JP5916719B2 - Jnkの阻害剤として有用な2−アミノ−ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
{式中、
mは、0〜2であり;
nは、0〜2であり;
pは、0〜3であり;
Xは、CH又はNであり;
各R1は、独立に:水素;又はC1−6アルキルであり;
各R2は、独立に:C1−6アルキル;C1−6アルコキシハロ−C1−6アルキル;又はハロ−C1−6アルコキシであり;
R3は:C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;テトラヒドロチオフェニル−1,1−オキシド−C1−6アルキル;又はテトラヒドロチオピラン−1,1−オキシド−C1−6アルキルであり;
各R4は、独立に:C1−6アルキル;C1−6アルコキシハロ−C1−6アルキル;又はハロ−C1−6アルコキシであり;
R5は、式(a)又は(b):
[式中、
qは、0又は1であり;
rは、0又は1であり;
Yは:NR9;又はCR10R11であり;
R6及びR7は、各々独立に:水素、カルボキシ;カルボキシ−C1−6アルキルエステル又はC1−6アルキルであるか;或いはR6及びR7は、一緒に、C1−2アルキレンを形成し;
R8は:水素;又はC1−6アルキルであり;
R9は:水素;又はC1−6アルキルであり;
R10は:水素;又はC1−6アルキルであり;そして
R11は:水素、C1−6アルコキシ、NH2C(O)−、C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;カルボキシ;カルボキシ−C1−6アルキル;カルボキシ−C1−6アルキルエステル;又はカルボキシ−C1−6アルキルC1−6アルキルエステルである]で示される基である}で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、本明細書において使用されるように、句「一つ(“a”又は“an”)の実体」は、一つ以上のその実体を指す;例えば、化合物は、一つ以上の化合物又は少なくとも一つの化合物を指す。そのため、用語「一つ(“a”)」(又は「一つ(“an”)」)、「一つ以上」、及び「少なくとも一つ」は、本明細書では、互換的に使用することができる。
(1)無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等と形成した;又は有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、2−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等と形成した酸付加塩;或いは
(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンで置き換えられる;又は有機もしくは無機塩基と配位するかのいずれかで形成される塩を含む。許容しうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。許容しうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。
一般に、本願に使用される命名法は、IUPAC系統命名の作成のためのAUTONOM(商標)v.4.0というBeilstein Instituteのコンピュータシステムに基づく。本明細書に示される化学構造は、ISIS(登録商標)バージョン2.2を使用して作成した。本明細書における構造の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上のいかなる空原子価も、特に明記しない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が窒素原子上の空原子価を伴って示され、且つRa、Rb、又はRcのような可変部分がそのヘテロアリール環上に示される場合、かかる可変部分は、空原子価窒素に結合されるか又は連結され得る。キラル中心が構造中に存在するが、キラル中心に対して特定の立体化学が示されていない場合、キラル中心に関連する両方のエナンチオマーが、その構造に包含される。本明細書に示される構造が多数の互変異性の形態で存在し得る場合、すべてのそのような互変異性体がその構造に包含される。本明細書において構造中に表される原子は、そのような原子のすべての天然の同位元素を包含することを意図する。よって、例えば、本明細書において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことを意図し、そして炭素原子は、C13及びC14同位元素を含むことを意図する。
、又はその薬学的に許容しうる塩の特定の実施態様において、
mは、0〜2であり;
nは、0〜2であり;
pは、0〜3であり;
Xは、CH又はNであり;
各R1は、独立に:水素;又はC1−6アルキルであり;
各R2は、独立に:C1−6アルキル;C1−6アルコキシハロ−C1−6アルキル;又はハロ−C1−6アルコキシであり;
R3は:C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル;チオフェニル−1,1−オキシド−C1−6アルキル;又はテトラヒドロチオピラン−1,1−オキシド−C1−6アルキルであり;
各R4は、独立に:C1−6アルキル;C1−6アルコキシハロ−C1−6アルキル;又はハロ−C1−6アルコキシであり;
R5は、式(a)又は(b):
[式中、
qは、0又は1であり;
rは、0又は1であり;
Yは:NR9;又はCR10R11であり;
R6及びR7は、各々独立に:水素;又はC1−6アルキルであるか;或いはR6及びR7は、一緒に、C1−2アルキレンを形成し;
R8は:水素;又はC1−6アルキルであり;
R9は:水素;又はC1−6アルキルであり;
R10は:水素;又はC1−6アルキルであり;そして
R11は:C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;カルボキシ;カルボキシ−C1−6アルキル;カルボキシ−C1−6アルキルエステル;又はカルボキシ−C1−6アルキルC1−6アルキルエステルである]で示される基である。
一つの態様では、本出願は、JNK介在障害を有する被験体におけるJNK介在障害を処置する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の上記化合物のいずれかを投与することを含む方法を提供する。
本発明は、少なくとも一つの本発明の化合物、或いはその個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、及び場合により他の治療的及び/又は予防的成分と共に含む、医薬組成物を含む。
本発明の化合物は、以下に図示し及び説明する例示的合成反応スキームに描かれた様々な方法により調製することができる。
Ac2O 無水酢酸
AcOH 酢酸
BOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−
ホスホニウムへキサフルオロホスファート
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン/塩化メチレン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDCI 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール/エチルアルコール
EtOAc 酢酸エチル
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
m−CPBA 3−クロロ過安息香酸
MeOH メタノール/メチルアルコール
MW マイクロ波
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
PMB 4−メトキシベンジル
PyBOP ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム
へキサフルオロホスファート
RT 室温
TBME tert−ブチルメチルエーテル
TFA トリフルオロ酢酸
Tf2O トリフルオロメタンスルホン酸無水物
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
THF(100mL)中の1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ*6*−チオフェン−3−カルボン酸(5.0g)の溶液に、LAH(1M THF溶液の35mL)を滴下した。混合物を室温で5時間撹拌し、次に氷浴中で冷却した。水(3mL)及びNaOH(15%水溶液中の6mL)を加え、混合物を室温で60時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ*6*−チオフェン−3−イル)−メタノール3.59gを得た。
クロロホルム(50mL)中の(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ*6*−チオフェン−3−イル)−メタノール(3.59g)、4−トルエンスルホニルクロリド(9.11g)及びピリジン(5.8mL)の混合物を、60℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、1N HCl 100mLで希釈し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の60%EtOAc)により精製して、トルエン−4−スルホン酸1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ*6*−チオフェン−3−イルメチルエステル4.012gを得た。
THF 250mL中の4−(3−メチルスルファニル−プロポキシ)−1H−インドール(400.88g)、1N KtBuO 2L、及びTHF 350mL中の4−クロロ−2−メチルスルファニル−ピリミジン381gを、40℃未満に維持するように冷却しながら混合し、室温で1時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、固体をMeOHに懸濁し、濾過し、MeOH及び水で洗浄し、乾燥させて、4−(3−メチルスルファニル−プロポキシ)−1−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−1H−インドール87.56%を得た。
DCM(310mL)及びMeOH(155mL)中のMCPBA(204.3g、77%)を、DCM(590mL)及びメタノール(145mL)中の4−(3−メチルスルファニル−プロポキシ)−1−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−1H−インドール100.0gに−5℃で1.5時間かけて滴下した。追加のMCPBA(12.0g)を2℃で加え、反応混合物を、20分後、MTBE 900mLを12℃で20分間かけて、ゆっくりと加えながら希釈した。混合物を20〜22℃で1.5時間撹拌した。次にMTBE(300mL)を加え、混合物を20分後に濾過し、固体をMTBE(2×200mL)ですすぎ、溶媒を減圧下で除去して、1−(2−メタンスルフィニル−ピリミジン−4−イル)−4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−1H−インドール(90.2%)を得た。
4−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル(550g)及びDIPEA 815mLを、DMA 2.5L中の1−(2−メタンスルフィニル−ピリミジン−4−イル)−4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−1H−インドール(746.7g)に加え、混合物を120℃に4時間加熱し、次に室温に放冷した。水(3L)を滴下し、得られた沈殿物を濾過により回収し、H2O及びMeOHで洗浄し、48℃で一晩、減圧下にて乾燥させて、4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(90%)を得た。
1−クロロ−3−(メタンスルホニル)−プロパン(160g)を、MeCN 1L中の1H−インドール−4−オール(108.77g)に加え、K2CO3 338g及びKI 13.36gを加えた。反応混合物を80℃で一晩撹拌し、次に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を真空蒸留して、溶媒をDCM(700mL)と交換した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、MeOH(600mL)と交換した。溶媒を減圧下にて40℃で部分的に除去し、結晶化が起こった。冷却後、追加のMeOHを加え、スラリーを濾過した。回収した固体を冷MeOHですすぎ、減圧下、N2下、35℃で一晩乾燥させて、4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−1H−インドール(82%)を得た。
4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−1H−インドール(188.1g)、2,4−ジクロロピリミジン(221.25g)、HOBT(20.08g)、K2CO3(143.68g)及びDMA(1.6L)を、85℃に20時間加熱した。次にIPA(5L)を加え、混合物を20分間撹拌し、次に0℃に3時間冷却し、濾過した。回収した固体を、IPA及び水ですすぎ、固体を減圧下にて55℃で4日間乾燥させて、1−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−1H−インドール(94%)を得た。
4−クロロ−2−プロピルスルファニル−ピリミジン(15.03g)、ヒドラジン(10.69g)及び炭酸カリウム(15.37g)を、エタノール(150mL)に加え、混合物を80℃に3時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(シリカを通し、CH2Cl2/ヘキサンを用いる)に付して、(2−プロピルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジン7.036gを得た。
(2−プロピルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−ヒドラジン(7.036g)、2−フルオロ−6−メトキシ−4−プロピルスルファニル−ベンズアルデヒド(5.524g)及びDB(16.373g)を、DMSO(70mL)に加え、混合物を室温で1時間撹拌し、次に80℃で1時間撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、濾過した。回収した固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、4−メトキシ−1−(2−プロピルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−1H−インダゾールを得た。
4−メトキシ−1−(2−プロピルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−1H−インダゾールを塩化メチレン(100mL)に溶解し、混合物を−78℃に冷却し、撹拌した。BBR3(152.62μL)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水と塩化メチレンとに分配し、合わせた有機層を、水、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して、1−(2−プロピルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール−4−オールを得た。
1−(2−プロピルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール−4−オール(600mg)、炭酸カリウム(1.104g)及び1−クロロ−2−メチルスルファニル−エタン(401.9mg)を、NMP(6mL)に加え、混合物を80℃に3時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、濾過した。回収した固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、4−(2−メチルスルファニル−エトキシ)−1−(2−プロピルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール705mgを得た。
4−(2−メチルスルファニル−エトキシ)−1−(2−プロピルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−1H−インダゾール(705mg)及びメタ−クロロ過安息香酸(77%固体の2.109g)を、塩化メチレン(10mL)に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、10%重亜硫酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を、水、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して、4−(2−メタンスルホニル−エトキシ)−1−[2−(プロパン−1−スルホニル)−ピリミジン−4−イル]−1H−インダゾールを得た。
4−{4−[4−(2−メタンスルホニル−エトキシ)−インダゾール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、実施例5の手順に大まかに従い、4−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルと4−(2−メタンスルホニル−エトキシ)−1−[2−(プロパン−1−スルホニル)−ピリミジン−4−イル]−1H−インダゾールとの反応により調製した。
NMP(2.35L)中の、1−(2−クロロ−ピリミジン−4−イル)−4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−1H−インドール(300g)、4−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルHCl塩(155g)、及びK2CO3(170g)を、80℃で5時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を氷浴で撹拌し、撹拌をしながら水2.5Lをゆっくりと加え、発熱反応が完了するまで冷却を続けた。冷却後すぐ、混合物を濾過し、得られた固体をH2Oですすぎ、減圧下で一晩乾燥させて、4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(97%)を得た。
H2O中のNaOHの50%(w/w)水溶液(198.95g)を、IPA(7.5L)中の4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(830.0g)に加え、混合物を82℃で1時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。次に混合物を濾過し、固体をIPAですすぎ、減圧下にて60℃で3日間乾燥させて、4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム(96.9%)を得た。
1−(2−プロピルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−4−オール(1.56g)及びトルエン−4−スルホン酸1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ*6*−チオフェン−3−イルメチルエステル(2.37g)を、NMP(20mL)に加え、続いて炭酸セシウム(5.08g)を加えた。混合物を70℃で60時間撹拌し、その後、溶媒を蒸留により除去した。残留物を1N HClで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して、4−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ*6*−チオフェン−3−イルメトキシ)−1−(2−プロピルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−1H−インドール2.96gを得た。
塩化メチレン(40mL)中の4−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ*6*−チオフェン−3−イルメトキシ)−1−(2−プロピルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−1H−インドール(1.16g)の溶液を、0℃に冷却し、メタ−クロロ過安息香酸(3.58g)を加えた。混合物を45分間撹拌し、次に飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して、4−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ*6*−チオフェン−3−イルメトキシ)−1−[2−(プロパン−1−スルフィニル)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール1.2gを得た。
NMP(5mL)中の4−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ*6*−チオフェン−3−イルメトキシ)−1−[2−(プロパン−1−スルフィニル)−ピリミジン−4−イル]−1H−インドール(1.2g)及び4−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルHCl塩(1.12g)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.4mL)を加えた。混合物を80℃に18時間加熱し、次に冷却し、水75mL中に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の60%EtOAc)により精製して、4−{4−[4−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ*6*−チオフェン−3−イルメトキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル1.069gを得た。
H2O中のNaOHの50%(w/w)水溶液(198.95g)を、IPA(7.5L)中の4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル(830.0g)に加え、混合物を82℃で1時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。次に混合物を濾過し、固体をIPAですすぎ、減圧下で60℃にて3日間乾燥させて、4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム(96.9%)を得た。
4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム(0.4g)、(R)−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル(0.165g)、BOP(0.537g)及びDIPEA(0.56mL)を、DMF(3mL)に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH)により精製して、(R)−1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル39.6mgを得た。融点=175.0〜177.0℃。
実施例21: インビトロでのJNKアッセイ
JNK活性を、[γ−33P]ATPでのGST−ATF2(19−96)のリン酸化により測定した。酵素反応は、25mM HEPES、pH7.5、2mMジチオトレイトール、150mM NaCl、20mM MgCl2、0.001% Tween(登録商標)20、0.1% BSA及び10% DMSOを含有する緩衝液中で、Km濃度のATP及び最終容量40μlの基質で実施した。ヒトJNK2α2アッセイは、1nM酵素、1μM ATF2、8μM ATPを、1μCi[γ−33P]ATPと共に含む。ヒトJNK1α1アッセイは、2nM酵素、1μM ATF2、6μM ATPを、1μCi[γ−33P]ATPと共に含む。ヒトJNK3(Upstate Biotech #14-501M)アッセイは、2nM酵素、1μM ATF2、4μM ATPを、1μCi[γ−33P]ATPと共に含む。酵素アッセイは、複数の化合物濃度の存在下又は非存在下で実施した。JNK及び化合物を10分間プレインキュベートし、続いてATP及び基質を加えることにより酵素反応を開始した。反応混合物を30℃で30分間インキュベートした。インキュベーションの終了時に、反応混合物25μlを135mM EDTAを含有する10%グルタチオンSepharose(セファロース)(登録商標)スラリー(Amersham # 27-4574-01)150μlに移すことにより、反応を停止させた。反応生成物をアフィニティー樹脂で捕捉し、濾過プレート(Millipore, MABVNOB50)上でリン酸緩衝生理食塩水を用いて6回洗浄して、遊離の放射性ヌクレオチドを除去した。ATF2への33Pの取り込みを、マイクロプレートシンチレーションカウンター(Packard Topcount)で定量した。JNKへの化合物阻害能力を、3−パラメーターモデル:%阻害=最大値/(1+(IC50/[阻害剤])傾き)に適合させた、10個の濃度の阻害曲線から得られたIC50値により決定した。パラメーター評価について、データをMicrosoft Excelで解析した。代表的な結果を、以下の表1に示す。
Charles River Laboratoriesから入手した雌Wistar-Hanラットを、使用前に1週間馴化させて、体重を約101〜130gにした。組み換えラットTNF−α(Biosource)0.5μgの腹腔内投与の30分前に、ラットに試験化合物(化合物ごとにN=8)を経口強制投与した。TNF−α投与の90分後に、血液を心臓穿刺により回収した。血漿を、リチウムヘパリン分離試験管(BD microtainer)を用いて調製し、そして分析まで−80℃で保管した。IL−6レベルは、ラット特異的IL−6 ELISAキット(Biosource)を用いて決定した。%阻害及びED50値を決定した(TNF−α産生が、対照値の50%となる化合物の投与量として計算した)。
Charles River Laboratoriesから入手した雌Wistar-Hanラットを、使用前に1週間馴化させ、体重を約114〜132gにした。組み換えラットTNF−α(Biosource)0.5μgの腹腔内投与の30分前に、ラットに化合物18(用量ごとにN=8)を皮下で投与した。TNF−α投与の90分後に、血液を心臓穿刺により回収した。血漿を、リチウムヘパリン分離試験管(BD microtainer)を用いて調製し、そして分析まで−80℃で保管した。IL−6レベルは、ラット特異的IL−6 ELISAキット(Biosource)を用いて決定した。%阻害及びED50値を決定した(TNF−α産生が、対照値の50%となる化合物の投与量として計算した)。
Harlan Laboratoriesから入手した、7〜8週齢の雌Lewisラットを、使用前に1週間馴化させ、体重を約120〜140gにした。試験0日目に、ラットの背中の複数の部位に、不完全フロイント(Freund)アジュバント(IFA)中のウシII型コラーゲン(Chondrex)100μgのエマルションを皮内刺激した(IFA:2〜3部位に合計0.1ml)。関節炎の誘導は、一般に、刺激から12〜14日を経て観察されるが;およそ7〜10日目に尾の付け根又は背中の別の部位にコラーゲン/IFA 100μgをブースター注射して(皮内、合計0.1mlまで)、疾患の誘導を同期させた。化合物の投与は、予防的(ブースター時又は1〜2日前に開始)又は治療的(ブースター後に開始し、初期疾患スコア1〜2と同時に起こる−下記の臨床スコアを参照されたい)に行うことができる。動物を、次の21日間の疾患の発症及び進行について評価した。
1=足又は一つの指の腫脹及び/又は赤み
2=関節2箇所以上の腫脹
3=関節3箇所以上を含む、足の著しい腫脹
4=足及び指全体の重度の関節炎
体重180〜220gの雌Wistar/Han(CRL: WI)ラット(Charles River、Hollister、CA)を使用した。動物は自由に標準実験用飼料及び水道水を摂取することができ、一定温度/湿度環境で飼育された。投与レジメンごとに、ラット3匹に、単回10mg/kgのIVボーラス用量(50%シクロデキストラン/水)又は単回10mg/kg経口懸濁液用量(0.9% NaCl、0.5%カルボキシメチルセルロースナトリウム、0.4%ポリソルバート80及び0.9%ベンジルアルコールを含有する水性溶剤中で調製した)のいずれか一方を投与した。投与から1、3、6、8及び24時間後に、CO2:O2(60:40)で麻酔した各ラットから、眼窩静脈洞又は心臓への穿刺により、血液を採取した。試験化合物の血漿レベルを、LC/MS法によりアッセイした。この方法においては、血漿のアリコートをアセトニトリルと混合することにより処理し、タンパク質を沈殿し、遠心分離して上澄みを透明化させ、その後、ギ酸緩衝液(50mM)で更に希釈し、そしてHPLCに注入した。試験化合物は、内生的妨害物質から分離し、そして続いて質量分析定量のためにHPLCカラムから溶離した。
Claims (17)
- 式(I):
{式中、
mは、0であり;
nは、0であり;
pは、0であり;
Xは、CH又はNであり;
R3は:C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル又はテトラヒドロチオフェン−1,1−オキシド−C1−6アルキルであり;
R5は、式(a)又は(b):
[式中、
qは、0であり;
rは、0又は1であり;
Yは:NR9;又はCR10R11であり;
R6及びR7は、各々独立に:水素、カルボキシ;カルボキシ−C1−6アルキルエステル又はC1−6アルキルであるか;或いはR6及びR7は、一緒に、C1−2アルキレンを形成し;
R8は:水素;又はC1−6アルキルであり;
R9は:水素;又はC1−6アルキルであり;
R10は:水素;又はC1−6アルキルであり;そして
R11は:水素、C1−6アルコキシ、NH2C(O)−、C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;カルボキシ;カルボキシ−C1−6アルキル;カルボキシ−C1−6アルキルエステル;又はカルボキシ−C1−6アルキル C1−6アルキルエステルである]で示される基である}で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。 - mが、0であり;
nが、0であり;
pが、0であり;
Xが、CH又はNであり;
R3が:C1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキル又はテトラヒドロチオフェン−1,1−オキシド−C1−6アルキルであり;
R5が、式(a)又は(b):
[式中、
qは、0であり;
rは、0又は1であり;
Yは:NR9;又はCR10R11であり;
R6及びR7は、各々独立に:水素;又はC1−6アルキルであるか;或いはR6及びR7は、一緒に、C1−2アルキレンを形成し;
R8は:水素;又はC1−6アルキルであり;
R9は:水素;又はC1−6アルキルであり;
R10は:水素;又はC1−6アルキルであり;そして
R11は:C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;カルボキシ;カルボキシ−C1−6アルキル;カルボキシ−C1−6アルキルエステル;又はカルボキシ−C1−6アルキル C1−6アルキルエステルである]で示される基である、
請求項1記載の化合物。 - XがCHである、請求項1又は2に記載の化合物。
- XがNである、請求項1又は2に記載の化合物。
- YがNR9である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- YがCR10R11である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がC1−6アルキルスルホニル−C1−6アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がテトラヒドロチオフェン−1,1−オキシド−C1−6アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、式(a)の基である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、式(b)の基である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- [1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−イル]−酢酸エチルエステル;
(R)−1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−3−カルボン酸エチルエステル;
(4−{4−[4−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルメトキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−((R)−4−エチル−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
(S)−1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−3−カルボン酸;
1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸アミド;
[4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−ピペリジン−1−イル]−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタノン;
1−(4−{4−[4−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルメトキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
1−(4−{4−[4−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルメトキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−ピペリジン−4−カルボン酸;
(4−{4−[4−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルメトキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−((S)−4−エチル−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル;
4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸((R)−1−プロピル−ピロリジン−3−イル)−アミド;
4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸((R)−1−エチル−ピロリジン−3−イル)−アミド;
4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸((S)−1−エチル−ピロリジン−3−イル)−アミド;
4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸((R)−1−プロピル−ピペリジン−3−イル)−アミド;
4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸((R)−1−エチル−ピペリジン−3−イル)−アミド;
4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸((S)−1−プロピル−ピペリジン−3−イル)−アミド;
4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸((S)−1−エチル−ピペリジン−3−イル)−アミド;
1−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボニル)−4−メチル−ピペリジン−4−カルボン酸;
4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸メチル−(1−メチル−ピペリジン−2−イルメチル)−アミド;
4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸(1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミド;
(1R,4S)−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタノン;
(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−(8−メチル−3,8−ジアザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−メタノン;
(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インダゾール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インダゾール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−((R)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
(4−{4−[4−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
(3−エトキシ−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル)−(4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタノン;
(4−{4−[4−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルメトキシ)−インダゾール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−((S)−3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;
(3,3−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−(4−{4−[4−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルメトキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキシル)−メタノン;
4−{4−[4−(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルメトキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸(1−エチル−ピペリジン−3−イル)−アミド;
4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸((S)−1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミド;及び
4−{4−[4−(3−メタンスルホニル−プロポキシ)−インドール−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミノ}−シクロヘキサンカルボン酸((R)−1−エチル−ピロリジン−2−イルメチル)−アミド
からなる群より選択される、化合物。 - 請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合して含む、医薬組成物。
- 自己免疫障害、炎症性障害、代謝障害、神経疾患、癌、関節リウマチ、喘息、II型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病及び卒中からなる群より選択されるJNK介在障害の処置をするための、請求項12記載の医薬組成物。
- JNK介在障害が、関節リウマチである、請求項13記載の医薬組成物。
- JNK介在障害が、喘息である、請求項13記載の医薬組成物。
- JNK介在障害が、糖尿病である、請求項13記載の医薬組成物。
- 炎症性障害の処置のための医薬の製造における、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物の使用。
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