CN113416197B - 甲酰胺类衍生物、制备方法、药物组合物及应用 - Google Patents

甲酰胺类衍生物、制备方法、药物组合物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及甲酰胺类衍生物、制备方法、药物组合物及应用，属于化学药物技术领域。所述甲酰胺类衍生物具有如式Ι所示的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中，A、B、D各自独立地为CH、C、NH或N，A、B、D可以相同或不同；R1代表甲基、乙基、异丙基或叔丁基；R2代表单取代、多取代或不取代的苯环或芳杂环。本发明所述甲酰胺类衍生物作为p38MAPK抑制剂用于治疗肿瘤，副作用较小。本发明所述甲酰胺类衍生物的合成方法，合成反应过程中，副产物少，收率高，具有极大的应用价值。

Description

甲酰胺类衍生物、制备方法、药物组合物及应用
技术领域
本发明涉及甲酰胺类衍生物、制备方法、药物组合物及应用，属于化学药物技术领域。
背景技术
丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs）是细胞内蛋白激酶的一种，属于丝氨酸/苏氨酸激酶系列，能够作为细胞内众多活化反应和功能反应的调节介质，参与基因表达、细胞增殖和细胞凋亡等过程。其中，p38MAPK信号通路是MAPK家族的重要组成成员，在炎性细胞增殖分化和扩增的细胞内信号反馈过程中发挥重要的作用。p38MAPK家族包含四种亚型：p38α、p38β、p38γ、p38δ，不同亚型在组织分布、上游激酶调节、下游作用底物以及对细胞外刺激的反应各不相同，但其在结构上有一定的相似度。其中，p38α和p38β在各种组织都有广泛表达，而p38γ主要在骨骼肌表达，p38δ则主要在小肠、肺组织、肾上腺、前列腺等组织表达。由于p38α和p38β在身体分布广泛，因而针对p38MAPK的抑制剂主要是基于p38α和p38β。许多研究表明，p38MAPK通路在炎症疾病和癌症中表现重要的作用，p38MAPK抑制剂可以用于炎症及肿瘤的治疗，因此，发现和研究新的更有效的p38MAPK抑制剂具有重要的意义。
发明内容
本发明的研究者发现结构式I所示的化合物具有良好的p38MAPK抑制活性，可用于治疗癌症。因此，本发明的目的是为了提供具有如式Ι所示结构的甲酰胺类衍生物、制备方法、药物组合物及应用。式I所代表的化合物及其各种衍生物具有抗肿瘤药理活性，具体技术方案如下：
所述甲酰胺类衍生物具有如式Ι所示的结构：
Figure 183753DEST_PATH_IMAGE001
其中，A、B、D各自独立地为CH、C、NH或N，A、B、D可以相同或不同；
R1代表甲基、乙基、异丙基或叔丁基；R2代表单取代、多取代或不取代的苯环或芳杂环。
作为上述技术方案的改进，所述甲酰胺类衍生物选自下述式1-20中的任一化合物，结构式如下：
Figure 868812DEST_PATH_IMAGE002
Figure 344793DEST_PATH_IMAGE003
式1 式2
Figure 166118DEST_PATH_IMAGE004
Figure 843087DEST_PATH_IMAGE005
式3 式4
Figure 375962DEST_PATH_IMAGE006
Figure 265421DEST_PATH_IMAGE007
式5 式6
Figure 597045DEST_PATH_IMAGE008
Figure 179336DEST_PATH_IMAGE009
式7 式8
Figure 838987DEST_PATH_IMAGE010
Figure 656771DEST_PATH_IMAGE011
式9 式10
Figure 452688DEST_PATH_IMAGE012
Figure 471460DEST_PATH_IMAGE013
式11 式12
Figure 477462DEST_PATH_IMAGE014
Figure 239882DEST_PATH_IMAGE015
式13 式14
Figure 155885DEST_PATH_IMAGE016
Figure 443428DEST_PATH_IMAGE017
式15 式16
Figure 77672DEST_PATH_IMAGE018
Figure 378203DEST_PATH_IMAGE019
式17 式18
Figure 273347DEST_PATH_IMAGE020
Figure 368342DEST_PATH_IMAGE021
式19 式20。
所述的甲酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括如下步骤：
Figure 489881DEST_PATH_IMAGE022
步骤一、中间体IV的合成：（中间体IV的结构式如IV所示，化合物II的结构式如II所示，其他如此类推）
化合物II与化合物III于反应溶剂中进行反应，得到中间体IV；其中，反应温度为20℃-120℃；反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙二醇二甲醚中的至少一种。
步骤二、中间体V的合成
中间体IV在碱的作用下于反应溶剂中进行水解反应，得到中间体V；其中，反应温度为20℃-100℃，碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃/水、丙酮/水、二氧六环/水、甲醇/水、乙醇/水中的至少一种。
补充说明：四氢呋喃/水是指四氢呋喃与水按照任意比互溶所得溶剂；其他以此类推。
步骤三、中间体VI的合成
中间体V和乙醇胺在缩合剂、碱的作用下于反应溶剂中进行反应，得到中间体VI；其中，反应温度为20℃-100℃；碱为三乙胺、二异丙基乙胺（英文简称为DIPEA）、N-甲基吗啉、4-二甲基氨基吡啶中的至少一种；缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亚胺（英文简称为EDCI）、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（英文简称为HATU）、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯（英文简称为HBTU）、二环己基碳二亚胺（英文简称为DCC）、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯（英文简称为BopCl）中的至少一种；反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺（英文简称为DMF）、二甲基亚砜中的至少一种。
步骤四、化合物I的合成
中间体VI与化合物VII在碱、催化剂的作用下于反应溶剂中进行反应，得到化合物I。其中，反应温度为40℃-120℃；碱为碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、醋酸钠中的至少一种；催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯、双(二亚芐基丙酮)钯、醋酸钯、1,1'-[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（英文简称为Pd(dppf)Cl2）中的至少一种；配体为；反应溶剂为甲苯、二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的至少一种。
在步骤四中，还可以加入配体，来促进反应的进行。所述配体可以是三苯基膦、三丁基膦、2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽中的至少一种。
一种药物组合物，包括：所述的甲酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
作为上述技术方案的改进，所述的甲酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防癌症的药物中的应用。
作为上述技术方案的改进，所述癌症选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤中的任一种。
本发明的有益效果：
1）、本发明所述甲酰胺类衍生物、药学上可接受的盐以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物作为p38MAPK抑制剂用于治疗癌症，副作用较小；可以通过向需要此种治疗或预防的患者给予治疗有效量的一种或者多种本发明所述甲酰胺类衍生物达到治疗的目的。
2）、本发明所述甲酰胺类衍生物的合成方法，合成反应过程中，副产物少，收率高，具有极大的应用价值。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
定义
“药学上可接受的盐”是指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括：酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸诸如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸或丙二酸等；优选为盐酸或(L)-苹果酸；或者当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时，形成盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺及类似物。
“取代”是指分子中的1个、2个或多个氢原子被其它不同的原子或分子所替换，包括该分子中同位原子或异位原子上的1个、2个或多个取代。“芳杂环”即“芳香杂环”，是具有平种结构特点的杂环，其环中原子构成一个环闭的共轭体系，分子呈平面型，此平面上下两侧有环状的离域电子云，共轭体系中的P电子数都符合休克尔规则。例如：吡啶、呋喃环、噻唑环、嘧啶环等。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；该化合物因此可以个别(R)-立体异构体或(S)-立体异构体形式制备或以其混合物形式制备。除非另有说明，否则本说明书及权利要求中的特定化合物的描述或名称意欲包括个别对映异构体与其外消旋混合物或其它混合物。用于测定立体化学构型及分离立体异构体的方法在本领域中是熟知的(参见＂Advanced Organic Chemistry＂的第4章中的论述，第4版，J. March，John Wiley及Sons，New York，1992)。因此，本发明亦涵盖具有p38MAPK抑制活性的任何立体异构形式、其相应对映异构体(d-异构体及l-异构体或(+)异构体及(-)异构体)及其非对映异构体及其混合物且不限于任一种立体异构形式。
实施例1
如式1所示的化合物：2-(2-叔丁基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-羟基乙基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 453158DEST_PATH_IMAGE023
第一步：将化合物1a（35.8g，200.0mmol）、化合物1b（45.0g，250.0mmol）溶于丙酮（500mL）中，升温回流反应10小时，TLC监测反应，反应完毕后直接旋蒸，柱层析分离得到淡黄色固体（化合物1c）16.3g，收率31.2%。其中，化合物1a的结构式如式1a所示，其他化合物以此类推。
第二步：将化合物1c（16.0g，61.3mmol）溶于甲醇（100mL）中，室温下加入氢氧化锂一水合物（5.1g，122.6mmol），室温搅拌反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后减压除去溶剂，然后用稀盐酸调pH至4~5，用乙酸乙酯（300mL×2）萃取，有机层干燥、浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物1d）12.5g，收率82.6%。
第三步：将化合物1d（12.4g，50.0mmol）、乙醇胺（3.7g，60.0mmol）和DIPEA（12.9g，100mmol）溶于DMF（100mL）中，室温下加入HATU（38.0g，100.0mmol），保温反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后加入乙酸乙酯（500mL）和水（200mL）淬灭反应，有机层干燥，浓缩后出层析分离得到类白色固体（化合物1e）8.6g，收率59.3%。
第四步：将化合物1e（290mg，1.0mmol）、化合物1f（344mg，1.0mmol）、Pd(dppf)Cl2（73mg，0.1mmol）、K2CO3（276mg，2.0mmol）溶于二氧六环（20mL）中，升温至90℃反应10小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（20mL）和乙酸乙酯（30mL）淬灭反应，水层用乙酸乙酯（30mL）萃取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物1）210mg，收率44.5%。ESI(+) m/z=473.2。
实施例2
如式2所示的化合物：2-(2-叔丁基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-羟基乙基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 78175DEST_PATH_IMAGE024
将化合物1e（290mg，1mmol）、化合物2a（340mg，1mmol）、Pd(dppf)Cl2（73mg，0.1mmol）、K2CO3（276mg，2mmol）溶于二氧六环（20mL）中，升温至90℃反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（20mL）和乙酸乙酯（30mL）淬灭反应，水层用乙酸乙酯（30mL）萃取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物2）245mg，收率52.4%。ESI(+) m/z=469.2。
实施例3
如式3所示的化合物：2-(2-叔丁基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-羟基乙基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 609650DEST_PATH_IMAGE025
将化合物1e（290mg，1mmol）、化合物3a（344mg，1mmol）、Pd(dppf)Cl2（73mg，0.1mmol）、K2CO3（276mg，2mmol）溶于二氧六环（20mL）中，升温至90℃反应16小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（20mL）和乙酸乙酯（30mL）淬灭反应，水层用乙酸乙酯（30mL）萃取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物3）282mg，收率59.7%。ESI(+) m/z=473.2。
实施例4
如式4所示的化合物：2-(2-叔丁基-4-(3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-羟基乙基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 811961DEST_PATH_IMAGE026
将化合物1e（290mg，1mmol）、化合物4a（340mg，1mmol）、Pd(dppf)Cl2（73mg，0.1mmol）、K2CO3（276mg，2mmol）溶于二氧六环（20mL）中，升温至90℃反应16小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（20mL）和乙酸乙酯（30mL）淬灭反应，水层用乙酸乙酯（30mL）萃取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物4）223mg，收率47.6%。ESI(+) m/z=469.2。
实施例5
如式5所示的化合物：2-(2-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-羟基乙基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 719874DEST_PATH_IMAGE027
将化合物1e（290mg，1mmol）、化合物5a（362mg，1mmol）、Pd(dppf)Cl2（73mg，0.1mmol）、K2CO3（276mg，2mmol）溶于二氧六环（20mL）中，升温至90℃反应16小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（20mL）和乙酸乙酯（30mL）淬灭反应，水层用乙酸乙酯（30mL）萃取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物5）258mg，收率52.6%。ESI(+) m/z=491.2。
实施例6
如式6所示的化合物：2-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-羟基乙基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 825496DEST_PATH_IMAGE028
将化合物1e（290mg，1mmol）、化合物6a（316mg，1mmol）、Pd(dppf)Cl2（73mg，0.1mmol）、K2CO3（276mg，2mmol）溶于二氧六环（20mL）中，升温至90℃反应10小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（20mL）和乙酸乙酯（30mL）淬灭反应，水层用乙酸乙酯（30mL）萃取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物6）278mg，收率62.6%。ESI(+) m/z=445.2。
实施例7
如式7所示的化合物：2-(2-乙基-4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-羟基乙基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 527873DEST_PATH_IMAGE029
将化合物1e（290mg，1.0mmol）、化合物7a（312mg，1.0mmol）、Pd(dppf)Cl2（73mg，0.1mmol）、K2CO3（276mg，2mmol）溶于二氧六环（20mL）中，升温至90℃反应10小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（20mL）和乙酸乙酯（30mL）淬灭反应，水层用乙酸乙酯（30mL）萃取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物7）233mg，收率53.0%。ESI(+) m/z=441.2。
实施例8
如式8所示的化合物：2-(2-乙基-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-羟基乙基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 358425DEST_PATH_IMAGE030
将化合物1e（290mg，1.0mmol）、化合物8a（316mg，1.0mmol）、Pd(dppf)Cl2（73mg，0.1mmol）、K2CO3（276mg，2mmol）溶于二氧六环（20mL）中，升温至90℃反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（20mL）和乙酸乙酯（30mL）淬灭反应，水层用乙酸乙酯（30mL）萃取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物8）269mg，收率60.6%。ESI(+) m/z=445.2。
实施例9
如式9所示的化合物：2-(2-乙基-4-(3-甲基苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-羟基乙基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 663505DEST_PATH_IMAGE031
将化合物1e（290mg，1.0mmol）、化合物9a（312mg，1.0mmol）、Pd(dppf)Cl2（73mg，0.1mmol）、K2CO3（276mg，2mmol）溶于二氧六环（20mL）中，升温至90℃反应5小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（20mL）和乙酸乙酯（30mL）淬灭反应，水层用乙酸乙酯（30mL）萃取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物9）285mg，收率67.8%。ESI(+) m/z=441.2。
实施例10
如式10所示的化合物：2-(2-乙基-4-(2，4-二氟苯基)-1H-咪唑-5-基)-N-(2-羟基乙基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 263113DEST_PATH_IMAGE032
将化合物1e（290mg，1.0mmol）、化合物10a（334mg，1.0mmol）、Pd(dppf)Cl2（73mg，0.1mmol）、K2CO3（276mg，2mmol）溶于二氧六环（20mL）中，升温至90℃反应8小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（20mL）和乙酸乙酯（30mL）淬灭反应，水层用乙酸乙酯（30mL）萃取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物10）247mg，收率53.5%。ESI(+) m/z=463.2。
实施例11
如式11所示的化合物：2-(3-叔丁基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-N-(2-羟基乙基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 136392DEST_PATH_IMAGE033
将化合物1e（290mg，1.0mmol）、化合物11a（344mg，1.0mmol）、Pd(dppf)Cl2（73mg，0.1mmol）、K2CO3（276mg，2mmol）溶于二氧六环（20mL）中，升温至90℃反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（20mL）和乙酸乙酯（30mL）淬灭反应，水层用乙酸乙酯（30mL）萃取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物11）281mg，收率59.5%。ESI(+) m/z=473.2。
实施例12
如式12所示的化合物：2-(3-叔丁基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-N-(2-羟基乙基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 516557DEST_PATH_IMAGE034
将化合物1e（290mg，1.0mmol）、化合物12a（340mg，1.0mmol）、Pd(dppf)Cl2（73mg，0.1mmol）、K2CO3（276mg，2mmol）溶于二氧六环（20mL）中，升温至90℃反应12小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（20mL）和乙酸乙酯（30mL）淬灭反应，水层用乙酸乙酯（30mL）萃取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物12）283mg，收率60.5%。ESI(+) m/z=469.2。
实施例13
如式13所示的化合物：2-(3-叔丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-N-(2-羟基乙基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 359748DEST_PATH_IMAGE035
将化合物1e（290mg，1.0mmol）、化合物13a（344mg，1.0mmol）、Pd(dppf)Cl2（73mg，0.1mmol）、K2CO3（276mg，2mmol）溶于二氧六环（20mL）中，升温至90℃反应12小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（20mL）和乙酸乙酯（30mL）淬灭反应，水层用乙酸乙酯（30mL）萃取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物13）278mg，收率58.9%。ESI(+) m/z=473.2。
实施例14
如式14所示的化合物：2-(3-叔丁基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-N-(2-羟基乙基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 79443DEST_PATH_IMAGE036
将化合物1e（290mg，1.0mmol）、化合物14a（340mg，1.0mmol）、Pd(dppf)Cl2（73mg，0.1mmol）、K2CO3（276mg，2mmol）溶于二氧六环（20mL）中，升温至90℃反应12小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（20mL）和乙酸乙酯（30mL）淬灭反应，水层用乙酸乙酯（30mL）萃取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物14）244mg，收率52.1%。ESI(+) m/z=469.2。
实施例15
如式15所示的化合物：2-(3-叔丁基-1-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-N-(2-羟基乙基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 123622DEST_PATH_IMAGE037
将化合物1e（290mg，1.0mmol）、化合物15a（362mg，1.0mmol）、Pd(dppf)Cl2（73mg，0.1mmol）、K2CO3（276mg，2mmol）溶于二氧六环（20mL）中，升温至90℃反应10小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（20mL）和乙酸乙酯（30mL）淬灭反应，水层用乙酸乙酯（30mL）萃取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物15）290mg，收率59.2%。ESI(+) m/z=491.2。
实施例16
如式16所示的化合物：2-(3-乙基-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-N-(2-羟基乙基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 286357DEST_PATH_IMAGE038
将化合物1e（290mg，1.0mmol）、化合物16a（316mg，1.0mmol）、Pd(dppf)Cl2（73mg，0.1mmol）、K2CO3（276mg，2mmol）溶于二氧六环（20mL）中，升温至90℃反应10小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（20mL）和乙酸乙酯（30mL）淬灭反应，水层用乙酸乙酯（30mL）萃取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物16）265mg，收率59.7%。ESI(+) m/z=445.2。
实施例17
如式17所示的化合物：2-(3-乙基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-N-(2-羟基乙基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 74184DEST_PATH_IMAGE039
将化合物1e（290mg，1.0mmol）、化合物17a（312mg，1.0mmol）、Pd(dppf)Cl2（73mg，0.1mmol）、K2CO3（276mg，2mmol）溶于二氧六环（20mL）中，升温至90℃反应10小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（20mL）和乙酸乙酯（30mL）淬灭反应，水层用乙酸乙酯（30mL）萃取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物17）251mg，收率57.0%。ESI(+) m/z=441.2。
实施例18
如式18所示的化合物：2-(3-乙基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-N-(2-羟基乙基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 507440DEST_PATH_IMAGE040
将化合物1e（290mg，1.0mmol）、化合物18a（316mg，1.0mmol）、Pd(dppf)Cl2（73mg，0.1mmol）、K2CO3（276mg，2mmol）溶于二氧六环（20mL）中，升温至90℃反应12小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（20mL）和乙酸乙酯（30mL）淬灭反应，水层用乙酸乙酯（30mL）萃取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物18）263mg，收率59.2%。ESI(+) m/z=445.2。
实施例19
如式19所示的化合物：2-(3-乙基-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-5-基)-N-(2-羟基乙基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 722520DEST_PATH_IMAGE041
将化合物1e（290mg，1.0mmol）、化合物19a（312mg，1.0mmol）、Pd(dppf)Cl2（73mg，0.1mmol）、K2CO3（276mg，2mmol）溶于二氧六环（20mL）中，升温至90℃反应12小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（20mL）和乙酸乙酯（30mL）淬灭反应，水层用乙酸乙酯（30mL）萃取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物19）255mg，收率57.9%。ESI(+) m/z=441.2。
实施例20
如式20所示的化合物：2-(3-乙基-1-(2，4-二氟苯基)-1H-吡唑-5-基)-N-(2-羟基乙基)咪唑并[1,2-a][1,8]萘啶-8-甲酰胺；其合成反应式如下：
Figure 749382DEST_PATH_IMAGE042
将化合物1e（290mg，1.0mmol）、化合物20a（334mg，1.0mmol）、Pd(dppf)Cl2（73mg，0.1mmol）、K2CO3（276mg，2mmol）溶于二氧六环（20mL）中，升温至90℃反应6小时，TLC监测反应，反应完毕后加水（20mL）和乙酸乙酯（30mL）淬灭反应，水层用乙酸乙酯（30mL）萃取，合并有机层，干燥，浓缩，柱层析分离得到类白色固体（化合物20）271mg，收率58.7%。ESI(+) m/z=463.2。
实施例21
对实施例1-20中对应的化合物1-20进行生物学评价试验，即P38MAPK体外活性测试：
分析培养液：含10mM HEPES、0.2% BSA的F12培养液；
固定液：12%甲醛溶液；
染色液：含1μM Hoechst 33342的PBS化合物的配制；
激动剂Anisomycin用DMSO配成10mM母液，用分析培养液配成300nM工作液；
化合物用DMSO稀释成10个不同的浓度梯度，备用；
以含有浓度0.3‰DMSO的分析培养液做为Control对照，以含有浓度0.3‰DMSO的300 nM的Anisomycin做为激动剂对照。
将稳定表达GFP-MAPKAPk2融合蛋白的BHK细胞，37℃ 5% CO2培养于含1mg/mLG418和10%FBS的F12培养液中，按照细胞2.0×104个/100μl/孔种于96孔黑色底透细胞培养板中，37℃ 5% CO2培养18-24小时。配制激动剂和化合物工作液，细胞用100μl/孔分析培养液洗一次，加入100μl/孔化合物工作液，实验设Control对照和激动剂对照。化合物每个浓度平行重复3孔，细胞37℃ 5% CO2孵育90min，加入室温预暖的3X固定液50μl/孔混匀，室温孵育20min，细胞用染色体200μl/孔洗三次，并留在200μl/孔染色液中室温染色1小时。细胞在IN Cell Analyzer 1000活细胞成像系统上进行测定，使N Cell Analyzer 1000 NuclearTrafffickng Analysis Module 软件分析细胞核转位，计通过计算得到化合物IC50。测试结果如表1所示：
表1
Figure 199955DEST_PATH_IMAGE043
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.甲酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述甲酰胺类衍生物选自下述式1-20中的任一化合物，结构式如下：
Figure 823788DEST_PATH_IMAGE001
Figure 475349DEST_PATH_IMAGE002
式1 式2
Figure 848562DEST_PATH_IMAGE003
Figure 978192DEST_PATH_IMAGE004
式3 式4
Figure 890434DEST_PATH_IMAGE005
Figure 181738DEST_PATH_IMAGE006
式5 式6
Figure 183192DEST_PATH_IMAGE007
Figure 975567DEST_PATH_IMAGE008
式7 式8
Figure 378867DEST_PATH_IMAGE009
Figure 965706DEST_PATH_IMAGE010
式9 式10
Figure 454456DEST_PATH_IMAGE011
Figure 660310DEST_PATH_IMAGE012
式11 式12
Figure 777170DEST_PATH_IMAGE013
Figure 941435DEST_PATH_IMAGE014
式13 式14
Figure 278001DEST_PATH_IMAGE015
Figure 287545DEST_PATH_IMAGE016
式15 式16
Figure 665437DEST_PATH_IMAGE017
Figure 594079DEST_PATH_IMAGE018
式17 式18
Figure 57421DEST_PATH_IMAGE019
Figure 605077DEST_PATH_IMAGE020
式19 式20。
2.根据权利要求1所述的甲酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
Figure 962109DEST_PATH_IMAGE021
步骤一、中间体IV的合成：
化合物II与化合物III于反应溶剂中进行反应，得到中间体IV；
步骤二、中间体V的合成
中间体IV在碱的作用下于反应溶剂中进行反应，得到中间体V；
步骤三、中间体VI的合成
中间体V和乙醇胺在缩合剂、碱的作用下于反应溶剂中进行反应，得到中间体VI；
步骤四、化合物I的合成
中间体VI与化合物VII在碱、催化剂的作用下于反应溶剂中进行反应，得到化合物I；
其中，R1、R2、A、B、D与权利要求1所述的甲酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐中相应基团的定义相同。
3.根据权利要求2所述的甲酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在步骤一中，反应温度为20℃-120℃；反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙二醇二甲醚中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的甲酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在步骤二中，反应温度为20℃-100℃，碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的至少一种；反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃/水、丙酮/水、二氧六环/水、甲醇/水、乙醇/水中的至少一种。
5.根据权利要求2所述的甲酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在步骤三中，反应温度为20℃-100℃；碱为三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、4-二甲基氨基吡啶中的至少一种；缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亚胺、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯中的至少一种；反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
6.根据权利要求2所述的甲酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在步骤四中，反应温度为40℃-120℃；碱为碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、醋酸钠中的至少一种；催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯(II)、四(三苯基膦)钯、双(二亚芐基丙酮)钯、醋酸钯、1,1'-[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的至少一种；反应溶剂为甲苯、二氧六环、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的至少一种。
7.一种药物组合物，其特征在于，包括：如权利要求1所述的甲酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
8.根据权利要求1所述的甲酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防癌症的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的甲酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防癌症的药物中的应用，其特征在于，所述癌症选自皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、前列腺癌、结肠癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、精原细胞瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤中的任一种。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008055842A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 6-phenyl-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one derivatives as kinase inhibitors and methods for using the same
CN103333168A (zh) * 2013-07-23 2013-10-02 清华大学 一种酰胺类化合物及其制备方法与应用
CN106459068A (zh) * 2014-05-09 2017-02-22 皮梅拉股份有限公司 新组合物、用途和制备它们的方法
CN108794485A (zh) * 2018-04-28 2018-11-13 北京施安泰医药技术开发有限公司 一类toll样受体调节剂、其药物组合物、制备方法与用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008055842A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 6-phenyl-pyrido [2,3-d] pyrimidin-7-one derivatives as kinase inhibitors and methods for using the same
CN103333168A (zh) * 2013-07-23 2013-10-02 清华大学 一种酰胺类化合物及其制备方法与应用
CN106459068A (zh) * 2014-05-09 2017-02-22 皮梅拉股份有限公司 新组合物、用途和制备它们的方法
CN108794485A (zh) * 2018-04-28 2018-11-13 北京施安泰医药技术开发有限公司 一类toll样受体调节剂、其药物组合物、制备方法与用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Development of and anti-hepatitis B virus(HBV) agent through the structure activity relationship of the interferon-like small compound CDM-3008";Nobuaki Takahashi等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20181205;第27卷;470-478 *

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