JP2022522777A - 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用 - Google Patents

二環式ヘテロアリール化合物及びその使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、ＳＯＳ１の調節剤及び疾患の治療におけるその使用を対象とする。また、それを含む医薬組成物も開示される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年３月１日に出願された米国仮特許出願第６２／８１２，８１０号に対する優先権の利益を主張するものであり、その開示は、その全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。本出願は、２０１９年１２月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／９４９，７８０号に対する優先権の利益を主張するものであり、その開示は、その全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、疾患または障害の治療に有用なＳＯＳ１の阻害剤に関する。具体的には、本開示は、ＳＯＳ１を阻害する化合物及び組成物、ＳＯＳ１に関連する疾患を治療する方法、ならびにこれらの化合物を合成する方法に関する。
ＫＲＡＳ（Ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２Ｋｉｒｓｔｅｎラット肉腫ウイルスがん遺伝子ホモログ）、ＮＲＡＳ（神経芽細胞腫ＲＡＳウイルスがん遺伝子ホモログ）、及びＨＲＡＳ（Ｈａｒｖｅｙマウス肉腫ウイルスがん遺伝子）を含むＲＡＳファミリータンパク質、ならびに任意のそれらの変異体は、ＧＴＰ結合またはＧＤＰ結合状態のいずれかにある細胞中に存在する低分子量ＧＴＰアーゼである（ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（Ｂｅｒｌ），２０１６，９４（３）：２５３－８、Ｎｉｍｎｕａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ．，２００２，２００２（１４５）：ｐｌ３６）。ＲＡＳファミリータンパク質は、固有のＧＴＰアーゼ活性が弱く、ヌクレオチド交換速度が遅い（Ｈｕｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１５，１３（９）：１３２５－３５）。ＮＦ１などのＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）の結合は、ＲＡＳファミリータンパク質のＧＴＰアーゼ活性を増加させる。ＳＯＳ１（Ｓｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ １）などのグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）の結合は、ＲＡＳファミリータンパク質からのＧＤＰの放出を促進し、ＧＴＰ結合を可能にする（Ｃｈａｒｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３，２６０（５１１２）：１３３８－４３）。ＧＴＰ結合状態にある場合、ＲＡＳファミリータンパク質は、活性であり、ＲＡＦ及びホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を含むエフェクタータンパク質と結合して、ＲＡＦ／マイトジェンまたは細胞外シグナル調節キナーゼ（ＭＥＫ／ＥＲＫ）を促進する。公開データは、がんにおける変異体ＫＲＡＳ活性化及び発がん性シグナル伝達における、ＳＯＳ１の重大な関与を示している（Ｊｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１２，３：１１６８）。ＳＯＳ１レベルを枯渇させると、ＫＲＡＳ変異を有する腫瘍細胞の増殖率及び生存率が減少したが、ＫＲＡＳ野生型細胞株では影響は観察されなかった。ＳＯＳ１の喪失の影響は、触媒部位が変異したＳＯＳ１の導入によっては救済することができず、ＫＲＡＳ変異体がん細胞におけるＳＯＳ１ ＧＥＦ活性の重要な役割を実証している。
ＳＯＳ１は、ＲＡＳファミリータンパク質の変異以外のメカニズムを介して、がんにおけるＲＡＳファミリータンパク質シグナル伝達の活性化に決定的に関与する。ＳＯＳ１は、アダプタータンパク質Ｇｒｂ２と相互作用し、結果として生じるＳＯＳ１／Ｇｒｂ２複合体は、活性化／リン酸化受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＰＤＧＦＲ－Ａ／Ｂ、ＦＧＦＲ１／２／３、ＩＧＦ１ Ｒ、ＩＮＳＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＲＥＴ、ｃ－ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ１／２／３、ＡＸＬ）に結合する（Ｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，８２（９）：１０４９－５６）。ＳＯＳ１はまた、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）、及び単球コロニー刺激因子受容体などの他のリン酸化細胞表面受容体にも動員される（Ｓａｌｏｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５（８）：５９６６－７５）。ＲＡＳファミリータンパク質の近位にある形質膜へのＳＯＳ１のこの局在化により、ＳＯＳ１は、ＲＡＳファミリータンパク質の活性化を促進することができる。ＲＡＳファミリータンパク質のＳＯＳ１活性化はまた、慢性骨髄性白血病において一般的に見られるＢＣＲ－ＡＢＬ腫瘍性タンパク質とのＳＯＳ１／Ｇｒｂ２の相互作用によっても媒介され得る（Ｋａｒｄｉｎａｌ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｂｌｏｏｄ，９８：１７７３－８１、Ｓｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００４，６（３）：２６８－７４）。さらに、ＳＯＳ１の変質は、がんに関与している。ＳＯＳ１変異は、胎児性横紋筋肉腫、セルトリ細胞精巣腫瘍、皮膚の顆粒細胞腫瘍（Ｄｅｎａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，４９（３）：２４２－５２）、及び肺腺癌（Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５１１（７５１１）：５４３－５０）に見られる。一方、ＳＯＳ１の過剰発現は、膀胱癌（Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，ＩＵＢＭＢ Ｌｉｆｅ，２０００，４９（４）：３１７－２０）及び前立腺癌（Ｔｉｍｏｆｅｅｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．，２００９；３５（４）：７５１－６０）において説明されている。がんに加えて、遺伝性ＳＯＳ１変異は、例えば、ヌーナン症候群（ＮＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、及び遺伝性歯肉線維腫症１型などのＲＡＳ病の病因に関与している（Ｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，８２（９）：１０４９－５６）。
ＳＯＳ１はまた、ＧＴＰアーゼＲＡＣ１（Ｒａｓ関連Ｃ３ボツリヌス毒素基質１）の活性化のためのＧＥＦでもある（Ｉｎｎｏｃｅｎｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００２，１５６（１）：１２５－３６）。ＲＡＣ１は、ＲＡＳファミリータンパク質と同様に、様々なヒトのがん及び他の疾患の病因に関与している（Ｂｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３，１２（１０）：１９２５－３４）。
哺乳動物細胞におけるＳＯＳ１のホモログであるＳｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ ２（ＳＯＳ２）はまた、ＲＡＳファミリータンパク質の活性化のためのＧＥＦとしても機能する（Ｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，８２（９）：１０４９－５６、Ｂｕｄａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，２００８，１７８６（２）：１７８－８７）。マウスノックアウトモデルの公開データは、成体マウスの恒常性におけるＳＯＳ１及びＳＯＳ２の重複した役割を示唆している。マウスにおけるＳＯＳ１の生殖細胞系列ノックアウトは、中期胎生期の致死をもたらすが（Ｑｉａｎ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，２０００，１９（４）：６４２－５４）、全身状態ＳＯＳ１ノックアウト成体マウスは生存可能である（Ｂａｌｔａｎａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１３，３３（２２）：４５６２－７８）。ＳＯＳ２遺伝子標的化は、マウスにいかなる明白な表現型ももたらさなかった（Ｅｓｔｅｂａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０００，２０（１７）：６４１０－３）。対照的に、ＳＯＳ１及びＳＯＳ２の二重ノックアウトは、成体マウスにおける急速な致死につながる（Ｂａｌｔａｎａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１３，３３（２２）：４５６２－７８）。これらの公開データは、個別のＳＯＳアイソフォームの選択的標的化（例えば、選択的ＳＯＳ１標的化）が、ＳＯＳ１／ＲＡＳファミリータンパク質駆動がん（または他のＳＯＳ１／ＲＡＳファミリータンパク質病理）と正常な細胞及び組織との間の治療指数を達成するために十分に許容され得ることを示唆している。
ＳＯＳ１の触媒部位のＲＡＳファミリータンパク質への結合の選択的な薬理学的阻害により、ＲＡＳファミリータンパク質のＧＴＰ結合型へのＳＯＳ１媒介型活性化を防ぐことが期待される。そのようなＳＯＳ１阻害剤化合物は、結果的にＲＡＳファミリータンパク質の下流の細胞におけるシグナル伝達（例えば、ＥＲＫリン酸化）を阻害することが期待されている。ＲＡＳファミリータンパク質への依存に関連するがん細胞（例えば、ＫＲＡＳ変異体がん細胞株）において、ＳＯＳ１阻害剤化合物は、抗がん効果（例えば、増殖、生存、転移などの阻害）を送達することが期待されている。ＳＯＳ１：ＲＡＳファミリータンパク質結合（ナノモルレベルＩＣ５０値）及び細胞内のＥＲＫリン酸化（ナノモルレベルＩＣ５０値）の阻害に対する高い効力は、ＳＯＳ１阻害剤化合物の望ましい特性である。さらに、ＳＯＳ１阻害剤化合物の望ましい特性は、ＳＯＳ２よりもＳＯＳ１を選択的に阻害することであろう。この結論は、上述したような、ＳＯＳ１ノックアウトマウスの生存可能な表現型及びＳＯＳ１／ＳＯＳ２二重ノックアウトマウスの致死性に基づいている。
これらの特性は、前述のＳＯＳ１阻害剤化合物では達成されていない。過去数十年で、ＲＡＳファミリータンパク質－ＳＯＳ１タンパク質相互作用に対する認識が高まっている。ＲＡＳのエフェクター結合部位またはＳＯＳ１の触媒結合部位のいずれかを標的とする結合剤を特定及び最適化するためのいくつかの試み（選択されたレビューについては、Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１６，１１（８）：８１４－２１を参照）は、限られた成功を収めている。
近年、ＲＡＳ結合部位に近接したＳＯＳ１の親油性ポケットに結合する小さな活性化分子が特定されている（Ｂｕｒｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１４，１１１（９）：３４０１－６）。しかしながら、これらの分子の結合は、ヌクレオチド交換の増加につながり、それによってＲＡＳの非活性化ではなく活性化につながるようである。
ＲＡＳファミリータンパク質とＳＯＳ１とのタンパク質間相互作用を安定化し、ＲＡＳファミリータンパク質のＧＴＰによる再負荷を防ぐための試みにおいて、その後、いくつかの異なる断片が特定された（Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８（５）：２２６５－７４）。しかしながら、断片のＳＯＳ１への可逆的結合は、ヌクレオチド交換に対する測定可能な効果には変換されず、ＲＡＳに共有結合した断片では弱い効果しか観察されなかった。
また、近年は、合理的な設計とスクリーニングプラットフォームを組み合わせて、ＳＯＳ１の小分子阻害剤（Ｅｖｅｌｙｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４，２１（１２）：１６１８－２８、Ｅｖｅｌｙｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１５，２９０（２０）：１２８７９－９８、Ｚｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＷＯ２０１６／０７７７９３）、すなわち、ＳＯＳ１に結合し、ＲＡＳファミリータンパク質とのタンパク質間相互作用を阻害する化合物を特定するための研究も行われている。ＳＯＳ１に対してわずかな阻害効果を有する化合物が特定されているが、グアニンヌクレオチド交換及び細胞シグナル伝達調節（例えば、ＥＲＫリン酸化）に対する効果は弱い。
国際公開第２０１６／０７７７９３号
ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．（Ｂｅｒｌ），２０１６，９４（３）：２５３－８ Ｎｉｍｎｕａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ．ＳＴＫＥ．，２００２，２００２（１４５）：ｐｌ３６ Ｈｕｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２０１５，１３（９）：１３２５－３５ Ｃｈａｒｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９３，２６０（５１１２）：１３３８－４３ Ｊｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１２，３：１１６８ Ｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，８２（９）：１０４９－５６ Ｓａｌｏｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５（８）：５９６６－７５ Ｋａｒｄｉｎａｌ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｂｌｏｏｄ，９８：１７７３－８１、Ｓｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００４，６（３）：２６８－７４ Ｄｅｎａｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０，４９（３）：２４２－５２ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ．，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５１１（７５１１）：５４３－５０ Ｗａｔａｎａｂｅ ｅｔ ａｌ．，ＩＵＢＭＢ Ｌｉｆｅ，２０００，４９（４）：３１７－２０ Ｔｉｍｏｆｅｅｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ．，２００９；３５（４）：７５１－６０ Ｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，８２（９）：１０４９－５６ Ｉｎｎｏｃｅｎｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００２，１５６（１）：１２５－３６ Ｂｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３，１２（１０）：１９２５－３４ Ｂｕｄａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，２００８，１７８６（２）：１７８－８７ Ｑｉａｎ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，２０００，１９（４）：６４２－５４ Ｂａｌｔａｎａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１３，３３（２２）：４５６２－７８ Ｅｓｔｅｂａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０００，２０（１７）：６４１０－３ Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１６，１１（８）：８１４－２１ Ｂｕｒｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１４，１１１（９）：３４０１－６ Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８（５）：２２６５－７４ Ｅｖｅｌｙｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１４，２１（１２）：１６１８－２８ Ｅｖｅｌｙｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１５，２９０（２０）：１２８７９－９８
本開示は、ＳＯＳ１の活性を阻害することができる化合物に関する。本開示は、化合物を調製するためのプロセス、そのような化合物を含む医薬調製物、ならびにＳＯＳ１の異常な活性に関連する疾患または障害の管理においてそのような化合物及び組成物を使用する方法をさらに提供する。
本開示の一態様は、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2022522777000001
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関し、式中、
Ｑ１及びＱ２が、独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ３、Ｑ４、及びＱ７が、独立して、ＣまたはＮであり、Ｑ３及びＱ４のうちの少なくとも１つが、Ｃであり、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ７がすべて、Ｎではなく、
Ｑ５が、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ６が、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ－Ｃ１－６アルキル、Ｎ－Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｎ－（３～７員シクロアルキル）、Ｎ－（３～７員ヘテロシクリル）、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、及びＱ７のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＨＲ１ａ、－ＯＲ１ａ、シクロプロピル、及び－ＣＮからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、ハロゲン、－ＮＨＲ１ａ、または－ＯＲ１ａで任意に置換され、Ｒ１ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～６員ヘテロシクリル、またはＣ１－６ハロアルキルであり、
Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2022522777000002
 －Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＯＲ２ａ、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールの各々が、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、または－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、
Ｒ２ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ、またはハロもしくは－ＯＨで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｈであるか、またはＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成し、
Ａが、任意に置換された６員アリール、または任意に置換された５～６員ヘテロアリールである。
本開示の別の態様は、式（Ｉ－ａ）の化合物、
Figure 2022522777000003
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関し、式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ５、及びＡが、式（Ｉ）に定義されるとおりであり、
Ｑ３及びＱ４が、独立して、ＣまたはＮであり、Ｑ３及びＱ４のうちの少なくとも１つが、Ｃであり、
Ｑ６が、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、－ＣＮ、及び－ＯＲ１ａからなる群から選択され、Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
Ｒ２が、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ｑが、１～５の数であり、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールの各々が、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａが、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、Ｒ２ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｈではないか、またはＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成する。
本開示のさらに別の態様は、式（ＩＩ）の化合物、
Figure 2022522777000004
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関し、式中、
Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、式（Ｉ）に定義されるとおりであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及び３～８員シクロアルキルの各々が、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換される。
本開示のさらに別の態様は、式（ＩＩ－ａ）の化合物、
Figure 2022522777000005
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関し、式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ５、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４が、式（ＩＩ）に定義されるとおりであり、
Ｑ３及びＱ４が、独立して、ＣまたはＮであり、Ｑ３及びＱ４のうちの少なくとも１つが、Ｃであり、
Ｑ６が、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、－ＣＮ、及び－ＯＲ１ａからなる群から選択され、Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数である。
本開示のさらに別の態様は、式（ＩＩＩ）の化合物、
Figure 2022522777000006
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体に関し、式中、
Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、式（Ｉ）に定義されるとおりであり、
Ｑ８及びＱ９が、独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、但し、Ｑ８及びＱ９のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであるものとし、
Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及び３～８員シクロアルキルの各々が、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、または－ＣＮから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、または３～１４員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換される。
本開示のさらに別の態様は、式（ＩＩＩ－ａ）の化合物、
Figure 2022522777000007
 Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ８、Ｑ９、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７が、式（ＩＩＩ）に定義されるとおりである。
本開示の別の態様は、上記の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物に関する。
本開示の一態様は、対象におけるＳＯＳ１を阻害する方法に関し、方法は、対象に、上記の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体、または医薬組成物を投与することを含む。
本開示の別の態様は、細胞におけるＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用を阻害するか、または細胞におけるＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用を阻害する方法に関し、方法は、細胞に、上記の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体、または医薬組成物を投与することを含む。
本開示の別の態様は、疾患を治療または予防する方法に関し、疾患を治療または予防することが、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用の阻害、またはＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用の阻害を特徴とし、方法は、それを必要とする対象に、有効量の上記の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体、または医薬組成物を投与することを含む。
本開示の別の態様は、がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行う方法に関し、対象に、有効量の上記の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体、または医薬組成物を投与することを含む。
本開示の別の態様は、医薬品として使用するために、上記の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体に関する。
本開示の別の態様は、ｈＳＯＳ１のＨ－またはＮ－またはＫ－ＲＡＳ（それらの臨床的に既知の変異を含む）への結合の阻害に使用のための、２０μＭ以下の濃度の存在下でｈＳＯＳ１によって触媒されるヌクレオチド交換反応を阻害するが、２０μＭ以下の濃度のＥＧＦＲキナーゼに対して実質的に不活性である、医薬品の製造における上記の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体の使用に関する。
本開示の別の態様は、ｈＳＯＳ１のＫ－ＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質への特異的な結合の阻害に使用するための、２０μＭ以下の濃度の存在下でｈＳＯＳ１によって触媒されるヌクレオチド交換反応を阻害するが、２０μＭ以下の濃度のＥＧＦＲキナーゼに対して実質的に不活性である、医薬品の製造における上記の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体、または医薬組成物の使用に関する。
本開示はまた、ＳＯＳ１の阻害に有用な、上記の化合物、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体を提供する。
本開示の詳細は、下記添付の説明に記載される。本明細書で説明されるものと同様または同等の方法及び材料を本開示の実践または試験において使用することができるが、ここでは例示の方法及び材料について説明する。本開示の他の特長、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈が別途明確に指示しない限り、単数形は複数形も含む。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用されるすべての特許及び出版物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
用語
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本開示において、その冠詞の文法的目的語の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または複数の要素を意味する。
「及び／または」という用語は、別途示されない限り、本開示において「及び」または「または」のいずれかを意味するために使用される。「または」という用語の使用は、選択肢のみを指すことが明示的に示されない限り、または選択肢が相互排他的でない限り、「及び／または」を意味するために使用されるが、本開示は、選択肢及び「及び／または」のみを指す定義を支持する。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途内容から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合）、記載された値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に含まれる値の範囲を指す。
「任意の」または「任意に」は、その後に記載される事象もしくは状況が起こり得るかまたは起こり得ないこと、及びその記載が、該事象もしくは状況が起こる場合とそれが起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「任意に置換されたアリール」は、本明細書で定義される「アリール」及び「置換アリール」の両方を包含する。１つ以上の置換基を含有する任意の基に関して、当業者であれば、そのような基が、立体的に非実用的、合成的に実行不可能、及び／または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入することを意図しないことを理解するであろう。
別途指定されない限り、「任意に置換される」という用語は、基が非置換であり得るか、または置換基が同じであり得るかもしくは異なり得る基について列挙された該置換基のうちの１つ以上（例えば、０、１、２、３、４、もしくは５つ以上、またはそこから導出可能な任意の範囲）によって置換され得ることを意味する。一実施形態では、任意に置換された基は、１つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、２つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、３つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、４つの置換基を有する。別の実施形態では、任意に置換された基は、５つの置換基を有する。例えば、任意に置換されたアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（すなわち、純粋な炭化水素）であり得る。あるいは、同じ任意に置換されたアルキル基は、水素とは異なる置換基を有することができる。例えば、鎖に沿った任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載される任意の他の置換基に結合することができる。したがって、「任意に置換された」という用語は、所与の化学部分が他の官能基を含有する可能性を有するが、必ずしも任意のさらなる官能基を有しないことを意味する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、１～１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の飽和鎖を意味する。代表的な飽和アルキル基には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシルなど、及びより長いアルキル基、例えば、ヘプチル、及びオクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、非置換型または置換型であり得る。３個以上の炭素原子を含有するアルキル基は、直鎖状または分枝状であり得る。本明細書で使用される場合、「低級アルキル」は、１～６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられている「アルキル」基（本明細書で定義される）を指す。ヘテロ原子は、ラジカルの中央または端部に出現し得る。
「アルケニル」という用語は、炭素－炭素二重結合を含有し、鎖中に約２～約６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。特定のアルケニル基は、鎖中に２～約４個の炭素原子を有する。分岐状とは、メチル、エチル、またはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が、直鎖状のアルケニル鎖に結合していることを意味する。例示的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ｎ－ブテニル、及びｉ－ブテニルが挙げられる。Ｃ２－Ｃ６アルケニル基は、２～６個の炭素原子を含むアルケニル基である。
「アルキニル」という用語は、炭素－炭素三重結合を含有し、鎖中に約２～約６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。特定のアルキニル基は、鎖中に２～約４個の炭素原子を有する。分岐状とは、メチル、エチル、またはプロピルなどの１つ以上の低級アルキル基が、直鎖状のアルキニル鎖に結合していることを意味する。例示的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ｎ－ブチニル、２－ブチニル、３－メチルブチニル、及びｎ－ペンチニルが挙げられる。Ｃ２－Ｃ６アルキニル基は、２～６個の炭素原子を含むアルキニル基である。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」基を指す。オキソ基が炭素原子に結合している場合、本明細書ではＣ（Ｏ）またはＣ＝Ｏとも略記され得る。オキソ基はまた、硫黄原子（例えば、Ｓ＝Ｏ及びＳ（Ｏ）２）またはリン原子（例えば、Ｐ＝Ｏ、ＰＯ２、ＰＯ３、ＰＯ４など）に結合することができる。
本明細書で使用される場合、「イミン」という用語は、「＝Ｎ」基を指す。イミンが炭素原子に結合している場合、本明細書ではＣ＝Ｎとも略記され得る。窒素はまた、硫黄に二重結合することができる（例えば、Ｓ＝Ｎ、これはチオイミンと称される）。
本明細書に記載の環系（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、及びヘテロアリール）に関連する用語と併せて使用される「環状原子」という用語は、系中に存在する環原子の総数を指す。したがって、「環状原子」には、環に結合した置換基中に存在する原子は含まれない。したがって、「環状原子」の数には、縮合環中に存在するすべての原子が含まれる。例えば、２－インドリル環、
Figure 2022522777000008
 は、５員ヘテロアリールとみなされているが、９個の環状原子を含有するヘテロアリールでもある。別の例では、ピリジンは、６員ヘテロアリールとみなされ、かつ６個の環状原子を含有するヘテロアリールである。
「シクロアルキル」は、３～２０個の環状炭素原子（すなわち、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル）、例えば、３～１５個の環状原子、例えば、３～１２個の環状原子を有する単一の飽和全炭素環を指す。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、または二環式系（「二環式シクロアルキル」）などの縮合、架橋、またはスピロ環系を含有し、かつ飽和され得る。「シクロアルキル」は、上記に定義されるようなシクロアルキル環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点はシクロアルキル環上にあり、そのような場合、列挙される炭素原子の数は、結合点を含有するシクロアルキル環中の炭素の数を示し続ける。シクロアルキル基の例には、シクロヘキシル、シクロヘプチル、２－アダマンチル（
Figure 2022522777000009
 ）、２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）（
Figure 2022522777000010
 ）、及び９－フルオレニル（
Figure 2022522777000011
 ）が挙げられる。上記のように、シクロアルキル環は、環状原子の数によってさらに特徴付けることができる。例えば、シクロヘキシル環は、６個の環状原子を有するＣ６シクロアルキル環であるが、２－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）は、９個の環状原子を有するＣ５シクロアルキル環である。また、例えば、９－フルオレニルは、１３個の環状原子を有するＣ５シクロアルキル環であり、２－アダマンチルは、１０個の環状原子を有するＣ６シクロアルキルである。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」という用語は、環当たり３～１８個の炭素原子を有し、少なくとも１つの二重結合を含有する、部分飽和、単環式、縮合またはスピロ多環式全炭素環を指す。「シクロアルケニル」は、上記に定義されるようなシクロアルケニル環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点はシクロアルケニル環上にあり、そのような場合、列挙される炭素原子の数は、結合点を含有するシクロアルケニル環中の炭素の数を示し続ける。シクロアルケニル環は、環状原子の数によってさらに特徴付けることができる。シクロアルケニルの例には、１－シクロヘキサ－１－エニル及びシクロペント－１－エニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単一の全炭素芳香族環または多重縮合全炭素環系を指し、ここで、環のうちの少なくとも１つは芳香族である。例えば、特定の実施形態では、アリール基は、５～２０個の環状炭素原子、５～１４個の環状炭素原子、または５～１２個の環状炭素原子を有する。アリールはまた、少なくとも１つの環が芳香族であり、他の環が芳香族であっても、芳香族でなくてもよい（すなわち、シクロアルキル）、約９～２０個の炭素原子を有する多重縮合環系（例えば、２、３、または４つの環を含む環系）も含む。「アリール」は、上記に定義されるようなアリール環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点はアリール環上にあり、そのような場合、列挙される炭素原子の数は、結合点を含有するアリール環中の炭素原子の数を示し続ける。アリール基の例には、フェニル及び５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）：
Figure 2022522777000012
 が挙げられる。上記のように、アリール環は、環状原子の数によってさらに特徴付けることができる。例えば、フェニル環は、６個の環状原子を有するＣ６アリールであるが、５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）は、９個の環状原子を有するＣ６アリールである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、環中に少なくとも１個のヘテロ原子（酸素、窒素、リン、及び硫黄から選択される少なくとも１個の環状ヘテロ原子）を有する単一飽和または部分不飽和の非芳香族環または非芳香族多環系（縮合及びスピロ多環式を含む）を指す。別途明記しない限り、ヘテロシクリル基は、５～約２０個の環状原子、例えば、５～１５個の環状原子、例えば、５～１０個の環状原子を有する。したがって、この用語は、環中に、約１～６個の環状炭素原子、ならびに酸素、窒素、リン、及び硫黄からなる群から選択される約１～３個の環状ヘテロ原子を有する単一飽和または部分不飽和環（例えば、３、４、５、６、または７員環）を含む。この用語はまた、環中に、約４～９個の環状炭素原子、ならびに酸素、窒素、リン、及び硫黄からなる群から選択される約１～３個の環状ヘテロ原子を有する単一飽和または部分不飽和環（例えば、５、６、７、８、９、または１０員環）を含む。「ヘテロシクリル」は、上記に定義されるようなヘテロシクリル環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点は複素環式環上にあり、そのような場合、列挙される環員の数は、結合点を含有する複素環式環中の環状原子の数を示し続ける。複素環式環は、環状原子の数によってさらに特徴付けることができる。複素環式基の例には、ピペリジニル（６個の環状原子を有する６員複素環）、アゼパニル（７個の環状原子を有する７員複素環）、及び３－クロマニル（１０個の環状原子を有する６員複素環）
Figure 2022522777000013
 が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、環中に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一芳香族環を指し、原子は、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択され、この用語はまた、少なくとも１つのそのような芳香族環を有する多重縮合環系も含む。したがって、この用語は、環中に、約１～１０個の環状炭素原子、ならびに酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される約１～５個の環状ヘテロ原子の単一ヘテロアリール環を含む。硫黄及び窒素原子は、酸化形態でも存在し得るが、但し、環が芳香族であることを条件とする。「ヘテロアリール」は、上記に定義されるようなヘテロアリール環が１つ以上のシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基と縮合している環系を含み、結合点はヘテロアリール環上にあり、そのような場合、環員の数は、結合点を含有するヘテロアリール環中の環員数を示し続ける。ヘテロアリール環は、環状原子の数によってさらに特徴付けることができる。例えば、ピリジンは、６個の環状原子を有する６員ヘテロアリールである。
本開示は、有効量の開示される化合物と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物も含む。代表的な「医薬的に許容される塩」には、例えば、水溶性及び水不溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－二硫酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フィウナル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩、エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。
「互変異性体」という用語は、同じ数及び種類の原子を有するが、結合連結性の点で異なり、互いに平衡状態にある一組の化合物を指す。「互変異性体」は、この化合物のセットの単一のメンバーである。典型的には、単一の互変異性体が描かれるが、この単一の構造は、存在し得るすべての可能性のある互変異性体を表すことを意味することが理解される。例には、エノール－ケトン互変異性が挙げられる。ケトンが描かれる場合、エノール形態及びケトン形態の両方が本開示の一部であることが理解される。
例えば、本開示の化合物は、互変異性体形態で存在し得る。本明細書に開示される式の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＯＨであり得、化合物の互変異性体は、Ｑ５及びＱ６の同一性に応じて、以下に示すように、平衡状態で存在し得る。
Figure 2022522777000014
本開示の化合物はまた、中間体または最終化合物中に生じる原子のすべての同位体を含むこともできる。同位体には、同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子が含まれる。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられる。同位体で標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物または基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）及び炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出能において有用であり得る。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、より高い代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減）から得られる特定の治療上の利点をもたし得る。いくつかの実施形態では、１個以上の水素原子が２Ｈもしくは３Ｈで置換されているか、または１個以上の炭素原子が１３Ｃ－もしくは１４Ｃ－濃縮炭素で置換されている。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体で標識された化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体で標識された化合物は、一般的に、本明細書に記載の本発明の化合物について開示されるものと類似の手順に従うことによって、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を使用することによって調製することができる。本開示の化合物の１つ以上の構成原子は、天然または非天然の存在量の原子の同位体で置き換えられ得るかまたは置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１つの重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物中の１つ以上の水素原子は、重水素によって置き換えられ得るかまたは置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、２つ以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の重水素原子を含む。有機化合物に同位体を含むための合成方法は、当該技術分野で既知である。
本開示で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、代謝手段（例えば、加水分解）によってインビボで開示される化合物に変換可能な化合物を意味する。さらに、本明細書で使用される場合、プロドラッグは、体内で不活性であるが、典型的には胃腸管からの吸収中または吸収後のいずれかに体内で活性化合物へ変換される薬物である。プロドラッグの体内での活性化合物への変換は、化学的または生物学的に（すなわち、酵素を使用して）行われ得る。
「溶媒和物」という用語は、溶質及び溶媒によって形成される可変化学量論の複合体を指す。本開示の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害し得ない。好適な溶媒の例には、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、及びＡｃＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、典型的には、水和物と称される。水和物には、化学量論量の水を含有する組成物、ならびに可変量の水を含有する組成物が含まれる。
「異性体」という用語は、同じ組成及び分子量を有するが、物理的及び／または化学的特性の点で異なる化合物を指す。この構造的な差異は、構成（幾何異性体）または偏光平面を回転させる能力（立体異性体）に存在し得る。立体異性体に関して、本明細書の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有し得、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個別のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じ得る。
「立体異性体」という用語は、同じ数及び種類の原子を有し、それらの原子間で同じ結合接続性を共有するが、三次元構造が異なる化合物のセットを指す。「立体異性体」という用語は、この化合物のセットの任意のメンバーを指す。例えば、立体異性体は、エナンチオマーまたはジアステレオマーであり得る。
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、立体異性体の対を指す。「エナンチオマー」という用語は、この立体異性体の対の単一のメンバーを指す。「ラセミ」という用語は、エナンチオマーの対の１：１の混合物を指す。
「ジアステレオマー」という用語は、単結合の周りの回転によって重ね合わせることができない立体異性体のセットを指す。例えば、シス及びトランス二重結合、二環式環系でのエンド及びエキソ置換、ならびに異なる相対配置を有する複数の立体中心を含有する化合物は、ジアステレオマーであるとみなされる。「ジアステレオマー」という用語は、この化合物のセットの任意のメンバーを指す。提示されたいくつかの例では、合成経路は、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物を生成し得る。
「有効量」とは、化合物に関連して使用される場合、本明細書に記載の対象における疾患を治療または予防するのに有効な量である。
本開示で使用される場合、「担体」という用語は、賦形剤及び希釈剤を包含し、対象のある臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部への医薬剤の運搬または輸送に関与する材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料を意味する。
対象に関する「治療」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状の改善を指す。治療には、障害の治癒、改善、または少なくとも部分的な寛解が含まれる。
対象に関する「予防する」または「予防」という用語は、対象が疾患または障害に罹患することを防ぐことを指す。予防には、予防的治療が含まれる。例えば、予防には、対象が疾患に罹患する前に本明細書に開示される化合物を対象に投与することが含まれ得、この投与が、対象が疾患に罹患することを防ぐ。
「阻害」及び「低減」という用語、またはこれらの用語の任意の変形には、所望の結果を達成するための任意の測定可能な減少または完全な阻害が含まれる。例えば、正常値と比較して、約、最大約、または少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％以上、またはそこから導出可能な任意の範囲で減少した、活性（例えば、ＳＯＳ１：ｒａｓファミリータンパク質結合活性）の低減があり得る。
「障害」という用語は、本開示において、別途指示されない限り、疾患、状態、または病気という用語を意味するように使用され、それらと互換的に使用される。
「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、本開示で使用される場合、開示される化合物または開示される化合物の医薬的に許容される塩または組成物を対象に直接投与するか、あるいは対象の体内に当量の活性化合物を形成し得るその化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体またはその化合物の医薬的に許容される塩または組成物を対象に投与するかのいずれかを指す。
「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、または赤毛猿である。
開示される式の化合物
いくつかの実施形態では、本開示は、以下の式の化合物、
Figure 2022522777000015
 ならびにその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体に関し、式中、
Ｑ１及びＱ２が、独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ３及びＱ４が、独立して、ＣまたはＮであり、Ｑ３及びＱ４のうちの少なくとも１つが、Ｃであり、
Ｑ５及びＱ６が、独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、３員シクロアルキル、－ＣＮ、または－ＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、または－Ｏ－であり、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
Ｒ２が、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ｑが、１～５の数であり、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、１つ以上のＣ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａが、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、Ｒ２ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｈではないか、またはＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成し、
Ａが、任意に置換された６員アリール、または任意に置換された５～６員ヘテロアリールである。
他の実施形態では、本開示は、以下の式の化合物、
Figure 2022522777000016
 ならびにその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体に関し、式中、
Ｑ１及びＱ２が、独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ３及びＱ４が、独立して、ＣまたはＮであり、Ｑ３及びＱ４のうちの少なくとも１つが、Ｃであり、
Ｑ５及びＱ６が、独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、３員シクロアルキル、－ＣＮ、または－ＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、または－Ｏ－であり、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
Ｒ２が、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ｑが、１～５の数であり、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、１つ以上のＣ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａが、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、Ｒ２ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｈではないか、またはＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、
－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルの各々が、１つ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、
－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、単環式３～１２員複素環、多環式３～１２員複素環、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、
－ＮＯ２、または－ＣＮであり、
Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、単環式３～１２員複素環、または多環式３～１２員複素環であり、アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、または複素環の各々が、１つ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換され、
開示される式の追加の化合物
本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2022522777000017
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を提供し、式中、
Ｑ１及びＱ２が、独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ３、Ｑ４、及びＱ７が、独立して、ＣまたはＮであり、Ｑ３及びＱ４のうちの少なくとも１つが、Ｃであり、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ７がすべて、Ｎではなく、
Ｑ５が、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ６が、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ－Ｃ１－６アルキル、Ｎ－Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｎ－（３～７員シクロアルキル）、Ｎ－（３～７員ヘテロシクリル）、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、及びＱ７のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＨＲ１ａ、－ＯＲ１ａ、シクロプロピル、及び－ＣＮからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、ハロゲン、－ＮＨＲ１ａ、または－ＯＲ１ａで任意に置換され、Ｒ１ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～６員ヘテロシクリル、またはＣ１－６ハロアルキルであり、
Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2022522777000018
 －Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＯＲ２ａ、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールの各々が、独立して、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、または－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、
Ｒ２ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ、またはハロもしくは－ＯＨで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｈであるか、またはＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成し、
Ａが、任意に置換された６員アリール、または任意に置換された５～６員ヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、及びＱ７のうちの４個以下は、Ｎ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ、またはＳである。式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、及びＱ７のうちの５個以下は、Ｎ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ、またはＳである。
本開示はまた、式（Ｉ－ａ）の化合物、
Figure 2022522777000019
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体も提供し、式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ５、及びＡが、式（Ｉ）において上記に定義されるとおりであり、
Ｑ３及びＱ４が、独立して、ＣまたはＮであり、Ｑ３及びＱ４のうちの少なくとも１つが、Ｃであり、
Ｑ６が、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、－ＣＮ、及び－ＯＲ１ａからなる群から選択され、Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
Ｒ２が、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ｑが、１～５の数であり、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールの各々が、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａが、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、Ｒ２ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｈではないか、またはＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成する。
式（Ｉ）または（Ｉ－ａ）について本明細書に記載されるように、Ａは、任意に置換された６員アリールまたは任意に置換された５～６員ヘテロアリールである。
式（Ｉ）または（Ｉ－ａ）の特定の実施形態では、Ａは、任意に置換された６員アリールである。特定の実施形態では、Ａは、任意に置換された５～６員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ａは、任意に置換された５員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ａは、任意に置換された６員ヘテロアリールである。
式（Ｉ）または（Ｉ－ａ）の特定の実施形態では、Ａは、６員アリールである。式Ｉの特定の実施形態では、Ａは、本明細書に記載され、以下に示すように、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９で置換されている６員アリールである。
Figure 2022522777000020
いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及び３～８員シクロアルキルの各々は、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されている。
上記において、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから選択される。
上記において、Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている。
式（Ｉ）または（Ｉ－ａ）の特定の実施形態では、Ａは、５～６員ヘテロアリールである。式Ｉの特定の実施形態では、Ａは、本明細書に記載され、以下に示すように、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９で置換されている５員ヘテロアリールである。
Figure 2022522777000021
いくつかの実施形態では、Ｑ８及びＱ９は、独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、但し、Ｑ８及びＱ９のうちの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及び３～８員シクロアルキルの各々は、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換されている。
上記において、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、または－ＣＮから選択される。
上記において、Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、または３～１４員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている。
本開示はまた、式（ＩＩ）の化合物、
Figure 2022522777000022
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体も提供し、式中、
Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、式（Ｉ）において上記に定義されるとおりであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及び３～８員シクロアルキルの各々が、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換される。
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、及びＱ７のうちの４個以下は、Ｎ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ、またはＳである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、及びＱ７のうちの５個以下は、Ｎ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ、またはＳである。
本開示はまた、式（ＩＩ－ａ）の化合物、
Figure 2022522777000023
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体も提供し、式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ５、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４が、式（ＩＩ）において上記に定義されるとおりであり、
Ｑ３及びＱ４が、独立して、ＣまたはＮであり、Ｑ３及びＱ４のうちの少なくとも１つが、Ｃであり、
Ｑ６が、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、－ＣＮ、及び－ＯＲ１ａからなる群から選択され、Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数である。
本開示はまた、式（ＩＩ－ｂ）の化合物、

Figure 2022522777000024
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体も提供し、式中、
Ｑ２が、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ３及びＱ４が、独立して、ＣまたはＮであり、
Ｑ５が、ＣＨ、Ｎ、またはＮＨであり、
Ｑ６が、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ－ＣＨ３、またはＳであり、
Ｒ１が、－Ｈ、－ＣＨ３、及び－Ｃｌからなる群から選択され、
Ｒ２が、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＯＲ２ａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａで任意に置換された３～１４員ヘテロシクリル、３～６員シクロアルキル、及び３～７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ２ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、－Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＦ３、－ＮＨ２－からなる群から選択される。
本開示はまた、式（ＩＩＩ）の化合物、
Figure 2022522777000025
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体も提供し、式中、
Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、式（Ｉ）において上記に定義されるとおりであり、
Ｑ８及びＱ９が、独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、但し、Ｑ８及びＱ９のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであるものとし、
Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及び３～８員シクロアルキルの各々が、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、または－ＣＮから選択され、
Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、または３～１４員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換される。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、及びＱ７のうちの５個以下は、Ｎ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ、またはＳである。式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、及びＱ７のうちの４個以下は、Ｎ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ、またはＳである。
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｑ８及びＱ９のうちの１つは、ＣＨであり、Ｑ８及びＱ９のうちの１つは、Ｓである。
本開示はまた、式（ＩＩＩ－ａ）の化合物、
Figure 2022522777000026
 及びその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、または異性体も提供し、式中、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ８、Ｑ９、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、及びＬ２は、上記のように記載される。
上記のように、Ｑ１及びＱ２は、独立して、ＣＨまたはＮである。特定の実施形態では、Ｑ１は、ＣＨである。特定の実施形態では、Ｑ１は、Ｎである。特定の実施形態では、Ｑ２は、ＣＨである。特定の実施形態では、Ｑ２は、Ｎである。
上記のように、Ｑ３及びＱ４は、独立して、ＣまたはＮであり、Ｑ３及びＱ４のうちの１つは、Ｃである。特定の実施形態では、Ｑ３は、Ｃである。特定の実施形態では、Ｑ３は、Ｎである。特定の実施形態では、Ｑ４は、Ｃである。特定の実施形態では、Ｑ４は、Ｎである。
上記のように、Ｑ５及びＱ６は、独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳである。特定の実施形態では、Ｑ５は、ＣＨである。特定の実施形態では、Ｑ５は、ＮまたはＮＨである。特定の実施形態では、Ｑ５は、Ｎである。特定の実施形態では、Ｑ５は、ＮＨである。ある特定の実施形態では、Ｑ５は、ＯまたはＳである。ある特定の実施形態では、Ｑ５は、Ｏである。ある特定の実施形態では、Ｑ５は、Ｓである。ある特定の実施形態では、Ｑ６は、ＣＨである。特定の実施形態では、Ｑ６は、Ｎ、ＮＨ、またはＮ－ＣＨ３である。ある特定の実施形態では、Ｑ６は、ＮまたはＮＨである。特定の実施形態では、Ｑ６は、Ｎ－ＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｑ６は、Ｎである。特定の実施形態では、Ｑ６は、ＮＨである。ある特定の実施形態では、Ｑ６は、ＯまたはＳである。ある特定の実施形態では、Ｑ６は、Ｏである。ある特定の実施形態では、Ｑ６は、Ｓである。
特定の実施形態では、
Figure 2022522777000027
 は、
Figure 2022522777000028
 からなる群から選択される。
特定の実施形態では、
Figure 2022522777000029
 は、
Figure 2022522777000030
 からなる群から選択される。
特定の実施形態では、
Figure 2022522777000031
 は、
Figure 2022522777000032
 からなる群から選択される。
特定の実施形態では、
Figure 2022522777000033
 は、
Figure 2022522777000034
 からなる群から選択される。
特定の実施形態では、
Figure 2022522777000035
 は、
Figure 2022522777000036
 からなる群から選択される。
本明細書に記載されるように、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、－ＣＮ、または－ＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、－ＣＮ、または－ＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＮである。特定の実施形態では、Ｒ１は、－ＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、－ＯＨである。特定の実施形態では、Ｒ１は、－ＯＲ１ａであり、Ｒ１ａは、Ｃ１－６アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、－ＣＨ３、－Ｃｌ、シクロプロピル、及び－ＯＣＨ３からなる群から選択される。
本明細書に記載されるように、Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2022522777000037
 －Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏは、０、１、または２であり、ｐは、１～６の数である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、カルボニル基を含み、カルボニル基の炭素は、Ｑ７に結合される。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏは、０、１、または２であり、ｐは、１～６の数である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、カルボニル基を含み、カルボニル基の炭素は、Ｑ７に結合される。
いくつかの実施形態では、Ｌ２は、
Figure 2022522777000038
 からなる群から選択される。
特定の実施形態では、Ｌ２は、結合である。特定の実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）－である。特定の実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であり、ここで、カルボニル炭素は、Ｑ７に結合される。特定の実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－であり、ここで、カルボニル炭素は、Ｑ７に結合される。特定の実施形態では、Ｌ２は、－Ｓ（Ｏ）２－である。特定の実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－である。特定の実施形態では、Ｌ２は、－（ＣＨ２）ｐ－である。特定の実施形態では、Ｌ２は、－Ｏ－である。
本明細書に記載されるように、ｏは、０、１、または２である。特定の実施形態では、ｏは、０である。特定の実施形態では、ｏは、１である。特定の実施形態では、ｏは、２である。
上記のように、ｐは、１～６の数である。特定の実施形態では、ｐは、１である。特定の実施形態では、ｐは、２である。特定の実施形態では、ｐは、３である。特定の実施形態では、ｐは、４である。特定の実施形態では、ｐは、５である。特定の実施形態では、ｐは、６である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＯＲ２ａ、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールの各々は、独立して、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ｑは、１～５の数であり、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールの各々は、独立して、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａは、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒは、１、２、または３であり、Ｒ２ｂは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ３である。特定の実施形態では、Ｒ２は、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３であり、ｑは、１～５の数である。特定の実施形態では、ｑは、１である。特定の実施形態では、ｑは、２である。特定の実施形態では、ｑは、３である。特定の実施形態では、ｑは、４である。特定の実施形態では、ｑは、５である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されているＣ２－６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｃ２アルケニルは、任意に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－Ｃ＝Ｃ－ＣＯＯＨである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、－ＮＲ２ｂＲ２ｃであり、Ｒ２ｂは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＮＨＣＨ３である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、３～１４員ヘテロシクリルであり、３～１４員ヘテロシクリルは、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａは、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒは、１、２、または３であり、Ｒ２ｂは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022522777000039
 の中から選択され、これらの各々は、炭素原子または窒素原子のうちのいずれかで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022522777000040
 の中から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ２は、５～１０員ヘテロアリールであり、５～１０員ヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａは、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒは、１、２、または３であり、Ｒ２ｂは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されている
Figure 2022522777000041
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022522777000042
 の中から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ２は、６～１０員アリールであり、６～１０員アリールは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａは、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒは、１、２、または３であり、Ｒ２ｂは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ２は、３～１４員シクロアルキルであり、３～１４員シクロアルキルは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａは、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒは、１、２、または３であり、Ｒ２ｂは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルの中から選択され、これらの各々は、任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022522777000043
 の中から選択される。
特定の実施形態では、Ｒ２は、３～１４員シクロアルケニルであり、３～１４員シクロアルケニルは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａは、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒは、１、２、または３であり、Ｒ２ｂは、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃは、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
本明細書に記載されるように、Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｈではないか、またはＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成する。
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルなどのＣ１－６アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルなどのＣ１－６アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、またはＣ６アルキルなどのＣ１－６アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合する原子と一緒に組み合わさって、３、４、５、または６員シクロアルキルなどの３～６員シクロアルキルを形成する。
本明細書に記載されるように、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルの各々が、１つ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、複素環、アリール、またはヘテロアリールで置換されている。
本明細書に記載されるように、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、単環式３～１２員複素環、多環式３～１２員複素環、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、または－ＣＮから選択される。
本明細書に記載されるように、Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、単環式３～１２員複素環、または多環式３～１２員複素環から選択され、アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、または複素環の各々が、１つ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換される。
特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、ＣＦ３である。特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、ＣＨＦ２である。
特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、ハロゲンまたは－ＯＨで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、フッ素及び－ＯＨで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、ハロゲンであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、フッ素であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、フッ素で任意に置換されたＣ１－６アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、－ＮＨ２である。
特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１つは、－ＮＨ２であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１つは、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１つは、－ＮＨ２であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１つは、ＣＦ３である。
いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2022522777000044
 の中から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（ＩＩ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＩＩ－ａ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体は、特徴：
ａ）
Figure 2022522777000045
 は、
Figure 2022522777000046
 からなる群から選択され、
ｂ）Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルであり、
ｃ）Ｌ２は、結合または－Ｃ（Ｏ）－であり、
ｄ）Ｒ２は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、または任意に置換されたヘテロシクリルである、のうちの１つ、２つ、３つ、またはそれ以上を有する。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体は、特徴：
ａ）
Figure 2022522777000047
 は、
Figure 2022522777000048
 からなる群から選択され、
ｂ）Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のうちの１～３つは、Ｃ１－６アルキルであり、アルキルは、１個以上のハロゲン原子で任意に置換され、
ｃ）Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルであり、
ｄ）Ｌ２は、結合または－Ｃ（Ｏ）－であり、
ｅ）Ｒ２は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、または任意に置換されたヘテロシクリルである、のうちの１つ、２つ、３つ、またはそれ以上を有する。
本開示は、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を提供し、
Figure 2022522777000049
 式中、Ａ、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、及びｎは、本明細書に定義されるとおりである。
本開示は、式ＩＩの化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を提供し、
Figure 2022522777000050
 式中、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、及びｎは、本明細書に定義されるとおりである。
本開示は、以下の表Ａの化合物からなる群から選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、及び互変異性体を提供する。
Figure 2022522777000051
Figure 2022522777000052
Figure 2022522777000053
Figure 2022522777000054
Figure 2022522777000055
Figure 2022522777000056
Figure 2022522777000057
Figure 2022522777000058
Figure 2022522777000059
Figure 2022522777000060
Figure 2022522777000061
Figure 2022522777000062
Figure 2022522777000063
本開示は、以下のコレクション１の化合物からなる群から選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、及び互変異性体を提供する。
Figure 2022522777000064
Figure 2022522777000065
Figure 2022522777000066
本開示は、以下のコレクション２の化合物からなる群から選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、及び互変異性体を提供する。
Figure 2022522777000067
Figure 2022522777000068
Figure 2022522777000069
本開示は、以下のコレクション３の化合物からなる群から選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、及び互変異性体を提供する。
Figure 2022522777000070
Figure 2022522777000071
Figure 2022522777000072
Figure 2022522777000073
Figure 2022522777000074
本開示は、以下のコレクション４の化合物からなる群から選択される化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、及び互変異性体を提供する。
Figure 2022522777000075
Figure 2022522777000076
Figure 2022522777000077
Figure 2022522777000078
Figure 2022522777000079
Figure 2022522777000080
開示される化合物の合成方法
本発明の化合物は、標準化学を含む様々な方法によって作製され得る。好適な合成経路は、以下に提供されるスキームに示される。
本明細書に記載される式のいずれかの化合物は、以下の合成スキーム及び例によって部分的に説明される有機合成の技術分野で既知の方法によって調製され得る。以下に記載されるスキームでは、一般的な原理または化学に従って必要に応じて感受性基または反応性基の保護基が用いられることが十分に理解されている。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９）。これらの基は、当業者には容易に明らかである方法を使用して、化合物の合成の都合のよい段階において除去される。選択プロセスならびに反応条件及びそれらの実施順序は、本明細書に開示される任意の式の化合物の調製と一致させるものとする。
当業者であれば、立体中心が本開示の化合物のうちのいずれかに存在するかを認識するであろう。したがって、本発明は、可能性のある立体異性体を両方含み（その合成において別途特定されない限り）、ラセミ化合物のみならず、個別のエナンチオマー及び／またはジアステレオマーも含む。化合物が単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして所望される場合、立体特異的合成によって、または最終生成物もしくは任意の都合のよい中間体の分解によって取得され得る。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当該技術分野で既知の任意の好適な方法の影響を受け得る。例えば、”Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。
化合物の調製
本明細書に記載される化合物は、市販の出発物質から作製され得るか、あるいは既知の有機、無機、及び／または酵素プロセスを使用して合成され得る。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。一例として、本開示の化合物は、以下に記載される方法を、有機合成化学の分野で既知の合成方法、または当業者に理解されるその変形と一緒に使用して合成され得る。これらの方法には、以下に記載される方法が含まれるが、これらに限定されない。
スキーム１．Ｎ－（１－フェニルエチル）－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの一般合成
Figure 2022522777000081
Ｎ－（１－フェニルエチル）－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンまたは類似の複素環の一般的な合成は、スキーム１に概説されている。４－クロロ－６－ヨード－２－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジンまたは類似の適切に置換された二重ハロゲン化複素環は、塩基の存在下で適切に置換されたベンジルアミンを用いてＳＮＡｒカップリングを行うことができる。次いで、得られたフェニルエチルチエノピリミジンまたは類似の適切に置換された複素環は、Ｐｄ触媒の存在下で置換されたボロン酸誘導体に結合することができる。最終化合物を生成するために、さらなる脱保護及び／または官能基化工程が必要とされ得る。

スキーム２．１－（４－（ベンジルアミノ）－２－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロヘキサン－１，４－ジオールの一般合成
Figure 2022522777000082
１－（４－（ベンジルアミノ）－２－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロヘキサン－１，４－ジオールまたは類似の複素環の一般的な合成は、スキーム２に概説されている。４－（ベンジルアミノ）－２－メチルチエノ－［３，２－ｄ］ピリミジンまたは類似の適切に置換された複素環（スキーム１）は、ＬｉＨＭＤＳまたはｎ－ＢｕＬｉとの金属ハロゲン交換を介して適切に保護された（オキシ）シクロヘキサン－１－オンに結合することができる。最終化合物を生成するために、さらなる脱保護及び／または官能基化工程が必要とされ得る。
スキーム３．Ｎ－ベンジル－６－（ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンの一般合成
Figure 2022522777000083
Ｎ－ベンジル－６－（ピペラジン－１－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンまたは類似の複素環の一般的な合成は、スキーム３に概説されている。６－ブロモ－４－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジンまたは類似の適切に置換された二重ハロゲン化複素環は、置換されたベンジルアミンに結合することができる。得られたＮ－ベンジル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジンは、パラジウム触媒（例えば、ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ）の存在下で置換された一級または二級アミンに結合することができる。最終化合物を生成するために、さらなる脱保護及び／または官能基化工程が必要とされ得る。
スキーム４．（４－（ベンジルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンの一般合成
Figure 2022522777000084
（４－（ベンジルアミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノンまたは類似の複素環の一般的な合成をスキーム４に概説されている。メチル４－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－カルボキシレートまたは類似の適切に置換されたハロゲン化複素環は、置換ベンジルアミンに結合することができる。得られたＮ－ベンジル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジニルメタノン中間体は、カップリング剤の存在下で加水分解され、置換された一級または二級アミンに結合することができる。最終化合物を生成するために、さらなる脱保護及び／または官能基化工程が必要とされ得る。
本開示は、式Ｉｎｔ－Ｉの化合物、
Figure 2022522777000085
 ならびにその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体を提供し、式中、
Ｘ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
Ｘ２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
Ｑ１及びＱ２が、独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ３及びＱ４が、独立して、ＣまたはＮであり、Ｑ３及びＱ４のうちの少なくとも１つが、Ｃであり、
Ｑ５及びＱ６が、独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、３員シクロアルキル、－ＣＮ、または－ＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
本開示は、式Ｉｎｔ－Ｉａの化合物、
Figure 2022522777000086
 ならびにその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体を提供し、式中、Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、Ｘ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
本開示は、式Ｉｎｔ－ＩＩの化合物、
Figure 2022522777000087
 ならびにその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体を提供し、式中、
Ｘ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
Ｑ１及びＱ２が、独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ３及びＱ４が、独立して、ＣまたはＮであり、Ｑ３及びＱ４のうちの少なくとも１つが、Ｃであり、
Ｑ５及びＱ６が、独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、３員シクロアルキル、－ＣＮ、または－ＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、または－Ｏ－であり、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
Ｒ２が、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ｑが、１～５の数であり、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、１つ以上のＣ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａが、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、Ｒ２ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
本開示は、式Ｉｎｔ－ＩＩａの化合物、
Figure 2022522777000088
 ならびにその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体を提供し、式中、
Ｘ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、または－Ｏ－であり、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
Ｒ２が、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ｑが、１～５の数であり、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールの各々が、１つ以上のＣ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａが、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、Ｒ２ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
本開示は、式Ｉｎｔ－ＩＩＩの化合物、
Figure 2022522777000089
 ならびにその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体を提供し、式中、
Ｘ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、
Ｑ１及びＱ２が、独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｑ３及びＱ４が、独立して、ＣまたはＮであり、Ｑ３及びＱ４のうちの少なくとも１つが、Ｃであり、
Ｑ５及びＱ６が、独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、３員シクロアルキル、－ＣＮ、または－ＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ及びＣ１－６アルキルからなる群から選択され、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｈではないか、またはＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成し、
Ａが、任意に置換された６員アリール、または任意に置換された５～６員ヘテロアリールである。
本開示は、式Ｉｎｔ－ＩＩＩａの化合物、
Figure 2022522777000090
 ならびにその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体、及び異性体を提供し、式中、Ｘ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
本開示は、
Figure 2022522777000091
 からなる群から選択される、化合物、ならびにその医薬的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、及び互変異性体を提供する。
治療的使用
本開示の化合物、それらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物、及び上述のすべての形態の塩は、それらの生物学的特性によって、がんなどの過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するのに好適であり得る。
例えば、以下のがん、腫瘍、及び他の増殖性疾患は、それらに限定されることなく、本開示の化合物を用いて治療され得る。
頭頸部のがん／腫瘍／癌腫：例えば、鼻腔、副鼻腔、鼻咽頭、口腔（唇、歯茎、歯槽堤、臼後三角、口底、舌、硬口蓋、頬粘膜を含む）、中咽頭（舌根、扁桃腺、扁桃柱、軟口蓋、扁桃窩、咽頭壁を含む）、中耳、喉頭（声門上、声門、声門下、声帯を含む）、下咽頭、唾液腺（小唾液腺を含む）の腫瘍／癌腫／がん；眼内癌（例えば、ブドウ膜黒色腫）、ならびに眼窩及び付属器癌；
肺のがん／腫瘍／癌腫：例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（扁平上皮癌、紡錘細胞癌、腺癌、大細胞癌、明細胞癌、気管支肺胞）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）（燕麦細胞癌、中間細胞癌、複合燕麦細胞癌）；
縦隔の新生物：例えば、神経原性腫瘍（神経線維腫、神経鞘腫、悪性神経鞘腫、神経肉腫、神経節神経芽細胞腫、神経節神経腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、傍神経節腫を含む）、胚細胞腫瘍（セミノーマ、奇形腫、非セミノーマを含む）、胸腺腫瘍（胸腺腫、胸腺脂肪腫、胸腺癌、胸腺カルチノイドを含む）、間葉系腫瘍（線維腫、線維肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、粘液腫、中皮腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、黄色肉芽腫、間葉腫、血管腫、血管内皮腫、血管外皮腫、リンパ管腫、リンパ管周囲細胞腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｐｅｒｉｃｙｔｏｍａ）、リンパ管筋腫を含む）、星状細胞腫（脳、小脳、びまん性、原線維性、未分化、毛様細胞性、原形質性、肥胖細胞性）、神経膠芽腫、神経膠腫、乏突起神経膠腫、乏突起星細胞腫、上衣腫、上衣芽腫、脈絡叢腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、シュワン腫、血管芽腫、血管腫、血管外皮腫、神経腫、神経節神経腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫（例えば、聴神経腫）、脊髄軸腫瘍；
胃腸（ＧＩ）管のがん／腫瘍／癌腫：例えば、食道、胃（胃癌）、膵臓、肝臓、及び胆樹（肝細胞癌（ＨＣＣ）、例えば、小児ＨＣＣ、線維層状ＨＣＣ、複合ＨＣＣ、紡錘細胞ＨＣＣ、明細胞ＨＣＣ、巨細胞ＨＣＣ、癌肉腫ＨＣＣ、硬化性ＨＣＣ；肝芽腫；胆管癌；胆管細胞癌；肝嚢胞腺癌、血管肉腫、血管内皮腫、平滑筋肉腫、悪性シュワン腫、線維肉腫、クラツキン腫瘍を含む）、胆嚢、肝外胆管、小腸（十二指腸、空腸、回腸を含む）、大腸（盲腸、結腸、直腸、肛門を含む；結腸直腸癌、消化管間葉性腫瘍（ＧＩＳＴ））、泌尿生殖器系（腎臓、例えば、腎盂、腎細胞癌（ＲＣＣ）、腎芽腫（ウィルムス腫瘍）、副腎腫、グラヴィッツ腫瘍；尿管；膀胱、例えば、尿膜管癌、尿路上皮癌；尿道、例えば、遠位、球膜性、前立腺；前立腺（アンドロゲン依存性、アンドロゲン非依存性、去勢耐性、ホルモン非依存性、ホルモン不応性）、陰茎）の腫瘍／癌腫／がん；
精巣のがん／腫瘍／癌腫：例えば、セミノーマ、非セミノーマ；
婦人科系のがん／腫瘍／癌腫：例えば、卵巣、卵管、腹膜、子宮頸部、外陰部、膣、子宮体（子宮内膜、子宮底を含む）の腫瘍／癌腫／がん；
乳房のがん／腫瘍／癌腫：例えば、乳癌（浸潤性乳管、コロイド、小葉浸潤、管状、腺嚢胞、乳頭状、髄様、粘液性）、ホルモン受容体陽性乳癌（エストロゲン受容体陽性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌）、ＨＥＲ２陽性乳癌、トリプルネガティブ乳癌、乳房ページェット病；
内分泌系のがん／腫瘍／癌腫：例えば、内分泌腺の腫瘍／癌腫／がん、甲状腺（甲状腺癌／腫瘍；乳頭状、濾胞性、未分化、髄質）、副甲状腺（副甲状腺癌／腫瘍）、副腎皮質（副腎皮質癌／腫瘍）、下垂体腺（プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫を含む）、胸腺、副腎腺、松果体腺、頸動脈体、膵島細胞腫瘍、傍神経節、膵臓内分泌腫瘍（ＰＥＴ；非機能性ＰＥＴ、ＰＰオーマ、ガストリノーマ、インスリノーマ、ＶＩＰオーマ、グルカゴノーマ、ソマトスタチノーマ、ＧＲＦオーマ、ＡＣＴＨオーマ）、カルチノイド腫瘍；
軟組織の肉腫：例えば、線維肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、カポジ肉腫、グロムス腫瘍、血管周囲細胞腫、滑膜肉腫、腱鞘の巨細胞腫、胸膜及び腹膜の孤立性線維性腫瘍、びまん性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、顆粒細胞腫瘍、明細胞肉腫、メラニン細胞性シュワン腫、神経細胞腫、神経芽細胞腫、神経節細胞芽腫、神経上皮腫、骨外性ユーイング肉腫、傍神経節腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、間葉細胞腫、胞巣状軟部肉腫、類上皮肉腫、腎外性ラブドイド腫瘍、線維形成性小細胞腫瘍；
骨の肉腫：例えば、骨髄腫、網状細胞肉腫、軟骨肉腫（中枢、末梢、明細胞、間葉性軟骨肉腫を含む）、骨肉腫（傍骨性、骨膜性、高悪性度表在性、小細胞、放射線誘発性骨肉腫、ページェット肉腫を含む）、ユーイング腫瘍、悪性巨細胞腫、アダマンチノーマ、（繊維性）組織球腫、線維肉腫、脊索腫、小円形細胞肉腫、血管内皮腫、血管外皮腫、骨軟骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、軟骨芽細胞腫；
中皮腫：例えば、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫；
皮膚のがん：例えば、基底細胞癌、扁平上皮癌、メルケル細胞癌、黒色腫（皮膚、表在拡大型、悪性黒子、肢端黒子型、結節性、眼内黒色腫を含む）、日光角化症、眼瞼癌；
末梢及び中枢神経系ならびに脳の新生物：例えば、星状細胞腫（脳、小脳、びまん性、原線維性、未分化、毛様細胞性、原形質性、肥胖細胞性）、神経膠芽腫、神経膠腫、乏突起神経膠腫、乏突起星細胞腫、上衣腫、上衣芽腫、脈絡叢腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、シュワン腫、血管芽腫、血管腫、血管外皮腫、神経腫、神経節神経腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫（例えば、聴神経腫）、脊髄軸腫瘍、神経原性腫瘍（神経線維腫、神経鞘腫、悪性神経鞘腫、神経肉腫、神経節神経芽細胞腫、神経節神経腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、傍神経節腫を含む）、胚細胞腫瘍（セミノーマ、奇形腫、非セミノーマを含む）、胸腺腫瘍（胸腺腫、胸腺脂肪腫、胸腺癌、胸腺カルチノイドを含む）、間葉系腫瘍（線維腫、線維肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、粘液腫、中皮腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、黄色肉芽腫、間葉腫、血管腫、血管内皮腫、血管外皮腫、リンパ管腫、リンパ管周囲細胞腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｐｅｒｉｃｙｔｏｍａ）、リンパ管筋腫を含む）；
リンパ腫及び白血病：例えば、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、リンパ形質細胞様リンパ腫（ＬＰＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＣＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）を含む）、バーキット白血病、Ｔ細胞非ホジキンリンパ腫（未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）を含む）、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫（Ｔ－ＬＢＬ）、成人Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性Ｂ細胞リンパ腫（Ｂ－ＬＢＬ）、免疫細胞腫、慢性Ｂ細胞リンパ性白血病（Ｂ－ＣＬＬ）、慢性Ｔ細胞リンパ球性白血病（Ｔ－ＣＬＬ）、Ｂ細胞小リンパ球性リンパ腫（Ｂ－ＳＬＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＬＣ）、原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）、免疫芽細胞腫（ｉｍｍｕｎｏｂｌａｓｔｏｍａ）、ホジキン病（ＨＤ）（結節性リンパ腫優位型ＨＤ（ＮＬＰＨＤ）、結節性硬化症ＨＤ（ＮＳＨＤ）、混合細胞性ＨＤ（ＭＣＨＤ）、リンパ球豊富型古典的ＨＤ、リンパ球枯渇型ＨＤ（ＬＤＨＤ）を含む）、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性／骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性／リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性／リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、毛細胞白血病、慢性骨髄性／骨髄性白血病（ＣＭＬ）、骨髄腫、形質細胞腫、多発性骨髄腫（ＭＭ）、形質細胞腫、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄性単球性白血病（ＣＭＭＬ）、ＪＭＭＬ（若年性骨髄単球性白血病）、分化系統不明瞭な急性白血病、骨髄増殖性新生物、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、初期Ｔ細胞前駆体白血病、ナチュラルキラー細胞白血病／リンパ腫、好酸球増加症を伴う骨髄性／リンパ性新生物、骨髄性肉腫、一過性骨髄異常増殖症；ならびに
原発部位不明のがん（ＣＵＰ）。
体内の特定の位置／起源によって特徴付けられる上述のすべてのがん／腫瘍／癌腫は、原発腫瘍とそれに由来する転移性腫瘍の両方を含むことを意味する。
上述のすべてのがん／腫瘍／癌腫は、それらの組織病理学的分類によってさらに区別され得る。
上皮癌、例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）（上皮内癌、表在性浸潤性、疣贅性癌、偽肉腫、未分化、移行細胞、リンパ上皮）、腺癌（ＡＣ）（高分化型、粘液性、乳頭状、多形性巨大細胞、管、小細胞、印環細胞、紡錘細胞、明細胞、燕麦細胞、コロイド、腺扁平上皮、粘膜表皮性、腺様嚢胞癌）、粘液性嚢胞腺癌、腺房細胞癌、大細胞癌、小細胞癌、神経内分泌腫瘍（小細胞癌、傍神経節腫、カルチノイド）；膨大細胞癌；ならびに
非上皮性及び間葉性癌、例えば、肉腫（線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、巨細胞肉腫、リンパ肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、神経線維肉腫）、リンパ腫、黒色腫、胚細胞腫瘍、血液腫瘍、混合及び未分化癌。
本開示の化合物は、一次治療、二次治療、または任意のさらなる治療の状況下で治療レジメンに使用され得る。
本発明の化合物は、上述の疾患の予防、短期または長期の治療のために、任意で放射線療法及び／または外科手術及び／または他の化合物とも組み合わせて使用され得る。
当然ながら、上記はまた、上記の疾患の治療を必要とする患者に治療有効用量を投与することによってそれを行う様々な方法における本開示の化合物の使用、ならびにそのような疾患の治療のための医薬品の製造のためのこれらの化合物の使用、ならびに本発明のそのような化合物を含む医薬組成物、ならびに本発明のそのような化合物を含む医薬品の調製及び／または製造なども含む。
開示される化合物の追加の使用方法
本開示の一態様は、ＳＯＳ１の阻害を必要とする対象においてそれを行う方法に関し、方法は、対象に、本発明のＳＯＳ１阻害剤、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体を投与することを含む。
本開示の別の態様は、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質及び／またはＲＡＣ１との相互作用の改変によって影響を受けるかまたは特徴付けられる疾患の治療または予防を必要とする対象においてそれを行う方法に関する。この方法は、ＳＯＳ１調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、有効量の本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を投与することを含む。
特定の実施形態では、細胞におけるＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用を阻害するか、または細胞におけるＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用を阻害する方法が提供され、方法は、細胞に、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体、及び医薬的に許容される担体を投与することを含む。
特定の実施形態では、がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行う方法が提供され、方法は、対象に、有効量の本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体を投与することを含む。
特定の実施形態では、疾患は、がんであり得るが、これに限定されない。特定の実施形態では、疾患またはがんは、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、胆管癌、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病、ＪＭＭＬ（若年性骨髄単球性白血病）、急性リンパ芽球性白血病／リンパ腫、リンパ腫、中枢及び末梢神経系の腫瘍、上皮性及び非上皮性腫瘍ならびに間葉系腫瘍、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道癌、慢性リンパ性白血病、肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫、腎癌、ならびに肉腫からなる群から選択される。
特定の実施形態では、疾患は、がんであり得るが、これに限定されない。特定の実施形態では、疾患またはがんは、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、胆管癌、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道癌、慢性リンパ性白血病、肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫、腎癌、及び肉腫からなる群から選択される。
特定の実施形態では、疾患は、ＲＡＳ病であり得るが、これに限定されない。特定の実施形態では、ＲＡＳ病は、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、ヌーナン症候群（ＮＳ）、多発性黒子を伴うヌーナン症候群（ＮＳＭＬ）、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群（ＣＭ－ＡＶＭ）、コステロ症候群（ＣＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、レジウス症候群、及び遺伝性歯肉線維腫症からなる群から選択される。
本開示の別の態様は、ＳＯＳ１を阻害する方法を対象とする。この方法は、投与を必要とする患者に、有効量の本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体を投与することを含む。
本開示は、ＳＯＳ１の活性を調節する（例えば、阻害する）ことができる組成物に関する。本開示はまた、そのような化合物の治療的使用に関する。
開示される化合物は、対象において障害を治療もしくは予防し、及び／またはその発症を予防するのに有効な量で投与することができる。
本開示の別の態様は、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質及び／またはＲＡＣ１との相互作用の改変によって影響を受ける疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。本開示の別の態様は、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用またはＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用の阻害によって特徴付けられる疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本開示の別の態様は、疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関し、治療または予防することは、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用の阻害によってまたはＳＯＳ１とＲＡとの相互作用の阻害によって影響を受けるか、またはそれによって特徴付けられる。
本開示の別の態様は、過剰増殖性障害の治療または予防のための医薬品の調製において、２０μＭ以下の濃度の存在下でｈＳＯＳ１によって触媒されるヌクレオチド交換反応を阻害するが、２０μＭ以下の濃度のＥＧＦＲキナーゼに対して実質的に不活性である、ｈＳＯＳ１のＨ－またはＮ－またはＫ－ＲＡＳ及びそれらの臨床的に既知の変異への結合の阻害に使用するための、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
本開示の別の態様は、過剰増殖性障害の治療または予防のための医薬品の調製において、２０μＭ以下の濃度の存在下でｈＳＯＳ１によって触媒されるヌクレオチド交換反応を阻害するが、２０μＭ以下の濃度のＥＧＦＲキナーゼに対して実質的に不活性である、ｈＳＯＳ１のＫ－ＲＡＳ Ｇ１２Ｃタンパク質または本明細書に記載されるような別のＲＡＳ変異への特異的な結合の阻害に使用するための医薬品を製造するための、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体に関する。
別の態様では、本開示は、疾患を治療または予防するための医薬品の製造における、本明細書に開示される任意の式の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体の使用に関する。
開示される化合物の投与は、治療剤の任意の投与様式を介して達成することができる。これらの様式には、全身または局所投与、例えば、経口、経鼻、非経口、静脈内、経皮、皮下、膣内、口腔、直腸、または局所投与様式が挙げられる。同様に、それらは、静脈内（ボーラス及び輸注の両方）、腹腔内、皮下、または筋肉内形態でも投与することができ、すべての使用形態は、製薬技術分野の当業者に周知である。
意図される投与様式に応じて、開示される化合物または医薬組成物は、時には単位投薬量で、かつ従来の薬務と一致する、例えば、注入可能物、錠剤、坐剤、丸剤、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、散剤、液体、懸濁液等の固体、半固体、または液体剤形であり得る。
例示的な医薬組成物は、本開示の化合物及び医薬的に許容される担体、例えば、ａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油、例えば、硬化もしくは部分硬化植物油もしくはそれらの混合物、コーン油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例えば、ＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはそれらのエステルもしくはトリグリセリドもしくはそれらの混合物、オメガ－３脂肪酸もしくはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース、及び／またはグリシン、ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び／またはポリエチレングリコール、錠剤の場合さらに、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えば、グルコースもしくはベータ－ラクトース、コーン甘味料、天然及び合成ガム、例えば、アカシア、トラガカント、もしくはアルギン酸ナトリウム、ワックス及び／またはポリビニルピロリドン、所望される場合、ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤、及び甘味料、ｆ）乳化剤または分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ラブラファク、ラブラフィル、ペセオール、トランスクトール、カプムルＭＣＭ、カプムルＰＧ－１２、カプテックス３５５、ゲルシレ、ビタミンＥ ＴＧＰＳ、もしくは他の許容される乳化剤、及び／またはｇ）本化合物の吸収を強化する薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００を含む錠剤及びゼラチンカプセル剤である。
液体の、特に注入可能な組成物は、例えば、溶解、分散などによって調製することができる。例えば、開示される化合物は、例えば、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなどの医薬的に許容される溶媒中に溶解されるか、またはそれと混合されて、それにより、注入可能な等張溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示される化合物を可溶化することができる。
開示される化合物はまた、担体としてプロピルレングリコールなどのポリアルキレングリコールを使用して、脂肪乳剤または懸濁液から調製することができる坐剤としても製剤化することができる。
開示される化合物はまた、小単層ベシクル、大単層ベシクル、及び多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含有する様々なリン脂質から形成され得る。いくつかの実施形態では、脂質成分の膜は、例えば米国特許第５，２６２，５６４号（その内容は参照として本明細書に組み込まれる）に記載されるように、薬物水溶液で水和されて、その薬物を封入する脂質層を形成する。
開示される化合物はまた、開示される化合物が結合している個別の担体としてのモノクローナル抗体の使用によっても送達することができる。開示される化合物はまた、標的化可能な薬物担体として可溶性ポリマーとも結合することができる。そのようなポリマーには、パルミトイル残基で置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、開示される化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。一実施形態では、開示される化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレートに共有結合していない。
注入可能物の非経口投与は、一般に、皮下、筋肉内、または静脈内注入及び輸注に使用される。注入可能物は、液体溶液もしくは懸濁液のいずれかとしての従来の形態で、または注入前に液体中に溶解させるのに好適な固体形態で調製することができる。
本開示の別の態様は、本発明の化合物と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物に関する。この医薬的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤をさらに含み得る。
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、重量または体積で、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または約１％～約２０％の開示される化合物を含有し得る。
開示される化合物を利用する投薬量レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、性別、及び医学的状態、治療される状態の重症度、投与経路、患者の腎機能または肝機能、ならびに用いられる特定の開示される化合物を含む様々な要因に従って選択される。当該技術分野における通常の技術を有する医師または獣医であれば、その状態を予防するか、それに対抗するか、その進行を停止させるのに必要とされる有効量の薬物を容易に決定及び処方することができる。
有効投薬量の開示される化合物は、指示された効果のために使用される場合、その状態を治療するのに必要とされる約０．５ｍｇ～約５０００ｍｇの範囲の開示される化合物である。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇ、またはこの用量リスト内のある量から別の量までの範囲内の開示される化合物を含有し得る。一実施形態では、この組成物は、割線入りであり得る錠剤の形態である。
併用療法
本発明の方法は、単独で、または１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）と組み合わせて使用される本発明の化合物を含み得る。併用療法は、例えば、２つの療法を組み合わせ得るか、または３つ以上の療法（例えば、３つの治療剤の三重療法）を組み合わせることができる。１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）の投薬量は、単独で投与される場合、標準的な投薬量から減らされ得る。例えば、用量は、薬物の組み合わせ及び順列から経験的に決定され得るか、またはアイソボログラフィー分析によって推定され得る（例えば、Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６５：Ｓ３－Ｓ６（２００５））。
本発明の化合物は、そのような１つ以上の追加の療法の前、後、またはそれと同時に投与し得る。組み合わせた場合、本発明の化合物の投薬量及び１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）の投薬量は、治療効果（例えば、相乗的または相加的治療効果）を提供する。本発明の化合物及び追加の療法、例えば抗がん剤は、単一の医薬組成物中に一緒に、または別個に投与され得、別個に投与される場合、同時にまたは連続して投与され得る。このような連続投与は、投与間隔が短くても離れていてもよい。
いくつかの実施形態では、追加の療法は、副作用制限剤（例えば、治療の副作用の発生または重症度を軽減するよう意図された薬剤）の投与である。例えば、いくつかの実施形態では、本発明の化合物はまた、悪心を治療する治療剤と組み合わせて使用することもできる。悪心を治療するために使用することができる薬剤の例には、ドロナビノール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、及びプロクロルペラジン、またはそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。
いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、非薬物治療（例えば、外科手術または放射線療法）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、治療剤（例えば、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、もしくオートファジー阻害剤である化合物または生物学的製剤）を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、非薬物治療（例えば、外科手術または放射線療法）及び治療剤（例えば、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、もしくオートファジー阻害剤である化合物または生物学的製剤）を含む。他の実施形態では、１つ以上の追加の療法は、２つの治療剤を含む。さらに他の実施形態では、１つ以上の追加の療法は、３つの治療剤を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、４つ以上の治療剤を含む。
非薬物療法
非薬物治療の例には、放射線療法、凍結療法、温熱療法、外科手術（例えば、腫瘍組織の外科的切除）、及びＴ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、外科手術後の補助療法として使用され得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、外科手術前の術前補助療法として使用され得る。
放射線療法は、対象（例えば、哺乳動物（例えば、ヒト））において、異常な細胞増殖を阻害するため、またはがんなどの過剰増殖性障害を治療するために使用され得る。放射線療法を投与するための技術は、当該技術分野において既知である。放射線療法は、いくつかの方法のうちの１つ、または方法の組み合わせによって投与することができ、これらの方法には、外部ビーム療法、内部放射線療法、インプラント放射線、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法、及び永続的または一時的な間質性近接照射療法が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「近接照射療法」という用語は、腫瘍もしくは他の増殖性組織疾患部位で、またはその近辺で体内に挿入された空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、これらに限定されるものではないが、放射性同位元素（例えば、Ａｔ－２１１、Ｉ－１３１、Ｉ－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２、及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことを意図している。本発明の細胞調整剤として使用するのに好適な放射線源には、固体と液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、固体源としてのＩ－１２５、Ｉ－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体源としてのＩ－１２５などの放射性核種、または、光子、ベータ粒子、ガンマ線、もしくは他の治療光線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、放射性核種（複数可）の任意の溶液、例えば、Ｉ－１２５もしくはＩ－１３１の溶液から作製された流体であり得るか、または放射性流体は、Ａｕ－１９８もしくはＹ－９０などの固体の放射性核種の小さな粒子を含有する好適な流体のスラリーを使用して生成され得る。さらに、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性ミクロスフェアで具体化することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、異常な細胞を、そのような細胞を死滅させるかまたはその増殖を阻害する目的の放射線治療に対してより感受性にすることができる。したがって、本発明は、哺乳動物の異常細胞を放射線治療に対して感作させる方法にさらに関し、この方法は、異常細胞を放射線治療に対して感作させるのに有効な量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む。この方法における化合物の量は、本明細書に記載のそのような化合物の有効量を確認するための手段に従って決定することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、放射線療法後の補助療法として、または放射線療法前の術前補助療法として使用され得る。
いくつかの実施形態では、非薬物治療は、Ｔ細胞養子移入（ＡＣＴ）療法である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、活性化Ｔ細胞である。Ｔ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように改変され得る。ＣＡＲ改変Ｔ（ＣＡＲ－Ｔ）細胞は、当該技術分野で既知の任意の方法によって生成することができる。例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、ＣＡＲをコードする好適な発現ベクターをＴ細胞に導入することによって生成することができる。Ｔ細胞の増殖及び遺伝子改変前に、Ｔ細胞源を対象から得る。Ｔ細胞は、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位からの組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍を含むいくつかの源から得ることができる。本発明の特定の実施形態では、当該技術分野で入手可能な任意の数のＴ細胞株が使用され得る。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞は、自家Ｔ細胞である。望ましいタンパク質（例えば、ＣＡＲ）を発現するためのＴ細胞の遺伝子改変前または後にかかわらず、Ｔ細胞は、一般に、例えば、米国特許第６，３５２，６９４号、同第６，５３４，０５５号、同第６，９０５，６８０号、同第６，６９２，９６４号、同第５，８５８，３５８号、同第６，８８７，４６６号、同第６，９０５，６８１号、同第７，１４４，５７５号、同第７，０６７，３１８号、同第７，１７２，８６９号、同第７，２３２，５６６号、同第７，１７５，８４３号、同第７，５７２，６３１号、同第５，８８３，２２３号、同第６，９０５，８７４号、同第６，７９７，５１４号、及び同第６，８６７，０４１号に記載の方法を使用して、活性化及び増殖することができる。
治療剤
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状の治療に使用される化合物であり得る。
例えば、治療剤は、ステロイドであり得る。したがって、いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ステロイドを含む。好適なステロイドは、２１－アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチル、フルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、及びそれらの塩または誘導体が挙げられ得るが、これらに限定されない。
本発明の化合物との併用療法に使用され得る治療剤のさらなる例には、以下の特許：米国特許第６，２５８，８１２号、第６，６３０，５００号、第６，５１５，００４号、第６，７１３，４８５号、第５，５２１，１８４号、第５，７７０，５９９号、第５，７４７，４９８号、第５，９９０，１４１号、第６，２３５，７６４号、及び第８，６２３，８８５号、ならびに国際特許出願第ＷＯ０１／３７８２０号、同第ＷＯ０１／３２６５１号、同第ＷＯ０２／６８４０６号、同第ＷＯ０２／６６４７０号、同第ＷＯ０２／５５５０１号、同第ＷＯ０４／０５２７９号、同第ＷＯ０４／０７４８１号、同第ＷＯ０４／０７４５８号、同第ＷＯ０４／０９７８４号、同第ＷＯ０２／５９１１０号、同第ＷＯ９９／４５００９号、同第ＷＯ００／５９５０９号、同第ＷＯ９９／６１４２２号、同第ＷＯ００／１２０８９号、及び同第ＷＯ００／０２８７１号に記載の化合物が挙げられる。
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状の治療に使用される生物学的製剤（例えば、サイトカイン（例えば、インターフェロンまたはＩＬ－２などのインターロイキン））であり得る。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、免疫グロブリン系の生物学的製剤、例えば、モノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、またはそれらの機能的断片）であり、これは標的に苦痛を与えて抗がん応答を刺激するか、またはがんにとって重要な抗原に拮抗する。また、抗体－薬物コンジュゲートも含まれる。
治療剤は、チェックポイント阻害剤であり得る。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、阻害性抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化または完全ヒト抗体であり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体または融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－２（例えば、ＰＤＬ－２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体またはＦｃ融合もしくは小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはそれらの組み合わせの阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、ＰＤＲ００１（ＮＶＳ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｓａｎｏｆｉ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ピジリズマブ、ＪＮＪ－６３７２３２８３（ＪＮＪ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ＆Ｃｅｌｇｅｎｅ）、またはＰｒｅｕｓｓｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．に開示されているチェックポイント阻害剤であり、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＡＭＰ２２４、ＡＭＰ５１４／ＭＥＤＩ０６８０、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＥＤｌ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ９８６０１６、ＩＭＰ３２１、リリルマブ、ＩＰＨ２１０１、１－７Ｆ９、及びＫＷ－６００２が挙げられるが、これらに限定されない。
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状を治療する薬剤（例えば、細胞毒性剤、非ペプチド小分子、またはがんもしくはそれに関連する症状の治療に有用な他の化合物、総称して「抗がん剤」）であり得る。抗がん剤は、例えば、化学療法剤または標的療法剤であり得る。
抗がん剤には、有糸分裂阻害剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答改変剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドピロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、プラチナ配位複合体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、及びゴナドトロピン放出ホルモン類似体が挙げられる。さらなる抗がん剤には、ロイコボリン（ＬＶ）、イレノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセルが挙げられる。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、２つ以上の抗がん剤を含む。２つ以上の抗がん剤は、組み合わせて投与されるか、または別個に投与されるカクテルに使用することができる。組み合わせ抗がん剤の好適な投与レジメンは、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：２３３ａ（１９９９）、及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３５５（９２０９）：１０４１－１０４７（２０００）に記載されている。
抗がん剤の他の非限定的な例には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）；Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）；Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）；Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）；Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）；アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ；エチレンイミン及びメチルアメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（例えば、合成類似体トポテカン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（例えば、そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びバイゼレシン合成類似体）；クリプトフィシン（具体的には、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（例えば、合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチインＡ；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、及びウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カムルスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、例えば、カリケアマイシンガンマｌｌ及びカリケアマイシンオメガｌｌ（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４）を参照）；ダイネミシンＡなどのダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの抗代謝物；デノプテリン、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロンＢなどのエポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン、マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；Ｔ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジンなどのトリコテセン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（発色団不含、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ））；クロランブシル；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））；ラロキシフェン；アロマターゼ阻害化４（５）－イミダゾール；４－ヒドロキシタモキシフェン；トリオキシフェン；ケオキシフェン；ＬＹ１１７０１８；オナプリストン；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、ゴセレリン；クロラムブシル；Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；エスペラミシン；カペシタビン（例えば、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；ならびに上記のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が挙げられる。
抗がん剤の追加の非限定的な例には、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡＢＶＤ、アビシン、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍薬（例えば、細胞サイクル非特異的抗腫瘍薬、及び本明細書に記載の他の抗腫瘍薬）、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリキュリン、ジクロロ酢酸、ジスコーダモリド、エルサミトル、エノシタビン、エリブリン、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドマイド、ルカントン、ルルトテカン、マフォスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スウェインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、及びゾスキダルが挙げられる。
抗がん剤のさらなる非限定的な例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、独自のアスパラギンを合成する能力を有しない細胞を奪うＬ－アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、窒素マスタードなどの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、ならびにクロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラアミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、またはパルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤）、セリシクリブ、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＰＤ－０３３２９９１、ダイナシクリブ、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ２８６６３８、及びＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロ尿素（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ならびにストレプトゾシン）、トラゼネス－ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）、葉酸類似体、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝物及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２－クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール）、及び白金配位複合体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロアミック酸、ボリノスタット、ＬＢＨ ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ－１２１５、及びパノビノスタット）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ビストセルチブ、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、Ｚａｌｙｐｓｉｓ（登録商標））、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１及びＴＧＲ－１２０２）などのＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ－１３０）、コパンリシブ、アルペリシブ、及びイデラリシブ；マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）、及びロイチン化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド、及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ－６（例えば、ＣＮＴ０３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ １６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ３８））、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリホシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃｌ／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、ＥＲ／ＵＰＲ標的化剤（例えば、ＭＫＣ－３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ－３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ－８８８））、及びＢＣＬ－２アンタゴニストなどの天然物が挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ソラフェニブ、または前述のものの任意の類似体または誘導体バリアントから選択される。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の非限定的な例としては、セリチニブ、ＴＡＥ－６８４（ＮＶＰ－ＴＡＥ６９４）、ＰＦ０２３４１０６６（クリゾチニブまたは１０６６）、アレクチニブ、ブリガチニブ、エヌトレクチニブ、エンサルチニブ（Ｘ－３９６）、ロルラチニブ、ＡＳＰ３０２６、ＣＥＰ－３７４４０、４ＳＣ－２０３、ＴＬ－３９８、ＰＬＢ１００３、ＴＳＲ－０１１、ＣＴ－７０７、ＴＰＸ－０００５、及びＡＰ２６１１３が挙げられる。ＡＬＫキナーゼ阻害剤の追加の例は、ＷＯ０５／０１６８９４の実施例３～３９に記載されている。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）／増殖因子受容体の下流のメンバーの阻害剤（例えば、ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＳＨＰ０９９、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４５５０、ＲＭＣ－４６３０、ＪＡＢ－３０６８）、別のＳＯＳ１阻害剤（例えば、ＢＩ－１７０１９６３）、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ｍＴＯＲＣ１阻害剤またはｍＴＯＲＣ２阻害剤）である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＪＡＢ－３３１２である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、Ｒａｓ阻害剤（例えば、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ１２５７、ＭＲＴＸ８４９、ＬＹ３４９９４６、ＡＲＳ－３２４８（ＪＮＪ－７４６９９１５７）、またはＡＲＳ－１６２０）、もしくはＲａｓワクチンであるか、または、Ｒａｓの発がん活性を直接的もしくは間接的に低下させるように設計された別の治療法である。
いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は、野生型である。いくつかの実施形態では、がんは、Ｒａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、変異は、以下から選択される。
（ａ）以下のＫ－Ｒａｓ変異体：Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、もしくはＧ１３Ｖ、及びそれらの組み合わせ；
（ｂ）以下のＨ－Ｒａｓ変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、もしくはＧ１２Ｒ、及びそれらの組み合わせ；ならびに
（ｃ）以下のＮ－Ｒａｓ変異体：Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、もしくはＡ５９Ｔ、及びそれらの組み合わせ；
または前述したもののいずれかの組み合わせ（例えば、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃの両方）。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｖからなる群から選択されるＲａｓ変異を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物と組み合わせ得る治療剤は、ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の阻害剤（または「ＭＡＰＫ阻害剤」）である。ＭＡＰＫ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＭＡＰＫ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＭＡＰＫ阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）、ＣＩ－１０４０、ＰＤ－０３２５９０１、ＣＨ５１２６７６６、ＭＡＰ８５５、ＡＺＤ６２４４、レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６－９７６６）、ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５８１、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ－４２４７０４／ＡＲＲＹ－７０４）、ＲＯ５１２６７６６（Ｒｏｃｈｅ、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４ Ｎｏｖ ２５；９（１１）に記載）、及びＧＳＫ１１２０２１２（またはＪＴＰ－７４０５７、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１ Ｍａｒ １；１７（５）：９８９－１０００に記載）のうちの１つ以上から選択され得る。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴシグナル伝達経路の破壊因子または阻害剤である。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤は、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５／ＳＡＲ２４５４０９、ＳＦ１１２６、ＧＤＣ－０９８０、ＰＩ－１０３、ＰＦ－０４６９１５０２、ＰＫＩ－５８７、ＧＳＫ２１２６４５８のうちの１つ以上から選択され得る。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤には、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及び免疫療法が挙げられる。
ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤には、リンシチニブ、またはその医薬的に許容される塩が挙げられる。
ＥＧＦＲ阻害剤には、小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、または特定のアンチセンスヌクレオチドもしくはｓｉＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ザルツムマブ、ニモツズマブ、及びマツズマブが挙げられる。さらなる抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤には、その天然リガンドによるＥＧＦＲ活性化を部分的または完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体または抗体断片が挙げられる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例には、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９９３，６７：２４７－２５３、Ｔｅｒａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ １９９６，７７：６３９－６４５、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９５，１：１３１１－１３１８、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０、及びＹａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９，５９：１２３６－１２４３に記載のものが挙げられる。ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（上記Ｙａｎｇ，１９９９）、もしくはＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ－８５０８）、またはそれらの結合特異性を有する抗体もしくは抗体断片であり得る。
ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストには、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、及びラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ（登録商標））が挙げられる。例えば、Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００５，３９（４）：５６５－８、及びＰａｅｚ ｅｔ ａｌ．，ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４，３０４（５６７６）：１４９７－５００を参照されたい。小分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる非限定的な例には、以下の特許出版物：ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＷＯ９６／３３９８０、米国特許第５，７４７，４９８号、ＷＯ９６／３０３４７、ＥＰ０７８７７７２、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／３００４４、ＷＯ９７／３８９９４、ＷＯ９７／４９６８８、ＥＰ８３７０６３、ＷＯ９８／０２４３４、ＷＯ９７／３８９８３、ＷＯ９５／１９７７４、ＷＯ９５／１９９７０、ＷＯ９７／１３７７１、ＷＯ９８／０２４３７、ＷＯ９８／０２４３８、ＷＯ９７／３２８８１、ＤＥ１９６２９６５２、ＷＯ９８／３３７９８、ＷＯ９７／３２８８０、ＷＯ９７／３２８８０、ＥＰ６８２０２７、ＷＯ９７／０２２６６、ＷＯ９７／２７１９９、ＷＯ９８／０７７２６、ＷＯ９７／３４８９５、ＷＯ９６／３１５１０、ＷＯ９８／１４４４９、ＷＯ９８／１４４５０、ＷＯ９８／１４４５１、ＷＯ９５／０９８４７、ＷＯ９７／１９０６５、ＷＯ９８／１７６６２、米国特許第５，７８９，４２７号、米国特許第５，６５０，４１５号、米国特許第５，６５６，６４３号、ＷＯ９９／３５１４６、ＷＯ９９／３５１３２、ＷＯ９９／０７７０１、及びＷＯ９２／２０６４２に記載のＥＧＦＲ阻害剤のうちのいずれか、ならびにそのようなＥＧＦＲ阻害剤のすべての医薬的に許容される塩が挙げられる。小分子ＥＧＦＲ阻害剤の追加の非限定的な例には、Ｔｒａｘｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １９９８，８（１２）：１５９９－１６２５に記載のＥＧＦＲ阻害剤のうちのいずれかが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブである。
ＭＥＫ阻害剤には、ピマセルチブ、セルメチニブ、コビメチニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、及びビニメチニブ（Ｍｅｋｔｏｖｉ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、Ｄ６７Ｎ、Ｐ１２４Ｌ、Ｐ１２４Ｓ、及びＬ１７７Ｖから選択されるクラスＩ ＭＥＫ１変異であるＭＥＫ変異を標的とする。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ変異は、ΔＥ５１－Ｑ５８、ΔＦ５３－Ｑ５８、Ｅ２０３Ｋ、Ｌ１７７Ｍ、Ｃ１２１Ｓ、Ｆ５３Ｌ、Ｋ５７Ｅ、Ｑ５６Ｐ、及びＫ５７Ｎから選択されるクラスＩＩ ＭＥＫ１変異である。
ＰＩ３Ｋ阻害剤には、ワートマニン、ＷＯ０６／０４４４５３に記載の１７－ヒドロキシワートマニン類似体、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ピクチリシブまたはＧＤＣ－０９４１としても既知であり、ＷＯ０９／０３６０８２及びＷＯ０９／０５５７３０に記載されている）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ ２３５またはＮＶＰ－ＢＥＺ ２３５としても既知であり、ＷＯ０６／１２２８０６に記載されている）、（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＷＯ０８／０７０７４０に記載）、ＬＹ２９４００２（２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩ １０３塩酸塩（３－［４－（４－モルホリニルピリド－［３’，２’：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェノール塩酸塩（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ７５（２－メチル－５－ニトロ－２－［（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチレン］－１－メチルヒドラジド－ベンゼンスルホン酸、一塩酸塩）（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ９０（Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－ニコチンアミド（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＡＳ－２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＴＧＸ－２２１（７－メチル－２－（４－モルホリニル）－９－［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－ピリド－［１，２－ａ］ピリニジン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＸＬ－７６５、及びＸＬ－１４７が挙げられるが、これらに限定されない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、デメトキシビリジン、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ－８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ－１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧＩ ００－１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ－１０３、ＧＮＥ－４７７、ＣＵＤＣ－９０７、及びＡＥＺＳ－１３６が挙げられる。
ＡＫＴ阻害剤には、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔｌを阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）、Ａｋｔ－１－１，２（Ａｋ１及び２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）、ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２００４，９１：１８０８－１２）、１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、ＷＯ０５／０１１７００）、インドール－３－カルビノール及びその誘導体（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号、Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ Ｊ Ｎｕｔｒ．２００４，１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ）：３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）、ペリホシン（例えば、Ａｋｔ膜の局在化を妨げる、Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，１０（１５）：５２４２－５２）、ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２００４，１３：７８７－９７）、及びトリシリビン（ＴＣＮまたはＡＰＩ－２またはＮＣＩ識別子：ＮＳＣ １５４０２０、Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，６４：４３９４－９）が挙げられるが、これらに限定されない。
ｍＴＯＲ阻害剤には、ＡＴＰ競合的ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤、例えば、ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０；Ｔｏｒｉｎ １；ＦＫＢＰ１２増強剤；４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン誘導体；ならびにラパマイシン（シロリムスとしても既知）及びその誘導体、例えば、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、ＷＯ９４／０９０１０）；リダフォロリムス（デフォロリムスまたはＡＰ２３５７３としても既知）；ラパログ、例えば、ＷＯ９８／０２４４１及びＷＯ０１／１４３８７に開示されているようなもの、例えば、ＡＰ２３４６４及びＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン；４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン（ＣＣ１７７９としても既知）；４０－エピ－（テトラゾライト）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも称される）；３２－デオキソラパマイシン；１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパニシン；ＷＯ０５／００５４３４に開示されている誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号、第５，１１８，６７７号、第５，１１８，６７８号、第５，１００，８８３号、第５，１５１，４１３号、第５，１２０，８４２号、及び第５，２５６，７９０号、ならびにＷＯ９４／０９０１０１、ＷＯ９２／０５１７９、ＷＯ９３／１１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５、ＷＯ９５／１４０２３、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６９１、ＷＯ９６／４１８０７、ＷＯ９６／４１８０７、及びＷＯ２０１８２０４４１６に開示されている誘導体、ならびにリン含有ラパマイシン誘導体（例えば、ＷＯ０５／０１６２５２）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、二立体阻害剤（例えば、ＷＯ２０１８２０４４１６、ＷＯ２０１９２１２９９０、及びＷＯ２０１９２１２９９１を参照）、例えば、ＲＭＣ－５５５２である。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得るＢＲＡＦ阻害剤には、例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、及びエンコラフェニブが挙げられる。ＢＲＡＦは、クラス３ ＢＲＡＦ変異を含み得る。いくつかの実施形態では、クラス３ ＢＲＡＦ変異は、ヒトＢＲＡＦにおける以下のアミノ酸置換：Ｄ２８７Ｈ、Ｐ３６７Ｒ、Ｖ４５９Ｌ、Ｇ４６６Ｖ、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ａ、Ｓ４６７Ｌ、Ｇ４６９Ｅ、Ｎ５８１Ｓ、Ｎ５８１Ｉ、Ｄ５９４Ｎ、Ｄ５９４Ｇ、Ｄ５９４Ａ、Ｄ５９４Ｈ、Ｆ５９５Ｌ、Ｇ５９６Ｄ、Ｇ５９６Ｒ、及びＡ７６２Ｅのうちの１つ以上から選択される。
ＭＣＬ－１阻害剤には、ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５、及びＳ６３８４５が挙げられるが、これらに限定されない。骨髄性細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）タンパク質は、Ｂ細胞リンパ腫－２（ＢＣＬ－２）タンパク質ファミリーの主要な抗アポトーシスメンバーの１つである。ＭＣＬ－１の過剰発現は、腫瘍の進行、ならびに従来の化学療法に対してだけでなく、ＡＢＴ－２６３などのＢＣＬ－２阻害剤を含む標的治療薬に対する耐性と密接に関連している。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＳＨＰ２阻害剤である。ＳＨＰ２は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼであり、増殖、分化、細胞周期の維持、及び移動などの複数の細胞機能に寄与する。ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同性２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２及びＣ－ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、及びＣ末端テールを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在及び機能調節を制御する。この分子は、Ｎ－ＳＨ２ドメイン及びＰＴＰドメインの両方からの残基に関与する結合ネットワークによって安定化された、不活性な自己阻害型コンフォメーションで存在する。例えば、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を介して作用するサイトカインまたは増殖因子による刺激は、触媒部位の曝露につながり、ＳＨＰ２の酵素的活性化をもたらす。
ＳＨＰ２は、ＲＡＳマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、またはホスホイノシトール３－キナーゼ－ＡＫＴ経路を介したシグナル伝達に関与する。ＰＴＰＮ１１遺伝子の変異及びその後のＳＨＰ２の変異は、ヌーナン症候群及びレオパード症候群などのいくつかのヒト発達疾患、ならびに若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、ならびに乳房、肺、及び結腸のがんなどのヒトのがんにおいて特定されている。これらの変異のいくつかは、ＳＨＰ２の自己阻害型コンフォメーションを不安定化し、ＳＨＰ２の自己活性化または強化された増殖因子駆動活性化を促進する。したがって、ＳＨＰ２は、がんを含む様々な疾患の治療のための新規療法の開発にとって非常に魅力的な標的である。ＲＡＳ経路阻害剤（例えば、ＭＥＫ阻害剤）と組み合わせたＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＲＭＣ－４５５０またはＳＨＰ０９９）は、インビトロで複数のがん細胞株（例えば、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、及び乳癌）の増殖を阻害することが示されている。したがって、ＳＨＰ２阻害剤及びＲＡＳ経路阻害剤を併用する併用療法は、広範囲の悪性腫瘍における腫瘍抵抗性を予防するための一般的な戦略となり得、ＳＯＳ１阻害剤を含む三重併用阻害剤の基礎を形成し得る。
当該技術分野で既知であるそのようなＳＨＰ２阻害剤の非限定的な例には、以下：Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，７０，５６２、Ｓａｒｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６２，１７９３、Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，１１３７３４、及びＩｇｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８，１１３７３４、ならびにＰＣＴ出願：ＷＯ２０１５１０７４９３、ＷＯ２０１５１０７４９４、ＷＯ２０１５０７４９５、ＷＯ２０１６２０３４０４、ＷＯ２０１６２０３４０５、ＷＯ２０１６２０３４０６、ＷＯ２０１１０２２４４０、ＷＯ２０１７１５６３９７、ＷＯ２０１７０７９７２３、ＷＯ２０１７２１１３０３、ＷＯ２０１２０４１５２４、ＷＯ２０１７２１１３０３、ＷＯ２０１９０５１０８４、ＷＯ２０１７２１１３０３、ＵＳ２０１６００３０５９４、ＵＳ２０１１０２８１９４２、ＷＯ２０１００１１６６６、ＷＯ２０１４１１３５８４、ＷＯ２０１４１７６４８８、ＷＯ２０１７１００２７９、ＷＯ２０１９０５１４６９、ＵＳ８６３７６８４、ＷＯ２００７１１７６９９、ＷＯ２０１５００３０９４、ＷＯ２００５０９４３１４、ＷＯ２００８１２４８１５、ＷＯ２００９０４９０９８、ＷＯ２００９１３５０００、ＷＯ２０１６１９１３２８、ＷＯ２０１６１９６５９１、ＷＯ２０１７０７８４９９、ＷＯ２０１７２１０１３４、ＷＯ２０１８０１３５９７、ＷＯ２０１８１２９４０２、ＷＯ２０１８１３０９２８、ＷＯ２０１８１３０９９２８、ＷＯ２０１８１３６２６４、ＷＯ２０１８１３６２６５、ＷＯ２０１８１６０７３１、ＷＯ２０１８１７２９８４、及びＷＯ２０１０１２１２１２が挙げられ、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、活性部位に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、混合型の不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、アロステリック部位、例えば、非共有結合アロステリック阻害剤に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ホスファターゼの活性部位の外側にあるシステイン残基（Ｃ３３３）を標的とする阻害剤などの共有結合ＳＨＰ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＳＨＰ０９９である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＴＮＯ１５５である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＣＭ－４６３０である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＪＡＢ－３０６８である。
プロテアソーム阻害剤には、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、及びオプロゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。
免疫療法には、モノクローナル抗体、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）、ＧＩＴＲアゴニスト、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）、二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）、ならびに抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１、及び抗ＯＸ４０剤が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫調節剤（ＩＭｉＤ）は、イミド基を含有する免疫調節薬物（免疫応答を調整する薬物）のクラスである。ＩＭｉＤクラスには、サリドマイド及びその類似体（レナリドマイド、ポマリドマイド、及びアプレミラスト）が含まれる。
抗ＰＤ－１抗体及びそれらを使用するための方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００７，１１０（１）：１８６－１９２、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７，１３（６）：１７５７－１７６１、及びＷＯ０６／１２１１６８（Ａ１）、ならびに本明細書の他の場所に記載されている。
ＧＩＴＲアゴニストには、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば、米国特許第６，１１１，０９０号、米国特許第８，５８６，０２３号、ＷＯ２０１０／００３１１８、及びＷＯ２０１１／０９０７５４に記載のＧＩＴＲ融合タンパク質、または、例えば、米国特許第７，０２５，９６２号、ＥＰ１９４７１８３、米国特許第７，８１２，１３５号、米国特許第８，３８８，９６７号、米国特許第８，５９１，８８６号、米国特許第７，６１８，６３２号、ＥＰ１８６６３３９、ならびにＷＯ２０１１／０２８６８３、ＷＯ２０１３／０３９９５４、ＷＯ０５／００７１９０、ＷＯ０７／１３３８２２、ＷＯ０５／０５５８０８、ＷＯ９９／４０１９６、ＷＯ０１／０３７２０、ＷＯ９９／２０７５８、ＷＯ０６／０８３２８９、ＷＯ０５／１１５４５１、及びＷＯ２０１１／０５１７２６に記載の抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗血管新生剤である。抗血管新生剤には、インビトロで合成的に調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、ならびにそれらの組み合わせ及びコンジュゲートが挙げられるが、これらに限定されない。抗血管新生剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節剤、毒素であり得るか、またはより一般的には、その標的を阻害もしくは刺激するように作用（例えば、受容体または酵素の活性化または阻害）し、それによって細胞死を促進するか、または細胞増殖を停止させ得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗血管新生剤を含む。
抗血管新生剤は、ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロチエナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ－ＩＩ（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤であり得る。抗血管新生剤の非限定的な例には、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例には、アレコキシブ、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＷＯ９９００７６７５、ＥＰ０６０６０４６、ＥＰ０７８０３８６、ＥＰ１７８６７８５、ＥＰ１１８１０１７、ＥＰ０８１８４４２、ＥＰ１００４５７８、及びＵＳ２００９００１２０８５、ならびに米国特許第５，８６３，９４９号、及び同第５，８６１，５１０号に記載されている。好ましいＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんどないかまたは全くないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）と比較して、ＭＭＰ－２またはＡＭＰ－９を選択的に阻害するものである。ＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ ３２－３５５５、及びＲＳ１３－０８３０である。
さらなる例示的な抗血管新生剤には、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ、またはそれらの可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはリガンド結合領域に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域）、例えば、ＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）、及び抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、例えば、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）（パニツムマブ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらもしくはそれらの受容体、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。他の抗血管新生剤には、キャンパス、ＩＬ－８、Ｂ－ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（ＵＳ２００３／０１６２７１２、ＵＳ６，４１３，９３２）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト、ＵＳ６，７２７，２２５を参照）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭディストインテグリンドメイン（ＵＳ２００２／００４２３６８）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体または抗エフリン抗体または抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号、同第５，７２８，８１３号、同第５，９６９，１１０号、同第６，５９６，８５２号、同第６，２３２，４４７号、同第６，０５７，１２４号、及びそれらの特許ファミリーメンバー）、及び抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。追加の抗血管新生剤には、ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ、ＥＰＯ０７７０６２２）、ペガプタニブオクタナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）、アルファスタチン（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）、Ｍ－ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ，ＵＳＡ、ＵＳ５７１２２９１）、イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ，ＵＳＡ、ＵＳ５８９２１１２）、エマキサニブ（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ、ＵＳ５７９２７８３）、バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ＴＬＣ ＥＬＬ－１２（Ｅｌａｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）、酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ，ＵＳＡ）、アルファ－Ｄ１４８ Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ，ＵＳＡ）、ＣＥＰ－７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）、抗Ｖｎ Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、ＤＡＣ抗血管新生剤（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ，Ｃａｎａｄａ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＵＳＡ）、ＫＭ－２５５０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ，Ｊａｐａｎ）、ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＣＧＰ－７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ＥＰ０９７００７０）、ＡＲＧＥＮＴ技術（Ａｒｉａｄ，ＵＳＡ）、ＹＩＧＳＲ－ステルス（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）、フィブリノーゲン－Ｅ断片（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）、血管新生阻害剤（Ｔｒｉｇｅｎ，ＵＫ）、ＴＢＣ－１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、ＳＣ－２３６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ－５６７（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、マスピン（Ｓｏｓｅｉ，Ｊａｐａｎ）、２－メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶ ＡＸ，ＵＳＡ）、ＢｅｎｅＦｉｎ（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ，ＵＳＡ）、Ｔｚ－９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）、ＴＡＮ－１１２０（Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ）、ＦＲ－１１１１４２（Ｆｕｊｉｓａｗａ，Ｊａｐａｎ、ＪＰ０２２３３６１０）、血小板第４因子（ＲｅｐｌｉＧｅｎ，ＵＳＡ、ＥＰ４０７１２２）、血管内皮増殖因子アンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，ＵＳＡ）、血管新生阻害剤（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＸＬ ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）、ＸＬ ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ，ＵＳＡ及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ，ＵＳＡ）、塩酸エンザスタウリン（Ｌｉｌｌｙ，ＵＳＡ）、ＣＥＰ ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＢＣ １（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｔａｌｙ）、ｒＢＰＩ ２１及びＢＰＩ由来抗血管新生剤（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）、ＰＩ ８８（Ｐｒｏｇｅｎ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎ、Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＡＶＥ ８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）、ＡＳ １４０４（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）、ＳＧ ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ，ＵＳＡ）、エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、ＡＴＮ １６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ，ＵＳＡ）、２－メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、ＺＤ ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、ＺＤ ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＫ）、ＰＰＩ ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ，ＵＳＡ）、ＡＺＤ ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、ＡＺＤ ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）、キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ワクチン、遺伝子ベースＶＥＧＦ－２（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ，Ｃａｎａｄａ）、ＳＤＸ １０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）、ＰＸ ４７８（ＰｒｏｌＸ，ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＳＵ ６６６８（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＯＸＩ ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ，ＵＳＡ）、ｏ－グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、モツポラミンＣ（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃａｎａｄａ）、ＣＤＰ ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ）、アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、Ｅ ７８２０（Ｅｉｓａｉ，Ｊａｐａｎ）、ＣＹＣ ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＡＥ ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ，Ｃａｎａｄａ）、ワクチン、血管新生剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ，ＵＳＡ）、オグルファニド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ，ＵＳＡ）、ＨＩＦ－ｌａｌｆａ阻害剤（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）、ＣＥＰ ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６２２（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ，ＵＳＡ）、Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ，ＵＳＡ）、ＫＲ ３１３７２（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ＧＷ ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＥＨＴ ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＣＰ ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＣＰ ５６４９５９（ＯＳＩ，ＵＳＡ）、ＣＰ ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＫＲＮ ６３３（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ，Ｊａｐａｎ）、薬物送達系、眼内、２－メトキシエストラジオール、アンギネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ ５１０（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、ＡＡＬ ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ，ＵＳＡ）、腫瘍壊死因子－アルファ阻害剤、ＳＵ １１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ ５１８（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）、Ｓ－３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ，ＵＳＡ）、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）、ＧＦＢ １１６（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ及びＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＣＳ ７０６（Ｓａｎｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、コンドロイチナーゼＡＣ（ＩＢＥＸ，Ｃａｎａｄａ）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＡＧＭ １４７０（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ、Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ、及びＴＡＰ，ＵＳＡ）、ＡＧ １３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ，ＵＳＡ）、テトラチオモリブデート（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡ）、ＧＣＳ １００（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＣＶ ２４７（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ，ＵＫ）、ＣＫＤ ７３２（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、イルソグラジン（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ，Ｊａｐａｎ）、ＲＧ １３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＷＸ ３６０（Ｗｉｌｅｘ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ，ＵＳＡ）、ＲＰＩ ４６１０（Ｓｉｒｎａ，ＵＳＡ）、ヘパラナーゼ阻害剤（ＩｎＳｉｇｈｔ，Ｉｓｒａｅｌ）、ＫＬ ３１０６（Ｋｏｌｏｎ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ホーノキオール（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＺＫ ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫアンギオ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫ ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＸＭＰ ３００（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）、ＶＧＡ １１０２（Ｔａｉｓｈｏ，Ｊａｐａｎ）、ＶＥ－カドヘリン－２アンタゴニスト（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，ＵＳＡ）、Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、ＴＺ ９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）、タムスタチン（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、短縮型可溶性ＦＬＴ １（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ，ＵＳＡ）、Ｔｉｅ－２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳＡ）、及びトロンボスポンジン１阻害剤（Ａｌｌｅｇ
ｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤のさらなる例には、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、スキャッター因子としても既知）のアンタゴニストなどの増殖因子の活性を特異的に結合及び阻害する薬剤（例えば、抗体、抗原結合領域、または可溶性受容体）、ならびにその受容体であるｃ－Ｍｅｔに特異的に結合する抗体または抗原結合領域が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、オートファジー阻害剤である。オートファジー阻害剤には、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、ならびにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、（オートファジーに関係する）ＡＴＧ５を含むがこれらに限定されないタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、オートファジー阻害剤を含む。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗悪性腫瘍剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗悪性腫瘍剤を含む。抗悪性腫瘍剤の非限定的な例には、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンサー（ａｎｃｅｒ）、アンセスチム、アルグラビン、三酸化ヒ素、ＢＡＭ－００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロモデオキシウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブエフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ＮＩ、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－ｌａ、インターフェロンベータ－ｌｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ－ｌａ、インターフェロンガンマ－ｌｂ、インターロイキン－１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストーン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミス対合二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規の赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペントサン、ポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ－２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント（ｒａｓｂｕｒｉｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム－８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫可溶化液ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビルリジン、ジノスタチンスチマラマーまたはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、デシタビン、デキサアミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン－２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ－２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮性ムチン－イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィン、ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、サリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス黒色腫細胞可溶化物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の追加の例には、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））；トレメリムマブ；ガリキシマブ；ニボルマブ、ＢＭＳ－９３６５５８（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））としても既知；ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））；アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））；ＡＭＰ２２４；ＢＭＳ－９３６５５９；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても既知；ＭＥＤＩ－５７０；ＡＭＧ５５７；ＭＧＡ２７１；ＩＭＰ３２１；ＢＭＳ－６６３５１３；ＰＦ－０５０８２５６６；ＣＤＸ－１１２７；抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）；ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ；アタシセプト；ＣＰ－８７０８９３；ルカツムマブ；ダセツズマブ；ムロモナブ－ＣＤ３；イピルムマブ；ＭＥＤＩ４７３６（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＡＭＰ ２２４；アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））；アド－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））；アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））；カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））；セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））；ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））；ダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））；デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標））；エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））；エファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン（登録商標））；インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））；モタビズマブ（Ｎｕｍａｘ（登録商標））；ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））；オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））；オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））；オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））；パリビズマブ（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））；ラキシバクマブ（Ａｂｔｈｒａｘ（登録商標））；トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））；トシツモマブ；トシツモマブ－ｉ－１３１；トシツモマブ及びトシツモマブ－ｉ－１３１（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））；ＡＭＧ １０２；ＡＭＧ ３８６；ＡＭＧ ４７９；ＡＭＧ ６５５；ＡＭＧ ７０６；ＡＭＧ ７４５；及びＡＭＧ９５１が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物との併用療法で使用される追加の化合物は、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、アベマシクリブ、パルボシクリブ、またはリボシクリブ）、ＫＲＡＳ：ＧＤＰ Ｇ１２Ｃ阻害剤（例えば、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ １２５７）または他の変異体Ｒａｓ：ＧＤＰ阻害剤、ＫＲＡＳ：ＧＴＰ Ｇ１２Ｃ阻害剤または他の変異体Ｒａｓ：ＧＴＰ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤（例えば、レファメチニブ、セルメチニブ、トラメチニブ、またはコビメチニブ）、ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４６３０）、ＥＲＫ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物との併用療法で使用される追加の化合物は、ＡＢＴ－７３７、ＡＴ－７５１９、カルフィルゾミブ、コビメチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドキソルビシン、ＧＳＫ－３４３、ＪＱ１、ＭＬＮ－７２４３、ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２、パクリタキセル、パルボシクリブ、及びボラセルチブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物との併用療法で使用される追加の化合物は、ネラチニブ、アセチニブ、及びリバーシンからなる群から選択される。
本明細書に記載の化合物は、治療される状態に応じて、本明細書に開示される薬剤または他の好適な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は、本明細書に記載されるような他の療法と同時投与される。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時にまたは別個に投与され得る。この組み合わせての投与は、同じ剤形での２つの薬剤の同時投与、別個の剤形での同時投与、及び別個の投与を含み得る。すなわち、本明細書に記載の化合物及び本明細書に記載の任意の薬剤は、同じ剤形に一緒に製剤化され、同時に投与することができる。あるいは、本発明の化合物及び本明細書に記載の任意の療法は、同時に投与することができ、両方の薬剤は、別個の製剤で存在する。別の代替法では、本開示の化合物を投与し、続いて本明細書に記載の任意の療法を投与することができ、その逆も可能である。別個の投与プロトコルのいくつかの実施形態では、本発明の化合物及び本明細書に記載の任意の療法は、数分間隔、または数時間間隔、または数日間隔で投与される。
いくつかの実施形態では、組み合わせ治療レジメンは、２つの治療剤、本発明の化合物を１つと、本明細書に記載の治療剤から選択される第２の治療剤とを用いる。いくつかの実施形態では、組み合わせ治療レジメンは、３つの治療剤、本発明の化合物を１つと、本明細書に記載の治療剤から選択される２つの治療剤とを用いる。いくつかの実施形態では、組み合わせ治療レジメンは、４つ以上の治療剤、本発明の化合物を１つと、本明細書に記載の治療剤から選択される３つの治療剤とを用いる。
本明細書に記載の方法のいずれかのいくつかの実施形態では、第１の療法（例えば、本発明の化合物）及び１つ以上の追加の療法は、いずれかの順序で同時にまたは連続して投与される。第１の治療剤は、１つ以上の追加の療法の直前もしくは直後、または前後最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、最大１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、または前後最大１～７、１～１４、１～２１、もしくは１～３０日目に投与される。
本発明はまた、（ａ）本明細書に記載の薬剤（例えば、本発明の化合物）を含む医薬組成物と、（ｂ）本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実施するための説明書が挿入されたパッケージと、を含むキットを特徴とする。いくつかの実施形態では、キットは、（ａ）本明細書に記載の薬剤（例えば、本発明の化合物）を含む医薬組成物と、（ｂ）１つ以上の追加の療法（例えば、非薬物治療または治療剤）と、（ｃ）本明細書に記載の方法のうちのいずれかを実施するための説明書が挿入されたパッケージと、を含む。
本発明の一態様は、別個に投与され得る医薬的に活性な化合物の組み合わせを用いた疾患またはそれに関連する症状の治療を企図するため、本発明は、キットの形態で別個の医薬組成物を組み合わせることにさらに関する。キットは、２つの別個の医薬組成物、すなわち本発明の化合物と、１つ以上の追加の療法とを含み得る。キットは、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットなどの別個の組成物を収容するための容器を含み得る。容器の追加の例には、注射器、箱、及び袋が挙げられる。いくつかの実施形態では、キットは、別個の成分を使用するための指示書を備え得る。キットの形態は、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の成分の滴定が処方医療従事者によって所望される場合に、特に有利である。
この併用療法の項では、明示的に記載されているかどうかにかかわらず、記載されている薬剤のすべての参考文献が参照により組み込まれる。
本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨及び／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。
以下の実施例及び本明細書の他の場所において使用されている定義は、以下のとおりである。
Figure 2022522777000092
実施例１．２－メチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522777000093
 工程１
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の４－クロロ－２－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬＤＡ（２Ｍ、１．３０ｍＬ）を、Ｎ２下、－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＩ２（５６７．２８μＬ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌した。次いで、混合物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をＥｔＯＡｃで粉砕して、４－クロロ－６－ヨード－２－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（５４０ｍｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ５ＣｌＩＮ２Ｓについての計算値：３１０．９、実測値３１１．０。
工程２
１－ブタノール（１０ｍＬ）中の４－クロロ－６－ヨード－２－メチル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン（２９２ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（４４８μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。ＤＣＭで抽出した後、組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ヨード－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３７０ｍｇ、収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
トルエン（９ｍＬ）中の６－ヨード－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、４３１μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２１３ｍｇ、６９０μｍｏｌ）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（３６６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（パラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン、５０ｍｇ、４３μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－メチル－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓについての計算値：５１９．２、実測値５１９．３。
工程４
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－メチル－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、９６μｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）に溶解した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－メチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンモノホルメート（２３ｍｇ、収率５１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｓについての計算値：４１９．１、実測値４１９．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．２３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．６９－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），２．３５－２．３１（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２．２－メトキシ－１－［４－（２－メチル－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－イル］エタン－１－オンの合成
Figure 2022522777000094
 工程１
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の２－メトキシアセチルクロリド（２μＬ、２０μｍｏｌ）及び２－メチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１１ｍｇ、２６μｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１５μＬ、１０５μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで、水に注ぎ入れた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－メトキシ－１－［４－［２－メチル－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］エタノンモノホルメート（３ｍｇ、収率２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓについての計算値：４９１．２、実測値：４９１．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．３９（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．１７（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３９（ｍ，３Ｈ），２．７４－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522777000095
 工程１
ＤＭＥ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－ブロモ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３０ｍｇ、７２μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３３ｍｇ、１０８μｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１５ｍｇ、１４４μｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（パラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン、８ｍｇ、７μｍｏｌ）を添加した。混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値：５２０．２、実測値５２０．３。
工程２
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、３８μｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（６ｍｇ、収率３９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｓについての計算値：４２０．１、実測値４２０．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．２７（ｓ，１Ｈ）７．６５（ｓ，１Ｈ）６．９４（ｓ，２Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）６．２６（ｓ，１Ｈ）５．４７（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）３．７９（ｓ，２Ｈ）３．４１（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，２Ｈ）２．８３（ｓ，２Ｈ）１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４．１－［４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－イル］－２－メトキシエタン－１－オンの合成
Figure 2022522777000096
 工程１
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－メトキシ酢酸（６μＬ、７３μｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（１８ｍｇ、９２μｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１０ｍｇ、７７μｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＩＰＥＡ（８０μＬ、４６２μｍｏｌ）及びＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３２ｍｇ、７７μｍｏｌ）を、上記の混合物に０℃で添加した。反応物を２５℃で３時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、混合物を水に注ぎ入れた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１－［４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］－２－メトキシ－エタノン（７ｍｇ、収率１８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値：４９２．２、実測値４９２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．２６（ｓ，１Ｈ）７．８８－８．００（ｍ，１Ｈ）７．７２（ｓ，１Ｈ）６．８６（ｓ，２Ｈ）６．７３（ｓ，１Ｈ）６．１９（ｓ，１Ｈ）５．３９－５．４９（ｍ，１Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）４．１０－４．２０（ｍ，４Ｈ）３．７０（ｓ，２Ｈ）３．３４（ｓ，３Ｈ）２．５５－２．６５（ｍ，３Ｈ）１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５．トランス－１－（２－メチル－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロヘキサン－１，４－ジオールの合成
Figure 2022522777000097
 工程１
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－ヨード－２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５２０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、５３８μＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、水に注ぎ入れ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、２－メチル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（３９０ｍｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ３Ｓについての計算値：３３８．０９、実測値；３３８．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．９４－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１００ｍｇ、２９６μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１．１９ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。次いで、得られた混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．１９ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサノン（７４４μＬ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで水に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃで抽出した後、組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、シス－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－メチル－４－（（（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロヘキサノール（８０ｍｇ、収率４８％）及びトランス－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－メチル－４－（（（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロヘキサノール（３０ｍｇ、収率１８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３９Ｆ３Ｎ３Ｏ２ＳＳｉについての計算値：５６６．２、実測値５６６．３。
工程３
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のシス－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－メチル－４－（（（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロヘキサノール（１１６ｍｇ、２０５．０３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ（１Ｍ、２．０５ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、シス－１－（２－メチル－４－（（（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロヘキサン－１，４－ジオール（３３ｍｇ、収率３６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓについての計算値：４５２．２、実測値４５２．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．７５（ｓ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．４６－７．５３（ｍ，２Ｈ）７．０７（ｓ，１Ｈ）５．６４（ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）３．６３－３．７４（ｍ，１Ｈ）２．４３（ｓ，３Ｈ）１．９０－２．０８（ｍ，４Ｈ）１．７６－１．８８（ｍ，４Ｈ）１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６．シス－１－（２－メチル－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロヘキサン－１，４－ジオールの合成
Figure 2022522777000098
 工程１
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のトランス－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（２－メチル－４－（（（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロヘキサノール（５０ｍｇ、８８μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１Ｍ、８８４μＬ、８８４μｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、トランス－１－（２－メチル－４－（（（Ｒ）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロヘキサン－１，４－ジオール（７ｍｇ、収率１９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓについての計算値：４５２．１５、実測値４５２．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．７７（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，１Ｈ）７．４８－７．５５（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）５．６６（ｑ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，１Ｈ）４．０１（ｓ，１Ｈ）２．４５（ｓ，３Ｈ）２．２７－２．３６（ｍ，２Ｈ）１．９８－２．０９（ｍ，２Ｈ）１．８１（ｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ，２Ｈ）１．６３－１．７４（ｍ，５Ｈ）。
実施例７．１－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロヘキサン－１，４－ジオールの合成
Figure 2022522777000099
 工程１
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、－７８℃に冷却した。次いで、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、９６０μＬ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いて、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロヘキサノン（４５３μＬ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を－７８℃で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏの添加によってクエンチした。相を分離し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－（４－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロヘキサノール（１００ｍｇ、収率２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．７６（ｓ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝０．６１Ｈｚ，１Ｈ）３．８２（ｔｔ，Ｊ＝９．６１，４．８１Ｈｚ，１Ｈ）１．９５－２．０９（ｍ，４Ｈ）１．７５－１．９１（ｍ，４Ｈ）０．９３（ｓ，９Ｈ）０．１１（ｄ，Ｊ＝０．６１Ｈｚ，６Ｈ）。
工程２
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－（４－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）シクロヘキサノール（５０ｍｇ、１２５μｍｏｌ）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（３３ｍｇ、１６２μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（６５μＬ、３７５μｍｏｌ）を添加した。混合物を、密閉管中、１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、１－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－シクロヘキサノール（５０ｍｇ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ３８Ｆ３Ｎ４Ｏ２ＳＳｉについての計算値：５６７．２、実測値５６７．３。
工程３
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－シクロヘキサノール（５０ｍｇ、８８μｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、１７６μＬ、１７６μｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］シクロヘキサン－１，４－ジオール（１８ｍｇ、収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓについての計算値：４５３．１、実測値４５３．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．２２（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｓ，１Ｈ）６．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）５．４４（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）３．６１－３．７３（ｍ，１Ｈ）２．０２－２．１３（ｍ，２Ｈ）１．８９－２．００（ｍ，２Ｈ）１．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．８５，２．９３Ｈｚ，４Ｈ）１．５９（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８．６－（ピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンの合成
Figure 2022522777000100
 工程１
ｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（２００ｍｇ、８６０μｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン（１６２ｍｇ、８６０μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（４５０μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、氷水（５ｍＬ）上に注ぎ入れた。ＥｔＯＡｃで抽出した後、組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３００ｍｇ、収率９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．９１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｍ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の６－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２００ｍｇ、５１９μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１４５ｍｇ、７７８μｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（９９．８０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び［２－（２－アミノエチル）フェニル］－クロロ－パラジウムジｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（３６ｍｇ、５２μｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、１１０℃で１０時間撹拌し、室温に冷却し、氷水上に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで抽出し、組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、収率６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝７．８９（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｓ，４Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。
工程３
ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ、４Ｎ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２４４μｍｏｌ）の混合物を、２５℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、６－ピペラジン－１－イル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（８５ｍｇ、収率７８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ６についての計算値：３９１．２、実測値３９０．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），３．４１（ｓ，８Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522777000101
 工程１
６－ブロモ－４－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（１．０１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ボロン酸（１．０６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３７３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解した。水（５．０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１．４７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物をＡｒでパージした。得られた溶液を１１０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、固体を濾過により除去し、濾液を水及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛４－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（１．１４ｇ、収率８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．９１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．２０－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
工程２
ＤＭＳＯ（７．５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－｛４－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－１－アミン塩酸塩（２１２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５００μｌ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液をマイクロ波反応器で１２０℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。組み合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（４０８ｍｇ、収率１０５％、粗製）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓについての計算値：５５０．２、実測値５５０．０。
工程３
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（４０８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８．２ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて鉄粉末（２２８ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（４４４ｍｇ、収率１１９％、粗製）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値：５２０．２、実測値５２０．１。
工程４
エーテル（１．２ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（３８６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．９３ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。混合物をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１６．５ｍｇ、収率６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｓについての計算値：４２０．１、実測値４２０．０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミンの合成

Figure 2022522777000102
 工程１
ｎ－ＢｕＯＨ（６ｍＬ）中のメチル８－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、９４５μｍｏｌ）及び（Ｒ）－３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリン（２５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６５ｍＬ、９．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＴＬＣによって精製して、（Ｒ）－メチル８－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（２３０ｍｇ、収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：３８０．１、実測値３８０．２。
工程２
ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の（Ｒ）－メチル８－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（２３０ｍｇ、６０６μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（３８ｍｇ、９０９μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、ＰＨ＝３～４になるまでＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を添加した。水相をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、（Ｒ）－８－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（２２０ｍｇ、収率７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．２９（ｓ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，２Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）５．２６（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ）１．６０（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－８－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、２７３μｍｏｌ）及び１－メチルピペラジン（４５．５５μＬ、４１０．６１μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３８μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（２４４ｕＬ、８２１μｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－（８－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン（２０ｍｇ、収率１６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ７Ｏについての計算値：４４８．２、実測値４４８．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．１３（ｓ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝４．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝４．７７Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ，２Ｈ）６．７９（ｓ，１Ｈ）５．３０（ｑ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ，１Ｈ）４．１９（ｓ，２Ｈ）３．８２（ｓ，２Ｈ）２．５４（ｓ，４Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）１．６１（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンの合成
Figure 2022522777000103
 工程１
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、１７９μｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ、１７９μｍｏｌ、１０重量％）を添加した。混合物をＨ２下、２０℃で２時間撹拌し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、収率７７％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：５０５．２、実測値５０５．１。
工程２
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６５ｍｇ、１２８μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２下で２５℃で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣ Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（４－ピペリジル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４０ｍｇ、収率７６％）によって精製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ６についての計算値：４０５．２、実測値４０５．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），５．３９－５．２４（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．０６（ｍ，３Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１２．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンの合成
Figure 2022522777000104
 工程１
ｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４５０ｕＬ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（２８９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、２５℃で３時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－ブロモ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３３０ｍｇ、収率６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－ブロモ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３３０ｍｇ、８２４μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３８２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（７００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（パラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン、４７ｍｇ、４１μｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を、Ｎ２下、１１０℃で８時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、収率６２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，８Ｈ）
工程３
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、７９μｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２ｍＬ）に添加した。混合物を、Ｎ２下で２５℃で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（８０ｍｇ、収率９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ６についての計算値：４０３．２、実測値４０３．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（ピペリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンの合成

Figure 2022522777000105
 工程１
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（６５ｍｇ、１６１．５２μｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６７μＬ、４８４μｍｏｌ）及び塩化アセチル（９ｕＬ、１２９μｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、Ｎ２下、２５℃で１時間撹拌し、次いで、水に注ぎ入れた。ＤＣＭで抽出した後、組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１－［４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］エタノン（３２ｍｇ、収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値：４４５．２、実測値４４５．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２８．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－（メチルアミノメチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンの合成

Figure 2022522777000106
 工程１
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－カルボン酸（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（４６８μＬ、１．５８ｍｍｏｌ）、１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－メタンアミン（３１７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７３２μＬ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＴＬＣによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ２－ジメチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－カルボキサミド（３１０ｍｇ、収率５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．８０－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．６６（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．５８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ２－ジメチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（２２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－［［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］メチル］－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５０ｍｇ、収率５１％）を得た。
工程３
ｔ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－［［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］メチル］－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２５ｍｇ、５０μｍｏｌ）の混合物に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ、５．０μｍｏｌ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、室温で１２時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－（メチルアミノメチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（４ｍｇ、収率２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２２Ｆ３Ｎ６についての計算値：３７９．２、実測値３７９．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．０１－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２９．［８－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－６－クロロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522777000107
 工程１
ＤＭＥ（１２ｍＬ）中の３，５－ジクロロピラジン－２－アミン（５００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、メチル３－ブロモ－２－オキソ－プロパノエート（３９０μＬ、３．６６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で一度に添加した。混合物を、１００℃に加熱し、１４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、メチル６，８－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレートＨＢｒ塩（３５０ｍｇ、収率３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．６９－８．７０（ｍ，１Ｈ），８．６１－８．６２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。
工程２
ｎ－ＢｕＯＨ（７ｍＬ）中のメチル６，８－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレートＨＢｒ塩（３４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（２１２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（７２５μＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃に加熱し、１時間撹拌し、冷却し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、８－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－６－クロロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、収率９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
モルホリン（２ｍＬ）中のメチル８－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－６－クロロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（５０ｍｇ、１２１μｍｏｌ）の混合物を、９０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［８－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－６－クロロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－モルホリノ－メタノン（１７ｍｇ、収率３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４６９．１４、実測値：４６９．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，６Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３０．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－メトキシ－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］－［１，２，４］トリアジン－４－アミンの合成
Figure 2022522777000108
 工程１
ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（８２８ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．４１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、８０℃に加熱し、１．５時間撹拌し、次いで、冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－ブロモ－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］－トリアジン－４－アミン（１．１ｇ、収率６６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＦ３Ｎ５についての計算値：４１４．０５、実測値４１４．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９３－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－ブロモ－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］－トリアジン－４－アミン（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（６１３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２の雰囲気下で、ＡｃＯＫ（４７４ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、３５３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１５０ｍｇ、収率１４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２８ＢＦ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４６２．２２、実測値４６２．１。
工程３
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（６１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びヒドロキシアミン塩酸塩（５３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の雰囲気下で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－オール（４０ｍｇ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ５Ｏについての計算値：３５２．１３、実測値３５２．０。
工程４
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－オール（３０ｍｇ、８５μｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３１ｍｇ、９４μｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で１２分間撹拌した。ＭｅＩ（５．３μＬ、８５μｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－メトキシ－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］－［１，２，４］トリアジン－４－アミン（９ｍｇ、収率２９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏについての計算値：３６６．１５、実測値３６６．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５３－５．４６（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．２３（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３１．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－メトキシ－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］－［１，２，４］トリアジン－４－アミンの合成

Figure 2022522777000109
 工程１
ｔ－ＢｕＯＨ（４ｍＬ）中の４－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（２２８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６２ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃に加熱し、クリンプバイアル中で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸（４０ｍｇ、収率１１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓについての計算値：３８３．１、実測値３８３．１。
工程２
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸（３０ｍｇ、７８μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４１μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｔ３Ｐ（４７μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びモルホリン（７．６μＬ、８６μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（１０．６ｍｇ、収率３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値：４５２．１、実測値４５２．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），５．４４－５．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，８Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３２．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成

Figure 2022522777000110
 工程１
ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２０ｍｇ、４５μｍｏｌ）の混合物に、１０重量％のＰｄ炭素（２０ｍｇ、４５μｍｏｌ）を添加した。混合物を、４０℃に加熱し、Ｈ２の雰囲気下で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（テトラヒドロフラン－３－イルメチル）ピロロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン（５ｍｇ、収率２７％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏについての計算値：４０６．２、実測値４０６．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８６－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３３．［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2022522777000111
 工程１
１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－メタンアミンを、アゼチジン－３－オールで置換されたことを除いて、［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノンを、４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ２－ジメチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－カルボキサミドと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４３５．２、実測値４３５．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），５．６０－５．５３（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔｔ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
表１に示す以下の実施例６９～７２を、実施例３３と同様の様式で合成した。

Figure 2022522777000112
実施例３４．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－（モルホリノメチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンの合成
Figure 2022522777000113
 工程１
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－モルホリノ－メタノン（２０ｍｇ、４５μｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（１．７ｍｇ、４５μｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を、０℃で２時間撹拌し、次いで、室温でのＨ２Ｏ（１ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－（モルホリノメチル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３．３ｍｇ、収率１６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値：４３５．２、実測値４３５．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，６Ｈ），２．６８（ｓ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３５．（Ｒ）－１－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）シクロブタン－１，３－ジオールの合成

Figure 2022522777000114
 工程１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－２－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（７００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ－ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（１．７０ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで３－（ベンジルオキシ）シクロブタノン（７５１ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－７８℃でさらに３０分間撹拌した。混合物を氷Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（ベンジルオキシ）－１－（４－クロロ－２－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）シクロブタノール（１７０ｍｇ、収率１５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＮ３Ｏ２についての計算値３４４．１１、実測値３４４．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４０－７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８２（五重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，６．８，２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．５５（ｍ，５Ｈ）。
工程２
６－ブロモ－４－クロロ－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジンを、３－（ベンジルオキシ）－１－（４－クロロ－２－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）シクロブタノールで置換されたことを除いて、（Ｒ）－１－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－３－（ベンジルオキシ）シクロブタノールを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－ブロモ－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］－トリアジン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：５１２．２２、実測値：５１２．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．３８－７．２８（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４６－６．４１（ｍ，２Ｈ），５．６１－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．３９－５．２８（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．９２－３．７７（ｍ，３Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－３－（ベンジルオキシ）シクロブタノール（５９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２でパージし、Ｐｄ（ＯＨ）２（３２．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージし、Ｈ２の雰囲気下、４０℃で１２時間（４０ｐｓｉ）撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（５０ｍＬ×１０）で洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－１－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）シクロブタン－１，３－ジオール（２０ｍｇ、収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４２２．１７、実測値４２２．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４７－６．４１（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１４－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０３－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３６．（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピロロクロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2022522777000115
 工程１
１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－メタンアミンを、Ｎ－メチルピペラジンで置換されたことを除いて、（Ｒ）－（４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－２－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノンを、４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ２－ジメチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－カルボキサミドと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２７Ｆ３Ｎ７Ｏについての計算値：４６２．２、実測値４６２．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．４２－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，４Ｈ），２．６７（ｓ，４Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３７．［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２，７－ジメチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノンの合成
Figure 2022522777000116
 工程１
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４－クロロ－２－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ、６０％の油中分散液（１．４３ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、塩化ベンゼンスルホニル（３．９７ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温に加温し、９０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７－（ベンゼンスルホニル）－４－クロロ－２－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（６．９ｇ、収率９４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏ２Ｓについての計算値：３０８．０２、実測値３０８．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．１４－８．２２（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７６３－７．７２（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）。
工程２
ヘプタン中のＬＤＡの２Ｍ溶液（４．０６ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の７－（ベンゼンスルホニル）－４－クロロ－２－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１，２－ジブロモ－１，１，２，２－テトラクロロ－エタン（１．１７ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７－（ベンゼンスルホニル）－６－ブロモ－４－クロロ－２－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１．１ｇ、収率８８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＣｌＮ３Ｏ２Ｓについての計算値：３８５．９３、３８７．９３、実測値３８６．０、３８７．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．１２－８．２６（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．６６（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ）。
工程３
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７－（ベンゼンスルホニル）－６－ブロモ－４－クロロ－２－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（８５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．２３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－４－クロロ－２－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ、収率２８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ６ＢｒＣｌＮ３についての計算値：２４５．９４、２４７．９３、実測値２４６．０、２４８．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．６３（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）。
工程４
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－２－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨ、６０％油中分散液（３４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでヨードメタン（１０６μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、３０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣによって精製して、６－ブロモ－４－クロロ－２，７－ジメチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１８０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ８ＢｒＣｌＮ３についての計算値：２５９．９５、２６１．９５、実測値２６０．０、２６２．０。
工程５
ｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－２，７－ジメチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（１４１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（８０２μＬ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、クリンプバイアル中で１４０℃に加熱し、１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－ブロモ－２，７－ジメチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１８０ｍｇ、収率９１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＦ３Ｎ５についての計算値：４２８．０６、４３０．０６、実測値４２８．０、４３０．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程６
１－メチルピペラジン（２ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－ブロモ－２，７－ジメチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２の雰囲気下で、Ｍｏ（ＣＯ）６（４４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１１７μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、マイクロ波照射下で、１１０℃に加熱し、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２，７－ジメチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－（４－メチルピペラジン－１－イル）メタノン（１６ｍｇ、収率８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２９Ｆ３Ｎ７Ｏについての計算値：４７６．２３、実測値４７６．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．５７－５．３６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，４Ｈ），２．５３－２．４２（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３８．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－メチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン及びＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－メチル－６－（４－ピペリジル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522777000117
 工程１
ｎ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（２６９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（８８３μＬ、５．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、クリンプバイアル中で１３５℃に加熱し、１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－ブロモ－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２５０ｍｇ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１６ＢｒＦ３Ｎ５についての計算値：４１４．０、４１６．０５、実測値４１３．９、４１５．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），５．４７－５．３７（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．１７（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）及びＤＭＥ（１０ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－ブロモ－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２２４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（パラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン、５６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１５４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２（３回）で脱気した。混合物を、８５℃に加熱し、２時間撹拌し、次いで、溶媒を、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、収率９６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３２Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：５１７．２、実測値５１７．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３４（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２２－５．０９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）。
工程３
ＭｅＯＨ中の４ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－メチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１１０ｍｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ６についての計算値：４１７．２、実測値４１７．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．４６－５．３４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４
ｔ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－メチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び１０重量％のＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の混合物を脱気し、Ｈ２（３回）でパージした。混合物を、５０℃に加熱し、Ｈ２の雰囲気下で、４時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－メチル－６－（４－ピペリジル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１０ｍｇ、収率４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ６についての計算値：４１９．２、実測値４１９．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．２２－６．０５（ｍ，１Ｈ），５．８７－５．６１（ｍ，１Ｈ），５．４８－５．２５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，４Ｈ），３．４７－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．８２（ｍ，３Ｈ），２．１４－２．００（ｍ，２Ｈ），２．００－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例３９．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－メチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522777000118
 工程１
６－ブロモ－４－クロロ－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンを、６－ブロモ－２，４－ジクロロ－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンで置換されたことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－ブロモ－２－クロロ－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－ブロモ－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＣｌＦ３Ｎ５についての計算値：４４８．０、実測値４４８．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．４７－５．３６（ｍ，１Ｈ），５．３２－５．１９（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－ブロモ－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－クロロ－２－クロロ－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンで置換されたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３１ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：５５１．２、実測値５５１．１。
工程３
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－クロロ－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートで置換されたことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－メチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－メチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６についての計算値：４５１．２、実測値４５１．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．４７－５．３７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５１－２．４３（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４０．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－メチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成

Figure 2022522777000119
 工程１
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－［５－［１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルアミノ）エチル］－２－チエニル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＭｅＯＨ中の４ＭのＨＣｌ（５５５μＬ、２．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ中のＮａＯＨの滴加によって、ｐＨが約８になるまで調整した。溶媒を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：５；６ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［［２－［５－（１－アミノエチル）－２－チエニル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．２５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１６－７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３３－１．４１（ｍ，９Ｈ）。
工程２
ｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－［５－（１－アミノエチル）－２－チエニル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（３３７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（７０６μＬ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃に加熱し、２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（３ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－［５－［１－［（６－ブロモ－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ］エチル］－２－チエニル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．３５ｇ、収率７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．８７－５．８９（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），４．５４－４．５８（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｍ，９Ｈ）。
工程３
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（パラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン、１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の雰囲気下で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［２－［５－［１－［（６－ブロモ－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）アミノ］エチル］－２－チエニル］フェニル］メチル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（６７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（１８０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を、１００℃に加熱し、３時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（２ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（１ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－［５－［２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］フェニル］－２－チエニル］エチルアミノ］－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（０．０８ｇ、収率６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．５１－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０１－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．４０－５．４３３（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．０６－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４４－２．５１（ｍ，４Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３８－１．４９（ｍ，１８Ｈ）。
工程４
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［１－［５－［２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］－２－チエニル］エチルアミノ］－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートで置換されたことを除いて、２－メチル－Ｎ－［１－［５－［２－（メチルアミノメチル）フェニル］－２－チエニル］エチル］－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－メチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３１Ｎ６Ｓについての計算値：４５９．２３、実測値４５９．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．９９（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．９１－５．９６（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４１．［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522777000120
 工程１
１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－メタンアミンを、モルホリンで置換されたことを除いて、［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］モルホリノ－メタノンを、４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ２－ジメチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－カルボキサミドと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４４９．２、実測値４４９．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．６９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．５３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．６７（ｍ，８Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４２．［７－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522777000121
 工程１
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の７－メチルスルファニルチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸（７００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．６１ｍＬ、９．２４ｍｍｏｌ）、モルホリン（８１３μＬ、９．２４ｍｍｏｌ）、及びＴ３Ｐ（５．５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（７－メチルスルファニルチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－モルホリノ－メタノン（４００ｍｇ、収率４４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１３Ｎ４Ｏ２Ｓ２についての計算値：２９７．０４、実測値２９７．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．０１－８．９９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，６Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）。
工程２
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の（７－メチルスルファニルチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－モルホリノ－メタノン（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の塩化スルフリル（３３７μＬ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を用いて、ｐＨを約７になるまで調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ＋５ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮して、（７－クロロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－モルホリノ－メタノン（２２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮ４Ｏ２Ｓについての計算値：２８５．０１、実測値２８５．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．１３－９．１１（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，７Ｈ）。
工程３
（１，４－ジクロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６－イル）－モルホリノ－メタノンを、（７－クロロチアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル）－モルホリノ－メタノンで置換されたことを除いて、［７－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン－２－イル］－モルホリノ－メタノンを、［１－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］－４－クロロ－５，７－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］ピリダジン－６－イル］－モルホリノ－メタノンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ６Ｏ２Ｓについての計算値：４５３．１２、実測値４５３．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．３９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．６０－５．５１（ｍ，１Ｈ），４．５７－４．４８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），２．０３（ｓ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４３．１－［４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピペラジン－１－イル］エタノンの合成
Figure 2022522777000122
 工程１
ｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（８８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２２５μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃に加熱し、１時間撹拌し、次いで氷Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－ブロモ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１００ｍｇ、収率５８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．７９－６．７８（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．４６－５．４４（ｍ，１Ｈ），５．４４－５．４２（ｓ，１Ｈ），５．３２－５．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－ブロモ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びピペラジン－１－イルエタノン（９０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２の雰囲気下で、ｔ－ＢｕＯＮａ（３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び［２－（２－アミノエチル）フェニル］－クロロ－パラジウム；ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１２ｍｇ、１８μｍｏｌ）を、室温で添加した。混合物を、１１０℃に加熱し、１０時間撹拌し、次いで氷Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１－［４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピペラジン－１－イル］エタノン（５ｍｇ、収率６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ７Ｏについての計算値：４４８．２、実測値４４８．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），５．３８－５．３１（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５９（ｓ，４Ｈ），３．０５－３．０３（ｓ，２Ｈ），２．９９－２．９８（ｓ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４４．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－メトキシ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンの合成
Figure 2022522777000123
 工程１
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－ブロモ－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－ブロモ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンで置換されたことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル）－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２６ＢＦ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４４８．２１、実測値４４８．１。
工程２
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンで置換されたことを除いて、４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－オールを、４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－オールと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ５Ｏについての計算値：３３８．１２、実測値３３８．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．９３（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５３－５．４４（ｍ，１Ｈ），５．２０－５．１３（ｂｒ ｍ，１Ｈ），４．７６－４．５８（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．９６－３．８２（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－オールを４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－オールで置換されたことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－メトキシ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－メトキシ－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］－［１，２，４］トリアジン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１７Ｆ３Ｎ５Ｏについての計算値：３５２．１３、実測値３５２．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４５．１－［４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピペラジン－１－イル］エテノンの合成
Figure 2022522777000124
 工程１
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－ピペラジン－１－イル－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンＨＣｌ塩（４０ｍｇ、９４μｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（３９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（７．４μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで分取ＨＰＬＣによって再精製して、１－［４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピペラジン－１－イル］エテノン（３２ｍｇ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値：４３３．２、実測値４３３．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．７１－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．１４－３．０７（ｍ，４Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４６．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522777000125
 工程１
Ｎ２の雰囲気下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－クロロ－２－メチル－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の混合物に、－７８℃で、ヘキサン中の２ＭのＬＤＡ（９７５μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＩ２（５３６ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加した。混合物を室温に加温し、３時間撹拌し、次いで、氷冷したＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－クロロ－６－ヨード－２－メチル－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン（１１０ｍｇ、収率２２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．９０（ｓ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）。
工程２
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の４－クロロ－６－ヨード－２－メチル－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（１７１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３３７μＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、クリンプバイアル中で１００℃に加熱し、６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－ヨード－２－メチル－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１５２ｍｇ、収率４９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３ＩＮ４Ｓについての計算値：４７９．０、実測値４７９．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．１２－８．０１（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－ブロモ－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－ヨード－２－メチル－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンで置換されたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートと同様の様式で合成した。
工程４
ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－７－メチル－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートで置換されたことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－メチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｓについての計算値：４３４．２、実測値４３４．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），５．４８－５．３８（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５３－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４７．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－モルホリノ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンの合成
Figure 2022522777000126
 工程１
ピペラジン－１－イルエタノンを、モルホリンで置換されたことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－モルホリノ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンを、１－［４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］ピペラジン－１－イル］エタノンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値：４０７．１７、実測値４０７．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．７１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｍ，４Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４８．［５－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－７－クロロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－モルホリノ－メタノンの合成
Figure 2022522777000127
 工程１
ＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）中の４，６－ジメトキシピリミジン－２－アミン（１０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）及びエチル３－ブロモ－２－オキソ－プロパノエート（８．０６ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ）の混合物を、クリンプバイアル中で９０℃に加熱し、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、エチル５－ヒドロキシ－７－メトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－カルボキシレート（２．７ｇ、収率１８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１２Ｎ３Ｏ４についての計算値：２３８．０７、実測値２３８．０。
工程２
トルエン中の２Ｍのトリメチルアルミニウム（３．１６ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２０ｍＬ）の混合物に、エチル５－ヒドロキシ－７－メトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－カルボキシレート（１．５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を９０℃に加熱し、１２時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いでＤＣＭに溶解し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、（５－ヒドロキシ－７－メトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）－モルホリノ－メタノン（４００ｍｇ、収率２３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１５Ｎ４Ｏ４についての計算値：２７９．１、実測値２７９．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．８６（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），３．８６－３．６０（ｍ，１１Ｈ）。
工程３
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の（５－ヒドロキシ－７－メトキシ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）－モルホリノ－メタノン（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２の雰囲気下、ＮａＩ（６４６ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＣｌ（５４７μＬ、４．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、クリンプバイアル中で９０℃に加熱し、２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及びＮａＨＳＯ３（１５０ｍｇ）を添加し、混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に懸濁し、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、（５，７－ジヒドロキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）－モルホリノ－メタノン（３６０ｍｇ、収率９５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１３Ｎ４Ｏ４についての計算値：２６５．０９、実測値２６５．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．８２（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），３．７５－３．５９（ｍ，８Ｈ）。
工程４
ＰＯＣｌ３（３ｍＬ）中の（５，７－ジヒドロキシイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）－モルホリノ－メタノン（３１０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃に加熱し、４時間撹拌し、次いで、混合物を減圧下で濃縮した。ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ８）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、（５，７－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）－モルホリノ－メタノン（７０ｍｇ、収率２０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２についての計算値：３０１．１３、実測値３０１．１。
工程５
ｎ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の（５，７－ジクロロイミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）－モルホリノ－メタノン（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（５２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４０５μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１００℃に加熱し、８時間撹拌し、次いで濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、［５－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－７－クロロ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－モルホリノ－メタノン（２０ｍｇ、収率１８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４６９．１３、実測値４６９．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４９．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522777000128
 工程１
トルエン（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（１．０１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ボロン酸（１．０６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｒの雰囲気下で、Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１．４７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＡｒで１５分間パージし、次いで、Ｐｈ３Ｐ（３７３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃に加熱し、一晩撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いプラグを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛４－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（１．１４ｇ、収率８０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＮ３Ｏ２Ｓについての計算値：３５１．０８、実測値３４９．８５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．９１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．２０－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
工程２
２，４－ジクロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピンを、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛４－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートで置換されたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートを、２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。生成物を、次の工程で直接使用した。
工程３
２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートで置換されたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル－［（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値：５１９．１９、実測値５２０．１０。
工程４
Ｅｔ２Ｏ（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（３８６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（０．９３ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＨ２Ｏに注ぎ入れ、１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨを約７に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミン（１７ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｓについての計算値：４１９．１４、実測値４２０．０４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５０．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンの合成
Figure 2022522777000129
 工程１
２，４－ジクロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピンを、エチル４－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－カルボキシレートで置換されたことを除いて、エチル４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］ピリアジン－６－カルボキシレートを、２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ４についての計算値：４２３．１２、実測値４２４．２０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７５－５．６４（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
ＴＨＦ（８．３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８．３ｍＬ）中の４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－カルボキシレート（６６５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７９ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で濃縮して、４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－エチル］アミノ｝ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－カルボン酸（６４０ｍｇ、収率１００％）をリチウム塩として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ５Ｏ４についての計算値：３９５．０８、実測値３９６．１５。
工程３
ＤＭＦ（５．３ｍＬ）中の４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－カルボン酸リチウム塩（２６５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３４５μＬ、２．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（６３μＬ、０．７ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５０２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮して、６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３２０ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ４についての計算値：４６４．１４、実測値４６５．１５。約半分の物質を分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ４についての計算値：４６４．１４、実測値４６３．１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．６０（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．５５（ｍ，８Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４
２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンを、６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンで置換されたことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４３４．１７、実測値４３５．２２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．５４（ｍ，８Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５１．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522777000130
 工程１
２，４－ジクロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピンを、２，４－ジクロロ－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸で置換されたことを除いて、２－クロロ－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸を、２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ４についての計算値：４２９．０５、実測値４２９．９５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１２．０２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．４３－８．２９（ｍ，３Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．６０－５．４５（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－カルボン酸リチウム塩を、２－クロロ－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸で置換されたことを除いて、２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ４についての計算値：４９８．１０、実測値４９９．１２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１１．８８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．６９－５．３１（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，４Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンを、２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンで置換されたことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－（モルホリン－４－カルボニル）－５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４６８．１３、実測値４６９．１３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１１．８８（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７９－６．６９（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），５．３４－５．２０（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．６１（ｍ，８Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５２．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミンの合成
Figure 2022522777000131
 工程１
２，４－ジクロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピンを、２－ブロモ－７－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンで置換されたことを除いて、２－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミンを、２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１１ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４２９．００、実測値４２９．７０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．８８－８．７８（ｍ，２Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３６－５．２３（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の２－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（７０７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＮ－Ｂｏｃ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（５３４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＡｒでパージした混合物に、Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）中のＣｓＦ（４９９ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＡｒでさらに１５分間パージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、６０ｍｇ、８２μｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（６０２ｍｇ、収率６９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ４についての計算値：５３２．２０、実測値５３３．００；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５－６．５３（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３３－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．４９（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．５６（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程３
２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートで置換されたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：５０２．２３、実測値５０３．０５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６０－６．５２（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６３－５．５６（ｍ，２Ｈ），４．９２－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．７２－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程４
ＤＣＭ（８．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（７－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（５６４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び、１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（３．７ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をＨ２ＯとＤＣＭ混合物との間で分配した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、水層をＤＣＭ（２回）及びＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（３：１、ｖ／ｖ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（８０ｍｇ、収率１８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ６についての計算値：４０２．１８、実測値４０３．２４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９８－４．７５（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．５６－２．５２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．００（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．６８－６．６２（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．８３（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５３．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミンの合成
Figure 2022522777000132
 工程１
２，４－ジクロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピンを、２－ブロモ－８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジンで置換されたことを除いて、２－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミンを、２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４３０．００、実測値４３０．８０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３７－８．３１（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６５－５．５２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
２－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミンを、２－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミンで置換されたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（８－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ７Ｏ４についての計算値：５３３．２０、実測値５３４．０５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．９０（ｍ，１Ｈ），５．６４－５．５５（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程３
２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（８－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートで置換されたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（８－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ７Ｏ２についての計算値：５０３．２３、実測値５０４．０５。（注記：粗生成物を精製することなく次の工程に進めた）。
工程４
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（８－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートで置換されたことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ７についての計算値：４０３．１７、実測値４０４．００；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．９１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－６．９３（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．５８（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５４．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－アミンの合成
Figure 2022522777000133
 工程１
２－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミンを、２－ブロモ－８－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジンで置換されたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［８－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル］－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２についての計算値：４０２．１１、実測値４０２．９；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．４０（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
工程２
１，４－ジオキサン（１４．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［８－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル］－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（０．４９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エタン－１－アミンＨＣｌ塩（０．３９５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９９ｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、及びｘａｎｔｐｈｏｓ（１０６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒ雰囲気下で、１００℃（余熱したブロック）に加熱し、一晩撹拌した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（８－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－６－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（６６０ｍｇ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ２６Ｈ２６Ｆ６Ｎ６Ｏ４についての計算値：６００．１９、実測値５９９．１；実測値；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．４５（ｄ，Ｊ＝１１．３，２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），４．８６－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
工程３
２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（８－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－６－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートで置換されたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（８－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－６－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ２８Ｆ６Ｎ６Ｏ２についての計算値：５７０．２２、実測値５７１．１０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．６９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７５－６．６４（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．６０（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
工程４
Ｅｔ２Ｏ（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（８－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－６－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（６０２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４－ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（３．４３ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温に加温し、一晩撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ及び１０％のＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、ｐＨを約７に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し、組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－アミン（１６３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２０Ｆ６Ｎ６についての計算値：４７０．１７、実測値４７１．１８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．３９－８．３６（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），６．８６－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７７－２．６５（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５５．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－アミンの合成
Figure 2022522777000134
 工程１
２－ブロモ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミンを、２－ブロモ－５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジンで置換されたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：３３４．１２、実測値３３５．２０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．２５－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
工程２
ｔｅｒｔ－ブチル４－［８－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル］－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛５－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートで置換されたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（８－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－６－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２７Ｆ３Ｎ６Ｏ４についての計算値：５３２．２０、実測値５３３．４５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｄ，１Ｈ），５．２２－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程３
２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートで置換されたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２９Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：５０２．２３、実測値５０３．４０。
工程４
ｔｅｒｔ－ブチル４－（８－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－６－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートで置換されたことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ６についての計算値：４０２．１８、実測値４０３．２５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９２（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４－６．７９（ｍ，１Ｈ），５．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．６９（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５６．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－アミンの合成
Figure 2022522777000135
 工程１
トルエン（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン（１．００ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及びＮ－Ｂｏｃ－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－４－ボロン酸ピナコールエステル（１．３１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）のＡｒでパージした混合物に、Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（１．４５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＡｒでさらに１５分間パージし、次いで、Ｐｈ３Ｐ（３６９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１０８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、１１０℃に加熱し、一晩撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）の短いパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレート（１．４１ｇ、収率９２％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ２Ｓについての計算値：３５０．０９；実測値３５０．８５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．１８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
工程２
ｔｅｒｔ－ブチル４－［８－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル］－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－｛４－クロロチエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル｝－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートで置換されたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（８－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－６－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓについての計算値：５４８．１７、実測値５４９．４０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．６９－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
工程３
２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートで置換されたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓについての計算値：５１８．２０、実測値５１９．０５。
工程４
ｔｅｒｔ－ブチル４－（８－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－６－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－１－カルボキシレートで置換されたことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チエノ［３，２－ｃ］ピリジン－４－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｓについての計算値：４１８．１４、実測値４１９．２１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．７１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．０５－６．９１（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７２－２．５９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例５７．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－８－（モルホリン－４－カルボニル）－９Ｈ－プリン－６－アミンの合成
Figure 2022522777000136
 工程１
ＤＭＦ（８．９ｍＬ）中の６－クロロ－９Ｈ－プリン－８－カルボン酸（３５４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（９３２μＬ、５．３５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．０２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いでＨ２Ｏを添加し、新たな沈殿物を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏで洗浄した。濾液をＥｔ２Ｏで抽出し、新たな沈殿物を濾過して、６－クロロ－８－（モルホリン－４－カルボニル）－９Ｈ－プリン（７８ｍｇ、収率１６％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮ５Ｏ２についての計算値：２６７．０５、実測値２６７．９５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１３．０７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），４．１６－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．６５（ｍ，４Ｈ）。
工程２
ＤＭＳＯ（２．７ｍＬ）中の６－クロロ－８－（モルホリン－４－カルボニル）－９Ｈ－プリン（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び３－（１－アミノエチル）－５－（トリフルオロメチル）アニリンＨＣｌ塩（７０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒでパージした。ＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５０℃に加熱し、１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ及びＥｔ２Ｏを添加し、水層をＥｔ２Ｏ（２回）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－８－（モルホリン－４－カルボニル）－９Ｈ－プリン－６－アミン（３０ｍｇ、収率２５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２０Ｆ３Ｎ７Ｏ２についての計算値：４３５．１６、実測値４３６．１７。
実施例７３．Ｒ）－（２－クロロ－６－（（１－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）フェニル）エチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－８－イル）（モルホリノ）メタノン
（Ｒ）－（２－クロロ－６－（（１－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）フェニル）エチル）アミノ）－９Ｈ－プリン－８－イル）（モルホリノ）メタノンを、実施例５７と同様の様式で合成した。
Figure 2022522777000137
実施例５８．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－メチル－２－（モルホリン－４－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－アミンの合成
Figure 2022522777000138
 工程１
ＤＭＡ（６．２５ｍＬ）中の３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（８９４ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）及びエチル４－クロロ－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（１．０５ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．５２ｍＬ、８．７６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、９０℃に加熱し、一晩撹拌した。冷却した後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、エチル４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（１．７９ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４０８．２、実測値４０８．３。
工程２
ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ（１：３：１、２１．９ｍＬ）中のエチル４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（１．７９ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３６８ｍｇ、８．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（１．８４ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：３８０．１、実測値３８０．４。
工程３
ＤＭＦ（１．７５ｍＬ）中の４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（２２．９μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２２７μＬ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－メチル－２－（モルホリン－４－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－アミン（１１ｍｇ、収率９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：４４９．２、実測値４４９．５；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ７．６２（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．００－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝３４．４Ｈｚ，７Ｈ），２．７８（ｓ，２Ｈ），２．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
表２に示す以下の実施例５９～６２を、実施例５８と同様の様式で合成した。
Figure 2022522777000139
Figure 2022522777000140
Figure 2022522777000141
Figure 2022522777000142
実施例６３．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－［２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンの合成
Figure 2022522777000143
 工程１
ＭｅＣＮ（８．１ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－２－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（１．６５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．８ｍＬ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－ブロモ－２－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（３．８ｇ）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＦ３Ｎ５についての計算値：４１３．０、実測値４１４．２。
工程２
ＤＭＥ（２．４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－ブロモ－２－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、［２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］ボロン酸（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（２８ｍｇ、２４μｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（７７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で５分間パージした。混合物を１００℃に加熱し、２時間撹拌した。冷却後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル］－２－メチル－６－［２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（６ｍｇ、収率５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ７Ｏについての計算値：４９７．２、実測値４９８．６；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．４７（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例６４．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンの合成
Figure 2022522777000144
 工程１
［２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］ボロン酸を、（２－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸で置換されたことを除いて、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（２－メトキシピリジン－３－イル）－２－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－メチル－６－［２－（モルホリン－４－イル）ピリジン－４－イル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値：４４２．２、実測値４４３．３；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．０３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，０Ｈ），７．０４－６．９４（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６５．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミンの合成
Figure 2022522777000145
 工程１
ＭｅＣＮ（１．２ｍＬ）中の４－クロロチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（２３６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４１１μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、５０℃に加熱し、５時間撹拌し、次いで、溶媒を、減圧下で濃縮して、４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓについての計算値：３８２．１、実測値３８３．４。
工程２
ＤＭＦ（２．６ｍＬ）中の４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボン酸（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びモルホリン（４５μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２７０μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ中の５０重量％のＴ３Ｐ（１９８μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－（モルホリン－４－カルボニル）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（７９ｍｇ、収率３３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓについての計算値：４５１．１、実測値４５２．４；１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，３．７Ｈｚ，４Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例８３．（Ｒ）－（４－（（１－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）（モルホリノ）メタノン
（Ｒ）－（４－（（１－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）フェニル）エチル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）（モルホリノ）メタノンを、実施例６５と同様の様式で合成した。
Figure 2022522777000146
実施例８４．（Ｒ）－（４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン
（Ｒ）－（４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メタノンを、実施例６５と同様の様式で合成した。
Figure 2022522777000147
実施例６６．４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドの合成
Figure 2022522777000148
 工程１
３－（ベンジルオキシ）シクロブタノンを、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソ－シクロヘキサンカルボキサミドで置換されたことを除いて、４－（４－クロロ－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドを、３－（ベンジルオキシ）－１－（４－クロロ－２－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）シクロブタノールと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２２ＣｌＮ４Ｏ２についての計算値：３３７．１、実測値３３７．１。
工程２
６－ブロモ－４－クロロ－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジンを、４－（４－クロロ－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）－４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドで置換されたことを除いて、４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチルアミノ］－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－６－ブロモ－２－メチル－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］－トリアジン－４－アミンと同様の様式で合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３Ｎ６Ｏ２についての計算値：５０５．２、実測値５０５．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５６－５．４９（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，１Ｈ），２．８５－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．８８－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例８５．［５－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル］－ピペラジン－１－イル－メタノン塩酸塩の合成
Figure 2022522777000149
 工程１
ｎ－ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中のエチル５，７－ジクロロイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エタンアミン（３２７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１．１２ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、Ｎ２下で、８５℃で３時間撹拌した。混合物を、水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル７－クロロ－５－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（６４０ｍｇ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２についての計算値：４１３．１、実測値：４１３．１．
工程２
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のエチル７－クロロ－５－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（６４０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４３．６ｍｇ、３１．０１μｍｏｌ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２ガスで３回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、３０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、エチル５－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（５８０ｍｇ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ２についての計算値：３７９．１、実測値：３７９．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ９．０１（ｓ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８６－７．１４（ｍ，２Ｈ）５．７３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）１．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のエチル５－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボキシレート（５８０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６２ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ溶液（Ｈ２Ｏ中の２Ｎ）でｐＨ約４まで処理し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボン酸（０．５０ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ４Ｏ２についての計算値：３４９．１、実測値３４９．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．４７（ｓ，１Ｈ）７．６５－７．５５（ｍ，２Ｈ）７．４９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１４－６．８７（ｍ，２Ｈ）５．６６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、２８５μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（５３．２ｍｇ、２８５μｍｏｌ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（２７３ｍｇ、４２８μｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２４９μＬ １．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、２５℃で１０時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）によってクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ６Ｏ３についての計算値：５１９．２、実測値５１９．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．４４（ｓ，１Ｈ）７．６３－７．５９（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｔ，Ｊ＝５５．２Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）３．９８－３．７７（ｍ，４Ｈ）３．５３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．６７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．４７（ｓ，９Ｈ）。
工程５
ｔｅｒｔ－ブチル－４－［５－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－カルボニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２３１μｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌの４Ｍ溶液（５７８μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）中で２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過して、［５－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－２－イル］－ピペラジン－１－イル－メタノン塩酸塩（６０ｍｇ、収率６１％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ６Ｏについての計算値：４１９．２、実測値：４１９．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ９．１２（ｓ，１Ｈ）８．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１４－７．００（ｍ，２Ｈ）５．７６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）４．１４－４．０８（ｍ，４Ｈ）３．４２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）１．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
表３に示す以下の実施例８６～９３を、実施例８５と同様の様式で合成した。
Figure 2022522777000150
Figure 2022522777000151
実施例９４．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）－フェニル］エチル］－２－クロロ－６－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミンの合成
Figure 2022522777000152
 工程１
エチル２，４－ジクロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－カルボキシレート（３７１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン塩酸塩（４４６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をプロパン－２－オール（１１．１ｍＬ）中に懸濁した。３分間撹拌した後、トリメチルアミン（５１７μＬ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５５℃に３時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジエチルエーテル：ＥｔＯＡｃ（１：１）の混合物で希釈し、水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーカラムによって精製して、エチル４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（（トリフルオロメチル）フェニル］－エチル］アミノ｝－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－カルボキシレート（１６４ｍｇ、収率＝２７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），５．４８－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
水酸化リチウム一水和物（２６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ及び水（８．３ｍＬ、１０：７、ｖ／ｖ）の混合物中のエチル４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－カルボキシレート（１６４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に１度に添加した。混合物を、室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、リチオ４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－エチル］アミノ｝－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－カルボキシレート（１７４ｍｇ、９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３１（ｍ，１Ｈ），５．５６－５．４２（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．３７（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
ＤＭＦ（５．２ｍＬ）中のリチオ４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－カルボキシレート（１７３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ－メチルピペラジン（６６μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＨＡＴＵ（２２７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。組み合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－６－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）ピロ－ロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（５４ｍｇ、収率＝２６％）を得た。ＬＣＭＳ ＥＳＩ）：Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ７Ｏについての正確な質量：４８１．１６；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．７ 実測値；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，２Ｈ），５．４６－５．３４（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，４Ｈ），２．３７（ｓ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．。
表４に示す以下の実施例９５～１００を、実施例９４と同様の様式で合成した。
Figure 2022522777000153
Figure 2022522777000154
実施例１０１．（２Ｅ）－３－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）プロパ－２－エン酸の合成
Figure 2022522777000155
 工程１
１，４－ジオキサン（９．８ｍＬ）中の６－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－アミン（２７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び２－（エトキシカルボニル）ビニルボロン酸ピナコールエステル（１４２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ａｒで１５分間パージした。Ｈ２Ｏ（２．８ｍＬ）中のＣｓＦ（１８２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＡｒでさらに１５分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２Ｅ）－３－（２－クロロ－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－エチル］アミノ｝ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）プロパ－２－エノエート（１５４ｍｇ、収率５３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ４についての計算値：４８３．０９；実測値４８４．３７；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７２－５．５６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２
２－クロロ－Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンを、エチル（２Ｅ）－３－（２－クロロ－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］－エチル］アミノ｝ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）プロプ－２－エノエートで置換したことを除いて、エチル（２Ｅ）－３－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－クロロ－ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）プロプ－２－エノエートを、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－２－クロロ－７－（オキソラン－３－イルメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ－ピリミド［４，５－ｄ］アゼピン－４－アミンと同様の様式で合成し、（１１９ｍｇ、収率８３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４５３．１２、実測値４５４．２０；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ９．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），５．４４－５．３１（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３
ＴＨＦ（１．１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．７ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）－３－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）プロプ－２－エノエート（１０６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｅ）－３－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－２－クロロピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル）プロパ－２－エン酸を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４２５．０９、実測値４２５．９６；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ１２．４９－１２．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），５．３６（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０２．Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－３－クロロ－７－（モルホリン－４－カルボニル）ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１－アミンの合成
Figure 2022522777000156
 工程１
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（３ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）及び２－クロロアセトアミド（１．６５ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（６．２３ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２下、２５℃で１４時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メチル１－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－４－ブロモ－ピロール－２－カルボキシレート（３．１ｇ、収率８０．７５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）４．８９（ｓ，２Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）。
工程２
ＴＨＦ（８ｍＬ）及びＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のメチル１－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）－４－ブロモ－ピロール－２－カルボキシレート（１．４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）及びｔ－ＢｕＯＮａ（１．２９ｇ、１３．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃に加熱し、１４時間撹拌した。２Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨを６に調整し、すべての固体を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＥｔＯＨで粉砕し、濾過して、７－ブロモ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，３－ジオン（１ｇ、収率８１．４２％）を得た。
工程３
ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中の７－ブロモ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１，３－ジオン（１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（５６４．３０ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、７６０．５２ｕＬ）との混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。すべての揮発物を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を使用してｐＨ＝８になるように調整した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７－ブロモ－１，３－ジクロロ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン（６５０ｍｇ、収率５５．９８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ４ＢｒＣｌ２Ｎ２についての計算値：２６４．８９、実測値：２６４．９。
工程４
ｎ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の３－［（１Ｒ）－１－アミノエチル］－５－（トリフルオロメチル）アニリン（４６０．７２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及び７－ブロモ－１，３－ジクロロ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン（６００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（８７４．８３ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ、１．１８ｍＬ）を添加した。混合物を、１１０℃に加熱し、Ｎ２下で、２時間撹拌した。水を添加し、混合物を濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、Ｎ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－ブロモ－３－クロロ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１－アミン（４００ｍｇ、収率４０．８８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｓ，１Ｈ）６．８２（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｓ，１Ｈ）６．６９（ｓ，１Ｈ）５．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）５．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）１．４８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
工程５
モルホリン（２ｍＬ）中のＮ－［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］－７－ブロモ－３－クロロ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－１－アミン（２００ｍｇ、４６１．２０ｕｍｏｌ）及びＴＥＡ（９３．３４ｍｇ、９２２．４０ｕｍｏｌ、１２８．３９ｕＬ）の混合物に、Ｍｏ（ＣＯ）６（３６．５３ｍｇ、１３８．３６ｕｍｏｌ、１８．６４ｕＬ）を添加した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３３．７５ｍｇ、４６．１２ｕｍｏｌ）を、Ｎ２下に添加した。混合物を、１００℃に加熱し、Ｎ２下で、３時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＴＬＣによって精製して、［１－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－３－クロロ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－７－イル］－モルホリノ－メタノン（１０ｍｇ、収率４．６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２についての計算値：４６８．１３、実測値：４６８．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）６．８４（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｓ，１Ｈ）６．７０（ｓ，１Ｈ）５．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）５．２６－５．３０（ｍ，１Ｈ）３．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，８Ｈ）１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１０３．（Ｒ）－（２－クロロ－６－（（１－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）フェニル）エチル）アミノ）－９－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル）（モルホリノ）メタノンの合成
（Ｒ）－（２－クロロ－６－（（１－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシエチル）フェニル）エチル）アミノ）－９－メチル－９Ｈ－プリン－８－イル）（モルホリノ）メタノンを、実施例５７と同様の様式で合成した。
Figure 2022522777000157
生物学的実施例
Ｂｏｄｉｐｙ－ＦＬ－ＧＴＰ関連アッセイ
このアッセイを使用して、定義された生化学的設定において、化合物がＫＲＡＳ－４Ｂ：ＧＤＰからＫＲＡＳ－４Ｂ：ＧＴＰのＳＯＳ１媒介性交換を阻害する効力を調べた。所与の化合物の低いＩＣ５０値は、このアッセイ設定において、ＫＲＡＳ－４Ｂ上のＳＯＳ１のグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）活性を阻害する上での、当該化合物の高い効力を示す。
試薬：ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ ＧＴＰ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｃａｔ．Ｇ１２４１１）、ＫＲＡＳ４－Ｂ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ Ｉｎｃ．，Ｃａｔ．ＣＳＲＳ０３）、ＳＯＳ１（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ Ｉｎｃ．，Ｃａｔ．ＣＳ－ＧＥ０２）、２×アッセイ緩衝液：４０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ７．５；１００ｍＭ ＮａＣｌ；２０ｍＭ ＭｇＣｌ２；０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ；０．０２％ ＮＰ－４０
アッセイ手順：試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、２０ｍＭのマスターストックを作製した。ストックを、１００％ ＤＭＳＯ中の３倍希釈系列で希釈し、１００倍化合物ストックを達成した。１μｌのスポットの各試験化合物ストックを、アッセイを実行する前に、９６ウェルアッセイプレートの２つの隣接するウェルに送達した。反応混合物の調製：以下を混合して、室温で「反応混合物」（５．７５ｍＬ ２倍交換緩衝液；３．２２ｍＬのＭｉｌｌｉＱ ｄｄＨ２Ｏ；３μＬの５ｍＭ ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ ＧＴＰ；２３０μＬの５０μＭ ＫＲＡＳ－４Ｂ；９．２０３ｍＬの総体積）を得た。反応開始：８０μＬの反応混合物を、１μＬのスポットのＤＭＳＯまたは１μＬのスポットの試験化合物のいずれかを上に列挙した濃度で含有する半面積の黒色９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ３６８６）の各ウェルにピペットした。次いで、２０μＬの１μＭのＳＯＳ１を各ウェルに添加して、反応を開始した。ＧＥＦ対照ウェルがない場合、これを１倍交換緩衝液で置き換えた。動力学的測定：反応物を、以下のプロトコル下で、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ２マイクロプレートリーダー（分子デバイス）内でモニタリングした：最初の読み取り前に５秒間の急速な環状混合；６１の読み取り値、３０秒間隔；アッセイ温度：２２℃、励起波長：４８５ｎｍ；発光波長：５１３ｎｍ。データ分析：試験化合物の存在下におけるＳＯＳ１媒介性ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ ＧＴＰ交換曲線のＶｍａｘ値を、最も希釈された試験試料カラムまたはＤＭＳＯのみの対照ウェルに正規化して、各濃度の試験化合物の活性％を得た。化合物濃度の活性％対Ｌｏｇ１０のプロットを、４パラメータロジスティックモデルへの非線形回帰によって適合させた。
Ｂｏｄｉｐｙ－ＦＬ－ＧＴＰ関連アッセイの結果を、以下の表５に示す。効力表キー：＜１μＭ＋；１～５μＭ＋＋；＞５μＭ＋＋＋。
Figure 2022522777000158
作用機序アッセイ：ＳＯＳ１ヌクレオチド交換活性の阻害
このアッセイの目的は、ＫＲＡＳのＳＯＳ１ヌクレオチド交換に対する化合物の阻害活性を特徴付けることであった。データを、ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルに基づくＩＣ５０値として報告した。
注記－以下のプロトコルは、本発明の化合物に応答した野生型ＫＲＡＳのＳＯＳ１ヌクレオチド交換活性の阻害をモニタリングするための手順を説明している。他のＫＲＡＳ変異体及びＲＡＳアイソフォームを用いてもよい。
２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０５％のＴｗｅｅｎ－２０、０．１％のＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴを含有するアッセイ緩衝液において、試験化合物の濃度系列を、３８４ウェルアッセイプレート中に２０μＬの体積で、１１回の３倍段階希釈にわたって１００μＭ～１．７ｎＭの範囲で生成した。ＳＯＳ１の精製されたタグなし触媒ドメイン（残基５６４～１０４９）を、最初に１００ｎＭの濃度のアッセイ緩衝液中に希釈し、次いで２０μＬのＳＯＳ１含有溶液を化合物プレートに直接分注した。ＳＯＳ１／化合物混合物を、室温で２０分間、オービタルシェーカー上で絶えず混合しながらインキュベートして、反応を平衡に到達させた。ＫＲＡＳ混合物を、６６．７ｎＭのａｖｉタグ付きＫＲＡＳ（残基１～１６９）、３．３３ｎＭのストレプトアビジン－Ｔｂ、及び３３３ｎＭのＥＤＡ－ＧＴＰ－ＤＹ－６４７Ｐ１をアッセイ緩衝液中に希釈することにより調製した。この混合物を、内因性ヌクレオチド交換を防ぐために、ＳＯＳ１／化合物混合物に添加する直前に調製した。次いで、５μＬのプレインキュベートしたＳＯＳ１／化合物混合物及び７．５μＬのＫＲＡＳ混合物を、３８４ウェルの少量の黒い丸底プレートに順次添加し、室温で３０分間、絶えず振とうしながらインキュベートした。時間分解蛍光を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにおいて測定した。ＤＭＳＯと１０μＭの化合物（ｉ）を、それぞれ、陰性対照と陽性対照として使用した。
Figure 2022522777000159
各化合物について、３回の反復実験を行った。データを、以下によって正規化した：（陽性対照－サンプルシグナル）／（陽性対照－陰性対照）＊１００。データを、４パラメータロジスティックフィットを使用して適合した。
ＳＯＳ１ ＴＲ－ＦＲＥＴ ＩＣ５０アッセイの結果を、以下の表６に示す。
表３キー：≦１μＭ＋；＞１μＭ＋＋。
Figure 2022522777000160
効力アッセイ：表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用した、ＳＯＳ１に対する本発明の化合物の結合親和性の測定。
ＳＰＲアッセイの目的は、センサチップ上に固定化されたＳＯＳ１触媒ドメイン（残基５６４～１０４９）への化合物の直接結合を測定することであった。データを、平衡解離定数（Ｋｄ）値として報告した。
ＧＥ Ｂｉａｃｏｒｅ ８Ｋ ＳＰＲ機器を使用して、ａｖｉタグ付きＳＯＳ１触媒ドメインタンパク質を、０．０１ＭのＨＥＰＥＳ、０．１５ＭのＮａＣｌ、及び０．０５％ｖ／ｖの界面活性剤Ｐ２０を含有するアッセイ緩衝液中のトレプトアビジンコーティングＳＰＲセンサチップ上で約６０００応答ユニット（ＲＵ）のレベルに固定化した。２％ＤＭＳＯを含有するアッセイ緩衝液において、試験化合物の濃度系列を、１０回の２倍希釈にわたって５μＭ～４．９ｎＭの範囲で生成した。各試験化合物について、後続の二重参照減算中に使用するために、別個の０μＭのサンプルを生成した。各試験化合物について連続的に、個々の希釈サンプルを固定化ＳＯＳ１タンパク質上に５０μＬ／分の流速で流し、ＳＯＳ１との会合をモニタリングした。結合した試験化合物のＳＯＳ１タンパク質からの解離を、センサ表面にアッセイ緩衝液を流し、化合物の非存在下で見られるベースラインレベルに戻る結合シグナルの減少をモニタリングすることによって、直ちにモニタリングした。これを、各系列のすべての化合物希釈について反復した。各試験化合物濃度の結合レベル応答を、会合段階の終了直前に記録し、各化合物希釈系列について生成された試験化合物濃度に対する結合応答レベルを示す二次プロットを生成した。このデータを、試験化合物とＳＯＳ１との間の可逆的な平衡１：１結合を記載するモデルに適合し、相互作用のＫｄ推定値を得た。
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用したＳＯＳ１の結果を以下の表７に示す。
表４キー：≦０．４μＭ＋；＞０．４μＭ＋＋。
Figure 2022522777000161
効力アッセイ：ｐＥＲＫ
このアッセイの目的は、細胞内のＳＯＳ１機能を阻害する試験化合物の能力を測定することである。ＳＯＳ１は、受容体型チロシンキナーゼの活性化に応答して、ＲＡＳ・ＧＤＰからＲＡＳ・ＧＴＰへの変換を触媒することにより、ＲＡＳタンパク質を活性化する。ＲＡＳの活性化は、一連の細胞シグナル伝達事象を誘発し、その結果、スレオニン２０２及びチロシン２０４（ｐＥＲＫ）でＥＲＫのリン酸化が増加する。以下に説明する手順は、ＰＣ－９細胞（ＥＧＦＲ Ｅｘ１９Ｄｅｌ）の試験化合物に応答して、細胞ｐＥＲＫのレベルを測定する。
ＰＣ－９細胞を、ＡＴＣＣにより推奨されている培地と手順を使用して、増殖及び維持した。化合物添加の前日に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレート（４０μＬ／ウェル）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で一晩増殖させた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０回３倍希釈し、最高濃度１０ｍＭで調製した。アッセイ当日に、Ｅｃｈｏ５５０液体ハンドラー（ＬａｂＣｙｔｅ）を使用して、４０ｎＬの試験化合物を細胞培養プレートの各ウェルに添加した。試験化合物の濃度を２回反復試験し、最高試験濃度は１０μＭであった。化合物添加後、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。
細胞のｐＥＲＫレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＥＲＫ１／２アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して決定した。細胞を２５μＬの溶解緩衝液中に溶解し、室温で１５分間、６００ＲＰＭで振とうした。溶解物（１０μＬ）を３８４ウェルＯｐｔｉ－ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、５μＬの受容体ミックスを添加した。プレートを１０００ＲＰＭで１分間遠心分離し、暗所で２時間インキュベートした。このインキュベーションに続いて、５μＬのドナーミックスを添加し、プレートを密封して、１０００ＲＰＭで１分間遠心分離し、混合物を室温で２時間インキュベートした。標準ＡｌｐｈａＬＩＳＡ設定を使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上でシグナルを読み取った。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
ＳＯＳ１ ｐＥＲＫ ＩＣ５０アッセイの結果を、以下の表８に示す。
表５キー：≦１μＭ＋；＞１μＭ＋＋。
Figure 2022522777000162
等価物
本発明を上記の特定の実施形態と併せて説明してきたが、それらの多くの代替、修正、及び他の変形が当業者には明らかであろう。そのようなすべての代替、修正、及び変形は、本発明の趣旨及び範囲内に含まれることが意図されている。

Claims (33)

  1. 式（Ｉ）の構造を有する化合物であって、
    Figure 2022522777000163
     式中、
    Ｑ１及びＱ２が、独立して、ＣＨまたはＮであり、
    Ｑ３、Ｑ４、及びＱ７が、独立して、ＣまたはＮであり、Ｑ３及びＱ４のうちの少なくとも１つが、Ｃであり、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ７がすべて、Ｎではなく、
    Ｑ５が、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
    Ｑ６が、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ－Ｃ１－６アルキル、Ｎ－Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｎ－（３～７員シクロアルキル）、Ｎ－（３～７員ヘテロシクリル）、Ｏ、またはＳであり、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、及びＱ７のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
    Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＨＲ１ａ、－ＯＲ１ａ、シクロプロピル、及び－ＣＮからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルが、ハロゲン、－ＮＨＲ１ａ、または－ＯＲ１ａで任意に置換され、Ｒ１ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～６員ヘテロシクリル、またはＣ１－６ハロアルキルであり、
    Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
    Figure 2022522777000164
     －Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＯＲ２ａ、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールの各々が、独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
    Ｒ２ａが、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、または－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、
    Ｒ２ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ２ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ３及びＲ４が、独立して、Ｈ、またはハロもしくは－ＯＨで任意に置換されたＣ１－６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｈであるか、またはＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成し、
    Ａが、任意に置換された６員アリール、または任意に置換された５～６員ヘテロアリールである、前記化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  2. Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、及びＱ７のうちの５個以下が、Ｎ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ、またはＳである、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  3. 式（Ｉ－ａ）の構造を有し、
    Figure 2022522777000165
     式中、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ５、及びＡが、請求項１に定義されるとおりであり、
    Ｑ３及びＱ４が、独立して、ＣまたはＮであり、Ｑ３及びＱ４のうちの少なくとも１つが、Ｃであり、
    Ｑ６が、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
    Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、－ＣＮ、及び－ＯＲ１ａからなる群から選択され、Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数であり、
    Ｒ２が、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ｑが、１～５の数であり、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールの各々が、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａが、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、Ｒ２ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ３及びＲ４が、独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つが、Ｈではないか、またはＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒に組み合わさって、３～６員シクロアルキルを形成する、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  4. Ａが、任意に置換された６員アリールである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  5. Ａが、任意に置換された５～６員ヘテロアリールである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  6. 式（ＩＩ）の構造を有し、
    Figure 2022522777000166
     式中、
    Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、請求項１に定義されるとおりであり、
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及び３～８員シクロアルキルの各々が、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
    Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから選択され、
    Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  7. Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、及びＱ７のうちの５個以下が、Ｎ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ、またはＳである、請求項６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  8. 式（ＩＩ－ａ）の構造を有し、
    Figure 2022522777000167
     式中、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ５、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４が、請求項６に定義されるとおりであり、
    Ｑ３及びＱ４が、独立して、ＣまたはＮであり、Ｑ３及びＱ４のうちの少なくとも１つが、Ｃであり、
    Ｑ６が、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、
    Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、－ＣＮ、及び－ＯＲ１ａからなる群から選択され、Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、
    Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数である、請求項６に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  9. 式（ＩＩＩ）の構造を有し、
    Figure 2022522777000168
     式中、
    Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、請求項１に定義されるとおりであり、
    Ｑ８及びＱ９が、独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、但し、Ｑ８及びＱ９のうちの少なくとも１つが、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであるものとし、
    Ｒ６及びＲ７が、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及び３～８員シクロアルキルの各々が、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換され、
    Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、３～１４員ヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、または－ＣＮから選択され、
    Ｒ１３及びＲ１４が、各出現時に、独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、または３～１４員ヘテロシクリルから選択され、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員シクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員シクロアルキル、及び３～１４員ヘテロシクリルの各々が、独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  10. 式（ＩＩＩ－ａ）の構造を有し、
    Figure 2022522777000169
     式中、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ８、Ｑ９、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７が、請求項９に定義されるとおりである、請求項９に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  11. Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、及びＱ７のうちの５個以下が、Ｎ、ＮＨ、ＮＣＨ３、Ｏ、またはＳである、請求項９に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  12. Figure 2022522777000170
     が、

    Figure 2022522777000171
     からなる群から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  13. Figure 2022522777000172
     が、
    Figure 2022522777000173
     からなる群から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  14. Figure 2022522777000174
     が、
    Figure 2022522777000175
     からなる群から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  15. Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、－ＣＮ、または－ＯＲ１ａであり、Ｒ１ａが、ＨまたはＣ１－６アルキルである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  16. Ｌ２が、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、ｏが、０、１、または２であり、ｐが、１～６の数である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  17. Ｌ２が、
    Figure 2022522777000176
     からなる群から選択される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  18. Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＯＲ２ａ、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキル、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールの各々が、独立して、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、または５～１０員ヘテロアリールで任意に置換される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  19. Ｒ２が、Ｈ、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、ｑが、１～５の数であり、３～１４員シクロアルキル、３～１４員シクロアルケニル、３～１４員ヘテロシクリル、６～１０員アリール、及び５～１０員ヘテロアリールの各々が、独立して、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換され、Ｒ２ａが、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、ｒが、１、２、または３であり、Ｒ２ｂが、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｒ２ｃが、ＨまたはＣ１－６アルキルである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  20. Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、－ＣＨ３であり、前記化合物が、以下の式の化合物であり、
    Figure 2022522777000177
     式中、Ａ、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｒ１、Ｒ２、ｍ、及びｎが、請求項３に定義されるとおりである、請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  21. Ｒ３が、Ｈであり、Ｒ４が、－ＣＨ３であり、前記化合物が、以下の式の化合物であり、
    Figure 2022522777000178
     式中、Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、及びｎが、請求項８に定義されるとおりである、請求項８に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  22. コレクション１の化合物からなる群から選択される、化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体。
  23. コレクション３の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体。
  24. コレクション４の化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体。
  25. 表Ａの化合物からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体。
  26. 請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
  27. 対象におけるＳＯＳ１を阻害する方法であって、前記対象に、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体を投与することを含む、前記方法。
  28. 細胞におけるＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用を阻害するか、または細胞におけるＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用を阻害する方法であって、前記細胞に、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体を投与することを含む、前記方法。
  29. 疾患を治療または予防する方法であって、前記疾患を治療または予防することが、ＳＯＳ１とＲＡＳファミリータンパク質との相互作用の阻害、またはＳＯＳ１とＲＡＣ１との相互作用の阻害を特徴とし、前記方法が、それを必要とする対象に、有効量の請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体を投与することを含む、前記方法。
  30. がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記対象に、有効量の請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは異性体を投与することを含む、前記方法。
  31. 前記疾患またはがんが、膵臓癌、肺癌、結腸直腸癌、血液癌、胆管癌、多発性骨髄腫、黒色腫、子宮癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宮頸癌、頭頸部扁平上皮癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道癌、慢性リンパ性白血病、肝細胞癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫、腎癌、及び肉腫からなる群から選択される、請求項２９または３０に記載の方法。
  32. 前記疾患が、ＲＡＳ病である、請求項２９に記載の方法。
  33. 前記ＲＡＳ病が、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、ヌーナン症候群（ＮＳ）、多発性黒子を伴うヌーナン症候群（ＮＳＭＬ）、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群（ＣＭ－ＡＶＭ）、コステロ症候群（ＣＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、レジウス症候群、及び遺伝性歯肉線維腫症からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
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