CN112876456A - 噌啉化合物pi3k激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用 - Google Patents

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CN112876456A CN202110153911.8A CN202110153911A CN112876456A CN 112876456 A CN112876456 A CN 112876456A CN 202110153911 A CN202110153911 A CN 202110153911A CN 112876456 A CN112876456 A CN 112876456A
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Abstract

本发明提供式I所示的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂，其中R1,R2,R3,均具有本发明说明书中所限定的含义。本发明还提供式I或其盐的药物组合物和它们的制备方法，以及它们用于PI3K激酶过表达而引发的炎症、免疫疾病、心血管疾病、癌症及与PI3K激酶相关的其它疾病的治疗用途。

Description

噌啉化合物PI3K激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉噌啉化合物或其盐的制备和药物组合，以及应用于与PI3K 激酶相关的疾病、病症或病状的用途。
背景技术
磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)是一种细胞内重要的信号传导分子，PI3K 通过磷酸化磷脂酰肌醇环上的3-羟基，参与调节细胞的增殖、分化与凋亡等生理过程。PI3K的上游基因(如PIK3CA)变异导致的PI3K异常激活或其负调控基因PTEN的失活突变都在癌细胞中被观察到，可以说PI3K与各类癌症与非癌性疾病的发生发展密切相关(Vivanco,I.；Sawyers,C.L.,Nat.Rev. Cancer 2002,2,489.)。PI3K激酶已经被证实是一个潜力巨大的药物治疗靶标，目前已有多种以PI3K 为靶点的抑制剂药物上市，如alpelisib、copanlisib、duvelisib、idelalisib，或进入临床阶段的药物，如 omipalisib、serabelisib、GDC-0077等。
噌啉是一类重要的氮杂双环有机分子，是喹啉的等电子体。由于氮原子上电荷密度更高，其显示出与喹啉不同的物理化学特性。药学上，噌啉本身具有细胞毒性，能抑制细菌生长(Bekhit,A.A.Boll. Chim.Farm.2001,140,243.)，大量具有抗癌、抗菌、抗病毒、抗炎和镇静作用的以噌啉为母核的衍生物分子也已被报道出来。如：Ruchelman等报道了一种异喹啉酮并噌啉的衍生物，显示出优异的抗癌活性(Ruchelman,A.L.；Singh,S.K.；Ray,A.；Wu,X.；Yang,J.-M.；Zhou,N.；Liu,A.；Liu,L.-F.；LaVoie,E. J.Bioorg.Med.Chem.2004,12,795.)；Barraja等报道了一种吲哚并噌啉的衍生物，具有明显的抗菌、抗真菌及抑制增殖的活性(Barraja,P.；Diana,P.；Lauria,A.；Passannanti,A.；Almerico,A.M.；Minnei,C.； Longu,S.；Cogiu,D.；Musiu,C.；La Colla,P.Bioorg.Med.Chem.1999,7,1591.)；Schatz等报道了噌啉的马来酰亚胺衍生物，具有明显的抗炎活性(Schatz,F.；Wagner-Jauregg,T.Helv.Chim.Acta 1968,51, 1919.)；Stanczak等报道了一种具有的镇静作用噌啉化合物(Stanczak,A.；Lewgowd,W.；Ochocki,Z.； Pakulska,W.；Szadowska,A.Pharmazie1997,52,91.)。围绕着噌啉的特殊药学作用，相关知识产权保护也收到重视。国际专利WO0170706公开了一种具有抗病毒活性的噌啉-4(1H)-酮衍生物；中国专利CN201780017874.X、CN200880009821.4公开了可作为治疗癌症的不同结构的4-氨基噌啉-3-甲酰胺类化合物；中国专利CN200480043756.9公开了一种噌啉内酰肼类分子衍生物，可作为免疫抑制拮抗剂；中国专利CN200580018872.X公开了一种7,8,9,10-四氢噌啉的衍生物，应用于抑制细胞增殖或抗肿瘤；中国专利CN201210111920.1公开了一类噌啉-4-取代衍生物，应用于治疗或预防癌症、增生性疾病；中国专利CN202010906486.0公开了一种含7,8,9,10-四氢噌啉结构的五元稠杂环分子的合成方法及抗菌活性；中国专利CN200380108285.0公开了一类3-苯基噌啉类似物，可作为抗肿瘤剂；中国专利CN01804486.7、CN01805756.X分别公开了一类含4-羟基噌啉-3-甲酰胺结构的化合物和一类4-氧代 -1,4-二氢-3-噌啉羧酰胺化合物，并公开了它们在抗病毒方面的应用；中国专利CN200980127529.7公开了一类桥环四氢噌啉化合物，可作为11β-HSD1抑制剂；中国专利CN200980135465.5公开了一类 1-苄基噌啉-4(1H)-酮衍生物。
然而，上述噌啉类衍生物都不具有PI3K激酶靶向性，因此不能用于治疗PI3K激酶过表达相关的疾病。本发明提供噌啉衍生物PI3K抑制剂，是基于噌啉结构衍生出的不同于上述专利的新化合物，具体表现为保持了噌啉的骨架，不与其他环稠合或部分加氢或氧代，仅在噌啉环指定位置做本发明说明书限定的取代替换和优化。更重要的是，本方面提供的噌啉衍生物是针对PI3K激酶靶标设计的，其抑制活性达到纳摩尔级别，且对相关细胞增殖及模式肿瘤抑制具有良好的生物活性，具有巨大临床应用研究价值。
发明内容
基于上述内容，本发明提供一种噌啉化合物PI3K激酶抑制剂。
本发明的另一个目的是提供噌啉化合物PI3K激酶抑制剂或其在药学上可接受盐和药物组合，并提供噌啉化合物PI3K激酶抑制剂或其在药学上可接受盐及药物组合对PI3K激酶及其所选细胞的抑制效果，以及它们在哺乳类动物中相关疾病、病症或病状的治疗用途。
本发明的还有一个目的是提供所述噌啉化合物PI3K激酶抑制剂的生产制备方法。
为了达到上述目的，本发明提供的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂的化合物结构如式I所示：
Figure BDA0002933767700000021
其中：
R1为H、F、Cl、羟基、氰基、羧基、乙炔基、异丙基、环丙基、(-CH＝CRaRb)、嘧啶、哒嗪、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吗啉基、(R21-苯基)或(R21-吡啶基)；
R2为Cl、羟基、(C1-6烷基)、(C1-6支链烷基)、(-CH＝CRaRb)、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吗啉基、(R21-苯基)、(R21-吡啶基)或(-NRaRc)；
R3为式II或式III中的任意一种；
Figure BDA0002933767700000022
X与Y(X≠Y)独立地为CH或N；
R4为H、Cl、(-CH3)、(-ORa)、(-NRa-R41)或(-CHRaR42)；
R5为H、Cl、(-CH3)或(-ORa)；
Ra为H或C1-4烷基；
Rb为H、C1-4烷基、环丙基或环己基；
Rc为H、(-(CHRa)-R21取代苯基)或(-(CHRa)-R21取代吡啶基)；
R21为H、F、Cl、甲氧基、(Ra-酰胺基)、(二氟取代)、(二氯取代)、(一氯一氟取代)、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基或吗啉基；
R41为H、(C1-4烷基磺酰基)、(R21-苯磺酰基)或(R21-吡啶磺酰基)；
R42为(-NH-hetCycle)；
需要说明的是，式I包括其立体异构体、互变异构体和顺反异构体。
本发明提供的具有式I的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂，取代基的核心要素在于：R1≠R2≠R3； R4和R5不同时为H；Ra和R41不同时为H。
需要说明的是，式I中R3位置X与Y均独立地为CH或N，它们在式I中的组合方式需满足基本有机化学原理，抑制活性较优组合为X＝N,Y＝CH。
本发明提供的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂，其特征在于，-NH-hetCycle具体为结构式中的一种。
Figure BDA0002933767700000031
本发明提供的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂，其特征在于，与式I相连的R21-苯基具体结构式为以下所示中的任意一种：
Figure BDA0002933767700000032
本发明提供的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂，其特征在于，与式I相连的R21-吡啶基具体结构式为以下所示中的任意一种：
Figure BDA0002933767700000041
本发明提供的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂，其特征在于，若与式I相连的取代基团为哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吗啉基时，则它们通过σC-N键与式I连接；
本发明提供的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂，其特征在于，若与式I相连的取代基团为嘧啶基、哒嗪基、吡啶基时，则它们通过σC-C键与式I连接；
需要说明的是，如果上述取代基团作为R1或R2独立地连接到式I时，R4为(-NRa-R41)或(-CHRaR42) 的式I所涉及的化合物对PI3K激酶的抑制活性更优。
本发明提供的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂，其特征在于，若基团(-NRa-Rc)作为R1或R2与式I相连，具体结构式为以下所示中的一种：
Figure BDA0002933767700000042
其中，R构型的(-NRa-Rc)作为取代基团构成的式I所涉及的化合物对PI3K激酶的抑制活性更优。
本发明提供的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂，其特征在于，若R3以式II的方式与式I连接时，且 R5为Cl或-OCH3时，R4为磺酰胺基或右旋构型的(-CHRaR42)，则式I所涉及的化合物对PI3K激酶的抑制活性更优。
本发明提供的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂，其特征在于，R4＝R21-吡啶磺酰基的结构式如下所示中的任一种：
Figure BDA0002933767700000051
需要说明的是，本发明提供的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂，不仅在结构式上明显不同于GSK2126458(Omipalisib)及其相关衍生物(如下所示Knight,S.D.et al.ACSMed.Chem.Lett.2010,1, 39.)，也不同于Amgen的化合物(如下所示，Nishimura,N.etal.J.Med.Chem.2011,54,4735.)，而且应用领域也不相同。
Figure BDA0002933767700000052
其中：R1，R2基团具体的化学意义由所述的文献定义。
需要说明的是，本发明提供的具有式I的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂，不同于任何一款已经上市的PI3K激酶抑制剂(截止本专利申请日)，本申请专利涉及的噌啉化合物或应用领域也未被已经公开的相关专利包括。
为了实现上述目的，本发明提供所述噌啉化合物PI3K激酶抑制剂的生产制备方法。
流程(a)显示的是用于制备式I的关键步骤：使式I-1与式I-2溶解于适量的有机溶剂中，加入催化剂量的贵金属催化剂，若需要并配以适当的有机膦配体和碱作为催化助剂，于60～150℃加热反应8～24小时，待反应结束后，得到带保护基或不带保护基的式I，然后分离纯化。若带保护基，则相应的移除一个或多个保护基、再分离纯化获得式I。
流程(a)：
Figure BDA0002933767700000053
流程(b)显示的是用于制备式I的关键步骤：使式I-3与式I-4溶解于适量的有机溶剂中，加入催化剂量的贵金属催化剂，若需要并配以适当的有机膦配体和碱作为催化助剂，于60～150℃加热反应8～24小时，待反应结束后，得到带保护基或不带保护基的式I，然后分离纯化。若带保护基，则相应的移除一个或多个保护基、再分离纯化获得式I。
流程(b):
Figure BDA0002933767700000061
需要说明的是，贵金属催化剂和有机配体是反应底物的催化剂当量，较优的0.05-0.1当量。
需要说明的是，碱是无机碱或有机碱，包括：碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水或三乙胺，较优的选用碳酸钾或碳酸钠。
需要说明的是，有机溶剂是1,4-二氧六环，乙二醇二甲醚，四氢呋喃等中的其中一种。
需要说明的是，贵金属催化剂是氯化钯、醋酸钯、零价钯、氯化铑、醋酸铑、乙酰丙酮钯、乙酰丙酮铑、钯碳、铑碳、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的任意一种，优选的催化剂是氯化钯、零价钯配合物、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。所述的有机配体包括：三苯基膦、三苯氧基膦、 (S)-(-)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘、(R)-(+)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘中的任一种或两种的组合，若制备手性结构的式I，优选手性有机膦配体。
需要说明的是，本发明提供流程(a)或流程(b)是小试生产制备式I的方法，此方法仅限实验量(毫克到克级)制备。流程(a)和流程(b)的起始原料可以通过规范的常规有机合成方法获得，值得注意的，当R2或R4取代基具有手性时，可以在原料阶段使用手性催化、分离或拆分的方法，亦可以在合成制备式I时采用手性催化剂或制备消旋体式I后采用制备级手性柱拆分纯化。
本发明的另一个目的是提供所述噌啉化合物PI3K激酶抑制剂在药学上可接受的盐。可以是生理学相容的有机酸和/或无机酸成的盐，可选自但不局限于：乙酸、草酸、柠檬酸、水杨酸、苯甲酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、乳酸、烟酸、肉桂酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、谷氨酸和扁桃酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或L-精氨酸、L-赖氨酸、肌氨酸、丝氨酸，满足生物学兼容性良好且不严重影响式I药效活性的为优选。
需要说明的是，上述药学上可接受的盐可通过各种满足药学要求的方法制备，包括：式I与上述适当的酸反应得到所需的盐，或者含保护基的式I在相应的酸条件下，脱除保护基获得式I的盐。
需要说明的是，式I或者上述药学上可接受的盐，在用于制药时，可为非晶态或晶态形式存在。
需要说明的是，式I或者上述药学上可接受的盐，在用于制药时，可以是含溶剂分子或无溶剂分子状态存在。若含有溶剂分子，需满足生物或药学相关安全规定的溶剂分子及含量。
本发明的另一个目的是提供所述噌啉化合物PI3K激酶抑制剂或在药学上可接受盐型的剂型包括固体、半固体或液体。如：片剂、咀嚼剂、分散剂、喷雾剂、混选剂、糖浆等。所述制剂中可用填充剂包括：明胶、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、抗氧化剂、淀粉、蔗糖、甘露糖醇、磷酸氢钙二水合物等。活性药物成分(API)可占剂型的质量含量0.1～88％，优选剂型 API质量百分含量2％～40％。
需要说明的是，固体、半固体或液体制剂，可含有满足药典要求的表面活性剂、润滑剂、粘结剂或崩解剂。
本发明的另一个目的是提供所述噌啉化合物PI3K激酶抑制剂或药学上可接受的盐在体外对 PI3K激酶的抑制效果以及相关细胞增殖抑制效果。
本发明的另一个目的是提供所述噌啉化合物PI3K激酶抑制剂或药学上可接受的盐或其在制药中应用于对哺乳类动物病症的治疗效果。
需要说明的是，本发明用于对哺乳动物治疗的药物组合及方式包括但不限于口服给药。式I或其盐悬浮于0.1％PEG-400/0.5％羧甲基纤维素钠溶液中，给药有效剂量为20mg/kg，40mg/kg，每天给药一次，连续给药14天，取出肿瘤。肿瘤图片及瘤子质量可以直观的看出实验组瘤块明显小于对照组，说明式I或其盐具有良好的抑制肿瘤增殖的作用。
本发明还提供如上所指示的式I或其盐或其相应的药物组合应用于治疗PI3K激酶相关的临床疾病，包括但不限于免疫疾病、心血管疾病、癌症，如：免疫性血小板减少、骨髓增生异常综合征、淋巴细胞白血病、髓细胞白血病、混合细胞白血病、心肌梗塞和血栓、脑瘤、肺癌、非小细胞性肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、人乳腺导管瘤、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、实体瘤、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、原位癌、淋巴瘤、神经纤维瘤病、甲状腺癌、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、前列腺肿瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、胶质瘤或肉瘤。
相应的在制药中的应用，举例来说，式I或其盐作为API可直接应用制药，治疗上述疾病、病症、病状，也可与一种或多种临床使用的细胞毒性剂，如：烷化剂、源于植物的药剂和拓扑异构酶抑制剂、分子靶向抑制剂、免疫制剂。
代表性烷化剂包括：铂类化合物(卡铂、顺铂、奥萨力铂)，非典型烷化剂(达卡巴嗪)。
代表性源于植物的制剂包括：长春化生物碱、长春地辛、长春利定、紫杉醇、多西他赛、奥塔赛、替斯塔赛。
代表性拓扑异构酶抑制剂包括：喜树碱，包括伊立替康、托泊替康。
代表性分子靶向抑制剂包括：粒细胞集落因子抑制剂非格司亭，粒细胞巨噬细胞抑制剂沙格司亭、集落刺激因子1受体(CSF1R)抑制剂吡昔替尼、广谱抗癌药卡博替尼、其他特异性分子靶向药物如伊马替尼、达沙替尼、吉非替尼、曲妥珠单抗、西妥昔单抗，诱导细胞凋亡的药剂如硼替佐米，阻断血管生成的药剂如贝伐单抗、索莱菲尼，将毒性分子传递至癌细胞的单克隆抗体如托西莫单抗、替伊莫单抗、几妥珠单抗奥佐米星。
代表性免疫制剂包括：PD-1抑制剂的Keytruda、Bavencio、Opdivo、JS001，以雷帕霉素、霉酚酸脂、咪唑立宾等为代表的抑制免疫细胞增殖和扩增的药物，细胞因子抑制剂依维莫司、硫唑嘌呤，中草药免疫制剂雷公藤。
本发明提供的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂的有益效果，或与现有临床试验抑制剂相比的主要优点是：
(1)本发明提供的是针对PI3K激酶设计的全新的噌啉化合物抑制剂，从结构上不同于已公开的专利中涉及的噌啉类化合物。不仅如此，从应用领域或者作用靶标上也不同于已公开的中国专利中涉及的噌啉化合物的应用领域和靶标。同时，本发明提供的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂具有本发明限定的意义和组合方式。
(2)本发明提供的噌啉化合物或其盐或其药物组合，对PI3K激酶抑制活性达纳摩尔级别，且包括IC50在内的多项细胞水平的指标优于已上市产品CAL-101的效果，表明本发明专利涉及的化合物或其盐具有明显的抑制活性。
(3)本发明提供的噌啉化合物或其盐及其药物组合，在哺乳动物水平上表现出良好的治疗效果和安全性，具有临床用于PI3K激酶相关的疾病、病症和病状治疗研究的价值。
附图说明
图1为式I分子结构图的通式。
图2为式I作用的细胞增殖抑制。
具体实施方式
以下实施例的意图是说明性和非限制性的，表示本发明的特定实施方案，并不是本发明说明书中全部的式I或其盐，展示实施例的目的是辅助更清楚地理解本发明的技术内容。
根据本发明说明书中所述的流程(a)或(b)合成式I化合物的特定分子结构，且为了更清晰展现发明内容，如下呈现的是两种关键反应物片段(I-1/I-3,I-2/I-4)的制备方法。需要指出的是，以下呈现的片段仅是说明性的。
制备I-1-1：4-羟基-6-溴噌啉
Figure BDA0002933767700000081
将20.0g(0.093mol)2-氨基-5-溴苯乙酮、40mL水加入500mL烧瓶，0℃搅拌下加入40mL 浓盐酸，并持续搅拌20min。于0～2℃下缓慢滴加6.7g(0.097mol,1.04eq.)NaNO2溶于50mL水形成的溶液。滴完后恢复至室温搅拌1h，再回流6h，室温过夜。过滤得4-羟基-6-溴噌啉(18.4g,0.082 mol,88％)。
制备I-1-2：4-氯-6-溴噌啉
Figure BDA0002933767700000082
将10.0g(0.044mol)4-羟基-6-溴噌啉、80mL THF加入500mL烧瓶并回流，滴加10.2g(0.066 mol,1.5eq)POCl3。约30min后TLC确认反应完全，旋蒸除去THF，加DCM至大部分溶解，用大量饱和NaHCO3洗涤至pH＝7～8，分液取DCM层，垫硅胶过滤(展开剂用DCM)得4-氯-6-溴噌啉(6.6 g,0.027mol,61％)。
制备I-1-3：3-苯基-6-溴噌啉
Figure BDA0002933767700000091
将0.91g(3.0mmol)N-甲基-N-(4-溴苯基)-苯乙腙、0.011g(0.045mmol)CuSO4·5H2O、0.043 g(0.225mmol)CuI、0.79g(10mmol)吡啶、10mL DMF加入100mL封管，缓慢滴加0.45g(3.0mmol) 三氟甲磺酸溶于2mL DMF形成的溶液。之后将管内空气置换为氧气，于110℃剧烈搅拌16h。TLC 确认反应完全后，用30mL EA稀释，大量水洗，过柱纯化得3-苯基-6-溴噌啉(0.69g,2.4mmol,81％)。
制备I-1-4：3-(吡啶-3-基)-6-溴噌啉
Figure BDA0002933767700000092
将0.91g(3.0mmol)N-甲基-N-(4-溴苯基)-吡啶-3-乙腙、0.011g(0.045mmol)CuSO4·5H2O、 0.043g(0.225mmol)CuI、0.79g(10mmol)吡啶、10mL DMF加入100mL封管，缓慢滴加0.45g (3.0mmol)三氟甲磺酸溶于2mL DMF形成的溶液。之后将管内空气置换为氧气，于110℃剧烈搅拌16h。TLC确认反应完全后，用30mL EA稀释，大量水洗，过柱纯化得3-(吡啶-3-基)-6-溴噌啉 (0.55g,1.9mmol,64％)。
制备I-1-5：3-(4-吗啉基)苯基-6-溴噌啉
Figure BDA0002933767700000093
将1.2g(3.0mmol)N-甲基-N-(4-溴苯基)-4-吗啉基苯乙腙、0.011g(0.045mmol)CuSO4·5H2O、 0.043g(0.225mmol)CuI、0.79g(10mmol)吡啶、10mL DMF加入100mL封管，缓慢滴加0.45g (3.0mmol)三氟甲磺酸溶于2mL DMF形成的溶液。之后将管内空气置换为氧气，于110℃剧烈搅拌16h。TLC确认反应完全后，用30mL EA稀释，大量水洗，过柱纯化得3-(4-吗啉基)苯基-6-溴噌啉(0.89g,2.4mmol,80％)。
制备I-1-6：4-吗啉基-6-溴噌啉
Figure BDA0002933767700000094
将1.8g(7.4mmol)4-氯-6-溴噌啉、2.5g吗啉(29mmol,4eq.)、2mL DIPEA、40mL THF加入250mL烧瓶并回流过夜。TLC确认反应完全后，旋蒸除去THF，水洗得化合物4-吗啉基-6-溴噌啉 (1.6g,5.4mmol,74％)。
制备I-1-7：4-哌啶基-6-溴噌啉
Figure BDA0002933767700000101
将1.4g(5.7mmol)4-氯-6-溴噌啉、2.0g吗啉(23mmol,4eq.)、1mL DIPEA、15mL THF加入100mL烧瓶并回流过夜。TLC确认反应完全后，旋蒸除去THF，水洗得化合物4-哌啶基-6-溴噌啉 (1.4g,5.4mmol,83％)。
制备I-1-8：4-苯基氨基-6-溴噌啉
Figure BDA0002933767700000102
将1.0g(4.1mmol)4-氯-6-溴噌啉、0.44g(4.7mmol,1.15eq.)苯胺、1mL DIPEA、5mLDMF 加入25mL烧瓶，N2保护下110℃过夜。TLC确认反应完全后，加大量水和DCM，分液取DCM层，干燥浓缩得4-苯基氨基-6-溴噌啉(0.46g,4.9mmol,37％)
制备I-1-9：4-(4-氨甲基苄基)-6-溴噌啉
Figure BDA0002933767700000103
将0.20g(0.82mmol)4-氯-6-溴噌啉、0.45g(3.3mmol,4eq.)对苯二甲胺、5mL甲醇加入25 mL烧瓶，回流过夜。TLC确认反应完全后，旋蒸除去甲醇，水洗即得4-(4-氨甲基苄基)-6-溴噌啉 (0.22g,0.64mmol,78％)。
制备I-1-10：R-4-(1-苯基丙基)-6-溴噌啉
Figure BDA0002933767700000104
将0.2g(0.82mmol)4-氯-6-溴噌啉、0.2g(1.64mmol,2eq.)R-1-苯丙胺、0.11g(0.85mmol,1 eq.)二异丙基乙基胺、10mL异丙醇加入50mL烧瓶，回流过夜。TLC确认反应完全后，旋蒸除去异丙醇，加水和DCM，分液取DCM层，过柱得R-4-(1-苯基丙基)-6-溴噌啉(0.12g,0.37mmol,45％)。
制备I-2-1：N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)吡啶-4-磺酰胺
Figure BDA0002933767700000111
步骤1.N2保护下，100mL三颈瓶中依次加入吡啶磺酰氯(0.27g,1.5mmol),2-甲氧基-3-氨基-5- 溴吡啶(0.25g,1.25mmol)，碳酸钾(0.69g,5mmol)，四氢呋喃(20mL)，搅拌下加热回流， TLC跟踪反应至原料消失，冷却至室温，过硅胶柱、产物减压旋蒸浓缩，得N-(2-甲氧基-5-溴吡啶-3- 基)吡啶-4-磺酰胺。
步骤2.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(15mL)，氮-(2-甲氧基-5-溴吡啶-3-基) 吡啶-4-磺酰胺(0.52g,1.5mmol)，双联硼酸频哪醇酯(0.71g,2.65mmol)，无水乙酸钠(0.45g,5.2 mmol)，Pd[P(C6H5)3]4(0.042g,0.03mmol),搅拌下回流，TLC跟踪至原料消失。反应体系冷却到室温，过柱纯化，收集、真空浓缩，得固体产品，重结晶，得N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)吡啶-4-磺酰胺。
制备I-2-2：N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-4-氟吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0002933767700000112
步骤1.N2保护下，100mL三颈瓶中依次加入4-氟吡啶-3-磺酰氯(0.29g,1.5mmol)，2-氯-3-氨基-5-溴吡啶(0.26g,1.25mmol)，碳酸钾(0.71g,5mmol)，四氢呋喃(20mL)，搅拌下加热回流，TLC跟踪反应至原料消失，冷却至室温，过硅胶柱、产物减压旋蒸浓缩，得N-(2-氯-5-溴吡啶-3- 基)-4-氟吡啶-3-磺酰胺。
步骤2.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(10mL)，N-(2-氯-5-溴吡啶-3-基)-4-氟吡啶-3-磺酰胺(0.55g,1.5mmol)，双联硼酸频哪醇酯(0.69g,2.65mmol)，无水乙酸钠(0.46g,5.2 mmol)，Pd[P(C6H5)3]4(0.038g,0.03mmol),搅拌下回流，TLC跟踪至原料消失。反应体系冷却到室温，过柱纯化，收集、真空浓缩，得固体产品，重结晶，得N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷 -2-基)吡啶-3-基)-4-氟吡啶-3-磺酰胺。
制备I-2-3：N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-氮-丙基甲磺酰胺
Figure BDA0002933767700000121
步骤1.N2保护下，100mL三颈瓶中依次加入甲磺酰氯(0.17g,1.5mmol)，2-甲氧基-3-氨基-5- 溴吡啶(0.27g,1.25mmol)，碳酸钾(0.71g,5mmol)，四氢呋喃(20mL)，搅拌下加热回流， TLC跟踪反应至原料消失，冷却至室温，过硅胶柱、产物减压旋蒸浓缩，得N-(2-甲氧基-5-溴吡啶-3- 基)甲磺酰胺。
步骤2.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入乙腈(10mL)，N-(2-甲氧基-5-溴吡啶-3-基)甲磺酰胺 (0.42g,1.5mmol)，溴丙烷(0.185g,1.5mmol)，碳酸钾(0.71g,5mmol)，搅拌下回流，TLC跟踪至原料消失。反应体系冷却到室温，过柱纯化，收集、真空浓缩，得固体产品N-丙基-N-(2-甲氧基-5-溴吡啶-3-基)甲磺酰胺。
步骤3.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(10mL)，N-丙基-N-(2-甲氧基-5-溴吡啶-3-基)甲磺酰胺(0.49g,1.5mmol)，双联硼酸频哪醇酯(0.69g,2.65mmol)，无水乙酸钠(0.46g,5.2 mmol)，Rh[P(C6H5)3]4(0.038g,0.03mmol),搅拌下回流，TLC跟踪至原料消失。反应体系冷却到室温，过柱纯化，收集、真空浓缩，得固体产品，重结晶，得N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)-氮-丙基甲磺酰胺。
制备I-2-4：N-(1-(3-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)丙基)-9H-嘌呤-6- 胺
Figure BDA0002933767700000122
步骤1.N2保护下，100mL三颈瓶中依次加入6-溴-2-(1-氯丙基)-3-甲氧基吡啶(0.37g,1.5mmol)，带保护基的9H-嘌呤-6-胺(0.47g,1.75mmol)，碳酸钾(0.71g,5mmol)，乙腈(20mL)，搅拌下加热回流，TLC跟踪反应至原料消失，冷却至室温，过硅胶柱、产物减压旋蒸浓缩，得N-(1-(6-溴 -3-甲氧基吡啶-2-基)丙基)-9H(保护基)-嘌呤-6-胺。
步骤2.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(10mL)，N-(1-(6-溴-3-甲氧基吡啶-2- 基)丙基)-9H(保护基)-嘌呤-6-胺(0.75g,1.5mmol)，双联硼酸频哪醇酯(0.69g,2.65mmol)，无水乙酸钾 (0.58g,5.2mmol)，Pt[P(C6H5)3]4(0.035g,0.03mmol),搅拌下回流，TLC跟踪至原料消失。反应体系冷却到室温，过柱纯化，收集、真空浓缩，得固体产品，重结晶，得N-(1-(3-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺。
制备I-2-5：5-氯-N-(1-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)丙基)-2,6-二甲基嘧啶-4-胺
Figure BDA0002933767700000131
步骤1.N2保护下，100mL三颈瓶中依次加入5-溴-2-氯-3-(1-氯丙基)吡啶(0.38g,1.5mmol)，5- 氯-2,6-二甲基吡啶-4-胺(0.27g,1.75mmol)，碳酸钾(0.71g,5mmol)，乙腈(20mL)，搅拌下加热回流，TLC跟踪至原料消失，冷却至室温，过硅胶柱、产物减压旋蒸浓缩，得N-(1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)丙基)-5-氯-2,6-二甲基吡啶-4-胺。
步骤2.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(10mL)，氮-(1-(5-溴-2-氯吡啶-3-基)丙基)-5-氯-2,6-二甲基吡啶-4-胺(0.58g,1.5mmol)，双联硼酸频哪醇酯(0.69g,2.65mmol)，无水乙酸钠 (0.58g,5.2mmol)，四(S)-(-)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘钯(0.055g,0.03mmol),搅拌下回流，TLC跟踪至原料消失。反应体系冷却到室温，过柱纯化，收集、真空浓缩，得固体产品，重结晶，得5-氯-N-(1-(2- 氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)丙基)-2,6-二甲基嘧啶-4-胺。
制备I-2-6：4-((1-(3-乙氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002933767700000132
步骤1.N2保护下，100mL三颈瓶中依次加入6-溴-2-(1-氯乙基)-3-乙氧基吡啶(0.41g,1.5mmol)， 4-氨基-5-氟嘧啶-2(1H)-酮(0.23g,1.75mmol)，碳酸钠(0.65g,5mmol)，四氢呋喃(20mL)，搅拌下加热回流，TLC跟踪反应至原料消失，冷却至室温，过硅胶柱、产物减压旋蒸浓缩，得4-((1-(6- 溴-3-乙氧基吡啶-2-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-2(1H)-酮。
步骤2.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(10mL)，4-((1-(6-溴-3-乙氧基吡啶-2- 基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-2(1H)-酮(0.51g,1.5mmol)，双联硼酸频哪醇酯(0.68g,2.65mmol)，无水乙酸钠(0.58g,5.2mmol)，四三苯氧基膦钯(0.038g,0.03mmol),搅拌下回流，TLC跟踪至原料消失。反应体系冷却到室温，过柱纯化，收集、真空浓缩，得固体产品，重结晶，得4-((1-(3-乙氧基-6-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙基)氨基)-5-氟嘧啶-2(1H)-酮。
制备I-2-7：N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺
Figure BDA0002933767700000141
步骤1.N2保护下，100mL三颈瓶中依次加入2-氨基-3-氯-6-溴吡啶(0.26g,1.25mmol)，苯磺酰氯(0.26g,1.5mmol)，碳酸钠(0.53g,5mmol)，四氢呋喃(20mL)，搅拌下加热回流，TLC跟踪反应至原料消失，冷却至室温，过硅胶柱、产物减压旋蒸浓缩，得N-(2-氯-5-溴吡啶-3-基)苯磺酰胺。
步骤2.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(10mL)，N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺(0.52g,1.5mmol)，双联硼酸频哪醇酯(0.67g,2.65mmol)，无水乙酸钠(0.43g,5.2mmol)，四三苯基膦钯(0.035g,0.03mmol),搅拌下回流，TLC跟踪至原料消失。反应体系冷却到室温，过柱纯化，收集、真空浓缩，得固体产品，重结晶，得N-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺。
制备I-2-8：N-(3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)-2,4-二氟苯磺酰胺
Figure BDA0002933767700000142
步骤1.N2保护下，100mL三颈瓶中依次加入2-氨基-3-氯-5-溴吡啶(0.26g,1.25mmol)，2,4-二氟苯磺酰氯(0.32g,1.5mmol)，碳酸钠(0.53g,5mmol)，四氢呋喃(20mL)，搅拌下加热回流， TLC跟踪反应至原料消失，冷却至室温，过硅胶柱、产物减压旋蒸浓缩，得N-(3-氯-5-溴吡啶-2-基) -2,4-二氟苯磺酰胺。
步骤2.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(10mL)，N-(3-氯-5-溴吡啶-2-基)-2,4- 二氟苯磺酰胺(0.58g,1.5mmol)，双联硼酸频哪醇酯(0.67g,2.65mmol)，无水乙酸钾(0.72g,5.2mmol)， [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.044g,0.06mmol),搅拌下回流，TLC跟踪至原料消失。反应体系冷却到室温，过柱纯化，收集、真空浓缩，得固体产品，重结晶，得N-(3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)-2,4-二氟苯磺酰胺。
制备I-2-9：N-(3-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)-4-氟苯磺酰胺
Figure BDA0002933767700000151
步骤1.N2保护下，100mL三颈瓶中依次加入2-氨基-3-氯-6-溴吡啶(0.26g,1.25mmol)，4-氟苯磺酰氯(0.29g,1.5mmol)，碳酸钠(0.53g,5mmol)，四氢呋喃(20mL)，搅拌下加热回流，TLC 跟踪反应至原料消失，冷却至室温，过硅胶柱、产物减压旋蒸浓缩，得氮-(3-氯-6-溴吡啶-2-基)-4- 氟苯磺酰胺。
步骤2.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(10mL)，氮-(3-氯-6-溴吡啶-2-基)-4- 氟苯磺酰胺(0.55g,1.5mmol)，双联硼酸频哪醇酯(0.67g,2.65mmol)，无水乙酸钾(0.51g,5.2mmol)， [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.044g,0.06mmol),搅拌下回流，TLC跟踪至原料消失。反应体系冷却到室温，过柱纯化，收集、真空浓缩，得固体产品，重结晶，得氮-(3-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)-4-氟苯磺酰胺。
制备I-2-10：N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲磺酰胺
Figure BDA0002933767700000152
步骤1.N2保护下，100mL三颈瓶中依次加入2-甲氧基-3-氨基-5-溴吡啶(0.26g,1.25mmol)，甲磺酰氯(0.26g,1.5mmol)，碳酸钠(0.53g,5mmol)，四氢呋喃(20mL)，搅拌下加热回流，TLC 跟踪反应至原料消失，冷却至室温，过硅胶柱、产物减压旋蒸浓缩，得N-(2-甲氧基-5-溴吡啶-3-基)甲磺酰胺。
步骤2.N2保护下，50mL三颈瓶中依次加入1,4-二氧六环(10mL)，N-(2-甲氧基-5-溴吡啶-3-基) 甲磺酰胺(0.42g,1.5mmol)，双联硼酸频哪醇酯(0.67g,2.65mmol)，无水乙酸钠(0.43g,5.2mmol)，四三苯基膦钯(0.035g,0.03mmol),搅拌下回流，TLC跟踪至原料消失。反应体系冷却到室温，过柱纯化，收集、真空浓缩，得固体产品，重结晶，得N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2- 基)吡啶-3-基)甲磺酰胺。
实施例1：4-吗啉基-6-(2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000161
将0.43g(1.10mmol)2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.29g(1.00mmol)4- 吗啉基-6-溴噌啉、0.35g(2.50mmol)无水K2CO3、0.04g(5％mol)PdCl2(dppf)、10mL 1,4-二氧六环、2mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流8h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.25g 4-吗啉基-6-(2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉(49％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 3.39(t,J＝4.48Hz,4H),3.75(s,3H),3.95(t,J＝4.26Hz,4H),7.59 (t,J＝7.66Hz,2H),7.68(t,J＝7.46Hz,1H),7.73(d,J＝7.32Hz,2H),7.91(s,1H),8.15(d,J＝8.88Hz, 1H),8.20(s,1H),8.24(s,1H),8.53(d,J＝8.88Hz,1H),8.62(s,1H),9.02(s,1H),10.03(brs,1H)
实施例2：4-吗啉基-6-(2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000162
将0.43g(1.10mmol)2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.29g(1.00mmol)4-吗啉基-6-溴噌啉、0.27g(2.50mmol)无水Na2CO3、0.05g(6％mol)PdCl2(dppf)、12mL 1,4-二氧六环、 3mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流8h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.36g 4-吗啉基-6-(2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉(75％)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6):δppm 3.48(t,J＝4.38Hz,4H),3.90(t,J＝4.24Hz,4H),7.59(t,J＝7.62Hz,2H),7.68(t, J＝7.50Hz,1H),7.78(d,J＝7.64Hz,2H),8.14(d,J＝8.92Hz,1H),8.14(s,1H),8.18(s,1H),8.44(d,J＝ 8.56Hz,1H),8.73(s,1H),9.04(s,1H),10.71(brs,1H)
实施例3：4-苯基氨基-6-(2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000163
将0.43g(1.10mmol)2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.30g(1.00mmol)4- 苯基氨基-6-溴噌啉、0.35g(2.50mmol)无水K2CO3、0.04g(5％mol)PdCl2(dppf)、10mL 1,4-二氧六环、2mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流16h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.19g 4-苯基氨基-6-(2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉(39％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 3.54(s,3H),7.25(t,J＝7.70Hz,1H),7.40(d,J＝7.46Hz,2H), 7.50(t,J＝7.80Hz,2H),7.56(t,J＝7.68Hz,2H),7.71(t,J＝7.50Hz,1H),7.77(d,J＝7.76Hz,2H),8.13 (s,1H),8.19(d,J＝8.88Hz,1H),8.29(s,2H),8.48(s,2H),8.78(s,1H)
实施例4：4-苯基氨基-6-(2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000171
将0.43g(1.10mmol)2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.30g(1.00mmol)4-苯基氨基-6-溴噌啉、0.27g(2.50mmol)无水Na2CO3、0.05g(6％mol)PdCl2(dppf)、12mL 1,4-二氧六环、 3mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流16h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.25g 4-苯基氨基-6-(2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉(51％)。1H-NMR (400MHz,DMSO-d6):δppm 7.27(t,J＝7.50Hz,1H),7.43(d,J＝7.28Hz,2H),7.51(t,J＝7.76Hz,2H), 7.56(t,J＝7.70Hz,2H),7.65(t,J＝7.48Hz,1H),7.74(d,J＝7.72Hz,2H),8.14(s,1H),8.14(d,J＝8.92 Hz,1H),8.23(s,2H),8.76(s,2H),8.78(s,1H)
实施例5：4-(4-氨甲基苄基)氨基-6-(2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000172
将0.43g(1.10mmol)2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.34g(1.00mmol)4- (对氨甲基苄基)氨基-6-溴噌啉、0.35g(2.50mmol)无水K2CO3、0.04g(5％mol)PdCl2(dppf)、10 mL 1,4-二氧六环、2mL水加入100mL烧瓶，N2保护下于95℃反应24h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.22g 4-(4-氨甲基苄基)氨基-6-(2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉(42％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 2.78(s,2H),2.85(s,2H),3.65 (s,3H),6.99(d,J＝8.32Hz,2H),7.25(d,J＝8.32Hz,2H),7.31(t,J＝7.74Hz,2H),7.47(t,J＝7.52Hz, 1H),7.54(d,J＝7.44Hz,2H),8.13(s,1H),8.14(d,J＝8.88Hz,1H),8.30(s,1H),8.78(d,J＝8.88Hz,1H), 8.98(s,1H),9.14(s,1H)
实施例6：4-(4-氨甲基苄基)氨基-6-(2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000173
将0.43g(1.10mmol)2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.34g(1.00mmol)4-(对氨甲基苄基)氨基-6-溴噌啉、0.27g(2.50mmol)无水Na2CO3、0.05g(6％mol)PdCl2(dppf)、12mL 1,4-二氧六环、3mL水加入100mL烧瓶，N2保护下于95℃反应24h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.29g 4-(4-氨甲基苄基)氨基-6-(2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉(55％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 2.75(s,2H),2.81(s,2H),6.98(d,J ＝8.28Hz,2H),7.34(d,J＝8.28Hz,2H),7.38(t,J＝7.68Hz,2H),7.48(t,J＝7.58Hz,1H),7.55(d,J＝ 7.42Hz,2H),8.08(s,1H),8.12(d,J＝8.84Hz,1H),8.57(s,1H),8.70(d,J＝8.84Hz,1H),8.73(s,1H), 9.10(s,1H)
实施例7：4-(4-乙酰氨基苯基)氨基-6-(2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000181
将0.43g(1.10mmol)2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.36g(1.00mmol)4- (4-乙酰氨基苯基)氨基-6-溴噌啉、0.27g(2.50mmol)无水Na2CO3、0.04g(5％mol)PdCl2(dppf)、 10mL 1,4-二氧六环、2mL水加入100mL烧瓶，N2保护下于85℃反应24h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.24g 4-(4-乙酰氨基苯基)氨基-6-(2-甲氧基-3- 苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉(44％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 2.08(s,3H),7.30(d,J＝ 8.12Hz,2H),7.54(t,J＝7.76Hz,2H),7.63(t,J＝7.56Hz,1H),7.72(d,J＝9.32Hz,2H),7.80(d,J＝8.72 Hz,2H),8.17(d,J＝8.80Hz,1H),8.22(d,J＝9.24Hz,1H),8.34(s,1H),8.74(s,1H),8.83(s,1H),10.15(s, 1H)
实施例8：4-(4-乙酰氨基苯基)氨基-6-(2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000182
将0.43g(1.10mmol)2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.36g(1.00mmol)4-(4- 乙酰氨基苯基)氨基-6-溴噌啉、0.27g(2.50mmol)无水Na2CO3、0.05g(6％mol)PdCl2(dppf)、12mL 1,4-二氧六环、3mL水加入100mL烧瓶，N2保护下于85℃反应24h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.29g 4-(4-乙酰氨基苯基)氨基-6-(2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉(55％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 2.07(s,3H),7.36(d,J＝8.28Hz, 2H),7.56(t,J＝7.72Hz,2H),7.64(t,J＝7.36Hz,1H),7.72(d,J＝9.40Hz,2H),7.74(d,J＝8.64Hz,2H), 8.13(d,J＝8.80Hz,1H),8.22(d,J＝9.48Hz,1H),8.69(s,1H),8.74(s,1H),8.80(s,1H),10.07(s,1H)
实施例9：4-哌啶基-6-(2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000191
将0.43g(1.10mmol)2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.31g(1.00mmol)4- (哌嗪-1-基)-6-溴噌啉、0.35g(2.50mmol)无水K2CO3、0.12g(10％mol)Pd(PPh3)4、10mL 1,4- 二氧六环、2mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流16h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.33g 4-哌啶基-6-(2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉(69％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 3.16(t,J＝4.32Hz,3H),3.38(s,1H),3.70(t,J＝4.36Hz,3H),7.51 (t,J＝7.54Hz,2H),7.67(t,J＝7.50Hz,1H),7.88(d,J＝7.60Hz,2H),8.10(d,J＝8.56Hz,1H),8.23(s, 1H),8.25(s,1H),8.55(s,1H),8.56(d,J＝8.56Hz,1H),9.15(s,1H),10.40(brs,1H)
实施例10：4-哌啶基-6-(2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000192
将0.43g(1.10mmol)2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.29g(1.00mmol)4-(哌嗪-1-基)-6-溴噌啉、0.27g(2.50mmol)无水Na2CO3、0.05g(6％mol)PdCl2(dppf)、12mL 1,4-二氧六环、3mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流16h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.35g 4-哌啶基-6-(2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉(73％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 3.18(t,J＝4.40Hz,4H),3.75(t,J＝4.42Hz,4H),7.53(t,J＝7.52 Hz,2H),7.67(t,J＝7.48Hz,1H),7.81(d,J＝7.64Hz,2H),8.09(d,J＝8.60Hz,1H),8.18(s,1H),8.20(s, 1H),8.56(d,J＝8.60Hz,1H),8.78(s,1H),9.14(s,1H),10.52(brs,1H)
实施例11：4-(4-甲氧基苄基)氨基-6-(2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000193
将0.43g(1.10mmol)2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.34g(1.00mmol)4- (对甲氧基苄基)氨基-6-溴噌啉、0.35g(2.50mmol)无水K2CO3、0.04g(5％mol)PdCl2(dppf)、10 mL 1,4-二氧六环、2mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流16h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去 1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.43g 4-(4-甲氧基苄基)氨基-6-(2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉(82％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 2.72(s,2H),3.79(s,3H),6.68(d,J ＝8.28Hz,2H),7.00(d,J＝8.28Hz,2H),7.37(t,J＝7.64Hz,2H),7.47(t,J＝7.58Hz,1H),7.51(d,J＝ 7.20Hz,2H),8.03(s,1H),8.18(d,J＝8.84Hz,1H),8.49(s,1H),8.70(s,1H),8.71(d,J＝8.76Hz,1H), 9.33(s,1H)
实施例12：4-(4-甲氧基苄基)氨基-6-(2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000201
将0.43g(1.10mmol)2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.34g(1.00mmol)4-(对甲氧基苄基)氨基-6-溴噌啉、0.27g(2.50mmol)无水Na2CO3、0.05g(6％mol)PdCl2(dppf)、12mL 1,4-二氧六环、3mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流16h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4- 二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.41g 4-(4-甲氧基苄基)氨基-6-(2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5- 基)噌啉(77％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm2.72(s,2H),3.78(s,3H),6.65(d,J＝8.24Hz, 2H),6.95(d,J＝8.28Hz,2H),7.34(t,J＝7.64Hz,2H),7.46(t,J＝7.50Hz,1H),7.51(d,J＝7.26Hz,2H), 8.02(s,1H),8.16(d,J＝8.84Hz,1H),8.56(s,1H),8.67(d,J＝8.76Hz,1H),8.80(s,1H),9.31(s,1H)
实施例13：4-(4-甲基哌啶-N-基)-6-(2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000202
将0.43g(1.10mmol)2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.31g(1.00mmol)4- (4-甲基哌啶-1-基)-6-溴噌啉、0.35g(2.50mmol)无水K2CO3、0.12g(10％mol)Pd(PPh3)4、10mL 1,4-二氧六环、2mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流16h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4- 二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.32g 4-(4-甲基哌啶-N-基)-6-(2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉(65％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm 1.12(d,J＝6.24Hz,3H),1.58(m,2H),1.78 (m,1H),1.92(m,2H),3.27(m,2H),3.93(m,2H),7.55(t,J＝7.72Hz,2H),7.66(t,J＝7.46Hz,1H),7.82 (d,J＝7.62Hz,2H),7.93(d,J＝8.76Hz,1H),8.01(s,1H),8.34(s,1H),8.40(s,1H),8.64(d,J＝8.76Hz, 1H),8.98(s,1H)
实施例14：4-(4-甲基哌啶-N-基)-6-(2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000211
将0.43g(1.10mmol)2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.31g(1.00mmol)4-(4- 甲基哌啶-1-基)-6-溴噌啉、0.27g(2.50mmol)无水Na2CO3、0.05g(6％mol)PdCl2(dppf)、12mL 1,4- 二氧六环、3mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流16h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.30g 4-(4-甲基哌啶-N-基)-6-(2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基) 噌啉(61％)。1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm 1.11(d,J＝6.36Hz,3H),1.62(m,2H),1.79(m,1H), 1.96(m,2H),3.20(m,2H),3.91(m,2H),7.54(t,J＝7.72Hz,2H),7.65(t,J＝7.50Hz,1H),7.87(d,J＝ 7.68Hz,2H),7.95(d,J＝8.80Hz,1H),8.11(s,1H),8.35(s,1H),8.48(s,1H),8.64(d,J＝8.68Hz,1H), 8.92(s,1H)
实施例15：4-哌啶基-6-(2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000212
将0.43g(1.10mmol)2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.29g(1.00mmol)4- 哌啶基-6-溴噌啉、0.35g(2.50mmol)无水K2CO3、0.04g(5％mol)PdCl2(dppf)、10mL 1,4-二氧六环、2mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流8h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.25g 4-哌啶基-6-(2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉(49％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.35(t,J＝4.40Hz,2H),1.59(m,4H),3.39(m,4H),7.47(t,J＝ 7.60Hz,2H),7.53(t,J＝7.48Hz,1H),7.65(d,J＝7.36Hz,2H),7.91(s,1H),8.15(d,J＝8.88Hz,1H), 8.20(s,1H),8.24(s,1H),8.41(d,J＝8.88Hz,1H),8.54(s,1H),8.99(s,1H),10.13(brs,1H)
实施例16：4-哌啶基-6-(2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000213
将0.43g(1.10mmol)2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.29g(1.00mmol)4-哌啶基-6-溴噌啉、0.27g(2.50mmol)无水Na2CO3、0.05g(6％mol)PdCl2(dppf)、12mL 1,4-二氧六环、 3mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流8h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.36g 4-哌啶基-6-(2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉(75％)。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6):δppm 1.38(t,J＝4.40Hz,2H),1.58(m,4H),3.34(m,4H),7.49(t,J＝7.58Hz,2H), 7.55(t,J＝7.48Hz,1H),7.63(d,J＝7.26Hz,2H),7.93(s,1H),8.03(s,1H),8.18(d,J＝8.80Hz,1H),8.24 (s,1H),8.41(d,J＝8.80Hz,1H),8.42(s,1H),9.04(s,1H),10.10(brs,1H)
实施例17：S-4-(1-苯乙胺-N-基)-6-(2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000221
将0.36g(1.05mmol)2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基-5-溴吡啶、0.38g(1.00mmol)4-(S-1-甲基苄基)氨基噌啉-6-硼酸频那醇酯、0.35g(2.50mmol)无水K2CO3、0.12g(10％mol)Pd(PPh3)4、10mL 1,4-二氧六环、2mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流16h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4- 二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.40g S-4-(1-苯乙胺-N-基)-6-(2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉(74％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.63(d,J＝6.68Hz,3H),3.69(s,3H), 5.04～5.17(m,1H),7.28(t,J＝7.36Hz,2H),7.33(t,J＝7.70Hz,1H),7.49(d,J＝7.62Hz,2H),7.58(t,J＝ 7.54Hz,2H),7.65(t,J＝7.34Hz,1H),7.80(d,J＝7.66Hz,2H),8.08(d,J＝8.84Hz,1H),8.11(s,1H), 8.18(s,1H),8.20(d,J＝8.92Hz,1H),8.39(s,1H),8.60(s,1H),9.01(s,1H)
实施例18：S-4-(1-苯乙胺-N-基)-6-(2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000222
将0.37g(1.05mmol)2-氯-3-苯磺酰基氨基-5-溴吡啶、0.38g(1.00mmol)4-(S-1-甲基苄基) 氨基噌啉-6-硼酸频那醇酯、0.27g(2.50mmol)无水Na2CO3、0.12g(10％mol)Pd(PPh3)4、12mL乙二醇二甲醚、3mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流16h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4- 二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.40g S-4-(1-苯乙胺-N-基)-6-(2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5- 基)噌啉(74％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.68(d,J＝6.72Hz,3H),5.05～5.15(m,1H),7.26 (t,J＝7.38Hz,2H),7.36(t,J＝7.72Hz,1H),7.51(d,J＝7.64Hz,2H),7.57(t,J＝7.56Hz,2H),7.65(t,J＝ 7.28Hz,1H),7.77(d,J＝7.60Hz,2H),8.03(d,J＝8.92Hz,1H),8.15(s,1H),8.19(s,1H),8.20(d,J＝8.92 Hz,1H),8.50(s,1H),8.71(s,1H),8.91(s,1H)
实施例19：R-4-(1-苯乙胺-N-基)-6-(2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000231
将0.36g(1.05mmol)2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基-5-溴吡啶、0.38g(1.00mmol)4-(R-1-甲基苄基)氨基噌啉-6-硼酸频那醇酯、0.35g(2.50mmol)无水K2CO3、0.12g(10％mol)Pd(PPh3)4、10mL 1,4-二氧六环、2mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流16h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4- 二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.39g R-4-(1-苯乙胺-N-基)-6-(2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉(72％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.65(d,J＝6.68Hz,3H),3.70(s,3H), 5.05～5.17(m,1H),7.28(t,J＝7.32Hz,2H),7.34(t,J＝7.68Hz,1H),7.50(d,J＝7.64Hz,2H),7.58(t,J＝ 7.56Hz,2H),7.66(t,J＝7.34Hz,1H),7.81(d,J＝7.64Hz,2H),8.08(d,J＝8.80Hz,1H),8.12(s,1H), 8.19(s,1H),8.20(d,J＝8.88Hz,1H),8.39(s,1H),8.61(s,1H),9.02(s,1H)
实施例20：R-4-(1-苯乙胺-N-基)-6-(2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000232
将0.37g(1.05mmol)2-氯-3-苯磺酰基氨基-5-溴吡啶、0.38g(1.00mmol)4-(R-1-甲基苄基) 氨基噌啉-6-硼酸频那醇酯、0.27g(2.50mmol)无水Na2CO3、0.12g(10％mol)Pd(PPh3)4、12mL乙二醇二甲醚、3mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流16h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4- 二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.40g R-4-(1-苯乙胺-N-基)-6-(2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5- 基)噌啉(74％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.69(d,J＝6.68Hz,3H),5.06～5.15(m,1H),7.27 (t,J＝7.38Hz,2H),7.37(t,J＝7.70Hz,1H),7.53(d,J＝7.68Hz,2H),7.58(t,J＝7.56Hz,2H),7.66(t,J＝ 7.32Hz,1H),7.78(d,J＝7.60Hz,2H),8.04(d,J＝8.84Hz,1H),8.15(s,1H),8.19(s,1H),8.21(d,J＝8.92 Hz,1H),8.51(s,1H),8.71(s,1H),8.93(s,1H)
实施例21：R-4-(1-苯丙胺-N-基)-6-(2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000233
将0.43g(1.10mmol)2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.34g(1.00mmol)4- (R-1-乙基苄基)氨基-6-溴噌啉、0.35g(2.50mmol)无水K2CO3、0.12g(10％mol)Pd(PPh3)4、10mL 1,4-二氧六环、2mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流16h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4- 二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.38g R-4-(1-苯丙胺-N-基)-6-(2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉(72％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm1.25(t,J＝5.32Hz,3H),1.44(m,2H),3.70 (s,3H),5.03～5.11(m,1H),7.33(t,J＝7.32Hz,2H),7.37(t,J＝7.70Hz,1H),7.43(d,J＝7.68Hz,2H), 7.61(t,J＝7.48Hz,2H),7.66(t,J＝7.32Hz,1H),7.79(d,J＝7.68Hz,2H),8.02(d,J＝8.80Hz,1H),8.12 (s,1H),8.18(s,1H),8.21(d,J＝8.84Hz,1H),8.33(s,1H),8.63(s,1H),9.24(s,1H)
实施例22：R-4-(1-苯丙胺-N-基)-6-(2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000241
将0.43g(1.10mmol)2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.34g(1.00mmol)4-(R-1- 乙基苄基)氨基-6-溴噌啉、0.27g(2.50mmol)无水Na2CO3、0.12g(10％mol)Pd(PPh3)4、12mL 1,4- 二氧六环、3mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流16h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.34g R-4-(1-苯丙胺-N-基)-6-(2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基) 噌啉(64％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.22(t,J＝5.30Hz,3H),1.41(m,2H),5.05～5.14(m, 1H),7.34(t,J＝7.32Hz,2H),7.37(t,J＝7.66Hz,1H),7.41(d,J＝7.54Hz,2H),7.65(t,J＝7.46Hz,2H), 7.69(t,J＝7.22Hz,1H),7.75(d,J＝7.56Hz,2H),8.04(d,J＝8.92Hz,1H),8.12(s,1H),8.25(s,1H),8.25 (d,J＝8.92Hz,1H),8.43(s,1H),8.73(s,1H),9.30(s,1H)
实施例23：3-环丙基-6-(2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000242
将0.43g(1.10mmol)2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.25g(1.00mmol)3- 环丙基-6-溴噌啉、0.35g(2.50mmol)无水K2CO3、0.12g(10％mol)Pd(PPh3)4、10mL 1,4-二氧六环、2mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流16h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.31g 3-环丙基-6-(2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉(73％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.38(m,2H),1.83(m,2H),2.45(m,1H),3.73(s,3H),7.26(t,J＝ 7.42Hz,2H),7.35(t,J＝7.34Hz,1H),7.39(d,J＝7.60Hz,2H),8.05(d,J＝8.88Hz,1H),8.08(s,1H), 8.12(s,1H),8.25(s,1H),8.39(s,1H),8.44(d,J＝8.76Hz,1H)
实施例24：3-羧基-6-(2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000251
将0.43g(1.10mmol)2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.25g(1.00mmol)3-羧基-6- 溴噌啉、0.27g(2.50mmol)无水Na2CO3、0.12g(10％mol)Pd(PPh3)4、12mL 1,4-二氧六环、3mL 水加入100mL烧瓶，N2保护下回流16h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，加适量EA 拌硅胶过柱，得0.20g 3-羧基-6-(2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉(45％)。1H-NMR(400MHz, DMSO-d6):δppm 7.29(t,J＝7.44Hz,2H),7.40(t,J＝7.36Hz,1H),7.53(d,J＝7.60Hz,2H),8.05(d,J＝ 8.76Hz,1H),8.12(s,1H),8.13(s,1H),8.28(s,1H),8.57(d,J＝8.72Hz,1H),9.00(s,1H),13.33(brs,1H)
实施例25：3-乙炔基-6-(2-甲氧基-3-(吡啶-4-磺酰基)氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000252
将0.43g(1.10mmol)2-甲氧基-3-(吡啶-4-磺酰基)氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.23g(1.00mmol) 3-乙炔基-6-溴噌啉、0.35g(2.50mmol)无水K2CO3、0.12g(10％mol)Pd(PPh3)4、10mL 1,4-二氧六环、2mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流16h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.29g 3-乙炔基-6-(2-甲氧基-3-(吡啶-4-磺酰基)氨基吡啶-5-基)噌啉(70％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 2.53(s,1H),7.46(t,J＝7.46Hz,2H),7.54(t,J＝7.38Hz,1H),7.66 (d,J＝7.76Hz,2H),8.00(d,J＝8.88Hz,1H),8.10(s,1H),8.21(s,1H),8.33(s,1H),8.43(d,J＝8.80Hz, 1H),8.65(s,1H)
实施例26：R-4-(1-苯丙胺-N-基)-6-(2-甲氧基-3-(吡啶-4-磺酰基)氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000253
将0.43g(1.10mmol)2-甲氧基-3-(吡啶-4-磺酰基)氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.34g(1.00mmol) 4-(R-1-乙基苄基)氨基-6-溴噌啉、0.35g(2.50mmol)无水K2CO3、0.12g(10％mol)Pd(PPh3)4、 10mL 1,4-二氧六环、2mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流16h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.33g R-4-(1-苯丙胺-N-基)-6-(2-甲氧基-3-(吡啶-4- 磺酰基)氨基吡啶-5-基)噌啉(62％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.20(t,J＝5.40Hz,3H), 1.46(m,2H),3.63(s,3H),5.02～5.12(m,1H),7.36(t,J＝7.34Hz,2H),7.38(t,J＝7.72Hz,1H),7.43(d,J ＝7.54Hz,2H),7.69(d,J＝8.24Hz,2H),7.99(d,J＝8.42Hz,2H),8.03(d,J＝8.92Hz,1H),8.12(s,1H), 8.19(s,1H),8.23(d,J＝8.84Hz,1H),8.38(s,1H),8.66(s,1H),9.21(s,1H)
实施例27：3-苯基-6-(2-甲氧基-3-(吡啶-4-磺酰基)氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000261
将0.43g(1.10mmol)2-甲氧基-3-(吡啶-4-磺酰基)氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.29g(1.00mmol) 3-苯基-6-溴噌啉、0.35g(2.50mmol)无水K2CO3、0.12g(10％mol)Pd(PPh3)4、10mL 1,4-二氧六环、 2mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流16h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.36g 3-苯基-6-(2-甲氧基-3-(吡啶-4-磺酰基)氨基吡啶-5-基)噌啉(76％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 3.67(s,3H),7.50(t,J＝7.36Hz,2H),7.56(t,J＝7.68Hz,1H),7.63 (d,J＝7.56Hz,2H),7.71(d,J＝8.20Hz,2H),8.00(d,J＝8.36Hz,2H),8.09(d,J＝8.92Hz,1H),8.16(s, 1H),8.30(d,J＝8.84Hz,1H),8.37(s,1H),8.64(s,1H),9.09(s,1H),10.25(brs,1H)
实施例28：3-(吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基-3-(吡啶-4-磺酰基)氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000262
将0.43g(1.10mmol)2-甲氧基-3-(吡啶-4-磺酰基)氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.29g(1.00mmol) 3-(吡啶-3-基)-6-溴噌啉、0.35g(2.50mmol)无水K2CO3、0.12g(10％mol)Pd(PPh3)4、10mL 1,4- 二氧六环、2mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流16h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.24g 3-(吡啶-3-基)-6-(2-甲氧基-3-(吡啶-4-磺酰基)氨基吡啶 -5-基)噌啉(51％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm3.67(s,3H),7.60(m,1H),7.71(d,J＝8.20 Hz,2H),7.80(s,1H),7.84(d,J＝8.00Hz,1H),7.93(d,J＝7.86Hz,1H),8.00(d,J＝8.32Hz,2H),8.13(d,J ＝8.92Hz,1H),8.16(s,1H),8.37(d,J＝8.84Hz,1H),8.49(s,1H),8.62(s,1H),9.42(s,1H),10.16(brs, 1H)
实施例29：3-(4-吗啉基苯基)-6-(2-甲氧基-3-(吡啶-4-磺酰基)氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000271
将0.43g(1.10mmol)2-甲氧基-3-(吡啶-4-磺酰基)氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.29g(1.00mmol) 3-(4-吗啉基苯基)-6-溴噌啉、0.35g(2.50mmol)无水K2CO3、0.12g(10％mol)Pd(PPh3)4、10mL 1,4-二氧六环、2mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流16h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4- 二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.40g 3-(4-吗啉基苯基)-6-(2-甲氧基-3-(吡啶-4-磺酰基) 氨基吡啶-5-基)噌啉(72％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 3.30(t,J＝4.38Hz,4H),3.67(s, 3H),3.95(t,J＝4.48Hz,4H),7.23(d,J＝7.62Hz,2H),7.51(d,J＝7.64Hz,2H),7.71(d,J＝8.28Hz,2H), 8.00(d,J＝8.36Hz,2H),8.10(d,J＝8.84Hz,1H),8.12(s,1H),8.29(d,J＝8.88Hz,1H),8.35(s,1H),8.65 (s,1H),9.07(s,1H),10.21(brs,1H)
实施例30：3-氰基-6-(2-甲氧基-3-(吡啶-4-磺酰基)氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000272
将0.43g(1.10mmol)2-甲氧基-3-(吡啶-4-磺酰基)氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.24g(1.00mmol) 3-氰基-6-溴噌啉、0.35g(2.50mmol)无水K2CO3、0.12g(10％mol)Pd(PPh3)4、10mL 1,4-二氧六环、 2mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流16h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.25g 3-氰基-6-(2-甲氧基-3-(吡啶-4-磺酰基)氨基吡啶-5-基)噌啉(59％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.43(t,J＝7.44Hz,2H),7.53(t,J＝7.28Hz,1H),7.65(d,J＝7.70 Hz,2H),8.01(s,1H),8.06(d,J＝8.88Hz,1H),8.22(s,1H),8.40(s,1H),8.68(d,J＝8.80Hz,1H),8.99(s, 1H)
实施例31：4-吗啉基-6-(2-(N-(嘌呤-4-基)丙胺-1-基)-3-甲氧基吡啶-6-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000273
将0.45g(1.10mmol)2-(N-(嘌呤-4-基)丙胺-1-基)-3-甲氧基吡啶-6-硼酸频那醇酯、0.29g (1.00mmol)4-吗啉基-6-溴噌啉、0.27g(2.50mmol)无水Na2CO3、0.05g(6％mol)PdCl2(dppf)、 12mL 1,4-二氧六环、3mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流8h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去 1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.23g 4-吗啉基-6-(2-(N-(嘌呤-4-基)丙胺-1-基)-3-甲氧基吡啶-6-基)噌啉(46％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.09(t,J＝5.52Hz,3H),1.14～1.23 (m,1H),2.55(m,1H),3.34(t,J＝4.40Hz,4H),3.75(s,3H),3.98(t,J＝4.28Hz,4H),7.84(d,J＝8.56Hz, 1H),7.91(s,1H),8.07(d,J＝8.60Hz,1H),8.16(d,J＝8.88Hz,1H),8.24(s,1H),8.32(d,J＝8.88Hz,1H), 8.52(s,1H),9.69(s,1H),11.88(brs,1H)
实施例32：4-吗啉基-6-(2-氯-3-(N-(2,6-二甲基-5-氯嘧啶-2-基)丙胺-1-基)吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000281
将0.48g(1.10mmol)2-氯-3-(N-(2,6-二甲基-5-氯嘧啶-2-基)丙胺-1-基)吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.29g(1.00mmol)4-吗啉基-6-溴噌啉、0.27g(2.50mmol)无水Na2CO3、0.05g(6％mol)PdCl2(dppf)、 12mL 1,4-二氧六环、3mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流8h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去 1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.22g 4-吗啉基-6-(2-氯-3-(N-(2,6-二甲基-5-氯嘧啶-2- 基)丙胺-1-基)吡啶-5-基)噌啉(42％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.03(t,J＝5.16Hz, 3H),1.15～1.23(m,1H),2.58(m,1H),2.62(s,3H),2.87(s,3H),3.33(t,J＝4.42Hz,4H),4.00(t,J＝4.34 Hz,4H),7.90(s,1H),8.14(d,J＝8.92Hz,1H),8.28(s,1H),8.42(s,1H),8.43(d,J＝8.88Hz,1H),9.34(s, 1H)
实施例33：4-吗啉基-6-(2-(N-(5-氟嘧啶-2(1H)-酮-4-基)乙胺-1-基)-3-乙氧基-吡啶-6-基) 噌啉
Figure BDA0002933767700000282
将0.45g(1.10mmol)2-(N-(5-氟嘧啶-2(1H)-酮-4-基)乙胺-1-基)-3-乙氧基-吡啶-6-硼酸频那醇酯、0.29g(1.00mmol)4-吗啉基-6-溴噌啉、0.27g(2.50mmol)无水Na2CO3、0.05g(6％mol) PdCl2(dppf)、12mL 1,4-二氧六环、3mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流8h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.21g 4-吗啉基-6-(2-(N-(5-氟嘧啶-2(1H) -酮-4-基)乙胺-1-基)-3-乙氧基-吡啶-6-基)噌啉(43％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 1.13 (d,J＝4.98Hz,3H),2.45(m,1H),3.33(t,J＝4.42Hz,4H),3.71(q,J＝4.82Hz,2H),4.00(t,J＝4.34Hz, 4H),7.81(d,J＝8.50Hz,1H),7.90(s,1H),8.04(d,J＝8.58Hz,1H),8.16(d,J＝8.80Hz,1H),8.33(d,J＝ 8.80Hz,1H),8.54(s,1H),8.95(d,J＝2.92Hz,1H),9.35(s,1H),12.07(brs,1H)
实施例34：4-吗啉基-6-(2-甲氧基-3-甲磺酰基(N-丙基氨基)吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000291
将0.48g(1.10mmol)2-甲氧基-3-甲磺酰基(N-丙基氨基)吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.29g(1.00 mmol)4-吗啉基-6-溴噌啉、0.27g(2.50mmol)无水Na2CO3、0.05g(6％mol)PdCl2(dppf)、12mL 1,4- 二氧六环、3mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流8h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.31g 4-吗啉基-6-(2-甲氧基-3-甲磺酰基(N-丙基氨基)吡啶-5-基) 噌啉(68％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 0.99(t,J＝5.18Hz,3H),1.22～1.30(m,2H),2.51(t, J＝4.46Hz,2H),2.97(s,3H),3.33(t,J＝4.42Hz,4H),3.64(s,3H),4.00(t,J＝4.34Hz,4H),7.91(s,1H), 8.11(d,J＝8.88Hz,1H),8.17(s,1H),8.42(s,1H),8.48(d,J＝8.84Hz,1H),9.25(s,1H)
实施例35：4-吗啉基-6-(2-氯-3-(4-氟吡啶-3-磺酰基)氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000292
将0.45g(1.10mmol)2-氯-3-(2-氟苯磺酰基)氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.29g(1.00mmol) 4-吗啉基-6-溴噌啉、0.27g(2.50mmol)无水Na2CO3、0.05g(6％mol)PdCl2(dppf)、12mL 1,4-二氧六环、3mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流8h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.38g 4-吗啉基-6-(2-氯-3-(4-氟吡啶-3-磺酰基)氨基吡啶-5-基)噌啉(76％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 3.43(t,J＝4.40Hz,4H),3.89(t,J＝4.20Hz,4H),7.59(m,1H), 7.68(m,1H),7.78(d,J＝7.84Hz,1H),8.19(d,J＝8.88Hz,1H),8.20(s,1H),8.22(s,1H),8.44(d,J＝8.60 Hz,1H),8.73(s,1H),9.04(s,1H),10.66(brs,1H)
实施例36：3-苯基-6-(2-氯-3-(4-氟吡啶-3-磺酰基)氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000301
将0.45g(1.10mmol)2-氯-3-(2-氟苯磺酰基)氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.29g(1.00mmol) 3-苯基-6-溴噌啉、0.27g(2.50mmol)无水Na2CO3、0.05g(6％mol)PdCl2(dppf)、12mL 1,4-二氧六环、3mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流8h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.37g 3-苯基-6-(2-氯-3-(4-氟吡啶-3-磺酰基)氨基吡啶-5-基)噌啉(75％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.33(t,J＝7.36Hz,2H),7.36(t,J＝7.68Hz,1H),7.43(d,J＝7.24 Hz,2H),7.55(m,1H),7.60(m,1H),7.77(d,J＝8.04Hz,1H),8.03(d,J＝8.68Hz,1H),8.19(s,1H),8.23 (d,J＝8.76Hz,1H),8.36(s,1H),8.61(s,1H),9.14(s,1H)
实施例37：3-(吡啶-3-基)-6-(2-氯-3-(4-氟吡啶-3-磺酰基)氨基吡啶-5-基)噌啉
Figure BDA0002933767700000302
将0.45g(1.10mmol)2-氯-3-(2-氟苯磺酰基)氨基吡啶-5-硼酸频那醇酯、0.29g(1.00mmol) 3-苯基-6-溴噌啉、0.27g(2.50mmol)无水Na2CO3、0.05g(6％mol)PdCl2(dppf)、12mL 1,4-二氧六环、3mL水加入100mL烧瓶，N2保护下回流8h。TLC确认反应完全后，旋蒸除去1,4-二氧六环，加适量EA拌硅胶过柱，得0.37g 3-(吡啶-3-基)-6-(2-氯-3-(4-氟吡啶-3-磺酰基)氨基吡啶-5-基) 噌啉(75％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.45(m,1H),7.63(m,1H),7.71(d,J＝8.08Hz,1H), 7.73(m,1H),7.78(d,J＝8.16Hz,2H),7.83(s,1H),7.84(d,J＝8.12Hz,1H),8.03(d,J＝8.84Hz,1H),8.19 (s,1H),8.23(d,J＝8.76Hz,1H),8.35(s,1H),8.67(s,1H),9.26(s,1H)
实施例38盐酸盐。
称取N-(1-(3-甲氧基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺 (0.498g,1mmol)，加入到10mL乙醇和水的混合溶剂中(V:V＝1:1)。搅拌条件下，加入摩尔当量的盐酸水溶液。加入完毕后室温搅拌30min，然后过滤，滤液静置一周后得一盐酸合N-(1-(3-甲氧基 -6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺(产率：15％)。通过调节盐酸与式I的比例，可以获得不同摩尔比的盐酸盐。
实施例39柠檬酸盐
称取4-(4-氨甲基苄基)氨基-6-(2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉(0.527g,1mmol)，加入到15mL乙醇溶液中，搅拌条件下加入摩尔当量的柠檬酸，室温搅拌30min，然后转移至20mL 反应釜中，于60℃溶剂热12小时，然后自然冷却至室温，过滤得一柠檬酸合4-(4-氨甲基苄基)氨基-6-(2-甲氧基-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉(产率：78％)。通过调节柠檬酸与式I的比例，可以获得不同摩尔比的柠檬酸盐。
实施例40苯磺酸盐
称取4-吗啉基-6-(2-氯-3-(4-氟吡啶-3-磺酰基)氨基吡啶-5-基)噌啉(0.501g,1mmol)，加入少量DMSO，加热至50℃，滴加DMSO至完全溶解，然后滴加摩尔当量的苯磺酸，继续搅拌反应 10分钟，然后过滤，降温至4℃，滤液静置至固体析出，得一苯磺酸合4-吗啉基-6-(2-氯-3-(4-氟吡啶-3-磺酰基)氨基吡啶-5-基)噌啉(产率：23％)。通过调节苯磺酸与式I的比例，可以获得不同摩尔比的苯磺酸盐。
实施例41甲磺酸盐
称取S-4-(1-苯乙胺-N-基)-6-(2-氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉(0.516g,1mmol)，加入少量DMSO，加热至50℃，滴加DMSO至完全溶解，然后滴加摩尔当量的甲磺酸，继续搅拌反应 10分钟，然后过滤，降温至4℃，滤液静置至固体析出，得一甲磺酸合S-4-(1-苯乙胺-N-基)-6-(2- 氯-3-苯磺酰基氨基吡啶-5-基)噌啉(产率：19％)。通过调节甲磺酸与式I的比例，可以获得不同摩尔比的盐。
实施例42马来酸盐
称取3-氰基-6-(2-甲氧基-3-(吡啶-4-磺酰基)氨基吡啶-5-基)噌啉(0.418g,1mmol)加入到乙醇和水的混合溶液中(24mL,2:1)，搅拌条件下加热升温至60℃，加入当量的马来酸，继续搅拌反应30min，然后过滤冷却至4℃，滤液静置至固体析出，得一马来酸合3-氰基-6-(2-甲氧基-3-(吡啶 -4-磺酰基)氨基吡啶-5-基)噌啉(产率：19％)。通过调节马来酸与式I的比例，可以获得不同摩尔比的盐。
实施例43乳酸盐
称取3-(4-吗啉基苯基)-6-(2-甲氧基-3-(吡啶-4-磺酰基)氨基吡啶-5-基)噌啉(0.555g,1mmol) 加入到10mL的DMSO溶液中，加热搅拌10min，然后滴加摩尔当量的乳酸，继续搅拌反应30min，然后过滤冷却至4℃，滤液静置至固体析出，得一乳酸合3-(4-吗啉基苯基)-6-(2-甲氧基-3-(吡啶 -4-磺酰基)氨基吡啶-5-基)噌啉(产率：27％)。通过调节乳酸与式I的比例，可以获得不同摩尔比的盐。
实施例44
以实施例24所得式I为展示的片剂应用的制备。
Figure BDA0002933767700000311
Figure BDA0002933767700000321
制备方法：将新制的实施例24的式I真空40℃干燥过夜，样品与β-环糊精及适量水在高速星云式球磨机中球磨30分钟，然后样品经真空40℃干燥、粉碎、过100目筛分后，再加入剩余辅料。混合样品经混合机充分混合均匀后，压制成片剂。
实施例45列出实施例中所述多数式I或盐的相关PI3Kδ酶抑制效果。”+”代表抑制作用的强度。”+”越多，抑制作用越强，6个“+”表示5Nm及以下。
表1.实施例中所述多数式I或盐的相关PI3Kδ酶抑制效果
实施例编号 IC50 实施例编号 IC50
1 ++++++ 2 ++++++
3 +++ 4 +++
5 +++ 6 ++
7 ++++ 8 +++
9 ++++++ 10 ++++++
11 ++++++ 12 ++++++
13 ++ 14 ++
15 +++++ 16 ++++
17 ++++++ 18 ++++
19 ++++++ 20 ++++++
21 ++++++ 22 +++++
23 ++++ 24 ++++++
25 ++++++ 26 +++++
27 ++++++ 28 ++++++
29 ++++ 30 ++++++
31 +++++ 32 +++++
33 +++++ 34 +++++
实施例46体外细胞增殖抑制实施例
MOLM-16，培养条件：含10％胎牛血清(FBS)的RPMI 1640/IMEM培养液，37℃,5％CO2，饱和湿度培养箱培养。接种对数生长期细胞于96孔培养板，加入不同浓度(最低7.62x10-3μM，最高5.00 x 102μM)的实施例1、2、3中的式I所示化合物，每个浓度设三复孔，空白孔。肿瘤细胞在37℃、 5％CO2条件下培养一段时间时间。加入CCK-8于37℃、5％CO2条件下培养一段时间，加入三联液，放于37℃过夜。用酶标仪测试，并计算抑制率。通过GraphPadPrism软件分析，四参数拟合抑制存活率曲线计算细胞增殖抑制IC50(图2所示)
本领域的技术人员应理解，上述描述及附图中所示的本发明的实施例只作为举例而并不限制本发明。上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种噌啉化合物PI3K激酶抑制剂，其特征在于，为具有通式(I)所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或顺反异构体：
Figure FDA0002933767690000011
上述式I中：
R1为H、F、Cl、羟基、氰基、羧基、乙炔基、异丙基、环丙基、-CH＝CRaRb、嘧啶、哒嗪、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吗啉基、R21-苯基或R21-吡啶基；
R2为Cl、羟基、C1-6烷基、C1-6支链烷基、-CH＝CRaRb、嘧啶基、哒嗪基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吗啉基、R21-苯基、R21-吡啶基或-NRaRc；
R3为式II或式III中的任意一种；
Figure FDA0002933767690000012
X与Y独立地为CH或N，且X≠Y；
R4为H、Cl、-CH3、-ORa、-NRa-R41或-CHRaR42；
R5为H、Cl、-CH3或-ORa；
Ra为H或C1-4烷基；
Rb为H、C1-4烷基、环丙基或环己基；
Rc为H、-(CHRa)-R21取代苯基或-(CHRa)-R21取代吡啶基；
R21为H、F、Cl、甲氧基、Ra-酰胺基、二氟取代、二氯取代、一氯一氟取代、嘧啶基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基或吗啉基；
R41为H、C1-4烷基磺酰基、R21-苯磺酰基或R21-吡啶磺酰基；
R42为-NH-hetCycle。
2.根据权利要求1所述的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂，其特征在于，式II或式III中X＝N。
3.根据权利要求2所述的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂，其特征在于，R1≠R2≠R3；R4和R5不同时为H；Ra和R41不同时为H。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂，其特征在于，-NH-hetCycle具有以下结构式中的任一种：
Figure FDA0002933767690000021
5.根据权利要求1-3任意一项所述的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂，其特征在于，所述R21-苯基具体结构式为以下所示中的任意一种：
Figure FDA0002933767690000022
6.根据权利要求1-3任意一项所述的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂，其特征在于，所述R21-吡啶基具体结构式为以下所示中的任意一种：
Figure FDA0002933767690000023
7.根据权利要求1-3任意一项所述的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂，其特征在于，若与式I相连的取代基团为哌啶基、哌嗪基、吡咯基、吗啉基时，取代基团通过σC-N键与式I连接；
若与式I相连的取代基团为嘧啶基、哒嗪基、吡啶基时，取代基团通过σC-C键与式I连接；
上述取代基团作为R1或R2独立地连接到式I时，R4为(-NRa-R41)或(-CHRaR42)。
8.根据权利要求1-3任意一项所述的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂，其特征在于，与式I相连的-NRaRc具体结构式为以下所示中的一种：
Figure FDA0002933767690000031
9.一种如权利要求1-3任意一项所述的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)使式I-1的化合物
Figure FDA0002933767690000032
与式I-2的化合物
Figure FDA0002933767690000033
使用催化剂与有机配体，在碱及有机溶剂条件下，温度60～150℃，反应8～24小时，发生偶合反应，得到带保护基或不带保护基的式I，然后分离纯化、移除一个或多个保护基、再分离纯化获得式I；或
(b)使式I-3的化合物
Figure FDA0002933767690000034
与式I-4的化合物
Figure FDA0002933767690000041
使催化剂与有机配体，在碱及有机溶剂条件下，温度60～150℃，反应8～24小时，发生偶合反应，得到带保护基或不带保护基的式I，然后分离纯化、移除一个或多个保护基、再分离纯化获得式I。
10.根据权利要求9所述的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述催化剂与有机磷配体的用量是反应底物的0.05-0.1当量；
所述催化剂包括氯化钯、醋酸钯、零价钯、氯化铑、醋酸铑、乙酰丙酮钯、乙酰丙酮铑、钯碳、铑碳、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯中的任意一种；
所述的有机配体包括三苯基膦、三苯氧基膦、(S)-(-)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘、(R)-(+)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘中的任一种或两种的组合。
11.根据权利要求9所述的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述碱是无机碱或有机碱，包括：碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氨水或三乙胺。
12.根据权利要求9所述的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括1,4-二氧六环，乙二醇二甲醚，四氢呋喃中的一种。
13.如权利要求1-3任意一项所述的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂的在制药中的应用，其特征在于，所述的噌啉化合物PI3K激酶抑制剂用于制备治疗PI3K激酶相关疾病的抑制剂药物。
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