CN111961050A - 4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮化合物 - Google Patents

Abstract

本发明的发明名称为“4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮化合物”。本发明涉及式I或II化合物：(I)(II)，其制备方法以及其用作治疗神经病症中的药剂或药物组合物。

Description

4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮化合物

本申请为申请日是2015年12月2日、申请号是201580063673.4(PCT/AU2015/000730)、发明名称为“4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮化合物”的中国申请的分案申请。

领域

本发明总体上涉及吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮化合物，其制备方法及其作为用于治疗神经病症的药剂或组合物的用途。

背景

包括神经变性病症的神经病症可经历蛋白质与氧化还原活性金属离子如锌、铜或铁之间的病理学相关反应。这些反应产生活性氧物质(ROS)，其具有通过氧化蛋白质、脂质双层和DNA损伤细胞组分的能力。这可能导致蛋白质构象、酶活性的改变且引起蛋白质聚集。

ROS包括自由基，如超氧化物阴离子、羟基自由基和其他分子物质如过氧化氢(Bush和Goldstein(2001))。羟基自由基是最具反应活性和损伤产生的ROS。它们主要通过过渡金属(通常铁(II)或铜(I))与过氧化氢之间的芬顿反应形成。

虽然细胞具有防止ROS损伤的抗氧化系统，包括保护性酶如铜-锌超氧化物歧化酶，但这些酶含有金属。因此，细胞必须在游离和结合的促氧化剂与抗氧化金属离子之间保持谨慎的平衡，抗氧化金属离子对于细胞稳态至关重要。通常认为，老化的大脑在抗氧化防御与ROS的细胞内浓度之间具有缓慢且渐进的不平衡。

需要鉴别被设计用于管理和调节离子生物金属的化合物，所述离子生物金属当失调时，与越来越多的疾病(包括特征在于存在氧化应激、蛋白质聚集和细胞内或细胞外金属不平衡的那些)具有确定的关联。

概述

现在发现具有两个稠合的6元环的化合物，所述环在位置1和5具有氮并且在位置9具有OR⁸基团，所述化合物适用于治疗神经病症。这些化合物可具有以下性质中的一种或多种：穿过BBB，在水性环境中表现出减少的不良副作用和/或不稳定。

在第一方面，提供一种式I化合物

其中

R²是H、(CH₂)_nNR⁹R¹⁰、任选地被氧间隔的C_1-4烷基或(CH₂)_nSC＝SNR⁹R¹⁰；

R³是H、任选地被氧间隔的C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基、(CH₂)_m任选取代的芳基、任选地与5或6元杂环基稠合的(CH₂)_n任选取代的芳基、C(O)NR⁹R¹⁰、(CH₂)_nNR⁹R¹⁰或C(O)NH-N＝CR⁹R¹⁰；

R⁵是H或C_1-4烷基；

R⁶是H、卤代、(CH₂)_n任选取代的5或6元杂环基或C_2-4炔基；

R⁷是H、卤代、(CH₂)_n 5元任选取代的杂环基、任选取代的C_1-4烷基、C_2-4炔基、(CH₂)_nNR⁹R¹⁰、NO₂、NR⁵SO₂任选取代的芳基或NR⁵SO₂任选取代的C_1-4烷基；

R⁸是H、SO₂任选取代的芳基、C_1-4烷基或(CH₂)_n芳基；或

R⁷连同其所连接的碳原子一起以及R⁸连同其所连接的氧原子一起形成5元环；

R⁹和R¹⁰独立地选自H、任选地被O间隔的C_1-8烷基、CN、任选地与5或6元杂环基稠合的(CH₂)_n任选取代的芳基、(CH₂)_n任选取代的C_3-8环烷基、(CH₂)_n任选取代的5或6元任选取代的杂环基、SO₂任选取代的芳基和C_1-4烷氧基；或

R⁹和R¹⁰连同它们所连接的氮原子一起形成5或6元任选取代的杂环基；

X是N或CH；

m是1、2或3；以及

n是0、1、2或3；

其条件是：

(i)R²、R³、R⁵、R⁶和R⁷中的至少一个不为H；

(ii)当R³是C_1-4烷基，且R²、R⁵和R⁸是H时，则R⁷或R⁶不为H；

(iii)当R³是C_1-4烷基，R²、R⁵和R⁸是H且R⁷是I时，则R⁶不为H，

其盐、异构体或前药，或选自以下的化合物：

在第二方面，提供一种式II化合物

其中

R²、R³、R⁵、R⁶和R⁷是如以上式I中所定义；以及

M是过渡金属；

其盐、异构体或前药。

在第三方面，提供一种用于制备以上定义的式I化合物、其盐、异构体或前药的方法，所述方法包括使式III化合物

其中

R⁵、R⁶、R⁷和R⁸是如以上式I中所定义；

与式IV化合物

其中

R²和R³是如以上式I中所定义；

反应以制备式V化合物

其中

R²、R³、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸是如以上式I中所定义；以及

环化所述式V化合物。

在第四方面，提供一种用于制备以上定义的式II化合物、其盐、异构体或前药的方法，所述方法包括使以上定义的式I化合物、其盐、异构体或前药与M的来源反应，其中M是如以上式II中所定义。

在第五方面，提供一种包含如上定义的式I或II化合物、其盐、异构体或前药的药剂。

还提供一种如上定义的式I或II化合物、其盐、异构体或前药作为药剂的用途。

进一步提供用作药剂的如上定义的式I或II化合物、其盐、异构体或前药。

所述药剂可以是神经治疗剂或神经保护剂。

在第六方面，提供神经治疗剂或神经保护剂，其包含如上定义的式I或II化合物、其盐、异构体或前药。

还提供如上定义的式I或II化合物、其盐、异构体或前药作为神经治疗剂或神经保护剂的用途。

进一步提供用作神经治疗剂或神经保护剂的如上定义的式I或II化合物、其盐、异构体或前药。

式I或II化合物、其盐、异构体或前药可与药学上可接受的载体一起以药物组合物的形式施用。

在第七方面，提供一种药物组合物，其包含式I或II化合物、其盐、异构体或前药和药学上可接受的载体。

在一个实施方案中，药物组合物另外包含治疗有效量的一种或多种其他活性剂，如化学治疗化合物、免疫治疗化合物、细胞因子、遗传分子和/或麻醉剂。

在第八方面，提供一种用于治疗神经病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如上定义的式I或II化合物、其盐、异构体或前药或以上定义的药剂或药物组合物。

还提供如上定义的式I或II化合物、其盐、异构体或前药或如上定义的药剂或药物组合物在制造用于治疗神经病症的药物中的用途。

还提供如上定义的式I或II化合物、其盐、异构体或前药或如上定义的药物组合物用于治疗神经病症的用途。

还提供用于治疗神经病症的如上定义的式I或II化合物、其盐、异构体或前药或以上定义的药剂或药物组合物。

虽然优选的受试者是人，但是本发明在兽医和畜牧业中具有应用，且因此延伸至非人动物。

详述

化合物

本发明涉及以上定义的式I化合物。

在一个实施方案中，式I化合物是式Ia化合物

其中R³和R⁵至R⁸是如以上式I中所定义。

在式Ia的一个实施方案中，R³是任选地被O间隔的C_1-4烷基、C_5-6环烷基、任选地与5或6元杂环基稠合的(CH₂)_n任选取代的芳基、C(O)NR⁹ R¹⁰，其中R⁹是H且R¹⁰是C_1-6烷基、任选取代的苯基或任选取代的5元杂环基；R⁶是H、卤代如Cl或Br、任选地被苄基或环戊基取代的5元杂环基、C_1-4烷基或C_2-4炔基；R⁷是H、卤代如I、5或6元任选取代的杂环基、任选取代的苯基、(CH₂)_nNR⁹ R¹⁰、C_1-4烷基、C_2-4炔基或NR⁵SO₂任选取代的苯基；并且R⁸是H或C_1-4烷基。

式Ia化合物的代表性实例包括如实施例1-4、7-9和15-17的方案1-4、7-9和15-17中所示的化合物1235、1607、1621、1622、1623、1624、1643、1599、1611、1650、1674、1675、1685、1686、1596、1597、1600、1601、1602、1603、1605、1629、1630、1633、1639、1641、1648、1651、1652、1653、1654、1655、1656、1659、1660、1668、1671、1680、1681、1683、1627、1631、1632、1640、1642、1645、1647、1679、1691、1693、1706、1606、1615、1616、1617、1626、1613、1619、1620、1625、1628、1644、1658、1664、1669、1682、1704、1710、1712、1722、1657、1660、1661、1717、1708和1716。

在另一个实施方案中，式I化合物是式Ib化合物

其中R³和R⁸是如以上式I中所定义。

在式Ib的一个实施方案中，R³是H、C(O)NR⁹R¹⁰或(C(O)N-NH＝CR⁹R¹⁰；并且R⁸是H或苄基。

式Ib化合物的代表性实例包括如在实施例5和13的方案5和13中所示的1394、1422、1423、1425、1426、1427、1428、1429、1431、1432、1433、1436、1437、1440、1441、1445、1446、1447、1450、1452、1453、1454、1461、1462、1532、1533、1649、1723、1724和1732。

在另一实施方案中，式I化合物是式Ic化合物

其中R²、R⁵、R⁶和R⁸是如以上式I中所定义。

在式Ic的一个实施方案中，R²是(CH₂)_nNR⁹R¹⁰、任选地被O间隔的C_1-4烷基或(CH₂)_nSC＝SNR⁹R¹⁰；R⁵是H或C_1-4烷基，如甲基；并且R⁶是卤代如Cl。

式Ic化合物的代表性实例包括如在实施例6、10和12的方案6、10和12中所示的化合物1400、1401、1402、1403、1404、1405、1406、1407、1408、1409、1410、1411、1412、1413、1414、1415、1416、1417、1418、1435、1438、1439、1442、1443、1444、1448、1449、1451、1455、1456、1457、1458、1459、1463、1464、1466、1467、1468、1469、1470、1471、1476、1478、1479、1485、1490、1491、1500、1503、1504、1506、1508、1515、1516、1517、1518、1519、1521、1522、1523、1525、1527、1531、1604、1608、1609、1610、1612、1614、1618、1634、1635、1636、1637、1638、1670、1699、1707、1591、1646、1701、1705、1713、1714、1720和1721。

在另一实施方案中，式I化合物是式Id化合物

其中R²、R³和R⁶至R⁸是如以上式I中所定义。

在式Id的一个实施方案中，R²是C_1-4烷基如甲基；R³是C_1-4烷基或苄基；R⁶是卤代如Cl；R⁷是卤代如I或者5或6元任选取代的杂环基；并且R⁸是H或C_1-4烷基如丙基。

式Id化合物的代表性实例包括如在实施例14的方案14中所示的化合物1662、1663、1665、1666、1667、1672、1673、1687、1688、1689、1690、1694和1698。

在一个实施方案中，式II化合物是式IIa化合物

其中

R³、R⁷和M是如在以上式II中所定义。

在式IIa的一个实施方案中，R³是C_1-4烷基如丙基或C(O)NR⁹R¹⁰；R⁷是C_1-4烷基如丙基且M是Zn或Cu。

式IIa化合物的代表性实例包括如在实施例18的方案18中所示的化合物1678、1692、1700、1715、1718、1719、1744、1745和1748。

定义

除非本文另外定义，否则以下术语将被理解为具有以下一般意义。

术语“C_1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的任选取代的直链或支链烃基。实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、丁基(Bu)、异丁基(i-Bu)、仲丁基(s-Bu)、叔丁基(t-Bu)、戊基、新戊基、己基等。除非上下文另外需要，否则术语“C_1-6烷基”还涵盖含有少一个氢原子以使得所述基团经由两个位置(即二价)连接的烷基。包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的“C_1-4烷基”和“C_1-3烷基”是优选的，其中甲基是特别优选的。

术语“C_2-6烯基”是指具有E或Z立体化学的至少一个双键(当适用时)和2至6个碳原子的任选取代的直链或支链烃基。实例包括乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。除非上下文另外需要，否则术语“C_2-6烯基”还涵盖含有少一个氢原子以使得所述基团经由两个位置(即二价)连接的烯基。包括乙烯基、丙烯基和丁烯基的“C_2-4烯基”和“C_2-3烯基”是优选的，其中乙烯基是特别优选的。

术语“C_2-6炔基”是指具有至少一个三键和2至6个碳原子的任选取代的直链或支链烃基。实例包括乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基等。除非上下文另外指示，否则术语“C_2-6炔基”还涵盖含有少一个氢原子以使得所述基团经由两个位置(即二价)连接的炔基。C_2-4炔基是优选的。

术语“C_3-8环烷基”是指具有3至8个碳原子的非芳族环状基团，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。应理解，环烷基可以是饱和的(如环己基)或不饱和的(如环己烯基)。C_3-6环烷基如环丙基、环丁基、环戊基和环己基是优选的。

术语“羟基(hydroxy)”和“羟基(hydroxyl)”是指基团-OH。

术语“C_1-6烷氧基”是指经由含有1至6个碳原子的O键联共价结合的如上定义的烷基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基的“C_1-4烷氧基”和“C_1-3烷氧基”是优选的，其中甲氧基是特别优选的。

术语“芳基”是指碳环(非杂环)芳族环或单环、双环或三环环系统。芳族环或环系统通常由6至10个碳原子组成。芳基的实例包括但不限于苯基、联苯基、萘基和四氢萘基。6元芳基如苯基是优选的。术语“烷基芳基”是指C_1-6烷基芳基如苄基。

术语“杂环基”是指通过从杂环化合物的环原子除去氢原子得到的部分，所述部分具有3至10个环原子(除非另外说明)，其中1、2、3或4是环杂原子，每个杂原子独立地选自O、S和N。

在此背景下，前缀3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-和10-元表示环原子的数目，或环原子的范围，无论是碳原子还是杂原子。例如，如本文所用的术语“3-10元杂环基”涉及具有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子的杂环基。杂环基的实例包括5-6元单环杂环基和9-10元稠合双环杂环基。

单环杂环基的实例包括但不限于含有一个氮原子的那些，如氮杂环丙烷(3元环)、氮杂环丁烷(4元环)、吡咯烷(四氢吡咯)、吡咯啉(例如，3-吡咯啉、2,5-二氢吡咯)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯、异唑)或吡咯烷酮(5元环)、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶(6元环)和氮杂

(7-元环)；含有两个氮原子的那些，如咪唑啉、吡唑烷(二唑烷)、咪唑啉、吡唑啉(二氢吡唑)(5-元环)、哌嗪(6-元环)；含有一个氧原子的那些，如环氧乙烷(3元环)、氧杂环丁烷(4元环)、氧杂环戊烷(四氢呋喃)、氧杂环戊二烯(二氢呋喃)(5元环)、噁烷(四氢吡喃)、二氢吡喃、吡喃(6-元环)、氧杂环庚烯(oxepin)(7-元环)；含有两个氧原子的那些，如二氧戊环(5元环)、二噁烷(6元环)和二氧杂环庚烷(7-元环)；含有三个氧原子的那些，如三噁烷(6元环)；含有一个硫原子的那些，如硫杂丙烷(3元环)、硫杂环丁烷(4元环)、硫杂环戊烷(四氢噻吩)(5元环)、硫化环己烷(四氢噻喃)(6元环)、硫杂环庚烷(7元环)；含有一个氮原子和一个氧原子的那些，如四氢噁唑、二氢噁唑、四氢异噁唑、二氢异噁唑(5元环)、吗啉、四氢噁嗪、二氢噁嗪、噁嗪(6-元环)；含有一个氮和一个硫原子的那些，如噻唑啉、噻唑烷(5元环)、硫代吗啉(6元环)；含有两个氮原子和一个氧原子的那些，如噁二嗪(6元环)；含有一个氧和一个硫的那些，如：氧硫杂环戊二烯(oxathiole)(5元环)和氧硫杂环己烷(oxathiane)(6元环)；以及含有一个氮、一个氧和一个硫原子的那些，如噁噻嗪(6元环)。

杂环基还涵盖芳族杂环基和非芳族杂环基。此类基团可以是取代的或未取代的。

术语“芳族杂环基”可与术语“杂芳族”或术语“杂芳基”或“杂芳基”互换使用。芳族杂环基中的杂原子可独立地选自N、S和O。

“杂芳基”在本文中用于表示具有芳族特征并包含芳族单环系统的杂环基团和含有一个或多个芳族环的多环(例如双环)环系统。术语芳族杂环基也涵盖假芳族杂环基。术语“假芳族”是指不为严格芳族、但通过电子离域稳定化并且以与芳族环类似的方式表现的环系统。术语芳族杂环基因此涵盖其中所有稠环是芳族的多环环系统，以及其中一个或多个环是非芳族的环系统，条件是至少一个环是芳族的。在含有稠合在一起的芳族和非芳族环的多环系统中，所述基团可通过芳族环或通过非芳族环连接至另一个部分上。

杂芳基的实例是含有5至10个环成员的单环和双环基团。杂芳基可以是例如由稠合的五元和六元环或两个稠合六元环或两个稠合五元环形成的五元或六元单环或双环结构。每个环可含有至多约四个通常选自氮、硫和氧的杂原子。杂芳基环将含有至多4个杂原子，更通常至多3个杂原子，更通常至多2个，例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环含有至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况下；或基本上非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下。通常，杂芳基中存在的碱性氮原子(包括环的任何氨基取代基)的数目将小于5。

芳族杂环基可以是5元或6元单环芳族环系统。

5元单环杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基(包括1,2,3和1,2,4噁二唑基和呋咱基，即1,2,5-噁二唑基)、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基(包括1,2,3、1,2,4和1,3,4三唑基)、噁三唑基、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3和1,3,4噻二唑基)等。

6-元单环杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、噁嗪基、二噁英基、噻嗪基、噻二嗪基等。含有氮的6元芳族杂环基的实例包括吡啶基(1个氮)、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基(2个氮)。

芳族杂环基也可以是双环或多环杂芳族环系统，如稠合环系统(包括嘌呤、蝶啶基、萘啶基、1H噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[2,3-b]呋喃基等)或连接的环系统(如低聚噻吩、聚吡咯等)。稠环系统还可包括与碳环芳环稠合的芳族5元或6元杂环基，如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基等，如含有与苯环稠合的氮的5元芳族杂环基、含有1或2个与苯环稠合的氮的5元芳族杂环基。

双环杂芳基可以是例如选自以下的基团：a)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的苯环；b)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的吡啶环；c)与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的嘧啶环；d)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的吡咯环；e)与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的吡唑环；f)与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的咪唑环；g)与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的噁唑环；h)与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的异噁唑环；i)与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的噻唑环；j)与含有1或2个环杂原子的5或6元环稠合的异噻唑环；k)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的噻吩环；I)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的呋喃环；m)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的环己基环；和n)与含有1、2或3个环杂原子的5或6元环稠合的环戊基环。

含有与另一个五元环稠合的五元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于咪唑并噻唑(例如咪唑并[2,1-b]噻唑)和咪唑并咪唑(例如咪唑并[1,2-a]咪唑)。

含有与五元环稠合的六元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、异苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、中氮茚、二氢吲哚、异二氢吲哚、嘌呤(例如，腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧啶(例如吡唑并[1,5-a]嘧啶)、苯并间二氧杂环戊烯和吡唑并吡啶(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶)基团。与五元环稠合的六元环的另一个实例是吡咯并吡啶基团，如吡咯并[2,3-b]吡啶基团。

含有两个稠合的六元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于喹啉、异喹啉、苯并二氢吡喃、硫代苯并二氢吡喃、苯并吡喃、异苯并吡喃、异苯并二氢吡喃、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶和蝶啶基团。

含有芳族环和非芳族环的杂芳基的实例包括四氢化萘、四氢异喹啉、四氢喹啉、二氢苯并噻吩、二氢苯并呋喃、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、4,5,6,7-四氢苯并呋喃、吲哚啉、异吲哚啉和二氢化茚基团。

因此，与碳环芳族环稠合的芳族杂环基的实例可包括但不限于苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、异苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并三嗪基、酞嗪基、咔啉基等。

术语“非芳族杂环基”涵盖含有至少一个选自由N、S和O组成的组的杂原子的任选取代的饱和和不饱和环。

非芳族杂环基可以是3-7元单环。

5元非芳族杂环基环的实例包括2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑啉基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡唑烷基、2-吡唑烷基、3-吡唑烷基、咪唑烷基、3-二氧戊环基、噻唑烷基、异噁唑烷基、2-咪唑啉基等。

6元非芳族杂环基的实例包括哌啶基、哌啶酮基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、2H吡喃基、4H吡喃基、噻烷基、噻烷基氧化物、噻烷基二氧化物、哌嗪基、二噁烷基(diozanyl)、1,4-二噁英基、1,4-二噻烷基、1,3,5-三氮烷基(triozalanyl)、1,3,5-三噻烷基、1,4-吗啉基、硫代吗啉基、1,4-氧硫杂环己烷基、三嗪基、1,4-噻嗪基等。

7元非芳族杂环基的实例包括氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基等。

非芳族杂环基环还可以是双环杂环基环，如连接的环系统(例如尿烷基等)或稠环系统。稠环系统包括与碳环芳族环稠合的非芳族5元、6元或7元杂环基，如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基等。与碳环芳族环稠合的非芳族5元、6元或7元杂环基的实例包括二氢吲哚基、苯并二氮杂

基、苯并氮杂

基、二氢苯并呋喃基等。

术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。

术语“任选取代的”是指可以或可以不被一个或多个选自以下的基团进一步取代的基团：C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂环基、卤代、卤代C_1-6烷基、CF₃、卤代C_3-6环烷基、卤代C_2-6烯基、卤代C_2-6炔基、卤代芳基、卤代杂环基、羟基、C_1-6烷氧基、OCF₃、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、芳氧基、杂环氧基、羧基、卤代C_1-6烷氧基、卤代C_2-6烯氧基、卤代C_2-6炔氧基、卤代芳氧基、硝基、硝基C_1-6烷基、硝基C_2-6烯基、硝基芳基、硝基杂环基、叠氮基、氨基、C_1-6烷基氨基、C_2-6烯基氨基、C_2-6炔基氨基、芳基氨基、杂环基氨基酰基、C_1-6烷基酰基、C_2-6烯基酰基、C_2-6炔基酰基、芳基酰基、杂环基酰基、酰基氨基、酰氧基、醛基、C_1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、C_1-6烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_2-6烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、巯基、C_1-6烷硫基、芳硫基、酰硫基、氰基等。优选地，任选的取代基是C_1-4烷基、CF₃、羟基、卤代如Cl或F、C_1-4烷氧基如甲氧基或OCF₃。

应理解，含氮的芳族杂环基的合适衍生物包括其N-氧化物。

式I或II化合物的盐优选地是药学上可接受的，但是应理解，非药学上可接受的盐也在本发明的范围内，因为它们适用作制备药学上可接受的盐的中间体。药学上可接受的盐的实例包括药学上可接受的阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、铵和烷基铵的盐；药学上可接受的无机酸如盐酸、正磷酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸的酸加成盐；或药学上可接受的有机酸如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡萄糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、三卤代甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、单宁酸、抗坏血酸和戊酸。胺基团的盐还可包含其中氨基氮原子携带合适的有机基团如烷基、烯基、炔基或芳烷基部分的季铵盐。

盐可由常规方式形成，如通过使化合物的游离碱形式与一种或多种当量的适当酸反应。

应理解，对药学上可接受的盐的提及包括溶剂加成形式或其结晶形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物包含化学计量或非化学计量量的溶剂，并且可在与药学上可接受的溶剂如水、醇如甲醇、乙醇或异丙醇、DMSO、乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)等的结晶过程中形成，其中溶剂化物通过非共价结合或通过占据晶格中的孔而形成晶格的一部分。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。本发明化合物的溶剂化物可在本文所述的方法中方便地制备或形成。一般来说，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为等效于非溶剂化形式。

此外，本发明的化合物可以非溶剂化以及溶剂化形式与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等一起存在。本发明化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。

应理解，式I或II的化合物可具有手性中心，且因此可作为异构体如外消旋体或R-或S-对映异构体存在。因此，化合物可作为纯化的对映异构体或非对映异构体或作为其任何比例的混合物使用。异构体可常规地通过色谱方法或使用拆分剂来分离。或者，单独异构体可通过使用手性中间体的不对称合成来制备。当化合物具有碳-碳双键时，其可以Z-或E-形式存在，并且化合物的所有异构形式包括在本发明中。

本发明还涵盖式I或II化合物的前药。

前药可以是活性化合物的药理学上无活性的衍生物，其需要在体内转化以便释放活性化合物，并且相对于活性化合物具有改善的递送性质。体内转化可以是例如一些代谢过程的结果，如羧酸、磷酸或硫酸酯的化学或酶水解，或易感功能性的还原或氧化。在一个实施方案中，当R⁸为H时，式(I)化合物上的OR⁸基团可被封闭以形成前药，特别是酯前药。羟基代表化合物的主要代谢部位：与葡萄糖葡萄糖醛酸或硫酸盐缀合给予准备分泌的亲水性物质。

包括在本发明范围内的是可检测标记、亲和标签和光反应性基团中的至少一个所连接至的式I或II化合物。

治疗方法

式(I)化合物可用于治疗神经病症。

通常，术语“治疗”意味着影响受试者、组织或细胞以获得所需的药理和/或生理作用并且包括：(a)抑制神经病症，即阻止其发展或进一步发展；(b)减轻或改善神经病症的影响，即引起神经病症的影响消退；(c)降低神经病症的发病率或(d)预防易患神经病症或处于神经病症风险但尚未被诊断出具有保护性药理学和/或生理学作用的受试者、组织或细胞发生所述病症，以使得神经病症不会在所述受试者、组织或细胞中发展或发生。

如本文所用的术语“受试者”是指任何动物，特别是哺乳动物，如患有需要用式I或II化合物治疗的疾病或病状的人。

术语“施用”是指将本发明的化合物或药物组合物提供给患有待治疗或预防的疾病或病状或处于所述疾病或病状的风险的受试者。

术语“神经病症”在本文中以其最广泛的含义使用，并且是指神经系统的各种细胞类型由于神经变性病症或损伤或暴露而变性和/或已被损伤的病症。具体地说，式I或II化合物可用于治疗由于手术干预、感染、暴露于毒性剂、肿瘤、营养缺陷或代谢病症而发生对神经系统的细胞的损伤的所得病症。

如本文所用的术语“神经变性病症”是指神经元完整性受到威胁的畸变。当神经元细胞显示出降低的存活或当神经元不再能够传播信号时，神经元完整性可能受到威胁。

此外，式I或II化合物也可用于增强其他治疗的作用，例如增强脑源性神经生长因子的神经保护作用。

术语“以金属不平衡为特征的疾病”是指受试者具有过高或过低的金属总量的疾病。所述术语还指具有正常金属总量、但金属不正确或异常分布的受试者。

术语“以氧化应激的存在为特征的疾病”是指受试者的生物成分被活性氧物质损伤的疾病。特别考虑到此类组分被活性氧物质如在芬顿和类似反应中产生的羟基自由基、过氧化氢和超氧化物损伤。具体地说，应理解，诸如铁、铜、锌、铬、钒和钴的金属能够进行氧化还原循环，其中单一电子可被金属接受或供给，从而促进氧化反应。当氧化物质导致氨基酸(例如从苯丙氨酸形成间酪氨酸和邻酪氨酸)、碳水化合物和脂质(诱导过氧化)的修饰时，会造成实际损伤。在一些情况下，这种修饰可能导致生物组成底物的功能或腐坏的毒性增益。

对“药剂”的提及包括两种或更多种活性剂的组合。“组合”还包括多部分，如两部分组合物，其中药剂分开提供且单独给予或分配或者在分配前混合在一起。例如，多部分药物包可具有分开保存的两种或更多种药剂。因此，本发明的此方面包括组合疗法。组合疗法包括药剂和另一种活性剂如化学治疗化合物、免疫治疗化合物、细胞因子、遗传分子和/或麻醉剂的共同施用。

剂量

如本文所用的术语“有效量”和“治疗有效量”意指足够量的药剂以提供所需的治疗或生理作用或结果。这种作用或结果包括抑制与脑中的神经胶质瘤相关的细胞的生长或活力。不合乎需要的作用，例如副作用有时连同所需的治疗作用一起显现；因此，从业者在确定什么是适当的“有效量”时可平衡潜在利益与潜在风险。所需的确切数量将根据受试者的不同而有所不同，这取决于受试者的种类、年龄和一般状况、施用方式等。因此，可能无法指定确切的“有效量”。然而，任何个别情况下的适当“有效量”可由本领域的普通技术人员仅使用常规实验来确定。

有效量被认为是抑制与胶质瘤相关的细胞的生长或活力所需的量。有效量包括约1ng至约1g/受试者施用。施用可以是单一剂量或一系列分开的剂量。量包括约5ng至约800mg/受试者施用。实际量包括约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100ng或200、300、400、500、600、700、800、900、1000ng或2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100mg或200、300、400、500、600、700、800、900、1000mg/受试者。

药物组合物

本发明的组合物包含至少一种式I或II化合物以及一种或多种药学上可接受的载体和任选的其他治疗剂。各载体在可与制剂的其他成分相容、并且不对受试者有害的意义上必须是药学上“可接受的”。载体可包括赋形剂和其他添加剂如稀释剂、去污剂、着色剂、润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、防腐剂等。组合物包括适合于口服、直肠、鼻、局部(包括经颊和舌下)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)施用的那些。组合物可方便地以单位剂量形式存在，并且可通过药学领域熟知的方法来制备。此类方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。一般来说，通过使活性成分与液体载体、稀释剂、佐剂和/或赋形剂或细碎固体载体或两者均一且精细缔合，并且接着必要时使产物成形来制备制剂。

式I或II化合物可以含有常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的剂量单位制剂口服、局部或胃肠外施用。如本文所用的术语胃肠外包括皮下注射、用于施用至肺或鼻腔的气雾剂、静脉内、肌内、鞘内、颅内、注射、眼内或输注技术。

本发明还提供用于本发明的新颖治疗方法的合适的局部、口服和胃肠外药物组合物。本发明的化合物可以片剂、水性或油性混悬剂、锭剂、含片、粉剂、颗粒剂、乳剂、胶囊剂、糖浆剂或酏剂口服施用。用于口服使用的组合物可含有一种或多种选自由以下组成的组的试剂：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以产生药学上优雅和可口的制剂。合适的甜味剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖、阿斯巴甜或糖精。合适的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、膨润土、藻酸或琼脂。合适的调味剂包括薄荷油、冬青油、樱桃、橙子或覆盆子调味剂。合适的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素E、α-生育酚、抗坏血酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或亚硫酸氢钠。合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石。合适的延时剂包括单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。片剂含有与适用于制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。

这些赋形剂可以是例如(1)惰性稀释剂，如碳酸钙、乳糖、磷酸钙或碳酸钠；(2)制粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或褐藻酸；(3)粘合剂，如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；和(4)润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。这些片剂可以是未经包衣或通过已知技术进行包衣以延缓胃肠道内的崩解和吸收并且由此提供较长时间内的持续作用。例如，可使用延时材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可使用美国专利号4,256,108；4,160,452；和4,265,874中描述的技术进行包衣以形成用于控制释放的渗透治疗片剂。

上述化合物以及适用于本发明方法的药物活性剂可通过胃肠外注射或通过随时间推移逐渐灌注独立地或一起施用以用于体内施用。施用可以是眼内、静脉内、动脉内、腹膜内、肌内、皮下、腔内、经皮或通过例如渗透泵输注。对于体外研究，可将药剂添加或溶解于适当的生物可接受的缓冲液中并添加至细胞或组织。

用于胃肠外施用的组合物包括无菌水性或非水性溶液、悬浮液以及乳液。非水性溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)以及可注射有机酯(如油酸乙酯)。水性载体包括水、酒精/水溶液、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲培养基。胃肠外媒介物包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化钠。乳酸林格氏静脉内媒介物包括流体和营养补充剂，电解质补充剂(如基于林格氏葡萄糖的那些)等。还可以存在防腐剂和其他添加剂，例如像抗菌剂、抗氧化剂、减毒剂、生长因子和惰性气体等。

本发明包括适用于改善疾病的各种药物组合物。根据本发明的一个实施方案的药物组合物通过使用载体、赋形剂和添加剂或助剂将上述化合物、类似物、衍生物或其盐、或上述化合物与一种或多种药物活性剂的组合制成适合于施用至受试者的形式来制备。常用的载体或助剂包括碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露糖醇和其他糖、滑石、乳蛋白、明胶、淀粉、维生素、纤维素及其衍生物、动物和植物油、聚乙二醇和溶剂如无菌水、醇、甘油和多元醇。静脉内媒介物包括流体和营养补充剂。防腐剂包括抗菌剂、抗氧化剂、减毒剂和惰性气体。其他药学上可接受的载体包括水溶液、无毒赋形剂，包括盐、防腐剂、缓冲剂等，如例如描述于Remington's Pharmaceutical Sciences,第20版.Williams and Wilkins(2000)和TheBritish National Formulary第43版.(British Medical Association and RoyalPharmaceutical Society of Great Britain,2002；http://bnf.rhn.net)中，其内容特此以引用的方式并入。根据本领域的常规技术调节药物组合物的各种组分的pH和精确浓度。参见Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis for Therapeutics(第7版,1985)。

药物组合物优选以剂量单位制备和施用。固体剂量单位可以是片剂、胶囊和栓剂。对于受试者的治疗，根据化合物的活性、施用方式、病症的性质和严重程度、受试者的年龄和体重，可使用不同的每日剂量。然而，在某些情况下，较高或较低的每日剂量可能是适当的。每日剂量的施用可通过以单个剂量单位或者几个较小剂量单位的形式单一施用来进行，并且也可通过以特定间隔多次施用细分剂量来进行。

药物组合物可以治疗有效剂量局部或全身施用。对于这种使用有效的量当然将取决于疾病的严重程度和受试者的体重和一般状态。通常，体外使用的剂量可提供适用于药物组合物的原位施用的量的有用指导，并且动物模型可用于确定用于治疗细胞毒性副作用的有效剂量。各种考虑描述于例如Langer,Science,249:1527,1990中。

用于口服使用的组合物可以是硬明胶胶囊的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。它们也可呈软明胶胶囊的形式，其中活性成分与水或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

水性悬浮液通常含有与适用于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性材料。此类赋形剂可以是(1)悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；(2)分散剂或润湿剂，其可以是(a)天然存在的磷脂如卵磷脂；(b)环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；(c)环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七乙烯氧基鲸蜡醇；(d)环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或(e)环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。

药物组合物可呈无菌可注射的水性或含油悬浮液的形式。这种悬浮液可根据已知方法使用以上提及的合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂也可是在胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如，作为1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中可采用的是水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠溶液。此外，常规采用无菌的不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸(如油酸)适用于可注射制剂的制备中。

上述化合物还可以脂质体递送系统的形式施用，如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可由多种磷脂形成，如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。

化合物也可以兽用组合物的形式使用，其可例如通过本领域常规的方法制备。此类兽用组合物的实例包括适用于以下的那些：

(a)口服施用、外部施用，例如灌洗液(例如水性或非水性溶液或悬浮液)；片剂或丸剂；用于与饲料混合的粉末、颗粒或丸粒；用于施加至舌头的糊剂；

(b)胃肠外施用，例如通过皮下、肌内或静脉内注射，例如，作为无菌溶液或悬浮液；或(适当时)通过乳房内注射，其中悬浮液或溶液通过乳头引入乳房；

(c)局部施加，例如作为施加于皮肤的乳膏、软膏或喷雾；或者

(d)阴道内，例如作为阴道栓、乳膏或泡沫。

实施例

本发明通过以下非限制性实例进一步描述。

实施例1

方案1

取代的9-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮可通过方案1中描绘的合成途径来制备。从酯中间体1-1开始，与LDA在低温下反应产生烯醇阴离子，将其用甲酸乙酯淬灭以得到醛1-2。用3-羟基吡啶醇1-3将醛加热至回流产生酯1-4。在沸腾乙酸中环化1-4在环化后提供所需的目标化合物1-5(方案1)。

方案1

其中R³是任选地被O间隔的C_1-4烷基、C_5-6环烷基或任选地与5元含O杂环基稠合的苄基；

R⁶是Cl或Br；以及

R⁷是I。

化合物1621

乙基-2-环己基-3-氧代丙酸酯(1-2)

在-78℃将乙基-2-乙酸环己酯(7.5g，44mmol)溶解于无水THF(20mL)中且然后添加至LDA(28.6mL，2.0M溶液于庚烷/THF/乙苯中)的溶液。在此温度下搅拌1小时后，添加甲酸乙酯(4.8mL，59mmol)且将反应经3小时温至室温。将反应用H₂O小心淬灭，然后在旋转蒸发器上除去THF。然后将混合物用石油精60℃-80℃(x3)萃取。然后用浓HCl将水层酸化至pH2且萃取到CH₂Cl₂(x2)中。将有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩以提供呈橙色油状物的所需醛1-2(5.65g，65％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ1.14(m,4H),1.31(m,4H),1.76(m,2H),2.18(m,2H),3.00(m,1H),4.24(m,2H),7.01(d,J＝12.5Hz,1H),9.70(dd,J＝4,1Hz,1H),11.66(d,J＝12.5Hz,1H)。

E:Z-乙基-2-环己基-3-(3-羟基吡啶-2基氨基)丙烯酸酯(1-4)

将醛1-2(4.0g，20.2mmol)溶解于EtOH(100mL)中，向其添加2-氨基-3-羟基吡啶1-3(2.0g，18.2mmol)且将反应加热至回流持续3小时。在真空中除去溶剂以提供褐色固体(5.4g，定量产率)。粗NMR显示E:Z异构体1-4的混合物，并且材料在无纯化的情况下用于下一步骤。

3-环己基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1-5)(1621)

将酮-烯醇混合物1-4(5.4g，18.6mmol)溶解于冰AcOH(100mL)中并且将所得暗褐色溶液加热至回流持续3小时。在真空中除去溶剂以得到黄色/褐色固体。将粗材料溶解于热EtOH(100mL)中且静置过夜。通过过滤收集所形成的所得黄色固体且干燥以得到呈黄色片的3-环己基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮1-5(2.8g，62％)。¹H NMR500MHz,CDCl₃)δ1.31(m,1H),1.47(m,4H),1.78(m,1H),1.87(m,2H),1.97(m,2H),2.93(m,1H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),7.08(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),8.13(s,1H),8.55(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H)。HPLC:t_R＝9.39min(98.1％),MS m/z 245.09[M+H]⁺

表1：根据实施例1(方案1)制备的化合物

实施例2

取代的芳基和杂芳基9-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮可通过采用以上方案1中所示的实施例1中合成的9-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮1-5(其中R⁷是H)并且使用碘和过氧化氢在苯酚的邻位处碘化以得到2-1(方案2)。在保护苯酚以提供2-2之后，可用Pd(PPh₃)₄作为催化剂和可商购的硼酸R⁷B(OH)₂或硼酸酯R⁷B(OR⁵)₂进行铃木偶联反应以得到芳基和杂芳基化合物2-3。通过HBr的作用脱保护2-3中的异丙氧基得到目标化合物2-4(方案2)。

方案2

其中R³是C_1-4烷基或C(O)NHC_1-4烷基；

R⁶是Cl；以及

R⁷是5或6元任选取代的杂环基、任选取代的苯基或I。

化合物1629

7-氯代-9-羟基-8-碘代-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(2-1)

将7-氯代-9-羟基-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮1-4(500mg，2.1mmol)溶解于EtOH(20mL)中且然后用碘(585mg，2.3mmol)和30％水性H₂O₂(0.24mL，2.35mmol)处理，且搅拌反应持续48小时。将所得沉淀物过滤，用EtOH洗涤且然后干燥，从而得到呈黄色粉末的碘化合物2-1(520mg，68％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ1.00(t,J＝7.5Hz,3H),1.70(sext,J＝7.5Hz,2H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),5.31(s,1H),8.81(s,1H),8.65(s,1H)。

7-氯代-8-碘代-9-异丙氧基-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(2-2)

将7-氯代-9-羟基-8-碘代-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(450mg，1.2mmol)溶解于无水DMF(10mL)中，然后向其添加K₂CO₃(511mg，3.7mmol)和2-溴丙烷(290μL，3.08mmol)，并且将所得深色混合物在氩下在60℃下搅拌过夜。将反应用EtOAc(50mL)和H₂O(70mL)稀释且分离EtOAc层。将水层进一步萃取到EtOAc(x2)中，并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩以得到呈黄色固体的异丙醚2-2(230mg，46％)。¹HNMR(500MHz,CDCl₃)δ0.99(t,J＝7.5Hz,3H),1.44(d,J＝6.0Hz,6H),1.69(sext,J＝7.5Hz,2H),2.61(t,J＝7.5Hz,2H),5.51(sept,J＝6.0Hz,1H),8.15(s,1H),8.92(s,1H)。

7-氯代-8-(吡啶-3-基)-9-异丙氧基-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(2-3)

将7-氯代-8-碘代-9-异丙氧基-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-2(100mg，0.25mmol)、3-吡啶基硼酸(37mg，0.30mmol)溶解于DMF(5mL)中，随后添加2M K₂CO₃(0.5mL，1mmol))。将溶液经由氩喷射/超声处理脱气，然后添加Pd(PPh₃)₄(15mg，0.013mmol)，且将反应加热至100℃持续18小时。将反应用EtOAc稀释且通过用EtOAc冲洗的硅藻土过滤。在真空中除去溶剂，且通过快速色谱法用40％EtOAc/石油醚40℃-60℃洗脱纯化残余物，从而得到胶状固体。用10％-20％醚/CH₂Cl₂洗脱的第二柱得到呈白色固体的所需吡啶2-3(53mg，60％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ1.01(t,J＝7.5Hz,3H),1.05(d,J＝6.0Hz,6H),1.72(sext,J＝7.5Hz,2H),2.66(t,J＝7.5Hz,2H),4.93(sept,J＝6.0Hz,1H),7.45(ddd,J＝8,5,0.5Hz,1H),7.77(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.68(d,J＝1.5Hz,1H),8.71(dd,J＝5.0,1.5Hz,1H),9.02(s,1H)。

7-氯代-9-羟基-3-丙基-8-(吡啶-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(2-4)(1629)

将7-氯代-8-(吡啶-3-基)-9-异丙氧基-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-3(50mg，0.14mmol)添加至48％水性HBr(3mL)且加热至120℃持续1.5小时。在冷却后，将所得微黄色溶液用饱和水性NaHCO₃中和。将水层萃取到CH₂Cl₂(x3)中，且将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩以得到呈淡绿色粉末的7-氯代-9-羟基-丙基-8-(吡啶-3-基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(2-4)(38mg，86％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ1.02(t,J＝7.5Hz,3H),1.72(sext,J＝7.5Hz,2H),2.67(t,J＝7.5Hz,2H),7.47(dd,J＝7.5,5.0Hz,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),8.14(s,1H),8.71(d,J＝5.0Hz,1H),8.74(s,1H),8.75(br s,1H)。HPLC:t_R＝7.99min(91.7％)。MS:m/z 316.1[M+H]⁺。

表2：根据实施例2(方案2)制备的化合物

实施例3

可通过改编来自Chemistry of Heterocyclic Compounds,1992,28,1425-1431的程序，从以上方案1中合成的9-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮合成取代的甲基氨基化合物。可商购的缩醛胺与9-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮1-5反应提供所需的化合物3-1(方案3)。

方案3

其中R³是C_5-6环烷基、任选地被O间隔的C_1-4烷基或苄基；

R⁷是CH₂NR¹⁰R¹⁰，其中R⁹和R¹⁰是C_1-2烷基或连同它们所连接的N一起形成吗啉基。

化合物1627

3-环戊基-8-(二甲基氨基)甲基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(3-1)

将环戊基-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(137mg，0.60mmol)1-5于无水甲苯(4mL)中的溶液用N,N,N,N-四甲基亚甲基二胺(

1.76mmol)处理4小时。将反应冷却，浓缩且将所得到的固体从热乙腈中结晶以得到呈浅绿色固体的所需胺3-1(50mg，29％)。¹H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ1.71(m,4H),1.84(m,2H),1.66(m,2H),2.07(m,2H),2.41(s,6H),3.23(m,1H),3.72(s,2H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),8.26(s,1H),8.57(d,J＝7.5Hz,1H)。HPLC:tR＝7.64min(92.6％)。MS:m/z 288.1[M+H]⁺

表3：根据实施例3(方案3)制备的化合物

实施例4

取代的三唑化合物可从方案1中的化合物1-5来制备。保护1-4以得到4-1，随后Sonagashira偶联提供三甲基甲硅烷基乙炔化合物4-2。在碱性条件下除去硅烷基团得到乙炔4-3。使化合物4-3与已知叠氮化物在Cu(II)催化剂存在下反应。随后1,3-偶极环加成(点击化学)平稳进行以产生取代的三唑4-4。最终，脱保护4-4得到目标化合物4-5(方案4)。注意：根据在Synthesis 1997,4,413-414(方案4)中描述的文献程序制备叠氮化物。

方案4

其中R³是C_1-4烷基；

R¹¹是Br；以及

R¹²是苄基或环戊基。

化合物1616

7-溴-9-异丙氧基-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(4-1)

将7-溴-9-羟基-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮1-5(2.0g，7.1mmol)溶解于无水DMF(30mL)中，然后用K₂CO₃(2.93g，2.1mmol)、随后2-溴丙烷(1.65mL，17.7mmol)处理，且在60℃下搅拌反应过夜。在真空中除去挥发物且将残余物吸收在H₂O(50mL)和EtOAc(50mL)中。分离EtOAc层且将水层进一步萃取到EtOAc(2x50mL)中。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥、过滤、浓缩且通过快速色谱法用10％EtOAc/石油精40℃-60℃洗脱纯化以得到呈褐色油状物的异丙醚4-1(1.50g，65％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ0.98(t,J＝7.5Hz,3H),1.53(d,J＝6.0Hz,6H),1.68(sext,J＝7.5Hz,2H),2.63(t,J＝7.5Hz,2H),4.73(sept,J＝6.0Hz,1H),6.96(d,J＝1.5Hz,1H),8.24(s,1H),8.80(d,J＝1.5Hz,1H)。

9-异丙氧基-3-丙基-7-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(4-2)

将7-溴-9-异丙氧基-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮4-1(1.45g，4.5mmol)溶解于无水THF(60mL)和二异丙胺(5mL，35.7mmol)中。将溶液通过氩气喷射和超声处理脱气，然后将以下试剂引入反应容器中。然后添加PdCl₂(PPh₃)₂(188mg，0.27mmol)、CuI(17mg,0.09mmol)和TMS乙炔(1mL，7.08mmol)，随后将反应加热至70℃持续2小时。将反应物通过用EtOAc洗涤的小硅胶垫过滤。浓缩滤液且通过快速色谱法用石油精40℃-60℃-40％EtOAc/石油精40℃-60℃洗脱纯化残余物以提供呈黄色固体的硅烷4-2(1.40g，92％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ0.29(s,9H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H),1.52(d,J＝6.0Hz,6H),1.68(sext,J＝7.5Hz,2H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H),4.75(sept,J＝6.0Hz,1H),6.85(d,J＝1.5Hz,1H),8.22(s,1H),8.79(d,J＝1.5Hz,1H)。

7-乙炔基-9-异丙氧基-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(4-3)

将9-异丙氧基-3-丙基-7-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮4-2(1.40g，4.1mmol)溶解于MeOH(20mL)中，随后将K₂CO₃(622mg，4.5mmol)添加至反应。在室温下搅拌15分钟之后，将反应用醚(20mL)和H₂O(20mL)稀释。分离有机层且将水层进一步萃取到醚(2x20 mL)中。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩以得到呈橙色固体的乙炔4-3(950mg，86％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ0.98(t,J＝7.5Hz,3H),1.53(d,J＝6.0Hz,6H),1.68(sext,J＝7.5Hz,2H),2.63(t,J7.5Hz,2H),3.20(s,1H),4.74(sept,J＝6.0Hz,1H),6.87(d,J＝1.5Hz,1H),8.23(s,1H),8.83(s,J＝2.0Hz,1H)。

7-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-9-异丙氧基-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(4-4)

将7-乙炔基-9-异丙氧基-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(4-3)(200mg，0.74mmol)溶解于EtOH(5mL)中，随后添加EtOH(5mL)中的苄基叠氮化物(125mg，0.94mmol)，随后添加H₂O(10mL)。然后向反应中添加CuSO₄.5H₂O(123μL，0.3M水溶液，5mol％)和抗坏血酸钠(148μL，1M水溶液，20mol％)，且将反应在黑暗中搅拌24小时。将反应用H₂O稀释且萃取到CH₂Cl₂(x3)中。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥、过滤、浓缩且通过快速色谱法用10％-40％EtOAc/石油精40℃-60℃洗脱纯化以提供呈白色固体的三唑4-4(308mg，定量产率)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ0.98(t,J＝7.5Hz,3H),1.56(d,J＝6.0Hz,6H),1.68(sext,J＝7.5Hz,2H),2.63(t,J＝7.5Hz,2H),4.92(sept,J＝6.0Hz,1H),5.62(s,2H),7.38(m,5H),7.72(d,J＝1.0Hz,1H),7.83(s,1H),8.25(s,1H),8.86(d,J＝2.0Hz,1H)。

7-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-9-羟基-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(4-5)(1616)

将7-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-9-异丙氧基-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮4-4(300mg，0.74mmol)添加至48％水性HBr(3mL)且将混合物加热至回流持续1小时。在冷却之后，将反应用饱和水性NaHCO₃中和，然后萃取到CH₂Cl₂(x3)中。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩以得到呈灰白色粉末的产物4-5(256mg，95％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ1.00(t,J＝7.5Hz,3H),1.70(sext,J＝7.5Hz,2H),2.64(t,J＝7.5Hz,2H),5.61(s,2H),7.39(m,5H),7.72(d,J＝1.5Hz,1H),7.79(s,1H),8.11(s,1H),8.85(d,J＝1.5Hz,1H)。HPLC t_R＝11.13min(93.5％)。MS:m/z 362.1[M+H]⁺。

表4：根据实施例4(方案4)制备的化合物

实施例5

一系列9-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶甲酰胺可通过3-羟基-2-氨基吡啶醇1-3与(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙基酯的缩合以得到中间体5-1来制备。随后在沸腾的乙酸中闭环提供乙酯5-2。用2N NaOH水解得到酸5-3，随后使用亚硫酰氯实现转化为酰基氯5-4。然后通过搅拌酰基氯5-4与适当的胺(方案5)来合成目标化合物5-5。

方案5

其中

R⁷是H或甲基；

R⁹是H；

R¹⁰是任选地被O间隔的C_3-8烷基、(CH₂)_1-2 5或6元含N杂环基、(CH₂)_0-1C_3-6环烷基或任选地与5元含O杂环基稠合的CH₂任选取代的苯基；或

R⁹和R¹⁰连同它们所连接的N一起形成5或6元环。

化合物1460

2-((3-羟基吡啶-2-基氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(5-1)

将2-氨基-3-羟基吡啶(1-3)(20.0g，0.18mol)和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(55.0mL，0.27mol)一起在烧瓶中在130℃下搅拌40分钟。将吡啶添加至加热中的溶液，之后从溶液中沉淀出新的黄色固体。将反应冷却且将固体再结晶(EtOH)并且空气干燥得到呈黄色固体的产物5-1(39.0g，77％)。¹H NMR(d₆-DMSO,500MHz)δ1.20(m,6H),4.17(q,J＝6.5Hz,2H),4.22(q,J＝6.5Hz,2H),7.10(t,J＝7.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.0Hz,1H),7.87(d,J＝2.1Hz,1H),9.13(d,J＝12.5Hz,1H),10.88(bs,1H),11.10(d,J＝12.5Hz,1H)。

乙基-9-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸酯(5-2)

将二乙基-2-((3-羟基吡啶-2-基氨基)亚甲基)丙二酸酯5-1(47.7g，0.17mol)在乙酸(400mL)中加热至回流持续4.5小时。在减压下浓缩反应以得到黄色固体。再结晶(乙醇)得到呈淡黄色固体的所需产物5-2(30.6g，76％)。¹H NMR(d₆-DMSO,500MHz)δ1.30(t,J＝7.0Hz 3H),4.26(q,J＝7Hz,2H),7.41(t,J＝8.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.80(s,1H)。

9-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸(5-3)。

将酯(5-2)(5.0g，0.02mol)悬浮于乙醇(400mL)中，向其添加2N氢氧化钠水溶液(192mL，0.38mol)。将反应在40℃下加热3小时，在此时亮黄色沉淀物在反应混合物中明显。在减压下除去乙醇且用乙酸乙酯(150mL)萃取水溶液。使用10％HCl水溶液将水溶液酸化至pH 3并且在冷藏室中静置17小时。将反应物过滤且用水(20mL)洗涤黄色固体并且在减压下干燥以得到呈其HCl盐的标题化合物5-3(4.17g，86％)。¹H NMR(D₂O,400MHz)δ2.74(bs,1H),7.35(br s,2H),8.61(br s,1H)。

9-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-碳酰氯(5-4)

将9-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸(5-3)(4.3g，19.5mmol)在亚硫酰氯中加热至80℃持续2.5小时。在真空中除去挥发物。通过与甲苯共沸除去过量亚硫酰氯。将所得9-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-碳酰氯5-4以定量产率分离为米黄色固体。

N-环己基-9-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(5-5)(1460)

将9-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸(5-3)(4.3g，19.5mmol)在亚硫酰氯中加热至80℃持续2.5小时。在真空中除去挥发物。通过与甲苯共沸除去过量亚硫酰氯。将所得酰基氯分离为米黄色固体。将酰基氯(3.9g，17.4mmol)悬浮于CH₂Cl₂(65mL)中且冷却至0℃。添加DIEA(4.0mL)和环己胺(4.5mL)并且将反应在室温下搅拌2天。添加1M HCl直到pH 3，随后添加EtOH(65mL)。过滤悬浮液且将滤液浓缩至(10mL)的体积。冷却溶液且通过过滤收集绿色固体，用MeOH/H₂O(2:1)(x3)洗涤以得到所需的N-环己基-9-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺5-4(1.21g，24％)。¹H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.30(m,4H),1.39(m,1H),1.39(m,2H),1.87(m,1H),3.86(m,1H),7.48(t,J＝7.2Hz,1H),7.53(d,J＝7.2Hz,1H),8.71(d,J＝6.8Hz,1H),8.99(s,1H)。MS:m/z 288.1[M+H]⁺。

表5：根据实施例5(方案5)制备的化合物

实施例6

可根据方案6制备2-甲基氨基取代的嘧啶酮。按照Ferrarini,P.L Il Farmaco1995,50(1),第69-72页的程序采用苯胺1-3并且用PPA中的氯乙酰乙酸乙酯加热在处理后产生所需的氯甲基衍生物6-1。用各种胺取代氯取代基产生目标氨基化合物6-2(方案6)。

方案6

其中R⁵是H或甲基；

R⁶是H或Cl；

R⁹和R¹⁰独立地选自H、C_1-8烷基、CN、(CH₂)_0-2C_3-6环烷基、CH₂任选取代的苯基或(CH₂)_0-3任选取代的含N的5或6元杂环基；或

R⁹和R¹⁰连同它们所连接的N一起形成任选取代的5或6元环。

化合物1408

2-(氯甲基)-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(6-1)

将2-氨基-3-羟基吡啶(5.1g，46.3mmol)与氯乙酰乙酸乙酯(6.0mL，44.1mmol)一起在多磷酸(60g)中在110℃下加热2小时。冷却反应，然后添加冰。然后小心地添加2N NaOH直到pH 4。通过过滤收集所得到的米黄色固体且干燥以得到呈浅褐色固体的2-(氯甲基)-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮6-1(4.73g，49％)。¹H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ4.62(s,2H),6.43(s,1H),7.20(m,2H),8.40(d,J＝6.8Hz,1H)。

9-羟基-2-((异丁基氨基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4酮氯化氢(6-2)

在0℃下向无水MeOH(5mL)中的2-(氯甲基)-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(6-1)(206mg，0.978mmol)添加异丁胺(0.5mL，5.03mmol)。然后将混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂且添加EtOH(5mL)和浓HCl(1mL)。沉淀出产物且通过过滤收集，用冷乙醇洗涤。将所得到的9-羟基-2-((异丁基氨基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4酮氯化氢6-2分离为米黄色固体(82mg，30％)。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ0.93(t,J＝7.0Hz,3H),1.64(m,2H),2.85(m,2H),4.20(s,2H),6.39(s,1H),7.22(t,J＝7.2Hz,1H),7.31(d,J＝7.2Hz,1H),8.42(d,J＝7.2Hz,1H),9.03(br s,2H),10.2(br s,1H)。MS:m/z 248.1[M+H]⁺。

表6：根据实施例6(方案6)制备的化合物

实施例7

7和8取代的炔基或乙基吡啶并-嘧啶酮7-1和7-3可从方案7中所示的乙炔基中间体4-3制备。用浓HBr或三氯化硼除去异丙氧基醚产生目标化合物7-1。或者，4-3可在钯碳存在下通过硼氢化钠的作用经历还原以产生乙基衍生物7-2。关于4-3的保护基团除去产生目标化合物7-3(方案7)。

方案7

其中R³是异丙基。

化合物1620

7-乙炔基-9-羟基-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(7-1)

将7-乙炔基-9-异丙氧基-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮4-3(150mg，0.55mmol)溶解于无水CH₂Cl₂中且冷却至0℃。将三氯化硼(0.85mL，0.85mmol，于CH₂Cl₂中1.0M溶液)逐滴添加至溶液。使反应温至室温3小时。将反应用饱和水性NaHCO₃淬灭且将水层用CH₂Cl₂(x3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并且浓缩以得到淡黄色固体。将固体溶解于MeOH(10mL)中且在旋转蒸发器上浓缩。所述过程重复三次。然后将所得到的残余物从热乙醇中再结晶以得到呈白色松软固体的7-乙炔基-9-羟基-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-1(32mg，25％)。¹H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ0.90(t,J＝7.5Hz,3H),1.59(sext,J＝7.5Hz,2H),2.54(t,J＝7.5Hz,2H),4.58(s,1H),7.45(s,1H),8.20(s,1H),8.58(d,J＝1.5Hz,1H)。HPLC:t_R＝9.31min(99％)。MS:m/z 229.0[M+H]⁺。

7-乙基-9-异丙氧基-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(7-2)

将7-乙炔基-9-异丙氧基-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(4-3)(135mg，0.5mmol)溶解于异丙醇(5Ml)中，随后向其添加AcOH(57μL，1.0mmol)和10％Pd/C(14mg)。向混合物添加NaBH₄(76mg，2.0mmol)，观察到泡腾，并且将反应搅拌30分钟。添加另外38mg的NaBH₄并且使反应搅拌30分钟。然后用0.1M HCl淬灭反应直到泡腾停止。添加饱和水性NaHCO₃直到稍微碱性，且然后通过用CH₂Cl₂洗涤的硅藻土垫过滤混合物。将水层萃取到CH₂Cl₂(x3)中。将合并的萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩以得到呈淡褐色油状物的乙基衍生物7-2(130mg，95％)。¹H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ0.98(t,J＝7.5Hz,3H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H),1.52(d,J＝6.0Hz,6H),1.69(sext,J＝7.5Hz,2H),2.63(t,J＝7.5Hz,2H),2.71(dq,J＝7.5,1.0Hz,2H),4.76(sept,J＝6.0Hz,1H),6.83(d,J＝1.5Hz,1H),8.25(s,1H),8.52(dt,J＝1.5,1.0Hz,1H)。

7-乙基-9-羟基-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(7-3)(1620)

将7-乙基-9-异丙氧基-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(7-2)(128mg，0.47mmol)溶解于48％HBr(3mL)中且然后加热至回流1小时。在冷却后，将反应用饱和水性NaHCO₃碱化且将水层萃取到CH₂Cl₂(x3)中。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩以提供呈淡绿色粉末的7-乙基-9-羟基-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮7-3(101mg，93％)。¹H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ1.00(t,J＝7.5Hz,3H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H),1.70(sext,J＝7.5Hz,2H),2.64(t,J＝7.5Hz,2H),2.71(q,J＝7.5Hz,2H),7.02(d,J＝1.5Hz,1H),8.10(s,1H),8.40(d,J＝1.5Hz,1H)。HPLC；t_R＝8.80min(98.1％)。MS:m/z233.0[M+H]⁺。

表7：根据实施例7(方案7)制备的化合物

实施例8

8取代的氨基甲基甲酰胺衍生物8-1可与方案3中合成的那些氨基甲基化合物3-1类似地制备。将甲酰胺5-1与可商购的缩醛胺一起加热以提供目标化合物8-1(方案8)。

方案8

其中R⁹和R¹⁰独立地选自C_5-6环烷基、CH₂任选取代的苯基、C_1-4烷基和与5元含O杂环基稠合的苯基。

化合物1628

N-环己基-8-((二甲基氨基)甲基)-9-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(8-1)(1628)

将N-环己基-9-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(181mg，0.63mmol)溶解于甲苯(6mL)中，然后与N,N,N,N-四甲基亚甲基二胺(500μL，3.67mmol)一起在85℃下加热3小时。在冷却后通过过滤收集所得到的黄色沉淀物。将粗产物用甲苯洗涤以得到呈黄色固体的甲酰胺8-1(173mg，80％)。¹H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ1.37(m,5H),1.39(m,1H),1.66(m,2H),1.87(m,2H),2.35(s,6H),3.72(s,2H),3.86(m,1H),7.45(d,J＝7.0Hz,1H),8.61(d,J＝7.0Hz,1H),8.97(s,1H),9.04(d,J＝8.0Hz,1H)。HPLC:t_R＝8.60min(97.8％)。MS:m/z345.2[M+H]⁺。

表8：根据实施例8(方案8)制备的化合物

实施例9a

8取代的芳基和杂芳基3-甲酰胺衍生物可根据方案9a来制备。甲酰胺9-1可邻位碘化以得到中间体9-2，然后将其保护以得到化合物9-3。然后采用铃木偶联条件以产生芳基或杂芳基化合物9-4。最后，脱保护得到目标化合物9-5。

方案9a

其中R⁷是任选取代的5元含N杂环基或任选取代的苯基；R⁹是丁基。

PB1657

N-丁基-9-羟基-8-碘代-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺9-2

向N-丁基-9-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(80mg，0.31mmol)于EtOH(5mL)中的溶液添加碘(90mg，0.34mmol)，随后添加30％水性过氧化氢(34μL)。使反应在室温下搅拌3天，在此时N-丁基-9-羟基-8-碘代-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺9-2已经从溶液中沉淀出且通过过滤收集(71mg，60％产率)。¹H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ0.91(t,J＝7.0Hz,3H),1.35(m,2H),1.49(m,2H),3.2(m,2H,obscured),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),8.40(d,J＝8.0Hz,1H),8.96(br s,1H),8.98(s,1H)。

N-丁基-9-异丙氧基-8-碘代-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺9-3

将N-丁基-9-羟基-8-碘代-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺9-2(1.49g，38.5mmol)溶解于DMF(50mL)中，且用K₂CO₃(2.12g，154mmol)、随后用2-溴丙烷(5mL)处理。将反应物加热至50℃持续17小时，冷却且浓缩至干。将残余物吸收在EtOAc和H₂O中且将水层萃取到EtOAc(x2)中。将合并的有机层用H₂O、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩以提供N-丁基-9-异丙氧基-8-碘代-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺9-3(1.41g，85％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.98(t,J＝7.6Hz,3H),1.44(m,9H),1.62(m,2H),3.49(m,2H),5.44(m,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),8.63(d,J＝7.6Hz,1H),8.95(br s,1H),9.28(s,1H)。

N-丁基-8-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-异丙氧基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(9-4)

将N-丁基-9-异丙氧基-8-碘代-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺9-3(235mg，0.607mmol)、K₂CO₃(1.21mL，2.42mmol，2M水溶液)、3,5-二甲基异噁唑频哪醇酯(176mg，0.789mmol)、Pd(PPh₃)₄(59mg，0.051mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液在氩(x3)下脱气，然后加热至100℃持续4小时。在冷却后，用H₂O(20mL)/EtOAc(30mL)稀释反应。将水层萃取到EtOAc(x2)中。将合并的有机层用H₂O、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩并通过快速色谱法用30％至40％EtOAc/己烷洗脱纯化以提供呈灰白色固体的N-丁基-8-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-异丙氧基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺9-4(119mg，54％)。¹H NMR(400MHz,d6-DMSO),0.97(t,J＝7.2Hz,3H),1.21(d,J＝6.4Hz,6H),1.44(sext,J＝7.2Hz,2H),1.66(quin,J＝7.2Hz,2H),(2.30(s,3H),2.43(s,3H),(3.50(q,J＝7.2Hz,6.0Hz,2H),4.94(sept,J＝6.0Hz,1H),7.15(d,J＝7.2Hz,1H),8.97(br t,J＝6.0Hz,1H),9.01(d,J＝7.2Hz,1H),9.38(s,1H)。

N-丁基-8-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(9-5)(PB1657)

将N-丁基-8-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-异丙氧基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(9-4)(110mg，0.276mmol)在48％水性HBr(3mL)中加热至回流2小时。将反应冷却，然后用饱和水性NaHCO₃溶液淬灭。将化合物萃取到CH₂Cl₂(x3)中且浓缩以得到N-丁基-8-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-9-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(9-5)(PB1657)。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.93 (t, J＝7.6Hz, 3H),1.37(sext,J＝7.6Hz,2H),1.51(quin,J＝7.6Hz,2H),3.37(q,J＝6.8Hz,2H),7.49(d,J＝6.8Hz,1H),8.69(d,J＝6.8Hz,1H),8.90(t,J＝6.8Hz,1H),9.03(s,1H)。质谱：m/z 357.1187[M+H]⁺。

表9a：根据实施例9a(方案9a)制备的化合物

实施例9b

在位置9含有三个碳或更大的烷基链的化合物了根据方案9b来制备。化合物2-2与乙烯基乙酸的尝试赫克偶联出人意料地产生脱羧基产物9-1的形成。烯烃的选择性还原得到化合物9-2。使用HBr除去异丙醚产生目标化合物9-3。

方案9b

化合物1605

9-异丙氧基-3-异丙基-8-(丙-1-烯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(9-1)

将8-碘代-9-异丙氧基-3-异丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2-2(195mg，0.524mmol)溶解于无水DMF(10mL)中，且然后在氩(x3)下脱气。添加三苯基膦(14mg，0.053mmol)、Pd(OAc)₂(35mg，0.0524mmol)和乙烯基乙酸(1.0mL,11.5mmol)，随后另一轮脱气。然后将反应加热至100℃持续4小时。将反应冷却，且然后分配于EtOAc/H₂O之间。将水层萃取到EtOAc中另外三次。然后将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩且通过快速色谱法用10％EtOAc/石油醚40℃-60℃洗脱进行纯化以得到呈黄色油状物的9-异丙氧基-3-异丙基-8-(丙-1-烯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮9-1(147mg，85％)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ1.30(d,J＝7.0Hz,1H),1.36(d,J＝6.5Hz,1H),2.01(d,J＝6.5Hz,3H),3.24(m,1H),5.05(sept,J＝6.5Hz,1H),6.49(dq,J＝16.0,6.5Hz,1H),6.90(dd,J＝16.0,1.5Hz,1H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),8.21(s,1H),8.73(d,J＝7.5Hz,1H)。

9-异丙氧基-3-异丙基-8-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(9-2)

将9-异丙氧基-3-异丙基-8-(丙-1-烯基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮9-1(540mg，1.87mmol)溶解于MeOH(20Ml)中，冷却至0℃，然后用5批硼氢化钠(500mg，13.5mmol)经5小时处理。使反应搅拌2天，然后浓缩。将残余物吸收在H₂O和CH₂Cl₂中。然后将水层萃取到CH₂Cl₂(x3)中，且将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩以提供呈油状物的主产物，9-异丙氧基-3-异丙基-8-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(9-2)(410mg，75％)。¹HNMRδ0.99(t,J＝7.0Hz,3H),1.32(d,J＝6.5Hz,6H),1.35(d,J＝6.5Hz,6H),1.66(m,2H),2.74(t,J＝7.0Hz,2H),3.25(sept,J＝6.5Hz,1H),5.13(sept,J＝6.5Hz,1H),6.94(d,J＝7.5Hz,1H),8.22(s,1H),8.77(d,J＝7.5Hz,1H)。

9-羟基-3-异丙基-8-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(9-3)(1605)

将9-异丙氧基-3-异丙基-8-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(9-2)(78mg，0.27mmol)在48％水性HBr(2mL)中加热至回流2小时。将反应冷却且浓缩，且用H₂O稀释所得到的残余物。然后将混合物萃取到EtOAc(x3)中。将合并的有机层用H₂O洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩以得到淡绿色固体。添加CH₃CN(5mL)和H₂O(1mL)以沉淀呈薄片状绿色固体的目标化合物9-3(10mg，15％)。¹H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ0.91(t,J＝7.5Hz,3H),1.25(d,J＝6.5Hz,6H),1.62(sext,J＝7.5Hz,2H),2.66(t,J＝7.5Hz,2H),3.11(sept,J＝6.5Hz,1H),7.17(d,J＝7.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.44(d,J＝7.0Hz,1H).HPLC:t_R＝9.72(98.25％)。MS:m/z 247.1[M+H]⁺。

1605

实施例10

可根据方案10制备具有2取代的烷氧基甲基基团的化合物。将氯甲基中间体6-1与适当的醇一起在NaOH存在下加热以形成所需的醚产物10-1(方案10)。

方案10

其中

R⁶是H或Cl；以及

R¹⁴是C_1-3烷基

2-(乙氧基甲基)-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(10-1)

将氯甲基化合物6-1(231mg，1.09mmol)溶解于EtOH(17mL)中，然后用NaOH水溶液(5mL，6.25mmol，1.25M)处理。然后将反应加热至70℃过夜。将反应冷却且过滤以除去一些不溶性物质。将滤液浓缩至7mL且用醚(15mL)萃取所得到的橙色溶液。然后用浓HCl(1mL)将水层酸化至pH 2。然后将水层萃取到CH₂Cl₂(x3)中且将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩以得到橙色油状物。添加20％EtOAc/石油醚40℃-60℃(10mL)得到灰白色固体10-1，将其通过过滤收集(45mg，19％产率)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ1.21(t,J＝9.0Hz,3H),3.59(q,J＝9.0Hz,2H),4.47(s,2H),6.37(s,1H),7.20(m,2H),8.46(d,J＝9.0Hz,1H)。HPLC:t_R＝6.21min(98.3％)。MS:m/z221.1[M+H]⁺。

表10：根据实施例10(方案10)制备的化合物

实施例11

在位置3含有烷氧基甲基的化合物可从酯5-2制备。将苯酚转化为苄基醚11-1，随后DIBAL还原得到醇11-2。然后使醇与亚硫酰氯反应以产生中间体烷基氯。随后用醇置换氯化物得到烷氧基甲基化合物11-3。醚裂解提供目标烷氧基甲基化合物11-4。类似地，可以类似的方式制备在位置3含有烷基氨基甲基的化合物。将醇11-2经由氯化物中间体转化成烷基氨基甲基化合物11-5。用胺取代产生所需的烷基氨基甲基产物11-5。除去保护基团得到目标化合物11-6(方案11)。

方案11

化合物1424

乙基-9-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸酯(11-1)

将乙基-9-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酰胺(7.5g，32.0mmol)溶解于DMF(150mL)中，然后用K₂CO₃(6.63g，48mmol)、随后用苄基溴(8.0mL，67.3mmol)处理。将反应在N₂下搅拌3天。向反应添加H₂O(50mL)，且通过过滤收集所得到的棕褐色固体，用H₂O(x3)洗涤，然后用汽油(x3)洗涤以得到呈棕褐色固体的(7.78g，75％)的乙基-9-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸酯(11-1)。¹H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ1.28(t,J＝7.2Hz,3H),4.26(q,J＝7.2H,2H),5.31(s,2H),7.43(m,5H),7.50(t,J＝6.8Hz,1H),7.72(d,J＝6.8Hz,1H),8.76(d,J＝6.8Hz,1H),8.82(s,1H)。

9-(苄氧基)-3-(羟甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(11-2)

乙基-9-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-甲酸酯(11-1)(1.54g，4.75mmol)溶解于无水1:1CH₂Cl₂/无水醚(60mL)中且在冰/盐浴中冷却至-10℃。经15分钟逐滴添加DIBAL-H(11.0mL，11mmol，于己烷中1.0M)。将所得到的亮黄色溶液在氩下搅拌2小时。添加另外1.0mL的以上DIBAL-H溶液且将反应温至室温过夜。将反应冷却至0℃且用10％K/Na⁺酒石酸盐溶液小心地淬灭。在室温下搅拌2小时，然后将悬浮液萃取到CH₂Cl₂(x4)中。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤且浓缩以得到呈油状物的醇11-2(712mg，53％)。¹H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ4.44(d,J＝6.0Hz,2H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.41(m,5H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),8.36(s,1H),8.58(d,J＝7.2Hz,1H)。

9-(苄氧基)-3-甲氧基甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]-4-酮(11-3)

将醇11-2(317mg，1.13mmol)溶解于无水CH₂Cl₂(7mL)中且冷却至0℃。逐滴添加亚硫酰氯(0.5mL)，且将反应物搅拌1.5小时，然后浓缩以得到定量产率的氯化物。将粗氯化物悬浮于冷却至0℃的无水CH₂Cl₂(10mL)中，然后用二甲胺的甲醇溶液(1.5mL，3.0mmol，2.0M)处理。将反应温至室温并搅拌3天。在真空中除去挥发物，并且将粗产物通过快速色谱法用90％EtOAc/石油醚40℃-60℃洗脱进行纯化以得到未反应的起始物质。用10％MeOH/CH₂Cl₂进一步洗脱得到呈黄色油状物的甲氧基甲基化合物11-3(115mg，34％产率)。¹H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ3.21(s,3H),4.38(s,2H),5.25(s,2H),7.29(t,J＝7.2Hz,1H),7.39(m,5H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),8.30(s,1H),8.49(d,J＝7.2Hz,1H)。

9-羟基-3-(甲氧基甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(11-4)(1398)

将无水CH₂Cl₂(7mL)中的9-(苄氧基)-3-甲氧基甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]-4-酮11-3(112mg，0.362mmol)冷却至0℃，然后用三溴化硼(180μL，1.86mmol)处理。将反应物温至室温，且然后搅拌18小时。将反应冷却至5℃，然后用MeOH(15mL)小心地淬灭。将反应在室温下搅拌30分钟，然后在真空中除去MeOH。重复所述过程(x3)，并将化合物在高真空下干燥。然后将残余物用MeOH(1mL)和醚(20mL)处理以在超声处理后沉淀出褐色粉末。通过过滤用醚洗涤三次收集产物以得到呈褐色固体的9-羟基-3-(甲氧基甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮11-4(28mg，38％)。¹H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ3.29(s,3H),4.36(s,2H),7.46(t,J＝7.2Hz,1H),7.54(d,J＝7.2Hz,1H),8.22(s,1H),8.59(d,J＝7.2Hz,1H).HPLC:t_R＝2.31min(98.1％)。MS:m/z 207.0[M+H]⁺。

1398

9-苄氧基-3-((二甲基氨基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(11-5)

将醇11-2(317mg，1.13mmol)溶解于无水CH₂Cl₂(7mL)中且冷却至0℃。逐滴添加亚硫酰氯(0.5mL)，且将反应物搅拌1.5小时，然后浓缩以得到定量产率的氯化物。将氯化物中间体(344mg，1.14mmol)溶解于无水CH₂Cl₂(10mL)中且冷却至0℃。添加二甲胺盐酸盐(512mg，6.28mmol)，然后添加DIEA(1.10mL，6.28mmol)，且将所得到的橙色/红色溶液温至室温过夜。在真空中除去挥发物，然后将其吸收在CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃中。将水层萃取到CH₂Cl₂(x2)中，且将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并通过快速色谱法用5％MeOH/CH₂Cl₂洗脱进行纯化。然后将产物转化为氯化氢盐。将残余物在浓HCl(2mL)中搅拌30分钟，然后在真空下除去溶剂。分离白色固体且用MeOH(2mL)/醚(15mL)洗涤。用醚进一步洗涤得到呈白色粉末的9-苄氧基-3-((二甲基氨基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮HCl盐11-5(104mg，29％)。¹H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ2.77(s,3H),2.79(s,3H),4.25(d,J＝6.0Hz,2H),5.36(s,2H),7.42(m,5H),7.55(d,J＝6.8Hz,1H),7.44(d,J＝6.8Hz,1H),7.66(d,J＝6.8Hz,1H),8.37(s,1H),8.68(d,J＝6.8Hz,1H).10.29(br s,1H)。

3-((二甲基氨基)甲基)-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮氯化氢(11-6)(1424)

将9-苄氧基-3-((二甲基氨基)甲基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮HCl 11-5溶解于MeOH(8mL)中。然后在氩下添加10％Pd/碳(13mg)。将烧瓶抽真空三次，然后置于氢气球下。将反应在室温下搅拌4小时，然后过滤并浓缩以得到呈浅黄色固体的3-((二甲基氨基)甲基)-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮氯化氢11-6(30mg，37％产率)。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ3.01(s,6H),4.48(s,2H),7.73(t,J＝6.8Hz,1H),7.88(d,J＝6.8Hz,1H),8.84(s,1H),8.84(d,J＝6.8Hz,1H)。HPLC:t_R＝1.74min(100％)。MS:m/z 220.1[M+H]⁺。

1424

实施例12

含有S-亚甲基-二硫代氨基甲酸酯基团12-2的化合物可通过中间体6-1与二硫化碳和适当取代的胺在THF中反应来制备(方案12)。

方案12

其中

R⁶是Cl；

R⁹和R¹⁰独立地选自H、C_1-2烷基和CH₂吡啶；或

R⁹和R¹⁰连同它们所连接的N一起形成任选含有N的任选取代的6元环。

化合物1713

7-氯代-2-(氯甲基)-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(12-2)

将5-氯代-2-氨基-吡啶醇12-1(4.3g，29.7mmol)、4-氯乙酰乙酸酯(8.5mL)在多磷酸(20mL)中一起在110℃下加热2.5小时。将反应混合物冷却，添加粉碎的冰(30g)，且通过添加2N NaOH将混合物的pH调节至5。通过过滤收集所形成的褐色沉淀，用H₂O洗涤直到洗涤液为无色。将产物干燥以得到呈褐色粉末的氯甲基衍生物(7.27g，100％)。¹H NMR(500mHz,d6-DMSO)δ4.67(s,2H),6.59(s,1H),7.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.46(d,J＝2.0Hz,1H)。

吗啉-4-二硫代氨基甲酸(7-氯代-9-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲酯(12-3)(1713)

将7-氯代-2-(氯甲基)-9-羟基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(12-1)(235mg，0.96mmol)溶解于THF(4mL)中，然后在0℃下添加二硫化碳(65μL)，随后添加吗啉(175μL)。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后经18小时温至室温。通过添加H₂O(2mL)淬灭反应。在室温下搅拌2小时后，产生米黄色沉淀物，通过过滤收集所述沉淀物。¹H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ3.67(m,4H),3.97(m,2H),4.23(m,2H),4.59(s,2H),6.50(s,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H)。MS(ESI+ve):m/z 371.9[M+H]⁺。

1713

表11：根据实施例12(方案12)制备的化合物

实施例13

酰肼和酰肼衍生物可由酯中间体11-1(方案11)，通过与水合肼水溶液一起在乙醇中加热以产生化合物13-1来制备。使肼13-1与可商购的醛反应，以提供酰肼13-2(方案13)。

方案13

其中

R⁹是任选取代的咪唑基。

化合物1711

9-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-碳酰肼(13-1)(1711)

向9-(苄氧基)-4-氧代-4H-[1,2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(11-1)(493mg，1.59mmol)的溶液添加水合肼(2mL)和三滴浓H₂SO₄。将反应加热至回流持续3小时，然后冷却。将酰肼从溶液中沉淀出作为松软白色固体且通过过滤收集(388mg，83％).¹H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ4.63(br s,2H),5.33(s,2H),7.42(m,6H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),8.79(d,J＝8.0Hz,1H),8.97(s,1H),9.76(br s,1H)。MS(ES+ve):m/z 311.11[M+H]⁺。

1711

化合物1723

9-苄氧基-N”-2-(羟基亚苄基)-4-氧代-4-H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-碳酰肼(13-2)(1723)

将9-(苄氧基)-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-碳酰肼(13-1)(80mg，0.258mmol)、水杨醛(50mg，0.41mmol)在EtOH(12mL)中加热至回流持续4小时。产生膏状沉淀。在使反应混合物冷却之后，将所得到的9-苄氧基-N”-2-(羟基亚苄基)-4-氧代-4-H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-碳酰肼(13-2)(80mg，75％)通过过滤收集。¹H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ5.32(s,2H),6.89(m,2H),7.27(t,J＝8.0Hz,1H),7.37(m,4H),7.52(m,3H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),8.68(s,1H),8.80(d,J＝7.2Hz,1H),9.03(s,1H),11.25(br s,1H),12.1(br s,1H)。MS(ESI+ve):m/z415.2[M+H]⁺。

表12：根据实施例13(方案13)制备的化合物

实施例14

2-甲基取代的吡啶并嘧啶衍生物可通过2-氨基-3-吡啶醇14-1与可商购的乙基(乙酰乙酸酯)14-2反应以产生2-取代的吡啶并嘧啶环系统14-3来合成。通过碘和过氧化氢的作用实现区域选择性碘化提供14-4。可用Pd(PPh₃)₄作为催化剂和可商购的硼酸R⁷B(OH)₂或硼酸酯R⁷B(OR⁵)₂进行铃木偶联反应，以得到芳基和杂芳基化合物14-5(方案14)。

方案14

其中R³是C_1-4烷基或苄基；

R⁶是H或Cl；以及

R⁷是H、I、吡啶基任选取代的吡唑基或任选取代的异噁唑基。

3-丁基-7-氯代-9-羟基-2-甲基-4H[1,2-a]嘧啶-4-酮(14-3)(1667)

将2-氨基-5-氯吡啶醇(2.0g，14mmol)、乙基-2-丁基乙酰乙酸乙酯(3.87g，20mmol)和多磷酸(25g)一起在110℃下加热4小时。在冷却后，添加H₂O且用将2N NaOH将pH调节至4。通过过滤收集所得到的黄色沉淀物，用H₂O洗涤，然后用醚洗涤且干燥以得到呈黄色粉末的3-丁基-7-氯代-9-羟基-2-甲基-4H[1,2-a]嘧啶-4-酮PB1667(2.54g，69％)。¹HNMR(500MHz,d6-DMSO)δ0.94(t,J＝7.5Hz,2H),1.42(m,2H),1.52(m,2H),2.48(s,3H),2.67(t,J＝7.4Hz,2H),7.01(s,1H),8.48(s,1H)。MS:m/z 267.1[M+H]⁺。

3-丁基-7-氯代-9-羟基-8-碘代-2-甲基-4H[1,2-a]嘧啶-4-酮(14-4)(1688)

向3-丁基-7-氯代-9-羟基-2-甲基-4H[1,2-a]嘧啶-4-酮(14-3)(900mg，3.4mmol)于EtOH(35mL)中的溶液添加碘(940mg，3.7mmol)，随后逐滴添加30％水性过氧化氢

在室温下搅拌反应过夜，并且将所得到的沉淀物滤出，用EtOH(3x5mL)洗涤以提供呈黄色粉末的3-丁基-7-氯代-9-羟基-8-碘代-2-甲基-4H[1,2-a]嘧啶-4-酮(14-4)PB1688(955mg，72％产率)。¹H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ0.90(t,J＝7.0Hz,3H),1.33(m,2H),1.43(m,2H),2.53(s,3H),2.55(s,2H),8.31(s,1H)。

3-丁基-7-氯代-9-异丙氧基-8-碘代-2-甲基-4H[1,2-a]嘧啶-4-酮(14-5)(1689)

向3-丁基-7-氯代-9-羟基-8-碘代-2-甲基-4H[1,2-a]嘧啶-4-酮14-4(955mg，2.40mmol)于DMF(12mL)中的搅拌溶液添加K₂CO₃(1.35g，9.7mmol)，随后添加2-溴丙烷(700μL，7.5mmol)，并且将反应在50℃下搅拌6天。将反应用H₂O和EtOAc稀释，且将水层进一步萃取到EtOAc(x2)中。将所得到的有机层用H₂O、盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩以得到呈黄色固体的3-丁基-7-氯代-9-异丙氧基-8-碘代-2-甲基-4H[1,2-a]嘧啶-4-酮(14-5)1689(611mg，59％产率)。¹H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ0.97(t,J＝7.0Hz,3H),2.38(m,8H),1.42(m,2H),2.41(s,3H),2.58(m,2H),5.39(m,1H),8.67(s,1H)。MS:m/z435.0[M+H]⁺。

3-丁基-7-氯代-9-异丙氧基-2-甲基(吡啶-4-基)-4H[1,2-a]嘧啶-4-酮(14-6)

将3-丁基-7-氯代-9-异丙氧基-8-碘代-2-甲基-4H[1,2-a]嘧啶-4-酮14-5(300mg，0.69mmol)溶解于Schlenk烧瓶中的DMF(15mL)和2M K₂CO₃(1.4mL)中。将溶液脱气且用氩(x2)回填。然后将4-吡啶基硼酸(130mg，1.03mmol)和Pd(PPh₃)₄(55mg，7mol％)添加至反应，在此时将烧瓶脱气另外5次。将反应烧瓶加热至95℃过夜。在冷却之后，在减压下除去挥发物。然后将残余物用H₂O(20mL)稀释且萃取到EtOAc(3x10mL)中。将合并的有机层用H₂O(2x10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤且浓缩以得到呈褐色油状物的粗3-丁基-7-氯代-9-异丙氧基-2-甲基(吡啶-4-基)-4H[1,2-a]嘧啶-4-酮(14-6)(284mg)。化合物不经纯化带至下一步骤。

3-丁基-7-氯代-9-羟基-2-甲基(吡啶-4-基)-4H[1,2-a]嘧啶-4-酮(14-7)(1690)

将3-丁基-7-氯代-9-异丙氧基-2-甲基(吡啶-4-基)-4H[1,2-a]嘧啶-4-酮(14-6)(284mg，0.74mmol)溶解于冷却至-10℃的无水CH₂Cl₂(5mL)中，然后添加三氯化硼于CH₂Cl₂(5.2mL，5.2mmol)中的1.0M溶液。在搅拌5分钟之后，将反应温至室温过夜。将甲醇小心地添加至反应，然后将其在真空中浓缩。将此程序重复五次，然后将残余物仅用EtOH超声处理，从而产生呈膏状有色固体的3-丁基-7-氯代-9-羟基-2-甲基(吡啶-4-基)-4H[1,2-a]嘧啶-4-酮(14-7)PB1690，通过过滤收集所述固体(116mg，46％产率)。¹H NMR(500MHz,d6-DMSO)δ0.91(t,J＝7.0Hz,3H),1.35(m,2H),1.47(m,2H),2.58(s,3H),2.60(m,2H),8.17(s,1H),8.23(s,1H),9.34(br s,1H)。MS:m/z 344.1[M+H]⁺。

表13：根据实施例14(方案14)制备的化合物

实施例15

7-取代的磺酰胺可由吡啶并嘧啶15-1制备。用连二亚硫酸钠实现苯酚邻位的区域选择性硝化，然后还原成苯胺15-3。苯胺与磺酰氯的反应产生目标磺酰胺15-4。

方案15

化合物1717

9-羟基-3-异丙基-8-硝基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(15-2)(1704)

将苯酚15-1(1.0g，4.90mmol)溶解于浓硫酸(4.8mL)中并冷却至0℃。向此溶液中逐滴添加70％硝酸溶液(0.38mL，5.90mmol)，从而导致黄色变化。将反应在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1.5小时。添加冰并将混合物搅拌1小时，然后过滤以得到黄色固体，将所述固体用水(x2)洗涤且空气干燥以得到羟基-3-异丙基-8-硝基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮15-2(0.78g，60％)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSOδ1.21(s,3H),1.22(s,3H),3.05(m,J＝6.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(s,1H)。HPLC(254nm):t_R＝8.81(96％)。

1704

8-氨基-9-羟基-3-异丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(15-3)

向硝基化合物(15-2)(0.77g，3.50mmol)于甲醇和水(各自12mL)的1:1混合物中的搅拌悬浮液添加亚硫酸氢钠(3.24g，18.6mmol)，并且将混合物在氮气氛下搅拌17小时。在减压下除去大部分甲醇，之后将沉淀物过滤且用水(x3)洗涤并空气干燥。将所需的产物8-氨基-9-羟基-3-异丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(15-3)分离为黄色固体(0.46g，60％)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ1.25(s,3H),1.27(s,3H),3.13(m,J＝6.8Hz,1H),5.82(bs,2H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.98(s,1H),8.45(d,J＝7.6Hz,1H)。

4-氯代-N-(9-羟基-3-异丙基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯磺酰胺15-4(1717)

使用胺(50mg，0.23mmol)和4-氯苯磺酰氯(60mg，0.30mmol)根据以上的一般程序进行反应。浓缩得到褐色胶状物，将所述胶状物在水中超声处理，过滤，用水洗涤且空气干燥。获得呈棕褐色固体的4-氯代-N-(9-羟基-3-异丙基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-8-基)苯磺酰胺(38.4mg，51％)。¹H NMR(500MHz,d₆-DMSO)δ1.13(s,3H),1.15(s,3H),2.98(m,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(bs,1H),7.62(s,1H),7.67(d,J＝9.0Hz,2H),7.99(d,J＝9.0Hz,2H),8.58(d,J＝8.0Hz,1H)。MS(ESI)m/z:394.0621[M+H]⁺。HPLC(254nm):t_R＝10.86(82％)。

表14：根据实施例15(方案15)制备的化合物

实施例16

方案16

稠合的噁唑(16-1)(1708)

将羰基二咪唑(50mg，0.34mmol)添加至苯胺15-3(50mg，0.23mmol)于THF(1mL)中的溶液且加热至回流持续2小时。将反应物经1小时冷却至室温，且在减压下浓缩以得到黄色固体。将固体溶解于二氯甲烷中且用氢氧化钠的2M水溶液(7mL x 3)萃取。使用浓HCl溶液小心地将合并的水层调节至pH 5，从而得到在溶液中形成的白色沉淀物。将沉淀物过滤且用水洗涤且空气干燥以得到稠合的噁唑(16-1)PB1708(28mg，50％)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ1.22(s,3H),1.23(s,3H),3.09(m,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),8.15(s,1H),8.85(d,J＝7.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z:246.0875[M+H]⁺。HPLC(254nm):t_R＝7.09(93％)。

实施例17

方案17

9-羟基-3-异丙基-8-(4-甲氧基苄基氨基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(17-1)(1716)

将碳酸钾(40mg，0.31mmol)添加至4-甲氧基苄基氯(40mg，0.25mmol)和苯胺15-3(50mg，0.23mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液且在90℃下加热17小时。浓缩反应以得到深褐色胶状物，将所述胶状物用乙酸乙酯稀释且用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤且然后干燥(Na₂SO₄)。在减压下浓缩得到褐色胶状物，将所述胶状物通过二氧化硅(5g)上快速色谱法用二氯甲烷(400mL)中的4％甲醇溶液洗脱进行纯化。将黄色胶状物分离且鉴别为9-羟基-3-异丙基-8-(4-甲氧基苄基氨基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(17-1)1716(20mg，25％)。¹HNMR(400MHz,d₆-DMSO)δ1.21(s,3H),1.21(s,3H),2.99(m,1H),3.71(s,3H),5.07(s,2H),6.47(bs,1H),6.79(d,J＝7.6Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),8.07(s,1H),8.54(d,J＝7.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z:340.1572[M+H]⁺。HPLC(300nm):t_R＝10.15(99％)。

实施例18–金属络合物

各种9-羟基吡啶并嘧啶化合物的铜和锌金属络合物可通过将吡啶并嘧啶于溶剂中的溶液与氯化Cu(II)或Zn(II)一起搅拌来制备。将所得到的沉淀的产物过滤并干燥以得到所需的络合物。

9-羟基-3-丙基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮的锌络合物(1678)

向9-羟基-3-丙基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮(150mg，0.75mmol)于EtOH(75mL)中的搅拌溶液中添加氯化锌(II)(100mg，0.75mmol)于H₂O(36mL)中的溶液。在10分钟后，形成沉淀物，通过过滤除去所述沉淀物。将母液静置过夜，此时精细白色结晶从溶液中沉淀出来。静置另外7天后，滤出晶体(91mg)，且用冷乙醇洗涤以提供所需的锌络合物(1678)。获得X-射线晶体结构。

表15：根据实施例18制备的化合物

实施例19

方案19

化合物1761

(2S,3S,4S,5R,6S)-2-(甲氧基羰基)-6-(4-氧代-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸酯(19-2)

将碳酸铯(0.65g，2.0mmol)添加至9-羟基-3-丙基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮(19-1)(0.13g，0.67mmol)和(3R,4S,5S,6S)-2-溴-6-(甲氧基羰基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三基酯(0.80g，2.0mmol)于乙腈(7.0mL)中的搅拌溶液。将混合物在室温下在氩气氛下搅拌6天。将水(5.0mL)添加至反应，然后将其用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。将有机层干燥(硫酸钠)并在减压下浓缩以得到褐色胶状物。通过二氧化硅(10g)上色谱法，用二氯甲烷/甲醇的20:1溶液洗脱进行纯化得到呈膏状固体的(2S,3S,4S,5R,6S)-2-(甲氧基羰基)-6-(4-氧代-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三基酯(19-2)(0.30g，86％)。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ0.92(t,J＝7.2Hz,3H),0.62(m,2H),1.98(s,3H),2.00(s,3H),2.05(s,3H),2.56(m,2H),3.66(s,3H),4.07(d,J＝9.0Hz,1H),5.30-5.33(m,3H),5.43(d,J＝6.6Hz,1H),6.94(t,J＝7.2Hz,1H),7.36(d,J＝1.2Hz,1H),8.09(s,1H),8.76(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H)。

(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(4-氧代-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸(19-3)

在0℃下，将碳酸钾(0.29mL，0.58mmol)的2M水溶液添加至A(0.05g，0.10mmol)溶解于THF/水(4:1，8mL)中的溶液。将反应在此温度下搅拌5分钟，然后温至室温并搅拌2小时。然后将反应用Amberlite IRA(H⁺)树脂中和并过滤。将树脂用甲醇(5mL x 2)洗涤，且浓缩滤液。色谱法(二氧化硅，20g)，用乙酸乙酯、甲醇和水(7:2:1，300mL)的混合物洗脱得到呈膏状粘性固体的(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三乙酰氧基-6-(4-氧代-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸(19-3)(78mg，74％)。¹H NMR(600MHz,d₆-DMSO)δ0.89(t,J＝7.8Hz,3H),1.59(m,2H),1.90(s,3H),1.98(s,3H),1.99(s,3H),2.50(m,2H),3.98(d,J＝10.2Hz,1H),5.09(t,J＝9.6Hz,1H),5.13(t,J＝7.8Hz,1H),5.26(t,J＝9.6Hz,1H),5.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(t,J＝7.2Hz,1H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),8.23(s,1H),8.66(d,J＝7.2Hz,1H)。

(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-氧代-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸(1761)

将三乙胺(0.21mL，1.50mmol)添加至酸19-3(0.15g，0.30mmol)于甲醇(1.5mL)中的搅拌溶液，并在氩下加热17小时。将反应在冰浴中冷却，且随后滤出白色沉淀物并用最少量的冷甲醇洗涤。(2S,3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三羟基-6-(4-氧代-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基氧基)四氢-2H-吡喃-2-甲酸(1761)被分离为白色固体(54mg，47％)。¹H NMR(600MHz,d₆-DMSO)δ0.90(t,J＝7.2Hz,3H),1.59(m,2H),2.50(m,2H),3.12(t,J＝9.0Hz,1H),3.26-3.31(m,2H),3.44(d,J＝9.6Hz,1H),5.02(bs,1H),5.06(d,J＝7.8Hz,1H),5.41(d,J＝5.4Hz,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),8.23(s,1H),8.61(d,J＝6.6Hz,1H)。13C NMR(150MHz,d₆-DMSO)δ14.11,21.75,30.20,72.41,73.38,74.01,77.34,101.05,115.59,116.61,117.81,119.92,144.80,150.10,151.48,157.85,171.22。MS(ESI)m/z:381.1302[M+H]⁺。HPLC(300nm):t_R＝4.99(97％)。

实施例20

方案20

化合物1756(9-羟基-3-丙基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮19-1的糖苷)

(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氧代-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三基酯(20-1)

将碳酸铯(2.4g，7.3mmol)添加至9-羟基-3-丙基-4H-吡啶[1,2-a]嘧啶-4-酮(19-1)(0.50g，2.5mmol)和(2R,3S,4S,5R)-2-(乙酰氧基甲基)-4,6-二羟基四氢-2H-吡喃-3,5-二乙酸二基酯(3.0g，7.3mmol)于乙腈(24.0mL)中的搅拌溶液。将混合物在室温下在氩气氛下搅拌6天。将水(30.0mL)添加至反应，然后将其用二氯甲烷(10mL x 3)萃取。将有机层干燥(硫酸钠)并在减压下浓缩以得到褐色油状物。通过二氧化硅(40g)上色谱法，用二氯甲烷/甲醇(500mL)的20:1溶液洗脱进行纯化得到呈膏状固体的2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氧代-3-丙基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三乙酸三基酯(20-1)(0.98g，75％)。¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ0.91(t,J＝7.2Hz,3H),0.62(m,2H),1.97(s,6H),2.00(s,3H),2.05(s,3H),2.56(m,2H),3.75(m,1H),4.11(dd,J＝2.4,12.0Hz,1H),4.20(dd,J＝4.8,12.6Hz,1H),5.13(m,1H),5.31(m,3H),6.93(t,J＝7.8Hz,1H),7.29(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H),8.11(s,1H),8.76(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H)。¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ14.52,21.23,21.28,21.34,21.47,22.41,31.05,62.38,68.85,71.64,72.95,72.97,100.66,114.28,120.10,121.31,123.34,149.42,152.08,158.72,170.02,170.21,170.87,171.82。

3-丙基-9-((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1756)

将三乙胺(0.48mL，3.50mmol)添加至乙酸酯20-1(0.37g，0.69mmol)于甲醇(7.0mL)中的搅拌溶液，并在氩下加热17小时。在此时在反应混合物中沉淀是明显的。将反应在冰浴中冷却，且滤出白色沉淀物并用最少量的冷甲醇洗涤。将固体从甲醇中再结晶得到呈白色固体的3-丙基-9-((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(1756)(151mg，60％)。¹H NMR(600MHz,d₆-DMSO)δ0.89(t,J＝7.2Hz,3H),1.58(m,2H),2.53(m,2H),3.16(m,1H),3.32(m,2H),3.46(m,1H),3.68(m,1H),4.56(m,1H),5.06(d,J＝4.8Hz,1H),5.11-5.12(m,2H),5.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.22(d,J＝6.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),8.22(s,1H),8.61(d,J＝6.6Hz,1H)。¹³CNMR(150MHz,d₆-DMSO)δ14.11,21.76,30.18,61.05,69.06,73.46,77.16,77.73,100.78,115.52,116.19,117.94,119.96,142.75,144.80,149.84,151.39,157.63。MS(ESI)m/z:367.1509[M+H]⁺。HPLC(300nm):t_R＝4。

表16：根据实施例20制备的化合物

实施例21–化合物的性质评定

使用以下测定来评定化合物的性质以确定其在本发明的方法中的适用性。

测定1.过氧化氢测定

H₂O₂是一种强氧化剂和一种已知对周围蛋白质和细胞器具有毒性、从而抑制其功能的高活性氧物质。过氧化氢(H₂O₂)抑制测定是一种荧光测定，其评估测试化合物通过铜和还原底物(多巴胺或抗坏血酸)的存在来抑制H₂O₂产生的能力。在所述测定中，通过在荧光化合物DCF和辣根过氧化物酶的存在下在37℃下孵育1小时，使CuCl₃形式的铜与抗坏血酸或多巴胺反应。在测试化合物存在下，通过分别测量在485和530nm的激发和发射波长下的特异性荧光分布来评定系统产生的H₂O₂。将测试化合物溶解于DMSO中，并以0.4μM的浓度进行测试。将测试化合物根据其抑制由系统产生的H₂O₂的能力进行排序，其中较低值反映出更大的抑制H₂O₂产生的能力。

测定2.物理化学性质

cLog P值

使用ACD Log P软件确定理论Log P值。所引用的值已从未经培训的数据库计算，并且是指工会化(unionised)物种。

E Log D

使用采用SUPELCOSIL LC-ABZ柱使用pH 7.4的辛醇饱和流动相的色谱法测量有效Log D值。参见F.Lombardo等人,J.Med.Chem.2000,43,2922-2928。

下表提供本发明化合物的性质和结构。测试了所述表中的那些化合物的HCl盐的性质，其中提供所述HCl盐的MW。

表17

参考文献

Bush AI,Goldstein LE.Specific metal-catalysed protein oxidationreactions in chronic degenerative disorders of ageing:focus on Alzheimer'sdisease and age-related cataracts.Novartis Found Symp.2001；235:26-38；discussion 38-43。

应了解，如果在本文提及了任何现有技术公布，则此提及并不构成承认所述公布形成在澳大利亚或任何其他国家中的本领域的公知常识的一部分。

在本发明的附加权利要求书和前述描述中，除了除非由于表述语言或必要的暗示上下文需要之外，否则词语“包括(comprise)”或变型如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”是以包含的意义使用的，即表示在本发明的各种实施方案中存在陈述的特征但是不排除存在或添加另外的特征。

Claims (15)

1.一种式Ic化合物

其中

R²是(CH₂)_nSC＝SNR⁹R¹⁰或-CH₂NR⁹R¹⁰；

R⁵是H或C_1-4烷基；

R⁶是H；卤代；(CH₂)_n杂环基，其中所述杂环基是5或6元杂环基并且是取代的或未取代的；或C_2-4炔基，条件是R⁵和R⁶中的一个不是氢；

R⁸是H；SO₂芳基，其中所述芳基是取代的或未取代的；C_1-4烷基；或(CH₂)_n芳基；或

R⁹和R¹⁰独立地选自H；任选地被O间隔的C_1-8烷基；CN；(CH₂)_n芳基，其中所述芳基可以是取代的或未取代的，并且其中所述芳基可以任选地与5或6元杂环基稠合；(CH₂)_nC_3-8环烷基，其中所述环烷基可以是取代的或未取代的；(CH₂)_n5或6元杂环基，其中所述杂环基可以是取代的或未取代的；SO₂芳基，其中所述芳基是取代的或未取代的；和C_1-4烷氧基；或

R⁹和R¹⁰连同它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环基，其中所述杂环基是取代的或未取代的；

n是0、1、2或3；

其中每个芳基具有6至10个碳原子；和

其中每个基团，在取代的情况下，可以被一个或多个选自以下的基团取代：C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、5-6元杂环基、卤代、卤代C_1-6烷基C_1-6烷基、CF₃、卤代C_3-6环烷基、卤代C_2-6烯基、卤代C_2-6炔基、卤代C_6-10芳基、卤代C_6-10芳基C_1-6烷基、卤代5-6元杂环基、羟基、C_1-6烷氧基、OCF₃、C_2-6烯氧基、C_2-6炔氧基、C_6-10芳氧基、5-6元杂环氧基、羧基、卤代C_1-6烷氧基、卤代C_2-6烯氧基、卤代C_2-6炔氧基、卤代C_6-10芳氧基、硝基、硝基C_1-6烷基、硝基C_2-6烯基、硝基C_6-10芳基、硝基5元或6元杂环基、叠氮基、氨基、C_1-6烷基氨基、C_2-6烯基氨基、C_2-6炔基氨基、C_6-10芳基氨基、杂环基氨基酰基、C_1-6烷基酰基、C_2-6烯基酰基、C_2-6炔基酰基、C_6-10芳基酰基、5元或6元杂环基酰基、酰基氨基、醛基、C_1-6烷基磺酰基、C_6-10芳基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基氨基、C_6-10芳基磺酰基氨基、C_1-6烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_2-6烷基亚磺酰基、C_6-10芳基亚磺酰基、C_1-6烷氧羰基、C_6-10芳氧羰基、巯基、C_1-6烷硫基、C_6-10芳硫基和氰基；

或其盐。

2.根据权利要求1所述的化合物，其是式Ic的化合物，其中R²是(CH₂)_nSC＝SNR⁹R¹⁰；R⁵是H；并且R⁶是卤代。

3.根据权利要求2所述的化合物其中R⁶是氯代。

4.根据权利要求1所述的化合物，其选自：

5.根据权利要求1所述的化合物，其是式Ic的化合物，其中R²是-CH₂NR⁹R¹⁰，R⁵是H，并且R⁶是卤代。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中R⁶是氯代。

7.根据权利要求5或权利要求6所述的化合物，其中R⁹和R¹⁰各自是C_1-4烷基。

8.根据权利要求5或权利要求6所述的化合物，其中R⁹和R¹⁰形成任选取代的哌啶环。

9.根据权利要求5所述的化合物，其选自：

10.式II的化合物：

其中

R²、R⁵和R⁶是如以上权利要求1中所定义；以及

M是过渡金属；

或其盐。

11.一种药剂，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其盐。

12.根据权利要求11所述的药剂，其是神经治疗剂或神经保护剂。

13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其盐连同药学上可接受的载体。

14.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其盐的用途，其用于制造用以治疗神经病症的药剂。

15.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其盐，其用于治疗神经病症。