CN111344017A - 治疗癌症的shp2抑制剂组合物和方法 - Google Patents

治疗癌症的shp2抑制剂组合物和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111344017A
CN111344017A CN201880069854.1A CN201880069854A CN111344017A CN 111344017 A CN111344017 A CN 111344017A CN 201880069854 A CN201880069854 A CN 201880069854A CN 111344017 A CN111344017 A CN 111344017A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cancer
formula
inhibitor
tumor
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880069854.1A
Other languages
English (en)
Inventor
R·J·尼克尔斯
M·A·戈德史密斯
C·舒尔茨
J·史密斯
D·E·怀尔茨
S·凯尔西
M·辛格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Revolution Medicines Inc
Original Assignee
Revolution Medicines Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Revolution Medicines Inc filed Critical Revolution Medicines Inc
Publication of CN111344017A publication Critical patent/CN111344017A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及用单独的和与其他治疗剂如RAS途径抑制剂(例如，MEK抑制剂)组合的SHP2抑制剂治疗或预防疾病或障碍的组合物和方法；基于指示SHP2抑制剂敏感性的一种或多种生物标记物的表达建立用于受试者的适当治疗方案的方法；以及基于SHP2的磷酸化状态确定对SHP2抑制剂的敏感性的方法。

Description

治疗癌症的SHP2抑制剂组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求以下的权益：2017年9月7日提交的美国临时申请号62/555,400；2017年9月13日提交的美国临时申请号62/558,255；2018年4月6日提交的美国临时申请号62/653,831；和2018年6月5日提交的美国临时申请号62/681,001，将它们的内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本公开文本涉及用于用单独的或与其他治疗剂如RAS途径抑制剂(例如，MEK抑制剂)组合的蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂治疗疾病或障碍(例如，癌症)的组合物和方法。具体而言，本发明涉及在被确定为用SHP2抑制剂治疗的候选者的患者的某些亚组中治疗疾病或障碍(如癌症)的方法。
背景技术
癌症仍然是对人类健康的最致命的威胁之一。在美国，癌症每年影响近一百三十万名新患者，并且是心脏病之后的第二大死因，大约每4例死亡中有1例是因癌症死亡(US20170204187)。许多癌症是由受体酪氨酸激酶(RTK)和/或RAS途径调节剂的组成型或异常激活引起的。
RTK是具有细胞外配体结合结构域、跨膜结构域和酪氨酸激酶结构域的跨膜蛋白。受体酪氨酸激酶是重要的受体类别，参与多种基础细胞过程，包括细胞增殖、存活、代谢和迁移，例如Schlessinger,Cell,103:211-225(2000)。这个类别的主要家族包括例如表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)、erbB2、erbB4、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、具有免疫球蛋白样和表皮生长因子同源结构域的酪氨酸激酶(TIE-2)、胰岛素生长因子-I(IGFI)受体、巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)、BTK、ckit、cmet、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)、肝配蛋白(eph)受体、肝细胞生长因子受体(HGFR)和RET原癌基因。
所述受体酪氨酸激酶类别如此命名是因为在通过二聚化激活时，RTK的细胞内结构域获得酪氨酸激酶活性，继而可以激活多个信号转导途径。
图1显示RTK途径的卡通示意图。RTK在配体结合后发生二聚化，从而触发受体的自身磷酸化以及下游信号转导的启动。具体而言，RTK磷酸化通过其SH2结构域募集GRB2衔接子的结合，并且GRB2随后募集(通过其SH3结构域)下游信号传导分子，如衔接子蛋白GAB1和GEF蛋白SOS1(McDonald等人,FEBS J.2012年6月279(2):2156-2173)。
RAS在结合GDP的“关闭”和结合GTP的“开启”状态之间摆动，所述摆动被用GTP加载RAS的GEF蛋白(例如，SOS1)与水解GTP的GAP蛋白(例如，NF1)之间的相互作用促进，由此使RAS失活。另外，含有SH2结构域的蛋白质酪氨酸磷酸酶-2(SHP2)与受体信号传导装置缔合并在RTK激活后获得活性，然后促进RAS激活(同上)。
RAS的激活导致诱导丝氨酸/苏氨酸激酶RAF。RAF使MEK/2磷酸化，MEK/2又将ERK1/2磷酸化并激活，例如通过转录引起下游信号传导以及对RTK的反馈抑制，由此关闭信号转导。RAF还激活MAP3激酶，所述MAP3激酶激活MKK4/7、MKKK3/6和MEK5，它们连续激活JNK1/2、p38和ERK5。炎性细胞因子、氧化应激和UV辐射也激活MAP3K。PI3K是被RTK自身磷酸化激活并导致Akt激活，Akt也诱导mTORC1复合物内的mTOR。mTORC2复合物也调节Akt。PLCγ激活引起Ca+2动员并引起PKC激活。这些事件在增殖、分化、存活和细胞迁移中具有重要作用。
已经显示RTK和/或RAS途径信号传导分子的过表达或突变导致不受控的细胞生长。已经将此类激酶的异常活性与恶性组织增殖、存活、侵入和转移相关联。例如，影响RTK和/或RAS途径组分Ras(KRAS、NRAS、HRAS)、B-Raf、NF1、PI3K和AKT的突变在促进几种类型的癌症的恶性肿瘤中是常见的，并且来自不同的组织来源。
因此，RTK和下游RAS途径信号转导物代表有吸引力的治疗靶标。
然而，对RAS途径的治疗性抑制虽然通常最初是有效的，但最终证实无效，因为它可以通过多种机制导致RAS途径信号传导的过度激活，所述机制包括例如通过减少在这些途径中天然操作的负反馈机构使所述途径再激活。例如，在多种癌症中，MEK抑制由于减少了MEK/ERK介导的对RTK激活的反馈抑制而导致增加的ErbB信号传导。因此，最初对此类抑制剂敏感的细胞可以变得具有抗性。因此，存在对在不诱导抗性机制激活的情况下有效抑制RAS途径信号传导的方法的需要。
SHP2是由PTPN11基因编码的非受体蛋白质酪氨酸磷酸酶，其促进多种细胞功能，包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移。SHP2参与经由RAS-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、JAK-STAT和/或磷酸肌醇3-激酶-AKT途径进行的信号传导。
SHP2具有两个N末端Src同源性2结构域(N-SH2和C-SH2)、催化结构域(PTP)和C末端尾部。所述两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。所述分子以无活性自身抑制构象存在，所述构象是通过包含来自N-SH2和PTP结构域二者的残基的结合网络来稳定的。由例如通过RTK作用的细胞因子或生长因子刺激导致催化位点暴露，从而导致SHP2的酶促激活。
已在若干种人类发育疾病(如努南综合征(Noonan Syndrome)和豹皮综合征(Leopard Syndrome))以及人类癌症(如幼年型粒单核细胞白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、急性髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌)中鉴别出PTPN11基因中的突变，并且随后鉴别出SHP2中的突变。这些突变中的一些使SHP2的自身抑制构象去稳定，并促进SHP2的自身激活或增强的由生长因子驱动的激活。
因此，SHP2代表研发用于治疗包括癌症在内的多种疾病的新疗法的极具吸引力的靶标。先前已披露，使用RNAi技术敲低SHP2表达或通过变构小分子抑制剂抑制SHP2会干扰来自参与驱动癌细胞生长的多种RTK的信号传导。然而，这项工作还得出以下结论：在其中通过于RTK下游作用的蛋白质中的突变驱动生长的细胞(如含有Ras或Raf蛋白中的激活性突变的那些细胞)中，此类方法对于阻断生长信号传导将是无效的(Chen,Ying-NanP.148Nature第535卷2016年7月7日第151页)。
发明内容
本公开文本涉及用单独的或与另一种合适的治疗剂组合的SHP2抑制剂治疗或预防疾病或障碍(例如，癌症)。具体而言，在一些实施方案中，本公开文本涉及以下意外发现：与先前技术的传授内容相反，携带致癌RAS途径突变的癌细胞的某些亚组对SHP2抑制敏感并且可以用SHP2抑制剂有效处理。在一些实施方案中，本公开文本涉及以下发现：携带RAS突变(例如，KRASG12C和/或某些其他KRAS突变)的癌细胞的某些亚组对SHP2抑制敏感。在一些实施方案中，本公开文本涉及以下发现：携带NF1LOF突变的癌细胞的某些亚组对SHP2抑制敏感。
因此，在各种实施方案中，本公开文本提供了用SHP2的抑制剂处理含有RAS途径突变的细胞(例如，癌细胞)的方法，所述RAS途径突变使突变蛋白依赖于通过SHP2进行的上游信号传导。
在一些实施方案中，本公开文本涉及以下意外发现：即使SHP2激活天然地促进MAPK信号传导，MAPK信号传导又可以促进对RTK和RAS途径信号传导的反馈抑制，对SHP2的抑制也不会通过减少该反馈抑制而导致之后RTK或RAS途径信号传导的过度激活。考虑到以下事实，这特别令人惊讶：在RAS途径中SHP2位于RTK的下游，并且SHP2抑制阻断从RTK传递信号；因此，SHP2抑制的预期结果是由于反馈去抑制所致的RTK的超激活。因此，本公开文本证实，与可以通过减少反馈抑制来诱导抗性的MAPK抑制剂不同，SHP2抑制剂不诱导抗性，并且SHP2抑制剂能够减弱响应于MEK抑制剂治疗的RAS超激活，所述RAS超激活可以促进MEK抑制剂抗药性。
在一些实施方案中，本公开文本涉及以下发现：SHP2抑制是用于预防和延迟肿瘤对各种癌症疗法的抗性的出现以及用于使对MAPK抑制剂有抗性的肿瘤对该抑制剂再次敏感的有效手段。
在一些实施方案中，本文所公开的发现提供用SHP2抑制剂处理细胞(例如，癌细胞)的方法，其中已经借助治疗性干预(例如，给予MAPK抑制剂)使所述细胞依赖于SHP2。在一些实施方案中，使细胞依赖于SHP2信号传导的这种治疗性干预通过减少天然RAS途径负反馈机制导致RAS途径的过度激活。
在一些实施方案中，本公开文本涉及以下令人惊讶的发现：与先前技术的传授内容相反，在Y580处的SHP2磷酸化是在Y542处的先前磷酸化之后发生并依赖于在Y542处的先前磷酸化，并且SHP2活性的变构抑制是通过稳定该酶的闭合状态，由此防止Y580(而不是Y542)的磷酸化而发生。
在一些实施方案中，本发明提供了确定SHP2抑制剂是否已经接合其靶标(即，SHP2)的方法，所述方法包括确定SHP2上的Y542(而不是Y580)是否响应于生长因子刺激而被磷酸化。
因此，本发明涉及用蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP2的抑制剂治疗或预防疾病或障碍(例如，癌症)的组合物和方法。本发明还涉及基于来自受试者的组织样品中一种或多种生物标记物的表达来建立受试者的适当治疗计划的方法，其中所述生物标记物指示SHP2抑制剂敏感性。本发明还涉及基于SHP2的磷酸化状态确定对SHP2抑制剂的敏感性的方法。
在一些实施方案中，本公开文本提供了治疗患有疾病或障碍的受试者的方法，所述疾病或障碍包含含有编码KRASG12C变体的突变的细胞，所述方法包括向受试者提供SHP2的抑制剂。在一些实施方案中，所述疾病或病症是肿瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤选自NSCLC、结肠癌、食道癌、直肠癌、JMML、乳腺癌、黑色素瘤、神经鞘瘤和胰腺癌。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者提供RAS途径的抑制剂。在一些实施方案中，RAS途径的抑制剂是MAPK抑制剂。在一些实施方案中，RAS途径的抑制剂是MEK抑制剂或ERK抑制剂。在一些实施方案中，Ras途径的抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼、比美替尼、司美替尼、考比替尼、LErafAON(NeoPharm)、ISIS 5132；维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞美替尼(RDEA119/BAY86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766；ARS-853和GSK1120212。在一些实施方案中，RAS途径抑制剂是阿贝西利或乌利替尼或乌利替尼。在一些实施方案中，SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。
在一些实施方案中，本公开文本提供了治疗患有疾病或障碍的受试者的方法，所述疾病或障碍包含具有编码NF1功能丧失(NF1LOF)变体的突变的细胞，所述方法包括向受试者提供SHP2的抑制剂。在一些实施方案中，所述疾病或病症是肿瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤选自NSCLC、结肠癌、食道癌、直肠癌、JMML、乳腺癌、黑色素瘤、神经鞘瘤和胰腺癌。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者提供RAS途径的抑制剂。在一些实施方案中，RAS途径的抑制剂是MAPK抑制剂。在一些实施方案中，RAS途径的抑制剂是MEK抑制剂或ERK抑制剂。在一些实施方案中，Ras途径的抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼、比美替尼、司美替尼、考比替尼、LErafAON(NeoPharm)、ISIS 5132；维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞美替尼(RDEA 119/BAY 86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766；ARS-853和GSK1120212。在一些实施方案中，RAS途径抑制剂是阿贝西利或乌利替尼或乌利替尼。在一些实施方案中，SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。
在一些实施方案中，本公开文本提供了治疗患有疾病或障碍的受试者的方法，所述疾病或障碍与受试者的细胞中的RAS途径突变相关，所述RAS途径突变使所述细胞至少部分依赖于通过SHP2的信号传导通量，所述方法包括向受试者提供SHP2的抑制剂。在一些实施方案中，RAS途径突变是RAS、RAF、NF1、MEK、ERK或SOS(包括其任何特定亚型或等位基因型)中的突变。在一些实施方案中，RAS途径突变是RAS、RAF、NF1或SOS(包括其任何特定亚型或等位基因型)中的突变。在一些实施方案中，RAS途径突变是选自KRAS突变、NRAS突变、HRAS突变和III类BRAF突变的RAS突变。在一些实施方案中，KRAS突变选自KRASG12A突变、KRASG12C突变、KRASG12D突变、KRASG12F突变、KRASG12I突变、KRASG12L突变、KRASG12R突变、KRASG12S突变、KRASG12V突变和KRASG12Y突变。在一些特定实施方案中，KRAS突变是KRASG12C。在一些特定实施方案中，KRAS突变是KRASG12A。在一些实施方案中，III类BRAF突变选自人BRAF中的以下氨基酸取代中的一个或多个：D287H；P367R；V459L；G466V；G466E；G466A；S467L；G469E；N581S；N581I；D594N；D594G；D594A；D594H；F595L；G596D；G596R和A762E。在一些实施方案中，MEK突变是MEK1或MEK2突变。在一些实施方案中，MEK1突变是RAF依赖性MEK1突变(即，“I类”MEK1突变)。在一些实施方案中，MEK1突变是RAF调节的MEK1突变(即，“II类”MEK1突变)。在一些实施方案中，I类MEK1突变选自D67N；P124L；P124S；和L177V。在一些实施方案中，II类MEK突变选自ΔE51-Q58；ΔF53-Q58；E203K；L177M；C121S；F53L；K57E；Q56P；和K57N。在一些实施方案中，RAF突变是ARAF或CRAF突变。在一些实施方案中，NF1突变是NF1功能丧失突变。在一些实施方案中，SOS突变导致SOS的改变的功能。在一些实施方案中，所述疾病或病症是肿瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤选自NSCLC、结肠癌、食道癌、直肠癌、JMML、乳腺癌、黑色素瘤、神经鞘瘤、和胰腺癌。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者提供RAS途径的抑制剂。在一些实施方案中，RAS途径的抑制剂是MAPK抑制剂。在一些实施方案中，RAS途径的抑制剂是MEK抑制剂或ERK抑制剂。在一些实施方案中，Ras途径的抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼、比美替尼、司美替尼、考比替尼、LErafAON(NeoPharm)、ISIS 5132；维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞美替尼(RDEA119/BAY 86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766；ARS-853和GSK1120212。在一些实施方案中，RAS途径抑制剂是阿贝西利或乌利替尼。在一些实施方案中，SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。
在一些实施方案中，本公开文本提供了治疗患有与NF1功能丧失突变相关的疾病的受试者的方法，所述方法包括向受试者提供SHP2的抑制剂。在一些实施方案中，所述疾病或病症是肿瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤选自NSCLC、结肠癌、食道癌、直肠癌、JMML、乳腺癌、黑色素瘤、神经鞘瘤、和胰腺癌。在一些实施方案中，所述疾病是包含具有NF1功能丧失突变的细胞的肿瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤是NSCLC或黑色素瘤肿瘤。在一些实施方案中，所述疾病选自神经纤维瘤病I型、神经纤维瘤病II型、神经鞘瘤病和沃森综合征。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者提供RAS途径的抑制剂。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者提供RAS途径的抑制剂。在一些实施方案中，RAS途径的抑制剂是MAPK抑制剂。在一些实施方案中，RAS途径的抑制剂是MEK抑制剂或ERK抑制剂。在一些实施方案中，Ras途径的抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼、比美替尼、司美替尼、考比替尼、LErafAON(NeoPharm)、ISIS 5132；维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞美替尼(RDEA119/BAY86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766；ARS-853和GSK1120212。在一些实施方案中，RAS途径抑制剂是阿贝西利或乌利替尼或乌利替尼。在一些实施方案中，SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。
在一些实施方案中，本公开文本提供了治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括：(a)确定从受试者获得的生物样品是否被归类为KRAS突变体；和(b)如果生物样品被归类为KRASG12C突变体、KRASG12D突变体、KRASG12S突变体或KRASG12V突变体，则向受试者给予SHP2的抑制剂。在一些实施方案中，SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。在一些实施方案中，所述肿瘤选自NSCLC、结肠癌、食道癌、直肠癌、JMML、乳腺癌、黑色素瘤、神经鞘瘤和胰腺癌。
在一些实施方案中，本公开文本提供了治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括：(a)确定从受试者获得的生物样品是否被归类为NF1LOF突变体；和(b)如果生物样品被归类为NF1LOF突变体，则向受试者给予SHP2的抑制剂。在一些实施方案中，SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。在一些实施方案中，所述肿瘤选自NSCLC、结肠癌、食道癌、直肠癌、JMML、乳腺癌、黑色素瘤、神经鞘瘤和胰腺癌。
在一些实施方案中，本公开文本提供了治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括：(a)确定从受试者获得的生物样品是否被归类为3类(Class 3)BRAF突变体；和(b)如果生物样品被归类为3类BRAF突变体，则向受试者给予SHP2的抑制剂。在一些实施方案中，SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。在一些实施方案中，所述肿瘤选自NSCLC、结肠癌、食道癌、直肠癌、JMML、乳腺癌、黑色素瘤、神经鞘瘤和胰腺癌。
在一些实施方案中，本公开文本提供了治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括：(a)确定从受试者获得的生物样品是否被归类为1类MEK1突变体；和(b)如果生物样品被归类为1类MEK1突变体，则向受试者给予SHP2的抑制剂。在一些实施方案中，SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。在一些实施方案中，所述肿瘤选自NSCLC、结肠癌、食道癌、直肠癌、JMML、乳腺癌、黑色素瘤、神经鞘瘤和胰腺癌。在一些实施方案中，I类MEK1突变选自D67N；P124L；P124S；和L177V。
在一些实施方案中，本公开文本提供了治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括：(a)确定从受试者获得的生物样品是否被归类为2类MEK1突变体；和(b)如果生物样品被归类为2类MEK1突变体，则向受试者给予SHP2的抑制剂。在一些实施方案中，SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。在一些实施方案中，所述肿瘤选自NSCLC、结肠癌、食道癌、直肠癌、JMML、乳腺癌、黑色素瘤、神经鞘瘤和胰腺癌。在一些实施方案中，II类MEK突变选自ΔE51-Q58；ΔF53-Q58；E203K；L177M；C121S；F53L；K57E；Q56P；和K57N。
在一些实施方案中，本公开文本提供了在接受RAS途径抑制剂的给予的受试者中治疗或预防抗药性的方法，所述方法包括向受试者给予SHP2抑制剂。在一些实施方案中，受试者包含含有具有NF1LOF突变的细胞的肿瘤。在一些实施方案中，受试者包含含有KRASG12C突变、KRASG12D突变、KRASG12A突变、KRASG12S突变或KRASG12V突变的肿瘤。在一些实施方案中，RAS途径抑制剂是MEK抑制剂。在一些实施方案中，MEK抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼(GSK1120212)；司美替尼(AZD6244)；考比替尼(GDC-0973/XL581)；比美替尼；维拉非尼；匹玛舍替；TAK733；RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；瑞美替尼(RDEA119/BAY 86-9766)；RO5126766；AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；和GSK1120212。在一些实施方案中，RAS途径抑制剂是ERK抑制剂。在一些实施方案中，ERK抑制剂选自本领域中已知的任何ERK抑制剂。在一些实施方案中，ERK抑制剂选自LY3214996和BVD523；在一些实施方案中，SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。
在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者提供RAS途径的抑制剂。在一些实施方案中，本公开文本提供了组合疗法，所述组合疗法包括向有需要的受试者给予RAS途径抑制剂和SHP2抑制剂。在一些实施方案中，RAS途径抑制剂是MEK抑制剂。在一些实施方案中，MEK抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼(GSK1120212)；司美替尼(AZD6244)；考比替尼(GDC-0973/XL581)；比美替尼；维拉非尼；匹玛舍替；TAK733；RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；瑞美替尼(RDEA119/BAY 86-9766)；RO5126766；AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；和GSK1120212。在一些实施方案中，RAS途径抑制剂是阿贝西利或乌利替尼或乌利替尼。在一些实施方案中，RAS途径抑制剂是KRASG12C特异性抑制剂ARS-853。在一些实施方案中，SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。
在一些实施方案中，本公开文本提供了药物组合物，所述药物组合物包含RAS途径抑制剂、SHP2抑制剂以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂。在一些实施方案中，SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。在一些实施方案中，RAS途径抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼(GSK1120212)；司美替尼(AZD6244)；考比替尼(GDC-0973/XL581)、比美替尼、维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；瑞美替尼(RDEA119/BAY 86-9766)；RO5126766、AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；和GSK1120212。在一些实施方案中，RAS途径抑制剂是阿贝西利或乌利替尼或乌利替尼。
在一些实施方案中，本公开文本提供了抑制含有RAS途径突变的细胞的生长或增殖的方法，其中所述RAS途径突变使所述细胞至少部分依赖于通过SHP2的信号传导通量，所述方法包括使所述细胞与SHP2的抑制剂接触。SHP2抑制剂可以是本领域中已知或者本文中公开的任何SHP2抑制剂。在一些实施方案中，SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。在一些实施方案中，RAS途径突变选自KRAS突变、NRAS突变、HRAS突变、SOS突变、3类BRAF突变、MEK1突变、MEK2突变、ERK突变和NF1突变。在一些实施方案中，KRAS突变选自KRASG12A突变、KRASG12C突变、KRASG12D突变、KRASG12F突变、KRASG12I突变、KRASG12L突变、KRASG12R突变、KRASG12S突变、KRASG12V突变和KRASG12Y突变。在特定实施方案中，KRAS突变是KRASG12C。在特定实施方案中，KRAS突变是KRASG12A。在一些实施方案中，3类BRAF突变选自人BRAF中的以下氨基酸取代中的一个或多个：D287H；P367R；V459L；G466V；G466E；G466A；S467L；G469E；N581S；N581I；D594N；D594G；D594A；D594H；F595L；G596D；G596R和A762E。在一些实施方案中，MEK1突变选自D67N；P124L；P124S；和L177V。在一些实施方案中，MEK1突变选自ΔE51-Q58；ΔF53-Q58；E203K；L177M；C121S；F53L；K57E；Q56P；和K57N。
在一些实施方案中，所述方法还包括使所述细胞与RAS途径的抑制剂接触。在一些实施方案中，RAS途径的抑制剂是MAPK抑制剂。在一些实施方案中，RAS途径抑制剂是SOS抑制剂。在一些实施方案中，将SOS抑制剂给予包含高于正常的SOS水平或SOS活性的细胞。在一些实施方案中，RAS途径的抑制剂是MEK抑制剂或ERK抑制剂。在一些实施方案中，Ras途径的抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼、比美替尼、司美替尼、考比替尼、LErafAON(NeoPharm)、ISIS 5132；维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞美替尼(RDEA119/BAY 86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766；ARS-853；LY3214996；BVD523；和GSK1120212。在一些实施方案中，RAS途径抑制剂是阿贝西利或乌利替尼。
在一些实施方案中，本公开文本提供了在含有RAS途径突变的细胞中抑制RAS-GTP积累的方法，其中所述RAS途径突变使所述细胞至少部分依赖于通过SHP2的信号传导通量，所述方法包括使所述细胞与SHP2的抑制剂接触。SHP2抑制剂可以是本领域中已知或者本文中公开的任何SHP2抑制剂。在一些实施方案中，SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。在一些实施方案中，RAS途径突变选自KRAS突变、NRAS突变、HRAS突变、SOS突变、3类BRAF突变、MEK突变、ERK突变和NF1突变。在一些实施方案中，RAS途径突变选自KRAS突变、NRAS突变、HRAS突变、SOS突变、3类BRAF突变和NF1突变。在一些实施方案中，KRAS突变选自KRASG12A突变、KRASG12C突变、KRASG12D突变、KRASG12F突变、KRASG12I突变、KRASG12L突变、KRASG12R突变、KRASG12S突变、KRASG12V突变和KRASG12Y突变。在特定实施方案中，KRAS突变是KRASG12C。在特定实施方案中，KRAS突变是KRASG12A。在一些实施方案中，3类BRAF突变选自人BRAF中的以下氨基酸取代中的一个或多个：D287H；P367R；V459L；G466V；G466E；G466A；S467L；G469E；N581S；N581I；D594N；D594G；D594A；D594H；F595L；G596D；G596R和A762E。在特定实施方案中，MEK突变是选自D67N；P124L；P124S；和L177V的I类MEK1突变。在一些实施方案中，MEK突变是选自ΔE51-Q58；ΔF53-Q58；E203K；L177M；C121S；F53L；K57E；Q56P；和K57N的II类MEK1突变。在一些实施方案中，所述方法还包括使所述细胞与RAS途径的抑制剂接触。在一些实施方案中，RAS途径的抑制剂是MAPK抑制剂。在一些实施方案中，RAS途径抑制剂是SOS抑制剂。在一些实施方案中，将SOS抑制剂给予包含高于正常的SOS水平或SOS活性的细胞。在一些实施方案中，RAS途径的抑制剂是MEK抑制剂或ERK抑制剂。在一些实施方案中，Ras途径的抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼、比美替尼、司美替尼、考比替尼、LErafAON(NeoPharm)、ISIS5132；维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞美替尼(RDEA119/BAY 86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766；ARS-853；LY3214996；BVD523；和GSK1120212。在一些实施方案中，RAS途径抑制剂是阿贝西利或乌利替尼。
在一些实施方案中，本公开文本提供了抑制肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括使肿瘤细胞与包括MEK抑制剂和SHP2抑制剂的组合疗法接触。这种接触可以例如在受试者(例如，哺乳动物，优选人)体内进行。此外，例如，在一个非限制性实施方案中，这种方法可以包括使肿瘤细胞与包含SHP2抑制剂和MEK抑制剂的组合疗法接触，所述MEK抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼(GSK1120212)；司美替尼(AZD6244)；考比替尼(GDC-0973/XL581)、比美替尼、维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；瑞美替尼(RDEA 119/BAY 86-9766)；RO5126766、AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；和GSK1120212。在一些实施方案中，RAS途径抑制剂是阿贝西利或乌利替尼。在一些非限制性实施方案中，可以使肿瘤细胞与包括MEK抑制剂和SHP2抑制剂的组合疗法接触，所述SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。在一些非限制性实施方案中，可以使肿瘤细胞与包含化合物B和MEK抑制剂的组合疗法接触，所述MEK抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼(GSK1120212)；司美替尼(AZD6244)；考比替尼(GDC-0973/XL581)、比美替尼、CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；瑞美替尼(RDEA 119/BAY 86-9766)；RO5126766、AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；和GSK1120212。在一些非限制性实施方案中，可以使肿瘤细胞与包含化合物B和阿贝西利的组合疗法接触。在一些非限制性实施方案中，可以使肿瘤细胞与包含曲美替尼和SHP2抑制剂的组合疗法接触，所述SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。在一些非限制性实施方案中，可以使肿瘤细胞与包含曲美替尼(GSK1120212)和化合物B的组合疗法接触。在一些非限制性实施方案中，可以使肿瘤细胞与包含曲美替尼(GSK1120212)和化合物A的组合疗法接触。在一些非限制性实施方案中，可以使肿瘤细胞与包含曲美替尼(GSK1120212)和SHP099的组合疗法接触。在一些非限制性实施方案中，可以使肿瘤细胞与包含曲美替尼(GSK1120212)和NSC-87877的组合疗法接触。在一些非限制性实施方案中，可以使肿瘤细胞与组合疗法接触，所述组合疗法包含曲美替尼(GSK1120212)以及式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。在所有此类实施方案中，其中本公开文本提供抑制肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括使肿瘤细胞与组合疗法接触，所述肿瘤细胞可以是来自肿瘤的细胞，所述肿瘤选自：造血和淋巴系统的肿瘤；骨髓增生综合征；骨髓增生异常综合征；白血病；急性髓性白血病；幼年型粒单核细胞白血病；食道癌；乳腺癌；肺癌；结肠癌；胃癌(gastric cancer)；神经母细胞瘤；膀胱癌；前列腺癌；胶质母细胞瘤；尿路上皮癌；子宫癌；腺样和卵巢浆液性囊腺癌；副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；胰腺癌；肾上腺皮质癌；胃腺癌；肉瘤；横纹肌肉瘤；淋巴瘤；头颈癌；皮肤癌；腹膜癌；肠癌(小肠癌和大肠癌)；甲状腺癌；子宫内膜癌；胆道癌症；软组织癌；卵巢癌；中枢神经系统癌症(例如原发性CNS淋巴瘤)；胃部癌症(stomach cancer)；垂体癌；生殖道癌症；尿道癌；唾液腺癌；宫颈癌；肝癌；眼癌；肾上腺癌症；自主神经节癌症；上呼吸消化道癌症；骨癌；睾丸癌；胸膜癌；肾癌；阴茎癌；甲状旁腺癌；脑膜癌症；外阴癌和黑色素瘤。例如，在一些实施方案中，本公开文本提供了抑制肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括使肿瘤细胞与包括MEK抑制剂和SHP2抑制剂的组合疗法接触，所述组合疗法如包含曲美替尼(GSK1120212)和化合物B的组合疗法，其中所述肿瘤细胞来自NSCLC肿瘤；其中所述接触优选地在受试者(例如，哺乳动物，优选人)的体内进行。在一些替代性实施方案中，所述方法如上文，但是肿瘤细胞来自结肠癌肿瘤而不是NSCLC肿瘤。在一些替代性实施方案中，所述方法如上文，但是肿瘤细胞是食道癌肿瘤。在一些替代性实施方案中，所述方法如上文，但是肿瘤细胞是直肠癌肿瘤。在一些替代性实施方案中，所述方法如上文，但是肿瘤细胞是JMML肿瘤。在一些替代性实施方案中，所述方法如上文，但是肿瘤细胞是乳腺癌肿瘤。在一些替代性实施方案中，所述方法如上文，但是肿瘤细胞是黑色素瘤肿瘤。在一些替代性实施方案中，所述方法如上文，但是肿瘤细胞是神经鞘瘤肿瘤。在一些替代性实施方案中，所述方法如上文，但是肿瘤细胞是胰腺癌肿瘤。
在各种实施方案中，使肿瘤细胞与包括MEK抑制剂和SHP2抑制剂的组合疗法接触导致肿瘤生长的抑制，所述抑制关于通过使肿瘤细胞与相应MEK和SHP2抑制剂中的每一种分开接触可实现的肿瘤生长抑制的量是多于仅累加性的。
在一些实施方案中，本公开文本提供了治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括向受试者提供SHP2的抑制剂和RAS途径的抑制剂。在一些实施方案中，所述疾病或病症是肿瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤选自NSCLC、结肠癌、食道癌、直肠癌、JMML、乳腺癌、黑色素瘤、神经鞘瘤和胰腺癌。在一些实施方案中，所述疾病是包含具有NF1功能丧失突变的细胞的肿瘤。在一些实施方案中，所述肿瘤是NSCLC或黑色素瘤肿瘤。在一些实施方案中，所述疾病选自神经纤维瘤病I型、神经纤维瘤病II型、神经鞘瘤病和沃森综合征。在一些实施方案中，所述方法还包括向受试者提供RAS途径的抑制剂。在一些实施方案中，RAS途径的抑制剂是MAPK抑制剂。在一些实施方案中，RAS途径的抑制剂是MEK抑制剂或ERK抑制剂。在一些实施方案中，Ras途径的抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼、比美替尼、司美替尼、考比替尼、LErafAON(NeoPharm)、ISIS 5132；维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞美替尼(RDEA>119/BAY86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766；ARS-853和GSK1120212。在一些实施方案中，RAS途径抑制剂是阿贝西利或乌利替尼。在一些实施方案中，SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。
在一些实施方案中，本公开文本提供了治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括使肿瘤与包括MEK抑制剂和SHP2抑制剂的组合疗法接触。这种接触可以例如在受试者(例如，哺乳动物，优选人)体内进行。因此，本领域技术人员将理解，所述接触可以通过给予例如受试者(如哺乳动物，优选人)来进行。因此，这种方法可以例如包括使肿瘤细胞与包含SHP2抑制剂和MEK抑制剂的组合疗法接触，所述MEK抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼(GSK1120212)；司美替尼(AZD6244)；考比替尼(GDC-0973/XL581)、比美替尼、维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；瑞美替尼(RDEA 119/BAY 86-9766)；RO5126766、AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；和GSK1120212。这种方法可以例如包括使肿瘤细胞与包含SHP2抑制剂和阿贝西利的组合疗法接触。在治疗患有肿瘤的受试者的这种方法的一些非限制性实施方案中，可以使肿瘤细胞与包括MEK抑制剂和SHP2抑制剂的组合疗法接触，所述SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。在治疗患有肿瘤的受试者的这种方法的一些非限制性实施方案中，可以使肿瘤细胞与包含化合物B和MEK抑制剂的组合疗法接触，所述MEK抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼(GSK1120212)；司美替尼(AZD6244)；考比替尼(GDC-0973/XL581)、比美替尼、维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；瑞美替尼(RDEA 119/BAY 86-9766)；RO5126766、AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；和GSK1120212。在治疗患有肿瘤的受试者的这种方法的一些非限制性实施方案中，可以使肿瘤细胞与包含SHP2抑制剂(例如，化合物B)和阿贝西利的组合疗法接触。在治疗患有肿瘤的受试者的这种方法的一些非限制性实施方案中，可以使肿瘤细胞与包含曲美替尼和SHP2抑制剂的组合疗法接触，所述SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。在治疗患有肿瘤的受试者的这种方法的一些非限制性实施方案中，可以使肿瘤细胞与包含曲美替尼(GSK1120212)和化合物B的组合疗法接触。在治疗患有肿瘤的受试者的这种方法的一些非限制性实施方案中，可以使肿瘤细胞与包含曲美替尼(GSK1120212)和化合物A的组合疗法接触。在治疗患有肿瘤的受试者的这种方法的一些非限制性实施方案中，可以使肿瘤细胞与包含曲美替尼(GSK1120212)和化合物C的组合疗法接触。在治疗患有肿瘤的受试者的这种方法的一些非限制性实施方案中，可以使肿瘤细胞与包含曲美替尼(GSK1120212)和SHP099的组合疗法接触。在治疗患有肿瘤的受试者的这种方法的一些非限制性实施方案中，可以使肿瘤细胞与包含曲美替尼(GSK1120212)和NSC-87877的组合疗法接触。在治疗患有肿瘤的受试者的这种方法的一些非限制性实施方案中，可以使肿瘤细胞与组合疗法接触，所述组合疗法包含曲美替尼(GSK1120212)，以及式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物及其组合。在治疗患有肿瘤的受试者的这种方法的一些非限制性实施方案中，可以使肿瘤细胞与包含曲美替尼(GSK1120212)和TNO155的SHP2抑制剂化合物的组合疗法接触。在治疗患有肿瘤的受试者的这种方法的一些非限制性实施方案中，可以使肿瘤细胞与包含曲美替尼(GSK1120212)和国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)中披露的SHP2抑制剂的组合疗法接触，所述申请通过引用以其整体并入本文。在治疗患有肿瘤的受试者的这种方法的一些非限制性实施方案中，可以使肿瘤细胞与包含曲美替尼(GSK1120212)和表1中所列的SHP2抑制剂的组合疗法接触。在治疗患有肿瘤的受试者的这种方法的一些非限制性实施方案中，可以使肿瘤细胞与包含曲美替尼(GSK1120212)和表2中所列的SHP2抑制剂的组合疗法接触。在包括使肿瘤细胞与组合疗法接触的治疗患有肿瘤的受试者的这种方法的所有此类实施方案中，肿瘤细胞可以是来自肿瘤的细胞，所述肿瘤选自：造血和淋巴系统的肿瘤；骨髓增生综合征；骨髓增生异常综合征；白血病；急性髓性白血病；幼年型粒单核细胞白血病；食道癌；乳腺癌；肺癌；结肠癌；胃癌；神经母细胞瘤；膀胱癌；前列腺癌；胶质母细胞瘤；尿路上皮癌；子宫癌；腺样和卵巢浆液性囊腺癌；副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；胰腺癌；肾上腺皮质癌；胃腺癌；肉瘤；横纹肌肉瘤；淋巴瘤；头颈癌；皮肤癌；腹膜癌；肠癌(小肠癌和大肠癌)；甲状腺癌；子宫内膜癌；胆道癌症；软组织癌；卵巢癌；中枢神经系统癌症(例如原发性CNS淋巴瘤)；胃部癌症；垂体癌；生殖道癌症；尿道癌；唾液腺癌；宫颈癌；肝癌；眼癌；肾上腺癌症；自主神经节癌症；上呼吸消化道癌症；骨癌；睾丸癌；胸膜癌；肾癌；阴茎癌；甲状旁腺癌；脑膜癌症；外阴癌和黑色素瘤。例如，在一些实施方案中，本公开文本提供了治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括使肿瘤细胞与包括MEK抑制剂和SHP2抑制剂的组合疗法接触，所述组合疗法如包含曲美替尼(GSK1120212)和化合物B的组合疗法，其中所述肿瘤细胞来自NSCLC肿瘤；其中所述接触优选地在受试者(例如，哺乳动物，优选人)的体内进行。在一些实施方案中，本公开文本提供了治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括使肿瘤细胞与包括MEK抑制剂和SHP2抑制剂的组合疗法接触，所述组合疗法如包含曲美替尼(GSK1120212)和化合物C的组合疗法或包含曲美替尼和选自表1和表2中所列化合物的化合物的组合疗法，其中所述肿瘤细胞来自NSCLC肿瘤；其中所述接触优选地在受试者(例如，哺乳动物，优选人)的体内进行。在一些替代性实施方案中，所述方法如上文，但是肿瘤细胞来自结肠癌肿瘤而不是NSCLC肿瘤。在一些替代性实施方案中，所述方法如上文，但是肿瘤细胞是食道癌肿瘤。在一些替代性实施方案中，所述方法如上文，但是肿瘤细胞是直肠癌肿瘤。在一些替代性实施方案中，所述方法如上文，但是肿瘤细胞是JMML肿瘤。在一些替代性实施方案中，所述方法如上文，但是肿瘤细胞是乳腺癌肿瘤。在一些替代性实施方案中，所述方法如上文，但是肿瘤细胞是黑色素瘤肿瘤。在一些替代性实施方案中，所述方法如上文，但是肿瘤细胞是神经鞘瘤肿瘤。在一些替代性实施方案中，所述方法如上文，但是肿瘤细胞是胰腺癌肿瘤。
在各种实施方案中，包括使肿瘤细胞与包括MEK抑制剂和SHP2抑制剂的组合疗法接触的治疗患有肿瘤的受试者的方法导致肿瘤生长的协同抑制。“肿瘤生长的协同抑制”意指肿瘤生长的抑制，所述抑制关于通过使肿瘤细胞与相应抑制剂中的每一种分开接触可实现的肿瘤生长抑制的量是多于仅累加性的。例如，在一些实施方案中，用包含曲美替尼(GSK1120212)和化合物B的组合疗法对患有肿瘤的受试者的治疗导致肿瘤生长的协同抑制，即肿瘤生长的抑制，所述抑制关于通过使肿瘤细胞与相应曲美替尼(GSK1120212)和化合物B抑制剂中的每一种分开接触可实现的肿瘤生长抑制的量是多于仅累加性的。在一些实施方案中，用包含曲美替尼(GSK1120212)和SHP2抑制剂的组合疗法对患有肿瘤的受试者的治疗导致肿瘤生长的协同抑制，所述SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。
在一些实施方案中，用包含SHP2抑制剂和MEK抑制剂的组合疗法对患有肿瘤的受试者的治疗导致肿瘤生长的协同抑制，所述MEK抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼(GSK1120212)；司美替尼(AZD6244)；考比替尼(GDC-0973/XL581)、比美替尼、维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；瑞美替尼(RDEA 119/BAY 86-9766)；RO5126766、AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；和GSK1120212。
在一些实施方案中，用组合疗法对患有肿瘤的受试者的治疗导致肿瘤生长的协同抑制，所述组合疗法包含(a)选自以下中的一种或多种的MEK抑制剂：曲美替尼(GSK1120212)；司美替尼(AZD6244)；考比替尼(GDC-0973/XL581)、比美替尼、维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；瑞美替尼(RDEA 119/BAY 86-9766)；RO5126766、AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；和GSK1120212；以及(b)选自以下的SHP2抑制剂：(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。
附图说明
图1显示描绘受体酪氨酸激酶(RTK)信号传导途径的卡通示意图。图1A显示从RTK配体结合到ERK激活的信号传导，以及之后对RTK活性的反馈抑制。图1B显示SHP2通过未知机制调节RAS-GTP加载，我们断定所述机制涉及引发GEF蛋白SOS1。
图2显示在3D培养中生长的一组KRASG12C突变体细胞系和H441(KRASG12V)中，SHP2变构抑制剂化合物B(化合物B)对细胞活力(如使用CTG所测量)的抑制效力(IC50值)。
图3显示化合物B(化合物B)(变构SHP2抑制剂)和ARS-853(共价KRASG12C选择性抑制剂)引起对NSCLC KRASG12C细胞系中的细胞p-ERK1/2水平的浓度依赖性抑制。图3A显示对H358细胞中的pERK1/2水平的抑制。图3B显示对H1792细胞中的pERK1/2水平的抑制。图3C显示对CALU-1细胞中的pERK1/2水平的抑制。
图4显示，SHP2变构抑制剂化合物A(化合物A)在体外抑制RAS激活并产生对H358KRASG12C细胞中的细胞p-ERK1/2水平和细胞生长(3D培养)的浓度依赖性抑制。图4A显示蛋白质印迹，所述蛋白质印迹证实化合物A(化合物A)减少RAS-GTP。图4B显示化合物A(化合物A)抑制p-ERK1/2水平。图4C显示化合物A(化合物A)抑制H358 KRASG12C细胞生长。
图5显示，SHP2变构抑制剂化合物A(化合物A)在体外抑制Ras激活并产生对H1838NF1LOF细胞中的细胞p-ERK1/2水平和细胞生长的浓度依赖性抑制。图5A显示化合物A(化合物A)减少RAS-GTP。图5B显示化合物A(化合物A)抑制p-ERK1/2。图5C显示化合物A(化合物A)抑制H1838 NF1LOF细胞生长。
图6显示在口服给予化合物A(化合物A)后，在雌性CB.17SCID小鼠中的NSCLC H358异种移植模型中对肿瘤细胞生长的剂量依赖性抑制。
图7显示在口服给予SHP2变构抑制剂化合物B(化合物B)后，在雌性无胸腺裸鼠中的NSCLC H358异种移植模型中对肿瘤细胞生长的剂量依赖性抑制(**p<0.01ANOVA和多重比较)。
图8显示在口服给予SHP2变构抑制剂化合物B(化合物B)后，在雌性无胸腺裸鼠中的胰腺癌MiaPaca-2异种移植模型中对肿瘤细胞生长的剂量依赖性抑制(*p<0.05，**p<0.01ANOVA和多重比较)。
图9显示，司美替尼的MEK抑制在MDA-MB-231(KRASG13D)细胞系中引起反馈驱动的p-RTK超激活，而化合物A(化合物A)没有引起反馈驱动的p-RTK超激活。
图10显示，NCI-H1838(NF1LOF)中曲美替尼的MEK抑制引起反馈驱动的RAS-GTP积累，并且化合物A(化合物A)压制这种作用。
图11显示，在H358(KRASG12C)和A549(KRASG12S)细胞中，SHP2变构抑制剂化合物B(化合物B)压制由曲美替尼的MEK抑制导致的RAS-GTP积累。图11A显示在化合物B的SHP2抑制存在和不存在的情况下，H358(KRASG12C)细胞中的6小时和24小时MEK抑制对RAS-GTP积累的作用。图11B显示在KRASG12C特异性抑制剂ARS-853存在和不存在的情况下，H358(KRASG12C)细胞中的6小时和24小时MEK抑制对RAS-GTP积累的作用。图11C显示在化合物B的SHP2抑制存在和不存在的情况下，A549(KRASG12S)细胞中的6小时和24小时MEK抑制对RAS-GTP积累的作用。图11D显示在KRASG12C特异性抑制剂ARS-853存在和不存在的情况下，A549(KRASG12S)细胞中的6小时和24小时MEK抑制对RAS-GTP积累的作用。
图12显示在多种细胞系中响应于EGF和PDGF二者测量的Tyr-542和Tyr-580的磷酸化。图12A显示小鼠胚胎成纤维细胞(MEF)中的Tyr磷酸化。图12B显示H358细胞中的Tyr磷酸化。图12C显示HEK 293(C)细胞中的Tyr磷酸化。“Cmp B”代表化合物B。
图13显示在具有BRAF III类突变的癌细胞系中，SHP2抑制压制了生长和RAS/MAPK信号传导。图13A显示化合物B(化合物B)对3D培养中的I类(A375，BRAFV600E)和II类(NCI-H1755 BRAFG469A)BRAF突变体细胞系的增殖的作用。图13B显示化合物B(化合物B)对在2D培养中生长的I类A375和II类NCI-H1755细胞中的RAS-GTP水平的作用。图13C显示化合物B(化合物B)对在2D培养中生长的I类A375和II类NCI-H1755细胞中的p-ERK水平的作用。图13D显示化合物B(化合物B)对3D培养中两种III类BRAF突变体细胞系(Cal-12T，BRAFG466V/+；NCI-H1666，BRAFG466V/+)细胞的增殖的作用。图13E显示化合物B(化合物B)对III类Cal-12T细胞中的RAS-GTP水平的作用。图13F显示化合物B(化合物B)对III类Cal-12T和NCI-H1666细胞中的p-ERK水平的作用。
图14显示，SHP2抑制对RAS激活的作用通过SOS1进行。图14A显示在Project DRIVE中对RTK/RAS途径中的信号传导分子的遗传敲低的细胞作用的相关性分析。PTPN11(SHP2)的敲低与SOS1(相关系数0.51)和GRB2(相关系数0.4)最紧密相关，表明这些都是核心RAS调节模块的成员。图14B显示化合物B(化合物B)对表达SOS-WT(野生型)或SOS-F的HEK293中的细胞p-ERK的作用，所述SOS-F是将SOS蛋白组成型地靶向质膜的SOS-1突变体。图14C显示SOS-F在HEK293细胞中的表达导致非EGF依赖性pERK信号传导。
图15显示在ULA板上作为球状体生长的NCI-H358细胞中的半胱天冬酶3/7活性。用化合物B(化合物B)或作为阳性对照的星形孢菌素处理培养物球状体，并在22h后测定半胱天冬酶3/7活性。
图16显示通过用变化浓度的与曲美替尼组合的化合物B(化合物B)对人非小细胞肺癌细胞系CALU-1和NCI-H358的组合体外处理实现的协同肿瘤细胞生长抑制。图16A显示在球状体(3D培养)中生长并且用渐增量的化合物B(化合物B)和曲美替尼处理五天的H358NSCLC肿瘤细胞中，相对于媒介物对照而言的归一化的抑制百分比。图16B显示将Loewe相加模型拟合至图16A中归一化的生长抑制数据。图16C显示在球状体(3D培养)中生长并且用渐增量的化合物B(化合物B)和曲美替尼处理五天的CALU-1NSCLC肿瘤细胞中，相对于媒介物对照而言的归一化的抑制百分比。图16D显示将Loewe相加模型拟合至图16C中归一化的生长抑制数据。对于图16B和图16D中的每个图，正向范围(以蓝色绘制)中的数字指示协同作用。
图17显示在人非小细胞肺癌的NCI-H358模型中，以下情况下对于肿瘤生长抑制的体内功效：重复每天给药10和30mg/kg(PO)的单独化合物B(化合物B)(肿瘤生长抑制，分别地TGI＝54％、79％)和与1mg/kg曲美替尼的组合(TGI＝79％)。
图18显示在荷载NCI-H358肿瘤的裸鼠中，单独的或与曲美替尼组合的化合物B(化合物B)对体重的作用。应注意，化合物B(化合物B)30mg/kg+曲美替尼组(深绿色)中的一只动物在第30天减少>20％体重，并将其从研究去除。
图19显示SHP2抑制压制了癌细胞系中由NF1LOF突变驱动的生长和RAS/MAPK信号传导。图19A和图19B显示化合物B对3D培养中NF1功能丧失细胞的增殖的作用。在接种之后一天，用化合物B处理细胞，并在第7天使用CTG测量细胞活力。图19B列出化合物B的增殖抑制的几何平均IC50值以及所评价癌细胞系中的NF1突变状态。图19C和图19D显示在2D培养中生长并与渐增浓度的化合物B一起孵育一小时的NCI-H1838和MeWo NF1 LOF细胞。制备细胞裂解物并确定RAS-GTP(b)和pERK(c)的水平。NCI-H1838和MeWo细胞中的RAS-GTP水平以浓度依赖性方式被化合物B抑制。pERK减少的几何平均IC50值在NCI-H1838细胞中是29nM，并且在MeWo细胞中是24nM(数据代表≥3次独立观察，每次观察以一式两份进行；图显示pERK的平均值+/-S.D.以及RAS-GTP的平均值+/-S.E.M.)。
图20显示SHP2抑制压制了癌细胞系中由NF1LOF突变驱动的生长和RAS/MAPK信号传导。图20A和图20B显示化合物B(Cmp B)对3D培养中NF1功能丧失细胞的增殖的作用。在接种之后一天，用化合物B处理细胞，并在第7天使用CTG测量细胞活力。图20B列出化合物B的增殖抑制的几何平均IC50值以及所评价癌细胞系中的NF1突变状态。图20C和图20D显示使NCI-H1838和MeWo NF1 LOF细胞在2D培养中生长并将所述细胞与渐增浓度的化合物B一起孵育一小时。制备细胞裂解物并确定RAS-GTP(b)和pERK(c)的水平。NCI-H1838和MeWo细胞中的RAS-GTP水平以浓度依赖性方式被化合物B抑制。pERK减少的几何平均IC50值在NCI-H1838细胞中是29nM，并且在MeWo细胞中是24nM(数据代表≥3次独立观察，每次观察以一式两份进行；图显示pERK的平均值+/-S.D.以及RAS-GTP的平均值+/-S.E.M.)。
图21显示在人非小细胞肺癌的H358 KRasG12C模型中，在共给予或不共给予Ras途径抑制剂的情况下，SHP2抑制剂化合物C(“Cmp C”)以10mg/kg PO重复每天给药的功效。图21A显示单独的或组合的化合物C和曲美替尼(MEK抑制剂)的功效，并且图21B显示这些小鼠中的体重变化百分比；图21C显示单独的或组合的化合物C和考比替尼(MEK抑制剂)的功效，并且图21D显示这些小鼠中的体重变化百分比；图21E显示单独的或组合的化合物C和乌利替尼(ERK1/2抑制剂)的功效，并且图21F显示这些小鼠中的体重变化百分比。对于所有组，对照是仅媒介物。
图22显示在人胰腺癌MIA-Pa-Ca-2异种移植模型中，在共给予或不共给予50mg/kg阿贝西利(CDK抑制剂)的情况下，SHP2抑制剂化合物C(“CmpC”)以30mg/kg PO重复每天给药的功效。图22A显示单独的或组合的化合物C和阿贝西利的功效，并且图22B显示这些小鼠中的体重变化百分比。
具体实施方式
下文所附说明中阐述了本发明的细节。虽然在本发明的实践或测试中可以使用与本文所述的那些方法和材料类似或等效的方法和材料，但现在描述说明性的方法和材料。本发明的其他特征、目标和优点将根据所述描述以及根据权利要求而变得清楚。在说明书和所附权利要求中，除非上下文另外明确规定，否则单数形式还包括复数。除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员一般所理解相同的含义。本说明书中引用的所有专利和出版物均通过引用以其整体并入本文。
通用方法
除非另有指示，否则本发明的实践将采用细胞培养、分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学的常规技术，所述技术都在本领域的技术范围内。此类技术在文献中已充分解释，如Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第三版(Sambrook等人,2001)Cold Spring Harbor Press；Oligonucleotide Synthesis(P.Herdewijn,编辑,2004)；Animal Cell Culture(R.I.Freshney),编辑,1987)；Methodsin Enzymology(Academic Press,Inc.)；Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir和C.C.Blackwell,编辑)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller和M.P.Calos,编辑,1987)；Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel等人,编辑,1987)；PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullis等人,编辑,1994)；Current Protocols in Immunology(J.E.Coligan等人,编辑,1991)；ShortProtocols in Molecular Biology(Wiley and Sons,1999)；Manual of ClinicalLaboratory Immunology(B.Detrick,N.R.Rose,和J.D.Folds编辑,2006)；ImmunochemicalProtocols(J.Pound,编辑,2003)；Lab Manual in Biochemistry:Immunology andBiotechnology(A.Nigam和A.Ayyagari,编辑2007)；Immunology Methods Manual:TheComprehensive Sourcebook of Techniques(Ivan Lefkovits,编辑,1996)；UsingAntibodies:A Laboratory Manual(E.Harlow和D.Lane,编辑,1988)；和其他文献。
定义
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。虽然在本发明的实践或测试中可以使用与本文所述的那些方法和材料类似或等效的任何方法和材料，但描述优选方法和材料。出于本发明的目的，以下术语定义于下文中。
冠词“一个/一种(a)”和“一个/一种(an)”在本公开文本中用于指一个/一种或多于一个/一种(即，至少一个/一种)所述冠词的语法宾语。举例来说，“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。
除非另有说明，否则术语“和/或”在本公开文本中用于意指“和”或“或”。
在整个本说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”、“包含(comprises)”和“包含(comprising)”将被理解为暗示包括所述的步骤或要素或者步骤或要素的组，但不排除任何其他步骤或要素或者步骤或要素的组。“由……组成”意指包括并限于在词组“由……组成”之后的任何内容。因此，词组“由……组成”指示，所列出的要素是必需的或强制性的，并且不可以存在任何其他要素。“本质上由……组成”意为包括所述词组后所列出的任何要素，并且限于不会干扰或促进本公开文本针对所列出的要素详细说明的活性或作用的其他要素。因此，词组“本质上由……组成”指示，所列出的要素是必需的或强制性的，但其他要素是任选的并且可以存在或可以不存在，取决于它们是否显著影响所列出的要素的活性或作用。
术语“例如(e.g.)”在本文中用于意指“例如(for example)”，并且将被理解为暗示包括所述的步骤或要素或者步骤或要素的组，但不排除任何其他步骤或要素或者步骤或要素的组。
“任选的”或“任选地”意味着，随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且所述描述包括发生所述事件或情况的情形和不发生所述事件或情况的情形。例如，“任选地被取代的芳基”涵盖如本文所定义的“芳基”和“被取代的芳基”二者。本领域普通技术人员将理解，关于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团不意图引入在空间上不实用、在合成上不可行和/或内在地不稳定的任何取代或取代模式。
如本公开文本中所用的术语“给予(administer)”、“给予(administering)”或“给予(administration)”是指将所公开化合物或所公开化合物的药学上可接受的盐或者组合物直接给予受试者，或者将所述化合物或所述化合物的药学上可接受的盐的前药衍生物或类似物或者组合物给予受试者，所述前药衍生物或类似物或者组合物可以在受试者体内形成等效量的活性化合物。
如本公开文本中使用的术语“载体”涵盖赋形剂和稀释剂，并且意指涉及将药物试剂从受试者身体的一个器官或一部分携带或输送到身体的另一个器官或另一部分的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。
术语“化合物A”和“Cmp A”在本文中可互换使用，是指具有以下结构的SHP2抑制剂化合物：
Figure BDA0002467319640000281
术语“化合物B”和“Cmp B”在本文中可互换使用，是指具有以下结构的SHP2抑制剂化合物：
Figure BDA0002467319640000282
术语“化合物C”和“Cmp C”在本文中可互换使用，是指具有与化合物A和B类似的结构的变构SHP2抑制剂化合物。化合物C披露于PCT/US2017/041577(WO 2018/013597)中，所述申请通过引用以其整体并入本文。
术语SHP099是指具有以下结构的SHP2抑制剂：
术语“III类BRAF突变”；“3类BRAF突变”；“BRAF 3类突变”；“BRAF III类突变”；“BRAF3类突变”和“BRAFIII类突变”在本文中可互换使用，是指丧失激酶活性(kinase-dead)或较低活性的BRAF突变(如与野生型BRAF相比)，包括但不限于以下文献中披露的3类BRAF突变中的任一种：Yao,Z.等人,Nature,2017年8月10日；548(7666):234-238；或Nieto,P.等人,Nature.2017年8月10日；548(7666):239-243，所述文献各自通过引用以其整体并入本文。3类BRAF突变包括但不限于人BRAF中的以下氨基酸取代：D287H；P367R；V459L；G466V；G466E；G466A；S467L；G469E；N581S；N581I；D594N；D594G；D594A；D594H；F595L；G596D；G596R和A762E。
术语“I类MEK1突变”或“1类MEK1突变”在本文中用于指如下MEK1突变，其使MEK1激酶依赖于RAF对S218和S222的磷酸化并且被所述磷酸化超激活。在一些实施方案中，I类MEK1突变包括但不限于以下文献中披露的I类MEK1突变中的任一种：Gao Y.,等人,CancerDiscov.2018年5月；8(5):648-661，所述文献通过引用以其整体并入本文。例如，在一些实施方案中，术语“I类MEK1突变”包括但不限于人MEK1中的以下氨基酸取代：D67N；P124L；P124S；和L177V。
术语“II类MEK1突变”和“2类MEK1突变”在本文中用于指如下MEK1突变，其使MEK1激酶具有一定水平的基础非RAF依赖性活性，但是会被RAF进一步激活。在一些实施方案中，II类MEK1突变包括但不限于以下文献中披露的II类MEK1突变中的任一种：Gao Y.,等人,Cancer Discov.2018年5月；8(5):648-661，所述文献通过引用以其整体并入本文。例如，在一些实施方案中，术语“II类MEK1突变”包括但不限于人MEK1中的以下氨基酸取代：ΔE51-Q58；ΔF53-Q58；E203K；L177M；C121S；F53L；K57E；Q56P；和K57N。
术语“组合疗法”是指治疗方法，其包括向受试者给予任选地作为一种或多种药物组合物的至少两种治疗剂。例如，组合疗法可以包括给予单一药物组合物，所述单一药物组合物包含至少两种治疗剂以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂。组合疗法可以包括给予两种或更多种药物组合物，每种组合物包含一种或多种治疗剂以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂。在各种实施方案中，至少一种治疗剂是SHP2抑制剂。可以将两种药剂任选地同时(作为单一组合物或作为分开的组合物)或依次(作为分开的组合物)给予。可以将治疗剂以有效量来给予。可以将治疗剂以治疗有效量来给予。在一些实施方案中，例如，由于组合两种或更多种治疗药的加性或协同作用，一种或多种治疗剂在用于组合疗法中时的有效量可以低于相同治疗剂在用作单一疗法时的治疗量。
关于本文所公开的用于“确定”患有疾病或障碍(例如，肿瘤)的受试者是否会对SHP2抑制有反应的方法以及关于“确定”样品(例如，肿瘤)是否被归类为某一子类型(例如，NF1LOF或KRASG12C子类型)，所提到的“确定”包括凭经验确定(例如，通过本领域中已知或本文所公开的实验方法)以及仅参考包含适合于这种确定的信息的记录。例如，在一些实施方案中，“确定”可以包括分析受试者的医学或其他记录，所述记录指示，所述受试者包含含有具有KRASG12C突变的细胞的肿瘤。在一些实施方案中，“确定”可以包括分析受试者的医学或其他记录，所述记录指示，所述受试者包含含有具有NF1LOF突变的细胞的肿瘤。在一些实施方案中，“确定”可以包括分析受试者的医学或其他记录，所述记录指示，所述受试者包含含有具有KRASG12D、KRASG12S或KRASG12V突变的细胞的肿瘤。在一些实施方案中，“确定”可以包括以实验方式测试来自患有或被怀疑患有可用SHP2抑制剂治疗的疾病或障碍(例如，肿瘤)的受试者的样品(例如，包含一种或多种细胞如肿瘤细胞的组织样品)，从而确定所述样品是否包含细胞可能对SHP2抑制敏感的指示物。在一些此类实施方案中，细胞可能对SHP2抑制敏感的指示物包括以下突变的存在：NF1LOF突变、RAS突变、NRAS突变、HRAS突变、KRAS突变、具有在氨基酸12处的取代的KRAS突变(即，KRASG12A突变、KRASG12C突变、KRASG12D突变、KRASG12F突变、KRASG12I突变、KRASG12L突变、KRASG12R突变、KRASG12S突变、KRASG12V突变、KRASG12Y突变)、III类BRAF突变或两种或更多种此类突变的组合。用于以实验方式确定此类突变的存在的合适方法公开于本文中并且是本领域中已知的(例如，Domagala等人,Pol J Pathol2012；3:145-164，所述文献通过引用以其整体并入本文)。
除非另有说明，否则术语“障碍”在本公开文本中用于意指术语疾病、病症或病患，并且可与这些术语互换使用。
“有效量”在结合化合物使用时是有效治疗或预防如本文所述的受试者的疾病或障碍的量。
术语“抑制剂”意指防止生物分子(例如，蛋白质、核酸)完成或起始反应的化合物。抑制剂可以通过竞争性、无竞争性或非竞争性方式来抑制反应。示例性抑制剂包括但不限于核酸，DNA，RNA，shRNA，siRNA，蛋白质，蛋白质模拟物，肽，模拟肽，抗体，小分子，化学物质，模拟酶、受体或其他蛋白质(例如，参与信号转导的蛋白质)的结合位点的类似物，治疗剂，药物组合物，药物，以及这些的组合。在一些实施方案中，抑制剂可以是核酸分子，包括但不限于降低细胞中功能蛋白的量的siRNA。因此，据称“能够抑制”特定蛋白质(例如，SHP2)的化合物包括任何这种抑制剂。
术语“单一疗法”是指治疗方法，其包括向受试者给予单一治疗剂，任选地作为药物组合物。例如，单一疗法可以包括给予药物组合物，所述药物组合物包含治疗剂以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂。可以将治疗剂以有效量来给予。可以将治疗剂以治疗有效量来给予。
如本文所用的术语“突变”指示核酸和/或多肽的任何修饰，所述修饰产生改变的核酸或多肽。术语“突变”可以包括例如多核苷酸中单一或多个残基的点突变、缺失或插入，其包括基因的蛋白质编码区内出现的改变以及蛋白质编码序列以外区域(例如但不限于调节或启动子序列)中的改变，以及扩增和/或染色体断裂或易位。
术语“NF1功能丧失”和“NF1LOF”在本文中可互换使用，是指使NF1酶无催化活性或导致产生极少或不产生NF1转录物或蛋白质的任何突变。已知NF1中超过2600种不同突变是遗传的，并且所有结构性NF1突变的超过80％是失活的(即，NF1LOF突变)(Philpott等人,Human Genomics(2017)11:13，所述文献通过引用以其整体并入本文)。
“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人类灵长类动物(如猴子、黑猩猩、狒狒或恒河猴)。
关于受试者的术语“预防”(“prevent”或“preventing”)是指使疾病或障碍不折磨受试者。预防包括预防性治疗。例如，预防可以包括在受试者患上疾病之前向受试者给予本文公开的化合物，并且所述给予将使受试者免于患病。
术语“向一名/所述受试者提供”治疗剂(例如，SHP2抑制剂)包括给予这种药剂。
术语“RAS途径”和“RAS/MAPK途径”在本文中可互换使用，是指各种细胞表面生长因子受体下游的信号转导级联，其中RAS(及其各种亚型和等位基因型)的激活是中心事件，其驱动决定细胞的增殖、激活、分化、动员和其他功能特性的多个细胞效应子事件。SHP2将正信号从生长因子受体传递至RAS激活/失活循环，所述循环由将GTP加载至RAS上以产生功能活性GTP结合的RAS的鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF，如SOS1)以及通过将GTP转化为GDP促进信号终止的GTP加速蛋白(GAP，如NF1)来调节。通过此循环产生的GTP结合的RAS将必需的正信号传递至一系列丝氨酸/苏氨酸激酶，包括RAF和MAP激酶，从所述激酶发射另外的信号至各种细胞效应子功能。
术语“RAS途径突变”和“RAS/MAPK途径激活性突变”在本文中可互换使用，是指编码蛋白质的基因中的突变，所述蛋白质直接参与RAS/MAPK信号传导途径的信号传导过程和/或调节(正向或负向)此信号传导途径使所述途径具有活性，其中这种突变可以增加、改变或降低所述蛋白质的活性水平。此类蛋白质包括但不限于Ras、Raf、NF1、SOS和其具体亚型或等位基因型。
术语“RTK驱动的肿瘤”是指包含具有RTK或作为RTK信号传导复合物的一部分的蛋白质的一个或多个致癌突变的细胞的肿瘤，所述突变引起高水平的RTK信号传导。一些此类细胞可以被视为“沉迷于”RTK，并且对RTK信号传导的抑制导致同时压制下游途径，常常导致细胞生长、阻滞和死亡。RTK驱动的肿瘤包括但不限于在EGFR或ALK中具有突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。
术语“SHP2”意指“Src同源性-2磷酸酶”并且也被称为SH-PTP2、SH-PTP3、Syp、PTP1D、PTP2C、SAP-2或PTPN11。
术语“SHP2抑制剂”和“SHP2的抑制剂”可互换使用。
术语“SOS”(例如，“SOS突变”)是指SOS基因，本领域中已知所述基因包括RAS鸟嘌呤核苷酸交换因子蛋白，所述蛋白由受体酪氨酸激酶激活以促进RAS的GTP加载和信号传导。术语SOS包括促进Ras结合的GDP与GTP交换的所有SOS同源物。在特定实施方案中，SOS特别是指“无七之子(son ofsevenless)同源物1”(“SOS1”)。
在提及细胞的“子类型”(例如，NF1LOF子类型、KRASG12C子类型、KRASG12S子类型、KRASG12D子类型、KRASG12V子类型)时意指，细胞含有编码所指示类型的蛋白质中的变化的基因突变。例如，被归类为“NF1LOF子类型”的细胞含有导致NF1功能丧失的突变；被归类为“KRASG12C子类型”的细胞含有至少一种KRAS等位基因，所述等位基因在位置12编码将半胱氨酸取代为甘氨酸的氨基酸取代(G12C)；并且，类似地，特定子类型(例如，KRASG12D、KRASG12S和KRASG12V子类型)的其他细胞含有具有所指示突变(例如，分别地，KRASG12D突变、KRASG12S突变或KRASG12V突变)的至少一种等位基因。除非另有说明，否则本文所提及的所有氨基酸位置取代(如例如，KRASG12C中的“G12C”)对应于所提及蛋白质的人形式中的取代，即，KRASG12C是指人KRAS的位置12中的G→C取代。
“治疗剂”是能够治疗疾病或障碍的任何物质，例如化合物或组合物。在一些实施方案中，可结合本公开文本使用的治疗剂包括但不限于SHP2抑制剂、ALK抑制剂、MEK抑制剂、RTK抑制剂(TKI)和癌症化学治疗剂。许多此类抑制剂在本领域中是已知的并且公开于本文中。
术语“治疗有效量”、“治疗剂量”、“预防有效量”或“诊断有效量”是在给予后引发所需生物学反应所需的药物(例如，SHP2抑制剂)的量。
关于受试者的术语“治疗”(“treatment”或“treating”)是指直接地或通过增强另一种治疗的效果来改进受试者的疾病或障碍的至少一种症状、病状或标记物。治疗包括治愈、改进或至少部分改善障碍，并且可以包括所治疗疾病或病症的一种或多种可测量标记物的甚至极小的变化或改进。“治疗”(“treatment”或“treating”)不一定指示疾病或病症或其相关症状的完全根除或治愈。接受此治疗的受试者是任何有需要的受试者。临床改进的示例性标记物对于本领域技术人员将是清楚的。
概述
本公开文本尤其涉及用单独的或与另一种合适的治疗剂组合的SHP2抑制剂治疗或预防疾病或障碍(例如，癌症)的组合物、方法和试剂盒。
SHP2是多种受体酪氨酸激酶(RTK)的重要信号传导效应子分子，所述受体酪氨酸激酶包括血小板源性生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)和表皮生长因子受体(EGFR)。SHP2还是调节丝裂原活化蛋白(MAP)激酶途径的激活的重要信号传导分子，所述途径的激活可导致细胞转化，这是癌症发展的先决条件。例如，SHP2参与经由Ras-丝裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT和/或磷酸肌醇3-激酶-AKT途径进行的信号传导。SHP2通过调节RAS激活来介导受体酪氨酸激酶(如ErbBl、ErbB2和c-Met)对Erkl和Erk2(Erkl/2，Erk)MAP激酶的激活。
SHP2具有两个N末端Src同源性2结构域(N-SH2和C-SH2)、催化结构域(PTP)和C末端尾部。所述两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。所述分子以无活性构象存在，通过包含来自N-SH2和PTP结构域二者的残基的结合网络来抑制其自身活性。响应于生长因子刺激，SHP2与RTK信号传导装置缔合，并且这诱导导致SHP2激活的构象变化。
SHP2的激活性突变与诸如努南综合征和豹皮综合征等发展性病状相关，并且还可发现于多种癌症类型中，包括大多数RTK驱动的肿瘤、白血病、肺癌和乳腺癌、胃癌、间变性大细胞淋巴瘤、胶质母细胞瘤和神经母细胞瘤。1
另外，SHP2在转导源自免疫检查点分子的信号中起作用，所述免疫检查点分子包括但不限于程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)。在此情况下，抑制SHP2功能可以促进表达检查点分子的免疫细胞的激活，包括抗癌免疫应答。
先前已披露，使用RNAi技术敲低SHP2表达或通过变构小分子抑制剂抑制SHP2会干扰来自参与驱动癌细胞生长的多种RTK的信号传导。然而，这项工作还得出以下结论：在其中通过于RTK下游作用的蛋白质中的突变驱动生长的细胞(如含有Ras或Raf蛋白中的激活性突变的那些细胞)中，此类方法对于阻断生长信号传导将是无效的(Chen,Ying-NanP.148Nature第535卷2016年7月7日第151页)。
因此，在一些实施方案中，本公开文本涉及以下意外发现：与先前技术
-----------------
1Grossmann,K.S.,Rosário,M.,Birchmeier,C.&Birchmeier,W.The tyrosinephosphatase Shp2 in development and cancer.Adv.Cancer Res.106,53-89(2010).Chan,R.J.&Feng,G.S.PTPN11 is the first identified proto-oncogene thatencodes a tyrosine phosphatase.Blood 109,862-867(2007).Matozaki,T.,Murata,Y.,Saito,Y.,Okazawa,H.&Ohnishi,H.Protein tyrosine phosphatase SHP-2:a proto-oncogene product that promotes Ras activation.Cancer Sci.100,1786-1793(2009).Mohi,M.G.&Neel,B.G.The role of Shp2(PTPN11)in cancer.Curr.Opin.Genet.Dev.17,23-30(2007).
Figure BDA0002467319640000341
A.,Hellberg,C.&
Figure BDA0002467319640000342
F.D.Protein-tyrosine phosphatasesand cancer.Nat.Rev.Cancer 6,307-320(2006).的传授内容相反，携带某些致癌Ras途径突变(例如，KRASG12C突变)的细胞的某些亚组对SHP2抑制敏感，并且可以用SHIP2抑制剂有效处理(参见例如，实施例1)。例如，本公开文本显示，携带特定KRAS突变(例如，KRASG12C突变)或NF1LOF突变的癌细胞的某些亚组对SHP2抑制敏感，并且SHP2抑制是用于预防和延迟肿瘤对多种治疗剂(包括癌症疗法，例如，MAPK抑制剂)的抗性出现的有效手段以及用于使对癌症疗法(例如，MAPK抑制剂)有抗性的肿瘤对该抑制剂再次敏感的有效手段，特别是在Ras途径突变的情况下。类似地，本公开文本显示，携带特定BRAF突变(例如，3类BRAF突变)或MEK突变(例如，1类MEK1突变)的癌细胞的某些亚组对SHP2抑制敏感，并且SHP2抑制是用于预防和延迟肿瘤对多种治疗剂(包括癌症疗法，例如，MAPK抑制剂、MEK抑制剂、Erk抑制剂等)的抗性出现的有效手段以及用于使对癌症疗法(例如，MAPK抑制剂)有抗性的肿瘤对该抑制剂再次敏感的有效手段，特别是在Ras途径突变的情况下。
SHP2抑制剂可以抑制一些但不是所有KRAS突变体细胞的观察结果可能是根据以下：特定KRAS突变及其对信号传导输入的相应依赖性(以维持高水平的活性GTP结合状态)的核苷酸循环特征。实际上，Patricelli和同事们已经证实，KRASG12C不是组成型且完全活性的蛋白质，但是KRASG12C的核苷酸状态处于可以由上游信号传导因子调节的动态流动的状态(Patricelli等人,Cancer Discov.2016年3月；6(3):316-29，所述文献通过引用以其整体并入本文)。类似地，在已经丧失GTP酶激活蛋白(GAP)的功能的细胞(例如，NF1LOF)中，存在朝向RAS的活性GTP结合状态的移动，从而驱动信号传导至RAS效应子和生长成瘾(addiction)。在这些细胞中，野生型RAS经历核苷酸循环，如对于KRASG12C，所述核苷酸循环使其对上游信号传导输入敏感，以维持高活性状态。在本公开文本中，KRASG12C和NF1LOF系对SHP2变构抑制剂的敏感性反映了所述抑制剂对这些上游因子的调节，及因此对突变体/WTRAS的核苷酸状态的调节。
因此，本公开文本至少部分提供了用于鉴定、评估和/或治疗疾病或病症(例如，癌症或肿瘤，如例如癌基因相关癌症或肿瘤)的组合物、方法和试剂盒，所述疾病或病症对包括单独的或与另一种癌症治疗剂(例如，MAP激酶途径的抑制剂)组合的SHP2抑制剂的治疗有反应。
在一些实施方案中，本公开文本提供了基于RAS途径突变的存在或不存在或基于这种突变的特定子类型进行患者分层的方法。如本文所用，“患者分层”意指将一名或多名患者归类为患有可能或不可能可用SHP2抑制剂治疗的疾病或障碍(例如，癌症)。患者分层可以包括将患者归类为患有对使用SHP2抑制剂的治疗敏感的肿瘤。患者分层可以基于包含含有RAS途径突变的一种或多种细胞的肿瘤的存在或不存在，所述RAS途径突变使突变蛋白依赖于通过SHP2的信号传导通量。如本文所用，术语“至少部分依赖于通过SHP2的信号传导通量”在关于突变(例如，RAS途径突变)使用时是指如下突变，所述突变使突变蛋白的功能易受SHP2及其抑制剂作用的调节。RAS途径突变可以在选自以下的一种或多种蛋白质中发生：KRAS、NRAS、HRAS、ARAF、BRAF、CRAF、SOS、MEK(例如，MEK1)和NF1。RAS途径突变可以在选自以下的一种或多种蛋白质中发生：KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、SOS和NF1。在特定实施方案中，KRAS、NRAS、HRAS、BRAF、SOS、MEK(例如，MEK1)或NF1中的突变使突变蛋白对上游信号传导输入敏感以维持高活性状态。上游信号传导输入可能需要SHP2。如本文所用，术语“对上游信号传导输入敏感以维持高活性状态”意指，维持蛋白质的活性状态(例如，GTP-RAS)需要上游信号传导输入(例如，经由SHP2的信号传导)，并且这些输入的调节(例如，通过SHP2抑制)导致蛋白质活性状态的变化(例如，如本文所示，抑制SHP2导致降低的RAS-GTP水平(图4-图5)；因此RAS对上游信号传导输入敏感以维持高活性状态)。此类突变可以包括但不限于以下突变中的一种或多种：KRASG12A；KRASG12C；KRASG12D；KRASG12S；KRASG12V；NF1LOF突变；NF1LOF突变；3类BRAF突变；1类MEK1突变；2类MEK1突变和SOS中的突变。此类突变可以包括但不限于以下突变中的一种或多种：KRASG12A；KRASG12C；KRASG12D；KRASG12S；KRASG12V；NF1LOF突变；NF1LOF突变；3类BRAF突变；和SOS中的突变。
在一些实施方案中，本发明提供用于受试者分层的方法，所述方法包括(a)确定来自受试者的细胞是否包含选自以下的RAS途径突变：KRASG12A；KRASG12C；KRASG12D；KRASG12S；KRASG12V；NF1LOF突变；3类BRAF突变；1类MEK 1突变；2类MEK1突变；和SOS突变/扩增；(b)向受试者给予SHP2抑制剂；(c)任选地，向受试者给予另外的治疗剂(例如，抗癌治疗剂)。
在一些实施方案中，本发明提供用于受试者分层的方法，所述方法包括(a)确定来自受试者的细胞是否包含选自以下的RAS途径突变：KRASG12A；KRASG12C；KRASG12D；KRASG12S；KRASG12V；NF1LOF突变；3类BRAF突变；和SOS突变/扩增；(b)向受试者给予SHP2抑制剂；(c)任选地，向受试者给予另外的治疗剂(例如，抗癌治疗剂)。
可以根据本公开文本鉴别、评估和/或治疗与RAS途径突变相关的任何疾病或病症。在特定实施方案中，RAS途径突变使突变蛋白依赖于通过SHP2的信号传导通量。若干种包含RAS途径突变的此类疾病或病症是本领域中已知的。例如，在某些实施方案中，本公开文本提供了治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症选自但不限于努南综合征(例如，由除了SHP2突变以外的机制引起的努南综合征)、豹皮综合征(例如，由除了SHP2突变以外的机制引起的豹皮综合征)；造血和淋巴系统的肿瘤，包括骨髓增生综合征、骨髓增生异常综合征和白血病，例如急性髓性白血病和幼年型粒单核细胞白血病；食道癌；乳腺癌；肺癌；结肠癌；胃癌、神经母细胞瘤、膀胱癌、前列腺癌；胶质母细胞瘤；尿路上皮癌、子宫癌、腺样和卵巢浆液性囊腺癌、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、胰腺癌、肾上腺皮质癌、胃腺癌、肉瘤、横纹肌肉瘤、淋巴瘤、头颈癌、皮肤癌、腹膜癌、肠癌(小肠癌和大肠癌)、甲状腺癌、子宫内膜癌、胆道癌症、软组织癌、卵巢癌、中枢神经系统癌症(例如，原发性CNS淋巴瘤)、胃部癌症、垂体癌、生殖道癌症、尿道癌、唾液腺癌、宫颈癌、肝癌、眼癌、肾上腺癌症、自主神经节癌症、上呼吸消化道癌症、骨癌、睾丸癌、胸膜癌、肾癌、阴茎癌、甲状旁腺癌、脑膜癌症、外阴癌和黑色素瘤，所述方法包括本文所公开的方法，如例如本文所公开的单一疗法或组合疗法。
在各种实施方案中，治疗此类疾病或障碍的方法包括向受试者给予有效量的SHP2抑制剂或包含SHP2抑制剂的组合物(例如，药物组合物)。能够抑制SHP2的任何化合物或物质都可以用于本公开文本抑制SHP2的应用中。此类SHP2抑制剂的非限制性例子是本领域中已知的并且公开于本文中。例如，本文所述的组合物和方法可以利用一种或多种SHP2抑制剂，所述SHP2抑制剂选自但不限于Chen,Ying-Nan P等人,148Nature第535卷2016年7月7日(通过引用以其整体并入本文)中披露的任何SHP2抑制剂，包括其中披露的SHP099。本文所述的组合物和方法可以利用一种或多种SHP2抑制剂，所述SHP2抑制剂选自但不限于PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)中披露的任何SHP2抑制剂，所述申请通过引用以其整体并入本文。本文所述的组合物和方法可以利用一种或多种SHP2抑制剂，所述SHP2抑制剂选自但不限于以下文献中披露的任何SHP2抑制剂：PCT申请PCT/IB2015/050343(WO2015107493)；PCT/IB2015/050344(WO 2015107494)；PCT/IB2015/050345(WO201507495)；PCT/IB2016/053548(WO2016/203404)；PCT/IB2016/053549(WO 2016203405)；PCT/IB2016/053550(WO 2016203406)；PCT/US2010/045817(WO 2011022440)；PCT/US2017/021784(WO2017156397)；和PCT/US2016/060787(WO 2017079723)；和PCT/CN2017/087471(WO2017211303)，所述申请各自通过引用以其整体并入本文。本文所述的组合物和方法可以利用一种或多种SHP2抑制剂，所述SHP2抑制剂选自但不限于Chen L等人,MolPharmacol.2006年8月；70(2):562-70(通过引用以其整体并入本文)中披露的任何SHP2抑制剂，包括其中披露的NSC-87877。本文所述的组合物和方法可以利用以ClinicalTrials.gov标识符：NCT03114319描述的TNO155，其可在万维网地址：clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03114319获得(通过引用以其整体并入本文)。本文所述的组合物和方法可以利用一种或多种SHP2抑制剂，所述SHP2抑制剂选自但不限于本文公开的化合物A；本文公开的化合物B；本文公开的化合物C；本文公开的式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X的SHP2抑制剂化合物；来自本文所公开的表1的化合物；以及来自本文所公开的表2的化合物。
本公开文本的一个方面涉及式I的化合物：
Figure BDA0002467319640000381
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A是5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y1是-S-或直接键；
Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、
-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所描绘与吡嗪环结合，并且Y2部分右侧上的键与R3结合；
R1在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基、或杂芳基取代；并且其中杂环基或杂芳基不是通过氮原子附接；
Ra在每次出现时独立地为-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基或-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C2-C6烯基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R3独立地是-C1-C6烷基或3至12元单环或多环杂环，其中每个烷基或杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；
R4独立地是-H、-D或-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地被一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代基取代；或者
Ra和R4与它们附接的一个或多个原子一起可以组合形成单环或多环C3-C12环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中环烷基或杂环任选地被氧代基取代；
R5和R6在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2或-CN；
R7和R8在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m在每次出现时独立地为1、2、3、4、5或6；并且
n在每次出现时独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开文本的另一个方面涉及式II的化合物：
Figure BDA0002467319640000401
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A是5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所描绘与吡嗪环结合，并且Y2部分右侧上的键与R3结合；
R1在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基、或杂芳基取代；并且其中杂环基或杂芳基不是通过氮原子附接；
Ra在每次出现时独立地为-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基或-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C2-C6烯基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R3独立地是-C1-C6烷基或3至12元单环或多环杂环，其中每个烷基或杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；
R4独立地是-H、-D或-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地被一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代基取代；或者
Ra和R4与它们附接的一个或多个原子一起可以组合形成单环或多环C3-C12环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中环烷基或杂环任选地被氧代基取代；
R5和R6在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2或-CN；
R7和R8在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m在每次出现时独立地为1、2、3、4、5或6；并且
n在每次出现时独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开文本的另一个方面涉及式III的化合物：
Figure BDA0002467319640000421
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A是5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所描绘与吡嗪环结合，并且Y2部分右侧上的键与R3结合；
R1在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基、或杂芳基取代；并且其中杂环基或杂芳基不是通过氮原子附接；
Ra在每次出现时独立地为-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基或-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C2-C6烯基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R3独立地是-C1-C6烷基或3至12元单环或多环杂环，其中每个烷基或杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；
R4独立地是-H、-D或-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地被一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代基取代；或者
Ra和R4与它们附接的一个或多个原子一起可以组合形成单环或多环C3-C12环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中环烷基或杂环任选地被氧代基取代；
R5和R6在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2或-CN；
R7和R8在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m在每次出现时独立地为1、2、3、4、5或6；并且
n在每次出现时独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开文本的一个方面涉及式I-V1的化合物：
Figure BDA0002467319640000441
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是5至12元单环或5至12元多环；
Y1是-S-、直接键、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(＝CH2)-、-CH-或-S(O)-；
Y2是-NRa-，其中Y2左侧上的键如所描绘与吡嗪环结合，并且Y2部分右侧上的键如所描绘与R3结合；
Ra和R4与它们附接的一个或多个原子一起组合形成单环或多环C3-C12环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中环烷基或杂环任选地被氧代基取代；其中杂环任选地在所述杂环中包含-S(O)2-；
R1在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、单环或多环杂环基、螺杂环基、杂芳基或氧代基，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺杂环基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、＝O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-NH2、-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、卤素、-C(O)ORb、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中杂环基或杂芳基不是通过氮原子附接；
Rb在每次出现时独立地为-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；
R3独立地是-H、-C1-C6烷基、3至12元单环或多环杂环、5至12元螺杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、螺杂环、杂环或环烷基任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基取代；
R5和R6在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；
R7和R8在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-ORb或单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；并且
n在每次出现时独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开文本的一个方面涉及式I-V2的化合物：
Figure BDA0002467319640000451
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中：
A是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是5至12元单环或5至12元多环；
Y1是-S-、直接键、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(＝CH2)-、-CH-或-S(O)-；
Y2是-NRa-，其中Y2左侧上的键如所描绘与吡嗪环结合，并且Y2部分右侧上的键如所描绘与R3结合；
R3与Ra组合形成3至12元多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O取代；
R1在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、单环或多环杂环基、螺杂环基、杂芳基或氧代基，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺杂环基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、＝O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-NH2、-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、卤素、-C(O)ORb、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中杂环基或杂芳基不是通过氮原子附接；
Rb在每次出现时独立地为-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；
R4独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基、-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代基取代；其中每个芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、-NH2或卤素取代；
R5和R6在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；
R7和R8在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-ORb或单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；并且
n在每次出现时独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开文本的一个方面涉及式I-W的化合物：
Figure BDA0002467319640000471
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中：
A是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基是5至12元单环或5至12元多环；
Y1是-S-、直接键、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(＝CH2)-、-CH-或-S(O)-；
Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所描绘与吡嗪环结合，并且Y2部分右侧上的键如所描绘与R3结合；
R1在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、-OR6、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5、-CO2R5、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、单环或多环杂环基、螺杂环基、杂芳基或氧代基，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺杂环基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、＝O、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、卤素、-C(O)ORb、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中杂环基或杂芳基不是通过氮原子附接；
Ra在每次出现时独立地为-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基、-C1-C6烷基、3至12元杂环基或-(CH2)n-芳基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，或者其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb在每次出现时独立地为-H、-D、-OH、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C2-C6烯基、-(CH2)n-芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基或-(CH2)n-芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)NR5R6、-NR5C(O)R6、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；
R3独立地是-H、-C1-C6烷基、3至12元单环或多环杂环、5至12元螺杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、螺杂环、杂环或环烷基任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、卤素、-OH、-ORb、-NH2、-NHRb、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-(CH2)nOH、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2、-CH2F或＝O取代；
R4独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6羟基烷基、-CF2OH、-CHFOH、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个-OH、-NH2、-ORb、卤素或氧代基取代；其中每个芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、-NH2或卤素取代；或者
Ra和R4与它们附接的一个或多个原子一起可以组合形成单环或多环C3-C12环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中环烷基或杂环任选地被氧代基取代；其中杂环任选地在所述杂环中包含-S(O)2-；
R5和R6在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2、-CF3或-CN；
R7和R8在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-ORb、或单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m在每次出现时独立地为1、2、3、4、5或6；并且
n在每次出现时独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开文本的一个方面涉及式I-X的化合物：
Figure BDA0002467319640000501
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A是5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y1是-S-或直接键；
Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所描绘与吡嗪环结合，并且Y2部分右侧上的键如所描绘与R3结合；
R1在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基、或杂芳基取代；并且其中杂环基或杂芳基不是通过氮原子附接；
Ra在每次出现时独立地为-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基或-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C2-C6烯基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R3独立地是-H、-C1-C6烷基、或3至12元单环或多环杂环，其中每个烷基或杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；
R4独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代基取代；其中每个芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、-NH2或卤素取代；或者
Ra和R4与它们附接的一个或多个原子一起可以组合形成单环或多环C3-C12环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中环烷基或杂环任选地被氧代基取代；其中杂环任选地在所述杂环中包含-S(O)2-；
R5和R6在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2或-CN；
R7和R8在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m在每次出现时独立地为1、2、3、4、5或6；并且
n在每次出现时独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开文本的一个方面涉及式I-Y的化合物：
Figure BDA0002467319640000521
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A是5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y1是-S-或直接键；
Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-或-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所描绘与吡嗪环结合，并且Y2部分右侧上的键如所描绘与R3结合；
R1在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基、或杂芳基取代；并且其中杂环基或杂芳基不是通过氮原子附接；
Ra在每次出现时独立地为-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基或-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C2-C6烯基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；
R3独立地是-H、-C1-C6烷基、3至12元单环或多环杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；
R4独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代基取代；其中每个芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、-NH2或卤素取代；或者
Ra和R4与它们附接的一个或多个原子一起可以组合形成单环或多环C3-C12环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中环烷基或杂环任选地被氧代基取代；其中杂环任选地在所述杂环中包含-S(O)2-；
R5和R6在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2或-CN；
R7和R8在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m在每次出现时独立地为1、2、3、4、5或6；并且
n在每次出现时独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开文本的一个方面涉及式I-Z的化合物：
Figure BDA0002467319640000541
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A是5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y1是-S-、直接键、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(＝CH2)-、-CH-或-S(O)-；
Y2是-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-或-C(S)N(Ra)-；其中Y2左侧上的键如所描绘与吡嗪环结合，并且Y2部分右侧上的键如所描绘与R3结合；
R1在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-ORb、-NH2、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、卤素、-C(O)ORb、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中杂环基或杂芳基不是通过氮原子附接；
Ra在每次出现时独立地为-OH、-C3-C8环烷基或-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C3-C8环烷基、-C2-C6烯基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；
R3独立地是-H、-C1-C6烷基、3至12元单环或多环杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORb、-NHRb、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-COORb、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORb、-NHCOORb、-CF3、-CHF2或-CH2F取代；
R4独立地是-C1-C6烷基、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、-NH2、-OH、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P和O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代基取代；其中每个芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、-NH2或卤素取代；
Ra和R4与它们附接的一个或多个原子一起组合形成单环或多环C3-C12环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中环烷基或杂环任选地被氧代基取代；其中杂环任选地在所述杂环中包含-S(O)2-；
R5和R6在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2或-CN；
R7和R8在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m在每次出现时独立地为1、2、3、4、5或6；并且
n在每次出现时独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本发明的一个方面涉及式IV的化合物：
Figure BDA0002467319640000561
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A选自5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y1是-S-或直接键；
Y2选自：-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-和-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所描绘与吡啶环结合，并且Y2部分右侧上的键与R3结合；
R1在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中杂环基或杂芳基不是通过氮原子附接；
Ra在每次出现时独立地选自-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基和-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R3在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基、或3至12元单环或多环杂环，其中每个烷基或杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环、或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；
R4在每次出现时独立地为-H、-D或-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地被一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代基取代；或者
Ra和R4与它们附接的一个或多个原子一起可以组合形成单环或多环C3-C12环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中环烷基或杂环任选地被氧代基取代；
R5和R6在每次出现时各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m独立地是1、2、3、4、5或6；并且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本发明的另一个方面涉及式V的化合物：
Figure BDA0002467319640000581
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A选自5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y2选自：-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-和-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所描绘与吡啶环结合，并且Y2部分右侧上的键与R3结合；
R1在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中杂环基或杂芳基不是通过氮原子附接；
Ra在每次出现时独立地选自-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基和-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R3在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基、或3至12元单环或多环杂环，其中每个烷基或杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环、或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；
R4在每次出现时独立地为-H、-D或-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地被一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代基取代；或者
Ra和R4与它们附接的一个或多个原子一起可以组合形成单环或多环C3-C12环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中环烷基或杂环任选地被氧代基取代；
R5和R6在每次出现时各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m独立地是1、2、3、4、5或6；并且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本发明的另一个方面涉及式VI的化合物：
Figure BDA0002467319640000591
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A选自5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y2选自：-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-和-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所描绘与吡啶环结合，并且Y2部分右侧上的键与R3结合；
R1在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中杂环基或杂芳基不是通过氮原子附接；
Ra在每次出现时独立地选自-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基和-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R3在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基、或3至12元单环或多环杂环，其中每个烷基或杂环任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环、或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被-C1-C6烷基、-OH或-NH2取代；
R4在每次出现时独立地为-H、-D或-C1-C6烷基，其中每个烷基任选地被一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代基取代；或者
Ra和R4与它们附接的一个或多个原子一起可以组合形成单环或多环C3-C12环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中环烷基或杂环任选地被氧代基取代；
R5和R6在每次出现时各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m独立地是1、2、3、4、5或6；并且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本发明的一个方面涉及式IV-Y的化合物：
Figure BDA0002467319640000611
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A选自5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y1是-S-或直接键；
Y2选自：-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-和-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所描绘与吡啶环结合，并且Y2部分右侧上的键如所描绘与R3结合；
R1在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中杂环基或杂芳基不是通过氮原子附接；
Ra在每次出现时独立地选自-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基和-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F取代；
R3在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、3至12元单环或多环杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORa、-NHRa、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环、或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被-C1-C6烷基、-OH、-NH2、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-COORa、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORa、-NHCOORa、-CF3、CHF2或CH2F取代；
R4在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代基取代；其中每个芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、-NH2或卤素取代；或者
Ra和R4与它们附接的一个或多个原子一起可以组合形成单环或多环C3-C12环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中环烷基或杂环任选地被氧代基取代；其中杂环任选地在所述杂环中包含-S(O)2-；
R5和R6在每次出现时各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m独立地是1、2、3、4、5或6；并且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本发明的一个方面涉及式IV-Z的化合物：
Figure BDA0002467319640000631
或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A选自5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
Y1是-S-、直接键、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(＝CH2)-、-CH-或-S(O)-；
Y2选自：-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-和-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所描绘与吡啶环结合，并且Y2部分右侧上的键如所描绘与R3结合；
R1在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
R2独立地是-ORb、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-NH2、卤素、-C(O)ORa、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中杂环基或杂芳基不是通过氮原子附接；
Ra在每次出现时独立地选自-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基和-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F取代；
R3在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、3至12元单环或多环杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORa、-NHRa、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环、或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被-C1-C6烷基、-OH、-NH2、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-COORa、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORa、-NHCOORa、-CF3、CHF2或CH2F取代；
R4在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-NH-NHR5、-NH-OR5、-O-NR5R6、-NHR5、-OR5、-NHC(O)R5、-NHC(O)NHR5、-NHS(O)2R5、-NHS(O)2NHR5、-S(O)2OH、-C(O)OR5、-NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nOH、-C(O)NH(CH2)nRb、-C(O)Rb、NH2、-OH、-CN、-C(O)NR5R6、-S(O)2NR5R6、C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂芳基，其中每个烷基、环烷基或杂环基任选地被一个或多个-OH、-NH2、卤素或氧代基取代；其中每个芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、-NH2或卤素取代；或者
Ra和R4与它们附接的一个或多个原子一起可以组合形成单环或多环C3-C12环烷基或单环或多环3至12元杂环，其中环烷基或杂环任选地被氧代基取代；其中杂环任选地在所述杂环中包含-S(O)2-；
R5和R6在每次出现时各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m独立地是1、2、3、4、5或6；并且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本发明的一个方面涉及式VII的化合物：
Figure BDA0002467319640000661
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
Q是H或
Figure BDA0002467319640000662
A选自5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R1在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
Y1是-S-、直接键、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(＝CH2)-、-CH-或-S(O)-；
X1是N或C；
X2是N或CH；
B(包括在附接点处的原子)是单环或多环5至12元杂环或单环或多环5至12元杂芳基；
R2独立地是H、-ORb、-NR5R6、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-NH2、卤素、-C(O)ORa、-C3-C8环烷基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中杂环基或杂芳基不是通过氮原子附接；
Y2选自：-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-和-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所描绘与环结合，并且Y2部分右侧上的键如所描绘与R3结合；
Ra在每次出现时独立地选自-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基和-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F取代；
R3在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、3至12元单环或多环杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORa、-NHRa、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环、或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被-C1-C6烷基、-OH、-NH2、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-COORa、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORa、-NHCOORa、-CF3、CHF2或CH2F取代；
R5和R6在每次出现时各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、
-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m独立地是1、2、3、4、5或6；并且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本发明的另一个方面涉及式VIII的化合物：
Figure BDA0002467319640000681
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A选自5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R1在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
Y1是-S-、直接键、-NH-、-S(O)2-、-S(O)2-NH-、-C(＝CH2)-、-CH-或-S(O)-；
X1是N或C；
X2是N或CH；
B(包括在附接点处的原子)是单环或多环5至12元杂环或单环或多环5至12元杂芳基；
R2独立地是H、-ORb、-NR5R6、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-NH2、卤素、-C(O)ORa、-C3-C8环烷基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中杂环基或杂芳基不是通过氮原子附接；
Y2选自：-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-和-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所描绘与环结合，并且Y2部分右侧上的键如所描绘与R3结合；
Ra在每次出现时独立地选自-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基和-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F取代；
R3在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、3至12元单环或多环杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORa、-NHRa、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环、或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被-C1-C6烷基、-OH、-NH2、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-COORa、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORa、-NHCOORa、-CF3、CHF2或CH2F取代；
R5和R6在每次出现时各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m独立地是1、2、3、4、5或6；并且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本发明的另一个方面涉及式IX的化合物：
Figure BDA0002467319640000701
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A选自5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R1在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
X1是N或C；
X2是N或CH；
B(包括在附接点处的原子)是单环或多环5至12元杂环或单环或多环5至12元杂芳基；
R2独立地是H、-ORb、-NR5R6、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-NH2、卤素、-C(O)ORa、-C3-C8环烷基、芳基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中杂环基或杂芳基不是通过氮原子附接；
Y2选自：-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-和-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所描绘与环结合，并且Y2部分右侧上的键如所描绘与R3结合；
Ra在每次出现时独立地选自-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基和-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F取代；
R3在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、3至12元单环或多环杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORa、-NHRa、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环、或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被-C1-C6烷基、-OH、-NH2、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-COORa、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORa、-NHCOORa、-CF3、CHF2或CH2F取代；
R5和R6在每次出现时各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m独立地是1、2、3、4、5或6；并且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本发明的另一个方面涉及式X的化合物：
Figure BDA0002467319640000721
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：
A选自5至12元单环或多环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R1在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-OH、卤素、-NO2、-CN、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、-C(O)R5或-CO2R5，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基或环烷基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；
X1是N或C；
X2是N或CH；
B(包括在附接点处的原子)是单环或多环5至12元杂环或单环或多环5至12元杂芳基；
R2独立地是H、-ORb、-NR5R6、-CN、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-NH2、卤素、-C(O)ORa、-C3-C8环烷基、含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基、或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基或杂芳基取代；并且其中杂环基或杂芳基不是通过氮原子附接；
Y2选自：-NRa-、-(CRa 2)m-、-C(O)-、-C(Ra)2NH-、-(CRa 2)mO-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)-、-S(O)2N(Ra)-、-N(Ra)S(O)2-、-N(Ra)C(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(S)N(Ra)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(Ra)-、-N(Ra)C(O)O-、-C(O)N(Ra)O-、-N(Ra)C(S)-、-C(S)N(Ra)-和-OC(O)O-；其中Y2左侧上的键如所描绘与环结合，并且Y2部分右侧上的键如所描绘与R3结合；
Ra在每次出现时独立地选自-H、-D、-OH、-C3-C8环烷基和-C1-C6烷基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH2取代，其中2个Ra与它们二者都附接的碳原子一起可以组合形成3至8元环烷基；
Rb独立地是-H、-D、-C1-C6烷基、-C1-C6环烷基、-C2-C6烯基或含有1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基；其中每个烷基、环烷基、烯基或杂环任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO2、氧代基、-CN、-R5、-OR5、-NR5R6、-SR5、-S(O)2NR5R6、-S(O)2R5、-NR5S(O)2NR5R6、-NR5S(O)2R6、-S(O)NR5R6、-S(O)R5、-NR5S(O)NR5R6、-NR5S(O)R6、杂环、芳基、杂芳基、-(CH2)nOH、-C1-C6烷基、CF3、CHF2或CH2F取代；
R3在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、3至12元单环或多环杂环、C3-C8环烷基或-(CH2)n-Rb，其中每个烷基、杂环或环烷基任选地被一个或多个-C1-C6烷基、-OH、-NH2、-ORa、-NHRa、-(CH2)nOH、杂环基或螺杂环基取代；或者
R3可以与Ra组合形成3至12元单环或多环杂环、或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被-C1-C6烷基、-OH、-NH2、杂芳基、杂环基、-(CH2)nNH2、-COORa、-CONHRb、-CONH(CH2)nCOORa、-NHCOORa、-CF3、CHF2或CH2F取代；
R5和R6在每次出现时各自独立地选自-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR7、-SR7、卤素、-NR7R8、-NO2和-CN；
R7和R8在每次出现时独立地为-H、-D、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8环烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH2、-NO2或-CN取代；
m独立地是1、2、3、4、5或6；并且
n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
本公开文本的另一个方面涉及表1中的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体。
表1
Figure BDA0002467319640000731
Figure BDA0002467319640000741
Figure BDA0002467319640000751
Figure BDA0002467319640000761
Figure BDA0002467319640000771
Figure BDA0002467319640000781
Figure BDA0002467319640000791
Figure BDA0002467319640000801
Figure BDA0002467319640000811
Figure BDA0002467319640000821
Figure BDA0002467319640000831
Figure BDA0002467319640000841
Figure BDA0002467319640000851
Figure BDA0002467319640000861
Figure BDA0002467319640000871
Figure BDA0002467319640000881
Figure BDA0002467319640000891
Figure BDA0002467319640000901
Figure BDA0002467319640000911
Figure BDA0002467319640000921
Figure BDA0002467319640000931
Figure BDA0002467319640000941
Figure BDA0002467319640000951
Figure BDA0002467319640000961
Figure BDA0002467319640000971
Figure BDA0002467319640000981
Figure BDA0002467319640000991
本公开文本的另一个方面涉及表2中的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体。
表2
Figure BDA0002467319640000992
Figure BDA0002467319640001001
术语“芳基”是指具有1至2个芳香族环的环状芳香族烃基，包括单环或二环基团，如苯基、联苯基或萘基。在含有两个芳香族环(二环等)的情况下，芳基的芳香族环可以在单个点接合(例如，联苯基)，或者稠合(例如，萘基)。芳基可以任选地在任何附接点被一个或多个取代基(例如1至5个取代基)取代。示例性取代基包括但不限于-H、卤素、-O-C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC2-C6炔基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OC(O)OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)NHC1-C6烷基和-S(O)N(C1-C6烷基)2。取代基本身可以任选地被取代。
除非另外明确定义，否则“杂芳基”意指5至24个环原子的单价或多价单环芳香族基团或多环芳香族基团，其含有一个或多个选自N、S、P和O的环杂原子，其余环原子为C。如本文所定义的杂芳基还意指二环杂芳香族基团，其中杂原子选自N、S、P和O。芳香族基团任选地独立地被一个或多个本文所述的取代基取代。例子包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、苯并[d]咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、1-甲基-1H-吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、色烷基、硫代色烷基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、二氢苯并噁烷基、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、异吲哚啉-1-酮、吲哚啉-2-酮、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2H-1λ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、2-甲基苯并[d]噁唑基、1,2,3,4-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并[d]噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-萘啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、喹喔啉基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、吡唑并[1,5-a]吡啶基及其衍生物。
“烷基”是指直链或支链饱和烃。C1-C6烷基含有1至6个碳原子。C1-C6烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基、异戊基和新戊基。
术语“烯基”意指含有碳-碳双键的脂肪族烃基，并且其可以是直链或支链的，在链中具有约2至约6个碳原子。某些烯基在链中具有2至约4个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基附接至线性烯基链。示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。C2-C6烯基是含有在2个与6个之间的碳原子的烯基。
术语“炔基”意指含有碳-碳三键的脂肪族烃基，并且其可以为直链或支链的，在链中具有约2至约6个碳原子。某些炔基在链中具有2至约4个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基附接至线性炔基链。示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。C2-C6炔基是含有在2个与6个之间的碳原子的炔基。
术语“环烷基”意指含有3-18个碳原子的单环或多环饱和碳环。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、降冰片烯基、二环[2.2.2]辛基、或二环[2.2.2]辛烯基。C3-C8环烷基是含有在3个与8个之间的碳原子的环烷基。环烷基可以是稠合的(例如十氢化萘)或桥接的(例如降冰片烷)。
术语“环烯基”意指包含4-18个碳原子的单环、非芳香族不饱和碳环。环烯基的例子包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基和降冰片烯基。C4-C8环烯基是含有在4个与8个之间的碳原子的环烯基。
在一些实施方案中，术语“杂环基”或“杂环烷基”或“杂环”是指含有碳和选自氧、磷、氮和硫的杂原子的单环或多环3至24元环，并且其中不存在在环碳或杂原子之间共享的离域π电子(芳香性)。杂环基环包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基(dioxalinyl)、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂卓基、氧杂卓基、二氮杂卓基、莨菪烷基和高莨菪烷基(homotropanyl)。杂环基或杂环烷基环也可以是稠合的或桥接的，例如可以是二环环。
在一些实施方案中，“杂环基”或“杂环烷基”或“杂环”是含有3-24个原子的饱和、部分饱和或不饱和单环或二环环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则所述至少一个原子可以是碳或氮连接的，其中-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代，或者环硫原子可以任选地氧化形成S-氧化物。“杂环基”可以是含有5或6个原子的饱和、部分饱和或不饱和单环或二环环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则所述至少一个原子可以是碳或氮连接的，其中-CH2-基团可以任选地被-C(O)-替代，或者环硫原子可以任选地氧化形成一种或多种S-氧化物。术语“杂环基”的非限制性例子和合适的值是噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-苯并噁唑啉酮基、1,1-二氧代四氢噻吩基、2,4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-1,3,4-(4-三唑啉基)、2-噁唑烷酮基、5,6-二氢尿嘧啶基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,2,4-噁二唑基、2-氮杂二环[2.2.1]庚基、4-噻唑烷酮基、吗啉代、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、1-氧代-1,3-二氢异吲哚基、哌嗪基、硫代吗啉代、1,1-二氧代硫代吗啉代、四氢吡喃基、1,3-二氧戊环基、高哌嗪基、噻吩基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、4-吡啶酮基、喹啉基和1-异喹啉酮基。
如本文所用，术语“卤基”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘基团。
术语“羰基”是指包含与氧原子以双键键合的碳原子的官能团。其在本文中可以缩写为“氧代基”、C(O)或C＝O。
“螺环”或“螺环状”意指生碳二环环系统，其中两个环通过单个原子连接。环的大小和性质可以不同，或者环的大小和性质可以相同。例子包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺环中的一个或两个环可以与另一个碳环、杂环、芳香族环或杂芳香族环稠合。螺环中的一个或多个碳原子可以被杂原子(例如，O、N、S或P)取代。C5-C12螺环是含有在5个与12个之间的碳原子的螺环。在一些实施方案中，C5-C12螺环是含有5至12个碳原子的螺环。所述碳原子中的一个或多个可以被杂原子取代。
术语“螺环杂环”、“螺杂环基”或“螺杂环”应理解为意指螺环，其中至少一个环是杂环(例如，至少一个环是呋喃基、吗啉基或哌啶基)。螺环杂环可以含有在5个与12个之间的原子，其中至少一个原子是选自N、O、S和P的杂原子。在一些实施方案中，螺环杂环可以含有5至12个原子，其中至少一个原子是选自N、O、S和P的杂原子。
术语“互变异构体”是指一组化合物，其具有相同的原子数和原子类型，但是键连接性不同并且相互平衡。“互变异构体”是这组化合物的单一成员。通常描绘单一的互变异构体，但应理解，此单一结构意为表示可能存在的所有可能的互变异构体。例子包括烯醇-酮互变异构。在描绘酮时，应理解，烯醇和酮形式都是本公开文本的一部分。
SHP2抑制剂可以作为单一疗法单独给予，或者作为组合疗法与一种或多种其他治疗剂(例如，MAP激酶途径抑制剂或抗癌治疗剂)组合给予。SHP2抑制剂可以作为药物组合物给予。SHP2抑制剂可以在一种或多种其他治疗剂(例如，MAP激酶途径抑制剂或抗癌治疗剂)之前、之后和/或并行给予。如果与一种或多种其他治疗剂并行给予，这种给予可以是同时的(例如，在单一组合物中)或者可以通过两种或更多种分开的组合物，任选地通过相同或不同给予方式(例如，局部、全身、口服、静脉内等)给予。
可以将SHP2抑制剂与一种或多种MEK抑制剂作为组合疗法组合给予。可以将SHP2抑制剂作为药物组合物与一种或多种MEK抑制剂作为组合疗法组合给予。可以将SHP2抑制剂在一种或多种MEK抑制剂之前、之后和/或并行给予。如果与一种或多种MEK抑制剂并行给予，这种给予可以是同时的(例如，在单一组合物中)或者可以通过两种或更多种分开的组合物，任选地通过相同或不同给予方式(例如，局部、全身、口服、静脉内等)给予。
在一些实施方案中，将SHP2抑制剂作为单一疗法给予受试者用于肿瘤治疗。肿瘤可能含有RAS途径激活性突变。在各种实施方案中，RAS途径激活性突变赋予对SHP2的细胞依赖性(例如，以将GTP重加载至RAS上)。
在某些实施方案中，将SHP2抑制剂作为单一疗法给予受试者，以治疗包含含有NF1LOF突变的细胞的肿瘤。NF1是GAP蛋白，其通过促进来自活性RAS-GTP中的GTP的GTP水解，由此使RAS失活，来调节RAS激活。RAS在结合GDP的“关闭”与结合GTP的“开启”之间摆动。NF1中的功能丧失突变减少RAS所致的GTP水解，并使平衡朝激活的RAS移动，由此导致癌性生长/增殖以及可能的癌基因成瘾。NF1突变在NSCLC中经常出现(例如，8.3％，根据CancerGenome Atlas Research Network“Comprehensive molecular profiling of lungadenocarcinoma.”Nature 511,533-550(2014))，并且所有结构性NF1突变中超过80％是NF1LOF(Philpott,2017)，仍然没有靶向疗法可用于治疗NF1LOF子类型肿瘤。如本文所示，NF1LOF细胞中的SHP2抑制导致对p-ERK信号传导和增殖的剂量依赖性压制(实施例1，图6A和图6B)。
在某些实施方案中，将SHP2抑制剂作为单一疗法给予受试者，以治疗包含含有RAS基因中的突变的细胞的肿瘤。在某些实施方案中，RAS基因突变使RAS途径依赖于通过SHP2的信号传导通量。RAS途径突变可以是KRAS、NRAS或HRAS突变。致癌RAS突变如KRAS突变将RAS平衡向结合GTP的“开启”状态移动，从而驱动信号传导至RAS效应子和癌基因成瘾。如本文所用，“癌基因成瘾”是指如下现象，其中虽然肿瘤细胞含有大量遗传改变，但所述肿瘤细胞展现其持续增殖和/或存活对单一致癌途径或蛋白质的明显依赖性。对KRAS细胞系组的处理将某些突变鉴定为对SHP2抑制的生长敏感性的生物标记物(实施例1，表3)。在某些实施方案中，将SHP2抑制剂作为单一疗法给予受试者，以治疗包含含有KRASG12C突变的细胞的肿瘤。在某些实施方案中，将SHP2抑制剂作为单一疗法给予受试者，以治疗包含含有KRASG12A；KRASG12D、KRASG12S或KRASG12V突变的细胞的肿瘤。
在某些实施方案中，将SHP2抑制剂作为单一疗法给予受试者，以治疗包含含有RAF基因突变的细胞的肿瘤。RAF基因突变可以使RAS途径依赖于通过SHP2的信号传导通量。在某些实施方案中，突变是III类BRAF突变。在一些实施方案中，III类BRAF突变可以选自：D287H；P367R；V459L；G466V；G466E；G466A；S467L；G469E；N581S；N581I；D594N；D594G；D594A；D594H；F595L；G596D；G596R和A762E。在某些实施方案中，突变是ARAF或CRAF突变。
在某些实施方案中，将SHP2抑制剂作为单一疗法给予受试者，以治疗包含含有MEK基因突变的细胞的肿瘤。MEK基因突变可以使RAS途径依赖于通过SHP2的信号传导通量。在某些实施方案中，MEK基因突变是I类MEK1突变。在一些实施方案中，I类MEK1突变可以选自D67N；P124L；P124S；和L177V。在某些实施方案中，MEK基因突变是II类MEK1突变。在一些实施方案中，II类MEK1突变可以选自ΔE51-Q58；ΔF53-Q58；E203K；L177M；C121S；F53L；K57E；Q56P；和K57N。
在某些实施方案中，将SHP2抑制剂与一种或多种其他治疗剂(例如，MAP激酶途径的抑制剂)作为组合疗法组合给予受试者，以治疗包含含有RAS途径突变的细胞的肿瘤，所述RAS途径突变使突变蛋白依赖于通过SHP2的信号传导通量。所述突变可以包含以下中的一种或多种：NF1LOF突变；RAS/RAF突变；KRAS突变；选自KRASG12A突变、KRASG12C突变、KRASG12D突变、KRASG12S突变、KRASG12V突变的KRAS突变；III类BRAF突变；选自D287H、P367R、V459L、G466V、G466E、G466A、S467L、G469E、N581S、N581I、D594N、D594G、D594A、D594H、F595L、G596D、G596R和A762E的BRAF突变；I类MEK1突变；选自D67N、P124L、P124S和L177V的MEK1突变；II类MEK1突变；以及选自ΔE51-Q58、ΔF53-Q58、E203K、L177M、C121S、F53L、K57E、Q56P和K57N的MEK1突变。所述突变可以包含ARAF或CRAF突变中的一种或多种。组合疗法可以包括给予SHP2抑制剂和本领域中已知或本文公开的任何其他抗癌治疗剂。例如，可以将SHP2抑制剂与抗癌剂组合给予受试者，所述抗癌剂选自例如但不限于：有丝分裂抑制剂，如紫杉烷、长春花生物碱、紫杉醇、多西他赛、长春新碱、长春碱、长春瑞滨或长春氟宁；和其他抗癌剂，例如顺铂、5-氟尿嘧啶或5-氟-2-4(lH,3H)-嘧啶二酮(5FU)；氟他胺；吉西他滨；检查点抑制剂(例如，检查点抑制剂抗体)，如例如，PD-1抗体(如例如，派姆单抗(或“Keytruda”，Merck)、纳武单抗(或“Opdivo”，BMS)、PDR001(NVS)、REGN2810(Sanofi/Regeneron))、PD-L1抗体(如例如，阿维鲁单抗(或“MSB0010718C”或“Bavencio”，PFE&Merck Kga)、度伐鲁单抗(或“Imfinzi”或“MEDI-4736”，Medimmune&Celgene)、阿特珠单抗(或“Tecentriq”或“MPDL-3280A”，Genentech&Roche)、匹地利珠单抗(或“CT-001”，Medivation-Now Pfizer)、JNJ-63723283(JNJ)、BGB-A317(BeiGene&Celgene))，或Preusser,M.等人(2015)Nat.Rev.Neurol.(通过引用以其整体并入本文)中披露的检查点抑制剂，包括但不限于伊匹单抗、曲美目单抗、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、AMP224、AMP514/MEDI0680、BMS936559、MEDl4736、MPDL3280A、MSB0010718C、BMS986016、IMP321、利瑞鲁单抗、IPH2101、1-7F9和KW-6002；RTK抑制剂、EGFR抑制剂、ALK抑制剂、PI3K/AKT途径抑制剂、MAP激酶途径的抑制剂和MEK抑制剂。RTK抑制剂(TKI)可以抑制例如一种或多种RTK，所述RTK选自：表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)、erbB2、erbB4、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、具有免疫球蛋白样和表皮生长因子同源结构域的酪氨酸激酶(TIE-2)、胰岛素生长因子-I(IGFI)受体、巨噬细胞集落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)、肝配蛋白(eph)受体、肝细胞生长因子受体(HGFR)、RET原癌基因和ALK。TKI可以包括但不限于以下文献中所述的一种或多种TKI：Cancers(Basel).2015年9月；7(3):1758-1784，所述文献通过引用以其整体并入本文。TKI可以包括但不限于EGFR抑制剂或Alk抑制剂。TKI可以包括但不限于曲妥珠单抗(Herceptin)；西妥昔单抗(Erbitux)；帕尼单抗(vectibix)；吉非替尼(iressa)；厄洛替尼(tarceva)；拉帕替尼(tykerb)；阿法替尼；索拉非尼(nexavar)；舒尼替尼(sutent)；贝伐单抗(avastin)；索拉替尼(soratinib)；帕唑帕尼；尼洛替尼；布立尼布(BMS-540215)；CHIR-258(TKI-258)；SGX523；和伊马替尼(gleevec)。可以根据本公开文本与SHP2抑制剂组合使用的其他TKI可以包括但不限于以下文献中描述的生长因子受体抑制剂：Kath,John C.,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6):803-818；Shawver等人DDT第2卷,第2册1997年2月；和Lofts,F.J.等人,“Growth factor receptors as targets”,NewMolecular Targetsfor Cancer Chemotherapy,编辑Workman,Paul和Kerr,David,CRC press 1994,伦敦，所述文献通过引用以其整体并入本文。组合疗法可以包括与本领域中已知或本文所公开的PI3K/AKT途径的抑制剂(“PI3K/AKT抑制剂”)组合的SHP2抑制剂。PI3K/AKT抑制剂可以包括但不限于以下文献中所述的一种或多种PI3K/AKT抑制剂：Cancers(Basel).2015年9月；7(3):1758-1784，所述文献通过引用以其整体并入本文。例如，PI3K/AKT抑制剂可以选自以下中的一种或多种：NVP-BEZ235；BGT226；XL765/SAR245409；SF1126；GDC-0980；PI-103；PF-04691502；PKI-587；GSK2126458。ALK抑制剂可以包括但不限于色瑞替尼、TAE-684(本文中也称为“NVP-TAE694”)、PF02341066(本文中也称为“克唑替尼”或“1066”)、艾乐替尼；布加替尼；恩曲替尼；恩沙替尼(X-396)；洛拉替尼；ASP3026；CEP-37440；4SC-203；TL-398；PLB1003；TSR-011；CT-707；TPX-0005和AP26113。ALK激酶抑制剂的另外的例子描述于WO2005016894的实施例3-39中，所述文献通过引用以其整体并入本文。SHP2抑制剂可以在一种或多种此类抗癌剂之前、之后或并行给予。在一些实施方案中，此类组合可以提供重要优点，包括疗法中的加性或协同活性。
在一些特定实施方案中，本公开文本提供了用组合疗法治疗疾病或障碍(例如，癌症)的方法，所述组合疗法包括与本领域中已知或本文公开的MAP激酶(MAPK)途径的抑制剂或(“MAPK抑制剂”)组合的本领域中已知或本文公开的SHP2抑制剂。MAPK抑制剂可以是MEK抑制剂。用于本文所公开方法中的MAPK抑制剂可以包括但不限于以下文献中所述的一种或多种MAPK抑制剂：Cancers(Basel).2015年9月；7(3):1758-1784，所述文献通过引用以其整体并入本文。例如，MAPK抑制剂可以选自以下中的一种或多种：曲美替尼、比美替尼、司美替尼、考比替尼、LErafAON(NeoPharm)、ISIS 5132；维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞美替尼(RDEA 119/BAY86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766(Roche，描述于PLoS One.2014年11月25日；9(11)中，所述文献通过引用以其整体并入本文)；和GSK1120212(或“JTP-74057”，描述于ClinCancer Res.2011年3月1日；17(5):989-1000中，所述文献通过引用以其整体并入本文)。SHP2抑制剂可以在一种或多种此类MAPK抑制剂之前、之后或并行给予。在一些实施方案中，此类组合可以提供重要优点，包括疗法中的加性或协同活性。
在一些实施方案中，本公开文本提供了用组合疗法治疗疾病或障碍(例如，癌症)的方法，所述组合疗法包括与本领域中已知或本文公开的RAS蛋白的抑制剂(或“RAS抑制剂”)组合的本领域中已知或本文公开的SHP2抑制剂。RAS抑制剂可以抑制KRAS、NRAS或HRAS。RAS抑制剂可以抑制特定KRAS、NRAS或HRAS突变。RAS抑制剂可以是KRASG12C特异性抑制剂。例如，RAS抑制剂可以是ARS-853(Patricelli等人,2016)，其选择性地结合至处于GDP结合状态的KRASG12C的半胱氨酸残基。
本公开文本还显示以下意外发现：抑制SHP2不会导致RAS途径信号传导的反馈驱动的激活(图9)，即使SHP2抑制确实导致减少的ERK磷酸化(图5B)并且因此可能预期SHP2抑制以与MEK抑制相同的方式诱导这种反馈激活(图10)。另外，SHP2抑制抵消MEK抑制剂诱导的RAS激活(图11)。因此，与可能诱导抗性的MAPK抑制剂不同，SHP2抑制剂不会引起RAS的超激活，并且SHP2抑制剂能够减弱响应于MEK抑制剂治疗的RAS超激活，所述RAS超激活可以促进MEK抑制剂抗药性。
因此，在一些实施方案中，本公开文本提供了预防或延迟细胞(例如，肿瘤细胞)中对靶向RAS途径信号转导物的治疗剂(例如，抗癌剂)的抗性出现的方法，所述方法包括给予与SHP2抑制剂组合的治疗剂。SHP2抑制剂可以在治疗剂之前、之后或并行给予。在特定实施方案中，治疗剂是MAPK抑制剂(例如，MEK抑制剂)。MEK抑制剂诱导RAS的反馈激活，所述RAS的反馈激活如本文所示可以被SHP2抑制剂阻断。所述给予可以在体内进行，例如，给予受试者(如哺乳动物，优选人)。因此，预防或延迟细胞(例如，肿瘤细胞)中对靶向RAS途径信号转导物的治疗剂(例如，抗癌剂)的抗性出现的方法可以包括给予SHP2抑制剂和MEK抑制剂，所述MEK抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼(GSK1120212)；司美替尼(AZD6244)；考比替尼(GDC-0973/XL581)、比美替尼、维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；瑞美替尼(RDEA 119/BAY 86-9766)；RO5126766、AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；和GSK1120212。在一些实施方案中，RAS途径抑制剂是阿贝西利或乌利替尼。预防或延迟细胞(例如，肿瘤细胞)中对靶向RAS途径信号转导物的治疗剂(例如，抗癌剂)的抗性出现的方法可以包括给予MEK抑制剂和SHP2抑制剂，所述SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。预防或延迟细胞(例如，肿瘤细胞)中对靶向RAS途径信号转导物的治疗剂(例如，抗癌剂)的抗性出现的方法可以包括给予化合物B和MEK抑制剂，所述MEK抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼(GSK1120212)；司美替尼(AZD6244)；考比替尼(GDC-0973/XL581)、比美替尼、维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；瑞美替尼(RDEA 119/BAY 86-9766)；RO5126766、AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；和GSK1120212。在一些实施方案中，RAS途径抑制剂是阿贝西利或乌利替尼。预防或延迟细胞(例如，肿瘤细胞)中对靶向RAS途径信号转导物的治疗剂(例如，抗癌剂)的抗性出现的方法可以包括给予曲美替尼和SHP2抑制剂，所述SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。预防或延迟细胞(例如，肿瘤细胞)中对靶向RAS途径信号转导物的治疗剂(例如，抗癌剂)的抗性出现的方法可以包括给予曲美替尼(GSK1120212)和化合物B。预防或延迟细胞(例如，肿瘤细胞)中对靶向RAS途径信号转导物的治疗剂(例如，抗癌剂)的抗性出现的方法可以包括给予曲美替尼(GSK1120212)和化合物A。预防或延迟细胞(例如，肿瘤细胞)中对靶向RAS途径信号转导物的治疗剂(例如，抗癌剂)的抗性出现的方法可以包括给予曲美替尼(GSK1120212)和化合物C。预防或延迟细胞(例如，肿瘤细胞)中对靶向RAS途径信号转导物的治疗剂(例如，抗癌剂)的抗性出现的方法可以包括给予曲美替尼(GSK1120212)和选自表1的化合物。预防或延迟细胞(例如，肿瘤细胞)中对靶向RAS途径信号转导物的治疗剂(例如，抗癌剂)的抗性出现的方法可以包括给予曲美替尼(GSK1120212)和选自表2的化合物。预防或延迟细胞(例如，肿瘤细胞)中对靶向RAS途径信号转导物的治疗剂(例如，抗癌剂)的抗性出现的方法可以包括给予曲美替尼(GSK1120212)和SHP099。预防或延迟细胞(例如，肿瘤细胞)中对靶向RAS途径信号转导物的治疗剂(例如，抗癌剂)的抗性出现的方法可以包括给予曲美替尼(GSK1120212)和NSC-87877。预防或延迟细胞(例如，肿瘤细胞)中对靶向RAS途径信号转导物的治疗剂(例如，抗癌剂)的抗性出现的方法可以包括给予曲美替尼(GSK1120212)以及式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155，和；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。
在一些实施方案中，本公开文本提供了使对靶向RAS途径信号转导物的治疗剂有抗性的肿瘤再次敏感的方法，所述方法包括给予SHP2抑制剂。在特定实施方案中，治疗剂是MAPK抑制剂(例如，MEK抑制剂或ERK抑制剂)。合适的MAPK抑制剂是本领域中已知的，公开于本文中，并且包括但不限于：MEK抑制剂、通过引用以其整体并入本文的Cancers(Basel).2015年9月；7(3):1758-1784中描述的一种或多种MAPK抑制剂、以下中的一种或多种：曲美替尼、比美替尼、司美替尼、考比替尼、LErafAON(NeoPharm)、ISIS 5132；维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞美替尼(RDEA 119/BAY86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766(Roche，描述于PLoS One.2014年11月25日；9(11)中，所述文献通过引用以其整体并入本文)；和GSK1120212(或“JTP-74057”，描述于ClinCancer Res.2011年3月1日；17(5):989-1000中，所述文献通过引用以其整体并入本文)。
在一些实施方案中，本公开文本提供了用SHP2抑制剂处理细胞(例如，癌细胞)的方法，其中已经通过用治疗剂(例如，MAPK抑制剂)处理使所述细胞依赖于SHP2。治疗剂可以是选自MEK抑制剂和ERK抑制剂的MAPK抑制剂。治疗剂可以通过减少天然RAS途径负反馈机制来诱导RAS途径的过度激活，其中过度激活的RAS途径依赖于SHP2信号传导(例如，以引发将GTP重加载至RAS上)。给予与治疗剂(例如，MAPK抑制剂)组合的SHP2抑制剂可以预防治疗剂对RAS途径的这种过度激活。此类细胞可以但不需要包含RAS途径突变，所述RAS途径突变赋予对SHP2的细胞依赖性(例如，以将GTP重加载至RAS上)。用与MAPK抑制剂(例如，MEK或ERK抑制剂)组合的SHP2抑制剂处理可以预防MAPK抑制剂诱导的RAS途径的反馈激活。
本发明还提供确定受试者是否患有会对SHP2抑制有反应的肿瘤的方法。所述方法可以包括确定所述肿瘤是否被归类为NF1LOF子类型，以及如果所述肿瘤被归类为NF1LOF子类型，则向受试者给予SHP2的抑制剂。在一些实施方案中，所述确定可以包括凭经验确定，例如，通过实验确定。用于确定肿瘤的子类型的此类方法是本领域中已知的并且可以包括基因分型、测量NF1蛋白水平、确定NF1的大小(例如，通过任何合适的方法，如蛋白质印迹、质谱法、尺寸排阻色谱法)、或通过功能测定如RAS-GTP积累测定进行测量。
在一个实施方案中，本发明提供了确定患有癌症的受试者是否会对SHP2抑制有反应的方法，所述方法包括确定所述癌症是否被归类为KRASG12C子类型，以及如果生物样品被归类为KRASG12C子类型，则向受试者给予SHP2的抑制剂。用于确定KRAS子类型的方法是本领域中已知的并且适合于根据本公开文本使用，所述方法包括但不限于直接测序、下一代测序和利用高灵敏度诊断测定(使用CE-IVD标志)(例如，如Domagala,等人,PolJ Pathol 3:145-164(2012)中所述，所述文献通过引用以其整体并入本文)，包括TheraScreen PCR；AmoyDx；PNAClamp；RealQuality；EntroGen；LightMix；StripAssay；Hybcell plexA；Devyser；Surveyor；Cobas；和TheraScreen Pyro。
在一个实施方案中，本发明提供了确定患有癌症的受试者是否会对SHP2抑制有反应的方法，所述方法包括确定所述癌症是否被归类为KRASG12D子类型，以及如果生物样品被归类为KRASG12D子类型，则向受试者给予SHP2的抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供了确定患有癌症的受试者是否会对SHP2抑制有反应的方法，所述方法包括确定所述癌症是否被归类为KRASG12S子类型，以及如果生物样品被归类为KRASG12S子类型，则向受试者给予SHP2的抑制剂。
在一个实施方案中，本发明提供了确定患有癌症的受试者是否会对SHP2抑制有反应的方法，所述方法包括确定所述癌症是否被归类为KRASG12V子类型，以及如果生物样品被归类为KRASG12V子类型，则向受试者给予SHP2的抑制剂。
在一个实施方案中，本公开文本提供了确定包括SHP2抑制剂的治疗对于给予患有SHP2相关疾病或障碍的患者是否最佳的方法。在一些方面，所述疾病或障碍是癌症。在一些方面，确定患者是否应接受包括SHP2抑制剂的治疗包括确定所述癌症是否被归类为NF1LOF子类型，以及如果如此归类，确定所述患者应接受SHP2抑制剂治疗。在一些方面，确定患者是否应接受包括SHP2抑制剂的治疗包括确定所述癌症是否被归类为KRASG12C子类型，以及如果如此归类，确定所述患者应接受SHP2抑制剂治疗。在一些方面，确定患者是否应接受包括SHP2抑制剂的治疗包括确定所述癌症是否被归类为KRASG12A子类型，以及如果如此归类，确定所述患者应接受SHP2抑制剂治疗。在一些方面，确定患者是否应接受包括SHP2抑制剂的治疗包括确定所述癌症是否被归类为KRASG12S子类型，以及如果如此归类，确定所述患者应接受SHP2抑制剂治疗。在一些方面，确定患者是否应接受包括SHP2抑制剂的治疗包括确定所述癌症是否被归类为KRASG12V子类型，以及如果如此归类，确定所述患者应接受SHP2抑制剂治疗。本公开文本因此还提供了用SHP2抑制剂治疗这种患者的方法，所述患者包含NF1LOF子类型、KRASG12A、KRASG12C子类型、KRASG12V子类型和/或KRASG12S子类型。
如本领域普通技术人员将了解，在各种实施方案中，本文所公开的所有治疗剂，即特定TKI抑制剂、MEK抑制剂、ALK抑制剂、SHP2抑制剂、EGFR抑制剂等，通常可以用于本文所公开的需要这种抑制剂的任何一个或多个实施方案中。因此，例如，包括通常用例如“SHP2抑制剂”或通常用“TKI抑制剂”治疗的实施方案可以分别包括用本文所公开的任何一种或多种SHP2抑制剂或TKI抑制剂治疗(除非上下文另有要求)。
所公开的组合物和化合物(例如，SHP2抑制剂和/或其他治疗剂)的给予可以通过用于治疗剂的任何给予方式来完成。这些方式包括全身或局部给予，如口服、经鼻、肠胃外、经皮、皮下、经阴道、经颊、经直肠或局部给予方式。
根据预期的给予方式，所公开的化合物或药物组合物可以呈固体、半固体或液体剂型，例如像注射剂、片剂、栓剂、丸剂、定时释放胶囊剂、酏剂、酊剂、乳液、糖浆剂、散剂、液体、悬浮液等，有时呈单位剂量并与常规制药实践一致。同样，还可以将它们以静脉内(推注和输注二者)、腹膜内、皮下或肌内形式给予，并且全部使用制药学领域技术人员熟知的形式。适于递送SHP2抑制剂(单独地或例如与根据本公开文本的另一种治疗剂组合)的药物组合物及其制备方法对于本领域技术人员将是清楚的。此类组合物及其制备方法可发现于例如以下文献中：Remington's Pharmaceutical Sciences，第19版(Mack PublishingCompany,1995)，所述文献以其整体并入本文。
说明性药物组合物是片剂和明胶胶囊剂，其包含单独的或与根据本公开文本的另一种治疗剂组合的SHP2抑制剂以及药学上可接受的载体，所述载体如a)稀释剂，例如纯化水、甘油三酯油(如氢化或部分氢化的植物油或其混合物)、玉米油、橄榄油、葵花油、红花油、鱼油(如EPA或DHA)或其酯或甘油三酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；也用于片剂；c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖类(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成胶(如阿拉伯胶、黄芪胶或海藻酸钠)、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮(如果需要)；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、海藻酸或其钠盐、或泡腾剂混合物；e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，如吐温80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、维生素E TGPS或其他可接受的乳化剂；和/或g)促进化合物吸收的试剂，如环糊精、羟丙基-环糊精、PEG400、PEG200。
液体(特别是可注射的)组合物可以例如通过溶解、分散等来制备。例如，将SHP2抑制剂(单独的或与根据本公开文本的另一种治疗剂组合)溶解于药学上可接受的溶剂(例如水、盐水、水性右旋糖、甘油、乙醇等)中或与所述溶剂混合，以由此形成可注射的等渗溶液或悬浮液。可以使用蛋白质(如白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白)来溶解SHP2抑制剂(单独的或与根据本公开文本的另一种治疗剂组合)。
还可以将SHP2抑制剂单独地或与根据本公开文本的另一种治疗剂组合配制为栓剂，所述栓剂可以由脂肪乳液或悬浮液制备；使用聚亚烷基二醇如丙二醇作为载体。
还可以将SHP2抑制剂单独地或与根据本公开文本的另一种治疗剂组合，以脂质体递送系统的形式给予，如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可以由多种磷脂形成，含有胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，脂质组分的膜用药物的水溶液水合，以形成囊封药物的脂质层，如例如美国专利号5,262,564中所述，所述专利的内容通过引用特此并入。
SHP2抑制剂还可以通过使用单克隆抗体作为单独载体来递送，所公开化合物与所述抗体偶联。SHP2抑制剂还可以与作为可靶向药物载体的可溶聚合物偶联。此类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。另外，SHP2抑制剂可以与一类可用于实现药物受控释放的可生物降解的聚合物偶联，所述聚合物是例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、以及水凝胶的交联的或两亲性嵌段共聚物。在一个实施方案中，所公开的化合物不与聚合物(例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯)共价结合。
肠胃外注射给予通常用于皮下、肌内或静脉内注射和输注。注射剂可以按常规形式制备，作为液体溶液或悬浮液或适合于在注射前溶解在液体中的固体形式。
本发明的另一个方面涉及药物组合物，所述药物组合物包含SHP2抑制剂(单独的或与根据本公开文本的另一种治疗剂组合)和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体还可以包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
因此，本公开文本提供了包含一种或多种SHP2抑制剂的组合物(例如，药物组合物)，其用在本文所公开的方法(例如，SHP2单一疗法)中。此类组合物可以包含SHP2抑制剂和例如一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂。
本公开文本提供了包含一种或多种SHP2抑制剂和一种或多种另外的治疗剂的组合物(例如，药物组合物)，其用在本文所公开的方法(例如，SHP2组合疗法)中。此类组合物可以包含SHP2抑制剂、另外的治疗剂(例如，TKI、MAPK途径抑制剂、EGFR抑制剂、ALK抑制剂、MEK抑制剂)和例如一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂。
本公开文本提供了包含一种或多种SHP2抑制剂和一种或多种MEK抑制剂的组合物(例如，药物组合物)，其用在本文所公开的方法(例如，SHP2组合疗法)中。此类组合物可以包含SHP2抑制剂、MEK抑制剂和例如一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂。此类组合物可以本质上由SHP2抑制剂、MEK抑制剂和例如一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂组成。此类组合物可以由SHP2抑制剂、MEK抑制剂和例如一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂组成。例如，本公开文本的组合物的一个非限制性例子可以包含以下，本质上由以下组成，或者由以下组成：(a)SHP2抑制剂；(b)选自以下中的一种或多种的MEK抑制剂：曲美替尼(GSK1120212)；司美替尼(AZD6244)；考比替尼(GDC-0973/XL581)、比美替尼、维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；瑞美替尼(RDEA 119/BAY 86-9766)；RO5126766、AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；和GSK1120212；和(c)一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂。本公开文本的组合物的另一个非限制性例子可以包含以下，本质上由以下组成，或由以下组成：(a)MEK抑制剂；(b)选自以下的SHP2抑制剂：(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合；以及(c)一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂。
本公开文本的组合物的另一个非限制性例子可以包含以下，本质上由以下组成，或由以下组成：(a)化合物B；(b)选自以下中的一种或多种的MEK抑制剂：曲美替尼(GSK1120212)；司美替尼(AZD6244)；考比替尼(GDC-0973/XL581)、比美替尼、维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；瑞美替尼(RDEA 119/BAY 86-9766)；RO5126766、AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；和GSK1120212；以及(c)一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂。本公开文本的组合物的另一个非限制性例子可以包含以下，本质上由以下组成，或由以下组成：(a)曲美替尼；(b)选自以下的SHP2抑制剂：(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合；以及(c)一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂。
本公开文本的组合物的另一个非限制性例子可以包含以下，本质上由以下组成，或由以下组成：(a)化合物B；(b)曲美替尼(GSK1120212)；以及(c)一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂。
本公开文本的组合物的另一个非限制性例子可以包含以下，本质上由以下组成，或由以下组成：(a)化合物A；(b)曲美替尼(GSK1120212)；以及(c)一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂。
本公开文本的组合物的另一个非限制性例子可以包含以下，本质上由以下组成，或由以下组成：(a)化合物C；(b)曲美替尼(GSK1120212)；以及(c)一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂。
本公开文本的组合物的另一个非限制性例子可以包含以下，本质上由以下组成，或由以下组成：(a)选自表1中的化合物的化合物；(b)曲美替尼(GSK1120212)；以及(c)一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂。
本公开文本的组合物的另一个非限制性例子可以包含以下，本质上由以下组成，或由以下组成：(a)选自表2中的化合物的化合物；(b)曲美替尼(GSK1120212)；以及(c)一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂。
本公开文本的组合物的另一个非限制性例子可以包含以下，本质上由以下组成，或由以下组成：(a)SHP099；(b)曲美替尼(GSK1120212)；以及(c)一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂。
本公开文本的组合物的另一个非限制性例子可以包含以下，本质上由以下组成，或由以下组成：(a)曲美替尼(GSK1120212)；(b)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；以及(c)一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂。
组合物可以分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且本发明的药物组合物可以含有按重量或体积计从约0.1％至约99％、从约5％至约90％、或从约1％至约20％的所公开化合物。
利用所公开化合物的剂量方案是根据多种因素来选择的，所述因素包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学状况；要治疗的病症的严重程度；给予途径；患者的肾功能或肝功能；以及所采用的特定的所公开化合物。本领域普通技术医师或兽医可以容易地确定和开出预防、抵抗病症或阻止病症进展所需的药物的有效量。
如治疗病症所需，SHP2抑制剂在用于所指示效果时的有效剂量在约0.5mg至约5000mg范围内。用于体内或体外用途的组合物可以含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500、或5000mg所公开化合物，或在所述剂量列表中的从一个量至另一个量的范围内。在一个实施方案中，组合物呈可以刻痕的片剂形式。
如治疗病症所需，ALK抑制剂在用于所指示效果时的有效剂量在约0.5mg至约5000mg范围内。用于体内或体外用途的组合物可以含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500、或5000mg所公开化合物，或在所述剂量列表中的从一个量至另一个量的范围内。在一个实施方案中，组合物呈可以刻痕的片剂形式。
如治疗病症所需，EGFR抑制剂在用于所指示效果时的有效剂量在约0.5mg至约5000mg范围内。用于体内或体外用途的组合物可以含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500、或5000mg所公开化合物，或在所述剂量列表中的从一个量至另一个量的范围内。在一个实施方案中，组合物呈可以刻痕的片剂形式。
如治疗病症所需，MEK抑制剂在用于所指示效果时的有效剂量在约0.05mg至约5000mg范围内。用于体内或体外用途的组合物可以含有约0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg的所公开化合物，或在所述剂量列表中的从一个量至另一个量的范围内。在一个实施方案中，组合物呈可以刻痕的片剂形式。
本发明还提供了治疗疾病或障碍的试剂盒，其具有SHP2抑制剂、一种或多种载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂、以及用于确定来自受试者的样品(例如，肿瘤样品)是否可能对SHP2治疗敏感的手段。在一些实施方案中，用于确定的手段包括用于确定样品是否包含NF1LOF突变、KRASG12C突变、KRASG12D突变、KRASG12S突变和/或KRASG12V突变的手段。此类手段包括但不限于直接测序，以及利用高敏感性诊断测定(使用CE-IVD标志)，例如如Domagala等人,Pol J Pathol 3:145-164(2012)(通过引用以其整体并入本文)中所述，包括TheraScreen PCR；AmoyDx；PNAClamp；RealQuality；EntroGen；LightMix；StripAssay；Hybcell plexA；Devyser；Surveyor；Cobas；和TheraScreen Pyro。
本说明书中提到的或任何申请数据表中列举的所有美国专利、美国专利申请公开案、美国专利申请、PCT专利申请、PCT专利申请公开案、国外专利、国外专利申请和非专利出版物都通过引用以其整体并入本文。从上文将理解，虽然已出于说明目的在本文中描述了本发明的具体实施方案，但可以在不背离本发明的精神和范围的情况下做出多种修改。
实例性实施方案
本公开文本的一些实施方案是实施方案I，如下：
实施方案I-1.一种治疗患有疾病或障碍的受试者的方法，所述疾病或障碍包含含有编码KRASG12C变体的突变的细胞，所述方法包括向所述受试者提供SHP2的抑制剂。
实施方案I-1a.一种SHP2的抑制剂，所述SHP2的抑制剂用在治疗疾病或障碍的方法中，所述疾病或障碍包含含有编码KRASG12C变体的突变的细胞。
实施方案I-1b.SHP2的抑制剂用于制造治疗疾病或障碍的药物的用途，所述疾病或障碍包含含有编码KRASG12C变体的突变的细胞。
实施方案I-2.一种治疗患有疾病或障碍的受试者的方法，所述疾病或障碍包含具有编码NF1功能丧失(NF1LOF)变体的突变的细胞，所述方法包括向所述受试者提供SHP2的抑制剂。
实施方案I-2a.一种SHP2的抑制剂，所述SHP2的抑制剂用在治疗疾病或障碍的方法中，所述疾病或障碍包含具有编码NF1功能丧失(NF1LOF)变体的突变的细胞。
实施方案I-2b.SHP2的抑制剂用于制造治疗疾病或障碍的药物的用途，所述疾病或障碍包含具有编码NF1功能丧失(NF1LOF)变体的突变的细胞。
实施方案I-3.一种治疗患有疾病或障碍的受试者的方法，所述疾病或障碍与所述受试者的细胞中的RAS途径突变相关，所述RAS途径突变使所述细胞至少部分依赖于通过SHP2的信号传导通量，所述方法包括向所述受试者提供SHP2的抑制剂。
实施方案I-3a.一种SHP2的抑制剂，所述SHP2的抑制剂用在治疗疾病或障碍的方法中，所述疾病或障碍与细胞中的RAS途径突变相关，所述RAS途径突变使所述细胞至少部分依赖于通过SHP2的信号传导通量。
实施方案I-3b.SHP2的抑制剂用于制造治疗疾病或障碍的药物的用途，所述疾病或障碍与细胞中的RAS途径突变相关，所述RAS途径突变使所述细胞至少部分依赖于通过SHP2的信号传导通量。
实施方案I-4.根据实施方案I-3所述的方法，其中所述RAS途径突变是选自以下的RAS突变：KRAS突变、NRAS突变、SOS突变、BRAF III类突变、I类MEK1突变、II类MEK1突变和NF1突变。
实施方案I-5.根据实施方案I-4所述的方法，其中所述KRAS突变选自KRASG12A突变、KRASG12C突变、KRASG12D突变、KRASG12F突变、KRASG12I突变、KRASG12L突变、KRASG12R突变、KRASG12S突变、KRASG12V突变和KRASG12Y突变。
实施方案I-6.根据实施方案I-4所述的方法，其中所述KRAS突变是KRASG12C。
实施方案I-7.根据实施方案I-4所述的方法，其中所述KRAS突变是KRASG12A。
实施方案I-8.根据实施方案I-4所述的方法，其中所述BRAF III类突变选自人BRAF中的以下氨基酸取代中的一个或多个：D287H；P367R；V459L；G466V；G466E；G466A；S467L；G469E；N581S；N581I；D594N；D594G；D594A；D594H；F595L；G596D；G596R和A762E。
实施方案I-9.根据实施方案I-4所述的方法，其中所述NF1突变是功能丧失突变。
实施方案I-10.根据实施方案I-4所述的方法，其中所述I类MEK1突变选自人MEK1中的以下氨基酸取代中的一个或多个：D67N；P124L；P124S；和L177V。
实施方案I-11.根据实施方案I-4所述的方法，其中所述II类MEK1突变选自人MEK1中的以下氨基酸取代中的一个或多个：ΔE51-Q58；ΔF53-Q58；E203K；L177M；C121S；F53L；K57E；Q56P；和K57N。
实施方案I-12.根据实施方案I-1至I-11中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者提供RAS途径的抑制剂。
实施方案I-13.根据实施方案I-12所述的方法，其中所述RAS途径的抑制剂是MAPK抑制剂。
实施方案I-14.根据实施方案I-13所述的方法，其中所述RAS途径的抑制剂是MEK抑制剂或ERK抑制剂。
实施方案I-15.根据实施方案I-12所述的方法，其中所述Ras途径的抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼、比美替尼、司美替尼、考比替尼、LErafAON(NeoPharm)、ISIS5132；维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞美替尼(RDEA 119/BAY 86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766；ARS-853；LY3214996；BVD523；GSK1120212；乌利替尼和阿贝西利。
实施方案I-16.根据实施方案I-1至I-15中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是肿瘤。
实施方案I-17.根据实施方案I-16所述的方法，其中所述肿瘤选自NSCLC、结肠癌、食道癌、直肠癌、JMML、乳腺癌、黑色素瘤、神经鞘瘤和胰腺癌。
实施方案I-18.一种治疗患有与NF1功能丧失突变相关的疾病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者提供SHP2的抑制剂。
实施方案I-18a.一种SHP2的抑制剂，所述SHP2的抑制剂用在治疗疾病的方法中，所述疾病与NF1功能丧失突变相关。
实施方案I-18b.SHP2的抑制剂用于制造治疗疾病的药物的用途，所述疾病与NF1功能丧失突变相关。
实施方案I-19.根据实施方案I-18所述的方法，其中所述疾病是包含具有NF1功能丧失突变的细胞的肿瘤。
实施方案I-20.根据实施方案I-19所述的方法，其中所述肿瘤是NSCLC或黑色素瘤肿瘤。
实施方案I-21.根据实施方案I-18所述的方法，其中所述疾病选自神经纤维瘤病I型、神经纤维瘤病II型、神经鞘瘤病和沃森综合征。
实施方案I-22.根据实施方案I-18至I-21中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者提供所述RAS途径的抑制剂。
实施方案I-23.根据实施方案I-22所述的方法，其中所述RAS途径抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼、比美替尼、司美替尼、考比替尼、LErafAON(NeoPharm)、ISIS5132；维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞美替尼(RDEA 119/BAY 86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766；ARS-853；LY3214996；BVD523；GSK1120212；乌利替尼和阿贝西利。
实施方案I-24.一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括：
(a)确定从所述受试者获得的生物样品是否被归类为KRAS突变体；和
(b)如果所述生物样品被归类为KRASG12C突变体、KRASG12D突变体、KRASG12S突变体或KRASG12V突变体，则向所述受试者给予SHP2的抑制剂。
实施方案I-24a.一种SHP2的抑制剂，所述SHP2的抑制剂用在治疗患有肿瘤的受试者的方法中，其中所述肿瘤包含KRASG12C突变、KRASG12D突变、KRASG12S突变或KRASG12V突变。
实施方案I-24b.一种选择患有肿瘤的受试者用于治疗的方法：
其中所述方法包括在体外确定从所述受试者获得的生物样品是否被归类为KRAS突变体；和
其中如果所述生物样品被归类为KRASG12C突变体、KRASG12D突变体、KRASG12S突变体或KRASG12V突变体，则选择所述受试者用于治疗。
实施方案I-24c.一种SHP2的抑制剂，所述SHP2的抑制剂用在治疗肿瘤的方法中，其中所述方法包括：
(a)确定从所述受试者获得的生物样品是否被归类为KRAS突变体；和
(b)如果所述生物样品被归类为KRASG12C突变体、KRASG12D突变体、KRASG12S突变体或KRASG12V突变体，则向所述受试者给予SHP2的抑制剂。
实施方案I-25.一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括：
(a)确定从所述受试者获得的生物样品是否被归类为NF1LOF突变体；和
(b)如果所述生物样品被归类为NF1LOF突变体，则向所述受试者给予SHP2的抑制剂。
实施方案I-25a.一种SHP2的抑制剂，所述SHP2的抑制剂用在治疗患有肿瘤的受试者的方法中，其中所述肿瘤包含NF1LOF突变。
实施方案I-25b.一种选择患有肿瘤的受试者用于治疗的方法：
其中所述方法包括在体外确定从所述受试者获得的生物样品是否被归类为NF1LOF突变体；和
其中如果所述生物样品被归类为NF1LOF突变体，则选择所述受试者用于治疗。
实施方案I-25c.一种SHP2的抑制剂，所述SHP2的抑制剂用在治疗肿瘤的方法中，其中所述方法包括：
(a)确定从所述受试者获得的生物样品是否被归类为NF1LOF突变体；和
(b)如果所述生物样品被归类为NF1LOF突变体，则向所述受试者给予SHP2的抑制剂。
实施方案I-26.一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括：
(a)确定从所述受试者获得的生物样品是否被归类为3类BRAF突变体；和
(b)如果所述生物样品被归类为3类BRAF突变体，则向所述受试者给予SHP2的抑制剂。
实施方案I-26a.一种SHP2的抑制剂，所述SHP2的抑制剂用在治疗患有肿瘤的受试者的方法中，其中所述肿瘤包含3类BRAF突变。
实施方案I-26b.一种选择患有肿瘤的受试者用于治疗的方法：
其中所述方法包括在体外确定从所述受试者获得的生物样品是否被归类为3类BRAF突变体；和
其中如果所述生物样品被归类为3类BRAF突变体，则选择所述受试者用于治疗。
实施方案I-26c.一种SHP2的抑制剂，所述SHP2的抑制剂用在治疗肿瘤的方法中，其中所述方法包括：
(a)确定从所述受试者获得的生物样品是否被归类为3类BRAF突变体；和
(b)如果所述生物样品被归类为3类BRAF突变体，则向所述受试者给予SHP2的抑制剂。
实施方案I-27.一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括：
(a)确定从所述受试者获得的生物样品是否被归类为I类MEK1突变体；和
(b)如果所述生物样品被归类为I类MEK1突变体，则向所述受试者给予SHP2的抑制剂。
实施方案I-27a.一种SHP2的抑制剂，所述SHP2的抑制剂用在治疗患有肿瘤的受试者的方法中，其中所述肿瘤包含I类MEK1突变。
实施方案I-27b.一种选择患有肿瘤的受试者用于治疗的方法：
其中所述方法包括在体外确定从所述受试者获得的生物样品是否被归类为I类MEK1突变体；和
其中如果所述生物样品被归类为I类MEK1突变体，则选择所述受试者用于治疗。
实施方案I-27c.一种SHP2的抑制剂，所述SHP2的抑制剂用在治疗肿瘤的方法中，其中所述方法包括：
(a)确定从所述受试者获得的生物样品是否被归类为I类MEK1突变体；和
(b)如果所述生物样品被归类为I类MEK1突变体，则向所述受试者给予SHP2的抑制剂。
实施方案I-28.一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括：
(a)确定从所述受试者获得的生物样品是否被归类为II类MEK1突变体；和
(b)如果所述生物样品被归类为II类MEK1突变体，则向所述受试者给予SHP2的抑制剂。
实施方案I-28a.一种SHP2的抑制剂，所述SHP2的抑制剂用在治疗患有肿瘤的受试者的方法中，其中所述肿瘤包含II类MEK1突变。
实施方案I-28b.一种选择患有肿瘤的受试者用于治疗的方法：
其中所述方法包括在体外确定从所述受试者获得的生物样品是否被归类为II类MEK1突变体；和
其中如果所述生物样品被归类为II类MEK1突变体，则选择所述受试者用于治疗。
实施方案I-28c.一种SHP2的抑制剂，所述SHP2的抑制剂用在治疗肿瘤的方法中，其中所述方法包括：
(a)确定从所述受试者获得的生物样品是否被归类为II类MEK1突变体；和
(b)如果所述生物样品被归类为II类MEK1突变体，则向所述受试者给予SHP2的抑制剂。
实施方案I-29.一种在接受RAS途径抑制剂的给予的受试者中治疗或预防抗药性的方法，所述方法包括向所述受试者给予SHP2的抑制剂。
实施方案I-29a.一种SHP2的抑制剂，所述SHP2的抑制剂用在在接受RAS途径抑制剂的给予的受试者中治疗或预防抗药性的方法中。
实施方案I-29b.SHP2的抑制剂用于制造在接受RAS途径抑制剂的给予的受试者中治疗或预防抗药性的药物的用途。
实施方案I-30.根据实施方案I-29所述的方法，其中所述受试者包含肿瘤，所述肿瘤含有具有NF1LOF突变的细胞。
实施方案I-31.根据实施方案I-29或I-30所述的方法，其中所述受试者包含肿瘤，所述肿瘤含有KRASG12C突变、KRASG12D突变、KRASG12A突变、KRASG12S突变或KRASG12V突变。
实施方案I-32.根据实施方案I-29至I-31中任一项所述的方法，其中所述RAS途径抑制剂是MEK抑制剂。
实施方案I-33.根据实施方案I-32所述的方法，其中所述MEK抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼(GSK1120212)、司美替尼(AZD6244)、考比替尼(GDC-0973/XL581)、比美替尼、维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)、维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901、瑞美替尼(RDEA 119/BAY 86-9766)、RO5126766、AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)、CH5126766、MAP855和GSK1120212。
实施方案I-34.根据实施方案I-29至I-31中任一项所述的方法，其中所述RAS途径抑制剂是ERK抑制剂。
实施方案I-35.根据实施方案I-34所述的方法，其中所述ERK抑制剂选自本领域中已知的任何ERK抑制剂；LY3214996；乌利替尼；和BVD523。
实施方案I-36.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述SHP2的抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。
实施方案I-37.一种组合疗法，所述组合疗法包括RAS途径抑制剂和SHP2的抑制剂。
实施方案I-38.根据实施方案I-37所述的组合疗法，其中所述RAS途径抑制剂是MEK抑制剂。
实施方案I-39.根据实施方案I-38所述的组合疗法，其中所述MEK抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼(GSK1120212)、司美替尼(AZD6244)、考比替尼(GDC-0973/XL581)、比美替尼、维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)、CI-1040；PD-0325901、瑞美替尼(RDEA 119/BAY86-9766)、RO5126766、AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)、CH5126766、MAP855和GSK1120212。
实施方案I-40.根据实施方案I-37所述的组合疗法，其中所述RAS途径抑制剂是KRASG12C特异性抑制剂ARS-853。
实施方案I-41.根据实施方案I-37至I-40中任一项所述的组合疗法，其中所述SHP2的抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。
实施方案I-42.根据实施方案I-37至I-41中任一项所述的组合疗法，所述组合疗法用于治疗肿瘤。
实施方案I-43.根据实施方案I-42所述的组合疗法，其中所述肿瘤选自造血和淋巴系统的肿瘤；骨髓增生综合征；骨髓增生异常综合征；白血病；急性髓性白血病；幼年型粒单核细胞白血病；食道癌；乳腺癌；肺癌；结肠癌；胃癌；神经母细胞瘤；膀胱癌；前列腺癌；胶质母细胞瘤；尿路上皮癌；子宫癌；腺样和卵巢浆液性囊腺癌；副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；胰腺癌；肾上腺皮质癌；胃腺癌；肉瘤；横纹肌肉瘤；淋巴瘤；头颈癌；皮肤癌；腹膜癌；肠癌(小肠癌和大肠癌)；甲状腺癌；子宫内膜癌；胆道癌症；软组织癌；卵巢癌；中枢神经系统癌症(例如原发性CNS淋巴瘤)；胃部癌症；垂体癌；生殖道癌症；尿道癌；唾液腺癌；宫颈癌；肝癌；眼癌；肾上腺癌症；自主神经节癌症；上呼吸消化道癌症；骨癌；睾丸癌；胸膜癌；肾癌；阴茎癌；甲状旁腺癌；脑膜癌症；外阴癌和黑色素瘤。
实施方案I-44.一种药物组合物，所述药物组合物包含RAS途径抑制剂、SHP2抑制剂以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂。
实施方案I-45.根据实施方案I-44所述的药物组合物，其中所述SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。
实施方案I-46.根据实施方案I-44或I-45所述的药物组合物，其中所述RAS途径抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼(GSK1120212)；司美替尼(AZD6244)；考比替尼(GDC-0973/XL581)、比美替尼、维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；瑞美替尼(RDEA 119/BAY 86-9766)；RO5126766、AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；GSK1120212、乌利替尼；和阿贝西利。
实施方案I-47.根据实施方案I-44至I-46中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗肿瘤。
实施方案I-48.根据实施方案I-47所述的药物组合物，其中所述肿瘤选自造血和淋巴系统的肿瘤；骨髓增生综合征；骨髓增生异常综合征；白血病；急性髓性白血病；幼年型粒单核细胞白血病；食道癌；乳腺癌；肺癌；结肠癌；胃癌；神经母细胞瘤；膀胱癌；前列腺癌；胶质母细胞瘤；尿路上皮癌；子宫癌；腺样和卵巢浆液性囊腺癌；副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；胰腺癌；肾上腺皮质癌；胃腺癌；肉瘤；横纹肌肉瘤；淋巴瘤；头颈癌；皮肤癌；腹膜癌；肠癌(小肠癌和大肠癌)；甲状腺癌；子宫内膜癌；胆道癌症；软组织癌；卵巢癌；中枢神经系统癌症(例如原发性CNS淋巴瘤)；胃部癌症；垂体癌；生殖道癌症；尿道癌；唾液腺癌；宫颈癌；肝癌；眼癌；肾上腺癌症；自主神经节癌症；上呼吸消化道癌症；骨癌；睾丸癌；胸膜癌；肾癌；阴茎癌；甲状旁腺癌；脑膜癌症；外阴癌和黑色素瘤。
实施方案I-49.根据实施方案I-16、I-18、I-19、I-24至I-28和I-30至I-36中任一项所述的方法，其中所述肿瘤选自造血和淋巴系统的肿瘤；骨髓增生综合征；骨髓增生异常综合征；白血病；急性髓性白血病；幼年型粒单核细胞白血病；食道癌；乳腺癌；肺癌；结肠癌；胃癌；神经母细胞瘤；膀胱癌；前列腺癌；胶质母细胞瘤；尿路上皮癌；子宫癌；腺样和卵巢浆液性囊腺癌；副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；胰腺癌；肾上腺皮质癌；胃腺癌；肉瘤；横纹肌肉瘤；淋巴瘤；头颈癌；皮肤癌；腹膜癌；肠癌(小肠癌和大肠癌)；甲状腺癌；子宫内膜癌；胆道癌症；软组织癌；卵巢癌；中枢神经系统癌症(例如原发性CNS淋巴瘤)；胃部癌症；垂体癌；生殖道癌症；尿道癌；唾液腺癌；宫颈癌；肝癌；眼癌；肾上腺癌症；自主神经节癌症；上呼吸消化道癌症；骨癌；睾丸癌；胸膜癌；肾癌；阴茎癌；甲状旁腺癌；脑膜癌症；外阴癌和黑色素瘤。
实施方案I-50.一种抑制含有RAS途径突变的细胞的生长或增殖的方法，其中所述RAS途径突变使所述细胞至少部分依赖于通过SHP2的信号传导通量，所述方法包括使所述细胞与SHP2的抑制剂接触。
实施方案I-50a.一种SHP2的抑制剂，所述SHP2的抑制剂用在抑制含有RAS途径突变的细胞的生长或增殖的方法中，其中所述RAS途径突变使所述细胞至少部分依赖于通过SHP2的信号传导通量。
实施方案I-50b.SHP2的抑制剂用于制造抑制含有RAS途径突变的细胞的生长或增殖的药物的用途，其中所述RAS途径突变使所述细胞至少部分依赖于通过SHP2的信号传导通量。
实施方案I-51.一种在含有RAS途径突变的细胞中抑制RAS-GTP积累的方法，其中所述RAS途径突变使所述细胞至少部分依赖于通过SHP2的信号传导通量，所述方法包括使所述细胞与SHP2的抑制剂接触。
实施方案I-51a.一种SHP2的抑制剂，所述SHP2的抑制剂用于在含有RAS途径突变的细胞中抑制RAS-GTP积累的方法，其中所述RAS途径突变使所述细胞至少部分依赖于通过SHP2的信号传导通量。
实施方案I-51b.SHP2的抑制剂用于制造在含有RAS途径突变的细胞中抑制RAS-GTP积累的药物的用途，其中所述RAS途径突变使所述细胞至少部分依赖于通过SHP2的信号传导通量。
实施方案I-52.一种杀伤含有RAS途径突变的细胞的方法，其中所述RAS途径突变使所述细胞至少部分依赖于通过SHP2的信号传导通量，所述方法包括使所述细胞与SHP2的抑制剂接触。
实施方案I-52a.一种SHP2的抑制剂，所述SHP2的抑制剂用在杀伤含有RAS途径突变的细胞的方法中，其中所述RAS途径突变使所述细胞至少部分依赖于通过SHP2的信号传导通量。
实施方案I-52b.SHP2的抑制剂用于制造杀伤含有RAS途径突变的细胞的药物的用途，其中所述RAS途径突变使所述细胞至少部分依赖于通过SHP2的信号传导通量。
实施方案I-53.根据实施方案I-50至I-52中任一项所述的方法，其中所述SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。
实施方案I-54.根据实施方案I-50至I-53中任一项所述的方法，其中所述RAS途径突变选自KRAS突变、NRAS突变、HRAS突变、SOS突变、III类BRAF突变和NF1功能丧失突变。
实施方案I-55.根据实施方案I-54所述的方法，其中所述KRAS突变选自KRASG12A突变、KRASG12C突变、KRASG12D突变、KRASG12F突变、KRASG12I突变、KRASG12L突变、KRASG12R突变、KRASG12S突变、KRASG12V突变和KRASG12Y突变。
实施方案I-56.根据实施方案I-54所述的方法，其中所述KRAS突变是KRASG12C。
实施方案I-57.根据实施方案I-54所述的方法，其中所述KRAS突变是KRASG12A。
实施方案I-58.根据实施方案I-54所述的方法，其中所述3类BRAF突变选自人BRAF中的以下氨基酸取代中的一个或多个：D287H；P367R；V459L；G466V；G466E；G466A；S467L；G469E；N581S；N581I；D594N；D594G；D594A；D594H；F595L；G596D；G596R和A762E。
实施方案I-59.根据实施方案I-50至I-58中任一项所述的方法，所述方法还包括使所述细胞与RAS途径的抑制剂接触。
实施方案I-60.根据实施方案I-59所述的方法，其中所述RAS途径的抑制剂是MAPK抑制剂。
实施方案I-61.根据实施方案I-60所述的方法，其中所述RAS途径的抑制剂是MEK抑制剂或ERK抑制剂。
实施方案I-62.根据实施方案I-61所述的方法，其中所述Ras途径的抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼、比美替尼、司美替尼、考比替尼、LErafAON(NeoPharm)、ISIS5132；维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞美替尼(RDEA 119/BAY 86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766；ARS-853；LY3214996；BVD523；GSK1120212；乌利替尼；和阿贝西利。
实施方案I-63.根据实施方案I-1至I-36、I-49至I-62中任一项所述的方法，所述方法还包括使所述细胞与SOS抑制剂接触。
实施方案I-64.根据实施方案I-63所述的方法，其中将所述SOS抑制剂给予包含高于正常的SOS水平或SOS活性的细胞。
实施方案I-65.根据实施方案I-16所述的方法，其中所述肿瘤来自NSCLC肿瘤。
实施方案I-66.根据实施方案I-16所述的方法，其中所述肿瘤是结肠癌肿瘤。
实施方案I-67.根据实施方案I-16所述的方法，其中所述肿瘤是食道癌肿瘤。
实施方案I-68.根据实施方案I-16所述的方法，其中所述肿瘤是直肠癌肿瘤。
实施方案I-69.根据实施方案I-16所述的方法，其中所述肿瘤是JMML肿瘤。
实施方案I-70.根据实施方案I-16所述的方法，其中所述肿瘤是乳腺癌肿瘤。
实施方案I-71.根据实施方案I-16所述的方法，其中所述肿瘤是黑色素瘤肿瘤。
实施方案I-72.根据实施方案I-16所述的方法，其中所述肿瘤是神经鞘瘤肿瘤。
实施方案I-73.根据实施方案I-16所述的方法，其中所述肿瘤是胰腺癌肿瘤。
实施方案I-74.根据前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。
实施方案I-75.一种抑制肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括使所述肿瘤细胞与包括MEK抑制剂和SHP2抑制剂的组合疗法接触。
实施方案I-75a.一种包括MEK抑制剂和SHP2抑制剂的组合疗法，所述组合疗法用在抑制肿瘤细胞生长的方法中。
实施方案I-75b.包括MEK抑制剂和SHP2抑制剂的组合疗法用于制造抑制肿瘤细胞生长的药物的用途。
实施方案I-76.根据实施方案I-75所述的方法，其中所述MEK抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼(GSK1120212)、司美替尼(AZD6244)、考比替尼(GDC-0973/XL581)、比美替尼、维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)、CI-1040；PD-0325901、CH5126766、MAP855、瑞美替尼(RDEA 119/BAY 86-9766)、RO5126766、AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)和GSK1120212。
实施方案I-77.根据实施方案I-75或I-76所述的方法，其中所述SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。
实施方案I-78.根据实施方案I-75至I-77中任一项所述的方法，其中所述MEK抑制剂是曲美替尼(GSK1120212)。
实施方案I-79.根据实施方案I-75至I-78中任一项所述的方法，其中所述SHP2抑制剂是化合物B。
实施方案I-80.根据实施方案I-75所述的方法，其中所述MEK抑制剂是曲美替尼(GSK1120212)并且所述SHP2抑制剂是化合物B。
实施方案I-81.根据实施方案I-75至I-80中任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞是来自肿瘤的细胞，所述肿瘤选自：造血和淋巴系统的肿瘤；骨髓增生综合征；骨髓增生异常综合征；白血病；急性髓性白血病；幼年型粒单核细胞白血病；食道癌；乳腺癌；肺癌；结肠癌；胃癌；神经母细胞瘤；膀胱癌；前列腺癌；胶质母细胞瘤；尿路上皮癌；子宫癌；腺样和卵巢浆液性囊腺癌；副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；胰腺癌；肾上腺皮质癌；胃腺癌；肉瘤；横纹肌肉瘤；淋巴瘤；头颈癌；皮肤癌；腹膜癌；肠癌(小肠癌和大肠癌)；甲状腺癌；子宫内膜癌；胆道癌症；软组织癌；卵巢癌；中枢神经系统癌症(例如原发性CNS淋巴瘤)；胃部癌症；垂体癌；生殖道癌症；尿道癌；唾液腺癌；宫颈癌；肝癌；眼癌；肾上腺癌症；自主神经节癌症；上呼吸消化道癌症；骨癌；睾丸癌；胸膜癌；肾癌；阴茎癌；甲状旁腺癌；脑膜癌症；外阴癌和黑色素瘤。
实施方案I-82.根据实施方案I-75至I-80中任一项所述的方法，其中所述肿瘤来自NSCLC肿瘤。
实施方案I-83.根据实施方案I-75至I-82中任一项所述的方法，其中所述接触在受试者体内进行。
实施方案I-84.根据实施方案I-83所述的方法，其中所述受试者是人。
实施方案I-85.根据实施方案I-75至I-84中任一项所述的方法，其中使所述肿瘤细胞与包括MEK抑制剂和SHP2抑制剂的所述组合疗法接触导致肿瘤生长的抑制，所述抑制关于通过使所述肿瘤细胞与相应MEK和SHP2抑制剂中的每一种分开接触可实现的肿瘤生长抑制的量是多于仅累加性的。
实施方案I-86.根据实施方案I-75至I-85中任一项所述的方法，其中所述MEK抑制剂和所述SHP2抑制剂不与所述肿瘤细胞同时接触。
实施方案I-87.根据实施方案I-75至I-85中任一项所述的方法，其中所述MEK抑制剂和所述SHP2抑制剂与所述肿瘤细胞同时接触。
实施方案I-88.根据实施方案I-85至I-87中任一项所述的方法，其中所述接触是通过将所述MEK抑制剂和所述SHP2抑制剂给予所述受试者来进行。
实施方案I-89.根据实施方案I-88所述的方法，其中所述MEK抑制剂的给予先于所述SHP2抑制剂的给予。
实施方案I-90.根据实施方案I-88所述的方法，其中所述SHP2抑制剂的给予先于所述MEK抑制剂的给予。
实施方案I-91.根据实施方案I-88所述的方法，其中所述SHP2抑制剂的给予和所述MEK抑制剂的给予同时进行。
实施方案I-92.根据实施方案I-91所述的方法，其中所述SHP2抑制剂和所述MEK抑制剂是作为单一药物组合物来给予。
实施方案I-93.根据实施方案I-91所述的方法，其中所述SHP2抑制剂和所述MEK抑制剂是作为分开的药物组合物来给予。
实施方案I-94.根据实施方案I-75至I-93中任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞的生长被抑制到足以引起所述肿瘤的部分或完全消退。
实施方案I-95.一种抑制肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括使所述肿瘤细胞与包括曲美替尼(GSK1120212)和化合物B的组合疗法接触。
实施方案I-95a.一种包括曲美替尼(GSK1120212)和化合物B的组合疗法，所述组合疗法用在抑制肿瘤细胞生长的方法中。
实施方案I-95b.包括曲美替尼(GSK1120212)和化合物B的组合疗法用于制造抑制肿瘤细胞生长的药物的用途。
实施方案I-96.根据实施方案I-95所述的方法，其中所述肿瘤细胞来自NSCLC肿瘤。
实施方案I-97.根据实施方案I-95或I-96所述的方法，其中所述接触在受试者体内进行。
实施方案I-98.根据实施方案I-97所述的方法，其中所述受试者是人。
实施方案I-99.根据实施方案I-95至I-98中任一项所述的方法，其中使所述肿瘤细胞与包括曲美替尼(GSK1120212)和化合物B的所述组合疗法接触导致肿瘤生长的抑制，所述抑制关于通过使所述肿瘤细胞与曲美替尼(GSK1120212)和化合物B中的每一种分开接触可实现的肿瘤生长抑制的量是多于仅累加性的。
实施方案I-100.根据实施方案I-95至I-99中任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞的生长被抑制到足以引起所述肿瘤的部分或完全消退。
实施方案I-101.一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括使所述受试者的肿瘤中的肿瘤细胞与包括MEK抑制剂和SHP2抑制剂的组合疗法接触。
实施方案I-101a.一种包括MEK抑制剂和SHP2抑制剂的组合疗法，所述组合疗法用在治疗患有肿瘤的受试者的方法中。
实施方案I-101b.包括MEK抑制剂和SHP2抑制剂的组合疗法用于制造治疗患有肿瘤的受试者的药物的用途。
实施方案I-102.根据实施方案I-101所述的方法，其中所述MEK抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼(GSK1120212)；司美替尼(AZD6244)；考比替尼(GDC-0973/XL581)、比美替尼、维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)、CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；瑞美替尼(RDEA 119/BAY 86-9766)；RO5126766、AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；和GSK1120212。
实施方案I-103.根据实施方案I-101或I-102所述的方法，其中所述SHP2抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)国际PCT申请PCT/US2017/041577(WO 2018013597)(所述申请通过引用以其整体并入本文)中披露的SHP2抑制剂；(viii)化合物C；(ix)来自本文所公开的表1的化合物；(x)来自本文所公开的表2的化合物；和(xi)其组合。
实施方案I-104.根据实施方案I-101所述的方法，其中所述MEK抑制剂是曲美替尼(GSK1120212)。
实施方案I-105.根据实施方案I-101至I-104中任一项所述的方法，其中所述SHP2抑制剂是化合物B。
实施方案I-106.根据实施方案I-101所述的方法，其中所述MEK抑制剂是曲美替尼(GSK1120212)并且所述SHP2抑制剂是化合物B。
实施方案I-107.根据实施方案I-101至I-106中任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞是来自肿瘤的细胞，所述肿瘤选自：造血和淋巴系统的肿瘤；骨髓增生综合征；骨髓增生异常综合征；白血病；急性髓性白血病；幼年型粒单核细胞白血病；食道癌；乳腺癌；肺癌；结肠癌；胃癌；神经母细胞瘤；膀胱癌；前列腺癌；胶质母细胞瘤；尿路上皮癌；子宫癌；腺样和卵巢浆液性囊腺癌；副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；胰腺癌；肾上腺皮质癌；胃腺癌；肉瘤；横纹肌肉瘤；淋巴瘤；头颈癌；皮肤癌；腹膜癌；肠癌(小肠癌和大肠癌)；甲状腺癌；子宫内膜癌；胆道癌症；软组织癌；卵巢癌；中枢神经系统癌症(例如原发性CNS淋巴瘤)；胃部癌症；垂体癌；生殖道癌症；尿道癌；唾液腺癌；宫颈癌；肝癌；眼癌；肾上腺癌症；自主神经节癌症；上呼吸消化道癌症；骨癌；睾丸癌；胸膜癌；肾癌；阴茎癌；甲状旁腺癌；脑膜癌症；外阴癌和黑色素瘤。
实施方案I-108.根据实施方案I-101至I-107中任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞来自NSCLC肿瘤。
实施方案I-109.根据实施方案I-101至I-108中任一项所述的方法，其中所述接触在受试者体内进行。
实施方案I-110.根据实施方案I-109所述的方法，其中所述受试者是人。
实施方案I-111.根据实施方案I-101至I-110中任一项所述的方法，其中使所述肿瘤细胞与包括MEK抑制剂和SHP2抑制剂的所述组合疗法接触导致肿瘤生长的抑制，所述抑制关于通过使所述肿瘤细胞与相应MEK和SHP2抑制剂中的每一种分开接触可实现的肿瘤生长抑制的量是多于仅累加性的。
实施方案I-112.根据实施方案I-101至I-111中任一项所述的方法，其中所述MEK抑制剂和所述SHP2抑制剂不与所述肿瘤细胞同时接触。
实施方案I-113.根据实施方案I-101至I-111中任一项所述的方法，其中所述MEK抑制剂和SHP2抑制剂与所述肿瘤细胞同时接触。
实施方案I-114.根据实施方案I-111至I-113中任一项所述的方法，其中所述接触是通过将所述MEK抑制剂和所述SHP2抑制剂给予所述受试者来进行。
实施方案I-115.根据实施方案I-114所述的方法，其中所述MEK抑制剂的给予先于所述SHP2抑制剂的给予。
实施方案I-116.根据实施方案I-114所述的方法，其中所述SHP2抑制剂的给予先于所述MEK抑制剂的给予。
实施方案I-117.根据实施方案I-114所述的方法，其中所述SHP2抑制剂的给予和所述MEK抑制剂的给予同时进行。
实施方案I-118.根据实施方案I-117所述的方法，其中所述SHP2抑制剂和所述MEK抑制剂是作为单一药物组合物来给予。
实施方案I-119.根据实施方案I-117所述的方法，其中所述SHP2抑制剂和所述MEK抑制剂是作为分开的药物组合物来给予。
实施方案I-120.根据实施方案I-101至I-119中任一项所述的方法，其中所述治疗抑制所述肿瘤细胞的生长。
实施方案I-121.根据实施方案I-120所述的方法，其中所述肿瘤细胞的生长被抑制到足以引起所述肿瘤的部分或完全消退。
实施方案I-122.一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括使所述受试者中的肿瘤的肿瘤细胞与包括曲美替尼(GSK1120212)和化合物B的组合疗法接触。
实施方案I-122a.一种包括曲美替尼(GSK1120212)和化合物B的组合疗法，所述组合疗法用在治疗患有肿瘤的受试者的方法中。
实施方案I-122b.包括曲美替尼(GSK1120212)和化合物B的组合疗法用于制造治疗患有肿瘤的受试者的药物的用途。
实施方案I-123.根据实施方案I-122所述的方法，其中所述肿瘤细胞来自NSCLC肿瘤。
实施方案I-124.根据实施方案I-122或I-123所述的方法，其中所述接触在受试者体内进行。
实施方案I-125.根据实施方案I-124所述的方法，其中所述受试者是人。
实施方案I-126.根据实施方案I-122至I-125中任一项所述的方法，其中使所述肿瘤细胞与包括曲美替尼(GSK1120212)和化合物B的所述组合疗法接触导致肿瘤生长的抑制，所述抑制关于通过使所述肿瘤细胞与曲美替尼(GSK1120212)和化合物B中的每一种分开接触可实现的肿瘤生长抑制的量是多于仅累加性的。
实施方案I-127.根据实施方案I-122至I-126中任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞的生长被抑制到足以引起所述肿瘤的部分或完全消退。
实施方案I-128.根据实施方案I-1至I-36、I-49至I-78、I-80至I-94、I-101至I-104、I-107至I-121中任一项所述的方法，其中所述SHP2抑制剂是化合物C。
实施方案I-129.根据实施方案I-37至I-43中任一项所述的组合疗法，其中所述SHP2抑制剂是化合物C。
实施方案I-130.根据实施方案I-44至I-48中任一项所述的药物组合物，其中所述SHP2抑制剂是化合物C。
实施方案I-131.一种抑制肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括使所述肿瘤细胞与包括曲美替尼(GSK1120212)和化合物C的组合疗法接触。
实施方案I-131a.一种包括曲美替尼(GSK1120212)和化合物C的组合疗法，所述组合疗法用在抑制肿瘤细胞生长的方法中。
实施方案I-131b.包括曲美替尼(GSK1120212)和化合物C的组合疗法用于制造抑制肿瘤细胞生长的药物的用途。
实施方案I-132.根据实施方案I-131所述的方法，其中所述肿瘤细胞来自NSCLC肿瘤。
实施方案I-133.根据实施方案I-131或I-132所述的方法，其中所述接触在受试者体内进行。
实施方案I-134.根据实施方案I-133所述的方法，其中所述受试者是人。
实施方案I-135.根据实施方案I-131至I-134中任一项所述的方法，其中使所述肿瘤细胞与包括曲美替尼(GSK1120212)和化合物C的所述组合疗法接触导致肿瘤生长的抑制，所述抑制关于通过使所述肿瘤细胞与曲美替尼(GSK1120212)和化合物C中的每一种分开接触可实现的肿瘤生长抑制的量是多于仅累加性的。
实施方案I-136.根据实施方案I-131至I-135中任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞的生长被抑制到足以引起所述肿瘤的部分或完全消退。
实施方案I-137.一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括使所述受试者中的肿瘤的肿瘤细胞与包括曲美替尼(GSK1120212)和化合物C的组合疗法接触。
实施方案I-137a.一种包括曲美替尼(GSK1120212)和化合物C的组合疗法，所述组合疗法用在治疗患有肿瘤的受试者的方法中。
实施方案I-137b.包括曲美替尼(GSK1120212)和化合物C的组合疗法用于制造治疗患有肿瘤的受试者的药物的用途。
实施方案I-138.根据实施方案I-137所述的方法，其中所述肿瘤细胞来自NSCLC肿瘤。
实施方案I-139.根据实施方案I-137或I-138所述的方法，其中所述接触在受试者体内进行。
实施方案I-140.根据实施方案I-139所述的方法，其中所述受试者是人。
实施方案I-141.根据实施方案I-137至I-140中任一项所述的方法，其中使所述肿瘤细胞与包括曲美替尼(GSK1120212)和化合物C的所述组合疗法接触导致肿瘤生长的抑制，所述抑制关于通过使所述肿瘤细胞与曲美替尼(GSK1120212)和化合物C中的每一种分开接触可实现的肿瘤生长抑制的量是多于仅累加性的。
实施方案I-142.根据实施方案I-137至I-141中任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞的生长被抑制到足以引起所述肿瘤的部分或完全消退。
实施方案I-143.根据实施方案I-1至I-36和I-49中任一项所述的方法，所述方法包括给予有效量的所述SHP2的抑制剂。
实施方案I-144.根据实施方案I-50至I-128和I-131至I-142中任一项所述的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的所述SHP2的抑制剂接触。
实施方案I-145.根据实施方案I-37至I-43、I-75a、I-95a、I-101a、I-122a、I-129、I-131a和I-137a中任一项所述的组合疗法，所述组合疗法包括有效量的所述SHP2的抑制剂。
实施方案I-146.根据实施方案I-44至I-48和I-130中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的所述SHP2的抑制剂。
实施方案I-147.根据实施方案I-1a、I-2a、I-3a、I-18a、I-24a、I-24c、I-25a、I-25c、I-26a、I-26c、I-27a、I-27c、I-28a、I-28c、I-29a、I-50a、I-51a和I-52a中任一项所述的用于方法中的SHP2的抑制剂，其中所述SHP2的抑制剂是以有效量来使用。
实施方案I-148.根据实施方案I-1b、I-2b、I-3b、I-18b、I-29b、I-50b、I-51b、I-52b、I-中任一项所述的SHP2的抑制剂的用途，其中所述SHP2的抑制剂是以有效量来使用。
实施方案I-149.根据实施方案I-1至I-36和I-49中任一项所述的方法，所述方法包括给予治疗有效量的所述SHP2的抑制剂。
实施方案I-150.根据实施方案I-50至I-128和I-131至I-142中任一项所述的方法，所述方法包括使所述细胞与治疗有效量的所述SHP2的抑制剂接触。
实施方案I-151.根据实施方案I-37至I-43、I-75a、I-95a、I-101a、I-122a、I-129、I-131a和I-137a中任一项所述的组合疗法，所述组合疗法包括治疗有效量的所述SHP2的抑制剂。
实施方案I-152.根据实施方案I-44至I-48和I-130中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的所述SHP2的抑制剂。
实施方案I-153.根据实施方案I-1a、I-2a、I-3a、I-18a、I-24a、I-24c、I-25a、I-25c、I-26a、I-26c、I-27a、I-27c、I-28a、I-28c、I-29a、I-50a、I-51a和I-52a中任一项所述的用于方法中的SHP2的抑制剂，其中所述SHP2的抑制剂是以治疗有效量来使用。
实施方案I-154.根据实施方案I-1b、I-2b、I-3b、I-18b、I-29b、I-50b、I-51b、I-52b、I-中任一项所述的SHP2的抑制剂的用途，其中所述SHP2的抑制剂是以治疗有效量来使用。
实施例
本公开文本通过以下实施例和合成实施例进一步说明，所述实施例和合成实施例不应解释为将本公开文本限制在本文所述的具体程序的范围或精神内。应理解，提供所述实施例是为了说明某些实施方案，并且因此不旨在限制本公开文本的范围。应进一步理解，在不背离本公开文本的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，可能不得不诉诸本领域技术人员可能提出的各种其他实施方案、修改及其等同物。
实施例1.
SHP2变构抑制剂对含有Ras途径突变并且依赖于将GTP重加载至KRAS上的癌细胞的作用
目标：
在具有Ras途径突变的癌细胞系中评价SHP2变构抑制剂(化合物A或化合物B)在体外和体内对RAS途径激活和肿瘤细胞生长的作用，所述Ras途径突变包括KRAS、NF1和BRAF中的独特突变，所述突变赋予对将GTP重加载至RAS上的细胞依赖性。
方法：
为了在3D培养中评价细胞活力，将处于对数生长期的细胞以最佳接种密度铺板于含有0.65％甲基纤维素的生长培养基中。将细胞孵育过夜，之后用不同浓度的测试物处理。将细胞再培养七天，并根据制造商的说明书使用CellTiterGloTM(CTG)试剂评估细胞活力。在一些情况下，使细胞在3D培养中作为球状体生长。简单来说，将2500个细胞/孔接种于圆底超低吸附96孔板(Corning)中的补充有10％胎牛血清和1％青霉素/链霉素的生长培养基中，并允许其在37℃下在5％CO2中形成球状体并持续72小时。目测确认球状体形成，并用化合物B在完全生长培养基(最终DMSO浓度＝0.1％)中的3倍连续稀释液一式两份处理球状体。在药物暴露五天后，使用CellTiter-Glo测定试剂盒确定球状体中的细胞活力。将H1838细胞以5x 103个细胞/孔接种于12孔板中。在培养一天后，将细胞用测试物处理，然后每三天进行补充。将细胞在培养中维持约10天直到对照孔达到融合为止，此时将细胞固定并用结晶紫染色。
为了确定测试物抑制细胞外信号相关激酶1和2(ERK1/2)在Thr202/Tyr204处的磷酸化(p-ERK)的效力，将相应细胞系在标准2D培养条件下培养。将细胞以约20x 103个细胞/孔铺板，并在过夜孵育后用无血清培养基洗涤。然后将细胞与渐增浓度的测试物在含有0.2％BSA的无血清培养基中一起孵育一小时，之后终止测定，并根据制造商的说明书通过AlphaLisa SureFire Ultra试剂盒进行对细胞裂解物中的pERK水平的测量。
为了确定小分子对激活的RAS-GTP酶的水平的作用，将目标细胞系在标准2D培养条件下培养。将细胞接种并在过夜孵育后在37℃下与媒介物(DMSO)或一种或多种测试物一起孵育。在适当的孵育期后，洗涤细胞并添加细胞裂解缓冲液以制备细胞裂解物。使用Raf-RBD(Raf的Ras结合结构域)/GTP-Ras复合物的亲和纯化确定裂解物中Ras-GTP的水平。在一种方法中，使用皮尔斯活性Ras下拉和检测(Pierce Active Ras Pulldown andDetection)试剂盒。简单来说，将澄清的裂解物(500μg总蛋白，通过BCA定量)与已经和GST-Raf-RBD预孵育的谷胱甘肽树脂混合。将混合物涡旋并在4℃下在温和振荡下孵育1小时。将树脂用裂解缓冲液洗涤三次，并通过添加2X还原样品缓冲液洗脱结合的Ras-GTP。通过SDS-PAGE使用4％-15％Tris-甘氨酸凝胶(BioRad)分离洗脱的蛋白质。将蛋白质转移到硝酸纤维素膜上以用于使用抗Ras抗体(Thermofisher，1:200)和Licor IRDye-800抗小鼠二抗(1:20,000)进行蛋白质印迹。使用Licor Odyssey CLx进行可视化。
在NSCLC H358 KRasG12C异种移植模型中使用雌性CB.17SCID(8-12周龄)或Balb/c(6-8周龄)评价SHP2抑制剂在体内对肿瘤细胞生长的作用。在小鼠侧腹中皮下植入于50％基质胶中的H358肿瘤细胞(对于SCID小鼠和Balb/c小鼠分别为1x 107和5x 106个)。一旦肿瘤达到约200mm3的平均大小，就将小鼠随机化至治疗组中并开始给予测试物或媒介物(含有10％captisol的50mM乙酸盐缓冲液，pH 4.6，除非另有指示)。两周一次测量体重和肿瘤体积(使用卡尺)，直到研究终点为止。每天通过口服管饲给予化合物A或化合物B。每五天一次给予阳性对照，即在5％乙醇、5％克列莫佛EL、5％右旋糖的去离子水溶液中的紫杉醇(30mg/kg iv)。每天通过口服管饲给予曲美替尼(1mg/kg PO，于0.5％甲基纤维素+0.5％吐温80中)。将研究终点定义为对照组中平均肿瘤体积为2000mm3或22天，以先发生者为准。报告了研究中保留的所有动物的平均肿瘤体积数据。
在胰腺MiaPaca-2 KRasG12C异种移植模型中使用类似方法评价测试物的功效。在Balb/c裸鼠(6-8周龄)的侧腹中皮下植入于50％基质胶中的1.35x 109个MiaPaca-2肿瘤细胞。一旦肿瘤达到约100-200mm3的平均大小，就将小鼠随机化至治疗组中。测试物的给予和研究设计如上文针对H358异种移植模型所述。
结果：
在KRAS突变体细胞系的小组中，针对对SHP2抑制剂(化合物A)造成的3D生长抑制(定义为CTG IC50<10μM)的敏感性富集的KRASG12C突变的存在(表3；参考号1Crown BioProject#E3105-U1609)。
表3.SHP2变构抑制剂化合物A对在3D培养中生长的一组KRAS突变体细胞系的细胞活力(如使用CTG所测量)的抑制效力(IC50值)。
Figure BDA0002467319640001411
与这些观察结果一致并扩展这些观察结果，在9/10的KRASG12C系、2/2的KRASG12A系、2/5的KRASG12D系以及还有两个KRASG12V系H441中，化合物B是有效生长抑制剂(CTG IC50在0.4至7.87μM范围内)(图2；参考号2Crown Bio Project#E3105-U1703)。在KRASG12C突变体细胞系的亚组中，评价SHP2抑制剂对RAS-MAPK途径激活的作用(参见图3)。化合物B在H358、H1792和Calu-1细胞中产生对p-ERK1/2水平的浓度依赖性抑制。与它们的含有编码KRASG12C的突变体基因的遗传表征一致，这些细胞还对KRAS特异性共价抑制剂ARS-853敏感(Patricelli等人,2016)，所述ARS-853选择性结合至处于GDP结合状态中的KRASG12C的半胱氨酸残基。用化合物A证实SHP2抑制剂在H358细胞中对Ras激活的作用(图4)。如通过Ras-GTP的水平所评估，化合物A抑制Ras激活，其中具有对p-ERK水平和细胞活力的相关浓度依赖性抑制。基于证实了KRAS的某些致癌G12变体依赖于SHP2介导的GTP加载以维持信号转导和细胞生长的这些数据，我们断定，RAS途径的信号转导物中的其他致癌突变也可能依赖于这种上游SHP2信号传导，并且因此对SHP2抑制敏感。
RAS途径中涉及的一种这样的蛋白质是NF1，其可能通过其不存在或降低的功能而赋予对SHP2信号传导的敏感性。NF1是RAS-GAP蛋白，其促进RAS-GTP水解为其无活性RAS-GTP形式，由此使RAS失活。NF1是肿瘤压制剂，并且这个基因中的功能丧失突变导致RAS-GTP积累和下游信号传导，从而导致多种人癌症中的细胞生长(Nissan,Krauthammer,Redig)。因此，我们在NF1LOF模型中测试SHP2抑制是否可能有效防止RAS途径信号传导和细胞生长。
与在KRASG12C系中的观察结果类似，在体外H1838 NF1LOF NSCLC细胞中，化合物A还抑制Ras-GTP并有效抑制p-ERK和细胞生长(结晶紫染色)(图5)。此外，与此一致，3/4的NF1LOF细胞系的增殖展现对化合物B的敏感性(图19A-图19B)。制备NF1LOF细胞系并如这个实施例的上文中所述用实验药剂或对照药剂处理，并且如上文先前所述测量RAS-GTP和pERK水平。用化合物B处理敏感的NF1LOF细胞系NCI-H1838(肺，NF1N184fs)和MeWo(黑色素瘤，NF1Q1336*)导致RAS-GTP水平下调并压制pERK(图19C-图19D)，表明SHP2抑制可以减弱RAS-GTP的积累，并因此减弱由于NF1丧失所致的RAS/MAPK途径激活。总之，这些数据指示，NF1的丧失是可以通过经由SHP2抑制对RAS-GTP加载的抑制来靶向的第二类下游致癌突变。观察到SHP2抑制在YUHEF(NF1Q853*/FS-插入缺失)黑色素瘤细胞系中无作用(图19A-图19B)。这种细胞系的基因组景观(landscape)与临床黑色素瘤群体的基因组景观成镜像，因为在RAS/MAPK途径基因中含有共现突变的癌症中，NF1LOF突变通常共现，其中一些所述突变可以赋予对SHP2抑制的抗性{Krauthammer,2015#2476；Nissan,2014#2426}。具体而言，YUHEF携带三种SOS1突变以及RAF1P261L，RAF1P261L是先前所述的激活MAPK途径的努南综合征突变{Kobayashi,2010#2532；Krauthammer,2015#2476}。
综上所述，这些结果表明，SHP2抑制剂可以在KRASG12C突变体细胞系和NF1功能丧失细胞系中减弱RAS-MAPK信号传导，同时可以观察到对生长抑制的差异性敏感性，这可能反映每种细胞系对通过Ras途径的信号传导的依赖性的内在变异。
在NSCLC H358和胰腺MiaPaca-2异种移植模型中评价SHP2抑制剂在体内对KRASG12C肿瘤细胞生长的作用。在H358异种移植模型中，口服给予化合物A或化合物B分别在体内产生肿瘤体积的剂量依赖性降低(图6和图7)。在30mg/kg PO qd化合物A的剂量下，肿瘤体积的减小与比较物紫杉醇的肿瘤体积减小具有相似的数量级，紫杉醇是熟知的非靶向化学治疗剂。类似地，SHP2抑制剂化合物B在H358 KRASG12C和MiaPaca-2 KRASG12C异种移植模型二者中产生肿瘤体积的剂量依赖性降低(图7和图8)。在30mg/kg PO qd化合物B的剂量下，肿瘤体积的减小在H358模型中与MEK抑制剂曲美替尼(1m/kg PO)的肿瘤体积减小具有相似的数量级，但是在MiaPaca-2模型中大于曲美替尼(1m/kg PO)的肿瘤体积减小。
类似地，在体外H1838 NF1LOF NSCLC细胞中，化合物A还是p-ERK(图5B)和细胞生长(结晶紫染色)(图5C)的有效抑制剂。
通过RAS途径的信号传导中涉及的另一种蛋白质是丝氨酸/苏氨酸激酶BRAF，并且BRAF中的突变一般存在于人癌症中，并且此类突变是致癌的，因为所述突变导致pERK信号传导的超激活。已经报道过三类致癌BRAF突变。I类突变发生于V600并产生组成型活性的BRAF单体，所述组成型活性的BRAF单体不论其RAS-GTP状态如何都具有活性(Poulikakos,2011)。II类突变依赖于二聚化，但同样不论其RAS-GTP状态如何都具有活性(Yao,2015)。BRAF的III类突变依赖于RAF二聚体和RAS-GTP二者(Yao,2017)。因此，我们断定，I类和I类突变可能对SHP2抑制有不应性，因为它们的信号传导不依赖于GTP，而相比之下，III类突变可能依赖于SHP2信号传导以促进足够的GTP加载，并且含有这些突变的细胞可能因此对SHP2抑制敏感。
针对对SHP2抑制的敏感性对带有这三类中的致癌BRAF突变的代表性细胞系组进行筛选。
首先，确认I类BRAF突变对SHP2抑制有不应性。与机械框架一致，观察到化合物B在A375细胞中未能压制增殖以及RAS-GTP和pERK水平(图13A-图13C)。在携带II类BRAF突变的细胞系NCI-H1755(肺，BRAFG469A)中观察到类似结果，所述细胞系展现非RAS依赖性同二聚体形成和信号传导(Yao 2015)(图13A-图13C)。值得注意的是，化合物B在这些细胞系中没有抑制RAS-GTP水平。I类和II类BRAF突变体癌蛋白在RAS下游发挥功能，但驱动强ERK依赖性负反馈，从而导致在RAS上游的RAS-GTP压制。我们的数据表明，这种压制对SHP2抑制不敏感，例如在通过直接抑制SOS1来进行压制的情况(Corbalan-Garcia,1996；Kamioka,2011)，或者这种压制足够强，使得残留的低RAS-GTP水平无法用我们的测定可靠地定量。
然而，在携带III类BRAF突变的三种细胞系NCI-H1666(BRAFG466V/+)、NCI-H508(BRAFG596R/+)和Cal-12T(BRAFG466V/+)中，用化合物B处理导致对pERK水平(图13F)和RAS-GTP水平(图13E)二者以及增殖(图13D)的一致压制。这些结果与以下近期报道一致：III类BRAF突变是真正的癌症驱动者，它们保持对上游信号传导和RAS-GTP水平的调节的敏感性(Yao,2017)。因此，III类BRAF突变是可以通过阻断上游SHP2介导的RAS-GTP加载来靶向的第三类下游致癌突变。
为了更全面地定义化合物B的细胞作用，我们检查细胞周期和细胞凋亡的生物标记物。球状体中的激活的半胱天冬酶3/7测定。通过以5,000个细胞/孔在圆底超低吸附96孔板(Corning)的补充有10％胎牛血清和1％青霉素/链霉素的RPMI培养基(Gibco)中接种，使NCI-H358细胞(肺，KRASG12C)生长为球状体。在接种后，立即将细胞以1000RPM旋转沉降5分钟，并且在37℃下在5％CO2中孵育五天以允许球状体形成。目测确认球状体形成。将球状体用稀释于补充有10％胎牛血清和1％青霉素/链霉素的RPMI培养基中的化合物B、星形孢菌素(Sigma)或DMSO(Sigma)(0.1％终浓度)一式三份处理，并在37℃下在5％CO2中孵育20小时。使用Caspase-Glo 3/7测定系统(Promega)遵循制造商的说明书测量半胱天冬酶3/7活性。在添加Caspase-Glo试剂后，将孔内容物吸取数次并在室温下在暗中孵育45分钟以允许彻底的细胞裂解。将50μL裂解物/反应物转移至不透明的白色96孔1/2面积板(PerkinElmer)中。在EnVision多标记读板仪(Perkin Elmer)中读取发光。使用Prism 7(GraphPad)软件绘制测定数据。
在NCI-H358细胞(肺，KRASG12C)中，用化合物B处理球状体培养物导致稳健的半胱天冬酶3/7激活，指示促细胞凋亡作用(图15)。
为了将我们的研究扩展到另外的临床相关体内模型中，我们在患者源异种移植(PDX)模型中评价对化合物B介导的SHP2抑制的反应。测试BRAF突变体NSCLC的两个PDX模型LUN023和LUN037。LUN023携带先前所述的3类突变BRAFD594N{Yao,2017#2432}，而LUN037携带BRAFN581D，BRAFN581D是已知的3类残基以及已确立的RASopathy取代{Niihori,2006#2538}。如针对RAS/MAPK信号传导的这类半自主驱动者所预测，我们在两个模型中在化合物B的重复每天口服给药后观察到剂量依赖性肿瘤生长抑制(图20A和图20B)。另外，我们在NSCLC的另外两个PDX模型中测试化合物B并确认KRASG12C突变在这些PDX中是对SHP2抑制的敏感性的基因型生物标记物，从而验证了我们的体外发现和基于细胞系的体内发现(图20C-图20D)。
总结：
SHP2抑制剂可以抑制一些但不是所有KRAS突变体细胞的观察结果可能是根据以下：特定KRAS突变及其对信号传导输入的相应依赖性(以维持高水平的活性GTP结合状态)的核苷酸循环特征。实际上，Patricelli和同事们已经证实，KRASG12C不是组成型且完全活性的蛋白质，但是KRASG12C的核苷酸状态处于可以由上游信号传导因子调节的动态流动的状态(Patricelli等人,2016)。类似地，在已经丧失GTP酶激活蛋白(GAP)的功能的细胞(例如，NF1LOF)中，存在朝向RAS的活性GTP结合状态的移动，从而驱动信号传导至RAS效应子和生长成瘾。在这些细胞中，野生型RAS经历核苷酸循环，如对于KRASG12C，所述核苷酸循环使其对上游信号传导输入敏感，以维持高活性状态。另外，已经获得BRAF中的3类突变的细胞以保持依赖于RAS-GTP、并因此依赖于上游信号传导因子的方式驱动高pERK信号传导。KRASG12C；NF1LOF；和BRAF 3类细胞系对SHP2变构抑制剂的敏感性反映了所述抑制剂对这些上游因子的调节，及因此对突变体/WT RAS的核苷酸状态的调节。
实施例2.
SHP2变构抑制剂对治疗或预防对于MAPK途径抑制剂的肿瘤抗性的作用
目标：在多种癌细胞系中评价SHP2变构抑制剂化合物A或化合物B对MEK抑制所致的反馈驱动的RAS途径激活的作用，所述癌细胞系包含KRAS中的独特突变和调节RAS的核苷酸循环的其他突变，如NF1LOF。
方法：
为了确定一种或多种测试物对磷酸化RTK的水平的作用，将MDA-MB231细胞接种于6孔板中并在完全生长培养基中孵育过夜。将细胞用司美替尼(5μM)或化合物A(1μM和5μM)处理24小时，或者保持不作处理(DMSO对照)。使用以试剂盒(磷酸化RTK测定；R&D systems)提供的包括蛋白酶抑制剂混合剂的裂解缓冲液产生裂解物。为了控制蛋白质浓度，使用BCA试剂盒对总蛋白水平进行定量。根据制造商的说明书确定磷酸化RTK的水平。
为了确定小分子对激活的RAS-GTP酶的水平的作用，将目标细胞系在标准2D培养条件下培养。将细胞接种并在过夜孵育后在37℃下与媒介物(DMSO)或一种或多种测试物一起孵育。在适当的孵育期后，洗涤细胞并添加细胞裂解缓冲液以制备细胞裂解物。使用Raf-RBD(Raf的Ras结合结构域)/GTP-Ras复合物的亲和纯化确定裂解物中Ras-GTP的水平。在一种方法中，使用皮尔斯活性Ras下拉和检测(Pierce Active Ras Pulldown andDetection)试剂盒。简单来说，将澄清的裂解物(500μg总蛋白，通过BCA定量)与已经和GST-Raf-RBD预孵育的谷胱甘肽树脂混合。将混合物涡旋并在4℃下在温和振荡下孵育1小时。将树脂用裂解缓冲液洗涤三次，并通过添加2X还原样品缓冲液洗脱结合的Ras-GTP。通过SDS-PAGE使用4％-15％Tris-甘氨酸凝胶(BioRad)分离洗脱的蛋白质。将蛋白质转移到硝酸纤维素膜上以用于使用抗Ras抗体(Thermofisher，1:200)和Licor IRDye-800抗小鼠二抗(1:20,000)进行蛋白质印迹。使用Licor Odyssey CLx进行可视化。
结果：
SHP2抑制剂可以防止RTK的反馈再激活(如通过它们的磷酸化状态所读出)(图9)的观察结果显示，抑制RAS上游的SHP2不会以与抑制RAS下游的MEK相同的方式破坏RAS/MAPK途径的内稳态调节。与这个原理一致，将SHP2抑制剂与MEK抑制剂一起添加压制经MEK抑制剂处理触发的由反馈驱动的RAS-GTP积累(图10-图11)。因为假设RAS-GTP的积累会引发癌细胞产生对靶向疗法(即，MEK抑制剂)的抗性，这些数据支持以下概念：可以在癌症患者中运用SHP2抑制剂来治疗或预防对RAS/MAPK途径抑制剂的肿瘤抗性。
实施例3
SHP2抑制剂(化合物B)对SHP2磷酸化的作用
目标：为了确定用变构抑制剂抑制SHP2是否防止SHP2的C末端尾部(Tyr-542和Tyr-580)的酪氨酸磷酸化。
背景：
已经提出，SHP2的C末端尾部(Tyr-542和Tyr-580)的酪氨酸磷酸化同时具有调节和功能结果。早期工作提出，在生长因子刺激后，经由酪氨酸磷酸化，SHP2作为支架蛋白通过与Grb2-SOS的相互作用起着将PDGFRβ与Ras相连的作用(Bennett,1994)。然而，在细胞背景中Grb2结合至pY542还是pY580仍有争议，并且这种相互作用是否是Y542/580磷酸化的主要功能结果仍有争议。Lu等人(2001)在这些位点使用磷酸酪氨酸模拟物显示，磷酸化增加SHP2 PTP酶活性，推测是通过与SH2结构域的分子内相互作用来实现。这表明，这些残基的磷酸化可以显著促进酶活性而不是支架。之后的工作鉴定了鼠成纤维细胞中对酪氨酸磷酸化的生长因子特异性(PDGF、FGF，而不是EGF)，并且也得出结论，Y580磷酸化是在Y542的磷酸化之后发生并且依赖于Y542的磷酸化(Araki等人,2003)。这个观察结果让著者假设，在“闭合状态”中，Y580是磷酸化不可及的，直到Y542的磷酸化诱发构象发生变化为止。他们还提出，p-Y542是成纤维细胞中主要的Grb2结合位点。使用FRET的综合性研究确证，p-Y542/580与SHP2 SH2结构域相互作用，并且Y580磷酸化依赖于Y542的磷酸化(Sun等人,2013)。这项研究将Y580鉴定为MEF中Grb2的可能的主要结合位点。基于这些观察，已经将SHP2 pY542用作生物标记物来鉴定RTK驱动的对BRAF抑制剂的抗性(Prahallad,2015)，因为这个残基的磷酸化是响应于RTK信号传导而发生。
方法：
将细胞(MEF、HEK 293E、H358)以750,000个细胞/孔的密度铺板于6孔板的低血清(0.1％FBS)培养基中，并使其过夜生长。将细胞与DMSO(0.05％)或化合物B(5μM)一起孵育1小时。将细胞用50ng/mL的EGF或PDGF刺激5分钟，用冷PBS洗涤，并添加150μL含有Halt蛋白酶/磷酸酶抑制剂(Thermo#78440)的裂解缓冲液(Thermo#1862301)。刮取细胞，将其转移至冷Eppendorf管中并涡旋10秒。将裂解物在4℃下以13,000rpm旋转15min，并将其转移至新管中。使用BCA测定评估裂解物蛋白浓度。将裂解物(30μg/泳道)在4％-15％Tris甘氨酸凝胶上跑胶，并使用iBlot2将其转移至硝酸纤维素膜。使用来自Cell SignalingTechnologies的磷酸化SHP2抗体进行蛋白质印迹；pY542(#3751)和pY580(#3703)都是以5％BSA的TBS溶液中的1:1000稀释液来使用。在4℃下在温和振荡下将膜与一抗一起孵育过夜。使用β肌动蛋白抗体(Cell Signaling Technologies#8457，1:2000)作为加载对照。二抗(Licor IRDye 800CW抗兔)是以5％BSA的TBS溶液中的1:20000稀释液来使用，在室温和振荡下持续1小时。使用Licor Odyssey Clx成像仪使印迹可视化。
结果
这些实验显示Tyr-542和Tyr-580的磷酸化响应于生长因子而增加。与文献一致，这种磷酸化是由MEF中的PDGF而不是EGF刺激的。相反，在HEK293和H358细胞中，在MAPK信号传导主要由EGF刺激的情况下(数据未显示)，我们观察到使用EGF而不是PDGF时的磷酸化。这些结果表明，SHP2Y542/Y580磷酸化的生长因子特异性具有细胞系依赖性。用稳定SHP2的自我抑制性闭合构象的变构抑制剂化合物B处理这些细胞降低Y580而不是Y542的总体磷酸化水平。此观察结果与Araki等人(2003)提出的假说一致；Y580在“闭合状态”中被阻止磷酸化。我们假设，化合物B稳定此“闭合状态”，从而防止此位点处的磷酸化。目前尚未明确，化合物B对Y580磷酸化的抑制的细胞功能结果是与Grb2结合的减弱相关还是与SHP2 PTP酶活性的降低相关。然而，综上所述，本发明的观察结果表明，对Y580磷酸化的抑制可以用作化合物B或其他变构SHP2抑制剂在细胞中的靶标接合的标记物。此外，本发明的观察结果表明，pY580水平/依赖性可以预测对化合物B或另一种SHP2抑制剂的敏感性。
实施例3参考文献：
Araki,T,Nawa,H,and Neel,BG.(2003)J.Biol.Chem.278,41677-41684.Bennet,AM,Tang,TL,Sugimoto,S,Walsh,CT,and Neel BG.(1994).PNAS,91,7335-7339.
Lu,W,Gong,D,Bar-Sagi,D,and Cole,PA.(2001).Mol.Cell,8,759-769.Prahallad,A.,Bernards,R.et al.(2015).Cell Rep.,12,1978-1985.
Sun,J.,Lu,S.,Lin,L.,Zhuo,Y.,Liu,B.,Chien,S.,Neel,B.G.,and Wang,Y.(2013).Nat.Comm.4:2037,DOI10.1038/ncomms3037.
实施例4
SHP2变构抑制测定
目标：证实用化合物A、B和C对SHP2活性的抑制。
不希望受理论束缚，SHP通过双酪氨酰磷酸化肽与其Src同源性2(SH2)结构域的结合而被变构激活。后者的激活步骤导致SHP2的自我抑制界面的释放，这又使SHP2蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)具有活性并且可用于底物识别和反应催化。以快速荧光测定形式，使用替代底物DiFMUP监测SHP2的催化活性。
在室温下在96孔黑色聚苯乙烯板(平底，非结合表面)(Corning，目录号3650)中使用100μL的最终反应体积和以下测定缓冲液条件进行磷酸酶反应：50mM HEPES(pH 7.2)、100mM NaCl、0.5mM EDTA、0.05％P-20、1mM DTT。
使用如下测定来监测化合物A、化合物B和化合物C对SHP2的抑制，在所述测定中，将0.2nM的SHP2与0.5μM的激活肽1(序列：H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-酰胺)或激活肽2(序列：H2N-LN(pY)AQLWHA(dPEG8)LTI(pY)ATIRRF-酰胺)一起孵育。在25℃下孵育30-60分钟后，将替代底物DiFMUP(Invitrogen，目录号D6567)添加至反应中，并且使用酶标仪(Envision，Perkin-Elmer或Spectramax M5，Molecular Devices)依据动力学读数来确定活性。激发波长和发射波长分别为340nm和450nm。由数据的线性拟合来确定初始速率，并且使用归一化的IC50回归曲线拟合以基于对照的归一化来分析抑制剂剂量反应曲线。
使用上文方案，化合物A、化合物B和化合物C的SHP2抑制显示于表4中。
表4：化合物A、B和C的SHP2抑制
化合物 SHP2 IC<sub>50</sub>，nM
化合物A 2.19
化合物B 1.55
化合物C 1.29
实施例5
SHP2依赖性RAS-GTP加载的抑制可以通过SOS1的组成型激活来挽救
目标：
鉴于可以通过SHP2抑制靶向多个类别的保持依赖于RAS-GTP加载的RAS/MAPK途径癌蛋白的发现，我们探询RAS-GTP的SHP2依赖性调节是否是由于核心RAS调节过程的破坏所致。
方法：
SOS-WT和SOS-F表达构建体
合成N末端加HA标签的SOS-WT和SOS-F构建体(Atum)并使用以下引物将其亚克隆至pcDNA5/FRT/TO载体(ThermoFisher)中：SOS1-HA-For 5'-ACAGGTAAGCTTATGTACCCATACGATGTTCCAGATTAC-3'、SOS1-HA-REV 5'-AGACTAGCGGCCGCTCAGGAAGAATGGGCATTCTCCAA-3'、和SOS-F-HA-REV 5'-GATCGAGCGGCCGCTCAGGAGAGCACACACTTGCAG-3'。根据制造商的方案将SOS-WT和SOS-F质粒与pOG44 Flp-重组酶表达载体(ThermoFisher)共转染至HEK Flp-InT-Rex 293细胞系中。在药物培养基(200μg/mL潮霉素B、15μg/mL杀稻瘟素)中选择转染的细胞，并且通过蛋白质印迹验证SOS构建体的表达(SOS-1：Cell Signaling Technologies#5890；HA：Sigma 11867423001)。
HEK-293SOS-WT和SOS-F的pERK分析
将30,000个HEK-293细胞/孔铺板于96孔板的补充有0.1％胎牛血清、0.02％牛血清白蛋白和1％青霉素/链霉素的无生长素RPMI(Hyclone)中。通过添加0.1μg/mL多西环素(Sigma)并持续24小时来诱导SOS1构建体的表达。用化合物B于补充有0.02％牛血清白蛋白和1％青霉素/链霉素的无生物素培养基(最终DMSO浓度相当于0.1％)中稀释的3倍连续稀释液将细胞处理一小时。对于药物处理的最后5分钟，将细胞用50ng/mL EGF(Sigma)刺激，裂解并进行如上所述的ERK1/2磷酸化分析。
结果
首先，从最近公布的Project DRIVE(McDonald,2017)挖掘数据，其中在数百种细胞系中系统地耗尽数千种基因，以研究分子定义的癌细胞系的遗传依赖性。从高通量基因敲低实验鉴定功能模块的一种方式是检查全数据集中所有可能的基因对的表型相关，因为常见功能模块的成员的敲低在许多独立实验中往往产生相似的反应模式。采用假说驱动的方法，我们提取RTK或RAS途径信号传导中涉及的23种基因的数据，并计算相关矩阵(图14A)。两个功能模块是易于清楚的：在激活的RAS的下游的MAPK信号中继以及在激活的RAS的上游的RTK/汇聚节点模块。应特别注意的是，与PTPN11(SHP2)最紧密相关的敲低是GEF蛋白SOS1(cc＝0.51)和衔接子蛋白GRB2，所述GRB2将RTK与SOS1介导的RAS的GTP加载相关联(cc＝0.40)。事实上，在Project DRIVE数据集中的所有7,837种基因中，SOS1和GRB2是与PTPN11最紧密相关的基因敲低(数据未显示)。这项分析暗示，SHP2是含有SOS1和GRB2的核心RAS调节模块的必要成员。因此我们假设，化合物B通过破坏RAS的GTP加载所需的SHP2/SOS1/GRB2模块来下调RAS-GTP。
为了测试这个假设，我们首先探询，SOS1的占优势的组成型活性的突变体形式是否可以使细胞对化合物B介导的对pERK信号传导的压制不敏感。实际上，在HEK293细胞中，SOS-F的可诱导表达使pERK信号传导对EGF刺激和SHP2抑制不敏感(图14B、图14C)，所述SOS-F是SOS1突变体，其C末端与HRAS法尼基化基序融合，所述基序将蛋白质组成性地靶向质膜(Aronheim,1994)。这些数据显示，可以通过组成型SOS1激活绕过SHP2抑制的压制作用，并且SOS1因此在PTPN11/SHP2的下游(或与其平行)发挥功能。这些发现的一种可能的解释是，SHP2抑制可以干扰SOS1质膜定位和激活。
总结
我们已经发现了新型变构SHP2抑制剂化合物B，并且使用它和其他SHP2抑制剂在带有RAS途径中的突变的肿瘤中搜索SHP2依赖性的分子标记物。在肿瘤细胞中赋予对SHP2抑制的敏感性的KRASG12C、NF1LOF和BRAFIII类突变的鉴定将SHP2抑制确立为针对带有这些致癌驱动者的肿瘤的新型且有前景的治疗策略，对于所述肿瘤，目前的治疗大多在临床上无效。
在NSCLC中，频繁观察到这些半自主驱动者突变：KRASG12C、NF1LOF和BRAFIII类突变共同占美国每年的所有病例的约3％。重要的是，所患癌症携带这些突变的患者非常缺医少药，因为还没有批准任何靶向疗法用于这些分子子类型。本文所呈现的数据提高了以下令人兴奋的可能性：SHP2抑制剂可以使这些突变在临床上可操作并改进患者的前景。
我们的数据显示，SHP2不仅是多个RTK下游的汇聚信号传导节点，而且是致癌RAS激活的重要调节剂。重要的是，即使当在规范途径中致癌“驱动者”突变明显位于SHP2下游时，许多肿瘤仍保持对SHP2抑制敏感。SHP2与SOS1和GRB2的关联为SHP2在RAS-GTP水平调节中的准确作用提供机械背景，并且呈现关于变构抑制剂对这个功能模块的影响的明确假说。
保存的KRASG12C、NF1LOF和BRAFIII类突变对SHP2介导的上游信号的依赖性表明，RAS途径致癌驱动者的某些突变体形式放大而不是绕过调节RAS-GTP和途径输出的内稳态机制。这与RAS癌基因被组成性地锁定在“开启”的GTP结合状态以驱动信号传导和癌症的一般假定不同，并且与其中某些致癌突变是癌症的半自主驱动者而不是全自主驱动者的框架一致。更广泛地，我们的研究突出显示了开发选择性且有效的药理学探针以发现致癌RAS信号传导的隐藏特征和意料之外的治疗机会的能力。
实施例6
单独的和与MEK抑制剂曲美替尼组合的SHP2变构抑制剂(化合物B)对体外肿瘤细胞生长的作用
目标：评价单独的和与曲美替尼组合的SHP2变构抑制剂化合物B在体外在来自人非小细胞肺癌细胞系CALU-1和NCI-H358的肿瘤细胞中的功效。
方法：
使细胞在3D培养中作为球状体生长。简单来说，将2500个细胞/孔接种于圆底超低吸附96孔板(Corning)中的补充有10％胎牛血清和1％青霉素/链霉素的生长培养基中，并允许其在37℃下在5％CO2中形成球状体并持续72小时。目测确认球状体形成，并用化合物B在完全生长培养基(最终DMSO浓度＝0.1％)中的3倍连续稀释液一式两份处理球状体。在药物暴露五天后，使用CellTiter-Glo测定试剂盒(Promega)确定球状体中的细胞活力。
结果：
如图16A和图16C中所示，通过用SHP2和MEK抑制剂中的每一种处理来实现对CALU-1NSCLC和H358 NSCLC肿瘤细胞生长的剂量依赖性抑制。此外，与MEK抑制组合的SHP2抑制在所测试的细胞(CALU-1NSCLC肿瘤细胞和H358 NSCLC肿瘤细胞)中的每一种中导致协同肿瘤生长抑制。例如，图16B和图16D分别显示来自图16A和图16C的数据的Loewe相加模型拟合，其中正向范围(以蓝色绘制)中的数字指示协同作用。
实施例7
单独的和与MEK抑制剂曲美替尼组合的SHP2变构抑制剂(化合物B)对体内肿瘤细胞生长的作用
目标：评价在裸鼠中的人非小细胞肺癌NCI-H358异种移植模型中，在口服给予后，单独的和与曲美替尼组合的SHP2变构抑制剂化合物B的功效。
方法：
使用雌性无胸腺裸鼠(6-8周龄)在NSCLC H358异种移植模型中评价SHP2抑制剂对体内肿瘤细胞生长的作用。在小鼠的侧腹中皮下植入于50％基质胶中的H358肿瘤细胞(1x107个细胞/动物)。一旦肿瘤达到约200mm3的平均大小，就将小鼠随机化至治疗组中并开始给予测试物或媒介物(含有10％captisol的50mM乙酸盐缓冲液，pH 4.6，除非另有指示)。将曲美替尼配制于0.5％甲基纤维素+0.5％吐温80的溶液中。每隔一天测量体重和肿瘤体积(使用卡尺)，直到研究终点为止。根据表5中所示的时间表通过口服管饲给予化合物：
表5：重复给药评价时间表
Figure BDA0002467319640001541
研究终点也显示于表5中。报告了研究中保留的所有动物的平均肿瘤体积数据。
结果：
图17显示在人非小细胞肺癌的NCI-H358模型中，以下情况下的功效：重复每天给药10和30mg/kg(PO)的化合物B(肿瘤生长抑制，分别地TGI＝54％、79％)和1mg/kg的曲美替尼(TGI＝79％)。如与媒介物对照相比，两种剂量的化合物B和作为单一药剂的曲美替尼引起显著肿瘤生长抑制。应注意，在用化合物B以10和30mg/kg处理时观察到的功效再现了实施例1在NCI-H358异种移植模型中报告的先前数据(图7)。
通过在Graphpad Prism软件中对肿瘤体积的普通单因素ANOVA以及经由事后Tukey检验进行的多重比较进行评估，1mg/kg曲美替尼与10mg/kg化合物B的组合导致36％的平均肿瘤消退，并且与30mg/kg化合物B组合的相同剂量的曲美替尼导致71％的平均肿瘤消退，分别地**p＝0.001，***p<0.0001。接受30mg/kg化合物B和1mg/kg曲美替尼的十只动物中有三只实现在第30天持续的肿瘤完全消退。
图18：如通过体重所评价，所有方案在研究持续时间内都受到良好耐受，但接受与1mg/kg曲美替尼组合的30mg/kg化合物B的一只动物例外，它在给药最后一天减少>20％体重并出于人道原因被安乐死。
结论：
在NCI-H358非小细胞肺癌异种移植模型中，在每天以10mg/kg口服给予和每天以30mg/kg口服给予后，化合物B展现统计学上显著的、生物学上显著的并且剂量依赖性的功效。曲美替尼也在这个模型中在1mg/kg下展现功效，先前预测所述剂量水平是临床上相关的。重要的是，与这个剂量的曲美替尼组合的两个剂量的化合物B被耐受并引起显著肿瘤消退，其中一些是完全消退。
实施例8
单独的和与MEK抑制剂曲美替尼组合的SHP2变构抑制剂(化合物C)对体内肿瘤细胞生长的作用
目标：评价在口服给予后，在裸鼠中，在人非小细胞肺癌NCI-H358异种移植模型(曲美替尼、考比替尼、乌利替尼)或在人胰腺癌MIA-Pa-Ca-2异种移植模型(阿贝西利)中，单独的以及与曲美替尼(MEK抑制剂)、考比替尼(MEK抑制剂)、乌利替尼(ERK抑制剂)和阿贝西利(CDK4/6抑制剂)组合的SHP2变构抑制剂化合物C的功效。
方法：
如上文在实施例1中所述，在NSCLC H358 KRasG12C和MIA-Pa-Ca-2异种移植模型中评价另一种SHP2抑制剂(化合物C)作为单一疗法或作为与各种Ras途径抑制剂的组合疗法对体内肿瘤细胞生长的作用，但是测试物和媒介物配制品是(2％HPMC E-50、0.5％吐温80，于50mM柠檬酸钠缓冲液中，pH 4.0)+/-一种或多种抑制剂化合物。如上所述，两周一次测量体重和肿瘤体积(使用卡尺)，直到研究终点为止。每天通过口服管饲给予测试化合物或媒介物对照。将研究终点定义为对照组中平均肿瘤体积为2000mm3或给药后22天，以先发生者为准。报告了研究中保留的所有动物的平均肿瘤体积数据。
结果：
图21显示在人非小细胞肺癌的H358 KRasG12C模型中，在共给予或不共给予Ras途径抑制剂的情况下，化合物C(“Cmp C”)以10mg/kg PO重复每天给药的功效。图21A和图21B显示化合物C和曲美替尼研究；图21C和图21D显示化合物C和考比替尼研究；并且图21E和图21F显示化合物C和乌利替尼研究。如与媒介物对照相比，化合物C(图21A、图21C和图21E)、曲美替尼(图21A)、考比替尼(图21C)和乌利替尼(图21E)中的每一种作为单一药剂引起显著肿瘤生长抑制。应注意，在用化合物C以10mg/kg处理时观察到的功效再现了先前在实施例1中用化合物A和化合物B报告的NCI-H358异种移植模型数据(图7)以及在实施例7中用化合物B报告的数据(图17)。
通过在Graphpad Prism软件中对肿瘤体积的普通单因素ANOVA以及经由事后Tukey检验进行的多重比较进行评估，1mg/kg曲美替尼与10mg/kg化合物C的组合导致肿瘤消退显著增加(***p<0.0005)(图21A)。
类似地，通过在Graphpad Prism软件中对肿瘤体积的普通单因素ANOVA以及经由事后Tukey检验进行的多重比较进行评估，2.5mg/kg考比替尼与10mg/kg化合物C的组合(图21C)以及100mg/kg乌利替尼与10mg/kg化合物C的组合(图21E)各自导致肿瘤消退的显著增加(***p<0.0005)。
图22显示在人胰腺癌MIA-Pa-Ca-2异种移植模型中，在共给予或不共给予50mg/kg阿贝西利的情况下，化合物C以30mg/kg PO重复每天给药的功效。如与媒介物对照相比，化合物C和阿贝西利各自作为单一药剂引起显著肿瘤生长抑制(图22A)。此外，通过在Graphpad Prism软件中对肿瘤体积的普通单因素ANOVA以及经由事后Tukey检验进行的多重比较进行评估，50mg/kg阿贝西利与30mg/kg化合物C的组合导致肿瘤消退显著增加(***p<0.0005)(图22A)。
如通过体重所评价，所有方案在研究持续时间内都受到良好耐受(图21B、图21D、图21F和图22B)。
结论：
如同化合物A和B，在每天以10mg/kg口服给予和每天以30mg/kg口服给予后，在NCI-H358非小细胞肺癌中和在MIA-Pa-Ca-2异种移植模型中，化合物C展现统计学上显著的、生物学上显著的并且剂量依赖性的功效。曲美替尼也在这个模型中以1mg/kg展现功效，先前已经预测所述剂量水平是临床上相关的，考比替尼、乌利替尼和阿贝西利分别在2.5、100和50mg/kg的临床相关剂量下也在这个模型中展现功效。
重要的是，在所有情况下，与所述剂量的其他Ras途径抑制剂组合的化合物C SHP2抑制剂的剂量被耐受并引起显著肿瘤消退，其中一些是完全消退。
等同物
虽然已经结合上述具体实施方案描述了本发明，但是本领域普通技术人员将清楚其许多替代方案、修改和其他变型。所有此类替代方案、修改和变型旨在落在本发明的精神和范围内。将在本说明书中引用的和/或在申请数据表中列举的所有美国专利、美国专利申请公开案、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利公开案通过引用以其整体并入本文。如果必要的话，可以修改实施方案的方面，以采用不同专利、申请和公开案的概念以提供又另外的实施方案。根据上文详细说明，可以对实施方案作出这些和其他改变。总体上，在以下权利要求中，所使用的术语不应解读为将权利要求限制为说明书和权利要求中公开的具体实施方案，而应解读为包括所有可能的实施方案连同这些权利要求所享有的等效权利的全部范围。因此，权利要求不受本公开文本的限制。

Claims (147)

1.一种治疗患有疾病或障碍的受试者的方法，所述疾病或障碍包含含有编码KRASG12C变体的突变的细胞，所述方法包括向所述受试者提供SHP2的抑制剂。
2.一种治疗患有疾病或障碍的受试者的方法，所述疾病或障碍包含具有编码NF1功能丧失(NF1LOF)变体的突变的细胞，所述方法包括向所述受试者提供SHP2的抑制剂。
3.一种治疗患有疾病或障碍的受试者的方法，所述疾病或障碍与所述受试者的细胞中的RAS途径突变相关，所述RAS途径突变使所述细胞至少部分依赖于通过SHP2的信号传导通量，所述方法包括向所述受试者提供SHP2的抑制剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述RAS途径突变是选自以下的RAS突变：KRAS突变、NRAS突变、SOS突变、BRAF III类突变、I类MEK1突变、II类MEK1突变和NF1突变。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述KRAS突变选自KRASG12A突变、KRASG12C突变、KRASG12D突变、KRASG12F突变、KRASG12I突变、KRASG12L突变、KRASG12R突变、KRASG12S突变、KRASG12V突变和KRASG12Y突变。
6.根据权利要求4所述的方法，其中所述KRAS突变是KRASG12C。
7.根据权利要求4所述的方法，其中所述KRAS突变是KRASG12A。
8.根据权利要求4所述的方法，其中所述BRAF III类突变选自人BRAF中的以下氨基酸取代中的一个或多个：D287H；P367R；V459L；G466V；G466E；G466A；S467L；G469E；N581S；N581I；D594N；D594G；D594A；D594H；F595L；G596D；G596R和A762E。
9.根据权利要求4所述的方法，其中所述NF1突变是功能丧失突变。
10.根据权利要求4所述的方法，其中所述I类MEK1突变选自人MEK1中的以下氨基酸取代中的一个或多个：D67N；P124L；P124S；和L177V。
11.根据权利要求4所述的方法，其中所述II类MEK1突变选自人MEK1中的以下氨基酸取代中的一个或多个：ΔE51-Q58；ΔF53-Q58；E203K；L177M；C121S；F53L；K57E；Q56P；和K57N。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者提供RAS途径的抑制剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述RAS途径的抑制剂是MAPK抑制剂。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述RAS途径的抑制剂是MEK抑制剂或ERK抑制剂。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述Ras途径的抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼、比美替尼、司美替尼、考比替尼、LErafAON(NeoPharm)、ISIS 5132；维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞美替尼(RDEA 119/BAY 86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766；ARS-853；LY3214996；BVD523；GSK1120212；乌利替尼和阿贝西利。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是肿瘤。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述肿瘤选自NSCLC、结肠癌、食道癌、直肠癌、JMML、乳腺癌、黑色素瘤、神经鞘瘤和胰腺癌。
18.一种治疗患有与NF1功能丧失突变相关的疾病的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者提供SHP2的抑制剂。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述疾病是包含具有NF1功能丧失突变的细胞的肿瘤。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述肿瘤是NSCLC或黑色素瘤肿瘤。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述疾病选自神经纤维瘤病I型、神经纤维瘤病II型、神经鞘瘤病和沃森综合征。
22.根据权利要求18-21中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者提供RAS途径的抑制剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述RAS途径抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼、比美替尼、司美替尼、考比替尼、LErafAON(NeoPharm)、ISIS 5132；维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞美替尼(RDEA 119/BAY 86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766；ARS-853；LY3214996；BVD523；GSK1120212；乌利替尼和阿贝西利。
24.一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括：
(a)确定从所述受试者获得的生物样品是否被归类为KRAS突变体；和
(b)如果所述生物样品被归类为KRASG12C突变体、KRASG12D突变体、KRASG12S突变体或KRASG12V突变体，则向所述受试者给予SHP2的抑制剂。
25.一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括：
(a)确定从所述受试者获得的生物样品是否被归类为NF1LOF突变体；和
(b)如果所述生物样品被归类为NF1LOF突变体，则向所述受试者给予SHP2的抑制剂。
26.一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括：
(a)确定从所述受试者获得的生物样品是否被归类为3类BRAF突变体；和
(b)如果所述生物样品被归类为3类BRAF突变体，则向所述受试者给予SHP2的抑制剂。
27.一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括：
(a)确定从所述受试者获得的生物样品是否被归类为I类MEK1突变体；和
(b)如果所述生物样品被归类为I类MEK1突变体，则向所述受试者给予SHP2的抑制剂。
28.一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括：
(a)确定从所述受试者获得的生物样品是否被归类为II类MEK1突变体；和
(b)如果所述生物样品被归类为II类MEK1突变体，则向所述受试者给予SHP2的抑制剂。
29.一种在接受RAS途径抑制剂的给予的受试者中治疗或预防抗药性的方法，所述方法包括向所述受试者给予SHP2的抑制剂。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述受试者包含含有具有NF1LOF突变的细胞的肿瘤。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述受试者包含含有KRASG12C突变、KRASG12D突变、KRASG12A突变、KRASG12S突变或KRASG12V突变的肿瘤。
32.根据权利要求29-31中任一项所述的方法，其中所述RAS途径抑制剂是MEK抑制剂。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述MEK抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼(GSK1120212)、司美替尼(AZD6244)、考比替尼(GDC-0973/XL581)、比美替尼、维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)、维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901、瑞美替尼(RDEA 119/BAY 86-9766)、RO5126766、AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)、CH5126766、MAP855和GSK1120212。
34.根据权利要求29-31中任一项所述的方法，其中所述RAS途径抑制剂是ERK抑制剂。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述ERK抑制剂选自本领域中已知的任何ERK抑制剂；LY3214996；乌利替尼；和BVD523。
36.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述SHP2的抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)化合物C；(viii)来自本文所公开的表1的化合物；(ix)来自本文所公开的表2的化合物；和(x)其组合。
37.一种组合疗法，所述组合疗法包括RAS途径抑制剂和SHP2的抑制剂。
38.根据权利要求37所述的组合疗法，其中所述RAS途径抑制剂是MEK抑制剂。
39.根据权利要求38所述的组合疗法，其中所述MEK抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼(GSK1120212)、司美替尼(AZD6244)、考比替尼(GDC-0973/XL581)、比美替尼、维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)、CI-1040；PD-0325901、瑞美替尼(RDEA119/BAY 86-9766)、RO5126766、AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)、CH5126766、MAP855和GSK1120212。
40.根据权利要求37所述的组合疗法，其中所述RAS途径抑制剂是KRASG12C特异性抑制剂ARS-853。
41.根据权利要求37-40中任一项所述的组合疗法，其中所述SHP2的抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)化合物C；(viii)来自本文所公开的表1的化合物；(ix)来自本文所公开的表2的化合物；和(x)其组合。
42.根据权利要求37-41中任一项所述的组合疗法，所述组合疗法用于治疗肿瘤。
43.根据权利要求42所述的组合疗法，其中所述肿瘤选自造血和淋巴系统的肿瘤；骨髓增生综合征；骨髓增生异常综合征；白血病；急性髓性白血病；幼年型粒单核细胞白血病；食道癌；乳腺癌；肺癌；结肠癌；胃癌；神经母细胞瘤；膀胱癌；前列腺癌；胶质母细胞瘤；尿路上皮癌；子宫癌；腺样和卵巢浆液性囊腺癌；副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；胰腺癌；肾上腺皮质癌；胃腺癌；肉瘤；横纹肌肉瘤；淋巴瘤；头颈癌；皮肤癌；
腹膜癌；肠癌(小肠癌和大肠癌)；甲状腺癌；子宫内膜癌；胆道癌症；
软组织癌；卵巢癌；中枢神经系统癌症(例如原发性CNS淋巴瘤)；胃部癌症；垂体癌；生殖道癌症；尿道癌；唾液腺癌；宫颈癌；肝癌；眼癌；肾上腺癌症；自主神经节癌症；上呼吸消化道癌症；骨癌；睾丸癌；
胸膜癌；肾癌；阴茎癌；甲状旁腺癌；脑膜癌症；外阴癌和黑色素瘤。
44.一种药物组合物，所述药物组合物包含RAS途径抑制剂、SHP2的抑制剂以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂和/或表面活性剂。
45.根据权利要求44所述的药物组合物，其中所述SHP2的抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)化合物C；(viii)来自本文所公开的表1的化合物；(ix)来自本文所公开的表2的化合物；和(x)其组合。
46.根据权利要求44或45所述的药物组合物，其中所述RAS途径抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼(GSK1120212)；司美替尼(AZD6244)；考比替尼(GDC-0973/XL581)、比美替尼、维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；瑞美替尼(RDEA>119/BAY 86-9766)；RO5126766、AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；GSK1120212、乌利替尼；和阿贝西利。
47.根据权利要求44-46中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于治疗肿瘤。
48.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述肿瘤选自造血和淋巴系统的肿瘤；骨髓增生综合征；骨髓增生异常综合征；白血病；急性髓性白血病；幼年型粒单核细胞白血病；食道癌；乳腺癌；肺癌；结肠癌；胃癌；神经母细胞瘤；膀胱癌；前列腺癌；胶质母细胞瘤；尿路上皮癌；子宫癌；腺样和卵巢浆液性囊腺癌；副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；胰腺癌；肾上腺皮质癌；胃腺癌；肉瘤；横纹肌肉瘤；淋巴瘤；头颈癌；皮肤癌；腹膜癌；肠癌(小肠癌和大肠癌)；甲状腺癌；子宫内膜癌；胆道癌症；软组织癌；卵巢癌；中枢神经系统癌症(例如原发性CNS淋巴瘤)；胃部癌症；垂体癌；生殖道癌症；尿道癌；唾液腺癌；宫颈癌；肝癌；眼癌；肾上腺癌症；自主神经节癌症；上呼吸消化道癌症；骨癌；睾丸癌；胸膜癌；肾癌；阴茎癌；甲状旁腺癌；脑膜癌症；外阴癌和黑色素瘤。
49.根据权利要求16、18、19、24-28和30-36中任一项所述的方法，其中所述肿瘤选自造血和淋巴系统的肿瘤；骨髓增生综合征；骨髓增生异常综合征；白血病；急性髓性白血病；幼年型粒单核细胞白血病；食道癌；乳腺癌；肺癌；结肠癌；胃癌；神经母细胞瘤；膀胱癌；前列腺癌；胶质母细胞瘤；尿路上皮癌；子宫癌；腺样和卵巢浆液性囊腺癌；副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；胰腺癌；肾上腺皮质癌；胃腺癌；肉瘤；横纹肌肉瘤；淋巴瘤；头颈癌；皮肤癌；腹膜癌；肠癌(小肠癌和大肠癌)；甲状腺癌；子宫内膜癌；胆道癌症；软组织癌；卵巢癌；中枢神经系统癌症(例如原发性CNS淋巴瘤)；胃部癌症；垂体癌；生殖道癌症；尿道癌；唾液腺癌；宫颈癌；肝癌；眼癌；肾上腺癌症；自主神经节癌症；上呼吸消化道癌症；骨癌；睾丸癌；胸膜癌；肾癌；阴茎癌；甲状旁腺癌；脑膜癌症；外阴癌和黑色素瘤。
50.一种抑制含有RAS途径突变的细胞的生长或增殖的方法，其中所述RAS途径突变使所述细胞至少部分依赖于通过SHP2的信号传导通量，所述方法包括使所述细胞与SHP2的抑制剂接触。
51.一种在含有RAS途径突变的细胞中抑制RAS-GTP积累的方法，其中所述RAS途径突变使所述细胞至少部分依赖于通过SHP2的信号传导通量，所述方法包括使所述细胞与SHP2的抑制剂接触。
52.一种杀伤含有RAS途径突变的细胞的方法，其中所述RAS途径突变使所述细胞至少部分依赖于通过SHP2的信号传导通量，所述方法包括使所述细胞与SHP2的抑制剂接触。
53.根据权利要求50-52中任一项所述的方法，其中所述SHP2的抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)化合物C；(vii)化合物C；(viii)来自本文所公开的表1的化合物；(ix)来自本文所公开的表2的化合物；和(x)其组合。
54.根据权利要求50-53中任一项所述的方法，其中所述RAS途径突变选自KRAS突变、NRAS突变、HRAS突变、SOS突变、III类BRAF突变和NF1功能丧失突变。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述KRAS突变选自KRASG12A突变、KRASG12C突变、KRASG12D突变、KRASG12F突变、KRASG12I突变、KRASG12L突变、KRASG12R突变、KRASG12S突变、KRASG12V突变和KRASG12Y突变。
56.根据权利要求54所述的方法，其中所述KRAS突变是KRASG12C。
57.根据权利要求54所述的方法，其中所述KRAS突变是KRASG12A。
58.根据权利要求54所述的方法，其中所述3类BRAF突变选自人BRAF中的以下氨基酸取代中的一个或多个：D287H；P367R；V459L；G466V；G466E；G466A；S467L；G469E；N581S；N581I；D594N；D594G；D594A；D594H；F595L；G596D；G596R和A762E。
59.根据权利要求50-58中任一项所述的方法，所述方法还包括使所述细胞与RAS途径的抑制剂接触。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述RAS途径的抑制剂是MAPK抑制剂。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述RAS途径的抑制剂是MEK抑制剂或ERK抑制剂。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述Ras途径的抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼、比美替尼、司美替尼、考比替尼、LErafAON(NeoPharm)、ISIS 5132；维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞美替尼(RDEA>119/BAY 86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766；ARS-853；LY3214996；BVD523；GSK1120212；乌利替尼；和阿贝西利。
63.根据权利要求1-36、49-62中任一项所述的方法，所述方法还包括使所述细胞与SOS抑制剂接触。
64.根据权利要求63所述的方法，其中将所述SOS抑制剂给予包含高于正常的SOS水平或SOS活性的细胞。
65.根据权利要求16所述的方法，其中所述肿瘤来自NSCLC肿瘤。
66.根据权利要求16所述的方法，其中所述肿瘤是结肠癌肿瘤。
67.根据权利要求16所述的方法，其中所述肿瘤是食道癌肿瘤。
68.根据权利要求16所述的方法，其中所述肿瘤是直肠癌肿瘤。
69.根据权利要求16所述的方法，其中所述肿瘤是JMML肿瘤。
70.根据权利要求16所述的方法，其中所述肿瘤是乳腺癌肿瘤。
71.根据权利要求16所述的方法，其中所述肿瘤是黑色素瘤肿瘤。
72.根据权利要求16所述的方法，其中所述肿瘤是神经鞘瘤肿瘤。
73.根据权利要求16所述的方法，其中所述肿瘤是胰腺癌肿瘤。
74.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述SHP2的抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)化合物C；(viii)来自本文所公开的表1的化合物；(ix)来自本文所公开的表2的化合物；和(x)其组合。
75.一种抑制肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括使所述肿瘤细胞与包括MEK抑制剂和SHP2的抑制剂的组合疗法接触。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述MEK抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼(GSK1120212)、司美替尼(AZD6244)、考比替尼(GDC-0973/XL581)、比美替尼、维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)、CI-1040；PD-0325901、CH5126766、MAP855、瑞美替尼(RDEA 119/BAY 86-9766)、RO5126766、AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)和GSK1120212。
77.根据权利要求75或76所述的方法，其中所述SHP2的抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)化合物C；(viii)来自本文所公开的表1的化合物；(ix)来自本文所公开的表2的化合物；和(x)其组合。根据权利要求75-77中任一项所述的方法，其中所述MEK抑制剂是曲美替尼(GSK1120212)。
78.根据权利要求75-78中任一项所述的方法，其中所述SHP2的抑制剂是化合物B。
79.根据权利要求75所述的方法，其中所述MEK抑制剂是曲美替尼(GSK1120212)并且所述SHP2的抑制剂是化合物B。
80.根据权利要求75-80中任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞是来自肿瘤的细胞，所述肿瘤选自：造血和淋巴系统的肿瘤；骨髓增生综合征；骨髓增生异常综合征；白血病；急性髓性白血病；幼年型粒单核细胞白血病；食道癌；乳腺癌；肺癌；结肠癌；胃癌；神经母细胞瘤；膀胱癌；前列腺癌；胶质母细胞瘤；尿路上皮癌；子宫癌；腺样和卵巢浆液性囊腺癌；副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；胰腺癌；肾上腺皮质癌；胃腺癌；肉瘤；横纹肌肉瘤；淋巴瘤；头颈癌；皮肤癌；腹膜癌；肠癌(小肠癌和大肠癌)；甲状腺癌；子宫内膜癌；胆道癌症；软组织癌；卵巢癌；中枢神经系统癌症(例如原发性CNS淋巴瘤)；胃部癌症；垂体癌；生殖道癌症；尿道癌；唾液腺癌；宫颈癌；肝癌；眼癌；肾上腺癌症；自主神经节癌症；上呼吸消化道癌症；骨癌；睾丸癌；胸膜癌；肾癌；阴茎癌；甲状旁腺癌；脑膜癌症；外阴癌和黑色素瘤。
81.根据权利要求75-80中任一项所述的方法，其中所述肿瘤来自NSCLC肿瘤。
82.根据权利要求75-82中任一项所述的方法，其中所述接触在受试者体内进行。
83.根据权利要求83所述的方法，其中所述受试者是人。
84.根据权利要求75-84中任一项所述的方法，其中使所述肿瘤细胞与包括所述MEK抑制剂和所述SHP2的抑制剂的所述组合疗法接触导致肿瘤生长的抑制，所述抑制关于通过使所述肿瘤细胞与相应MEK和SHP2的抑制剂中的每一种分开接触可实现的肿瘤生长抑制的量是多于仅累加性的。
85.根据权利要求75-85中任一项所述的方法，其中所述MEK抑制剂和所述SHP2的抑制剂不与所述肿瘤细胞同时接触。
86.根据权利要求75-85中任一项所述的方法，其中所述MEK抑制剂和所述SHP2的抑制剂与所述肿瘤细胞同时接触。
87.根据权利要求85-87中任一项所述的方法，其中所述接触是通过将所述MEK抑制剂和所述SHP2的抑制剂给予所述受试者来进行。
88.根据权利要求88所述的方法，其中所述MEK抑制剂的给予先于所述SHP2的抑制剂的给予。
89.根据权利要求88所述的方法，其中所述SHP2的抑制剂的给予先于所述MEK抑制剂的给予。
90.根据权利要求88所述的方法，其中所述SHP2的抑制剂的给予和所述MEK抑制剂的给予同时进行。
91.根据权利要求91所述的方法，其中所述SHP2的抑制剂和所述MEK抑制剂是作为单一药物组合物来给予。
92.根据权利要求91所述的方法，其中所述SHP2的抑制剂和所述MEK抑制剂是作为分开的药物组合物来给予。
93.根据权利要求75-93中任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞的生长被抑制到足以引起所述肿瘤的部分或完全消退。
94.一种抑制肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括使所述肿瘤细胞与包括曲美替尼(GSK1120212)和化合物B的组合疗法接触。
95.根据权利要求95所述的方法，其中所述肿瘤细胞来自NSCLC肿瘤。
96.根据权利要求95或96所述的方法，其中所述接触在受试者体内进行。
97.根据权利要求97所述的方法，其中所述受试者是人。
98.根据权利要求95-98中任一项所述的方法，其中使所述肿瘤细胞与包括曲美替尼(GSK1120212)和化合物B的所述组合疗法接触导致肿瘤生长的抑制，所述抑制关于通过使所述肿瘤细胞与曲美替尼(GSK1120212)和化合物B中的每一种分开接触可实现的肿瘤生长抑制的量是多于仅累加性的。
99.根据权利要求95-99中任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞的生长被抑制到足以引起所述肿瘤的部分或完全消退。
100.一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括使所述受试者的肿瘤中的肿瘤细胞与包括MEK抑制剂和SHP2的抑制剂的组合疗法接触。
101.根据权利要求101所述的方法，其中所述MEK抑制剂选自以下中的一种或多种：曲美替尼(GSK1120212)；司美替尼(AZD6244)；考比替尼(GDC-0973/XL581)、比美替尼、维拉非尼、匹玛舍替、TAK733、RO4987655(CH4987655)、CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；瑞美替尼(RDEA 119/BAY 86-9766)；RO5126766、AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；和GSK1120212。
102.根据权利要求101或102所述的方法，其中所述SHP2的抑制剂选自(i)化合物A；(ii)化合物B；(iii)SHP099；(iv)NSC-87877；(v)式I、式II、式III、式I-V1、式I-V2、式I-W、式I-X、式I-Y、式I-Z、式IV、式V、式VI、式IV-X、式IV-Y、式IV-Z、式VII、式VIII、式IX和式X中任一个的SHP2抑制剂化合物；(vi)TNO155；(vii)化合物C；(viii)来自本文所公开的表1的化合物；(ix)来自本文所公开的表2的化合物；和(x)其组合。
103.根据权利要求101所述的方法，其中所述MEK抑制剂是曲美替尼(GSK1120212)。
104.根据权利要求101-104中任一项所述的方法，其中所述SHP2的抑制剂是化合物B。
105.根据权利要求101所述的方法，其中所述MEK抑制剂是曲美替尼(GSK1120212)并且所述SHP2的抑制剂是化合物B。
106.根据权利要求101-106中任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞是来自肿瘤的细胞，所述肿瘤选自：造血和淋巴系统的肿瘤；骨髓增生综合征；骨髓增生异常综合征；白血病；急性髓性白血病；幼年型粒单核细胞白血病；食道癌；乳腺癌；肺癌；结肠癌；胃癌；神经母细胞瘤；膀胱癌；前列腺癌；胶质母细胞瘤；尿路上皮癌；子宫癌；腺样和卵巢浆液性囊腺癌；副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；胰腺癌；肾上腺皮质癌；胃腺癌；肉瘤；横纹肌肉瘤；淋巴瘤；头颈癌；皮肤癌；腹膜癌；肠癌(小肠癌和大肠癌)；甲状腺癌；子宫内膜癌；胆道癌症；软组织癌；卵巢癌；中枢神经系统癌症(例如原发性CNS淋巴瘤)；胃部癌症；垂体癌；生殖道癌症；尿道癌；唾液腺癌；宫颈癌；肝癌；眼癌；肾上腺癌症；自主神经节癌症；上呼吸消化道癌症；骨癌；睾丸癌；胸膜癌；肾癌；阴茎癌；甲状旁腺癌；脑膜癌症；外阴癌和黑色素瘤。
107.根据权利要求101-107中任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞来自NSCLC肿瘤。
108.根据权利要求101-108中任一项所述的方法，其中所述接触在受试者体内进行。
109.根据权利要求109所述的方法，其中所述受试者是人。
110.根据权利要求101-110中任一项所述的方法，其中使所述肿瘤细胞与包括所述MEK抑制剂和所述SHP2的抑制剂的所述组合疗法接触导致肿瘤生长的抑制，所述抑制关于通过使所述肿瘤细胞与相应MEK和SHP2的抑制剂中的每一种分开接触可实现的肿瘤生长抑制的量是多于仅累加性的。
111.根据权利要求101-111中任一项所述的方法，其中所述MEK抑制剂和所述SHP2的抑制剂不与所述肿瘤细胞同时接触。
112.根据权利要求101-111中任一项所述的方法，其中所述MEK抑制剂和所述SHP2的抑制剂与所述肿瘤细胞同时接触。
113.根据权利要求111-113中任一项所述的方法，其中所述接触是通过将所述MEK抑制剂和所述SHP2的抑制剂给予所述受试者来进行。
114.根据权利要求114所述的方法，其中所述MEK抑制剂的给予先于所述SHP2的抑制剂的给予。
115.根据权利要求114所述的方法，其中所述SHP2的抑制剂的给予先于所述MEK抑制剂的给予。
116.根据权利要求114所述的方法，其中所述SHP2的抑制剂的给予和所述MEK抑制剂的给予同时进行。
117.根据权利要求117所述的方法，其中所述SHP2的抑制剂和所述MEK抑制剂是作为单一药物组合物来给予。
118.根据权利要求117所述的方法，其中所述SHP2的抑制剂和所述MEK抑制剂是作为分开的药物组合物来给予。
119.根据权利要求101-119中任一项所述的方法，其中所述治疗抑制所述肿瘤细胞的生长。
120.根据权利要求120所述的方法，其中所述肿瘤细胞的生长被抑制到足以引起所述肿瘤的部分或完全消退。
121.一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括使所述受试者中的肿瘤的肿瘤细胞与包括曲美替尼(GSK1120212)和化合物B的组合疗法接触。
122.根据权利要求122所述的方法，其中所述肿瘤细胞来自NSCLC肿瘤。
123.根据权利要求122或123所述的方法，其中所述接触在受试者体内进行。
124.根据权利要求124所述的方法，其中所述受试者是人。
125.根据权利要求122-125中任一项所述的方法，其中使所述肿瘤细胞与包括曲美替尼(GSK1120212)和化合物B的所述组合疗法接触导致肿瘤生长的抑制，所述抑制关于通过使所述肿瘤细胞与曲美替尼(GSK1120212)和化合物B中的每一种分开接触可实现的肿瘤生长抑制的量是多于仅累加性的。
126.根据权利要求122-126中任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞的生长被抑制到足以引起所述肿瘤的部分或完全消退。
127.根据权利要求1-36、49-78、80-94、101-104、107-121中任一项所述的方法，其中所述SHP2的抑制剂是化合物C。
128.根据权利要求37-43中任一项所述的组合疗法，其中所述SHP2的抑制剂是化合物C。
129.根据权利要求44-48中任一项所述的药物组合物，其中所述SHP2的抑制剂是化合物C。
130.一种抑制肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括使所述肿瘤细胞与包括曲美替尼(GSK1120212)和化合物C的组合疗法接触。
131.根据权利要求131所述的方法，其中所述肿瘤细胞来自NSCLC肿瘤。
132.根据权利要求131或132所述的方法，其中所述接触在受试者体内进行。
133.根据权利要求133所述的方法，其中所述受试者是人。
134.根据权利要求131-134中任一项所述的方法，其中使所述肿瘤细胞与包括曲美替尼(GSK1120212)和化合物C的所述组合疗法接触导致肿瘤生长的抑制，所述抑制关于通过使所述肿瘤细胞与曲美替尼(GSK1120212)和化合物C中的每一种分开接触可实现的肿瘤生长抑制的量是多于仅累加性的。
135.根据权利要求131-135中任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞的生长被抑制到足以引起所述肿瘤的部分或完全消退。
136.一种治疗患有肿瘤的受试者的方法，所述方法包括使所述受试者中的肿瘤的肿瘤细胞与包括曲美替尼(GSK1120212)和化合物C的组合疗法接触。
137.根据权利要求137所述的方法，其中所述肿瘤细胞来自NSCLC肿瘤。
138.根据权利要求137或138所述的方法，其中所述接触在受试者体内进行。
139.根据权利要求139所述的方法，其中所述受试者是人。
140.根据权利要求137-140中任一项所述的方法，其中使所述肿瘤细胞与包括曲美替尼(GSK1120212)和化合物C的所述组合疗法接触导致肿瘤生长的抑制，所述抑制关于通过使所述肿瘤细胞与曲美替尼(GSK1120212)和化合物C中的每一种分开接触可实现的肿瘤生长抑制的量是多于仅累加性的。
141.根据权利要求137-141中任一项所述的方法，其中所述肿瘤细胞的生长被抑制到足以引起所述肿瘤的部分或完全消退。
142.根据权利要求1-36和49中任一项所述的方法，所述方法包括给予治疗有效量的所述SHP2的抑制剂。
143.根据权利要求50-128和131-142中任一项所述的方法，所述方法包括使所述细胞与治疗有效量的所述SHP2的抑制剂接触。
144.根据权利要求37-43和129中任一项所述的组合疗法，所述组合疗法包括治疗有效量的所述SHP2的抑制剂。
145.根据权利要求44-48和130中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的所述SHP2的抑制剂。
146.根据权利要求50-74中任一项所述的方法，其中所述接触是在受试者体内进行。
147.根据权利要求147所述的方法，其中所述受试者是人。
CN201880069854.1A 2017-09-07 2018-09-06 治疗癌症的shp2抑制剂组合物和方法 Pending CN111344017A (zh)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762555400P 2017-09-07 2017-09-07
US62/555,400 2017-09-07
US201762558255P 2017-09-13 2017-09-13
US62/558,255 2017-09-13
US201862653831P 2018-04-06 2018-04-06
US62/653,831 2018-04-06
US201862681001P 2018-06-05 2018-06-05
US62/681,001 2018-06-05
PCT/US2018/049744 WO2019051084A1 (en) 2017-09-07 2018-09-06 SHP2 INHIBITOR COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING CANCER

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111344017A true CN111344017A (zh) 2020-06-26

Family

ID=63684567

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880069854.1A Pending CN111344017A (zh) 2017-09-07 2018-09-06 治疗癌症的shp2抑制剂组合物和方法

Country Status (14)

Country Link
US (2) US11596633B2 (zh)
EP (1) EP3678703A1 (zh)
JP (2) JP7356414B2 (zh)
KR (1) KR20200051684A (zh)
CN (1) CN111344017A (zh)
AU (1) AU2018328273A1 (zh)
BR (1) BR112020004246A2 (zh)
CA (1) CA3074690A1 (zh)
CO (1) CO2020002588A2 (zh)
IL (1) IL272877A (zh)
MX (2) MX2020002608A (zh)
SG (1) SG11202001282UA (zh)
TW (1) TW201918260A (zh)
WO (1) WO2019051084A1 (zh)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11466017B2 (en) 2011-03-10 2022-10-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
JP7044375B2 (ja) 2016-05-31 2022-03-30 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム Ｐｔｐｎ１１の複素環式阻害剤
US10934285B2 (en) 2016-06-14 2021-03-02 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
AU2017296289A1 (en) 2016-07-12 2019-01-31 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric SHP2 inhibitors
WO2018057884A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW201819386A (zh) 2016-10-24 2018-06-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
MX2019008696A (es) 2017-01-23 2019-09-13 Revolution Medicines Inc Compuestos de piridina como inhibidores de shp2 alostericos.
AU2018210770B2 (en) 2017-01-23 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic compounds as allosteric SHP2 inhibitors
WO2018218133A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
BR112020004246A2 (pt) 2017-09-07 2020-09-01 Revolution Medicines, Inc. composições inibidoras de shp2 e métodos para o tratamento de câncer
EP3687997A1 (en) 2017-09-29 2020-08-05 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
AU2018347516A1 (en) 2017-10-12 2020-05-07 Revolution Medicines, Inc. Pyridine, pyrazine, and triazine compounds as allosteric SHP2 inhibitors
CN111433205B (zh) 2017-12-15 2024-01-19 锐新医药公司 作为变构shp2抑制剂的多环化合物
KR20200127005A (ko) 2018-03-02 2020-11-09 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 약제학적 화합물
RU2020134302A (ru) 2018-03-21 2022-04-22 Рилэй Терапьютикс, Инк. Ингибиторы shp2 фосфатазы и способы их применения
EP3768664A4 (en) 2018-03-21 2021-12-15 Chengdu SYNBLic Therapeutics Inc., Ltd. SHP2 INHIBITORS AND THEIR USES
AU2019263294B2 (en) 2018-05-02 2024-03-21 Navire Pharma, Inc. Substituted heterocyclic inhibitors of PTPN11
CR20210132A (es) 2018-08-10 2021-07-20 Navire Pharma Inc Inhibidores de ptpn11
CN113227103A (zh) 2018-09-18 2021-08-06 尼坎医疗公司 作为src同源-2磷酸酶抑制剂的三取代的杂芳基衍生物
WO2020072656A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
JP7449282B2 (ja) 2018-10-17 2024-03-13 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド タンパク質チロシンホスファターゼ阻害薬
WO2020165732A1 (en) * 2019-02-12 2020-08-20 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising tno155 and a krasg12c inhibitor
WO2020180770A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
CN111647000B (zh) 2019-03-04 2021-10-12 勤浩医药（苏州）有限公司 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用
WO2020181283A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Merck Patent Gmbh Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists
PE20220141A1 (es) 2019-04-02 2022-01-27 Array Biopharma Inc Inhibidores de la proteina tirosina fosfatasa
CN113646049A (zh) 2019-04-08 2021-11-12 默克专利有限公司 作为shp2拮抗剂的嘧啶酮衍生物
US20230190725A1 (en) * 2019-04-29 2023-06-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Mek inhibitors for corneal scarring and neovascularization
CN114190090A (zh) 2019-06-07 2022-03-15 锐新医药公司 Shp2抑制剂{6-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-3-[(3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇的固体形式
WO2020249079A1 (zh) * 2019-06-14 2020-12-17 北京盛诺基医药科技股份有限公司 一种shp2磷酸酶变构抑制剂
CN111579796A (zh) * 2020-05-19 2020-08-25 南方科技大学 一种高通量集成化磷酸化蛋白组学检测方法
JP2022547358A (ja) * 2019-09-13 2022-11-14 ジ インスティテュート オブ キャンサー リサーチ：ロイヤル キャンサー ホスピタル 治療組成物、組み合わせ、及び使用方法
TW202126660A (zh) 2019-09-24 2021-07-16 美商傳達治療有限公司 Ｓｈｐ２磷酸酶抑制劑及其製備與使用方法
CN112724145A (zh) * 2019-10-14 2021-04-30 杭州雷索药业有限公司 用于抑制shp2活性的吡嗪衍生物
CR20220175A (es) * 2019-10-22 2022-06-21 Lupin Ltd Combinación farmacéutica de inhibidores de PRMT5
EP4055028A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
EP4054720A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202132316A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
PE20230249A1 (es) 2019-11-08 2023-02-07 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
MA54327B1 (fr) 2019-12-11 2022-12-30 Lilly Co Eli Inhibiteurs de kras g12c
EP4076667A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN114929279A (zh) * 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
JP2023515817A (ja) 2020-02-28 2023-04-14 ノバルティス アーゲー ダブラフェニブ、ｅｒｋ阻害剤及びｓｈｐ２阻害剤を含む三重の医薬品の組合せ
TW202144334A (zh) * 2020-04-03 2021-12-01 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 含氮雜芳類衍生物游離鹼的晶型
CA3183032A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Mallika Singh Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
EP4214209A1 (en) 2020-09-15 2023-07-26 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer
JP2023544450A (ja) 2020-09-23 2023-10-23 エラスカ・インコーポレイテッド 三環式ピリドン及びピリミドン
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CA3203111A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Kailiang Wang Sos1 inhibitors and uses thereof
BR112023019479A2 (pt) 2021-04-01 2023-12-05 Array Biopharma Inc Forma cristalina de um inibidor de shp2
IL308193A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors
PE20240089A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2022259157A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Novartis Ag A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, trametinib and a shp2 inhibitor
TW202317100A (zh) 2021-06-23 2023-05-01 瑞士商諾華公司 包含ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途
CA3222772A1 (en) * 2021-06-24 2022-12-29 Erasca, Inc. Erk1/2 and shp2 inhibitors combination therapy
WO2022271966A1 (en) * 2021-06-24 2022-12-29 Erasca, Inc. Shp2 and cdk4/6 inhibitors combination therapies for the treatment of cancer
TW202327569A (zh) 2021-09-01 2023-07-16 瑞士商諾華公司 包含ｔｅａｄ抑制劑的藥物組合及其用於癌症治療之用途
CA3234528A1 (en) * 2021-10-06 2023-04-13 Navire Pharma, Inc. Substituted pyrimidin-4(3h)-ones for use in treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023108110A2 (en) * 2021-12-10 2023-06-15 Verastem, Inc. Combination therapy for treating abnormal cell growth
WO2023147538A2 (en) * 2022-01-31 2023-08-03 D2G Oncology, Inc. Biomarkers for predicting responsiveness to shp2 inhibitor therapy
WO2023168036A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Eli Lilly And Company Method of treatment including kras g12c inhibitors and shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023194443A1 (en) * 2022-04-06 2023-10-12 Heparegenix Gmbh Pharmaceutical composition for the treatment of colon and lung cancer
WO2023230205A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
US11873296B2 (en) 2022-06-07 2024-01-16 Verastem, Inc. Solid forms of a dual RAF/MEK inhibitor
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103181918A (zh) * 2011-05-04 2013-07-03 厦门大学 脂肪酸类化合物在制备预防和治疗肝癌药物中的应用
CN105916845A (zh) * 2014-01-17 2016-08-31 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的n-氮杂螺环烷取代的n-杂芳基化合物和组合物
WO2018013597A1 (en) * 2016-07-12 2018-01-18 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2636882A (en) 1950-08-11 1953-04-28 Quaker Oats Co Preparation of 3-pyridols from 2-acylfurans
BE758503A (fr) 1969-11-07 1971-05-05 Shell Int Research Compositions pesticides
GB1459571A (en) 1974-09-12 1976-12-22 Pfizer Ltd Thiophene-2-sulphonamide derivatives and their use as therapeutic agents sheet orienting apparatus
US4513135A (en) 1982-03-05 1985-04-23 Eli Lilly And Company Diaryl-pyrazine derivatives affecting GABA binding
JPH0249775A (ja) 1988-05-19 1990-02-20 Nippon Soda Co Ltd ６員環又は７員環を有する複素環化合物及びその製造方法
JPH04112877A (ja) 1990-09-04 1992-04-14 Nippon Soda Co Ltd 新規シアノピラジン誘導体及びその製造方法
EP0579835A4 (en) 1991-11-12 1994-06-01 Nippon Soda Co Wavelength conversion material for agriculture
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
HUP9900575A3 (en) 1996-02-07 2001-11-28 Neurocrine Biosciences Inc San Pyrazolopyrimidines as crf receptor antagonists
JP2002512628A (ja) 1997-06-13 2002-04-23 スージェン・インコーポレーテッド タンパク質チロシン酵素関連の細胞信号伝達を調節するための新規ヘテロアリール化合物
ATE309207T1 (de) 1999-08-27 2005-11-15 Sugen Inc Phosphat-mimetika sowie behandlungsmethoden unter verwendung von phosphatase-inhibitoren
WO2003029422A2 (en) 2001-10-01 2003-04-10 Mount Sinai School Of Medicine Noonan syndrome gene
WO2003082191A2 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
BR0314139A (pt) 2002-09-12 2005-07-12 Pharmacia & Upjohn Co Llc Derivados de 1,4-pirazina substituìdos
CN101899114A (zh) 2002-12-23 2010-12-01 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
GB0314057D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
FR2856684B1 (fr) 2003-06-26 2008-04-11 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2533320A1 (en) 2003-08-15 2006-02-24 Novartis Ag 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
CA2543644A1 (en) 2003-10-27 2005-05-06 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
DE102004015954A1 (de) 2004-04-01 2005-11-10 Ina-Schaeffler Kg Umschlingungstrieb
TW200716594A (en) 2005-04-18 2007-05-01 Neurogen Corp Substituted heteroaryl CB1 antagonists
EP1948827B1 (en) 2005-10-21 2016-03-23 The Regents of The University of California C-kit oncogene mutations in melanoma
US8987474B2 (en) 2006-04-07 2015-03-24 University Of South Florida Inhibition of Shp2/PTPN11 protein tyrosine phosphatase by NSC-87877, NSC-117199 and their analogs
MX2008013843A (es) 2006-04-28 2008-11-10 Univ Northwestern Formulaciones que contienen compuestos de piridazina para tratar enfermedades neuroinflamatorias.
ATE502940T1 (de) 2007-04-06 2011-04-15 Novartis Ag Ä2,6-ünaphthyridine als proteinkinasehemmer
WO2008156174A1 (ja) 2007-06-21 2008-12-24 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. ピラジンアミド化合物
CA2695621A1 (en) 2007-08-09 2009-02-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridine carboxamide orexin receptor antagonists
US9174969B2 (en) 2008-07-21 2015-11-03 University Of South Florida Indoline scaffold SHP-2 inhibitors and cancer treatment method
CA2741649A1 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridazine carboxamide orexin receptor antagonists
WO2010121212A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 H. Lee Moffit Cancer Center And Research Institute, Inc. Indoline scaffold shp-2 inhibitors and method of treating cancer
CN108752280A (zh) 2009-08-17 2018-11-06 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 热休克蛋白结合化合物、组合物以及其制备和使用方法
EP2473530B1 (en) 2009-09-03 2015-04-22 Vancouver Biotech Ltd. Monoclonal antibodies against gonadotropin-releasing hormone receptor
US8673913B2 (en) 2009-11-13 2014-03-18 Case Western Reserve University SHP-2 phosphatase inhibitor
BR112012022046A2 (pt) 2010-03-05 2017-02-14 F Hoffamann-La Roche Ag ''anticorpo,composição farmacêutica,ácido nucleico ,vetores de expressão,célula hospedeira e método para a produção de um anticorpo recombinante''.
GB201106829D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Proximagen Ltd Heterocyclic compounds
US20150005311A1 (en) 2012-01-13 2015-01-01 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
KR102196374B1 (ko) 2012-11-29 2020-12-31 케모센트릭스, 인크. Cxcr7 길항제
US20150352131A1 (en) 2013-01-16 2015-12-10 Rhode Island Hospital Compositions and Methods for the Prevention and Treatment of Osteolysis and Osteoporosis
AU2014214326B2 (en) 2013-02-07 2018-07-05 Prexton Therapeutics Sa Substituted quinoxaline derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR4
KR102313997B1 (ko) 2013-02-20 2021-10-20 노파르티스 아게 인간화 항-EGFRvIII 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료
SG10201707855YA (en) 2013-03-13 2017-10-30 Prothena Biosciences Ltd Tau immunotherapy
EP2826586A1 (en) 2013-07-18 2015-01-21 Siemens Aktiengesellschaft A method and a system for machining an object
US9815813B2 (en) 2014-01-17 2017-11-14 Novartis Ag 1-(triazin-3-yl/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions therefor for inhibiting the activity of SHP2
WO2015107493A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
EP3134436A4 (en) 2014-04-25 2017-12-27 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Treatment of h-ras-driven tumors
CN106659788A (zh) 2014-06-13 2017-05-10 基因泰克公司 治疗和预防癌症耐药性的方法
US10533016B2 (en) 2015-01-09 2020-01-14 Revolution Medicines, Inc. Compounds that participate in cooperative binding and uses thereof
CN107250108B (zh) 2015-02-05 2020-11-27 特尔诺沃有限公司 用于治疗癌症的irs/stat3双重调节剂与抗癌剂的组合
PE20180455A1 (es) 2015-04-03 2018-03-05 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inhibidores de lsd1
EP3310774B1 (en) 2015-06-19 2020-04-29 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
EP3310771B1 (en) 2015-06-19 2020-07-22 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2017011618A1 (en) * 2015-07-15 2017-01-19 The Curators Of The University Of Missouri Targeted nanoparticle conjugate and method for co-delivery of sirna and drug
CA3000822A1 (en) 2015-10-01 2017-04-06 Warp Drive Bio, Inc. Methods and reagents for analyzing protein-protein interfaces
WO2017079723A1 (en) 2015-11-07 2017-05-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Targeting proteins for degradation
WO2017156397A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Board Of Regents, The University Of Texas Sysytem Heterocyclic inhibitors of ptpn11
KR20230109185A (ko) 2016-06-07 2023-07-19 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
US10934285B2 (en) 2016-06-14 2021-03-02 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
WO2018057884A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW201819386A (zh) 2016-10-24 2018-06-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
JP2020504136A (ja) 2017-01-10 2020-02-06 ノバルティス アーゲー Ａｌｋ阻害剤およびｓｈｐ２阻害剤を含む組合せ医薬
AU2018210770B2 (en) 2017-01-23 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic compounds as allosteric SHP2 inhibitors
MX2019008696A (es) 2017-01-23 2019-09-13 Revolution Medicines Inc Compuestos de piridina como inhibidores de shp2 alostericos.
TWI664175B (zh) 2017-03-23 2019-07-01 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 用於作為shp2抑制劑之新穎雜環衍生物
CA3058953A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Revolution Medicines, Inc. Compounds that participate in cooperative binding and uses thereof
CN110785428A (zh) 2017-04-05 2020-02-11 锐新医药公司 用于分析蛋白质-蛋白质界面的方法和试剂
WO2018218133A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
BR112020004246A2 (pt) 2017-09-07 2020-09-01 Revolution Medicines, Inc. composições inibidoras de shp2 e métodos para o tratamento de câncer
AU2018347516A1 (en) 2017-10-12 2020-05-07 Revolution Medicines, Inc. Pyridine, pyrazine, and triazine compounds as allosteric SHP2 inhibitors
CN111433205B (zh) 2017-12-15 2024-01-19 锐新医药公司 作为变构shp2抑制剂的多环化合物
CN112203689A (zh) 2018-04-10 2021-01-08 锐新医药公司 治疗癌症的shp2抑制剂组合物和方法
WO2020072656A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
CN111153901B (zh) 2018-11-07 2022-01-25 上海凌达生物医药有限公司 一类含氮稠杂环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
BR112021009880A2 (pt) 2018-11-30 2021-08-17 Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. pirimidina e derivado de heterociclo de nitrogênio de cinco membros, método de preparação para os mesmos e usos médicos dos mesmos
CN114190090A (zh) 2019-06-07 2022-03-15 锐新医药公司 Shp2抑制剂{6-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-3-[(3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-5-甲基吡嗪-2-基}甲醇的固体形式

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103181918A (zh) * 2011-05-04 2013-07-03 厦门大学 脂肪酸类化合物在制备预防和治疗肝癌药物中的应用
CN105916845A (zh) * 2014-01-17 2016-08-31 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的n-氮杂螺环烷取代的n-杂芳基化合物和组合物
WO2018013597A1 (en) * 2016-07-12 2018-01-18 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MOHI M. G.，ET AL: "The role of Shp2 (PTPN11) in cancer", 《CURRENT OPINION IN GENETICS & DEVELOPMENT》 *
YING-NAN P. CHEN ET AL: ""Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases"", 《NATURE》 *

Also Published As

Publication number Publication date
SG11202001282UA (en) 2020-03-30
CA3074690A1 (en) 2019-03-14
JP2023139151A (ja) 2023-10-03
BR112020004246A2 (pt) 2020-09-01
AU2018328273A1 (en) 2020-03-12
MX2023006766A (es) 2023-06-19
US20240058341A1 (en) 2024-02-22
IL272877A (en) 2020-04-30
JP2020533315A (ja) 2020-11-19
WO2019051084A1 (en) 2019-03-14
KR20200051684A (ko) 2020-05-13
RU2020112303A (ru) 2021-10-07
JP7356414B2 (ja) 2023-10-04
US20200368238A1 (en) 2020-11-26
EP3678703A1 (en) 2020-07-15
US11596633B2 (en) 2023-03-07
MX2020002608A (es) 2020-09-18
TW201918260A (zh) 2019-05-16
CO2020002588A2 (es) 2020-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7356414B2 (ja) がんを治療するためのｓｈｐ２阻害剤組成物および方法
Cohen et al. Kinase drug discovery 20 years after imatinib: progress and future directions
KR20210146288A (ko) 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도
CN110267960B (zh) 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物
JP2021521155A (ja) Ｓｈｐ２阻害剤組成物、癌を処置するための方法、およびｓｈｐ変異を有する対象を特定するための方法
JP2022508651A (ja) 癌を処置するためのｓｈｐ２阻害剤組成物および方法
KR20220109406A (ko) Ras 억제제
KR20220109407A (ko) Ras 억제제
KR20210146287A (ko) 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
KR20230067635A (ko) 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체
KR20220124768A (ko) Shp2 억제제 투여 및 암 치료방법
CN112996794A (zh) 作为ret激酶抑制剂的稠合杂环化合物
JP2023530351A (ja) Ｒａｓ阻害剤への獲得耐性を遅延させる、防止する、及び、治療する方法
CN117616031A (zh) 用于治疗癌症的ras抑制剂
AU2014331049B2 (en) Conformationally restricted PI3K and mTOR inhibitors
KR20240026526A (ko) Ras를 억제하는 방법
RU2805355C2 (ru) Композиции на основе ингибитора shp2 и способы лечения рака
JP2024517024A (ja) がん治療におけるｓｏｓ１阻害剤とｍｔｏｒ阻害剤の併用
CN117979966A (zh) 使用sos1抑制剂和ras抑制剂治疗癌症

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination