JP2010513370A

JP2010513370A - ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビター

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Publication number: JP2010513370A
Application number: JP2009541969A
Authority: JP
Inventors: ガブリエル，トビアス; ロウ，イェン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-12-19
Filing date: 2007-12-10
Publication date: 2010-04-30
Also published as: US7563800B2; CA2672719A1; WO2008074676A1; EP2091952A1; US20080146590A1; CN101558072A

Abstract

式（Ia）又は（Ib）［ここで、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、本明細書中と同義である］の化合物。また開示されているのは、化合物の製造方法、及びｐ３８ＭＡＰキナーゼ介在性疾患の処置のための化合物の使用方法である。

Description

本発明は、縮合ピラゾロピリミジン誘導体及び関連化合物、これらの製造方法、これらを含む製剤、これらの使用方法並びに医薬の製造のためのこれらの使用に関する。

分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰ）は、二重リン酸化によりその基質を活性化する、プロリン指向性セリン／トレオニンキナーゼのファミリーである。本キナーゼは、栄養及び浸透圧ストレス、ＵＶ光、増殖因子、エンドトキシン及び炎症性サイトカイン類を包含する、種々のシグナルにより活性化される。ＭＡＰキナーゼの１つの群は、種々のアイソホーム（例えば、ｐ３８α、ｐ３９β、ｐ３８γ及びｐ３８δ）を包含するｐ３８キナーゼ群である。ｐ３８キナーゼは、転写因子、更には他のキナーゼのリン酸化及び活性化を担っており、そして物理的及び化学的ストレス、炎症誘発性サイトカイン類並びに細菌性リポ多糖により活性化される。

更に重要なことに、ｐ３８リン酸化の産物は、ＴＮＦ及びＩＬ−１を包含する炎症性サイトカイン、並びにシクロオキシゲナーゼ−２の産生に介在することが証明されている。これらのサイトカインのそれぞれは、多数の病状及び症状に関係している。例えば、ＴＮＦ−αは、主として活性化単球及びマクロファージにより産生されるサイトカインである。その過剰な又は無秩序な産生は、慢性関節リウマチの発症機序において原因として働くことで関係している。更に最近になって、ＴＮＦ産生の阻害は、炎症、炎症性腸疾患、多発性硬化症及び喘息の処置において広く応用できることが証明されている。ＴＮＦはまた、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、及びヘルペスウイルス（単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）を包含する）のような、ウイルス感染症、とりわけ、仮性狂犬病及び鼻気管炎にも関係している。

同様に、ＩＬ−１は、活性化単球及びマクロファージにより産生され、そして関節リウマチ、発熱及び骨吸収の減少を包含する、多くの病態生理学的応答においてある役割を演じている。

更に、ｐ３８の関与は、卒中、アルツハイマー病、変形性関節症、肺損傷、敗血症性ショック、血管新生、皮膚炎、乾癬及びアトピー性皮膚炎に関係している。J. Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10(1)。

腫瘍学における治療標的としてのｐ３８ＭＡＰキナーゼの役割は以下に総説されている：Podar, K.H.; Teru; Chauhan, Dharminder; Anderson, Kenneth C., "Targeting signalling pathways for the treatment of multiple myeloma", Expert Opinion on therapeutic Targets 2005, 9, 359-381; Schultz, R.M., "Potential of p38 MAP kinase inhibitors in the treatment of cancer", Progress in Drug Research 2003, 60, 59-92。

ｐ３８キナーゼの阻害による、これらのサイトカインの阻害は、これらの病状の多くを制御、軽減及び緩和するのに有効である。

本発明は、式（Ia）又は（Ib）：

で示される化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩［式中、
Ｒ^１は、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、ハロ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニル−Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニル−Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルであり；そして
Ｗは、結合、−Ｏ−又は−ＮＲ^ａ−（ここで、Ｒ^ａは、水素又はＣ_１−６アルキルである）である］を提供する。

本発明の別の態様は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物、並びにそのための薬剤学的に許容しうる担体、希釈剤、及び／又は賦形剤を含む、製剤処方を提供する。

本発明の化合物は、タンパク質キナーゼの阻害剤であり、そしてインビボでｐ３８に対する有効活性を示す。これらは、サイクリン依存性キナーゼ及びチロシンキナーゼと比較して、ｐ３８キナーゼに選択的である。したがって、本発明の化合物は、ＴＮＦ及びＩＬ−１のような、炎症誘発性サイトカインが介在する疾患の処置に使用することができる。よって、本発明の別の態様は、治療有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物を患者に投与する、ｐ３８介在性疾患又は症状を処置する方法を提供する。

本開示に引用されている全ての刊行物は、引用例としてその全体が本明細書に取り込まれる。

特に断りない限り、明細書及び請求の範囲を包含する本出願において使用される以下の用語は、後述の定義を有する。明細書及び添付の請求の範囲において使用されるとき、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈上明らかに断りない限り、複数の指示対象を包含することに留意しなければならない。

「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和一価炭化水素残基又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和一価炭化水素残基、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどを意味する。

「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖の飽和二価炭化水素残基又は３〜６個の炭素原子の分岐の飽和二価炭化水素残基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。

「アルコキシ」は、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書中と同義のアルキル残基である）の残基を意味する。アルコキシ残基の例は、特に限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどを包含する。

「アルコキシアルキル」は、式：Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ−（ここで、Ｒ^ａは、アルキルであり、そしてＲ^ｂは、本明細書中と同義のアルキレンである）の残基を意味する。典型的なアルコキシアルキル基は、一例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを包含する。

「アルキルアミノ」は、式：−ＮＲ−Ｒ’（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書中と同義のアルキルである）の残基を意味する。

「アルコキシアミノ」は、式：−ＮＲ−ＯＲ’（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書中と同義のアルキルである）の残基を意味する。

「アミノアルキル」は、式：−Ｒ−ＮＨ_２（ここで、Ｒは、本明細書中と同義のアルキレンである）の基を意味する。典型的なアミノアルキルは、アミノ−メチル、２−アミノ−エチル、３−アミノ−プロピル、２−アミノ−プロピル、２−アミノ−２−メチル−プロピル、３−アミノ−３−メチルブチル、４−アミノ−４−メチルペンチル、２−アミノ−２−エチル−プロピル、３−アミノ−３−エチルブチル及び４−アミノ−４−エチルペンチルから選択される、アミノ−Ｃ_１−６アルキルを包含する。

「Ｎ−アルキル−アミノ−アルキル」は、式：−Ｒ−ＮＨＲ’（ここで、Ｒは、アルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書中と同義のアルキルである）の基を意味する。典型的なＮ−アルキル−アミノ−アルキルは、Ｎ−メチルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチル−プロピル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ−メチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−エチル−プロピル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−３−エチルブチル、４−（Ｎ−メチルアミノ）−４−エチルペンチル、Ｎ−エチルアミノメチル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−２−メチル−プロピル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ−エチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−２−エチル−プロピル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−３−エチルブチル、及び４−（Ｎ−エチルアミノ）−４−エチルペンチルを包含する。

「Ｎ，Ｎ−ジアルキル−アミノアルキル」は、式：−Ｒ−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒは、アルキレンであり、そしてＲ’及びＲ”は、本明細書中と同義のアルキルである）の基を意味する。典型的なＮ，Ｎ−ジアルキル−アミノアルキルは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチル−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−エチル−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−エチルブチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−エチルペンチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−メチル−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−エチル−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−エチルブチル、及び４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−４−エチルペンチルを包含する。

「アルキルスルファニル」は、式：−ＳＲ（ここで、Ｒは、本明細書中と同義のアルキルである）の残基を意味する。

「アルキルスルファニルアルキル」は、式：Ｒ’−Ｓ−Ｒ（ここで、Ｒは、アルキルであり、そしてＲ’は、本明細書中と同義のアルキレンである）の残基を意味する。典型的なアルキルスルファニルアルキルは、メタンスルファニルメチル、エチルスルファニルメチル、２−（メタンスルファニル）−エチル、２−（エチルスルファニル）−エチル、３−（メタンスルファニル）−プロピル、３−（エタニル）−プロピル、３−メタンスルファニル−３−メチル−ブチル、４−メタンスルファニル−ブチル、及び４−メタンスルファニル−４−メチル−ペンチルを包含する。

「アルキルスルホニル」は、式：−ＳＯ_２Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書中と同義のアルキルである）の残基を意味する。

「アルキルスルホニルアルキル」は、式：Ｒ’−ＳＯ_２−Ｒ（ここで、Ｒは、アルキルであり、そしてＲ’は、本明細書中と同義のアルキレンである）の残基を意味する。典型的なアルキルスルホニルアルキルは、メタンスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、２−（メタンスルホニル）−エチル、２−（エチルスルホニル）−エチル、３−（メタンスルホニル）−プロピル、３−（エタニル）−プロピル、３−メタンスルホニル−３−メチル−ブチル、４−メタンスルホニル−ブチル、及び４−メタンスルホニル−４−メチル−ペンチルを包含する。

「アミノ」は、基：−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立に水素又はアルキルである）を意味する。よって本明細書中に使用されるとき「アミノ」は、「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」を包含する。

「アルキルアミノアルキル」は、基：−Ｒ−ＮＨＲ’（ここで、Ｒは、アルキレンであり、そしてＲ’は、アルキルである）を意味する。アルキルアミノアルキルは、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどを包含する。

「ジアルキルアミノアルキル」は、基：−Ｒ−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒは、アルキレンであり、そしてＲ’及びＲ”は、本明細書中と同義のアルキルである）を意味する。ジアルキルアミノアルキルは、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどを包含する。

「アミノアルコキシ」は、基：−ＯＲ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、アミノであり、そしてＲは、本明細書中と同義のアルキレンである）を意味する。

「アルキルスルホニルアミド」は、式：−ＮＲ’ＳＯ_２−Ｒ（ここで、Ｒは、アルキルであり、そしてＲ’は、水素又はアルキルである）の残基を意味する。

「アルキルスルホンアミジルアルキル」は、式：−Ｒ−（ＮＲ’）−ＳＯ_２−Ｒ”（ここで、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、水素又はアルキルであり、そしてＲ”は、本明細書中と同義のアルキルである）の基を意味する。

「アルコキシカルボニルアミノアルキル」は、式：−Ｒ−（ＮＲ’）−ＣＯ−ＯＲ”（ここで、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、水素又はアルキルであり、そしてＲ”は、本明細書中と同義のアルキルである）基を意味する。

「アルコキシカルボニルアルキル」は、式：−Ｒ−ＣＯ−ＯＲ’（ここで、Ｒは、アルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書中と同義のアルキルである）の基を意味する。

「アルコキシアミノカルボニルアルキル」は、式：−Ｒ−ＣＯ−（ＮＲ’）−ＯＲ”（ここで、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、水素又はアルキルであり、そしてＲ”は、本明細書中と同義のアルキルである）の基を意味する。

「アルコキシカルボニルアルキル」は、式：−Ｒ−ＣＯ−ＯＲ（ここで、Ｒは、アルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書中と同義のアルキルである）の基を意味する。

「アミノカルボニルアルキル」は、式：−Ｒ−ＣＯ−ＮＨ_２（ここで、Ｒは、本明細書中と同義のアルキレンである）の基を意味する。

「アルキルアミノカルボニルアルキル」は、式：−Ｒ−ＣＯ−ＮＨＲ’（ここで、Ｒは、アルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書中と同義のアルキルである）の基を意味する。

「アリール」は、場合により、１個以上、好ましくは１個、２個又は３個の置換基（これらそれぞれは、好ましくは、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−及びジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アシル、ヘテロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアラルキル、並びに場合により置換されているヘテロアラルキルよりなる群から選択される）で置換されている、一価の単環式又は二環式芳香族炭化水素残基を意味する。特に好ましいアリール置換基は、ハロゲン化物である。更に具体的には、アリールという用語は、特に限定されないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなど（それぞれ置換されていても置換されていなくともよい）を包含する。

「アラルキル」とは、式：Ｒ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、アリールであり、そしてＲは、本明細書中と同義のアルキレンである）の残基のことをいう。

「アリールスルホニルアルキル」とは、式：Ｒ−ＳＯ_２−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、アリールであり、そしてＲは、上記と同義のアルキレンである）の残基のことをいう。

「シクロアルキル」とは、３〜７個の環炭素の飽和一価の環状炭化水素残基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、４−メチル−シクロヘキシルなどのことをいう。シクロアルキルは、場合により、１個以上の置換基、好ましくは１個、２個又は３個の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキル置換基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−及びジアルキルアミノ、ヘテロアルキル、アシル、アリール並びにヘテロアリールよりなる群から選択される。

「シクロアルキルアルキル」とは、式：−Ｒ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、シクロアルキルであり、そしてＲは、上記と同義のアルキレンである）の残基のことをいう。

「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の不飽和（二重結合）を有する、４〜７個の構成員の一価の環状炭化水素残基を意味する。

「シクロアルケニルアルキル」は、式：−Ｒ−Ｒ’（ここで、Ｒは、アルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書中と同義のシクロアルケニルである）の基である。

「カルボキシアルキル」は、式：−Ｒ−ＣＯ_２Ｈ（ここで、Ｒは、本明細書と同義のアルキレンである）の基を意味する。

「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、本明細書中では互換的に使用され、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードのことをいう。好ましいハロゲン化物は、フルオロ及びクロロであり、フルオロは特に好ましいハロゲン化物である。

「ハロアルキル」は、１個以上の同一であるか又は異なるハロ原子で置換されているアルキル、例えば、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３などを意味する。

「ヘテロアルキル」は、このヘテロアルキル残基の結合点が、炭素原子を介するという了解のもとで、１個以上、好ましくは１個、２個又は３個の水素原子が、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ（ここで、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃが、両方とも独立にアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであるならば、ｎは、０又は１であり、そうでないならば、０である）及び−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｄ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）よりなる群から独立に選択される置換基で置換されている、本明細書と同義のアルキル残基を意味する（ここで、Ｒ^ａは、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、相互に独立に、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−アルキルアミノスルホニル、アミノアルキル、モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルスルホニル又はアルコキシアルキルスルホニルであり；そしてｎが、０であるとき、Ｒ^ｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はアリールであり、ｎが、１又は２であるとき、Ｒ^ｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノ、又は場合により置換されているフェニルである）。代表例は、特に限定されないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどを包含する。したがって、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルは、ヘテロアルキルの一部である。

「ヘテロアリール」は、このヘテロアリール残基の結合点が、芳香環上にあるという了解のもとで、Ｎ、Ｏ、又はＳ（好ましくはＮ又はＯ）から選択される、１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の一価の単環式又は二環式残基を意味する。このヘテロアリール環は、場合により、１個以上の置換基、好ましくは１個、２個又は３個の置換基（これらそれぞれは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ及びシアノから独立に選択される）で独立に置換されている。更に具体的には、ヘテロアリールという用語は、特に限定されないが、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル又はベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、及びこれらの誘導体を包含する。

「ヘテロアリールアルキル」とは、式：Ａｒ^ｚ−Ｒ^ｙ−（ここで、Ａｒ^ｚは、ヘテロアリールであり、そしてＲ^ｙは、本明細書中と同義のアルキレンである）の残基のことをいう。

「ヘテロシクリル」は、１個又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）_ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）、好ましくはＮ又はＯから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣ（ここで、１個又は２個のＣ原子は、場合によりカルボニル基によって置換されていてもよい）である、３〜８個の環原子の飽和又は不飽和の非芳香族環状残基を意味する。このヘテロシクリル環は、場合により、１個以上、好ましくは１個、２個又は３個の置換基［これらそれぞれは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−及びジアルキルアミノ、アラルキル、−（Ｘ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ（ここで、Ｘは、Ｏ又はＮＲ^ｆであり、ｎは、０又は１であり、Ｒ^ｅは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ（ｎが０であるとき）、アルコキシ、アミノ、モノ−及びジアルキルアミノ、又は場合により置換されているフェニルであり、そしてＲ^ｆは、Ｈ又はアルキルである）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ（ここで、Ｒ^ｇは、アルキル、−ＯＲ^ｈ又はＮＲ^ｉＲ^ｊであり、そしてＲ^ｈは、水素、アルキル又はハロアルキルであり、そしてＲ^ｉ及びＲ^ｊは、独立に水素又はアルキルである）、並びに−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｋ（ここで、ｎは、０〜２の整数であって、ｎが０であるとき、Ｒ^ｋは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、そしてｎが１又は２であるとき、Ｒ^ｋは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）から独立に選択される］で独立に置換されていてもよい。ヘテロシクリル置換基の特に好ましい基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−及びジアルキルアミノ、アラルキル、並びに−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｋを包含する。具体的には、ヘテロシクリルという用語は、特に限定されないが、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル）、ピロリニル、イミダゾリニル、Ｎ−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル、及びこれらの誘導体（これらそれぞれは、場合により置換されていてもよい）を包含する。

「ヘテロシクリルアルキル」は、式：−Ｒ−Ｒ’（ここで、Ｒは、アルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書中と同義のヘテロシクリルである）の残基を意味する。

「ヘテロシクリルオキシ」は、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書中と同義のヘテロシクリルである）の残基を意味する。

「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式：−ＯＲ−Ｒ’（ここで、Ｒは、アルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書中と同義のヘテロシクリルである）の残基を意味する。

「ヒドロキシアルコキシ」は、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書中と同義のヒドロキシアルキルである）の残基を意味する。

「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式：−ＮＲ−Ｒ’（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書中と同義のヒドロキシアルキルである）の残基を意味する。

「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式：−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（ここで、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、水素又はアルキルであり、そしてＲ”は、本明細書中と同義のヒドロキシアルキルである）の残基を意味する。

「ヒドロキシアルキル」とは、ヘテロアルキルの一部のことをいい、そして特に、同じ炭素原子が、２個以上のヒドロキシ基を持たないという条件で、１個以上、好ましくは１個、２個又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書中と同義のアルキル残基のことをいう。代表例は、特に限定されないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルを包含する。

「ヒドロキシシクロアルキル」とは、本明細書中と同義のシクロアルキル残基の一部のことをいい、そして具体的には、シクロアルキル残基中の１個以上、好ましくは１個、２個又は３個の水素原子が、ヒドロキシ置換基で置換されている、本明細書中と同義のシクロアルキル残基のことをいう。代表例は、特に限定されないが、２−、３−、又は４−ヒドロキシシクロヘキシルなどを包含する。

「脱離基」は、有機合成化学において従来からこれに関連した意味、即ち、求核試薬により置換することができる原子又は基という意味を有しており、そしてハロ（クロロ、ブロモ、及びヨードなど）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノなどを包含する。

「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」と関連して使用されるとき、場合により、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）_ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に水素又はアルキルであり、そしてＲは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ’Ｒ”）_ｎ−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に水素又はアルキルであり、そしてＲ^ａ及びＲ^ｂは、相互に独立に、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル又はフェニルアルキルである）から選択される、１〜４個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で独立に置換されているか、あるいは本明細書中の他の部分に提供されるような、アリール、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルを意味する。「アリール」、「アラルキル」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアラルキル」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」の幾つかの好ましい選択置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アミノ、ニトロ、シアノ、アセチル及びアセトアミジルを包含する。更に好ましいのは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びシアノである。

「薬剤学的に許容しうる賦形剤」は、一般に安全で非毒性、かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない、薬剤組成物を調製するのに有用である賦形剤を意味し、そして獣医学的使用にも、ヒトの薬剤学的使用にも許容しうる賦形剤を包含する。「薬剤学的に許容しうる賦形剤」は、本明細書及び請求の範囲において使用されるとき、１つ及び２つ以上のこのような賦形剤の両方を包含する。

化合物の「薬剤学的に許容しうる塩」は、薬剤学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の目的の薬理活性を有する塩を意味する。このような塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸と形成されるか；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸と形成される、酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置換されるか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合するときに形成される塩を包含する。

「保護基」とは、分子中の反応性基に結合するとき、その反応性をマスクするか、減少させるか、又は妨げる、原子の集団のことをいう。保護基の例は、T.W. Green and P.G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2^nded. 1991)及びHarrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)に見い出すことができる。代表的アミノ保護基は、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）などを包含する。代表的ヒドロキシ保護基は、ヒドロキシ基が、アシル化又はアルキル化されるかのいずれかであるもの（ベンジル、及びトリチルエーテル類並びにアルキルエーテル類、テトラヒドロピラニルエーテル類、トリアルキルシリルエーテル類及びアリルエーテル類など）を包含する。

疾患の「処置（treating）」又は「処置（treatment）」は、以下を包含する：（１）疾患を予防すること、即ち、疾患に曝露されているか、又は疾患の素因があるが、まだ疾患の症候に直面していないか、又は症候を示していない哺乳動物において、疾患の臨床症候を発現させないこと；（２）疾患を阻害すること、即ち、疾患又はその臨床症候の進展を止めるか、又は縮小すること；あるいは（３）疾患を緩和すること、即ち、疾患又はその臨床症候を緩解させること。

「治療有効量」は、疾患の処置のために哺乳動物に投与されるとき、このような疾患の処置を達成するのに充分である、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重篤度並びに処置される哺乳動物の年齢、体重などに応じて変化する。

本明細書において使用されるとき、「上に定義されるもの」及び「本明細書中に定義されるもの」という用語は、本明細書中では互換的に使用され、そして可変部に関するとき、可変部の広い定義だけでなく、好ましい、更に好ましい、及び最も好ましい定義（もしあれば）をも引用により取り込む。

「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。この相互作用は、特に限定されないが、本明細書中と同義の、アゴニスト、アンタゴニストなどを包含する。

「オプションの」又は「場合により」は、続いて記述される事象又は状況が、必ずしも起こらなくともよいこと、及びその記述が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを包含することを意味する。

「病状（Disease state）」は、任意の疾患、症状、症候、又は適応症を意味する。

「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを包含する、これと併せて記述される反応の条件下で不活性である溶媒を意味する。特に断りない限り、本発明の反応に使用される溶媒は、不活性溶媒である。

「溶媒和物」は、化学量論又は非化学量論量の溶媒のいずれかを含有する、溶媒付加形を意味する。幾つかの化合物は、結晶性固体状態で固定モル比の溶媒分子を捕捉し、よって溶媒和物を形成する傾向がある。溶媒が水であるならば、形成される溶媒和物は、水和物であり、溶媒がアルコールであるとき、形成される溶媒和物は、アルコラートである。水和物は、水がその分子状態をＨ_２Ｏとして保持する、１分子以上の水と物質の１つとの組合せ（このような組合せは、１種以上の水和物を形成することができる）により形成される。

「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、特に限定されないが、ヒト；チンパンジーや他の類人猿のような非ヒト霊長類及びサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタのような家畜（農業用）；ウサギ、イヌ、及びネコのような家畜；ラット、マウス、及びモルモットのような齧歯類を包含する実験室動物などを包含する、哺乳綱の任意のメンバーを意味する。非哺乳動物の例は、特に限定されないが、鳥類などを包含する。「対象」という用語は、特定の年齢又は性別を意味するものではない。

可変部に関するとき「上に定義されるもの」及び「本明細書に定義されるもの」という用語は、可変部の広い定義だけでなく、好ましい、更に好ましい、及び最も好ましい定義（もしあれば）をも引用により取り込む。

化学反応に関するとき「処理」、「接触」及び「反応」という用語は、指示及び／又は所望の生成物を製造するために、適切な条件下で２つ以上の試薬を添加又は混合することを意味する。当然のことながら、指示及び／又は所望の生成物が生成する反応は、必ずしも最初に加えた２つの試薬の組合せから直接生じるとは限らない、即ち、最終的に指示及び／又は所望の生成物の形成に至る、混合物として生成する１つ以上の中間体が存在するかもしれない。

命名法
一般に、本出願において使用される命名法は、IUPACの体系的命名法の生成のためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムである、AUTONOM（商標）v.4.0に基づく。本明細書に示される化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン2.2を用いて作成した。本明細書の構造中の炭素、酸素又は窒素原子上に出現する任意の空結合価は、水素原子の存在を示している。ある構造中にキラル中心が存在するが、特定のエナンチオマーが示されていないならば、この構造は、このキラル中心に関連した両方のエナンチオマーを包含する。

本発明は、式（Ｉ）：

式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒ^３は、水素である。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒ^１は、場合により置換されているフェニルである。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒ^１は、２−ハロフェニル又は２，４−ジハロフェニルである。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｗは、結合であり、そしてＲ^４は、水素である。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｗは、−Ｏ−又は−ＮＲ^ａ−であり、そしてＲ^４は、Ｃ_１−６アルキル、ハロ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニル−Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルである。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、ハロ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルである。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキルである。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒ^２は、分岐のＣ_３−６アルキルである。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒ^２は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、イソブチル又は２−メチル−プロピルである。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒ^２は、メチル、イソプロピル、イソブチル又は２−メチル−プロピルである。
式（Ｉ）のある実施態様において、Ｒ^２は、イソプロピル、イソブチル又は２−メチル−プロピルである。

本発明のある実施態様において、対象化合物は、式（II）：

［式中、
ｐは、０〜４であり；
各Ｒ^５は、独立に、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシ又はシアノであり；そして
Ｗ、Ｒ^２及びＲ^４は、本明細書中と同義である］で示される。

式（II）のある実施態様において、ｐは、１又は２であり、そしてＲ^５は、ハロである。
式（II）のある実施態様において、ｐは、１又は２であり、そしてＲ^５は、フルオロである。
式（II）のある実施態様において、Ｗは、結合であり、そしてＲ^４は、水素である。
式（II）のある実施態様において、Ｗは、−Ｏ−又は−ＮＲ^ａ−であり、そしてＲ^４は、Ｃ_１−６アルキル、ハロ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニル−Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルである。
式（II）のある実施態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、ハロ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルである。
式（II）のある実施態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキルである。
式（II）のある実施態様において、Ｒ^２は、分岐のＣ_３−６アルキルである。
式（II）のある実施態様において、Ｒ^２は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、イソブチル又は２−メチル−プロピルである。
式（II）のある実施態様において、Ｒ^２は、メチル、イソプロピル、イソブチル又は２−メチル−プロピルである。
式（II）のある実施態様において、Ｒ^２は、イソプロピル、イソブチル又は２−メチル−プロピルである。

本発明のある実施態様において、対象化合物は、式（III）：

［式中、Ｒ^２は、本明細書中と同義である］で示される。

式（III）のある実施態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、ハロ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルである。
式（III）のある実施態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキルである。
式（III）のある実施態様において、Ｒ^２は、分岐のＣ_３−６アルキルである。
式（III）のある実施態様において、Ｒ^２は、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、イソブチル又は２−メチル−プロピルである。
式（III）のある実施態様において、Ｒ^２は、メチル、イソプロピル、イソブチル又は２−メチル−プロピルである。
式（III）のある実施態様において、Ｒ^２は、イソプロピル、イソブチル又は２−メチル−プロピルである。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５又はＲ^ａのいずれかが、アルキルであるか、あるいはアルキル残基を含有する、本発明の実施態様において、このようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、即ち、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、そして更に好ましくはＣ_１−Ｃ_４アルキルである。

式（Ｉ）の化合物の薬剤学的に許容しうる酸付加塩は、（塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などのような）無機酸から誘導される塩、更には、（脂肪族モノ−及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸などのような）有機酸から誘導される塩を包含する。よってこのような塩は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などを包含する。また意図されるのは、アルギニン塩などのようなアミノ酸の塩、及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩である（例えば、Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts," J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと）。

塩基性化合物の酸付加塩は、従来法で遊離塩基形を充分量の所望の酸と接触させて、塩を生成させることにより調製することができる。遊離塩基形は、従来法でこの塩形を塩基と接触させ、この遊離塩基を単離することにより、再生することができる。この遊離塩基形は、極性溶媒中の溶解度のようなある物性において幾分そのそれぞれの塩形とは異なるが、他の面ではこの塩は、本発明の目的には、そのそれぞれの遊離塩基と同等である。

本発明の１つの態様による代表化合物は、下記表１に示される。

本発明の化合物は、後に示され記述される例証的な合成反応スキームに描かれる種々の方法により製造することができる。

これらの化合物を調製するのに使用される出発物質及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.のような供給業者から入手できるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に説明される手順により当業者には既知の方法によって調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法の単なる例証であり、これらの合成反応スキームには種々の改変を加えることができ、そしてこれらの改変は、本出願に含有される開示を参照した当業者には示唆されるものである。

合成反応スキームの出発物質及び中間体は、特に限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを包含する従来手法を用いて、単離及び精製（必要に応じて）することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを包含する、従来手段を用いて同定することができる。

特に断りない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、更に好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、そして最も好ましくかつ便利にはおよそ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で実施される。

本発明のピラゾロピリミジン化合物の１つの調製方法は、以下のスキームＡに示される（ここで、Ｘは、脱離基であり、ＰＧは、保護基であり、そしてｐ、Ｗ、Ｒ^２、Ｒ^４及びＲ^５は、本明細書中と同義である）。

スキームＡの工程１において、スルファニルピリミジン化合物（ａ）は、過酸などの酸化剤で処理することにより、スルホニルピリミジン（ｂ）を得る。工程２において、スルホニルピリミジン（ｂ）を塩基の存在下でフェノール化合物（ｃ）と反応させることにより、フェノキシピリミジン化合物（ｄ）が得られる。フェノキシピリミジン（ｄ）は次に工程３においてヒドラジンで処理することにより、ヒドラジノピリミジン化合物（ｅ）が生成する。工程４において、ヒドラジノピリミジン化合物（ｅ）は、塩基性条件下で環化を受けることにより、ピラゾロン化合物（ｆ）を得る。工程５において、ピラゾロン化合物（ｆ）は、塩基性条件下で保護することにより、保護ピラゾール化合物（ｇ）を得る。工程６の化合物（ｇ）の部分脱保護により、ピラゾール化合物（ｈ）が得られる。工程７において、ピラゾール化合物（ｈ）は、アルキル化剤（ｉ）と反応させることにより、ピラゾールエステル化合物（ｉ）を得る。工程８において、ピラゾールエステル（ｉ）を脱保護することにより、本発明の式（II）の化合物を得る。

スキームＡの手順には多くの変更を加えることができ、そしてこのような変更は当業者には示唆されるものである。例えば、工程３において利用されるヒドラジンは、本明細書中と同義のアルキル置換基Ｒ^３を包含してもよい。このような実施態様において、工程５の保護は割愛することができ、そして化合物（ｆ）は、直接ピラゾール化合物に還元することができ、次に工程７に記載されたようにアルキル化することができよう。あるいは、工程８に続くアルキル化により、Ｒ^３基を化合物（II）上に導入することができよう。

式（Ｉ）の化合物を製造するための更に具体的な詳細は、後述の実施例に記述される。

本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物又はその薬剤学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬剤学的に許容しうる担体、並びに場合により他の治療用及び／又は予防用成分と一緒に含む、薬剤組成物を包含する。

一般に、本発明の化合物は、同様の有用性を与える物質に対して認められる任意の投与様式により、治療有効量で投与される。適切な用量範囲は、処置すべき疾患の重篤度、対象の年齢及び相対健康度、使用される化合物の効力、投与の経路及び剤形、投与が指示される適応症、並びに担当医の優先傾向及び経験のような、多数の要因に応じて、典型的には１日に１〜５００mg、好ましくは１日に１〜１００mg、そして最も好ましくは１日に１〜３０mgである。このような疾患の処置に当たる当業者であれば、過度の実験なしに、かつ個人の知識及び本出願の開示を頼みに、所定の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。

一般に、本発明の化合物は、経口（口腔内及び舌下を包含する）、直腸内、鼻内、局所、肺内、膣内、又は非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を包含する）投与に適したものを包含する製剤として、あるいは吸入又は吹送による投与に適した剤形にして投与される。好ましい投与のやり方は、一般に罹患の程度により調整することができる、便利な１日用量投与計画を用いる経口投与である。

本発明の化合物は、１つ以上の従来の補助剤、担体、又は希釈剤と一緒に、薬剤組成物及び単位投与剤形の形にしてもよい。この薬剤組成物及び単位投与剤形は、追加の活性化合物又は成分を伴うか又は伴わずに、従来の割合の従来の成分からなってよく、そして単位投与剤形は、使用される所定の１日用量範囲に相応の任意の適切な有効量の活性成分を含有することができる。この薬剤組成物は、経口使用には、錠剤若しくは充填カプセル剤のような固体として、半固体として、粉剤として、徐放製剤として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは充填カプセル剤のような液体として；あるいは直腸内又は膣内投与には坐剤の形で；あるいは非経口使用には無菌注射剤の形で利用することができる。１錠当たり、約１ミリグラムの活性成分、又は更に広く約０．０１〜約１００ミリグラムの活性成分を含有する処方は、よって適切な代表的単位投与剤形である。

本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形に処方することができる。本薬剤組成物及び投与剤形は、本発明の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩を活性成分として含むことができる。薬剤学的に許容しうる担体は、固体であっても又は液体であってもよい。固形調剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を包含する。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用することができる、１つ以上の物質であってよい。粉剤において、担体は一般に、微粉化活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤において、活性成分は一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。粉剤及び錠剤は、好ましくは約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有する。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを包含する。「調剤」という用語は、担体を伴うか又は伴わない活性成分が、それを伴うある担体により囲まれているカプセル剤を与える、担体として封入材料を伴う活性化合物の処方を包含することが意図されている。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が包含される。錠剤、粉剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、固形剤形として経口投与に適していよう。

経口投与に適した他の剤形は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体調剤、又は使用の直前に液体調剤に変換することが意図された固体調剤を包含する。乳剤は、溶液として、例えば、水性プロピレングリコール溶液として調製することができるか、又は乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、若しくはアラビアゴムなどを含有してもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化活性成分を粘性材料（天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤など）と共に水に分散させることにより調製することができる。固体調剤は、液剤、懸濁剤、及び乳剤を包含し、そして活性成分の他に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。

本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入による）用に処方することができ、そしてアンプル、プレフィルドシリンジ、少量輸液にした単位剤形として、又は保存料を加えた反復投与用容器に入れて提示してもよい。本組成物は、油性又は水性溶媒中の懸濁液、溶液、又は乳濁液、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液のような剤形をとってもよい。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又は溶剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を包含し、そして保存料、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、適切な溶剤、例えば、発熱物質を含まない滅菌水で使用前に構成するための、滅菌固体の無菌分離により、又は溶液からの凍結乾燥により得られる粉末形状であってもよい。

本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に処方することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性基剤と共に、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤と共に処方することができ、そして一般的にはまた１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤を含有するだろう。口内の局所投与に適した処方は、着香基剤、通常はショ糖及びアラビアゴム又はトラガント中に活性物質を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤中に活性成分を含む香錠；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む含嗽剤を包含する。

本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方することができる。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような低融点ロウを最初に溶融して、例えば、撹拌することにより、活性成分を均質に分散させる。溶融した均質な混合物は次に、便利なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却し、凝固するのを待つ。

本発明の化合物は、膣内投与用に処方することができる。活性成分の他に、当該分野において適切であることが知られているような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤又はスプレー剤。

本発明の化合物は、鼻内投与用に処方することができる。液剤又は懸濁剤が、従来手段により、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーで鼻腔に直接適用される。本処方は、単回又は多回投与剤形で提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合には、これは、患者が適切な所定容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより達成することができる。スプレーの場合には、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。

本発明の化合物は、特に気道への、及び鼻内投与を含む、エーロゾル投与用に処方することができる。本化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下程度の小粒径を有する。このような粒径は、当該分野において既知の手段により、例えば、微粉化により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素若しくは他の適切なガスのような、適切な噴射剤での加圧パックとして提供される。このエアロゾルは、便利にはまたレシチンのような界面活性剤を含有してもよい。薬物の用量は、計量バルブにより制御することができる。あるいは活性成分は、ドライパウダーの剤形として、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような、適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物として提供してもよい。この粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するだろう。粉末組成物は、単位剤形として、例えば、カプセル剤、又は例えば、ゼラチンのカートリッジ、又はブリスターパック（吸入器を用いてそこから粉末を投与することができる）として提示することができる。

必要に応じて、活性成分の徐放又は放出制御投与に適合させた腸溶性コーティングをした処方を調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置中に処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要なとき、及び投与計画への患者コンプライアンスが決定的に重要であるとき、有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられる。当該化合物はまた、浸透増強剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と合わせることができる。徐放送達システムは、手術又は注射により皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に本化合物を封入する。

本製剤は、好ましくは単位投与剤形とされる。このような剤形では、本調剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。この単位剤形は、包装された調剤であってよく、このパッケージは、パック入り錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル入りの粉剤のような、離散量の調剤を含有する。また、この単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自体であってもよいか、あるいは包装された形の適切な数のこれらのいずれかであってもよい。

他の適切な製剤担体及びその処方は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E.W. Martin編, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な製剤処方は、実施例に後述される。

本発明の化合物は、特に限定されないが、ヒト、又は他の哺乳動物の任意の疾患又は病状であって、このような哺乳動物による過剰な又は無秩序なＴＮＦ又はｐ３８キナーゼの産生によって、増悪するか、又は引き起こされるものの処置に有用である。したがって、本発明は、有効量の本発明の化合物、又はその薬剤学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを、これを必要とする対象又は患者に投与することを特徴とする、ｐ３８介在性疾患の処置方法を提供する。

本発明の化合物は、特に限定されないが、対象における炎症の処置に、及び発熱の処置用の解熱薬としての使用に有用である。

本発明の化合物は、特に限定されないが、慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎及び他の関節炎症状を包含する、関節炎の処置に有用であろう。このような化合物は、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺、及び慢性炎症性肺疾患を包含する、肺疾患又は肺炎症の処置に有用であろう。本化合物はまた、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性菌敗血、マラリア、髄膜炎、感染症又は悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、及びヘルペスウイルスを包含する、ウイルス性及び細菌性感染症の処置に有用である。本化合物はまた、骨粗鬆症のような骨吸収疾患、内毒素性ショック、毒素性ショック症候群、再灌流障害、自己免疫疾患（移植片対宿主反応及び同種移植拒絶反応を包含する）、心血管疾患（アテローム動脈硬化、血栓症、鬱血性心不全、及び心性再灌流障害を包含する）、腎性再灌流障害、肝臓病及び腎炎、並びに感染症による筋肉痛の処置に有用である。

本化合物はまた、アルツハイマー病、インフルエンザ、多発性硬化症、癌、糖尿病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連症状（乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、及び瘢痕組織形成など）の処置に有用である。更に、本発明の化合物は、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎のような、胃腸症状の処置に有用である。本化合物はまた、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、羞明のような、眼科疾患、並びに眼組織への急性傷害の処置に有用である。本化合物はまた、新生組織形成を包含する脈管形成；腫瘍の転移；眼科症状（角膜移植片拒絶、眼内新血管形成、傷害又は感染症後の新血管形成を包含する網膜新血管形成、糖尿病網膜症、水晶体後線維増殖症及び血管新生緑内障など）；胃潰瘍のような潰瘍性疾患；病的であるが悪性でない症状（小児血管腫を含む血管腫、鼻咽頭の血管線維腫及び骨の無血管性壊死など）；糖尿病性腎症及び心筋症；並びに子宮内膜症のような女性生殖器系の疾患の処置に使用することができる。本化合物は更に、シクロオキシゲナーゼ−２の産生を妨げるのに使用することができ、そして鎮痛作用を有する。よって式（Ｉ）の化合物は、疼痛の処置に有用である。

式（Ｉ）の化合物の他の用途は、ＨＣＶ、重症喘息、乾癬、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、癌、多発性骨髄腫、及び抗ＴＮＦ化合物で処置することができる他の疾患の処置を包含する。

ヒトの処置に有用であることの他に、これらの化合物はまた、哺乳動物、齧歯類などを包含する、ペット、珍しい動物及び家畜の獣医学的処置にも有用である。更に好ましい動物は、ウマ、イヌ、及びネコを包含する。

本化合物はまた、部分的又は完全に他の従来の抗炎症薬の代わりに、ステロイド類、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤＳ、免疫抑制剤、５−リポキシゲナーゼインヒビター、ＬＴＢ_４アンタゴニスト及びＬＴＡ_４ヒドロラーゼインヒビターと一緒にした併用療法にも使用することができる。

本明細書において使用されるとき、「ＴＮＦ介在性疾患」という用語は、ＴＮＦ自体の制御により、又はＴＮＦが別のモノカイン（特に限定されないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８など）を放出させることにより、ＴＮＦがある役割を演じる、任意及び全ての疾患及び病状のことをいう。よって例えば、ＩＬ−１が主成分であり、かつその産生又は作用がＴＮＦに応じて増悪又は分泌される病状は、ＴＮＦが介在する疾患と考えられよう。

本明細書において使用されるとき、「ｐ３８介在性疾患」という用語は、ｐ３８自体の制御により、又はｐ３８が別の因子（特に限定されないが、ＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８など）を放出させることにより、ｐ３８がある役割を演じる、任意及び全ての疾患及び病状のことをいう。よって例えば、ＩＬ−１が主成分であり、かつその産生又は作用がｐ３８に応じて増悪又は分泌される病状は、ｐ３８が介在する疾患と考えられよう。

ＴＮＦ−βは、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られている）と近い構造相同性を持つため、そしてそれぞれが、同様の生物学的応答を誘導し、同じ細胞受容体に結合するため、ＴＮＦ−αとＴＮＦ−β両方の合成は、本発明の化合物により阻害され、よって特に断りない限り、本明細書において集合的に「ＴＮＦ」と呼ばれる。

以下の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、かつ実施することができるように与えられる。これらは本発明の範囲を限定するものではなく、単に本発明の例証及び代表例と考えるべきである。

特に断りない限り、融点（即ち、ＭＰ）を包含する全ての温度は、摂氏度（℃）である。当然のことながら、指示及び／又は所望の生成物が生成する反応は、必ずしも最初に加えた２つの試薬の組合せから直接生じるとは限らない、即ち、最終的に指示及び／又は所望の生成物の形成に至る、混合物として生成する１つ以上の中間体が存在するかもしれない。以下の略語は、実施例において使用することができる。
ＢＯＣｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ４−ジメチルアミノピリジン
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＥｔＯＨエタノール
Ｅｔ_３Ｎトリエチルアミン
ｇｃガスクロマトグラフィー
ＨＭＰＡヘキサメチルホスホラミド
ＨＯＡｃ酢酸
ｈｐｌｃ高性能液体クロマトグラフィー
ｍＣＰＢＡｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮアセトニトリル
ＭＴＢＥメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＥＡトリエチルアミン
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＬＤＡリチウムジイソプロピルアミン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー
μL マイクロリットル

実施例１
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
実施例１の合成手順は、スキームＢに示される。

工程１４−クロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
塩化メチレン（８０mL）中の４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１０．０ｇ）、ギ酸（１．６５mL）、及び過酸化水素（３０％水溶液、１９．５mL）の混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応液をＮａ_２ＳＯ_３冷飽和水溶液でクエンチして、この混合物を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮することにより、４−クロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（６．６ｇ）を得た。

工程２［２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドラジノ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
ＭＴＢＥ（１００mL）中の４−クロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（１２．８ｇ）及び２，４−ジフルオロフェノール（６．４２ｇ）の懸濁液に、水（６４mL）中のＮａＯＥｔ（３．８７ｇ）の溶液を０℃で加えた。この反応液を室温まで温め、１時間撹拌した。次にこの混合物を、ＭＴＢＥ（２５mL）中のヒドラジン水和物（４．８ｇ）の溶液中に０℃で加えた。この反応混合物を室温までゆっくり温め、４時間撹拌し、次に水の添加によりクエンチして、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮することにより、２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドラジノ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（８．０ｇ）を得た。

工程３６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１，２−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
ＥｔＯＨ（５６mL）中の２−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−４−ヒドラジノ−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル（７．０ｇ）及びＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％、１６．８５mL）の溶液を、５５℃まで２時間加熱した。この反応液を冷却して、ｐＨを約５．０に調整するためにＨＯＡｃを加えた。沈殿が起こらなくなるまで水を加え、そしてこの混合物を濾過した。沈殿物を収集して、真空下で乾燥することにより、６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１，２−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（４．７ｇ）を得た。

工程４３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｅｔ_３Ｎ（０．４２mL、３mmol）、ＤＭＡＰ（９mg、０．０８mmol）及びＢｏｃ_２Ｏ（０．３６４ｇ、１．６７mmol）を順に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL）中の６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１，２−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（０．２ｇ、０．７mmol）の溶液に室温で加えた。１０分間撹拌後、この混合物を減圧下で濃縮して、ヘキサン中３０％酢酸エチルで流すフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２６０mgを得た。

工程５６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、メタノール中のＮＨ_３の溶液（６mL、２Ｍ）に溶解して、室温で１２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮することにより、６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１９０mgを白色の固体残渣として得て、これを精製することなく次の工程に使用した。

工程６６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−イソプロポキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−ヒドロキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９０mg、０．５２mmol）を、ＤＭＦ（３mL）中のＫ_２ＣＯ_３（１４４mg、１mmol）及び臭化イソプロピル（０．２９mL、５．２mmol）と混合した。この混合物を４０℃で４時間加熱し、次に冷却して水で希釈した。生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機画分をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。この残渣を、ヘキサン中３０％酢酸エチルで流すフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製することにより、６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−イソプロポキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１９０mgを得た。

工程７６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−イソプロポキシ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−カルボン酸（１９０mg）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５mL）中のＣＦ_３ＣＯ_２Ｈ（０．３mL）の溶液で室温で４時間処理した。次にこの反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣を、ヘキサン中３０％酢酸エチルで流すフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製することによって、６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン６０mgを得た（融点１４３．７〜１４５．０℃、ＭＳ（Ｍ＋１）^＋：３０７）。

上記手順により調製した追加の化合物は、表１に示す。

実施例２
本実施例は、本発明の化合物を評価するのに有用なｐ３８（ＭＡＰ）キナーゼのインビトロアッセイを例示する。

本発明の化合物のインビトロのｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性は、Ahn, et al., J. Biol. Chem. 266:4220-4227 (1991)に記載された方法の小変法を利用して、ｐ−３８キナーゼによるγ−^３３Ｐ−ＡＴＰからミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）へのγ−リン酸の転移を測定することにより求めた。

組換えｐ３８ＭＡＰキナーゼのリン酸化型は、大腸菌（E. coli）でＳＥＫ−１及びＭＥＫＫと同時発現させ（Khokhlatchev, et al., J. Biol. Chem. 272:11057-11062 (1997)を参照のこと）、次いでニッケルカラムを用いる親和性クロマトグラフィーにより精製した。リン酸化ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、キナーゼ緩衝液（２０mM ３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸、ｐＨ７．２、２５mM β−グリセロールリン酸、５mMエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、１mMオルトバナジン酸ナトリウム、１mMジチオトレイトール、４０mM塩化マグネシウム）に希釈した。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物又はＤＭＳＯのみ（対照）を加え、試料を３０℃で１０分間インキュベートした。キナーゼ反応は、ＭＢＰ及びγ−^３３Ｐ−ＡＴＰを含有する基質カクテルの添加により開始させた。３０℃で更に２０分間インキュベート後、反応は、０．７５％リン酸を添加することにより終了させた。次にホスホセルロース膜（Millipore, Bedford, MA）を用いてリン酸化ＭＢＰを残りのγ−^３３Ｐ−ＡＴＰから分離して、シンチレーションカウンター（Packard, Meriden, CT）を用いて定量した。

上記手順を用いて、本発明の化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤であることが分かった。例えば、６−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−３−イソプロポキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンは、約０．１６４８５のｐ３８ＩＣ_５０（μM）を示した。

実施例３
処方
種々の経路で送達される医薬製剤が下記の表で示されるように配合される。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式Ｉの化合物を意味する。

成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。

成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。

成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。

活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。

成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。

水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。

鼻腔スプレー用処方
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー用処方として調製する。配合物は、場合により例えば、微晶質セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース等のような不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してよい。鼻腔スプレー配合物は、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、典型的には１回の作動で配合物を約５０〜１０００μl送達する。一般的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。

実施例４
ＴＨＰ１細胞におけるＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α産生の阻害を評価するためのインビトロアッセイ。
本実施例は、ＴＨＰ１細胞におけるＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α産生の阻害を評価するためのインビトロアッセイを例示する。

ＴＮＦ−α放出を阻害する本発明の化合物の能力は、Blifeld, et al., Transplantation, 51:498-503 (1991)に記載された方法の小変法を用いて求めた。

（ａ）ＴＮＦ生合成の誘導：
ＴＨＰ−１細胞は、２．５×１０^６細胞/mLの濃度で培地［１５％ウシ胎仔血清、０．０２mM ２−メルカプトエタノールを含有するＲＰＭＩ（Gibco-BRL, Gaithersburg, MD）］に懸濁し、次に９６ウェルプレート（各ウェルに０．２mL分注量）で平板培養した。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、次に培地で希釈することにより、最終ＤＭＳＯ濃度を５％にした。２５μL分注量の試験溶液又はＤＭＳＯを含む培地のみ（対照）を各ウェルに加えた。細胞は、３７℃で３０分間インキュベートした。ＬＰＳ（Sigma, St. Louis, MO）を０．５μg/mlの最終濃度でウェルに加えて、細胞を更に２時間インキュベートした。インキュベート時間の最後に、培養上清を収集して、存在するＴＮＦ−αの量を、後述のようにＥＬＩＳＡアッセイを用いて求めた。

（ｂ）ＥＬＩＳＡアッセイ：
存在するヒトＴＮＦ−αの量は、Reimund, J.M., et al. GUT. Vol. 39(5), 684-689 (1996)に記載された２種の抗ＴＮＦ−α抗体（２ＴＮＦ−Ｈ１２及び２ＴＮＦ−Ｈ３４）を用いる、特異的捕捉ＥＬＩＳＡアッセイにより求めた。

ポリスチレンの９６ウェルプレートを、５０μl/ウェルのＰＢＳ中の抗体２ＴＮＦ−Ｈ１２（１０μg/mL）でコーティングして、加湿チャンバー内で４℃で一晩インキュベートした。プレートをＰＢＳで洗浄し、次に室温で１時間ＰＢＳ中の５％脱脂粉乳でブロックしてＰＢＳ中の０．１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）で洗浄した。

ＴＮＦ標準液は、ヒト組換えＴＮＦ−α（R&D Systems, Minneapolis, MN）の原液から調製した。アッセイ中の標準液の濃度は、１０ng/mLから始めて６種の半対数連続希釈とした。

２５μL分注量の上記培養上清又はＴＮＦ標準液又は培地のみ（対照）を、２５μL分注量のビオチン化モノクローナル抗体２ＴＮＦ−Ｈ３４（０．１％ＢＳＡを含有するＰＢＳ中に２μg/mL）と混合し、次に各ウェルに加えた。試料は室温で２時間穏やかに振盪しながらインキュベートし、次にＰＢＳ中の０．１％ＢＳＡで３回洗浄した。ＰＢＳ中の０．４１６μl/mLのペルオキシダーゼ−ストレプトアビジン及び０．１％ＢＳＡを含有するペルオキシダーゼ−ストレプトアビジン（Zymed, S. San Francisco, CA）溶液５０μlを各ウェルに加えた。試料は室温で更に１時間インキュベートし、次にＰＢＳ中の０．１％ＢＳＡで４回洗浄した。Ｏ−フェニレンジアミン溶液（０．２Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）中の１μg/mL Ｏ−フェニレン−ジアミン及び０．０３％過酸化物水素）５０μLを各ウェルに加え、試料を室温で３０分間暗所でインキュベートした。試料及び基準の吸光度をそれぞれ４５０nmおよび６５０nmで読んだ。ＴＮＦ−αレベルは、使用した濃度に対する４５０nmの吸光度に関するグラフから求めた。

実施例５
ＴＨＰ１細胞におけるＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α産生の阻害を評価するためのインビボアッセイ。
本実施例は、マウス（又はラット）におけるＬＰＳ誘導ＴＮＦ−α産生の阻害を評価するためのインビボアッセイを例示する。

インビボでＴＮＦ−α放出を阻害する本発明の化合物の能力は、Zanetti, et. al., J. Immunol., 148:1890 (1992)及びSekut, et. al., J. Lab. Clin. Med., 124:813 (1994)に記載された方法の小変法を利用して求めた。

体重１８〜２１グラムのメスＢＡＬＢ／ｃマウス（Charles River, Hollister, CA）を１週間順応させた。それぞれマウス８匹を含有する群に、０．９％塩化ナトリウム、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４％ポリソルベート８０、０．９％ベンジルアルコールを含有する水性溶剤（ＣＭＣ溶剤）に懸濁若しくは溶解した試験化合物か、又は溶剤のみ（対照群）のいずれかを経口投与した。３０分後、マウスに、ＬＰＳ（Sigma, St. Louis, MO）２０μgを腹腔内注射した。１．５時間後、マウスをＣＯ_２吸入により殺処分して、心臓穿刺により採血した。血液は、１５，６００×ｇで５分間の遠心分離により清澄化し、血清をクリーンチューブに移して、製造業者のプロトコールに従って、ＥＬＩＳＡアッセイ（Biosource International, Camarillo, CA）によりＴＮＦ−αを分析するまで、−２０℃で凍結した。

実施例６
ラットにおけるアジュバント誘導関節炎。
ＡＩＡ誘導関節炎は、Badger et al., Arthritis & Rheumatism, 43(1) pp175-183 (2000)の手順を利用して評価した。ＡＩＡは、オスのLewisラットへの０．７５mgのパラフィン懸濁Mycobacterium Butycricumの単回注射によって誘導した。後肢容量は、１５、２０及び３０日目に水置換により測定した。一組の対照動物にはトラガントを投与した。０．５％トラガント中の試験化合物を３、１０、３０及び６０mg/kg/日の用量で経口投与した。インドメタシンを陽性対照として使用した。後肢浮腫の阻害百分率は、下記式により算出した：
１−［ＡＩＡ（処置）／ＡＩＡ（対照）］×１００
［ここで、ＡＩＡ（処置）及びＡＩＡ（対照）は、平均肢容量を表す］。

本発明は、その具体的実施態様を参照して記述されているが、当業者には当然のことながら、本発明の真の精神及び範囲を逸することなく、種々の変更を加えることができ、そして均等物に置き換えることができる。更に、特定の状況、材料、組成物、製造法、製造工程を、本発明の客観的精神及び範囲に適合させるために、多くの改変を加えることができる。このような全ての改変は、本明細書に添付の請求の範囲に含まれるものとする。

Claims

式（Ｉ）：

で示される化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩［式中、
Ｒ^１は、場合により置換されているアリール又は場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ_１−４アルキル、ハロ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニル−Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^３は、水素又はＣ_１−６アルキルであり；
Ｒ^４は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニル−Ｃ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルキルであり；そして
Ｗは、結合、−Ｏ−又は−ＮＲ^ａ−（ここで、Ｒ^ａは、水素又はＣ_１−６アルキルである）である］。
Ｒ^３が、水素である、請求項２記載の化合物。
Ｒ^１が、場合により置換されているフェニルである、請求項２記載の化合物。
Ｗが、結合であり、そしてＲ^４が、水素である、請求項４記載の化合物。
該化合物が、式（II）：

［式中、
ｐは、０〜４であり；
各Ｒ^５は、独立に、ハロ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシ又はシアノであり；そして
Ｗ、Ｒ^２及びＲ^４は、請求項１と同義である］で示される、請求項１記載の化合物。
該化合物が、式（III）：

［式中、Ｒ^２は、請求項９と同義である］で示される、請求項９記載の化合物。
（ａ）薬剤学的に許容しうる賦形剤；及び
（ｂ）請求項１記載の化合物
を含むことを特徴とする、組成物。
関節炎、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、又は慢性閉塞性肺疾患の処置方法であって、患者に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
関節炎、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、又は慢性閉塞性肺疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の使用。
本明細書に上記の発明。