EA031505B1

EA031505B1 - СОЕДИНЕНИЯ 4Н-ПИРИДО[1,2-а]ПИРИМИДИН-4-ОНА

Info

Publication number: EA031505B1
Application number: EA201790795A
Authority: EA
Inventors: Пенелопа Джейн Хаггинс; Джек Гордон Парсонс; Кевин Джеффри Барнхем; Элизабет Колет Луиза Готье; Энтони Винсент Робинсон
Original assignee: Прана Байотекнолоджи Лимитед
Priority date: 2014-12-02
Filing date: 2015-12-02
Publication date: 2019-01-31
Also published as: JP6784942B2; EP3227292B1; EP3227292A1; US20200317670A1; KR20170088851A; AU2015358284A1; US20190352301A1; AU2015358284B2; AU2020239797A1; US11008319B2; CN111961050A; US10738050B2; EA201790795A1; CN107001360B; US10287285B2; JP2017537108A; WO2016086261A1; CN107001360A; US20210230159A1; US20170267676A1

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I или II: (I) (II) способам их получения и их применению в качестве фармацевтических агентов или композиций для лечения неврологических расстройств.

Description

Данное изобретение также охватывает пролекарства соединений формулы I или II.

Пролекарство может быть фармакологически неактивным производным активного соединения, которое требует трансформации в организме с целью высвобождения активного соединения, и которое имеет улучшенные свойства доставки по сравнению с активным соединением. Трансформация in vivo может быть, например, результатом некоторого метаболического процесса, такого как химический или ферментативный гидролиз карбоксильного, фосфорного или сульфатного эфира, или восстановление или окисление восприимчивой функциональной группы. В одном варианте осуществления группа OR⁸ на соединениях формулы (I) может быть блокирована с образованием пролекарства, когда R⁸ представляет собой H, в частности сложноэфирного пролекарства.

Гидроксильная группа представляет собой главный сайт метаболизма соединений: конъюгация с глюкуроновой кислотой или сульфатом приводит к образованию гидрофильной молекулы, готовой к

- 9 031505 выделению.

В объем настоящего изобретения входят соединения формулы I или II, к которым присоединен по меньшей мере один из детектируемой метки, аффинного маркера и фотореактивной группы.

Способы лечения

Соединения формулы (I) могут быть применены для лечения неврологического расстройства.

Как правило, термин лечение означает воздействие на субъект, ткань или клетку для достижения желаемого фармакологического и/или физиологического эффекта и включает: (а) ингибирование неврологического расстройства, т.е. остановку его развития или дальнейшего развития; (б) облегчение или ослабление эффектов неврологического расстройства, т.е. регрессия эффектов неврологического расстройства; (в) снижение заболеваемости или неврологического расстройства или (г) предотвращение возникновения расстройства у субъекта, ткани или клетки, предрасположенных к неврологическому расстройству или имеющих риск его развития, но еще не диагностированному, с помощью защитного фармакологического и/или физиологического эффекта, так, что неврологическое расстройство не развивается или не возникает у субъекта, ткани или клетки.

Термин субъект, используемый в данном документе, относится к любому животному, в частности к млекопитающим, таким как люди, имеющим расстройство или состояние, которое требует лечения соединением формулы I или II.

Термин введение относится к предоставлению соединения или фармацевтической композиции по изобретению субъекту, страдающему от или имеющему риск развития заболеваний или состояний, подлежащих лечению или предотвращению.

Термин неврологические расстройства используется в данном документе в его самом широком смысле и относится к расстройствам, при которых различные типы клеток нервной системы дегенерируют и/или были повреждены в результате нейродегенеративных расстройств или травм, или воздействий. В частности, соединения формулы I или II могут быть применены для лечения полученных расстройств, при которых повреждение клеток нервной системы происходит из-за хирургических вмешательств, инфекций, воздействия токсических агентов, опухолей, дефицита питательных веществ или метаболических нарушений.

Термин нейродегенеративное расстройство, используемый в данном документе, относится к аномалии, при которой целостность нейронов находится под угрозой. Нейронная целостность может быть поставлена под угрозу, когда нейронные клетки демонстрируют снижение выживаемости или, когда нейроны не могут более распространять сигнал.

Кроме того, соединения формулы I или II могут также быть применены для усиления эффектов от других способов лечения, например, для усиления нейропротективных эффектов вырабатываемого мозгом фактора роста нервов.

Термин заболевания, характеризующиеся дисбалансом металлов относится к заболеванию, при котором общее количество металла у субъекта либо слишком высокое, либо слишком низкое. Этот термин также относится к субъекту с нормальным общим количеством металла, но металл неправильно или аномально распределен.

Термин заболевания, характеризующиеся наличием оксидативного стресса относится к заболеванию, при котором биологические составляющие субъекта повреждаются активными формами кислорода. В частности, предполагается, что такие компоненты повреждаются активными формами кислорода, такими как гидроксильный радикал, пероксид водорода и супероксид, образующимися при реакции Фентона и подобных реакциях. В частности, понятно, что металлы, такие как железо, медь, цинк, хром, ванадий и кобальт, способны к окислительно-восстановительному циклу, в котором один электрон может быть принят или отдан металлом, облегчая окислительные реакции. Фактический ущерб возникает, когда оксидативный фактор вызывает модификации аминокислот (например, образование метатирозина и ортотирозина из фенилаланина), углеводов и жиров (вызывая перекисное окисление). В некоторых случаях такая модификация может привести к токсическому усилению функции или повреждению биологического составляющего субстрата.

Указание на агент подразумевает комбинации двух или более активных агентов. Комбинация также подразумевает многокомпонентную, такую как двухкомпонентную композицию, где агенты разделены и поставляются отдельно или предварительно смешиваются. Например, многокомпонентная фармацевтическая упаковка может содержать два или более агентов, хранящихся отдельно. Следовательно, этот аспект настоящего изобретения включает комбинированную терапию. Комбинированная терапия включает совместное введение агента и другого активного вещества, такого как химиотерапевтическое соединение, иммунотерапевтическое соединение, цитокин, генетическая молекула и/или анестетик.

Дозировки

Термины эффективное количество и терапевтически эффективное количество, используемые в данном документе, означают достаточное количество агента для обеспечения желаемого терапевтического или физиологического эффекта или результата. Такой эффект или результат включает ингибирование роста или жизнеспособности клеток, связанных с глиомой в головном мозге. Нежелательные эффек

- 10 031505 ты, например, побочные эффекты, иногда проявляются наряду с желаемым терапевтическим эффектом; следовательно, специалист уравновешивает потенциальные выгоды с потенциальными рисками при определении того, что является подходящим эффективным количеством. Точное требуемое количество будет варьироваться от субъекта к субъекту, в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, способа введения и т.п. Таким образом, невозможно указать точное эффективное количество. Однако подходящее эффективное количество в любом индивидуальном случае может быть определено обычным специалистом в данной области техники, с применением только стандартного исследования.

Эффективным количеством считается количество, необходимое для ингибирования роста или жизнеспособности клеток, связанных с глиомой. Эффективные количества включают введение от приблизительно 1 нг до приблизительно 1 г/субъект. Введение может представлять собой разовую дозу или серию разделенных доз. Количество включает введение от приблизительно 5 нг до приблизительно 800 мг/субъект. Фактические количества включают приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44,

45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73,74,

75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 нг или 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 нг или 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,21,

22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50,51,

52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80,81,

82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 мг или 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 мг на субъект.

Фармацевтические композиции

Композиции по настоящему изобретению содержат по меньшей мере одно из соединений формулы I или II вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями и необязательно с другими терапевтическими агентами. Каждый носитель должен быть фармацевтически приемлемым с точки зрения совместимости с другими ингредиентами лекарственной формы и не причинять вред субъекту. Носители могут включать эксципиенты и другие добавки, такие как разбавители, детергенты, красители, смачивающие или эмульгирующие агенты, pH-буферные агенты, консерванты и т.п. Композиции включают подходящие для перорального, ректального, назального, местного (включая трансбуккальное и подъязычное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное и внутрикожное) введения композиции. Композиции могут быть удобно представлены в форме стандартной лекарственной формы и могут быть получены способами, хорошо известными в области фармацевтики. Такие способы включают стадию приведения в контакт активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или более дополнительных ингредиентов. Как правило, лекарственные формы получают путем равномерного и тщательного приведения в контакт активного ингредиента с жидкими носителями, разбавителями, адъювантами и/или эксципиентами, или тонкоизмельченными твердыми носителями, или с ними обоими, а затем при необходимости формованием продукта.

Соединения формулы I или II могут быть введены перорально, местно или парентерально в лекарственных формах единичного дозирования, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Термин парентеральный, используемый в данном документе, включает подкожные инъекции, аэрозоль для введения в легкие или полость носа, внутривенный, внутримышечный, интратекальный, интракраниальный, инъекционный, внутриглазной или инфузионный способы.

Настоящее изобретение также обеспечивает подходящие местные, пероральные и парентеральные фармацевтические композиции для применения в новых способах лечения по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены перорально в виде таблеток, водных или масляных суспензий, леденцов, пастилок, порошков, гранул, эмульсий, капсул, сиропов или эликсиров. Композиции для перорального применения могут содержать один или более агентов, выбранных из группы подсластителей, ароматизаторов, красителей и консервантов, для получения фармацевтически оригинальных и вкусных препаратов. Подходящие подсластители включают сахарозу, лактозу, глюкозу, аспартам или сахарин. Подходящие дезинтегрирующие агенты включают кукурузный крахмал, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, ксантановую камедь, бентонит, альгиновую кислоту или агар. Подходящие ароматизаторы включают масло перечной мяты, масло семян зимовки, вишни, апельсина или малины. Подходящие консерванты включают бензоат натрия, витамин Е, альфатокоферол, аскорбиновую кислоту, метилпарабен, пропилпарабен или бисульфит натрия. Подходящие смазывающие вещества включают стеарат магния, стеариновую кислоту, олеат натрия, хлорид натрия или тальк. Подходящие агенты выдержки включают глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые подходят для получения таблеток.

Такими эксципиентами могут быть, например, (1) инертные разбавители, такие как карбонат кальция, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; (2) гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота; (3) связывающие агенты, такие как крахмал, желатин или аравийская камедь; и (4) смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота или

- 11 031505 тальк. Эти таблетки могут не иметь покрытия или могут быть покрыты известными способами для задержки распада и всасывания в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, обеспечивают пролонгированное действие в течение более длительного периода. Например, может быть применено вещество, обеспечивающее выдержку, такое как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Покрытие также может быть выполнено с применением способов, раскрытых в патентах США № 4256108, 4160452 и 4265874, для формирования осмотических терапевтических таблеток для контролируемого высвобождения.

Вышеуказанные соединения, а также фармацевтическиактивный агент, применяемый в способе по изобретению, может быть введен для применения in vivo парентерально путем инъекции или постепенной перфузии во времени независимо или вместе. Введение может быть внутриглазным, внутривенным, внутриартериальным, внутрибрюшинным, внутримышечным, подкожным, внутрирезонаторным, трансдермальным или инфузионным с помощью, например, осмотического насоса. Для исследований in vitro агенты могут быть добавлены или растворены в соответствующем биологически приемлемом буфере и добавлены к клетке или ткани.

Композиции для парентерального введения содержат стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Примерами неводных растворителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Водные носители включают воду, спиртовые/водные растворы, эмульсии или суспензии, включая физиологический раствор и буферные среды. Парентеральные носители включают раствор хлорида натрия, декстрозу Рингера, декстрозу и хлорид натрия, лактатные внутривенные носители Рингера включают жидкие и питательные наполнители, электролитные наполнители (такие как основанные на декстрозе Рингера) и т.п. Также могут присутствовать консерванты и другие добавки, такие как, например, антимикробные, антиоксидантные, ослабляющие агенты, факторы роста и инертные газы и т.п.

Настоящее изобретение включает различные фармацевтические композиции, применимые для облегчения заболевания. Фармацевтические композиции согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения получают путем объединения вышеуказанного соединения, его аналогов, производных или солей, или комбинаций вышеуказанных соединений и одного или более фармацевтическиактивных агентов в форму, подходящую для введения субъекту, с применением носителей, наполнителей и добавок или вспомогательных веществ. Часто используемые носители или вспомогательные вещества включают карбонат магния, диоксид титана, лактозу, маннит и другие сахара, тальк, молочный белок, желатин, крахмал, витамины, целлюлозу и их производные, животные и растительные масла, полиэтиленгликоли и растворители, такие как стерильная вода, спирты, глицерин и многоатомные спирты. Носители для внутривенного введения включают жидкие и питательные наполнители. Консерванты включают антимикробные, антиоксидантные, ослабляющие агенты и инертные газы. Другие фармацевтически приемлемые носители включают водные растворы, нетоксичные эксципиенты, включая соли, консерванты, буферы и т.п., как описано, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 20-e изд. Williams and Wilkins (2000) и The British National Formulary 43-e изд. (Британская медицинская ассоциация и Королевское общество фармацевтов Великобритании, 2002; http://bnf.rhn.net), содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылки. Уровень pH и точную концентрацию различных компонентов фармацевтических композиций регулируют в соответствии с обычными способами в данной области. См. Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis for therapeutics (7-е изд., 1985).

Фармацевтические композиции предпочтительно получают и вводят в единицах дозы. Твердые единицы дозы могут представлять собой таблетки, капсулы и суппозитории. Для лечения субъекта, в зависимости от активности соединения, способа введения, природы и тяжести расстройства, возраста и массы тела субъекта, могут быть применены различные суточные дозы. Однако при определенных обстоятельствах, более подходящими могут быть более высокие или более низкие суточные дозы. Введение суточной дозы может быть осуществлено как путем однократного введения, в виде отдельной единицы дозы, так и несколькими единицами меньшей дозы, а также путем многократного введения разделенных доз через определенные интервалы.

Фармацевтические композиции могут быть введены локально или системно в терапевтически эффективной дозе. Количества, эффективные для такого применения, конечно, будут зависеть от тяжести заболевания, массы и общего состояния субъекта. Обычно, дозы, применяемые in vitro, могут служить полезным руководством для определения количеств, применимых для введения in situ фармацевтической композиции, и модели животных могут быть использованы для определения эффективных доз для лечения цитотоксических побочных эффектов. Различные рекомендации описаны, например, в Langer, Science, 249:1527, 1990.

Композиции для перорального применения могут быть в виде твердых желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином. Они также могут быть в виде мягких желатиновых капсул, где активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, такой как арахисовое масло, жидкий парафин или оливковое масло.

- 12 031505

Водные суспензии обычно содержат активные вещества в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водной суспензии. Такими эксципиентами могут быть (1) суспендирующий агент, такой как карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; (2) диспергирующие или смачивающие агенты, которые могут быть (а) природным фосфатидом, таким как лецитин; (б) продуктом конденсации алкиленоксида с жирной кислотой, таким как полиоксиэтиленстеарат; (в) продуктом конденсации этиленоксида с длинноцепочечным алифатическим спиртом, таким как гептадекаэтиленоксицетанол; (г) продуктом конденсации этиленоксида с неполным сложным эфиром, полученным из жирной кислоты и гексита, таким как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или (д) продуктом конденсации этиленоксида с неполным сложным эфиром, полученным из жирных кислот и ангидридов гексита, таким как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат.

Фармацевтические композиции могут быть в виде стерильной инъекционной водной или масляной суспензии. Такая суспензия может быть получена в соответствии с известными способами с применением подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов, которые были упомянуты выше. Стерильный инъекционный препарат может также представлять собой стерильный инъекционный раствор или суспензию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Приемлемые носители и растворители, которые могут быть применены, представляют собой воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно применяют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, находят применение в инъекционных препаратах.

Вышеуказанные соединения могут быть также введены в виде систем липосомной доставки, таких как небольшие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из множества фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.

Соединения могут также быть представлены для применения в виде ветеринарных композиций, которые могут быть получены, например, способами, которые являются обычными в данной области. Примеры таких ветеринарных композиций включают те, которые адаптированы для:

(а) перорального введения, наружного применения, например, жидкие лекарственные формы (например, водные или неводные растворы, или суспензии); таблетки или пилюли; порошки, гранулы или пеллеты для смешивания с кормовыми продуктами; пасты для нанесения на язык;

(б) парентерального введения, например, подкожной, внутримышечной или внутривенной инъекции, например, в виде стерильного раствора или суспензии; или (при необходимости) путем интрамаммарной инъекции, когда суспензию или раствор вводят в вымя через сосок;

(в) местного применения, например, в виде крема, мази или аэрозоля, нанесенного на кожу; или (г) интравагинального введения, т.е. в виде пессария, крема или пены.

Примеры

Настоящее изобретение далее раскрыто с помощью следующих неограничивающих примеров.

Пример 1

Схема 1

Замещенные 9-гидрокси-4П-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-оны могут быть получены синтетическим путем, изображенном на Схеме 1. Начиная с промежуточного сложного эфира 1-1, взаимодействие с диизопропиламидом лития (ЛДА) при низкой температуре вызывает образование енолятного аниона, который гасят этилформиатом, с получением альдегида 1-2. Нагревание альдегида до температуры дефлегмации с 3-гидроксипиридинолом 1-3 приводит к получению сложного эфира 1-4. Циклизация соединения 1-4 в кипящей уксусной кислоте обеспечивает после кристаллизации необходимые целевые соединения 1-5 (Схема 1).

1-2

Схема 1 где R³ представляет собой C_1-4 алкил, необязательно прерванный O, C_5-6 циклоалкил или бензил, не

- 13 031505 обязательно конденсированный с 5-членным O содержащим гетероциклилом; R⁶ представляет собой Cl или Br; и

R⁷ представляет собой I.

Соединение 1621

Этил-2-циклогексил-3 -оксопропаноат (1 -2)

Этил-2-циклогексилацетат (7,5 г, 44 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (20 мл) и затем добавляли к раствору ЛДА (28,6 мл, 2,0 М раствор в гептане/ТГФ/этилбензоле) при -78°C. После перемешивания при такой температуре в течение 1 ч добавляли этилформиат (4,8 мл, 59 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 3 ч. Реакцию осторожно гасили H₂O, затем ТГФ удаляли на роторном испарителе. Смесь затем экстрагировали петролейным эфиром 60-80°C (х3). Затем водный слой подкисляли до значения pH 2 концентрированной HCl и экстрагировали CH₂Cl₂ (х2). Органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением желаемого альдегида 1-2 в виде оранжевого масла (5,65 г, 65%). 'H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 1,14 (m, 4H), 1,31 (m, 4H), 1,76 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 7,01 (d, J=12,5 Гц, 1H), 9,70 (dd, J=4,1 Гц, 1H), 11,66 (d, J=12,5 Гц, 1H).

E:Z-Этил-2-циклогексил-3 -(3-гидроксипиридин-2-иламино)акрилат (1 -4)

Альдегид 1-2 (4,0 г, 20,2 ммоль) растворяли в EtOH (100 мл), к которому добавляли 2-амино-3гидроксипиридин 1-3 (2,0 г, 18,2 ммоль) и реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 3 ч. Растворитель удаляли под вакуумом с получением коричневого твердого вещества (5,4 г, количественный выход). Приблизительный ЯМР-анализ показал смесь изомеров E:Z 1-4 и материал переносили на следующую стадию без очистки.

-Циклогексил-9-гидрокси-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (1-5) (1621)

Кетоенольную смесь 1-4 (5,4 г, 18,6 ммоль) растворяли в ледяной АсОН (100 мл) и полученный темно-коричневый раствор нагревали до температуры дефлегмации в течение 3 ч. Растворитель удаляли под вакуумом с получением желтого/коричневого твердого вещества. Неочищенный материал растворяли в горячем EtOH (100 мл) и оставляли стоять в течение ночи. Полученное желтое твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением 3-циклогексил-9-гидрокси-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она 1-5 в виде желтых пластин (2,8 г, 62%). ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 1,31 (m, 1H), 1,47 (m, 4H), 1,78 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 2,93 (m, 1H), 7,03 (t, J=7,5 Гц, 1H), 7,08 (dd, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,55 (dd, J=7,5, 1,5 Гц, 1H). ВЭЖХ: tR = 9,39 мин (98,1%), МС m/z 245,09 [M+H]⁺.

Т аблица 1. Соединения, полученные в соответствии с Примером 1 (Схема 1)

Соединение	Структура	Молекулярная масса (ММ)	Протонный ЯМР	МС
1235	О Ах. / СГ J N ОН			m/z 238,68 [М+Н]⁺
1607	О ОН	238,67	¹Н (500 МГц, CDCI₃) δ 1,00 (t, Э=7,5Гц, ЗН), 1,70 (sext, Э=7,5Гц, 2H), 2,64 (t, Э=7,5Гц, 2H), 6,5 (brs, 1H), 7,08 (d, Э=2,0Гц, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,58 (d, Э=2,0Гц, 1H)	m/z 239,01 [М+Н]⁺
1621	ςά° он	244,30	¹Н ЯМР (500 МГц, CDCI₃) δ 1,31 (m, 1H), 1,47 (m, 4H), 1,78 (m, 1H), 1,87 (m, 2H), 1,97 (m, 2Н), 2,93 (m, 1 Η), 7,03 (t, Э=7,5Гц, 1H), 7,08 (dd, 7=7,5, 1,5 Гц, 1H), 8,13 (s, 1Н), 8,55 (dd, J=7,5, 1,5 Гц, 1H)	m/z 245,01 [М+Н]⁺
1622	он	278,31	¹Н ЯМР (500 МГц, CDCI₃)6 1,29 (m, 1Н), 1,46 (m, 4Н), 1,79 (m, 1Н), 1,87 (m, 2Н), 1.96 (m, 2Н), 2,93 (m, 1Н), 5.97 (brs, 1 Η), 7,06 (d, J = 2,0 Гц, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,58 (d, J=2,0 Гц, 1H)	m/z 279,0 [М+Н]⁺
1623	_гХо ОН	230,26	¹H ЯМР (500МГц, flMCO-d6) δ 1,66 (m, 4Н), 1,78 (m, 2Н), 1,95 (m, 2Н), 3,14 (m, 1Н), 7,14 (m, 2Н), 8,23 (s, 1Н), 8,46 (dd, J=7,0, 1,5 Гц, 1H).	m/z 231,1 [М+Н]⁺
1624	СрА/Д он	264,71	¹Н ЯМР (500МГц, d6- ДМСО) δ 1,66 (m, 4Н), 1,77 (m, 2Н), 1,98(m, 2Н), 3,13 (m, 1Н), 7,15 (d, 7=2,ОГц, 1Н), 8,22 (s, 1Н), 8,45 (d, J=2,0 Гц, 1Н)	m/z 265,0 [М+Н]⁺

- 14 031505

1643	он	238,7	¹Н ЯМР (500МГц, deДМСО) δ 0,49 (d, 7=7,ОГц, 6Н), 2,37 (sept, 7=7,ОГц, 1Н), 6,28 (d, J=2,ОГц, 1Н), 7,40 (s, 1Н), 7,71 (d, J=2,0 Гц, 1Н).	m/z 239,1 [М+Н]⁺
1599	γΜ он	283,1	^ΊΗ ЯМР (500 МГц, de- ДМСО) 6 0,90 (t, J=7,5 Гц, ЗН), 1,59 (sext, J= 7,5 Гц, 2Н), 2,53 (t, 7=7,5 Гц, 2Н), 7,24 (d, J = 1,5 Гц, 1 Η), 8,23 (s, 1Н), 8,51 (d, 7= 1,5 Гц, 1Н)	m/z 283,0 [М+Н]+
1611	о “ΥΥ ОН	364,6	^ΊΗ ЯМР (500 МГц, CDCI₃)6 1,00 (t, 7=7,5 Гц, ЗН), 1,70 (sext, 7= 7,5 Гц, 2Н), 2,62 (t, 7 =7,5 Гц, 2Н), 5,31 (s, 1Н), 8,08 (s, 1Н), 8,65 (s, 1Н)	m/z 364,9 [М+Н]⁺
1650	Ш он	282,3	¹Н ЯМР (500МГц, deДМСО) δ 6,60 (s, 2Н), 6,99 (d, 7=8 Гц, 1Н), 7,23-7,28 (т, 2Н), 7,33 (dd, 7=1,5, 8,5 Гц, 1Н), 7,43 (d, 7=1,5 Гц, 1Н), 8,53 (s, 1Н), 8,61 (dd, 7=1,5, 7,0 Гц, 1Н).	m/z 283,0 [М+Н]⁺
1674	pro он	252,3	Эй ЯМР (500МГц, dP“ ДМСО) δ 3,40 (s, 2Η), 7,18 (т, ЗН), 7,25 (т, 4Н), 8,32 (s, 1Н), 8,46 (s, 1H)	m/z 253,1 [М+Н]⁺
1675	pro он	286,7	Эй ЯМР (500МГц, Y⁷ДМСО) δ 3,90 (s, 2Η), 7,16 (т, 2Н), 7,27 (т, 4Н), 8,32 (s, 1Н), 8,44 (s, 1H)	m/z 287,1 [М+Н]⁺
1685	рг° он	220,2	¹Н ЯМР (400 МГц, deДМСО) δ 2,94 (t, 7=5,2Гц, 2Н), 3,36 (s, ЗН), 3,69 (t, 7=5,2Гц, 2Н), 7,06 (t, 7=6,ОГц, 1Н), 7,11 (d, 7=6,ОГц, 1Н), 8,21 (s, 1Н), 8,56 (d, 7=7,0 Гц, 1Н).	m/z 221,2 [М+Н]⁺
1686	γΜ он	254,7	¹Н ЯМР (400 МГц, de- ДМСО) δ 2,92 (t, 7=4,8Гц, 2Н), 3,46 (s, ЗН), 3,72 (t, 7=4,8Гц, 2Н), 7,09 (d, 7=2,ОГц, 1Н), 7,11 (d, 7=6,ОГц, 1Н), 8,18 (s, 1Н), 8,57 (d, 7=2,0 Гц, 1Н)	m/z 255,1 [М+Н]⁺

Пример 2

Замещенные арил и гетероарил 9-гидрокси-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-оны можно получить, взяв 9-гидрокси-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он 1-5, где R⁷ представляет собой H, синтезированный в Примере 1, показанном выше на Схеме 1, и проведя йодирование в орто-положении фенола с применением йода и перекиси водорода с получением 2-1 (Схема 2). После защиты фенола для получения 2-2, может быть проведена реакция сочетания Сузуки с Pd(PPh3)4 в качестве катализатора, и коммерчески доступными борными кислотами R⁷B(OH)2 или боронатными эфирами R⁷B(OR⁵)₂ с получением арильных и гетероарильных соединений 2-3. Снятие защиты с изопропоксигруппы в соединении 2-3 воздействием HBr дает целевые соединения 2-4 (Схема 2).

где R³ представляет собой О_1-4алкил или С(О)NHC_1-4алкил;

R⁶ представляет собой Cl; и

R⁷ представляет собой 5- или 6-членный необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный фенил или I.

Соединение 1629

7-Хлор-9-гидрокси-8-йод-3 -пропилМ^пиридо [ 1,2щ]пиримидин-4-он (2-1)

7-Хлор-9-гидрокси-3-пропил-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он 1-4 (500 мг, 2,1 ммоль) растворяли в EtOH (20 мл) и затем обрабатывали йодом (585 мг, 2,3 ммоль) и 30% водной H₂O₂ (0,24 мл, 2,35 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали

- 15 031505

EtOH и затем сушили с получением йодного соединения 2-1 в виде желтого порошка (520 мг, 68%). ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 1,00 (t, J=7,5 Гц, 3H), 1,70 (sext, J=7,5 Гц, 2H), 2,62 (t, J = 7,5 Гц, 2H), 5,31 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).

7-Хлор-8-йод-9-изопропокси-3-пропил-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (2-2) 7-Хлор-9-гидрокси-8-йод-3-пропил-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (450 мг, 1,2 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (10 мл), к которому затем добавляли K₂CO₃ (511 мг, 3,7 ммоль) и 2-бромпропан (290 мкл, 3,08 ммоль), и полученную смесь темного цвета перемешивали при 60°C в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл) и H₂O (70 мл) и отделяли слой EtOAc. Водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (х2) и объединенные органические экстракты промывали раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением изопропилового эфира 2-2 в виде желтого твердого вещества (230 мг, 46%). ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 0,99 (t, J=7,5 Гц, 3H), 1,44 (d, J=6,0 Гц, 6Н), 1,69 (sext, J=7,5 Гц, 2H), 2,61 (t, J=7,5 Гц, 2H), 5,51 (sept, J=6,0 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,92 (s, 1H).

7-Хлор-8-(пиридин-3-ил)-9-изопропокси-3-пропил-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (2-3)

7-Хлор-8-йод-9-изопропокси-3-пропил-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он 2-2 (100 мг, 0,25 ммоль), 3-пиридилбороновую кислоту (37 мг, 0,30 ммоль) растворяли в ДМФ (5 мл), а затем добавляли 2М K₂CO₃ (0,5 мл, 1 ммоль)). Раствор дегазировали посредством барботирования аргоном/ультразвука, затем добавляли Pd(PPh₃)₄ (15 мг, 0,013 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через целит, промывая EtOAc. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя 40% EtOAc/петролейным эфиром 4060°C, с получением смолистого твердого вещества. Элюирование второй колонки 10-20% эфиром/CH^^ приводило к получению желаемого пиридина 2-3 в виде белого твердого вещества (53 мг, 60%). ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 1,01 (t, J=7,5 Гц, 3H), 1,05 (d, J=6,0 Гц, 6Н), 1,72 (sext, J=7,5 Гц, 2H), 2,66 (t, J=7,5 Гц, 2H), 4,93 (sept, J=6,0 Гц, 1H), 7,45 (ddd, J=8, 5, 0,5 Гц, 1H), 7,77 (dt, J=8,0, 2,0 Гц, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,68 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,71 (dd, J=5,0, 1,5 Гц, 1H), 9,02 (s, 1H).

7-Хлор-9-гидрокси-3-пропил-8-(пиридин-3-ил)-4H-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (2-4) (1629) 7-Хлор-8-(пиридин-3-ил)-9-изопропокси-3-пропил-4H-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он 2-3 (50 мг, 0,14 ммоль) добавляли к 48% водному HBr (3 мл) и нагревали до 120°C в течение 1,5 ч. После охлаждения, полученный желтоватый раствор нейтрализовывали с помощью насыщенного водного NaHCO₃. Водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (х3) и органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 7-хлор-9-гидроксипропил-8-(пиридин-3-ил)-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4она (2-4) в виде светло-зеленого порошка (38 мг, 86%). ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 1,02 (t, J=7,5 Гц, 3H), 1,72 (sext, J=7,5 Гц, 2H), 2,67 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,47 (dd, J=7,5, 5,0 Гц, 1H), 7,84 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,71 (d, J=5,0 Гц, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,75 (br s, 1H), ВЭЖХ: t_R=7,99 мин. (91,7%), МС: m/z 316,1 [M+H]⁺.

Таблица 2. Соединения, полученные в соответствии с Примером 2 (Схема 2)

Соединение	Структура	мм	ЯМР	МС
1596	хрУ Лгт ^NМ он	281,31	¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСОd65 1,27(d, Р=7,0Гц, 6Н), 3,14(m, 1Н), 7,48 (d, J=7,0 Гц,1Н), 7,54 (т, 1Н), 8,20 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,25 (s, 1Н), 8,50 (d, J=8,0 Гц, 1Н), 8,60 (d, J=4 Гц, 1Н), 9,00(s, 1Н)	m/z 282,1 [М+Н]⁺
1597	О I пАД vn-yW I 14=⁷ ОН	326,39	¹Н ЯМР (50 0МГц, flMCO-d6) δ 0,88 (d, J=6,5 Гц, 6H), 1,28 (d, J=7,0 Гц, 6H), 2,17 (т, 1Н), 3,14 (т,1Н), 4,02 (d, J=7,5 Гц, 2Н), 7,63 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 8,21 (d, J=7,5 Гц, 1Н)т, 8,44 (s, 1Н), 8,46 (d, J=7,5 Гц, 1Н).	m/z 327,1 [М+Н]⁺
1600	иУг ΛΛν N=4 ОН	299,32	¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСОd6) δ 1,27 (d, Р=7,0Гц, 6Н), 2,19 (s, ЗН), 2,35 (s, ЗН), 3,14 (т, 1Н), 7,22 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 0, 8,24 (s, 1Н), 8,48 (d, J=7,5 Гц,1Н).	m/z 300,1 [М+Н]⁺
1601	V ОН	312,37	¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСОd6) δ 0,85 (d, J=7,0 Гц, ЗН), 1,26 (d, J=7,0 Гц, 6H), 3,11 (sept, J=7,0 Гц, 1H), 4,15 (t, J=7,0 Гц, 2H), 7,61 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,18 (s, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 8,43 (s, 1Н), 8,45 (d, J=7,5 Гц, 1H).	m/z 313,1 [М+Н]⁺
1602	^он	284,31	¹Н ЯМР (500 МГц, CDCI₃)6 1,34 (d, ч/= 7,0 Гц, 6Н), 3,30 (sept, J=7,0 Гц, 1Н), 3,93 (s, ЗН), 6,49 (s, 1Н), 7,03 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 7,61 (s, 1Н), 8,17 (s, 1Н), 8,58 (d, J=7,5H, 1Н).	m/z 285,1 [М+Н]⁺

- 16 031505

1603	0	299,32	¹H ЯМР (500 МГц, ДМСОde) δ 0,91 (t, >7,5Гц, 6H), 1,81 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 7,29 (d, J=7,5 Гц, 1H), 0, 8,26 (s, 1H), 8,51 (d, >7,5Гц,1Н)	m/z 300,2 [М+Н]⁺
Ν=γ	OA ^A^N OH
1629		0	315,75	¹H ЯМР (500 МГц,	m/z 316,1
	Cl_x			CDCI₃) δ 1,02 (t, >7,5Гц,	[М+Н]⁺
		kA J		ЗН), 1,72 (sext, >7,5 Гц, 2H),
	ίΎ			2,67 (t, >7,5Гц, 2H), 7,47
		OH		(dd, >7,5, 5,0 Гц, 1H), 7,84 (d, >7,5Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,71 (d, >5,0Гц, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,75 (brs, 1H)
1630		0	333,7	¹H ЯМР (500 МГц, CDCI₃)6	m/z 334,1
	Cl_x			1,02 (t, J= 7,5 Гц, ЗН), 1,72	[М+Н]⁺
				(sext, J =7,5 Гц, 2H), 2,23 (s,
	nA	jV		3H), 2,36 (s, 3H), 2,66 (t, J =
	ъ-\	OH		7,5 Гц, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,72 (s, 1H)
1633		⁰ I	284,3	¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-	m/z 285,1
		On		d6)6 1,26 (d, J=7,0 Гц, 6H),	[М+Н]⁺
		Xa J		3,11 (m, 1H), 3,93 (s, 3H),
		ΑγΑ		7,61 (d, >8,0 Гц, 1H), 8,16
	Η	OH		(s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,45 (d, >8,0 Гц, 1H)
1639		0	298,3	¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-	m/z 299,1
		A^ iA^		d6) δ 0,92 (t, J=7,5 Гц, ЗН),	[М+Н]⁺
				1,61 (q, J=7,5 Гц, 2H), 2,55 (t,
	Α	OH		J=7,5 Гц, 2H), 7,34 (app t,
			>8,5 Гц, 2H), 7,41 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,86 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,48 (d, J=7,5 Гц, 1H)


1641		о	281,3	Хй ЯМР (500 МГц,	m/z 282,1
		Ον^Ο		CDCI₃) δ 0,92 (t, J=7,0 Гц,	[М+Н]⁺
	ίΎ	i I		ЗН), 1,62 (q, >7,0Гц, 2H),
	Y^N		2,57 (t, >7,0Гц, 2Н), 7,66 (d,
	к χ N	OH		>7,5Гц, 1Н), 8,07 (m, 1Н), 8,24 (s, 1Н), 8,37 (d, >7,5Гц, 1Н), 8,85 (d, >5,5Гц, 1Н), 8,91 (d, >8,0Гц, 1Н), 9,51 (s, 1Н).
1648		0	298,3	¹Н ЯМР (500МГц, ДМСО-	m/z 299,2
		AnAa^		d6) δ 0,91 (t, J=7,5 Гц, ЗН),	[М+Н]⁺
				1,60 (sext, >7,5Гц, 2Н), 2,13
	ην γ			(s, 6Н), 2,54 (t, >7,5Гц, 2Н),
				7,15 (d, >7,0Гц, 1Н), 8,23 (s, 1Н), 8,44 (d, J=7,0 Гц, 1Н).
1651		о I	298,3	¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-	m/z 299,1
				d6) δ 1,26 (d, J=Q,5 Гц, 6H),	[М+Н]⁺
				2,14 (s, 6Н), 3,13 (sept, >6,5
	HNy			Гц, 1H), 7,16 (d, J=7,5 Гц,
	Ν=<	. OH		1H), 8,22 (s, 1Н), 8,47 (d, J=7,5 Гц, 1H).
1652		о I	286,4	¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-	m/z 287,0
		rfr		d6)6 1,33 (d, >7,0 Гц, 6Н), 3,26 (sept, >7,0Гц, 1Н), 7,35	[М+Н]⁺
	<Γί	OH		(d, >7,5 Гц, 1Н), 7,46 (dd, >4,0, 2,0 Гц,1Н), 7,19 (d,
			>4,0 Гц, 1Н), 8,12 (s, 1Н), 8,16 (s, 1Н), 8,56 (d, J=7,5 ГЦ, 1Н).


1653		О I	270,3	¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-	m/z 271,1
		OnOA		d6) δ 1,32 (d, J=7,0 Гц, 6H), 3,26 (sept, J=7,0 Гц, 1H),	[М+Н]⁺
	<ft	OH		6,93 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,22 (d, >7,5 Гц, 1H), 7,57 (t,
	О		J=2,0 Гц, 1H), 8,15 (s, 1Н), 8,30 (s, 1Н), 8,56 (d, >7,5 Гц, 1H).


1654		о I	284,3	¹Н ЯМР (400 МГц,	m/z 285,1
		AA		CDCI₃)6 1,32 (d, J=7,2 Гц, 6Н), 3,26 (sept, J=7,2 Гц,	[М+Н]⁺
		^ζ'γ'Ν^/		1Н), 6,23 (d, J=3,2 Гц, 1Н),
	/ ⁰	OH		7,23 (d, J=3,2 Гц, 1Н), 7,57 (d, >8,0 Гц, 1Н), 8,13 (s, 1Н), 8,54 (d, >8,0 Гц, 1Н).

1655		⁰ I	281,3	¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-	m/z 282,1
		^nAA		d6)6 1,27(d, >6,5 Гц, 6Н), 3,12 (sept, >6,5 Гц, 1Н),	[М+Н]⁺
	Αγ	ХуЧх		7,61 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 8,16
	А	OH		(s, 1Н), 8,17 (br т, 2Н), 8,31 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 8,73 (d, J= 6,0Гц, 1Н)
1659		⁰ I	298,3	1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-	m/z 299,2
		O'nAA^		d6) δ 0,91 (t, >7,2Гц, ЗН),	[М+Н]⁺,
		jXy J		1,36 (sext, J=7,2 Гц, 2Н),	282,3[М-
	fl	Y N		1,51 (quin, >7,6 Гц, 2Н),	17]⁺
	ОН		3,35 (т, 2Н), 7,45 (d, J=7,2
				Гц, 1Н), 8,60 (d, >7,2 Гц, 1Н), 8,96 (s, 1Н), 9,01 (т, 1Н).
1660		о о	355,4	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-	m/z
	Г ? If		d6)6 0,91 (t, >7,6Гц, ЗН),	356,1[М+Н]⁺
	ο^ζγ	Y~n		1,36 (т, 2Н), 1,51 (т, 2Н),
		oh		3,36 (т, 2Н), 7,36 (т, 2Н), 7,66 (d, >7,2 Гц, 1Н), 7,90 (т, 2Н), 8,70 (d, >7,2 Гц, 1Н), 8,99 (т, 1Н), 9,02 (s, 1Н).
1668		⁰ I	348,3	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-	m/z 349,1
		AxA		d6) δ 1,28 (d, >7,0 Гц, 6Н), 3,16 (sept, >7,0 Гц, 1Н),	[М+Н]⁺
	А	ηΑ\|\Γ		7,11 (d, >7,5 Гц, 1Н), 7,46
	La	OH		(d, >7,5 Гц, 1Н), 7,67 (t,
	CF₃		>7,5 Гц, 1Н), 7,75 (t, >7,5 Гц, 1Н), 7,87 (d, >7,5 Гц, 1Н), 8,26 (s, 1Н), 8,50 (d, >7,5 Гц, 1Н)

- 17 031505

1671	Y он	296,4	¹H ЯМР (500 МГц, ДМСОde) δ 1,28 (d, J=7,0 Гц, 6H), 2,17 (s, 3H), 3,15 (sept, J=7,0 Гц, 1H), 7,13 (d, 7=7,5 Гц, 1H), 7,24 (d, J=7,0 Гц, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,50 (d, J=7,5 ГЦ, 1H).
1680	ЛД Η Ί I ^N ОН	281,3	¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ 0,92 (t, J=7,2 Гц, ЗН), 1,62 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 7,53 (d, J=7,Q Гц, 1H), 7,98 (d, 7=6,0 Гц, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,40 (d, J=7,Q Гц, 1H), 8,71 (d, J=Q,0 Гц, 2H).	m/z 282,1[M+H]⁺
1681	ДА он F	316,3	¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОde) δ 0,92 (t, J=7,2 Гц, ЗН), 1,62 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,49(d, J=7,Q Гц, 1H), 7,61 (m, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,42 (d, J=7,Q Гц, 1H)	m/z 317,1 [M+H]⁺
1683	лХ ίΐ I ^N	323,4	¹H ЯМР (400МГц, CDCI₃) δ 0,937 (t, J=7,2 Гц, ЗН), 1,04 (s, ЗН), 1,04 (d, J=3,2 Гц, 6H), 1,66 (m,2H), 2,59 (t, 7=7,2 Гц, 2H), 4,82 (s, 1H), 7,04 (d, 7=7,2 Гц, 1H), 7,55 (dd, 7=4,4,1,6 Гц, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,69 (dd, 7=4,4, 1,6 Гц, 2H), 8,82 (d, 7=7,2 Гц, 1H).	m/z 324,2 [M+H]⁺
1684	.ДД Y	372,2	¹H ЯМР (500 МГц, ДМСОde) δ 1,24 (d, 7=4,0 Гц, 6H), 1,32 (s, 6H), 3,07 (m, 1H), 5,31 (m, 1H), 7,57 (d, 7=7,5 Гц, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,42 (d, 7=7,5 Гц, 1H)	m/z 373,1 [M+H]⁺

Пример 3

Замещенные метиламино соединения могут быть получены из 9-гидрокси-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-онов, синтезированных согласно Схеме 1 выше, адаптируя способ, описанный в Chemistry of Heterocyclic Compounds, 1992, 28, 1425-1431. Взаимодействие коммерчески доступных аминов с 9-гидрокси4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-онами 1-5 обеспечило желаемые соединения 3-1 (Схема 3).

Схема 3 где R³ представляет собой C_5-6 циклоалкил, C_1-4 алкил, необязательно прерванный O или бензилом;

R⁷ представляет собой CH2NR¹⁰R¹⁰, где R⁹ и R¹⁰ представляют собой C1-2 алкил или вместе с N, к которому они присоединены, образуют морфолинил.

Соединение 1627

3-Циклопентил-8-(диметиламино)-метил-9-гидрокси-4H-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (3-1)

Раствор циклопентил-9-гидрокси-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она (137 мг, 0,60 ммоль) 1-5 в безводном толуоле (4 мл) обрабатывали Ν,Ν,Ν,Ν-тетраметилметилендиамином (240 мкл, 1,76 ммоль) в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали, концентрировали и полученное твердое вещество кристаллизовали из горячего ацетонитрила с получением желаемого амина 3-1 в виде бледно-зеленого твердого вещества (50 мг, 29%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-de) δ 1,71 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,07 (m ,2H), 2,41 (s, 6H), 3,23 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 6,84 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,57 (d, J=7,5 Гц, 1H), ВЭЖХ: tR= 7,64 мин. (92,6%), МС: m/z 288,1 [M+H]⁺.

Таблица 3. Соединения, полученные в , соответствии с Примером 3 (Схема 3)

Соединение	Структура	мм	ЯМР	МС
1627	он	287,4	¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) δ 1,71 (m, 4Н), 1,84 (m, 2Н), 1,66 (m, 2Н), 2,07 (т ,2Н), 2,41 (s, 6Н), 3,23 (т, 1Н), 3,72 (s, 2Н), 6,84 (d, J=7,5 Гц, 1Н), 8,26 (s, 1Н), 8,57 (d, J=7,5 Гц, 1Н)	m/z 288,1 [М+Н]⁺

- 18 031505

1631	I	О он	261,3	¹Н ЯМР (500 МГц, CDCI₃) δ 0,99 (t, J =7,5 Гц, ЗН), 1,70 (sext, J = 7,5 Гц, 2H), 2,41 (s, 6H), 2,64 (t, J = 7,5 Гц, 2H), 3,73 (s, 2H), 6,85 (d, J =7,5 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,57 (d, J= 7,5 Гц, 1H);	m/z 262,2 [М+Н]⁺
1632			261,3	¹Н ЯМР (500 МГц,	m/z 262,2
		U I		flMCO-d6) δ 1,32 (d,	[М+Н]⁺
	лЛ	Г Ϊ Y		J=7,0 Гц, 6H), 3,27 (m,
	он		1H), 3,73 (s, 2H), 6,85 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,57 (d, J=7,5 Гц, 1H).



1640		9 ГЛ	329,3	¹Н ЯМР (500 МГц,	m/z 330,2
	о			CDCI3) δ 1,71 (m, 4H), 1,84 (m, 2H), 2,08 (m,	[М+Н]⁺
			2H), 2,62 (m, 4H), 3,26
		он		(quin, 1H), 3,78 (m, 6H), 6,94 (d, 2=7,5 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,56 (d, 2=7,5 Гц, 1H).
1642	I		301,4	¹н ЯМР (500 МГц, CDCI₃) δ 1,27 (m, 1Н), 1,48 (m, 4H), 1,77 (m,	m/z 302,2 [М+Н]⁺
				1H), 1,85 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,40 (s, 6H),
		он		2,92 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 6,83 (d, 2=7,5 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,56 (d, 2=7,5 Гц, 1H).
1645		о	303,4	¹н ЯМР (500 МГц,	m/z 304,2
	0 /	ЛЛ он		CDCI3) δ 0,98 (t, J7,5 Гц, ЗН), 1,69 (sext, 2=7,5 Гц, 2H), 2,62 (т, 6H), 3,77 (s, 6H), 6,94 (d, 2=7,0 Гц, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,56 (d, 2=7,0 Гц, 1Н).	[М+Н]⁺




1647		о	289,4	¹Н ЯМР (400 МГц,	m/z 290,2
	0			CDCI3) δ 0,98 (t, 2=7,2 Гц, ЗН), 1,18 (t, 2=7,2	[М+Н]⁺
	Χ/Νχ	он		Гц, 6Н), 1,69 (sext, 2=7,2 Гц, 2H), 2,63 (t, 2=7,2 Гц, 2H), 2,71 (q, 2=7,2 Гц, 4H), 3,87 (s, 2H), 6,76 (d, 2=7,2 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,55 (d, 2=7,2 Гц, 1H).
1656		и 1	303,4	¹н ЯМР (500 МГц,	m/z 304,2
	о			flMCO-d6) δ 1,31(d,	[М+Н]⁺
	ΛλΙ		2=7 Гц, 6Н), 2,61 (т, 4H), 3,27 (sept, 2=7
		он		Гц, 1H), 3,76 (т, 6H), 6,95 (d, 2=7,5 Гц, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,56 (d, 2=7,5 Гц, 1H)
1679		о	275,4	¹Н ЯМР (400 МГц,	m/z 276,2
	I	Ж		CDCI3) δ 0,94 (t, 2=7,2	[М+Н]⁺
				Гц, ЗН), 1,39 (sext,
		он		2=7,2 Гц, 2H), 1,62 (quin, 2=7,2 Гц, 2H), 2,41 (s, 6H), 2,85 (t, 2=7,2 Гц, 1H), 3,73 (s, 2H), 6,83 (d, 2=7,2 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,56 (d, 2=7,2 Гц, 1H).
1691		О		¹н ЯМР (400 МГц,	m/z 278,2
	/А	vY' он	277,3	flMCO-d6) δ 2,76 (s, 6H), 2,82 (t, 2=6,5 Гц, 2H), 3,24 (s, ЗН), 3,56 (t, 2=6,5 Гц, 2H), 4,39 (s, 2H), 7,47 (d, 2=7,0 Гц, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,48 (d, 2=7,0 Гц, 1H),	[М+Н]⁺



1693		о	309,4	¹Н ЯМР (500 МГц,	m/z 310,2
	/X	гЛлп		flMCO-d6) δ 2,22 (s, 6H), 3,58 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 7,22 (т, 6H), 8,30 (s, 1H), 8,42 (s, 2=5,0 Гц, 1H)	[М+Н]⁺
о он


1706		о	319,4	¹Н ЯМР (400 МГц,	m/z 320,2
	ол	^_NA/X/OMe		flMCO-d6) δ 2,62 (s,	[М+Н]⁺
	XL	Ха J		4H), 2,92 (t, 2=6,8 Гц,
	N		2H), 3,65 (s, ЗН), 3,67
		ОН		(t, 2=6,8 Гц, 2H), 3,68 (т, 4H),3,78 (s, 2H), 6,97 (d, 2=7,6 Гц, 1Н), 8,25 (s, 1H), 8,56 (d, 2=7,6 Гц, 1H).

Пример 4

Замещенные триазольные соединения могут быть получены из соединений 1-5 на Схеме 1. Защита соединения 1-4 с получением соединения 4-1 с последующей реакцией сочетания Соногаширы приводит к образованию триметилсилилацетиленовых соединений 4-2. Удаление силановой группы в основных условиях приводит к получению ацетиленов 4-3. Соединение 4-3 взаимодействует с известным азидом в присутствии катализатора Cu(II). Последующее 1,3-диполярное циклоприсоединение (клик-химия) протекает гладко, с получением замещенных триазолов 4-4. Наконец, снятие защиты соединения 4-4 приводит к получению желаемых соединений 4-5 (Схема 4). Примечание: азиды получают в соответствии с известным способом, описанным в Synthesis 1997, 4, 413-414 (Схема 4).

- 19 031505

TMS.R³

О γν^_Υ

4-3 где R³ представляет собой С1_₄алкил;

R¹¹ представляет собой Br; и

R¹² представляет собой бензил или циклопентил.

Соединение 1616

-Бром-9-изопропокси-3 -пропил-4И-пиридо [ 1 ,2-а]пиримидин-4-он (4-1)

7-Бром-9-гидрокси-3-пропил-4H-пиридон[1,2-a]пиримидин-4-он 1-5 (2,0 г, 7,1 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (30 мл), затем обрабатывали K₂CO₃ (2,93 г, 2,1 ммоль) с последующим добавлением 2бромпропана (1,65 мл, 17,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Летучие компоненты удаляли под вакуумом и остаток обрабатывали H₂O (50 мл) и EtOAc (50 мл). Слой EtOAc отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией, элюируя 10% EtOAc/петролйным эфиром 40-60°С с получением изопропилового эфира 4-1 в виде коричневого масла (1,50 г, 65%). ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 0,98 (t, J=7,5 Гц, 3H), 1,53 (d, J=6,0 Гц, 6Н), 1,68 (sext, J=7,5 Гц, 2H), 2,63 (t, J=7,5 Гц, 2H), 4,73 (sept, J=6,0 Гц, 1H), 6,96 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,80 (d, J=1,5 Гц, 1H).

9-Изопропокси-3-пропил-7-((триметилсолиил)этинил)-4H-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (4-2) 7-Бром-9-изопропокси-3-пропил-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он 4-1 (1,45 г, 4,5 ммоль) растворяли в безводном ТГФ (60 мл) и диизопропиламине (5 мл, 35,7 ммоль). Раствор дегазировали посредством барботирования аргоном и ультразвуком, затем в реакционный сосуд вводили следующие реагенты. PdCl₂(PPh₃)₂ (188 мг, 0,27 ммоль), CuI (17 мг, 0,09 ммоль) и ТМС ацетилен (1 мл, 7,08 ммоль), затем реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через небольшой слой силикагеля, промывая EtOAc. Фильтрат концентрировали и остаток очищали флэшхроматографией, элюируя петролейнм эфиром 40-60°C - 40% EtOAc/петролейным эфиром 40-60°C до получения силана 4-2 в виде желтого твердого вещества (1,40 г, 92%). ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 0,29 (s, 9Н), 0,98 (t, J=7,5 Гц, 3H), 1,52 (d, J=6,0 Гц, 6Н), 1,68 (sext, J=7,5 Гц, 2H), 2,62 (t, J=7,5 Гц, 2H), 4,75 (sept, J=6,0 Гц, 1H), 6,85 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,79 (d, J=1,5 Гц, 1H).

7-Этинил-9-изопропокси-3-пропил-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он(4-3)

9-Изопропокси-3-пропил-7-((триметилсолиил)этинил)-4H-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он 4-2 (1,40 г, 4,1 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл), затем добавляли K₂CO₃ (622 мг, 4,5 ммоль) к реакции. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин реакционную смесь разбавляли эфиром (20 мл) и H2O (20 мл). Органический слой отделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали эфиром (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением ацетилена 4-3 в виде оранжевого твердого вещества (950 мг, 86%). 'H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 0,98 (t, J=7,5 Гц, 3H), 1,53 (d, J=6,0 Гц, 6Н), 1,68 (sext, J=7,5 Гц, 2H), 2,63 (t, J=7,5 Гц, 2H), 3,20 (s, 1H), 4,74 (sept, J=6,0 Гц, 1H), 6,87 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,23 (s, 1Н), 8,83 (s, J=2,0 Гц, 1H).

7-(1 -Бензил-Ш-1,2,3-триазол-4-ил)-9-изопропокси-3 -пропил-4Шпиридо[1 ,2-а]пиримидин-4-он (4-4) 7-Этинил-9-изопропокси-3-пропил-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (4-3) (200 мг, 0,74 ммоль) растворяли в EtOH (5 мл), затем добавляли бензилазид (125 мг, 0,94 ммоль) в EtOH (5 мл) с последующим добавлением H₂O (10 мл). Затем к реакционной смеси добавляли CuSO₄-5H₂O (123 мкл, 0,3М водный раствор, 5 моль%) и аскорбат натрия (148 мкл, 1М водный раствор, 20 моль%) и реакционную смесь перемешивали в темноте в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли H₂O и экстрагировали CH₂Cl₂ (x3). Органический слой промывали раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией, элюируя 10-40% EtOAc/петролейным эфиром 40-60°C, с получением триазола 4-4 в виде белого твердого вещества (308 мг, количественный выход). ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 0,98 (t, J=7,5 Гц, 3H), 1,56 (d, J=6,0 Гц, 6Н), 1,68 (sext, J=7,5 Гц, 2H), 2,63 (t, J=7,5 Гц, 2H), 4,92 (sept, J=6,0 Гц, 1H), 5,62 (s, 2H), 7,38 (m, 5Н), 7,72 (d, J=1,0 Гц, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,86 (d, J=2,0 Гц, 1H).

7-(1 -Бензил-Ш-1,2,3-триазол-4-ил)-9-гидрокси-3 -пропил-4Шпиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (4-5)

- 20 031505 (1616)

7-(1 -Бензил- 1П-1,2,3 -триазол-4-ил)-9-изопропокси-3 -пропил-4П-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он 4-4 (300 мг, 0,74 ммоль) добавляли к 48% водному ПВг (4 мл) и смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь нейтрализовывали насыщенным водным NaHCO3, затем экстрагировали СП₂С1₂ (х3). Органический слой промывали раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до получения продукта 4-5 в виде почти белого порошка (256 мг, 95%). ¹П ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ 1,00 (t, J=7,5 Гц, 3П), 1,70 (sext, J=7,5 Гц, 2П), 2,64 (t, J=7,5 Гц, 2П), 5,61 (s, 2П), 7,39 (m, 5Н), 7,72 (d, J=1,5 Гц, 1П), 7,79 (s, 1П), 8,11 (s, 1П),8,85 (d, J=1,5 Гц, 1П), ВЭЖХ t_R=11,13 мин (93,5%), МС: m/z 362,1 [М+П]⁺.

Т аблица 4. Соединения, полученные в соответствии с Примером 4 (Схема 4)

Соединение	Структура	мм	'НЯМР	МС
1606	о I	361,4	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-	m/z 362,1
			4₆)δ 1,26 (d, 4=6,5 Гц, 6Н),	[М+Н]⁺
	-NyW		3,13 (sept, 4=7,0 Гц, 1Н),
	ОН		5,75 (s, 2Н), 7,31-7,41 (т,
	о		5Н), 7,96 (d, 4=7,5 Гц, 1Н), 8,21 (s, 1Н), 8,52 (d, 4= 8,0 Гц, 1Н), 8,70 (s, 1Н)
1615	о II	361,4	Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-	m/z 362,1
			d₆) δ 0,92 (t, 4=7,5 Гц, ЗН), 1,61 (sext, 4=7,5 Гц, 2Н), 2,54 (t, 4=7,5 Гц, 2Н), 5,75 (s, 2Н), 7,37 (т, 4Н), 7,96 (d, 4=7,5 Гц, 1Н), 8,24 (s, 1Н), 8,52 (d, 4=7,5 Гц, 1Н), 8,70 (s, 1Н).	[М+Н]⁺


1616	О’ N=_n о	361,4	¹Н ЯМР (500 МГц, CDCI₃)	m/z 362,1
		δ 1,00 (t, 4=7,5 Гц, ЗН), 1,70	[М+Н]⁺
			(sext, 4=7,5 Гц, 2Н), 2,64 (t,
			4=7,5 Гц, 2Н), 5,61 (s, 2Н),
	он		7,39 (т, 5Н), 7,72 (d, 4=1,5 Гц, 1Н), 7,79 (s, 1Н), 8,11 (s, 1Н),8,85 (d, 4=1,5 Гц, 1Н)
1617	,ⁿ=n О Г	339,4	¹Н ЯМР (500 МГц, CDCI3): δ	m/z 340,1
		1,01 (t, 4=7,5 Гц, ЗН), 1,72	[М+Н]⁺
			(sext, 4= 7,5 Гц, 2Н), 1,78-
	он		1,87 (т, 2Н), 1,92-2,01 (т, 2Н), 2,09-2,18 (т, 2Н), 2,292,39 (т, 2Н), 2,66 (t, 4=7,5 Гц, 2Н), 5,02 (quin, 4=7,0 Гц, 1Н), 7,76 (d, 4= 1,5 Гц, 1Н), 7,90 (s, 1Н), 8,13 (s, 1Н), 8,90 (d, 4= 1,5 Гц, 1Н);
1626	о	339,4	¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-	m/z 340,1
	zNsJOc.X n^z Ίι\ ^N ОН а		4₆) δ 0,94 (t, 4=7,0 Гц, ЗН), 1,62 (т, 2Н), 1,73 (т, 2Н), 1,86 (т, 2Н), 2,04 (т, 2Н), 2,23 (т, 2Н), 2,56 (t, 4=7,0 Гц, ЗН), 5,15 (т, 1Н), 8,01 (d, 4=7,5 Гц, 1Н), 8,61 (d, 4=7,0 Гц, 1Н), 8,25 (s, 1Н), 8,61 (d, 4=7,5 Гц, 1Н), 8,73 (s, 1Н)	[М+Н]⁺

Пример 5

Серия 9-гидрокси-4-оксо-4П-пиридо[1,2-а]пиримидинкарбоксамидов может быть получена конденсацией 3-гидрокси-2-аминопиридинолов 1-3 с диэтил(этоксиметилен)малонатом с получением промежуточного соединения 5-1. Последующее замыкание кольца в кипящей уксусной кислоте приводит к получению сложного этилового эфира 5-2. Гидролиз 2N NaOH дает кислоту 5-3, последующее преобразование до хлорангидрида 5-4 достигают за счет применения тионилхлорида. Затем целевые соединения 5-5 синтезируют путем перемешивания хлорангидрида 5-4 с соответствующим амином (Схема 5).

о о

он

5-5

Схема 5 где

R⁷ представляет собой П или метил;

R⁹ представляет собой П;

- 21 031505

R¹⁰ представляет собой С_3-8алкил. необязательно прерванный O, (CH₂)i-2 5- или 6-членный Nсодержащий гетероциклил, (CH₂)_0-1 С_3-6 циклоалкил или CH₂ необязательно замещенный фенил, необязательно конденсированный с 5-членным O содержащим гетероциклилом; или

R⁹ и R¹⁰ вместе с N, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное кольцо.

Соединение 1460

Диэтил-2-((3-гидроксипиридин-2-иламино)метилен)малонат (5-1) 2-Амино-3-гидроксипиридин (1-3) (20,0 г, 0,18 моль) и диэтил-2-(этоксиметилен)малонат (55,0 мл, 0,27 моль) перемешивали вместе в колбе при 130°C в течение 40 мин. Пиридин переходил в раствор при нагревании, после чего из раствора выпадало новое желтое твердое вещество. Реакционную смесь охлаждали и твердое вещество перекристаллизовывали (EtOH) и сушили на воздухе с получением продукта 5-1 в виде желтого твердого вещества (39,0 г, 77%). ¹H ЯМР (ДМСО-й₆, 500 МГц) δ 1,20 (m, 6Н), 4,17 (q, J= 6,5 Гц, 2H), 4,22 (q, J= 6,5 Гц, 2H), 7,10 (t, J= 7,0 Гц, 1H), 7,32 (d, J= 7,0 Гц, 1H), 7,87 (d, J= 2,1 Гц, 1H), 9,13 (d, J= 12,5 Гц, 1H), 10,88 (bs, 1H), 11,10 (d, J= 12,5 Гц, 1H).

Этил-9-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-3 -карбоксилат (5-2)

Диэтил-2-((3-гидроксипиридин-2-иламин)метилен)малонат 5-1 (47,7 г, 0,17 моль) нагревали до температуры дефлегмации в уксусной кислоте (400 мл) в течение 4,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. Перекристаллизация (этанол) давала желаемый продукт 5-2 в виде бледно-желтого твердого вещества (30,6 г, 76%). ¹H ЯМР (ДМСОd₆, 500 МГц) δ 1,30 (t, J= 7,0 Гц 3H), 4,26 (q, J= 7 Гц, 2H), 7,41 (t, J= 8,5 Гц, 1H), 7,49 (d, J= 8,5 Гц, 1H), 7,63 (d, J= 8,5 Гц, 1H), 7,80 (s, 1H).

9-Гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоновая кислота (5-3).

Сложный эфир (5-2) (5,0 г, 0,02 моль) суспендировали в этаноле (400 мл), к которому добавляли 2N водный раствор гидроксида натрия (192 мл, 0,38 моль). Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 3 ч, за это время в реакционной смеси проявлялся ярко-желтый осадок. Этанол удаляли при пониженном давлении и водный раствор экстрагировали этилацетатом (150 мл). Водный раствор подкисляли до значения pH 3, применяя 10% водный раствор HCl, и оставляли на 17 ч в холодильнике. Реакционную смесь фильтровали и желтое твердое вещество промывали водой (20 мл) и сушили при пониженном давлении до получения целевого соединения 5-3 в виде его HCl соли (4,17 г, 86%). ¹H ЯМР (D₂O, 400 МГц) δ 2,74 (bs, 1H), 7,35 (br s, 2H), 8,61 (br s, 1H).

9-Г идрокси-4-оксо-4H-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-3 -карбонилхлорид (5-4)

9-Гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоновую кислоту (5-3) (4,3 г, 19,5 ммоль) нагревали до 80°C в тионилхлориде в течение 2,5 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом. Избыток тионилхлорида удаляли посредством азеотропной перегонки с толуолом. Полученный в результате 9гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбонилхлорид 5-4 выделяли с количественным выходом в виде твердого вещества бежевого цвета.

N-циклогексил-9-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид (5-5) (1460) 9-Гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоновую кислоту (5-3) (4,3 г, 19,5 ммоль) нагревали до 80°C в тионилхлориде в течение 2,5 ч. Летучие вещества удаляли под вакуумом. Избыток тионилхлорида удаляли посредством азеотропной перегонки с толуолом. Полученный хлорангидрид выделяли в виде твердого вещества бежевого цвета. Хлорангидрид (3,9 г, 17,4 ммоль) суспендировали в CH2Cl2 (65 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли диизопропилэтиламин (4,0 мл) и циклогексиламин (4,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Добавляли 1М HCl до значения pH 3, затем добавляли EtOH (65 мл). Суспензию фильтровали, и фильтрат концентрировали до объема (10 мл). Раствор охлаждали и зеленое твердое вещество собирали фильтрованием, промывая МеОН/И^ (2:1) (х3) с получением желаемого N-циклогексил-9-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2а]пиримидин-3-карбоксамида 5-4 (1,21 г, 24%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМС.’ОЛ6) δ 1,30 (m, 1H), 1,39 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 7,48 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,53 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,71 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,99 (s, 1H), МС: m/z 288,1 [M+H]⁺.

- 22 031505

Таблица 5. Соединения, полученные в соответствии с Примером 5 (Схема 5)

Соединение	Структура	мм	'НЯМР	мс
1394	О О	317,4	¹Н ЯМР (400 МГц,	m/z 316,2[М-
			ДМСО-06) 50,82 (m,	Н]⁺
			ЗН), 1,95 (m, 12Н), 3,45
			(m, 2Н), 1,79 (m, 2Н), 7,24 (m, 1Н), 7,33 (d, 4=6,8 Гц, 1Н), 8,68 (d, 4=6,8 Гц, 1Н), 8,96 (br s,1 Η), 9,24 (s, 1H).
1422	О О	275,3	¹H ЯМР (400 МГц,	m/z
			flMCO-d6) δθ,82 (s, ЗН),	276,2[М+Н]⁺
	kA J ^н		1,22 (m, 4Н), 1,50 (m,
			2Н), 3,21 (m, 2Н), 7,40
			(s, 2Н), 8,62 (s, 1Н), 8,99 (s, 2Н), 10,94( brs, 1Н).
1423	О О	247,3	¹Н ЯМР (400 МГц,	m/z
	Г Ϊ Н		flMCO-d6) δ 0,82 (m, ЗН), 1,24 (q, 4=7,0 Гц,	248,1[М+Н]⁺
			2Н), 3,29 (t, 4=7,0 Гц,
	ОН		2Н), 3,22 (m, 2Н), 4,51 (s, 2Н), 7,37 (т, 2Н), 8,97 (s, 1Н), 9,00 (т, 1Н).
1425	О О	261,3	¹Н ЯМР (400 МГц,	m/z
	скАж		flMCO-d6) δθ,88 (s, 6Н), 1,79 (т, 1Н), 3,09 (т,	262,1[М+Н]⁺
			2Н), 7,40 (s, 1Н), 8,63 (s,
	он		1Н), 8,99 (s, 1Н), 9,02 (s, 1Н), 10,95 (s, 1Н)
1426	ϊ ϊ О	302,3	¹Н ЯМР (400 МГц,	m/z
		flMCO-d6) δ1,70 (т,	303,2[М+Н]⁺
	La J ^н		4Н), 2,61 (т, 4Н), 2,77
	Т ^Ν		(т, 2Н), 3,51 (т, 2Н),
			7,20 (т, 2Н), 8,38 (s, 1Н), 8,82 (s, 1Н), 9,02 (s, 1Н).
1427	о о ЛТ	310,3	¹Н ЯМР (400 МГц,	Молекулярных
			flMCO-d6) δ2,99 (т,	ионов не
			2Н), 3,68 (т, 2Н), 7,18	наблюдали
			(t, 4=7,2Гц, 1Н), 7,25 (d,
			4=7,2Гц, 1Н), 7,41 (s, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 8,40 (s, 1Н), 8,60 (s, 1Н), 8,97 (s, 1Н), 9,05 (т, 1Н)
1428	О О	259,3	¹Н ЯМР (400 МГц,	m/z
	с/А/н		CDCI₃) δθ,22 (т, 2Н), 0,41 (т, 2Н), 1,00 (т,	260,1[М+Н]⁺
	он		1Н), 3,21 (т, 2Н), 7,21 (т, 2Н), 8,61 (s, 1Н), 9,00 (s, 1Н), 9,19 (s, 1Н).
1429	о о	329,7	“ΊΑ ЯМР (400 МГц,	m/z
	ДЛ>_М ^>		flMCO-d6) δ 4,55 (d, 4=6,0 Гц, 2Н), 7,40 (т,	330,1[М+Н]⁺
	ОН		4Н), 7,52 (t, 4=7,61, 1Н), 7,61 (d, 4=7,6 Гц, 1Н), 8,73 (d, 4=6,8Гц, 1Н), 8,95 (s, 1Н), 9,38 (t, 4=6,ОГц, 1Н)
1431	о о	325,3	Тй ЯМР (400 МТцГ	m/z
	оУих		flMCO-d6) δ3,72 (s, ЗН), 4,49 (d, 4=6,ОГц, 2Н),	330,1[М+Н]⁺
	т он		6,89 (d, 4=4,4Гц, 2Н), 7,27 (d, 4=4,4Гц, 2Н), 7,51 (t, 4=7,6Гц, 1Н), 7,57 (d, 4=7,6Гц, 1Н), 8,70 (d, 4=7,6Гц, 2Н), 8,98 (s, 1Н), 9,27 (br s, 1Н)
1432	о о	339,3	Дн ямр (4оо мгц,	m/z
			flMCO-d6) δ4,46 (d, 4=5,6Гц, 2Н), 5,97 (s,	340,1[М+Н]⁺
	он		2Н), 6,83 (d, 4=8,ОГц, 1Н), 6,86 (d, 4=8,ОГц, 1h), 6,92 (s, 1Н), 7,46 (т, 2Н), 8,69 (d, 4=6,4 Гц, 1Н), 9,02 (s, 1Н). 9,33 (t, 4=5,6Гц, 1Н)
1433	О О	223,2	Тй ЯМР (400 МГц,	m/z
	HnA^an'^/'⁴ I Н		flMCO-d6) 61,15 (t, 4=7,2 Гц, ЗН), 3,38 (q, 4=7,2 Гц, 2Н), 7,46 (т, 2Н), 8,70 (т, 1Н), 8,96 (t, 4=5,6 Гц, 1Н), 9,00 (s, 1Н), 10,97 (brs, 1Н)	234,1[М+Н]⁺
/А Л N он

1436	_ Пл 1 н	273,3	Тн ЯМР (400 МГц,	m/z
		flMCO-d6) δ1,47 (т, 2Н), 1,59 (т, 2Н), 1,69	274,1[М+Н]⁺
	As > он		(т, 2Н), 1,93 (т, 2Н), 4,24 (т, 1Н), 7,03 (d, 4=7,6 Гц, 1Н), 7,29 (t, 4=7,2 Гц, 1Н), 8,32 (d, 4=6,8 Гц, 1Н), 8,88 (s,

- 23 031505

			1Н), 9,13 (d, 4=7,6 Гц, 1Н)
1437	ОО F он	331,3	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 4,53 (d, 4=5,6 Гц, 2Н), 7,00 (t, 4=7,2 Гц, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,45 (т, ЗН), 8,67 (d, 4=7,2 Гц, 1Н), 8,91 (т, 1Н), 9,37 (brm, 1Н)	m/z 332,1[М+Н]⁺
1440	о о он	289,3	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 0,84 (т, ЗН), 1,25 (т, 6Н), 1,52 (т, 2Н), 7,42 (т, 2Н), 8,70 (т, 1Н), 9,01 (т, 2Н), 11,00 (brs, 1Н)	m/z 290,1[М+Н]+
1441	о о N ТГ Ν ГТ JJ ^н он	263,3	Пй ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 3,21 (s, ЗН), 3,49 (т, 4Н), 7,41 (т, 2Н), 8,65 (т, 1Н), 9,01 (s, 1Н), 9,17 (т, 1Н).	m/z 290,1[М+Н]⁺
1445	о о yV ОН	219,2	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 2,87 (d, 4=4,4 Гц, ЗН), 7,40 (т, 2Н), 8,69 (d, 4=5,6 Гц, 1Н), 8,87 (d, 4=4,4 Гц, 1Н), 8,99 (s, 1Н), 10,98 (brs, 1Н)	m/z 220,1[М+Н]⁺
1446	0 0 V/^н У он	296,3	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 4,59 (d, 4=6,0 Гц, 2Н), 7,35 (т, 1Н), 7,45 (т, 2Н), 7,75 (d, 4=8,0 Гц, 1Н), 8,45 (d, 4=4,4 Гц, 1Н), 8,58 (s, 1Н), 8,70 (т, 1Н), 9,01 (s, 1Н), 8,47 (br t, 4=6,0 Гц, 1Н).	m/z 297,1[М+Н]⁺
1447	0 0 он	296,3	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 4,89 (d, 4=6,0 Гц, 2Н), 7,50 (t, 4=7,2 Гц, 1Н), 7,58 (d, 4=7,2 Гц, 1Н), 7,80 (т, 2Н), 8,35 (t, 4=7,1 Гц, 1Н), 8,76 (т, 2Н).	m/z 297,1[М+Н]⁺
1450	0 0 он	296,3	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 4,81 (d, 4=4,8 Гц, 2Н), 7,52 (т, 2Н), 7,89 (d, 4=5,2 Гц, 2Н), 8,75 (d, 4=6,8 Гц, 1Н), 8,80 (d, 4=4,2 Гц, 2Н), 8,98 (s, 1Н), 9,66 (brs, 1Н).	m/z 297,1[М+Н]⁺
1452	о о CI он	364,2	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 4,61 (d, 4=6,ОГц, 2Н), 7,41 (s, 2Н), 7,46 (т, 2Н), 8,72 (d, 4=7,5 Гц, 1Н), 9,00	m/z 364,0[М+Н]⁺
			(s, 1Н), 9,49 (t, 4=6,0 Гц, 1Н)
1453	о о ОН F ^F	363,3	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 4,64 (d, 4=6,0 Гц, 2Н), 7,39 (т, 2Н), 7,58 (d, 4=4,0 Гц, 2Н), 7,71 (d, 4=4,0 Гц, 2Н), 8,68 (d, 4=7,5 Гц, 1Н), 9,00 (s, 1Н), 9,43 (t, 4=6,0 Гц, 1Н)	m/z 364,1[М+Н]⁺
1454	он	331,3	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 4,54 (d, 4=6,0 Гц, 2Н), 7,20 (т, 1Н), 7,41 (т, 4Н), 8,70 (d, 4=6,0 Гц, 1Н), 9,01 (s, 1Н), 9,45 (t, 4=6,0 Гц, 1Н).	m/z 332,1[М+Н]⁺
1461	0 0 0У=%1 он	301,4	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 0,96 (т, 2Н), 1,11 (т, ЗН), 1,42 (т, 1Н), 1,60 (т, 5Н), 3,20 (t, 4=6,0 Гц, 2Н), 7,43 (t, 4=7,2 Гц, 1Н), 7,53 (d, 4=7,2 Гц, 1Н), 8,75 (d, 4=7,2 Гц, 1Н), 8,99 (s, 1Н), 9,02 (t, 4=6,0 Гц, 1Н).	m/z 302,1[М+Н]+
1462	о о он	305,4	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 0,85 (t, 4=4,2Гц, ЗН), 1,25 (т, 8Н), 1,53 (t, 4=6,ОГц, 2Н), 3,33 (т, 2Н), 7,51 (t, 4=6,8 Гц, 1Н), 7,60 (d, 4=6,8 Гц, 1Н), 8,73 (d, 4=6,8 Гц, 1Н), 8,92 (t, 4=6,0 Гц, 1Н), 8,94 (s, 1Н)	m/z 306,2[М+Н]⁺
1532	ςΆο он	259,26	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 1,88 (т, 4Н), 3,56 (т, 4Н), 7,35 (bs, 2Н), 8,36 (bs, 1Н), 8,57 (bs, 1Н).	m/z 260,2[М+Н]⁺
1533	о о он	273,29	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 1,54 (т, 6Н), 3,21 (т, 2Н), 3,59(т, 2Н), 7,12 (bs, 2Н), 8,29 (bs, 1Н), 8,51 (bs, 1Н).	m/z 274,3[М+Н]⁺
1649	цУ он	248,2	¹Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ 1,29 (t, 4=7 Гц, ЗН), 3,30 (s, ЗН), 4,26 (q, 4=7 Гц, 2Н), 7,77 (d, 4=8,5 Гц, 1Н), 8,07 (d, 4=8,5 Гц, 1Н), 8,82 (s, 1Н), 8,98 (s, 1Н).	m/z 248,9[М-Н]⁺

Пример 6

2-Метиламино замещенные пиримидоны могут быть получены согласно Схеме 6. Использование анилина 1-3 и нагревание с этилхлорацетоацетатом в РРА (полифосфорная кислота) в соответствии со

- 24 031505 способом Ferrarini, P.L // Farmaco 1995,50(1), с. 69-72, приводит, после выделения продукта реакции, к получению желаемого хлорметильного производного 6-1. Замещение хлорного заместителя различными аминами приводит к получению целевых аминосоединений 6-2 (схема 6).

где R⁵ представляет собой H или метил;

R⁶ представляет собой H или Cl;

R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из H, C_1-8 алкила, CN, (CH₂)_0-2 C_3-6 циклоалкила, CH₂ необязательно замещенного фенила или (CH₂)_0-3 необязательно замещенного N-содержащего 5- или 6-членного гетероциклила; или

R⁹ и R¹⁰ вместе с N, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 5- или 6членное кольцо.

Соединение 1408

2-(Хлорметил)-9-гидрокси-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (6-1)

2-Амино-3-гидроксипиридин (5,1 г, 46,3 ммоль) нагревали вместе с этилхлорацетоацетатом (6,0 мл, 44,1 ммоль) в полифосфорной кислоте (60 г) при 110°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, затем добавляли лед. Затем осторожно добавляли 2N NaOH до значения pH 4. Полученный осадок бежевого цвета собирали фильтрованием и сушили до получения 2-(хлорметил)-9-гидрокси-4H-пиридо[1,2a]пиримидин-4-он 6-1 (4,73 г, 49%) в виде светло-коричневого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) 54,62 (s,2 H), 6,43 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 8,40 (d, J=6,8 Гц, 1H).

9-Гидрокси-2-((изобутиламино)метил)-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он гидрохлорид (6-2)

К 2-(хлорметил)-9-гидрокси-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-ону (6-1) (206 мг, 0,978 ммоль) в безводном МеОН (5 мл) при 0°C добавляли изобутиламин (0,5 мл, 5,03 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли под вакуумом и добавляли EtOH (5 мл) и концентрированную HCl (1 мл). Продукт выпадал в осадок, и его собирали фильтрованием, промывая холодным этанолом. Полученный 9-гидрокси-2-((изобутиламино)метил)-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он гидрохлорид 6-2 выделяли в виде твердого вещества бежевого цвета (82 мг, 30%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 0,93 (t, J=7,0 Гц, 3H), 1,64 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 7,22 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,31 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,42 (d, J=7,2 Гц, 1H), 9,03 (br s, 2H), 10,2 (br s, 1H), МС: m/z 248,1 [M+H]⁺.

Таблица 6. Соединения, полученные в соответствии с Примером 6 (Схема 6)

Соединение	Структура	мм	'НЯМР	МС
1400	ς/Χ, ОН ΗΝ^	219,24	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 1,23 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 2,99 (m, 2Н), 4,23 (s, 2Н), 6,42 (s, 1Н), 7,27 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 7,33 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 9,21 (brs, 2Н), 10,2 (s,1H)	m/z 220,1[М+Н]⁺
1401	ςχΧ ОН _ZN₄	219,24	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 2,78 (s, ЗН), 2,79 (s, ЗН), 4,39 (s, 2Н), 6,41 (s, 1Н), 7,26 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,30 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8,42 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 10,2 (s, 1Н), 10,7 (s, 1Н)	m/z 220,1[М+Н]⁺
1402	Qd 0	288,35	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 1,24 (t, J=7,0 Гц, ЗН), 3,13 (m, 2Н), 3,33 (brm, ЗН), 3,51 (br m, 5Н), 4,02 (brs, 2Н), 7,25 (t, J=6,8 Гц,1Н), 7,30 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,47 (d, J=6,8 Гц, 1H).	m/z 289,2[М+Н]⁺
1403	ς/Χ ^οη о	259,30	¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 1,43 (m, 2Н), 1,75 (s, 2Н), 2,01 (т, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 3,42 (т, 2Н), 6,49 (s, 1Н), 7,28 (t, J=7,Q Гц, 1Н), 7,33 (d, J=7,Q Гц, 1Н),	m/z 260,1[М+Н]⁺

- 25 031505

			8,45 (d, 4=7,6 Гц, 1H), 10,4 (brs, 1H), 10,6 (brs, 1H).
1404	О		243,3	¹H ЯМР (400 МГц,	m/z
				ДМСО) δ 2,45 (s,	244,1[М+Н]⁺
	Г ϊ 1			2H), 2,92(s, ЗН), 3,13 (s,
	VA	>		1H), 3,62 (s, 1H), 6,43 (s,
	1 ηι-ι	1 M		1H), 7,24 (t, 4=7,2 Гц,
			1H), 7,34 (d, 4=7,2 Гц,
				1H), 8,43 (d, 4=7,2 Гц, 1H).
1405	О		247,3	“Ίη ЯМР (400 МГц,	m/z
	Qi OH	HN		ДМСО) δ 0,89 (t, 4=7,6 Гц, ЗН), 1,33 (m, 2Н), 1,67 (m, 2Н), 2,97 (m, 2Н), 4,28 (s, 2Н), 6,46 (s, 1Н), 7,31 (t, 4=7,6 Гц, 1Н), 7,37 (d, 4=7,6 Гц, 1Н), 8,48 (d,4=7,2 Гц, 1Н), 9,21 (br s, 2Н), 10,2 (brs, 1Н).	248,1[М+Н]⁺




1406	о		315,8	“Ψί ЯМР (400 МГц,	m/z
	A OH	HN		flMCO-d6) δ 3,77 (s, 2Н), 4,83 (s, 2Н), 6,45 (s, 1Н), 7,18 (m, 2Н), 7,37 (m, 4Н), 8,38 (d, 4=7,2 Гц, 1Н).	316,1[М+Н]⁺
		A

		Cl
1407	0		233,3	“ΊΑ ЯМР (400 МГц,	m/z
	CaJL			ДМСО) δ 0,93(t, 4=7,0	220,1[М+Н]⁺
	H		Гц, ЗН), 1,64 (m, 2Н),
	/SA OH			2,85 (т, 2Н), 4,20 (s, 2Н), 6,39 (s, 1Н), 7,22 (t, 4=7,2 Гц, 1Н), 7,31 (d, 4=7,2 Гц, 1Н), 8,42 (d, 4=7,2 Гц, 1Н), 9,03 (brs, 2Н), 10,2 (brs, 1Н).
1408	0		247,3	Yd ЯМР (400 МГц,	m/z
				ДМСО) δ 0,95(t, 4=7,0	248,1[М+Н]⁺
	Q-л			Гц, 6Н), 1,99 (т, 1Н), 2,89 (т, 2Н), 4,21 (s,
	OH			2Н), 6,42 (s, 1Н), 7,24 (t, 4=7,0 Гц, 1Н), 7,37 (d, 4=7,2 Гц, 1Н), 8,42 (d, 4=7,0 Гц, 1Н), 9,18 (brs, 2Н), 10,2 (brs, 1Н).
1409	0		299,3	YA ЯМР (400 МГц,	m/z
	a/.	ar		ДМСО) δ 4,21 (brm, 4Н), 6,39 (s, 1Н), 7,24 (т,	300,1[М+Н]⁺
				4Н), 7,58 (т, 2Н), 8,40
				(d, 4=7,2 Гц, 1Н), 9,75 (brs, 2Н), 10,2 (brs, 1Н).
1410	0		303,4	¹Н ЯМР (400 МГц,	m/z
	cA n			ДМСО) δ 0,88 (t, 4=7,0	304,2[М+Н]⁺
				Гц, 2Н), 1,19 (т, ЮН),
				2,95 (b s, 2Н), 4,21 (s, 2Н), 6,40 (s, 1Н), 7,23 (t, 4=7,0 Гц, 1Н), 7,35 (d, 4=7,0 Гц, 1Н), 8,41 (d, 4=7,0 Гц, 1Н), 9,16 (brs, 2Н), 10,2 (brs, 1Н)
1411	0		245,3	¹Н ЯМР (400 МГц,	m/z
				ДМСО) δ 0,21 (т, 2Н),	246,1[М+Н]⁺
	Qa			0,52 (т, 2Н), 1,05 (т, 1Н), 2Н), 2,90 (s, 2Н),
	OH			4.21 (s, 2Н), 6,39 (s, 1Н), 7.21 (t, 4=7,0 Гц, 1Н), 7,32 (d, 4=7,0 Гц, 1Н), 8,41 (d, 4=7,0 Гц, 1Н), 9,40 (brs, 2Н), 10,2 (brs, 1Н).
1412	о		318,4	¹Н ЯМР (400 МГц,	m/z
	0 OH	Ί 0		D2O)6 2,11 (т , 2Н), 3,11 (brm, 6Н), 3,59 (br т, 2Н), 3,66 (brm, 2Н) 3,92 (brm, 2Н), 4,24 (s, 2Н), 6,37 (s, 1Н), 7,15 (t, 4=7,6 Гц,1Н), 7,24 (d, 4=7,6 Гц, 1Н), 8,36 (d, 4=7,6 Гц, 1Н).	319,2[М+Н]⁺
1413	0	261,3	¹Н ЯМР (400 МГц,	m/z
				flMCO-d6) δ 0,93 (t, 4=7	262,1[М+Н]⁺
	La 1			Гц, ЗН), 1,22 (т, 4Н),
				1,61 (т, 2Н), 2,97 (т,
	OH HN			2Н), 4,21 (s, 2Н), 6,41 (s, 1Н), 7,23 (t, 4=7,0 Гц, 1Н), 7,28 (d, 4=7 Гц,1Н), 8,42 (d, 4=7 Гц, 1Н), 9,00 (brs, 2Н).
1414	о		282,3	¹Н ЯМР (400 МГц,	m/z
	aAl			flMCO-d6) δ4,23 (s, 2Н), 4,38 (s, 2Н), 6,40 (s, 1Н),	283,1[М+Н]⁺
	W	5		(t, 4=7Гц, ЗН), 1,22 (т,
	ПН HN JL U		4Н), 1,61 (т, 2Н), 2,97
		N		(т, 2Н), 4,21 (s, 2Н), 6,41 (s, 1Н), 7,23 (t, 4=7,2 Гц, 1Н), 7,35 (d, 4=7,2 Гц,1Н), 7,41 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 7,82 (т, 1Н), 8,43 (d, 4=7,2 Гц, 1Н), 8,63 (s, 1Н), 9,79 (br s, 2Н).

- 26 031505

1415	Χχ OH	296,3	¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 3,20 (t, J=7,0 Гц, 2H), 3,39 (t, J=7,0 Гц, 2H), 4,25 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 7,22 (m, 4H), 7,66 (t, J=7,2 Гц, 1H), 8,42 (d, J=7,2 Гц, 2H)	m/z 297,2 [М+Н]⁺
1416	qXsjO OH	288,3	¹H ЯМР (400 МГц, D20)5 2,13 (brs, 4H), 3,69 (m, 2H), 3,42 (m, 4H), 3,75 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,36 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,45(d, J=7,2 Гц, 1H), 8,57 (d, J=7,2 Гц, 1H).	m/z 289,2 [М+Н]⁺
1417	xX OH ΗΝ./χ,,Ζχ о	288,3	¹H ЯМР (400 МГц, D20)5 2,12 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 3,66 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,58(s, 1H), 7,36 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,45 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,57 (d, J=7,2 Гц, 1H).	m/z 289,2 [М+Н]⁺
1418	XX ^{0H HN}^n^	304,3	¹H ЯМР (400 МГц, D20) 52,79 (m, 5H), 3,01 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 4,37 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,34 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,40(d, J=7,2 Гц, 1H), 8,44 (d, J=7,2 Гц, 1H).	m/z 305,2 [М+Н]⁺
1435	χΧ^ oh	259,3	¹H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 51,43 (m,2H), 1,69 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 7,25 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,37 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,40 (d, J=7,2 Гц, 1H), 9,38 (brs, 2H), 10,21 (brs, 1H).	m/z 260,3 [М+Н]⁺
1438	A OH	275,4	¹H ЯМР (400МГц, d4MeOH) δ 0,91 (s, 3H), 1,23 (m, 6H), 1,57 (m, 2H), 2,61 (t, J=7,2 Гц), 3,82 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,02 (t, J=7,2 Гц, 1H), 8,03 (d, J=7,2 Гц, 1H).	m/z 276,3 [М+Н]⁺
1439	XA n	247,3	¹H ЯМР (400 МГц, d4MeOD) 51,22 (t, J=7,2 Гц, 6H), 3,02 (q, J=7,2 Гц, 4H), 4,14 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,00 (d, >6,8 Гц, 1H), 7,17 (t, >6,8 Гц, 1H), 8,25 (d,	m/z 248,3 [М+Н]⁺
			J=Q,8 Гц, 1H).
1442	X-X OH HN ό	281,3	¹H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 4,19 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 7,22 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,52 (m, 2H), 8,41 (d, J=7,2 Гц, 1H), 9,66 (br s, 2H), 10,15 (br s, 1H).	m/z 282,1 [М+Н]⁺
1443	°—yy	311,3	¹H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 3,64 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,83 (d, >4,8 Гц, 2H), 7,22 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,33 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,42 (d, >4,8 Гц, 2H), 8,40 (d, J=7,2 Гц, 1H), 9,74 (brs, 2H), 10,15 (brs, 1H)	m/z 312,1 [М+Н]⁺
1444	9X “A,	303,3	¹H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 4,23 (s, 2H), 6,06 (s, 1H), 6,20 (s, 1H),6,57 (t, >7,6 Гц, 1H), 7,77 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,05 (d, >7,2 Гц, 1H), 7,19 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,40 (d, J=7,2 Гц, 1H), 10,35 (brs, 1H)	m/z 304,4 [М+Н]⁺
1448	XX OH HN^	268,3	¹H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 5 4,20 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,35 (brs, 1H), 6,51 (m, 3H), 7,02 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 8,39 (s, 1H).	m/z 267,1 [ΜΗ?
1449	XX OH HN^. Ό	267,3	¹H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 54,29 (s, 2H), 6,32 (s, 1H), 6,40 (br s, 1H), 6,55 (t, J=7,5 Гц, 1H), 6,62 (d, >7,5 Гц, 1H), 7,07 (t, J=7,5 Гц, 2H), 7,19 (t, >7,5 Гц, 1H), 7,25 (d, >7,5 Гц, 1H), 8,43 (d, >7,5 Гц, 1H).	m/z 267,9 [Мнг
1451	OH HN^^ u,	285,3	Ий ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 54,20 (s, 2H), 6,23 (s, 1H), 6,56 (m, 2H), 6,83 (d, >7,5 Гц, 1H), 7,15 (d, >7,5 Гц, 1Н), 7,21 (d, >7,5 Гц, 1Н), 8,39 (s, 1Н)	m/z 285,9 [М+Н]⁺

- 27 031505

1455	OH HN I U	349,3	¹Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 4,21 (s, 2Η), 4,30 (s, 2Η), 6,39 (s, 1Η), 7,21 (t, 7=6,8 Гц, 1Η), 7,29 (d, 7=6,8 Гц, 1H), 7,76 (m, 4Н), 8,40 (d, 7=6,8 Гц, 1H), 9,95 (brs, 2Н), 10,19 (s, 1Н).	m/z 350,1 [М+Н]⁺
1456	ύ OH HN^x^	273,3	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 1,05 (m, 4Н), 1,33 (m, 2Н), 1,58 (m , 1Н), 1,73 (m, 2Н), 2,02 (m, 2Н), 3,00 (m, 1Н), 4,22 (s, 2Н), 6,43 (s, 1Н), 7,24 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,35 (d, 7=7,5 Гц, 1H), 8,43 (s, 1Н).	m/z 274,1 [М+Н]⁺
1457	и OH HN Jr Cl	350,2	Эй ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 3,64 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,42 (s, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,41 (s, 1H).	m/z 351,1 [М+Н]⁺
1458	и OH HN ό	287,4	¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δθ,88 (m, 2Н), 1,09 (m, 4Н), 1,65 (m, 6Н), 2,89 (s, 2Н), 4,20 (s, 2Н), 6,41 (s, 1Н), 7,22 (t, 7=6,8 Гц, 1H, 7,29 (d, 7=6,8 Гц, 1H), 8,42 (d, 7=6,8 Гц, 1H), 9,16 (s, 2Н), 10,18 (s, 1Н).	m/z 288,2 [М+Н]⁺
1459	и OH HN ςχ F	317,3	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 3,92 (s, 2Н), 4,17 (d, 7=6,0 Гц, 2H), 6,38 (s, 1Н), 7,39 (m, 4Н), 7,73 (t, J= 6,8 Гц, 1H), 8,41 (s, 1Н), 8,55 (br s, 2H), 10,02 (brs, 1H).	m/z 318,1 [М+Н]⁺
1463	и OH HN А /О	341,4	¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 3,65 (s, ЗН), 3,66 (s, ЗН), 3,67 (s, 2Н), 4,60 (s, 2Н), 6,38 (s, 1Н), 6,81 (s, 2Н), 6,96 (m, 2Н), 7,09 (t, 7=7,2 Гц, 1Н), 8,23 (d, 7=7,2 Гц, 1Н).	m/z 342,2 [М+Н]⁺
1464	и ОН HN ύ F^O EF F	365,3	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 4,00 (d, 7=6,ОГц, 2Н), 4,62 (s, 2Н), 6,44 (s, 1Н),7,19 (t, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,26 (d, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,35 (d, 7=7,6 Гц, 2Н), 7,57 (d, 7=7,6 Гц, 2Н), 8,37 (br s, 2Н), 8,43 (d, 7=7,2Гц, 1Н)	m/z 366,1 [М+Н]⁺
1466	и OH _ZN_X	233,3	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 2,77 (s, ЗН), 2.79 (s, 6Н), 4,25 (s, 2Н), 6.80 (d, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,05 (d, 7=7,2Гц, 1Н), 9,60 (s, 1Н), 10,37 (br s, 1Н).	m/z 233,9 [М+Н]⁺
1467	ФХ XY^F OH hn^AU	313,3	¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бб) δ 2,77 (s, ЗН), 3,65 (s, 2Н), 4,58 (s, 2Н), 6,29 (s, 1Н), 6,75 (d, 7=7,2 Гц, 1Н), 6,98 (d, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,08 (т, 2Н), 7,33 (т, 2Н).	Молекулярных ионов не наблюдали
1468	и ОН HN^^	287,4	Эй ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 1,11 (т, ЗН), 1,97 (т, 2Н), 1,55 (т, 1Н), 1,63 (т, 2Н), 2,01 (т, 2Н), 2,81 (т, ЗН), 2,99 (т, 1Н), 4,14 (d, 7=6,0 Гц, 2Н), 6,24 (s, 1Н), 6,80 (d, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,05 (d, 7=7,2 Гц, 1Н), 9,37(br s, 2Н), 9,71 (s, 1Н).	m/z 288,1 [М+Н]⁺
1469	Αί rr^cl он Η νΆ-χΑ	329,8	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ 2,79 (s, ЗН), 3,62 (s, 2Н), 4,77 (s, 2Н), 6,27 (s, 1Н), 6,72 (d, 7=7,2 Гц, 1Н), 6,98 (d, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,33 (т, 4Н).	Молекулярных ионов не наблюдали

- 28 031505

1470	А ОН	247,3	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 0,91 (t, J=7,2 Гц, ЗН), 1,61 (m, 2Н), 2,79 (s, ЗН), 2,81 (t, 7=7,2 Гц, 2Н), 6,22 (s, 1Н), 6,80 (d, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,04 (d, 7=7,2 Гц, 1Н)	т/к 248,1 [М+Н]⁺
1471		273,3	Эй ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 1,63 (m, 6Н), 2,79 (s, ЗН), 2,95 (m, 2Н), 3,23 (m, 2Н), 4,22 (s, 2Н), 6,23 (s, 1Н), 6,80 (d, 7=6,8 Гц, 1Н), 7,03 (d, 7=6,8 Гц, 1Н), 9,77 (s, 1Н), 10,35 (br s, 1Н)	m/z 274,2 [М+Н]⁺
1476	А ОН	310,4	Эй ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 2,82 (s, ЗН), 3,50 (s, 4Н), 4,55 (s, 2Н), 6,43 (s, 1Н), 7,24 (m, 2Н), 7,78 (t, 7=6,8 Гц, 1Н), 7,89 (d, 7=6,8 Гц, 1Н), 8,35 (t, 7=6,8 Гц, 1Гц), 8,42 (d, 7=6,8 Гц, 1Н), 8,73 (s, 1Н).	m/z 311,1 [М+Н]⁺
1478	ОХ аг ОН	311,4	Эй ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 2,20 (s, ЗН), 3,68 (s, 2Н), 4,59 (s, 2Н), 6,39 (s, 1Н), 6,99 (d, 7=6,8 Гц, 1Н), 7,10 (m, 4Н), 7,19 (d, 7=8,2 Гц, 2Н), 8,22 (d, 7=6,8 Гц, 1Н).	Молекулярных ионов не наблюдали
1479	ОХ AT ОН /Ν^Λ^	313,3	Эй ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 2,77 (s, ЗН), 3,65 (s, 2Н), 4,58 (s, 2Н), 6,29 (s, 1Н), 6,75 (d, 7=7,2 Гц, 1Н), 6,98 (d, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,08 (т, 2Н), 7,33 (т, 2Н)	m/z 314,2 [М+Н]⁺
1485	θά, ОН	261,3	Эй ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 0,92 (t, 7=7,2 Гц, ЗН), 1,22 (т, 2Н), 1,65 (т, 2Н), 2,79 (s, ЗН), 4,39 (br т, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 7,21 (t, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,29 (d, 7=7,2 Гц, 1Н), 8,42 (s, 1Н), 9,98 (br s, 1Н), 10,04 (s, 1Н)	m/z 262,1 [М+Н]⁺
1490	ч он _П	261,3	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 1,09 (t, 7=7,2 Гц, 6 Гц), 2,80 (s, ЗН), 3,11 (т, 4Н), 4,24 (s, 2Н), 6,21 (s, 1Н), 6,79 (d, 7=6,8 Гц, 1Н), 7,03 (d, 7=6,8 Гц, 1Н), 9,69 (s, 1Н), 10,01 (brs, 1Н)	m/z 262,1 [М+Н]⁺
1491	o-fV %	257,3	Эй ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 2,79 (s, ЗН), 3,90 (s, 1Н), 4,16 (s, 2Н), 4,38 (s, 2Н), 6,28 (s, 1Н), 6,80 (d, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,01 (d, 7=7,2 Гц, 1Н), 9,59 (s, 1Н), 11,02 (br s, 1Н)	m/z 258,1 [М+Н]⁺
1500	ФХ fr^F ОН	327,4	Эй ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 2,76 (s, ЗН), 2,80 (s, ЗН), 4,21 (s, 2Н), 4,38 (s, 2Н), 6,81 (d, 7=6,8 Гц, 1Н), 7,07 (d, 7=6,8 Гц, 1Н), 7,21 (т, 2Н), 7,60 (т, 2Н), 9,68 (s, 1Н), 10,59 (s, 1Н)	m/z 328,5 [М+Н]⁺
1503	фАиэ он	301,4	Эй ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 0,85 (т, 2Н), 1,11 (т, 4Н), 1,61 (т, ЗН), 1,75 (т, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 2,80 (s, ЗН), 4,04 (s, 2Н), 6,21 (s, 1Н), 6,80 (d, 7=6,8 Гц, 1Н), 7,05 (d, 7=6,8 Гц, 1Н), 9,18 (br s, 2Н), 9,60 (s, 1Н)	m/z 302,7 [М+Н]⁺
1504		310,4	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 2,80 (s, ЗН), 3,41 (т, 2Н), 3,55 (т, 2Н), 4,22 (s, 2Н), 6,25 (s, 1Н), 6,80 (d, 7=6,8 Гц, 1Н), 7,06 (d, 7=6,8 Гц, 1Н),7,79 (t, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,94 (d, 7=7,2 Гц, 1Н), 8,37 (d, 7=7,2 Гц, 1Н), 8,77 (d, 7=6,8 Гц, 1Н), 9,66 (brs, 1Н),	m/z 311,7 [М+Н]⁺
1506	ςΑα он	273,3	Эй ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 0,87 (т, ЗН), 1,62 (т, 5Н), 3,01 (т, 2Н), 3,43 (т, 2Н), 4,35 (s, 2Н), 6,21 (s, 1Н), 8,41 (s, 1Н), 10,10 (br s, 1Н), 10,29 (brs, 1Н)	m/z 274,3 [М+Н]⁺
1508	φΫα он	287,4	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 0,90 (s, ЗН), 1,63 (т, 5Н), 2,81 (s, ЗН), 2,95 (т, 2Н), 3,39	m/z 288,4 [М+Н]⁺

- 29 031505

			(m, 2Н), 4,21 (s, 2Н), 6,23 (s, 1Н), 6,80 (d, >6,8 Гц, 1Н), 7,02 (d, >6,8 Гц, 1Н), 9,76 (br s, 1Н), 10,21 (brs, 1Н).
1515	он	368,4	¹Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 3,71 (brm, 8Н), 4,40 (s, ЗН), 4,58 (s, 2Н), 6,51 (s, 1Н), 7,37 (т, ЗН), 7,55 (т, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 8,48 (d, >8,5 Гц, 1Н), 10,28 (br s, 1Н).	m/z 369,4 [М+Н]⁺
1516	A	313,3	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 2,81 (s, ЗН), 4,22 (s, 2Н), 6,39 (s, 1 Η), 7,25 (m, 4Η), 7,42 (т, 1Н), 7,71 (т, 1Н), 8,43 (s, 1Н), 10,2 (s, 1Н), 10,65 (brs, 1Н)	m/z 314,3 [М+Н]⁺
1517	О ¹ ΤΙ ОН	313,3	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 2,81 (s, ЗН), 4,35 (s, 2Н), 4,44 (s, 2Н), 6,38 (s, 1Н), 7,23 (т, ЗН), 7,39 (т, 2Н), 7,57 (т, 1Н), 8,43 (s, 1Н), 10,26 (brs, 1Н), 10,83 (brs, 1Н)	m/z 314,3 [М+Н]⁺
1518	о гЛ ¹ τι ОН	329,8	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 2,80 (s, ЗН), 4,37 (s, 2Н), 4,43 (s, 2Н), 6,35 (s, 1Н), 7,38(т, ЗН), 7,59 (s, 1Н), 7,77 (s, 1Н), 8,41(s, 1Н), 10,25 (brs, 1Н), 11,07 (brs, 1Н)	m/z 330,3 [М+Н]⁺
1519	1 ⁰ quujcx, он	348,8	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 2,83 (s, ЗН), 4,22 (s, 2Н), 4,35 (s, 2Н), 6,18 (s, 1Н), 6,82 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,10 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,41 (т, 2Н), 7,55 (т, 1Н), 7,67 (s, 1Н), 9,65 (s, 1Н), 10,60 (brs, 1Н).	m/z 344,3 [М+Н]⁺
1521	О τ^ΛΌ	287,4	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 1,12 (т, 1Н), 1,20 (т, 2Н), 1,51 (т, 4Н), 1,76 (т, 2Н), 2,10 (т ,2Н), 2,75 (s, ЗН), 3,20 (т, 1Н), 4,21 (т, 1Н), 4,56 (т, 1Н), 6.43 (s, 1Н), 7,24 (т, 2Н), 8,41 (d, >6,8 Гц, 1Н), 10,35 (brs, 1Н), 10.43 (brs, 1Н).	m/z 288,3 [М+Н]⁺
1522	он	382,4	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 2,84 (s, ЗН), 3,51 (т, 8Н), 4,32 (brs, 2Н), 4,41 (s, 2Н), 6,27 (s, 1Н), 6,84 (d, >6,8Гц, 1Н), 7,11 (d, >6,8Гц, 1Н)7,28 (т, 2Н), 7,46 (т, 1Н), 7,68 (т, 1Н), 9,79 (brs, 1Н).	m/z 383,4 [М+Н]⁺
1523	1 ⁰ Г ιΛ 1	301,4	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) 61,05 (т, 1Н), 1,22 (т, 2Н), 1,43 (т, 2Н), 1,51 (т, 1Н), 1,76 (т, 2Н), 2,09 (т, 2Н), 2,66 (s, ЗН), 2,81 (s, ЗН), 3,19 (т, 1Н), 4,10 (т, 1Н), 4,41 (т, 1Н), 6,80 (d, >6,8Гц, 1Н), 7,09 (d, >6,8Гц, 1Н), 9,79 (s, 1Н), 10,08 (brs, 1Н).	m/z 302,4 [М+Н]⁺
1525	1 ⁰ quujcx он	327,4	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 2,81 (s, ЗН), 2,84 (s, ЗН), 4,25 (s, ЗН), 4,39 (s, 2Н), 6,80 (d, >7,2 Гц, 1Н), 7,11 (d, >7,2Гц, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 7,40 (s, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 9,75 (s, 1Н),10,80 (brs, 1Н).	m/z 328,4 [М+Н]⁺
1527	1 ⁰ 00uj3 ОН F	327,4	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 2,80 (s, 6Н), 4,37 (s, 2Н), 4,42 (s, 2Н), 6,20 (s, 1Н), 6,80 (s, 1Н), 7,07 (s, 1Н), 7,21 (т, 2Н), 7,41 (т, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 9,64 (s, 1Н), 10,6 (brs, 1Н)	m/z 328,3 [М+Н]⁺
1531	1 ° Г \|Л н N он ДА	296,1	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 2,81 (s, ЗН), 3,40 (s, ЗН, скрыто растворителем), 4,60 (s, 2Н), 6,19 (s, 1Н), 6,75 (m, 1Н), 6,83 (т, 1Н), 6,96 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,83 (т, 2Н), 8,83 (s, 1Н)	m/z 297,3 [М+Н]⁺
1604	О °—аХ А	253,7	¹Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 2,30(s, ЗН), 2,48 (s, ЗН), 3,52 (s, 2Н), 6,43 (s, 1Н), 7,17 (s, 1Н), 8,38 (s, 1Н)	m/z 254,0 [М+Н]⁺

- 30 031505

1608	к ОН NEt₂	281,7	¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 1,14 (t, 0=7,5Гц, ЗН), 2,90 (q, 0= 7,5Гц, 2Н), 4,63 (s, 2Н), 6,34 (s, 1Н), 6,45 (d, 0=2,5Гц, 1Н), 7,86 (d, 0=2,5Гц, 1Н)	m/z 282,1 [М+Н]⁺
1609	Ж ОН /N ф F	347,7	¹Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 2,38 (s, ЗН), 3,87 (s, 2Н), 4,64 (s, 2Н), 6.41 (s, 1Н), 6,75 (s, 1Н), 7,18 (арр t, 0=9,0Гц, 2Н), 7.42 (m, 2Н), 8,05 (s, 1Н)	m/z 348,1 [М+Н]⁺
1610	О	333,7	¹Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ3 ,96 (s, 2Н), 4,62 (s, 2Н), 6,3 6(s, 1Н), 6,54 (d, 0=2,5 Гц, 1H), 7,19 (dd, 0=7,0, 2,5 Гц, 2H), 7,45 (т, 2Н), 7,93 (d, 0=2,5 Гц, 1Н)	m/z 334,0 [М+Н]⁺
1612	К ОН HN 7 CI	384,6	¹Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 3,94 (s, 2Н), 4,64 (s, 2Н), 6,45(s, 1Н), 6,82 (d, 0=2,0 Гц, 1Н), 7,47 (dd, 0=9,5, 2,0 Гц, 1Н), 7,19 (dd, 0=7,0, 2,5 Гц, 2Н), 7,45 (т, 2Н), 8,13 (d, 0=2,5 Гц, 1Н).	m/z 386,9 [М+Н]⁺
1614	ОН HN^	267,7	¹Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 1,05 (d, 0=7,5 Гц, ЗН), 1,81 (q, 0=7,5Гц, 2Н), 3,04 (t, 0=7,5Гц, 2Н), 4,23(s, 2Н), 6,32 (s, 1Н), 8,80 (d, 0=2,5 1Н), 8,17 (d, 0=2,5 Гц, 1Н)	m/z 268,1 [М+Н]⁺
1618	^С\|тЛ V* А^2НС\| 0,	402,9	¹Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 3,52 (т, 4Н), 4,19 (т, 2Н), 4,43(т, 2Н), 6,62 (s, 1Н), 7,28 (арр t, 0=9,5 Гц, 1Н), 7,33 (арр t, 0=8,0 Гц, 1Н), 7,44 (d, 0=2,0 Гц, 1Н), 7,65 (т, 1Н), 7,62 (арр t, 0=8,0 Гц, 1Н), 8,67 (d, 0=2,0 Гц, 1Н)	m/z 403,1 [М+Н]⁺
1634	0	295,7	¹Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 3,35 (br т, 8Н), 4,46(s, 2Н), 6,53 (s, 1Н), 7,42 (d, 0=2,5 Гц, 1Н), 8,46 (d, 0=2,5 Гц, 1Н), 10,78 (br s, 1Н), 10,85 (brs, 1Н).	m/z 296,1 [М+Н]⁺
1635	“К	279,7	тН ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 2,01 (d, 0=6,5 Гц, 4Н), 3,07 (br s, 2Н), 3,59 (br s, 2H), 4,46(s, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,45 (d, 0=2,0 Гц, 1H), 8,47 (d, 0=2,0 Гц, 1Н), 10,73 (br s, 1Н), 10,84 (brs, 1Н),	m/z 280,1 [М+Н]⁺
1636	” с; N F Y F	420,8	¹Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 3,49 (т, 4Н), 4,15 (т, Н), 4,47 (s, 2Н), 6,54 (s, 1Н), 7,34 (т, 2Н), 7,44 (s, 1Н), 7,55 (s, 1Н), 8,46 (s, 1Н), 10,70 (brs, 1Н).	m/z 421,1 [М+Н]⁺
1637	О окЧ ж о	453,8	¹Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 2,68 (br s, 4H), 3,14 (brs, 4H), 3,67 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,33 (d, 0=6,5 Гц, 1H), 7,45 (т, 2Н), 8,26 (s, 1Н)	m/z 453,1 [М+Н]⁺
1638	ж в	414,9	¹Н ЯМР (500 МГц, MeOD)6 2,45 (т, 4Н), 2,95 (т, 4Н), 3,41 (s, 2Н), 3,62 (s, ЗН), 4,64 (s, 2Н), 6,37 (s, 1Н), 6,59 (d, 0=2,0 Гц, 1Н), 6,87 (d, 0=8,5 Гц, 2Н), 7,19 (d, 0=8,5 Гц, 2Н), 7,95 (d, 0=2,0 Гц, 1Н).	m/z 415,2 [М+Н]⁺
1670	°νΧσ он	307,8	¹Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 0,932 (т, 4Н), 1,59 (т, 2Н), 1,79 (т, 2Н), 3,01 (т, 2Н), 3,48 (т, 2Н), 4,36 (s, 2Н), 6,54 (s, 1Н), 7,44 (s, 1Н), 8,47 (s, 1Н)	m/z 308,2 [М+Н]⁺
1699	^он ™ΌΧ)	398,9	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 1,49 (т, 2Н), 1,83 (т, 2Н), 1,91 (т, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 2,91 (т, 1Н), 3,40 (s,	Молекулярных ионов не наблюдали

- 31 031505

			2H), 4,60 (s, 2H), 6,28 (s, 1H), 6,38 (d, 4=1,6 Гц, 1H), 7,23 (m, 5H), 7,80 (d, 4=1,6 Гц, 1H)
1707	XX 0	322,8	¹H ЯМР (400 МГц, d6CDCI₃) δ 1,12 (m, 4=7,6 Гц, ЗН), 2,47 (q, 4=7,6 Гц, 2H), 2,49(m, 4H), 2,66 (m, 4H), 3,58 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 7,13 (d, 4=2,0 Гц, 1H), 8,56 (d, 4=2,0 Гц, 1Н)	m/z 323,1 [М+Н]⁺

Пример 7

7- и 8-замещенные алкинил- или этилпиридопиримидиноны 7-1 и 7-3 могут быть получены из этинильного промежуточного соединения 4-3, показанного на Схеме 7. Удаление изопропоксиэфира концентрированным HBr или трихлоридом бора приводит к получению целевого соединения 7-1. Альтернативно, 4-3 может подвергаться восстановлению путем воздействия боргидрида натрия в присутствии палладия на углероде с получением этилового производного 7-2. Удаление защитной группы, как для 43, приводит к получению целевого соединения 7-3 (Схема 7).

где R³ представляет собой пропил.

Соединение 1620

7-Этинил-9-гидрокси-3 -пропил-4&пиридо [ 1,2-a] пиримидин-4-он (7-1)

7-Этинил-9-изопропокси-3-пропил-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он 4-3 (150 мг, 0,55 ммоль) растворяли в безводном CH₂Cl₂ и охлаждали до 0°C. К раствору по каплям добавляли трихлорид бора (0,85 мл, 0,85 ммоль, 1,0 М раствор в CH₂Cl₂). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 3 ч. Реакцию гасили насыщенным водным NaHCO₃ и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂(х3). Объединенные органические слои промывали раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до получения светло-желтого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в МеОН (10 мл) и концентрировали на роторном испарителе. Способ повторяли три раза. Полученный остаток затем перекристаллизовывали из горячего этанола с получением 7-этинил-9-гидрокси-3-пропил-4Hпиридо[1,2-а]пиримидин-4-она 7-1 в виде белого рыхлого твердого вещества (32 мг, 25%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-άό) δ 0, 90 (t, J=7,5 Гц, 3H), 1,59 (sext, J=7,5 Гц, 2H), 2,54 (t, J=7,5 Гц, 2H), 4,58 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,58 (d, J=1,5 Гц, 1H), ВЭЖХ: tR=9,31мин (99%), МС: m/z 229,0 [M+H]⁺.

7-Этил-9-изопропокси-3-пропил-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (7-2)

7-Этинил-9-изопропокси-3-пропил-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он 4-3 (135 мг, 0,5 ммоль) растворяли в изопропаноле (5 мл), к которому затем добавляли АсОН (57 мкл, 1,0 ммоль) и 10% Pd/C (14 мг). К смеси добавляли NaBH4 (76 мг, 2,0 ммоль) с наблюдаемым вскипанием, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Дополнительно добавляли 38 мг NaBH₄ и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакцию затем гасили 0,1 М HCl до прекращения вскипания. Добавляли насыщенный водный NaHCO₃ до слабо щелочного значения и смесь затем фильтровали через слой целита, промывая CH₂Cl₂. Водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (х3). Объединенные экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до получения этилового производного 7-2 в виде светлокоричневого масла (130 мг, 95%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ 0,98 (t, J=7,5 Гц, 3H), 1,32 (t, J=7,5 Гц, 3H), 1,52 (d, J=6,0 Гц, 6Н), 1,69 (sext, J=7,5 Гц, 2H), 2,63 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,71 (dq, J=7,5, 1,0 Гц, 2H), 4,76 (sept, J=6,0 Гц, 1H), 6,83 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,52 (dt, J=1,5, 1,0 Гц, 1H).

7-Этил-9-гидрокси-3 -пропил-4H-пиридо [ 1,2-a] пиримидин-4-он (7-3) (1620)

7-Этил-9-изопропокси-3-пропил-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (7-2) (128 мг, 0,47 ммоль) растворяли в 48% HBr (3 мл) и затем нагревали до температуры дефлегмации в течение 1 ч. После охлаждения, реакционную смесь подщелачивали насыщенным водным NaHCO₃ и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (х3). Объединенные органические слои промывали раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до получения 7-этил-9-гидрокси-3-пропил-4H-пиридио[1,2-a]пиримидин-4она 7-3 (101 мг, 93%) в виде светло-зеленого порошка. ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ 1,00 (t, J=7,5 Гц, 3H), 1,31 (t, J=7,5 Гц, 3H), 1,70 (sext, J=7,5 Гц, 2H), 2,64 (t, J=7,5 Гц, 2H), 2,71 (q, J=7,5 Гц, 2H), 7,02 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,40 (d, J=1,5 Гц, 1H), ВЭЖХ; tR=8,80 мин (98,1%), MC: m/z 233,0 [M+H]⁺.

- 32 031505

Таблица 7. Соединения, полученные в соответствии с Примером 7 (Схема 7)

Соединение	Структура	мм	ЯМР	МС
1613	О ОН	232,3	¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-сЮ) δ 0,90 (t, J=7,5 Гц, ЗН), 1,18 (t, 7=7,5 Гц, ЗН), 1,61 (m, 2Н), 2,51 (m, 2Н) 3,04 (t, J=7,5 Гц, 2Н), 7,19 (d, J=7,0 Гц, 1Н0, 8,21 (s, 1Н), 8,44 (d, J=7,0 Гц,1Н)	m/z 233,1[М+Н]⁺
1619	Н. о ж? он	228,3	¹H ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 0,90 (t, 7=7,5Гц, ЗН), 1,59 (sext, 7=7,5 Гц, 2Η), 2,54 (t, J=7,5 Гц, 2H), 4,58 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,58 (d, 7=1,5 Гц, 1H)	m/z 229,1 [М+Н]⁺
1620	о он	232,3	¹Н (500 МГц, CDCI₃) δ1,00 (t, 7=7,5 Гц, ЗН), 1,31 (t, 7=7,5 Гц, ЗН), 1,70 (sext, 7=7,5 Гц, 2Н), 2,64 (t, 7=7,5 Гц, 2Н), 2,71 (q, 7=7,5 Гц, 2Н), 7,02 (d, 7=1,5 Гц, 1Н), 8,10 (s, 1Н), 8,40 (d, 7=1,5 Гц, 1Н)	m/z 233,09[М+Н]⁺
1625	о А ^N н он	228,3	¹Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 0,92 (t, 7=7,ОГц, ЗН), 1,61 (m, 2Н), 2,52 (m, 2Н), 1,86 (m, 2Н), 4,79 (s, 1Н), 7,17 (d, 7=7,5 Гц, 1Н), 8,24 (s, 1Н), 8,34(d, 7=7,5 Гц)	m/z 229,1[М+Н]⁺

Пример 8

Производные 8-замещенного аминометилкарбоксамида 8-1 могут быть получены аналогично аминометильным соединениям 3-1, синтезированным по

Схеме 3. Карбоксамид 5-1 нагревают с коммерчески доступным аминалом с получением целевых соединений 8-1 (Схема 8).

5-1 8-1

Схема 8 где R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из C_5-6 циклоалкила, CH₂ необязательно замещенного фенила, C_1-4алкила и фенила, конденсированного с 5-членным O содержащим гетероциклилом.

Соединение 1628

N-циклогексил-8-((диметиламино)метил)-9-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид (8-1) (1628)

N-циклогексил-9-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид (181 мг, 0,63 ммоль) растворяли в толуоле (6 мл), затем нагревали с Ν,Ν,Ν,Ν-тетраметилметилендиамином (500 мкл, 3,67 ммоль) при 85°C в течение 3 ч. Полученный желтый осадок собирали после охлаждения фильтрованием. Неочищенный продукт промывали толуолом с получением карбоксамида 8-1 в виде желтого твердого вещества (173 мг, 80%). 'H ЯМР (500 МГц, ДМСОЛ6) δ 1,37 (m, 5Н), 1,39 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,87 (т, 2H), 2,35 (s, 6H), 3,72 (s, 2H), 3,86 (m, 1H), 7,45 (d, J=7,0 Гц, 1H), 8,61 (d, J=7,0 Гц, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,04 (d, J=8,0 Гц, 1H), ВЭЖХ: t_R=8,60 мин (97,8%), МС: m/z 345,2[M+H]⁺.

Таблица 8. Соединения, полученные в соответствии с Примером 8 (Схема 8)

Соединение	Структура	мм	Ή ЯМР	МС
1628	ПЛ н он	344,4	“Лй ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 1,37 (m, 5Н), 1,39 (m, 1Н), 1,66 (т, 2Н), 1,87 (т ,2Н), 2,35 (s, 6Н), 3,72 (s, 2Н), 3,86 (т, 1Н), 7,45 (d, 7=7,0 Гц, 1Н), 8,61 (d, 7=7,0 Гц, 1Н), 8,97 (s, 1Н), 9,04 (d, 7=8,0 Гц, 1Н).	m/z 345,2 [М+Н]⁺
1644	о О CI он	421,3	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 2,31 (s, 6Н), 3,74 (s, 2Н), 4,61 (d, 7=6,ОГц, 2Н), 7,41 (s,	m/z 421,1 [М+Н]⁺

- 33 031505

			2Н), 7,47 (d, 4=7,5 Гц, 1Н), 7,63 (s, 1Н), 8,63 (d, 4=7,5 Гц, 1Н), 8,97 (s, 1Н), 9,50 (t, 4=6,0 Гц, 1Н).
1658	о о он	318,4	Пн ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δθ,93 (t, 4=7,6 Гц, ЗН), 1,37 (sext, J=7,Q Гц, 2H), 1,51 (quin, J=7,Q Гц, 2H), 3,37 (ABq, 4=5,6 Гц, 2Н), 3,73 (s, 2Н), 7,45 (d, 4=6,8 Гц, 1Н), 8,61 (d, 4=6,8 Гц, 1Н), 8,97 (s, 1Н), 9,02 (t, 4=5,6 Гц, 1Гц).	m/z 319,1 [М+Н]⁺
1664	° он	339,4	¹Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 2,26 (s, 6Н), 3,63 (s, 2Н), 6,04 (s, 2Н), 6,99 (d, 4=8,5 Гц, 1Н), 7,31 (m, 2Н), 7,42 (s, 1Н), 8,51 (s, 1Н), 8,57 (d, 4=1,5, 7,0 Гц, 1Н)	m/z 340,1[М+Н]⁺
1669	ИВ ОН	330,4	¹Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 1,47 (m, 2Н), 1,63 (m, 2Н), 1,67 (m, 2Н), 1,91 (m, 2Н), 2,30 (s, 6Н), 3,72 (s, 2Н), 4,25 (sext, 4=7,0 Гц, 1 Η), 7,45 (d, 4=7,0 Гц, 1H), 8,59 (d, 4=7,0 Гц, 1Н), 8,96 (s, 1Н), 9,03 (d, 4=7,5 Гц, 1Н)	m/z 331,1 [М+Н]⁺
1682	о о он	332,4	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 0,87(t, 4=6,8Гц, ЗН), 1,32 (m, 4Н), 1,53 (t, 4=6,8Гц, 2Н), 2,23 (s, 6Н), 3,33 (q, 4=6,4 Гц, 2Н), 3,71 (s, 2Н), 7,45 (d, 4=6,8Гц, 1Н), 8,61 (d, 4=6,8 Гц,1Н), 8,97 (s, 1Н), 9,02 (t, 4=5,6 Гц, 1Н).	m/z 333,2 [М+Н]⁺
1710	О О \| r^N^SO^OEt ОН	291,3	¹Н ЯМР (500 МГц, CDCI₃) δ 1,27 (t, 4=7,ОГц, ЗН), 2,45 (s, 6Н), 3,83 (s, 2Н), 4,43 (q, 4=7,0 Гц, 2Н), 7,04 (d, 4=7,0 Гц, 1Н), 8,79 (d, 4=7,0 Гц, 1Н), 9,05 (s, 1Н).	m/z 292,1 [М+Н]⁺
1712	он	370,4	¹Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 2,44(s, 6Н), 3,83 (s, 2Н), 4,65 (d, 4=6,0 Гц, 2Н), 7,02 (арр t, 4=8,4 Гц, 2Н), 7,08 (d, 4=7,6 Гц, 1Н), 7,35 (m, 2Н), 8,69 (d, 4=7,6 Гц, 1Н),	m/z 371,2 [М+Н]⁺
			9,36 (s, 1Н), 3,93 (br t, 4=6,0 Гц, 1Н).

Пример 9а

Производные 8-замещенного арил- и гетероарил-3-карбоксамида могут быть получены согласно Схеме 9а. Карбоксамид 9-1 можно подвергнуть йодированию в орто-положении с получением промежуточного продукта 9-2, который затем защищают с получением соединения 9-3. Условия реакции сочетания Сузуки затем используют для получения арильных или гетероарильных соединений 9-4. Наконец, снятие защиты приводит к получению целевых соединений 9-5.

где R⁷ представляет собой необязательно замещенный 5-членный N-содержащий гетероциклил или необязательно замещенный фенил; R⁹ представляет собой бутил.

РВ1657

N-Бутил-9-гидрокси-8-йод-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид 9-2

К раствору N-бутил-9-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамида (80 мг, 0,31 ммоль) в EtOH (5 мл) добавляли йод (90 мг, 0,34 ммоль) с последующим добавлением 30% водного раствора перекиси водорода (34 мкл). Реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3 дней, в течение которых N-бутил-9-гидрокси-8-йод-4-оксо-4H-пиридо[1,2a]пиримидин-3-карбоксамид 9-2 отделяли осаждением из раствора и собирали фильтрованием (71 мг, выход 60%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 0,91 (t, J=7,0 Гц, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 3,2 (m, 2H, скрыто растворителем), 7,81 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,40 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,96 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H).

N-Бутил-9-изопропокси-8-йод-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид 9-3

N-Бутил-9-гидрокси-8-йод-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид 9-2 (1,49 г, 38,5

- 34 031505 ммоль) растворяли в ДМФ (50 мл) и обрабатывали K₂CO₃ (2,12 г, 154 ммоль), а затем 2-бромпропаном (5 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 17 ч, охлаждали и концентрировали досуха. Остаток растворяли в EtOAc и H₂O и водный слой экстрагировали EtOAc (х2). Объединенные органические слои промывали H₂O, раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до получения N-бутил-9-изопропокси-8-йод-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид 9-3 (1,41 г, выход 85%). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,98 (t, J=7,6 Гц, 3H), 1,44 (m, 9H), 1,62 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 5,44 (m, 1H), 7,63 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,63 (d, J=7,6 Гц, 1H), 8,95 (br s, 1H), 9,28 (s, 1H).

N-Бути, 1-8-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-9-изопропокси-4-оксо-4H-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-3 карбоксамид (9-4)

Раствор N-бутил-9-изопропокси-8-йод-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамида 9-3 (235 мг, 0,607 ммоль), K₂CO₃ (1,21 мл, 2,42 ммоль, 2М водный раствор), 3,5-диметилизоксазол сложного пинаколового эфира (176 мг, 0,789 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (59 мг, 0,051 ммоль) в безводном ДМФ (10 мл) дегазировали в атмосфере аргона (х3), затем нагревали до 100°C в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли H₂O (20 мл)/EtOAc (30 мл). Водный слой экстрагировали EtOAc (х2). Объединенные органические слои промывали H₂O, раствором соли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией, элюируя 30-40% EtOAc/гексаном до получения №бутил-8(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-9-изопропокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-карбоксамида 9-4 (119 мг, 54%) в виде почти белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6), 0,97 (t, J=7,2 Гц, 3H), 1,21 (d, J=6,4 Гц, 6Н), 1,44 (sext, J=7,2 Гц, 2H), 1,66 (quin, J=7,2 Гц, 2H), (2,30 (s, 3H),2,43 (s, 3H), (3,50 (q, J=7,2 Гц, 6,0 Гц, 2H), 4,94 (sept, J=6,0 Гц, 1H), 7,15 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,97 (br t, J=6,0 Гц, 1Н), 9,01 (d, J=7,2 Гц, 1H), 9,38 (s, 1H).

N-Бутил-8-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-9-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид (9-5) (РВ1657)

N-Бути, 1-8-(3,5 -диметилизоксазол-4-ил)-9-изопропокси-4-оксо-4H-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-3 карбоксамид (9-4) (110 мг, 0,276 ммоль) нагревали до температуры дефлегмации в 48% водном HBr (3 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, затем гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃. Соединение экстрагировали CH₂Cl₂ (х3) и концентрировали до получения Н-бутил-8-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-9-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамида (9-5) (РВ1657). ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 0,93 (t, J=7,6 Гц, 3H), 1,37 (sext, J=7,6 Гц, 2H), 1,51 (quin, J=7,6 Гц, 2H), 3,37 (q, J=6,8 Гц, 2H), 7,49 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,69 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,90 (t, J=6,8 Гц, 1H), 9,03 (s, 1H), Массспектр: m/z 357, 1187[M+H]⁺.

Таблица 9a. Соединения, полученные в соответствии с Примером 9а (Схема 9a)

Соединение	Структура	ММ	ЯМР	МС
1657	о о nA он	356,4	Пн ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЮ) δ 0,93 (t, 7=7,6 Гц, ЗН), 1,37 (sext, 7=7,6 Гц, 2Н), 1,51 (quin, 7=7,6 Гц, 2Н), 3,37 (q, 7=6,8 Гц, 2Н), 7,49 (d, 7=6,8 Гц, 1Н), 8,69 (d, 7=6,8 Гц, 1Н), 8,90 (t, 7=6,8 Гц, 1Н), 9,03 (s, 1Н).	m/z 357,1 [М+Н]⁺
1660	fYi ^N _FAA ^он	355,4	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 0,91 (t, 7=7,6 Гц, ЗН), 1,36 (m, 2Н), 1,51 (m, 2Н), 3,36 (m, 2Н), 7,36 (m, 2Н), 7,66 (d, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,90 (m, 2Н), 8,70 (d, 7=7,2 Гц, 1Н), 8,99 (т, 1Н), 9,02 (s, 1Н).	m/z 356,1 [М+Н]⁺
1661	он	327,3	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 0,91 (t, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,35 (т, 2Н), 1,51 (т, 2Н), 3,35 (т, 2Н), 7,27 (т, 2Н), 7,85 (d, 7=7,5 Гц, 1Н), 7,89(t, 7=2,0 Гц, 1Н), 8,51 (s, 1Н), 8,68 (d, 7=7,5 Гц, 1Н), 8,98 (t, 7=6,0 Гц, 1Н), 9,01 (s, 1Н).	m/z 328,2 [М+Н]⁺

Пример 9b

Соединения, содержащие алкильные цепи из трех атомов углерода или более в положении 9, могут быть получены согласно Схеме 9b. Попытка проведения реакции сочетания Хека соединения 2-2 с винилуксусной кислотой неожиданно привела к образованию декарбоксилированного продукта 9-1. Селективное восстановление алкена привело к получению соединения 9-2. Удаление изопропилового эфира с применением HBr привело к получению целевого соединения 9-3

- 35 031505

Соединение 1605

9-Изопропокси-3 -изопропил-8-(проп-1 -енил)-4И-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он (9-1)

8- Йод-9-изопропокси-3-изопропил-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он 2-2 (195 мг, 0,524 ммоль) растворяли в безводном ДМФ (10 мл) и затем дегазировали в атмосфере аргона (х3). Добавляли трифенилфосфин (14 мг, 0,053 ммоль), Pd(OAc)₂ (35 мг, 0,0524 ммоль) и винилуксусную кислоту (1,0 мл, 11,5 ммоль), а затем проводили еще один раунд дегазации. Затем реакционную смесь нагревали до 100°C в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали и затем распределяли между EtOAc/H₂O. Водный слой дополнительно три раза экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты затем сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией, элюируя 10% EtOAc/петролейным эфиром 40-60°C до получения 9-изопропокси-3-изопропил-8-(проп-1-енил)-4H-пиридо[1,2a]пиримидин-4-она 9-1 в виде желтого масла (147 мг, 85%). ¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 1,30 (d, J=7,0 Гц, 1H), 1,36 (d, J=6,5 Гц, 1H), 2,01 (d, J=6,5 Гц, 3H), 3,24 (m, 1H), 5,05 (sept, J=6,5 Гц, 1H), 6,49 (dq, J=16,0, 6,5 Гц, 1H), 6,90 (dd, J=16,0, 1,5 Гц, 1H), 7,17 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,73 (d, J=7,5 Гц, 1H).

9- Изопропокси-3-изопропил-8-пропил-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (9-2)

9-Изопропокси-3-изопропил-8-(проп-1-енил)-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (9-1) (540 мг, 1,87 ммоль) растворяли в МеОН (20 мл), охлаждали до 0°C, затем обрабатывали 5 порциями боргидрида натрия (500 мг, 13,5 ммоль) в течение 5 ч. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 2 суток, затем концентрировали. Остаток растворяли в H₂O и CH₂Cl₂. Водный слой затем экстрагировали CH₂Cl₂ (х3) и органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до получения основного продукта, 9-изопропокси-3-изопропил-8-пропил-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она (9-2) в виде масла (410 мг, 75%). ¹H ЯМР х 0,99 (t, J=7,0 Гц, 3H), 1,32 (d, J=6,5 Гц, 6Н), 1,35 (d, J=6,5 Гц, 6Н), 1,66 (m, 2H), 2,74 (t, J=7,0 Гц, 2H), 3,25 (sept, J=6,5 Гц, 1H), 5,13 (sept, J=6,5 Гц, 1H), 6,94 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,77 (d, J=7,5 Гц, 1H).

9-Гидрокси-3-изопропил-8-пропил-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (9-3)(1605)

9-Изопропокси-3-изопропил-8-пропил-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (9-2) (78 мг, 0,27 ммоль) нагревали до температуры дефлегмации в 48% водном HBr (2 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали, и полученный остаток разбавляли H2O. Смесь затем экстрагировали EtOAc (х3). Объединенные органические слои промывали H₂O, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до получения бледно-зеленого твердого вещества. Добавляли CH3CN (5 мл) и H2O (1 мл) с выпадением в осадок целевого соединения 9-3 в виде хлопьевидного зеленого твердого вещества (10 мг, 15%). 'H ЯМР (500 МГц, ДМСО-06) δ 0,91 (t, J=7,5 Гц, 3H), 1,25 (d, J=6,5 Гц, 6Н), 1,62 (sext, J=7,5 Гц, 2H), 2,66 (t, J=7,5 Гц, 2H), 3,11 (sept, J=6,5 Гц, 1H), 7,17 (d, J=7,0 Гц, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,44 (d, J=7,0 Гц, 1H), ВЭЖХ:

Пример 10

Соединения, содержащие 2-замещенные алкилоксиметильные группы, могут быть получены в соответствии со Схемой 10. Промежуточное хлорметильное соединение 6-1 нагревают вместе с соответствующим спиртом в присутствии NaOH с образованием желаемого эфирного продукта 10-1 (Схема 10).

где

- 36 031505

R⁶ представляет собой H или Cl; и

R¹⁴ представляет собой C_1-3 алкил

2-(Этоксиметил)-9-гидрокси-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (10-1)

Хлорметильное соединение 6-1 (231 мг, 1,09 ммоль) растворяли в EtOH (17 мл), затем обрабатывали водным раствором NaOH (5 мл, 6,25 ммоль, 1,25 М). Затем реакционную смесь нагревали до 70°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали, чтобы удалить нерастворимый материал. Фильтрат концентрировали до 7 мл и полученный оранжевый раствор экстрагировали эфиром (15 мл). Затем водный слой подкисляли до значения pH 2 концентрированной HCl (1 мл). Водный слой затем экстрагировали CH₂Cl₂ (х3) и органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением оранжевого масла. Добавление 20% EtOAc/петролейного эфира 40-60°C (10 мл) давало почти белое твердое вещество 10-1, которое собирали фильтрованием (45 мг, выход 19%). ¹H ЯМР (500

МГц, CDCl3) δ 1,21 (t, J=9,0 Гц, 3H), 3,59 (q, J=9,0 Гц, 2H), 4,47 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 8,46 (d, J=9,0 Гц, 1H), ВЭЖХ: t_R=6,21 мин (98,3%), МС: m/z 221,1 [M+H]⁺.

Таблица 10. Соединения, полученные в соответствии с Примером 10 (Схема 10)

Соединение

Структура ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСОПример 11

Соединения, содержащие алкоксиметильную группу в положении 3, могут быть получены из сложного эфира 5-2. Преобразование фенола в бензиловый эфир 11-1 с последующим восстановлением гид ридом диизобутилалюминия (DIBAL) дает спирт 11-2. Затем спирту вводя в реакцию с тионилхлоридом с образованием промежуточного алкилхлорида. Вытеснение хлорида спиртом дает алкоксиметильное соединение 11-3. Расщепление эфира обеспечивает целевое алкоксиметильное соединение 11-4. Аналогично, соединения, содержащие и алкиламинометильную группу в положении 3, могут быть получены аналогичным образом. Спирт 11-2 преобразуют в алкиламинометильное соединение 11-5 через хлоридное промежуточное соединение. Замещение амином дает желаемый алкиламинометильный продукт 11-5. Удаление защитной группы дает целевые соединения 11-6 (схема 11).

Соединение 1424

Этил-9-(бензилокси)-4-оксо-4H-пиридо [ 1,2щ]пиримидин-3 -карбоксилат (11-1)

Этил-9-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксилат (7,5 г, 32,0 ммоль) растворяли

- 37 031505 в ДМФ (150 мл), затем обрабатывали K₂CO₃ (6,63 г, 48 ммоль), затем бензилбромидом (8,0 мл, 67,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 3 суток. К реакционной смеси добавляли H₂O (50 мл) и полученное рыжевато-коричневое твердое вещество собирали фильтрованием, промывали H₂O (х3), затем бензином (х3) с получением (7,78 г, 75%) этил-9-(бензилокси)-4-оксо-4Нпиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксилата (11-1) в виде рыжевато-коричневого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 1,28 (t, J=7,2 Гц, 3H), 4,26 (q, J=7,2 Гц, 2H), 5,31 (s, 2H), 7,43 (m, 5Н), 7,50 (t, J=6,8 Гц, 1H), 7,72 (d, J=6,8 Гц, 1h), 8,76 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,82 (s, 1H).

9-(Бензилокси)-3-(гидрометил)-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (11-2)

Этил-9-(бензилокси)-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксилат (11-1) (1,54 г, 4,75 ммоль) растворяли в безводном 1:1 CH₂Cl₂/безводном эфире (60 мл) и охлаждали до -10°C на бане со льдом/солью. Раствор DIBAL-H (11,0 мл, 11 ммоль, 1,0 М в гексане) добавляли по каплям в течение 15 мин. Полученный светло-желтый раствор перемешивали в атмосфере аргона в течение 2 ч.

Дополнительно добавляли 1,0 мл вышеуказанного раствора DIBAL-H и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и осторожно гасили 10% раствором K/Na⁺ тартрата. Перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем суспензию экстрагировали CH₂Cl₂ (х4). Объединенные органические слои промывали раствором соли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали с получением спирта 11-2 в виде масла (712 мг, 53%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 4,44 (d, J=6,0 Гц, 2Н), 7,21 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,41 (m, 5Н), 7,57 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,36 (s, 1Н), 8,58 (d, J=7,2 Гц, 1H).

9-(Бензилокси)-3-(метоксиметил)-4H-пиридо[1,2-a]-4-он (11-3)

Спирт 11-2 (317 мг, 1,13 ммоль) растворяли в безводном CH₂Cl₂ (7 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли по каплям тионилхлорид (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, затем концентрировали до получения хлорида с количественным выходом. Неочищенный хлорид суспендировали в безводном CH₂Cl₂ (10 мл), охлаждали до 0°C, затем обрабатывали метанольным раствором диметиламина (1,5 мл, 3,0 ммоль, 2,0 М). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 суток. Летучие соединения удаляли под вакуумом и неочищенный продукт очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 90% EtOAc/петролейного эфира 40-60°C до получения непрореагировавшего исходного материала. Дальнейшее элюирование 10% MeOH/CH₂Cl₂ обеспечивало метоксиметильное соединение 11-3 (115 мг, выход 34%) в виде желтого масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) δ 3,21 (s, 3Н), 4,38 (s, 2Н), 5,25 (s, 2Н), 7,29 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,39 (m, 5Н), 7,56 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,49 (d, J=7,2 Гц, 1H).

9-Гидрокси-3-(метоксиметил)-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (11-4) (1398) 9-(Бензилокси)-3-(метоксиметил)-4H-пиридо[1,2-a]-4-он 11-3 (112 мг, 0,362 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (7 мл) охлаждали до 0°C, затем обрабатывали трибромидом бора (180 мкл, 1,86 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 5°C, затем осторожно гасили МеОН (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем МеОН удаляли под вакуумом. Способ повторяли (х3) и соединение сушили в высоком вакууме. Остаток затем обрабатывали МеОН (1 мл) и эфиром (20 мл) до выпадения в осадок коричневого порошка после обработки ультразвуком. Продукт собирали фильтрованием, промывая три раза эфиром до получения 9-гидрокси-3-(метоксиметил)-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она 11-4 в виде коричневого твердого вещества (28 мг, 38%). ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 3,29 (s, 3Н), 4,36 (s, 2Н), 7,46 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,54 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 8,22 (s, 1Н), 8,59 (d, J=7,2 Гц, 1Н), ВЭЖХ: t_R=2,31 мин (98,1%), МС: m/z 207,0 [M+H]⁺.

9-Бензилокси-3-((диметиламино)метил)-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он(11-5)

Спирт 11-2 (317 мг, 1,13 ммоль) растворяли в безводном CH₂Cl₂ (7 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли по каплям тионилхлорид (0,5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 ч, затем концентрировали, получая хлорид с количественным выходом. Хлоридное промежуточное соединение (344 мг, 1,14 ммоль) растворяли в безводном CH₂Cl₂ (10 мл) и охлаждали до 0°C. Добавляли гидрохлорид диметиламина (512 мг, 6,28 ммоль), затем диизопропилметиламин (DIEA) (1,10 мл, 6,28 ммоль) и полученный оранжево-красный раствор нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Летучие вещества удаляли под вакуумом, затем обрабатывали CH₂Cl₂ и насыщенным NaHCO₃. Водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (х2) и объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и очищали флэш-хроматографией, элюируя 5% MeOH/CH₂Cl₂. Затем продукт преобразовывали в соль хлористого водорода. Остаток перемешивали в концентрированной HCl (2 мл) в течение 30 мин, затем растворитель удаляли под вакуумом. Выделяли белое твердое вещество и промывали МеОН (2

- 38 031505 мл)/эфиром (15 мл). Дальнейшая промывка эфиром приводила к образованию соли 9-бензилокси-3((диметиламино^етил^Ы-пиридо^Д^пиримидин^-она HCl 11-5 в виде белого порошка (104 мг, 29%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 2,77 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 4,25 (d, J=6,0 Гц, 2H), 5,36 (s, 2H), 7,42 (m, 5Н), 7,55 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,44 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,68 (d, J=6,8 Гц, 1H), 10,29 (br s, 1H).

3-((Диметиламино)метил)-9-гидрокси-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он гидрохлорид (11-6) (1424) 9-Бензилокси-3-((диметиламино)метил)-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он HCl 11-5 растворяли в МеОН (8 мл). Затем добавляли 10% Pd на углероде (13 мг) в атмосфере аргона. Колбу извлекали три раза, затем помещали под баллон с водородом. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем фильтровали и концентрировали до получения 3-((диметиламино)метил)-9гидрокси-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она гидрохлорида 11-6, твердого вещества бледно-желтого цвета (30 мг, выход 37%). ¹H ЯМР (400 МГц, D₂O) δ 3,01 (s, 6Н), 4,48 (s, 2H), 7,73 (t, J=6,8 Гц, 1H), 7,88 (d, J=6,8 Гц, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,84 (d, J=6,8 Гц, 1H). ВЭЖХ: t_R=1,74 мин (100%), МС: m/z 220,1 [M+H]⁺.

Пример 12

Соединения, содержащие S-метилендитиокарбаматную группу 12-2, могут быть получены взаимодействием промежуточного соединения 6-1 с сероуглеродом и соответствующим образом замещенным амином в ТГФ (схема 12).

где

R⁶ представляет собой Cl;

R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из H, ^_-2алкила и CH₂ пиридина; или R⁹ и R¹⁰ вместе с N, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 6-членное кольцо, необязательно содержащее N.

Соединение 1713 7-Хлор-2-(хлорметил)-9-гидрокси-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (12-2)

5-Хлор-2-аминопиридинол 12-1 (4,3 г, 29,7 ммоль), 4-хлорацетоацетат (8,5 мл) нагревали вместе в полифосфорной кислоте (20 мл) при 110°C в течение 2,5 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли колотый лед (30 г) и значение pH смеси доводили до 5 путем добавления 2N NaOH. Образовывался коричневый осадок, который собирали фильтрованием, промывали H₂O до тех пор, пока промывки не становились бесцветными. Продукт сушили с получением хлорметильного производного в виде коричневого порошка (7,27 г, 100%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-с16) δ 4,67 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,27 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,46 (d, J=2,0 Гц, 1H).

(7-Хлор-9-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-2-ил)метилморфолин-4-дитиокарбамат (123) (1713)

7-Хлор-2-(хлорметил)-9-гидрокси-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (12-1) (235 мг, 0,96 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл), затем добавляли дисульфид углерода (65 мкл) при 0°C с последующим добавлением морфолина (175 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин, затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 18 ч. Реакцию гасили добавлением H2O (2 мл). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре образовывался бежевый осадок, который собирали фильтрованием. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 3,67 (m, 4H), 3,97 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,23 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,41 (d, J=2,0 Гц, 1H), МС (ИЭР+ve): m/z 371,9 [M+H]⁺.

- 39 031505

Таблица 11. Соединения, полученные в соответствии с Примером 12 (Схема 12)

Соединение	Структура	ММ	Протонный ЯМР	МС
1714	ХД ОН s^s η	357,9	¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-сЮ) 51,18 (m, 6Н), 3,76 (q, 4=7,5 Гц, 2Н), 3,96 (q, 4=7,5 Гц, 2Н), 6,27 (s, 1Н), 6,78 (d, 4=2,0 Гц, 1Н), 7,87 (d, 4=2,0 Гц, 1Н)	m/z 358,0 [М+Н]⁺
1720	·γσ он s	383,9	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 0,91 (m, 5Н), 1,11 (m, ЗН), 1,21 (m, 2Н), 1,60 (m, 1Н), 1,78 (m, 4Н), 2,80 (m, 2Н), 3,19 (m, 2Н), 4,42 (br s, 1H), 4,59 (d, 4=5,6 Гц, 1H), 5,24 (br s, 1H), 6,51 (s,1H), 7,29 (d, 4=2,0 Гц, 1H), 8,44 (s, 1H).	m/z 384,1 [М+Н]⁺
1721	УАЖЗуМН ОН S	392,9	¹H ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 4,52 (s, 2Н), 5,16 (d, 4=7,6 Гц, 2Н), 6,52 (s, 1Н), 7,36 (d, 4=2,0 Гц, 1Н), 7,98 (m, 2Н), 8,36 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 8,46 (d, 4=2,0 Гц, 1Н), 8,79 d, 4=5,2 Гц, 1Н), 11,67 (s, 1Н)	m/z 393,025 [М+Н]⁺

Пример 13

Производные ацилгидразина и ацилгидразида могут быть получены из сложноэфирного промежуточного соединения 11-1 (Схема 11) путем нагревания с водным раствором гидразингидрата в этаноле с получением соединения 13-1. Гидразин 13-1 взаимодействует с коммерчески доступными альдегидами с получением гидразида 13-2 (схема 13).

где

R⁹ представляет собой необязательно замещенный имидазолил.

Соединение 1711

9-(Бензилокси)-4-оксо-4П-пиридо[1,2-а]пиримидинин-3-карбогидразид (13-1) (1711)

К раствору этил-9-(бензилокси)-4-оксо-4П-[1,2-а]пиримидин-3-карбоксилата (11-1) (493 мг, 1,59 ммоль) добавляли гидразингидрат (2 мл) и три капли концентрированной H₂SO₄. Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 3 ч, затем охлаждали. Гидразид выпадал в осадок из раствора в виде рыхлого белого твердого вещества и его собирали фильтрованием (388 мг, 83%). ¹П ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 4,63 (br s, 2П), 5,33 (s, 2П), 7,42 (m, 6Н), 7,70 (d, J=8,0 Гц, 1П), 8,79 (d, J=8,0 Гц, 1П), 8,97 (s, 1П), 9,76 (br s, 1П), МС (ЭР+ve): m/z 311,11 [М+П]⁺.

о о

1711

Соединение 1723

9-Бензилокси-№ -2-(гидроксибензилиден)-4-оксо-4-П-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-3 -карбогидразид (13-2)(1723)

9-(Бензилокси)-4-оксо-4П-пиридо[1,2-а]пиримидинин-3-карбогидразид (13-1) (80 мг, 0,258 ммоль), салицилальдегид (50 мг, 0,41 ммоль) нагревали до температуры дефлегмации в EtOH (12 мл) в течение 4 ч. Получали кремовый осадок. После того как реакционная смесь остывала, полученный 9-бензилокси

- 40 031505

N-2-(гидроксибензилиден)-4-оксо-4-H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбогидразид (13-2) (80 мг, 75%) собирали фильтрованием. ‘H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 5,32 (s, 2H), 6,89 (m, 2H), 7,27 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,52 (m, 3H), 7,74 (d, J=8,0 Гц, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,80 (d, J=7,2 Гц, 1H), 9,03 (s, 1H), 11,25 (br s, 1H), 12,1 (br s, 1H), МС (ИЭР+ve): m/z 415,2 [M+H]⁺.

Таблица 12. Соединения, полученные в соответствии с Примером 13 (Схема 13)

Соединение

Протонный ЯМР m/z 415,2

ДМСО-do) δ 5,32 s, flMCO-d6растворились полностью

Пример 14

Производные 2-метилзамещенного пиридопиримидина могут быть синтезированы взаимодействием 2-амино-3-пиридинолов 14-1 с коммерчески доступным этилом (ацетоацетатами) 14-2 с образованием

2-замещенной пиридопиримидиновой кольцевой системы 14-3. Региоселективное йодирование для обеспечения 14-4 было достигнуто воздействием йода и перекиси водорода. Реакция сочетания Сузуки может быть проведена с Pd(PPh₃)₄ в качестве катализатора и коммерчески доступными борными кислотами R⁷B(OH)₂ или боронатными эфирами R⁷B(OR⁵)2 с получением арильных и гетероарильных соединений 14-5 (Схема 14).

R

где R³ представляет собой C_1-4алкил или бензил;

R⁶ представляет собой H или Cl; и

R⁷ представляет собой H, I, пиридинил необязательно замещенный пиразолил или необязательно замещенный изоксазолил.

3-Бутил-7-хлор-9-гидрокси-2-метил-4H[1,2-a]пиримидин-4-он (14-3) (1667)

2- Амино-5-хлорпиридинол (2,0 г, 14 ммоль), этил-2-бутилацетоацетат (3,87 г, 20 ммоль) и полифосфорную кислоту (25 г) нагревали вместе при 110°C в течение 4 ч. После охлаждения добавляли H₂O и значение pH доводили до 4 с помощью 2N NaOH. Образовавшийся желтый осадок собирали фильтрованием, промывали H₂O, затем эфиром и сушили с получением 3-бутил-7-хлор-9-гидрокси-2-метил-4H[1,2a]пиримидин-4-она РВ1667 (2,54 г, 69%) в виде желтого порошка. ‘H ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ 0,94 (t, J=7,5 Гц, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,67 (t, J =7,4 Гц, 2H), 7,01 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), МС: m/z 267,1 [M+H]⁺.

3- Бутил-7-хлор-9-гидрокси-8-йод-2-метил-4H[1,2-a]пиримидин-4-он (14-4) (1688)

К раствору 3-бутил-7-хлор-9-гидрокси-2-метил-4H[1,2-a]пиримидин-4-она (14-3) (900 мг, 3,4 ммоль) в EtOH (35 мл) добавляли йод (940 мг, 3,7 ммоль) с последующим добавлением по каплям 30% водной перекиси водорода (380 мкл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной

- 41 031505 температуре и образовавшийся осадок отфильтровывали, промывая EtOH (3х5 мл) с получением 3бутил^-хлор^-гидрокси-З-йод^-метил^Щ^^пиримидин^-она (14-4) РВ1688 в виде желтого порошка (955 мг, выход 72%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-άό) δ 0,90 (t, J=7,0 Гц, 3H), 1,33 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,55 (s, 2H), 8,31 (s, 1H).

3-Бутил-7-хлор-9-изопропокси-8-йод-2-метил-4H[1,2-a]пиримидин-4-он (14-5) (1689)

К перемешиваемому раствору 3-бутил-7-хлор-9-гидрокси-8-йод-2-метил-4H[1,2-a]пиримидин-4-она 14-4 (955 мг, 2,40 ммоль) в ДМФ (12 мл) добавляли K₂CO₃ (1,35 г, 9,7 ммоль), затем 2-бромпропан (700 мкл, 7,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 6 суток. Реакционную смесь разбавляли H₂O и EtOAc и водный слой дополнительно экстрагировали EtOAc (х2). Полученные органические слои промывали H₂O, раствором соли, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с получением 3-бутил-7-хлор-9-изопропокси-8-йод-2-метил-4H[1,2-a]пиримидин-4-она (14-5) 1689 в виде желтого твердого вещества (611 мг, выход 59%). ¹H ЯМР (500 МГц, d 6-ДМСО) δ 0,97 (t, J=7,0 Гц, 3H), 2,38 (m, 8Н), 1,42 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 5,39 (m, 1H), 8,67 (s,1H), MC: m/z 435,0 [M+H]⁺.

3-Бутил-7-хлор-9-изопропокси-2-метил(пиридин-4-ил)-4H-[1,2-а]пиримидин-4-он (14-6)

3-Бутил-7-хлор-9-изопропокси-8-йод-2-метил-4H[1,2-a]пиримидин-4-он 14-5 (300 мг, 0,69 ммоль) растворяли в ДМФ (15 мл) и 2М K₂CO₃ (1,4 мл) в колбе Шленка. Раствор дегазировали и заполняли аргоном (х2). Затем к реакции добавляли 4-пиридинилбороновую кислоту (130 мг, 1,03 ммоль) и Pd(PPh₃)₄(55 мг, 7 моль%) и в этот момент колбу дегазировали дополнительно еще 5 раз. Реакционную колбу нагревали до 95°C в течение ночи. После охлаждения, летучие соединения удаляли при пониженном дав лении. Остаток затем разбавляли H₂O (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3х10 мл). Объединенные органи ческие слои промывали H₂O (2х10 мл), сушили Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного 3-бутил-7-хлор-9-изопропокси-2-метил(пиридин-4-ил)-4H[1,2-a]пиримидин-4-она (14-6) в виде коричневого масла (284 мг). Соединение переносили на следующую стадию без очистки.

3-Бутил-7-хлор-9-гидрокси-2-метил(пиридин-4-ил)-4H[1,2-a]пиримидин-4-он (14-7) (1690)

3-Бутил-7-хлор-9-изопропокси-2-метил(пиридин-4-ил)-4H[1,2-a]пиримидин-4-он (14-6) (284 мг, 0,74 ммоль) растворяли в безводном CH₂Cl₂ (5 мл), охлажденном до -10°C, затем добавляли 1,0 М раствора трихлорида бора в CH₂Cl₂ (5,2 мл, 5,2 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение ночи. К реакционной смеси осторожно добавляли метанол, и затем концентрировали под вакуумом. Эту процедуру повторяли пять раз, затем остаток обрабатывали ультразвуком только с EtOH, получая 3-бутил-7-хлор-9-гидрокси-2-метил(пиридин-4-ил)4Щ1,2-а]пиримидин-4-он (14-7) РВ1690 в виде твердого вещества кремового цвета, которое собирали фильтрованием (116 мг, выход 46%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-66) δ 0,91 (t, J=7,0 Гц, 3H), 1,35 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 9,34 (br s, 1H), MC:m/z 344,1 [M+H]⁺.

Таблица 13. Соединения, полученные в соответствии с Примером 14 (Схема 14)

Соединение	Структура	мм	Протонный ЯМР	МС
1662	о он	238,7	Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6)51,10(t, ^=7,0Гц, ЗН), 2,52 (s, ЗН), 2,63 (q, J=7,0 Гц, 2Н), 7,15 (s, 1Н), 8,41 (s, 1Н)	m/z 239,1[М+Н]⁺
1663	он	224,6	Ή ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 2,11 (s, ЗН), 2,42 (s, ЗН), 7,09 (d, J=2,0 Гц, 1H), 8,34 (d, J=2,0 Гц, 1H)	m/z 225,0[М+Н]⁺
1665	он	350,5	Ή ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 2,08 (s, ЗН), 2,44 (s, ЗН), 8,19 (s, 1H).	m/z 350,9 [М+Н]⁺
1666	,Аг он	339,4	Ή ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ 1,06 (t, J=7,2 Гц, ЗН), 2,48 (s, ЗН), 2,57 (q, J=7,2 Гц, 2H), 7,47 (d, J=7,Q Гц, 1H), 8,10 (d, J=7,Q Гц, 1H)	m/z 331,1 [М+Н]⁺
1667	О он	266,7	Ή ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 0,94 (t, J=7,5 Гц, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 2,48 (s, ЗН), 2,67 (t, J =7,4 Гц, 2H), 7,01 (s, 1H), 8,48 (s, 1H)	m/z 267,1 [М+Н]⁺
1672	°Аго он	300,7	Ή ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 2,42 (s, ЗН), 3,98 (s, 2Н), 7,16 (m, 2Н), 7,23 (m, 4Н), 8,42 (s, 1Н)	m/z 301,1 [М+Н]⁺

- 42 031505

1673	О °—	319,7	¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-С16) 5 2,11 (s, 3H), 2,14 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 8,49 (s, 1H)	m/z 320,1 [М+Н]⁺
1687	“rtc Ύ	280,8	¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-С16) δ 1,05 (t, J=7,5 Гц, ЗН), 1,34 (s, ЗН), 1,35 (s, ЗН), 2,41 (s, ЗН), 2,61 (q, J=7,5 Гц, 2H), 4,87 (sept, 7=6,0 Гц, 1H), 7,31 (d, 7=1,5 Гц, 1H), 8,45 (d, 7=1,5 Гц, 1Н)	m/z 281,1 [М+Н]⁺
1688	dr OH	392,6	¹Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 0,90 (t, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,33 (m, 2Н), 1,43 (m, 2Н), 2,53 (s, ЗН), 2,55 (s, 2Н), 8,31 (s, 1Н)	m/z 393,0 [М+Н]⁺
1689	о ¹ Ύ	434,7	¹Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) 50,97 (t, 7=7,0 Гц, ЗН), 2,38 (m, 8Н), 1,42 (m, 2Н), 2,41 (s, ЗН), 2,58 (m, 2Н), 5,39 (т, 1Н), 8,67 (s,1H)	m/z 435,0 [М+Н]⁺
1690	OH	343,8	¹Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 0,91 (t, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,35 (т, 2Н), 1,47 (т, 2Н), 2,58 (s, ЗН), 2,60 (т, 2Н), 8,17 (s, 1Н), 8,23 (s, 1Н), 9,34 (brs, 1Н)	m/z 344,1 [М+Н]⁺
1694	жА* И OH	388,8 9	¹Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 0,85 (s, ЗН), 0,87 (s, ЗН), 0,92 (t, 7=7,0 Гц, ЗН), 1,35 (т, 2Н), 1,44 (т, 2Н), 2,14 (т, 1Н), 2,58 (s, ЗН), 4,00 (d, 7=7,0 Гц, 2Н), 7,97 (s, 1Н), 8,26 (s, 1Н), 8,43 (s, 1Н)	m/z 389,3 [М+Н]⁺
1698	“A OH	210,6 2	¹Н ЯМР (400 МГц, flMCO-d6) δ2 ,47 (s, ЗН), 6,52 (s, 1Н), 7,78 (d, 7=1,6 Гц, 1Н), 8,60 (d, 7=1,6 Гц, 1Н)	m/z 211,0 [М+Н]⁺

Пример 15

7-Замещенные сульфонамиды могут быть получены из пиридопиримидинов 15-1. Региоселективное орто-направленное нитрование фенола с последующим восстановлением до анилина 15-3 достигают с помощью дитионита натрия.

Взаимодействие анилина с сульфонилхлоридом приводит к получению целевого сульфонамида 154.

Соединение 1717

9-Г идрокси-3 -изопропил-8-нитро-4H-пиридо [ 1 ^^пиримидин^-он (15-2) (1704)

Фенол 15-1 (1,0 г, 4,90 ммоль) растворяли в концентрированной серной кислоте (4,8 мл) и охлаждали до 0°C. К этому раствору по каплям добавляли 70% раствор азотной кислоты (0,38 мл, 5,90 ммоль), что вызывало изменение желтого цвета. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Добавляли лед и смесь перемешивали в течение 1 ч, затем фильтровали, с получением желтого твердого вещества, промывали водой (х2) и сушили на воздухе с получением гидрокси-3-изопропил-8-нитро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она 15-2 (0,78 г, 60%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-dts) δ 1,21 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 3,05 (m, J= 6,8 Гц, 1H), 7,64 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 7,80 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), ВЭЖХ (254 нм): tR= 8,81 (96%).

- 43 031505

8-Амино-9-гидрокси-3 - изопропил-4Ч-пиридо [ 1,2-a] пиримидин-4-он (15-3)

К перемешиваемой суспензии нитросоединения (15-2) (0,77 г, 3,50 ммоль) в смеси метанола и воды 1:1 (по 12 мл каждого) добавляли дитионит натрия (3,24 г, 18,6 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 17 ч. Большую часть метанола удаляли при пониженном давлении до того, как осадок отфильтровывали и промывали водой (х3) и сушили на воздухе. Желаемый продукт 8-амино-9-гидрокси3-изопропил-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он (15-3) выделяли в виде желтого твердого вещества (0,46 г, 60%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО^6) δ 1,25 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 3,13 (m, J=6,8 Гц, 1H), 5,82 (bs, 2H), 6,88 (d, J= 7,6 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,45 (d, J= 7,6 Гц, 1H).

4-Хлор-N-(9-гидрокси-3-изопропил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-8-ил)бензолсульфонамид 15-4(1717)

Реакцию проводили в соответствии с общим способом, описанным выше, с применением амина (50 мг, 0,23 ммоль) и 4-хлорбензолсульфонилхлорида (60 мг, 0,30 ммоль). Концентрирование давало коричневую смолу, которую обрабатывали ультразвуком в воде, фильтровали, промывали водой и сушили на воздухе. 4-Хлор-N-(9-гидрокси-3-изопропил-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-8-ил)бензолсульфонамид получали в виде рыжевато-коричневого твердого вещества (38,4 мг, 51%). ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО^6) δ 1,13 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 2,98 (m, 1H), 6,84 (d, J= 8,0 Гц, 1H), 6,97 (bs, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,67 (d, J= 9,0 Гц, 2H), 7,99 (d, J= 9,0 Гц, 2H), 8,58 (d, J= 8,0 Гц, 1H), МС (ИЭР) m/z : 394,0621 [M+H]⁺, ВЭЖХ (254 нм): t_R= 10,86 (82%).

Таблица 14. Соединения, полученные в соответствии с Примером 15 (Схема 15)

Соединение	Структура	ММ	Протонный ЯМР	МС
1722	°2 ^н in	311,4	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСОd6) 81,18 (s, ЗН), 1,19 (s, ЗН), 1,45 (t, 5=7,6 Гц, ЗН), 3,88 (q, 5=7,6 Гц, ЗН), 6,81 (bs, 1Н), 6,88 (d, 5=8,0 Гц, 1Н), 8,00 (s, 1Н), 8,63 (d, 5=8,0 Гц, 1Н),	m/z 312,1[М+Н]

Пример 16

Конденсированный оксазол (16-1) (1708)

К раствору анилина 15-3 (50 мг, 0,23 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли карбонилдиимадазол (CDI) (50 мг, 0,34 ммоль) и нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры в течение 1 ч и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в дихлорметане и экстрагировали 2М водным раствором гидроксида натрия (7 мл х3). Объединенные водные слои доводили до значения pH 5, осторожно применяя концентрированный раствор HCl, в результате чего образовывался белый осадок в растворе. Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили на воздухе, получая конденсированный оксазол (16-1) РВ1708 (28 мг, 50%). ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-do) δ 1,22 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 3,09 (m, 1H), 7,31 (d, J= 7,6 Гц, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,85 (d, J= 7,6 Гц, 1H), МС (ИЭР) m/z. 246,0875 [M+H]⁺, ВЭЖХ (254 нм): t_R = 7,09 (93%).

Пример 17

Схема 17

- 44 031505

9-Г идрокси-3 -изопропил-8-(4-метоксибензиламино)-4H-пиридо [ 1,2-а]пиримидин-4-он (17-1) (1716)

Карбонат калия (40 мг, 0,31 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-метоксибензилхлорида (40 мг, 0,25 ммоль) и анилина 15-3 (50 мг, 0,23 ммоль) в ДМФ (1 мл) и нагревали при 90°C в течение 17 ч. Реакционную смесь концентрировали, получая темно-коричневую смолу, которую разбавляли этилацетатом и промывали водой (5 мл) и раствором соли (5 мл), и затем сушили (Na₂SO₄). Концентрирование при пониженном давлении давало коричневую смолу, которую очищали флэшхроматографией на силикагеле (5 г), элюируя 4% раствором метанола в дихлорметане (400 мл). Выделяли желтую смолу и идентифицировали ее как 9-гидрокси-3-изопропил-8-(4-метоксибензиламино)-4HпиридоЦД^пиримидин^-он (17-1) 1716 (20 мг, 25%). ‘H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d^ δ 1,21 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 2,99 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 5,07 (s, 2H), 6,47 (bs, 1H), 6,79 (d, J= 7,6 Гц, 1H), 6,87 (d, J= 8,8 Гц, 2H), 7,45 (d, J= 8,8 Гц, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,54 (d, J=7,6 Гц, 1H), МС (ИЭР) m/z : 340,1572 [M+H]⁺, ВЭЖХ (300 нм): tR= 10,15 (99%).

Пример 18 Металлокомплексы

Комплексы металлов меди и цинка различных соединений 9-гидроксипиридопиримидина могут быть получены путем перемешивания раствора пиридопиримидина в растворителе вместе с хлоридом меди (II) или цинка (II). Полученный осадок отфильтровывают и сушат, получая желаемые комплексы.

Цинковый комплекс 9-гидрокси-3-пропил-4H-пиридин[1,2-a]пиримидин-4-она (1678)

К перемешиваемому раствору 9-гидрокси-3-пропил-4H-пиридин[1,2-а]пиримидин-4-она (150 мг, 0,75 ммоль) в EtOH (75 мл) добавляли раствор хлорида цинка (II) (100 мг, 0,75 ммоль) в H₂O (36 мл). Через 10 мин образовывался осадок, который удаляли фильтрованием. Маточные растворы оставляли стоять в течение ночи, за это время мелкие белые кристаллы выпадали в осадок из раствора. После выдержки в течение еще 7 суток, кристаллы отфильтровывали (91 мг) и промывали холодным этанолом с получением желаемого цинкового комплекса (1678). Была получена рентгеновская кристаллическая структура

Таблица 15. Соединения, полученные в соответствии с Примером 18

Соединение	Структура	ММ	Анализ
1678	о °х ί 'Zru • ' о О	473,83	¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-С16) δ 0,91 (t, 7=7,8 Гц, ЗН), 1,59 (m, 2h), 2,52 (т, 2Н), 6,84 (d, 7=7,2 Гц, 1Н), 7,22 (t, 7=7,2Гц, 1Н), 8,05 (d, 7=7,2 Гц, 1Н), 8,11 (s, 1Н).
1692	О о. '·, 'Си. / ' о О	472,00	ИК(КВг, см^-1): 3447 (координированная вода), 2922 (С-Н), 1709 (С=О), 1683, 1618 (C=N), 1538, 1505, 1338, 1289, 1242, 1162, 1141, 1070, 952, 750.
1700	--АГ ''Ζη. ; ' О I О	558,0	¹Н ЯМР (600 МГц, flMCO-d6) δ 0,96 (t, 7=7,2 Гц, ЗН), 1,19 (s, ЗН), 1,20 (s, ЗН), 1,71 (т, 2Н), 2,74 (t, 7=7,2 Гц, 2Н), 3,08 (т, 1Н), 7,20 (d, 7=6,6 Гц, 1Н), 8,04 (d, 7=6,6 Гц, 1Н), 8,08 (s, 1Н)
1715	Сц н у н [ί Т Ί У о о	636,2	ИК(КВг, см^-1): 3441 (координированная вода), 3326 (NH), 2927 (С-Н), 2851, 1695 (С=О), 1644, 1613, 1528 (C=N), 1494, 1373, 1320, 1283, 1134, 779, 673.

- 45 031505

1718	/ Ή--.	554,1	ИК(КВг, см'¹): 3441 (координированная вода), 2954 (С-Н), 1673 (С=О), 1600 (C=N), 1527, 1515, 1346, 1300, 1246, 1149, 832.
1719	аУ Си. I О	470,0	ИК(КВг, см'¹): 3441 (координированная вода), 2954 (С-Н), 1673 (С=О), 1600 (C=N), 1527, 1515, 1346, 1300, 1246, 1149, 832.
1744	пУ^й'° сгуУ	638,0	¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-С16) δ 1,31 (m, 6Н), 1,65 (m, 1 Η), 1,60 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 3,80 (m, 1 Η), 7,15 (d, >5,2 Гц, 1 Η), 7,43 (t, >7,2 Гц, 1 Η), 8,24 (d, >7,2 Гц), 8,82 (s, 1 Η), 8,99 (d, >7,2 Гц, 1H).
1745	О О ι-Д ! ^ч° vJ О О	610,0	¹Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 1,47 (m, 2Н), 1,59 (m, 2Н), 1,91 (m, 2Н), 4,24 (m, 1 Η), 7,15 (d, >8,0 Гц, 1 Η), 7,44 (t, >6,0 Гц, 1 Η), 8,23 (m, 1 Η), 8,85 (s, 1 Η), 8,93 (d, >8,0 Гц, 1Н), m/z 609,1 [M+H]⁺
1748	О о θ-ζή о о	586,0	¹H ЯМР (500 МГц, flMCO-d6) δ 0,90 (t, >6,0 Гц, ЗН), 1,33 (m, 2Н), 1,49 (m, 2Н), 1,51 (m, 2Н), 3,36 (m, 2Н, скрыто растворителем), 7,15 (d, >5,6 Гц, 1Н), 7,44 (t, >5,6 Гц, 1Н), 8,24 (d, >5,6 Гц, 1Н), 8,87 (s, 1Н), 8,93 (m, 1Н)

Пример 19

Соединение 1761 (2S,3S,4S,5R,6S)-2-(Метоксикарбонил)-6-(4-оксо-3-пропил-4H-пиридо[1,2-а]пиримидин-9-илокси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5 -триилтриацетат (19-2)

Карбонат цезия (0,65 г, 2,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 9-гидрокси-3-пропил4H-пиридин[1,2-a]пиримидин-4-она (19-1) (0,13 г, 0,67 ммоль) и (3Я,48,58,68)-2-бром-6-(метоксикарбонил)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетата (0,80 г, 2,0 ммоль) в ацетонитриле (7,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 6 суток. К реакционной смеси добавляли воду (5,0 мл), которую затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл х 3). Органические слои сушили (сульфат натрия) и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневой смолы. Очистка путем хроматографии на силикагеле (10 г), элюирование смесью дихлорметан/метанол в соотношении 20:1 давала (2S,3S,4S,5R,6S)-2-(метоксикарбонил)-6-(4-оксо-3-пропил-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-9-илокси)тетрагидро-2H-пиран-3,4,5-триилтриацетат (19-2) в виде кремообразного твердого вещества (0,30 г, 86%). ^XH ЯМР (600 МГц, CDCls) δ 0,92 (t, J=7,2 Гц, 3H), 0,62 (m, 2H), 1,98 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,07 (d, J=9,0 Гц, 1H), 5,30-5,33 (m, 3H), 5,43 (d, J=6,6 Гц, 1H), 6,94 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,36 (d, J=1,2 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,76 (dd, J=1,2, 7,2 Гц, 1H).

(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Триацетокси-6-(4-оксо-3-пропил-4H-пиридо[1,2-а]пиримидин-9-илокси)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоновая кислота (19-3)

- 46 031505

2М водного раствора карбоната калия (0,29 мл, 0,58 ммоль) добавляли к раствору А (0,05 г, 0,10 ммоль), растворенному в ТГФ/воде (4:1,8 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 5 мин, затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Затем реакционную смесь нейтрализовывали смолой Amberlite IRA (Н⁺) и фильтровали. Смолу промывали метанолом (5 мл х 2) и фильтраты концентрировали. Хроматография (силикагель, 20 г), элюирование смесью этилацетата, метанола и воды (7:2:1, 300 мл) давала (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-триацетокси-6-(4оксо-3-пропил-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-9-илокси)тетрагидро-2H-пиран-2-карбоновую кислоту (19-3) в виде кремообразного смолистого твердого вещества (78 мг, 74%). ^!Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d^ δ 0,89 (t, J=7,8 Гц, 3Н), 1,59 (m, 2Н), 1,90 (s, 3Н), 1,98 (s, 3Н), 1,99 (s, 3h), 2,50 (m, 2Н), 3,98 (d, J=10,2 Гц, 1Н), 5,09 (t, J=9,6 Гц, 1Н), 5,13 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 5,26 (t, J=9,6 Гц, 1Н), 5,58 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 7,25 (t, J=7,2 Гц, 1Н), 7,48 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 8,23 (s, 1Н), 8,66 (d, J=7,2 Гц, 1Н).

(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-Тригидрокси-6-(4-оксо-3-пропил-4H-пиридо[1,2-а]пиримидин-9-илокси)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновая кислота (1761)

Триэтиламин (0,21 мл, 1,50 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору кислоты 19-3 (0,15 г, 0,30 ммоль) в метаноле (1,5 мл) и выдерживали в атмосфере аргона 17 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и образующийся белый осадок отфильтровывали и промывали минимальным количеством холодного метанола. (2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-тригидрокси-6-(4-оксо-3-пропил-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-9-илокси)тетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновую кислоту (1761) выделяли в виде белого твердого вещества (54 мг, 47%). ¹Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-de) δ 0,90 (t, J=7,2 Гц, 3Н), 1,59 (m, 2Н), 2,50 (m, 2Н), 3,12 (t, J=9,0 Гц, 1Н), 3,26-3,31 (m, 2Н), 3,44 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 5,02 (bs, 1Н), 5,06 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 5,41 (d, J=5,4 Гц, 1Н), 7,22 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,42 (d, J=7,8 Гц, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,61 (d, J=6,6 Гц, 1H). 13С ЯМР (150 МГц, ДМСО<16) δ 14,11, 21,75, 30,20, 72,41, 73,38, 74,01, 77,34, 101,05, 115,59, 116,61, 117,81, 119,92, 144,80, 150,10, 151,48, 157,85, 171,22, МС (ИЭР) m/z : 381,1302 [M+H]⁺, ВЭЖХ (300 нм): tR= 4,99 (97%).

Пример 20

Соединение 1756 (гликозид 9-гидрокси-3-пропил-4Н-пиридин[1,2-а]пиримидин-4-она 19-1) (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(Ацетоксиметил)-6-(4-оксо-3-пропил-4H-пиридо[1,2-а]пиримидин-9-илокси)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетат (20-1)

Карбонат цезия (2,4 г, 7,3 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 9-гидрокси-3-пропил-4Нпиридин[1,2-а]пиримидин-4-она (19-1) (0,50 г, 2,5 ммоль) и (2R,3S,4S,5R)-2-(ацетоксиметил)-4,6-дигидрокситетрагидро-2Н-пиран-3,5-диилдиацетата (3,0 г, 7,3 ммоль) в ацетонитриле (24,0 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 6 суток. К реакционной смеси добавляли воду (30,0 мл), и затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл х 3). Органические слои сушили (сульфат натрия) и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла. Очистка хроматографией на силикагеле (40 г), элюирование смесью дихлорметан/метанол (500 мл) в соотношении 20:1 давала (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(ацетоксиметил)-6-(4-оксо-3-пропил-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-9-илокси)тетрагидро-2Н-пиран-3,4,5-триилтриацетат (20-1) в виде кремообразного твердого вещества (0,98 г, 75%). ¹Н ЯМР (600 МГц, CDCl3) δ 0,91 (t, J=7,2 Гц, 3H), 0,62 (m, 2H), 1,97 (s, 6H), 2,00 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 4,11 (dd, J=2,4, 12,0 Гц, 1H), 4,20 (dd, J=4,8, 12,6 Гц, 1H), 5,13 (m, 1H), 5,31 (m, 3H), 6,93 (t, J=7,8 Гц, 1H), 7,29 (dd, J=1,2, 7,2 Гц, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,76 (dd, J=1,2, 7,2 Гц, 1H). ¹³С ЯМР (150 МГц, CDCl3) δ 14,52, 21,23, 21,28, 21,34, 21,47, 22,41, 31,05, 62,38, 68,85, 71,64, 72,95, 72,97, 100,66, 114,28, 120,10, 121,31, 123,34, 149,42, 152,08, 158,72, 170,02, 170,21, 170,87, 171,82.

3-Пропил-9-((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2илокси)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он (1756)

Триэтиламин (0,48 мл, 3,50 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору ацетата 20-1 (0,37 г, 0,69 ммоль) в метаноле (7,0 мл) и выдерживали в атмосфере аргона 17 ч. За это время в реакционной смеси появлялся осадок. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и белый осадок отфильтровывали и промывали минимальным количеством холодного метанола. Твердое вещество перекристаллизо

- 47 031505 вывали из метанола с получением 3-пропил-9-((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-2-илокси)-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-она (1756) в виде белого твердого вещества (151 мг, 60%). ¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-de) δ 0,89 (t, J=7,2 Гц, 3H), 1,58 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 5,06 (d, J=4,8 Гц, 1H), 5,11-5,12 (m, 2h), 5,51 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,22 (d, J=6,6 Гц, 1H), 7,43 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,61 (d, J=6,6 Гц, 1H). ¹³С ЯМР (150 МГц, ДМСО-di) δ 14,11, 21,76, 30,18, 61,05, 69,06, 73,46, 77,16, 77,73, 100,78, 115,52, 116,19, 117,94, 119,96, 142,75, 144,80, 149,84, 151,39, 157,63. МС (ИЭР) m/z: 367, 1509 [M+H]⁺. ВЭЖХ (300 нм): tR= 4.

Таблица 16. Соединения, полученные в соответствии с Примером 20

Соединение	Структура	мм	Анализ
1862	о о ΆΑχ ^ν ОН	458,42

Пример 21. Оценка свойств соединений

Следующие анализы использовали для оценки свойств соединений, чтобы определить их пригодность для применения в способах по настоящему изобретению.

Анализ 1. Анализ перекиси водорода

H₂O₂ является сильным окислителем и высокореакционным видом кислорода, который, как известно, токсичен для окружающих белков и органелл, ингибируя их функцию. Анализ на ингибирование перекиси водорода (H₂O₂) представляет собой флуоресцентный анализ, который оценивает способность тестируемого соединения ингибировать образование H₂O₂ в присутствии меди и восстанавливающего субстрата, либо дофамина, либо аскорбиновой кислоты. В анализе проводят взаимодействие меди в форме CuCl₃ с аскорбиновой кислотой или дофамином путем инкубации в течение 1 ч при 37°C в присутствии флуоресцирующего соединения дихлорфлуоресцина и пероксидазы хрена. H₂O₂, генерируемую системой, оценивают путем измерения специфического профиля флуоресценции на длинах волн возбуждения и излучения 485 и 530 нм соответственно в присутствии испытуемого соединения. Тестируемые соединения растворяли в ДМСО и испытывали при концентрациях 0,4 мкм. Тестируемые соединения ранжированы в соответствии с их способностью ингибировать H₂O₂, генерируемую системой, где более низкие значения отражают большую способность ингибировать образование H₂O₂.

Анализ 2. Физико-химические свойства

Значения cLog P

Теоретические значения Log P определяли с помощью программного обеспечения ACD Log P. Указанные значения были рассчитаны из необработанной базы данных и относятся к объединенным видам.

E Log D

Эффективные значения Log D измеряли с использованием хроматографического способа на колонке SUPELCOSIL LC-ABZ с применением октанольной насыщенной подвижной фазы при значении pH 7,4. См. F. Lombardo et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2922-2928.

В следующей таблице представлены свойства и структуры соединений по настоящему изобретению. Свойства соли HCl анализировали для тех соединений в таблице, где представлена молекулярная масса (ММ) соли HCl.

Таблица 17

Соединение	Свойства
	Н₂0₂1С₅₀ (мкм)^а Fe-ACK % Fe-ДА % (ср. 0,4 мкм Fe/Аск или Fe/ДА) ср. CQ (CQ= 100%)	Исходная ММ/ PSA	ClogP
1235	0,29 86% АСК	238,68	2,43
1394	0,72	317,38	3,56

- 48 031505

	96% АСК
1398	1,29 39% АСК	206,20
1399	0,23 30% АСК	205,21	-0,16
1400	0,33 32% АСК	Исходная: 219,24 Соль HCI: 255,69	0,37
1401	0,42 55% АСК	Исходная: 219,24 Соль HCI: 255,69	0,31
1402	1,68 36% АСК	288,35 соль HCI 324,81	1,31
1403	1,7 49% АСК	259,31 соль HCI 295,76	1,50
1404	0,28 37% АСК	243,267 соль HCI 279,72	0,91
1405	0,29 35% АСК	247,3 соль HCI 283,75	1,43
1406	1,14	315,75 соль HCI 352,21	1,71
1407	0,15 31% АСК	Исходная: 233,27 Соль HCI: 269,72	0,90
1408	0,43	Исходная: 247,29 Соль HCI: 283,74	1,30
1409	0,14	Исходная: 299,30 Соль HCI: 335,75	1,14
1410	0,43 62% АСК	Исходная: 303,40 Соль HCI: 339,85	3,55
1411	0,33 36% АСК	Исходная: 245,28 Соль HCI: 281,73	0,82
1412	0,13 29% АСК	Исходная: 318,37 соль HCI: 391,29	0,43
1413	0,19 42% АСК	Исходная: 261,32 Соль HCI: 297,77	1,96
1414	менее 0,1 29% АСК	Исходная: 282,3 Соль HCI: 318,74	-0,50
1415	менее 0,1 34% АСК	Исходная: 296,33 Соль HCI:	0,44
		332,77
1416	о,1 52% АСК	Исходная: 282,2 соль HCI: 318,76	-0,50
1417	0,13 29% АСК	Исходная: 288,35 соль HCI: 361,27	0,86
1418	0,24 30% АСК	Исходная: 304,35 Соль HCI: 377,27	0,21
1422	0,68 63% АСК	275,31	1,97
1423	0,38 45% АСК	247,26	0,91
1424	0,8 48% АСК	219,2452 соль HCI: 243,69	0,31
1425	0,34 Си 212% АСК Zn 69% АСК 76%	261,28	1,31
1426	0,32 Си 212% АСК Zn 121% АСК 62%	302,33	0,90
1427	0,18 Си 212% АСК Zn61% АСК 74%	310,31	0,45
1428	0,43 Си 212% АСК Zn 74% АСК 75%	259,27	0,83
1429	0,39 Си 54% АСК Zn 57% АСК 148%	329,74	2,53
1430	2,28 Си 184% АСК Zn 98% АСК 44%	204,23	1,95
1431	0,44 71% АСК 70%	325,33	1,74
1432	0,41 65% АСК 66%	339,31	1,79
1433	0,39 152% АСК 73%	223,23	0,38
1434	3,16 135% АСК 95%	190,2	1,42

- 49 031505

1435	0,23 133% АСК 90%	259,31 соль HCI: 295,75	1,314
1436	0,21 190% АСК 101%	273,29	1,32
1437	0,47 71% АСК 71%	331,28	2,11
1438	0,24 143% АСК 47%	275,35 соль HCI: 311,8	2,487
1439	более 10 156% АСК 68%	247,3 соль HCI: 283,75	1,366
1440	0,69 66% АСК 48%	289,34	2,50
1441	0,47 более 224% АСК 55%	263,26	0,05
1442	0,24 128% АСК 58%	281,32	1,0
1443	0,25 116% АСК 52%	347,8	0,92
1444	0,35 105% АСК 53%	303,27	2,05
1445	менее 0,1 176% АСК 45%	219,2	-0,147
1446	0,34 218% АСК 56%	296,29	0,32
1447	0,24 112% АСК 52%	296,29	0,35
1448	0,46 137% АСК 66%	268,28
1449	0,47 144% док 71%	267,29
1450	0,38 126% АСК 55%	296,29	0,35
1451	0,58 136% АСК 67%	285,27	1,87
1452	0,54 60% АСК 49%	364,19	3,25
1453	0,34 79% АСК	363,30	2,70
	59%
1454	1 65% АСК 46%	331,28	2,04
1455	0,35 82% АСК 47%	295,34	1,88
1456	0,39 122% АСК 58%	273,34	1,88
1457	0,39 127% 61%	350,21	2,43
1458	0,58 137% АСК 43%	287,35	2,49
1459	0,33 110% АСК 48%	317,30 соль HCI: 353,75	1,29
1460	0,44 92% АСК 29%	287,32	1,88
1461	0,49 59% АСК 57%	301,35	2,50
1462	0,46 72% АСК 54%	305,38	3,03
1463	0,59 158% АСК 73%	341,37	0,658
1464	0,47 135% АСК 47%	365,31 соль HCI: 401,76	2,03
1466	0,34 более 234% АСК 47%	233,27 соль HCI: 269,72	0,807
1467	0,44 74% АСК 42%	313,33	1,642
1468	0,21 169% АСК 39%	287,36 соль HCI: 323,81	2,372
1469	0,5 63% АСК 43%	329,789	2,212
1470	0,35 более 234% АСК 38%	247,299	1,399
1471	0,3 125% АСК 62%	273,34 соль HCI: 309,79	2,000
1476	0,23 122% АСК 46%	310,36	0,908
1478	3,12	295,34	1,49

- 50 031505

	198% АСК 75%
1479	0,46 147% АСК 42%	313,33 соль HCI 349,78	2,21
1485	0,53 159% АСК 57%	261,33 соль HCI: 297,78	1,895
1488	1,95 114% АСК 69%	283,12	2,55
1490	0,4 178% АСК 55%	261,326 соль HCI: 297,776	1,865
1491	0,3 более 222% АСК 48%	257,294 соль HCI: 293,74	1,4072
1500	0,36 171% АСК 42%	327,36 соль HCI: 363,81	2,718
1503	0,23 204% АСК 42%	301,38 соль HCI: 337,84	2,991
1504	0,31 160% АСК 33%	310,35 соль 2HCI: 383,26	0,9412
1506	более 10 161% АСК 48%	273,34 соль HCI: 309,79	2,02025
1508	0,17 148% АСК 32%	287,357 соль HCI: 323,807	2,519
1515	1 103% АСК 54%	368,404 соль HCI: 441,305	2,647
1516	0,3 102% АСК 52%	313,326 соль HCI: 349,776	2,219
1517	0,35 105% АСК 55%	313,326 соль HCI: 349,776	2,219
1518	0,58 84% АСК 49%	329,781 соль HCI: 366,23	2,789
1519	0,35 100% АСК 47%	343,807 соль HCI: 380,26	3,288
1521	более 10 123% АСК 50%	287,357 соль HCI: 323,807	2,339
1522-	0,44 156% АСК 47%	382,431 соль HCI; 455,341	3,146
1523	0,7 135% АСК 49%	301,383 соль HCI: 337,833	2,838
1525	0,32 105% АСК 46%	327,36 соль HCI: 363,81	2,718
1527	0,33 133% АСК 64%	327,36 соль HCI: 363,81	2,718
1531	1,48	296,13 соль HCI: 332,77	1,894
1532	0,9	259,26	-0,145
1533	1,19	273,29	0,414
1591		220,22	0,66
1595		421,9	3,71
1596		281,31	2,00
1597 1598		326,39 312,37	3,07
1599		283,12	2,91
1600		299,32	1,42
1601		312,37	2,67
1602		284,31	1,81
1603		299,32	1,55
1604		253,68	1,03
1605		290,31	1,99
1606		361,4	2,80
1607		238,67	2,76
1608		281,74	2,09
1609		347,7	2,95
1610		333,74	1,83
1611		364,57	3,54
1612		384,64	3,15
1613		232,29	3,00
1614		267,71	1,63
1615		361,4	2,93
1616		361,4	3,23
1617		339,4	2,93
1618		402,85 2HCI 475,77	3,37
1619		228,25	1,39
1620		232,28	3,06
1621		244,30	3,09
1622		278,73	3,82
1623		230,26	2,54
1624		264,71	3,26

1625		228,25	1,39
1626		339,39	2,64
1627		287,36	2,32
1628		344,41	1,67
1629	Си 204% АСК Zn 130% АСК	315,75	2,60
1630	Си 213% АСК Zn 129% АСК	333,77	2,02
1631	Си 248% АСК Zn 101% АСК	261,33	1,82
1632	Си 228% АСК Zn 106% АСК	261,33	1,69
1633	Си 17% АСК Zn 140% АСК	284,32	1,61
1634		295,72	0,95
1635		279,72 ММ HCI: 316,18	1,67
1636		420,84	3,52
1637		453,75	4,66
1638		414,89	3,15
1639		298,31	3,77
1640		329,29	2,23
1641		281,31	2,13
1642		301,38	2,89
1643		238,67	2,63
1644		421,28	3,03
1645		303,36	1,73
1646		234,1	0,97
1647		289,37	2,87
1648		298,34	1,67
1649		248,23	1,46
1650		282,25	2,61
1651		298,34	1,54
1652		286,35	3,14
1653		270,28	2,67
1654		284,31	3,37
1655		281,31	2,00
1656		303,36	1,60
1657		356,38	0,94
1658		318,37	1,22
1659		298,31	3,64
1660		355,36	3,17
1661		327,33	2,2
1662		238,65	2,68
1663		224,64	2,15
1664		339,35	2,39
1665		350,54	2,92
1666		330,11	2,74
1667		266,72	3,73
1668		348,32	4,38
1669		330,38	1,10
1670		307,78 ММ соли HCI: 344,24
1671		296,36	3,72
1672		300,74	3,71
1673		319,74	1,407
1674		252,27	2,54
1678		473,83	3,57
1679		275,35	2,56
1680		281,31	2,13
1681		316,30	3,91
1682		332,40	1,75
1683		323,39
1684		372,2
1685		220,2	0,38
1686		254,67	1,11
1687		280,75	3,61
1688		392,62	4,51
1689		434,70	5,51
1690		343,81	3,58
1691		277,32	0,16
1692		472,00
1698		212,63	0,969
1699		398,89	2,42
1700		557,99	6,43
1701		254,67	1,39
1703		283,67	2,35
1704		219,24	1,74
1708		245,23	0,81
1710		291,3	0,79
1711		310,31	0,95
1712		370,38	1,75
1713		373,88	0,98
1714		357,88	2,87
1715		636,16	2,81
1716		339,39	3,53
1717		393,84	3,56
1718		554,14	6,22
1719		469,98	3,11
1720		ММ соли HCI: 420,38 383,92	3,52
1721		ММ соли HCI:	1,97
		429,34 392,88
1722		311,36	1,71
1723		414,41	3,62
1724		402,41	1,11
1744		644,0
1745		612,0
1748		585,95
1756		366,37	0,054
1761		380,35	-0,42
1862		458,42	-1,61

Ссылки

Bush A.I., Goldstein L.E. Specific metal-catalysed protein oxidation reactions in chronic degenerative disorders of ageing: focus on Alzheimer's disease and age-related cataracts. Novartis Found Symp. 2001; 235:2638; обсуждение 38-43.

Должно быть понятно, что, если какая-либо публикация предшествующего уровня техники упоминается в настоящем документе, такое упоминание не является признанием того, что публикация является частью общего уровня техники в этой области в Австралии или любой другой стране.

В формуле изобретения, следующей далее, и в предшествующем описании изобретения, за исключением случаев, когда контекст требует иного в связи с языковым выражением или необходимым смыслом, слово содержать или его варианты, такие как содержит или содержащий, используется в широком смысле, то есть для указания наличия указанных признаков, но не для ограничения наличия или добавления дополнительных признаков в различных вариантах осуществления по изобретению.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы I где

R² представляет собой H;

R³ представляет собой C_1-4 алкил, C_1-4 алкил, прерванный кислородом, C_1-4 алкокси, C_3-6 циклоалкил, (CH₂)_m арил, причем арил является незамещенным или замещенным, (CH₂)_n арил, причем арил является незамещенным или замещенным и/или конденсирован с 5- или 6-членным гетероциклилом, C(O)NR⁹R¹⁰, (CH2)nNR⁹R¹⁰, C(O)NH-N=CR⁹R¹⁰ или этоксикарбонил;

R⁵ представляет собой H или C_1-4 алкил;

R⁶ представляет собой H, галоген, (CH2)n гетероциклил, причем гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 5- или 6-членной гетероциклильной группой, C_1-4 алкил или C_2-4 алкинил;

R⁷ представляет собой (CH2)n гетероциклил, причем гетероциклил является незамещенным или замещенным 5-членным гетероциклилом, незамещенный или замещенный 6-членный гетероциклил, незамещенный или замещенный C1-4 алкил, C2-4 алкинил, (CH2)nNR⁹R¹⁰, NO2, NR⁵SO2 арил, причем арил является незамещенным или замещенным, NR⁵SO2 C_1-4 алкил, причем алкил является незамещенным или замещенным, 4-фторфенил, 2-трифторметилфенил, 2-метилфенил, 3,5-дифторфенил или 1-бензилтриазол-4-ил;

R⁸ представляет собой H, SO₂ арил, причем арил является незамещенным или замещенным, C_1-4 алкил или (CH2)n арил; или

R⁷ вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, и R⁸ вместе с атомом кислорода, к которому он присоединен, образуют 5-членное кольцо;

R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из H, C_1-8 алкила, C_1-8 алкила, прерванного O, CN, (CH₂)_n арила, причем арил является незамещенным или замещенным и/или конденсирован с 5- или 6-членным гетероциклилом, (CH₂)_n С_3-8 циклоалкила, причем циклоалкил является незамещенным или замещенным, (CH₂)_nгетероциклила, причем гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 5- или 6членной гетероциклильной группой, SO2 арила, причем арил является незамещенным или замещенным, и C_1-4 алкокси; или

R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный незамещенный или замещенный гетероциклил;

m равно 1, 2 или 3; и n равно 0, 1, 2 или 3;

или его соли;

причем если группа замещена, заместитель выбран из C_1-6 алкила, C_3-6 циклоалкила, C_2-6 алкенила, C2-6 алкинила, арила, гетероциклила, галогена, галоген C1-6 алкила, CF3, галоген C3-6 циклоалкила, галоген C_2-6 алкенила, галоген C_2-6 алкинила, галогенарила, галогенгетероциклила, гидрокси, C_1-6 алкокси, OCF₃, C2-6 алкенилокси, C2-6 алкинилокси, арилокси, гетероциклилокси, карбокси, галоген C1-6 алкокси, галоген C_2-6 алкенилокси, галоген C_2-6 алкинилокси, галогенарилокси, нитро, нитро C_1-6 алкила, нитро C_2-6 алкенила, нитроарила, нитрогетероциклила, азидо, амино, C_1-6 алкиламино, C_2-6 алкениламино, C_2-6 алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, C_1-6 алкилацила, C_2-6 алкенилацила, C_2-6 алкинилацила, арилацила, гетероциклилацила, C_1-6 алкилсульфонила, арилсульфонила, C_1-6 алкилсульфониламино, арилсульфониламино, C_1-6 алкилсульфонилокси, арилсульфонилокси, C_1-6 алкилсульфенила, C_2-6 алкилсульфенила,

- 53 031505 арилсульфенила, карбоарилокси, меркапто, C_1-6 алкилтио, арилтио и циано;

причем каждая арильная группа выбрана из фенила, бифенила, нафтила и тетрагидронафтила и причем каждая гетероциклильная группа является моноциклической или бициклической, содержащей от 3 до 10 кольцевых атомов и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из O, S и N, и может быть неароматической или ароматической;

при условии, что:

i) когда R³ представляет собой этоксикарбонил, R⁷ представляет собой метил или -CH₂N(CH₃)₂ и каждый из R², R⁵, R⁶ и R⁸ представляет собой водород;

ii) когда R⁶ представляет собой C_1-4 алкил, R⁵ представляет собой водород;

iii) когда R⁷ представляет собой 4-фторфенил, R³ представляет собой н-пропил, изопропил или -QQ)NH(CH₂)₃CH₃ и каждый из R², R⁵, R⁶ и R⁸ представляет собой водород;

iv) когда R⁷ представляет собой 2-трифторметилфенил, R³ представляет собой изопропил и каждый из R², R⁵, R⁶ и R⁸ представляет собой водород;

v) когда R⁷ представляет собой 2-метилфенил, R³ представляет собой изопропил и каждый из R², R⁵, R⁶ и R⁸ представляет собой водород;

vi) когда R⁷ представляет собой 3,5-дифторфенил, R³ представляет собой н-пропил и каждый из R², R⁵, R⁶ и R⁸ представляет собой водород;

vii) когда R⁷ представляет собой 1-бензилтриазол-4-ил, R³ представляет собой н-пропил или изопропил и каждый из R², R⁵, R⁶ и R⁸ представляет собой водород.
2. Соединение по п.1, где R³ представляет собой C1-4 алкил, C1-4 алкил, прерванный O, C5-6 циклоалкил, (CH2)n арил, причем арил является незамещенным или замещенным и/или конденсирован с 5- или 6членным гетероциклилом, C(O)NR⁹R¹⁰, где R⁹ представляет собой H и R¹⁰ представляет собой C1-6 алкил, незамещенный или замещенный фенил или незамещенный или замещенный 5-членный гетероциклил; R⁶представляет собой H, галоген, 5-членный гетероциклил, незамещенный или замещенный циклопентилом, C1-4 алкил или C2-4 алкинил; R⁷ представляет собой 5- или 6-членный незамещенный или замещенный гетероциклил, незамещенный или замещенный фенил, (CH2)_nNR⁹R¹⁰, C1-4 алкил, C2-4 алкинил или NR⁵SO2 фенил, причем фенил является незамещенным или замещенным; и R⁸ представляет собой H или C1-4 алкил.
3. Соединение по п.2, где R⁶ представляет собой хлор или бром.

4. Соединение по п.1, выбранное из

Соединение Структура 1596 1600 й N=y ОН 1602 „Ж /Y| N V^N ₄ ^он 1606 γΆδ 1626 1628 он 1630 о N 'll! ^N o\ OH 1632 Д' OH 1639 1641 0

Соединение Структура 1597 1601 1603 lXaA N=\ OH 1615 1627 ж OH 1629 о A 1631 о OH 1633 0 1 мЖ'у'Ж] Ύ он 1640 он 1642 он

- 54 031505

1645 О Кр' он 1648 HN у γ Ν 1651 нг/у N=4 X? 'γΥ ОН 1652 Xr V °н 1653 сг Χ^Λ он 1654 хХ V-o он 1655 Ιι Ί nV ΟΗ 1656 О ГтУ он 1657 1658 о о он 1659 пУ 1660 о о X I он 1661 yX о о yv- 1664 р% у.о он 1668 CC X CF?^H 1669 он 1671 α X . ^он 1680 1681 υ F nA ''γΆ он 1682 0 0 он 1683 Ν Υ О γΧ Ύ 1691 ...χ он 1693 Χ<Ό он 1706 О ΟΧγ-ν он 1710 Ν О О A'N^y^OEt 1712 ОН 1716 XX 1649 /QcV^CO2Etон

5. Соединение по п.1, представляющее собой 3-пропил-8-(диметиламино)метил-9-гидрокси-4H-пиридо^^^пиримидин^-он (1631).
6. Соединение формулы II где

R², R³, R⁵, R⁶ и R⁷ являются такими, как определено выше в п.1; и М представляет собой переходный металл;

или его соль.

- 55 031505
7. Соединение по п.6, представляющее собой соединение формулы IIa где R³, R⁷ и М являются такими, как определено в п.6.
8. Соединение по п.7, где R³ представляет собой C1-4 алкил или C(O)NR⁹R¹⁰; R⁷ представляет собой C1-4 алкил и М представляет собой Zn или Cu.
9. Соединение по п.7 или 8, где R³ представляет собой пропил.
10. Соединение по любому из пп.7-9, где R⁷ представляет собой пропил.
11. Соединение формулы Ic ^0R3 ² Ic где R² представляет собой (CH2)nNR⁹R¹⁰ или (CH2)nSC=SNR⁹R¹⁰;

R⁵ представляет собой Н или C_1-4 алкил;

R⁶ представляет собой Н, галоген, (CH₂)_n гетероциклил, причем гетероциклильная группа является замещенной или незамещенной 5- или 6-членной гетероциклильной группой, или C_2-4 алкинил; при условии, что один из R⁵ и R⁶ не является водородом;

R⁸ представляет собой Н, SO₂ арил, причем арил является незамещенным или замещенным, C_1-4 алкил или (CH2)n арил; или

R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклильную группу, причем гетероциклильная группа является замещенной или незамещенной 5- или 6-членной гетероциклильной группой;

n равно 0, 1, 2 или 3;

или его соль;

причем если группа замещена, заместитель выбран из C_1-6 алкила, C_3-6 циклоалкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, арила, гетероциклила, галогена, галоген C_1-6 алкила, CF₃, галоген C_3-6 циклоалкила, галоген C_2-6 алкенила, галоген C_2-6 алкинила, галогенарила, галогенгетероциклила, гидрокси, C_1-6 алкокси, OCF₃, C_2-6 алкенилокси, C_2-6 алкинилокси, арилокси, гетероциклилокси, карбокси, галоген C_1-6 алкокси, галоген C_2-6 алкенилокси, галоген C_2-6 алкинилокси, галогенарилокси, нитро, нитро C_1-6 алкила, нитро C_2-6 алкенила, нитроарила, нитрогетероциклила, азидо, амино, C_1-6 алкиламино, C_2-6 алкениламино, C_2-6 алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, C_1-6 алкилацила, C_2-6 алкенилацила, C_2-6 алкинилацила, арилацила, гетероциклилацила, C_1-6 алкилсульфонила, арилсульфонила, C_1-6 алкилсульфониламино, арилсульфониламино, C_1-6 алкилсульфонилокси, арилсульфонилокси, C_1-6 алкилсульфенила, C_2-6 алкилсульфенила, арилсульфенила, карбоарилокси, меркапто, C_1-6 алкилтио, арилтио и циано;

причем каждая арильная группа выбрана из фенила, бифенила, нафтила и тетрагидронафтила и причем каждая гетероциклильная группа является моноциклической или бициклической, содержащей от 3 до 10 кольцевых атомов и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из O, S и N, и может быть неароматической или ароматической.
12. Соединение по п.11, представляющее собой соединение формулы Ic, где R² представляет собой (CH2)nNR⁹R¹⁰ или (CH2)_nSC=SNR⁹R¹⁰; R⁵ представляет собой Н или C_1-4алкил; и R⁶ представляет собой галоген.
13. Соединение по п.12, где R⁵ представляет собой метил.
14. Соединение по п.12 или 13, где R⁶ представляет собой хлор.
15. Соединение, выбранное из

- 56 031505

Соединение Структура Соединение Структура 1522 Χχαό он 1636 дХ “ 0, X F 1637 “хД ОН -Ν CI Ж 1638 ^с,хД ' 0 а...
16. Соединение формулы II м

где

R², R⁵ и R⁶ являются такими, как определено выше в п.11; и М представляет собой переходный металл;

или его соль.
17. Соединение формулы Id где

R² представляет собой H, (CH2)nNR⁹R¹⁰, C1-4 алкил, C_1-4 алкил, прерванный кислородом, или (CH₂)_nSC=SNR⁹R¹⁰;

R³ представляет собой C1-4 алкил, C1-4 алкил, прерванный кислородом, C1-4 алкокси, C3-6 циклоалкил, (CH2)m арил, причем арил является незамещенным или замещенным, (CH2)n арил, причем арил является незамещенным или замещенным и/или конденсирован с 5- или 6-членным гетероциклилом, C(O)NR⁹R¹⁰, (CH2)_nNR⁹R¹⁰ или C(O)NH-N=CR⁹R¹⁰;

R⁶ представляет собой H, галоген, (CH2)n гетероциклил, причем гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 5- или 6-членной гетероциклильной группой, или C2-4 алкинил;

R⁷ представляет собой (CH2)n гетероциклил, причем гетероциклил является незамещенным или замещенным 5-членным гетероциклилом, незамещенный или замещенный 6-членный гетероциклил, незамещенный или замещенный C1-4 алкил, C2-4 алкинил, NO2, NR⁵SO2 арил, причем арил является незамещенным или замещенным, или NR⁵SO₂ C_1-4 алкил, причем алкил является незамещенным или замещенным;

R⁸ представляет собой H, SO₂ арил, причем арил является незамещенным или замещенным, C_1-4 алкил или (CH2)n арил; или

R⁷ вместе с атомом углерода, к которому он присоединен, и R⁸ вместе с атомом кислорода, к которому он присоединен, образуют 5-членное кольцо;

R⁹ и R¹⁰ независимо выбраны из H, C_1-8 алкила, C_1-8 алкила, прерванного O, CN, (CH₂)_n арила, причем арил является незамещенным или замещенным и/или конденсирован с 5- или 6-членным гетероциклилом, (CH₂)_n С_3-8 циклоалкила, причем циклоалкил является незамещенным или замещенным, (CH₂)_nгетероциклила, причем гетероциклильная группа является незамещенной или замещенной 5- или 6членной гетероциклильной группой, SO₂ арила, причем арил является незамещенным или замещенным, и C1-4 алкокси; или

R⁹ и R¹⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют незамещенный или замещенный 5- или 6-членный гетероциклил;

m равно 1, 2 или 3; и n равно 0, 1, 2 или 3;

или его соль;

причем если группа замещена, заместитель выбран из C_1-6 алкила, C_3-6 циклоалкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, арила, гетероциклила, галогена, галоген C_1-6 алкила, CF₃, галоген C_3-6 циклоалкила, галоген C_2-6 алкенила, галоген C_2-6 алкинила, галогенарила, галогенгетероциклила, гидрокси, C_1-6 алкокси, OCF₃, C_2-6 алкенилокси, C_2-6 алкинилокси, арилокси, гетероциклилокси, карбокси, галоген C_1-6 алкокси, галоген C_2-6 алкенилокси, галоген C_2-6 алкинилокси, галогенарилокси, нитро, нитро C_1-6 алкила, нитро C_2-6 алкенила, нитроарила, нитрогетероциклила, азидо, амино, C_1-6 алкиламино, C_2-6 алкениламино, C_2-6 алкинила

- 57 031505 мино, ариламино, гетероциклиламино, C_1-6 алкилацила, C_2-6 алкенилацила, C_2-6 алкинилацила, арилацила, гетероциклилацила, C_1-6 алкилсульфонила, арилсульфонила, C_1-6 алкилсульфониламино, арилсульфониламино, C_1-6 алкилсульфонилокси, арилсульфонилокси, C_1-6 алкилсульфенила, C_2-6 алкилсульфенила, арилсульфенила, карбоарилокси, меркапто, C_1-6 алкилтио, арилтио и циано;

причем каждая арильная группа выбрана из фенила, бифенила, нафтила и тетрагидронафтила и причем каждая гетероциклильная группа является моноциклической или бициклической, содержащей от 3 до 10 кольцевых атомов и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из O, S и N, и может быть неароматической или ароматической.
18. Соединение по п.17, где R² представляет собой C1-4 алкил; R³ представляет собой C1-4 алкил или бензил; R⁶ представляет собой галоген; R⁷ представляет собой незамещенный или замещенный 5- или 6членный гетероциклил и R⁸ представляет собой H или C_1-4 алкил.
19. Соединение по п.18, где R² представляет собой метил.
20. Соединение по п.18 или 19, где R⁶ представляет собой хлор.
21. Соединение по любому из пп.18-20, где R⁸ представляет собой пропил.
22. Соединение по п.17, выбранное из______________________________________

Соединение Структура Соединение Структура 1673 ы=\ он 1690 О он
23. Соединение формулы II ^гд2^е 3 6 7 R², R³, R⁶ и R⁷ являются такими, как определено выше в п.17; и

М представляет собой переходный металл;

или его соль.
24. Способ получения соединения по любому из пп.1, 11 или 17, включающий взаимодействие соединения формулы III где

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено в любом из пп.1, 11 или 17; с соединением формулы IV где

R² и R³ являются такими, как определено в любом из пп.1, 11 и 17; с получением соединения формулы V

- 58 031505 где

R², R³, R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ являются такими, как определено в любом из пп.1, 11 или 17; и циклизацию соединения формулы V.
25. Способ получения соединения формулы II по любому из пп.6, 7, 16 или 23, включающий взаимодействие соединения формулы I по п.1, формулы Ic по п.11 или формулы Id по п.17 с источником М, при этом М является таким, как определено в любом из пп.6, 7, 16 и 23.
26. Применение фармацевтического агента, содержащего соединение по любому из пп.1-23 или его соль, в качестве нейротерапевтического или нейропротективного агента.
27. Фармацевтическая композиция для лечения неврологического расстройства, содержащая соединение по любому из пп.1-23 или его соль вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
28. Способ лечения неврологического расстройства, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по любому из пп.1-23.
29. Применение соединения по любому из пп.1-23 для получения лекарственного средства для лечения неврологического расстройства.
30. Применение соединения по любому из пп.1-23 для лечения неврологического расстройства.