JP6784942B2 - 4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン化合物 - Google Patents
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Description
本発明は一般に、ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン化合物、それらの調製のための工程、および神経障害を処置するための医薬剤としての、または組成物中でのそれらの使用に関する。
神経変性障害を含む神経障害は、タンパク質とレドックス活性金属イオン、例えば亜鉛、銅または鉄との病理学的関連反応を起こし得る。これらの反応は、活性酸素(ROS)を発生させ、ROSはタンパク質、脂質二重層、およびDNAを酸化することによって細胞内成分を損傷する能力を有する。これは、タンパク質コンフォメーション、酵素活性の改変を生じ、タンパク質凝集を起こす可能性がある。
本発明者らは、神経障害を処置するのに有用である、1位および5位に窒素および9位にOR8基を有する2つの縮合6員環を有する化合物をここに見出した。これらの化合物は、以下の特性の1つまたは複数を有し得る:BBBを通過すること、有害な副作用の低減を示すこと、および/または水性環境において安定していること。
R2は、H、(CH2)nNR9R10、酸素によって場合により中断されたC1〜4アルキルまたは(CH2)nSC=SNR9R10であり;
R3は、H、酸素によって場合により中断されたC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、(CH2)mで場合により置換されたアリール、5もしくは6員ヘテロシクリルが場合により縮合され(CH2)nで場合により置換されたアリール、C(O)NR9R10、(CH2)nNR9R10またはC(O)NH−N=CR9R10であり;
R5は、HまたはC1〜4アルキルであり;
R6は、H、ハロ、(CH2)nで場合により置換された5もしくは6員ヘテロシクリルまたはC2〜4アルキニルであり;
R7は、H、ハロ、(CH2)n5員の場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたC1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、(CH2)nNR9R10、NO2、NR5SO2で場合により置換されたアリールまたはNR5SO2で場合により置換されたC1〜4アルキルであり;
R8は、H、SO2で場合により置換されたアリール、C1〜4アルキルまたは(CH2)nアリールである;あるいは
R7が、5員環からの、それが結合する炭素原子と一緒になり、そしてR8が、それが結合する炭素原子と一緒になり;
R9およびR10は、独立して、H、Oによって場合により中断されたC1〜8アルキル、CN、5もしくは6員ヘテロシクリルが場合により縮合され(CH2)nで場合により置換されたアリール、(CH2)nで場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、(CH2)nで場合により置換された5もしくは6員の場合により置換されたヘテロシクリル、SO2で場合により置換されたアリールおよびC1〜4アルコキシから選択される;または
R9およびR10は、それらが結合する窒素原子と一緒に5もしくは6員の場合により置換されたヘテロシクリルを形成し;
Xは、NまたはCHであり;
mは、1、2または3であり;かつ
nは、0、1、2または3であるが、但し
(i)R2、R3、R5、R6およびR7のうちの少なくとも1つが、H以外であること;
(ii)R3が、C1〜4アルキルであり、R2、R5およびR8が、Hである場合、R7またはR6が、H以外であること;
(iii)R3が、C1〜4アルキルであり、R2、R5およびR8が、Hであり、R7が、Iである場合、R6が、H以外であること、
を条件とする)で示される化合物、それらの塩、異性体もしくはプロドラッグまたは
式Vで示される化合物の環化、
を含む、式Iで示される化合物、その塩、異性体またはプロドラッグの調製のための工程が提供される。
化合物
本発明は、先に定義された式Iで示される化合物に関する。
本明細書において他に断りがなければ、以下の用語は、以下の通りの一般的意味を有すると理解されよう。
式(I)で示される化合物は、神経障害の処置に用いられ得る。
本明細書で用いられる用語:薬剤の「有効量」および「治療有効量」は、所望の治療的または生理学的または影響または転帰を提供する薬剤の十分量を意味する。そのような影響または転帰としては、脳のグリオーマに関連する細胞の増殖または生存性を阻害することが挙げられる。望ましくない影響、例えば副作用は、時には所望の治療的影響と共に発現され、したがって医師が、適当な「有効量」を決定する上で、潜在的利益と潜在的リスクの均衡を保つ。厳密な量は、対象の種、年齢および全身健康状態、投与様式などに応じて、対象間で変動するであろう。したがって、厳密な「有効量」を特定することは、可能ではなかろう。しかし、任意の各例における適当な「有効量」は、日常的実験のみを利用して、当業者によって決定され得る。
本発明の組成物は、式IまたはIIで示される化合物の少なくとも1種を、1種または複数の医薬的に許容し得る担体および場合により他の治療薬と共に含む。各担体は、配合剤の他の成分と適合性があり、対象に対して傷害性がないという意味で、医薬的に「許容し得」なければならない。担体は、賦形剤および他の添加剤、例えば希釈剤、洗剤、着色剤、湿潤または乳化剤、pH緩衝剤、防腐剤などを含み得る。組成物は、経口、経直腸、経鼻、局所(口腔および舌下など)、経膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内および皮内など)投与に適するものを包含する。組成物は、簡便には単位投与剤形として存在し得、薬学業界で周知の方法によって調製され得る。そのような方法は、有効成分を、1種または複数の付属成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、配合剤は、有効成分を液体担体、希釈剤、アジュバントおよび/もしくは賦形剤、または微粉砕化固体担体、あるいはその両方と均質にかつ緊密に会合させること、ならびに必要に応じてその後、生成物を成形すること、によって調製される。
(a)経口投与、外部塗布、例えば水薬(例えば、水性または非水性溶液または懸濁液);錠剤またはボーラス;家畜飼料と混和される粉末、顆粒またはペレット;舌に塗布されるペースト;
(b)例えば滅菌溶液もしくは懸濁液として、例えば皮下、筋肉内もしくは静脈内注射による;または(適宜)懸濁液もしくは溶液を乳首から乳房に導入する乳房内注射による、非経口投与;
(c)局所適用、例えば皮膚に塗布されるクリーム、軟膏または噴霧;あるいは
(d)例えばペッサリー、クリームまたは泡状物としての、膣内投与、
に適合されるものが挙げられる。
本発明を、以下の非限定的実施例によってさらに説明する。
スキーム1
置換された9−ヒドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを、スキーム1に示された合成経路によって調製できる。エステル中間体1−1から出発して、低温でのLDAとの反応によりエノラートアニオンを生成させ、ギ酸エチルでクエンチしてアルデヒド 1−2を与える。アルデヒドを3−ヒドロキシピリジノール 1−3と共に加熱還流してエステル1−4を生成させる。沸騰する酢酸中で1−4を環化させて、結晶化させた後に、所望の目的化合物 1−5を得る(スキーム1)。
R6は、ClまたはBrであり;
R7は、Iである)
エチル−2−シクロヘキシル−3−オキソプロパノアート(1−2)
エチル−2−シクロヘキシルアセタート(7.5g、44mmol)を無水THF(20mL)中に溶解し、その後、−78℃でLDA(28.6mL、ヘプタン/THF/エチルベンゼン中の2.0M溶液) の溶液に添加した。この温度で1時間撹拌した後、ギ酸エチル(4.8mL、59mmol)を添加して、反応物を3時間かけて室温に昇温させた。反応物をH2Oで注意深くクエンチし、その後、ロータリーエバポレータでTHFを除去した。その後、混合物を60〜80℃の石油スピリットで抽出した(3回)。その後、水層を濃塩酸でpH2に酸性化し、CH2Cl2中に抽出した(2回)。有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過して濃縮し、所望のアルデヒド 1−2を赤橙色油状物として得た(5.65g、65%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.14(m,4H),1.31(m,4H),1.76(m,2H),2.18(m,2H),3.00(m,1H),4.24(m,2H),7.01(d,J=12.5Hz,1H),9.70(dd,J=4,1Hz,1H),11.66(d,J=12.5Hz,1H)。
アルデヒド1−2(4.0g、20.2mmol)をEtOH(100mL)中に溶解して、それに2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン 1−3(2.0g、18.2mmol)を添加して、反応物を3時間加熱還流した。溶媒を真空除去して、褐色固体を得た(5.4g、定量的収量)。粗製物のNMRによって、E:Z異性体混合物1−4が示され、この物質を精製せずに、次に進めた。
ケトエノール混合物1−4(5.4g、18.6mmol)を氷酢酸(100mL)中 に溶解して、得られた暗褐色溶液を3時間加熱還流した。溶媒を真空除去して、黄色/褐色固体を得た。粗材料を高温EtOH(100mL)中に溶解して、一晩放置した。形成された黄色固体を濾過により回収し、乾燥させて、3−シクロヘキシル−9−ヒドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン 1−5 を黄色板状物(yellow plates)として得た(2.8g、62%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.31(m,1H),1.47(m,4H),1.78(m,1H),1.87(m,2H),1.97(m,2H),2.93(m,1H),7.03(t,J=7.5Hz,1H),7.08(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),8.13(s,1H),8.55(dd,J=7.5,1.5Hz,1H)。HPLC:tR=9.39分(98.1%),MS m/z 245.09[M+H]+
置換されたアリールおよびヘテロアリール9−ヒドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンを、先のスキーム1に示された実施例1で合成された9−ヒドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン 1−5(式中、R7は、Hである)を採取し、ヨウ素および過酸化水素を用いてフェノールに対してオルト位をヨウ素化して2−1を与えることによって、調製できる(スキーム2)。フェノールを保護して2−2を提供した後、触媒としてPd(PPh3)4および市販のボロン酸R7B(OH)2またはボロン酸エステルR7B(OR5)2を用いて鈴木カップリング反応を実施して、アリールおよびヘテロアリール化合物2−3を得ることができる。HBrの作用による2−3内のイソプロポキシ基の脱保護によって、目的化合物 2−4を与える(スキーム2)。
R6は、Clであり;
R7は、5または6員の場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたフェニルまたはIである)
7−クロロ−9−ヒドロキシ−8−ヨード−3−プロピル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(2−1)
7−クロロ−9−ヒドロキシ−3−プロピル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン 1−4(500mg、2.1mmol)をEtOH(20mL)中に溶解し、その後、ヨウ素(585mg、2.3mmol)および30%水性H2O2(0.24mL、2.35mmol)で処理して、反応物を48時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、EtOHで洗浄し、その後、乾燥させて、 ヨード化合物 2−1を黄色粉末として得た(520mg、68%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.00(t,J=7.5Hz,3H),1.70(sext,J=7.5Hz,2H),2.62(t,J=7.5Hz,2H),5.31(s,1H),8.81(s,1H),8.65(s,1H)。
7−クロロ−9−ヒドロキシ−8−ヨード−3−プロピル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(450mg、1.2mmol)を無水DMF(10mL)中に溶解し、その後、 それにK2CO3(511mg、3.7mmol)および2−ブロモプロパン(290μL、3.08mmol)を添加して、得られた暗色混合物をアルゴン下、60℃で一晩撹拌した。反応物をEtOAc(50mL)およびH2O(70mL)で希釈して、EtOAc層を分離した。水層をさらにEtOAc中に抽出して(2回)、ひとまとめにした有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して濃縮し、イソプロピルエーテル 2−2を黄色固体として得た(230mg、46%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.99(t,J=7.5Hz,3H),1.44(d,J=6.0Hz,6H),1.69(sext,J=7.5Hz,2H),2.61(t,J=7.5Hz,2H),5.51(sept,J=6.0Hz,1H),8.15(s,1H),8.92(s,1H)。
7−クロロ−8−ヨード−9−イソプロポキシ−3−プロピル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン 2−2(100mg、0.25mmol)、3−ピリジルボロン酸(37mg、0.30mmol)をDMF(5mL)中に溶解し、次に2M K2CO3(0.5mL、1mmol)を添加した。溶液をアルゴンスパージ/音波処理を介して脱気し、その後、Pd(PPh3)4(15mg、0.013mmol)を添加して、反応物を100℃に18時間加熱した。反応物をEtOAcで希釈して、Celiteで濾過し、EtOAcですすいだ。溶媒を真空除去し、残渣を、40%EtOAc/40〜60℃石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ガム状固体を得た。10%−20%エーテル/CH2Cl2での2回目のカラム溶出によって、所望のピリジン 2−3を白色固体として得た(53mg、60%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.01(t,J=7.5Hz,3H),1.05(d,J=6.0Hz,6H),1.72(sext,J=7.5Hz,2H),2.66(t,J=7.5Hz,2H),4.93(sept,J=6.0Hz,1H),7.45(ddd,J=8,5,0.5Hz,1H),7.77(dt,J=8.0,2.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.68(d,J=1.5Hz,1H),8.71(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),9.02(s,1H)。
7−クロロ−8−(ピリジン−3−イル)−9−イソプロポキシ−3−プロピル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン 2−3(50mg、0.14mmol)を48%水性HBr(3mL)に添加して、120℃に1.5時間加熱した。冷却して、得られた黄色がかった溶液を飽和水性NaHCO3で中和した。水層をCH2Cl2中に抽出して(3回)、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過して濃縮し、7−クロロ−9−ヒドロキシ−プロピル−8−(ピリジン−3−イル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(2−4)を淡緑色粉末として得た(38mg、86%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.02(t,J=7.5Hz,3H),1.72(sext,J=7.5Hz,2H),2.67(t,J=7.5Hz,2H),7.47(dd,J=7.5,5.0Hz,1H),7.84(d,J=7.5Hz,1H),8.14(s,1H),8.71(d,J=5.0Hz,1H),8.74(s,1H),8.75(br s,1H)。HPLC:tR=7.99分(91.7%)。MS: m/z 316.1[M+H]+
置換されたメチルアミノ化合物を、上記のスキーム1で合成された9−ヒドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンから、Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1992, 28, 1425−1431による手順を適合させて、調製できる。市販のアミナールを9−ヒドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン 1−5と反応させて、所望の化合物 3−1を提供する(スキーム3)。
3−シクロペンチル−8−(ジメチルアミノ)メチル−9−ヒドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(3−1)
無水トルエン(4mL)中のシクロペンチル−9−ヒドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(137mg、0.60mmol)1−5の溶液を、N,N,N,N−テトラメチルメチレンジアミン(240μL、1.76mmol)で4時間処理した。反応物を冷却し、濃縮して、得られた固体を高温アセトニトリルから結晶化させて、所望のアミン 3−1を薄緑色固体として得た(50mg、29%)。1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ1.71(m,4H),1.84(m,2H),1.66(m,2H),2.07(m,2H),2.41(s,6H),3.23(m,1H),3.72(s,2H),6.84(d,J=7.5Hz,1H),8.26(s,1H),8.57(d,J=7.5Hz,1H).HPLC:tR=7.64分(92.6%)。MS: m/z 288.1[M+H]+
置換されたトリアゾール化合物を、スキーム1の化合物1−5から調製できる。1−4を保護して4−1を与え、薗頭カップリングを行って、トリメチルシリルアセチレン(trimethylsilyacetylene)化合物4−2を提供する。塩基条件下でシラン基を除去して、アセチレン 4−3を与える。化合物4−3は、Cu(II)触媒の存在下で公知のアジドと反応させることができる。次の1,3−二極性環状付加(クリックケミストリー)は、滑らかに進行して、置換されたトリアゾール 4−4を生成する。最後に、4−4の脱保護により、目的化合物4−5を得る(スキーム4)。注記:アジドは、Synthesis 1997,4,413−141に記載された文献の手順に従って調製される(スキーム4)。
R3は、C1〜4アルキルであり;
R11は、Brであり;
R12は、ベンジルまたはシクロペンチルである。)
7−ブロモ−9−イソプロポキシ−3−プロピル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(4−1)
7−ブロモ−9−ヒドロキシ−3−プロピル−4H−ピリドン[1,2−a]ピリミジン−4−オン 1−5(2.0g、7.1mmol)を無水DMF(30mL)中に溶解し、その後、K2CO3(2.93g、2.1mmol)で、続いて2−ブロモプロパン(1.65mL、17.7mmol)で処理し、反応物を60℃で一晩撹拌した。揮発物を真空除去して、残渣をH2O(50mL)およびEtOAc(50mL)中に取り出した。EtOAc層を分離して、水層をさらにEtOAc中に抽出した(50mLで2回)。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して濃縮し、10%EtOAc/40〜60℃石油スピリットで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、イソプロピルエーテル 4−1を褐色油状物として得た(1.50g、65%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.98(t,J=7.5Hz,3H),1.53(d,J=6.0Hz,6H),1.68(sext,J=7.5Hz,2H),2.63(t,J=7.5Hz,2H),4.73(sept,J=6.0Hz,1H),6.96(d,J=1.5Hz,1H),8.24(s,1H),8.80(d,J=1.5Hz,1H)。
7−ブロモ−9−イソプロポキシ−3−プロピル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン 4−1(1.45g、4.5mmol)を無水THF(60mL)およびイソプロピルアミン(5mL、35.7mmol)中に溶解した。溶液をアルゴンスパージおよび音波処理を介して脱気し、その後、以下の試薬を反応容器中に導入した。PdCl2(PPh3)2(188mg、0.27mmol)、CuI(17mg、0.09mmol)およびTMSアセチレン(1mL、7.08mmol)。その後、反応物を70℃に2時間加熱した。反応物を、小さなシリカゲルパッドで濾過して、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を、40〜60℃石油スピリット/40%EtAOc/40〜60℃石油スピリットで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、シラン 4−2を黄色固体として得た(1.40g、92%).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.29(s,9H),0.98(t,J=7.5Hz,3H),1.52(d,=6.0Hz,6H),1.68(sext,J=7.5Hz,2H),2.62(t,J=7.5Hz,2H),4.75(sept,J=6.0Hz,1H),6.85(d,J=1.5Hz,1H),8.22(s,1H),8.79(d,J=1.5Hz,1H)。
9−イソプロポキシ−3−プロピル−7−((トリメチルシリル)(trimethylsoliyl)エチニル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン 4−2(1.40g、4.1mmol)をMeOH(20mL)中に溶解し、その後、K2CO3(622mg、4.5mmol)を反応物に添加した。室温で15分間撹拌した後、反応物をエーテル(20mL)およびH2O(20mL)で希釈した。有機層を分離して、水層をさらにエーテル中に抽出した(20mLで2回)。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄しNa2SO4で脱水し、濾過して濃縮し、アセチレン 4−3を赤橙色固体として得た(950mg、86%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.98(t,J=7.5Hz,3H),1.53(d,J=6.0Hz,6H),1.68(sext,J=7.5Hz,2H),2.63(t,J7.5Hz,2H),3.20(s,1H),4.74(sept,J=6.0Hz,1H),6.87(d,J=1.5Hz,1H),8.23(s,1H),8.83(s,J=2.0Hz,1H)。
7−エチニル−9−イソプロポキシ−3−プロピル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(4−3)(200mg、0.74mmol)をEtOH(5mL)中に溶解し、その後、EtOH(5mL)中のアジ化ベンジル(125mg、0.94mmol)を添加し、その後、H2O(10mL)を添加した。その後、反応物にCuSO4・5H2O(123μL、0.3M水溶液、5mol%)およびアスコルビン酸ナトリウム(148μL、1M水溶液、20mol%)を添加して、反応物を暗室で24時間撹拌した。反応物をH2Oで希釈して、CH2Cl2中に抽出した(3回)。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して濃縮し、10〜40%EtAOc/40〜60℃石油スピリットで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、トリアゾール 4−4を白色固体として得た(308mg、定量的収量)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ0.98(t,J=7.5Hz,3H),1.56(d,J=6.0Hz,6H),1.68(sext,J=7.5Hz,2H),2.63(t,J=7.5Hz,2H),4.92(sept,J=6.0Hz,1H),5.62(s,2H),7.38(m,5H),7.72(d,J=1.0Hz,1H),7.83(s,1H),8.25(s,1H),8.86(d,J=2.0Hz,1H)。
7−(1−ベンジル−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−9−イソプロポキシ−3−プロピル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン 4−4(300mg、0.74mmol)を48%水性HBr(4mL)に添加して、混合物を1時間、加熱還流した。冷却した後、反応物を飽和水性NaHCO3で中和し、その後NH2Cl2中に抽出した(3回)。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して濃縮し、生成物4−5をオフホワイト色の粉末として得た(256mg、95%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.00(t,=7.5Hz,3H),1.70(sext,J=7.5Hz,2H),2.64(t,J=7.5Hz,2H),5.61(s,2H),7.39(m,5H),7.72(d,J=1.5Hz,1H),7.79(s,1H),8.11(s,1H),8.85(d,J=1.5Hz,1H).HPLC tR=11.13分(93.5%)。MS: m/z 362.1[M+H]+
様々な9−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジンカルボキサミドを、3−ヒドロキシ−2−アミノピリジノール 1−3をジエチル(エトキシメチレン)マロナートと縮合して中間体5−1を与えることによって調製できる。次の、沸騰する酢酸中での閉環によって、エチルエステル 5−2を提供する。2N NaOHでの加水分解によって酸 5−3を与え、次に塩化チオニルを用いて酸塩化物 5−4への変換を実現する。目的化合物5−5は、その後、酸塩化物5−4を適当なアミンと共に撹拌することによって合成される(スキーム5)。
R7は、Hまたはメチルであり;
R9は、Hであり;
R10は、Oによって場合により中断されたC3〜8アルキル、(CH2)1〜25もしくは6員N含有ヘテロシクリル、(CH2)0〜1C3〜8シクロアルキル、または5員O含有ヘテロシクリルが場合により縮合されCH2で場合により置換されたフェニルであるか、あるいは
R9およびR10は、それらが結合するNと一緒に5または6員環を形成している。)
ジエチル2−((3−ヒドロキシピリジン−2−イルアミノ)メチレン)マロナート(5−1)
2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン(1−3)(20.0g、0.18mol)およびジエチル2−(エトキシメチレン)マロナート(55.0mL、0.27mol)を、フラスコ内で130℃で40分間、共に撹拌した。ピリジンが加熱により溶液になり、その後、新たな黄色固体が溶液から沈殿した。反応物を冷却し、固体を再結晶化させて(EtOH)、風乾し、生成物5−1を黄色固体として得た(39.0g、77%)。 1H NMR(d6−DMSO,500MHz)δ1.20(m,6H),4.17(q,J=6.5Hz,2H),4.22(q,J=6.5Hz,2H),7.10(t,J=7.0Hz,1H),7.32(d,J=7.0Hz,1H),7.87(d,J=2.1Hz,1H),9.13(d,J=12.5Hz,1H),10.88(bs,1H),1 1.10(d,J=12.5Hz,1H)。
ジエチル−2−((3−ヒドロキシピリジン−2−イルアミノ)メチレン)マロナート 5−1(47.7g、0.17mol)を、酢酸(400mL)中で4.5時間加熱還流した。反応物を減圧濃縮して、黄色固体を得た。再結晶化(エタノール)によって、所望の生成物5−2を薄黄色固体として得た(30.6g、76%)。1H NMR(d6−DMSO,500MHz)δ1.30(t,J=7.0Hz 3H),4.26(q,J=7Hz,2H),7.41(t,J=8.5Hz,1H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.80(s,1H)。
エステル(5−2)(5.0g、0.02mol) をエタノール(400mL)中に懸濁させて、それに水酸化ナトリウムの2N水溶液(192mL、0.38 mol)を添加した。反応物を40℃で3時間加熱し、その時、明黄色の沈殿物が、反応混合物中で明らかとなった。エタノールを減圧除去し、水溶液を酢酸エチル(150mL)で抽出した。水溶液を、10%水性HCl溶液を用いてpH3に酸性化して、冷蔵庫内で17時間放置した。反応物を濾過し、黄色固体を水(20mL)で洗浄して減圧乾燥し、表題化合物5−3をHCl塩として得た(4.17g、86%)。1H NMR(D2O,400MHz)δ2.74(bs,1H),7.35(br s,2H),8.61(br s,1H)。
9−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−3)(4.3g、19.5mmol)を、塩化チオニル中で80℃に2.5時間加熱した。揮発物を真空除去した。過剰の塩化チオニルを、トルエンとの共沸によって除去した。得られた9−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド 5−4を、ベージュ色固体として定量的収量で単離した。
9−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボン酸(5−3)(4.3g、19.5mmol)を、塩化チオニル中で80℃に2.5時間加熱した。揮発物を真空除去した。過剰の塩化チオニルを、トルエンとの共沸によって除去した。得られた酸塩化物を、ベージュ色固体として単離した。酸塩化物(3.9g、17.4mmol)をCH2Cl2(65mL)中に懸濁させて、0℃に冷却した。DIEA(4.0mL) およびシクロヘキシルアミン(4.5mL)を添加して、反応物を室温で2日間撹拌した。pH3になるまで1M HClを添加し、続いてEtOH(65mL)を添加した。懸濁液を濾過し、濾液を10mLの容量に濃縮した。溶液を冷却して、緑色固体を濾過により回収し、MeOH/H2O(2:1)で洗浄して(3回)、所望のN−シクロヘキシル−9−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド 5−4(1.21g、24%)を得た。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ1.30(m,4H),1.39(m,1H),1.39(m,2H),1.87(m,1H),3.86(m,1H),7.48(t,J=7.2Hz,1H),7.53(d,J=7.2Hz,1H),8.71(d,J=6.8Hz,1H),8.99(s,1H)。MS: m/z 288.1[M+H]+。
2−メチルアミノ置換されたピリミドンを、スキーム6に従って調製できる。アニリン 1−3を取り出し、Ferrarini, P.L II Farmaco 1995,50(1), p69−72の手順に従ってPPA中のクロロアセト酢酸エチルと共に加熱して、仕上げの後、所望のクロロメチル誘導体6−1を生成させる。様々なアミンでのクロロ置換基の置換によって、目的のアミン化合物6−2を生成させる(スキーム6)。
R5は、Hまたはメチルであり;
R6は、HまたはClであり;
R9およびR10は、独立して、H、C1〜8アルキル、CN、(CH2)0〜2C3〜6シクロアルキル、CH2で場合により置換されたフェニル、または(CH2)0〜3で場合により置換されたN含有5もしくは6員ヘテロシクリル、あるいは
R9およびR10は、それらが結合するNと一緒に場合により置換された5または6員環を形成している。)
2−(クロロメチル)−9−ヒドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(6−1)
2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン(5.1g、46.3mmol)を、ポリリン酸(60g)中のクロロアセト酢酸エチル(6.0mL、44.1mmol)と共に110℃で2時間加熱した。その後、反応物を冷却し、その後、氷を添加した。その後、2N NaOHを、pH4になるまで注意深く添加した。得られたベージュ色沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させて、2−(クロロメチル)−9−ヒドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン 6−1(4.73g、49%)を淡褐色固体として得た。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ4.62(s,2 H),6.43(s,1H),7.20(m,2H),8.40(d,J=6.8Hz,1H)。
0℃で無水MeOH(5mL)中の2−(クロロメチル)−9−ヒドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(6−1)(206mg、0.978mmol)に、イソブチルアミン(0.5mL、5.03mmol)を添加した。その後、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去して、EtOH(5mL)および濃塩酸(1mL)を添加した。生成物を沈殿させて、濾過により回収し、低温エタノールで洗浄した。得られた9−ヒドロキシ−2−((イソブチルアミノ)メチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン塩酸塩 6−2を、ベージュ色固体として単離した(82mg、30%)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ0.93(t,J=7.0Hz,3H),1.64(m,2H),2.85(m,2H),4.20(s,2H),6.39(s,1H),7.22(t,J=7.2Hz,1H),7.31(d,J=7.2Hz,1H),8.42(d,J=7.2Hz,1H),9.03(br s,2H),10.2(br s,1H)。MS: m/z 248.1[M+H]+。
7−および8−置換アルキニルまたはエチルピリド−ピリミジノン 7−1および7−3を、スキーム7に示されたエチニル中間体4−3から調製できる。濃臭化水素または三塩化ホウ素でのイソプロポキシエーテルの除去で、目的化合物7−1が生成される。あるいは4−3が、パラジウム/炭素の存在下で水素化ホウ素ナトリウムの作用による還元を受けて、エチル誘導体7−2を生成できる。4−3と同様の保護基除去により、目的化合物7−3が得られる(スキーム7)。
7−エチニル−9−ヒドロキシ−3−プロピル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(7−1)
7−エチニル−9−イソプロポキシ−3−プロピル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン 4−3(150mg、0.55mmol)を無水CH2Cl2中に溶解して、0℃に冷却した。三塩化ホウ素(0.85mL、0.85mmol、CH2Cl2中の1.0M溶液)を溶液に滴加した。反応物を室温に3時間昇温させた。反応物を飽和水性NaHCO3でクエンチして、水層をCH2Cl2 で抽出した(3回)。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して濃縮し、淡黄色固体を与えた。固体をMeOH(10mL)中に溶解して、ロータリーエバポレータで濃縮した。この工程を3回繰り返した。その後、得られた残渣を高温エタノールから再結晶化して、7−エチニル−9−ヒドロキシ−3−プロピル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン 7−1を白色の綿状固体として得た(32mg、25%)。1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ0.90(t,J=7.5Hz,3H),1.59(sext,J=7.5Hz,2H),2.54(t,J=7.5Hz,2H),4.58(s,1H),7.45(s,1H),8.20(s,1H),8.58(d,J=1.5Hz,1H)。HPLC:tR=9.31分(99%)。MS: m/z 229.0[M+H]+。
7−エチニル−9−イソプロポキシ−3−プロピル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン 4−3(135mg、0.5mmol)をイソプロパノール(5mL)中に溶解し、それにAcOH(57μL、1.0mmol)および10%Pd/C(14mg)を添加した。発泡を観察しながら、その混合物にNaBH4(76mg、2.0mmol)を添加して、反応物を30分間撹拌した。さらに38mgのNaBH4を添加して、反応物を30分間撹拌した。その後、発泡が終了するまで、反応物を0.1M HClでクエンチした。わずかに塩基性になるまで飽和水性NaHCO3を添加し、その後、混合物をCeliteパッドで濾過し、CH2Cl2で洗浄した。水層をCH2Cl2中に抽出した(3回)。ひとまとめにした抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過して濃縮し、エチル誘導体7−2を淡褐色油状物として得た(130mg、95%)。1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ0.98(t,J=7.5Hz,3H),1.32(t,J=7.5Hz,3H),1.52(d,J=6.0Hz,6H),1.69(sext,J=7.5Hz,2H),2.63(t,J=7.5Hz,2H),2.71(dq,J=7.5,1.0Hz,2H),4.76(sept,J=6.0Hz,1H),6.83(d,J=1.5Hz,1H),8.25(s,1H),8.52(dt,J=1.5,1.0Hz,1H)。
7−エチル−9−イソプロポキシ−3−プロピル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(7−2)(128mg、0.47mmol)を48%HBr(3mL)中に溶解し、その後1時間、加熱還流した。冷却した後、反応物を飽和水性NaHCO3で塩基性化して、水層をCH2Cl2中に抽出した(3回)。ひとまとめにした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して濃縮し、7−エチル−9−ヒドロキシ(ヒドロキシ(hydoxy)−3−プロピル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン 7−3(101mg、93%)を淡緑色粉末として得た。1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ1.00(t,J=7.5Hz,3H),1.31(t,J=7.5Hz,3H),1.70(sext,J=7.5Hz,2H),2.64(t,J=7.5Hz,2H),2.71(q,J=7.5Hz,2H),7.02(d,J=1.5Hz,1H),8.10(s,1H),8.40(d,J=1.5Hz,1H)。HPLC;tR=8.80分(98.1%)。MS: m/z 233.0[M+H]+。
8−置換されたアミノメチルカルボキサミド誘導体 8−1を、スキーム3で合成されたそれらのアミノエチル化合物3−1と類似の方法で調製できる。カルボキサミド 5−1を市販のアミナールと共に加熱して、目的化合物8−1を得る(スキーム8)。
N−シクロヘキシル−8−((ジメチルルアミノ)メチル)−9−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(8−1)(1628)
N−シクロヘキシル−9−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(181mg、0.63mmol)をトルエン(6mL)中に溶解し、その後、N,N,N,N−テトラメチルメチレンジアミン(500μL、3.67mmol)と共に85℃で3時間加熱した。冷却した後、得られた黄色沈殿物を濾過により回収した。粗生成物をトルエンで洗浄して、カルボキサミド 8−1を黄色固体として得た(173mg、80%)。1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ1.37(m,5H),1.39(m,1H),1.66(m,2H),1.87(m,2H),2.35(s,6H),3.72(s,2H),3.86(m,1H),7.45(d,J=7.0Hz,1H),8.61(d,J=7.0Hz,1H),8.97(s,1H),9.04(d,J=8.0Hz,1H)。HPLC:tR=8.60分(97.8%)。MS: m/z 345.2[M+H]+。
8−置換されたアリールおよびヘテロアリール3−カルボキサミド誘導体を、スキーム9aに従って調製できる。カルボキサミド 9−1をオルト位でヨウ素化し、中間体9−2を与え、その後、保護して化合物9−3を得ることができる。その後、鈴木カップリング条件を利用して、アリールまたはヘテロアリール化合物9−4を生成させる。最後に、脱保護して、目的化合物9−5を得る。
N−ブチル−9−ヒドロキシ−8−ヨード−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド 9−2
EtOH(5mL)中のN−ブチル−9−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(80mg、0.31mmol)の溶液に、ヨウ素(90mg、0.34mmol)を添加し、その後、30%水性過酸化水素(34μL)を添加した。反応物を室温で3日間撹拌し、その時点でN−ブチル−9−ヒドロキシ−8−ヨード−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド 9−2が溶液から沈殿し、それを濾過により回収した(71mg、60%収率)。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ0.91(t,J=7.0Hz,3H),1.35(m,2H),1.49(m,2H),3.2(m,2H,不明瞭),7.81(d,J=8.0Hz,1H),8.40(d,J=8.0Hz,1H),8.96(br s,1H),8.98(s,1H)。
N−ブチル−9−ヒドロキシ−8−ヨード−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド 9−2(1.49g、38.5mmol)をDMF(50mL)中に溶解して、K2CO3(2.12g、154mmol)で処理し、その後、2−ブロモプロパン(5mL)で処理した。反応物を50℃に17時間加熱し、冷却して、濃縮乾固した。残渣をEtOAcおよびH2O中に取り出して、水層をEtOAc中に抽出した(2回)。ひとまとめにした有機層をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して濃縮し、N−ブチル−9−イソプロポキシ(isopropxy)−8−ヨード−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド 9−3を得た(1.41g、85%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.98(t,J=7.6Hz,3H),1.44(m,9H),1.62(m,2H),3.49(m,2H),5.44(m,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),8.63(d,J=7.6Hz,1H),8.95(br s,1H),9.28(s,1H)。
無水DMF(10mL)中の、N−ブチル−9−イソプロポキシ(isopropxy)−8−ヨード−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド 9−3(235mg、0.607mmol)とK2CO3(1.21mL、2.42mmol、2M水溶液)と、3,5−ジメチルイソオキサゾールピナコールエステル(176mg、0.789mmol)と、Pd(PPh3)4(59mg、0.051mmol)との溶液を、アルゴン下で脱気し(3回)、その後、100℃に4時間加熱した。冷却後、反応物をH2O(20mL)/EtOAc(30mL)で希釈した。水層をEtOAc中に抽出した(2回)。ひとまとめにした有機層をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して濃縮し、30−40%EtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、N−ブチル−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−9−イソプロポキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド 9−4(119mg、54%)をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR(400MHz,d6−DMSO),0.97(t,J=7.2Hz,3H),1.21(d,J=6.4Hz,6H),1.44(sext,J=7.2Hz,2H),1.66(quin,J=7.2Hz,2H),(2.30(s,3H),2.43(s,3H),(3.50(q,J=7.2Hz,6.0Hz,2H),4.94(sept,J=6.0Hz,1H),7.15(d,J=7.2Hz,1H),8.97(br t,J=6.0Hz,1H),9.01(d,J=7.2Hz,1H),9.38(s,1H)。
N−ブチル−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−9−イソプロポキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(9−4)(110mg、0.276mmol)を、48%水性HBr(3mL)中で2時間、加熱還流した。反応物を冷却し、その後、飽和水性NaHCO3溶液でクエンチした。化合物をCH2Cl2中に抽出し(3回)、濃縮して、N−ブチル−8−(3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)−9−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(9−5)(PB1657)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93(t,J=7.6Hz,3H),1.37(sext,J=7.6Hz,2H),1.51(quin,J=7.6Hz,2H),3.37(q,J=6.8Hz,2H),7.49(d,J=6.8Hz,1H),8.69(d,J=6.8Hz,1H),8.90(t,J=6.8Hz,1H),9.03(s,1H)。Mass Spec: m/z 357。1187[M+H]+。
9位に炭素3個以上のアルキル鎖を含有する化合物を、スキーム9bに従って調製できる。化合物2−2と酢酸ビニルとのヘックカップリングを試みると、予想外にも脱カルボキシル化された生成物9−1が形成された。アルケンの選択的還元により、化合物9−2を得た。HBrを用いるイソプロピルエーテルの除去により、目的化合物9−3を生成させた。
9−イソプロポキシ−3−イソプロピル−8−(プロパ−1−エニル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(9−1)
8−ヨード−9−イソプロポキシ(isopropxy)−3−イソプロピル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン 2−2(195mg、0.524mmol)を、無水DMF(10mL)中に溶解し、その後、アルゴン下で脱気した(3回)。トリフェニルホスフィン(14mg、0.053mmol)、Pd(OAc)2(35mg、0.0524mmol) および酢酸ビニル(1.0mL、1 1.5mmol)を添加し、その後、さらにもう1回脱気した。その後、反応物を100℃に4時間加熱した。反応物を冷却し、その後、EtOAc/H2Oに分配させた。水層をEtOAc中にさらに3回抽出した。ひとまとめにした有機抽出物をその後、Na2SO4で脱水し、濾過して濃縮し、10%EtOAc/40〜60℃石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、9−イソプロポキシ−3−イソプロピル(isoproply)−8−(プロパ−1−エニル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン 9−1を黄色油状物として得た(147mg、85%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.30(d,J=7.0Hz,1H),1.36(d,J=6.5Hz,1H),2.01(d,J=6.5Hz,3H),3.24(m,1H),5.05(sept,J=6.5Hz,1H),6.49(dq,J=16.0,6.5Hz,1H),6.90(dd,J=16.0,1.5Hz,1H),7.17(d,J=7.5Hz,1H),8.21(s,1H),8.73(d,J=7.5Hz,1H)。
9−イソプロポキシ−3−イソプロピル(isoproply)−8−(プロパ−1−エニル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(9−1)(540mg、1.87mmol)をMeOH(20mL)中に溶解して、0℃に冷却し、その後、水素化ホウ素ナトリウム5ロット(500mg、13.5mmol)で5時間かけて処理した。反応物を2日間撹拌し、その後、濃縮した。残渣をH2OおよびCH2Cl2中に取り出した。その後、水層をCH2Cl2中に抽出し(3回)、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過して濃縮し、主な生成物9−イソプロポキシ−3−イソプロピル−8−プロピル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(9−2)を油状物として得た(410mg、75%)。1H NMRδ0.99(t,J=7.0Hz,3H),1.32(d,J=6.5Hz,6H),1.35(d,J=6.5Hz,6H),1.66(m,2H),2.74(t,J=7.0Hz,2H),3.25(sept,J=6.5Hz,1H),5.13(sept,J=6.5Hz,1H),6.94(d,J=7.5Hz,1H),8.22(s,1H),8.77(d,J=7.5Hz,1H)。
9−イソプロポキシ−3−イソプロピル−8−プロピル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(9−2)(78mg、0.27mmol)を48%水性HBr(2mL)中で2時間、加熱還流した。反応物を冷却して濃縮し、得られた残渣をH2Oで希釈した。混合物を、その後、EtOAc中に抽出した(3回)。ひとまとめにした有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して濃縮し、薄緑色固体を与えた。CH3CN(5mL)およびH2O(1mL)を添加して、目的化合物9−3を薄片状緑色固体として沈殿させた(10mg、15%)。1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ0.91(t,J=7.5Hz,3H),1.25(d,J=6.5Hz,6H),1.62(sext,J=7.5Hz,2H),2.66(t,J=7.5Hz,2H),3.1 1(sept,J=6.5Hz,1H),7.17(d,J=7.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.44(d,J=7.0Hz,1H).HPLC:tR=9.72(98.25%)。MS: m/z 247.1[M+H]+。
2−置換されたアルキルオキシメチル基を有する化合物を、スキーム10に従って調製できる。クロロメチル中間体6−1を、NaOHの存在下で適当なアルコールと共に加熱して、所望のエーテル生成物10−1を形成させる(スキーム10)。
R6は、HまたはClであり;
R14は、C1〜3アルキルである)
クロロメチル化合物6−1(231mg、1.09mmol) をEtOH(17mL)中に溶解し、その後、NaOH(5mL、6.25mmol、1.25M)の水溶液で処理した。その後、反応物を70℃に一晩加熱した。反応物を冷却し、濾過して幾つかの不溶性材料を除去した。濾液を7mLに濃縮して、得られた赤橙色溶液をエーテル(15mL)で抽出した。その後、水層を濃塩酸(1mL)でpH2に酸性化させた。その後、水層をCH2Cl2中に抽出し(3回)、有機層をNa2SO4で脱水し、濾過して濃縮し、赤橙色油状物を得た。20%EtOAc/40〜60℃石油エーテル(10mL)の添加により、オフホワイト色の固体10−1を得て、それを濾過により回収した(45mg、19%収率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.21(t,J=9.0Hz,3H),3.59(q,J=9.0Hz,2H),4.47(s,2H),6.37(s,1H),7.20(m,2H),8.46(d,J=9.0Hz,1H)。HPLC:tR=6.21分(98.3%)。MS: m/z 221.1[M+H]+。
3位にアルコキシメチル基を含有する化合物を、エステル 5−2から調製できる。フェノールをベンジルエーテル11−1に変換し、続いてDIBAL還元を行えば、アルコール 11−2が与えられる。このアルコールは、その後、塩化チオニルと反応させて、中間体塩化アルキルを生成させることができる。その後、塩化物をアルコールで置換して、アルコキシメチル化合物11−3を与える。エーテル切断によって、目的のアルコキシメチル化合物11−4を得る。同様に、3位にアルキルアミノメチル基を含有する化合物を、類似の方式で調製できる。アルコール11−2は、塩化物中間体を介してアルキルアミノメチル化合物11−5に変換される。アミンでの置換は、所望のアルキルアミノメチル生成物11−5を生成させる。保護基の除去によって、目的化合物11−6が得られる(スキーム11)。
エチル−9−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(11−1)
エチル−9−ヒドロキシ−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(7.5g、32.0mmol)をDMF(150mL)中に溶解し、その後、K2CO3(6.63g、48mmol)で、次に臭化ベンジル(8.0mL、67.3mmol)で処理した。反応物をN2下で3日間撹拌した。反応物にH2O(50mL)を添加し、得られた黄褐色固体を濾過により回収し、H2Oで(3回)、その後、ペトロールで洗浄し(3回)、エチル−9−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(11−1)を黄褐色固体として得た(7.78g、75%)。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ1.28(t,J=7.2Hz,3H),4.26(q,J=7.2H,2H),5.31(s,2H),7.43(m,5H),7.50(t,J=6.8Hz,1H),7.72(d,J=6.8Hz,1H),8.76(d,J=6.8Hz,1H),8.82(s,1H)。
エチル−9−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(11−1)(1.54g、4.75mmol)を無水1:1 CH2Cl2/無水エーテル(60mL)中に溶解して、氷・塩浴中で−10℃に冷却した。DIBAL−H(11.0mL、11mmol、ヘキサン中の1.0M)溶液を、15分間にわたって滴加した。得られた明黄色の溶液を、アルゴン下で2時間撹拌した。先のDIBAL−H溶液のさらなる1.0mLを添加して、反応物を室温に一晩昇温させた。反応物を0℃に冷却し、10%酒石酸K/Na+溶液で注意深くクエンチした。室温で2時間撹拌し、その後、懸濁液をCH2Cl2中に抽出した(4回)。ひとまとめにした有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過して濃縮し、アルコール11−2を油状物として得た(712mg、53%)。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ4.44(d,J=6.0Hz,2H),7.21(t,J=7.2Hz,1H),7.41(m,5H),7.57(d,J=7.2Hz,1H),8.36(s,1H),8.58(d,J=7.2Hz,1H)。
アルコール 11−2(317mg、1.13mmol)を無水CH2Cl2(7mL)中に溶解して、0℃に冷却した。塩化チオニル(0.5mL)を滴加して、反応物を1.5時間撹拌し、その後、濃縮して、定量的収量の塩化物を得た。粗塩化物を無水CH2Cl2(10mL)中に懸濁させて、0℃に冷却し、その後、ジメチルアミンのメタノール性溶液で処理した(1.5mL、3.0mmol、2.0M)。反応物を室温に加温し、3日間撹拌した。揮発物を真空除去して、粗生成物を90%EtOAc/40〜60℃石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、未反応の出発原料を得た。10%MeOH/CH2Cl2でさらに溶出して、メトキシメチル化合物11−3(115mg、34%収率)を黄色油状物として得た。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ3.21(s,3H),4.38(s,2H),5.25(s,2H),7.29(t,J=7.2Hz,1H),7.39(m,5H),7.56(d,J=7.2Hz,1H),8.30(s,1H),8.49(d,J=7.2Hz,1H)。
無水CH2Cl2(7mL)中の9−(ベンジルオキシ)−3−メトキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]−4−オン 11−3(112mg、0.362mmol)を0℃に冷却し、その後、三臭化ホウ素(180μL、1.86mmol)で処理した。反応物を室温に昇温させ、その後、18時間撹拌した。反応物を30分間冷却し、その後、MeOH(15mL)で注意深くクエンチした。反応物を室温で30分間撹拌し、その後、MeOHで真空除去した。その工程を繰り返し(3回)、化合物を高真空下で乾燥させた。その後、残渣をMeOH(1mL)およびエーテル(20mL)で処理して、音波処理後に褐色粉末を沈殿させた。生成物を濾過により回収し、エーテルで3回洗浄して、9−ヒドロキシ−3−(メトキシメチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン 11−4を褐色固体として得た(28mg、38%)。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ3.29(s,3H),4.36(s,2H),7.46(t,J=7.2Hz,1H),7.54(d,J=7.2Hz,1H),8.22(s,1H),8.59(d,J=7.2Hz,1H)。HPLC:tR=2.31分(98.1%)。MS: m/z 207.0[M+H]+。
アルコール 11−2(317mg、1.13mmol)を無水CH2Cl2(7mL)中に溶解して、0℃に冷却した。塩化チオニル(0.5mL)を滴加して、反応物を1.5時間撹拌し、その後、濃縮して、塩化物を定量的収量で得た。塩化物中間体(344mg、1.14mmol)を無水CH2Cl2(10mL)中に溶解して、0℃に冷却した。ジメチルアミン塩酸塩(512mg、6.28mmol)を添加し、その後、DIEA(1.10mL、6.28mmol)を添加し、得られた赤橙色/赤色溶液を室温に一晩昇温させた。揮発物を真空除去し、その後、CH2Cl2および飽和NaHCO3中に取り出した。水層をCH2Cl2中に抽出し(2回)、ひとまとめにした有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過して濃縮し、5%MeOH/CH2Cl2で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。その後、生成物を塩酸塩に変換した。残渣を濃塩酸(2mL)中で30分間撹拌し、その後、溶媒を真空除去した。白色固体を単離して、MeOH(2mL)/エーテル(15mL)で洗浄した。エーテルでのさらなる洗浄によって、9−ベンジルオキシ−3−((ジメチルアミノ)メチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン塩酸塩 11−5を白色粉末として得た(104mg、29%)。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ2.77(s,3H),2.79(s,3H),4.25(d,J=6.0Hz,2H),5.36(s,2H),7.42(m,5H),7.55(d,J=6.8Hz,1H),7.44(d,J=6.8Hz,1H),7.66(d,J=6.QHz,1 H ),8.37(s,1H),8.68(d,J=6.8Hz,1 HJ.10.29(br s,1H)。
9−ベンジルオキシ−3−((ジメチルルアミノ)メチル)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オンHCI 11−5をMeOH(8mL)中に溶解した。その後、10%Pd/炭素(13mg)を、アルゴン下で添加した。そのフラスコを3回排気し、その後、水素バルーンの下に置いた。反応物を室温で4時間撹拌し、その後、濾過して濃縮し、3−((ジメチルアミノ)メチル)−9−ヒドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン塩酸塩 11−6を薄黄色固体として得た(30mg、37%収率)。1H NMR(400MHz,D2O)δ3.01(s,6H),4.48(s,2H),7.73(t,J=6.8Hz,1H),7.88(d,J=6.8Hz,1H),8.84(s,1H),8.84(d,J=6.8Hz,1H).HPLC: tR=1.74分(100%)。MS: m/z 220.1[M+H]+。
S−メチレン−ジチオカルバマート基12−2を含有する化合物を、THF中での中間体6−1と二硫化炭素および適宜置換されたアミンとの反応によって調製できる(スキーム12)。
R6は、Clであり;
R9およびR10は、独立してH、C1〜2アルキルおおびCH2ピリジンから選択されるか、または
R9およびR10が、Nを場合により含有する、場合により置換された6員環からそれらが結合するNと一緒になっている。)
7−クロロ−2−(クロロメチル)−9−ヒドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(12−2)
5−クロロ−2−アミノ−ピリジノール 12−1(4.3g、29.7mmol)および4−クロロアセトアセタート(8.5mL)を、ポリリン酸(20mL)中で一緒に110℃で2.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、破砕した氷(30g)を添加して、2N NaOHの添加によって、混合物のpHを5に調整した。褐色の沈殿物が形成され、それを濾過により回収して、洗浄液が無色になるまでH2Oで洗浄した。生成物を乾燥させて、クロロメチル誘導体を褐色粉末として得た(7.27g、100%)。1H NMR(500mHz,d6−DMSO)δ4.67(s,2H),6.59(s,1H),7.27(d,J=2.0Hz,1H),8.46 (d,J=2.0Hz,1H)。
7−クロロ−2−(クロロメチル)−9−ヒドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(12−1)(235mg、0.96mmol)をTHF(4mL)中に溶解し、その後、二硫化炭素(65μL)を0℃で添加し、続いてモルホリン(175μL)を添加した。反応物を0℃で30分間撹拌し、その後、室温に18時間昇温させた。反応物をH2O(2mL)の添加によってクエンチした。室温で2時間撹拌した後、ベージュ色の沈殿物が得られ、それを濾過により回収した。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ3.67(m,4H),3.97(m,2H),4.23(m,2H),4.59(s,2H),6.50(s,1H),7.23(d,J=2.0Hz,1H),8.41(d,J=2.0Hz,1H)。MS(ESI +ve): m/z 371.9[M+H]+。
エタノール中のヒドラジン一水和物の水溶液と共に加熱して化合物13−1を生成させることによって、エステル中間体11−1から、アシルヒドラジンおよびアシルヒドラジド誘導体を調製できる(スキーム11)。ヒドラジン13−1を市販のアルデヒドと反応させて、ヒドラジド13−2を提供する(スキーム13)。
9−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジニン−3−カルボヒドラジド(13−1)(1711)
エチル9−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−[1,2−a]ピリミジン−3−カルボキシラート(11−1)(493mg、1.59mmol)の溶液に、ヒドラジン一水和物(2mL)および3滴の濃硫酸を添加した。反応物を3時間、加熱還流し、その後、冷却した。ヒドラジドが綿状の白色固体として溶液から沈殿し、濾過により回収された(388mg、83%)。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ4.63(br s,2H),5.33(s,2H),7.42(m,6H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),8.79(d,J=8.0Hz,1H),8.97(s,1H),9.76(br s,1H)。MS(ES +ve): m/z 311.11[M+H]+。
9−ベンジルオキシ−N’’−2−(ヒドロキシベンジリデン)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボヒドラジド(13−2)(1723)
9−(ベンジルオキシ)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボヒドラジド(13−1)(80mg、0.258mmol)、サリチルアルデヒド(50mg、0.41mmol)を、EtOH(12mL)中で4時間、加熱還流した。クリーム色の沈殿物が、得られた。反応混合物を放冷した後、得られた9−ベンジルオキシ−N’’−2−(ヒドロキシベンジリデン)−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−3−カルボヒドラジド(13−2)(80mg、75%)を、濾過により回収した。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ5.32(s,2H),6.89(m,2H),7.27(t,J=8.0Hz,1H),7.37(m,4H),7.52(m,3H),7.74(d,J=8.0Hz,H),8.68(s,1H),8.80(d,J=7.2Hz,1H),9.03(s,1H),11.25(br s ,1H),12.1(brs,1H)。MS(ESI +ve): m/z 415.2[M+H]+。
2−アミノ−3−ピリジノール 14−1と市販のエチル(アセトアセタート) 14−2との反応により2−置換されたピリドピリミジン環系14−3を生成させることによって、2−メチル置換されたピリドピリミジン誘導体を合成できる。14−4を提供するための位置選択性ヨウ素化を、ヨウ素および過酸化水素の作用によって実現した。鈴木カップリング反応を、触媒としてPd(PPh3)4および市販のボロン酸 R7B(OH)2またはボロン酸エステルR7B(OR5)2を用いて実施して、アリールおよびヘテロアリール化合物14−5を得ることができる(スキーム14)。
R6は、HまたはClであり;
R7は、H、I、ピリジニルで場合により置換されたピラゾリル、または場合により置換されたイソオキサゾリルである。)
2−アミノ−5−クロロピリジノール(2.0g、14mmol)、エチル−2−ブチルアセトアセタート(3.87g、20mmol)およびポリリン酸(25g)を一緒に、110℃で4時間、加熱した。冷却した後、H2Oを添加して、2N NaOHでpHを4にした。得られた黄色沈殿物を濾過により採取し、H2Oで洗浄し、その後、エーテルで洗浄して乾燥させ、3−ブチル−7−クロロ−9−ヒドロキシ−2−メチル−4H[1,2−a]ピリミジン−4−オン PB1667(2.54g、69%)を黄色粉末として得た。1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ0.94(t,J=7.5Hz,2H),1.42(m,2H),1.52(m,2H),2.48(s,3H),2.67(t,J=7.4Hz,2H),7.01(s,1H),8.48(s,1H)。MS: m/z 267.1[M+H]+。
EtOH(35mL)中の3−ブチル−7−クロロ−9−ヒドロキシ−2−メチル−4 H[1,2−a]ピリミジン−4−オン(14−3)(900mg、3.4mmol)の溶液に、ヨウ素(940mg、3.7mmol)を添加し、その後、30%水性過酸化水素(380mL)を滴加した。反応物を室温で一晩撹拌し、得られた沈殿物を濾別し、EtOHで洗浄して(5mLで3回)、3−ブチル−7−クロロ−9−ヒドロキシ−8−ヨード−2−メチル−4H[1,2−a]ピリミジン−4−オン(14−4) PB1688を黄色粉末として得た(955mg、72%収率)。1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ0.90(t,J=7.0Hz,3H),1.33(m,2H),1.43(m,2H),2.53(s,3H),2.55(s,2H),8.31(s,1H)。
DMF(12mL)中の3−ブチル−7−クロロ−9−ヒドロキシ−8−ヨード−2−メチル−4H[1,2−a]ピリミジン−4−オン 14−4(955mg、2.40mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(1.35g、9.7mmol)を添加し、その後、2−ブロモプロパン(700μL、7.5mmol)を添加して、反応物を50℃で6日間撹拌した。反応物をH2OおよびEtOAcで希釈し、水層をさらにEtOAc中に抽出した(2回)。得られた有機層をH2O、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して濃縮し、3−ブチル−7−クロロ−9−イソプロポキシ−8−ヨード−2−メチル−4H[1,2−a]ピリミジン−4−オン(14−5) 1689を黄色固体として得た(611mg、59%収率)。1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ0.97(t,J=7.0Hz,3H),2.38(m,8H),1.42(m,2H),2.41(s,3H),2.58(m,2H),5.39(m,1H),8.67(s,1H)。MS: m/z 435.0[M+H]+。
3−ブチル−7−クロロ−9−イソプロポキシ−8−ヨード−2−メチル−4H[1,2−a]ピリミジン−4−オン 14−5(300mg、0.69mmol)を、シュレンクフラスコ内でDMF(15mL)および2M K2CO3(1.4mL)中に溶解した。溶液を脱気して、アルゴンを充填した(2回)。その後、4−ピリミジニルボロン酸(130mg、1.03mmol)およびPd(PPh3)4(55mg、7mol%)を反応物に添加し、その時点で、フラスコをさらに5回脱気した。反応フラスコを95℃に一晩加熱した。冷却した後、揮発物を減圧除去した。その後、残渣をH2O(20mL)で希釈し、EtOAc中に抽出した(10mLで3回)。ひとまとめにした有機層をH2Oで洗浄し(10mLで2回)、Na2SO4で脱水し、濾過して濃縮し、粗製の3−ブチル−7−クロロ−9−イソプロポキシ−2−メチル(ピリジン−4−イル)−4H[1,2−a]ピリミジン−4−オン(14−6)を褐色油状物として得た(284mg)。化合物は、精製せずに次のステップで使用した。
3−ブチル−7−クロロ−9−イソプロポキシ−2−メチル(ピリジン−4−イル)−4H[1,2−a]ピリミジン−4−オン(14−6)(284mg、0.74mmol)を、−10℃に冷却された無水CH2Cl2(5mL)中に溶解し、その後、CH2Cl2(5.2mL、5.2mmol)中の三塩化ホウ素の1.0M溶液を添加した。5分間攪拌した後、反応物を室温に一晩昇温させた。メタノールを反応物に注意深く添加し、その後、真空濃縮した。この手順を5回繰り返し、その後、残渣をEtOHのみと共に音波処理して、3−ブチル−7−クロロ−9−ヒドロキシ−2−メチル(ピリジン−4−イル)−4H[1,2−a]ピリミジン−4−オン(14−7) PB1690をクリーム色固体として生成させ、濾過により回収した(116mg、46%収率)。1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ0.91(t,J=7.0Hz,3H),1.35(m,2H),1.47(m,2H),2.58(s,3H),2.60(m,2H),8.17(s,1H),8.23(s,1H),9.34(br s,1H)。MS:m/z 344.1[M+H]+。
7−置換されたスルホンアミドを、ピリドピリミジン 15−1から調製できる。フェノールに対してオルト位での位置選択性ニトロ化と、続くアニリン 15−3への還元を、亜ジチオン酸ナトリウムを用いて実現する。アニリンと塩化スルホニルとの反応によって、目的のスルホンアミド 15−4を生成させる。
9−ヒドロキシ−3−イソプロピル−8−ニトロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(15−2)(1704)
フェノール 15−1(1.0g、4.90mmol)を濃硫酸(4.8mL)中に溶解して、0℃に冷却した。硝酸の70%溶液(0.38mL、5.90mmol)をこの溶液に滴加して、黄色変化を誘発させた。反応物を0℃で1時間、その後、室温で1.5時間撹拌した。氷を添加して、混合物を1時間撹拌し、その後、濾過して黄色固体を得て、水で洗浄し(2回)、風乾して、ヒドロキシ−3−イソプロピル−8−ニトロ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン 15−2(0.78g、60%)を得た。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ1.21(s,3H),1.22(s,3H),3.05(m,J=6.8Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.88(s,1H)。HPLC(254nm):tR=8.81(96%)。
メタノールと水(それぞれ12mL)との1:1混合物中のニトロ化合物(15−2)(0.77g、3.50mmol)の撹拌した懸濁液に、ジチオン酸ナトリウム(3.24g、18.6mmol)を添加し、混合物を窒素雰囲気下で17時間撹拌した。メタノールの大部分を減圧除去した後、沈殿物を濾過して、水で洗浄して(3回)風乾した。所望の生成物8−アミノ−9−ヒドロキシ−3−イソプロピル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(15−3)を、黄色固体として単離した(0.46g、60%)。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ1.25(s,3H),1.27(s,3H),3.13(m,J=6.8Hz,1H),5.82(bs,2H),6.88(d,J=7.6Hz,1H),7.98(s,1H),8.45(d,J=7.6Hz,1H)。
反応を、アミン(50mg、0.23mmol)および4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(60mg、0.30mmol)を用いて、先の一般的手順に従って実施した。濃縮によって褐色ガム状物が与えられ、それを水中で音波処理して濾過し、水で洗浄して風乾した。4−クロロ−N−(9−ヒドロキシ−3−イソプロピル−4−オキソ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−8−イル)ベンゼンスルホンアミドを、黄褐色固体として得た(38.4mg、51%)。1H NMR(500MHz,d6−DMSO)δ1.13(s,3H),1.15(s,3H),2.98(m,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.97(bs,1H),7.62(s,1H),7.67(d,J=9.0Hz,2H),7.99(d,J=9.0Hz,2H),8.58(d,J=8.0Hz,1H)。MS(ESI) m/z: 394.0621[M+H]+。HPLC(254nm):tR=10.86(82%)。
カルボニルジイミダゾール(Carbonyldiimadazole)(50mg、0.34mmol)をTHF(1mL)中のアニリン15−3(50mg、0.23mmol)の溶液に添加して2時間、加熱還流した。反応物を1時間かけて室温に冷却し、減圧濃縮して、黄色固体を得た。この固体をジクロロメタン中に溶解して、水酸化ナトリウムの2M水溶液で抽出した(7mLで3回)。ひとまとめにした水層を、濃塩酸溶液を用いて注意深くpH5にし、溶液中で白色沈殿物を形成させた。沈殿物を濾別し、水で洗浄して風乾し、縮合オキサゾール(16−1) PB1708を得た(28mg、50%)。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ1.22(s,3H),1.23(s,3H),3.09(m,1H),7.31(d,J=7.6Hz,1H),8.15(s,1H),8.85(d,J=7.6Hz,1H)。MS(ESI) m/z: 246.0875[M+H]+。HPLC(254nm):tR=7.09(93%)。
炭酸カリウム(40mg、0.31mmol)を、DMF(1mL)中の4−メトキシベンジルクロリド(40mg、0.25mmol)およびアニリン15−3(50mg、0.23mmol)の撹拌溶液に添加して、90℃で17時間加熱した。反応物を濃縮して暗褐色のガム状物を得て、それを酢酸エチルで希釈して、水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、その後、乾燥させた(Na2SO4)。減圧濃縮して褐色ガム状物を得て、それをジクロロメタン(400mL)中のメタノールの4%溶液で溶出するシリカ(5g)でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。黄色ガム状物を単離して、9−ヒドロキシ−3−イソプロピル−8−(4−メトキシベンジルアミノ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(17−1) 1716(20mg、25%)として同定した。1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ1.21(s,3H),1.21(s,3H),2.99(m,1H),3.71(s,3H),5.07(s,2H),6.47(bs,1H),6.79(d,J=7.6Hz,1H),6.87(d,J=8.8Hz,2H),7.45(d,J=8.8Hz,2H),8.07(s,1H),8.54(d,J=7.6Hz,1H)。MS(ESI) m/z:340.1572[M+H]+。HPLC(300 nm):tR=10.15(99%)。
溶媒中のピリドピリミジン溶液を塩化銅(II)または塩化亜鉛(II)と共に撹拌することによって、様々な9−ヒドロキシピリドピリミジン化合物の銅および亜鉛金属錯体を調製できる。得られた沈殿生成物を濾過して乾燥させ、所望の錯体を得る。
EtOH(75mL)中の9−ヒドロキシ−3−プロピル−4H−ピリジン[1,2−a]ピリミジン−4−オン(150mg、0.75mmol)の撹拌溶液に、H2O(36mL)中の塩化亜鉛(II)(100mg、0.75mmol)の溶液を添加した。10分後に、沈殿が形成し、それを濾過により除去した。母液を一晩放置すると、その時点で微細な白色結晶が、溶液から沈殿した。さらに7日間放置した後、結晶を濾別し(91mg)、低温エタノールで洗浄して、所望の亜鉛錯体(1678)を得た。X線結晶構造を得た。
(2S,3S,4S,5R,6S)−2−(メトキシカルボニル)−6−(4−オキソ−3−プロピル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリル三酢酸塩(19−2)
炭酸セシウム(0.65g、2.0mmol)を、アセトニトリル(7.0mL)中の9−ヒドロキシ−3−プロピル−4H−ピリジン[1,2−a]ピリミジン−4−オン(19−1)(0.13g、0.67mmol)および(3R,4S,5S,6S)−2−ブロモ−6−(メトキシカルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリル三酢酸塩(0.80g、2.0mmol)の撹拌溶液に添加した。混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で6日間撹拌した。水(5.0mL)を反応物に添加し、その後、ジクロロメタンで抽出した(10mLで3回)。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧濃縮し、褐色ガム状物を得た。ジクロロメタン/メタノールの20:1溶液で溶出するシリカ(10g)のクロマトグラフィーによる精製で、(2S,3S,4S,5R,6S)−2−(メトキシカルボニル)−6−(4−オキソ−3−プロピル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリル三酢酸塩(19−2)をクリーム色の固体として得た(0.30g、86%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ0.92(t,J=7.2Hz,3H),0.62(m,2H),1 .98(s,3H),2.00(s,3H),2.05(s,3H),2.56(m,2H),3.66(s,3H),4.07(d,J=9.0Hz,1H),5.30−5.33(m,3H),5.43(d,J=6.6Hz,1H),6.94(t,J=7.2Hz,1H),7.36(d,J=1 .2Hz,1H),8.09(s,1H),8.76(dd,J=1.2,7.2Hz,1H)。
炭酸カリウムの2M水溶液(0.29mL、0.58mmol)を、0℃のTHF/水(4:1、8mL)中に溶解されたA(0.05g、0.10mmol)に添加した。反応物をこの温度で5分間攪拌し、その後、室温に昇温させて、2時間攪拌した。その後、反応物をAmberlite IRA(H+)樹脂で中和して、濾過した。 樹脂をメタノールで洗浄し(5mLで2回)、濾液を濃縮した。酢酸エチルとメタノールと水との混合物(7:2:1、300mL)で溶出するクロマトグラフィー(シリカ、20g)で、(2S,3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリアセトキシ−6−(4−オキソ−3−プロピル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸(19−3)をクリーム色のガム状固体として得た(78mg、74%)。1H NMR(600MHz,d6−DMSO)δ0.89(t,J=7.8Hz,3H),1.59(m,2H),1.90(s,3H),1.98(s,3H),1.99(s,3H),2.50(m,2H),3.98(d,J=10.2Hz,1H),5.09(t,J=9.6Hz,1H),5.13(t,J=7.8Hz,1H),5.26(t,J=9.6Hz,1H),5.58(d,J=8.4Hz,1H),7.25(t,J=7.2Hz,1H),7.48(d,J=7.8Hz,1H),8.23(s,1H),8.66(d,J=7.2Hz,1H)。
トリエチルアミン(0.21mL、1.50mmol)を、メタノール(1.5mL)中の酸19−3(0.15g、0.30mmol) の撹拌溶液に添加して、アルゴン下で17時間加熱した。反応物をアイスバス中で冷却し、続いて白色沈殿物を濾別し、最小限の低温メタノールで洗浄した。(2S,3S,4S,5R,6S)−3,4,5−トリヒドロキシ−6−(4−オキソ−3−プロピル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸(1761)を、白色固体として単離した(54mg、47%)。1H NMR(600MHz,d6−DMSO)δ0.90(t,J=7.2Hz,3H),1.59(m,2H),2.50(m,2H),3.12(t,J=9.0Hz,1H),3.26−3.31(m,2H),3.44(d,J=9.6Hz,1H),5.02(bs,1H),5.06(d,J=7.8Hz,1H),5.41(d,J=5.4Hz,1H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),7.42(d,J=7.8Hz,1H),8.23(s,1H),8.61(d,J=6.6Hz,1H)。13C NMR(150MHz,d6−DMSO)δ14.11,21.75,30.20,72.41,73.38,74.01,77.34,101.05,115.59,116.61,117.81,119.92,144.80,150.10,151.48,157.85,171.22。MS(ESI) m/z:381.1302[M+H]+。HPLC(300nm):tR=4.99(97%)。
(2R,3R,4S,5R,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−オキソ−3−プロピル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイル三酢酸塩(20−1)
炭酸セシウム(2.4g、7.3mmol)を、アセトニトリル(24.0mL)中の9−ヒドロキシ−3−プロピル−4H−ピリジン[1,2−a]ピリミジン−4−オン(19−1)(0.50g、2.5mmol)および(2R,3S,4S,5R)−2−(アセトキシメチル)−4,6−ジヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−3,5−ジイル二酢酸塩(3.0g、7.3mmol) の撹拌溶液に添加した。混合物をアルゴン下、室温で6日間撹拌した。水(30.0mL)を反応物に添加し、その後、ジクロロメタンで抽出した(10mLで3回)。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、減圧濃縮して、褐色油状物を得た。ジクロロメタン/メタノールの20:1溶液(500mL)で溶出するシリカゲル(40g)のクロマトグラフィーによる精製で、(2R,3R,4S,5R,6S)−2−(アセトキシメチル)−6−(4−オキソ−3−プロピル−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−9−イルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン−3,4,5−トリイル三酢酸塩(20−1)をクリーム色固体として得た(0.98g、75%)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ0.91(t,J=7.2Hz,3H),0.62(m,2H),1.97(s,6H),2.00(s,3H),2.05(s,3H),2.56(m,2H),3.75(m,1H),4.11(dd,=2.4,12.0Hz,1H),4.20(dd,J=4.8,12.6Hz,1H),5.13(m,1H),5.31(m,3H),6.93(t,J=7.8Hz,1H),7.29(dd,1.2,7.2Hz,1H),8.11(s,1H),8.76(dd,1.2,7.2Hz,1H)。13C NMR(150MHz,CDCl3)δ14.52,21.23,21.28,21.34,21.47,22.41,31.05,62.38,68.85,71.64,72.95,72.97,100.66,114.28,120.10,121.31,123.34,149.42,152.08,158.72,170.02,170.21,170.87,171.82。
トリエチルアミン(0.48mL、3.50mmol)を、メタノール(7.0mL)中のアセタート 20−1(0.37g、0.69mmol)の撹拌溶液に添加して、アルゴン下で17時間加熱した。この時点で、沈殿物が反応混合物中で明らかとなった。反応物をアイソバス中で冷却し、白色沈殿物を濾別して、最小限の低温メタノールで洗浄した。この固体をメタノールから再結晶化して、3−プロピル−9−((2S,3R,4S,5S,6R)−3,4,5−トリドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(1756)を白色固体として生じた(151mg、60%)。1H NMR(600MHz,d6−DMSO)δ0.89(t,J=7.2Hz,3H),1.58(m,2H),2.53(m,2H),3.16(m,1H),3.32(m,2H),3.46(m,1H),3.68(m,1H),4.56(m,1H),5.06(d,J=4.8Hz,1H),5.11−5.12(m,2H),5.51(d,J=4.8Hz,1H),7.22(d,J=6.6Hz,1H),7.43(d,J=7.2Hz,1H),8.22(s,1H),8.61(d,J=6.6Hz,1H)。13C NMR(150MHz,d6−DMSO)δ14.11,21.76,30.18,61.05,69.06,73.46,77.16,77.73,100.78,115.52,116.19,117.94,119.96,142.75,144.80,149.84,151.39,157.63。MS(ESI) m/z:367.1509[M+H]+。HPLC(300nm):tR=4。
以下のアッセイを利用して化合物の特性を評価し、本発明の方法で使用するための適切性を判定した。
H2O2は、強い酸化剤であり、周囲のタンパク質およびオルガネラに対して毒性であり、それらの機能を阻害することが知られている、酸化力の強い活性酸素種である。過酸化水素(H2O2)阻害アッセイは、銅および還元基質(ドーパミンまたはアスコルビン酸のいずれか)の存在によってH2O2の生成を阻害するテスト化合物の能力を評価する蛍光アッセイである。このアッセイにおいて、CuCl3の形態の銅は、蛍光化合物DCFおよび西洋ワサビペルオキシダーゼの存在下にて、37℃で1時間インキュベートすることによって、アスコルビン酸またはドーパミンと反応させることができる。このシステムによって生成されたH2O2は、テスト化合物の存在下で、それぞれ485および530nmの励起および発光波長での特異的蛍光プロファイルを測定することによって評価される。テスト化合物を、DSMO中に溶解して、0.4μMの濃度でテストした。より低い値がH2O2生成を阻害するより大きい能力を反映するこのシステムによって生成されたH2O2を阻害する能力に応じて、テスト化合物をランク付けする。
cLogP値
理論的LogP値を、ACD LogPソフトウエアを用いて測定した。引用された値は、不十分な(untrained)データベースから計算されたもので、非イオン化種を指す。
pH7.4でのオクタノール飽和移動相を用いるSUPELCOSIL LC−ABZカラムによるクロマトグラフィー法を利用して、有効なLogD値を測定した。F. Lombardo et al, J. Med. Chem. 2000, 43, 2922−2928を参照されたい。
Bush Al, Goldstein LE. Specific metal−catalysed protein oxidation reactions in chronic degenerative disorders of ageing: focus on Alzheimer’s disease and age−related cataracts. Novartis Found Symp. 2001; 235:26−38; discussion 38−43
Claims (29)
- 式I:
R2は、Hであり;
R3は、酸素によって場合により中断されたC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、(CH2)mアリール、(ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい)、5員もしくは6員ヘテロシクリルが場合により縮合された(CH2)nアリール(ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい)、C(O)NR9R10、(CH2)nNR9R10またはC(O)NH−N=CR9R10であり;
R5は、HまたはC1〜4アルキルであり;
R6は、H、ハロ、(CH2)nヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは5員または6員ヘテロシクリルであり、かつ置換されても置換されなくてもよい)、C1〜4アルキルまたはC2〜4アルキニルであり;
R7は、(CH2)nヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは5員ヘテロシクリルであり、かつ置換されても置換されなくてもよい)、場合により置換されたC1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、(CH2)nNR9R10、NO2、NR5SO2アリール(ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい)、またはNR5SO2−C1〜4アルキル(ここで、アルキルは置換されても置換されなくてもよい)であり;
R8は、H、SO2アリール(ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい)、C1〜4アルキルまたは(CH2)nアリールであるか;あるいは
R7およびOR8が、それらが結合する炭素原子と一緒に5員環を形成し;
R9およびR10は、独立して、H、Oによって場合により中断されたC1〜8アルキル、CN、5員もしくは6員ヘテロシクリルが場合により縮合された(CH2)nアリール(ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい)、(CH2)n−C3〜8シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは置換されても置換されなくてもよい)、(CH2)nヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは5員または6員ヘテロシクリルであり、かつ置換されても置換されなくてもよい)、SO2アリール(ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい)およびC1〜4アルコキシから選択されるか;または
R9およびR10は、それらが結合する窒素原子と一緒に5員もしくは6員ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは置換されても置換されなくてもよい)を形成し;
mは、1、2または3であり;かつ
nは、0、1、2または3である)
で示される化合物、それらの塩、立体異性体もしくは幾何異性体、または
- R3がOによって場合により中断されたC1〜4アルキル、C5〜6シクロアルキル、5員もしくは6員ヘテロシクリルが場合により縮合された(CH2)nアリール(ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい)、またはC(O)NR9R10(式中、R9は、Hであり、R10は、C1〜6アルキル、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換された5員ヘテロシクリルである)であり;R6がH、ハロ、ベンジルもしくはシクロペンチルで場合により置換された5員ヘテロシクリル、C1〜4アルキルまたはC2〜4アルキニルであり;R7が5員ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは置換されても置換されなくてもよい)、場合により置換されたフェニル、(CH2)nNR9R10、C1〜4アルキル、C2〜4アルキニルまたはNR5SO2フェニル(ここで、フェニルは置換されても置換されなくてもよい)であり;かつR8がHまたはC1〜4アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R6がクロロまたはブロモである、請求項2に記載の化合物。
- 3−プロピル−8−(ジメチルアミノ)メチル−9−ヒドロキシ−4H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン(1631)である、請求項1に記載の化合物。
- R3がC1〜4アルキルまたはC(O)NR9R10であり;R7がC1〜4アルキルであり;かつMがZnまたはCuである、請求項7に記載の化合物。
- R3がプロピルである、請求項7または8に記載の化合物。
- R7がプロピルである、請求項7〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 式Icの化合物:
R2が(CH2)nNR9R10 または(CH2)nSC=SNR 9a R 10b であり;
R5がHまたはC1〜4アルキルであり;
R6がH、ハロ、(CH2)nヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは5員または6員ヘテロシクリルであり、かつ置換されても置換されなくてもよい)、またはC2〜4アルキニルであり;ただしR5およびR6のうちの1つが水素ではなく;
R8が、H、SO2アリール(ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい)、C1〜4アルキルまたは(CH2)nアリールであり;
R9およびR10は、それらが結合する窒素原子と一緒に5員または6員ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは置換されても置換されなくてもよい)を形成し;
R 9a およびR 10b は、独立して、H、Oによって場合により中断されたC 1〜8 アルキル、CN、5員もしくは6員ヘテロシクリルが場合により縮合された(CH 2 ) n アリール(ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい)、(CH 2 ) n −C 3〜8 シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは置換されても置換されなくてもよい)、(CH 2 ) n ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは5員または6員ヘテロシクリルであり、かつ置換されても置換されなくてもよい)、SO 2 アリール(ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい)およびC 1〜4 アルコキシから選択されるか;または
R 9a およびR 10b は、それらが結合する窒素原子と一緒に5員もしくは6員ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは置換されても置換されなくてもよい)を形成し;
nが0、1、2、または3である)、
またはその塩、立体異性体もしくは幾何異性体。 - R2が、(CH2)nNR9R10または(CH2)nSC=SNR 9a R 10b であり;R5がHまたはC1〜4アルキルであり;R6がハロである、請求項11に記載の化合物。
- R5がメチルである、請求項12に記載の化合物。
- R6がクロロである、請求項12または13に記載の化合物。
- 式Id
(式中、
R2は、H、(CH2)nNR9R10、酸素によって場合により中断されたC1〜4アルキルまたは(CH2)nSC=SNR9R10であり;
R3は、酸素によって場合により中断されたC1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、(CH2)mアリール(ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい)、5員もしくは6員ヘテロシクリルが場合により縮合された(CH2)nアリール(ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい)、C(O)NR9R10、(CH2)nNR9R10またはC(O)NH−N=CR9R10であり;
R6は、H、ハロ、(CH2)nヘテロシクリル(ここで、前記ヘテロシクリルは5員または6員ヘテロシクリルであり、かつ置換されても置換されなくてもよい)またはC2〜4アルキニルであり;
R7は、(CH2)nヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは5員ヘテロシクリルであり、かつ置換されても置換されなくてもよい)、場合により置換されたC1〜4アルキル、C2〜4アルキニル、NO2、NR5SO2アリール(ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい)またはNR5SO2−C1〜4アルキル(ここで、アルキルは置換されても置換されなくてもよい)であり;
R8は、H、SO2アリール(ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい)、C1〜4アルキルまたは(CH2)nアリールであるか;あるいは
R7およびR8が、それらが結合する炭素原子と一緒に5員環を形成し;
R9およびR10は、独立して、H、Oによって場合により中断されたC1〜8アルキル、CN、5もしくは6員ヘテロシクリルが場合により縮合された(CH2)nアリール(ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい)、(CH2)n−C3〜8シクロアルキル(ここで、シクロアルキルは置換されても置換されなくてもよい)、(CH2)nヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは5員または6員ヘテロシクリルであり、かつ置換されても置換されなくてもよい)、SO2アリール(ここで、アリールは置換されても置換されなくてもよい)およびC1〜4アルコキシから選択されるか;または
R9およびR10は、それらが結合する窒素原子と一緒に5員もしくは6員ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは置換されても置換されなくてもよい)を形成し;
mが1、2、または3であり;
nが0、1、2、または3である)、
またはその塩、立体異性体もしくは幾何異性体。 - R2がC1〜4アルキルであり;R3がC1〜4アルキルまたはベンジルであり;R6がハロであり;R7が5員ヘテロシクリル(ここで、ヘテロシクリルは置換されても置換されなくてもよい)であり;R8がHまたはC1〜4アルキルである、請求項17に記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項18に記載の化合物。
- R6がクロロである、請求項18または19に記載の化合物。
- R8がプロピルである、請求項18〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項6、7、16、または23に記載の式IIの化合物の調製のための工程であって、Mが、請求項6、7、16、および23のうちのいずれか1項に定義される、Mの供給源と、請求項に記載の式I、請求項11に記載の式Ic、または請求項17に記載の式Idの化合物を反応させることを含む、工程。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩、立体異性体もしくは幾何異性体を含む、医薬製剤。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩、立体異性体もしくは幾何異性体を医薬的に許容し得る担体と共に含む、医薬組成物。
- 神経障害の処置のための薬剤の製造における請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 神経障害の処置における使用のための、請求項1〜23のいずれか1項に記載の化合物。
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