JP2010509265A

JP2010509265A - キナーゼ阻害剤としての置換６−フェニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン誘導体及びそれの使用方法

Info

Publication number: JP2010509265A
Application number: JP2009535682A
Authority: JP
Inventors: ガブリエル，トビアス; ルク，キン−チュン・トーマス; マッキントッシュ，ジョエル
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-11-09
Filing date: 2007-10-31
Publication date: 2010-03-25
Also published as: PE20081159A1; CA2668731A1; WO2008055842A1; EP2094698A1; US7645764B2; CL2007003191A1; US20080132528A1; TW200829251A; CN101535308A; AR063637A1

Abstract

式(Ｉ)（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^４は、本明細書中と同義である）で示される化合物。また、その化合物の製造方法、医薬組成物、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ介在性疾患の処置用化合物の使用方法、及びＲａｆキナーゼ介在疾患の処置用化合物の使用方法が開示されている。

Description

本発明は、縮合ピリミド−ピリドン誘導体及び関連化合物、それらの製造方法、それらを含む医薬製剤、並びにそれらを使用する方法及び医薬を製造するためのそれらの使用に関する。

分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰ）は、その基質を二重リン酸化により活性化する、プロリン指向性セリン／トレオニンキナーゼのファミリーである。このキナーゼは、栄養及び浸透圧ストレス、ＵＶ光、増殖因子、エンドトキシン並びに炎症性サイトカインを含む、種々のシグナルにより活性化される。ＭＡＰキナーゼの一つの群は、種々のアイソフォーム（例えば、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γ及びｐ３８δ）を含む、ｐ３８キナーゼ群である。ｐ３８キナーゼは、転写因子、更には他のキナーゼのリン酸化及び活性化を引き起こし、そして、物理的及び化学的ストレス、炎症性サイトカイン並びに細菌性リポ多糖類により活性化される。

より重要なことに、ｐ３８リン酸化の産物は、ＴＮＦ及びＩＬ−１を含む炎症性サイトカイン、並びにシクロオキシゲナーゼ−２の産生を介在することが示されている。これらのサイトカインのそれぞれは、多くの病態及び病状に関係している。例えば、ＴＮＦ−αは、活性化単球及びマクロファージにより主として産生されるサイトカインである。その過剰又は無秩序な産生は、慢性関節リウマチの病理発生において原因となる役割を果たすという形で関与している。さらに最近になって、ＴＮＦ産生の阻害は、炎症、炎症性腸疾患、多発性硬化症及び喘息の処置において広い応用を有することが示されている。

ＴＮＦはまた、とりわけ、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、及びヘルペスウイルス（単純ヘルペスウィルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウィルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウィルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウィルス−８（ＨＨＶ−８）、仮性狂犬病及び鼻気管炎を含む）などのウイルス感染症にも関与している。

同様に、ＩＬ−１は、活性化単球及びマクロファージにより産生され、そして慢性関節リウマチ、発熱及び骨吸収の減少を含む、多くの病態生理学的応答においてある役割を演じる。

さらに、ｐ３８の関与は、脳卒中、アルツハイマー病、変形性関節症、肺損傷、敗血症性ショック、血管新生、皮膚炎、乾癬、及びアトピー性皮膚炎において示されている。J. Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10(1)。

腫瘍学における治療ターゲットとしてのｐ３８ＭＡＰキナーゼの役割は、概説されている：Podar, K. H.; Teru; Chauham, Dharminder; Anderson, Kenneth C., "Targeting signalling pathways for the treatment of multiple myelona", Expert Opinion on therapeutic Targets 2005, 9, 359-381；Schultz, R. M., "Potential of p38 MAP kinase inhibitors in the treatment of cancer", Progress in Drug Research 2003, 60, 59-92。

ｐ３８キナーゼの阻害によるこれらのサイトカインの阻害は、これらの病態の多くを制御、縮小及び緩和することに有益である。

多くの病態は、細胞の制御されていない増殖及び分化を特徴とする。これらの病態は、種々の細胞タイプ及び病気、例えば癌、アテローム性動脈硬化症、及び再狭窄を包含する。多くのそのような病態において、細胞分裂及び増殖を制御することにより必須な機能を行う重要な細胞酵素である、キナーゼが決定的な役割を果たすと思われる。

細胞増殖及び生存を制御する分子機構及びシグナル伝達経路が、現在、抗癌戦略の可能性のある標的として注目を集めている。近年、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）及びＧタンパク質共役受容体により開始される広範な増殖シグナルを統合する、ＭＡＰＫ経路を標的とすることに指向された努力が増えている。

ＭＡＰＫシグナルカスケードは、Ｇタンパク質Ｒａｓを含み、これは、３種のキナーゼ：Ｒａｆ、ＭＥＫ１／２及びＥＲＫ１／２よりなるコアモジュールの上流末端で作用する。Ｒａｆは、ＭＥＫ１／２をリン酸化及び活性化し、これは次いで、ＥＲＫ１／２の活性化をもたらす。Ｒａｆキナーゼは、癌関連シグナル伝達に対する潜在的なチェックポイントとしてのその重要性から、長い間、創薬の魅力的な標的と考えられている（Strumberg and Steeber, Onkologie, 2005, 28:101-107; Beeram et al., J. Clin. Oncol. 2005, 23:6771-6790）。

腫瘍細胞の増殖及び生存に対するＭＡＰＫシグナルカスケードの重要性は、ヒト腫瘍におけるＢ−Ｒａｆ変異を活性化するという発見と共に、近年増大した。Ｒａｆ変異の活性化は、黒色腫、甲状腺、結腸、及び他の癌において同定されている（Strumberg and Steeber, Onkologie, 2005, 28:101-107; Bollag et al., Current Opinion in Investigational Drugs, 2003, 4:1436-1441）。したがって、Ｒａｓ変異及び活性化された増殖因子受容体を伴う腫瘍を制御することにおける役割に加えて、Ｒａｆキナーゼの阻害剤は、Ｂ−Ｒａｆ腫瘍遺伝子を有する腫瘍における治療可能性を有すると思われる（Sharma et al., Cancer Res. 2005, 65:2412-2421）。

哺乳類Ｒａｆセリン／スレオニンキナーゼファミリーは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ及びＣ−Ｒａｆ（Ｒａｆ−１）と命名された３種の６８〜７４ｋｄのタンパク質よりなり、これらは、高度に保存されたアミノ末端制御領域及びカルボキシル末端の触媒的領域を共有する。Ｒａｆタンパク質は通常細胞質性であるが、小Ｇタンパク質Ｒａｓにより細胞膜に誘導され、これは、増殖因子、サイトカイン及びホルモンによるそれらの活性化に必須の工程である。膜では、Ｒａｆ活性化は、コンフォメーション変化、他のタンパク質への結合、脂質への結合、並びにいくつかの残基のリン酸化及び脱リン酸化を含む高度に複雑な過程を通して生じる。

アンチセンスオリゴヌクレオチド及び小分子を含む、Ｒａｆキナーゼを調節する様々な薬剤が発見されている。これらの阻害剤は、Ｒａｆタンパク質の発現を防ぎ、Ｒａｓ／Ｒａｆ相互作用を阻害し、あるいはそのキナーゼ活性を妨げる。ｓｉＲＮＡによる又はキナーゼ阻害剤を通してのＢ−Ｒａｆ活性のダウンレギュレーションは、メラノーマ細胞の増殖の阻害をもたらし、Ｂ−ＲａｆのｓｉＲＮＡ介在減少は、１２０５Ｌｕ細胞の腫瘍形成の可能性の減少をもたらした。現在臨床的評価が行われているＲａｆ阻害剤は、非常に許容可能な安全性プロフィールと共に抗癌効能の有望な兆候を示している。

これまでに進歩が見られたにもかかわらず、広範な腫瘍並びに再狭窄、血管新生、糖尿病性網膜症、乾癬、術後癒着、黄斑変性症及びアテローム性動脈硬化症を含む他の増殖性障害を処置するのに有用な低分子量化合物についての研究が続けられている。このように、抗増殖活性を有する組成物、薬剤及び／又は医薬を提供することへの強い必要が存在する。このような組成物、薬剤及び／又は医薬は、強い活性を有するのみならず、他の抗増殖性薬剤に比べて、減少した副作用を示しうる。さらに、そのような組成物、薬剤及び／又は医薬での処置に反応する腫瘍のスペクトルは、広いであろう。このタイプの活性成分は、単剤及び／又は、言及された適用において公知の、他の治療剤との、放射との、手術／外科手術法、温熱療法又は任意の他の処理との併用療法として、言及された適用において好適であろう。

本発明は、式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は：
Ｃ_１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ_１−６アルコキシ
ハロ−Ｃ_１−６アルキル；又は
ヘテロ−Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は：
シアノ；
場合により置換されている５員単環式ヘテロアリール；
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ａ；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｂＲ^ｃ；又は
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｄ−ＮＲ^ｅ−Ｒ^ｆ
（ここで、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｄ及びＲ^ｅは、各々独立に；
水素；又は
Ｃ_１−６アルキルであり；そして
Ｒ^ｃ及びＲ^ｆは、各々独立に；
水素；
Ｃ_１−６アルキル；
ハロ−Ｃ_１−６アルキル；
Ｃ_１−６アルコキシ；
ヘテロ−Ｃ_１−６アルキル；
Ｃ_３−６シクロアルキル；
Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル；
アリール；
アリール−Ｃ_１−６アルキル；
ヘテロアリール；又は
ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル；
Ｃ_１−６アルキル−カルボニル；
ハロ−Ｃ_１−６アルキル−カルボニル；
アリール−カルボニル；
アリール−Ｃ_１−６アルキル−カルボニル；
ヘテロアリール−カルボニル；又は
ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル−カルボニルである）であり；
Ｒ^３は：
Ｃ_１−６アルキル；
Ｃ_３−６シクロアルキル；
Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル；又は
ヘテロ−Ｃ_１−６アルキルであり；そして
Ｒ^４は：
Ｃ_１−６アルキル；
ハロ−Ｃ_１−６アルキル；
ヘテロ−Ｃ_１−６アルキル；
Ｃ_３−６シクロアルキル；
Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル；
アリール；
アリール−Ｃ_１−６アルキル；
ヘテロアリール；
ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル；
ヘテロシクリル；又は
ヘテロシクリル−Ｃ_１−６アルキルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

本発明の他の態様は、１つ以上の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる担体、希釈剤、及び／又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

本発明の化合物は、プロテインキナーゼの阻害剤であり、そしてインビボでｐ３８に対する有効な活性を示す。それらは、サイクリン依存性キナーゼ及びチロシンキナーゼに関連する、ｐ３８キナーゼ、Ｒａｆキナーゼ並びに、ＶＥＧＦＲ２及びＰＤＧＦＲのような受容体チロシンキナーゼに選択的である。したがって、本発明の化合物は、ＴＮＦ及びＩＬ−１のような前炎症性サイトカインが介在する疾患の処置のために使用することができる。そこで、本発明の他の態様は、治療有効量の１種以上の式Ｉの化合物を患者に投与する、ｐ３８介在性疾患又は病状の処置方法を提供する。

この開示において引用された全ての刊行物は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。

特記のない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、下記の定義を有している。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形「ａ」、「an」、及び「the」には、文脈から明白に示される場合を除いて、複数の対象物が含まれることに留意されたい。

「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和一価炭化水素部分、又は３〜６個の炭素原子の分岐状飽和一価炭化水素部分、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル等を意味する。

「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和二価炭化水素部分又は３〜６個の炭素原子の分岐状飽和二価炭化水素部分、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。

「アルコキシ」は、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されているとおりのアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例として、非限定的に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。

「アルコキシアルキル」は、式：Ｒ^ａ−Ｏ−Ｒ^ｂ−（ここで、Ｒ^ａは、アルキルであり、Ｒ^ｂは、本明細書に定義されているとおりのアルキレンである）を意味する。例示のアルコキシアルキル基として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが、例として挙げられる。

「アルキルスルホニルアルキル」は、式：Ｒ^ａ−ＳＯ_２−Ｒ^ｂ−（Ｒ^ａは、アルキルであり、Ｒ^ｂは、本明細書に定義されているとおりのアルキレンである）の部分を意味する。例示のアルキルスルホニルアルキル基として、３−メタンスルホニルプロピル、２−メタンスルホニルエチル、２−メタンスルホニルプロピル等が、例として挙げられる。

「アルキルアミノ」は、式：−ＮＲ−Ｒ’（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ’は本明細書に定義されているとおりのアルキルである）の部分を意味する。

「アルコキシアミノ」は、式：−ＮＲ−ＯＲ’（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ’は、本明細書に定義されているとおりのアルキルである）の部分を意味する。

「アルキルスルファニル」は、式：−ＳＲ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されているとおりのアルキルである）の部分を意味する。

「アルキルスルフィニル」は、式：−Ｓ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されているとおりのアルキルである）の部分を意味する。

「アルキルスルホニル」は、式：−ＳＯ_２Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されているとおりのアルキルである）の部分を意味する。

「アルキルカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されているとおりのアルキルである）を意味する。

「アミノ」は、基−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、各々独立に、水素又はアルキルである）を意味する。そこで、本明細書で使用される「アミノ」は、「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」を包含する。

「アルキルアミノアルキル」は、基−Ｒ−ＮＨＲ’（ここで、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、アルキルである）を意味する。アルキルアミノアルキルとして、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチル等が挙げられる。

「ジアルキルアミノアルキル」は、基−Ｒ−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’及びＲ”は、本明細書に定義されているとおりのアルキルである）を意味する。ジアルキルアミノアルキルとして、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチル等が挙げられる。

「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、アミノであり、Ｒは、本明細書に定義されているとおりのアルキレンである）を意味する。

「アルキルスルホニルアミド」は、式：−ＮＲ’ＳＯ_２−Ｒ（ここで、Ｒは、アルキルであり、Ｒ’は、水素又はアルキルである）を意味する。

「アリール」は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノ−及びジ−アルキルアミノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アシル、ヘテロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されているアラルキル、並びに場合により置換されているヘテロアラルキルよりなる群から各々好ましくは選択される、１個以上の置換基、好ましくは１個、２個又は３個の置換基で場合により置換されている、一価の単環式又は二環式芳香族炭化水素部分を意味する。特に好ましいアリール置換基は、ハロゲン化物である。より具体的には、用語アリールとして、その各々が置換されているか非置換でありうる、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられるが、これらに限定されない。

「アリールカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されているとおりのアリールである）を意味する。

交換可能に使用しうる「アラルキル」又は「アリールアルキル」とは、式：Ａｒ^ａ−Ｒ^ｚ−（ここで、Ａｒ^ａは、場合により置換されているアリールであり、Ｒ^ｚは、本明細書に定義されているとおりのアルキレンである）の部分をいう。

「アラルキルカルボニル」及び「アリールアルキルカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されているとおりのアラルキル又はアリールアルキルである）を意味する。

「アシル」は、式：Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（ここで、Ｒは、水素、本明細書に定義されているとおりのアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル若しくはアミノであり、Ｒ’は、水素若しくは本明細書に定義されているとおりのアルキルである）を意味する。

「置換アラルキル」又は「場合により置換されているアラルキル」とは、それぞれ、アリール部分が置換されているアラルキル又はアリール部分が場合によっては置換されているアラルキルをいう。

「シクロアルキル」とは、３〜７個の環炭素の飽和一価環状炭化水素部分、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチル−シクロヘキシル等をいう。シクロアルキルは、１個以上の置換基、好ましくは１個、２個又は３個の置換基で場合により置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキルの置換基は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、アミノ、モノ−及びジ−アルキルアミノ、ヘテロアルキル、アシル、アリール並びにヘテロアリールよりなる群から選択される。

「シクロアルキルアルキル」とは、式：Ｒ^ｃ−Ｒ^ｄ−（ここで、Ｒ^ｃは、シクロアルキルであり、Ｒ^ｄは、本明細書に定義されているとおりのアルキレンである）の部分をいう。

「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、本明細書中で交換可能に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードをさす。好ましいハロゲン化物は、フルオロ及びクロロであり、フルオロが特に好ましいハロゲン化物である。

「ハロアルキル」は、一つ以上の同一の又は異なるハロ原子で置換されているアルキル、例えば、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３等を意味する。

「ハロアルキルカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されているとおりのハロアルキルである）を意味する。

「ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル部分の結合している点が炭素原子を介してであるという理解のもとで、１個以上の、好ましくは１個、２個又は３個の水素原子が、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ及びＳ（Ｏ）_ｎＲ^ｄ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）よりなる群から独立に選択される置換基で置き換えられた、本明細書に定義されているとおりのアルキル部分を意味する（ここで、Ｒ^ａは、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは互いに独立に、水素、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、モノ−若しくはジ−アルキルアミノスルホニル、アミノアルキル、モノ−若しくはジ−アルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキルスルホニル又はアルコキシアルキルスルホニルであり；そして、ｎが、０である場合、Ｒ^ｄは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はアリールであり、そしてｎが、１又は２である場合、Ｒ^ｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノ、アミノカルボニル、アミノスルホニルアミノ、アルキルスルホニル、アミノ、又は場合により置換されているフェニルである）。代表的な例として、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルが、ヘテロアルキルの下位集合である。

「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール部分の結合点が、芳香環上にあるという理解のもとで、Ｎ、Ｏ、又はＳ（好ましくは、Ｎ又はＯ）から選択される、１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の環原子の一価の単環式又は二環式部分を意味する。このヘテロアリール環は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ベンジル及びハロベンジルから各々独立に選択される、１個以上の置換基、好ましくは１個、２個又は３個の置換基で独立に、場合により置換されている。より具体的には、用語へテロアリールとして、ピリジル、フラニル、チエニル、チアゾリル、オキサジチアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル又はベンゾチエニル、イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、及びこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

「ヘテロアリールアルキル」及び「ヘテロアラルキル」とは、式：Ａｒ^ｚ−Ｒ^ｙ−（ここで、Ａｒ^ｚは、ヘテロアリールであり、Ｒ^ｙは、本明細書に定義されているとおりのアルキレンである）をいう。

「ヘテロアリールカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されているとおりのヘテロアリールである）を意味する。

「ヘテロアリールアルキルカルボニル」及び「ヘテロアラルキルカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されているとおりのヘテロアリールアルキル又はヘテロアラルキルである）を意味する。

「ヘテロシクリル」は、１個又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）_ｎ（ここで、ｎは、０〜２の整数である）、好ましくはＮ又はＯから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである（ここで、１個又は２個のＣ原子は、場合によりカルボニル基で置き換えられていてもよい）、３〜８個の環原子の飽和又は不飽和の非芳香族の環状部分を意味する。このヘテロシクリル環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シアノアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−及びジ−アルキルアミノ、アラルキル、−（Ｘ）_ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｅ（ここで、Ｘは、Ｏ又はＮＲ^ｆであり、ｎは、０又は１であり、Ｒ^ｅは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ（ｎが、０である場合）、アルコキシ、アミノ、モノ−及びジ−アルキルアミノ、又は場合により置換されているフェニルであり、Ｒ^ｆは、Ｈ又はアルキルである）、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｇ（ここで、Ｒ^ｇは、アルキル、−ＯＲ^ｈ又はＮＲⁱＲ^jであり、Ｒ^ｈは、水素、アルキル、又はハロアルキルであり、Ｒⁱ及びＲ^jは、独立に、水素又はアルキルである）、及びＳ（Ｏ）_ｎＲ^ｋ（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、ｎが０である場合には、Ｒ^ｋは、水素、アルキル、シクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり、ｎが、１又は２である場合には、Ｒ^ｋは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである）から各々独立に選択される、１個以上の、好ましくは１個、２個、又は３個の置換基で独立に、場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリルの置換基の特に好ましい群として、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、モノ−及びジ−アルキルアミノ、アラルキル、及びＳ（Ｏ）_ｎＲ^ｋが挙げられる。特に、用語ヘテロシクリルとして、それぞれが場合により置換されていてもよい、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペラジノ、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、３−ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル）、ピロリニル、イミダゾリニル、Ｎ−メタンスルホニルピペリジン−４−イル、及びこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

「ヘテロシクリルアルキル」は、式：−Ｒ−Ｒ’（ここで、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されているとおりのヘテロシクリルである）の部分を意味する。

「ヘテロシクリルオキシ」は、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されているとおりのヘテロシクリルである）の部分を意味する。

「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式：−ＯＲ−Ｒ’（ここで、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、本明細書に定義されているとおりのヘテロシクリルである）の部分を意味する。

「ヒドロキシアルコキシ」は、式：−ＯＲ（ここで、Ｒは、本明細書に定義されているとおりのヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。

「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、Ｒ’は、本明細書に定義されているとおりのヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。

「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ”（ここで、Ｒは、アルキレンであり、Ｒ’は、水素又はアルキルであり、Ｒ”は、本明細書に定義されているとおりのヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。

「ヒドロキシアルキル」とは、ヘテロアルキルの下位集合をいい、特に、１個以上の、好ましくは１個、２個又は３個のヒドロキシ基で置換された（ただし、同じ炭素原子は、１個を超えるヒドロキシ基を持たない）、本明細書に定義されているとおりのアルキル部分をいう。代表的な例として、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。

「ヒドロキシシクロアルキル」は、本明細書に定義されているとおりのシクロアルキル部分の下位集合であり、特に、シクロアルキル部分中の１個以上の、好ましくは１個、２個又は３個の水素原子がヒドロキシ置換基で置き換えられた、本明細書に定義されているとおりのシクロアルキル部分をいう。代表的な例として、２−、３−、又は４−ヒドロキシシクロヘキシル等が挙げられるが、これらに限定されない。

「脱離基」は、これに関する合成有機化学における従来からの意味、すなわち、求核試薬により置換することができる原子又は基であり、ハロ（クロロ、ブロモ、ヨードなど）、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ（例えば、２，４−ジニトロフェノキシ）、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ等が挙げられる。

「場合により置換されている」は、「アリール」、「アラルキル」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアラルキル」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」と一緒になって使用された場合、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノ−アルキルアミノ、ジ−アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ”）_ｎ−ＣＯＯＲ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素又はアルキルであり、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）、又は−（ＣＲ’Ｒ”）_ｎ−ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ（ここで、ｎは、０〜５の整数であり、Ｒ’及びＲ”は、独立に水素又はアルキルであり、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、互いに独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、又はフェニルアルキルである）から選択される１〜４個の置換基、好ましくは１個又は２個の置換基で独立に場合により置換されているアリール、アラルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキリル又はヘテロシクリルを意味するか、あるいは本明細書のほかの場所で与えられているとおりである。「アリール」、「アラルキル」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「ヘテロアラルキル」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」に対するいくつかの好ましい場合による置換基として、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、アミノ、ニトロ、シアノ、アセチル及びアセトアミジルが挙げられる。より好ましいものは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びシアノである。

「薬学的に許容しうる賦形剤」は、一般に安全であり、非毒性であり、生物学的にも他の面からも望ましくないものではない、医薬組成物の調製において有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用及びヒトにおける医薬的使用に許容される賦形剤を含む。明細書及び特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容しうる賦形剤」は、１個及びそれ以上のそのような賦形剤の双方が含まれる。

化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、薬学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩は、以下を含む：（１）酸付加塩：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸により形成されるもの；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸により形成されるもの；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、若しくはアルミニウムイオンにより置き換えられるか；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどのような有機塩基と配位結合することにより生成される塩。

「保護基」とは、分子中の反応性基に結合すると、その反応性をマスクするか、減少させるか、又は妨げる原子団のことをいう。保護基の例は、T. W. GreeneとP. G. Futs, Protective Groups in Organic Chemistry,（Wiley, 2^nｄ ed. 1991）及びHarrisonとHarrisonら、Compendium of Synthetic Organic Method, Vols. 1-8（John Wiley and Sons. 1971-1996）に見い出すことができる。代表的なアミノ保護基として、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）等が挙げられる。代表的なヒドロキシ保護基として、ベンジル及びトリチルエーテル並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル及びアリルエーテルのような、ヒドロキシ基がアシル化又はアルキル化されているものが挙げられる。

疾患を「処置すること」又はそれの「処置」は以下を含む：（１）疾患を予防すること、すなわち、疾患に曝露されているか、又は罹患しやすいが、未だ疾患の症状を経験又は表出していない哺乳動物において、疾患の臨床的症状を発生させなくすること、（２）疾患を阻害すること、すなわち、疾患又はその臨床的症状の進展を阻止又は減少すること、あるいは（３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患又はその臨床的症状の緩解を引き起こすこと。

「治療有効量」は、疾患を処置するために哺乳動物に投与するとき、疾患のこのような処置を行うのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重篤度並びに処置される哺乳動物の年齢、体重等により変わる。

本明細書で使用される、用語「上記で定義されているもの」及び「本明細書において定義されているもの」は本明細書中で交換可能に使用され、変数に対して引用される場合、変数の広い定義、並びに、存在するならば、好ましい、より好ましい、及び最も好ましい定義が参照により組み入れられる。

「調節剤」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用として、限定はされないが、本明細書に定義されているとおりのアゴニスト、アンタゴニスト等が挙げられる。

「場合による」又は「場合により」は、その後に記述された事象又は状況が存在してもよいが、存在しなくてもよく、その記述は、事象又は状況が存在する場合と、存在しない場合とを含んでいることを意味する。

「病態」は、任意の疾患、症状、又は徴候を意味する。

「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、それに関して記述された反応の条件の下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン若しくはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等が挙げられる。特記しない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。

「溶媒和物」は、化学量論的又は非化学量論的な量の溶媒を含有している溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態において一定のモル比の溶媒分子を捕捉し、それにより溶媒和物を形成する傾向を有している。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水がその分子状態をＨ_２Ｏとして維持する、１個以上の水分子と１個の物質との組み合わせにより形成され、そのような組み合わせは１種以上の水和物を形成することができる。

「対象」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物とは、以下に限定はされないが、ヒト；チンパンジーとその他の類人猿及びサル類のような非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ、及びネコのような家庭動物；ラット、マウス、及びモルモットのようなげっ歯類を含む実験動物等を含む、哺乳類のあらゆる構成員を意味する。非哺乳動物の例として、限定はされないが、トリ等が挙げられる。用語「対象」は、特定の齢又は性別を意味しない。

用語「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」という用語は、化学反応をさす場合、２種以上の試薬を、適切な条件下で加えるか又は混合して、表示の生成物及び／又は所望の生成物を製造することを意味する。表示の生成物及び／又は所望の生成物を製造する反応が、最初に加えられた２つの試薬を組み合わせたことの直接の結果である必要はないこと、すなわち混合物中に製造された一つ以上の中間体が存在してもよく、最終的にそれが表示の生成物及び／又は所望の生成物の形成につながることを理解されたい。

一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づく。本明細書に示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を使用して作製した。本明細書中の構造における炭素、酸素又は窒素原子上に見られるあらゆる空原子価は、水素原子の存在を示す。キラル中心が構造中に存在するが、特定の鏡像異性体が示されていない場合には、構造は、キラル中心に関する両方の鏡像異性体を含む。本明細書に示される構造は、種々の互変異性体形態で存在することができ、このような構造は、示されていない互変異性体を包含することが意図される。

本発明は、式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は：
Ｃ_１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ_１−６アルコキシ
ハロ−Ｃ_１−６アルキル；又は
ヘテロ−Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は：
シアノ；
場合により置換されている５員単環式ヘテロアリール；
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ａ；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｂＲ^ｃ；又は
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｄ−ＮＲ^ｅ−Ｒ^ｆ
（ここで、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｄ及びＲ^ｅは、各々独立に；
水素；又は
Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｆは、各々独立に；
水素；
Ｃ_１−６アルキル；
ハロ−Ｃ_１−６アルキル；
Ｃ_１−６アルコキシ；
ヘテロ−Ｃ_１−６アルキル；
Ｃ_３−６シクロアルキル；
Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル；
アリール；
アリール−Ｃ_１−６アルキル；
ヘテロアリール；又は
ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル；
Ｃ_１−６アルキル−カルボニル；
ハロ−Ｃ_１−６アルキル−カルボニル；
アリール−カルボニル；
アリール−Ｃ_１−６アルキル−カルボニル；
ヘテロアリール−カルボニル；又は
ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル−カルボニルである）であり；
Ｒ^３は：
Ｃ_１−６アルキル；
Ｃ_３−６シクロアルキル；
Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル；又は
ヘテロ−Ｃ_１−６アルキルであり；そして
Ｒ^４は：
Ｃ_１−６アルキル；
ハロ−Ｃ_１−６アルキル；
ヘテロ−Ｃ_１−６アルキル；
Ｃ_３−６シクロアルキル；
Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル；
アリール；
アリール−Ｃ_１−６アルキル；
ヘテロアリール；
ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル；
ヘテロシクリル；又は
ヘテロシクリル−Ｃ_１−６アルキルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^４は、ヘテロ−Ｃ_１−６アルキル又はヘテロシクリルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又はヘテロ−Ｃ_１−６アルキルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｄ−ＮＲ^ｅ−Ｒ^ｆ又は場合により置換されている５員単環式ヘテロアリールである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^２は、各々が場合により置換されている、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル又はテトラゾリルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｂＲ^ｃである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^ｃであり、Ｒ^ｃは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ又はＣ_３−６シクロアルキルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｄ−ＮＲ^ｅ−Ｒ^ｆであり、Ｒ^ｆは、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロ−Ｃ_１−６アルキル、又はアリール−Ｃ_１−６アルキルカルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^ｆであり、Ｒ^ｆは、水素、ハロ−Ｃ_１−６アルキル又はアリール−Ｃ_１−６アルキル−カルボニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ａである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^２は、各々が場合により置換されている、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル又はトリアゾリルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^１は、メチルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又はヘテロ−Ｃ_１−６アルキルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^３は：
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル及びイソペンチルから選択されるＣ_１−６アルキル；
各々が場合により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択されるＣ_３−６シクロアルキル；
各々のシクロアルキル部分が場合により置換されている、シクロプロピル−Ｃ_１−６アルキル、シクロブチル−Ｃ_１−６アルキル、シクロペンチル−Ｃ_１−６アルキル及びシクロヘキシル−Ｃ_１−６アルキルから選択されるＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル；又は
Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−スルフィニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−スルホニル−Ｃ_１−６アルキル、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｎ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、及びＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキルから選択されるヘテロ−Ｃ_１−６アルキルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル及びイソペンチルから選択されるＣ_１−６アルキルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^３は、メトキシメチル、エトキシメチル、２−（メトキシ）−エチル、２−（エトキシ）−エチル、３−（メトキシ）−プロピル、３−（エトキシ）−プロピル、３−メトキシ−３−メチル−ブチル、４−メトキシ−ブチル、及び４−メトキシ−４−メチル−ペンチルから選択されるＣ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^３は、メチルスルファニルメチル、エチルスルファニルメチル、２−（メチルスルファニル）−エチル、２−（エチルスルファニル）−エチル、３−（メチルスルファニル）−プロピル、３−（エチルスルファニル）−プロピル、３−メタンスルファニル−３−メチル−ブチル、４−メタンスルファニル−ブチル、及び４−メチルスルファニル−４−メチル−ペンチルから選択されるＣ_１−６アルキルスルファニル−Ｃ_１−６アルキルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^３は、メタンスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、２−（メタンスルホニル）−エチル、２−（エチルスルホニル）−エチル、３−（メタンスルホニル）−プロピル、３−（エチルスルホニル）−プロピル、３−メタンスルホニル−３−メチル−ブチル、４−メタンスルホニル−ブチル、４−メタンスルホニル−４−メチル−ペンチル及び２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルから選択されるＣ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルキルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^３は、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシプロピル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１−（ヒドロキシメチル）プロピル、２−ヒドロキシエチル、又は３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルから選択されるヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^３は、アミノ−メチル、２−アミノ−エチル、３−アミノ−プロピル、２−アミノ−プロピル、２−アミノ−２−メチル−プロピル、３−アミノ−３−メチルブチル、４−アミノ−４−メチルペンチル、２−アミノ−２−エチル−プロピル、３−アミノ−３−エチルブチル及び４−アミノ−４−エチルペンチルから選択されるアミノ−Ｃ_１−６アルキルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^３は、Ｎ−メチルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチル−プロピル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ−メチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−エチル−プロピル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−３−エチルブチル、４−（Ｎ−メチルアミノ）−４−エチルペンチル、Ｎ−エチルアミノメチル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−２−メチル−プロピル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ−エチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−２−エチル−プロピル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−３−エチルブチル、及び４−（Ｎ−エチルアミノ）−４−エチルペンチルから選択されるＮ−Ｃ_１−６アルキル−アミノ−Ｃ_１−６アルキルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^３は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチル−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−エチル−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−エチルブチル４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−エチルペンチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−メチル−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−エチル−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−エチルブチル、及び４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−４−エチルペンチルから選択されるＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１−６アルキル−アミノ−Ｃ_１−６アルキルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^４は：
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル及びイソペンチルから選択されるＣ_１−６アルキル；
各々が場合により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択されるＣ_３−６シクロアルキル；
各々のシクロアルキル部分が場合により置換されている、シクロプロピル−Ｃ_１−６アルキル、シクロブチル−Ｃ_１−６アルキル、シクロペンチル−Ｃ_１−６アルキル及びシクロヘキシル−Ｃ_１−６アルキルから選択されるＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル；又は
Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−スルフィニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−スルホニル−Ｃ_１−６アルキル、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｎ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、及びＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキルから選択されるヘテロ−Ｃ_１−６アルキル、
各々が場合により置換されている、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチオピラニルから選択されるヘテロシクリルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^４は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル及びイソペンチルから選択されるＣ_１−６アルキルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^４は、メトキシメチル、エトキシメチル、２−（メトキシ）−エチル、２−（エトキシ）−エチル、３−（メトキシ）−プロピル、３−（エトキシ）−プロピル、３−メトキシ−３−メチル−ブチル、４−メトキシ−ブチル、及び４−メトキシ−４−メチル−ペンチルから選択されるＣ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^４は、メチルスルファニルメチル、エチルスルファニルメチル、２−（メチルスルファニル）−エチル、２−（エチルスルファニル）−エチル、３−（メチルスルファニル）−プロピル、３−（エチルスルファニル）−プロピル、３−メタンスルファニル−３−メチル−ブチル、４−メタンスルファニル−ブチル、及び４−メチルスルファニル−４−メチル−ペンチルから選択されるＣ_１−６アルキルスルファニル−Ｃ_１−６アルキルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^４は、メタンスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、２−（メタンスルホニル）−エチル、２−（エチルスルホニル）−エチル、３−（メタンスルホニル）−プロピル、３−（エチルスルホニル）−プロピル、３−メタンスルホニル−３−メチル−ブチル、４−メタンスルホニル−ブチル、４−メタンスルホニル−４−メチル−ペンチル及び２−メタンスルホニル−１−メチル−エチルから選択されるＣ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルキルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^４は、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシプロピル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１−（ヒドロキシメチル）プロピル、２−ヒドロキシエチル、又は３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルから選択されるヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^４は、アミノ−メチル、２−アミノ−エチル、３−アミノ−プロピル、２−アミノ−プロピル、２−アミノ−２−メチル−プロピル、３−アミノ−３−メチルブチル、４−アミノ−４−メチルペンチル、２−アミノ−２−エチル−プロピル、３−アミノ−３−エチルブチル及び４−アミノ−４−エチルペンチルから選択されるアミノ−Ｃ_１−６アルキルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^４は、Ｎ−メチルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−メチル−プロピル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ−メチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−エチル−プロピル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−３−エチルブチル、４−（Ｎ−メチルアミノ）−４−エチルペンチル、Ｎ−エチルアミノメチル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−２−メチル−プロピル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ−エチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−２−エチル−プロピル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−３−エチルブチル、及び４−（Ｎ−エチルアミノ）−４−エチルペンチルから選択されるＮ−Ｃ_１−６アルキル−アミノ−Ｃ_１−６アルキルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^４は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−メチル−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−エチル−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−エチルブチル４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−４−エチルペンチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−メチル−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−メチルブチル、４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−４−メチルペンチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−エチル−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−３−エチルブチル、及び４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−４−エチルペンチルから選択されるＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１−６アルキル−アミノ−Ｃ_１−６アルキルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^４は、各々が場合により置換されている、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチオピラニルから選択されるヘテロシクリルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキル−、Ｃ_１−６アルキル−スルホニル若しくはアセチルで４位が場合により置換されているピペリジニル、又はテトラヒドロピラニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^４は、テトラヒドロピラニルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^４は、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^４は、Ｃ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^２は、場合により置換されているオキサジアゾイリルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^４は、テトラヒドロピラニルであり、Ｒ^２は、場合により置換されているオキサジアゾイリルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^４は、テトラヒドロピラニルであり、Ｒ^２は、場合により置換されているオキサジアゾイリルであり、Ｒ^１は、メチルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^４は、テトラヒドロピラニルであり、Ｒ^２は、場合により置換されているオキサジアゾイリルであり、Ｒ^１は、メチルであり、Ｒ^３は、メチルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^４は、テトラヒドロピラニルであり、Ｒ^２は、−Ｃ（ＣＯ）−ＮＲ^ｂＲ^ｃである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^４は、テトラヒドロピラニルであり、Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｄ−ＮＲ^ｅ−Ｒ^ｆである。

式Ｉの特定の実施態様において：
Ｒ^１は、メチルであり；
Ｒ^２は：
各々場合により置換されている、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、及びトリアゾリルから選択される、場合により置換されている５員単環式ヘテロアリール；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^ｃ；
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ａ；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^ｆであり；
Ｒ^３は：
メチル；
シクロプロピル；又は
シクロペンチルであり；そして
Ｒ^４は：
ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル；
Ｃ_１−６アルキル−スルホニル−Ｃ_１−６アルキル；又は
テトラヒドロピラン−４−イルである。

式Ｉの特定の実施態様において：
Ｒ^１は、メチルであり；
Ｒ^２は：
イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルから選択される、場合により置換されている５員単環式ヘテロアリール；又は
Ｒ^ｃが、水素、Ｃ_１−６アルキル、シクロプロピル若しくはＣ_１−６アルコキシである、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^ｃ；
Ｒ^ｆが、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロ−Ｃ_１−６アルキル、若しくはアリール−Ｃ_１−６アルキルカルボニルである、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｄ−ＮＲ^ｅ−Ｒ^ｆであり；
Ｒ^３はメチルであり；そして
Ｒ^４は：
ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル；
Ｃ_１−６アルキル−スルホニル−Ｃ_１−６アルキル；又は
テトラヒドロピラン−４−イルである。

式Ｉの特定の実施態様において、
Ｒ^１は、メチルであり；
Ｒ^２は、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルから選択される、場合により置換されている５員単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ^３は、メチルであり；そして
Ｒ^４は、テトラヒドロピラン−４−イルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル；ハロ−Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ_１−６アルコキシ；ヘテロ−Ｃ_１−６アルキル；シアノ；ニトロ；アミノ；Ｎ−Ｃ_１−６アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−６アルキル）−アミノ；Ｃ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_３−６シクロアルキル；Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル；アリール；アリール−Ｃ_１−６アルキル；ヘテロアリール；若しくはヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル；又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ^ｇ［ここで、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは、各々独立に、０又は１であり、Ｘ及びＹは、各々独立に、−Ｏ−、−ＮＲ^ｈ−又は結合であり、Ｒ^ｇは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−６アルキル）−アミノであり、Ｒ^ｈは、水素又はＣ_１−６アルキルである］で各々が場合により置換されている、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルである。

式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル、ハロ−Ｃ_１−６アルキル；又はアリール−Ｃ_１−６アルキルで場合により置換されている、オキサジアゾリルである。

本発明の特定の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩ：

（式中、Ｒ^２及びＲ^３は、本明細書と同義である）
で表されうる。

式ＩＩの実施態様において、Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又はヘテロ−Ｃ_１−６アルキルである。
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｄ−ＮＲ^ｅ−Ｒ^ｆ又は場合により置換されている５員単環式ヘテロアリールである。
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ^２は、各々が場合により置換されている、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はトリアゾリルである。
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｂＲ^ｃである。
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^ｃであり、Ｒ^ｃは、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ又はＣ_３−６シクロアルキルである。
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｄ−ＮＲ^ｅ−Ｒ^ｆであり、Ｒ^ｆは、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロ−Ｃ_１−６アルキル、又はアリール−Ｃ_１−６アルキルカルボニルである。
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^ｆであり、Ｒ^ｆは、水素、ハロ−Ｃ_１−６アルキル又はアリール−Ｃ_１−６アルキル−カルボニルである。
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ^２は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ａである。
式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ^２は、各々が場合により置換されている、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル又はトリアゾリルである。

式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ^３は、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル及びイソペンチルから選択されるＣ_１−６アルキル；
各々が場合により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択されるＣ_３−６シクロアルキル；
各々のシクロアルキル部分が場合により置換されている、シクロプロピル−Ｃ_１−６アルキル、シクロブチル−Ｃ_１−６アルキル、シクロペンチル−Ｃ_１−６アルキル及びシクロヘキシル−Ｃ_１−６アルキルから選択されるＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル；
Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−スルフィニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−スルホニル−Ｃ_１−６アルキル、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｎ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、及びＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキルから選択されるヘテロ−Ｃ_１−６アルキル
である。

式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ^２は、場合により置換されているオキサジアゾイリルである。

式ＩＩの実施態様において：
Ｒ^２は：
シアノ；
各々が場合により置換されている、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、及びトリアゾリルから選択される、場合により置換されている５員単環式ヘテロアリール；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^ｃ；
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ａ；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＮＨ−Ｒ^ｆであり；そして
Ｒ^３は：
メチル；
シクロプロピル；又は
シクロペンチルである。

式ＩＩの実施態様において、
Ｒ^２は：
イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルから選択される、場合により置換されている５員単環式ヘテロアリール；又は
Ｒ^ｃが、水素、Ｃ_１−６アルキル、シクロプロピル若しくはＣ_１−６アルコキシである、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ^ｃ；
Ｒ^ｆが、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロ−Ｃ_１−６アルキル、若しくはアリール−Ｃ_１−６アルキルカルボニルである、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｄ−ＮＲ^ｅ−Ｒ^ｆであり；そして
Ｒ^３は、メチルである。

式ＩＩの実施態様において、Ｒ^２は、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルから選択される、場合により置換されている５員単環式ヘテロアリールであり、そしてＲ^３は、メチルである。

式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル；ハロ−Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_１−６アルコキシ；ハロ−Ｃ_１−６アルコキシ；ヘテロ−Ｃ_１−６アルキル；シアノ；ニトロ；アミノ；Ｎ−Ｃ_１−６アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−６アルキル）−アミノ；Ｃ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルキル；Ｃ_３−６シクロアルキル；Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル；アリール；アリール−Ｃ_１−６アルキル；ヘテロアリール；若しくはヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル；又は−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ^ｇ［ここで、ｍ、ｎ、ｐ、ｑは、各々独立に、０又は１であり、Ｘ及びＹは、各々独立に、−Ｏ−、−ＮＲ^ｈ−又は結合であり、Ｒ^ｇは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−６アルキル）−アミノであり、Ｒ^ｈは、水素又はＣ_１−６アルキルである］で各々が場合により置換されている、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルである。

本発明の特定の実施態様において、対象化合物は、式ＩＩＩ：

［式中、
Ｒ^５は：
水素；
Ｃ_１−６アルキル；
ハロ−Ｃ_１−６アルキル；
Ｃ_１−６アルコキシ；
ハロ−Ｃ_１−６アルコキシ；
ヘテロ−Ｃ_１−６アルキル；
シアノ；
ニトロ；
アミノ；
Ｎ−Ｃ_１−６アルキルアミノ；
Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−６アルキル）−アミノ；
Ｃ_１−６アルキルスルホニル−Ｃ_１−６アルキル；
Ｃ_３−６シクロアルキル；
Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル；
アリール；
アリール−Ｃ_１−６アルキル；
ヘテロアリール；
ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル；又は
−（ＣＨ_２）_ｍ−Ｘ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｐ−Ｙ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｒ^ｇ
（ここで、
ｍ、ｎ、ｐ、ｑは、各々独立に、０又は１であり；
Ｘ及びＹは、各々独立に、結合、−Ｏ−、又は−ＮＲ^ｈ−（ここで、Ｒ^ｈは、水素又はＣ_１−６アルキルである）であり；そして
Ｒ^ｇは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−６アルキルアミノ又はＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−６アルキル）−アミノである）であり；そして
Ｒ^２及びＲ^３は、本明細書と同義である］
で表されうる。

式ＩＩＩの実施態様において、Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又はヘテロ−Ｃ_１−６アルキルである。

式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ^３は、メチル、シクロプロピル又はシクロペンチルである。

式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−６アルコキシ、ヘテロ−Ｃ_１−６アルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｎ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１−６アルキル）−アミノ、アリール−Ｃ_１−６アルキル、又はヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキルである。

式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロ−Ｃ_１−６アルコキシ又は、そのフェニル部分が場合により置換されていてもよいベンジルである。

式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロ−Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、３−クロロベンジル又は４−クロロベンジルである。

式ＩＩＩの実施態様において、Ｒ^３は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又はヘテロ−Ｃ_１−６アルキルであり、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロ−Ｃ_１−６アルキル、ベンジル、３−クロロベンジル又は４−クロロベンジルである。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｇ及びＲ^ｈのいずれかがアルキルであるか又はアルキル部分を有している、本発明の実施態様において、このようなアルキルは、好ましくは低級アルキル、すなわち、Ｃ_１−６アルキル、より好ましくはＣ_１−４アルキルである。

式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩として、無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸等に由来する塩、並びに有機酸、例えば脂肪族モノ−及びジ−カルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等に由来する塩が挙げられる。このような塩として、したがって、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等が挙げられる。また、例えばアルギン酸塩等のアミノ酸の塩、及びグルコン酸塩、ガラクツロン酸塩が考慮される（例えば、Berge S. M. et al.,"Pharmaceutical Salts," J. of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19参照）。

塩基性化合物の酸付加塩は、慣用の方法で、その遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて塩を製造することにより、調製することができる。遊離塩基形態は、その塩形態を塩基と接触させ、その後慣用の方法で遊離塩基を単離することにより再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶媒中での溶解性のようなある種の物性がそれらの対応する塩形態といくらか異なるが、その他の点では、塩は、本発明の目的には、それらの対応する遊離塩基と等価である。

本発明の一つの態様による代表的な化合物は、下の表１に示されている。

本発明の化合物は、以下に示し、記載した例示的な合成反応スキームに示される多様な方法により調製することができる。

これらの化合物の調製において使用される出発物質及び試薬は、一般に、アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Co.）のような商業的な供給元から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参照文献に示された手順に従い、当業者に既知の方法により調製される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を例示するものに過ぎず、これらの合成反応スキームに対して様々な変更を行うことができ、本出願に含まれる開示を参照すれば、当業者に示唆されるであろう。

合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望により、例えば、以下に限定はされないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む従来技術を使用して、単離及び精製することができる。そのような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けることができる。

特記のない限り、本明細書に記載された反応は、好ましくは、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、最も好ましくかつ好都合には室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で、大気圧で、不活性雰囲気下に実施される。

本発明のピリミド−ピリドン化合物を製造する一つの特定の方法は、下のスキームＡに示されており、ここで、「Ｈｅｔ」はヘテロアリールであり、Ｒは低級アルキルであり、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^ａは本明細書と同義である。

スキームＡの工程１において、極性非プロトン性溶媒条件下に一級アミンＲ^３−ＮＨ_２でピリミジンを処理すると、化合物ｂが得られる。工程２において、化合物ｂ上のエステル基を還元すると、アルコールｃを与える。工程３において、アルコール化合物ｃを酸化すると、カルボキシアルデヒド化合物ｄが得られる。工程４において、塩基の存在下にカルボキシアルデヒドｄをジエステル化合物ｅと反応させると、ピリミド−ピリドン化合物ｆを与える。

工程５において、化合物ｆのエステル基は、適切な反応を経て、ヘテロアリール置換化合物ｈを形成しうる。例えば、化合物ｆを、塩基性条件下にプロパン−２−オンオキシムで、次いで酸で処理すると、イソオキサゾールを与えるであろう。あるいは、化合物ｆのエステル基を、アルコールに還元し、次いで選択的にアルデヒド基に酸化し、アルデヒド化合物を、グリオキサール及び水酸化アンモニウムで処理すると、イミダゾリル基が得られる。

化合物ｆをアミンＨＮＲ^ａＲ^ｂと反応させることにより、工程５の代わりに工程６を行って、アミド化合物ｇを得うる。次いで、アミド化合物ｇは、適切な反応を経て、ヘテロアリール置換化合物ｈを形成しうる。例えば、Ｒ^ａ及びＲ^ｂが水素である場合、化合物ｇをジメチルホルムアミドジメチルアセタールで、その後、ヒドラジンで処理すると、トリアジニル基を与える。

化合物ｈのスルファニル基は、次いで、工程８において、過酸での処理により酸化されて、スルホン化合物ｉを与える。工程９において、化合物ｉのスルホン基は、アミンＲ^４−ＮＨ_２との反応により置換されて、本発明に係る式Ｉの化合物である、化合物ｊを与える。

スキームＡの手順の多くの変形が可能であり、当業者には、自明であろう。例えば、工程６において、化合物ｆは、アミンの代わりにヒドラジンで処理するすると、ヒドラジド化合物（図示せず）を与え、これは、次いで、引き続く反応において、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、又は他のヘテロアリール基に変換することができる。化合物ｆ及びｇのスルファニル基は、工程８で記述したようにして酸化し、工程９で記述したようにしてアミンとの反応に付すと、引き続く工程５、７、８及び９を省略して、本発明の別の化合物を与える。

ここにスキームＢを参照すると、Ｒが低級アルキルであり、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が本明細書と同義である、本発明の化合物を作製する他の手順が示されている。

スキームＢの工程１において、ブロモ安息香酸エステルｋを、アリルトリアルキルスズのようなアルキル化剤で処理することによりアルキル化すると、アリル安息香酸エステル化合物ｍが得られる。次いで、化合物ｍは、工程２においてヒドラジンと反応させると、ヒドラジド化合物ｏを与える。その後、ヒドラジド化合物ｏを工程３において無水物ｐとの反応に付すと、フェニルオキサジアゾール化合物ｑが得られる。工程４において、化合物ｑのアリル基は、過ヨウ素酸塩又は他の酸化剤で酸化すると、フェニル酢酸化合物ｒを与える。工程５において、フェニル酢酸メチルエステル化合物は、化合物ｒをヨウ化メチルで処理することにより形成される。次いで、工程６において、化合物ｓをスルファニルピリミジンカルボキシアルデヒドｄと反応させると、スルファニルピリミド−ピリドン化合物ｔが得られる。工程７において、化合物ｔのスルファニル基を、過酸又は同様の酸化試薬で処理することにより酸化に付すと、スルフィニルピリミド−ピリドン化合物ｕが得られる。その後、化合物ｕは、工程８において、アミンｗと反応させると、本発明に係る式Ｉの化合物である、化合物ｖを与える。

スキームＡの場合と同様に、スキームＢの手順の多くの変形が可能である。一つのそのような変形において、置換ヒドラジンは、工程２において、化合物ｍと反応され、次いで、工程３〜５は省略することができ、式Ｉのヒドラジン化合物を与える。工程７の酸化は、いくつかの実施態様において、スキームＢで示されているスルフィニル化合物に代わる、スルホニル化合物をもたらす。スキームＢの他の変形は、当業者に容易に明らかであろう。

スキームＡ及びＢの具体的な詳細を、以下の実施例中に提供する。

医薬組成物及び投与
本発明は、少なくとも一つの本発明の化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ混合物若しくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容しうるそれらの塩若しくは溶媒和物を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体と一緒に、そして場合によりその他の治療用及び／又は予防用成分と一緒に含む、医薬組成物を包含する。

一般に、本発明の化合物は、類似した効用をもたらす薬剤の、許容されている任意の投与方法によって、治療有効量で投与されるであろう。適切な投薬量範囲は、処置すべき疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効能、投与の経路及び形態、投与が指示される適応、並びに関与する医師の好み及び経験のような多数の要因に依って、典型的には１日あたり１〜５００ｍｇ、好ましくは１日あたり１〜１００ｍｇ、最も好ましくは１日あたり１〜３０ｍｇである。そのような疾患を処置する当業者は、過度の試験を行うことなく、かつ個人的な知識及び本特許出願の開示に依拠して、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能となる。

一般に、本発明の化合物は、経口（口内及び舌下を含む）、直腸、鼻、局所、肺、膣、若しくは非経口（筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適したものを含む医薬製剤として、又は吸入若しくは通気による投与に適した形態で、投与される。好ましい投与の方法は、一般に、苦痛の程度に従って調整されうる、好都合な毎日投薬計画を使用した経口である。

本発明の化合物は、一つ以上の慣用の補助剤、担体、又は希釈剤と一緒になって、医薬組成物及び単位投薬量の形態にされうる。医薬組成物及び単位投薬形態は、追加の活性化合物又は有効成分と一緒になって、又はそれらなしで、慣用の割合の慣用の成分から構成されることができ、単位投薬形態は、使用される目的の１日投薬量の範囲に相応した任意の適切な有効量の活性成分を含有しうる。医薬組成物は、経口的に使用するための錠剤若しくは充填カプセルのような固体、半固体、粉末、徐放性製剤、又は溶液、懸濁剤、乳濁剤、エリキシル剤、若しくは充填カプセルのような液体として；又は直腸若しくは膣への投与のための坐剤の形態で；又は非経口的に使用するための無菌の注射用液の形態で使用されうる。そこで、１錠あたり約１ミリグラム、又はより広く約０．０１〜約１００ミリグラムの活性成分を含有している製剤が、それ相応に適切な代表的な単位投薬形態である。

本発明の化合物は、多様な経口投与投薬形態へと製剤化されうる。医薬組成物及び投薬形態は、本発明の化合物又はそれらの薬学的に許容しうる塩を活性成分として含みうる。薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体でありうる。固形調製物として、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ、坐剤、及び分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル材料としても機能しうる一つ以上の物質でありうる。粉末剤において、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である、微粉化した固体である。錠剤において、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有している担体と適切な割合で混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。粉末剤及び錠剤は、好ましくは、約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有している。適切な担体として、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂等が挙げられるが、これらに限定されない。「調製物」という用語には、担体を含む又は含まない活性成分が、それと関連する担体により包囲されているカプセルを提供する、担体としてのカプセル材料を含む活性化合物の製剤が包含されるものとする。同様に、カシェ及びトローチが包含される。錠剤、粉末剤、カプセル、丸剤、カシェ、及びトローチは、経口投与に適した固体の形態であろう。

経口投与に適したその他の形態として、乳濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性溶液剤、水性懸濁剤を含む液状調製物、又は使用直前に液状調製物に変換することを意図した固形調製物が挙げられる。乳濁剤は、溶液中、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製することができ、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート、若しくはアラビアゴムのような乳化剤を含有していてもよい。水性溶液剤は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色剤、風味剤、安定剤、及び増粘剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁剤は、天然又は合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びその他の周知の懸濁化剤のような粘性材料と共に、微粉化した活性成分を水に分散させることにより調製することができる。固形調製物として、溶液剤、懸濁剤、及び乳濁剤が挙げられ、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有していてもよい。

本発明の化合物は、（例えば、注射、例としては、急速静注又は連続注入による）非経口投与用に製剤化してもよく、防腐剤を添加した、アンプル、充填済注射器、小量注入容器又は複数回投与容器に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性又は水性の賦形剤中の懸濁剤、溶液剤、又は乳濁剤、例えば、水性ポリエチレングリコール溶液剤のような形態をとりうる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又は賦形剤の例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、保存剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤のような製剤化剤を含有していてもよい。別法として、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切な賦形剤、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってもよい。

本発明の化合物は、軟膏、クリーム若しくはローションとして、又は経皮パッチとして、表皮への局所投与用に製剤化されうる。軟膏及びクリームは、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤が添加された水性又は油性の基剤と共に製剤化されうる。ローションは、水性又は油性の基剤と共に製剤化することができ、一般に、一つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤をも含有しているであろう。口内への局所投与に適している製剤として、風味付けされた基剤、一般的にはショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴムの中に活性薬剤を含むトローチ；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムのような不活性基剤の中に活性成分を含むトローチ；並びに適切な液体担体の中に活性成分を含むうがい薬が挙げられる。

本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化されうる。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂のような、低融点ロウがまず溶融され、例えば攪拌によって、活性成分が均質に分散される。次いで、溶融した均質な混合物が好適なサイズの鋳型に注入され、冷却され、凝固される。

本発明の化合物は、膣投与用に製剤化されうる。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡又はスプレーが適切であることは、当該技術で公知である。

本発明の化合物は、鼻投与用に製剤化されうる。溶液剤又は懸濁剤が、慣用の手段によって、例えば、点滴器、ピペット、又はスプレーにより、鼻腔に直接適用される。その製剤は、単一用量形態又は複数回用量形態で提供されうる。後者の点滴器又はピペットの場合、これは、患者が、適切な所定の容量の溶液剤又は懸濁剤を投与することによって達成されうる。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプによって達成されうる。

本発明の化合物は、鼻腔内投与を含む、特に気道へのエアロゾル投与用に製剤化されうる。化合物は、一般に、例えば、ほぼ５ミクロン以下程度の小さな粒径を有しているであろう。そのような粒子サイズは、当技術分野において既知の手段によって、例えば微粒子化によって得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素若しくはその他の適切なガスのような適切な噴射剤を含む加圧パック中で供される。エアロゾルが、レシチンのような界面活性剤を含有することも好都合でありうる。薬物の用量は、計量弁によって制御されうる。別法として、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供されうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で存在してよく、これらから粉末剤が吸入器により投与される。

所望の場合、製剤は、活性成分の徐放投与又は放出制御投与に適応した腸溶コーティングを用いて調製されうる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置に製剤化されうる。化合物の徐放が必要である場合、及び治療計画に対する患者のコンプライアンスが重要である場合、これらの送達システムは有利である。経皮送達システムにおける化合物は、多くの場合に、皮膚粘着性の固体支持体に結合されている。目的の化合物を、浸透促進剤、例えば、Ａｚｏｎｅ（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放性送達システムは、手術又は注射によって皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性の膜、例えばシリコンゴム又は生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に化合物を封入している。

医薬調製物は、単位投薬形態にあることが好ましい。そのような形態において、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量へと分割されている。単位投薬形態は、一包化調製物であることができ、その一包は、パケット錠剤、カプセル剤及び、バイアル又はアンプル中の粉末剤のような調製物の個々の分量を含有する。また、単位投薬形態は、カプセル、錠剤、カシェ、若しくはトローチ自体であってもよく、又はこれらのいずれかが適切な数で一包化された形態であることも可能である。

その他の適切な医薬的担体及びそれらの製剤化は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有している代表的な医薬製剤を、以下の実施例に記載する。

本発明の化合物は、特に限定されないが、ヒト、又は他の哺乳動物における任意の障害又は病態（これは、このような哺乳動物による、過剰又は無秩序なＴＮＦ及び／又はｐ３８キナーゼ産生によって増悪されるか、又は引き起こされる）の処置に有用である。したがって、本発明は、有効量の本発明の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩、溶媒和物若しくはプロドラッグを、それを必要とする対象又は患者に投与することを含む、ｐ３８介在性疾患の処置方法を提供する。

本発明の化合物は、特に限定されないが、対象における炎症の処置、及び発熱の処置用の解熱剤としての使用のために有用である。本発明の化合物は、慢性関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎及び他の関節炎症状を含むが、これらに限定されない関節炎を処置するために有用であろう。このような化合物は、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺、及び慢性肺炎症疾患を含む、肺障害又は肺炎症の処置のために有用であろう。本化合物はまた、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性菌敗血症、マラリア、髄膜炎、感染症又は悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、及びヘルペスウイルスを含む、ウイルス性及び細菌性感染症の処置のためにも有用である。本化合物はまた、骨粗鬆症のような骨吸収性疾患、内毒素ショック、毒素性ショック症候群、再灌流傷害、自己免疫疾患（移植片対宿主反応及び同種移植片拒絶反応を含む）、心血管疾患（アテローム動脈硬化、血栓症、うっ血性心不全、及び心再灌流傷害を含む）、腎再灌流傷害、肝臓疾患及び腎炎、並びに感染症による筋肉痛の処置のためにも有用である。

本発明の化合物はまた、Ｒａｆにより増悪若しくは引き起こされる又はそうでなければＲａｆの調節に関連する、ヒト又は他の哺乳動物における障害又は病態の処置に有用である。したがって、本発明は、Ｒａｆ介在増殖性障害、例えば黒色腫、多発性骨髄腫、甲状腺癌、結腸癌、再狭窄、血管形成、糖尿病性網膜症、乾癬、術後癒着、黄斑変性症、及びアテローム性動脈硬化症を処置する方法を提供する。

本化合物はまた、アルツハイマー病、インフルエンザ、多発性硬化症、癌、糖尿病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連症状（乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、及び瘢痕組織形成など）の処置のためにも有用である。さらに、本発明の化合物は、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群及び潰瘍性大腸炎のような胃腸症状の処置においても有用である。本化合物はまた、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、眼羞明、及び眼組織に対する急性損傷のような、眼疾患の処置においても有用である。本化合物はまた、新生組織形成を含む血管形成；転移；眼症状［角膜移植片拒絶、眼の血管新生、網膜の血管新生（傷害又は感染後の血管新生を含む）、糖尿病性網膜症、水晶体後線維増殖症及び血管新生緑内障など］；胃潰瘍のような潰瘍性疾患；乳児性血管腫を含む血管腫、鼻咽頭の血管線維腫及び骨の虚血壊死のような病的ではあるが悪性ではない症状；糖尿病性腎症及び心筋症；並びに子宮内膜症のような女性生殖器系の障害の処置のためにも有用でありうる。本化合物はさらに、シクロオキシゲナーゼ−２の産生を妨げるために有用であり、そして鎮痛性を有する。したがって、式Ｉの化合物は、疼痛の処置に有用である。

式Ｉの化合物の他の用途として、ＨＣＶの処置、重い喘息、乾癬、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、癌、多発性骨髄腫、及び抗ＴＮＦ化合物で処置することができる他の疾患が挙げられる。

ヒトの処置のために有用であることの他に、これらの化合物はまた、哺乳動物、齧歯類などを含む、ペット（companion animals）、外来動物及び家畜の獣医学的処置のためにも有用である。より好ましい動物は、ウマ、イヌ、及びネコを含む。

本化合物はまた、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤＳ、免疫抑制剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＬＴＢ_４アンタゴニスト及びＬＴＡ_４ヒドロラーゼ阻害剤と一緒のような、共同療法において、部分的又は完全に、他の従来の抗炎症薬の代わりに、使用することができる。

本明細書において使用される「ＴＮＦ介在性障害」という用語は、ＴＮＦ自体の制御により、又はＴＮＦがＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８（これらに限定されない）のような別のモノカインを放出させることにより、ＴＮＦがある役割を演じる、任意の及び全ての障害及び病態のことをいう。例えば、ＩＬ−１が、主要な成分であって、その産生又は作用が、ＴＮＦに応答して悪化又は分泌される病態は、したがって、ＴＮＦが介在する障害と考えられよう。

本明細書において使用される、「ｐ３８介在性障害」という用語は、ｐ３８自体の制御により、又はｐ３８がＩＬ−１、ＩＬ−６又はＩＬ−８（これらに限定されない）のような別の因子を放出させることにより、ｐ３８がある役割を演じる、任意及び全ての障害及び病態のことをいう。例えば、ＩＬ−１が、主要な成分であって、その産生又は作用が、ｐ３８に応答して悪化又は分泌される病態は、したがって、ｐ３８が介在する障害と考えられよう。

ＴＮＦ−βは、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られている）と近い構造的相同性を有するため、そしてそれぞれが、同様な生物学的応答を誘導し、かつ同じ細胞内受容体に結合するため、ＴＮＦ−α及びＴＮＦ−β双方の合成は、本発明の化合物により阻害されるので、本明細書では、他に特に記載がなければ、集合的に「ＴＮＦ」と呼ばれる。

以下の調製及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することを可能にするために提供するものである。これらの例は、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではなく、単に本発明を例示し、代表するものとみなされるべきである。

特記しない限り、すべての温度は、融点（すなわちＭＰ）を含め、摂氏度（℃）で表記する。指示生成物及び／又は目的生成物を生成する反応は、必ずしもはじめに加えられた二つの試薬の組み合わせから直接生じなくてもよい、すなわち、最終的に指示生成物及び／又は目的生成物の形成につながる混合物中で生成される一つ以上の中間体があってもよいということが理解されよう。実施例では以下の略号を使用することもある。

略語
ＤＣＭジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＭＦＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦＤＭＡジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＥＣＤＩ１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＥｔＯＨエタノール
ｇｃガスクロマトグラフィー
ＨＭＰＡヘキサメチルホスホラミド
ＨＯＡｃ酢酸
ＨＯＢｔＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｈｐｌｃ高速液体クロマトグラフィー
ＬＤＡリチウムジイソプロピルアミン
ＬＡＨ水素化アルミニウムリチウム
ｍＣＰＢＡｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮアセトニトリル
ＭｅＯＨメタノール
ＮＭＰＮ−メチルピロリジノン
ＴＥＡトリエチルアミン
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー
OXONE（登録商標）ペルオキシ一硫酸カリウム

調製１：３−エトキシカルボニルメチル−４−メチル−安息香酸メチルエステル
調製１の合成手順をスキームＣに示す。

３−ブロモ−４−メチル−安息香酸メチルエステル（２０．０ｇ、８７．３１mmol）を、トルエン２２０mLに溶解し、３−オキソ−酪酸エチルエステル（２５．０ｇ、１９２．０８mmol）、Ｋ_３ＰＯ_４（１０２ｇ、４８０mmol）、ビフェン−２−イル−Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_２（２．６０ｇ、８．７３mmol）及び二酢酸パラジウム（９８０mg、４．３６mmol）を加えた。反応混合物を脱気し、アルゴンでパージし、次に９０℃で１５時間加熱した。反応混合物を冷却し、水と酢酸エチルに分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）により精製して、３−エトキシカルボニルメチル−４−メチル−安息香酸メチルエステル２．２０ｇを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２３７。

調製２：４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド
この調製の合成手順をスキームＤに示す。

工程１：４−メチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル
VanderWel, S. N. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 2371-2387)の手順に一般的に従って、ジクロロメタン２５０mL中の４−クロロ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボン酸エチル（Aldrich、２０ｇ、８６mmol）の溶液に、メチルアミンのエタノール溶液（３３％、３５mL ２８１mmol）を０oＣでゆっくりと加えた。３０分間撹拌した後、水（１５０mL）を加え、相を分離した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、４−メチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル１９ｇを白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２２８。

工程２：（４−メチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−メタノール
水素化アルミニウムリチウム（８．２ｇ、２１５mmol）を、乾燥テトラヒドロフラン（３００mL）中で５℃にて撹拌し、乾燥テトラヒドロフラン（４５０mL）中の４−メチルアミノ−２−メチルチオ−ピリミジン−５−カルボン酸エチル（４６ｇ、２１５mmol）の溶液を滴下して処理した。反応混合物を１５分間撹拌し、次に水（１８mL）を注意しながら滴下した。反応物を３０分間撹拌し、次に水酸化ナトリウムの水溶液（１５％、８．５mL）を、続いて水（２５．５mL）を滴下した。得られた懸濁液を室温で１７時間撹拌し、次に濾過した。濾過した残留物を、テトラヒドロフランで洗浄し、合わせた濾液及び洗液を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル／ヘキサン−１／２（２００mL）に懸濁し、固体を濾過し、乾燥させて、（４−メチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−メタノール３２．７ｇを、黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１８６。

工程３：４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド
（４−メチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−メタノール（２０ｇ、１０８mmol）とジクロロメタン１Ｌを、撹拌しながら合わせ、二酸化マンガン（８７ｇ、１mol）で処理して。得られた懸濁液を２４時間撹拌し、次にセライトを通して濾過した。濾過した残留物をジクロロメタン（１００mL）で洗浄し、合わせた濾液及び洗液を減圧下で蒸発させて、４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド１５．８ｇを、白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１８４。

下記を同様にして調製した：
４−シクロペンチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２３８；及び
４−シクロプロピルアミノ−２−メチル−スルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド、ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２１０。

調製３：４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−安息香酸メチルエステル
この調製の合成手順をスキームＥに示す。

３−エトキシカルボニルメチル−４−メチル−安息香酸メチルエステル（２．１８ｇ、９．２２mmol）、４−メチルアミノ−２−メチルチオピリミジン−５−カルボキシアルデヒド（１．６９ｇ、９．２２mmol）及びＫ_２ＣＯ_３（２．５５ｇ、１８．４４mmol）を、ＮＭＰ２３mLに加え、反応混合物を撹拌しながら９０℃にして９時間加熱し、次に冷却し、室温で１０時間撹拌した。反応混合物を水１００mLで希釈し、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−安息香酸メチルエステル３．０９ｇを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５６。

実施例１：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［８−メチル−７−オキソ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンズアミド
この実施例の合成手順をスキームＦに示す。

工程１：４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−安息香酸
４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、２．８１mmol）を、ＴＨＦ４mLに溶解し、１．０M ＬｉＯＨ水溶液（２．８mL、２．８１mmol）を加えた。反応混合物を室温で１００時間撹拌し、次にジエチルエーテルと水に分配した。５％ＨＣｌ水溶液を加えることにより水層を酸性化し、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−安息香酸８２０mgを得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４２。

工程２：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ベンズアミド
４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−安息香酸（１５０mg、０．４４mmol）を、ＤＭＦ２mLに取り、シクロプロピルアミン（５０mg、０．８８mmol）を、続いてＥＤＣＩ（１．２ｇ、０．５２７mmol、１．２当量）を加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、次に水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類１：１）により精製して、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ベンズアミド２５mgを得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３８１。

工程３：Ｎ−シクロプロピル−３−（２−メタンスルホニル−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−メチル−ベンズアミド
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ベンズアミド（２１mg）を、ＭｅＯＨ２mL、ＴＨＦ１mL及び水１mLの混合物に溶解した。OXONE（登録商標）（１．６３mg、０．０９mmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に反応混合物を、水とＥｔＯＡｃに分配し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−シクロプロピル−３−（２−メタンスルホニル−８−メチル−７−オキソ−７，８、ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−メチル−ベンズアミド２５mgを得た。

工程４：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［８−メチル−７−オキソ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンズアミド
４−アミノ−テトラヒドロピラン（１１mg、０．１０６mmol）を、ＴＨＦ２mLに溶解し、Ｎ−シクロプロピル−３−（２−メタンスルホニル−８−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−４−メチル−ベンズアミド（２１mg、０．０５１mmol）を加えた。反応混合物を、室温で６．５時間撹拌し、次にＭｅＯＨ１mLを加えた。得られた混合物を分取ＴＬＣプレートに直接添加し、塩化メチレン中の５％ＭｅＯＨで溶離させて、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［８−メチル−７−オキソ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンズアミドを得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３４；融点＝２３９．３〜２４１．０℃。

シクロプロピルアミンをメチルアミンに代えて、４，Ｎ−ジメチル−３−［８−メチル−７−オキソ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンズアミドを同様にして調製した：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０８；融点＝２６８．２〜２７０．０℃。

実施例２：４−メチル−３−［８−メチル−７−オキソ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリル
この実施例の合成手順をスキームＧに示す。

工程１：４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ベンズアミド
４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−安息香酸（３８４mg）を、ＳＯＣｌ_２１０ｇ中で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物に、ＥｔＯＡｃ１０mL及びＮＨ_４ＯＨ飽和水溶液５mLを加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、次にＴＨＦ１０mLを加えた。反応混合物を水と塩化メチレンに分配し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ベンズアミド３７２mgを得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３４１。

工程２：４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ベンゾニトリル
４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ベンズアミド（２４mg）を、ＳＯＣｌ_２３ｇ中で室温にて１００時間撹拌した。次に更なるＳＯＣｌ_２（４．５ｇ）を加え、反応混合物を７５℃に３０分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、分取ＴＬＣプレートを介し塩化メチレン中の５％ＭｅＯＨで溶離させて、４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ベンゾニトリルを得た。：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２３。

工程３：
４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ベンゾニトリル（４９mg、０．１５mmol）を、実施例１の工程３の手順に従って、OXONE（登録商標）で処理して、４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルスルホニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ベンゾニトリルを得、それを今度は実施例１の工程４の手順を使用して４−アミノ−テトラヒドロピランと反応させて、４−メチル−３−［８−メチル−７−オキソ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンゾニトリルを得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７６；融点＝２５３．５〜２５４．１℃。

実施例３：４−メチル−３−［８−メチル−７−オキソ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−安息香酸メチルエステル

４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−安息香酸メチルエステルを、実施例１の工程３の手順に従って、OXONE（登録商標）で処理し、得られたスルホニル化合物を、実施例１の工程４の手順を使用して４−アミノ−テトラヒドロピランで処理して、４−メチル−３−［８−メチル−７−オキソ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−安息香酸メチルエステルを得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４０９；融点＝１２２．５〜１２６．５℃。

実施例４：８−メチル−６−［２−メチル−５−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
この実施例の合成手順をスキームＨに示す。

工程１：８−メチル−６−［２−メチル−５−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル］−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
プロパン−２−オンオキシム（６２mg、０．８４４mmol）を、ＴＨＦ２mLに溶解し、窒素下で０℃に冷却した。反応温度が５℃未満を保持するように、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン類中の２．５M溶液０．６８mL、１．６８８mmol）をゆっくりと加えた。３０分間撹拌した後、４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−安息香酸メチルエステル（２００mg、０．５６mmol）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。濃硫酸（０．４３mL）を滴下し、温度を１時間かけて室温まで上昇させた。１M ＮａＯＨ水溶液を加えることにより反応混合物を中性ｐＨにし、次に水と塩化メチレンで分配した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン類中の２５％ＥｔＯＡｃで、次に再びＣＨ_２Ｃｌ_２中の０．２５％ＭｅＯＨで溶離する分取スケールＴＬＣプレートにより精製して、８−メチル−６−［２−メチル−５−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル］−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン８mgを得た；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３７９。

工程２：８−メチル−６−［２−メチル−５−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−メチル−６−［２−メチル−５−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル］−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを、実施例１の工程３の手順に従って、OXONE（登録商標）で処理し、得られたスルホニル化合物を実施例１の工程４の手順を使用して４−アミノ−テトラヒドロピランで処理して、８−メチル−６−［２−メチル−５−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４３２。

実施例５：８−メチル−６−［２−メチル−５−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
この実施例の合成手順をスキームＩに示す。

工程１：８−メチル−２−メチルスルファニル−６−［２−メチル−５−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ベンズアミド（１００mg、０．２９４mmol）を、ＤＭＦＤＭＡ６mLに取り、反応混合物を１０分間加熱還流し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＨＯＡｃ１０mLに取り、ヒドラジン（０．２４ｇ、７．６３８mmol）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、８−メチル−２−メチルスルファニル−６−［２−メチル−５−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン６０mgを得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３６５。

工程２：８−メチル−６−［２−メチル−５−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
８−メチル−２−メチルスルファニル−６−［２−メチル−５−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを、実施例１の工程３の手順に従って、OXONE（登録商標）で処理し、得られたスルホニル化合物を実施例１の工程４の手順を使用して４−アミノ−テトラヒドロピランで処理して、８−メチル−６−［２−メチル−５−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−フェニル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１８、融点＝２１４．９〜２１６．０℃。

実施例６：６−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル］−８−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
この実施例の合成手順をスキームＪに示す。

工程１：６−（５−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）−８−メチル−２−メチルスルファニル−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール
４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−安息香酸メチルエステル（１５０mg、０．４２２mmol）を、乾燥ＴＨＦ６mLに溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、ＬＡＨ（ＴＨＦ中の１．０M 溶液０．６３mL、０．６３３mmol）を滴下した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に氷浴を取り外した。ＴＨＦ２mL中の水（０．３mL）を滴下した。１０分間撹拌した後、２０％ＮａＯＨ水溶液０．３mLを加えた。更に１０分間撹拌した後、水０．８mLを加えた。反応混合物を９０分間撹拌し、次にセライトパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、６−（５−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）−８−メチル−２−メチルスルファニル−５，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オール１３２mgを得た；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３３０。

工程２：４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ベンズアルデヒド
６−（５−ヒドロキシメチル−２−メチル−フェニル）−８−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（１２９mg、０．３９４mmol）を、塩化メチレン７mLに室温で溶解し、ＭｎＯ_２（３４３mg、３．９４mmol）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次にセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する分取ＴＬＣプレートにより精製して、４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ベンズアルデヒド７３mgを得た；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２６。

工程３：６−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル］−８−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
４−メチル−３−（８−メチル−２−メチルスルファニル−７−オキソ−７，８−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）−ベンズアルデヒド（６９mg、０．２１２mmol）を、ＥｔＯＨ３mLに懸濁し、反応混合物を０℃に冷却した。グリオキサール（１０％水溶液の０．０４９mL）及びＮＨ_４ＯＨ飽和水溶液０．０７mLを加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に６０分間かけて撹拌しながら室温まで上昇させた。ＴＨＦ（４mL）を加え、反応混合物を６０分間撹拌した。グリオキサール（１０％水溶液の１．３mL）を、続いてＮＨ_４ＯＨ飽和水溶液１．９mLを加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次に水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離する分取ＴＬＣプレートにより精製して、６−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル］−８−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４６４。

工程４：６−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル］−８−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
６−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル］−８−メチル−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを、実施例１の工程３の手順に従って、OXONE（登録商標）で処理し、得られたスルホニル化合物を実施例１の工程４の手順を使用して４−アミノ−テトラヒドロピランで処理して、６−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル］−８−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン２．５mgを得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４１７。

実施例７：８−シクロペンチル−６−［５−（５−イソブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
この実施例の合成手順をキームＫに示す。

工程１：３−アリル−４−メチル−安息香酸メチルエステル
アルゴンを、ＤＭＦ（１００mL）中のメチル３−ブロモ−４−メチルベンゾエート（１１．４５ｇ、５０mmol）、アリルトリブチル−スタンナン（１６．７２ｇ、５０．５mmol）及び塩化リチウム（５．３０ｇ、１２５mmol）の溶液に、２０分間電磁撹拌しながら泡立て入れた。次にジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０．８１ｇ、１．１６mmol）を加え、混合物を９５℃に１．５時間加熱した。室温に冷ました後、混合物を、エーテル−ヘキサン類（１：１ v／v）と水に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Isco RediSep シリカゲル３３０ｇ、ヘキサン類中の５％のジクロロメタン、次に３５％のジクロロメタン）により精製して、３−アリル−４−メチル−安息香酸メチルエステル（９．６８ｇ、１００％）を無色の油状物として得た。

工程２：３−アリル−４−メチル−安息香酸ヒドラジド
エタノール（５mL）中のメチル３−アリル−４−メチルベンゾエート（２．８４ｇ、１５mmol）及びヒドラジン水和物（２．１mL、３７．５mmol）の溶液を、１００℃に６時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルと水に分配し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−アリル−４−メチル−安息香酸ヒドラジドを白色の固体（収率２．８０ｇ、９８．１％）として得た。

工程３：２−（３−アリル−４−メチル−フェニル）−５−イソブチル−［１，３，４］オキサジアゾール
アセトニトリル（３０mL）中の３−アリル−４−メチル−安息香酸ヒドラジド（１．０ｇ、５．２６mmol）及びジイソプロピルエチル−アミン（６．３１mL、３６．２mmol）の溶液に、イソ吉草酸無水物（１．３１mL、６．５８mmol）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物に、トリフェニルホスフィン（５．６６ｇ、２１．６mmol）を、続いてヘキサクロロエタン（２．８６ｇ、１２．１１mmol）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、ヘキサン類中の０〜３０％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（３−アリル−４−メチル−フェニル）−５−イソブチル−［１，３，４］オキサジアゾール（収量：１．３２ｇ、９８％）を得た。

工程４：［５−（５−イソブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル］−酢酸
四塩化炭素３５mL及びアセトニトリル３５mL中の２−（３−アリル−４−メチル−フェニル）−５−イソブチル−［１，３，４］オキサジアゾール（１．３２ｇ、５．１５mmol）の溶液に、水（８０mL）中の過ヨウ素酸ナトリウム（３．２６ｇ、１５．２mmol）及び三塩化ルテニウム水和物（０．０８５ｇ、０．４１mmol）の溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次にジクロロメタン（２００mL）で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、暗色の油状物を得た。油状物をtert−ブチルアルコール（５０mL）及び２−メチル−２−ブテン（１７mL）に溶解した。水（３０mL）中の亜塩素酸ナトリウム（６．５２ｇ、５７．６８mmol）及びリン酸二水素ナトリウム（５．１２ｇ、３７．０８mmol）の溶液を０℃で加え、得られた混合物を、０℃で２時間、次に室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を分離し、水、１０％チオ硫酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン類中の４０〜１００％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［５−（５−イソブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル］−酢酸を得た（収量：１．０１ｇ、７２％）。

工程５：［５−（５−イソブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル］−酢酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の炭酸カリウム（０．５６ｇ、４．０５mmol）、［５−（５−イソブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル］−酢酸（１．０１ｇ、３．６８mmol）及びヨードメタン（０．３３mL、５．２６mmol）の懸濁液を、室温で２日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン類中の０〜４０％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、［５−（５−イソブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル］−酢酸メチルエステルを得た（収量：０．５４ｇ、５１％）。

工程６：８−シクロペンチル−６−｛５−（５−イソブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル｝−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４mL）中の４−シクロペンチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒド（０．０５ｇ、０．２２mmol、調製４から得た）、［５−（５−イソブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル］−酢酸メチルエステル（０．０６ｇ、０．２１mmol）及び炭酸セシウム（０．１４ｇ、０．４３mmol）の混合物を、マイクロ波反応装置中で１００℃にて３．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン類中の３０％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８−シクロペンチル−６−｛５−（５−イソブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル｝−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを得た（収量：０．０４ｇ、４０％）。

工程７：８−シクロペンチル−６−｛５−（５−イソブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル｝−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ジクロロメタン（３mL）中の８−シクロペンチル−６−｛５−（５−イソブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル｝−２−メチルスルファニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（４０．０mg、０．０８mmol）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（０．０４ｇ、０．１９mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に酢酸エチルで希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、８−シクロペンチル−６−｛５−（５−イソブチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル｝−２−メタンスルフィニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０．０６ｇ）を得た。粗生成物を更に精製しないで次の工程で使用した。

工程８：８−シクロペンチル−６−｛５−（５−イソブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
２−プロパノール（２mL）中の８−シクロペンチル−６−｛５−（５−イソブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル｝−２−メタン−スルフィニル−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（０．０４ｇ、０．０８mmol）と４−アミノテトラヒドロピラン（０．０４１ｇ、０．４０mmol）の混合物を、マイクロ波反応装置中で１２０℃にて１時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン類中の５０〜７０％酢酸エチルで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、８−シクロペンチル−６−｛５−（５−イソブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（収量：１６．０mg、３８％）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ計算値：Ｃ_３０Ｈ_３６Ｎ_６Ｏ_３＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５２９．２９２２実測値：５２９．２９１７

同様にするが、但し工程６で４−シクロペンチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒドを４−シクロプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒドに代えて、８−シクロプロピル−６−｛５−（５−イソブチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを調製した。ＨＲＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ計算値：Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_６Ｏ_３＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５０１．２６０９実測値：５０１．２６０３

同様にするが、但し工程３でイソ吉草酸無水物を無水酢酸に代えて、８−シクロペンチル−６−［２−メチル−５−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを調製した。ＨＲＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ計算値：Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_６Ｏ_３＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４８７．２４５２実測値：４８７．２４４８

同様にするが、但し工程３でイソ吉草酸無水物を無水酢酸に代え、且つ工程６で４−シクロペンチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒドを４−シクロプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒドに代えて、８−シクロプロピル−６−［２−メチル−５−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを調製した。ＨＲＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ計算値：Ｃ_２５Ｈ_２６Ｎ_６Ｏ_３＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：４５９．２１３９実測値：４５９．２１３３

同様にするが、但し工程３でイソ吉草酸無水物をトリフルオロ無水酢酸に代え、且つ工程６で４−シクロペンチルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒドを４−シクロプロピルアミノ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルバルデヒドに代えて、８−シクロプロピル−６−［２−メチル−５−（５−トリフルオロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンを調製した。ＨＲＭＳ（ＥＳ^＋）ｍ／ｚ計算値：Ｃ_２５Ｈ_２３Ｆ_３Ｎ_６Ｏ_３＋Ｈ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］：５１３．１８５７実測値：５１３．１８５２

実施例７の手順により調製した更なる化合物を、表１に示す。

実施例８：この実施例は、本発明の化合物を評価するのに有用なｐ３８（ＭＡＰ）キナーゼインビトロアッセイを例証する。
Ahn, et al, J. Biol. Chem. 266:4220-4227 (1991)に記載されている方法をわずかに改変したものを使用して、ｐ−３８キナーゼによる、γ−ホスフェートの、γ−^３３Ｐ−ＡＴＰからミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）への転移を計測することにより、本発明の化合物のインビトロでのｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害活性を測定した。

大腸菌中、組換えｐ３８ＭＡＰキナーゼのリン酸化状態を、ＳＥＫ−１及びＭＥＫＫと共に同時発現させ（Khokhlatchev et al., J. Biol. Chem. 272:11057-11062 (1997)参照）、その後、ニッケルカラムを使用するアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。

リン酸化ｐ３８ＭＡＰキナーゼを、キナーゼ緩衝剤（２０mM ３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸、ｐＨ７．２、２５mM β−グリセロールホスフェート、５mMエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、１mMオルトバナジン酸ナトリウム、１mM ジチオトレイトール、４０mM 塩化マグネシウム）中に希釈した。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物又はＤＭＳＯのみ（対照）を加え、サンプルを３０℃で１０分間インキュベートした。ＭＢＰ及びγ−^３３Ｐ−ＡＴＰを含有する基質カクテルを加えることによって、キナーゼ反応を開始させた。３０℃でさらに２０分間インキュベートしたのち、０．７５％リン酸を加えることによって反応を停止させた。次いで、ホスホセルロース膜（Millipore、Bedfrod、MA）を使用してリン酸化ＭＢＰを残留γ−^３３Ｐ−ＡＴＰから分離し、シンチレーションカウンター（Packard、Meriden、CT）を使用して定量した。

上記手順を使用して、本発明の化合物がｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤であることがわかった。例えば、６−［５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メチル−フェニル］−８−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンは、約０．０００６６のｐ３８ＩＣ_５０（μM）を示した。さらに、代表的なｐ３８ＩＣ_５０を、表２に示す。

実施例９：基質として６Ｈ−ＭＥＫを用いるｃ−ＲａｆＨＴＲＦアッセイ（用量反応）
このアッセイは、基質として６Ｈ−ＭＥＫを利用する。ｃ−Ｒａｆリン酸化時に、リン酸化された６Ｈ−ＭＥＫは、ウサギ抗リン酸−ＭＥＫ１／２抗体、Ｅｕ標識した抗ウサギ抗体、及びＡＰＣ標識した抗−６Ｈ抗体で検出される。

試薬及び抗体
酵素：ＥＥ−タグを付けたクローン化されたヒトｃ−Ｒａｆ；リン酸化され（バキュロウイルスＨｉ５細胞内でｖ−ｓｒｃ−ＦＬＡＧと共発現された）、０．２mg／mL（２．７４μM、推定分子量７３kD）、−１５℃で貯蔵。
基質：ＷＴ完全長６Ｈ−ＭＥＫ、４．９４mg／mL（１５４．４μM、推定ＭＷ３２kD）、−１５℃で貯蔵。
抗体：ウサギ（α−Ｐ−（Ｓｅｒ２１７／２２１）−ＭＥＫ−１／２Ａｂ(Cell Signalingより、カタログ番号9121B、ロット番号14)；Ｅｕ−（α−ウサギＩｇＧ（Wallacより、カタログ番号 AD0083、ロット318663、７１０ug／mL、４．４μM）；（α−６Ｈ−ＳｕｒｅＬｉｇｈｔ−ＡＰＣ（Martekより、カタログ番号AD0059H、ロットE012AB01、３．０３μM）。

機器
読取器： PerkinElmerからのEnvision、４１２ミラーのＨＴＲＦリーディングモード
アッセイプレート： Matrixオールブラックポリプロピレンプレート（カタログ番号4344）
化合物プレート： Weidman 384ポリプロピレンプレート（REMP）

手順：
（１）キナーゼアッセイ緩衝液（ＫＡＢ）：５０mM ＨＥＰＥＳ（Hyclone）ｐＨ７、１０mM ＭｇＣｌ_２、１mM ＤＴＴ、０．１mM Ｎａ_３Ｖ_２Ｏ_４、及び０．３mg／mL ＢＳＡを調製する。
（２）ＫＡＢ中６Ｈ−ＭＥＫ（１５０nM）を調製する。１２μL／ウェルをアッセイプレートへ添加する。
（３）ＫＡＢ中ＡＴＰ（６６μM）を調製する。
（４）化合物を、ＤＭＳＯ中２．４mMに、任意の陽性対照をＤＭＳＯ中４８０μMに希釈する。ＤＭＳＯ中、１０倍希釈を３回行う。ＤＭＳＯ溶液を２．５μL／ウェルで採取し、（３）のＡＴＰ溶液を２７．５μL／ウェルとなるよう添加する。
（５）混合し、アッセイプレートへ（４）の溶液６μL／ウェル添加し、ＭＥＫリン酸化時にＤＭＳＯ濃度２．１％にした。
（６）ＫＡＢ中ｃ−Ｒａｆ（１２nM）を調製する。
（７）カラム１〜２にＫＡＢ６μL／ウェル及びカラム３〜２４にｃ−Ｒａｆ６μL／ウェルを添加する。
（８）３７℃で３０分間インキュベートする。
（９）ＡＢ１:５０mM ＨＥＰＥＳｐＨ７、０．２mg／mL ＢＳＡ、及び４３mM ＥＤＴＡ中、ウサギ（α−Ｐ−（Ｓｅｒ２１７／２２１）−ＭＥＫ−１／２Ａｂ（ストック液から１:２４０）を調製する。
（１０）反応を停止するために、（９）からの溶液６μL／ウェルをアッセイプレートへ添加し、３７℃で３０分間インキュベートする。
（１１）ＡＢ２：５０mM ＨＥＰＥＳｐＨ７及び０．２mg／ml ＢＳＡ中のＥｕ−（α−ウサギＩｇＧ（９nM）及び（α−６Ｈ−ＳｕｒｅＬｉｇｈｔ−ＡＰＣ（１２０nM）を調製する。
（１２）（１１）からの溶液を６μL／ウェルでアッセイプレートへ添加する。
（１３）スペクトルのクロストーク因子を決定するために、工程（１）から（１０）に従い２試料を調製する。ブランク試料について、ＡＢ２を６μL／ウェルで添加する。クロストーク因子試料について、Ｅｕ−抗ウサギＩｇＧ（９nM）を６μL／ウェル添加する。
（１４）室温で１．５時間インキュベートする。
（１５）ＨＴＲＦシグナルをEnvision上で６１５nm及び６６５nmで読みとる。スペクトルのクロストーク補正後、ＨＴＲＦシグナルを正規化する。

ｃ−Ｒａｆの発現及び精製：
Ｎ末端ＥＥ−タグ化ｃ−Ｒａｆを、Ｈｉｇｈ−５細胞中で発現させた。５リットルの培養液を、ＥＥ−ｃ−Ｒａｆ及びＦＬＡＧ−ｖＳｒｃのためのウイルスで、１：２の比でコトランスフェクトし、４８時間後に採取した。細胞ペレットを、５mM ＥＤＴＡ、５０mM ＫＦ、２０mM ピロリン酸Ｎａ、２０mM β−グルセロホスフェート、０．５mM ＮａＶＯ_３、１％ＮＰ−４０（w／v）及び完全プロテアーゼタブレットを含有するＴＢＳに溶解した。溶解物を、２０，０００ｘｇで１時間遠心分離した。上清を、抗ＥＥタグ−タンパク質Ｇセファロース８mlと共に、４℃で２時間インキュベートした。次いで、樹脂を上記緩衝液３０容量で洗浄した。ｃ−Ｒａｆタンパク質を、１００mg／mlのＥＥペプチドを含有する上記緩衝液と共に、４℃で１時間インキュベートした。タンパク質を、ＹＭ１０膜を有するAmicon Stir Cellを用いて濃縮した。濃縮したタンパク質を、１mM ＤＴＴ及び３０％グリセリンを含有するＴＢＳ中で透析した。タンパク質濃度は、ＢｉｏＲａｄＤＣ法により決定した。

６Ｈ−ＭＥＫＩ（６２−３９３）の精製：
６Ｈ−ＭＥＫＩ（６２−３９３）の発現用プラスミドを含有する大腸菌を、Ｒｉｃｈ培地中で生育し、１mM ＩＰＴＧで２２℃にて２４時間誘導した。細胞ペレットを、５０mMリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ８．０、３００mM ＮａＣｌ、５mM ＭｇＣｌ_２、１０mM ＣＨＡＰＳ、２mM ＴＣＥＰ及び完全プロテアーゼ阻害剤タブレット中に再懸濁した。細胞を、超音波処理により破裂させた。溶解物を、１３，０００ｘｇで４５分間遠心分離して清澄にした。上清を、５０mMリン酸カリウム緩衝液、ｐＨ８．０、１０mMイミダゾール、４mM ＴＣＥＰ、３００mM ＮａＣｌ、１０mM ＣＨＡＰＳ、２mM ピロール−２−カルボキシレート及び１００mM ＺｎＣｌ_２で１：１に希釈し、次いで、ＴＡＬＯＮ金属親和性樹脂と共に、４℃で１時間インキュベートした。

樹脂を、５０mM リン酸カリウム緩衝液、ｐＨ８．０、５mM イミダゾール、２mM ＴＣＥＰ、３００mM ＮａＣｌ、１０mM ＣＨＡＰＳ、１mM ピロール−２−カルボキシレート及び５０mM ＺｎＣｌ_２の１０容量で洗浄した。タンパク質を、２０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、１００mM ＥＤＴＡ、２mM ＴＣＥＰ、１０％ v／vグリセリンの５容量と共に、４℃で１時間インキュベートした。溶出した物質を、１０Kd MWカットオフ膜を有するAmicon Ultra １５デバイスを用いて濃縮した。次いで、試料を、Ｓuperdex 200 26/60 カラム上で、サイズ排除クロマトグラフィーに付した。６Ｈ−ＭＥＫ１ピークを集めて、上記と同様にして濃縮した。タンパク質をＢｉｏＲａｄ法により決定した。

上記の手順を用いて、本発明の化合物が、ｃ−Ｒａｆを阻害することを示した。例えば、化合物、８−メチル−６−［２−メチル−５−（５−メチル−［１,３,４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−７−オンは、上記のアッセイを用いて、約０．１９のＩＣ_５０（μM）を示した。

実施例１０：基質として６Ｈ−ＭＥＫを用いるｂ−Ｒａｆ野生型ＨＴＲＦアッセイ（用量反応）
このアッセイは、基質として６Ｈ−ＭＥＫを利用する。ｂ−ＲａｆＷＴリン酸化時に、リン酸化された６Ｈ−ＭＥＫは、ウサギ抗ホスホ−ＭＥＫ１／２抗体、Ｅｕ標識した抗ウサギ抗体、及びＡＰＣ標識した抗−６Ｈ抗体で検出される。

試薬及び機器
酵素： UpstateからのＮ末端ＧＳＴタグを有する組換えヒトｂ−Ｒａｆ残基４１６末端；（Ｓｆ２１昆虫細胞中でバキュロウイルスで発現された）、０．２６mg／mL（３．８７μM、推定分子量６７．２kD）、カタログ番号14-530M、ロット番号25502AU、−８０℃で貯蔵。
基質： C. BelunisからのＷＴ完全長６Ｈ−ＭＥＫ（5/26/04）、４．９４mg／mL（１５４．４μM、推定ＭＷ３２kD）、−１５℃で貯蔵。
抗体：ウサギ（α−Ｐ−（Ｓｅｒ２１７／２２１）−ＭＥＫ−１／２Ａｂ（Cell Signalingより、カタログ番号 9121B、ロット14）；Ｅｕ−（α−ウサギＩｇＧ（Wallacより、カタログ番号 AD0083、ロット318663、７１０ug／mL、４．４μM）；（α−６Ｈ−ＳｕｒｅＬｉｇｈｔ−ＡＰＣ（Martekより、カタログ番号AD0059H、ロットE012AB01、３．０３μM）。
読取器： PerkinElmerからのEnvision、４１２ミラーのＨＴＲＦリーディングモード
アッセイプレート： Matrixオールブラックポリプロピレンプレート（カタログ番号4344）
その他：化合物プレート用のWeidman 384ポリプロピレンプレート（REMP）

アッセイ手順：
（１）キナーゼアッセイ緩衝液（ＫＡＢ）：５０mM ＨＥＰＥＳ（Hyclone）ｐＨ７、１０mM ＭｇＣｌ_２、１mM ＤＴＴ、０．１mM Ｎａ_３Ｖ_２Ｏ_４、及び０．３mg／mL ＢＳＡを調製する。
（２）ＫＡＢ中６Ｈ−ＭＥＫ（１５０nM）を調製する。１２μL／ウェルをアッセイプレートへ添加する。
（３）ＫＡＢ中ＡＴＰ（６６μM）を調製する。
（４）化合物をＤＭＳＯ中２．４mMに、任意の陽性対照をＤＭＳＯ中４８０μMに希釈する。ＤＭＳＯ中、１０倍希釈を３回行う。ＤＭＳＯ溶液を２．５μL／ウェルで採取し、（３）のＡＴＰ溶液を２７．５μL／ウェルとなるよう添加する。
（５）混合し、ＭＥＫリン酸化時にＤＭＳＯ濃度２．１％とするために、アッセイプレートへ（４）の溶液６μL／ウェル添加する。
（６）ＫＡＢ中ｂ−ＲａｆＷＴ（１００pM）を調製する。
（７）カラム１〜２中ＫＡＢ６μL／ウェル及びカラム３〜２４中ｂ−Ｒａｆ６ml／ウェルを添加する。
（８）３７℃で３０分間インキュベートする。
（９）ＡＢ１：５０mM ＨＥＰＥＳｐＨ７、０．２mg／ml ＢＳＡ、及び４３mM ＥＤＴＡ中、ウサギ（α−Ｐ−（Ｓｅｒ２１７／２２１）−ＭＥＫ−１／２Ａｂ（ストック液から１：２００）を調製する。
（１０）反応を停止するために、（９）からの溶液６μL／ウェルをアッセイプレートへ添加し、３７℃で３０分間インキュベートする。
（１１）ＡＢ２：５０mM ＨＥＰＥＳｐＨ７及び０．２mg／ml ＢＳＡ中、Ｅｕ−（α−ウサギＩｇＧ（９nM）及び（α−６Ｈ−ＳｕｒｅＬｉｇｈｔ−ＡＰＣ（１８０nM）を調製する。
（１２）（１１）からの溶液６μL／ウェルをアッセイプレートへ添加する。
（１３）スペクトルのクロストーク因子を決定するために、工程（１）から（１０）に従い２試料を調製する。ブランク試料について、ＡＢ２を６μL／ウェルで添加する。クロストーク因子試料について、Ｅｕ−抗ウサギＩｇＧ（９nM）を６μL／ウェル添加する。
（１４）室温で１．５時間インキュベートする。
（１５）ＨＴＲＦシグナルをEnvision上で６１５nm及び６６５nmで読み取る。スペクトルのクロストーク補正後、ＨＴＲＦシグナルを正規化する。

上の手順を用いて、本発明の化合物が、野生型ｂ−Ｒａｆを阻害することを示した。例えば、化合物、４，Ｎ−ジメチル−３−［８−メチル−７−オキソ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンズアミドは、上記のアッセイを用いて、約０．０２のＩＣ_５０（μM）を示した。

実施例１１：基質として６Ｈ−ＭＥＫを用いるｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ変異型ＨＴＲＦアッセイ（用量反応）
このアッセイは、基質として６Ｈ−ＭＥＫを利用する。ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅリン酸化時に、リン酸化された６Ｈ−ＭＥＫは、ウサギ抗ホスホ−ＭＥＫ１／２抗体、Ｅｕ標識した抗ウサギ抗体、及びＡＰＣ標識した抗−６Ｈ抗体で検出される。

試薬及び抗体：
酵素： UpstateからのＮ末端ＧＳＴタグを有するＶ６００Ｅ変異を含有する組換えヒトｂ−Ｒａｆ残基４１６末端；（Ｓｆ２１昆虫細胞中、バキュロウイルスで発現された）、０．２６mg／mL（７．４９μM、推定分子量６７．３kD)、カタログ番号14-5M、ロット番号25633AU、−８０℃で貯蔵。
基質： C. BelunisからのＷＴ完全長６Ｈ−ＭＥＫ（5/26/04）、４．９４mg／mL（１５４．４μM、推定ＭＷ３２kD）、−１５℃で貯蔵。
抗体：ウサギ（α−Ｐ−（Ｓｅｒ２１７／２２１）−ＭＥＫ−１／２Ａｂ(Cell Signalingより、カタログ番号 9121B、ロット14)；Ｅｕ−（α−ウサギＩｇＧ（Wallacより、カタログ番号 AD0083、ロット318663、７１０ug／mL、４．４μM)；（α−６Ｈ−ＳｕｒｅＬｉｇｈｔ−ＡＰＣ（Martekより、カタログ番号AD0059H、ロットE012AB01、３．０３μM）。
読取器： PerkinElmerよりのEnvision、４１２ミラーのＨＴＲＦリーディングモード
アッセイプレート： Matrixオールブラックポリプロピレンプレート（カタログ番号4344）
その他：化合物プレート用のWeidman 384ポリプロピレンプレート（REMP）

アッセイ手順：
（１）キナーゼアッセイ緩衝液（ＫＡＢ）：５０mM ＨＥＰＥＳ（Hyclone）ｐＨ７、１０mM ＭｇＣｌ_２、１mM ＤＴＴ、０．１mM Ｎａ_３Ｖ_２Ｏ_４、及び０．３mg／mL ＢＳＡを調製する。
（２）ＫＡＢ中６Ｈ−ＭＥＫ（１５０nM）を調製する。１２μL／ウェルをアッセイプレートへ添加する。
（３）ＫＡＢ中ＡＴＰ（６６μM）を調製する。
（４）化合物をＤＭＳＯ中２．４mMに、陽性対照をＤＭＳＯ中４８０μMに希釈する。ＤＭＳＯ中、１０倍希釈を３回行う。ＤＭＳＯ溶液を２．５μL／ウェルで採取し、（３）のＡＴＰ溶液を２７．５μL／ウェルとなるよう添加する。
（５）混合し、ＭＥＫリン酸化時にＤＭＳＯ濃度２．１％とするために、アッセイプレートへ（４）の溶液６μL／ウェル添加する。
（６）ＫＡＢ中ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ（１００pM）を調製する。
（７）カラム１〜２中ＫＡＢ６μL／ウェル及びカラム３〜２４中ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ６μL／ウェルを添加する。
（８）３７℃で３０分間インキュベートする。
（９）ＡＢ１：５０mM ＨＥＰＥＳｐＨ７、０．２mg／ml ＢＳＡ、及び４３mM ＥＤＴＡ中、ウサギ（α−Ｐ−（Ｓｅｒ２１７／２２１）−ＭＥＫ−１／２Ａｂ（ストック液から１：２００）を調製する。
（１０）反応を停止するために、（９）からの溶液６μL／ウェルをアッセイプレートへ添加し、３７℃で３０分間インキュベートする。
（１１）ＡＢ２：５０mM ＨＥＰＥＳｐＨ７及び０．２mg／ml ＢＳＡ中のＥｕ−（α−ウサギＩｇＧ（９nM）及びα−６Ｈ−ＳｕｒｅＬｉｇｈｔ−ＡＰＣ（１８０nM）を調製する。
（１２）（１１）からの溶液６μL／ウェルをアッセイプレートへ添加する。
（１３）スペクトルのクロストーク因子を決定するために、工程（１）から（１０）に従い２試料を調製する。ブランク試料について、ＡＢ２を６μL／ウェルで添加する。クロストーク因子試料について、Ｅｕ−抗ウサギＩｇＧ（９nM）を６μL／ウェル添加する。
（１４）室温で１．５時間インキュベートする。
（１５）ＨＴＲＦシグナルをEnvision上で６１５nm及び６６５nmで読み取る。スペクトルのクロストーク補正後、ＨＴＲＦシグナルを正規化する。

上の手順を用いて、本発明の化合物が、ｂ−ＲａｆＶ６００Ｅ変異体を阻害することを示した。例えば、化合物、４，Ｎ−ジメチル−３−［８−メチル−７−オキソ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−ピリド［２,３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ベンズアミドは、上記のアッセイを用いて、約０．０１のＩＣ_５０（uM）を示した。

実施例１２：ＴＨＰ１細胞でのＬＰＳ誘発ＴＮＦ−α生産の阻害を評価するインビトロアッセイ
この実施例は、ＴＨＰ１細胞でのＬＰＳ誘発ＴＮＦ−α生産の阻害を評価するインビトロアッセイを例証する。

本発明の化合物のＴＮＦ−α放出を阻害する能力は、Blifeldら、Transplantation、51:498〜503(1991)に記載の方法を少し改良した方法を使用して決定した。

（ａ）ＴＮＦ生合成の誘導：
ＴＨＰ−１細胞を、培養培地〔１５％ウシ胎児血清、０．０２mM ２−メルカプトエタノールを含むＲＰＭＩ（Gibco-BRL, Gailthersburg, MD）〕に、２．５×１０^６細胞／mLの濃度で懸濁し、次いで９６ウェルプレート（各ウェルに０．２mL分量）に入れた。試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、次いで、最終ＤＭＳＯ濃度が５％となるように培養培地で希釈した。２５μL分量の試験溶液又はＤＭＳＯの培地のみ（対照）を各ウェルに加えた。細胞を３０分間３７℃でインキュベートした。ＬＰＳ（Sigma, St. Louis, MO）を、最終濃度０．５μg／mLでウェルに加え、細胞をさらに２時間インキュベートした。インキュベート期間の最後に、培養上清を集め、存在するＴＮＦ−αの量を、下記のＥＬＩＳＡアッセイを使用して決定した。

（ｂ）ＥＬＩＳＡアッセイ：
存在するヒトＴＮＦ−αの量は、Reimund. J. M.ら、GUT. Vol. 39(5), 684〜689 (1996)に記載の２つの抗ＴＮＦ−α抗体（２ＴＮＦ−Ｈ１２及び２ＴＮＦ−Ｈ３４）を使用して、特異的捕捉ＥＬＩＳＡアッセイにより決定した。

ポリスチレン９６ウェルプレートを、１ウェルあたり、５０μL／ウェルのＰＢＳ中の抗体２ＴＮＦ−Ｈ１２（１０μg／mL）でコーティングし、加湿チャンバー中、４℃で一晩インキュベートした。プレートをＰＢＳで洗浄し、次いでＰＢＳ中の５％無脂肪乾燥ミルクで１時間室温でブロッキングし、ＰＢＳ中の０．１％ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）で洗浄した。

ＴＮＦ標品を、ヒト組換えＴＮＦ−αのストック溶液（R&D Systems, Minneapolis, MN）から調製した。アッセイでの標準の濃度は、１０ng／mLで始まる６段階の半対数連続希釈を用いた。

上記の培養上清又はＴＮＦ標品又は培地のみ（対照）の２５μL分量を、ビオチン化モノクローナル抗体２ＴＮＦ−Ｈ３４（０．１％ＢＳＡを含むＰＢＳ中２μg／ml）の２５μL分量と混合し、次いで各ウェルに加えた。試料を２時間室温で穏やかに振盪しながらインキュベートし、次いでＰＢＳ中０．１％ＢＳＡで３回洗浄した。ＰＢＳ中０．４１６μg／mLのペルオキシダーゼ−ストレプトアビジン及び０．１％ＢＳＡを含む５０μLのペルオキシダーゼ−ストレプトアビジン（Zymed, S. San Francisco, CA）溶液を各ウェルに加えた。試料をさらに１時間室温でインキュベートし、次いでＰＢＳ中０．１％ＢＳＡで４回洗浄した。５０μLのＯ−フェニレンジアミン溶液（０．２Mクエン酸緩衝液（ｐＨ４．５）中、１μg／mLのＯ−フェニレン−ジアミン及び０．０３％の過酸化水素）を各ウェルに加え、試料を暗所で３０分間室温でインキュベートした。試料及び対照の吸光度を４５０nm及び６５０nmでそれぞれ読み取った。ＴＮＦ−αレベルを、使用した濃度と４５０nmでの吸光度を相関するグラフから決定した。

実施例１３：ＴＨＰ１細胞でのＬＰＳ誘発ＴＮＦ−α生産の阻害を評価するインビトロアッセイ
この実施例は、マウス（又はラット）でのＬＰＳ誘発ＴＮＦ−α生産の阻害を評価するインビボアッセイを例証する。

本発明の化合物のインビボでのＴＮＦ−α放出を阻害する能力は、Zanettiら、J. Immunol. 148:1890 (1992)及びSekutら、J. Lab. Clin. Med. 124:813 (1994)に記載の方法を少し改良した方法を使用して決定した。

体重１８〜２１ｇの雌ＢＡＬＢ／ｃマウス（Charles River, Hollister, CA）を、１週間順化した。各８匹のマウスを含む群に、０．９％塩化ナトリウム、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４％ポリソルベート80、０．９％ベンジルアルコール（ＣＭＣ賦形剤）を含む水性賦形剤に懸濁又は溶解した試験化合物又は賦形剤のみ（対照群）のいずれかを経口投与した。３０分後、マウスに、２０μgのＬＰＳ（Sigma, St. Louis, MO）を腹腔内注射した。１．５時間後、マウスをＣＯ_２吸入により屠殺し、血液を心臓穿刺により収集した。血液を、１５，６００ｘｇで５分間遠心分離することにより清澄にし、血清を清潔なチューブに移し、製造業者の方法に従って、ＥＬＩＳＡアッセイ（Biosource International, Camarillo, CA）によりＴＮＦ−αについて解析するまで、−２０℃で凍結した。

実施例１４：ラットでのアジュバント誘発関節炎
ＡＩＡ−誘発関節炎は、Badgerら、Arthritis & Rheumatism, 43(1) pp 175-183 (2000)の手順を用いて評価した。ＡＩＡは、０．７５mgのパラフィン懸濁マイコバクテリウム・ブチクリカム（Mycobacterium butycricum）を雄ルイスラットに単回注射することにより誘発した。後肢容積を、１５日、２０日、及び３０日目に水置換法により測定した。対照動物群には、トラガカントを投与した。０．５％トラガカント中の試験化合物を、３、１０、３０、及び６０mg／kg／日の用量で経口的に投与した。インドメタシンを、陽性対照として使用した。後肢浮腫の阻害率は、
１−［ＡＩＡ（処置）／ＡＩＡ（対照）］×１００
（式中、ＡＩＡ（処置）及びＡＩＡ（対照）は、平均肢容積を表す）
により計算した。
実施例１５：製剤例
種々の経路で送達される医薬製剤が下記の表で示されるように配合される。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、一つ以上の式Ｉの化合物を意味する。

成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルがおよそ１日総用量となる。

成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。

成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。

活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りの重量で溶液を作り、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。

成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。

水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の約６０℃の水を激しく撹拌しながら加え、成分を乳化し、次に、約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。

鼻腔スプレー用処方
活性化合物を約０．０２５〜０．５％含有するいくつかの水性懸濁液を、鼻腔スプレー用処方として調製する。配合物は、場合により、例えば、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等のような不活性成分を含む。塩酸を加えてｐＨを調整してよい。鼻腔スプレー配合物は、鼻腔スプレー計量ポンプを介して、典型的には１回の作動で配合物を約５０〜１００μL送達する。一般的な投与スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。

本発明を特定の実施態様を参照して記載してきたが、種々の変更を行ってよく、本発明の忠実な精神及び範囲から逸脱しない限り同等物を置換してよいことが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの変更を、特定の状況、材料、物質の組成、方法、加工工程、一つ又は複数の工程が、本発明の目的、精神及び範囲に適合するように行ってよい。そのような変更の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。

Claims

式Ｉ：

［式中、
Ｒ^１は：
Ｃ_１−６アルキル；
ハロ；
Ｃ_１−６アルコキシ
ハロ−Ｃ_１−６アルキル；又は
ヘテロ−Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^２は：
シアノ；
場合により置換されている５員単環式ヘテロアリール；
−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ａ；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｂＲ^ｃ；又は
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｄ−ＮＲ^ｅ−Ｒ^ｆ
（ここで、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｄ及びＲ^ｅは、各々独立に；
水素；又は
Ｃ_１−６アルキルであり；
Ｒ^ｃ及びＲ^ｆは、各々独立に；
水素；
Ｃ_１−６アルキル；
ハロ−Ｃ_１−６アルキル；
Ｃ_１−６アルコキシ；
ヘテロ−Ｃ_１−６アルキル；
Ｃ_３−６シクロアルキル；
Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル；
アリール；
アリール−Ｃ_１−６アルキル；
ヘテロアリール；又は
ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル；
Ｃ_１−６アルキル−カルボニル；
ハロ−Ｃ_１−６アルキル−カルボニル；
アリール−カルボニル；
アリール−Ｃ_１−６アルキル−カルボニル；
ヘテロアリール−カルボニル；又は
ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル−カルボニルである）であり；
Ｒ^３は：
Ｃ_１−６アルキル；
Ｃ_３−６シクロアルキル；
Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル；又は
ヘテロ−Ｃ_１−６アルキルであり；そして
Ｒ^４は：
Ｃ_１−６アルキル；
ハロ−Ｃ_１−６アルキル；
ヘテロ−Ｃ_１−６アルキル；
Ｃ_３−６シクロアルキル；
Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル；
アリール；
アリール−Ｃ_１−６アルキル；
ヘテロアリール；
ヘテロアリール−Ｃ_１−６アルキル；
ヘテロシクリル；又は
ヘテロシクリル−Ｃ_１−６アルキルである］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
Ｒ^４が、ヘテロ−Ｃ_１−６アルキル又はヘテロシクリルである、請求項１記載の化合物。
Ｒ^３が、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル又はヘテロ−Ｃ_１−６アルキルである、請求項１記載の化合物。
Ｒ^２が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｄ−ＮＲ^ｅ−Ｒ^ｆ；又は場合により置換されている５員単環式ヘテロアリールである、請求項１記載の化合物。
Ｒ^２が、各々が場合により置換されている、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はトリアゾリルである、請求項１記載の化合物。
Ｒ^２が、各々が場合により置換されている、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル又はトリアゾリルである、請求項５記載の化合物。
Ｒ^３が：
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル及びイソペンチルから選択されるＣ_１−６アルキル；
各々が場合により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択されるＣ_３−６シクロアルキル；
各々のシクロアルキル部分が場合により置換されている、シクロプロピル−Ｃ_１−６アルキル、シクロブチル−Ｃ_１−６アルキル、シクロペンチル−Ｃ_１−６アルキル及びシクロヘキシル−Ｃ_１−６アルキルから選択されるＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル；又は
Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−スルフィニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−スルホニル−Ｃ_１−６アルキル、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｎ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、及びＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキルから選択されるヘテロ−Ｃ_１−６アルキルである、
請求項１記載の化合物。
Ｒ^４が：
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル及びイソペンチルから選択されるＣ_１−６アルキル；
各々が場合により置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択されるＣ_３−６シクロアルキル；
各々のシクロアルキル部分が場合により置換されている、シクロプロピル−Ｃ_１−６アルキル、シクロブチル−Ｃ_１−６アルキル、シクロペンチル−Ｃ_１−６アルキル及びシクロヘキシル−Ｃ_１−６アルキルから選択されるＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル；又は
Ｃ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルファニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−スルフィニル−Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル−スルホニル−Ｃ_１−６アルキル、アミノ−Ｃ_１−６アルキル、Ｎ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキル、及びＮ，Ｎ−ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ−Ｃ_１−６アルキルから選択されるヘテロ−Ｃ_１−６アルキル、
各々が場合により置換されている、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチオピラニルから選択されるヘテロシクリルである、
請求項１記載の化合物。
Ｒ^４が、各々が場合により置換されている、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチオピラニルから選択されるヘテロシクリルである、請求項８記載の化合物。
Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が：
オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル及びトリアゾリルから選択される、場合により置換されている５員単環式ヘテロアリール；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｄ−ＮＲ^ｅ−Ｒ^ｆ；又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ａ（ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｄ及びＲ^ｅは、水素又はＣ_１−６アルキルであり、そしてＲ^ｂ及びＲ^ｆは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ_１−６アルキル、ハロ−Ｃ_１−６アルキル又はアリール−Ｃ_１−６アルキル−カルボニル又はＣ_１−６アルコキシである）であり；
Ｒ^３が、メチル、シクロプロピル又はシクロペンチルであり；そして
Ｒ^４が：
ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル；
Ｃ_１−６アルキル−スルホニル−Ｃ_１−６アルキル；又は
テトラヒドロピラン−４−イルである、
請求項１記載の化合物。
Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が：
イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルから選択される、場合により置換されている５員単環式ヘテロアリール；又は
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ（ここで、Ｒ^ａは、水素又はＣ_１−６アルキルであり、そしてＲ^ｂは、水素、Ｃ_１−６アルキル、シクロプロピル又はＣ_１−６アルコキシである）；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｄ−ＮＲ^ｅ−Ｒ^ｆ（ここで、Ｒ^ｄ及びＲ^ｅは、水素であり、そしてＲ^ｆは、水素、ハロ−Ｃ_１−６アルキル又はアリール−Ｃ_１−６アルキル−カルボニルである）；
Ｒ^３が、メチルであり；そして
Ｒ^４が：
ヒドロキシ−Ｃ_１−６アルキル；
Ｃ_１−６アルキル−スルホニル−Ｃ_１−６アルキル；又は
テトラヒドロピラン−４−イルである、
請求項１記載の化合物。
Ｒ^１が、メチルであり；
Ｒ^２が、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルから選択される、場合により置換されている５員単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ^３が、メチルであり；そして
Ｒ^４が、テトラヒドロピラン−１−イルである、
請求項１記載の化合物。
式ＩＩ：

［式中、
Ｒ^２は：
シアノ；
場合により置換されている５員単環式ヘテロアリール；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ^ｄ−ＮＲ^ｅ−Ｒ^ｆ；又は−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^ａ（ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｄ及びＲ^ｅは、水素又はＣ_１−６アルキルであり、そしてＲ^ｂ及びＲ^ｆは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_１−６アルキル、アリール、アリール−Ｃ_１−６アルキル、ハロ−Ｃ_１−６アルキル又はアリール−Ｃ_１−６アルキル−カルボニル又はＣ_１−６アルコキシである）である］
で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
Ｒ^２が、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル及びトリアゾリルから選択される、場合により置換されている５員単環式ヘテロアリールである、請求項１３記載の化合物。
Ｒ^２が、イソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル及びトリアゾリルから選択される、場合により置換されている５員単環式ヘテロアリールである、請求項１４記載の化合物。
（ａ）薬学的に許容され得る賦形剤；及び
（ｂ）請求項１記載の化合物を含む、
組成物。
関節炎、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群又は慢性閉塞性肺疾患より選択される疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の使用。
増殖性障害の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物の使用。
増殖性障害が、黒色腫、多発性骨髄腫、甲状腺癌、結腸癌、再狭窄、血管形成、糖尿病性網膜症、乾癬、術後癒着、黄斑変性症、及びアテローム性動脈硬化症より選択される、請求項１８記載の使用。
本明細書に記載される発明。