JP2007523936A - ヘテロアリール縮合ピラゾロ誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）〔式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｋ、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３は本明細書及び請求項で定義されたとおりである〕で示される化合物及び同化合物を含む組成物。本発明はまた式（Ｉ）の化合物の製造方法、ｐ３８が仲介する障害の処置における同化合物の使用方法も提供する。

Description

本発明は、アザインダゾール、それらの誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬製剤、およびそれらの使用方法に関する。

マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰ）は、それらの基質を二重リン酸化により活性化するプロリン指向セリン／トレオニンキナーゼの一群である。キナーゼは、栄養および浸透圧ストレス、ＵＶ光、成長因子、エンドトキシンおよび炎症性サイトカインを包含する様々な信号により活性化される。MAPキナーゼの一群は、様々なアイソフォーム（例えばｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γおよびｐ３８δ）を包含するｐ３８キナーゼ群である。ｐ３８キナーゼは、他のキナーゼと同様にリン酸化および転写因子活性化の原因となり、物理的および化学的ストレス、炎症促進性サイトカインおよび細菌性リポ多糖により活性化される。

より重要なことに、ｐ３８リン酸化の生成物が、ＴＮＦおよびＩＬ−１を包含する炎症性サイトカイン、ならびにシクロオキシゲナーゼ−２の産生を仲介することが示されている。これらのサイトカインのそれぞれは、数多くの病状および病態に関係している。例えば、ＴＮＦ−αは、主として活性化された単球およびマクロファージにより産生されるサイトカインである。その過剰なまたは制御されない産生は、関節リウマチの病理学において原因的な役割を果たしている。より最近では、ＴＮＦ産生の抑制は、炎症、炎症性腸疾患、多発性硬化症および喘息の処置に広い用途があることが示されている。

ＴＮＦは、ウイルス感染、例えば、ＨIV、インフルエンザウイルス、ならびに単純ヘルペスウイルスタイプ−１（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルスタイプ−２（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）を含むヘルペスウイルス、仮性狂犬病および鼻気管炎（rhinotracheitis）等にも関連している。

同様に、ＩＬ−１は、活性化された単球およびマクロファージにより産生され、関節リウマチ、発熱および骨吸収の低下を包む多くの病理生理学的応答で役割を果たしている。

さらに、ｐ３８を含むことは、脳卒中、アルツハイマー病、変形性関節症、肺損傷、敗血症性ショック、血管新生、皮膚炎、乾癬およびアトピー性皮膚炎に関与している。J. Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10(1)。

ｐ３８キナーゼを阻害することによりこれらのサイトカインを抑制することは、これらの病状の多くを制御し、軽減し、緩和するのに有益である。

一つの実施態様において、本発明は、式Ｉ：

（式中、
Ｒ¹は、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；
Ｒ²は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり；
Ｒ³は、水素またはアルキルであり；
Ｘ、ＹおよびＺの１つまたは２つはＮであり、その他はＣＲ⁴であり；
Ｒ⁴は、各々独立の出現において、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシシクロアルキルまたは−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ⁵であり、ここで、Ｒ⁵は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ａは、Ｏ、ＣＨ₂、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ（ＯＲ⁶）またはＮＲ⁷であり、あるいはＡおよびＲ⁷は、一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、ここでｎは０、１または２であり；Ｒ⁶およびＲ⁷は、水素またはアルキルであり；
ｋは、０または１であり；
Ｂは、Ｏ、ＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）_j、ＣＨ（ＯＲ⁹）、またはＣ（＝Ｏ）であり、ここで、ｊは０、１または２であり；Ｒ⁸は、水素、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹⁰、または−ＳＯ₂Ｒ¹¹であり、ここで、Ｒ¹⁰は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｒ¹¹は、アルキルであり；Ｒ⁹は、水素またはアルキルであり；
但し、ＡがＮＲ⁶であるとき、Ｒ¹は５−メタンスルホニル−２−メトキシフェニルではない）
の化合物、またはこれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。

他の実施態様において、本発明は、式Ｉ：

（式中、
Ｒ¹は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；
Ｒ²は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、シクロアルキル、分枝状アルキル、ヨードまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ³は、水素またはアルキルであり；
Ｘ、ＹおよびＺの１つまたは２つはＮであり、その他はＣＲ⁴であり；ここで、Ｒ⁴は、各々独立の出現において、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシシクロアルキルまたは−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ⁵であり；ここで、Ｒ⁵は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
Ａは、Ｏ、ＣＨ₂、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ₂（ＯＲ⁶）またはＮＲ⁷、ＣＨ₂,ＮＲ⁷であり、ここでｎは０、１または２であり；Ｒ⁶およびＲ⁷は、水素またはアルキルであり；あるいは
Ｒ¹およびＲ⁷は、一緒になって、ヘテロシクリルを形成し、
ｋは、０または１であり；
Ｂは、Ｏ、ＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）_j、ＣＨ（ＯＲ⁹）、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ（＝Ｏ）であり、ここで、ｊは０、１または２であり；Ｒ⁸は、水素、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹⁰、または−ＳＯ₂Ｒ¹¹であり、ここで、Ｒ¹⁰は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｒ¹¹は、アルキルであり；Ｒ⁹は、水素またはアルキルであり；
但し、ＡがＮＲ⁶であるとき、Ｒ¹は５−メタンスルホニル−２−メトキシフェニルではない）
の化合物、または薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。

本発明の他の態様は、１以上の式Ｉの化合物およびそれ用の薬学的に許容され得る担体、希釈剤および／または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

本発明の化合物は、プロテインキナーゼの阻害剤であり、インビトロでｐ３８に対して有効な活性を示す。それらは、シクリン（cyclin）依存性キナーゼおよびチロシンキナーゼに対比して、ｐ３８キナーゼに選択的である。したがって、本発明の化合物は、炎症促進性サイトカイン、例えばＴＮＦおよびＩＬ−１により仲介される病気の処置に使用することができる。したがって、本発明のもう一つの態様は、ｐ３８が仲介する疾患または状態の処置方法であって、治療上有効量の一つ以上の式Ｉの化合物を、患者に投与する方法を提供する。

この開示に記載の全ての刊行物は、それらの全体が参照として本明細書に組み入れられる。

特記されない限り、明細書と特許請求の範囲を含むこの出願において使用される以下の用語は、以下の定義を有する。なお、明細書と添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「一つの」、「ある」、「その」は、文脈が他のように明示していない限り、複数の対象物を包含するものである。

「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状の飽和１価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分枝状の飽和１価炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル等を意味する。

「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状の飽和２価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分枝状の飽和２価炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。

「アルコキシ」は、式−ＯＲの基を意味し、ここでＲは、本明細書中で定義されたとおりのアルキル基である。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げられるが、これらに限定するものではない。

「アルコキシアルキル」は、式Ｒ^a−Ｏ−Ｒ^b−の基を意味し、ここでＲ^aは、アルキルであり、Ｒ^bは、本明細書中で定義されたとおりのアルキレンである。例示的なアルコキシアルキルとしては、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、および１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが挙げられる。

「アルキルアミノは、式−ＮＲ−Ｒ’の基を意味し、ここでＲは、水素またはアルキルであり、Ｒ’は、本明細書中で定義されたとおりのアルキルである。

「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’の基を意味し、ここでＲは、水素またはアルキルであり、Ｒ’は、本明細書中で定義されたとおりのアルキルである。

「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲの基を意味し、ここでＲは、本明細書中で定義されたとおりのアルキルである。

「アルキルスルホニルアルキル」は、式Ｒ^a−ＳＯ₂−Ｒ^b−の基を意味し、ここでＲ^aは、アルキルであり、Ｒ^bは、本明細書中で定義されたとおりのアルキレンである。例示的なアルキルスルホニルアルキルとしては、例として、３−メタンスルホニルプロピル、２−メタンスルホニルエチル、２−メタンスルホニルプロピル等が挙げられる。

「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’を意味し、ここでＲ’は、アミノであり、Ｒは、本明細書中で定義されたとおりのアルキレンである。「アミノアルキル」としては、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピル等が挙げられる。「アミノアルキル」のアミノ基は、アルキルで１回または２回置換されていてもよく、それぞれ、「アルキルアミノアルキル」および「ジアルキルアミノアルキル」を与える。「アルキルアミノアルキル」としては、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等が挙げられる。「ジアルキルアミノアルキル」としては、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル等が挙げられる。
「アミノアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’の基を意味し、ここでＲ’は、アミノであり、Ｒは、本明細書中で定義されたとおりのアルキレンである。

「アリール」は、場合により１個以上の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基で置換された、１価の単環式または二環式芳香族炭化水素基を意味し、その置換基の各々は、好ましくはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノおよびジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アシル、ヘテロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアラルキル、ならびに場合により置換されているヘテロアラルキルよりなる群から選択される。特に好ましいアリール置換基は、ハロゲン化物である。より詳しくは、用語アリールは、その各々が置換されているかまたは置換されていない、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等を包含するが、これらに限定されるものではない。

「アラルキル」は、基−ＲＲ’を意味し、ここでＲ’は場合により置換されているアリールであり、Ｒは本明細書中で定義されたとおりのアルキレンである。

「アラルキルオキシ」は、基−ＯＲＲ’を意味し、ここでＲ’は場合により置換されているアリールであり、Ｒは本明細書中で定義されたとおりのアルキレンである。

「置換アラルキル」または「場合により置換されているアラルキル」は、それぞれ、アリール部分が置換されたかまたは場合により置換されているアラルキルを意味する。

「シクロアルキル」は、３〜７個の環炭素の飽和１価環式炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル等を意味する。シクロアルキルは、場合により、１以上の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキル置換基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、ヘテロアルキル、アシル、アリール、およびヘテロアリールよりなる群から選択される。

「シクロアルキルアルキル」は、式Ｒ^c−Ｒ^d−の基を意味し、ここでＲ^cは、シクロアルキルであり、Ｒ^dは、本明細書中で定義されたとおりのアルキレンである。

「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、本明細書中で互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。好ましいハロゲン化物は、フルオロおよびクロロであり、特に好ましいハロゲン化物は、フルオロである。

「ハロアルキル」は、１個以上の、同一または異なるハロ原子で置換されたアルキル、例えば−ＣＨ₂Ｃｌ、−ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＦ₃、−ＣＨ₂ＣＣｌ₃等を意味する。

「ヘテロアルキル」は、１個以上の、好ましくは１、２または３個の水素原子が、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ（ここで、Ｒ^ｂおよびＲ^ｃが双方とも独立に、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである場合には、ｎは、０または１であり、そうでない場合には、ｎは０である）および−Ｓ（Ｏ）_nＲ^ｄ（ここで、ｎは０〜２の整数である）よりなる群から独立して選択された置換基に置き換えられている、本明細書中で定義されたとおりのアルキル基を意味し、その際、ヘテロアルキル基の結合点は炭素原子を通してであるが、ここで、Ｒ^ａは、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキルアルキルであり；Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは、互いに独立に、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノもしくはジアルキルアミノスルホニル、アミノアルキル、モノもしくはジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルスルホニル、またはアルコキシアルキルスルホニルであり；ｎが０である場合、Ｒ^ｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはアリールであり、ｎが１または２である場合、Ｒ^ｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、または場合により置換されているフェニルである。代表例としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等が挙げられるが、これらに限定するものではない。したがって、ヒドロキシアルキルおよびアルコキシアルキルは、ヘテロアルキルの下位集合である。

「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳ（好ましくは、ＮまたはＯ）から選択された１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の環原子の１価の単環式または二環式基を意味し、ヘテロアリール基の結合点は、芳香環上である。ヘテロアリール環は、場合により、１個以上の置換基、好ましくは１、２または３個の置換基で独立に置換されており、その置換基の各々は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ、およびシアノから互いに独立に選択される。より詳しくは、用語ヘテロアリールとしては、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリルまたはベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、およびこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

「ヘテロアリールアルキル」は、式Ａｒ^z−Ｒ^y−の基を意味し、ここでＡｒ^zは、ヘテロアリールであり、Ｒ^yは、本明細書中で定義されたとおりのアルキレンである。

「ヘテロシクリル」は、１または２個の環原子が、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）、好ましくはＮまたはＯから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、飽和または不飽和非芳香族環式基を意味し、ここで、１または２個のＣ原子は、場合によりカルボニル基に置き換えれていてもよい。ヘテロシクリル環は、場合により独立して、１以上の、好ましくは１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、その置換基の各々は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノおよびジアルキルアミノ、アラルキル、−（Ｘ）_n−Ｃ（Ｏ）Ｒ^e［ここで、ＸはＯまたはＮＲ^fであり、ｎは０または１であり、Ｒ^eは水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ（ｎが０のとき）、アルコキシ、アミノ、モノおよびジアルキルアミノ、または場合により置換されているフェニルであり、Ｒ^fはＨまたはアルキルである］、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^g（ここで、Ｒ^gはアルキル、−ＯＲ^hまたはＮＲⁱＲ^jであり、Ｒ^hは水素、アルキルまたはハロアルキルであり、ＲⁱおよびＲ^jは独立して、水素またはアルキルである）、および−Ｓ（Ｏ）_nＲ^k（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、ｎが０のとき、Ｒ^kは水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２のとき、Ｒ^kはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）から独立に選択される。ヘテロシクリル置換基の特に好ましい群は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノおよびジアルキルアミノ、アラルキル、ならびにＳ（Ｏ）_nＲ^kを包含する。特に、用語ヘテロシクリルとしては、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１、１−ジオキシド、４−（１，１−ジオキソテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル）、ピロリニル、イミダゾリニル、Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、およびそれらの誘導体が挙げられるが、それらに限定されず、それらの各々は、場合により置換されている。

「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’の基を意味し、ここでＲはアルキレンであり、Ｒ’は本明細書中で定義されたとおりのヘテロシクリルである。

「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲの基を意味し、ここでＲは本明細書中で定義されたとおりのヘテロシクリルである。

「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’の基を意味し、ここでＲはアルキレンであり、Ｒ’は本明細書中で定義されたとおりのヘテロシクリルである。

「ヒドロキシアルキル」は、ヘテロアルキルの下位概念を意味し、特に、１以上の、好ましくは１、２または３個のヒドロキシ基で置換された、本明細書中で定義されたとおりのアルキル基を意味するが、但し、同一の炭素原子は１より多いヒドロキシ基を持たない。代表例として、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲの基を意味し、ここでＲは本明細書中で定義されたとおりのヒドロキシアルキルである。

「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’の基を意味し、ここでＲは水素またはアルキルであり、Ｒ’は本明細書中で定義されたとおりのヒドロキシアルキルである。

「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”の基を意味し、ここで、Ｒはアルキレンであり、Ｒ’は水素またはアルキルであり、Ｒ”は本明細書中で定義されたとおりのヒドロキシアルキルである。

「ヒドロキシシクロアルキル」は、本明細書中で定義されたとおりのシクロアルキル基の下位概念を意味し、特に、シクロアルキル基中の１以上の、好ましくは１、２または３個の水素がヒドロキシ置換基に置き換えられた、本明細書中で定義されたとおりのシクロアルキル基を意味する。代表例として、２−、３−、または４−ヒドロキシシクロヘキシル等が挙げられる。

「ピリジルアルキルオキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’の基を意味し、ここでＲは本明細書中で定義されたとおりのアルキレンであり、Ｒ’はピリジルである。

「脱離基」とは、合成有機化学において通常それに伴う意味を有し、すなわち求核剤で置き換えることができる原子または基を意味し、ハロ（例えばクロロ、ブロモおよびヨード）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えばアセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ等が挙げられる。

「場合により置換されているフェニル」とは、場合により、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、およびアシルよりなる群から選択される、１以上の置換基、好ましくは１または２個の置換基で独立して置換されているフェニル環を意味する。

「薬学的に許容され得る添加剤」とは、医薬組成物の製造において有用であって、一般的に安全であり、無毒性であり、生物学的にも、他の観点からも好ましくないものではない賦形剤を意味し、獣医用ならびにヒト医薬用途に許容され得る賦形剤を包含する。本明細書および特許請求の範囲で使用する「薬学的に許容され得る添加剤」は、このような賦形剤の１種以上を包含する。

ある化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩としては、（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等で形成される酸付加塩；または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリルスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等で形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられるか；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等と配位する場合に形成される塩が挙げられる。

「プロ−ドラッグ」および「プロドラッグ」は、本明細書中で互換的に使用され、このようなプロドラッグを哺乳動物被験対象に投与した時に、式Ｉで示される活性な親薬物をインビボで放出するすべての化合物を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物中に存在する１個以上の官能基を修飾し、その修飾部がインビボで開裂し、親化合物が放出されるように製造される。プロドラッグは、式Ｉの化合物中のヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシまたはカルボニル基が、インビボで開裂して遊離のヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基をそれぞれ再生することができるいずれかの基に結合している式Ｉの化合物を包含する。プロドラッグの例は、式Ｉの化合物中の、ヒドロキシ官能基のエステル（例えばアセテート、ジアルキルアミノアセテート、ホルメート、ホスフェート、スルフェート、およびベンゾエート誘導体）およびカルバメート（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、カルボキシ官能基のエステル（例えば、エチルエステル、モルホリノエタノールエステル）、アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基およびエナミノン、ケトンおよびアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステル等を包含するが、これらに限定されるものではない。Bundegaard, H. "Design of Produrug" p1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)参照。

「保護基」は、分子中の反応性基に付加した時に、その反応性をマスク、抑制または阻止する原子団を意味する。保護基の例は、Green and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, （Wiley, 2^nd ed. 1991）およびHarrison and Harrisonら、Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 （John Wiley and Sons, 1971-1996）に記載されている。代表的なアミノ保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチルおよび置換されたトリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）等がある。代表的なヒドロキシ保護基としては、ヒドロキシ基をアシル化またはアルキル化する保護基、例えばベンジル、およびトリチルエーテルならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルおよびアリルエーテルが挙げられる。

疾患を「処置すること」または「処置」は、（１）疾患を予防すること、すなわち疾患にさらされる可能性があるか、または病気になりやすいが、まだ疾患を経験していないか、または疾患の症状を示していない哺乳動物において、疾患の臨床的症状を引き起こさないこと、（２）疾患を抑制すること、すなわち疾患またはその臨床的症状の進行を止めるか、または遅らせること、または（３）疾患を緩和すること、すなわち疾患またはその臨床的症状を後退させることを包含する。

「治療上有効量」とは、疾患を処置するために哺乳動物に投与した時に、その疾患を処置するのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、ならびに処置される哺乳動物の年齢、体重等により異なる。

本明細書中で使用される、用語「上で定義されたとおりのもの」および「本明細書中で定義されたとおりのもの」は、本明細書中で互換的に使用され、ある変数を参照する場合、その変数の広い定義および、もしあるならば、好ましい、より好ましい、および最も好ましい定義が参照して組み入れられる。

「モジュレーター」は、対象物と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書中で定義されたとおりのアゴニスト、アンタゴニスト等を包含するが、これらに限定されるものではない。

「場合による」または「場合により」は、その後に続いて記載される出来事または状況が起こり得るが、起こる必要はないこと、およびその記載が、その出来事または状況が起こる場合と、起こらない場合とを包むことを意味する。

「疾患状態」は、すべての疾患、状態、症状、または徴候を意味する。

「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、それに関連して説明されている反応条件下で不活性である溶媒を意味し、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を包含する。異なることを指示しない限り、本発明の反応で使用する溶媒は、不活性溶媒である。

「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含む溶媒付加形態を意味する。ある種の化合物は、結晶性固体状態において一定モル比の溶媒分子をトラップし、それによって溶媒和物を形成する傾向を有する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と物質の一つとの組合せにより形成され、そこでは、水がＨ₂Ｏとしてのその分子状態を維持しており、そのような組合せは一種以上の水和物を形成することができる。

「被験対象」は、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；非ヒト霊長目、例えばチンパンジーおよび他の類人猿およびサル種；家畜動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ；ペット、例えばウサギ、イヌおよびネコ；実験動物、例えばラット、マウスおよびモルモット等の齧歯類などを含む哺乳綱区分のすべてのメンバーを意味するが、これらに限定されるものではない。非哺乳動物の例は、鳥類などを含むが、これらに限定されるものではない。用語「被験対象」は、特定の年齢または性を指定しない。

用語「上で定義されたとおりのもの」および「本明細書中で定義されたとおりのもの」は、ある変数を引用する場合、その変数の広い定義、およびもしあるならば、好ましい、より好ましいおよび最も好ましい定義が参照して組み入れられる。

化学反応に関しての用語「処理する」、「接触する」および「反応する」は、適切な条件下に２以上の反応剤を添加または混合して、指示されたおよび／または所望の生成物を製造することを意味する。指示されたおよび／または所望の生成物を製造する反応は、必ずしも、最初に添加した２種の反応剤の組合せから直接得られるものではなく、すなわち、最終的には指示されたおよび／または所望の生成物の生成をもたらす、混合物中で製造される１以上の中間体が存在していてもよい。

一般的に、本願で使用する命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法の生成のためのBeilestein Instituteコンピュータ化方式ＡＵＴＯＮＯＭ（商標）v.4.0に基づく。本明細書中に記載される対象化合物の環系の番号付けを以下の式で示す。

本明細書中に示す化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を用いて作成した。本明細書中の構造における炭素、酸素および窒素原子上の全ての空いている結合価（open valency）は、水素原子の存在を意味する。

式Ｉの多くの実施態様において、ｋは０である。式Ｉのある実施態様において、Ｒ³は水素である。

本発明の多くの実施態様において、対象化合物は、式II：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ¹およびＲ²は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものである。

式Ｉまたは式IIのある実施態様において、Ａは、Ｏ、ＣＨ₂、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ₂（ＯＲ⁶）またはＮＲ⁷、あるいはＣＨ₂,ＮＲ⁷であり得る。好ましくは、ＡはＯである。

式Ｉまたは式IIのある実施態様において、ＸおよびＹは窒素であり、ＺはＣＲ⁴である。

式Ｉまたは式IIの他の実施態様において、ＸおよびＺは窒素であり、ＹはＣＲ⁴である。

式Ｉまたは式IIのさらに他の実施態様において、Ｘは窒素であり、ＹおよびＺはＣＲ⁴である。

式Ｉまたは式IIのさらにまた他の実施態様において、Ｙは窒素であり、ＸおよびＺはＣＲ⁴である。

式Ｉまたは式IIのある実施態様において、ＹおよびＺは窒素であり、ＸはＣＲ⁴である。

式Ｉまたは式IIの多くのそのような実施態様において、Ｒ⁴は好ましくは水素である。

ある実施態様において、本発明の化合物は、式III：

（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものである。

他の実施態様において、対象化合物は、式IV：

（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものであり得る。

さらに他の実施態様において、化合物は、式Ｖ：

（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものであり得る。

さらにまた他の実施態様において、化合物は、式VI：

（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものであり得る。

さらなる実施態様において、化合物は、式VII：

（式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものであり得る。

式Ｉ〜式VIIの実施態様のいずれにおいても、Ａは、Ｏ、ＣＨ₂、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ₂（ＯＲ⁶）またはＮＲ⁷、あるいはＣＨ₂,ＮＲ⁷であり得る。好ましくは、ＡはＯである。

式Ｉ〜式VIIの実施態様のいずれにおいても、Ｒ¹は、好ましくは場合により置換されているフェニルである。

式Ｉ〜式VIIの実施態様のいずれにおいても、Ｒ¹は、２−ハロフェニルまたは２，４−ジハロフェニルであり得る。

式Ｉ〜式VIIの実施態様のいずれにおいても、Ｒ¹は、２，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、フェニル、２−クロロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジクロロフェニル、または１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり得る。

式Ｉ〜式VIIの実施態様のいずれにおいても、Ｒ²は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているチエニル、または場合により置換されているピリジルであり得る。好ましくは、Ｒ²は、場合により置換されているフェニルである。

式Ｉ〜式VIIの実施態様のいずれにおいても、Ｒ²は、ハロ、アルキル、アミノ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルスルファニル、アルコキシアミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、チエニル、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アラルキルオキシ、またはピリジルアルキルオキシで、場合により置換されているフェニルであり得る。

式Ｉ〜式VIIの実施態様のいずれにおいても、Ｒ²は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ピリジル、モルホリノ、ベンジルオキシ、４−メチルピリジニル、２−メトキシエチル−メチルアミノ、イソプロポキシ、ピリジン−２−イルエトキシ、アミノ、メチルスルファニル、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、３，４−ジヒドロキシブチルオキシ、モルホリン−４−イルメチル、（２−ヒドロキシプロピル）−アミノメチル、ヒドロキシメチル、エトキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、またはピラン−４−イルオキシで、場合により置換されているフェニルであり得る。

式Ｉ〜式VIIの実施態様のいずれにおいても、Ｒ²は、２−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、チエン−２−イル、３−（モルホリン−４−イル）フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、４−（モルホリン−４−イル）フェニル、３−（２−メトキシエチル−メチルアミノ）フェニル、４−イソプロポキシフェニル、３−（２−ピリジン−２−イルエトキシ）フェニル、４−アミノフェニル、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル、４−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、３−ベンジルオキシフェニル、２−メチルスルファニル、４−メトキシ−２−メチルフェニル、４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−２−メチルフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、３−メチルピリジン−２−イル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル、４−フルオロ−２−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−６−メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル、４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メチルフェニル、２−クロロ−４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）フェニル、２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、２−クロロ−４−（２−［モルホリン−４−イル］エトキシ）フェニル、２−クロロ−４−（２−ジメチルアミノ）エトキシフェニル、２−クロロ−４−２，３−ジヒドロキシプロポキシフェニル、２−クロロ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル、２−クロロ−４−（２−ヒドロキシプロピル）アミノメチルフェニル、２−クロロ−５−２，３−ジヒドロキシプロポキシフェニル、２−クロロ−５−ヒドロキシフェニル、２−クロロ−５−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル、２−クロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル、２−エトキシフェニル、２−エトキシピリジン−３−イル−フェニル、２−クロロ−５（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル、２−クロロ−５−ピペリジン−４−イルオキシフェニル、２−クロロ−５−ピラン−４−イルオキシフェニル、または２−メチルピリジン−３−イルフェニルであり得る。

式Ｉ〜式VIIの実施態様のいずれにおいても、Ｒ⁴は、好ましくは水素である。

本発明の多くの実施態様において、対象化合物は、式VIII：

（式中、
ｐおよびｑの各々は、独立して、０〜４であり；
各々のＲ¹¹は、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、またはシアノであり；
各々のＲ¹²は、独立して、ハロ、アルキル、アミノ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルスルファニル、アルコキシアミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アラルキルオキシ、またはピリジルアルキルオキシであり；
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁵は、本明細書中で定義されたとおりである）
で表し得る。

式VIIIのある実施態様において、Ａは、Ｏ、ＣＨ₂、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ₂（ＯＲ⁶）またはＮＲ⁷、あるいはＣＨ₂,ＮＲ⁷であり得る。好ましくは、ＡはＯである。

ある実施態様において、本発明の化合物は、式IX：

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｐ、ｑ、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものであり得る。

式VIIIまたは式IXのある実施態様において、ＸおよびＹは窒素であり、ＺはＣＲ⁴である。

式VIIIまたは式IXの他の実施態様において、ＸおよびＺは窒素であり、ZはＣＲ⁴である。

式VIIIまたは式IXのさらに他の実施態様において、Ｘは窒素であり、ＹおよびＺはＣＲ⁴である。

式VIIIまたは式IXのさらにまた他の実施態様において、Ｙは窒素であり、ＸおよびＺはＣＲ⁴である。

式VIIIまたは式IXのある実施態様において、ＹおよびＺは窒素であり、ＸはＣＲ⁴である。

式VIIIまたは式IXの多くのそのような実施態様において、Ｒ⁴は好ましくは水素である。

ある実施態様において、本発明の化合物は、式Ｘ：

（式中、ｐ、ｑ、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものであり得る。

ある実施態様において、本発明の化合物は、式XI：

（式中、ｐ、ｑ、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものであり得る。

ある実施態様において、本発明の化合物は、式XII：

（式中、ｐ、ｑ、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものであり得る。

ある実施態様において、本発明の化合物は、式XIII：

（式中、ｐ、ｑ、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものであり得る。

ある実施態様において、本発明の化合物は、式XIV：

（式中、ｐ、ｑ、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、本明細書中で定義されたとおりである）
のものであり得る。

式VIII〜式XIVの実施態様のいずれにおいても、ｐは好ましくは１または２であり、Ｒ¹¹は好ましくはハロである。

式VIII〜式XIVの実施態様のいずれにおいても、ｑは１または２であり得、Ｒ¹²はハロ、アルキル、アミノ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルスルファニル、アルコキシアミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アラルキルオキシ、またはピリジルアルキルオキシであり得る。

式VIII〜式XIVの実施態様のいずれにおいても、ｑは１または２であり得、Ｒ¹²は、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ピリジル、モルホリノ、ベンジルオキシ、４−メチルピペリジニル、２−メトキシエチル−メチルアミノ、イソプロポキシ、ピリジン−２−イルエトキシ、アミノ、メチルスルファニル、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−（モルホリン−４−イル）エトキシ、２−（ジメチルアミノ）エトキシ、３，４−ジヒドロキシブチルオキシ、モルホリン−４−イルメチル、（２−ヒドロキシプロピル）−アミノメチル、ヒドロキシメチル、エトキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、またはピラン−４−イルオキシであり得る。

Ｒ²またはＲ⁴がヘテロシクリルである実施態様において、そのようなヘテロシクリルは、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり得、その各々は場合により置換され得る。

Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹のいずれかがアルキルであるかまたはアルキル部分を有している場合、そのようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、すなわちＣ₁〜Ｃ₆アルキル、より好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキルである。

本発明の化合物は、非溶媒和形態、ならびに水和形態などの溶媒和形態で存在することができる。一般に、水和形態などの溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されるものである。上記の化合物に加えて、本発明の化合物は、全ての互変異性形態を包含する。さらに、本発明は、また、これらの化合物のすべての薬学的に許容され得る塩を、これらの化合物のプロドラッグ形態と、純粋なキラル形態であろうと他の形態の混合物のラセミ混合物であろうとすべての立体異性体と共に包含する。

式Ｉの化合物は、薬学的に許容され得る酸付加塩をさらに形成することができる。これらの形態のすべてが、本発明の範囲内に入る。

式Ｉの化合物の薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸等から誘導される塩、ならびに有機酸、例えば脂肪族モノ−およびジカルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等から誘導される塩を包含する。このような塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩等、およびグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩（例えばBergeら、J. of Pharmaceutical Science, 66, 1-19(1977)参照）も含まれる。

塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用の方法で塩を形成することにより、製造することができる。遊離塩基形態は、塩形態を塩基と接触させ、遊離塩基を慣用の方法で単離することにより、再生することができる。遊離塩基形態は、それらのそれぞれの塩形態と、特定の物理的特性、例えば極性溶媒に対する溶解度においてある程度異なる場合があるが、他の点では、これらの塩は、本発明の目的についてそれらのそれぞれの遊離塩基と等価である。

本発明に係る代表的な化合物を、下記の表１に示す。

本発明の化合物は、以下に示され記載される説明用の合成反応スキームに記載の種々の方法により製造することができる。

これらの化合物を製造する上で使用される出発原料および試薬は、一般に、商業的供給者、例えばAldrich Chemical Co.,から入手できるか、あるいは参考文献、例えばFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5および補遺；ならびにOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40に記載の手順に従って、当業者に公知の方法により製造される。以下の合成反応は、それにより本発明の化合物が合成できるいくつかの方法の単なる例示であり、これらの合成反応スキームへの種々の修正を行うことができ、またこの出願に含まれる開示を参照した当業者はその示唆を受けるであろう。

合成反応スキームの出発原料および中間体は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含み、但しそれらに限定されない慣用の手法を用いて、所望により単離および精製することができる。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含む、慣用の手段を用いて特徴付けすることができる。

異なるように特記されない限り、本明細書中に記載の反応は、好ましくは、不活性な雰囲気下に、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、最も好ましく且つ好都合には、およそ室温（ＲＴ）（または周囲温度）、例えば約２０℃で行われる。

式Ｉの化合物のいくつかを製造する特定の方法の一つを、下記のスキームＩに示す。

スキームＩにおいて、クロロチオピリミジンａは、塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）または当業者に周知の他の好適な塩基を用いて、脱プロトン化される。脱プロトン化されたピリミジンａを、ベンズアルデヒドｂまたはその誘導体と反応させて、アルコールｃを得る。このアルコールｃは、例えば二酸化マンガンで酸化されて、ピリミジンフェニルケトンｄを生成する。ケトンｄをヒドラジンと反応させると、ピラゾロピリミジンｅの形態の閉環生成物を与える。ピラゾロピリミジンｅ上のチオ基は、例えばオキソン（Oxone）、ｍ−クロロ過安息香酸または当業者に公知の他の酸化剤で酸化されて、スルホニルピラゾロピリミジン誘導体ｆを与える。ピラゾロピリミジン誘導体ｆ上のスルホニル基は、次いで、求核性のアリール基ｇ、例えば場合により置換されているフェノキシドまたは場合により置換されているチオフェノキシドで置き換えられて、種々の式Ｉの化合物を与える。

式Ｉの化合物を製造する他の方法を、下記のスキームIIに示す。この方法において、出発原料は、アセトフェノンｉ、例えばクロロアセトフェノンまたはその誘導体である。スキームIIにおいて、アセトフェノンｉは、塩基、例えば水素化ナトリウムまたは当業者に公知の他の好適な塩基を用いて、脱プロトン化される。脱プロトン化されたアセトフェノンｉを、炭酸ジアルキル、例えば炭酸ジメチルと反応させて、β−ケトエステル化合物ｊ等の縮合生成物を得る。次いで、β−ケトエステル化合物ｊを、無水物、例えば無水酢酸の存在下に、オルトエステル、例えばオルトギ酸トリエチルと反応させて、アクリレート誘導体ｋを得る。ピリミジン環を形成するためには、塩基、例えばアルコキシドの存在下にアクリレート誘導体ｋをチオ尿素と反応させ、次いで、ヨウ化メチルでアルキル化して、チオピリミジンｌを形成する。次いで、チオピリミジンｌをオキシ塩化リンで処理すると、（アルキルスルファニルヒドロキシ）ピリミジンクロロフェニルケトンｄが得られる。このケトンｄは、次いで、上記のスキームＩに示された手順を用いて、化合物ｈに変換される。

式Ｉのピラゾロピラジンは、スキームIIIに示されるようにして製造し得る。ピラジン誘導体ｏ、例えば２，６−ジクロロピラジンのようなジハロピラジン化合物は、強塩基を用いて脱プロトン化することができる。ピラジンを脱プロトン化するための好適な塩基として、上記の、ピリミジンの脱プロトン化に好適な塩基が挙げられる。典型的には、金属アミド化合物、例えばリチウムアミド化合物、好ましくは立体障害性塩基、例えば、ＬｉＴＭＰが、脱プロトン化反応に使用される。リチウムアミド塩基、例えばリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（ＬｉＴＭＰ）またはＬＤＡは、対応するアミン化合物を、アルキルリチウム化合物と反応させることにより生成する。リチウムアミド塩基を生成させるための好適な反応条件は、当業者に周知である。

脱プロトン化されたピラジン（図示せず）は、次いで、フェニル環部分上の所望の置換基に応じて、ベンズアルデヒドｐまたはその誘導体と反応させると、ピラジンフェニルメチルアルコールｑを与える。この二級アルコールｑは、ピラジンフェニルケトン化合物ｒへと酸化される。アルコールをカルボニル基に変換するための好適な酸化剤は、当業者に周知である。酸化剤の例として、酸化マンガン（IV）およびクロム系化合物（ＰＣＣ、ＰＤＣ、および三酸化クロムなど）が挙げられる。さらに、他の酸化条件、例えばスワーン酸化（Swern oxidation）を、アルコールからケトンを生成するために使用することができる。

酸化反応の後、ケトンｒは、好適な求核性化合物、例えばチオフェノキシドまたはフェノキシド化合物ｓとの反応により、ピラジン環部分上のクロロ基の一つが置き換わって、フェノキシピラゾロケトンｔとなる。ピラゾリン環部分を形成して化合物ｕを得ることは、上記のスキームＩに記載された方法と同様にして、ケトンｕをヒドラジンと反応させることにより達成される。

式Ｉのピラゾロピリジン誘導体は、以下に示すスキームIVに従って製造し得る。このストラテジーにおいて、ピリジン化合物ｖの窒素原子は、当業者に公知の好適な酸化剤のいずれか一つ、例えば酢酸中の過酸化水素を用いて酸化されて、ピリジン−Ｎ−オキシドｗを形成する。典型的なニトロ化反応条件下でのピリジンオキシド化合物ｗのニトロ化は、４−ニトロピリジンオキシド化合物ｘを与える。このニトロピリジンオキシド化合物ｘの、アリールまたはヘテロアリール求核剤、例えばフェノキシド誘導体ｙ（あるいは他のアリール−もしくはヘテロアリールオキシド、アリール−もしくはヘテロアリールアミン、またはアリール−もしくはヘテロアリールチオフェノキシド）との置換反応は、ニトロフェノキシ置換ピリジンオキシド化合物ｚを与える。

水素化を通しての化合物ｚのニトロ基の還元は、アミノピリジンＮ−オキシドａａを与え、そのＮ−オキシド基は、三塩化リンで還元されてアミノピリジン化合物ｂｂを与え得る。例えばアセチル基でのアミノ基の保護は、保護されたアミノピリジンｃｃを与え、それは、次いで、温和な塩基性条件下に無水酢酸で処理すると、ピラゾリン環系の形成を達成し、ピラゾロピリジン化合物ｄｄを与える。ピラゾリン環部分の形成用の好適な試薬および反応条件は、当業者に周知である。試薬および反応条件のただ一つの特定のセットが、スキームIVに提供されている。

ピラゾロピリジン化合物ｄｄは、さらに、ピラゾリン窒素原子からアセチル基を除去することにより変性されて、保護されていないピラゾロピリジンｅｅを与える。ピラゾロピリジンｅｅのヨウ素化は、ヨードピラゾロピリジンｆｆを与え、それは次いで、例えばＢＯＣ基で保護されて、保護されたヨードピラゾロピリジンｇｇを与え得る。ヨードピラゾロピリジンｇｇは、次いで、アリール−もしくはヘテロアリール基ｈｈと交差結合されて、保護されたピラゾロピリジンｉｉを与え、次に、脱保護されて、ピラゾロピリジン化合物ｊｊを与え得る。

当業者であれば、上記のスキームに対していくつかの変更が考えられ、そして本発明の範囲内であることを理解するであろう。例えば、いくつかの工程が、特定の反応条件に耐性がある官能基に対する保護基の使用を含むであろう。

式（Ｉ）の化合物を製造するより特定的な詳細は、下記の実施例の部に記載されている。

本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、あるいはその個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体、および場合により他の治療的および／または予防的成分と一緒になって含む医薬組成物を包含する。

一般的に、本発明の化合物は、治療的に有効な量で、類似の用途に使用できる薬剤を投与する妥当な様式のいずれかで投与される。適切な投与量の範囲は、多くのファクター、例えば処置すべき疾患の重篤度、被験対象の年齢および相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与の経路および形態、投与が目的とする兆候、関与する医師の選択および経験に応じて、典型的には１〜５００mg／日、好ましくは１〜１００mg／日、最も好ましくは１〜３０mg／日である。そのような疾患を処置する分野の当業者であれば、過度の実験をせずに、個人の知識および本願の開示により、特定の疾患に対する本発明の化合物の治療上有効量を確定することができる。

一般的に、本発明の化合物は、経口（口腔および舌下を含む）、直腸内、経鼻、局所的、経肺、経膣、もしくは非経口的（筋肉内、動脈内、脊髄内、皮下および静脈内を含む）投与に好適なものを包含する医薬製剤として、または吸入もしくは通気による投与に好適な形態で投与する。好ましい投与様式は、一般に、苦痛の度合いに応じて調節できる、便利な一日投薬計画を使用する経口投与である。

本発明の化合物は、１種以上の慣用の助剤、担体、または希釈剤と一緒になって、医薬組成物の形態および単位投薬形態にすることができる。医薬組成物および単位投薬形態は、慣用の成分を慣用の比率で、他の活性化合物または活性成分を含むか、または含まず、単位投薬形態は、採用された意図する１日当たりの用量範囲に応じた適切な有効量の活性成分を含んでもよい。医薬組成物は、固体、例えば、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体、散剤、徐放性製剤、または液体、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用の充填カプセル剤；あるいは直腸または膣内投与用の坐剤の形態で；または非経口的に使用するための無菌注射溶液の形態で使用できる。したがって、１錠あたり、約１ミリグラム、またはより広く、約０．０１〜約１００ミリグラムの活性成分を含む製剤が適切な代表的単位投薬形態である。

本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形で製剤化し得る。医薬組成物および投薬形態は、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を活性成分として含んでもよい。薬学的に許容され得る担体は、固体でも液体でもよい。固体形態の製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料としても作用し得る１種以上の物質であり得る。散剤では、担体は一般的に細かく分割した固体であり、それは細かく分割した活性成分との混合物である。錠剤では、活性成分は一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは約１〜約７０％の活性化合物を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等を含むが、これらに限定されない。用語「製剤」は、活性化合物と担体としてのカプセル封入材料との処方物を包含するものであり、活性成分が、担体を伴うかまたは伴わずに、それに関連する担体により取り囲まれているカプセル剤を与える。同様に、カシェ剤およびロゼンジも包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジは、固体形態として、経口投与に適切である。

経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体形態製剤、または使用の直前に液体形態製剤に変換する固体形態製剤を含む。乳剤は、溶液中で、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製されてもよく、または乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートもしくはアカシアを含んでいてもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色剤、香料、安定化剤および増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、細かく分割した活性成分を水中に、粘性物質、例えば天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、その他の周知の懸濁化剤で分散させることにより、調製することができる。固体形態製剤は、液剤、懸濁剤、および乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定化剤、緩衝剤、人工または天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含んでいてもよい。

本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注入による、例えばボーラス注射または持続注入）用に製剤化してもよく、アンプル剤、予め充填した注射器、小容量注入剤中の単位投薬形態で、または保存剤を加えた繰り返し投薬用容器として存在してもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の、懸濁剤、液剤、または乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤のような形態を取ってもよい。油性または非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、および注射用有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられ、処方用助剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水で構成されるための、滅菌固体の無菌的単離によりまたは溶液から凍結乾燥により得られる粉末形態であってもよい。

本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤またはローション剤として、または経皮パッチ剤として製剤化してもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えた水性または油性基剤で製剤化してもよい。ローション剤は、水性または油性基剤で製剤化してもよく、一般的に１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤をも含む。口腔中の局所投与に適切な製剤は、着香した基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含む香錠；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュ剤を含む。

本発明の化合物は、坐剤として投与されるように処方してもよい。低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物をまず融解させ、活性化合物を例えば攪拌により均質に分散させる。次いで、溶融した均質な混合物を慣用の大きさの型に流し込み、冷却させ、固化させる。

本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化してもよい。活性成分に加えてそのような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤がこの分野で適切であることが知られている。

本発明の化合物は、鼻内投与用に製剤化することができる。慣用の手段、例えばドロッパー、ピペットまたはスプレーにより、液剤または懸濁剤を鼻腔に直接適用する。製剤は、単回または複数回投薬形態で提供されてもよい。後者のドロッパーまたはピペットの場合、患者が、適切な予め決められた量の液剤または懸濁剤を投与することにより達成される。スプレー剤の場合、これは、例えば計量噴霧スプレーポンプにより達成することができる。

本発明の化合物は、鼻内投与を含む、エアロゾル投与用、特に呼吸管投与用に製剤化してもよい。化合物は一般的に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さな粒子径を有する。そのような粒子径は、この分野で公知の手段、例えば微粉化により得てもよい。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素あるいは他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含む加圧容器で提供される。エアロゾルは、レシチンなどの界面活性剤をも好適に含み得る。投薬量は、計量バルブにより制御してもよい。あるいは、活性成分は、乾燥散剤、例えば適切な粉末基剤、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形態で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位投薬形態、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジまたはブリスターパックで存在してもよく、そこから粉末を吸入器により投与してもよい。

所望の場合、製剤は、活性成分を、徐放または制御放出投与するために適合された腸溶コーティングを使用して製造することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬物送達デバイス中で処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要な場合および処置計画での患者のコンプライアンスが極めて重要な場合に有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚に接着する固体支持体に付着される。目的の化合物は、浸透促進剤、例えば、エイゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放送達システムは、手術または注入により皮下層中に挿入される。皮下インプラントでは、脂溶性の膜、例えば、シリコーンゴムまたは生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に本化合物を封入する。

医薬製剤は、単位投薬形態であることが好ましい。そのような形態では、製剤は、適量の活性成分を含む単位投薬量に再分割されている。単位投薬形態は、包装された製剤であることができ、その包装は、個別量の製剤、例えばパック化錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉末を含む。また、単位投薬形態は、それ自体が、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジであることができ、あるいは適当な数のこれらの包装形態のいずれかであることができる。

他の適切な薬学的担体およびそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995、E.W. Martin編、Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含む代表的な薬学的処方物を、下記の実施例に記載する。

本発明の化合物は、ヒトまたは他の哺乳動物における、このような哺乳動物による過剰の制御されないＴＮＦまたはｐ３８キナーゼ産生により悪化するか、または引き起こされるあらゆる障害または病状（ただし、これらに限定するものではない）の処置に有用である。したがって、本発明は、ｐ３８により仲介される疾患の処置方法であって、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、それを必要とする被験対象または患者に投与することを含む方法を提供する。

本発明の化合物は、被験対象における炎症の処置に、および発熱の処置用の解熱薬として使用するのに有用であるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物は、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデスと若年性関節炎、骨関節炎、痛風性関節炎、および他の関節炎症状を包含する（ただし、これらに限定するものではない）関節炎の処置に有用である。このような化合物は、成人呼吸困難症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺、および慢性肺炎症性疾患を包含する肺の障害または肺の炎症の処置に有用であろう。化合物はまた、敗血症、感染症ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、感染または悪性腫瘍による二次性の悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）による二次性の悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合疾患）、肺炎、およびヘルペスウイルスを包含するウイルスおよび細菌感染の処置にも有用である。化合物はまた、骨吸収病、例えば骨粗鬆症、内毒素ショック、毒物ショック症候群、再潅流損傷（reperfusion injury）、移植片対宿主反応および同種移植片拒絶を包含する自己免疫性疾患、アテローム性動脈硬化症、血栓症、鬱血性心不全および心臓再潅流損傷を包含する心臓血管病、腎再潅流損傷、肝臓病および腎炎、ならびに感染による筋肉痛の処置にも有用である。

化合物は、アルツハイマー病、インフルエンザ、多発性硬化症、癌、糖尿病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚に関連する状態、例えば乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、ケロイド形成、および瘢痕組織形成の処置にも有用である。さらに、本発明の化合物は、胃腸状態、例えば炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎の処置に有用である。化合物は、眼病、例えば網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼の輝所恐怖症、および眼の組織に対する急性損傷の処置にも有用である。化合物は、新形成を包含する血管新生；転移；眼科学的状態、例えば角膜移植片拒絶、眼の新生血管形成、損傷または感染に続く新生血管形成を包含する網膜新生血管形成、糖尿病性網膜症、水晶体後方線維増殖症および新生血管緑内障；潰瘍性疾病、例えば胃潰瘍；病理学的な、ただし悪性ではない状態、例えば小児血管腫、鼻咽頭の線維性血管腫および骨の無血管性壊死を包含する血管腫；糖尿病性ネフロパシーおよび心筋症；ならびに女性の生殖系障害、例えば子宮内膜症の処置にも有用であることができる。化合物は、さらに、シクロオキシゲナーゼ−２の産生を阻害するのに使用可能であり、鎮痛特性を有する。したがって、式Ｉの化合物は、痛みの処置に有用である。

式Ｉの化合物の他の用途として、ＨＣＶ、重篤な喘息、乾癬、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、抗ＴＮＦ化合物で処置することができる他の疾患の処置が挙げられる。

ヒトの処置に有用であることに加えて、これらの化合物は、哺乳動物、齧歯類等を包含するペット、外来動物および家畜類の獣医学的処置にも有用である。より好ましい動物としては、馬、犬および猫が挙げられる。

本化合物は、部分的にまたは完全に、他の慣用の抗炎症剤と置き換わって、例えばステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤＳ、免疫抑制剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ₄アンタゴニストおよびＬＴＡ₄ヒドロラーゼ阻害剤と共に、共治療（co-therapy）にも使用できる。

ここで使用する用語「ＴＮＦにより仲介される障害」とは、ＴＮＦそれ自体の制御により、あるいはＴＮＦが別のモノカイン、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８（ただし、これらに限定されるものではない）を放出させることにより、ＴＮＦが役割を果たすすべての障害および病気状態を意味する。例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がＴＮＦに応答して悪化するかまたは分泌される、病気状態は、したがって、ＴＮＦにより仲介される障害と考えられる。

ここで使用する用語「ｐ３８が仲介する障害」とは、ｐ３８それ自体の制御により、あるいはｐ３８が別の因子、例えばＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８（ただし、これらに限定されるものではない）を放出させることにより、ｐ３８が役割を果たすすべての障害および病気状態を意味する。例えば、ＩＬ−１が主成分であり、その産生または作用がｐ３８に応答して悪化するかまたは分泌される、病気状態は、したがって、ｐ３８が仲介する障害といえる。

ＴＮＦ−βは、ＴＮＦ−α（カケクチン（chachectin）としても知られている）と近接した構造上の相同性を有しており、それぞれが類似の生物学的応答を誘発し、また同じ細胞レセプタ−に結合するので、ＴＮＦ−αとＴＮＦ−βの双方の合成が本発明の化合物により阻害され、それゆえ、特に他に指示がない限り、本明細書中で一括して「ＴＮＦ」と呼ぶことにする。

実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるように示されている。それらは、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、本発明の例示的及び代表的なものとしてのみ見なされるべきである。

特に表記しない限り、融点（すなわちＭＰ）を含む温度は、全て摂氏（℃）である。

実施例１：スキームＩの手順に従った、３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジンの合成

工程１．（４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−（２−クロロフェニ）−メタノールの調製。

乾燥ＴＨＦ（３００mL）中の４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（Aldrich）（２０ｇ、１２４．５１mmol）の溶液に−７８℃でアルゴン下、ＴＨＦ中の２．０Mリチウムジイソプロピルアミド、すなわちＬＤＡ（１０９mL、１．７５当量）の溶液をカニューレを介してゆっくりと加えた。添加が終了した後、得られた混合物を−７８℃で更に１５分間撹拌し、その後２−クロロベンズアルデヒド（Aldrich）（２９．５mL、２．１当量）をシリンジを介して滴下により加えた。反応混合物を−７８℃で更に３０分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。酢酸エチルを加え、混合物を室温に温め、層を分け、分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブライン溶液で洗浄した。酢酸エチル層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を油状物として得た。シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、ヘキサン中の５〜２０％酢酸エチルの勾配で溶離して、標記化合物（１０．８ｇ、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３０１）を橙黄色の半固体として得た。

工程２．（４−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−（２−クロロフェニル）−メタノンの調製。

トルエン（１５０mL）中の（２−クロロフェニル）−（４−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）メタノール（１０．８ｇ、３５．７５mmol）の溶液に、酸化マンガン（IV）（Aldrich）（３１．２ｇ、１０当量）を加えた。得られた混合物を撹拌しながら合計２．５時間加熱還流した。次に反応物を熱いうちに３．５cmのセライトパッドで濾過した。セライトパッドを高温酢酸エチルですすぎ、濾液を濃縮して、粗油状物を得た。ヘキサン中の２〜１０％酢酸エチルの勾配で溶離するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の粘性半固体として得た（５．３ｇ、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２９９）。

工程３．３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製。

エタノール（２５mL）中の（２−クロロフェニル）−（４−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−メタノン（５．３ｇ、１７．７２mmol）の溶液に、撹拌しながら無水ヒドラジン（１．１２ml、２当量）を滴下により加えた。次に反応物を２０分間撹拌し、その後氷浴中で冷却し、沈殿した固体を濾過により除去した。固体を冷エタノールですすいだ。濾液を濃縮して粗油状物を得て、それを酢酸エチル（８０mL）、テトラヒドロフラン（１０mL）、メタノール（５mL）、及び水（８０mL）で希釈した。この混合物を分配し、層を分離した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を黄色の粉末として得た（２．８１ｇ、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２７７）。

工程４．３−（２−クロロ−フェニル）−６−メタンスルフォニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４ｄ］ピリミジンの調製。

ＴＨＦ（４６mL）及びメタノール（２８mL）中の３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．８ｇ、１０．３７mmol）の冷却（氷浴）溶液に、水（３８mL）中のオキソン（Aldrich）（１０．９ｇ）溶液を滴下により加えた。混合物を室温で４０時間撹拌した。反応物をＴＬＣ分析を使用して監視した。混合物の容量をロータリエバポレーターを介して約８０％に減少させ、その後、酢酸エチル（８０mL）、水（４０mL）及び飽和重炭酸ナトリウム（１５mL）を加え、層を分け、分離した。有機層をブライン（５０mL）で更に洗浄し、酢酸エチル（８０mL）で逆抽出した。酢酸エチル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を赤褐色の粉末として得た（２．９０ｇ、（Ｍ−Ｈ）^-＝３０７）。

工程５．３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製。

マイクロ波反応容器中の２，４−ジフルオロフェノール（Aldrich）（３７９mg、３当量）の適切なサンプルに０℃で、ＴＨＦ（２．９mL、３．０５当量）中の１．０Mカリウムtert−ブトキシド溶液を滴下により加えた。混合物を５分撹拌し、次に室温に温めた。固体３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルフォニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００mg、０．９７１mmol）を加え、反応混合物をマイクロ波反応器中に置き、１２０℃で１５分間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル（５０mL）、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）及び水（４０mL）で希釈した。混合物を分配し、有機層を回収した。水層を酢酸エチル（４０mL）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。ジクロロメタン中の１．８％メタノールで溶離する分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、続いて塩化メチレン／ヘキサンから結晶化して、標記化合物を白色の粉末として得た（５５３mg、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３５９、融点＝１７３．４〜１７６．４℃）。

実施例１の手順により調製した追加の化合物を、上記表１に示す。

実施例２：スキームＩに従った［３−（２−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−（２−フルオロフェニル）アミンの合成

３−（２−クロロフェニル）−６−メチルスルフォニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２８０mg、０．９１mmol、実施例１の工程４より）及び２−フルオロアニリン（Aldrich）（１．０ｇ、１０当量）の混合物を、アルゴン雰囲気下、油浴中で１４０℃で加熱した。２時間後、混合物を周囲温度に冷却し、ヘキサン中の３５％酢酸エチルで溶離する分取薄層クロマトグラフィーにより精製し、続いて高温塩化メチレン／ヘキサンから粉砕して、標記化合物を白色の粉末として得た（３５mg、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３４０、融点＝２３０．２〜２３２．４℃）。この実施例により調製された追加の化合物を、上記表１に示す。

実施例３：３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェニルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの合成

２，４−ジフルオロチオフェノール（Aldrich）（１１６μL、０．９７２mmol）の０℃の溶液に、カリウムtert−ブトキシド（Aldrich）（テトラヒドロフラン中１．OM溶液、９８８μL、０．９８８mmol）を加え、得られた黄色の懸濁液をテトラヒドロフラン５mLで希釈し、０℃で５分間撹拌した。冷却浴を取り外し、懸濁液を室温で更に１５分間撹拌し、次に３−（２−クロロフェニル）−６−メタンスルフォニル−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン（１００mg、０．３２４mmol）を粉末として加えた。得られた褐色の懸濁液を１７時間還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次に濃縮した。黄色の固体残渣を酢酸エチル２０mL及び飽和塩化アンモニウム水溶液２０mLで希釈した。水相を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物を黄色の固体として得た。ヘキサン中の２０％酢酸エチルを用いる分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た（６４mg、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝３７５、融点＝１７７．６〜１８３．２℃）。

実施例４：スキームIIの手順に従った、３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジンの合成

工程１．３−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−プロピオン酸，メチルエステルの調製。

ベンゼン（２７５mL）中の水素化ナトリウム（３０．８ｇ、７７０mmol、油中６０％）及び炭酸ジメチル（５０mL）の懸濁液に、炭酸ジメチル（２８mL）中の２−クロロ−アセトフェノン（Aldrich）（４０mL、３０８mmol）の溶液を添加漏斗を介してゆっくりと加えた。次に反応混合物をゆっくりと注意深く６０℃に加熱した［注：反応は発熱性である：氷浴冷却が反応を制御するのに必要である］。１５分間撹拌した後、反応混合物を１１１℃で１時間撹拌した。次に混合物を周囲温度に冷却し、メタノールを加えて過剰量の水素化ナトリウムを分解した。この物質を氷（３００mL）中の塩酸水溶液（１０％、３０８mL）の冷溶液に注いだ。得られた混合物をエーテル（２５０mL）で希釈した。有機層を分離し、水（３５０mL）で洗浄した。水層をエーテル（２５０mL）で抽出した。エーテル層を合わせ、乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮して、粗油状物を得た。真空下で蒸留により精製して、生成物を淡色の明澄な油状物として得た（５３．６ｇ；沸点＝１２０〜１２１℃、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２１３）。

工程２．２−（２−クロロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸，エチルエステルの調製。

３−（２−クロロフェニル）−３−オキソ−プロピオン酸，メチルエステル（２０ｇ、９４mmol）を含むフラスコに、オルトギ酸トリエチル（３７．５mL、２２５．６mmol）及び無水酢酸（６３mL、６６７mmol）を加えた。得られた混合物を撹拌しながら合計２時間、１３０℃に加熱し、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗油状物を得て、それを次の工程に直接使用した。

工程３．（２−クロロ−フェニル）−（４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−メタノンの調製。

無水エタノール（８０mL）中の２−（２−クロロベンゾイル）−３−エトキシアクリル酸，エチルエステル（２３．９ｇ、２３．９mmol）の溶液に、チオ尿素（７．１４ｇ、２３．９mmol）を、続いてメタノール中の２５％ナトリウムメトキシドの溶液（２０．４mL、８９．３mmol）を加えた。反応混合物を４時間加熱還流し、次に室温で一晩撹拌した。得られた混合物を水（５０mL）で希釈し、次にヨードメタン（１１．９９mL、２１．５mmol）で処理した。この物質を４０℃に温め、３時間撹拌した。水（１０mL）を加え、物質を１０分かけて室温に冷却した。更に水５０mLを加え、生成物を得られた溶液からゆっくりと結晶化した。生成物を濾過により回収した（１８．７２ｇ、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２８１）。

工程４．（４−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−（２−クロロフェニル）−メタノンの調製。

（２−クロロフェニル）−（４−ヒドロキシ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）メタノン（１８．７２ｇ、６６mmol）及びピコリン（３．９５mL、３９．６mmol）の冷却（氷浴）混合物に、塩化ホスホリル（３７．３mL、３９６mmol）を添加漏斗を介して滴下により加えた。得られた混合物を氷浴から取り外し、８０℃に２時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、氷（２５０mL）に注いだ。酢酸エチルを加え、層を分け、分離した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム（１５０mL）続いてブライン（１５０mL）の２つの連続する溶液で更に洗浄した。水層を酢酸エチル（２×１５０mL）で逆抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、生成物を黄色の固体として得た（１７．３６ｇ、（Ｍ＋Ｈ）⁺＝２９９）。

工程５．３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製。

上記実施例１、工程３、４及び５の記載と同様の手順を使用して、（４−クロロ−２−メチルスルファニルピリミジン−５−イル）−（２−クロロフェニル）メタノンを、所望のピラゾロ−ピリミジンターゲットに変換した。

実施例５：スキームIIIの手順に従った、３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｂ］ピラジンの合成

工程１．（２−クロロフェニル）−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）−メタノールの調製。

乾燥テトラヒドロフラン（２００mL）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５M、Aldrich、２６．５mmol）の−２０℃の溶液にアルゴン下で、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（Aldrich、１１．５mL、６６．５mmol、１．２２当量）を加えた。得られた溶液を０．５時間かけて０℃に温めた。次に溶液を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の２，６−ジクロロピラジン（Aldrich、８．２４ｇ、５５．３mmol、１．０当量）の溶液をシリンジを介してゆっくりと加えた。添加が終了した後、得られた混合物を−７８℃で更に１時間撹拌し、その後２−クロロベンズアルデヒド（Aldrich、９．３mL、８３mmole、１．５当量）をシリンジを介して滴下により加えた。反応混合物を更に１時間撹拌し、塩酸（１８mL、２２０mmol、４当量）／エタノール（７５mL）／テトラヒドロフラン（９０mL）混合物でクエンチし、次に室温に温めた。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、エーテルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗油状物を得て、それを、溶離剤としてジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、（２−クロロフェニル）−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノール（１２．８ｇ、４４mmol、収率８０％）を得た。質量分析、Ｍ＋１＝２９０。

工程２．（２−クロロフェニル）−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノンの調製。

（２−クロロフェニル）−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノール（７．１ｇ、２４．５mmol）のジクロロメタン溶液に、固体酸化マンガン（IV）（２５ｇ、２４５mmol）を少量ずつ加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、（２−クロロフェニル）−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）−メタノン（６．０２ｇ、２１mmol、収率８５％）を得た。質量分析、Ｍ＋１＝２８８。

工程３．［３−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシル）ピラジン−２−イル］−（２−クロロフェニル）−メタノンの調製。

（２−クロロフェニル）−（３，５−ジクロロピラジン−２−イル）メタノン（２．１ｇ、７．３mmol、１．０当量）のジメチルホルムアミド、すなわちＤＭＦ、（２５mL）の溶液に窒素下で、２，４−ジフルオロフェノール（０．７mL、７．３mmol、１．０当量）及び炭酸カリウム（１．２１ｇ、８．７６mmol、１．２当量）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水とブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粗油状物を得て、それを、溶離剤としてジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を用いるクロマトグラフィーにより精製して、［３−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシル）ピラジン−２−イル］−（２−クロロフェニル）メタノン（２．４６ｇ、６．４５mmol、収率８８％）を得た。質量分析、Ｍ＋１＝３８２。

工程４．３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジンの調製。

エタノール中の［３−クロロ−５−（２，４−ジフルオロフェノキシル）ピラジン−２−イル］−（２−クロロフェニル）−メタノン（０．７３ｇ、１．９mmol、１．０当量）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．１９mL、３．８mmol、２．０当量）を加えた。得られた混合物を窒素下で０．５時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過して、３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（０．２８５ｇ、０．８mmol、収率４２％）を固体として得た。融点＝２４０．５〜２４１．５℃。質量分析、Ｍ＋１＝３５９。この実施例で調製した追加の化合物を、上記表１に示す。

実施例６：スキームIVの手順に従った、３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの合成

工程１．２−クロロ−５−メチルピリジン−１−オキシドの調製。

氷酢酸１５５mL中の２−クロロ−５−メチルピリジン（１０mL）の溶液に、３０％過酸化水素水１９mLを加えた。混合物を８０℃で８時間撹拌した。混合物を水１００mLで希釈し、次に真空下で濃縮した。残渣を無水炭酸ナトリウムで強アルカリ性にし、クロロホルム２００mLで振とうした。固体を濾過により除去し、濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、２−クロロ−５−メチル−ピリジン−Ｎ−オキシド（８２％）１０．８ｇを得た。質量分析、Ｍ＋Ｈ＝１４４。

工程２．２−クロロ−５−メチル−４−ニトロピリジン−１−オキシドの調製。

硝酸１６５mL及び硫酸２０９mLの混合物に、２−クロロ−５−メチルピリジン−１−オキシド５６．４ｇをゆっくりと加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、氷に加えた。炭酸ナトリウムを加え、ｐＨを約ｐＨ２〜３に調整した。得られた黄色の固体を濾過により分離し、氷水で洗浄した。合わせた濾液を高温クロロホルムで抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−クロロ−５−メチル−４−ニトロピリジン−１−オキシド（８０％）５９．１ｇを得た。質量分析、Ｍ＋Ｈ＝１８９。

工程３．２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−ニトロピリジン−１−オキシドの調製。

ＴＨＦ ５０mL中の水素化ナトリウム（０．４７ｇ、油中６０％）の懸濁液に、ＴＨＦ １０mL中の２，４−ジフルオロフェノール１mLの溶液を滴下により加えた。反応混合物を１時間撹拌し、２−クロロ−５−メチル−４−ニトロピリジン−１−オキシド（２．０ｇ）をゆっくりと加えた。得られた混合物を還流下で８時間、及び室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、塩化メチレンを用いた抽出により明黄色の固体を単離した。クロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン、１：１）により精製して、２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−ニトロピリジン−１−オキシド（収率５５％）１．６５ｇを得た。質量分析、Ｍ＋Ｈ＝２８３。

工程４．２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イルアミンの調製。

無水エタノール２５０mL中の２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−４−ニトロピリジン−１−オキシド（１２．０ｇ）の溶液に、１０％パラジウム担持炭触媒２．０ｇを加えた。Ｐａｒｒ水素化装置により４０ｐｓｉで３０分間水素化を実施した。セライトパッドを通して溶液を濾過し、乾燥し、濃縮して、２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イルアミン（収率９４％）１０．１ｇを得た。質量分析、Ｍ＋Ｈ＝２５４。

工程５．２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチルピリジン−４イルアミンの調製。

無水クロロホルム７５mL中の２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−５−メチル−１−オキシ−ピリジン−４−イルアミン（４．０ｇ）の溶液に、クロロホルム２０mL中の三塩化リン（４．１mL）の溶液を０〜５℃で撹拌しながら滴下により加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、次に３時間加熱還流し、冷却し、水に注ぎ、塩基性化し（ＮａＯＨ）、抽出し（ＣＨＣｌ₃）、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥して、２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチルピリジン−４イルアミン（収率９４％）３．５ｇを得た。質量分析、Ｍ＋Ｈ＝２３８。

工程６．Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチルピリジン−４−イル］アセトアミドの調製。

塩化メチレン８０mL中の２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチルピリジン−４イルアミン（３．６ｇ）の溶液に、無水酢酸４．７ｇを加えた。混合物を蒸気浴で２４時間加熱し、次に５％炭酸ナトリウム水溶液２００mLに注いだ。水溶液を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮して、Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチル−ピリジン−４−イル］アセトアミド（収率９９％）４．２ｇを得た。質量分析、Ｍ＋Ｈ＝２７９。

工程７．１−［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］−エタノンの調製。

ベンゼン４０mL中のＮ−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−メチルピリジン−４−イル］アセトアミド（２．３ｇ）、無水酢酸（２．６ｇ）、酢酸（２．７mL）及び酢酸カリウム（１．７ｇ）の混合物を還流させた。ベンゼン１０mL中の亜硝酸イソアミル（１．５mL）の溶液を、還流溶液に２時間かけて加え、還流を更に１８時間続けた。反応混合物を冷却し、５％炭酸ナトリウム水溶液５０mLで３時間撹拌した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（シリカゲル、８％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］エタノン（収率１１％）０．２７ｇを得た。質量分析、Ｍ＋Ｈ＝２９０。

工程８．６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの調製。

２０％塩酸水溶液１５mL中の１−［６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル］エタノン（０．２６ｇ）の混合物を、蒸気浴で３時間加熱し、冷却し、ＮａＨＣＯ₃中和し、ＣＨ₂ｌ₂抽出して、６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（収率９５％）０．２１ｇを得た。質量分析、Ｍ＋Ｈ＝２４８。

工程９．６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの調製。

ＤＭＦ中の６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．１０ｇ）の室温の溶液に、ヨウ素０．１１ｇ及び水酸化カリウム０．０４９ｇを加えた。５時間後、更に１０％ヨウ素を加え、反応混合物を更に１時間撹拌した。混合物を１M重亜硫酸ナトリウム（５０mL）溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮して、６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（収率７１％）０．１１ｇを得た。質量分析、Ｍ＋Ｈ＝３７４。

工程１０．Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ誘導体の形成。

ＴＨＦ中の６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．１０ｇ）の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート０．１５ｇ及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン１．６mgを加えた。得られた溶液を窒素雰囲気下で１時間還流し、冷却し、濃縮し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル／ヘキサン（１／９）で溶離して、６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（収率８６％）のＮ−ＢＯＣ誘導体０．１１ｇを得た。質量分析、Ｍ＋Ｈ＝４７４。

工程１１．３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸，tert−ブチルエステルの調製。

ベンゼン５mL及びメタノール１mL中の１−ＢＯＣ−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（０．０７１ｇ）及び２−クロロフェニルボロン酸の溶液を、室温で１５分間撹拌した。この溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム触媒（５２mg）及び１M炭酸ナトリウム０．３mLを加えた。得られた混合物を５時間加熱還流し、冷却し、濾過し、有機層を分離した。有機層を洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を、溶離剤としてヘキサン中の５％酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより精製して、３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸，tert−ブチルエステル（収率６６％）４５mgを得た。質量分析、Ｍ＋Ｈ＝４５８。

工程１２．３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの調製。

メタノール中の０．５Mナトリウムメトキシド溶液３mL中の３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−カルボン酸，tert−ブチルエステル（１４．０mg）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出し、洗浄し、乾燥し、濃縮して、３−（２−クロロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（収率９１％）１０．０mgを得た。質量分析、Ｍ＋Ｈ＝３５６。

実施例７：３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｂ］ピリジンの合成

工程１．（２−クロロ−フェニル）−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノールの調製。

２，６−ジクロロピリジン（１０．０ｇ、６７．６mmol）を乾燥ＴＨＦ ２２０mLに溶解し、反応混合物をアルゴン下で−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミン（６０mL、１１８mmol、ヘプタン中２M）を反応混合物に１２分かけてカニューレを介して加え、反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。２−クロロベンズアルデヒド（１６mL、１４１．９６mmol）を滴下により加え、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム８０mL及び水２００mLを加えてクエンチし、水性混合物を１回目はＥｔＯＡｃ ３００mLで、２回目はＥｔＯＡｃ ２５０mLで抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２−クロロ−フェニル）−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノール１２．２ｇを黄色の油状物として得た。質量分析、Ｍ＋Ｈ＝２９０。

工程２．（２−クロロ−フェニル）−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノンの調製。

（２−クロロ−フェニル）−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノール（１２．２ｇ、４２．３mmol）を乾燥トルエン２００mLに溶解し、二酸化マンガン８７ｇを加えた。反応混合物を２．５時間還流し、次に熱いままセライトを通して濾過した。セライトプラグを高温ＥｔＯＡｃ ８０mLで（数回に分けて）洗浄し、有機溶媒を合わせた。溶媒を減圧下で除去して、（２−クロロ−フェニル）−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノン１４．０５ｇを粘性の黄色の油状物として得た。質量分析、Ｍ＋Ｈ＝２８８。

工程３．６−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製。

（２−クロロ−フェニル）−（２，６−ジクロロ−ピリジン−３−イル）−メタノン（３．０ｇ、１０．４７mmol）をエタノール／ＴＨＦ（４：１）２５mLに溶解し、氷浴中で冷却した。Ｈｕｎｉｇ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１．８mL、１０．４７mmol）を反応混合物に加え、続いてヒドラジン０．３６mL（１１．５２mmol）を滴下により加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次に７０℃に１．５時間加熱した。揮発分を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ １５０mL、ＴＨＦ １０mL及びＭｅＯＨ １０mLに取った。この混合物に飽和塩化アンモニウム２０mL及び水１１０mLを加えた。有機相を回収し、水相を更にＥｔＯＡｃ １００mLで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を除去して、６−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１．１８ｇを黄色の固体として得た。質量分析、Ｍ−Ｈ＝２６２。

工程４．３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製。

２，４−ジフルオロフェノール（５１７mg、４mmol）を窒素下で１０mLマイクロ波反応器管中に置き、氷浴中で冷却した。カリウムt−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０M溶液４mL）を滴下により加え、溶液を０℃で５分間撹拌した。反応混合物を室温に温め、６−クロロ−３−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン（３５０mg、１．３３mmol）を一度に加えた。次に反応物をマイクロ波により１６０℃に９時間加熱した。反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルに分配した。有機相をブライン、続いて水で洗浄し、次にＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を塩化メチレン中の０．５％ＭｅＯＨを用いたフラッシュカラムを通して溶離した。溶媒を除去し、残渣を塩化メチレン／ヘキサンから再結晶化して、３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］−ピリジン７８mgを白色の固体として得た。質量分析、Ｍ＋Ｈ＝３５８。

上記の実施例により調製した追加の化合物を、上記表１に示す。

実施例８：６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの合成

工程１．（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノンの調製。

２−メトキシフェニル臭化マグネシウム（ＴＨＦ中１．７５M溶液５３．３mL）を０℃に冷却した。２，４−ジフルオロニコチノニトリル（５．０ｇ、３５．６mmol）を０℃で２０分かけて反応混合物に加えた。反応物を２M Ｈ_２ＳＯ_４ ６０mLを加えてクエンチし、混合物を室温に温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃ ４０mL、５０mLで抽出し、水相を５M ＮａＯＨ １２mLを加えて塩基性化した。次に水相をＥｔＯＡｃ ７０mLで２回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。ＭｇＳＯ₄を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０：１〜４：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィー（４０mm×１５cm）により精製して、（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン７．９ｇを得た。質量分析、Ｍ＋Ｈ＝２５０。

工程１．［５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシフェニル）−メタノンの調製。

粉末炭酸セシウム（１．８g、５．７mmol）をＤＭＦ８mLに懸濁し、２，４−ジフルオロフェノール（０．４５mL、４．８mmol）を反応混合物に加えた。次にＤＭＦ７mL中に溶解した（３，５−ジフルオロ−ピリジン−２−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン（１．２ｇ、４．８mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ ６０mLで希釈し、水３０mLで２回、飽和ブライン３０mLで１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。得られた残渣を２０：１〜４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィー（４０mm×７．５cm）により精製して、［５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン０．３７ｇを油状物として得た。質量分析、Ｍ＋Ｈ＝３６０。

工程４．６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジンの調製。

［５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−フルオロ−ピリジン−２−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン（５６０mg、１．５mmol）をＥｔＯＨ １７mLに加え、反応混合物を全ての固体が溶解するまで加熱した。反応混合物を冷却し、（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）エチルアミン（０．２１mL、２．３mmol）及びヒドラジン（０．１mL、３．１mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ ６０mLに取り、水２０mLで４回洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。有機溶媒を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を４：〜１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィー（４０mm×７．５cm）により精製して、６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン０．０３ｇを得た。質量分析、Ｍ＋Ｈ＝３５４。融点：１４３．２〜１４４．９℃。

上記の実施例により調製した追加の化合物を、上記表１に示す。

実施例９：６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジンの合成

工程１．（４，６−ジクロロ−ピリダジン−３−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノンの調製。

４，６−ジクロロ−ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．０３２ｇ、４．６７mmol、WO 2004/031174に記載のとおり調製）を乾燥ＴＨＦ ２５mlに溶解し、反応混合物をドライアイス／アセトン浴中で１５分間冷却した。２−メトキシフェニル臭化マグネシウム（ＴＨＦ中１M溶液７mL、７．００mmol）を加え、反応混合物を窒素下、−７８℃で８時間撹拌した。シリカゲル（１１．０ｇ）を加え、反応混合物を室温に温めた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（４，６−ジクロロ−ピリダジン−３−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン１．０２９ｇ（３．６５mmol、７８％）を黄色の固体として得た。質量分析、Ｍ＋Ｈ＝２８３。

工程２．（６−クロロ−４−メチルスルファニル−ピリダジン−３−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノンの調製。

（４，６−ジクロロ−ピリダジン−３−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン（０．７５ｇ、２．６６mmol）、乾燥ＴＨＦ ２５mL、及びＮａＳＣＨ₃（０．２０７ｇ、２．８１mmol）を窒素下、室温で１７時間撹拌した。次にジエチルエーテル（２５mL）を加え、反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（６−クロロ−４−メチルスルファニル−ピリダジン−３−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン０．３７５ｇを黄色の固体として得た。質量分析、Ｍ＋Ｈ＝２９６。

工程３．［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−メチルスルファニル−ピリダジン−３−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−メタノンの調製。

（６−クロロ−４−メチルスルファニル−ピリダジン−３−イル）−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン（０．１０１ｇ、０．３４２mmol）、ＤＭＦ（２mL）、２，４−ジニトロフェノール（０．０４０mL、０．４２mmol）及び水素化ナトリウム（鉱油中懸濁液０．０１７ｇ、０．４２mmol）を窒素下、室温で３時間撹拌した。次に反応混合物を６８℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル２０mLを加えた。有機混合物を水２０mLで２回、飽和ブライン２０mLで１回洗浄し、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥した。ＭｇＳＯ₄を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３３％ＥｔＯＡｃ／−ヘキサン）により精製して、［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−メチルスルファニル−ピリダジン−３−イル］−（２−メトキシ−フェニル）−メタノン０．１６７ｇを白色の固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝３８９。

工程４．６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジンの調製。

［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−メチルスルファニル−ピリダジン−３−イル］−（２−メトキシ−フェニル）メタノン（０．０７６ｇ、０．１９６mmol）、ジクロロメタン（２mL）、及びメタ−クロロ−過安息香酸（０．９９ｇ、０．２５mmol）を室温で１時間一緒に撹拌した。反応混合物をジクロロメタン５mLで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５mLで３回洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ ２mL及びメタノール２mLの混合物に溶解し、ヒドラジン（０．００７５mL、０．２４mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０４５mmol、０．２６mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ １０mL及び水１０mLに分配した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液１０mLで洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥した。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３３％ＥｔＯＡｃ／−ヘキサン）により精製して、６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン０．０３０ｇを淡黄色の固体として得た。質量分析、Ｍ＋Ｈ＝３５５。

工程３の２，４−ジフルオロフェノールを２，４−ジフルオロアニリンに代え、水素化ナトリウムを省いて、（２，４−ジフルオロ−フェニル）−［３−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリダジン−６−イル］−アミンを同様に調製した。

実施例１０：６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−イソブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジンの合成。

工程１．５−ブロモ−２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジンの調製。

２，４−ジフルオロフェノール（２２mL、２４１．３４mmol）を乾燥ＴＨＦ １４０mLに溶解し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（９．４３ｇ、２３５．８５mmol、油中６０％懸濁液）を少量ずつ加え、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン（２５．０ｇ、１０９．７mmol）を１０分かけて少量ずつ加え、反応混合物を室温に温め、室温で一晩撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液３０mL及び水１００mLを加えてクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃ １００mLで３回抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、濾液を減圧下で蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２〜６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。得られた固体をジエチルエーテル／ヘキサンから再結晶化して、５−ブロモ−２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン１２．６ｇを白色の固体として得た。質量分析、Ｍ＋Ｈ＝４１６。

工程２．１−［２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−３−メチル−ブタン−１−オンの調製。

５−ブロモ−２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン（０．５ｇ、１．２mmol）をＴＨＦ ２５mLに溶解し、０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（０．８mL、１．４４mmol）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次にイソバレリルクロリド（１．４７mL、１２．０mmol）を加え、反応混合物を０℃で更に１時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液３５mL及び水２５mLでクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃ ２５mLで３回抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発した。残渣をヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルを通して溶離して、１−［２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン０．４２９ｇ（８５％）を得た。質量分析、Ｍ＋Ｈ＝４２１。

工程３．６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−イソブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンの調製。

１−［２，４−ビス−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピリミジン−５−イル］−３−メチル−ブタン−１−オン（０．４２７ｇ、１．０mmol）を１０：１ ジオキサン：ＥｔＯＨ １０mLに溶解し、ヒドラジン（０．０３２mL）を加えた。反応混合物を９０℃に４時間加熱し、次に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液２５mL及び水２５mLを加えてクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃ ２５mLで３回抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン水溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、減圧下で蒸発した。残渣をヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルに通して溶離して、６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−イソブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン６５mgを油状物として得た。質量分析、Ｍ＋Ｈ＝３０５。

実施例１１：ｐ３８（ＭＡＰ）キナーゼインビトロアッセイ
本発明の化合物のインビトロにおけるｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性は、Ahn et al., J. Biol. Chem. 266：4220-4227(1991)に記載の方法を少し変更して用いて、ｐ−３８キナーゼによる、γ−³³Ｐ−ＡＴＰからミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）へのγ−リン酸の移動を測定することにより決定した。

組換えｐ３８ＭＡＰキナーゼのリン酸化型は、E．coli中のＳＥＫ−１及びＭＥＫＫと共に発現させ（Khokhlatchev et al., J. Biol. Chem. 272：11057-11062(1997)参照）、次にニッケルカラムを用いたアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。

リン酸化ｐ３８ＭＡＰキナーゼを、キナーゼ緩衝液（３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸２０mM、ｐＨ７．２、γ−グリセロールリン酸２５mM、エチレングリコール−ビス−（ベータ−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四酢酸５mM、オルトバナジン酸ナトリウム１mM、ジチオトレイトール１mM、塩化マグネシウム４０mM）中に希釈した。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物、またはＤＭＳＯのみ（対照）を加え、試料を３０℃で１０分間インキュベートした。ＭＢＰ及びγ−³³Ｐ−ＡＴＰを含む基質カクテルの添加により、キナーゼ反応を開始させた。３０℃で更に２０分間インキュベートした後、０．７５％リン酸を加えることにより反応を終了させた。次にリン酸化ＭＢＰをホスホセルロース膜（Millipore, Bedford, MA）を用いて残留γ−³³Ｐ−ＡＴＰから分離し、シンチレーションカウンタ（Packard, Meriden, CT）を用いて定量化した。

上記の手順を使用して、本発明の化合物はｐ３８ＭＡＰキナーゼのインヒビターであることが分かった。例えば、３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンは、約０．０１のｐ３８ＩＣ₅₀（μM）を示す。

実施例１２：処方

種々の経路で送達される医薬製剤が下記の表で示されるように配合される。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式Ｉの化合物を意味する。

成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。

成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して造粒する。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成型機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。

成分を混合し、経口投与用の懸濁剤を形成する。

活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量を増して、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。

成分を蒸気浴で一緒に溶融し、混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。

水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に約１００ｇにするのに十分な水を加える。

鼻腔スプレー用処方
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー配合物として調製する。配合物は、場合により例えば、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等のような不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してよい。鼻腔スプレー配合物は、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、一般的には１回の作動で配合物を約５０〜１００μl送達する。一般的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。

本発明を特定の実施態様を参照して記載してきたが、種々の変更を行ってよく、本発明の精神及び範囲から逸脱しない限り同等物を置換してよいことが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの変更を、特定の状況、材料、物質の組成、方法、加工工程が本発明の目的、精神及び範囲に適合するように行ってよい。そのような変更の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。

Claims (30)

1. 式Ｉ：
   
   （式中、
   Ｒ¹は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、またはシクロアルキルであり；
   Ｒ²は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、シクロアルキル、分枝状アルキル、ヨードまたはヘテロシクリルであり；
   Ｒ³は、水素またはアルキルであり；
   Ｘ、ＹおよびＺの１つまたは２つはＮであり、その他はＣＲ⁴であり；ここで、Ｒ⁴は、各々独立の出現において、水素、アルキル、ハロ、アミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシシクロアルキルまたは−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ⁵であり；ここで、Ｒ⁵は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
   Ａは、Ｏ、ＣＨ₂、Ｓ（Ｏ）_n、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ₂（ＯＲ⁶）またはＮＲ⁷、ＣＨ₂,ＮＲ⁷であり、ここでｎは０、１または２であり；Ｒ⁶およびＲ⁷は、水素またはアルキルであり；あるいは
   Ｒ¹およびＲ⁷は、一緒になってヘテロシクリルを形成し、
   ｋは、０または１であり；
   Ｂは、Ｏ、ＮＲ⁸、Ｓ（Ｏ）_j、ＣＨ（ＯＲ⁹）、ＣＨ＝ＣＨ、またはＣ（＝Ｏ）であり、ここで、ｊは０、１または２であり；Ｒ⁸は、水素、アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ¹⁰、または−ＳＯ₂Ｒ¹¹であり、ここで、Ｒ¹⁰は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；Ｒ¹¹は、アルキルであり；Ｒ⁹は、水素またはアルキルであり；
   但し、ＡがＮＲ⁶であるとき、Ｒ¹は５−メタンスルホニル−２−メトキシフェニルではない）
   の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
2. ｋが０である、請求項１記載の化合物。
3. Ｒ³が水素である、請求項２記載の化合物。
4. Ｒ²が、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているチエニル、または場合により置換されているピリジルである、請求項３記載の化合物。
5. Ｒ¹が、場合により置換されているフェニルである、請求項４記載の化合物。
6. ＸおよびＹが窒素であり、ＺがＣＲ⁴であり、Ｒ⁴が水素である、請求項３記載の化合物。
7. ＡがＯである、請求項６記載の化合物。
8. 化合物が、式II：
   
   （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ¹およびＲ²は、請求項１で定義されたとおりである）
   で示される、請求項１記載の化合物。
9. ＡがＯである、請求項８記載の化合物。
10. Ｒ²が、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているチエニル、または場合により置換されているピリジルである、請求項９記載の化合物。
11. Ｒ¹が、場合により置換されているフェニルである、請求項１０記載の化合物。
12. 化合物が、式III：
    
    （式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴は、請求項１で定義されたとおりである）
    で示される、請求項１記載の化合物。
13. ＡがＯである、請求項１２記載の化合物。
14. Ｒ²が、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているチエニル、または場合により置換されているピリジルである、請求項１３記載の化合物。
15. Ｒ¹が、場合により置換されているフェニルである、請求項１４記載の化合物。
16. Ｒ⁴が、水素である、請求項１５記載の化合物。
17. 化合物が、式IV、Ｖ、VIまたはVII：
    
    （式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁴は、請求項１で定義されたとおりである）
    で示される、請求項１記載の化合物。
18. 化合物が、式VIII：
    
    （式中、
    ｐおよびｑの各々は、独立して、０〜４であり；
    各々のＲ¹¹は、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、またはシアノであり；
    各々のＲ¹²は、独立して、ハロ、アルキル、アミノ、アルコキシ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルスルファニル、アルコキシアミノ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルコキシ、アミノアルコキシ、ヒドロキシアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノアルキル、アラルキルオキシ、またはピリジルアルキルオキシであり；
    Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ⁵は、請求項１で定義されたとおりである）
    で示される、請求項１記載の化合物。
19. ＡがＯである、請求項１８記載の化合物。
20. ＸおよびＹがＮであり、ＺがＣＲ⁴である、請求項１９記載の化合物。
21. ｐが１または２であり、Ｒ¹¹がハロである、請求項２０記載の化合物。
22. ｑが１または２であり、Ｒ¹²がハロである、請求項２１記載の化合物。
23. 化合物が、式IX、Ｘ、XI、XII、XIIIまたはXIV：
    
    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｐ、ｑ、Ｒ¹¹およびＲ¹²は、請求項１８で定義されたとおりである）
    で示される、請求項１８記載の化合物。
24. 化合物が、
    ６−（２−クロロ−フェノキシ）−３−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フェノキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ３−（２−クロロ−フェニル）−６−ｐ−トリルオキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ３−（２−クロロ−フェニル）−６−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ３−（２−クロロ−フェニル）−６−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ６−（２−フルオロ−フェノキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ３−（４−フルオロ−フェニル）−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ３−（２−クロロ−フェニル）−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ３−（２−クロロ−フェニル）−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
    ３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ３−（２−クロロ−フェニル）−６−シクロヘキシルオキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ６−（２−クロロ−フェノキシ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ６−（２−クロロ−フェノキシ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ６−（２−クロロ−フェノキシ）−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ６−（２−クロロ−フェノキシ）−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ３−（２−クロロ−フェニル）−６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ６−（２−クロロ−フェノキシ）−３−（４−ピリジン−２−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ６−（２−クロロ−フェノキシ）−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ６−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−３−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
    ３−（２−クロロ−フェニル）−６−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−フルオロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ３−（２−クロロ−フェニル）−６−フェニルスルファニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェノール；
    ６−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−３−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン；
    ６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−３−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ６−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−３−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
    ３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルフィニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン；
    ｛３−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニル｝−（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン；
    ６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−［３−（２−ピリジン−２−イル−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ４−［６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル］−フェニルアミン；
    ６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ３−（４−ブロモ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ６−（２−クロロ−フェノキシ）−３−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ３−（２−クロロ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；
    ３−（２−クロロ−フェニル）−６−（３−フルオロ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン；及び
    ３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
    から選択される、請求項１記載の化合物。
25. 薬学的に許容され得る賦形剤；および請求項１記載の化合物を含む組成物。
26. ｐ３８が仲介する障害の処置方法であって、患者に請求項１記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む方法。
27. ｐ３８が仲介する障害が、関節炎、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸困難症候群、もしくは慢性閉塞性肺疾患；またはアルツハイマー病である、請求項２６記載の方法。
28. 治療上活性な物質として、特に抗炎症性物質として使用するための、請求項１記載の化合物。
29. ｐ３８が仲介する障害の処置用の、請求項１記載の化合物を含む医薬を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
30. 前記の発明。