JP7044375B2 - Ptpn11の複素環式阻害剤 - Google Patents
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Description
aは0及び1から選ばれ、
bは0及び1から選ばれ、
R1 はハロ、C6-10アリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、及び、N, C(O), O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子又は基を含む5~9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1~5個のR12 基によって置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アミノアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13及びS(O)2R13から独立して選ばれ、
R4、R5、R8及びR9 は水素、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3-8シクロアルキル、ハロ及びC1-4アルキルアミノから独立して選ばれ、
R6 はアミノ、C1-4アミノアルキル及びC1-4アルキルアミノから選ばれ、
R7 は水素、シアノ、アミド、ハロ及びヒドロキシから選ばれ、又は、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR17 基により置換されていてよく、
又は、R6 及びR7 はそれらの両方が結合している炭素原子とともに、3-~7-員飽和もしくは不飽和環を形成し、該環はN、C(O)、O及びS(O)mから独立して選ばれる1~3個のヘテロ原子又は基を含むことができ、そして場合により1個のR17 基により置換されていてよく、そして場合により1個以上のR18 基により置換されていてよく、
m は0,1及び2から選ばれ、
R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10 及びR11 から選ばれるいずれか2つの基は5-~6-員環を形成することができ、場合により、N、O又はSヘテロ原子を含んでよく、
R2、R4、R6、R8 及びR10 から選ばれるいずれか2つの基は直接結合又は1もしくは2個の原子炭素橋掛けを形成することができ、
R13、R15及びR16 は水素、C1-4アルキル及びC3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよく、
各R17 及びR18はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選ばれる)
を有し、又は、その塩又は互換異性体である。
R1 はC6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子又は基を含む5-~9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1~5個のR12 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アミノアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13及びS(O)2R13から独立して選ばれ、そして
R13、R15及びR16 は水素、C1-4アルキル及びC3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、 前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよい。
R1 はC6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子又は基を含む5-~9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1~5個のR12 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ハロアルキル及びC1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、そして
R17 はアミノ、ハロ及びヒドロキシから選ばれる。
R1 は C6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子又は基を含む5-~9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1~5個のR12 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル及びC1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、
R6 はアミノ、C1-4アミノアルキル及びC1-4アルキルアミノから選ばれ、そして
R7 は水素、ハロ及びヒドロキシから選ばれ、又は、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR17 基により置換されていてよい。
R1 はC6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子又は基を含む5-~9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1~5個のR12 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル及びC1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、そして
R4、R5、R8及びR9 は水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3-8シクロアルキル及びC1-4アルキルアミノから独立して選ばれる。
R6 及びR7 はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-~7-員シクロアルキル環を形成し、該環は場合により1個のR17 基により置換されていてよく、そして場合により1個以上のR18 基により置換されていてよい。
R1 はC6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子又は基を含む5-~9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1の前記アリール及びヘテロアリールは場合により1~5個のR12 基によって置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル及びC1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、そして
R17 はアミノ、ハロ及びヒドロキシから選ばれる。
R1 は C6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子又は基を含む5-~9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1~5個のR12 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル及びC1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、
R6 はアミノ、C1-4アミノアルキル及びC1-4アルキルアミノから選ばれ、そして
R7 は水素、シアノ、アミド、ハロ及びヒドロキシから選ばれ、又は、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR17 基により置換されていてよい。
R6 及びR7 はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-~7-員飽和もしくは不飽和環を形成し、該環はN、C(O)、O及びS(O)mから独立して選ばれる1~3個のヘテロ原子又は基を含むことができ、そして場合により1個のR17 基により置換されていてよく、そして場合により1個以上のR18 基により置換されていてよい。
R6 及びR7 はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-~7-員シクロアルキル環を形成し、該環は場合により1個のR17 基により置換されていてよく、そして場合により1個以上のR18 基により置換されていてよい。
R6 及びR7 はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-~7-員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は場合により1個のR17 基により置換されていてよく、そして1個以上のR18 基によって置換されていてよい。
R6 及びR7 はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-~7-員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は場合により1個のR17 基により置換されていてよい。
R6 及びR7 はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-~6-員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は場合により1個のR17 基により置換されていてよく、そして1個以上のR18 基によって置換されていてよい。
R6 及びR7 はそれらの両方が結合している炭素原子とともに3-~6-員ヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は場合により1個のR17 基により置換されていてよい。
R6 はC1-4アミノアルキルであり、そして
R7 はヒドロキシから選ばれ、又は、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR17 基により置換されていてよい。
R6 はアミノメチルであり、そして
R7 はヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれる。
R6 はアミノであり、そして
R7 はアミド、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR17 基により置換されていてよい。
R6 はアミノであり、そして
R7 はC1-4ヒドロキシアルキルである。
R1 はC6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子又は基を含む5~9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1~5個のR12 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、シアノ及びC1-4アルキルから独立して選ばれる。
R1 はハロ、C6-10アリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子又は基を含む5~9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1~5個のR12 基によって置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アミノアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13及びS(O)2R13から独立して選ばれ、
R6 はアミノ、C1-4アミノアルキル及びC1-4アルキルアミノから選ばれ、
R7 は水素、シアノ、アミド、ハロ及びヒドロキシから選ばれ、又は、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR17 基により置換されていてよく、
R13、R15及びR16 は水素、C1-4アルキル及びC3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよく、そして
各R17 はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選ばれる)を有し、又は、その塩もしくは互変異性体である。
R1 はハロ、C6-10アリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子又は基を含む5~9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1~5個のR12 基によって置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アミノアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13及びS(O)2R13から独立して選ばれ、
R6 はアミノ、C1-4アミノアルキル及びC1-4アルキルアミノから選ばれ、
R7 は水素、シアノ、アミド、ハロ及びヒドロキシから選ばれ、又は、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR17 基により置換されていてよく、
R13、R15及びR16 は水素、C1-4アルキル及びC3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよく、そして
各R17 はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選ばれる)を有し、又は、その塩もしくは互変異性体である。
R1 はハロ、C6-10アリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子又は基を含む5~9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1~5個のR12 基によって置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アミノアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13及びS(O)2R13から独立して選ばれ、そして
R13、R15及びR16 は水素、C1-4アルキル及びC3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよい)を有し、又は、その塩もしくは互変異性体である。
R1 はハロ、C6-10アリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子又は基を含む5~9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1~5個のR12 基によって置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アミノアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13及びS(O)2R13から独立して選ばれ、
R13、R15及びR16 は水素、C1-4アルキル及びC3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよく、そして
R17 はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選ばれる)を有し、又は、その塩もしくは互変異性体である。
R1 はハロ、C6-10アリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子又は基を含む5~9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1~5個のR12 基によって置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アミノアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13及びS(O)2R13から独立して選ばれ、
R13、R15及びR16 は水素、C1-4アルキル及びC3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよく、
R17 はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選ばれ、そして
R18はハロ、ヒドロキシ及びシアノから選ばれる)を有し、又は、その塩もしくは互変異性体である。
R1 はハロ、C6-10アリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子又は基を含む5~9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1~5個のR12 基によって置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アミノアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13及びS(O)2R13から独立して選ばれ、
R13、R15及びR16 は水素、C1-4アルキル及びC3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよく、
R17 はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選ばれ、そして
各R18 はハロ、ヒドロキシ及びシアノから独立して選ばれる)を有し、又は、その塩もしくは互変異性体である。
R1 はハロ、C6-10アリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子又は基を含む5~9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1~5個のR12 基によって置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アミノアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13及びS(O)2R13から独立して選ばれ、
R13、R15及びR16 は水素、C1-4アルキル及びC3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよく、
R17 はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選ばれ、そして
R18 はハロ、ヒドロキシ及びシアノから選ばれる)
を有し、又は、その塩もしくは互変異性体である。
R1 はハロ、C6-10アリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子又は基を含む5~9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1~5個のR12 基によって置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アミノアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13及びS(O)2R13から独立して選ばれ、
R13、R15及びR16 は水素、C1-4アルキル及びC3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよく、
R17 はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選ばれる)
を有し、又は、その塩もしくは互変異性体である。
R1 はハロ、C6-10アリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子又は基を含む5~9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1~5個のR12 基によって置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アミノアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13及びS(O)2R13から独立して選ばれ、
R13、R15及びR16 は水素、C1-4アルキル及びC3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよく、
R17 はアミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選ばれる)
を有し、又は、その塩もしくは互変異性体である。
本明細書で使用されるときに、以下の用語は示された意味を有する。
(1)アルキル化剤、限定するわけではないが、カルムスチン、クロラムブシル(LEUKERAN)、シスプラチン(PLATIN)、カルボプラチン(PARAPLATIN)、オキサリプラチン(ELOXATIN)、ストレプトゾシン(ZANOSAR)、ブスルファン(MYLERAN)、ダカルバジン、イフォスファミド、ロムスチン(CCNU)、メルファラン(ALKERAN)、プロカルバジン(MATULAN)、テモゾロミド(TEMODAR)、チオテパ及びシクロホスファミド(ENDOXAN)を含む。
(2)代謝拮抗剤、限定するわけではないが、クラドリビン(LEUSTATIN)、メルカプトプリン(PURINETHOL)、チオグアニン、ペントスタチン(NIPENT)、シトシンアラビノシド(シタラビン、ARA-C)、ゲムシタビン(GEMZAR)、フルオロウラシル(5-FU, CARAC)、カペシタビン(XELODA)、ロイコボリン(FUSILEV)、メトトレキサート(RHEUMATREX)、ラルチトレキセドを含む。
(3)抗有糸分裂剤、それはしばしば、植物アルカロイド及びテルペノイド又はそれらの誘導体であり、限定するわけではないが、ドセタキセル(TAXITERE)及びパクリタキセル(ABRAXANE、TAXOL)などのタキサン、ビンクリスチン(ONCOVIN)、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン(NAVELBINE)などのビンカアルカロイドを含む。
(4)チェックポイント阻害剤、例えば、抗PD-1又はPD-L1抗体、ペムブロリズマブ(KEYTRUDA)、ニボルマブ(OPDIVO)、MEDI4736及びMPDL3280A、抗CTLA-4抗体、イピリムマブ(YERVOY)、以下のもの:LAG3(リンパ球活性化遺伝子3タンパク質)、KIR(キラー細胞免疫グロブリン様受容体)、4-1BB(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー9)、TIM3(T細胞免疫グロブリン及びムチンドメイン含有-3)及びOX40(腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー4)を標的とするもの。
(5)トポイソメラーゼ阻害剤、限定するわけではないが、カンプトテシン(CTP)、イリノテカン(CAMPTOSAR)、トポテカン(HYCAMTIN)、テニポシド(VUMON)及びエトポシド(EPOSIN)を含む。
(6)細胞傷害性抗生物質、限定するわけではないが、アクチノマイシンD(ダクチノマイシン、COSMEGEN)、ブレオマイシン(BLENOXANE)、ドキソルビシン(ADRIAMYCIN)、ダウノルビシン(CERUBIDINE)、エピルビシン(ELLENCE)、フルダラビン(FLUDARA)、イダルビシン、ミトマイシン(MITOSOL)、ミトキサントロン(NOVANTRONE)、プリカマイシンを含む。
(7)アロマターゼ阻害剤、限定するわけではないが、アミノグルテチミド、アナストロゾール(ARIMIDEX)、レトロゾール(FEMARA)、ボロゾール(RIVIZOR)、エキセメスタン(AROMASIN)を含む。
(8)血管新生阻害剤、限定するわけではないが、ゲニステイン、スニチニブ(SUTENT)及びベバシズマブ(AVASTIN)を含む。
(9)高ステロイド剤及び抗アンドロゲン剤、例えば、アミノグルテチミド(CYTADREN)、ビカルタミド(CASODEX)、シプロテロン、フルタミド(EULEXIN)、ニルタミド(NILANDRON)。
(10)チロシンキナーゼ阻害剤、限定するわけではないが、イマチニブ(GLEEVEC)、エルロチニブ(TARCEVA)、ラパチニブ(TYKERB)、ソラフェニブ(NEXAVAR)及びアキシチニブ(INLYTA)を含む。
(11)mTOR阻害剤、例えば、エベロリムス、テムシロリムス(TORISEL)及びシロリムス。
(12)モノクローナル抗体、例えば、トラスツズマブ(HERCEPTIN)及びリツキシマブ(RITUXAN)。
(13)他の薬剤、例えば、アムサクリン、カルメットゲラン桿菌(B-C-G)ワクチン、ブセレリン(ETILAMIDE)、クロロキン(ARALEN)、クロドロネート、パミドロネート及び他のビスホスホネート、コルヒチン、デメトキシビリジン、ジクロロアセテート、エストラムスチン、フィルグラスチム(NEUPOGEN)、フルドロコルチゾン(FLORINEF)、ゴセレリン(ZOLADEX)、インターフェロン、ロイコボリン、ロイプロリド(LUPRON)、レバミゾール、ロニダミン、メスナ、メトホルミン、ミトタン(o,p'-DDD、LYSODREN)、ノコダゾール、オクトレオチド(SANDOSTATIN)、ペリフォシン、ポルフィマー(特に光線療法及び放射線療法との併用)、スラミン、タモキシフェン、チタノセンジクロリド、トレチノイン、アナボリックステロイド、例えばフルオキシメステロン(HALOTESTIN)、エストロゲン、例えばエストラジオール、ジエチルスチルベストロール(DES)及びジエンステロール、プロゲスチン、例えばメドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)及びメゲストロール、及び、テストステロン。
NaOH=水酸化ナトリウム、M=モル濃度、mL=ミリリットル、h=時、min=分、HCl=塩化水素、H2O=水、MS=質量分析、ES+=エレクトロスプレイ陽イオン化、1H-NMR=プロトン核磁気共鳴、MHz=メガヘルツ、DMSO-d6=ジメチルスルホキシド二重水素化-6、H=水素、rt=室温、℃=摂氏、Br2=臭素、NaHSO3=重亜硫酸ナトリウム、NMP=N-メチル-2-ピロリドン、MW=マイクロ波、KF=フッ化カリウム、Pd(dppf)Cl2=[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、PE=石油エーテル、EA=酢酸エチル、CDCl3=重水素化クロロホルム、MeOH=メタノール、D2O=重水、HPLC=高速液体クロマトグラフィー、DMSO=ジメチルスルホキシド、MeCN=アセトニトリル、NIS=N-ヨードスクシンイミド、DMF=ジメチルホルムアミド、K3PO4=三塩基性リン酸カリウム、N2=窒素、TBDMS=TBS=tert-ブチルジメチルシリル、TFA=トリフルオロ酢酸、DCM=ジクロロメタン、K2CO3=炭酸カリウム、ul=マイクロリットル。
tert-ブチル 4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート (214 mg, 1.0 mmol)及びK2CO3 (276 mg, 2.0 mmol)のDMF (10 mL)中の溶液に、臭化ベンジル(178 mg, 1.05 mmol)を添加した。反応混合物を50oCにて一晩撹拌した。H2O を添加し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 2: 1)により精製し、tert-ブチル1-ベンジル-4-メチルピペリジン-4-イルカルバメートを無色オイルとして提供した(267 mg, 88%)。
上記工程からの生成物(267 mg, 0.88 mmol)の乾燥THF (10 mL)中の溶液に、LiAlH4 (100 mg, 2.64 mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。室温に冷却後に、2~3滴のH2Oを添加し、そしてろ過した。固形分をEtOAcで洗浄した。合わせた有機物を濃縮し、題記化合物を無色オイルとして提供した(180 mg, 94%)。
上記工程からの生成物(180 mg, 0.82 mmol)及び(Boc)2O (268 mg, 1.23 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)中の溶液に、TEA (166 mg, 1.64 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて6時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 2: 1)により精製し、題記化合物を無色オイルとして提供した(190 mg, 73%)。
上記工程からの生成物(190 mg, 0.6 mmol)のMeOH (10 mL)中の溶液を、10% Pd/C (20 mg)を触媒として用いて、75 °Cにて、大気圧下に一晩水素化させた。触媒をCELITE(商標)上でのろ過により除去し、そして溶媒を減圧下に蒸発させ、題記化合物を無色オイルとして提供した(120 mg, 88%)。
(R)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
tert-ブチル 1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート (2.0 g, 7.9 mmol)のTHF (15mL)中の溶液に、(R)-1-(4-メトキシフェニル)エタンアミン (1.79 g, 11.9 mmol)及びTi(OEt)4 (2 mL)を室温にてN2下に添加し、次いで、85°Cにて18時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、MeOH (10 mL)を室温にて添加し、次いで、LiBH4 (0.33 g, 15.8 mmol)をゆっくりと添加した。混合物を室温にて2時間撹拌した。次いで、反応物をH2O (5 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (15mL x 3)で抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、題記化合物を無色オイルとして提供した(2.0 g, 66%)。
上記工程からの生成物(2.0 g , 5.2 mmol)のHCl / MeOH (3 M, 10 mL)中の混合物を室温にて2時間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。次いで、NaOHの水溶液を を添加し、pHを10~12に調節した。混合物をEtOAc (15 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮して、粗製題記化合物を無色オイルとして提供し(1.2 g, 86%)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
(S)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン
2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-オール(1.0 g, 6.4 mmol)のCH2Cl2 (15 mL)中の溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(1.7 g, 7.6 mmol)を室温にて添加し、次いで、Et3N (1.2 mL,12.8 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌し、H2O (5 mL)でクエンチしそしてEtOAc (15 mL x 3)で抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、題記化合物を無色オイルとして提供し(1.5g, 90%)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの生成物(1.5 g, 5.8 mmol)のCH2Cl2 (15 mL)中の溶液に、デスマーチン試薬(3.7 g, 8.7 mmol)を室温にて添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、次いで、H2O (5 mL)でクエンチしそしてEtOAc (15 mL x 3)で抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 5: 1)により精製し、題記化合物を無色オイルとして提供した(1.2g, 86%)。
上記工程からの生成物のTHF (15 mL)中の溶液に、(R)-1-(4-メトキシフェニル)エタンアミン (1.06 g, 7.06 mmol)及びTi(OEt)4 (2 mL)を室温にてN2下に添加し、次いで、85oCにて18時間撹拌した。残留物を真空中に濃縮し、次いで、MeOH (10 mL)を添加した。LiBH4 (0.35 g, 14.8 mmol)を室温にてゆっくりと添加し、次いで、混合物を室温にて2時間で撹拌した。反応物をH2O (5 mL)の添加でクエンチした。混合物をEtOAc (15 mL x 3)で抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル: EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を無色オイルとして提供した(1.3 g, 72%)。
ベンジル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イルカルバメートヒドロクロリド
tert-ブチル 4-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート (355 mg, 1.54 mmol)及びベンジルクロロホルメート(288 mg, 1.69 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)中の溶液に、DIPEA (596 mg, 4.62 mmol)を0 °Cにて添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル: EtOAc = 2: 1)により精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(450 mg, 80%)。
上記工程からの生成物(182 mg, 0.5 mmol)のHCl/MeOH (4M, 2 mL)中の溶液を室温にて4時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、題記化合物を無色オイルとして提供し(150 mg, 100%)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
ベンジル4-(フルオロメチル)ピペリジン-4-イルカルバメートヒドロクロリド
tert-ブチル 4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート (255 mg, 0.7 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)中の溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(147 mg, 0.9 mmol)を0 °Cにて添加した。得られた混合物を5 °Cにて3時間撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(180 mg, 70%)。
上記工程からの生成物(92 mg, 0.25 mmol)のHCl/MeOH (4M, 2 mL)中の溶液を室温にて4時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、題記化合物を無色オイルとして提供し(75 mg, 100%)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
(2-クロロピリジン-3-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン
LDA (ヘキサン中2.0M、22.0 mmol)の乾燥THF (40 mL)中の-78 °Cの溶液に、アルゴン下に、THF (10 mL)中の2,6-ジクロロピラジン(1.65 g, 11.1 mmol)をゆっくりと添加した。添加が完了した後に、得られた混合物を-78 °Cにて更に1時間撹拌し、次いで、THF (10 mL)中の2-クロロニコチンアルデヒド (2.34 g, 16.6 mmol)を滴下して加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、塩酸 (3.6 mL)/EtOH (15 mL)/THF (18 mL)混合物でクエンチしそして室温に温めた。反応混合物を飽和水性NaHCO3 で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(880 mg, 27%)。
上記工程からの生成物(0.88 g, 3.0 mmol)のCH2Cl2 (30 mL)中の溶液に、固形分MnO2 (5.28 g, 60.0 mmol)を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル: EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(380 mg, 43%)。
(3-クロロピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン
LDA (ヘキサン中2.0M、22.0 mmol)の乾燥THF (40 mL)中の-78 °Cの溶液に、アルゴン下に、ゆっくりと、THF (5 mL)中の2,6-ジクロロピラジン (1.65 g, 11.1 mmol)を添加した。添加が完了した後に、得られた混合物を-78 °Cにてさらに1時間撹拌し、次いで、THF (5 mL)中の3-クロロイソニコチンアルデヒド (2.34 g, 16.6 mmol)を滴下して加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、塩酸(3.6 mL)/EtOH(15 mL)/THF (18 mL)混合物でクエンチし、そして室温に温めた。反応混合物を飽和水性NaHCO3 で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル: EtOAc = 2: 1)により精製し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(900 mg)、それを更なる精製なしに次の工程にて使用した。
上記工程からの粗製生成物(0.9 g, 3.1 mmol)のCH2Cl2 (30 mL)中の溶液に、固形分MnO2 (5.46 g, 62.0 mmol)を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をろ過しそしてろ液を減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(118 mg、2つの工程で4%)。
(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン
2,3-ジクロロイソニコチン酸(19.2g, 10 mmol)のBH3/THF (1 M, 300 mL)中の混合物を60 °Cにて3時間撹拌した。室温に冷却した後に、MeOH (100 mL)をゆっくりと添加し、次いで、反応混合物を濃縮し、そしてH2O (100 mL)で希釈しそしてEtOAc (200 mL × 3)で抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、粗製題記化合物(15.4 g、収率87%)を黄色固形分として提供し、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの生成物(15.4 g, 86.5 mmol)の(4-メトキシフェニル)メタンアミン (15 mL)中の混合物を150°Cにて4時間撹拌した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル: EtOAc = 4: 1~2: 1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(20 g、収率83.3%)。
上記工程からの生成物(20 g, 71.9 mmol)のDCM (2 L)中の溶液に、MnO2 (125 g, 1.38 mol)を小分けして添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物をろ過し、そしてろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル: EtOAc =10:1~5:1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(15 g、収率75.7%)。
LDA (ヘキサン中2.0M、22.0 mmol)の乾燥THF (40 mL)中の-78 °Cの溶液に、アルゴン下に、THF (10 mL)中の2,6-ジクロロピラジン(1.648 g, 11.0 mmol)をゆっくりと添加した。添加が完了した後に、得られた混合物を-78 °Cにて更に1時間撹拌し、次いで、THF (30 mL)中の上記工程からの生成物(4.55 g, 16.5 mmol)を滴下して加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、HCl(1.8 mL)/EtOH(7.5 mL)/THF (9.0 mL)混合物でクエンチしそして室温に温めた。反応混合物を飽和NaHCO3 水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル: EtOAc = 3: 1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(500 mg、収率10.7%)。
上記工程からの生成物(500 mg, 1.18 mmol)のCH2Cl2 (200 mL)中の溶液に、固形分MnO2 (2.05 g, 23.58 mmol)を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮して、題記化合物を黄色固形分として提供した(480 mg、収率96%)。
新たに調製したMeOH中のNaOMe (乾燥MeOH (45 mL)中のNa(4.12g)から)を(2,3-ジクロロピリジン-4-イル)メタノール (15 g, 87.2 mmol)の乾燥MeOH (20 mL)中の溶液に滴下して加えた。反応混合物を一晩還流し、室温に冷却し、そして濃縮した。得られた混合物をH2O (300 mL)でクエンチしそしてEtOAc (3 × 300 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し(3 × 100mL)、Na2SO4 上で乾燥し、そして真空中で濃縮し、粗製の題記化合物を提供した(13 g、収率86.6%)。
上記工程からの生成物(13 g, 75.1 mmol)のDCM (2 L)中の溶液に、MnO2 (130 g, 1.5 mol)を小分けして添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物をろ過しそしてろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル: EtOAc =10:1~8:1)により精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(10 g、収率78.1%)。
LDA (ヘキサン中2.0M、22.0 mmol)の乾燥THF (40 mL)中の-78°Cの溶液に、アルゴン下に、THF (10 mL)中の2,6-ジクロロピラジン(1.648 g, 11.0 mmol)をゆっくりと添加した。添加が完了した後に、得られた混合物を-78 °Cにて更に1時間撹拌し、次いで、THF (10 mL)中の上記工程からの生成物(2.82 g, 16.5 mmol)を滴下して加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、HCl(1.8 mL)/EtOH(7.5 mL)/THF(9.0 mL)混合物でクエンチし、そして室温に温めた。反応混合物を飽和NaHCO3 水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 3: 1)により精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(500 mg、収率14.2%)。
上記工程からの生成物(500 mg, 1.56 mmol)のCH2Cl2 (200 mL)中の溶液に、固形分MnO2 (2.71 g, 31.2 mmol)を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮し、題記化合物を白色固形分として提供した(480 mg、収率96%)。
(4-(4-メトキシベンジルアミノ)ピペリジン-4-イル)メタノールジヒドロクロリド
tert-ブチル 4-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシレート (100 mg, 0.43 mmol)及びK2CO3 (119 mg, 0.86 mmol)のDMF (5 mL)中の溶液に、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン (81 mg, 0.52 mmol)を添加した。混合物を50 °Cで一晩撹拌した。H2O (20mL)を添加し、そして得られた混合物をETOAc (20 mL x 3)で抽出し、乾燥しそして濃縮した。残留物を分取-TLCによりPE: EtOAc=2:1で溶離して精製し、題記化合物を無色オイルとして提供した(85 mg, 57%)。
上記工程からの生成物(85 mg, 0.24 mmol)の4M HCl/MeOH (3 mL)中の溶液を室温にて4時間撹拌した。溶媒を除去して、題記化合物を白色固形分として提供し(78 mg, 100%)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
(3-アミノ-2-クロロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン
2,6-ジクロロピラジン(1.06 g, 7.2 mmol)のTHF (10 mL)中の溶液に、THF中の2 M LDA(7.2 mL,14.4 mmol)を-78 °CにてN2 下にゆっくりと滴下した。次いで、混合物を-78 °Cにて1時間撹拌した。2-クロロ-3-ニトロベンズアルデヒド (2.0 g, 10.8 mmol)のTHF (5 mL)中の溶液を添加し、そして混合物を-78 °Cにて更に1時間撹拌した。次いで、反応物を水性NH4Cl (10 mL)でクエンチし、次いで、混合物をEtOAc (20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、PE:EtOAc =3:1で溶離して精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(1.2g, 50%)。
上記工程からの生成物のDCM (15 mL)中の溶液に、MnO2 (3.1 g, 36 mmol)を室温にて添加し、次いで、混合物を18時間撹拌し、ろ過しそして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによりPE: EtOAc=4:1で溶離して精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(0.6g, 50%)。
上記工程からの生成物(0.6 g, 1.8 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、SnCl2 .2H2O (0.8 g, 3.6 mmol)を室温にて添加した。次いで、混合物を90 °Cにて18時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによりPE:EtOAc =1:1で溶離して精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(0.4g, 74%)。
(3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン
(2,3-ジクロロピリジン-4-イル)メタノール (15.4 g, 87 mmol)のCH3NH2 (H2O中7 M、200 mL)中の溶液に、MeOH (20 mL)を添加した。得られた混合物を120 °Cにて24時間撹拌し、室温に冷却し、そして濃縮した。混合物をH2O (100 mL)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 × 300 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(3 × 100mL)で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、そして真空中で濃縮し、題記化合物の粗製物を提供した(13 g、収率86.6%)。
上記工程からの生成物(13 g, 75.5 mmol)のDCM (2 L)中の溶液に、MnO2 (131 g, 1.5 mol)を小分けして添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物をろ過しそしてろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル: EtOAc =10:1~4:1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(11 g、収率84.6%)。
LDA (ヘキサン中2.0M、22.0 mmol)の乾燥THF (40 mL)中の-78 °Cの溶液に、アルゴン下に、THF (10 mL)中の2,6-ジクロロピラジン(1.648 g, 11.0 mmol)をゆっくりと添加した。添加が完了した後に、得られた混合物を-78 °Cにて更に1時間撹拌し、次いで、THF (10 mL)中の上記工程からの生成物(2.8 g, 16.5 mmol)を滴下して加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、HCl(1.8 mL)/EtOH(7.5 mL)/THF (9.0 mL)混合物でクエンチし、そして室温に温めた。反応混合物を飽和NaHCO3 水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 3: 1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(500 mg、収率14.2%)。
上記工程からの生成物(500 mg, 1.56 mmol)のCH2Cl2 (200 mL)中の溶液に、固形分MnO2 (2.71g, 31.2 mmol)を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をろ過しそしてろ液を減圧下に濃縮し、題記化合物を黄色固形分として提供した (480 mg、収率96%)。
(R)-2-メチル-N-(1-(4-メチルピペリジン-4-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド
1-(tert-ブチルオキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸(15 g, 61.7 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(12 g, 123.4 mmol)及びHATU (30.8 g, 80.2 mmol)のDMF (100 mL)中の溶液に、TEA (25 g)を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物をEtOAc (700 mL)で希釈し、そして水性NH4Cl (200 mL × 5)で洗浄した。有機相をNa2SO4 上で乾燥しそして濃縮して、題記化合物を褐色オイルとして得た(15 g, 90%)。
上記工程からの生成物(5 g、粗製)のTHF (50 mL)中の溶液に、MeMgCl (THF中2M、26 mL, 52 mmol)を0 °Cにて添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を冷たい水性NH4Clにゆっくりと注ぎ、次いで、EtOAc (100 mL × 3)で抽出した。有機相を塩水で洗浄し(100 mL)、Na2SO4で乾燥し、そして濃縮して、題記化合物を褐色オイルとして得た(4 g, 85%)。
上記工程からの生成物(2.0 g, 8.3 mmol)の乾燥THF (20 mL)中の溶液に、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (2.0 g, 16.6 mmol)及びTi(OEt)4 (6 mL)を添加した。混合物を85 °Cにて一晩撹拌した。混合物を濃縮し、そして次の工程に直接的に使用した。
上記工程からの生成物(2 g、粗製)のMeOH (10 mL)中の混合物に、NaBH4 (631 mg, 16.6 mmol)を0 °Cにて添加した。得られた混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物を水(10 mL)でクエンチし、次いで、真空下に濃縮した。EtOAc (50 mL)を添加し、そして短CELITE(登録商標)カラムを通してろ過した。水性相をEtOAc (50 mL × 3)で抽出し、次いで、有機相を合わせ、そして塩水(50 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、そして分取-HPLCにより精製し、題記化合物を白色固形分として得た(異性体1: 500 mg、異性体2: 240 mg)。
tert-ブチル 4-(1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)エチル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート (異性体1、200 mg)のDCM (10 mL)中の溶液に、TFA (2 mL)を0°Cにてゆっくりと添加し、そしてこの温度で30分間撹拌し、濃縮し、そして次の工程に直接的に使用した。
同じ方法を用いて他方のジアステレオマーを調製した。
(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)(2-(4-メトキシベンジルアミノ)-3-メチルピリジン-4-イル)メタノン
LDA (68 mL, 135 mmol)の-78 °Cの溶液に、2-フルオロ-3-ヨードピリジン(30 g, 135 mmol)のTHF (100 mL)中の溶液を添加し、そして混合物を1時間、-78°Cにて窒素下に撹拌した。次いで、MeI (25 mL, 405 mmol)を添加し、そして混合物を30分間-78 °Cにて撹拌した。混合物を飽和NaHCO3 水溶液で-78 °Cにてクエンチし、次いで、エーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物をMgSO4 で乾燥し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を褐色固形分として提供した(22 g, 69%)。
上記工程からの生成物(22 g, 93 mmol)、Pd(OAc)2 (2.2 g, 9.8 mmol)、1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェロセン(5.1 g, 9.2 mmol)及びNaHCO3 (46.7 g, 556 mmol)のMeOH (1 L)中の混合物をCO雰囲気下に80 °Cにて一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、水及び飽和NaHCO3 水溶液を添加した。次いで、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。混合物をろ過しそして減圧下に濃縮し、そして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を無色オイルとして提供した(12 g, 77%)。
上記工程からの生成物(12 g, 71 mmol)のMeOH (100 mL)中の溶液に、NaBH4 (11 g, 290 mmol)を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて0.5時間撹拌し。真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 2: 1)により精製し、題記化合物を褐色固形分として提供した(9 g, 90%)。
上記工程からの生成物(9.7 g, 69 mmol)、メトキシベンジルアミン (14.1 g, 103 mmol)及びK2CO3 (14.1 g, 103 mmol)のDMSO (100 mL)中の溶液をシールし、そして150 °Cにて1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、冷水(500 mL)中に注ぎ、そしてEtOAc (500 mL × 2)で抽出した。合わせたEtOAc 溶液を塩水で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM: MeOH = 100: 3)により精製し、題記化合物を褐色固形分として提供した(8 g, 45%)。
上記工程からの生成物(8 g, 31 mmol)のCH2Cl2 (1.5 L)中の溶液に、MnO2 (54 g, 620 mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、次いでろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、そして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を褐色固形分として提供した(7.2 g, 91%)。
LDA (26 mL, 52 mmol)の乾燥THF (100 mL)中の-78 °C溶液に、Ar下にて、20 mLのTHF中の2,6-ジクロロピラジン(3.9 g, 26 mmol)を滴下して加えた。得られた溶液を-78 °Cにて1時間撹拌し、次いで、THF (20 mL)中の上記工程からの生成物(6.7 g, 26 mmol)を混合物に-78 °Cにて滴下して加えた。得られた溶液を-78 °Cにて1時間撹拌し、次いで、HCl(1.8 mL)/EtOH(7.5 mL)/THF (9.0 mL)混合物でクエンチし、そして室温に温めた。反応混合物を飽和NaHCO3 水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(1.1 g, 11%)。
上記工程からの生成物(1.1 g, 2.7 mmol)のCH2Cl2 (200 mL)中の溶液に、MnO2 (4.7 g, 54 mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 2: 1)により精製し、題記化合物を褐色固形分として提供した(600 mg, 55%)。
(R)-N-((1R,3S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
tert-ブチル-1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デス-2-エン-8-カルボキシレート (500 mg; 1.99 mmoles)のMeOH (10 mL)中の撹拌されている溶液に、H2O2 (13.93 mmol, 1.58 mL)を、次いで、NaOH (656 μmol; 131 μL)を0 °Cにて添加した。45分後に、反応混合物を1滴のAcOHの添加によりクエンチした。反応混合物を塩水中に注ぎ、そしてEtOAc (3 × 25 mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHSO3で洗浄し、乾燥しそして濃縮して題記化合物(440 mg、収率82.7%)を淡褐色オイルとして得て、それを次の工程に直接的に使用した。
上記工程からの生成物(819 mg, 3.04 mmol)、イミダゾール(4.56 mmol, 320.12 mg)及びTBDMSCl (3.80 mmol, 590.61 mg)のDMF (5 mL)中の混合物を16 時間室温にて撹拌した。反応混合物を、飽和水性NH4C1:H2O (1:1, 50 mL)を含む分液漏斗に注ぎ、そしてEt2O (5 × 20 mL)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4 上で乾燥し、そしてろ過し、そして揮発分を減圧下に除去した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0~30% EtOAc/ヘプタン溶離剤)により精製し、題記化合物(965 mg, 82.7%収率)を無色オイルとして提供した。
上記工程からの生成物(0.21 g, 547 μmol)、Ti(OEt)4 (2.19 mmol, 462 μL)及び(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (1.09 mmol, 132.7 mg)のTHF (3 mL)中の溶液を65 °Cにて16時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和NaHCO3 溶液でクエンチし、そしてEtOAc (15 mL × 4)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過しそして濃縮し、そして残留物をシリカゲル上でEtOAc-PE 0~45%により溶離して精製し、第一の(R,E)-異性体(Rf = 0.75, 74 mg, 28%収率)を白色固形分として得た。
上記工程からの生成物(0.072 g, 148 μmol)のTHF (5 mL)中の溶液に、MeOH (0.5 mL)を-78°Cにて添加し、次いで、LiBH4 (444 μmol, 222 μL)を添加した。得られた混合物を4時間 -78 °Cにて撹拌した。次いで、飽和NH4CI 溶液をゆっくりと添加し、過剰のボロヒドリドをクエンチし、次いで、EtOAc (25 mL)を添加した。得られた混合物を15分間激しく撹拌し、次いで、CELITE(登録商標)のパッドを通してろ過した。揮発分を減圧下に除去し、そして得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(0~50% EtOAc/ヘプタン)により精製し、題記化合物(56 mg, 77%収率)を無色オイルとして提供した。
DCM (5 mL)中の上記工程からの生成物(50 mg, 102 μmol)に、TFA (0.5 mL)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌し、次いで、濃縮し、題記化合物(40 mg, 100%収率)を青白いオイルとして得て、それを更なる精製なしに使用した。
4-アミノピペリジン-4-カルボキサミドジヒドロクロリド
tert-ブチル4-アミノ-4-シアノピペリジン-1-カルボキシレート (50 mg, 0.22 mmol) 及びK2CO3 (61 mg, 0.44 mmol)のDMSO (1 mL)中の溶液に、H2O2 (水中30%、 25 mg, 0.44 mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物を室温にて72時間撹拌した。反応混合物を水性Na2S2O3 (15 mL)でクエンチし、CHCl3:i-PrOH (4 : 1, 30 mL × 3)で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、題記化合物を無色シロップ固形分として提供した(60 mg、粗製)。
tert-ブチル4-アミノ-4-カルバモイルピペリジン-1-カルボキシレート (60 mg, 0.25 mmol)のMeOH (0.5mL)中の溶液に、HCl/ジオキサン(4 M, 3 mL, 12 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて2時間撹拌した。沈殿した固形分をろ過し、題記化合物を白色固形分として提供した(60 mg)。
(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)(2-(4-メトキシベンジルアミノ)-5-メチルピリジン-4-イル)メタノン
2-フルオロ-4-ヨード-5-メチルピリジン(3.4 g, 14 mmol)、Pd(OAc)2 (314 mg, 1.4 mmol)、1,1'-ビスジフェニルホスフィノフェロセン(776 mg, 1.4 mmol)、TEA (7 g, 70 mmol)のMeOH (200 mL)中の混合物を一晩、CO雰囲気下に80 °Cで撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで濃縮し、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(1.5 g, 75%)。
上記工程からの生成物(1.2 g, 7.1 mmol)のMeOH (20 mL)中の溶液に、NaBH4 (1.1 g, 29 mmol)を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて0.5時間撹拌し、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をEtOAc (50 mL)中に溶解し、塩水で洗浄し(50 mL × 3)、そして濃縮して、題記化合物を褐色固形分として提供した(970 mg、粗製)。
(2-フルオロ-5-メチルピリジン-4-イル)メタノール (0.97 g, 6.9 mmol)の4-メトキシベンジルアミン (5 mL)中の溶液をシールし、そして135 °Cにて72時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM: MeOH = 100: 3)により精製し、題記化合物を褐色固形分として提供した(800 mg、粗製)。
上記工程からの生成物(0.8 g, 3.1 mmol)のCH2Cl2 (300 mL)中の溶液に、MnO2 (5.4 g, 62 mmol)を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、そして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を褐色固形分として提供した(720 mg, 90%)。
LDA (2.6 mL, 5.2 mmol)の乾燥THF (10 mL)中の-78°C溶液に、アルゴン下に、THF (4 mL)中の2,6-ジクロロピラジン(390 mg, 26 mmol)を-78°Cにて滴下して加えた。得られた溶液を-78°Cにて1時間撹拌し、次いで、THF (4 mL)中の上記工程からの生成物(670 mg, 2.6 mmol)を混合物に-78 °Cにて滴下して加えた。得られた溶液を-78 °Cにて1時間撹拌し、次いで、HCl (1.8 mL)/EtOH(7.5 mL)/THF (9.0 mL)混合物でクエンチし、そして室温に温めた。反応混合物を飽和NaHCO3 水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、そして分取-HPLCによりさらに精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(80 mg, 6 %)。
MS (ES+) C19H18Cl2N4O2 要求値: 404、実測値: 405 [M+H]+。
上記工程からの生成物(80 mg, 0.20 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)中の溶液に、デスマーチンペルヨージナン(127 mg, 0.3 mmol)を0°Cにて添加し、混合物を0°Cにて1時間撹拌し、次いで、デスマーチンペルヨージナンの別のバッチ(127 mg, 0.3 mmol)を添加し、そして混合物をさらに4時間 0°Cにて撹拌した。混合物を水性NaHCO3 で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 2: 1)により精製し、題記化合物を褐色固形分として提供した(20 mg, 25%)。
1-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、6.6 mmol)の乾燥THF (20 mL)中の-20 °C溶液に、アルゴン下に、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(1.15 mL, 6.6 mmol)を添加した。得られた溶液を0 °Cに0.5時間にわたって温めた。次いで、溶液を-78 °Cに冷却し、そして2,6-ジクロロピラジン(824 mg, 5.5 mmol)のTHF (5 mL)中の溶液をゆっくりと添加した。添加が完了した後に、得られた混合物を-78 °Cにて更に1時間撹拌し、次いで、THF (5 mL)中の2,3-ジクロロベンズアルデヒド (1.44 g, 8.3 mmol)を滴下して加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、塩酸 (1.8 mL)/EtOH (7.5 mL)/THF (9.0 mL)混合物でクエンチし、そして室温に温めた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(740 mg, 41%)。
上記工程からの生成物(97 mg, 0.3 mmol)のCH2Cl2 (10mL)中の溶液に、固形分MnO2 (522 mg, 6.0 mmol)を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮して、題記化合物を黄色固形分として提供した(80 mg, 83%)。
上記工程からの生成物(80 mg, 0.25 mmol)の5 mL DMF中の溶液に、N2下にて、tert-ブチル4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート (54 mg, 0.25 mmol)及びK2CO3 (69 mg, 0.5 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、そして次いで、濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解し、そしてH2O及び塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を黄色オイルとして提供した(64 mg, 52%)。
上記工程からの生成物(64 mg, 0.13 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(13 mg, 0.26 mmol)を添加した。得られた混合物をN2 下に2時間還流した。溶媒を除去して、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(61 mg, 100%)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
1-(3-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
LDA (ヘキサン中2.0M、22.0 mmol)の乾燥THF (40 mL)中の-78 °C溶液に、アルゴン下に、THF (10 mL)中の2,6-ジクロロピラジン(1.648g, 11.0 mmol)をゆっくりと添加した。添加が完了した後に、得られた混合物を-78 °Cにて更に1時間撹拌し、次いで、THF (10 mL)中の4-クロロベンズアルデヒド (2.30 g, 16.5 mmol)を滴下して加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、塩酸(1.8 mL)/EtOH(7.5 mL)/THF (9.0 mL)混合物でクエンチし、そして室温に温めた。反応混合物を飽和NaHCO3 水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(650 mg, 20%)。
(4-クロロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノール (650 mg, 2.3 mmol)のCH2Cl2 (200mL)中の溶液に、固形分MnO2 (3.99g, 46 mmol)を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮し、題記化合物を黄色固形分として提供した(620 mg, 95%)。
(4-クロロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノンの2 mLのDMF中の溶液に、N2下にて、tert-ブチル4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート (53.5 mg, 0.25 mmol)及びK2CO3 (69 mg, 0.5 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、次いで、H2O (20 mL)中に注いだ。固形分を回収し、そして粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.23 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN2 下にて2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(100 mg)のCH2Cl2 (2 mL)中の溶液に、TFA (2 mL)を添加した。混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(43.4mg、3つの工程で50%)。
4-メチル-1-(3-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)ピペリジン-4-アミン
LDA (ヘキサン中2.0M、22.0 mmol)の乾燥THF (40 mL)中の-78 °C溶液に、アルゴン下に、2,6-ジクロロピラジン(1.648g, 11.0 mmol)のTHF (10 mL)中の溶液をゆっくりと添加した。添加が完了した後に、得られた混合物を-78 °Cにて更に1時間撹拌し、次いで、THF (10 mL)中の3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (2.89 g, 16.5 mmol)を滴下して加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、塩酸(1.8 mL)/EtOH (7.5 mL)/THF (9.0 mL)混合物でクエンチし、そして室温に温めた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(720 mg, 20%)。
上記工程からの生成物(720 mg, 2.23 mmol)のCH2Cl2 (200 mL)中の溶液に、固形分MnO2 (3.88, 44.6 mmol)を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮し、題記化合物を黄色固形分として提供した(650 mg, 90%)。
上記工程からの生成物(80 mg, 0.25 mmol)の2 mL DMF中の溶液に、N2下に、tert-ブチル4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート (53.6 mg, 0.25 mmol)及びK2CO3 (69 mg, 0.5 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、次いで、H2O (20 mL)中に注いだ。固形分を回収し、そして乾燥して、題記の化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.23 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN2 下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(100 mg)のCH2Cl2 (2 mL)中の溶液に、TFA (2 mL)を添加した。混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を淡黄色固形分として提供した(34.6mg、3つの工程で36.8%)。
(1-(3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メタンアミン
LDA (ヘキサン中2.0M、22.0 mmol)の乾燥THF (40 mL)中の-78 °C溶液に、アルゴン下に、2,6-ジクロロピラジン(1.648g, 11.0 mmol)のTHF (10 mL)中の溶液を添加した。添加が完了した後に、得られた混合物を-78 °Cにて更に1時間撹拌し、次いで、THF (10 mL)中の3-クロロ-2-フルオロベンズアルデヒド (2.61 g, 16.5 mmol)を滴下して加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、塩酸 (1.8 mL)/EtOH (7.5 mL)/THF (9.0 mL) 混合物でクエンチし、そして室温に温めた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(700 mg, 20%)。
上記工程からの生成物(700 mg, 2.3 mmol)のCH2Cl2 (200mL)中の溶液に、固形分MnO2 (3.99g, 46.0 mmol)を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮して、題記化合物を黄色固形分として提供した(670 mg, 95%)。
上記工程からの生成物(76 mg, 0.25 mmol)の2 mLのDMF中の溶液に、N2下にて、tert-ブチル(4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート (57 mg, 0.25 mmol)及びK2CO3 (69 mg, 0.5 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、次いで、H2O (20 mL)中に注いだ。固形分を回収し、そして乾燥して、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.23 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN2下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(100 mg)のCH2Cl2 (2 mL)中の溶液に、TFA (2 mL)を添加した。混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を淡黄色固形分として提供した(50.6mg、3つの工程で54%)。
(1-(3-(4-クロロ-3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)メタンアミン
LDA (ヘキサン中2.0M、22.0 mmol)の乾燥THF (40 mL)の-78 °C溶液に、アルゴン下に、2,6-ジクロロピラジン(1.648g, 11.0 mmol)のTHF (10 mL)中の溶液を添加した。添加が完了した後に、得られた混合物を-78 °Cでさらに1時間撹拌し、次いで、THF (10 mL)中の4-クロロ-3-メトキシベンズアルデヒド (2.81 g, 16.5 mmol)を滴下して加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、塩酸 (1.8 mL)/EtOH (7.5 mL)/THF (9.0 mL)混合物でクエンチし、そして室温に温めた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を提供した(600 mg, 17%)。
上記工程からの生成物(600 mg, 1.875 mmol)のCH2Cl2 (200mL)中の溶液に、固形分MnO2 (3.26g, 37.5 mmol)を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をろ過しそしてろ液を濃縮して、題記化合物を黄色固形分として提供した(495 mg, 83%)。
上記工程からの生成物(80 mg, 0.25 mmol)の2 mLのDMF中の溶液に、N2下に、tert-ブチル(4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート(57 mg, 0.25 mmol)及びK2CO3 (69 mg, 0.5 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、次いで、H2O (20 mL)中に注いだ。固形分を回収し、そして乾燥して、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.23 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN2 下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(100 mg)のCH2Cl2 (2 mL)中の溶液に、TFA (2 mL)を添加した。混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(15.3mg、3つの工程で15%)。
4-(アミノメチル)-1-(3-(2-クロロ-3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)ピペリジン-4-オール
LDA (ヘキサン中の2.0M、22.0 mmol)の乾燥THF (40 mL)中の-78 °C溶液に、アルゴン下に、2,6-ジクロロピラジン(1.648g, 11.0 mmol)のTHF (10 mL)中の溶液を添加した。添加が完了した後に、得られた混合物を-78 °Cにて更に1時間撹拌し、次いで、THF (10 mL)中の2-クロロ-3-フルオロベンズアルデヒド (2.61 g, 16.5 mmol)を滴下して加えた。反応混合物をさらに1時間撹拌し、次いで、塩酸 (1.8 mL)/EtOH (7.5 mL)/THF (9.0 mL)混合物でクエンチし、そして室温に温めた。反応混合物を飽和NaHCO3 水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 4: 1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(700 mg, 20%)。
上記工程からの生成物(700 mg, 2.3 mmol)のCH2Cl2 (200 mL)中の溶液に、固形分MnO2 (3.99 g, 46.0 mmol)を小分けして添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をろ過しそしてろ液を濃縮し、題記化合物を黄色固形分として提供した(650 mg, 93%)。
上記工程からの生成物のDMF (2 mL)中の溶液に、N2下にて、tert-ブチル(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチルカルバメート (57.5 mg, 0.25 mmol)及びK2CO3 (69 mg, 0.5 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、次いで、H2O (20 mL)中に注いだ。固形分を回収し、乾燥して粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの生成物(120 mg, 0.23 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN2 下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(100 mg)のCH2Cl2 (2 mL)中の溶液に、TFA (2 mL)を添加した。混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(69.8mg、3つの工程で74%)。
(S)-8-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン
(2,3-ジクロロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン (80 mg, 0.25 mmol) のDMF (2 mL)中に溶液に、N2下にて、中間体103 (72 mg, 0.25 mmol)及びK2CO3 (69 mg, 0.5 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、次いで、H2O (20 mL)中に注いだ。生成された固形分を回収し、そして乾燥して、題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.23 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN2 下に2時間還流した。溶媒を除去し、題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(100 mg)のTFA (2 mL)中の混合物をマイクロ波下に130 °Cで15分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を淡黄色固形分として提供した(28 mg、3つの工程で24%)。
(R)-8-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
tert-ブチル1-オキソ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート (2.0 g, 7.9 mmol)のTHF (15mL)中の溶液に、(R)-1-(4-メトキシフェニル)エタンアミン (1.79 g, 11.9 mmol)及びTi(OEt)4 (2 mL)を室温にてN2下で添加し、次いで、85°Cで18時間撹拌した。真空中で濃縮し、そしてMeOH (10 mL)を室温にて添加し、LiBH4 (0.33 g, 15.8 mmol)を室温にてゆっくりと添加し、次いで室温にて2時間撹拌した。H2O (5 mL)でクエンチし、そしてEtOAc (15mL x 3)で抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、(R)-tert-ブチル1-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-8-アザスピロ[4.5]デカン-8- カルボキシレートを無色オイルとして提供した(2.0 g, 66%)。
(R)-tert-ブチル 1-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート (2.0 g , 5.2 mmol)のHCl/MeOH (3 M, 10 mL)中の混合物を室温にて2時間撹拌した。真空中で濃縮し、NaOHの水溶液を添加して、pHを10~12に調節し、EtOAc (15 mL x 3)で抽出した。有機層を分離し、そして塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、粗製(R)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5] デカン-1-アミンを無色オイルとして提供し(1.2 g, 86%)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
(2,3-ジクロロ-フェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン (80 mg, 0.25 mmol)の2 mLのDMF中の溶液に、N2下に、上記工程からの生成物(72 mg, 0.25 mmol)及びK2CO3 (69 mg, 0.5 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、次いで、H2O (20 mL)中に注いだ。固形分を回収し、そして乾燥して、題記化合物を黄色固形分として提供し(114 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(114 mg, 0.2 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (20 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物をN2 下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(100 mg)のTFA (2 mL)中の混合物をマイクロ波下に130°Cで15分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留分を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を淡黄色固形分として提供した(46.9 mg, 3つの工程で35%)。
(4-アミノ-1-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール
(2,3-ジクロロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン (80 mg, 0.25 mmol)の2 mLのDMF中の溶液に、N2下にて、中間体104 (75 mg, 0.25 mmol)及びK2CO3 (69 mg, 0.5 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、次いで、H2O (20 mL)中に注いだ。固形分を回収し、そして乾燥して、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(126 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(126 mg, 0.23 mmol) のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN2 下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(100 mg)のTFA (2 mL)中の混合物をマイクロ波下に130°Cにて15分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を淡黄色固形分として提供した(21.6 mg、3つの工程で17%)。
8-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-2-フルオロ-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミンジアステレオマーA及びB
8-アザスピロ[4.5]デカン-1-オン(1 g、粗製)のCH2Cl2 (10 mL)中の混合物に、TEA (1.6 g, 15.8 mmol)及びCbzOSu (1.18 g, 4.3 mmol)を0 °Cにて添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をCH2Cl2 (10 mL)で希釈した。有機層をNH4Cl (10 mL × 2)及び塩水(10 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、そしてカラムシリカゲル(石油エーテル : EtOAc =10:1~1:1)により精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(940 mg, 83%)。
上記工程からの生成物(940 mg, 3.3 mmol)、SELECTFLUOR(商標)(1.3 g, 3.63 mmol)及びドデシル硫酸ナトリウム(0.8 g)を15 mLのH2O中で混合した。混合物をN2 でパージし、そして80 °Cで48時間撹拌した。混合物をEtOAc (20 mL × 3)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、カラムシリカゲル(石油エーテル : EtOAc = 20:1~4:1)により精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(500 mg)。
上記工程からの生成物(500 mg, 1.6 mmol)のTHF (8 mL、乾燥)中の溶液に、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (581 mg, 4.8 mmol)及びTi(OEt)4 (2 mL)を添加した。混合物を80 °Cにて一晩撹拌した。混合物を濃縮し、そして次の工程に直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(2 g、粗製)のMeOH (10 mL)中の混合物に、LiBH4 (105 mg, 4.8 mmol )を0°Cにて添加した。混合物を室温にて2時間撹拌し、次いで、H2O (10 mL) でクエンチし、そして濃縮した。EtOAc (20 mL)を添加し、そして残留物を短CELITE(商標)カラムを通してろ過した。水性相をEtOAc (20 mL × 3)で抽出した。有機相を合わせ、そして塩水(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、そして分取-HPLCにより精製し、題記化合物を白色固形分として得た(異性体A: 200 mg、異性体B: 120 mg)。
上記工程からの化合物の異性体A (150 mg)のMeOH (5 mL)中の溶液に、Pd/C (10%, 30 mg)及びBoc2O (0.4 mL)を添加した。混合物をH2 で充填し、そして室温にてH2 下に1時間撹拌した。固形分をろ過により除去した。得られた溶液を濃縮した。残留物をCH2Cl2 (10 mL)中に溶解し、TFA (2 mL)を0°Cにてゆっくりと添加し、そして得られた混合物をこの温度で30分間撹拌した。すべての出発材料が消費されるまで反応をLCMSでモニターした。この時点で、残留物を濃縮し、そして次の工程に直接的に使用した。
上記工程からの生成物(300 mg、粗製)のDMF (5 mL)中の混合物に、(2,3-ジクロロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン (120 mg)及びK2CO3 (300 mg)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌した。H2O (20 mL)を添加し、そして混合物をEtOAc (20 mL × 3)で抽出した。有機相を合わせ、そして塩水(20 mL) で洗浄し、そして濃縮して、題記化合物を褐色オイルとして得た(500 mg)。
上記工程からの生成物(500 mg、粗製)のEtOH (10 mL)中の溶液に、NH2NH2 (98%, 0.5 mL)を添加した。混合物を80 °Cで2時間撹拌し、次いで、濃縮して、題記化合物を褐色固形分として得た(600 mg、粗製)。
上記工程からの生成物(600 mg、粗製)の4 M HCl/ジオキサン(10 mL)中の溶液を50 °Cにて1時間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてDMF中に溶解し、分取-HPLCにより精製し、題記化合物を淡黄色固形分として得た(異性体1: 42 mg)。
8-(3-(2,3-ジクロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-2,2-ジフルオロ-8-アザスピロ [4.5]デカン-1-アミン、エナンチオマーA及びB
NaHMDS (THF中の2 M、21.7 mL, 43.4 mmol)の溶液に、tert-ブチル1-オキソ-8-アザスピロ [4.5]デカン-8-カルボキシレート (10.0 g, 39.5 mmol)のTHF (25 mL)中の溶液を-78 °Cにて添加した。この温度で30分間の撹拌の後に、N-フルオロベンゼンスルホンアミド(12.5 g, 39.5 mmol)のTHF (50 mL)中の溶液を添加した。-78 °Cでの3時間の撹拌の後に、溶液を飽和水性NaHCO3 (200 mL)で希釈し、そしてCH2Cl2 (3 × 200 mL)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(MeOH / CH2Cl2の0~5%勾配)により精製し、題記化合物を白色固形分として得た(800 mg, 7.3%)。
上記工程からの生成物(800 mg, 2.7 mmol)のTHF (10 mL、乾燥)中の溶液に、2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (1.0 g, 8.3 mmol)及びTi(OEt)4 (2 mL)を添加した。混合物を80 °Cで一晩撹拌した。混合物を濃縮し、次の工程に直接的に使用した。
上記工程からの生成物(2 g、粗製)のMeOH (10 mL)中の混合物に、LiBH4 (180 mg, 8.1 mmol )を0 °Cにて添加した。得られた混合物を室温にて2時間撹拌した。混合物をH2O (10 mL)でクエンチし、そして濃縮した。EtOAc (20 mL)を添加し、そして得られた溶液を短CELITE(商標)カラムを通してろ過した。水性相をEtOAc (20 mL × 3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、そして分取-HPLCにより精製し、題記化合物を白色固形分として得た(異性体A: 450 mg、異性体B: 330 mg)。
上記工程からの粗製生成物の異性体A (異性体1: 150 mg)のCH2Cl2 (10 mL)中の溶液に、TFA (2 mL)を0 °Cにてゆっくりと添加した。混合物をこの温度で30分間撹拌し、次いで、濃縮しそして次の工程に直接的に使用した。
上記工程からの生成物(300 mg、粗製)のDMF (5 mL)中の混合物に、(2,3-ジクロロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン (120 mg)及びK2CO3 (300 mg)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌した。H2O (20 mL)を添加し、そして混合物をEA (20 mL × 3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(20 mL)で洗浄し、そして濃縮し、題記化合物を褐色オイルとして得た(500 mg、粗製)。
上記工程からの生成物(異性体1: 500 mg、粗製)のEtOH (10 mL)中の溶液に、NH2NH2 (98%, 0.5 mL)を添加した。混合物を80 °Cで2時間撹拌し、次いで、濃縮して、題記化合物を褐色固形分として得た(600 mg、粗製)。
上記工程からの生成物(600 mg、粗製)の4 M HCl/ジオキサン(10 mL)中の溶液を50 °Cにて1時間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてDMF中に溶解し、分取-HPLCにより精製し、題記化合物を淡黄色固形分として得た(異性体1: 70 mg; 異性体2: 49 mg)。
4-メチル-1-(3-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)ピペリジン-4-アミン
(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノン (62.2 mg, 0.2 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、N2 下にて、tert-ブチル4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート (42.8 mg, 0.2 mmol)及びK2CO3 (55.3 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、そしてH2O (20 mL)中に注いだ。生成された固形分をろ過により取り出し、そして乾燥して、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.24 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN2 下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの生成物(100 mg , 0.21 mmol)のTFA (5 mL)中の溶液を室温にて5時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(31.2 mg、収率42%)。
(R)-8-(3-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノン (62.2 mg, 0.2 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、N2 下に、(1R)-N-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン (57.6 mg, 0.2 mmol)及びK2CO3 (55.3 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、次いで、H2O (20 mL)中に注いだ。生成された固形分をろ過により取り出し、そして乾燥して、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.21 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN2 下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの生成物(100 mg, 0.18 mmol)のTFA (5 mL)中の溶液をマイクロ波照射下に120 °Cにて0.5時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(13.4 mg、収率16%)。
(R)-8-(3-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノン (62.2 mg, 0.2 mmol)の2 mLのDMF中の溶液に、N2 下にて、tert-ブチル(4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート (45.6 mg, 0.2 mmol)及びK2CO3 (55.3 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、そしてH2O (20 mL)中に注いだ。生成された固形分をろ過により取り出し、そして乾燥して、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.24 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN2 下に2時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの生成物(100 mg , 0.2 mmol)のTFA (5 mL)中の溶液を室温にて4時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(25.3 mg、収率32%)。
4-(6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロ-N-メチルピリジン-2-アミン
中間体113 (63.2 mg, 0.2 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、N2 下にて、tert-ブチル(4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート (45.6 mg, 0.2 mmol)及びK2CO3 (55.3 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、そしてH2O (20 mL)中に注いだ。生成された固形分をろ過により取り出し、そして乾燥して、題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.24 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN2 下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの生成物(100 mg , 0.21 mmol)のTFA (5 mL)中の溶液を室温にて2時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(50 mg、収率65%)。
1-(3-(3-アミノ-2-クロロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
中間体112 (30 mg, 0.1 mmol)のDMF (3 mL)中の溶液に、N2下に、tert-ブチル4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート (21 mg, 0.1 mmol)及びK2CO3 (27 mg, 0.2 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、H2O (20 mL)中に注いだ。混合物をEtOAc (20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、そして粗製題記化合物 (43 mg) を提供し、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(43 mg, 0.09 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(9 mg, 0.18 mmol)を添加した。得られた混合物をN2 下に一晩還流した。溶媒を除去し、題記化合物を黄色固形分として提供し(35 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(35 mg)のTFA (2 mL)及びDCM (2 mL)中の混合物を室温にて4時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を淡黄色固形分として提供した(15.4 mg、3つの工程で33%)。
4-(6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-アミン
中間体108 (84 mg, 0.2 mmol)のDMF (5 mL)中の溶液に、N2下に、tert-ブチル4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート (43 mg, 0.2 mmol)及びK2CO3 (55 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、H2O (20 mL)中に注いだ。混合物をEtOAc (20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、そして濃縮して、粗製題記化合物(108 mg)を提供し、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(108 mg, 0.18 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (18 mg, 0.36 mmol)を添加した。得られた混合物をN2 下に一晩還流した。溶媒を除去し、題記化合物を黄色固形分として提供し(90 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(90 mg)のTFA (2 mL)中の混合物をマイクロ波下に120 °Cにて30分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を淡黄色固形分として提供した(55 mg、3つの工程で56%)。
4-(6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-アミン
中間体108 (84.4 mg, 0.2 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、N2 下に、tert-ブチル(4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート (45.6 mg, 0.2 mmol)及びK2CO3 (55.3 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、次いで、H2O (20 mL)中に注いだ。生成された固形分をろ過により取り出し、そして乾燥して、題記化合物の粗製物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.19 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN2 下にて2時間還流した。溶媒を除去し、題記化合物の粗製物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
4-(6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-アミン
上記工程からの生成物(100 mg, 0.16 mmol)及びTFA (3 mL)の混合物を120 °Cにて20分間マイクロ波照射を行いながら撹拌し、次いで、真空下に濃縮し、HPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(19.2 mg、収率24%)。
4-(6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-アミン
中間体 109 (84 mg, 0.26 mmol)のDMF (5 mL)中の溶液に、N2下にて、(R)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン (76 mg, 0.26 mmol)及びK2CO3 (72 mg, 0.52 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、H2O (20 mL)中に注いだ。混合物をEtOAc (20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、そして濃縮して、題記化合物の粗製物を黄色固形分として提供し(130 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(130 mg, 0.23 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN2 下に一晩還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(100 mg)のHBr/AcOH (5 mL)中の混合物を50oCにて一晩撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物をTFA (2 mL)中に溶解した。混合物をマイクロ波下に120°Cにて30分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、そして残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を淡黄色固形分として提供した(11 mg、3つの工程で8%)。
(S)-4-(6-(4-アミノ-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-オール
中間体 109 (61 mg, 0.2 mmol)、中間体 103 (58 mg, 0.2 mmol)、K2CO3 (55 mg, 0.4 mmol)及びDMF (5 mL)の混合物を室温にて1時間撹拌した。反応物をH2O (10 mL)でクエンチした。生成された固形分をろ過により取り出し、そして真空中で乾燥し、題記化合物を明るい固形分として提供した(100 mg、収率88%)。
上記工程からの生成物(100 mg, 0.18 mmol)、N2H4.H2O (0.5 mL)及びEtOH (5 mL)の混合物を80°Cにて2時間撹拌し、真空中で濃縮し、題記化合物を灰色固形分として提供した(80 mg、収率81%)。
上記工程からの生成物(80 mg, 0.15 mmol)及びHBrのCH3COOH (5 mL)中の混合物を80 °Cにて1時間撹拌し、真空中で濃縮し、そしてHPCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(20 mg、収率42%)。MS (ES+) C18H20ClN7O2 要求値: 401、実測値: 402[M+H]+。
4-(6-(4-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-オール
中間体 109 (61 mg, 0.2 mmol)、ベンジル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イルカルバメート (52 mg, 0.2 mmol)、K2CO3 (55 mg, 0.4 mmol)及びDMF (5 mL)の混合物を室温にて1時間撹拌した。反応物をH2O (10 mL)でクエンチした。生成された固形分をろ過により取り出し、そして真空中で乾燥して、題記化合物を明るい固形分として提供した(100 mg、収率91%)。
上記工程からの生成物(100 mg, 0.18 mmol)、N2H4.H2O (0.5 mL)及びEtOH (5 mL)の混合物を80 °Cにて2時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、題記化合物を灰色固形分として提供した(80 mg、収率83%)。
上記工程からの生成物(80 mg, 0.15 mmol)及びTFA (5 mL)の混合物を120 °Cにて20分間マイクロ波照射下に撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、題記化合物を黄色オイルとして提供した(50 mg、収率86%)。
上記工程からの生成物(50 mg, 0.12 mmol)及びHBrのCH3COOH (2 mL)中の混合物を80 °Cにて1時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、そしてHPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(25 mg、収率56%)。
(R)-8-(3-(3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
(3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン (63.2 mg, 0.2 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、窒素下に、(1R)-N-(1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン (57.6 mg, 0.2 mmol)及びK2CO3 (55.3 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて1時間撹拌し、次いで水(20 mL)中に注いだ。固形分を回収し、そして乾燥して、題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.21 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物を窒素下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの生成物(100 mg, 0.21 mmol)のTFA (5 mL)中の溶液を室温にて2時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(33.3 mg、収率65%)。
4-(6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロ-N-メチルピリジン-2-アミン
(3-クロロ-2-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン(63.2 mg, 0.2 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、N2 下に、tert-ブチル4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート (42.8 mg, 0.2 mmol)及びK2CO3 (55.3 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて1時間撹拌し、次いで、水(20 mL)中に注いだ。固形分を回収し、そして乾燥して、題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.24 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物を窒素下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
MS (ES+) C22H29ClN8O2 要求値: 472、実測値: 473[M+H]+。
上記工程からの生成物(100 mg, 0.21 mmol)のTFA (5 mL)中の溶液を室温にて2時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(15 mg、収率20%)。
4-(6-(4-(1-アミノエチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-アミン
(R)-2-メチル-N-(1-(4-メチルピペリジン-4-イル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(異性体1: 300 mg、粗製)のDMF (5 mL)中の混合物に、(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン (200 mg)及びK2CO3 (300 mg)を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌した。水(20 mL)を添加し、そして混合物をEtOAc (20 mL × 3)で抽出した。合わせた有機相を塩水(20 mL)で洗浄し、そして題記化合物を褐色オイルとして得た(500 mg、粗製)。
(R)-N-(1-(1-(3-(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
上記工程からの生成物(異性体 1: 500 mg、粗製)のEtOH (10 mL)中の溶液に、NH2NH2 (98%, 0.5 mL)を添加した。混合物を80 °Cにて2時間撹拌し、次いで、濃縮して、題記化合物を褐色固形分として提供した(600 mg、粗製)。
上記工程からの生成物(異性体1: 600 mg、粗製)のTFA (2 mL)中の溶液をマイクロ波照射下に120 °Cにて20分間撹拌した。混合物を濃縮し、そしてDMF中に溶解し、分取-HPLCにより精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(異性体 1: 40 mg; 異性体 2: 42 mg)。
1-(3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-(アミノメチル)ピペリジン-4-オール
中間体 108 (84.4 mg, 0.2 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、N2 下に、tert-ブチル(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチルカルバメート (46 mg, 0.2 mmol)及びK2CO3 (55.3 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、次いで、H2O (20 mL)中に注いだ。生成された固形分をろ過により取り出し、そして乾燥して、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.19 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN2 下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの生成物(100 mg, 0.16 mmol)及びTFA (3 mL)の混合物を120 °Cにて20 分間マイクロ波照射下に撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、そしてHPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(36 mg、収率48%)。
7-(3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-7-アザスピロ[3.5]ノナン-1-アミン
中間体 108 (150 mg, 0.35 mmol)、ベンジル7-アザスピロ[3.5]ノナン-1-イルカルバメート (97 mg, 0.35 mmol)、K2CO3 (193 mg, 1.4 mmol)及びDMF (5 mL)の混合物を室温にて1時間撹拌した。反応物をH2O (10 mL)でクエンチした。生成された固形分をろ過により取り出し、そして真空中で乾燥し、題記化合物を明るい固形分として提供した(200 mg、収率87%)。
上記工程からの生成物(200 mg, 0.30 mmol)、N2H4.H2O (1 mL)及びEtOH (5 mL)の混合物を80 °Cにて2時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、題記化合物を提供した(160 mg、収率84%)。
上記工程からの生成物(160 mg, 0.25 mmol)及びTFA (5 mL)の混合物を120 °Cにて20分間マイクロ波照射下に撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、そしてHPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(50 mg、収率52%)。
キラルHPLCは2つの異性体を保持時間12.13及び14.24分間 [カラム:IC (4.6*250mm 5um)、移動相: n-ヘキサン (0.1%DEA): EtOH (0.1%DEA) = 50:50、流速: 1.0 mL/min、温度40 °C]で提供した。
(S)-8-(3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン
中間体 108 (84 mg, 0.2 mmol)、中間体 103 (58 mg, 0.2 mmol)、K2CO3 (55 mg, 0.4 mmol)及びDMF (5 mL)の混合物を室温にて1時間撹拌した。反応物をH2O (10 mL)でクエンチし、そして生成された固形分をろ過により取り出し、そして真空中で乾燥し、題記化合物を明るい固形分として提供した(100 mg、収率74%)。
(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)(3-クロロ-5-((S)-4-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチルアミノ)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピラジン-2-イル)メタノン (100 mg, 0.15 mmol)、N2H4.H2O (0.5 mL)及びEtOH (5 mL)の混合物を80°Cにて2時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、題記化合物を灰色固形分として提供した(80 mg、収率81%)。 MS (ES+) C35H39ClN8O3 要求値: 654、実測値: 655 [M+H]+。
(S)-8-(3-(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-2-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-4-アミン(80 mg, 0.12 mmol)及びTFA (5 mL)の混合物を120°Cにて20分間マイクロ波照射下に撹拌し、真空中で濃縮し、HPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(20 mg、収率42%)。
例117
4-(6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-オール
中間体 109 (63.7 mg, 0.2 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、N2 下に、tert-ブチル4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート (42.8 mg, 0.2 mmol)及びK2CO3 (55.3 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、そしてH2O (20 mL)中に注いだ。生成された固形分をろ過により取り出し、そして粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
MS (ES+) C22H27Cl2N5O4 要求値: 495、実測値: 496 [M+H]+。
tert-ブチル 1-(3-(3-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.23 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN2 下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
MS (ES+) C22H28ClN7O3 要求値: 473、実測値: 474[M+H]+。
4-(6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-オール
上記工程からの生成物(100 mg, 0.21 mmol)のHBr/CH3COOH (45%, 10 mL)中の溶液を40 °Cにて5時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(43.2 mg、収率60%)。
MS (ES+) C16H18ClN7O 要求値: 359、実測値: 360 [M+H]+。 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.66 (s, 1H), 12.23 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.95 (s, 3H), 6.69 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 1.40 (s, 3H)。
1-(3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-4(アミノメチル)ピペリジン-4-オール
中間体 109 (63.7 mg, 0.2 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、N2 下で、tert-ブチル(4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート (45.6 mg, 0.2 mmol)及びK2CO3 (55.3 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物を一晩室温にて撹拌し、次いで、H2O (20 mL)中に注いだ。生成された固形分をろ過により取り出し、そして乾燥して、題記化合物の粗製物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.23 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN2 下に2時間還流した。溶媒を除去し、題記化合物の粗製物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの生成物(100 mg , 0.20 mmol)のHBr/CH3COOH (45%, 10 mL)中の溶液を40 °Cで5時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(42.3 mg、収率56%)。
(4-アミノ-1-(3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール
中間体 108 (84 mg, 0.2 mmol)、ベンジル4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イルカルバメート (52 mg, 0.2 mmol)、K2CO3 (55 mg, 0.4 mmol)及びDMF (5 mL)の混合物を室温にて1時間撹拌した。反応物をH2O (10 mL)でクエンチした。生成された固形分をろ過により取り出し、真空中で乾燥し、題記化合物を明るい固形分として提供した(100 mg、収率77%)。
上記工程からの生成物(100 mg ,0.15 mmol)、N2H4.H2O (0.5 mL)及びEtOH (5 mL)の混合物を80 °Cにて2時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、題記化合物を灰色固形分として提供した(90 mg、収率96%)。
上記工程からの生成物及びTFA (5 mL)の混合物を120 °Cにて20分間マイクロ波照射下に撹拌し、真空中で濃縮し、そしてHPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(30 mg、収率58%)。
4-(6-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-クロロピリジン-2-オール
中間体 109 (63.7 mg, 0.2 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、N2 下に、tert-ブチル(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチルカルバメート (46 mg, 0.2 mmol)及びK2CO3 (55.3 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌し、そしてH2O (20 mL)中に注いだ。生成された固形分をろ過により取り出し、そして乾燥して、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(120 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(120 mg, 0.19 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN2 下に2時間還流した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの生成物(100 mg, 0.21 mmol)のHBr/CH3COOH (45%, 10 mL)中の溶液を40 °Cにて5時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(11 mg、収率15%)。
(4-アミノ-1-(3-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-ピペリジン-4-イル)メタノール
(2-クロロ-6-フルオロフェニル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン (73 mg, 0.24 mmol)のDMF (5 mL)中の溶液に、N2 下に、(4-(4-メトキシベンジルアミノ)ピペリジン-4-イル)メタノールジヒドロクロリド(78 mg, 0.24 mmol) 及びK2CO3 (136 mg, 0.96 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、H2O (20 mL)中に注いだ。混合物をEtOAc (20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、そして濃縮して、題記化合物の粗製物を黄色固形分として提供し(103 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(103 mg, 0.2 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (20 mg, 0.4 mmol)を添加した。得られた混合物をN2 下に3日間還流した。溶媒を除去し、題記化合物の粗製物を黄色固形分として提供し(90 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(90 mg)のTFA (2 mL)中の混合物をマイクロ波下に120 °Cにて30分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を淡黄色固形分として提供した(16 mg、3つの工程で14%)。
3-(2,3-ジクロロフェニル)-6-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン
(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)(2-(4-メトキシベンジルアミノ)-3-メチルピリジン-4-イル)メタノン (180 mg, 0.45 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、(R)-N-((R)-1-(4-メトキシ-フェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン (161 mg, 0.45 mmol)及びK2CO3 (247 mg, 1.8 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(220 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(220 mg, 0.33 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (23 mg, 0.46 mmol)を添加した。得られた混合物をN2 下に2時間還流した。溶媒を除去し、題記化合物の粗製物を黄色固形分として提供し(180 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(180 mg, 0.28 mmol)のTFA (5 mL)中の溶液を120 °Cにてマイクロ波照射しながら、Ar下に20分間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を淡黄色固形分として提供した(80 mg、3つの工程で37%)。
4-(6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-メチルピリジン-2-アミン
(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)(2-(4-メトキシベンジルアミノ)-3-メチルピリジン-4-イル)メタノン (180 mg, 0.45 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、N2 下にてtert-ブチル 4-メチルピペリジン-4-イルカルバメート (96 mg, 0.45 mmol)及びK2CO3 (185 mg, 1.3 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて2時間撹拌し、次いで、水(20 mL)中に注いだ。固形分を回収し、そして乾燥して、題記化合物の粗製物を提供し(220 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(220 mg, 0.38 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (38 mg, 0.76 mmol)を添加した。得られた混合物を窒素下に2時間還流した。溶媒を除去し、題記化合物の粗製物を黄色固形分として提供し(200 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(200 mg, 0.36 mmol)のTFA (5 mL)中の溶液を120 °Cにてマイクロ波照射を行いながら、Ar下に20分間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を淡黄色固形分として提供した(83 mg、3つの工程で41%)。
4-(6-(4-(アミノメチル)-4-メチルピペリジン-1-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-3-イル)-3-メチルピリジン-2-アミン
(3,5-ジクロロ-ピラジン-2-イル)(2-(4-メトキシベンジルアミノ)-3-メチルピリジン-4-イル)メタノン (180 mg, 0.45 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、窒素下にtert-ブチル(4-メチルピペリジン-4-イル)メチルカルバメート (102 mg, 0.45 mmol)及びK2CO3 (185 mg, 1.3 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて2時間撹拌し、次いで、水(20 mL)中に注いだ。固形分を回収し、そして乾燥して、題記化合物の粗製物を提供し(220 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(220 mg, 0.37 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (38 mg, 0.76 mmol)を添加した。得られた混合物を窒素下に2時間還流した。溶媒を除去し、題記化合物の粗製物を黄色固形分として提供し(200 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(200 mg, 0.35 mmol)のTFA (5 mL)中の溶液を120 °Cにてマイクロ波照射を行いながらAr下に20分間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を淡黄色固形分として提供した(85 mg、3つの工程で41%)。
(R)-8-(3-(2-アミノ-5-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
中間体 111 (78 mg, 0.18 mmol)のDMF (5 mL)中の溶液に、N2下で、(R)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン (53 mg, 0.18 mmol)及びK2CO3 (50 mg, 0.36 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて4時間撹拌し、次いで、H2O (20 mL)中に注いだ。混合物をEtOAc (20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4 上で乾燥し、そして濃縮して、題記化合物の粗製物を黄色固形分として提供し(108 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(108 mg, 0.16 mmol)のEtOH (10 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (16 mg, 0.32 mmol)を添加した。得られた混合物をN2 下にて一晩還流した。溶媒を除去し、題記化合物の粗製物を黄色固形分として提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(100 mg)のTFA (2 mL)中の混合物をマイクロ波下に120 °Cにて30分間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を淡黄色固形分として提供した(27.2 mg、3つの工程で30%)。
(2S,4R)-4-アミノ-8-(3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-2-オール
(R)-N-((1R,3S)-3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド (40 mg, 102 μmol)及び(3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン (43.6 mg, 102 umol)のDMF (1 mL)中の溶液に、K2CO3 (44 mg, 309 μmol)を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物を水で希釈し、そしてEtOAc (10 mL × 3)で抽出した。合わせた有機層を塩水(10 mL × 1)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、そして濃縮して、題記化合物(40 mg, 59%収率)を黄色固形分として提供し、それを次の工程にて直接的に使用した。
上記工程からの生成物(40 mg, 60.45 μmol)のEtOH (3 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(302 μmol, 15 μL)を添加した。混合物を4時間還流し、次いで、濃縮して、粗製題記化合物(32 mg, 82%収率)を黄色固形分として提供し、それを次の工程にて直接的に使用した。
上記工程からの生成物(32 mg; 50.06 μmol)のTFA (1 mL)中の溶液を120 °Cにてマイクロ波照射下に20分間加熱し、次いで、濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記化合物(1.6 mg; 6%収率)を黄色固形分として提供した。
(1R)-8-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
6-クロロ-3-ヨード-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン(90 mg, 0.3 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、Cs2CO3 (260 mg, 0.8 mmol)及び4-メトキシベンジルクロリド(75 mg, 0.5 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc (50 mL)で希釈し、そして塩水で洗浄した(50 ml × 3)。有機層を乾燥し(MgSO4)、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 2: 1)により精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(70 mg, 55%)。
上記工程からの生成物(60 mg, 0.15 mmol)のジオキサン/H2O (6/2 mL)中の溶液を、3,5-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(39 mg, 0.18 mmol)、PdCl2dppf (20 mg, 0.03 mmol)及びKOAc (36 mg, 0.36 mmol)で処理した。得られた混合物をN2 下に一晩還流し、次いで、ろ過した。ろ液を減圧下に濃縮し、そして得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル : EtOAc = 1: 1)により精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(25 mg, 45%)。
上記工程からの生成物(25 mg, 0.07 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、(R)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン (20 mg, 0.07 mmol)及びK2CO3 (28 mg, 0.2 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、ろ過した。溶媒を除去し、粗製題記化合物を黄色固形分として提供し(18 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(18 mg, 0.03 mmol)及びTFA (2 mL)の混合物を120 °Cにてマイクロ波照射下にAr下に20分間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより酸性条件下に精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(7 mg、2つの工程で28%)。
4-アミノ-1-(3-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
To a solution of (3-クロロ-2-(4-メトキシベンジルアミノ)ピリジン-4-イル)(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)メタノン (30 mg, 0.07 mmol)のDMF (1.5 mL)中の溶液に、窒素下に、4-アミノピペリジン-4-カルボキサミドジヒドロクロリド(15 mg, 0.07 mmol)及びK2CO3 (48 mg, 0.35 mmol)を添加した。得られた混合物を室温にて12時間撹拌し、次いで、水(20 mL)中に注いだ。次いで、混合物をEtOAc (30 mL × 2)で抽出した。合わせた有機層を塩水(20 mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、そして濃縮し、そして粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM : MeOH = 10 : 1)により精製し、題記化合物を黄色固形分として提供した(13 mg)。
上記工程からの粗製生成物(12 mg, 0.022 mmol)のEtOH (1.7 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (98%, 2.4 mg, 0.044 mmol)を添加した。得られた混合物を、N2 下に2時間還流した。溶媒を除去し、題記化合物の粗製物を黄色固形分として提供し(7 mg、収率63%)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの生成物(6 mg, 0.012 mmol)のTFA (1.5 mL)中の混合物を120 °Cにて30分間マイクロ波照射下に撹拌し、次いで、真空中で濃縮し、そしてHPLCにより精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(2 mg、収率43%)。
(R)-8-(3-(2-アミノ-5-メチルピリジン-4-イル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピラジン-6-イル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン
(3,5-ジクロロピラジン-2-イル)(2-(4-メトキシベンジルアミノ)-5-メチルピリジン-4-イル)メタノン (20 mg, 0.05 mmol)のDMF (2 mL)中の溶液に、(R)-N-((R)-1-(4-メトキシフェニル)エチル)-8-アザスピロ[4.5]デカン-1-アミン (19 mg, 0.05 mmol)及びK2CO3 (30 mg, 0.2 mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温にて2時間撹拌した。溶媒を除去し、題記化合物の粗製物を褐色オイルとして提供し(100 mg)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
上記工程からの粗製生成物(100 mg )のEtOH (5 mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物 (0.5 ml)を添加した。得られた混合物をN2 下に2時間還流した。溶媒を除去し、題記化合物を褐色オイルとして提供し(100 mg、粗製)、それを更なる精製なしに直接的に使用した。
粗製生成物(100 mg)及びTFA (2 mL)の混合物を120 °Cにてマイクロ波照射を行いながらAr照射照射下に20分間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残留物を分取-HPLCにより精製し、題記化合物を白色固形分として提供した(1 mg)。
PTPN11阻害剤として本明細書に開示される実施例における化合物の活性を以下のアッセイにおいて説明する。本明細書に列挙されている、まだ製造及び/又は試験されていない他の化合物も、これらのアッセイにおいて同様に活性を有することが期待される。
組み換え全長野生型及びE76K変異型ヒトPTPN11タンパク質をクローニングし、発現させ(大腸菌系)、Ni親和性の二段階精製とそれに続くS75サイズ排除クロマトグラフィーによって単離した。
KYSE-520細胞(10k細胞/ウェル)を、20μLの培地(RPMI-1640、フェノールレッドを含まず、10%FBSを含む)中、37℃で一晩、5%CO2で384ウェルプレート中にて増殖させた。DMSO(対照)又は漸増濃度の化合物を培地で希釈し、384ウェルプレートに添加し(5μL/ウェル、1%の最終DMSO濃度)、次いで細胞を化合物と共に2時間インキュベートした。製造業者の推奨に従って、ホスホERK1/2αスクリーンSureFire(PerkinElmer, TGRESB10K)を用いてホスホERKレベルを測定した。用量反応曲線は、IC 50回帰曲線フィッティング(GeneData Screener)を用いて分析した。曲線を、阻害剤を含まない高対照(DMSOのみ)及び低対照(1μMセルメチニブ)に対して正規化した。
KYSE-520細胞(10k細胞/ウェル)を20μLの培地(RPMI-1640、フェノールレッドを含まず、10%FBSを含む)中の384ウェルプレートに蒔き、37℃、5%CO2で16時間インキュベートする。DMSO(対照)又は漸増濃度の化合物を培地で希釈し、384ウェルプレートに添加し(10μL/ウェル、0.5~1%の最終DMSO濃度)、次いで細胞を化合物と共に2時間インキュベートする。製造業者の推奨に従って、TR-FRETベースのホスホ-ERK1/2HTRFキット(CisBio、64ERKPEH)を用いてホスホ-ERKレベルを測定し、Synergy Neoプレートリーダーを用いて蛍光シグナルを665nm及び620nmで測定した。用量反応曲線は、IC50回帰曲線フィッティング(GeneData Screener)を用いて分析した。曲線を、阻害剤を含まない高対照及び1μMのセルメチニブを含む低対照に対して正規化した。本発明のいくつかの化合物はIC50<1μMを示した。
KYSE-520細胞(2000細胞/ウェル)を、DMSO(対照;最終濃度1%)又は漸増化合物濃度の存在下で、2mLの培地(RPMI-1640、10%FBSを含む)を含む6ウェルプレートに蒔く。加湿した5%CO2インキュベーター中で37℃にて14日間培養した後に、コロニーを固定し、0.1%クリスタルバイオレット及び15%エタノール溶液で染色する。プレートをイメージングし、コロニー面積を定量し、ImageJ, Colony Area pluginを用いてDMSOに正規化する(Guzman, Camilo, PloS one 2014)。本明細書に開示される化合物は、前述のアッセイにおいて細胞増殖及び/又はコロニー形成を阻害する活性を有することが期待される。
異種移植片をBT474ヒト乳癌細胞系で開始し、CB-17/SCIDマウス(Charles River)における連続皮下移植によって維持した。腫瘍移植の日に、各試験マウスは右脇腹の皮下に移植された1mm3のBT474フラグメントを受容し、平均サイズが100~150mm3の標的範囲に近づく際に腫瘍増殖をモニターした。移植後約3週間で、動物を無作為化し、腫瘍体積及びマウス体重に基づいてグループ分けした。その後、動物に実施例1を1日1回100mg/kgで5日間のオン/2日間のオフのスケジュールで4週間投与した。投与の初日を試験日1とした。腫瘍をノギスを用いて二次元で測定し、そして体積を式:腫瘍体積(mm3)=w2×1/2を用いて計算した。
Claims (42)
- 構造式I
aは0及び1から選ばれ、
bは0及び1から選ばれ、
R1 はハロ、C6-10アリール、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子又は基を含む5~9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1~5個のR12 基によって置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アミノアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13及びS(O)2R13から独立して選ばれ、
R2、R3、R10及びR11 は水素、C1-4アルキル及びC3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、
R4、R5、R8及びR9 は水素、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3-8シクロアルキル、ハロ及びC1-4アルキルアミノから独立して選ばれ、
R6 はアミノ、C1-4アミノアルキル及びC1-4アルキルアミノから選ばれ、
R7 は水素、シアノ、アミド、ハロ及びヒドロキシから選ばれ、又は、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR17 基により置換されていてよく、
又は、R6 及びR7 はそれらの両方が結合している炭素原子とともに、3-~7-員のシクロアルキル環を形成し、場合により1個のR17 基により置換されていてよく、そして場合により1個以上のR18 基により置換されていてよく、
R 2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10 及びR11 から選ばれるいずれか2つの基は5-~6-員環を形成することができ、場合により、N、O又はSヘテロ原子を含んでよく、
R2、R4、R6、R8 及びR10 から選ばれるいずれか2つの基は直接結合又は1もしくは2個の原子炭素橋掛けを形成することができ、
R13、R15及びR16 は水素、C1-4アルキル及びC3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよく、
R17 及びR18はそれぞれ独立に、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選ばれる)
の化合物、又は、その塩又は互変異性体。 - R1 はC6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子又は基を含む5-~9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1の前記アリール又はヘテロアリールは、場合により1~5個のR12 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アミノアルキル、C3-8シクロアルキル、C3-8シクロアルケニル、NR15C(O)R13、NR15C(O)OR13、NR13C(O)NR15R16、NR15S(O)R13、NR15S(O)2R13、C(O)NR15R16、S(O)NR15R16、S(O)2NR15R16、C(O)R13、C(O)OR13、SR13、S(O)R13及びS(O)2R13から独立して選ばれ、そして
R13、R15及びR16 は水素、C1-4アルキル及びC3-8シクロアルキルから独立して選ばれ、前記アルキル又はシクロアルキルは、場合により、ヒドロキシ、シアノ及びハロから選ばれる1個以上の置換基により置換されていてよい、請求項1記載の化合物。 - R1 はC6-10アリール及び、N, C(O), O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子又は基を含む5-~9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1~5個のR12 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル及びC1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、そして
R17 はアミノ、ハロ及びヒドロキシから選ばれる、請求項2記載の化合物。 - R1 は C6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子又は基を含む5-~9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1~5個のR12 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル及びC1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、
R6 はアミノ、C1-4アミノアルキル及びC1-4アルキルアミノから選ばれ、そして
R7 は水素、シアノ、アミド、ハロ及びヒドロキシから選ばれ、又は、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR17 基により置換されていてよい、請求項2記載の化合物。 - R1 はC6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子又は基を含む5-~9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1~5個のR12 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル及びC1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、そして
R4、R5、R8及びR9 は水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、C3-8シクロアルキル及びC1-4アルキルアミノから独立して選ばれる、請求項1記載の化合物。 - R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10 及びR11 は水素である、請求項5記載の化合物。
- R1 はC6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子又は基を含む5-~9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1~5個のR12 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル及びC1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、そして
R17 はアミノ、ハロ及びヒドロキシから選ばれる、請求項6記載の化合物。 - R1 はC6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子又は基を含む5-~9-員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1~5個のR12 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル及びC1-4アミノアルキルから独立して選ばれ、
R6 はアミノ、C1-4アミノアルキル及びC1-4アルキルアミノから選ばれ、そして
R7 は水素、シアノ、アミド、ハロ及びヒドロキシから選ばれ、又は、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び、5-もしくは6-員ヘテロアリールから独立して選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR17 基により置換されていてよい、請求項6記載の化合物。 - R6 はC1-4アミノアルキルであり、そして
R7 はヒドロキシから選ばれ、又は、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR17 基により置換されていてよい、請求項1記載の化合物。 - R6 はアミノメチルであり、そして
R7 はヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれる、請求項1記載の化合物。 - R6 はアミノであり、そして
R7 はアミド、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び5-もしくは6-員ヘテロアリールから選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR17 基により置換されていてよい、請求項1記載の化合物。 - R6 はアミノであり、そして
R7 はC1-4ヒドロキシアルキルである、請求項1記載の化合物。 - R1 はC6-10アリール及び、N、C(O)、O及びSから独立して選ばれる1~4個のヘテロ原子又は基を含む5~9員ヘテロアリール基から選ばれ、
R1の前記アリール又はヘテロアリールは場合により1~5個のR12 基により置換されていてよく、該基はハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、C1-4ジアルキルアミノ、シアノ、C1-4アルキルから独立して選ばれる、請求項1記載の化合物。 - 各R12 はハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから独立して選ばれる、請求項15記載の化合物。
- R1 はピリジル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラゾリル及びピリダジニルから選ばれる、請求項1記載の化合物。
- R1 はフェニルである、請求項1記載の化合物。
- R6 はアミノ、C1-4アミノアルキル及びC1-4アルキルアミノから選ばれ、
R7 は水素、シアノ、アミド、ハロ及びヒドロキシから選ばれ、又は、C1-4アルキル及びC1-4ヒドロキシアルキルから選ばれ、そのいずれも場合により1個以上のR17 基により置換されていてよく、そして
各R17 はアミノ、ハロ及びヒドロキシから独立して選ばれる、請求項19記載の化合物。 - 請求項1又は26記載の化合物を含む医薬組成物。
- 1つ以上のPTPN11 変異により引き起こされる疾患の治療のための請求項27記載の医薬組成物。
- 前記疾患はヌーナン症候群又はレオパード症候群から選ばれる、請求項28記載の医薬組成物。
- 癌の治療のための請求項27記載の医薬組成物。
- 前記癌は白血病、黒色腫、乳癌及び結腸癌から選ばれる、請求項30記載の医薬組成物。
- 請求項1又は26記載の化合物を含む、PTPN11の阻害により改善される疾患又は状態の予防又は治療のための医薬組成物。
- 医薬上許容されうるキャリアとともに請求項1又は26記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 請求項1記載の化合物を含む、PTPN11を阻害するための医薬組成物であって、PTPN11と接触される、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1又は26記載の化合物を含む、PTPN11-媒介性疾患の治療のための医薬組成物であって、それを必要とする患者に投与される、医薬組成物。
- 前記疾患は癌である、請求項35記載の医薬組成物。
- 前記癌は乳癌、結腸癌、白血病及び黒色腫から選ばれる、請求項36記載の医薬組成物。
- 前記疾患はヌーナン症候群又はレオパード症候群から選ばれる、請求項35記載の医薬組成物。
- a.治療有効量の請求項1又は26記載の化合物、及び、
b.別の治療剤、
を含む、PTPN11-媒介性疾患の治療のための医薬組成物。 - 前記疾患は癌である、請求項39記載の医薬組成物。
- 前記癌は乳癌、結腸癌、白血病及び黒色腫から選ばれる、請求項40記載の医薬組成物。
- 前記疾患はヌーナン症候群又はレオパード症候群から選ばれる、請求項39記載の医薬組成物。
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