное 398,1; 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ м.д. 8,52 (с, 1H) 7,40 (с, 1H) 7,38-7,25 (м, 3Н), 5,46-5,36 (м, 1H) 4,98-4,90 (м, 1H) 4,73 (шир. с, 1H) 3,74 (т, J=4,8 Гц, 4Н) 3,36 (т, J=4,8 Гц, 4Н) 1,94 (д, J=14,4 Гц, 1Н) 1,62 (д, J=6,8 Гц, 3Н) 1,51 (дд, J=6,8, 2,0 Гц, 3Н).
Пример 517. Синтез [2-хлор-4-[1-[3-(3-фторазетидин-3-ил)фенил]этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона
Этап 1.
[00660] В раствор трет-бутил 3-(3-бромфенил)-3-фтор-азетидин-1-карбоксилата (1,0 г, 3,03 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли а 2,5 М раствор n-BuLi (3,03 мл, 7,58 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч, потом в реакционную смесь добавляли N-метокси-N-метил-ацетамид (468 мг, 4,54 ммоль, 482,94 μл) при -78°С и перемешивали смесь при в течение 4 ч. Смесь гасили водой, экстрагировали EtOAc, обрабатывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный остаток очищали посредством силикагелевой хроматографии с получением трет-бутил 3-(3-ацетилфенил)-3-фтор-азетидин-1-карбоксилата (240 мг, выход 9%). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ м.д. 7,98 (с, 1Н) 7,88 (д, J=7,6 Гц, 1Н) 7,61 (д, J=7,6 Гц, 1Н) 7,47 (т, J=8,0 Гц, 1Н) 4,36 (дд, J=22,4, 10,0 Гц, 2Н) 4,20 (дд, J=19,2, 10,0 Гц, 2Н) 2,56 (с, ЗН) 1,40 (с, 9Н).
Этап 2.
[00661] В смесь трет-бутил 3-(3-ацетилфенил)-3-фтор-азетидин-1-карбоксилата (240 мг, 818 мкмоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамида (198 мг, 1,64 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) добавляли Ti(OEt)4 (679 [μл, 3,27 ммоль). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 4 ч. Смесь охлаждали до 0°С, потом по каплям добавляли 2 М раствор LiBH4 (409 мкл, 818 мкмоль) и перемешивали полученную в результате смесь в течение 1 ч при 0°С. В реакционную смесь добавляли воду, а потом экстрагировали EtOAc, обрабатывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством флэш-хроматографии с получением трет-бутил 3-[3-[1-(трет-бутилсульфиниламино)этил]фенил]-3-фтор-азетидин-1-карбоксилата (120 мг, выход 37%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C20H32FN2O3S: 399,2; полученное 399,2.
Этап 3.
[00662] Раствор трет-бутил 3-[3-[1-(трет-бутилсульфиниламино)этил]фенил]-3-фтор-азетидин-1-карбоксилата (120 мг, 301 мкмоль) и N-бромсукцинимида (59,0 мг, 331 мкмоль) в ТГФ (1,5 мл) перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением трет-бутил 3-[3-(1-аминоэтил)фенил]-3-фтор-азетидин-1-карбоксилата (60 мг, выход 68%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C16H24FN2O2: 295,2; полученное 295,1.
Этап 4.
[00663] В раствор трет-бутил 3-[3-(1-аминоэтил)фенил]-3-фтор-азетидин-1-карбоксилата (60 мг, 204 мкмоль) в n-ВиОН (1,5 мл) добавляли 2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло [3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанон (61,8 мг, 204 мкмоль) и ДИПЭА (142 мкл, 815 мкмоль). Смесь перемешивали в течение 3 ч при 80°С. Смесь гасили водой, экстрагировали EtOAc, обрабатывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил 3-[3-[1-[[2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино]этил]фенил]-3-фтор-азетидин-1-карбоксилата (100 мг, выход 87%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C27H35ClFN6O4: 561,2; полученное 561,3.
Этап 5.
[00664] трет-бутил 3-[3-[1-[[2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5,7-дигидропирроло [3,4-d]пиримидин-4-ил]амино]этил]фенил]-3-фтор-азетидин-1-карбоксилат (100 мг, 178 мкмоль) растворяли в 4 М растворе HCl в EtOAc (89,1 мкл, 356 мкмоль) и перемешивали раствор в течение 2 ч при 25°С. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[1-[3-(3-фторазетидин-3-ил)фенил]этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (40 мг, выход 45%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H27ClFN6O2: 461,2; полученное 461,1; 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ м.д. 7,90 (с, 1Н) 7,47-7,38 (м, 3Н) 6,45 (шир. с, 1Н) 5,52 (шир. с, 1Н) 4,34-4,34 (м, 8Н) 3,77-3,66 (м, 4Н) 3,37-3,28 (м, 4Н) 1,61 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 518. Синтез [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-(1]пиримидин-6-ил]-морфалинометанона
Этап 1.
[00665] В смесь N-[(1R)-1-(3-бромфенил)этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (0,50 г, 1,64 ммоль), азетидин-3-ола гидрохлорида (360 мг, 3,29 ммоль) и Cs2CO3 (1,61 г, 4,93 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли Xantphos (95,1 мг, 164 мкмоль) и Pd2(dba)3 (75,3 мг, 82,2 мкмоль) в атмосфере N2. Смесь нагревали до 100°С и перемешивали в течение 18 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали посредством флэш-хроматографии с получением N-[(1R)-1-[3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (160 мг, выход 33%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C15H25N2O2S: 297,2; полученное 297,3.
Этап 2.
[00666] В смесь N-[(1R)-1-[3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфонамида (90 мг, 304 мкмоль) в МеОН (0,9 мл) добавляли 4 М раствор HCl в МеОН (152 мкл, 608 мкмоль). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток разводили МеОН (3 мл) и обрабатывали раствор раствором NaOH в МеОН до рН=8. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который потом разводили 5:1 смесью CH2Cl2: МеОН (3 мл), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-[3-[(1R)-1-аминоэтил]фенил]азетидин-3-ола гидрохлорида (65 мг, выход 94%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C11H17N2O: 193,1; полученное 193,1.
Этап 3.
[00667] В смесь 1-[3-[(1R)-1-аминоэтил]фенил]азетидин-3-ола (110 мг, 572 мкмоль) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (173 мг, 572 мкмоль) в n-BuOH (2,8 мл) добавляли ДИЭА (498 мкл, 2,86 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Потом смесь фильтровали, а фильтрат очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-(3-гидроксиазетидин-1-ил)фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (14 мг, выход 5%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H28ClN6O3: 459,2; полученное 459,3; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,14 (т, J=8,0 Гц, 1H), 6,76 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,39 (д, J=8,0 Гц, 1H), 5,37-5,30 (м, 1H), 4,69-4,61 (м, 1H), 4,61-4,53 (м, 4Н), 4,12 (т, J=8,0 Гц, 2Н), 3,75-3,68 (м, 4Н), 3,60-3,53 (м, 2Н), 3,39-3,33 (м, 4Н), 1,54 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 519. Синтез [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-(1-фтор-2-гидрокси-этил)фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона
Этап 1.
[00668] В смесь (3-ацетилфенил)бороновой кислоты (885,42 мг, 5,40 ммоль, 712,56 цл), K3PO4⋅3Н2О (2,16 г, 8,10 ммоль), Pd(OAc)2 (30,31 мг, 135,00 μмоль) и PPh3 (141,64 мг, 540,00 μмоль) одной частью добавляли диоксан (8 мл) при кт в атмосфере N2. Смесь перемешивали при кт в течение 5 мин, потом по каплям добавляли этил 2-бром-2-фторацетат (500 мг, 2,70 ммоль, 318,47 μл) при кт в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 100°С в течение 3 ч. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением этил 2-(3-ацетилфенил)-2-фторацетата (280 мг, выход 46,25%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C12H14FO3: 225,08; полученное 225,1; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,05 (м, 1 Н) 8,01 (м, 1 Н) 7,70-7,72 (м, 1 Н) 7,63-7,65 (м, 1 Н) 6,22-6,33 (д, 1 Н) 4,19 (кв, J=7,2 Гц, 2 Н) 2,61 (с, 3 Н) 1,16 (т, J=7,2 Гц, 3 Н).
Этап 2.
[00669] В смесь 2-метилпропан-2-сульфинамида (151,35 мг, 1,25 ммоль) и этил 2-(3-ацетилфенил)-2-фторацетата (280 мг, 1,25 ммоль) в ТГФ (5 мл) одной частью добавляли Ti(OEt)4 (569,69 мг, 2,50 ммоль, 517,90 μл) при кт в атмосфере N2. Смесь перемешивали и нагревали до 80°С в течение 8 ч с получением этил 2-[3-[(Z)-N-[(R)-трет-бутилсульфинил]-С-метил-карбонимидоил]фенил]-2-фторацетата (400 мг, выход 97,84%) в виде неочищенной смеси, которую использовали на следующем этапе без очистки. ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C16H23FNO3S: 328,13; полученное 328,1.
Этап 3.
[00670] В смесь этил 2-[3-[(Z)-N-трет-бутилсульфинил-С-метил-карбонимидоил]фенил]-2-фторацетата (400,00 мг, 1,22 ммоль) в ТГФ (5 мл) частями добавляли МеОН (39,15 мг, 1,22 ммоль, 49,44 μл) и LiBH4 (93,15 мг, 4,28 ммоль) при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. В смесь добавляли воду (2 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением N-[(1R)-1-[3-(1-фтор-2-гидрокси-этил)фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (220 мг, выход 62,66%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C14H23FNO2S: 288,14; полученное 288,1.
Этап 4.
[00671] Смесь N-[(1R)-1-[3-(1-фтор-2-гидрокси-этил)фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (220 мг, 765,50 μмоль) в 4 М HCl/МеОН (4 мл) перемешивали при кт в течение 30 мин. Смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщ. раствор NaOH/MeOH до рН=7, потом фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт растирали с ДХМ (1 мл) при кт в течение 5 мин, фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-[3-[(1R)-1-аминоэтил]фенил]-2-фторэтанола (200 мг, неочищенный). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C10H15FNO: 184,11; полученное 184,1.
Этап 5.
[00672] В смесь (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (82,73 мг, 272,89 μмоль) и 2-[3-[(1R)-1-аминоэтил]фенил]-2-фторэтанола (100 мг, 545,79 μмоль) в n-BuOH (2 мл) одной частью добавляли ДИЭА (105,81 мг, 818,68 μмоль, 142,60 μл) при кт в атмосфере N2. Смесь перемешивали и нагревали до 100°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-(1-фтор-2-гидрокси-этил)фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (35 мг, выход 27,15%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C21H26ClFN5O3: 450,16; полученное 450,1; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 8,11 (шир. д, J=8,4 Гц, 1 Н) 7,32-7,41 (м, 3 Н) 7,24 (д, J=5,2 Гц, 1 Н) 5,42-5,57 (м, 1 Н) 5,28 -5,30 (м, 1 Н) 5,17-5,18 (м, 1 Н) 4,5-4,54 (м, 4 Н) 3,61-3,72 (м, 6 Н) 3,23-3,25 (м, 4 Н) 1,48 (д, J=7,2 Гц, 3 Н).
Пример 520. Синтез 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-(циклопропиламино)фенил]этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00673] В раствор циклопропилбороновой кислоты (6,36 г, 73,98 ммоль) и 1-(3-аминофенил)этанона (2 г, 14,80 ммоль) в ДХЭ (20 мл) добавляли бипиридин (2,31 г, 14,80 ммоль), Na2CO3 (3,14 г, 29,59 ммоль) и Cu(ОАс)2 (2,69 г, 14,80 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 8 ч в атмосфере N2. После охлаждения до кт реакционную смесь фильтровали и добавляли в фильтрат воду. Водную фазу экстрагировали ДХМ, объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством силикагелевой хроматографии с получением 1-[3-(циклопропиламино)фенил]этанона (750 мг, выход 28,93%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C11H14NO: 176,10; полученное 176,1.
Этап 2.
[00674] Раствор 1-[3-(циклопропиламино)фенил]этанона (100 мг, 570,69 μмоль), 2-метилпропан-2-сульфинамида (138,34 мг, 1,14 ммоль) и Ti(OEt)4 (520,72 мг, 2,28 ммоль, 473,38 μл) в ТГФ (1 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 ч. После охлаждения до 0°С добавляли LiBH4 (2 М, 285,34 μл) и перемешивали полученную в результате смесь в течение 1 ч при 0°С. Добавляли воду и фильтровали реакционную смесь. Водную фазу экстрагировали EtOAc, объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении.
Неочищенный остаток очищали посредством препаративной TCX с получением N-[(1R)-1-[3-(циклопропиламино)фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (60 мг, выход 37,49%).
Этап 3.
[00675] Раствор N-[(1R)-1-[3-(циклопропиламино)фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (60 мг, 213,96 υ μoλ) в HCl/MeOH (4 M, 1 мл) перемешивали при 25°C в течение 0,5 ч. pH доводили до 7 с помощью насыщ. раствора NaOH/MeOH, растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток перемешивали с ДХМ/МеОН (5:1, 5 мл) в течение 10 мин. После фильтрации растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 3-[(1R)-аминоэтил]-N-циклопропил-анилина (44 мг, выход 86,34%). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ м.д. 7,14-7,18 (м, 1 H) 6,83 (с, 1 H) 6,73-6,78 (м, 2 H) 4,16-4,23 (м, 1 H) 3,81 (шир. д, J=0,8 Гц, 2 H) 3,49 (с, 1 H) 2,37-2,42 (м, 1 H) 1,58 (д, J=6,8 Гц, 3 H) 0,72-0,75 (м, 2 H) 0,48-0,50 (м, 2 H).
Этап 4.
[00676] B раствор (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (68,80 мг, 226,94 υ μoλ) в n-BuOH (1 мл) добавляли ДИЭА (293,30 мг, 2,27 ммоль, 395,29 μл) и 3-[(1R)-1-аминоэтил]-N-циклопропил-анилин (40 мг, 226,94 υ μoλ). Смесь перемешивали при 85°C в течение 10 ч. После охлаждения до кт растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-(циклопропиламино)фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (12 мг, выход 11,41%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C22H28ClN6O2: 443,19; полученное 443,3; 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ м.д. 7,20 (т, J=7,6 Гц, 1 H) 6,72-6,77 (м, 3 H) 5,25-5,30 (м, 1 H) 4,87 (шир. с, 1 H) 4,56 (с, 4 H) 3,71-3,73 (м, 4 H) 3,32-3,34 (м, 4 H) 2,43-2,45 (м, 1 H) 1,59 (д, J=6,8 Гц, 3 H) 0,75-0,76 (м, 2 H) 0,51-0,53 (м, 2 H).
Пример 521. Синтез 2-хлор-N-{1-[4-(дифторметил)-3-фторпиридин-2-ил]этил}-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00677] B смесь 2-бром-4-(дифторметил)-3-фтор-пиридина (0,8 г, 3,54 ммоль) в ДМФ (5 мл) одной частью добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (124,23 мг, 177,00 υ μoλ) и трибутил(1-этоксивинил)станнан (1,53 г, 4,25 ммоль, 1,43 мл) при 25°C в атмосфере N2. Смесь нагревали до 100°C и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли водный CsF (10 мл) и перемешивали смесь в течение 10 мин. После фильтрации водную фазу экстрагировали EtOAc, объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Добавляли водную HCl (2 M, 8,00 мл) и перемешивали смесь при 25°C в течение 1 ч. Добавляли воду и после экстракции EtOAc объединенные органические фазы промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 1-[4-(дифторметил)-3-фтор-2-пиридил]этанона (0,4 г, выход 57,42%). 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 8,54-8,64 (м, 1H), 7,82-7,84 (т, J=4,4 Гц, 1H), 7,13 (т, J=54,0 Гц, 1H), 2,68 (с, 3Н).
Этап 2.
[00678] B смесь 1-[4-(дифторметил)-3-фтор-2-пиридил]этанона (400 мг, 2,11 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли Ti(OEt)4 (1,93 г, 8,46 ммоль, 1,75 мл) и 2-метилпропан-2-сульфинамид (512,65 мг, 4,23 ммоль) при 25°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. После охлаждения до 0°С, добавляли LiBH4 (184,28 мг, 8,46 ммоль) и MeOH (67,76 мг, 2,11 ммоль, 85,58 μл) и перемешивали реакционную смесь при 0°C в течение 1 ч. Смесь вливали в ледяную воду и экстрагировали водную фазу EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением N-[1-[4-(дифторметил)-3-фтор-2-пиридил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфонамида (0,470 г, выход 75,50%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C12H18F3N2SO: 294,10; полученное 295,1.
Этап 3.
[00679] B раствор N-[1-[4-(дифторметил)-3-фтор-2-пиридил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (0,180 г, 611,55 υ μoλ) в MeOH (7 мл) добавляли HCl/MeOH (4 M, 305,77 μл) и перемешивали реакционную смесь при 25°C в течение 0,5 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток растворяли в MeOH (4 мл) и доводили до pH=7 с помощью насыщ. раствора NaOH/MeOH. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в ДХМ:MeOH (5:1, 5 мл). Смесь фильтровали и концентрировали с получением 1-[4-(дифторметил)-3-фтор-2-пиридил]этанамина (50 мг, выход 42,99%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C8H10F3N2: 191,07; полученное 191,1.
Этап 4.
[00680] B смесь 1-[4-(дифторметил)-3-фтор-2-пиридил]этанамина (100 мг, 525,86 μмоль) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (191,29 мг, 631,03 μмоль) в n-BuOH (2 мл) добавляли ДИЭА (339,82 мг, 2,63 ммоль, 457,98 μл). Потом смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 2 ч в атмосфере N2. После удаления растворителя при пониженном давлении неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[1-[4-(дифторметил)-3-фтор-2-пиридил]этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (70 мг, выход 28,70%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C19H21ClF3N6O4: 456,13; полученное 457,2; 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d) δ м.д. 8,46 (д, J=4,8 Гц, 1H), 7,52 (т, J=5,2 Гц, 1H), 7,10 (т, J=54 Гц, 1H), 5,66-5,72 (м, 1H), 4,65 (с, 2H), 4,54 (д, J=1,6 Гц, 2H), 3,71-3,73 (м, 4H), 3,34-3,37 (м, 4H), 1,60 (д, J=7,2 Гц, 3Н).
Пример 522. Синтез 2-хлор-N-[(1R)-1-[2-хлор-3-(дифторметил)фенил]этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00681] Смесь 1-[2-хлор-3-(дифторметил)фенил]этанона (250 мг, 1,22 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамида (296,19 мг, 2,44 ммоль) и Ti(OEt)4 (1,11 г, 4,89 ммоль, 1,01 мл) в ТГФ (2 мл) перемешивали при 80°C в течение 4 ч. После охлаждения до 0°C добавляли LiBH4 (2 M, 610,95 μл) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 ч при 0°С. Добавляли воду и экстрагировали смесь EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-[(1R)-1-[2-хлор-3-(дифторметил)фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (160 мг, выход 53,33%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C13H19ClF2NOS: 310,08; полученное 310,1.
Этап 2.
[00682] Раствор N-[(1R)-1-[2-хлор-3-(дифторметил)фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (150 мг, 484,18 μмоль) в HCl/MeOH (1,3 мл, 4 M) перемешивали при 25°C в течение 0,5 ч. pH доводили до 7 с помощью насыщ. раствора NaOH/MeOH. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток перемешивали с ДХМ/МеОН (10:1) (4 мл) в течение 10 мин и потом фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением (1R)-1-[2-хлор-3-(дифторметил)фенил]этанамина (62 мг, выход 62,27%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C9H11ClF2N: 206,05; полученное 206,1.
Этап 3.
[00683] B раствор (1R)-1-[2-хлор-3-(дифторметил)фенил]этанамин (62,00 мг, 301,51 μмоль) в n-BuOH (0,6 мл) добавляли ДИЭА (311,74 мг, 2,41 ммоль, 420,13 μл) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанон (100,54 мг, 331,66 μмоль). Смесь перемешивали при 85°C в течение 10 ч. После охлаждения до кт растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-[2-хлор-3-(дифторметил)фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (61 мг, выход 42,54%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C20H22Cl2F2N5O2: 472,10; полученное 472,1; 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d) δ м.д. 7,57-7,60 (м, 2 H) 7,40-7,44 (м, 1 H) 7,11 (т, J=54,8 Гц, 1 H) 5,72-5,73 (м, 1 H) 4,66 (м, 2 H) 4,57 (м, 2 H) 3,72-3,74 (м, 4 H) 3,35-3,37 (м, 4 H) 1,57 (д, J=7,2 Гц, 3 H).
Пример 523. Синтез 2-хлор-N-[(1R)-1-(4,4-дифтор-3,4-дигидро-1Н-2-бензопиран-8-ил)этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00684] B раствор 8-бромизохроман-4-она (200 мг, 880,85 μмоль) в BAST (2 мл) добавляли EtOH (4,06 мг, 88,08 μмоль, 5,15 μл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. После охлаждения до кт добавляли воду и экстрагировали смесь EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над безводным Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением соединения 8-бром-4,4-дифторизохромана (400 мг, выход 91,17%). 1H ЯМР (400 МГц, Метаноле) δ м.д. 7,69 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,36 (т, J=8,0 Гц, 1H), 4,77 (с, 2H), 4,06-4,11 (м, 2H).
Этап 2.
[00685] B раствор 8-бром-4,4-дифторизохромана (0,4 г, 1,61 ммоль) и трибутил(1-этоксивинил)станнана (696,05 мг, 1,93 ммоль, 650,51 μл) в ДМФ (4 мл) добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (56,37 мг, 80,30 μмоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч в атмосфере N2. Добавляли водный CsF (5 мл) и перемешивали смесь в течение 10 мин. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевымраствором, сушили над Na2SO4, арастворитель удаляли при пониженном давлении с получением 8-(1-этоксивинил)-4,4-дифторизохромана (1 г, неочищенный), который использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C13H15F2O2: 241,10; полученное 241,0.
Этап 3.
[00686] Раствор 8-(1-этоксивинил)-4,4-дифторизохромана (1 г, 4.16 ммоль) в 2 H HCl (10 мл) перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Смесь экстрагировали EtOAc, а объединенную органическую фазу промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (SiO2, петролейный эфир: EtOAc=от 100:1 до 0:1) с получением 1-(4,4-дифторизохроман-8-ил)этанона (90 мг, выход 10,19%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C11H11F2O2: 213,1; полученное 213,2.
Этап 4.
[00687] B смесь 1-(4,4-дифторизохроман-8-ил)этанона (90 мг, 424,14 μмоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамида (102,81 мг, 848,29 μмоль) в ТГФ (1 мл) добавляли Ti(OEt)4 (387,00 мг, 1,70 ммоль, 351,82 μл) при 25°С. Смесь перемешивали при 80°C в течение 1 ч. После охлаждения до 0°C в смесь добавляли MeOH (13,59 мг, 424,14 μмоль, 17,16 μл) и LiBH4 (36,96 мг, 1,70 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Добавляли воду и экстрагировали смесь EtOAc. Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением соединения N-[(1R)-1-(4,4-дифторизохроман-8-ил)этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (40 мг, выход 29,71%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C15H22F2NO2S: 318,13; полученное 318,2.
Этап 5.
[00688] B раствор N-[(1R)-1-(4,4-дифторизохроман-8-ил)этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (40 мг, 126,03 μмоль) в MeOH (2 мл) добавляли HCl/MeOH (4 M, 63,01 μл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток разводили в MeOH (2 мл). pH доводили до pH=7 с помощью насыщ. раствора NaOH/MeOH. Потом смесь концентрировали и перерастворяли в смеси ДХМ и MeOH (5:1, 5 мл). После фильтрации растворитель удаляли при пониженном давлении с получением (1R)-1-(4,4-дифторизохроман-8-ил)этанамина (40 мг, неочищенный). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C11H14F2NO: 214,1; полученное 214,2.
Этап 6.
[00689] B раствор (1R)-1-(4,4-дифторизохроман-8-ил)этанамина (40 мг, 187,60 μмоль) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (68,24 мг, 225,12 μмоль) в n-BuOH (1 мл) добавляли ДИЭА (242,46 мг, 1,88 ммоль, 326,76 μл). Смесь перемешивали при 85°C в течение 1 ч. После охлаждения до кт растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-(4,4-дифторизохроман-8-ил)этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (23 мг, выход 25,16%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C22H25ClF2N5O3: 480,15; полученное 480,2; 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,53-7,58 (м, 1H), 7,37-7,42 (м, 1H), 5,36 (д, J=15,2 Гц, 1H), 5,15-5,20 (м, 1H), 4,97 (д, J=15,6 Гц, 1H), 4,54-4,61 (м, 4H), 4,03-4,12 (м, 2H), 3,70-3,73 (м, 4H), 3,33-3,36 (м, 4H), 1,54 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Пример 524. Синтез 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-(циклопропоксидифторметил)фенил]этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00690] P2S5 (1,01 г, 4,56 ммоль, 485,26 μл) и триметил(триметилсилокси)силан (2,96 г, 18,25 ммоль, 3,88 мл) добавляли в раствор циклопропил 3-бромбензоата (4,4 г, 18,25 ммоль) в XYLENE (44 мл) и перемешивали раствор при 140°C в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, вливали в водн. K2CO3 и экстрагировали МТБЭ. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением О-циклопропил 3-бромбензолкарботиоата (3,2 г, вьгход 68,18%). 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,27 (т, J=2,0 Гц, 1H), 8,10 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,68 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,30 (т, J=4,0 Гц, 1H), 4,78-4,80 (м, 1H), 0,99-1,02 (м, 4H).
Этап 2.
[00691] SbCl3 (47,90 мг, 210,00 μмоль) и 2-метокси-N-(2-метоксиэтил)-N-(трифтор-сульфанил)этанамин (650,44 мг, 2,94 ммоль, 644,00 μл) добавляли в раствор О-циклопропил 3-бромбензолкарботиоата (0,54 г, 2,10 ммоль) в ДХМ (6 мл). Раствор перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир:EtOAc=от 1:0 до 0:1) с получением 1-бром-3-[циклопропокси(дифтор)метил]бензола (0,5 г, 90,50%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,74 (с, 1H), 7,60 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,30 (т, J=8,0 Гц, 1H), 3,91-3,94 (м, 1H), 0,84-0,88 (м, 2H), 0,67-0,72 (м, 2H).
Этап 3.
[00692] B смесь 1-бром-3-[циклопропокси(дифтор)метил]бензола (0,4 г, 1,52 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (53,36 мг, 76,02 μмоль) и трибутил(1-этоксивинил)станнан (658,94 мг, 1,82 ммоль, 615,83 μл). Смесь нагревали до 100°C и перемешивали в атмосфере N2 в течение 2 ч. Добавляли насыщенный водный CsF и перемешивали смесь в течение 10 мин. Водную фазуэкстрагировали МТБЭ, объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении с получением 1-[циклопропокси(дифтор)метил]-3-(1-этоксивинил)бензола(0,75 г, неочищенный). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C14H17F2O2: 255,12; полученное 255,2.
Этап 4.
[00693] Раствор 1-[циклопропокси(дифтор)метил]-3-(1-этоксивинил)бензола(0,75 г, 2,95 ммоль) в водн. HCl (2 M, 7,50 мл) перемешивали при 20°C в течение 1 ч. Смесь вливали в воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1-[3-[циклопропокси(дифтор)метил]фенил]этанона(0,13 г, выход 19,48%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,17 (с, 1H), 8,06 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,80 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,54 (т, J=7,6 Гц, 1H), 3,95-3,97 (м, 1H), 2,64 (с, 3H), 0,86-0,95 (м, 2H), 0,70-0,73 (м, 2H).
Этап 5.
[00694] B смесь 1-[3-[циклопропокси(дифтор)метил]фенил]этанона (100 мг, 442,05 μмоль) и (R)-2-метилпропан-2-сульфинамида (107,15 мг, 884,10 μмоль) в ТГФ (2 мл) добавляли Ti(OEt)4 (403,34 мг, 1,77 ммоль, 366,67 μл). Потом смесь перемешивали при 70°C в течение 3 ч. После охлаждения до 0°C добавляли MeOH (14,16 мг, 442,05 μмоль, 17,89 μл) и LiBH4 (38,52 мг, 1,77 ммоль, 1,50 мл) и перемешивали смесь при 0°C в течение 1 ч. Добавляли воду и экстрагировали смесь EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной TCX с получением N-[(1R)-1-[3-[циклопропокси(дифтор)метил]фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (0,12 г, выход 81,91%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,56 (с, 1H), 7,52 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,41 (т, J=7,2 Гц, 1H), 4,58-4,61 (м, 1H), 3,92-3,94 (м, 1H), 3,41 (с, 1H), 1,53 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,25 (с, 9H), 0,85-0,88 (м, 2H), 0,68-0,70 (м, 2H).
Этап 6.
[00695] HCl/MeOH (4 M, 181,04 μл) добавляли в раствор N-[(1R)-1-[3-[циклопропокси(дифтор)метил]фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (0,12 г, 362,08 μмоль) в MeOH (2,4 мл). Раствор перемешивали при 20°C в течение 2 ч. pH смеси доводили до 8 с помощью NaOH в MeOH. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток добавляли в раствор 6 мл (MeOH:ДХМ=1:5). Суспензию перемешивали при 20°C в течение 10 мин, а растворитель удаляли при пониженном давлении с получением (1R)-1-[3-[циклопропокси(дифтор) метил]фенил]этанамина (0,1 г, неочищенный). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 8,61 (шир. с, 2H), 7,68 (с, 1H), 7,64 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,57 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,42 (т, J=7,6 Гц, 1H), 4,39-4,46 (м, 1H), 3,91-3,93 (м, 1H), 1,66 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,83-0,87 (м, 2H), 0,63-0,68 (м, 2H).
Этап 7.
[00696] B раствор (1R)-1-[3-[циклопропокси(дифтор)метил]фенил]этанамина (0,1 г, 440,04 μмоль) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (160,08 мг, 528,05 рмоль) в n-BuOH (2 мл) добавляли ДИЭА (284,36 мг, 2,20 ммоль, 383,24 μл). Смесь перемешивали при 100°C в течение 3 ч. После охлаждения до кт смесь вливали в воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-[циклопропокси(дифтор)метил]фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (63 мг, выход 25,56%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C23H27ClF2N5O3: 494,17; полученное 494,3; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,60 (с, 1H), 7,53 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,42 (т, J=8,0 Гц, 1H), 5,45-5,46 (м, 1H), 4,87-4,88 (м, 1H), 4,57-4,59 (м, 4H), 3,92-3,95 (м, 1H), 3,73 (т, J=4,8 Гц, 4H), 3,34 (т, J=4,8 Гц, 4H), 1,63 (д, J=7,2 Гц, 3 H), 0,844),88 (м, 2H), 0,66-0,71 (м, 2H).
Пример 525. Синтез N-[(1R)-1-[3-(2-амино-1,1-дифторэтил)фенил]этил]-2-хлор-6-(4-метоксиоксан-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримвдин-4-амина
Этап 1.
[00697] B раствор N-[(1R)-1-[3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-этил)фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (2 г, 6,55 ммоль) и изоиндолин-1,3-диона (1,93 г, 13,10 ммоль) в ТГФ (20 мл) по каплям добавляли PPh3 (3,44 г, 13,10 ммоль) и ДИАД (2,65 г, 13,10 ммоль, 2,55 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 12 ч, растворитель удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в H2O и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-[(1R)-1-[3-[2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1,1-дифторэтил]фенил]этил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (380 мг, выход 12%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C22H25F2N2O3S: 435,1; полученное 435,2.
Этап2.
[00698] Враствор N-[(1R)-1-[3-[2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)-1,1-дифторэтил]фенил]этил]-2-метилпропан-2-сульфинамида (350 мг, 805,53 μмоль) в MeOH (3,5 мл) добавляли HCl/MeOH (4 M, 402,76 μл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч и потом доводили до pH=7~8 с помощью насыщ. NaOH/MeOH. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 2-[2-[3-[(1R)-1-аминоэтил]фенил]-2,2-дифторэтил]изоиндолин-1,3-диона (266 мг, неочищенный), который использовали без дополнительной очистки. ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C18H17F2N2O2: 331,1; полученное 331,2.
Этап 3.
[00699] B раствор 2-[2-[3-[(1R)-1-аминоэтил]фенил]-2,2-дифторэтил]изоиндолин-1,3-диона (266 мг, 805,26 μмоль) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-(4-метокситетрагидропиран-4-ил)метанона (267,49 мг, 805,26 μмоль) в t-BuOH (1 мл) добавляли ДИЭА (1,04 г, 8,05 ммоль, 1,40 мл). Реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 8 ч, охлаждали до кт и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток разводили H2O и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 2-[2-[3-[(1R)-1-[[2-хлор-6-(4-метокситетрагидропиран-4-карбонил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино]этил]фенил]-2,2-дифторэтил]изоиндолин-1,3-диона (260 мг, выход 51,57%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C31H31ClF2N5O5: 626,2; полученное 626,4.
Этап 4.
[00700] B раствор 2-[2-[3-[(1R)-1-[[2-хлор-6-(4-метокситетрагидропиран-4-карбонил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино]этил]фенил]-2,2-дифторэтил]изоиндолин-1,3-диона (100 мг, 159,73 μмоль) в EtOH (0,5 мл) добавляли NH2NH2⋅H2O (8,00 мг, 159,73 μмоль, 7,76 μл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч. Добавляли воду и смесь напрямую очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [4-[[(1R)-1-[3-(2-амино-1,1-дифторэтил)фенил]этил]амино]-2-хлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-(4-метокситетрагидропиран-4-ил)метанона (10 мг, выход 12,62%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C23H29ClF2N5O3: 496,2; полученное 496,2; 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,58 (с, 1 H) 7,52 (д, J=7,2 Гц, 1 H) 7,39-7,46 (м, 2 H) 5,40-5,43 (м, 1 H) 4,96 (с, 1 H) 4,87 (с, 1 H) 4,61 (д, J=16,4 Гц, 2 H) 3,76-3,77 (м, 4 H) 3,16-3,27 (м, 5 H) 1,92-2,10 (м, 4 H) 1,59 (д, J=7,2 Гц, 3 H).
Пример 526. Синтез N-[(1R)-1-[3-(2-амино-1,1-дифторэтил)-2-фторфенил]этил]-2-хлор-6-(4-метоксиоксан-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00701] B раствор этил 2-бром-2,2-дифторацетата (10,12 г, 49,85 ммоль, 6,40 мл) в ДМСО (70 мл) добавляли Cu (3,80 г, 59,82 ммоль, 424,27 μл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 1 ч, после чего добавляли 1-бром-2-фтор-3-йод-бензол (6 г, 19,94 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь экстрагировали при 70°C в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и потом разводили H2O (60 мл). Смесь фильтровали и экстрагировали раствор EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали посредством силикагелевой хроматографии с получением этил 2-(3-бром-2-фтор-фенил)-2,2-дифторацетата (4,8 г, выход 81,03%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,68-7,72 (м, 1 H) 7,59 (т, J=6,4 Гц, 1 H) 7,15 (т, J=8,0 Гц, 1 H) 4,37 (кв, J=7,2 Гц, 2 H) 1,34 (т, J=7,2 Гц, 3 H).
Этап2.
[00702] Раствор этил 2-(3-бром-2-фтор-фенил)-2,2-дифторацетата (4,8 г, 16,16 ммоль) в 5 M NH3/MeOH (50 мл) перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 2-(3-бром-2-фтор-фенил)-2,2-дифторацетамида (4,2 г, выход 96,98%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,70 (т, J=7,2 Гц, 1 H) 7,62 (т, J=6,8 Гц, 1 H) 7,15 (т, J=7,6 Гц, 1 H) 6,25 (шир. д, J=205,6 Гц, 2 H)
Этап 3.
[00703] Метилсульфид бора (10 M, 10,97 мл) по каплям добавляли в раствор 2-(3-бром-2-фтор-фенил)-2,2-дифторацетамида (4,2 г, 15,67 ммоль) в ТГФ (42 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 0,5 ч. Потом смесь перемешивали при 70°C в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и гасили добавлением по каплям 2 H HCl (50 мл) до доведения pH до pH=9. Смесь экстрагировали EtOAc и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали посредством силикагелевой хроматографии с получением 2-(3-бром-2-фтор-фенил)-2,2-дифторэтанамина (2,5 г, выход 62,80%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C8H8BrF3N: 253,97; полученное 254,0.
Этап 4.
[00704] B раствор 2-(3-бром-2-фтор-фенил)-2,2-дифторэтанамина (2,4 г, 9,45 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли ДИПЭА (2,44 г, 18,89 ммоль, 3,29 мл) и Boc2O (2,06 г, 9,45 ммоль, 2,17 мл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч. Реакционную смесь разводили водой и потом экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NaCl (30 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил N-[2-(3-бром-2-фтор-фенил)-2,2-дифторэтил]карбамата (3,0 г, выход 84,28%, чистота 94%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,65 (т, J=6,4 Гц, 1 H) 7,47 (т, J=6,8 Гц, 1 H) 7,09 (т, J=7,6 Гц, 1 H) 4,83-4,85 (м, 1 H) 3,82-3,90 (м, 2 H) 1,36 (с, 9 H)
Этап 5.
[00705] B раствор трет-бутил N-[2-(3-бром-2-фтор-фенил)-2,2-дифторэтил]карбамата (3,0 г, 8,47 ммоль) в ДМФ (40 мл) одной частью добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (297,28 мг, 423,53 μмоль) и трибутил(1-этоксивинил)станнан (4,28 г, 11,86 ммоль, 4,00 мл) при 20°C в атмосфере N2. Смесь нагревали до 100°C в течение 2 ч. Добавляли насыщенный CsF (50 мл), а полученную в результате смесь перемешивали в течение 10 мин и потом фильтровали. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Потом в смесь добавляли 1 H водный раствор HCl (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Смесь экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Оставшийся остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил N-[2-(3-ацетил-2-фтор-фенил)-2,2-дифторэтил]карбамата (1,65 г, выход 61,39%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,90-8,10 (м, 1 H) 7,69-7,72 (м, 1 H) 7,28-7,30 (м, 1 H) 7,85-7,87 (м, 1 H) 3,88-3,97 (м, 2 H) 2,68 (д, J=5,6 Гц, 3 H) 1,33 (с, 9 H)
Этап 6.
[00706] B раствор трет-бутил N-[2-(3-ацетил-2-фтор-фенил)-2,2-дифторэтил]карбамата (300 мг, 945,47 μмоль) и 2-метилпропан-2-сульфинамида (229,18 мг, 1,89 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли Ti(OEt)4 (862,68 мг, 3,78 ммоль, 784,25 μл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 4 ч. Потом реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли в смесь LiBH4 (20,60 мг, 945,47 μмоль, 472,73 μл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили водой (2 мл) и фильтровали. Полученный в результате фильтрат экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством силикагелевой хроматографии с получением трет-бутил N-[2-[3-[(1R)-1-[[((R)-трет-бутилсульфинил]амино]этил]-2-фтор-фенил]-2,2-дифторэтил]карбамата (120 мг, выход 30,04%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,45-7,50 (м, 2 H) 7,10-7,22 (м, 1 H) 4,81-4,85 (м, 1 H) 3,84-3,95 (м, 2 H) 1,56 (д, J=6,8 Гц, 3 H) 1,35 (с, 9 H) 1,24 (с, 9 H)
Этап 7.
[00707] B раствор трет-бутил N-[2-[3-[(1R)-1-[[(R)-трет-бутилсульфинил]амино]этил]-2-фтор-фенил]-2,2-дифторэтил]карбамата (120 мг, 284,02 μмоль) в MeOH (1 мл) добавляли HCl/MeOH (4 M, 142,01 μл). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Потом доводили pH до 7 добавлением насыщ. раствора NaOH/MeOH. Полученную в результате смесь концентрировали в вакууме. Оставшийся остаток перемешивали с ДХМ/МеОН (5:1) (5 мл) в течение 10 мин, потом фильтровали и концентрировали в вакууме с получением трет-бутил N-[2-[3-[(1R)-1-аминоэтил]-2-фтор-фенил]-2,2-дифторэтил]карбамата (90 мг, 282,72 μмоль, выход 99,54%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C15H22F3N2O2: 319,16; полученное 319,2.
Этап 8.
[00708] B раствор трет-бутил N-[2-[3-[(1R)-1-аминоэтил]-2-фтор-фенил]-2,2-дифторэтил]карбамата (90 мг, 282,72 μмоль) в n-BuOH (1 мл) добавляли (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-(4-метокситетрагидропиран-4-ил)метанон (103,31 мг, 310,99 μмоль) и ДИЭА (146,16 мг, 1,13 ммоль, 196,98 μл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой (1 мл) и потом экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил N-[2-[3-[(1R)-1-[[2-хлор-6-(4-метокситетрагидропиран-4-карбонил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино]этил]-2-фтор-фенил]-2,2-дифторэтил]карбамата (120 мг, выход 69,12%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C28H36ClF3N5O5: 614,24; полученное 614,3; RT=0,859 мин, 1H ЯМР (400 МГц, MeOH) δ м.д. 7,52 (м, 1 H) 7,41 (м, 1 H) 7,18 (м, 1 H) 5,57-5,60 (м, 1 H) 4,90-5,00 (м, 2 H) 4,56-4,67 (м, 2 H) 3,65-3,77 (м, 6 H) 3,24 (д, J=14,8 Гц, 3 H) 2,04-2,10 (м, 2 H) 1,86-1,96 (м, 2 H) 1,60-1,63 (м, 3 H) 1,22 (с, 9 H)
Этап 9.
[00709] B раствор трет-бутил N-[2-[3-[(1R)-1-[[2-хлор-6-(4-метокситетрагидропиран-4-карбонил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино]этил]-2-фтор-фенил]-2,2-дифторэтил]карбамата (120 мг, 195,42 μмоль) в EtOAc (1 мл) добавляли HCl/EtOAc (4 M, 97,71 μл). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а полученный в результате остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [4-[[(1R)-1-[3-(2-амино-1,1-дифторэтил)-2-фтор-фенил]этил]амино]-2-хлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-(4-метокситетрагидропиран-4-ил)метанона (38 мг, выход 37,59%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C23H28ClF3N5O3: 514,18; полученное 514,3; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,45-7,51 (м, 2 H) 7,19-7,24 (м, 1 H) 5,58-5,60 (м, 1 H) 4,87-5,12 (м, 1 H) 4,84 (д, J=15,6 Гц, 2 H) 4,67 (д, J=23,6 Гц, 2 H) 3,72-3,82 (м, 4 H) 3,33 (т, J=16,0 Гц, 2 H) 3,23 (д, J=24,0 Гц, 3 H) 2,09-2,18 (м, 2 H) 1,85-1,93 (м, 2 H) 1,65 (д, J=7,2 Гц, 3 H)
Пример 527. Синтез 2-хлор-N-[(1R)-1-[2-фтор-3-(фторметил)фенил]этил]-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00710] B раствор (3-бром-2-фтор-фенил)метанола (1 г, 4,88 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли DAST (1,57 г, 9,75 ммоль, 1,29 мл) в ДХМ (10 мл) при 0°С в атмосфере N2. Потом реакционную смесь нагревали до 25°C и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили водой, а водную фазуэкстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 1-бром-2-фтор-3-(фторметил)бензола (0,8 г, неочищенный). 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,62-7,66 (м, 1H), 7,43-7,47 (м, 1H), 7,13-7,17 (м, 1H), 5,48 (д, J=48,0 Гц, 2H).
Этап2.
[00711] B раствор 1-бром-2-фтор-3-(фторметил)бензола (0,5 г, 2,42 ммоль) в ДМФ (3 мл) одной частью добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (84,76 мг, 120,76 μмоль) и трибутил(1-этоксивинил) станнан (1,05 г, 2,90 ммоль, 978,25 μл) при 25°С в атмосфере N2. Смесьнагревалидо 100°C и перемешивали в течение 2 ч. Потом добавляли водный CsF (3 мл), а реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и потом фильтровали. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток растворяли в 2 H HCl (10 мл), и перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Смесь очищали посредством колоночной хроматографии с получением 1-[2-фтор-3-(фторметил)фенил]этанона (150 мг, выход 36,50%). 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,87-7,95 (м, 1H), 7,70-7,73 (м, 1H), 7,31-7,36 (м, 1H), 5,53 (д, J=48,4 Гц 2H), 2,64 (д, J=4,8 Гц, 3H). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C9H9F2O: 171,05; полученное 171,2.
Этап 3.
[00712] B раствор 1-[2-фтор-3-(фторметил)фенил]этанона (0,150 г, 881,55 μмоль) в ТГФ (5 мл) добавляли Ti(OEt)4 (804,36 мг, 3,53 ммоль, 731,23 μл) и 2-метилпропан-2-сульфинамид (213,69 мг, 1,76 ммоль) при 25°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. После охлаждения до 0°C в смесь добавляли LiBH4 (76,80 мг, 3,53 ммоль) и MeOH (28,24 мг, 881,55 μмоль, 35,67 μл) и перемешивали смесь в течение 1 ч при 0°С. Остаток разводили водой и экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Оставшийся остаток очищали с получением N-[(1R)-1-[2-фтор-3-(фторметил)фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (100 мг, выход 41,20%). 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,53-7,57 (м, 1H), 7,36-7,39 (м, 1H), 7,19-7,23 (м, 1H), 5,47 (д, J=49,2 Гц 2H), 4,79-4,82 (м, 1H), 1,52 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,21 (с, 9H). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C13H20NF2OS: 276,12; полученное 276,2.
Этап 4.
[00713] B раствор N-[(1R)-1-[2-фтор-3-(фторметил)фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (100 мг, 363,16 μмоль) в МеОН (3 мл) добавляли HCl/МеОН (4M, 181,58 μл) при 25°С. Смесь перемешивали в течение 2 ч, после чего реакционную смесь концентрировали. Остаток растворяли в MeOH (4 мл), доводили до pH=7 с помощью насыщ. раствора NaOH в MeOH, а потом концентрировали. Оставшийся остаток растворяли в ДХМ и MeOH (5: 1, 5 мл), фильтровали и концентрировали с получением (1R)-1-[2-фтор-3-(фторметил)фенил]этанамина (50 мг, выход 80,43%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C9H12F2N: 172,19; полученное 172,2. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,49-7,53 (м, 1H), 7,33-7,37 (м, 1H), 7,19-7,22 (м, 1H), 5,45 (д, J=48,0 Гц 2H), 4,27-4,39 (м, 1H), 1,41 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Этап 5.
[00714] B раствор (1R)-1-[2-фтор-3-(фторметил)фенил]этанамина (0,05 г, 292,08 μмоль) и (2,4-дихлор-5,7-дигадропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (97,40 мг, 321,29 μмоль) в n-BuOH (1 мл) добавляли ДИЭА (188,75 мг, 1,46 ммоль, 254,37 μл) при 25°С. Потом реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Смесь фильтровали и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-[2-фтор-3-(фторметил)фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (59,3 мг, 135,43 μмоль, выход 46,37%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C20H23ClF2N5O2: 438,14; полученное 438,3. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,34-7,45 (м, 2H), 7,15-7,19 (м, 1H), 5,57-5,62 (м, 1H), 5,45 (д, J=48,0 Гц 2H), 4,61-4,64 (м, 2H), 4,56-4,57 (м, 1H), 4,55-4,59 (м, 1H), 3,66-3,73 (м, 4H), 3,34-3,37 (м, 4H), 1,55 (д, J=7,2 Гц, 3H)
Пример 528. Синтез N-[(1R)-1-[2-бром-3-(дифторметил)фенил]этил]-2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00715] B раствор 2-бромбензол-1,3-дикарбальдегида (1,5 г, 7,04 ммоль) в толуоле (27 мл) добавляли 4-метилбензолсульфоновой кислоты гидрат (26,79 мг, 140,83 μмоль), а полученную в результате смесь нагревали до 130°С. B течение 3 ч добавляли этиленгликоль (437,04 мг, 7,04 ммоль, 393,73 μл), а воду, образуемую из реакционной смеси, удаляли с помощью ловушки Дина - Старка. Потом смесь перемешивали при 130°C еще в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, промывали насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали ДХМ. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 2-бром-3-(1,3-диоксолан-2-ил)бензальдегида (1,1 г, выход 60,77%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C10H10BrO3: 256,97; полученное 257,0. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 10,33 (с, 1H), 7,86 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,58-7,62 (м, 1H), 6,11 (с, 1H), 4,02-4,11 (м, 4H).
Этап 2.
[00716] B раствор 2-бром-3-(1,3-диоксолан-2-ил)бензальдегида (2 г, 7,78 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли N-этил-N-(трифтор-сульфанил)этанамин (3,76 г, 23,34 ммоль, 3,08 мл) при 0°C в атмосфере N2. Потом полученную в результате перемешивали при 15°C в течение 2 ч. Потом раствор вливали в ледяную воду и разделяли между насыщенным бикарбонатом натрия и EtOAc. Смесь экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли и концентрировали в вакууме. Полученный в результате остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 2-[2-бром-3-(дифторметил)фенил]-1,3-диоксолана (1,67 г, выход 76,92%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,74 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,69 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,00 (т, J=54,4 Гц, 1H), 6,17 (с, 1H), 4,10-4,18 (м, 4H).
Этап 3.
[00717] B раствор 2-[2-бром-3-(дифторметил)фенил]-1,3-диоксолана (1,6 г, 5,73 ммоль) в диоксане (16 мл) добавляли водн. HCl (6 M, 16,00 мл) при 15°C и перемешивали полученную в результате смесь при 80°C в течение 10 ч. Раствор вливали в воду и EtOAc и экстрагировали водный слой EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 2-бром-3-(дифторметил)бензальдегида (1,15 г, выход 85,35%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) м.д. 10,47 (с, 1H), 8,04 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,91 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,58 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,05 (т, J=54,4 Гц, 1H).
Этап 4.
[00718] B раствор 2-бром-3-(дифторметил)бензальдегида (1,05 г, 4,47 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли MeMgBr (3 M, 1,94 мл) при 0°C в атмосфере N2 и перемешивали полученную в результате смесь при 15° в течение 3 ч. Реакционную смесь вливали в ледяную воду и подкисляли с помощью 4 H водного раствора HCl до pH 2 ~ 3. Полученную в результате смесь экстрагировали EtOAc, объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1-[2-бром-3-(дифторметил)фенил]этанола (1,05 г, выход 93,61%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,77 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,59 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,48 (т, J=7,6 Гц, 1H), 6,98 (т, J=54,8 Гц, 1H), 5,32-5,37 (м, 1H), 1,96 (шир. с, 1H), 1,51 (д, J=6,4 Гц, 3H)
Этап 5.
[00719] B раствор 1-[2-бром-3-(дифторметил)фенил]этанола (1 г, 3,98 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли PCC (2,58 г, 11,95 ммоль) и силикагель (2,58 г, 42,94 ммоль) при 20°C в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 1 ч. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением l-[2-бром-3-(дифторметил)фенил]этанона (683 мг, выход 68,85%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д. 7,75 (дд, J=2,4, 7,6 Гц, 1H), 7,47-7,53(м, 2H), 6,99 (т, J=54,8 Гц, 1H), 2,64 (с, 3H)
Этап 6.
[00720] B раствор 1-[2-бром-3-(дифторметил)фенил]этанона (680 мг, 2,73 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли 2-метилпропан-2-сульфинамид (661,84 мг, 5,46 ммоль) и Ti(OEt)4 (2,49 г, 10,92 ммоль, 2,26 мл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч, после чего в реакционный раствор добавляли LiBH4 (59,48 мг, 2,73 ммоль) при 0°С. Полученную в результате смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Потом реакционную смесь вливали в ледяную воду. Водный слой экстрагировали EtOAc, объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением N-[(1R)-1-[2-бром-3-(дифторметил)фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (350 мг, выход 35,46%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C13H19BrF2NOS: 354,03; полученное 354,1. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,75 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,58 (д, J=6,4 Гц, 1H), 7,52 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,06 (т, J=54,8 Гц, 1H), 5,01-5,06 (м, 1H), 1,49 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,22 (с, 9H).
Этап 7.
[00721] Раствор N-[(1R)-1-[2-бром-3-(дифторметил)фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (100 мг, 282,28 μмоль) в HCl/MeOH (4 M, 1 мл) перемешивали при 15°C в течение 3 ч. Потом реакционную смесь доводили до pH 7 с помощью насыщ. раствора NaOH/MeOH, после чего смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяли в ДХМ (3 мл) и MeOH (0,6 мл) и фильтровали раствор. Полученный в результате органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением (1R)-1-[2-бром-3-(дифторметил)фенил]этанамина (60 мг, выход 84,99%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C9H11BrF2N: 250,00; полученное 250,0. 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,65-7,76 (м, 3H), 7,10 (т, J=54,4 Гц, 1H), 5,02-5,07 (м, 1H), 1,64 (д, J=6,8 Гц, 3H)
Этап 8.
[00722] B раствор (1R)-1-[2-бром-3-(дифторметил)фенил]этанамина (60 мг, 239,92 μмоль) в t-BuOH (1 мл) добавляли (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанон (72,73 мг, 239,92 μмоль) и ДИЭА (93,02 мг, 719,76 μмоль, 125,37 μл) в атмосфере N2. Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Смесь вливали в воду и экстрагировали водную фазу EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Оставшийся остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [4-[[(1R)-1-[2-бром-3-(дифторметил)фенил]этил]амино]-2-хлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (51 мг, выход 40,96%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C20H22BrClF2N5O2: 516,05; полученное 516,1. 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,55-7,58 (м, 2H), 7,45 (т, J=7,2 Гц, 1H), 7,10 (т, J=54,8 Гц, 1H), 5,68-5,72 (м, 1H), 4,57-4,66 (м, 4H), 3,69-3,77 (м, 4H), 3,35-3,39 (м, 4H), 1,55 (д, J=7,2 Гц, 3H)
Пример 529. Синтез 1-[2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фтор-фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ий-6-илиден]-N,N,N',N'-тетраметил-метандиаминформиата
Этап 1.
[00723] B смесь 2-хлор-N-[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фтор-фенил]этил]-6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина гидрохлорида (50 мг, 132 мкмоль) и (3-гидроксиоксетан-3-карбонил)оксилития (16,4 мг, 132 мкмоль) в ТГФ (1 мл) добавляли HATU (11,7 мкл, 198 мкмоль) и ДИЭА (68,9 мкл, 396 мкмоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 10 ч в атмосфере N2. Потом реакционную смесь фильтровали, а фильтрат очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 1-[2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фтор-фенил] этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ий-6-илиден]-N,N,N',N'-тетраметил-метандиаминформиата (20 мг, выход 34%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C20H25ClF3N6: 441,2; полученное 441,2; 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,58 (т, J=7,2 Гц, 1H) 7,50 (т, J=6,8 Гц, 1H) 7,26 (т, J=7,2 Гц, 1H) 6,99 (т, J=54,8 Гц, 1H) 5,66-5,56 (м, 1H) 4,67 (шир. с, 2H) 4,58 (шир. с, 2H) 3,04 (с, 12H) 1,61 (д, J=6,8 Гц, 3H).
Пример 530. Синтез [5-[[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фтор-фенил]этил]амино]имидазо[1,2-с]пиримидин-2-ил]-пиперазин-1-ил-метанона гидрохлорида
Этап 1.
[00724] B смесь этил 5,7-дихлоримидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (450 мг, 1,73 ммоль) и (1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фтор-фенил]этанамина (327 мг, 1,73 ммоль) в n-BuOH (1 мл) добавляли ДИЭА (1,12 г, 8,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°C в атмосфере N2 в течение 3 ч. Смесь гасили добавлением воды (10 мл) и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением этил 7-хлор-5-[[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фтор-фенил]этил]амино]имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (640 мг, выход 90%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C18H17ClF3N4O2: 413,1; полученное 413,1.
Этап 2.
[00725] B раствор этил 7-хлор-5-[[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фтор-фенил]этил]амино] имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (640 мг, 1,55 ммоль) в MeOH (1 мл) добавляли 10% Pd/C (43,6 мг, 31,01 мкмоль) в атмосфере N2. Суспензию дегазировали в условиях вакуума и три раза продували газообразным H2. Смесь перемешивали в условиях H2 (15 фунт/кв. дюйм) при 30°C в течение 3 ч. Потом реакционную смесь фильтровали и концентрировали фильтрат с получением этил 5-[[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фтор-фенил]этил]амино]имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (580 мг, выход 99%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C18H18F3N4O2: 379,1; полученное 379,1; 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 9,01 (с, 1H) 8,10 (д, J=7,2 Гц, 1H) 7,67 (т, J=7,2 Гц, 1H) 7,52 (т, J=7,2 Гц, 1H) 7,27 (т, J=7,6 Гц, 1H) 6,86-7,14 (м, 2H) 5,73 (кв, J=7,2 Гц, 1H) 4,50 (кв, J=7,2 Гц, 2H) 1,74 (д, J=7,2 Гц, 3H) 1,45 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Этап 3.
[00726] B смесь этил 5-[[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фтор-фенил]этил]амино]имидазо [1,2-с]пиримидин-2-карбоксилата (580 мг, 1,53 ммоль) в EtOH (2 мл), ТГФ (2 мл) и H2O (2 мл) добавляли LiOH⋅H2O (162 мг, 3,83 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь обрабатывали раствором HCl (2 H в H2O) до pH ~ 4, потом экстрагировали CH2Cl2, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5-[[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фтор-фенил]этил]амино]имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоновой кислоты (0,50 г, неочищенная). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C16H12F3N4O2: 349,1; полученное 349,0; 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 8,47 (с, 1H) 7,65-7,55 (м, 2H) 7,49 (т, J=6,8 Гц, 1H) 7,23 (т, J=7,6 Гц, 1H) 7,14-6,87 (м, 2H) 5,66 (кв, J=6,4 Гц, 1H) 1,67 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Этап 4.
[00727] B смесь 5-[[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фтор-фенил]этил]амино]имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбоновой кислоты (100 мг, 285 мкмоль) и трет-бутил пиперазин-1-карбоксилата (53,2 мг, 285 мкмоль) в ТГФ (2 мл) добавляли Т3Р (273 мг, 428 мкмоль) и ДИЭА (249 мкл 1,43 ммоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 10 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь гасили водой, экстрагировали EtOAc, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением трет-бутил 4-[5-[[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фтор-фенил]этил]амино]имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонил]пиперазин-1-карбоксилата (120 мг, выход 81%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C25H30F3N6O3: 519,2; полученное 519,2; 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 8,44 (с, 1H) 7,63-7,59 (м, 2H) 7,50 (т, J=7,2 Гц, 1H) 7,24 (т, J=7,6 Гц, 1H) 7,00 (т, J=55,2 Гц, 1H) 6,81 (д, J=6,4 Гц, 1H) 5,66 (кв, J=6,8 Гц, 1H) 3,98-3,77 (м, 4H) 3,53 (шир. с, 4H) 1,67 (д, J=6,8 Гц, 3H) 1,47 (с, 9H).
Этап 5.
[00728] трет-бутил-4-[5-[[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фтор-фенил]этил]амино]имидазо[1,2-с]пиримидин-2-карбонил]пиперазин-1-карбоксилат (120 мг, 231 мкмоль) перемешивали в 4 M растворе HCl в EtOAc (578 мкл, 2,31 ммоль) при 25°C в течение 1 ч. Потом реакционную смесь фильтровали с получением [5-[[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фтор-фенил]этил]амино]имидазо[1,2-с]пиримидин-2-ил]-пиперазин-1-ил-метанона гидрохлорида (60 мг, выход 61%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C20H22F3N6O: 419,2; полученное 419,2; 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 9,12 (с, 1H) 8,12 (д, J=6,8 Гц, 1H) 7,77 (т, J=7,2 Гц, 1H) 7,52 (т, J=7,2 Гц, 1H) 7,27 (т, J=8,0 Гц, 1H) 7,14-7,00 (м, 2H) 5,76 (кв, J=6,8 Гц, 1H) 4,14-4,08 (м, 4H) 3,42 (т, J=5,2 Гц, 4H) 1,76 (д, J=7,2 Гц, 3H).
Пример 531. Синтез [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-[2-(циклопропокси)-1,1-дифторэтил]фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона
Этап 1.
[00729] B раствор 1-(3-бромфенил)-2-(циклопропокси)этанона (430 мг, 1,69 ммоль) в DAST (4,5 мл) добавляли MeOH (6,82 мкл, 169 мкмоль) при 25°С. Смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение 12 ч. Потом смесь разводили ледяной водой (10 мл) и экстрагировали EtOAc, обрабатывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 1-бром-3-[2-(циклопропокси)-1,1-дифторэтил]бензола (250 мг, выход 54%). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ м.д. 7,67 (с, 1H) 7,60-7,58 (м, 1H) 7,47-7,44 (м, 1H) 7,33-7,27 (м, 1H) 3,90 (т, J=12 Гц, 2H) 3,46-3,41 (м, 1H) 0,60-0,46 (м, 4H).
Этап 2.
[00730] B раствор 1-бром-3-[2-(циклопропокси)-1,1-дифторэтил]бензола (100 мг, 361 мкмоль) и трибутил(1-этоксивинил)станнана (183 мкл, 541 мкмоль) в 1,4-диоксане (2 мл) добавляли ТЭА (126 мкл, 902 мкмоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (25,3 мг, 36,1 мкмоль). Смесь продували газообразным N2, потом нагревали до 100°C и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли 2 M водный раствор HCl (20 мл) и перемешивали смесь в течение 5 ч. Смесь фильтровали и экстрагировали фильтрат EtOAc. Объединенные органические слои вливали в водн. раствор KF (10 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Смесь фильтровали, а фильтрат обрабатывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали посредством препаративной TCX с получением 1-[3-[2-(циклопропокси)-1,1-дифторэтил]фенил]этанона (20 мг, выход 23%). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ м.д. 8,09 (с, 1H) 8,03 (д, J=8 Гц, 1H) 7,71 (д, J=8 Гц, 1H) 7,54 (т, J=8 Гц, 1H) 3,94 (т, J=14 Гц, 2H) 3,44-3,40 (м, 1H) 2,63 (с, 3H) 0,57-0,44 (м, 4H).
Этап 3.
[00731] B раствор 1-[3-[2-(циклопропокси)-1,1-дифторэтил]фенил]этанона (300 мг, 1,25 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляли (R)-2-метил-2-пропансульфинамид (303 мг, 2,50 ммоль) и Ti(OEt)4 (1,04 мл, 4,99 ммоль). Смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С, добавляли MeOH (50,5 мкл, 1,25 ммоль) и LiBH4 (29,9 мг, 1,37 ммоль) и перемешивали полученную в результате смесь в течение 1 ч при 0°С. Добавляли H2O (10 мл), смесь фильтровали, а фильтрат экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты обрабатывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением N-[(1R)-1-[3-[2-(циклопропокси)-1,1-дифторэтил]фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (215 мг, выход 49%). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ м.д. 7,49 (с, 1H) 7,46-7,44 (м, 3H) 4,63-4,57 (м, 1H) 3,94 (т, J=14 Гц, 2H) 3,46-3,42 (м, 1H) 1,57-1,53 (м, 3H) 1,25 (с, 9H) 0,60-0,45 (м, 4H).
Этап 4.
[00732] B раствор N-[(1R)-1-[3-[2-(циклопропокси)-1,1-дифторэтил]фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (60 мг, 173 мкмоль) в MeOH (1 мл) добавляли 4 M раствор HCl в MeOH (86,8 мкл, 347 мкмоль). Смесь перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Добавляли насыщенный раствор NaOH в MeOH до pH ~ 7 и концентрировали смесь при пониженном давлении. Остаток разводили в 10:1 смеси ДХМ/МеОН, перемешивали в течение 30 мин, потом фильтровали и концентрировали с получением (1R)-1-[3-[2-(циклопропокси)-1,1-дифторэтил]фенил]этанамина (41,9 мг, неочищенный). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C13H18F2NO: 242,1; полученное: 242,1.
Этап 5.
[00733] B раствор (1R)-1-[3-[2-(циклопропокси)-1,1-дифторэтил]фенил]этанамина (41,9 мг, 174 мкмоль) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил) морфолинометанона (52,6 мг, 174 мкмоль) в t-BuOH (1,5 мл) добавляли ДИЭА (151 μл, 868 мкмоль). Смесь перемешивали при 80°C в течение 16 ч. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-[2-(циклопропокси)-1,1-дифторэтил]фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (7,1 мг, выход 8%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M+H], рассчитанное для C24H29ClF2N5O3: 508,1; полученное 508,2; 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,56 (с, 1H) 7,52 (д, J=8 Гц, 1H) 7,45-7,38 (м, 2H) 5,43-5,39 (м, 1H) 4,63 (шир. с, 2H) 4,57 (шир. с, 2H) 3,96-3,89 (м, 2H) 3,74-3,71 (м, 4H) 3,37-3,35 (м, 5H) 1,59 (д, J=8 Гц, 3H) 0,41-0,39 (м, 4H).
Пример 532. Синтез [2-хлор-4-[1-(5-фенил-2-тиенил)этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона
Этап 1.
[00734] B раствор 1-(5-бром-2-тиенил)этанона (1 г, 4,88 ммоль) и фенилбороновой кислоты (713,48 мг, 5,85 ммоль) в ДМЭ (10 мл) и H2O (2 мл) добавляли Na2CO3 (1,55 г, 14,63 ммоль) и Pd(PPh3)4 (1,13 г, 975,27 μмоль). Смесь перемешивали при 90°C в течение 16 ч в атмосфере N2, потом разводили водой и экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 1-(5-фенил-2-тиенил)этанона (750 мг, выход 76,04%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C12H11OS: 203,5; полученное 203,2.
Этап 2.
[00735] В раствор 1-(5-фенил-2-тиенил)этанона (750 мг, 3,71 ммоль) в ТГФ (7,5 мл) добавляли 2-метилпропан-2-сульфинамид (898,80 мг, 7,42 ммоль) и Ti(OEt)4 (2,54 г, 11,12 ммоль, 2,31 мл). Смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Потом в смесь добавляли МеОН (118,81 мг, 3,71 ммоль, 150,05 μл) и LiBH4 (242,31 мг, 11,12 ммоль) при 0°C и перемешивали в течение 1 ч. Потом реакционную смесь разводили водой (10,0 мл) и экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 2-метил-N-[1-(5-фенил-2-тиенил)этил]пропан-2-сульфинамида (385 мг, выход 33,71%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C16H22NOS2: 308,1; полученное 308,2.
Этап 3.
[00736] Раствор 2-метил-N-[1-(5-фенил-2-тиенил)этил]пропан-2-сульфинамида (380 мг, 1,24 ммоль) в HCl/МеОН (4 М, 4 мл) перемешивали при кт в течение 2 ч. В смесь добавляли NaOH/MeOH до РН=8. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(5-фенил-2-тиенил)этанамина (250 мг, выход 99,50%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [M-NH2], рассчитанное для C12H11S: 187,06; полученное 187,1.
Этап 4.
[00737] В раствор 1-(5-фенил-2-тиенил)этанамина (150 мг, 737,82 μмоль) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (246,03 мг, 811,60 μмоль) в n-BuOH (1,5 мл) добавляли ДИЭА (286,07 мг, 2,21 ммоль, 385,54 μл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[1-(5-фенил-2-тиенил)этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолино-метанона (50 мг, выход 14,42%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C23H25ClN5O2S: 470,1; полученное 470,1; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,27-8,29 (д, J=8,00, 1Н) 7,58-7,60 (д, J=8,40, 2Н) 7,35-7,40 (м, 3Н) 7,26-7,30 (т, J=7,20, 1Н) 7,03-7,04 (д, J=3,20 Гц, 1Н) 5,54-5,57 (м, 1Н) 4,52 (с, 4Н) 3,60-3,62 (т, J=4,40, 4Н) 3,22-3,24 (т, J=4,40, 4Н) 1,60-1,62 (д, J=7,20, 3Н).
Пример 533. Синтез [4-[1-[3-амино-4-фтор-5-(трифторметил)фенил]этиламино]-2-хлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона
Этап 1.
[00738] В смесь 4-фтор-3-(трифторметил)бензойной кислоты (3 г, 14,42 ммоль) в HNO3 (25 мл) добавляли H2SO4 (6,90 г, 70,35 ммоль, 3,75 мл) при 0°С. Смесь перемешивали при 75°С в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой (40 мл) и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4-фтор-3-нитро-5-(трифторметил)бензойной кислоты (2,5 г, выход 68,52%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ=8,78 (дд, J=4,5, 1Н), 8,47 (дд, J=3,25, 1Н).
Этап 2.
[00739] В раствор 4-фтор-3-нитро-5-(трифторметил)бензойной кислоты (2,5 г, 9,88 ммоль) в EtOH (10 мл) и H2O (5 мл) добавляли NH4Cl (264,17 мг, 4,94 ммоль) и Fe (1,65 г, 29,63 ммоль) при кт. Смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили ледяной водой (40 мл) и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-амино-4-фтор-5-(трифторметил)бензойной кислоты (2,2 г, выход 99,83%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C8H6F4NO2: 224,0; полученное 224,0.
Этап 3.
[00740] В раствор 3-амино-4-фтор-5-(трифторметил)бензойной кислоты (2,2 г, 9,86 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли ТЭА (997,73 мг, 9,86 ммоль, 1,37 мл) и ацетил ацетат (3,52 г, 34,51 ммоль, 3,23 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. В реакционную смесь добавляли насыщ. NaHCO3 (5 мл). Смесь фильтровали и экстрагировали фильтрат ДХМ. Объединенный органический слой сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель удаляли при пониженном давлении, а неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 3-ацетамидо-4-фтор-5-(трифторметил)бензойной кислоты (2,6 г, выход 99,45%). 1Н ЯМР (Хлороформ-d, 400 МГц) δ м.д.=8,85 (с, J=6,0 Гц 1H), 8,08 (д, J=4,8 Гц, 1H), 2,19 (м, 3Н)
Этап 4.
[00741] В раствор 3-ацетамидо-4-фтор-5-(трифторметил)бензойной кислоты (2,6 г, 9,81 ммоль) в ДХМ (20 мл) добавляли HOBt (2,65 г, 19,61 ммоль), 4-метилморфолин (2,98 г, 29,42 ммоль, 3,23 мл), N-метоксиметанамина гидрохлорид (1,91 г, 14,27 ммоль) и ЭДКИ (3,76 г, 19,61 ммоль). Смесь перемешивали при кт в течение 5 ч. реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток разводили Н2О (20 мл) и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 3-ацетамидо-4-фтор-N-метокси-N-метил-5-(трифторметил)бензамида (1,3 г, выход 43,01%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C12H13F4N2O3: 309,1; полученное 309,1.
Этап 5.
[00742] В раствор 3-ацетамидо-4-фтор-N-метокси-N-метил-5-(трифторметил)бензамида (1 г, 3,24 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли LiHMDS (1 М, 3,24 мл) при 0°С и перемешивали в течение 30 мин. Потом в смесь добавляли MeMgBr (3 М, 1,08 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь вливали в ледяную воду (2 мл) и доводили до рН=4 с помощью HCl, потом экстрагировали EtOAc. Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством препаративной ТСХ с получением N-[5-ацетил-2-фтор-3-(трифторметил)фенил]ацетамида (700 мг, выход 81,98%).
Этап 6.
[00743] В раствор N-[5-ацетил-2-фтор-3-(трифторметил)фенил]ацетамида (110 мг, 417,95 μмоль) в ТГФ (5 мл) добавляли Ti(OEt)4 (286,02 мг, 1,25 ммоль, 260,02 μл) и 2-метилпропан-2-сульфинамид (101,31 мг, 835,90 μмоль) при кт. Смесь перемешивали при 80°С в течение 4 ч. После охлаждения до -4°С в смесь добавляли МеОН (1 мл), потом LiBH4 (27,31 мг, 1,25 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь медленно вливали в H2O (2 мл) и ТГФ (2 мл), потом фильтровали через целит. Фильтрационный осадок промывали ТГФ, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ТСХ с получением N-[5-[l-(трет-бутилсульфиниламино)этил]-2-фтор-3-(трифторметил)фенил]ацетамида (140 мг, выход 90,93%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C15H21F4N2O2S: 369,1; полученное 369,1.
Этап 7.
[00744] В раствор N-[5-[1-(трет-бутилсульфиниламино)этил]-2-фтор-3-(трифторметил)фенил]ацетамида (140 мг, 380,03 μмоль) в МеОН (1 мл) добавляли HCl/МеОН (4 М, 95,01 Смесь перемешивали при кт в течение 8 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток растворяли в МеОН (1 мл). В раствор добавляли насыщ. MeOH/NaOH до рН=8. Раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток промывали ДХМ/МеОН=10/1, фильтровали, а фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 5-(1-аминоэтил)-2-фтор-3-(трифторметил)анилина (50 мг, выход 59,22%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C9H11F4N2: 223,1; полученное 223,1.
Этап 8.
[00745] В раствор 5-(1-аминоэтил)-2-фтор-3-(трифторметил)анилина 2 HCl (50 мг, 169,43 μмоль) в n-BuOH (1 мл) добавляли ДИЭА (65,69 мг, 508,29 μмоль, 88,53 μл) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанон (56,50 мг, 186,37 μмоль) при кт. Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, а остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [4-[1-[3-амино-4-фтор-5-(трифторметил)фенил]этиламино]-2-хлор-5,7-дигадропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона (60 мг, выход 72,44%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C20H22ClF4N6O2: 489,1; полученное 489,1; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ=7,07 (д, J=7,9, 1Н), 6,89 (д, J=4,0, 1Н), 5,30 (д, J=6,5, 1Н), 4,59 (д, J=14,4, 4Н), 3,76-3,70 (м, 4Н), 3,35 (д, J=4,4, 4Н), 1,53 (д, J=7,0, 3Н).
Пример 534. Синтез [2-хлор-4-[1-(3-циклопропилфенил)этиламино]-5,7-дигидропирроло [3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометанона
Этап 1.
[00746] В раствор 1-(3-бромфенил)этанона (1 г, 5,02 ммоль, 662,25 μл) в толуоле (10 мл) добавляли циклопропилбороновую кислоту (863,10 мг, 10,05 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (367,61 мг, 502,40 μмоль), K3PO4 (3,20 г, 15,07 ммоль) и Н2О (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 100°С в атмосфере N2 в течение 10 ч. Реакционную смесь разводили Н2О (10 мл) и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водной NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением 1-(3-циклопропилфенил)этанона (580 мг, выход 72,06%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C11H13O: 161,1; полученное 161,0; 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ м.д. 7,73 (дт, J=7,6, 1,4 Гц, 1Н) 7,68 (т, J=1,8 Гц, 1Н) 7,35 (т, J=7,6 Гц, 1Н) 7,27 (дт, J=7,6, 1,4 Гц, 1Н) 2,60 (с, 3Н) 2,00-1,93 (м, 1Н) 1,04-0,99 (м, 2Н) 0,77-0,73 (м, 2Н).
Этап 2.
[00747] В смесь 1-(3-циклопропилфенил)этанона (580 мг, 3,62 ммоль), 2-метилпропан-2-сульфинамида (877,54 мг, 7,24 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли Ti(OEt)4 (2,48 г, 10,86 ммоль, 2,25 мл) при кт. Смесь перемешивали при 90°С в течение 10 ч. После охлаждения до 0°С в смесь добавляли МеОН (116,00 мг, 3,62 ммоль, 146,50 μл) и LiBH4 (78,86 мг, 3,62 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили Н2О (10 мл) и фильтровали. Фильтрат экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водной NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением N-[1-(3-циклопропилфенил)этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (380 мг, выход 39,55%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C15H24NOS: 266,2; полученное 266,1; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,22-7,18 (м, 1Н) 7,15-7,11 (м, 2Н) 6,96-6,94 (м, 1Н) 4,42 (кв, J=6,8 Гц, 1Н) 1,94-1,87 (м, 1Н) 1,48 (д, J=6,8 Гц, 3Н) 1,22 (с, 9Н) 0,97-0,92 (м, 2Н) 0,70-0,66 (м, 2Н).
Этап 3.
[00748] Раствор N-[1-(3-циклопропилфенил)этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (380 мг, 1,43 ммоль) в HCl/МеОН (4 М, 10 мл) перемешивали при кт в течение 0,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 1-(3-циклопропилфенил) этанамина HCl (280 мг, выход 99,04%).
Этап 4.
[00749] В раствор (2,4-дихлор-5Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6(7Н)-ил)(морфолино)метанона (150 мг, 494,81 μмоль) в n-BuOH (2 мл) добавляли ДИЭА (319,76 мг, 2,47 ммоль, 430,94 μл) и 1-(3-циклопропилфенил)этанамин HCl (117,39 мг, 593,78 μмоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[1-(3-циклопропилфенил)этиламино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-морфолинометано на (74,3 мг, выход 34,75%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C22H27ClN5O2: 428,2; полученное 428,2; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,20-7,12 (м, 3Н) 6,93 (дт, J=7,2, 1,6 Гц, 1Н) 5,36 (кв, J=6,8 Гц, 1Н) 4,59-1,55 (м, 4Н) 3,72 (т, J=4,8 Гц, 4Н) 3,35 (т, J=4,6 Гц, 4Н) 1,92-1,86 (м, 1Н) 1,54 (д, J=6,8 Гц, 3Н) 0,96-0,92 (м, 2Н) 0,69-0,65 (м, 2Н).
Пример 535. Синтез 3-[1-[[2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино]этил]бензолсульфонамида
Этап 1.
[00750] В раствор 3-хлорсульфонилбензойной кислоты (1 г, 4,53 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли раствор 2-метилпропан-2-амина (1,16 г, 15,86 ммоль, 1,67 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч и при кт в течение 2 ч. Во время реакции образовалось белое твердое вещество. Твердое вещество фильтровали и промывали 10 мл ДХМ. Твердое вещество добавляли в 20 мл H2O и медленно добавляли 5 Н водную HCl (при перемешивании) рН ~5. Смесь перемешивали при кт в течение 30 мин. Смесь фильтровали, промывали водой и сушили в вакууме с получением 3-(трет-бутилсульфамоил)бензойной кислоты (0,9 г, выход 77,17%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м. д. 8,37 (т, J=1,6 Гц, 1 Н) 8,13 (дт, J=7,6, 1,4 Гц, 1 Н) 8,05 (дт, J=7,6, 1,4 Гц, 1 Н) 7,70 (т, J=7,8 Гц, 2 Н) 1,09 (с, 9 Н).
Этап 2.
[00751] В раствор 3-(трет-бутилсульфамоил)бензойной кислоты (0,6 г, 2,33 ммоль) в ДХМ (15 мл) добавляли HOBt (630,17 мг, 4,66 ммоль) и N-метоксиметанамина гидрохлорид (409,43 мг, 4,20 ммоль), потом - ЭДКИ (894,04 мг, 4,66 ммоль) и 4-метилморфолин (707,58 мг, 7,00 ммоль, 769,11 μл). Смесь перемешивали при кт в течение 12 ч. Реакционную смесь промывали H2O и водным раствором NaCl, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(трет-бутилсульфамоил)-N-метокси-N-метилбензамида (630 мг, выход 89,95%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C13H21N2O4S: 301,1; полученное 301,1; 1Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ м.д. 8,24 (т, J=1,4 Гц, 1 Н) 8,00-7,98 (м, 1 Н) 7,89-7,87 (м, 1 Н) 7,56 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) 4,55 (с, 1 Н) 3,54 (с, 3 Н) 3,39 (с, 3 Н) 1,25 (с, 9 Н).
Этап 3.
[00752] В раствор 3-(трет-бутилсульфамоил)-N-метокси-N-метилбензамида (0,5 г, 1,66 ммоль) в ТГФ (10 мл) по каплям добавляли MeMgBr (3 М, 1,66 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин, а потом нагревали до кт в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили водным NH4Cl (5 мл) при -78°С, потом смесь экстрагировали EtOAc. Органические слои промывали солевым раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-ацетил-N-трет-бутил-бензолсульфонамида(310 мг, выход 72,94%). 1H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ м.д. 8,46 (т, J=1,6 Гц, 1 Н) 8,14-8,09 (м, 2 Н) 7,62 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) 4,56 (с, 1 Н) 2,66 (с, 3 Н) 1,26 (с, 9 Н).
Этап 4.
[00753] В раствор 3-ацетил-N-трет-бутил-бензолсульфонамида (260 мг, 1,02 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли раствор NaBH3CN (95,99 мг, 1,53 ммоль) и NH4OAc (784,91 мг, 10,18 ммоль) в МеОН (3 мл). Смесь перемешивали при кт в течение 24 ч. Реакционную смесь подкисляли до рН ~2, используя 1 Н HCl, а потом концентрировали при пониженном давлении. Остаток перерастворяли в воде, а потом экстрагировали EtOAc. Водный слой подщелачивали до рН ~10, используя насыщенный раствор гидроксида натрия, а потом экстрагировали EtOAc, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(1-аминоэтил)-N-трет-бутил-бензолсульфонамида (77 мг, выход 29,50%).
Этап 5.
[00754] Раствор 3-(1-аминоэтил)-N-трет-бутил-бензолсульфонамида (77 мг, 300,35 μмоль) в ТФУ (2 мл) перемешивали при кт в течение 5 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 3-(1-аминоэтил)бензолсульфонамида ТФУ (90 мг, выход 95,34%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C8H13N2O2S: 201,1; полученное 201,0.
Этап 6.
[00755] В раствор 3-(1-аминоэтил)бензолсульфонамида ТФУ (90 мг, 286,37 μмоль) и (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-морфолинометанона (86,81 мг, 286,37 μмоль) в n-BuOH (1 мл) добавляли ДИЭА (185,06 мг, 1,43 ммоль, 249,40 μл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 10 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением 3-[1-[[2-хлор-6-(морфолин-4-карбонил)-5,7-дигадропирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил]амино]этил]бензолсульфонамида (36 мг, выход 26,92%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н], рассчитанное для C19H24ClN6O4S: 467,1; полученное 467,0; 1Н ЯМР (400 МГц, Метанол-d4) δ м.д. 7,93 (с, 1 Н) 7,79 (д, J=8,0 Гц, 1 Н) 7,63 (д, J=7,6 Гц, 1 Н) 7,51 (т, J=7,8 Гц, 1 Н) 5,45 (кв, J=6,8 Гц, 1 Н) 4,64-4,57 (м, 4 Н) 3,73 (t,J=4,8 Гц, 4 Н) 3,36 (т, J=4,6 Гц, 4 Н) 1,60 (д, J=6,8 Гц, 3 Н).
Пример 536. Синтез [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-(1,1-дифтор-2-метокси-этил)фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-(4-метокситетрагидропиран-4-ил)метанона
Этап 1.
[00756] В смесь N-[(1R)-1-[3-(1,1-дифтор-2-гидрокси-этил)фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (500 мг, 1,64 ммоль), NaH (65,49 мг, 1,64 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли MeI (464,79 мг, 3,27 ммоль, 203,85 μл). Смесь перемешивали при кт в течение 5 ч в атмосфере N2. Реакционную смесь гасили 20 мл воды при 0°С, а потом экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали 30 мл солевого раствора, сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением N-[(1R)-1-[3-(1,1-дифтор-2-метокси-этил)фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (200 мг, выход 38,24%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н] рассчитанное для C15H24F2NO2S:320,l; полученное 320,1; 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м.д.=7,51-7,41 (м, 4Н), 4,60 (квд, J=6,4, 2,8 Гц, 1Н), 3,82 (т, J=13,2 Гц, 2Н), 3,45 (с, 3Н), 3,44 (шир. с, 1Н), 1,54 (д, J=6,4 Гц,3Н), 1,25 (с, 9Н).
Этап 2.
[00757] В смесь N-[(1R)-1-[3-(1,1-дифтор-2-метокси-этил)фенил]этил]-2-метил-пропан-2-сульфинамида (200 мг, 626,16 μмоль) в МеОН (5 мл) добавляли HCl/МеОН (4 М, 313,08 Смесь перемешивали при кт в течение 3 ч. Реакционную смесь нейтрализовали до рН=7 с помощью NaOH в метаноле и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток промывали дихлорметаном:метанолом (5:1). Органические фазы объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением (1R)-1-[3-(1,1-дифтор- 2-метокси-этил)фенил]этанамина (120 мг, выход 89,04%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н] рассчитанное для C11H16F2NO:216,1; полученное 216,0; 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.=7,70 (с, 1H), 7,68-7,62 (м, 1H), 7,57-7,50 (м, 2Н), 4,40 (кв, J=6,8 Гц, 1H), 3,92 (т, J=13,6 Гц, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 1,47 (д, J=6,8 Гц, 3Н).
Этап 3.
[00758] Смесь (1R)-1-[3-(1,1-дифтор-2-метокси-этил)фенил]этанамина (60 мг, 278,76 μмоль), (2,4-дихлор-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил)-(4-метокситетрагидро-пиран-4-ил)метанона (92,60 мг, 278,76 μмоль) и ДИЭА (108,08 мг, 836,28 μмоль, 145,66 μл) в n-BuOH (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали. Фильтрат очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением [2-хлор-4-[[(1R)-1-[3-(1,1-дифтор-2-метокси-этил)фенил]этил]амино]-5,7-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил]-(4-метокситетрагидропиран-4-ил)метанона (25 мг, выход 16,06%). ЖХМС (ИЭР): m/z: [М+Н] рассчитанное для C24H30ClF2N4O4: 511,2; полученное 511,2; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.=8,37-8,25 (м, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,56-7,49 (м, 1H), 7,49-7,38 (м, 2Н), 5,37-5,28 (м, 1H), 4,87-4,75 (м, 2Н), 4,59-1,47 (м, 2Н), 3,89 (t,J=13,8 Гц, 2Н), 3,74-3,54 (м, 4Н), 3,17 и 3,13 (с, 3Н), 2,02-1,81 (м, 4Н), 1,50 (т, J=6,8 Гц, 3Н); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.=-101,02 (т, J=13,8 Гц), -101,06 (т, J=13,8 Гц).
Пример 540. Синтез N-[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]-2-(фторметил)-6-(морфолин-4-карбонил)-5H,6H,7H-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина
Этап 1.
[00759] В раствор (4-{[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]амино}-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-2-ил)метанола (420 мг, 0,93 ммоль) в ДХМ (12,6 мл) добавляли DAST (123 мкл, 0,93 моль) при 0°С и перемешивали смесь при в течение 2 ч при кт. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. раствором NaHCO3 и экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты сушили над Na2SO4 и удаляли растворитель при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ с получением N-[(1R)-1-[3-(дифторметил)-2-фторфенил]этил]-2-(фторметил)-6-(морфолин-4-карбонил)-5Н,6Н,7Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-амина (19 мг, выход=5%). ЖХМС (ИЭР): точная масса для C21H23F4N5O2: 454,2; [М+Н]+=454,0 полученное; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,91 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,64 (т, J=7,4 Гц, 1H), 7,50 (т, J=7,1 Гц, 1H), 7,29 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,23 (т, J=54,3 Гц, 1H), 5,72-5,54 (м, 1H), 5,15 (дд, J=47,0, 3,8 Гц, 2Н), 4,74-1,48 (м, 4Н), 3,64 (т, J=4,6 Гц, 4Н), 3,26 (т, J=4,7 Гц, 4Н), 1,51 (д, J=7,0 Гц, 3Н).
Биологические примеры
Анализ ассоциаций Bodipy-FL-GTP.
[00760] Этот анализ использовали для определения активности, с которой соединения ингибируют SOS1-опосредованный обмен KRAS-4B:GDP на KRAS-4B:GTP в определенных биохимических условиях. Низкое значение IC50 для заданного соединения указывает на высокую активность указанного соединения в ингибировании активности фактора обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) SOS1 на KRAS-4B в этих аналитических условиях.
[00761] Реагенты: BODIPY FL GTP (ThermoFisher Scientific, кат. G12411); KRAS4-B (Cytoskeleton Inc., кат.CSRS03); SOS1 (Cytoskeleton Inc., кат. CS-GE02); 2x аналитический буфер: 40 мМ Трис-HCl, рН 7,5; 100 мМ NaCl; 20 мМ MgCl2; 0,1 мг/мл БСА; 0,02% NP-40
[00762] Аналитическая процедура: Исследуемые соединения растворяли в ДМСО для создания 20 мМ основных маточных растворов. Эти маточные растворы потом разводили в серии 3× разведения в 100% ДМСО для получения 100× маточных растворов соединений. По 1 мкл маточного раствора каждого исследуемого соединения вносили в две соседние лунки 96-луночного аналитического планшета перед проведением анализа. Приготовление реакционной смеси: Для получения «реакционной смеси» при комнатной температуре смешивали следующие компоненты (5,75 мл 2× обменного буфера; 3,22 мл MilliQ ddH2O; 3 мкл 5 мМ BODIPY FL GTP; 230 мкл 50 мкМ KRAS-4B; общий объем 9,203 мл. Инициация реакции: По 80 мкл реакционной смеси пипеткой вносили в каждую лунку черного 96-луночного планшета с половинным объемом лунок (Corning, кат. 3686), содержащим 1 мкл ДМСО или 1 мкл исследуемого соединения в концентрациях, приведенных выше. Потом в каждую лунку добавляли по 20 мкл 1 мкМ SOS1 для инициации реакции. В случае контрольных лунок без GEF его заменяли 1× обменным буфером. Кинетические измерения: Реакционную смесь отслеживали в микропланшетном ридере SpectraMax М2 (Molecular Devices) согласно следующему протоколу: 5 секунд быстрого кругового смешивания перед первым считыванием; 61 считываний, промежуток 30 секунд; аналитическая температура: 22°С; длина волны возбуждения: 485 нм; длина волны испускания: 513 нм. Анализ данных: Значения Vmax для кривых SOS1-опосредованного обмена BODIPY FL GTP в присутствии исследуемых соединений нормализовали относительно колонок с наиболее разведенным исследуемым образцом или контрольных лунок, содержащих только ДМСО, для получения % активности для каждой концентрации исследуемого соединения. Графики зависимости % активности от Log10 концентрации соединения аппроксимировали с помощью нелинейной регрессии 4-параметрической логистической моделью.
Анализ ассоциаций Bodipy-FL-GTP (мкМ)
[00763] Результаты анализа ассоциаций Bodipy-FL-GTP приведены в таблице 8 ниже. Пояснение к таблице активности: <1 мкМ+; 1-5 мкМ++; >5 мкМ+++.
Анализ способа действия: Ингибирование активности нуклеотидного обмена SOS1
[00764] Целью этого анализа было изучение характеристик ингибирующей активности соединений на нуклеотидный обмен SOS1 KRAS. Данные были представлены в виде значений IC50 на основании сигнала TR-FRET.
[00765] Примечание - следующий протокол описывает процедуру для определения ингибирования активности нуклеотидного обмена SOS1 KRAS iдикого типа в ответ на соединение по изобретению. Можно использовать других мутантов KRAS и другие изоформы RAS.
[00766] В аналитическом буфере, содержащем 20 мМ ГЭПЭС, рН 7,5, 150 мМ NaCl, 5 мМ MgCl2, 0,05% Твин-20, 0,1% БСА, 1 мМ ДТТ, создавали концентрационные серии соединений в диапазоне от 100 мкМ до 1,7 нМ в одиннадцати 3-кратных серийных разведениях в 384-луночном аналитическом планшете в объеме 20 мкл. Сначала очищенный не содержащий метку каталитический домен SOS1 (остатки 564-1049) разводили в аналитическом буфере в концентрации 100 нМ, а потом в планшеты с соединениями непосредственно распределяли по 20 мкл содержащего SOS1 раствора. Смесь SOS1/соединение инкубировали при комнатной температуре с постоянным перемешиванием на орбитальном шейкере в течение 20 минут, чтобы реакция достигла равновесия. Смесь KRAS готовили путем разведения 66,7 нМ avi-меченного KRAS (остатки 1-169), 3,33 нМ стрептавидина-Tb и 333 нМ EDA-GTP-DY-647P1 в аналитическом буфере. Эту смесь готовили непосредственно перед добавлением смеси SOS1/соединение, чтобы предотвратить естественный нуклеотидный обмен. Потом в 384-луночный черный круглодонный планшет с малым объемом последовательно добавляли 5 мкл предварительно инкубированной смеси SOS1/соединение мкл и 7,5 мкл смеси KRAS и инкубировали при комнатной температуре с постоянным встряхиванием в течение 30 минут. Флуоресценцию с временным разрешением измеряли на планшет-ридере PerkinElmer Envision. ДМСО и 10 мкМ соединения (i) использовали в качестве отрицательного и положительного контроля, соответственно.
[00767] Для каждого соединения проводили по три повтора. Данные нормализовали следующим образом: (Положительный контроль - Сигнал образца)/(Положительный контроль - отрицательный контроль)*100. Данные аппроксимировали, используя четырехпараметрическую логистическую аппроксимацию.
[00768] Результаты анализа SOS1 TR-FRET IC50 приведены в таблице 9 ниже: Пояснение к таблице 6. ≤1 мкМ+; >1 мкМ++.
Анализ активности: Измерение аффинности связывания соединений по изобретению с SOS1 с помощью поверхностного плазменного резонанса (ППР)
[00769] Целью анализа ППР было измерение прямого связывания соединений с каталитическим доменом SOS1 (остатки 564-1049), иммобилизованном на сенсорном чипе. Данные представлены в виде значений равновесной константы диссоциации (Kd).
[00770] Используя инструмент GE Biacore 8K для ППР, avi-меченный белок каталитического домена SOS1 иммобилизовали до уровня приблизительно 6000 единиц ответа (ЕО) на покрытом стрептавидином сенсорном чипе ППР в аналитическом буфере, содержащем 0,01 М ГЭПЭС, 0,15 М NaCl и 0,05% об./об. сурфактанта Р20. В аналитическом буфере, содержащем 2% ДМСО, создавали концентрационные серии исследуемых соединений в диапазоне от 5 мкМ до 4,9 нМ в десяти 2-кратных разведениях. Для каждого исследуемого соединения создавали отдельный 0 мкМ образец для использования во время последующего вычитания двух референсных сигналов. Для каждого исследуемого соединения отдельные образцы разведения серийно проводили через иммобилизованный белок SOS1 при скорости потока 50 мкл/минута, чтобы определить связывание с SOS1. Диссоциацию связанного исследуемого соединения от белка SOS1 определяли незамедлительно путем проведения аналитического буфера через поверхность сенсора и определения снижения сигнала связывания до исходного уровня, наблюдаемого в отсутствие соединения. Это повторяли для всех разведений соединения в каждой серии. Уровень связывания для каждой концентрации исследуемого соединения определяли непосредственно перед концом фазы ассоциации, а вторичный построенный график отображает уровень связывания в зависимости от концентрации исследуемого соединения для каждой серии разведения соединения. Эти данные аппроксимировали моделью, описывающей обратимое равновесное 1:1 связывание между исследуемым соединением и SOS1, что дает оценочное значение Kd для взаимодействия.
[00771] Результаты для SOS1, полученные с помощью поверхностного плазмонного резонанса (ППР), приведены в таблице 10 ниже:
Пояснение к таблице 7. ≤0,4 мкМ+; >0,4 мкМ++.
Анализ активности: pERK
[00772] Целью этого анализа является определение способности исследуемых соединений ингибировать функцию SOS1 в клетках. SOS1 активирует белки RAS путем катализа преобразования RAS-ГДФ в RAS-ГТФ в ответ на активацию рецепторной тирозинкиназы. Активация RAS индуцирует последовательность клеточных сигнальных событий, которая приводит к повышению фосфорилирования ERK в треоните 202 и тирозине 204 (pERK). Описанная ниже процедура позволяет определять уровень клеточного pERK в ответ на исследуемые соединения в клетках РС-9 (EGFR Ex19Del).
[00773] Клетки РС-9 выращивали и поддерживали, используя среду и процедуры, рекомендованные АТСС. Через одни сутки после добавления соединения клетки высевали в 384-луночные планшеты для клеточного культивирования (40 мкл/лунка) и выращивали в течение ночи в инкубаторе при 37°С, 5% СО2. Исследуемые соединений готовили в 10, 3-кратных разведениях в ДМСО с максимальной концентрацией 10 мМ. В день анализа в каждую лунку клеточного культурального планшета добавляли 40 нл исследуемого соединения, используя жидкостный манипулятор Echo550 (LabCyte). Концентрации исследуемого соединения исследовали в двух повторах с наибольшей исследуемой концентрацией 10 мкМ. После добавления соединения клетки инкубировали в течение 1 часа при 37°С, 5% СО2. После инкубации культуральную среду удаляли и один раз промывали клетки фосфатно-солевым буфером.
[00774] Уровень клеточного pERK определяли, используя аналитический набор AlphaLISA SureFire Ultra p-ERKl/2 (PerkinElmer). Клетки лизировали в 25 мкл лизисного буфера со встряхиванием при 600 об/мин при комнатной температуре в течение 15 минут. Лизат (10 мкл) переносили в 384-луночный Opti-планшет (PerkinElmer) и добавляли 5 мкл акцепторной смеси. Планшет центрифугировали при 1000 об/мин в течение 1 минуты и инкубировали в темноте в течение 2 часов. После этой инкубации добавляли 5 мкл донорной смеси, планшет герметично закрывали и центрифугировали при 1000 об/мин в течение 1 минуты, и инкубировали смесь в течение 2 часов при комнатной температуре. Сигнал считывали на планшет-ридере Envision (PerkinElmer), используя стандартные установки AlphaLISA. Анализ исходных данных проводили в Excel (Microsoft) и Prism (GraphPad). Строили график зависимости сигнала от десятичного логарифма концентрации соединений и определяли IC50 путем аппроксимации 4-параметрической сигмоидальной моделью ответа на концентрацию.
[00775] Результаты анализа SOS1 pERK IC50 приведены в таблице 11 ниже: Пояснение к таблице 8. ≤1 мкМ+; >1 мкМ++.
Эффект ингибитора SOS1 (соединения А) на in vivo рост опухолевых клеток, отдельно и в комбинации с ингибитором KRASG12C MRTX1257
[00776] Цель: Оценить эффективность ингибитора SOS1 - соединения А отдельно и в комбинации с ингибитором KRAS G12C MRTX1257 после перорального введения в модели с ксенотрансплантантом немелкоклеточного рака легкого человека (НМРЛ) NCI-H358 с бестимусными мышами.
[00777] Методы: Эффект ингибитора SOS1 по настоящему изобретению (соединения А) на рост опухолевых клеток in vivo оценивали в модели с ксенотрансплантантом НМРЛ NCI-Н358, используя самок бестимусных мышей линии balb/c (возрастом 6-8 недель). Мышам подкожно в бок имплантировали опухолевые клетки Н358 в 50% матригеле (5е6 клеток/мышь). После достижения опухолями среднего размера ~200 мм3 мышей рандомизировали в группы обработки и введения исследуемого препарата или носителя (2% НРМС, 0,1% Твин в 50 мМ натрий-цитратном буфере, рН 4). Массу тела и объем опухолей (с использованием цифрового штангенциркуля) измеряли дважды в неделю до конца исследования. Соединения вводили ежесуточно с помощью желудочного зонда.
[00778] Результаты: На Фиг. 1А показана эффективность повторяемого ежесуточного введения соединения А в дозе 50 и 250 мг/кг и/о (ингибирование роста опухолей, ИРО=44 и 78%, соответственно) и MRTX1257 в дозе 10 мг/кг (76%). Соединение А в дозе 250 мг/кг и MRTX1257 в качестве единственного агента вызывали значительное ингибирование роста опухолей по сравнению с контрольным носителем, ***р≤0,001 и *р≤0,05, соответственно, по оценке объема опухолей с помощью обычного однофакторного ANOVA наряду с множественными сравнениями с помощью апостериорного критерия Тьюки в программном обеспечении Graphpad Prism. Следует отметить, что для модели Н358 MRTX1257 в дозе 50 мг/кг обеспечивал регрессию, поэтому для изучения комбинированного эффекта с соединением А использовали субоптимальную дозу.
[00779] При введении в комбинации соединение А в дозе 50 мг/кг с MRTX1257 в дозе 10 мг/кг обеспечивали среднюю регрессию 21%. На момент завершения исследования 7/10 мышей в комбинированной группе достигли регрессии опухолей, составляющей >10% снижения относительно исходного уровня.
[00780] По оценкам массы тела все варианты обработки были хорошо переносимы в течение исследования (Фиг. 1В). На Фиг. 1С показана структура MRTX1257. MRTX1257 является коммерчески доступным (CAS №2206736-04-9).
[00781] Заключение: Соединение А демонстрировало статистически значимую и дозозависимую эффективность в модели с ксенотрансплантантом немелкоклеточного рака легкого NCI-H358 после ежесуточного перорального введения в дозе 50 мг/кг и 250 мг/кг.MRTX1257 также демонстрировал эффективность в этой модели в субоптимальной дозе 10 мг/кг ежесуточно. Соединение А в качестве единственного агента и в комбинации MRTX1257 было хорошо переносимо, а результатом комбинированной схемы стала регрессия у 7/10 мышей на момент завершения исследования.
Эквиваленты
[00782] Хотя настоящее изобретение было описано в сочетании с конкретными вариантами осуществления, приведенными выше, для специалистов в данной области техники будет очевидно существование многих альтернативных вариантов, модификаций и других их вариаций. Подразумевается, что все такие альтернативные варианты, модификации и вариации находятся в рамках сущности и объема настоящего изобретения.
Claims (118)
1. Соединение, имеющее структуру:
или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер, где:
Q1 представляет собой N;
Q2 представляет собой N;
Q4 представляет собой N;
каждый из Q3 и Q5 независимо представляет собой C(RQC)2, NRQN, О, S или SO2, где каждый RQC независимо представляет собой Н, F, Cl, Br или 6-10-членный арил, а каждый RQN независимо представляет собой Н, C1-6 алкил или 6-10-членный арил;
m равно 0, 1, 2 или 3;
n равно 0, 1, 2 или 3;
причем если m равно 0, то n не равно 0;
R1 выбран из группы, состоящей из Н, C1-6 алкила, галогена, -CONHR1a, -NHR1a, -OR1a, циклопропила, азетидинила и -CN; где каждый C1-6 алкил и азетидинил необязательно замещен галогеном, R1a, -NHR1a или -OR1a; где R1a представляет собой Н, C1-6 алкил, циклопропил, 3-6-членный гетероциклил, включающий 1-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, или C1-6 галогеналкил;
L2 выбран из группы, состоящей из связи, -С(О)-, -С(O)O-, -C(O)NH(CH2)o-, -
-С(O)(СН2)р-, -(СН2)р- и -О-; где о равно 0, 1 или 2; и где р представляет собой число от 1 до 6;
R2 выбран из группы, состоящей из Н, C1-6 алкила, -NR2bR2c, -OR2a, 3-14-членного циклоалкила, 3-14-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, включающего 1-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила, включающего 1-5 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; где каждый C1-6 алкил, 3-14-членный циклоалкил, 3-14-членный циклоалкенил, 3-14-членный гетероциклил, включающий 1-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, 6-10-членный арил и 5-10-членный гетероарил, включающий 1 -5 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы независимо необязательно замещен C1-6 алкилом, C1-6 галогеналкилом, C1-6 гидроксиалкилом, C1-6 метоксиалкилом, -ОН, -OR2a, оксо, =N, галогеном, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -SO2R2a, -CN, -NR2bR2c, 3-6-членным циклоалкилом, 3-7-членным гетероциклилом, включающим 1-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, 6-10-членным ар илом или 5-10-членным гетероарилом, включающим 1-5 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;
где R2a представляет собой Н, C1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, 3-7-членный гетероциклил, включающий 1-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, или -(СН2)rOCH3, где г равно 1, 2 или 3;
где R2b представляет собой Н или C1-6 алкил;
где R2c представляет собой Н или C1-6 алкил;
R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, D, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, включающего от 1 до 3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, -ОН, галогена, -NO2, -CN, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(O)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, -C(O)R10 и -CO2R10, где каждый C1-6 алкил, С2-6 алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, С2-6 алкинил, 3-8-членный циклоалкил и 3-14-членный гетероциклил, включающий 1-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, независимо необязательно замещены -ОН, галогеном, -NO2, оксо, -CN, -R10, -OR10, -NR11R12, -SR10, -S(O)2NR11R12, -S(0)2R10, -NR10S(O)2NR11R12, -NR10S(O)2R11, -S(O)NR11R12, -S(O)R10, -NR10S(O)NR11R12, -NR10S(O)R11, 3-8-членным циклоалкилом, 3-14-членным гетероциклилом, содержащим 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, 6-10-членным арилом или 5-10-членным гетероарилом, содержащим 1-5 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, или любые два соседних R5, R6, R7, R8 и R9 образуют 3-14-членное конденсированное кольцо;
R10, R11 и R12 в каждом случае независимо выбраны из Н, D, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила, 3-14-членного гетероциклила, включающего от 1 до 3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, -OR13, -SR13, галогена, -NR13R14, -NO2 и -CN; и
R13 и R14 в каждом случае независимо выбраны из Н, D, C1-6 алкила, С2-6 алкенила, 4-8-членного циклоалкенила, С2-6 алкинила, 3-8-членного циклоалкила и 3-14-членного гетероциклила, включающего 1-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, где каждый C1-6 алкил, С2-6 алкенил, 4-8-членный циклоалкенил, С2-6 алкинил, 3-8-членный циклоалкил и 3-14-членный гетероциклил, включающий от 1 до 3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, независимо необязательно замещены -ОН, -SH, -NH2, -NO2 или -CN;
при условии, что когда представляет собой
то R1 не представляет собой Н.
2. Соединение по п. 1, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер, где:
R1 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C1-6 алкила, циклопропила, -CN и -OR1a; где R1a представляет собой Н или C1-6 алкил;
L2 выбран из группы, состоящей из связи, -С(О)-, -С(O)O- -C(O)NH(CH2)o-, -S(O)2- -С(O)(СН2)р-, -(СН2)р- или -О-; где о равно 0, 1 или 2; и где р представляет собой число от 1 до 6; и
R2 выбран из группы, состоящей из Н, -(CH2)qCH3, 3-14-членного циклоалкила, 3-14-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, включающего 1-3 кольцевых атомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила, включающего 1-5 кольцевых атомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; где q представляет собой число от 1 до 5; где каждый 3-14-членный циклоалкил, 3-14-членный циклоалкенил, 3-14-членный гетероциклил, включающий 1-3 кольцевых атомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, 6-10-членный арил или 5-10-членный гетероарил, включающий 1-5 кольцевых атомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, необязательно замещен C1-6 алкилом, -ОН, галогеном, -C(O)R2a или -C(O)NR2bR2c; где R2a представляет собой C1-6 алкил или -(СН2)rOCH3, где r равно 1, 2 или 3; где R2b представляет собой Н или C1-6 алкил; и где R2c представляет собой Н или C1-6 алкил.
3. Соединение по п. 1, или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер, где:
R1 выбран из группы, состоящей из Н, галогена, C1-6 алкила, циклопропила, -CN и -OR1a; где R1a представляет собой Н или C1-6 алкил; и
L2 выбран из группы, состоящей из связи, -С(О)-, -С(O)O-, -C(O)NH(CH2)o-, -S(O)2-, -С(O)(СН2)р-, -(СН2)р- или -О-; где о равно 0, 1 или 2; и где р представляет собой число от 1 до 6.
4. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер, где выбран из группы, состоящей из
5. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер, где выбран из группы, состоящей из
6. Соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер, где R1 выбран из группы, состоящей из H, C1-6 алкила, галогена, -NHR1a, -OR1a, циклопропила и -CN; где каждый C1-6 алкил необязательно замещен галогеном, -NHR1a или -OR1a; где R1a представляет собой Н, C1-6 алкил, 3-6-членный гетероциклил, включающий 1-3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, или C1-6 галогеналкил.
7. Соединение по любому из пп. 1-5 или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер, где R1 представляет собой Н, галоген, C1-6 алкил, циклопропил, -CN или -OR1a; где R1a представляет собой Н или C1-6 алкил.
8. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер, где L2 выбран из группы, состоящей из связи, -С(О)-, -С(O)O-, -C(O)NH(CH2)o-, -S(O)2-, -С(O)(СН2)р-, -(СН2)р- и -О-; где о равно 0, 1 или 2; и где р представляет собой число от 1 до 6.
9. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер, где L2 выбран из группы, состоящей из и
10. Соединение по любому из пп. 1-9 или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер, где R2 выбран из группы, состоящей из Н, C1-6 алкила, -NR2bR2c, -OR2a, 3-14-членного циклоалкила, 3-14-членного циклоалкенила, 3-14-членного гетероциклила, включающего 1-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, 6-10-членного арила и 5-10-членного гетероарила, включающего 1-5 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; где каждый C1-6 алкил, 3-14-членный циклоалкил, 3-14-членный циклоалкенил, 3-14-членный гетероциклил, включающий 1-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, 6-10-членный арил и 5-10-членный гетероарил, включающий 1-5 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, независимо необязательно замещен d.6 алкилом, -ОН, -OR2a, оксо, =N, галогеном, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -CN, -NR2bR2c, 3-6-членным циклоалкилом, 3-7-членным гетероциклилом, включающим 1-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, 6-10-членным арилом или 5-10-членным гетероарилом, включающим 1-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы.
11. Соединение по любому из пп. 1-10 или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер, где R2 представляет собой 3-14-членный гетероциклил, включающий 1-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, где 3-14-членный гетероциклил, включающий 1-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, необязательно замещен C1-6 алкилом, необязательно замещенным -OR2a, -ОН, -OR2a, оксо, =N, галогеном, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)NR2bR2c, -SO2R2a, -CN, -NR2bR2c, 3-6-членным циклоалкилом, 3-7-членным гетероциклилом, включающим 1-3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, 6-10-членным арилом или 5-10-членным гетероарилом, включающим 1-5 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; где R2a представляет собой Н, C1-6 алкил, C1-6 галогеналкил, 3-7-членный гетероциклил, включающий 1 -3 кольцевых гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из кислорода, азота, фосфора и серы, или -(СН2)rOCH3, где r равно 1, 2 или 3; где R2b представляет собой Н или C1-6 алкил; и где R2c представляет собой Н или C1-6 алкил.
12. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер, выбранные из группы, состоящей из:
13. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер или изомер, выбранные из группы, состоящей из:
14. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер, выбранные из группы, состоящей из:
15. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемые соль, сольват, гидрат, стереоизомер или таутомер, выбранные из группы, состоящей из:
16. Фармацевтическая композиция для ингибирования SOS1 у субъекта, нуждающегося в лечении, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, стереоизомера или таутомера и фармацевтически приемлемый носитель.
17. Способ ингибирования SOS1 у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, гидрата, стереоизомера или таутомера.
18. Способ ингибирования взаимодействия SOS 1 и белка семейства RAS в клетке или ингибирования взаимодействия SOS1 и RAC1 в клетке, включающий введение в клетку соединения по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, гидрата, стереоизомера или таутомера.
19. Способ лечения или предотвращения заболевания, причем лечение или предотвращение заболевания характеризуется ингибированием взаимодействия SOS1 и белка семейства RAS или ингибированием взаимодействия SOS1 и RAC1, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, гидрата, стереоизомера или таутомера.
20. Способ лечения или предотвращения рака у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1-15 или его фармацевтически приемлемых соли, сольвата, гидрата, стереоизомера или таутомера.
21. Способ по п. 19 или 20, отличающийся тем, что заболевание или рак выбраны из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака легкого, колоректального рака, гематологического рака, холангиокарциномы, множественной миеломы, меланомы, рака матки, рака эндометрия, рака щитовидной железы, острого миелоидного лейкоза, рака мочевого пузыря, рака уротелия, рака желудка, рака шейки матки, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, диффузной В-крупноклеточной лимфомы, рака пищевода, хронического лимфоцитарного лейкоза, гепатоцеллюлярного рака, рака молочной железы, рака яичника, рака предстательной железы, глиобластомы, рака почки и сарком.
22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что заболевание представляет собой RASопатию.
23. Способ по п. 22, отличающийся тем, что RASопатия выбрана из группы, состоящей из нейрофиброматоза 1 типа (НФ1), синдрома Нунан (СН), синдрома Нунан с множественным лентигинозом (СНМЛ), синдрома капиллярной мальформации -артериовенозной мальформации (КП-АВМ), синдрома Костелло (СК), кардио-фацио-кожного синдрома (КФК), синдрома Легиуса и наследственного фиброматоза десен.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/812,839 | 2019-03-01 | ||
US62/949,785 | 2019-12-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2021125277A RU2021125277A (ru) | 2023-04-03 |
RU2811612C2 true RU2811612C2 (ru) | 2024-01-15 |
Family
ID=
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006119504A3 (en) * | 2005-05-04 | 2009-06-11 | Renovis Inc | Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof |
RU2441000C2 (ru) * | 2009-11-27 | 2012-01-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Молекулярные Технологии" | 4-(1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1н-пирро-3-ил)-1н-индол-3-ил)бутилкарбамимидотиоат и способ его применения |
WO2014015291A1 (en) * | 2012-07-20 | 2014-01-23 | Han-Jie Zhou | FUSED PYRIMIDINES AS INHIBITORS OF p97 COMPLEX |
WO2016115434A1 (en) * | 2015-01-16 | 2016-07-21 | The General Hospital Corporation | Compounds for improving mrna splicing |
WO2017014323A1 (en) * | 2015-07-23 | 2017-01-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-8-amine derivatives and their use as ep4 receptor antagonists |
WO2018115380A1 (en) * | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel benzylamino substituted quinazolines and derivatives as sos1 inhibitors |
WO2018172250A1 (en) * | 2017-03-21 | 2018-09-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2-methyl-quinazolines |
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006119504A3 (en) * | 2005-05-04 | 2009-06-11 | Renovis Inc | Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof |
RU2441000C2 (ru) * | 2009-11-27 | 2012-01-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Молекулярные Технологии" | 4-(1-(4-(4-метоксифенилтио)-2,5-диоксо-2,5-дигидро-1н-пирро-3-ил)-1н-индол-3-ил)бутилкарбамимидотиоат и способ его применения |
WO2014015291A1 (en) * | 2012-07-20 | 2014-01-23 | Han-Jie Zhou | FUSED PYRIMIDINES AS INHIBITORS OF p97 COMPLEX |
WO2016115434A1 (en) * | 2015-01-16 | 2016-07-21 | The General Hospital Corporation | Compounds for improving mrna splicing |
WO2017014323A1 (en) * | 2015-07-23 | 2017-01-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-substituted 1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-8-amine derivatives and their use as ep4 receptor antagonists |
WO2018115380A1 (en) * | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel benzylamino substituted quinazolines and derivatives as sos1 inhibitors |
WO2018172250A1 (en) * | 2017-03-21 | 2018-09-27 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 2-methyl-quinazolines |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Leonard O. Ross, Leon Goodman, and B. R. Baker "Potential Anticancer Agents.1 XVIII. Synthesis of Substituted 4,5-Trimethylenepyrimidines", 1959, vol. 81 (12), p.3108-3114. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230096028A1 (en) | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof | |
US12083121B2 (en) | Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors | |
US11168102B1 (en) | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof | |
JP7361720B2 (ja) | がんの治療のためのkras g12c阻害剤 | |
JP2022522777A (ja) | 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用 | |
KR20220109406A (ko) | Ras 억제제 | |
JP2024517845A (ja) | がん治療のためのras阻害剤 | |
CN118679169A (zh) | Ras抑制剂 | |
JP2024501280A (ja) | Sos1阻害剤およびその使用 | |
RU2811612C2 (ru) | Бициклические гетероциклильные соединения и их применения | |
CN116916914A (zh) | Sos1抑制剂及其用途 |