JP5916719B2 - Ｊｎｋの阻害剤として有用な２−アミノ−ピリミジン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、一般的に医薬品化学の分野及び炎症性障害の処置に関する。より詳しくは、本発明は、ＪＮＫ阻害剤のプロドラッグ、該阻害剤の製造方法、ならびに、ＪＮＫを阻害し、且つＪＮＫ介在障害を処置するための、対応する方法、製剤及び組成物等に関する。
ＪＮＫ（ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ））は、ｐ３８及び細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）とともにマイトジェン活性化プロテインキナーゼファミリーのメンバーである。１０個のスプライスバリアントをコードする３個の異なる遺伝子（ｊｎｋ１、ｊｎｋ２及びｊｎｋ３）が、同定されている。ＪＮＫ１及びＪＮＫ２は多種多様な組織において発現するのに対し、ＪＮＫ３は主にニューロンで、そして、そこよりは少ないが心臓及び精巣中で発現する。ＪＮＫファミリーのメンバーは、炎症促進性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）及びインターロイキン−１β（ＩＬ−１β））に加え、環境ストレスにより活性化される。ＪＮＫの活性化は、Ｔｈｒ−１８３及びＴｙｒ−１８５の二重リン酸化を介して、その上流のキナーゼ、ＭＫＫ４及びＭＫＫ７により媒介される。ＭＫＫ４及びＭＫＫ７は、外部刺激及び細胞の状況に応じて、ＭＥＫＫ１及びＭＥＫＫ４を含む多様な上流のキナーゼによって活性化され得ることが示されている。ＪＮＫシグナル伝達の特異性は、ＪＮＫ相互作用タンパク質と呼ばれる骨格タンパク質の使用により、キナーゼカスケードの多数の成分を含むＪＮＫに特異的なシグナル伝達複合体を形成することにより達成される。ＪＮＫは、転写因子（例えば、ｃ−Ｊｕｎ（アクチベータタンパク質−１（ＡＰ−１）ファミリーの成分）及びＡＴＦ２）及び非転写因子（例えば、ＩＲＳ−１及びＢｃ１−２）を含む特異性基質をリン酸化することにより、炎症、Ｔ細胞機能、アポトーシス及び細胞生存において重要な役割を担うことが示されている。ＪＮＫの過剰活性化が、自己免疫疾患、炎症疾患、代謝疾患、神経疾患及び癌における重要なメカニズムであると考えられる。
関節リウマチ（ＲＡ）は、関節の慢性炎症を特徴とする全身性自己免疫疾患である。ほとんどのＲＡ患者は、炎症過程により引き起こされる関節の腫脹及び疼痛に加え、最終的には衰弱した関節の損傷及び変形を発症する。細胞及び動物モデルによる複数の説得力のある薬理学的及び遺伝学的証拠から、ＲＡの病因における活性化ＪＮＫの関連性及び重要性が強く示唆された。最初に、ＪＮＫの異常な活性化が、ＲＡ患者のヒト関節炎関節及び動物関節炎モデルのげっ歯類関節炎関節の両方で検出された。加えて、選択的ＪＮＫ阻害剤によるＪＮＫ活性化の阻害が、ヒト滑膜細胞、マクロファージ及びリンパ球における炎症促進性サイトカイン及びＭＭＰの産生を遮断した。重要なことに、アジュバント関節炎のラット又はコラーゲン誘導性関節炎のマウスに選択的ＪＮＫ阻害剤を投与すると、サイトカイン及びコラゲナーゼの発現が阻害されることにより、関節の破壊が効果的に防御され、足の腫脹が有意に減少した。
喘息は、細胞炎症過程の存在及び気道の構造変化に関連する気管支の過敏性を特徴とする、気道の慢性炎症疾患である。この障害は、Ｔリンパ細胞、好酸球、肥満細胞、好中球及び上皮細胞を含む気道中の多くの細胞型により引き起こされていることが示されている。ＪＮＫは、近年の概念実証型試験に基づき、喘息の有望な治療ターゲットとして浮上した：ＪＮＫ阻害剤が、活性化されたヒト気道平滑筋細胞において、ＲＡＮＴＥＳ産生を有意に遮断することが示された。より重要なこととして、ＪＮＫ阻害剤は、細胞浸潤、炎症、過敏症、平滑筋細胞増殖、及びＩｇＥ産生を低減する能力に関して、慢性ラット及びマウスモデルで良好な有効性を示した。これらの観察から、アレルギー性炎症（過敏反応性に関連する気道再構築過程）におけるＪＮＫの重要な役割が示唆される。それゆえ、ＪＮＫ活性の遮断は、喘息の処置に有益であると予測される。
２型糖尿病は、慢性的な低レベルの炎症及び酸化ストレスに関連する異常な脂質代謝の結果によるインスリン抵抗性及びインスリン分泌障害を特徴とする、最も重篤で罹患率の高い代謝疾患である。ＪＮＫ活性が、肥満及び糖尿病状態での様々な糖尿病標的組織で異常に上昇していることが報告された。炎症促進性サイトカイン及び酸化ストレスによるＪＮＫ経路の活性化は、Ｓｅｒ３０７でのインスリン受容体基質−１（ＩＲＳ−１）のリン酸化を介して、インスリンシグナル伝達を負に調節し、それによりインスリン抵抗性及び耐糖能に寄与する。遺伝的（ob/ob）肥満マウス又は摂餌による肥満マウスのいずれかと交配させたｊｎｋ−／−マウスを用いた洗練された動物モデル試験から、説得力のある遺伝的証拠が得られた。ＪＮＫ１機能の喪失（ＪＮＫ１−／−）は、ＪＮＫ２機能（ＪＮＫ２−／−）の喪失とは異なり、肥満マウスの体重増加を防ぎ、血糖値を定常レベルに上昇させ、及び血漿インスリンレベルを低下させた。これらの試験は、肥満／２型糖尿病の処置におけるＪＮＫ阻害剤の潜在的有用性を実証した。
アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）及び卒中のような神経変性疾患は、シナプス喪失、ニューロンの萎縮及び死を特徴とするＣＮＳ疾患である。ｃ−Ｊｕｎ活性化に導くＪＮＫ経路が、様々な刺激物質の導入後に単離された初代胚ニューロン及び多数のニューロン細胞株のアポトーシスにおいて原因的役割を担うことが示された。ＡＤ患者のヒト脳、又は神経変性疾患の動物モデルから得られたげっ歯類脳切片において、ＪＮＫの過剰活性化が観察された。例えば、増加したホスホＪＮＫが、ＡＤ患者の検死後の脳で検出された。β−アミロイドペプチド投与により誘導されたＡＤのげっ歯類モデルにＪＮＫ阻害ペプチド（ＪＩＰ−１ペプチド）を投与すると、シナプス可塑性の障害が予防された。ＰＤの動物モデル（ＭＰＴＰモデル）において、増加したホスホＭＫＫ４及びホスホＪＮＫが、ニューロン細胞死と同時に観察された。ＪＮＫ阻害ペプチド（ＪＩＰ−１ペプチド）をマウスの線条体にアデノウイルス遺伝子導入すると、ＭＰＴＰ介在性ＪＮＫ、ｃ−Ｊｕｎ及びカスパーゼ活性化が阻害されることにより行動障害が減少し、それにより黒質（substantia nigra）のニューロン細胞死が遮断された。加えて、グルタミン酸興奮毒性により誘導された虚血性卒中の動物モデルにおいて、ＪＮＫ３は欠損しているが、ＪＮＫ１又はＪＮＫ２が欠損していないマウスは、カイニン酸（グルタミン酸受容体アゴニスト）介在性発作又はニューロン死に耐性であった。これらのデータは、ＪＮＫ３が、主に、虚血病状の重要な要素であるグルタミン酸興奮毒性の原因であることを示唆している。要約すると、ＪＮＫがニューロン細胞死に関連する多数のＣＮＳ疾患の魅力的な標的物質であることを示唆するデータが現れた。
無秩序な血管新生を伴う、非制御細胞成長、増殖及び移動により、悪性腫瘍が形成する。ＪＮＫシグナル伝達経路は、アポトーシスに独占的に作用するとは限らず、ＡＰ１活性化をもたらす持続的ＪＮＫ活性化が、特定の癌種（例えば、グリア系腫瘍）及びＢＣＬ−ＡＢＬ−形質転換Ｂリンパ芽球の細胞生存に寄与することが、近年になり示唆された。グリア系腫瘍の場合、初代脳腫瘍試料のほとんどで、増強したＪＮＫ／ＡＰ１活性が見られた。形質転換Ｂリンパ芽球では、ＢＣＬ−ＡＢＬが、ＪＮＫ経路を活性化させることが示され、その一方で抗アポトーシスｂｃｌ−２遺伝子の発現がアップレギュレートされた。興味深いことに、難治性のＡＭＬ（急性骨髄性白血病）患者で認められた多剤耐性及び過剰増殖が、これらのＡＭＬ試料に存在する持続的ＪＮＫ活性に原因的に関連した。白血病細胞でのＪＮＫの活性化により、多剤耐性の原因となる排出ポンプ（例えば、ｍｄｒ１及びＭＲＰ１）の発現が誘導された。同じく、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼπ及びγ−グルタミルシステインシンターゼを含む、酸化ストレスへ応答する生存に有益な遺伝子も、活性化されたＪＮＫ経路によりアップレギュレートされた。
腎疾患は、進行性の糸球体硬化及び尿細管間質性線維化によって生じるネフロン機能の喪失によって特徴づけられる。腎疾患は、抗生物質、造影剤又は他の腎毒性物質によって生じる炎症、高血圧症、糖尿病又は急性の組織損傷を含む多くの病状の結果として、発症し得る。ＪＮＫシグナル伝達は、免疫及び非免疫介在性糸球体腎炎、糖尿病ネフロパシー、高血圧症、急性損傷を含むヒトの多くの腎疾患からの病理標本においてアップレギュレートされることが示されており（１）、腎多嚢胞性疾患においてシグナル伝達の役割を果たすように見える（２）。ＪＮＫの中心的役割及びＪＮＫ阻害剤の治療的可能性に関する説得力のある証拠が、腎損傷の動物モデルの研究によって裏づけられている。ＪＮＫは、ラット抗糸球体基底膜誘発糸球体腎炎モデルにおいて増加し、そして、腎機能は、急性及び慢性の疾病パラダイムの両方において特異的な阻害剤によって改善された（３）。また、ＪＮＫは、ダール塩感受性高血圧性ラット（高血圧性腎疾患のモデル）（４）及び腎虚血−再灌流損傷のモデルにおいてにも増加した（５、６）。ＪＮＫが腎損傷の一因となり得る細胞機構は、一部には、マクロファージの炎症促進性媒介物質のアップレギュレーションによってであり、さらには腎糸球体の細胞及び管状上皮の細胞における直接的な線維症促進性及びアポトーシス促進性経路の活性化によってである（７）。多数の疾病モデルにおけるＪＮＫの阻害によって腎機能を改善する能力は、さまざまな病因の腎疾患の治療に関してＪＮＫを魅力的な標的として提案している。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005916719
｛式中、
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜２であり；
ｐは、０〜３であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
各Ｒ１は、独立に：水素；又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ２は、独立に：Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は：Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；テトラヒドロチオフェニル−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルキル；又はテトラヒドロチオピラン−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒ４は、独立に：Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ５は、式（ａ）又は（ｂ）：
Figure 0005916719
［式中、
ｑは、０又は１であり；
ｒは、０又は１であり；
Ｙは：ＮＲ９；又はＣＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に：水素、カルボキシ；カルボキシ−Ｃ１−６アルキルエステル又はＣ１−６アルキルであるか；或いはＲ６及びＲ７は、一緒に、Ｃ１−２アルキレンを形成し；
Ｒ８は：水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は：水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は：水素；又はＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ１１は：水素、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；カルボキシ；カルボキシ−Ｃ１−６アルキル；カルボキシ−Ｃ１−６アルキルエステル；又はカルボキシ−Ｃ１−６アルキルＣ１−６アルキルエステルである］で示される基である｝で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明はまた、対象化合物の製造方法、ならびにＪＮＫ介在疾患及び状態の処置のための対象化合物の使用方法を提供する。
本開示において引用するすべての刊行物は、その全体として参照により本明細書に組み入れられる。
定義
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、本明細書において使用されるように、句「一つ（“a”又は“an”）の実体」は、一つ以上のその実体を指す；例えば、化合物は、一つ以上の化合物又は少なくとも一つの化合物を指す。そのため、用語「一つ（“a”）」（又は「一つ（“an”）」）、「一つ以上」、及び「少なくとも一つ」は、本明細書では、互換的に使用することができる。
本明細書において使用されるように、請求項における移行句であるか本文であるかを問わず、用語「含む（comprise(s)）」及び「含む（comprising）」は、オープンエンド（無制限の）の意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、語句「少なくとも〜を有する（having at least）」又は「少なくとも〜を含む（including at least）」と同意的に解釈されるべきである。方法に関連して使用する場合、用語「含む（comprising）」は、方法が少なくとも記載された工程を含むが、さらなる工程を含み得ることを意味する。化合物又は組成物に関連して使用する場合、用語「含む（comprising）」は、化合物又は組成物が、少なくとも記載された特徴又は成分を有するが、さらなる特徴又は成分も含み得ることを意味する。
本明細書において使用されるように、とりわけ具体的に示さない限り、用語「又は」は、「及び／又は」の「包含的」意味で使用され、「いずれか／又は」の「閉鎖的」意味では使用されない。
用語「独立して」は、本明細書において、同じ化合物内で、同じ又は異なる定義を有する変数の存在又は不在に関わらず、変数が、任意の一つの場合に適用されることを示すことに使用される。したがって、Ｒ”が２回出現し、それが「独立して炭素又は窒素」と定義される化合物においては、両方のＲ”が炭素であることも、両方のＲ”が窒素であることも、又は一方のＲ”が炭素であり、他方が窒素であることもあり得る。
任意の変数（例えば、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｑ、ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１及びＺ２）が、本発明中で使用又は請求された化合物を図示及び記載する任意の部分又は式の中に２回以上出現する場合、各出現ごとのその定義は、他の各出現でのその定義と独立している。同じく、置換基及び／又は変数の組合せは、そのような化合物が安定した化合物に至る場合に限り許容される。
結合の終端部の記号「＊」、又は結合を貫いて延伸する「------」は、各々、官能基又は他の化学部分が、その一部である分子の残りに結合する点を指す。したがって、例えば：
Figure 0005916719
環系中に引かれる結合（明確な頂点で連結されたものと対照をなす）は、結合が適切な環原子のいずれかに結合され得ることを示す。
本明細書において使用されるように、用語「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、その記載は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば「場合により置換されている」は、場合により置換される部分が、水素又は置換基を組み込み得ることを意味する。
用語「約」は本明細書において、およそ、ほぼ、おおまかに、あたり、を意味することに使用される。用語「約」が数値範囲との組み合わせで使用される場合、それは記載される数値の上限及び下限を拡張することによってその範囲を変更する。概して、用語「約」は本明細書において、数値を、記載された数値の上及び下に２０％の変動で変更することに使用される。
本発明の特定の化合物は互変異性を示し得る。互変異性化合物は、２種以上の相互転換可能な種として存在できる。プロトン性（prototropic）互変異性体は、二つの原子間における共有結合した水素原子の移動から生じる。互変異性体は、一般的に、通常平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようとすると、通例、化合物の混合物と変わらない化学的及び物理的性質を有する混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドのような多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優位を占める一方、フェノールでは、エノール型が優位を占める。
本明細書において用いられる技術及び科学用語は、特に定義されない場合、本発明が関連する技術における当業者によって、一般に理解される意味を有する。当業者に公知の様々な方法論及び材料を、本明細書において引用する。Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York(2001) を含む標準引例は、薬理学の一般的原理を説明するのに役立つ。当業者に公知の任意の適切な材料及び／又は方法を、本発明を実施する際に用いることができる。しかしながら、好ましい材料及び方法が記載されている。以下の説明及び実施例で引用する材料、試薬等は、特に指示のない場合、商業的供給源より入手可能である。
本明細書に記載される定義は、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等の化学的に関連する組み合わせを形成するために付け加えられ得る。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように、他の語に続く接尾語として用いられる場合、これは、その他の具体的に名前を挙げた基から選択される１〜２個の置換基によって置換されている先に定義されたとおりのアルキル基を指すことを意図する。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を示し、したがって、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等を含む。したがって、本明細書において使用されるように、用語「ヒドロキシアルキル」は、以下に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために用いられる。用語−（ar）アルキルは、非置換アルキル又はアラルキル基を指す。用語−（ヘテロ）アリール又は（het）アリールは、アリール又はヘテロアリール基を指す。
本明細書において使用されるように、用語「アシル」は、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されたとおりの低級アルキルである］の基を示す。本明細書において使用されるように、用語「アルキルカルボニル」は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキルである］の基を示す。用語Ｃ１−６アシルは、６個の炭素原子を含む基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを指す。本明細書において使用されるように、用語「アリールカルボニル」は、式：Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、アリール基である］の基を意味し；本明細書において使用されるように、用語「ベンゾイル」は、「アリールカルボニル」基（ここでＲは、フェニルである）を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含有する、非分岐又は分岐鎖の飽和一価の炭化水素残基を表す。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を表す。本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素からなるアルキルを指す。アルキル基の例は、低級アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチルを含む）、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含むが、これらに限定されない。
用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名前を挙げた基から選択される１個〜２個の置換基により置換されている、先に定義されたとおりのアルキル基を指すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、基Ｒ’Ｒ”−（ここで、Ｒ’は、フェニル基であり、そしてＲ”は、本明細書で定義されたとおりのアルキレン基である）を表し、フェニルアルキル部分の結合点はアルキレン基上であると理解される。アリールアルキル基の例は、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルを含むが、これらに限定されない。用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、Ｒ’がアリール基であることを除き、同様に解釈される。用語「（het）アリールアルキル」又は「（het）アラルキル」は、Ｒ’が、場合によりアリール又はヘテロアリール基である以外、同様に解釈される。
本明細書において使用されるように、用語「アルキレン」は、特に明記しない限り、１〜１０個の炭素原子の二価の飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）又は、２〜１０個の炭素原子の二価の飽和分岐鎖炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を表す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の空原子価は、同じ原子には結合しない。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを含むが、これらに限定されない。
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素基、又は３〜６個の炭素原子の一価の分岐炭化水素基、例えばエテニル、プロペニル等を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を含む）のような、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは、先に定義されたとおりである）を意味する。本明細書で使用されるように「低級アルコキシ」は、先に定義されたとおりの「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を表す。本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル（ここで、アルキルは、Ｃ１−１０である）を指す。
本明細書において使用されるように、用語「アルキルスルホニル」は、基−ＳＯ２Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキルである）を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「アルキルスルホニルアルキル」は、基−Ｒ’ＳＯ２Ｒ（ここで、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されたとおりのアルキレンである）を意味する。例示的アルキルスルホニルアルキルは、３−メタンスルホニル−プロポキシ、２−メタンスルホニル−エトキシ等を含む。
本明細書において使用されるように、用語「テトラヒドロチオフェニル−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルキル」は、基−ＲＲ’（ここで、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、テトラヒドロチオフェニル−１，１−オキシドである）を意味する。例示的テトラヒドロチオフェニル−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルキルは、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメチル及び２−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イル）−エチルを含む。
本明細書において使用されるように、用語「テトラヒドロチオピラン−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルキル」は、基−ＲＲ’（ここで、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキレンであり、そしてＲ’は、テトラヒドロチオピラン−１，１−オキシドである）を意味する。例示的テトラヒドロチオピラン−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルキルは、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル及び２−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ＊６＊−チオピラン−３−イル）−エチルを含む。
本明細書において使用されるように、用語「カルボキシ」は、式：−ＣＯＯＨの基を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「カルボキシアルキルエステル」は、式：−ＣＯＯＲ［式中、Ｒは、本明細書で定義されたとおりのアルキルである］の基を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「カルボキシ−アルキル」は、式：−Ｒ’−ＣＯＯＨ［式中、Ｒ’は、本明細書で記載されたとおりのアルキレンである］の基を意味する。
本明細書において使用されるように、用語「カルボキシ−アルキルアルキルエステル」は、式−Ｒ’−ＣＯＯＲ［式中、Ｒは、本明細書で記載されたとおりのアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書で記載されたとおりのアルキレンである］の基を意味する。
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式の芳香族環からなる、一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義されたように場合により置換されていることができる。アリール部分の例は、場合により置換された、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等（それらの部分的に水素化した誘導体を含む）を含むが、それらに限定されない。
用語「塩基」は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ及びアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム）等を含むが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」又は「炭素環」は、単環式又は二環式環からなる一価の飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、場合により、１個以上の置換基で置換されることができ、ここで、各置換基は、特に示されない限り、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等（それらの部分的に不飽和である誘導体を含む）を含むが、これらに限定されない。
「ヘテロシクロアルキル低級アルキル」は、式：−Ｒａ−Ｒｂ［式中、Ｒａは、本明細書で定義されたとおりの低級アルキレンであり、そしてＲｂは、本明細書で定義されたとおりのヘテロシクロアルキルである］の部分を意味する。
本明細書で使用されるように、用語「ヘテロアリール」又は「複素環式芳香族」は、１個の環につき４〜８個の原子を含有する少なくとも１個の芳香族環を有し、Ｎ、Ｏ又はＳヘテロ原子を１個以上組み込んでおり、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味し、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあることが理解される。当業者に周知のとおり、ヘテロアリール環は、すべてが炭素の相対物よりも低い芳香族性を有する。つまり、本発明の目的のためには、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族性さえあればよい。ヘテロアリール部分の例は、５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環を含み、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアキソリンを含むが、これらに限定されず、これらは、場合により、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される１個以上の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で置換されていることができる。二環式部分の例は、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、及びベンゾイソチアゾールを含むが、これらに限定されない。二環式部分は、場合により、いずれかの環上で置換されていることができるが、結合点は、ヘテロ原子を含む環上にある。
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」、「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」は、１個の環につき３〜８個の原子の１個以上の環、好ましくは１〜２個の環からなり、１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２から選択される）を組み込む、一価の飽和環式基を表し、そしてこれらは、特に断りのない限り、場合により、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１個以上の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で独立して置換されていることができる。複素環式基の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基で置き換えられている、本明細書で定義されたとおりのアルキル基を表す。
共通して試用される略語は、下記を含む：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Atm）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−tert−ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical Abstracts Registration Number＝化学物質登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド毎平方インチ（psi）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン １−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。接頭語ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（sec−）、第三級（tert−）及びネオを含む慣習的な命名法は、アルキル部分と共に用いられる場合には通例の意義を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979Pergamon Press, Oxford.）。
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残る環原子がＣである少なくとも一つの芳香族環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式部分を意味し、ヘテロアリール基の結合点が、芳香族環上にあると理解される。ヘテロアリール環は、場合により、本明細書で定義されたとおりに置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換されている、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等（それらの部分的に水素化した誘導体を含む）を含むが、これらに限定されるわけではない。
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハライド」は、本明細書において互換可能に使用され、そしてフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同じ又は異なるハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されたとおりのアルキルを意味する。用語「低級ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換されている１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖状又は分岐鎖状炭化水素残基を表す。例示的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ３等を含む。
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、１〜２個の環からなり、１、２、又は３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を組み込む、一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義されたとおり、場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、場合により置換されている、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル（thiadiazolylidinyl）、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル（benzoazolylidinyl）、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を含むが、これらに限定されない。
定義が上記で示されている化学基の好ましい基は、実施例において特に例示されたものである。
「場合により置換されている」は、独立して、低級アルキル、ハロ、ＯＨ、シアノ、アミノ、ニトロ、低級アルコキシ又はハロ−低級アルキルから選択される０〜３個の置換基で置換されている、置換基を意味する。
好ましい「酸化剤」は、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）及び過酢酸のような過酸を含むが、過酸化水素、過マンガン酸塩又は過硫酸塩のような他の酸化剤が、チオエーテルをスルホンに酸化させるために用いることができる。
「離脱基」は、有機合成化学においてそれに慣習的に関連する意味を有する基、すなわち置換反応条件下で置換されうる原子又は基を意味する。離脱基の例は、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等を含むが、これらに限定されない。
「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
「アゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の活性を増強する化合物を指す。
「アンタゴニスト」は、別の化合物又は受容体部位の作用を減少又は阻害する化合物を指す。
用語「薬剤候補」は、該薬剤候補が任意の公知の生物活性を有するかどうかにかかわらず、動物の疾患状態の処置の可能な効果に関して試験される化合物又は製剤を指す。
本明細書で使用される用語「相同体」は、発見される生物種が主に異なるが、同じタンパク質の異なる変種であると当該技術分野で認められる程度まで、別の被験体種において実質的に同じ機能を実施し、そして実質的な配列同一性を有するタンパク質を指す。よって、例えば、ヒトＥＲＧ、マウスＥＲＧ及びラットＥＲＧはすべて、互いに相同体であるとみなされる。
「調節薬」は、標的物質と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書で定義されたとおりのアゴニスト、アンタゴニスト等を含むが、これらに限定されない。
「疾患」及び「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状、障害又は適応症を意味する。
用語「細胞株」は、不死化哺乳動物細胞のクローンを指す。「安定な」細胞株は、時間が経過しても実質的に一貫した特性を呈する（例えば、各々倍加する）細胞株である。本発明の範囲内の安定な細胞株は、約５０MOhmを超えるシール抵抗、約２００pAを超える電流振幅を提供することができ、そして対照条件下では、１時間にわたりおよそ２０％を超えて変化しない電流振幅を提供する、実質的な割合の細胞を提供する。
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書で定義されたとおりに薬学的に許容しえて、且つ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩は：
（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等と形成した；又は有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等と形成した酸付加塩；或いは
（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンもしくはアルミニウムイオンで置き換えられる；又は有機もしくは無機塩基と配位するかのいずれかで形成される塩を含む。許容しうる有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。許容しうる無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。
薬学的に許容しうる塩のすべての参照が、同じ酸付加塩の、本明細書で定義されたとおりの溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことを理解すべきである。
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛及びマグネシウムから形成された塩である。
「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する、溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、結晶固体状態では一定モル比の溶媒分子を捕える傾向を有し、よって溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成した溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成した溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と物質１分子の組み合わせによって形成され、ここでは水はその分子状態をＨ２Ｏとして保持し、そのような組み合わせは、一以上の水和物を形成することができる。
「被験体」は、哺乳類及び鳥類を含む。「哺乳類」は、ヒト；チンパンジー及び他の類人猿及びサル類のような人類以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ及びネコのような愛玩動物；ラット、マウス及びモルモットのようなげっ歯類を含む実験動物等を非限定的に含む哺乳類のあらゆる構成員を意味する。用語「被験体」は特定の年齢又は性別を表さない。
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被験体に投与される場合、疾患状態についてそのような処置を行うために十分な、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、ならびに他の要因に応じて変化する。
本明細書で使用される「薬理学的効果」は、意図される治療目的を達成する、被験体に生ずる効果を包含する。例えば、薬理学的効果は、処置される被験体において、尿失禁の予防、緩和又は軽減を結果的にもたらす。
「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状又は適応症を意味する。
疾患状態を「処置すること」又は「処置」は、（i）疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態に曝露され得る、もしくはかかりやすくなり得るが、疾患状態の症状を経験していないかもしくは示していない被験体において、疾患状態の臨床症状を発症させないこと；（ii）疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態もしくは臨床症状の発症を停止させること；又は（iii）疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患症状もしくは臨床症状を一時的もしくは永久に緩解させることを含む。
本明細書において特定したすべての特許及び刊行物は、その全体が本明細書に参照として組み入れられる。
命名法及び構造
一般に、本願に使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統命名の作成のためのAUTONOM（商標）v.4.0というBeilstein Instituteのコンピュータシステムに基づく。本明細書に示される化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン2.2を使用して作成した。本明細書における構造の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上のいかなる空原子価も、特に明記しない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が窒素原子上の空原子価を伴って示され、且つＲａ、Ｒｂ、又はＲｃのような可変部分がそのヘテロアリール環上に示される場合、かかる可変部分は、空原子価窒素に結合されるか又は連結され得る。キラル中心が構造中に存在するが、キラル中心に対して特定の立体化学が示されていない場合、キラル中心に関連する両方のエナンチオマーが、その構造に包含される。本明細書に示される構造が多数の互変異性の形態で存在し得る場合、すべてのそのような互変異性体がその構造に包含される。本明細書において構造中に表される原子は、そのような原子のすべての天然の同位元素を包含することを意図する。よって、例えば、本明細書において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことを意図し、そして炭素原子は、Ｃ１３及びＣ１４同位元素を含むことを意図する。
式（Ｉ）：
Figure 0005916719
、又はその薬学的に許容しうる塩の特定の実施態様において、
ｍは、０〜２であり；
ｎは、０〜２であり；
ｐは、０〜３であり；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
各Ｒ１は、独立に：水素；又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ２は、独立に：Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ３は：Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル；チオフェニル−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルキル；又はテトラヒドロチオピラン−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルキルであり；
各Ｒ４は、独立に：Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ５は、式（ａ）又は（ｂ）：
Figure 0005916719
［式中、
ｑは、０又は１であり；
ｒは、０又は１であり；
Ｙは：ＮＲ９；又はＣＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ６及びＲ７は、各々独立に：水素；又はＣ１−６アルキルであるか；或いはＲ６及びＲ７は、一緒に、Ｃ１−２アルキレンを形成し；
Ｒ８は：水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は：水素；又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は：水素；又はＣ１−６アルキルであり；そして
Ｒ１１は：Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；カルボキシ；カルボキシ−Ｃ１−６アルキル；カルボキシ−Ｃ１−６アルキルエステル；又はカルボキシ−Ｃ１−６アルキルＣ１−６アルキルエステルである］で示される基である。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｍは、０又は１である。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｍは、０である。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｍは、１である。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｎは、０又は１である。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｎは、０である。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｎは、１である。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｐは、０〜２である。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｐは、０又は１である。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｐは、０である。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｐは、１である。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｑは、０である。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｑは、１である。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｒは、０である。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、ｒは、１である。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘは、ＣＨである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｘは、Ｎである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、水素である。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、各Ｒ２は、独立に、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ又はハロである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、各Ｒ２は、独立に、Ｃ１−６アルキル又はハロである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−６アルキルである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は、テトラヒドロチオフェニル−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルキルである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は、テトラヒドロチオピラン−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルキルである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は：３−メタンスルホニル−プロピル；又は１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメチルである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は、３−メタンスルホニル−プロピルである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ３は、１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメチルである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、各Ｒ４は、独立に、Ｃ１−６アルキル又はハロである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ５は、式（ａ）の基である。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ５は、式（ｂ）の基である。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ６及びＲ７は、各々独立に：水素；又はＣ１−６アルキルであるか；或いはＲ６及びＲ７は、一緒に、Ｃ１−２アルキレンを形成する。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ６は：水素；カルボキシ；カルボキシ−Ｃ１−６アルキルエステルである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ６は、水素である。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ７は、水素又はメチルである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ７は、水素である。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキルである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ６及びＲ７は、一緒に、Ｃ１−２アルキレンを形成する。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ６及びＲ７は、一緒に、メチレンを形成する。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ６及びＲ７は、一緒に、エチレンを形成する。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ８は、水素である。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｙは、ＮＲ９である。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｙは、ＣＲ１０Ｒ１１である。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ９は、水素である。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキルである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１０は、水素である。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキルである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１１は：Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；カルボキシ；カルボキシ−Ｃ１−６アルキル；カルボキシ−Ｃ１−６アルキルエステル；又はカルボキシ−Ｃ１−６アルキルＣ１−６アルキルエステルである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１１は：Ｃ１−６アルキル；又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキルである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１１は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１１は、カルボキシである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１１は、カルボキシＣ１−６アルキルエステルである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１１は、カルボキシ−Ｃ１−６アルキルである。
式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１１は、カルボキシ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ１−６アルキルエステルである。
本発明により包含され且つ本発明の範囲内である代表的な化合物を以下の表１に、選択した化合物についての融点及びＩＣ５０親和性値と共に示す。
Figure 0005916719
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方法
一つの態様では、本出願は、ＪＮＫ介在障害を有する被験体におけるＪＮＫ介在障害を処置する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の上記化合物のいずれかを投与することを含む方法を提供する。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、細胞増殖により特徴づけられる。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、関節炎である。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、関節炎は、関節リウマチである。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、喘息である。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、糖尿病である。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、アルツハイマー病である。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、パーキンソン病である。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、虚血性卒中である。
ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、癌である。
ＪＮＫ介在障害が癌である、ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、癌は、脳癌である。
ＪＮＫ介在障害が癌である、ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、癌は、白血病である。
一つの態様において、本出願は、前記実施態様の任意の一つの化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合して含む医薬組成物を提供する。
更なる態様において、本出願は、ＪＮＫ介在障害の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための上記化合物のいずれかの使用を提供する。
医薬の製造のための上記化合物の使用の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、自己免疫障害、炎症性障害、代謝障害、神経疾患、又は癌である。
医薬の製造のための上記化合物の使用の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、関節リウマチ、喘息、II型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病又は卒中である。
更なる態様において、本出願は、ＪＮＫ介在障害の処置における使用のための上記実施態様のいずれかの化合物を提供する。
本発明の化合物は、ＪＮＫ調節薬であり、そのため広範囲のＪＮＫ介在障害の処置に効果的であると予測される。例示的なＪＮＫ介在障害は、自己免疫障害、炎症性障害、代謝障害、神経疾患及び癌を含むが、これらに限定されない。したがって、本発明の化合物は、かかる障害の一つ以上を処置するために使用することができる。幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、関節リウマチ、喘息、II型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病又は卒中のようなＪＮＫ介在障害を処置するために使用することができる。
投与及び医薬組成物
本発明は、少なくとも一つの本発明の化合物、或いはその個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容しうる塩もしくは溶媒和物を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、及び場合により他の治療的及び／又は予防的成分と共に含む、医薬組成物を含む。
一般的に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤について許容された任意の投与形態により投与される。適切な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、投与が目的とする適応症、ならびに担当する医師の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、典型的には１日当たり１〜５００mg、好ましくは１日当たり１〜１００mg、そして最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。かかる疾患を処置する当業者は、必要以上に試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示により、所与の疾患用の本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能となる。
本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所、経肺、経膣もしくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なものを含む医薬製剤として、又は吸入もしくは通気による投与に適切な形態で投与してもよい。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる簡便な１日用量レジメンを使用する経口である。
本発明の化合物の一種又は複数を、慣用の佐剤、担体又は希釈剤の一つ以上と一緒に、医薬組成物及び単位投薬の形態にすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、慣用の成分を慣用の割合で、追加の活性化合物もしくは成分と共に又は無しで含むことができ、そして単位投薬形態は、用いる１日用量の意図される範囲に釣り合う活性成分の任意の適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤のような固形剤、半固形剤、粉末剤、徐放性製剤として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用の充填カプセル剤のような液体剤として；又は直腸内もしくは膣内投与用の坐剤の剤形で；又は非経口的使用の注射用滅菌液剤の剤形で使用することができる。
したがって、活性成分を１錠当たり約１mg、より広くは約０．０１〜約１００mg含有する製剤が、適切で代表的な単位投薬形態である。
本発明の化合物を、多種多様の経口投与投薬形態に製剤化することができる。医薬組成物及び用量形態は、活性成分として、１種もしくは複数の本発明の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を含むことができる。薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は、一般的に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、そして所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、好ましくは活性化合物を約１〜約７０％含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバター等を含むが、これらに限定されない。用語「製剤」は、担体を有するか又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びロゼンジ剤は、経口投与に適切な固体剤形であり得る。
経口投与に適切な他の剤形は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤のような液体剤形の製剤、又は使用の直前に液体剤形の製剤に変換されることが意図されている固体剤形の製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製することができるか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートもしくはアカシアのような乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することにより調製できる。固体剤形の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射又は持続注入による）のために製剤化することができ、アンプル剤、充填済注射器、小量注入容器又は防腐剤を添加した多用量容器に単位用量剤形で提供することができる。組成物は、油性又は水性溶剤中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような剤形をとることができる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又は溶剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような製剤化剤を含有してよい。或いは、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切な溶剤、例えば滅菌した発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末剤形であってよい。
本発明の化合物を、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために製剤化することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、また一般的に、１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤は、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。
本発明の化合物はまた、坐剤として投与するために製剤化することもできる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ロウを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、放冷し、凝固させる。
本発明の化合物は膣内投与用に製剤化することができる。活性成分に加えて、当該技術分野で適切であることが既知である担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤又はスプレー剤。
対象化合物は、経鼻投与用に製剤化することができる。液剤又は懸濁剤を、慣用の方法、例えば、スポイト、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接適用する。製剤は単回投与又は多回投与剤形で提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合、これは、患者が液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を投与することで達成することができる。スプレーの場合、これは、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む気道へのエアロゾル投与用に製剤化することができる。本化合物は、一般的に、例えばほぼ５ミクロン以下程度の小さい粒径を有する。かかる粒径は、当該技術分野で既知の方法、例えば微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、或いは他の適切なガスのような、適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアロゾルはまた、レシチンのような界面活性剤を都合よく含有することができる。薬剤の用量は、計量弁により制御され得る。或いは、活性成分は、ドライパウダーの剤形で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供され得る。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位剤形として、例えば、カプセル剤、又は例えば、ゼラチンのカートリッジ、又はブリスターパック（吸入器を用いてそこから粉末を投与することができる）として提供することができる。
所望であれば、製剤は、活性成分の徐放又は放出制御投与に適合する腸溶性コーティングを用いて調製できる。例えば本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達装置に製剤化することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要である場合、及び患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが決定的に重要である場合に有利である。経皮送達システム中の化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に取り付けられる。当該化合物は、また、浸透増強剤、例えばAzone（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。徐放送達システムは、手術又は注入により皮下層に皮下挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ酢酸中に化合物を封入している。
医薬製剤は、好ましくは単位剤形とされる。かかる剤形では、本製剤は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。この単位剤形は、包装された製剤であってよく、このパッケージは、パック入り錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル入りの粉剤のような、離散量の製剤を含有する。また、この単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はロゼンジ剤それ自体であってもよいか、或いは包装された形の適切な数の任意のこれらであってもよい。
他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E.W. Martin編, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、後述される。
本発明の更なる目的、利点及び新規な特徴は、以下に示すその実施例（これらは、限定することを意図しない）を検討すれば当業者には明らかとなろう。
合成
本発明の化合物は、以下に図示し及び説明する例示的合成反応スキームに描かれた様々な方法により調製することができる。
これら化合物の調製に用いられる出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.のような商業的供給元から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons:New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons:New York, 1991, Volumes 1-40のような参照文献に記載されている手順に従って当業者に公知の方法により調製されるかのいずれかである。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を単に例示するものであり、これらの合成反応スキームに対して様々な変更を行うこともでき、前記変更は、本願に含まれる開示を参照した当業者に示唆される。
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、これらに限定されない慣用の技術を使用して、単離し、そして精製することができる。かかる物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む、慣用の手段を使用して特性評価することができる。
特記のない限り、本明細書に記載する反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧で、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、そして最も好ましくは、且つ都合よくには約室温（すなわち、周囲温度）、例えば約２０℃の反応温度範囲で実施される。
以下のスキームＡは、式（Ｉ）［式中、Ｒは、低級アルキルであり、及び各出現時に同じであっても異なっていてもよく、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、本明細書に定義されたとおりである］の特定の化合物を調製するために使用可能な１つの合成手順を例示する。
Figure 0005916719
スキームＡの工程１において、ヒドロキシインドール化合物ａをハライド化合物ｂと反応させて、インドール化合物ｃを与える、Ｏ−アルキル化反応が起きる。反応は、例えば、炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下、アセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒中で実施することができる。
工程２において、インドールｃをジクロロピリミジンｄと反応させて、インドールピリミジン化合物ｅを得る。工程２の反応は、ＨＯＢｔ及び炭酸カリウムの存在下、極性溶媒条件下で達成することができる。
工程３において、化合物ｅをシクロヘキシルアミンｆと反応させて、インドールピリミジンアミン化合物ｇを与える。工程３の反応は、極性溶媒条件下、存在する炭酸カリウムを用いて、実施することができる。
化合物ｇのカルボキシラート基は、工程４で加水分解を受けて、対応するカルボン酸化合物ｈを与える。該工程の加水分解は、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、且つ極性プロトン性溶媒条件下で達成することができる。
工程５でアミド形成が起こり、ここでは、化合物ｈをアミンｉと反応させて、本発明の式（Ｉ）の化合物であるアミド化合物ｊを与える。アミド形成は、酸クロリド中間体（図示せず）を介するか、又はＥＣＤＩもしくは他のカルボジイミドのような様々なアミドカップリング試薬を用いることによって、実施することができる。
スキームＡの手順に対して多くの変形が可能であり、当業者には自明であろう。本発明の化合物を生成するための詳細な記述が、以下の実施例に記載されている。
以下の略語は、下記の調製例及び実施例で使用してもよい。
略語の一覧
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
ＡｃＯＨ 酢酸
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−
ホスホニウムへキサフルオロホスファート
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ−ＣＰＢＡ ３−クロロ過安息香酸
ＭｅＯＨ メタノール／メチルアルコール
ＭＷ マイクロ波
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン
ＰＭＢ ４−メトキシベンジル
ＰｙＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウム
へキサフルオロホスファート
ＲＴ 室温
ＴＢＭＥ tert−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｔｆ２Ｏ トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
実施例１： （１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イル）−メタノール
Figure 0005916719
ＴＨＦ（１００mL)中の１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−カルボン酸（５．０ｇ）の溶液に、ＬＡＨ（１M ＴＨＦ溶液の３５mL）を滴下した。混合物を室温で５時間撹拌し、次に氷浴中で冷却した。水（３mL）及びＮａＯＨ（１５％水溶液中の６mL）を加え、混合物を室温で６０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イル）−メタノール３．５９ｇを得た。
実施例２： トルエン−４−スルホン酸 １，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イルメチルエステル
Figure 0005916719
クロロホルム（５０mL）中の（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イル）−メタノール（３．５９ｇ）、４−トルエンスルホニルクロリド（９．１１ｇ）及びピリジン（５．８mL）の混合物を、６０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、１N ＨＣｌ １００mLで希釈し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、トルエン−４−スルホン酸１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イルメチルエステル４．０１２ｇを得た。
実施例３： ４−（３−メチルスルファニル−プロポキシ）−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
Figure 0005916719
ＴＨＦ ２５０mL中の４−（３−メチルスルファニル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール（４００．８８ｇ）、１N ＫｔＢｕＯ ２Ｌ、及びＴＨＦ ３５０mL中の４−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン３８１ｇを、４０℃未満に維持するように冷却しながら混合し、室温で１時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、固体をＭｅＯＨに懸濁し、濾過し、ＭｅＯＨ及び水で洗浄し、乾燥させて、４−（３−メチルスルファニル−プロポキシ）−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール８７．５６％を得た。
実施例４： １−（２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イル）−４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール
Figure 0005916719
ＤＣＭ（３１０mL）及びＭｅＯＨ（１５５mL）中のＭＣＰＢＡ（２０４．３ｇ、７７％）を、ＤＣＭ（５９０mL）及びメタノール（１４５mL）中の４−（３−メチルスルファニル−プロポキシ）−１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール１００．０ｇに−５℃で１．５時間かけて滴下した。追加のＭＣＰＢＡ（１２．０ｇ）を２℃で加え、反応混合物を、２０分後、ＭＴＢＥ ９００mLを１２℃で２０分間かけて、ゆっくりと加えながら希釈した。混合物を２０〜２２℃で１．５時間撹拌した。次にＭＴＢＥ（３００mL）を加え、混合物を２０分後に濾過し、固体をＭＴＢＥ（２×２００mL）ですすぎ、溶媒を減圧下で除去して、１−（２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イル）−４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール（９０．２％）を得た。
実施例５： ４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
Figure 0005916719
４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（５５０ｇ）及びＤＩＰＥＡ ８１５mLを、ＤＭＡ ２．５Ｌ中の１−（２−メタンスルフィニル−ピリミジン−４−イル）−４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール（７４６．７ｇ）に加え、混合物を１２０℃に４時間加熱し、次に室温に放冷した。水（３Ｌ）を滴下し、得られた沈殿物を濾過により回収し、Ｈ２Ｏ及びＭｅＯＨで洗浄し、４８℃で一晩、減圧下にて乾燥させて、４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（９０％）を得た。
実施例６： ４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール
Figure 0005916719
１−クロロ−３−（メタンスルホニル）−プロパン（１６０ｇ）を、ＭｅＣＮ １Ｌ中の１Ｈ−インドール−４−オール（１０８．７７ｇ）に加え、Ｋ２ＣＯ３ ３３８ｇ及びＫＩ １３．３６ｇを加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、次に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を真空蒸留して、溶媒をＤＣＭ（７００mL）と交換した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、ＭｅＯＨ（６００mL）と交換した。溶媒を減圧下にて４０℃で部分的に除去し、結晶化が起こった。冷却後、追加のＭｅＯＨを加え、スラリーを濾過した。回収した固体を冷ＭｅＯＨですすぎ、減圧下、Ｎ２下、３５℃で一晩乾燥させて、４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール（８２％）を得た。
実施例７： １−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール
Figure 0005916719
４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール（１８８．１ｇ）、２，４−ジクロロピリミジン（２２１．２５ｇ）、ＨＯＢＴ（２０．０８ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１４３．６８ｇ）及びＤＭＡ（１．６Ｌ）を、８５℃に２０時間加熱した。次にＩＰＡ（５Ｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌し、次に０℃に３時間冷却し、濾過した。回収した固体を、ＩＰＡ及び水ですすぎ、固体を減圧下にて５５℃で４日間乾燥させて、１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール（９４％）を得た。
実施例８： （２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジン
Figure 0005916719
４−クロロ−２−プロピルスルファニル−ピリミジン（１５．０３ｇ）、ヒドラジン（１０．６９ｇ）及び炭酸カリウム（１５．３７ｇ）を、エタノール（１５０mL）に加え、混合物を８０℃に３時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカを通し、ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いる）に付して、（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジン７．０３６ｇを得た。
実施例９： ４−メトキシ−１−（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
Figure 0005916719
（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ヒドラジン（７．０３６ｇ）、２−フルオロ−６−メトキシ−４−プロピルスルファニル−ベンズアルデヒド（５．５２４ｇ）及びＤＢ（１６．３７３ｇ）を、ＤＭＳＯ（７０mL）に加え、混合物を室温で１時間撹拌し、次に８０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、水で希釈し、濾過した。回収した固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−メトキシ−１−（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを得た。
実施例１０： １−（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール
Figure 0005916719
４−メトキシ−１−（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾールを塩化メチレン（１００mL）に溶解し、混合物を−７８℃に冷却し、撹拌した。ＢＢＲ３（１５２．６２μL）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水と塩化メチレンとに分配し、合わせた有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１−（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−オールを得た。
実施例１１： ４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−１−（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール
Figure 0005916719
１−（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−オール（６００mg）、炭酸カリウム（１．１０４ｇ）及び１−クロロ−２−メチルスルファニル−エタン（４０１．９mg）を、ＮＭＰ（６mL）に加え、混合物を８０℃に３時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、濾過した。回収した固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−１−（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール７０５mgを得た。
実施例１２： ４−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−１−［２−（プロパン−１−スルホニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール
Figure 0005916719
４−（２−メチルスルファニル−エトキシ）−１−（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール（７０５mg）及びメタ−クロロ過安息香酸（７７％固体の２．１０９ｇ）を、塩化メチレン（１０mL）に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−１−［２−（プロパン−１−スルホニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾールを得た。
実施例１３： ４−｛４−［４−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
Figure 0005916719
４−｛４−［４−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルを、実施例５の手順に大まかに従い、４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルと４−（２−メタンスルホニル−エトキシ）−１−［２−（プロパン−１−スルホニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾールとの反応により調製した。
実施例１４： ４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
Figure 0005916719
ＮＭＰ（２．３５Ｌ）中の、１−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−１Ｈ−インドール（３００ｇ）、４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルＨＣｌ塩（１５５ｇ）、及びＫ２ＣＯ３（１７０ｇ）を、８０℃で５時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。次に反応混合物を氷浴で撹拌し、撹拌をしながら水２．５Ｌをゆっくりと加え、発熱反応が完了するまで冷却を続けた。冷却後すぐ、混合物を濾過し、得られた固体をＨ２Ｏですすぎ、減圧下で一晩乾燥させて、４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（９７％）を得た。
実施例１５： ４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩
Figure 0005916719
Ｈ２Ｏ中のＮａＯＨの５０％（w/w）水溶液（１９８．９５ｇ）を、ＩＰＡ（７．５Ｌ）中の４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（８３０．０ｇ）に加え、混合物を８２℃で１時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。次に混合物を濾過し、固体をＩＰＡですすぎ、減圧下にて６０℃で３日間乾燥させて、４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム（９６．９％）を得た。
実施例１６： ４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イルメトキシ）−１−（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール
Figure 0005916719
１−（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−４−オール（１．５６ｇ）及びトルエン−４−スルホン酸１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イルメチルエステル（２．３７ｇ）を、ＮＭＰ（２０mL）に加え、続いて炭酸セシウム（５．０８ｇ）を加えた。混合物を７０℃で６０時間撹拌し、その後、溶媒を蒸留により除去した。残留物を１N ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イルメトキシ）−１−（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール２．９６ｇを得た。
実施例１７： ４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イルメトキシ）−１−［２−（プロパン−１−スルフィニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール
Figure 0005916719
塩化メチレン（４０mL）中の４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イルメトキシ）−１−（２−プロピルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（１．１６ｇ）の溶液を、０℃に冷却し、メタ−クロロ過安息香酸（３．５８ｇ）を加えた。混合物を４５分間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりクエンチした。混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イルメトキシ）−１−［２−（プロパン−１−スルフィニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール１．２ｇを得た。
実施例１８： ４−｛４−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
Figure 0005916719
ＮＭＰ（５mL）中の４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イルメトキシ）−１−［２−（プロパン−１−スルフィニル）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（１．２ｇ）及び４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステルＨＣｌ塩（１．１２ｇ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．４mL）を加えた。混合物を８０℃に１８時間加熱し、次に冷却し、水７５mL中に注いだ。混合物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−｛４−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ＊６＊−チオフェン−３−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル１．０６９ｇを得た。
実施例１９： ４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム塩
Figure 0005916719
Ｈ２Ｏ中のＮａＯＨの５０％（w/w）水溶液（１９８．９５ｇ）を、ＩＰＡ（７．５Ｌ）中の４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル（８３０．０ｇ）に加え、混合物を８２℃で１時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。次に混合物を濾過し、固体をＩＰＡですすぎ、減圧下で６０℃にて３日間乾燥させて、４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム（９６．９％）を得た。
実施例２０： （Ｒ）−１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 0005916719
４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸ナトリウム（０．４ｇ）、（Ｒ）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．１６５ｇ）、ＢＯＰ（０．５３７ｇ）及びＤＩＰＥＡ（０．５６mL）を、ＤＭＦ（３mL）に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）−１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル３９．６mgを得た。融点＝１７５．０〜１７７．０℃。
上記手順を用いて調製した更なる化合物を、表１に示す。
生物学的アッセイ
実施例２１： インビトロでのＪＮＫアッセイ
ＪＮＫ活性を、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰでのＧＳＴ−ＡＴＦ２（１９−９６）のリン酸化により測定した。酵素反応は、２５mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２mMジチオトレイトール、１５０mM ＮａＣｌ、２０mM ＭｇＣｌ２、０．００１％ Tween（登録商標）20、０．１％ ＢＳＡ及び１０％ ＤＭＳＯを含有する緩衝液中で、Ｋｍ濃度のＡＴＰ及び最終容量４０μlの基質で実施した。ヒトＪＮＫ２α２アッセイは、１nM酵素、１μM ＡＴＦ２、８μM ＡＴＰを、１μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰと共に含む。ヒトＪＮＫ１α１アッセイは、２nM酵素、１μM ＡＴＦ２、６μM ＡＴＰを、１μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰと共に含む。ヒトＪＮＫ３（Upstate Biotech #14-501M）アッセイは、２nM酵素、１μM ＡＴＦ２、４μM ＡＴＰを、１μＣｉ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰと共に含む。酵素アッセイは、複数の化合物濃度の存在下又は非存在下で実施した。ＪＮＫ及び化合物を１０分間プレインキュベートし、続いてＡＴＰ及び基質を加えることにより酵素反応を開始した。反応混合物を３０℃で３０分間インキュベートした。インキュベーションの終了時に、反応混合物２５μlを１３５mM ＥＤＴＡを含有する１０％グルタチオンSepharose（セファロース）（登録商標）スラリー（Amersham # 27-4574-01）１５０μlに移すことにより、反応を停止させた。反応生成物をアフィニティー樹脂で捕捉し、濾過プレート（Millipore, MABVNOB50）上でリン酸緩衝生理食塩水を用いて６回洗浄して、遊離の放射性ヌクレオチドを除去した。ＡＴＦ２への３３Ｐの取り込みを、マイクロプレートシンチレーションカウンター（Packard Topcount）で定量した。ＪＮＫへの化合物阻害能力を、３−パラメーターモデル：％阻害＝最大値／（１＋（ＩＣ５０／［阻害剤］）傾き）に適合させた、１０個の濃度の阻害曲線から得られたＩＣ５０値により決定した。パラメーター評価について、データをMicrosoft Excelで解析した。代表的な結果を、以下の表１に示す。
実施例２２： ラット・インビボＴＮＦα誘導性ＩＬ−６産生アッセイ：
Charles River Laboratoriesから入手した雌Wistar-Hanラットを、使用前に１週間馴化させて、体重を約１０１〜１３０ｇにした。組み換えラットＴＮＦ−α（Biosource）０．５μgの腹腔内投与の３０分前に、ラットに試験化合物（化合物ごとにＮ＝８）を経口強制投与した。ＴＮＦ−α投与の９０分後に、血液を心臓穿刺により回収した。血漿を、リチウムヘパリン分離試験管（BD microtainer）を用いて調製し、そして分析まで−８０℃で保管した。ＩＬ−６レベルは、ラット特異的ＩＬ−６ ＥＬＩＳＡキット（Biosource）を用いて決定した。％阻害及びＥＤ５０値を決定した（ＴＮＦ−α産生が、対照値の５０％となる化合物の投与量として計算した）。
実施例２３： ラット・インビボＴＮＦα誘導性ＩＬ−６産生アッセイ：
Charles River Laboratoriesから入手した雌Wistar-Hanラットを、使用前に１週間馴化させ、体重を約１１４〜１３２ｇにした。組み換えラットＴＮＦ−α（Biosource）０．５μｇの腹腔内投与の３０分前に、ラットに化合物１８（用量ごとにＮ＝８）を皮下で投与した。ＴＮＦ−α投与の９０分後に、血液を心臓穿刺により回収した。血漿を、リチウムヘパリン分離試験管（BD microtainer）を用いて調製し、そして分析まで−８０℃で保管した。ＩＬ−６レベルは、ラット特異的ＩＬ−６ ＥＬＩＳＡキット（Biosource）を用いて決定した。％阻害及びＥＤ５０値を決定した（ＴＮＦ−α産生が、対照値の５０％となる化合物の投与量として計算した）。
実施例２４： げっ歯類コラーゲン誘導性関節炎：
Harlan Laboratoriesから入手した、７〜８週齢の雌Lewisラットを、使用前に１週間馴化させ、体重を約１２０〜１４０ｇにした。試験０日目に、ラットの背中の複数の部位に、不完全フロイント（Freund）アジュバント（ＩＦＡ）中のウシII型コラーゲン（Chondrex）１００μｇのエマルションを皮内刺激した（ＩＦＡ：２〜３部位に合計０．１ml）。関節炎の誘導は、一般に、刺激から１２〜１４日を経て観察されるが；およそ７〜１０日目に尾の付け根又は背中の別の部位にコラーゲン／ＩＦＡ １００μgをブースター注射して（皮内、合計０．１mlまで）、疾患の誘導を同期させた。化合物の投与は、予防的（ブースター時又は１〜２日前に開始）又は治療的（ブースター後に開始し、初期疾患スコア１〜２と同時に起こる−下記の臨床スコアを参照されたい）に行うことができる。動物を、次の２１日間の疾患の発症及び進行について評価した。
ラットを、スコアシステム（下記）、各足でのプレスチモメーター（plethysmometer）を用いた足容積の測定、又はキャリパを用いた足もしくは関節の厚みの測定を利用して評価した。ベースライン測定を０日目に実施し、そして試験終了まで、１週間に３回まで腫脹の初期兆候があれば再度開始した。スコアを各足ごとに、以下のとおりに評価した：
１＝足又は一つの指の腫脹及び／又は赤み
２＝関節２箇所以上の腫脹
３＝関節３箇所以上を含む、足の著しい腫脹
４＝足及び指全体の重度の関節炎
各々のラットの関節炎指数を、各足の四つのスコアを加えて、最大スコア１６を得ることにより評価した。疾患の発症及び進行を連続的に測定するために、プレスチモメーターを使用して、後足の足容積も測定した。
試験終了時に、後足（及び他の組織）を、重量測定、組織学、細胞学的及び／又は分子学的分析のために採取した。加えて、血液を心臓穿刺により採取し、血漿を、リチウムヘパリン分離試験管（BD microtainer）を用いて調製し、そして分析まで−７０℃で保管した。血漿又はホモジナイズした関節組織からの炎症性サイトカインレベル（例えば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１及びＩＬ−６）を、ラット特異性ＥＬＩＳＡキット（R&D）を用いて測定した。疾患防御又は阻害のレベルを、対照動物と比較して、臨床スコア、足容積及び組織病理学における変化の複合的要素として、測定した。
実施例２５： ラット薬物動態試験：
体重１８０〜２２０ｇの雌Wistar/Han（CRL: WI）ラット（Charles River、Hollister、CA）を使用した。動物は自由に標準実験用飼料及び水道水を摂取することができ、一定温度／湿度環境で飼育された。投与レジメンごとに、ラット３匹に、単回１０mg/kgのIVボーラス用量（５０％シクロデキストラン／水）又は単回１０mg/kg経口懸濁液用量（０．９％ ＮａＣｌ、０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム、０．４％ポリソルバート80及び０．９％ベンジルアルコールを含有する水性溶剤中で調製した）のいずれか一方を投与した。投与から１、３、６、８及び２４時間後に、ＣＯ２：Ｏ２（６０：４０）で麻酔した各ラットから、眼窩静脈洞又は心臓への穿刺により、血液を採取した。試験化合物の血漿レベルを、ＬＣ／ＭＳ法によりアッセイした。この方法においては、血漿のアリコートをアセトニトリルと混合することにより処理し、タンパク質を沈殿し、遠心分離して上澄みを透明化させ、その後、ギ酸緩衝液（５０mM）で更に希釈し、そしてＨＰＬＣに注入した。試験化合物は、内生的妨害物質から分離し、そして続いて質量分析定量のためにＨＰＬＣカラムから溶離した。
本発明を本発明の特定の実施態様を参照して記載してきたが、本発明の真髄及び範囲から逸脱しない限り種々の変更を行ってよく、同等物を置換してよいことが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの修飾を、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス工程が本発明の目的精神及び範囲に適合するように行ってよい。そのような修飾のすべては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005916719
    ｛式中、
    ｍは、０であり；
    ｎは、０であり；
    ｐは、０であり；
    Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
    Ｒ３は：Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル又はテトラヒドロチオフェン−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ５は、式（ａ）又は（ｂ）：
    Figure 0005916719
    ［式中、
    ｑは、０であり；
    ｒは、０又は１であり；
    Ｙは：ＮＲ９；又はＣＲ１０Ｒ１１であり；
    Ｒ６及びＲ７は、各々独立に：水素、カルボキシ；カルボキシ−Ｃ１−６アルキルエステル又はＣ１−６アルキルであるか；或いはＲ６及びＲ７は、一緒に、Ｃ１−２アルキレンを形成し；
    Ｒ８は：水素；又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ９は：水素；又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ１０は：水素；又はＣ１−６アルキルであり；そして
    Ｒ１１は：水素、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；カルボキシ；カルボキシ−Ｃ１−６アルキル；カルボキシ−Ｃ１−６アルキルエステル；又はカルボキシ−Ｃ１−６アルキル Ｃ１−６アルキルエステルである］で示される基である｝で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
  2. ｍが、０であり；
    ｎが、０であり；
    ｐが、０であり；
    Ｘが、ＣＨ又はＮであり；
    Ｒ３が：Ｃ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキル又はテトラヒドロチオフェン−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルキルであり；
    Ｒ５が、式（ａ）又は（ｂ）：
    Figure 0005916719
    ［式中、
    ｑは、０であり；
    ｒは、０又は１であり；
    Ｙは：ＮＲ９；又はＣＲ１０Ｒ１１であり；
    Ｒ６及びＲ７は、各々独立に：水素；又はＣ１−６アルキルであるか；或いはＲ６及びＲ７は、一緒に、Ｃ１−２アルキレンを形成し；
    Ｒ８は：水素；又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ９は：水素；又はＣ１−６アルキルであり；
    Ｒ１０は：水素；又はＣ１−６アルキルであり；そして
    Ｒ１１は：Ｃ１−６アルキル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル；カルボキシ；カルボキシ−Ｃ１−６アルキル；カルボキシ−Ｃ１−６アルキルエステル；又はカルボキシ−Ｃ１−６アルキル Ｃ１−６アルキルエステルである］で示される基である、
    請求項１記載の化合物。
  3. ＸがＣＨである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. ＸがＮである、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. ＹがＮＲ９である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. ＹがＣＲ１０Ｒ１１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ３がＣ１−６アルキルスルホニル−Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３がテトラヒドロチオフェン−１，１−オキシド−Ｃ１−６アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ５が、式（ａ）の基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ５が、式（ｂ）の基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  11. ［１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−酢酸エチルエステル；
    （Ｒ）−１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル；
    （４−｛４−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−（（Ｒ）−４−エチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
    （Ｓ）−１−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−３−カルボン酸；
    １−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸アミド；
    ［４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−イル］−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
    １−（４−｛４−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
    １−（４−｛４−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−ピペリジン−４−カルボン酸；
    （４−｛４−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−（（Ｓ）−４−エチル−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    １−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル；
    ４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−１−プロピル−ピロリジン−３−イル）−アミド；
    ４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−３−イル）−アミド；
    ４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−３−イル）−アミド；
    ４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−１−プロピル−ピペリジン−３−イル）−アミド；
    ４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−１−エチル−ピペリジン−３−イル）−アミド；
    ４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｓ）−１−プロピル−ピペリジン−３−イル）−アミド；
    ４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｓ）−１−エチル−ピペリジン−３−イル）−アミド；
    １−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボニル）−４−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸；
    ４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸メチル−（１−メチル−ピペリジン−２−イルメチル）−アミド；
    ４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸（１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；
    （１Ｒ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
    （４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−（８−メチル−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル）−メタノン；
    （４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−（（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （４−｛４−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （３−エトキシ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）−（４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
    （４−｛４−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメトキシ）−インダゾール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−（（Ｓ）−３−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
    （３，３−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−（４−｛４−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキシル）−メタノン；
    ４−｛４−［４−（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ６−チオフェン−３−イルメトキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸（１−エチル−ピペリジン−３−イル）−アミド；
    ４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；及び
    ４−｛４−［４−（３−メタンスルホニル−プロポキシ）−インドール−１−イル］−ピリミジン−２−イルアミノ｝−シクロヘキサンカルボン酸（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド
    からなる群より選択される、化合物。
  12. 請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物を、少なくとも一つの薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合して含む、医薬組成物。
  13. 自己免疫障害、炎症性障害、代謝障害、神経疾患、癌、関節リウマチ、喘息、II型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病及び卒中からなる群より選択されるＪＮＫ介在障害の処置をするための、請求項１２記載の医薬組成物。
  14. ＪＮＫ介在障害が、関節リウマチである、請求項１３記載の医薬組成物。
  15. ＪＮＫ介在障害が、喘息である、請求項１３記載の医薬組成物。
  16. ＪＮＫ介在障害が、糖尿病である、請求項１３記載の医薬組成物。
  17. 炎症性障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物の使用。
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