CN113651814B - Kras突变蛋白抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及KRAS突变蛋白抑制剂。具体地，本发明涉及具有以下的结构的化合物和包含其的药物组合物。

Description

KRAS突变蛋白抑制剂
本申请是2020年12月18日提交的、发明名称为“KRAS突变蛋白抑制剂”的中国专利申请202080014581.8的分案申请。
技术领域
本发明涉及KRAS突变蛋白抑制剂、含有该抑制剂的组合物及其用途。
背景技术
RAS代表一组189个氨基酸单体的球状蛋白质(21kDa分子量)，其与质膜相连并与GDP或GTP结合，且RAS起着分子开关的作用。当RAS含有结合的GDP时，其处于静止或关闭状态并且是“未激活的”。当细胞暴露于某些促进生长的刺激物时，RAS被诱导从而将其结合的GDP替换为GTP。在结合GTP的情形下，RAS被“打开”，并且能够与其它蛋白质(其“下游靶标”)相互作用并激活这些蛋白质。RAS蛋白本身将GTP水解回GDP从而使其自身变成关闭状态的固有能力非常低。使RAS关闭需要被称为GTP酶激活蛋白(GAP)的外源蛋白，其与RAS相互作用，并极大地加速了GTP向GDP的转化。在RAS中，任何影响其与GAP相互作用或将GTP转化回GDP的能力的突变都将导致蛋白质活化时间被延长，从而使继续生长和分裂的信号被传导至细胞。由于这些信号导致了细胞的生长和分裂，因此过度激活的RAS信号最终会导致癌症。
在结构上，RAS蛋白含有负责RAS酶活性、鸟嘌呤核苷酸结合和水解酶活性(GTP酶反应)的G结构域。其还含有被称为CAAX盒的C末端延伸区，所述延伸区可以进行翻译后修饰并负责将蛋白质靶向膜。G结构域含有磷酸结合环(P环)。P环代表蛋白质中核苷酸结合的口袋，并且这是一个具有核苷酸结合和水解所必需的保守氨基酸残基(甘氨酸12和赖氨酸16)的结构域的刚性部分。G结构域还含有所谓的开关I区(残基30-40)和开关II区(残基60-76)，并且由于在静止状态和加载状态的转换，这两者都是蛋白质的动态部分。这种能力通常被表述为“弹簧加载”机制。主要的相互作用是由苏氨酸-35和甘氨酸-60与GTP的γ-磷酸酯形成的氢键，它们分别维持开关I区和开关II区处于激活的构象。在GTP水解和磷酸酯释放后，这两者松弛成未激活的GDP构象。
RAS亚家族中最值得注意的成员是HRAS、KRAS和NRAS，它们主要与多种类型的癌症有关。RAS基因的三种主要亚型(HRAS、NRAS或KRAS)中的任一者的突变都是人类肿瘤形成中最常见的事件。据发现，所有人类肿瘤中有约30％的肿瘤在RAS基因中携带一些突变。值得注意的是，在25-30％的肿瘤中检测到了KRAS突变。相比之下，在NRAS和HRAS家族成员中致癌突变的发生率要低得多(分别为8％和3％)。最常见的KRAS突变见于P环中的残基G12和G13处以及残基Q61处。
G12C是一种频繁发生的KRAS基因突变(甘氨酸-12突变为半胱氨酸)。已经在约13％的癌症、约43％的肺癌以及在几乎100％的MYH相关息肉病(家族性结肠癌综合征)中发现了这种突变。然而，用小分子靶向该基因具有挑战性。
因此，尽管在此领域中已取得进展，但本领域中仍然需要用于例如通过抑制KRAS、HRAS或NRAS来治疗癌症的改进的化合物及方法。本发明满足此需求并提供了其它相关的优点。
发明内容
一方面，本发明提供式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐：
Figure BDA0003254587460000021
其中：
R11、R12、R13、R14或R15独立地选自卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂C2-6烷基、-CN、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR5R6、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)NR5R6、-NR5C(＝O)R6、-NR5SO2R6、-SO2R5、-S(＝O)2NR5R6、-POR5R6、-C3-6碳环基、3-6元杂环基、-C6-10芳基、或5-10元杂芳基，R11、R12、R13、R14或R15中的每个氢原子独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂C2-6烷基、-CN、氧代、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR5R6、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)NR5R6、-NR5C(＝O)R6、-NR5SO2R6、-SO2R5、-S(＝O)2NR5R6、-POR5R6、-C3-6碳环基、3-6元杂环基、-C6-10芳基、或5-10元杂芳基的取代基取代；每个杂环基或杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子；
R21或R22独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂C2.6烷基、-CN、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR5R6、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)NR5R6、-NR5C(＝O)R6、-NR5So2R6、-SO2R5、-S(＝O)2NR5R6、-POR5R6、-C3-6碳环基、3-6元杂环基、-C6-10芳基、或5-10元杂芳基，R21或R22中每个氢原子独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂C2-6烷基、-CN、氧代、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR5R6、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)NR5R6、-NR5C(＝O)R6、-S(＝O)2NR5R6、-POR5R6、-C3-6碳环基、3-6元杂环基、-C6-10芳基、或5-10元杂芳基的取代基取代；每个杂环基或杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子；
R3选自-C1-14烷基、-C2-14烯基、-C2-14炔基、-C6-10芳基、5-10元杂芳基、3-14元杂环基、-C3-14碳环基、
Figure BDA0003254587460000031
每个环C在每次出现时独立地选自C3-14碳环或3-14元杂环，每个环D在每次出现时独立地选自C6-10芳环或5-10元杂芳环，R3中的每个氢原子独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R31取代；每个杂环基或杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子；
每个R31在每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂C2-6烷基、-CN、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR5R6、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)NR5R6、-NR5C(＝O)R6、-NR5SO2R6、-SO2R5、-S(＝O)2NR5R6、-POR5R6、-C3-6碳环基、3-6元杂环基、-C6-10芳基、或5-10元杂芳基，R31中的每个氢原子独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂C2-6烷基、-CN、氧代、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR5R6、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)NR5R6、-NR5C(＝O)R6、-S(＝O)2NR5R6、-POR5R6、-C3-6碳环基、3-6元杂环基、-C6-10芳基，或5-10元杂芳基的取代基取代；每个杂环基或杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子；
R4选自
Figure BDA0003254587460000032
每个G1、G2、G3或G4在每次出现时独立地选自N或CH；
每个n1、n2、n3、n4或n5在每次出现时独立地选自0、1、2、3、4、5或6，条件是n1和n2不同时为0，n3和n4不同时为0；
Figure BDA0003254587460000033
中的每个氢原子独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R42取代；
每个R41在每次出现时独立地选自
Figure BDA0003254587460000034
每个Q在每次出现时独立地选自C(＝O)、NR5C(＝O)、S(＝O)2或NR5S(＝O)2；
Figure BDA0003254587460000035
和的
Figure BDA0003254587460000036
选自
Figure BDA0003254587460000037
或
Figure BDA0003254587460000038
当
Figure BDA00032545874600000311
是
Figure BDA00032545874600000310
时，R4a、R4b或R4c独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂C2-6烷基、-CN、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR5R6、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)NR5R6、-NR5C(＝O)R6、-NR5SO2R6、-SO2R5、-S(＝O)2NR5R6、-POR5R6、-C3-6碳环基、3-6元杂环基、-C6-10芳基、或5-10元杂芳基，R4a、R4b或R4c中的每个氢原子独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂C2-6烷基、-CN、氧代、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR5R6、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)NR5R6、-NR5C(＝O)R6、-NR5SO2R6、-SO2R5、-S(＝O)2NR5R6、-POR5R6、-C3-6碳环基、3-6元杂环基、-C6-10芳基、或5-10元杂芳基的取代基取代；每个杂环基或杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子；或
当
Figure BDA0003254587460000041
是
Figure BDA0003254587460000042
时，R4a选自氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂C2-6烷基、-CN、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR5R6、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)NR5R6、-NR5C(＝O)R6、-NR5SO2R6、-SO2R5、-S(＝O)2NR5R6、-POR5R6、-C3-6碳环基、3-6元杂环基、-C6-10芳基、或5-10元杂芳基，R4a中的每个氢原子独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂C2-6烷基、-CN、氧代、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR5R6、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)NR5R6、-NR5C(＝O)R6、-NR5So2R6、-SO2R5、-S(＝O)2NR5R6、-POR5R6、-C3-6碳环基、3-6元杂环基、-C6-10芳基、或5-10元杂芳基的取代基取代；且R4b和R4c以及与它们都相连的碳原子共同形成C3-10碳环或3-10元杂环，该C3-10碳环或该3-10元杂环中的每个氢原子可选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂C2-6烷基、-CN、氧代、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR5R6、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)NR5R6、-NR5C(＝O)R6、-NR5SO2R6、-SO2R5、-S(＝O)2NR5R6、-POR5R6、-C3-6碳环基、3-6元杂环基、-C6-10芳基、或5-10元杂芳基的取代基取代；每个杂环基或杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子；或
当
Figure BDA0003254587460000043
是
Figure BDA0003254587460000044
时，R4a和R4c以及与它们分别连接的碳原子共同形成C3-10碳环或3-10元杂环，该C3-10碳环或该3-10元杂环中的每个氢原子可选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂C2-6烷基、-CN、氧代、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR5R6、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)NR5R6、-NR5C(＝O)R6、-NR5SO2R6、-SO2R5、-S(＝O)2NR5R6、-POR5R6、-C3-6碳环基、3-6元杂环基、-C6-10芳基、或5-10元杂芳基的取代基取代；且R4b选自氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂C2-6烷基、-CN、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR5R6、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)NR5R6、-NR5C(＝O)R6、-NR5SO2R6、-SO2R5、-S(＝O)2NR5R6、-POR5R6、-C3-6碳环基、3-6元杂环基、-C6-10芳基、或5-10元杂芳基，R4b中每个氢原子独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂C2-6烷基、-CN、氧代、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR5R6、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)NR5R6、-NR5C(＝O)R6、-NR5SO2R6、-So2R5、-S(＝O)2NR5R6、-POR5R6、-C3-6碳环基、3-6元杂环基、-C6-10芳基、或5-10元杂芳基的取代基取代；每个杂环基或杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子；
当
Figure BDA0003254587460000045
是
Figure BDA0003254587460000046
时，R4a不存在，R4b不存在，R4c选自氢、卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂C2-6烷基、-CN、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR5R6、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)NR5R6、-NR5C(＝O)R6、-NR5SO2R6、-SO2R5、-S(＝O)2NR5R6、-POR5R6、-C3-6碳环基、3-6元杂环基、-C6-10芳基、或5-10元杂芳基，R4C中的每个氢原子独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂C2-6烷基、-CN、氧代、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR5R6、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)NR5R6、-NR5C(＝O)R6、-NR5SO2R6、-SO2R5、-S(＝O)2NR5R6、-POR5R6、-C3-6碳环基、3-6元杂环基、-C6-10芳基、或5-10元杂芳基的取代基取代；每个杂环基或杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子；
R4d是卤素；
每个R42在每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂C2-6烷基、-CN、氧代、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR5R6、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)NR5R6、-NR5C(＝O)R6、-NR5SO2R6、-SO2R5、-S(＝O)2NR5R6、-POR5R6、-C3-6碳环基、3-6元杂环基、-C6-10芳基、或5-10元杂芳基，R42中的每个氢原子独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂C2-6烷基、-CN、氧代、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR5R6、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)NR5R6、-NR5C(＝O)R6、-NR5So2R6、-So2R5、-S(＝O)2NR5R6、-POR5R6、-C3-6碳环基、3-6元杂环基、-C6-10芳基、或5-10元杂芳基的取代基取代；或
两个R42以及与它们都连接的或分别连接的原子共同形成C3-6碳环或3-6元杂环，该C3-6碳环或3-6元杂环中的每个氢原子独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂C2-6烷基、-CN、氧代、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR5R6、-C(＝O)R5、-C(＝O)OR5、-OC(＝O)R5、-C(＝O)NR5R6、-NR5C(＝O)R6、-NR5SO2R6、-SO2R5、-S(＝O)2NR5R6、-POR5R6、-C3-6碳环基、3-6元杂环基、-C6-10芳基、或5-10元杂芳基的取代基取代；每个杂环或杂芳在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子；
每个R5和R6在每次出现时独立地选自氢或-C1-6烷基；或
R5和R6以及与它们都连接的或分别连接的原子共同形成3-10元杂环，该3-10元杂环可选地进一步包含1、2、3或4个选自N、O、S、S(＝O)或S(＝O)2的杂原子，且该3-10元杂环中的氢原子独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R51取代；
每个R51选自卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂C2-6烷基、-CN、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR7Ra、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-OC(＝O)R7、-C(＝O)NR7Ra、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R8、-SO2R7、-S(＝O)2NR7R8、-POR7R8、-C3-6碳环基、3-6元杂环基、-C6-10芳基、或5-10元杂芳基，R51中的每个氢原子独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自卤素、-C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、杂C2-6烷基、-CN、氧代、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-NR7R8、-C(＝O)R7、-C(＝O)OR7、-OC(＝O)R7、-C(＝O)NR7R8、-NR7C(＝O)R8、-NR7SO2R8、-SO2R7、-S(＝O)2NR7R8、-POR7R8、-C3-6碳环基、3-6元杂环基、-C6-10芳基、或5-10元杂芳基的取代基取代；每个杂环基或杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S、S＝O或S(＝O)2的杂原子；
每个R7和R8在每次出现时独立地选自氢或-C1-6烷基。
在一些实施方式中，本发明提供式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构的药效上可接受的盐、其阻转异构体的药效上可接受的盐：
Figure BDA0003254587460000061
其中：
R11、R12、R13、R14或R15独立地选自-OH；卤素；-NRaRb；-C1-6烷基；-OC1-6烷基；-C1-6亚烷基-OH；-C1-6亚烷基-O-C1-6烷基；被卤素、-NH2、-CN或-OH取代的-C1-6烷基；被卤素、-NH2、-CN或-OH取代的-O-C1-6烷基；-O-C1-6烷基；-SO2Ra；-CN；-C(＝O)NRaRb；-C(＝O)Ra；-OC(＝O)Ra；-C(＝O)ORa；或-C3-6碳环基；
Ra或Rb独立地选自氢或-C1-6烷基；
R21选自氢；卤素；-C1-6烷基；被卤素、-NH2、-CN或-OH取代的-C1-6烷基；-C2-6烯基；或-C3-6碳环基；
R22选自氢；卤素；-C1-6烷基；被卤素、-NH2、-CN或-OH取代的-C1-6烷基；-C2-6烯基；或-C3-6碳环基；
R3选自-C6-10芳基或5-10元杂芳基，每个5-10元杂芳基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子，每个-C6-10芳基或5-10元杂芳基在每次出现时独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R31取代；
每个R31在每次出现时独立地选自卤素、-C1-6烷基、-CN、-OH、-O-C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2或-C3-6碳环基；
R4为
Figure BDA0003254587460000062
中的每个氢独立地可选地被1、2、3、4、5或6个R42取代；
n1或n2独立地选自1、2、3、4、5或6；
R41为
Figure BDA0003254587460000063
R4a、R4b或R4c独立地选自氢、卤素、-C1-6烷基或-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2；
每个R42在每次出现时独立地选自-C1-6烷基；-C1-6亚烷基-CN或被卤素取代的-C1-6烷基。
在一些实施方式中，R11、R12、R13、R14或R15独立地选自-OH；-F；-Cl；-Br；-NRaRb；-C1-3烷基；-OC1-3烷基；-C1-3亚烷基-OH；-C1-3亚烷基-O-C1-3烷基；被-F或-Cl取代的-C1-3烷基；被-F或-Cl取代的-O-C1-3烷基；-SO2Ra；-CN；-C(＝O)NRaRb；-C(＝O)Ra；-OC(＝O)Ra；-C(＝O)ORa；3元碳环基；4元碳环基；5元碳环基或6元碳环基；
Ra或Rb独立地选自氢或-C1-3烷基。
在一些实施方式中，R11、R12、R13、R14或R15独立地选自-OH、-F、-Cl、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2OCH3、-CHF2、-CH2F、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-SO2CH3、-CN、-C(＝O)NH2、-C(＝O)CH3、-OC(＝O)CH3、-C(＝O)OCH3或3元碳环基。
在一些实施方式中，R11、R12、R13、R14或R15独立地选自-OH、-F、-Cl、-NH2、-CH3或-CF3。
在一些实施方式中，式(I)中的
Figure BDA0003254587460000071
选自：
Figure BDA0003254587460000072
在一些实施方式中，R21选自氢；-F；-Cl；-Br；-C1.3烷基；被-F或-Cl取代的-C1-3烷基；-C2-3烯基；或-C3-6碳环基。
在一些实施方式中，R21选自氢；-F；-Cl；甲基；乙基；丙基；异丙基；被-F取代的甲基；被-F取代的乙基；被-F取代的丙基；被-F取代的异丙基；乙烯基；丙烯基；3元碳环基；4元碳环基；5元碳环基；或6元碳环基。
在一些实施方式中，R21为-C1。
在一些实施方式中，R22选自氢；-F；-Cl；-Br；-C1-3烷基；被-F或-Cl取代的-C1-3烷基；-C2-3烯基；或-C3-6碳环基。
在一些实施方式中，R22选自氢；-F；-Cl；甲基；乙基；丙基；异丙基；被-F取代的甲基；被-F取代的乙基；被-F取代的丙基；被-F取代的异丙基；乙烯基；丙烯基；3元碳环基；4元碳环基；5元碳环基；或6元碳环基。
在一些实施方式中，R22为氢。
在一些实施方式中，R3选自苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基、7元杂芳基、8元杂芳基、9元杂芳基或10元杂芳基，每个杂芳基在每次出现时独立地包含1、2或3个选自N或O的杂原子，R3中的每个氢在每次出现时独立地可选地被1、2、3、4或5个R31取代。
在一些实施方式中，R3选自苯基或6元杂芳基，所述的杂芳基包含1或2个选自N的杂原子，所述的苯基或6元杂芳基中的每个氢在每次出现时独立地可选地被1、2、3或4个R31取代。
在一些实施方式中，R3选自
Figure BDA0003254587460000081
该R3中的每个氢在每次出现时独立地可选地被1、2、3或4个R31取代。
在一些实施方式中，每个R31在每次出现时独立地选自-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基、-CN、-OH、-O-C1-3烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2或-C3-6碳环基。
在一些实施方式中，每个R31在每次出现时独立地选自-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CN、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2CH2CH3)、-NH(CH(CH3)2)、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-N(CH3)(CH2CH3)、3元碳环基、4元碳环基、5元碳环基或6元碳环基。
在一些实施方式中，每个R31在每次出现时独立地选自甲基或异丙基。
在一些实施方式中，R3选自
Figure BDA0003254587460000082
在一些实施方式中，R3是
Figure BDA0003254587460000083
在一些实施方式中，R4为
Figure BDA0003254587460000084
Figure BDA0003254587460000085
中的每个氢独立地可选地被1、2、3或4个R42取代；
n1选自1、2或3；
n2选自1、2或3。
在一些实施方式中，R4为
Figure BDA0003254587460000091
Figure BDA0003254587460000092
中的每个氢独立地可选地被1或2个R42取代；
n1选自1或2；
n2选自1或2。
在一些实施方式中，R4为
Figure BDA0003254587460000093
Figure BDA0003254587460000094
中的每个氢独立地可选地被1或2个R42取代。
在一些实施方式中，R41为
Figure BDA0003254587460000095
R4a、R4b、或R4c独立地选自氢、-F、-Cl、-Br、-C1-3烷基或-C1-3亚烷基-N(C1-3烷基)2。
在一些实施方式中，R4a、R4b或R4c独立地选自氢、-F、-Cl、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2-N(CH3)2、-CH2-N(CH2CH3)2或-CH2-N(CH3)(CH2CH3)。
在一些实施方式中，R4a、R4b或R4c独立地选自氢、-F、甲基或-CH2-N(CH3)2。
在一些实施方式中，R4a选自氢或-F；R4b是氢；R4c选自氢或-CH2-N(CH3)2。
在一些实施方式中，R41选自：
Figure BDA0003254587460000096
在一些实施方式中，R4选自
Figure BDA0003254587460000097
Figure BDA0003254587460000098
中的每个氢在每次出现时独立地可选地被1或2个R42取代。
在一些实施方式中，每个R42在每次出现时独立地选自-C1-3烷基；-C1-3亚烷基-CN；或被-F或-Cl取代的-C1-3烷基。
在一些实施方式中，每个R42在每次出现时独立地选自甲基；乙基；丙基；异丙基；-亚甲基-CN；-亚乙基-CN；-亚丙基-CN；被-F取代的甲基；被-F取代的乙基；被-F取代的丙基；或被-F取代的异丙基。
在一些实施方式中，每个R42在每次出现时独立地选自甲基；乙基；-亚甲基-CN或被-F取代的甲基。
在一些实施方式中，每个R42在每次出现时独立地选自-CH3、-CH2CH3、-CH2CN、-CHF2或-CF3。
在一些实施方式中，R4选自：
Figure BDA0003254587460000101
在一些实施方式中，R4选自：
Figure BDA0003254587460000102
在一些实施方式中，所述的化合物选自：
Figure BDA0003254587460000103
Figure BDA0003254587460000111
Figure BDA0003254587460000121
Figure BDA0003254587460000131
Figure BDA0003254587460000141
Figure BDA0003254587460000151
Figure BDA0003254587460000161
Figure BDA0003254587460000171
Figure BDA0003254587460000181
Figure BDA0003254587460000191
Figure BDA0003254587460000201
Figure BDA0003254587460000211
Figure BDA0003254587460000221
Figure BDA0003254587460000231
Figure BDA0003254587460000241
Figure BDA0003254587460000251
Figure BDA0003254587460000261
Figure BDA0003254587460000271
Figure BDA0003254587460000281
Figure BDA0003254587460000291
另一方面，本发明提供制备式(I)的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药效上可接受的盐、其阻转异构体的药学上可接受的盐的方法，所述方法包括在过渡金属钯或镍试剂催化下按照如下方案1的式(II)的化合物与式(III)的化合物之间的偶联反应或按照如下方案2的式(II’)的化合物与式(III’)的化合物之间的偶联反应：
方案1：
Figure BDA0003254587460000292
方案2：
Figure BDA0003254587460000301
其中
式(III)或式(II’)的化合物中的L为离去基团；优选地，所述的离去基团选自卤素、-OS(O)2CF3或-OTs；更优选地，该卤素选自-F、-Cl、-Br或-I；更优选地，该离去基团是-Cl或-Br。
式(II)或式(III’)的化合物中的X选自硼酸、硼酸酯或有机锡；更优选地，该X选自
Figure BDA0003254587460000302
Figure BDA0003254587460000303
优选地，所述的偶联反应为Suzuki偶联反应或Stille偶联反应；
优选地，所述的偶联反应被过渡金属钯试剂催化；更优选地，所述过渡金属钯试剂是Pd(PPh3)4。
另一方面，提供一种药物组合物，其包括本发明所述的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐或其阻转异构体的药学上可接受的盐，及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，所述化合物与所述的赋形剂的重量比的范围在约0.001至约10。
另一方面，提供本发明所述的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、所述立体异构体的药学上可接受的盐或所述的阻转异构体的药学上可接受的盐；或本发明所述的药物组合物在制备治疗与KRAS突变蛋白相关的疾病或病症的药物中的用途。在一些实施方式中，与KRAS突变蛋白相关的疾病或病症是与KRAS G12C突变蛋白相关的疾病或病症。在一些实施方式中，所述的与KRAS G12C突变蛋白相关的疾病或病症是与KRAS G12C突变蛋白相关的癌症。在一些实施方式中，所述的癌症选自血液癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌或肺癌。在一些实施方式中，所述的血液癌选自急性髓细胞白血病或急性淋巴细胞白血病；所述肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
另一方面，提供一种治疗患有与KRAS突变蛋白相关的疾病或病症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的本发明所述的化合物、其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构的药学上可接受的盐或其阻转异构体的药学上可接受的盐；或本发明所述的药物组合物。在一些实施方式中，与KRAS突变蛋白相关的疾病或病症是与KRAS G12C突变蛋白相关的疾病或病症。在一些实施方式中，所述的与KRASG12C突变蛋白相关的疾病或病症是与KRAS G12C突变蛋白相关的癌症。在一些实施方式中，所述的癌症选自血液癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌或肺癌。在一些实施方式中，所述的血液癌选自急性髓细胞白血病或急性淋巴细胞白血病；所述肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
定义
除非另有说明，本文所用的术语“卤素”(“halogen”或“halo”)是指氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团包括-F、-Cl和-Br。更优选地的卤素包括-F或-Cl。
除非另有说明，本文所用的术语“烷基”包括具有直链或支链的饱和一价烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基和2-甲基戊基。类似地，C1-6烷基中的C1-6被定义为标识具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链排列。
术语“亚烷基”是指通过从如上定义的烷基除去氢原子而获得的双官能团。例如，亚甲基(即-CH2-)、亚乙基(即-CH2-CH2-或-CH(CH3)-)和亚丙基(即-CH2-CH2-CH2-、-CH(-CH2-CH3))-或-CH2-CH(CH3)-)。
术语“烯基”是指含有一个或多个双键的直链或支链烃基，通常长度为2至20个碳原子。例如，“C2-6链烯基”含有2至6个碳原子。例如，烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等。
术语“炔基”是指含有一个或多个三键的直链或支链烃基，通常长度为2至20个碳原子。例如，“C2-6炔基”含有2至6个碳原子。代表性的炔基包括但不限于例如乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等。
术语“烷氧基”是由前述烷基形成的氧醚。
除非另有说明，本文所用的术语“芳基”或“芳环”是指仅含有碳环原子的未取代或取代的单环或多环芳环系统。优选的芳基是单环或双环的6-10元芳环系统。苯基和萘基是优选的芳基。
除非另有说明，本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指及含有一个或多个环杂原子的未取代和取代的单环或多环非芳环系统，其包括单环的杂环(基)、双环的杂环(基)、桥环的杂环(基)、稠环的杂环(基)及螺环的杂环(基)。优选的杂原子包括N、O和S，包括N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。优选地，该杂环(基)是完全饱和的或具有一个或多个不饱和度的三至十元环。当前杂环(基)的定义包括多个取代度(优选一个、两个或三个取代度)。这种杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、氧代氮杂环庚基、氮杂环庚基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢噁唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜或噁二唑基。
除非另有说明，本文所用的术语“杂芳基”或“杂芳环”表示含有碳和至少一个杂原子的芳环系统。杂芳基或杂芳环可以是单环的或多环的，取代的或未取代的。单环杂芳基在其环中可具有1至4个杂原子，而多环杂芳基可包含1至10个杂原子。多环杂芳基环可含有稠环、螺环或桥环连接，例如，双环杂芳基是多环杂芳基。双环杂芳基环可含有8至12元原子。单环杂芳基环可含有5至8元原子(碳原子和杂原子)。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、腺嘌呤基、喹啉基或异喹啉基。
术语“碳环基”或“碳环”是指仅包含碳原子的取代或未取代的单环、双环、桥环、稠环或螺环非芳族环系统，碳环(基)包括无取代度的“环烷基”及具有一个或多个取代度的碳环(基)。示例性的“碳环基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“氧代”是指氧和与其相连接的碳原子共同形成
Figure BDA0003254587460000321
基团。
术语“-C1-6亚烷基-N(C1-6烷基)2”是指被-N(C1-6烷基)2取代的如上定义的-C1-6烷基。
术语“-C1-6亚烷基-CN”是指被-CN取代的如上定义的-C1-6烷基。
术语“杂烷基”是指如上定义的烷基中的任意两个碳原子之间存在杂原子，例如N原子或O原子，例如“杂C2-6烷基”表示在C2-6烷基任意两个碳原子之间存在N原子或O原子，包括但不限于-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2NHCH3或-CH2N(CH3)2等。
如本文所用术语“组合物”旨在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及直接或间接由特定量的特定成分的组合产生的任何产品。因此，含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。
本发明所述的化合物可以药学上可接受的盐的形式存在。为了药学用途，本发明所述化合物的盐指非毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐的形式包括药学上可接受的酸/阴离子或碱/阳离子盐。药学上可接受的酸/阴离子盐通常采用其中碱性氮原子被无机酸或有机酸质子化的形式。
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。通常，这种前药是化合物的功能性衍生物，其易于在体内转化为所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括用特定公开的化合物，或用可能未具体公开的化合物(但对受试者进行给药后在体内转化为特定化合物的化合物)治疗各种病症。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规方法描述于例如“前药设计”(“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985)。
分子中特定位置的任何取代基或变量的定义旨在独立于该分子中其他位置的取代基或变量的定义。应当理解，本领域普通技术人员可以选择本发明化合物上的取代基和取代模式，以提供化学稳定的化合物，并且可以通过本领域已知的技术以及本文阐明的方法容易地合成。
本发明所述化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有这些可能的非对映异构体及其外消旋混合物、它们基本上纯的拆分的对映异构体、所有可能的几何异构体、及其药学上可接受的盐。
本发明包括化合物的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。此外，还包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备这些化合物合成步骤的过程中，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化方法的过程中，这些步骤的产物可以是立体异构体的混合物。
本发明所述“立体异构体”是指分子中原子或原子团互相连接次序相同，但空间排列不同而引起的异构体，其包括构型异构体和构象异构体，其中的构型异构体又包括几何异构体和旋光异构体，旋光异构体主要包括对映异构体和非对映异构体。
本文提供的某些化合物可以作为阻转异构体存在，其为构象立体异构体，当由于与分子的其他部分的空间相互作用而阻止或大大减缓围绕分子中单键的旋转时出现。本文提供的化合物包括所有的阻转异构体，包括纯的单独的阻转异构体，各自富集的阻转异构体或各自非特异性的混合物。如果围绕单键的旋转势垒足够高，并且构象之间的相互转化足够慢，则可以允许阻转异构体的分离。
本发明旨在包括本发明化合物中存在的所有原子同位素。同位素是具有相同原子序数但质量数不同的原子。作为一般实例而非限制，氢的同位素包括氘和氚。氢的同位素可表示为1H(氢)，2H(氘)和3H(氚)。它们通常也表示为D(氘)和T(氚)。在本申请中，CD3表示甲基，其中所有氢原子都是氘。碳的同位素包括13C和14C。使用适当的同位素标记的试剂代替非标记试剂，本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述类似的方法制备。
除非另有说明，当式(I)化合物的互变异构体存在时，本发明包括任何可能的互变异构体及其药学上可接受的盐，以及它们的混合物。
本发明的药物组合物包含本发明所述的化合物(其立体异构体、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、其立体异构体的药学上可接受的盐或其阻转异构体的药效上可接受的盐)作为活性成分，以及药学上可接受的载体和可选的其它的佐剂。尽管在任何给定情况下最合适的途径将取决于特定的宿主，以及为病症(为治疗该病症而正在施用该活性成分)的性质和严重程度，但该组合物包括适于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌肉内和静脉内)给药的组合物。药物组合物可以方便地以单位剂型存在，并通过药学领域熟知的任何方法制备。
实践中，根据常规药物配制技术，本发明的式(I)代表的化合物或其前药或代谢物或其药学上可接受的盐可以作为活性成分与药物载体组合成紧密混合物(intimateadmixture)。载体可以采取多种形式，这取决于给药途径所需的制剂形式，例如口服或肠胃外(包括静脉内)给药途径。因此，本发明的药物组合物可以作为适于口服给药的离散单元存在，例如每个含有预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂(cachets)或片剂。此外，组合物可以粉末形式、颗粒形式、溶液形式、水性液体中的悬浮液、非水液体、水包油乳液或油包水乳液形式存在。除了上述常见剂型外，式(I)代表的化合物或其药学上可接受的盐还可以通过控释装置和/或递送装置给药。该组合物可以通过任何药学方法制备。通常，这些方法包括使活性成分与构成一种或多种必需成分的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密地混合来制备组合物。然后可以方便地将产品成形为所需的样式。
所用的药物载体可以例如是固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水。气态载体的实例包括二氧化碳和氮气。在制备用于口服剂型的组合物中，可以使用任何方便的药物介质。例如水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等可被用于形成例如悬浮液、酏剂和溶液的口服液体制剂；而淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体可被用于形成如粉末、胶囊和片剂的口服固体制剂。由于易于给药，片剂和胶囊是优选的口服剂量单元，其使用固体药物载体。可选地，片剂可以通过标准水性或非水性技术包衣。
含有本发明组合物的片剂可以通过压制或模塑制备，其可选地含有一种或多种辅助成分或佐剂。压制的片剂可以通过在合适的机器中压制如粉末或颗粒自由流动形式的活性成分，并可选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合来制备。模塑的片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。每个片剂优选含有约0.05mg至约5g活性成分，每个扁囊剂或胶囊优选含有约0.05mg至约5g活性成分。例如，用于人口服给药的制剂可含有与适当和方便量的载体物质混合的约0.5mg至约5g活性剂，载体物质可占总组合物的约0.05％至约95％。单位剂型通常含有约0.01mg至约2g活性成分，通常为0.01mg、0.02mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg、1000mg、1500mg或2000mg。
适合肠胃外给药的本发明药物组合物可以制备成活性化合物在水中的溶液或悬浮液。可以包括合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。此外，可以包含防腐剂以防止微生物的有害生长。
适用于注射用途的本发明药物组合物包括无菌水溶液或分散液。此外，组合物可以是用于临时制备这种无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末的形式。在所有情况下，最终的可注射形式必须是无菌的并且必须是有效流动的以便于注射。药物组合物在制造和储存条件下必须是稳定的；因此，最好应加以保存以防止如细菌和真菌的微生物的污染作用。载体可以是例如含有水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油及其合适的混合物的溶剂或分散介质。
本发明的药物组合物可以是适于局部使用的形式，例如气溶胶、乳膏、软膏、洗剂、撒粉等。此外，组合物可以是适用于透皮装置的形式。利用本发明的化合物或其药学上可接受的盐，这些制剂可以通过常规加工方法来制备。例如，通过将亲水性材料和水与约0.05wt％至约10wt％的化合物混合以产生具有所需稠度的乳膏或软膏来制备乳膏或软膏。
本发明的药物组合物可以是适于直肠给药的形式，其中载体是固体。优选混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和本领域常用的其他材料。栓剂可以通过首先将组合物与软化或熔化的载体混合，然后在模具中冷却和成型来方便地形成。
除了上述载体成分之外，上述药物制剂可以适当地包括一种或多种另外的载体成分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等等。此外，可以包括其他佐剂以使制剂与预期接受者的血液等渗。含有化合物或其药学上可接受的盐的组合物也可以制备成粉末或液体浓缩物形式。
通常，每天约0.001mg/kg至约150mg/kg体重的剂量水平可用于治疗上述病症，或者每位患者每天约0.05mg至约7g。例如，让每名患者每天以每公斤体重服用约0.001至50毫克的化合物，或者让每名患者每天以每公斤体重服用约0.05毫克至约3.5克的化合物可以有效治疗炎症、癌症、银屑病、过敏/哮喘、免疫系统疾病和病症、中枢神经系统(CNS)疾病和病症。
然而，应当理解的是，任何特定患者的具体剂量水平将取决于包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物组合以及接受治疗的特定疾病的严重程度等多种因素。
附图说明
图1是化合物1-2绝对构型的球棒模型；
图2是化合物1-2绝对构型的椭球模型；
图3是化合物1-2单晶衍射的晶胞图；
图4是化合物1-2单晶衍射的氢键图；
图5是化合物1-2单晶衍射3D结构-a方向上的图。
图6是化合物1-2单晶衍射3D结构-b方向上的图。
图7是化合物1-2单晶衍射3D结构-c方向上的图。
图8示出了化合物1-2和化合物12-2在NCI-H1373异种移植模型上的效果。
图9示出了化合物1-2在MIA-PaCa-2模型上的安全性。
具体实施方式
可以使用本文所述的合成方法和反应方案由市售试剂合成本发明的化合物。概述特定合成路线的示例旨在为本领域的合成化学家提供指导，他们将很容易理解溶剂、浓度、试剂、保护基团、合成步骤的顺序、时间、温度等可以根据需要在本领域技术人员的技术和判断范围内进行修改。
提供以下实施例以更好地说明本发明。除非另有明确说明，否则所有份数和百分比均以重量计，所有温度均为摄氏度。示例中使用了表1中的缩写：
表1
Figure BDA0003254587460000361
实施例1
4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物1”)；
(P)-4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物1-1”)；和
(M)-4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物1-2”)
Figure BDA0003254587460000371
步骤1. 4-甲基-2-(丙基-1-烯-2-基)吡啶-3-胺
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的350-mL封管中加入2-溴-4-甲基吡啶-3-胺(BD，APL099)(15.01g，80.25mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(BD，AQA827)(13.62g，81.05mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.95g，8.03mmol)、K2CO3(33.52g，240mmol)、1，4-二氧六环(150mL)和水(20mL)。将反应混合物在100℃下搅拌8h。过滤反应混合物并进行真空浓缩。将残余物置于硅胶柱上，用乙酸乙酯/正己烷(v∶v＝2∶3)洗脱。得到11.2g(94％)4-甲基-2-(丙基-1-烯-2一基)吡啶-3-胺，其为黄色油状物。LCMS：m/z＝149[M+1]+。
步骤2. 2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(中间体A)
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的250-mL圆底烧瓶中加入4-甲基-2-(丙基-1-烯-2-基)吡啶-3-胺(11.2g，75.67mmol)和甲醇(100mL)，分三批加入钯碳(2.81g)。将该混合物在真空下脱气，然后用氢气吹扫，如此循环三次。将混合物在25℃下搅拌3h。所得混合物过滤，滤液真空浓缩。得到11g(粗品)2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺，其被直接用于下一步反应。LCMS：m/z＝151[M+1]+。
步骤3. 2-氰基-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)乙酰胺
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的100-mL圆底烧瓶中加入2-氰基乙酸(3g，35.27mmol)和DCM(40mL)，滴加草酰氯(6.2g，48.85mmol)。滴加完毕后，加入DMF(0.1mL)。将混合物在25℃下搅拌3h，对所得溶液进行真空浓缩，由此得3.10g(粗品)2-氰基乙酰氯，其被直接用于下一步反应。向经吹扫并维持氮气惰性气氛的100-mL圆底烧瓶中加入2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(2.00g，13.31mmol)、TEA(5.40g，53.36mmol)、DCM(40mL)并搅拌，将该混合物冷却至0℃，随后滴加2-氰基乙酰氯(3.10g，粗品)。将所得溶液在室温下进一步搅拌2h。然后加水(100mL)淬灭该反应，所得溶液用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥并过滤，滤液经真空浓缩，然后置于硅胶柱上，用EA/正己烷(v∶v＝3∶2)洗脱，由此得到1.00g(34％)2-氰基-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)乙酰胺，其为黄色固体。LCMS：m/z＝218[M+1]+。
步骤4. 2-氰基-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-氧代-3-(2，5，6-三氯吡啶-3-基)丙酰胺
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的100-mL圆底烧瓶中加入2，5，6-三氯烟酸(5.01g，22.12mmol)、SOCl2(30mL)。将混合物加热至80℃并搅拌2h。溶液真空浓缩，由此得到5.10g(粗品)2，5，6-三氯烟酰氯，其被直接用于下一步反应。
在一个250-mL圆底烧瓶中，加入2-氰基-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(3.01g，13.85mmol)和THF(40mL)，混合物在0℃下搅拌，分三批加入NaH(1.16g，28.99mmol)。将混合物在0℃下进一步搅拌40min。然后滴加2，5，6-三氯烟酰氯(3.19g，13.03mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。反应混合物在25℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，所得粗品通过C18柱进一步纯化，用ACN/H2O(v/v＝1/3)洗脱，由此得到5.89g(粗品)2-氰基-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-氧代-3-(2，5，6-三氯吡啶-3-基)丙酰胺，其为黄色固体。LCMS：m/z＝425[M+1]+。
步骤5. 6，7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(中间体B)
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的250-mL圆底烧瓶中加入2-氰基-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-氧代-3-(2，5，6-三氯吡啶-3-基)丙酰胺(5.89g，13.83mmol)和THF(70mL)并在室温下搅拌。分批加入NaH(2.73g，68.25mmol)。混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶于100mL水并用醋酸调节pH值为7。过滤所得固体并真空干燥，由此得到5.85g(108％两步)6，7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝389[M+I]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.77(d，J＝5.7Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.89(d，J＝5.4Hz，1H)，3.01-2.88(m，1H)，2.19(s，3H)，1.21(d，J＝6.9Hz，3H)，1.14(d，J＝6.9Hz，3H)。
将6，7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈的阻转异构体混合物(10.59g，“中间体B”)通过Chiral-Prep-HPLC用以下条件纯化：柱，CHIRALPAK IC，3.0x100mm，3μm；流动相，IPA/ACN＝(v/v＝1/1)；检测波长，UV210nm。由此得到4.99g(47％)6，7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第一洗脱异构体，“中间体B-1”，M或P阻转异构体)，其为棕色固体；
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(s，1H)，8.44(d，J＝5.0Hz，1H)，7.33-7.22(m，1H)，2.76-2.61(m，1H)，2.03(s，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.06(d，J＝6.8Hz，3H)。
和4.60g(43％)6，7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第二洗脱异构体，“中间体B-2”，P或M阻转异构体)，其为棕色固体；
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.49(s，1H)，8.44(d，J＝5.0Hz，1H)，7.28(d，J＝5.0Hz，1H)，2.76-2.63(m，1H)，2.03(s，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08-1.00(m，3H)。
步骤6. 4，6，7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的50-mL圆底烧瓶中加入6，7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(中间体B，980mg，2.51mmol)、三氯氧磷(1150mg，7.50mmol)、DIEA(1.32g，10.21mmol)和乙腈(12mL)。混合物在80℃下搅拌2h，将反应混合物降至室温并真空浓缩，由此得到粗品4，6，7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其被直接用于下一步反应。
步骤7. 4-(6，7-二氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的100-mL圆底烧瓶中加入4，6，7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(1.20g，粗品)和乙腈(20mL)，并加入DIEA(660mg，5.10mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.57g，3.06mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2h。加水(50mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶柱纯化，用EA/正己烷(v/v＝30％～70％)洗脱。由此得到0.92g(65％两步)4-(6，7-二氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其为黄色固体。LCMS：m/z＝557[M+1]+。
步骤8. 4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(中间体C)。
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的20-mL封管中加入4-(6，7-二氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(920mg，1.65mmol)、TFA(4ml)和DCM(15mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。然后将反应混合物真空浓缩。在一个50-mL圆底烧瓶中，将残余物用DCM(15mL)溶解，然后加入DIEA(1.02g，10.08mmol)。将反应混合物降至0℃，加入丙烯酰氯(190mg，2.09mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。加水(30mL)淬灭反应，所得溶液用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，残余物通过硅胶柱纯化，用EA/正己烷(v/v＝40％～80％)洗脱，由此得到0.86g(粗品)4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈为黄色固体。LCMS：m/z＝511[M+1]+。
步骤9. 2-溴-3，4，5，6-四氟苯胺
在50-mL圆底烧瓶中加入2，3，4，5-四氟苯胺(1.99g，12.05mmol)、醋酸钠(1.32g，16.09mmol)、铁粉(0.10g，1.79mmol)和AcOH(7mL)。反应混合物加热至45℃，随后加入溴(3.02g，18.90mmol)的AcOH(7mL)溶液，将反应混合物加热至60℃并搅拌1.5h。加入饱和的Na2S2O3水溶液(30mL)淬灭反应混合物。所得溶液用乙酸乙酯萃取(2×50mL)，合并有机相并用饱和的碳酸钠水溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。由此得到2.28g(77％)2-溴-3，4，5，6-四氟苯胺，其为黄色固体。LCMS：m/z＝244，246[M+1]+。
步骤10. 2，3，4，5-四氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的150-mL封管中加入2-溴-3，4，5，6-四氟苯胺(2.28g，9.35mmol)、双联频哪醇硼酸酯(3.96g，15.59mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.21g，1.65mmol)、AcOK(1.84g，18.75mmol)和1，4-二氧六环(20mL)。将反应混合物在100℃下搅拌2h。将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用EA/正己烷(v/v＝0％-20％)洗脱。由此得到2.28g(81％收率)2，3，4，5-四氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺，其为白色固体。LCMS：m/z＝210[M+1]+。
步骤11. 4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物1”)
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的20-mL封管中加入4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(221mg，0.43mmol)、2，3，4，5-四氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(513mg，1.76mmol)、Pd(PPh3)4(151mg，0.13mmol)、Na2CO3(161mg，1.52mmol)、1，4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)。将反应混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物过滤并真空浓缩。所得粗品通过C18柱进一步纯化，用CH3CN/H2O(v/v＝40％～80％)洗脱，由此得到7mg(2％收率)4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物1”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝640[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.55(s，1H)，8.43(d，J＝5.0Hz，1H)，7.33-7.20(m，1H)，6.87(dd，J＝16.7，10.6Hz，1H)，6.31(d，J＝16.9Hz，1H)，5.84(d，J＝10.6Hz，1H)，3.98(d，J＝23.5Hz，8H)，2.73(d，J＝28.0Hz，1H)，2.00(d，J＝31.9Hz，3H)，1.32-1.10(m，3H)，1.00(dd，J＝40.7，6.8Hz，3H)。
将4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈的阻转异构体混合物(356mg，多批次)通过Chiral-Prep-HPLC用以下条件纯化：柱，CHIRALPAK IG，3cm×25cm，5um；流动相，CO2：EtOH＝55：45；检测波长，UV 220nm。由此得到175mg(49.16％)4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第一洗脱异构体，“化合物1-1”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝640[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.45(d，J＝1.9Hz，1H)，8.34(d，J＝5.0Hz，1H)，7.17(d，J＝5.0Hz，1H)，6.78(dd，J＝16.8，10.6Hz，1H)，6.21(dd，J＝16.8，2.0Hz，1H)，5.74(dd，J＝10.6，2.0Hz，1H)，4.02-3.72(m，8H)，2.70-2.58(m，1H)，1.97-1.88(m，3H)，1.07(dd，J＝8.2，6.7Hz，3H)，0.97-0.88(m，3H)。
和184mg(51.69％)4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第二洗脱异构体，“化合物-2”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝640[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.57(s，1H)，8.45(d，J＝5.0Hz，1H)，7.31(d，J＝4.7Hz，1H)，6.88(dd，J＝16.7，10.7Hz，1H)，6.32(d，J＝16.8Hz，1H)，5.88(d，J＝10.5Hz，1H)，4.08-3.92(m，8H)，2.81-2.66(m，1H)，2.06-1.98(m，3H)，1.18(t，J＝7.4Hz，3H)，1.06-0.96(m，3H)。
将约10mg化合物1-2放入小玻璃瓶并用0.8mL乙醇和0.4mL正庚烷溶解。所得澄清溶液通过一个小孔在室温下蒸干，由此得到块状晶体作为使用下表2中的仪器及参数的单晶衍射的测试样品：
表2.仪器和参数
Figure BDA0003254587460000411
结果如表3、表4、表5、表6和表7所示。
单晶结构数据
表3.化合物1-2的单晶结构信息表
Figure BDA0003254587460000412
化合物1-2的分子结构
表4.化合物1-2的分子结构
Figure BDA0003254587460000413
Figure BDA0003254587460000421
单晶结构解析数据
表5.化合物1-2的原子坐标(x104)和等价各向同性位移参数(EquivalentIsotropic displacement Parameters)
Figure BDA0003254587460000423
U(eq)定义为正交Uij张量的迹线的三分之一。(U(eq)is Defined as One Third ofthe Trace of the Orthogonalized UijTensor)
Figure BDA0003254587460000422
Figure BDA0003254587460000431
表6.化合物1-2的氢坐标(x104)和各向同性位移参数(Isotropic displacementParameters)
Figure BDA0003254587460000432
Figure BDA0003254587460000433
Figure BDA0003254587460000434
Figure BDA0003254587460000441
表7.化合物1-2的各向异性位移参数(Anisotropic displacemem Parameters)
Figure BDA0003254587460000443
。各向异性位移因子指数取形式(The Anisotropic displacement FactorExponent Takes the Form)：-2π2[h2 a*2U11+...+2h k a*b*U12]
Figure BDA0003254587460000442
Figure BDA0003254587460000451
通过晶体结构解析，得到下列结论：
化合物1-2单晶属于单斜晶系，C2空间群，晶体中存在2种旋转轴和1种底心平移。
化合物1-2单晶一个晶胞中包含4个化合物1-2分子。
化合物1-2具有面手性(轴手性)，为M构型。
晶胞中有2种氢键，分别是O2---H6A-N6、N3---H6B-N6，晶体中分子通过氢键和范德华力形成链状、层叠状和网状三维结构。
实施例2
4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2，6-二氯-4，5-二氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物2”)
Figure BDA0003254587460000461
步骤1. 2-(3，4-二氟-5-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的40-mL封管中加入5-溴-1，2-二氟-3-硝基苯(207mg，0.38mmol)、双联频哪醇硼酸酯(2.16g，8.51mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.322g，0.44mmol)、KOAc(1.199g，12.22mmol)和1，4-二氧六环(10mL)。反应混合物在100℃下搅拌2h。将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物置于硅胶柱上，用EA/正己烷(v/v＝0％-5％)洗脱，由此得到1.528g(粗品)2-(3，4-二氟-5-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷，其为类白色固体。
步骤2. 2，3-二氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺
在40-mL圆底烧瓶中加入2-(3，4-二氟-5-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷(1.489g，5.22mmol)、铁粉(1.546g，27.68mmol)、NH4Cl(2.654g，49.62mmol)、乙醇(15mL)和H2O(5mL)。将反应混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物用DCM(20mL)稀释，过滤并真空浓缩。由此得到0.957g的2，3-二氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺，其为类白色固体。LCMS：m/z＝256[M+1]+。
步骤3. 4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-4，5-二氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的20-mL封管中加入4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(0.21g，0.41mmol)、2，3-二氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(0.279g，1.09mmol)、Pd(PPh3)4(57mg，0.05mmol)、Na2CO3(206mg，1.94mmol)、1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)。将反应混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物置于硅胶柱上，用EA/正己烷(v/v＝50％-100％)洗脱，由此得到125mg 4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-4，5-二氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈为黄色固体。LCMS：m/z＝604[M+1]+。
步骤4. 4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2，6-二氯-4，5-二氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物2”)
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的50-mL圆底烧瓶中加入4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-4，5-二氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(103mg，170.52μmol)，NCS(51mg，381.93μmol)和DMA(1.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌15h。加H2O(20mL)淬灭反应。所得溶液乙酸乙酯萃取(3x20mL)，合并有机相，真空浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化，用CH3CN/H2O(v/v＝7/1)洗脱，由此得到30mg(26％)4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2，6-二氯-4，5-二氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物2”)。LCMS：m/z＝672[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.56(s，1H)，8.40(d，J＝5.0Hz，1H)，7.29-7.15(m，1H)，6.87(dd，J＝16.8，10.6Hz，1H)，6.30(d，J＝16.8Hz，1H)，5.83(d，J＝10.7Hz，1H)，4.30-3.77(m，8H)，2.85-2.66(m，1H)，1.99(s，3H)，1.18(d，J＝6.7Hz，3H)，1.01(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例3
4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3-氯-4，5，6-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物3”)
Figure BDA0003254587460000471
步骤1. 2-溴-3，4，5-三氟苯胺
在100-mL圆底烧瓶中加入2-溴-3，4，5-三氟-1-硝基苯(2.64g，10.31mmol)、铁粉(5.71g，102.25mmol)、氯化铵(5.67g，106.00mmol)、乙醇(25mL)和水(25mL)。将反应混合物加热至55℃并搅拌1.5h。将反应混合物过滤，滤液真空浓缩。将残余物溶于乙醇(30mL)并置于C18柱上，用CH3CN/H2O(v∶v＝9∶1)洗脱，由此得到1.33g(57％)2-溴-3，4，5-三氟苯胺。LCMS：m/z＝226，228[M+1]+。
步骤2. 3，4，5-三氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的40-mL封管中加入2-溴-3，4，5-三氟苯胺(2.99g，13.23mmol)、双联频哪醇硼酸酯(10.20g，40.17mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.98g，1.34mmol)、KOAc(4.18g，42.59mmol)和1，4-二氧六环(40mL)。将反应混合物在100℃下搅拌5h。将反应混合物真空浓缩。将残余物置于硅胶柱上，用EA/正己烷(v/v＝0％-10％)洗脱，由此得到5.34g(粗品)3，4，5-三氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺。
步骤3. 4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(6-氨基-2，3，4-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的20-mL封管中加入4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(0.547g，1.08mmol)、3，4，5-三氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(0.279g，1.09mmol)、Pd(PPh3)4(1.376g，5.04mmol)、Na2CO3(0.347g，3.27mmol)、1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)。将反应混合物在80℃下搅拌4h。将反应混合物过滤，滤液真空浓缩。将残余物置于硅胶柱上，用EA/正己烷(v/v＝50％-100％)洗脱，由此得到115mg 4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(6-氨基-2，3，4-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝622[M+1]+。
步骤4. 4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3-氯-4，5，6-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物3”)
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的50-mL圆底烧瓶中加入4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(6-氨基-2，3，4-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(100mg，160.76μmol)、NCS(0.035g，262.11μmol)和AcOH(1mL)。将反应混合物在35℃下搅拌7h，然后在室温下搅拌15h。然后加饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯萃取(2x10mL)，合并有机相并真空浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化，用CH3CN/H2O(v/v＝6/1)洗脱，由此得到6mg(5％)的4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3-氯-4，5，6-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物3”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝656[M+1]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.66-8.51(m，1H)，8.43(d，J＝5.1Hz，1H)，7.26(d，J＝5.1Hz，1H)，6.88(dd，J＝16.8，10.7Hz，1H)，6.31(d，J＝16.7Hz，1H)，5.84(d，J＝10.7Hz，1H)，4.06-3.92(m，8H)，2.84-2.62(m，1H)，2.06-1.92(m，3H)，1.17(dd，J＝9.6，7.0Hz，3H)，1.06-0.94(m，3H)。
实施例4
4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-4，6-二氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物4”)
Figure BDA0003254587460000481
步骤1. 3，5-二氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的100-mL封管中加入2-溴-3，5-二氟苯胺(3.01g，14.47mmol)、双联频哪醇硼酸酯(6.46g，25.43mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.03g，1.41mmol)、KOAc(4.20g，42.83mmol)和1，4-二氧六环(20mL)。将反应混合物在80℃下搅拌12h。将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用EA/正己烷(v/v＝1/19)洗脱，由此得到6.01g(粗品)3，5-二氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺，其为黄色油状物。LCMS：m/z＝256[M+1]+。
步骤2. 4-(7-(2-氨基-4，6-二氟苯基)-6-氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的100-mL封管中加入3，5-二氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(5.86g，23.00mmol)、4-(6，7-二氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.29g，2.31mmol)、Pd(PPh3)4(0.73g，0.63mmol)、Na2CO3(0.84g，7.89mmol)、1，4-二氧六环(15mL)和水(2mL)。将反应混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用EA/正己烷(v/v＝1/1)洗脱，由此得到1.42g(粗品)的4-(7-(2-氨基-4，6-二氟苯基)-6-氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其为黄色固体。LCMS：m/z＝650[M+1]+。
步骤3. 4-(7-(2-氨基-3，5-二氯-4，6-二氟苯基)-6-氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的50-mL圆底烧瓶中加入4-(7-(2-氨基-4，6-二氟苯基)-6-氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.21g，1.87mmol)、NCS(0.49g，3.73mmol)和AcOH(30mL)。将反应混合物在室温下搅拌48h。加水(100mL)淬灭反应，所得溶液用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(10mL)，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用EA/正己烷(v/v＝1/1)洗脱，由此得到0.53g(粗品)4-(7-(2-氨基-3，5-二氯-4，6-二氟苯基)-6-氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其为黄色固体。LCMS：m/z＝718[M+1]+。
步骤4. 4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-4，6-二氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物4”)
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的20-mL圆底烧瓶中加入4-(7-(2-氨基-3，5-二氯-4，6-二氟苯基)-6-氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.53g，0.73mmol)、TFA(5ml)和DCM(20mL)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物真空浓缩。在25-mL圆底烧瓶中，将残余物用DCM(10mL)溶解。加入DIEA(1.22g，9.48mmol)。将反应混合物降至0℃并加入丙烯酰氯(0.08g，0.88mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC(CH3CN/H2O(v/v＝7/3))纯化。由此得到239mg(50％两步)4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-4，6-二氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物4”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝672[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.55(s，1H)，8.43(s，1H)，7.26(s，1H)，6.87(dd，J＝16.1，11.1Hz，1H)，6.31(d，J＝16.3Hz，1H)，5.84(d，J＝10.1Hz，1H)，4.25-3.75(m，8H)，2.85-2.60(m，1H)，2.14-1.88(m，3H)，1.25-0.87(m，6H)。
实施例5
4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-4，6-二氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物5”)
Figure BDA0003254587460000501
步骤1. 4-((3R，5S)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(中间体D)
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的500-mL圆底烧瓶中加入6，7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(6.21g，15.95mmol)、POCl3(6.88g，48.87mmol)、DIEA(6.80g，52.61mmol)和乙腈(100mL)。将混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物降至室温并真空浓缩。得到4，6，7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其被直接用于下一步反应。
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的500-mL圆底烧瓶中加入4，6，7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(粗品)、DIEA(6.80g，52.61mmol)和乙腈(100mL)，然后加入(2S，6R)-2，6-二甲基哌嗪(2.17g，19.00mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。将所得溶液真空浓缩，然后置于硅胶柱上，用EA/正己烷(v/v＝2/1)洗脱，由此得到4.30g(50％收率)的4-((3R，5S)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝539[M+1]+。
步骤2. 3，5-二氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的40-mL封管中加入2-溴-3，5-二氟苯胺(2.06g，9.91mmol)、双联频哪醇硼酸酯(4.95g，19.49mmol)、Pd(dppf)Cl2(809mg，1.11mmol)、KOAc(2.23g，22.69mmol)和1，4-二氧六环(20mL)。将反应混合物在100℃下搅拌19h。将反应混合物真空浓缩。将残余物置于C18柱上子，用CH3CN/H2O(v/v＝5％-100％)洗脱。由此得到1.19g的3，5-二氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺，其为类白色固体。LCMS：m/z＝256[M+1]+。
步骤3. 4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-4，6-二氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲腈
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的20-mL封管中加入4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲腈(0.196g，0.36mmol)、3，5-二氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(0.27g，1.06mmol)、Pd(PPh3)4(78mg，0.07mmol)、Na2CO3(207mg，1.95mmol)、1，4-二氧六环(5mL)和水(1mL)。将反应混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物置于硅胶柱上，用EA/正己烷(v/v＝50％-100％)洗脱，由此得到223mg的4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-4，6-二氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝632[M+1]+。
步骤4. 4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-4，6-二氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲腈(“化合物5”)
在20-mL圆底烧瓶中加入4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-4，6-二氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲腈(223mg，0.35mmol)、NCS(98mg，0.73mmol)和HOAc(3mL)。将反应混合物在室温下搅拌1天。将反应混合物加热至45℃并于此温度下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过Prep-HPLC纯化，用CH3CN/H2O(0.05％NH4HCO3)(v/v＝2/1)洗脱，由此得到55mg(22％)的4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，5-二氯-4，6-二氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢喹啉-3-甲腈(“化合物5”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝700[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.83(s，1H)，8.43(d，J＝5.0Hz，1H)，7.27(d，J＝5.0Hz，1H)，6.95-6.82(m，1H)，6.33(d，J＝16.5Hz，1H)，5.84(d，J＝10.8Hz，1H)，4.77(s，2H)，4.13-3.92(m，2H)，3.84(d，J＝9.4Hz，2H)，2.80-2.60(m，1H)，2.08-1.93(m，3H)，1.72-1.59(m，6H)，1.25-1.10(m，3H)，1.10-0.89(m，3H)。
实施例6
4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物6”)
Figure BDA0003254587460000511
步骤1. 4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三丁基锡基)-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈。
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的30-mL封管中加入4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(1.039g，2.04mmol)、1，1，1，2，2，2-六丁基-二锡烷(4.124g，7.11mmol)、Pd(PPh3)4(0.566g，0.49mmol)和1，4-二氧六环(10mL)。将反应混合物在100℃下搅拌1天。将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用EA/正己烷(v/v＝2/1)洗脱。由此得到273mg(17％)的4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三丁基锡基)-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝767[M+1]+。
步骤2. 4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物6”)
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的25-mL圆底烧瓶中加入4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三丁基锡基)-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(0.272g，0.36mmol)、2，3，4，6-四氟-5-碘苯胺(0.630g，2.17mmol)、Pd(PPh3)4(0.187g，0.16mmol)、碘化亚铜(0.294g，1.54mmol)、1，4-二氧六环(10mL)。将反应混合物在100℃下搅拌1天。将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过prep-HPLC纯化，用ACN/H2O(v/v＝1/2)洗脱，由此得到6mg(3％)的4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物6”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝640[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.56(s，1H)，8.42(d，J＝4.9Hz，1H)，7.31-7.20(m，1H)，6.87(dd，J＝16.7，10.6Hz，1H)，6.30(dd，J＝16.8，1.7Hz，1H)，5.83(dd，J＝10.6，1.8Hz，1H)，4.08-3.87(m，8H)，2.79-2.62(m，1H)，2.00(s，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)，0.98(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例7
4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2-氯-4，5，6-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物7”)
Figure BDA0003254587460000521
步骤1. 4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(5-氨基-2，3，4-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的30-mL封管中加入4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(0.822g，1.52mmol)、(5-氨基-2，3，4-三氟苯基)硼酸(0.608g，2.23mmol)、Pd(PPh3)4(0.650g，0.56mmol)、Na2CO3(0.575g，5.43mmol)、1，4-二氧六环(10mL)和水(2mL)。将反应混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用EA/正己烷(v/v＝2/1)洗脱，由此得到1.079g(91％)4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(5-氨基-2，3，4-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝650[M+1]+。
步骤2. 4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2-氯-4，5，6-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物7”)
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的50-mL圆底烧瓶中加入4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(5-氨基-2，3，4-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(0.622g，0.96mmol)、NCS(0.703g，5.27mmol)、和AcOH(5mL)。将混合物在室温下搅拌2天。加水(10mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3x10mL)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(1x50mL)，无水Na2SO4干燥，过滤后滤液真空浓缩，残余物用Prep-HPLC(CH3CN/H2O(v/v＝6/4))纯化，由此得到35mg(5％)4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2-氯-4，5，6-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物7”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝684[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.83(s，1H)，8.42(d，J＝5.0Hz，1H)，7.22-7.10(m，1H)，6.88(dd，J＝16.7，10.7Hz，1H)，6.32(d，J＝16.5Hz，1H)，5.74(dd，J＝10.6，2.0Hz，1H)，4.76(s，2H)，4.06-3.73(m，4H)，2.82-2.69(m，1H)，2.10-1.94(m，3H)，1.63-1.35(m，6H)，1.17(d，J＝6.5Hz，3H)，1.06-0.89(m，3H)。
实施例8
4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物8”)
Figure BDA0003254587460000531
步骤1. 4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的20-mL圆底烧瓶中加入6，7-二氯-4-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(6.503g，13.39mmol)、DIEA(5.21g，40.31mmol)、DCM(6mL)和丙烯酰氯(1.18g，13.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5h。将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用EA/正己烷(v/v＝1/1)洗脱，由此得到1.80g(粗品)的4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝539[M+1]+。
步骤2. 4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三丁基锡基)-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的20-mL封管中加入4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(1.77g，3.28mmol)、六丁基二锡烷(23.85g，6.64mmol)、Pd(PPh3)4(0.26g，0.23mmol)和1，4-二氧六环(20mL)。将反应混合物在110℃下搅拌18h。将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用EA/正己烷(v/v＝2/1)洗脱，由此得到0.52g(粗品)4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三丁基锡基)-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝795[M+1]+。
步骤3. 4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈。(“化合物8”)
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的20-mL圆底烧瓶中加入4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-7-(三丁基锡基)-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(0.40g，0.51mmol)、2，3，4，6-四氟-5-碘苯胺(0.27g，0.93mmol)、Pd(PPh3)4(0.27g，0.23mmol)、CuI(0.40g，2.11mmol)、DMA(15mL)。将反应混合物在90℃下搅拌18h。将反应混合物过滤，真空浓缩。残余物用Prep-HPLC(CH3CN/H2O(v/v＝7/3))纯化，由此得到8mg(2.3％两步)4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物8”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝668[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.73(s，1H)，8.34(d，J＝5.0Hz，1H)，7.23-7.15(m，1H)，6.79(dd，J＝16.7，10.7Hz，1H)，6.23(dd，J＝16.7，2.0Hz，1H)，5.74(dd，J＝10.6，2.0Hz，1H)，4.73-4.58(m，2H)，3.95-3.70(m，4H)，2.66-2.57(m，1H)，1.93(d，J＝8.4Hz，3H)，1.55-1.57(m，6H)，1.07(d，J＝6.8Hz，3H)，0.89(d，J＝5.7Hz，3H)。
实施例9
(P)-4-((R)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈；或
(M)-4-((R)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈；
(“化合物9”)
Figure BDA0003254587460000551
步骤1. 6，7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的250-mL圆底烧瓶中加入2-氰基-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-氧代-3-(2，5，6-三氯吡啶-3-基)丙酰胺(5.89g，13.83mmol)和THF(70mL)，将混合物在室温下搅拌。随后分批加入NaH(2.73g，68.25mmol。将混合物在50℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩，残余物溶于100mL水，用AcOH调节至pH为7。所得固体过滤并真空干燥得5.85g(108％两步)6，7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝389[M+1]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.77(d，J＝5.7Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.89(d，J＝5.4Hz，1H)，3.01-2.88(m，1H)，2.19(s，3H)，1.21(d，J＝6.9Hz，3H)，1.14(d，J＝6.9Hz，3H)。
将6，7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈的阻转异构体混合物(10.59g，“中间体B”，多批次)通过Chiral-Prep-HPLC用以下条件纯化：柱，CHIRALPAK IC，3.0x100mm，3μm；流动相，IPA/ACN＝1/1(V/V)；检测波长，UV210nm。由此得到4.99g(47％)6，7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第一洗脱异构体，“中间体B-1”，M或P阻转异构体)，其为棕色固体；
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(s，1H)，8.44(d，J＝5.0Hz，1H)，7.33-7.22(m，1H)，2.76-2.61(m，1H)，2.03(s，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.06(d，J＝6.8Hz，3H)。
和4.60g(43％)6，7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第二洗脱异构体，“中间体B-2”，P or M阻转异构体)，其为棕色固体；
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.49(s，1H)，8.44(d，J＝5.0Hz，1H)，7.28(d，J＝5.0Hz，1H)，2.76-2.63(m，1H)，2.03(s，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.079-1.00(m，3H)。
步骤2.(R)-4-(6，7-二氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(单一异构体)
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的50-mL圆底烧瓶中加入6，7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(步骤1中第一洗脱异构体)(1.05g，2.71mmol)、POCl3(2.04g，13.27mmol)、DIEA(3.09g，23.93mmol)和乙腈(20mL)。将混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物降至室温并真空浓缩。由此得到4，6，7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其被直接用于下一步反应。
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的100-mL圆底烧瓶中加入4，6，7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(粗品)、乙腈(10mL)、DIEA(3.09g，23.93mmol)和(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(507mg，2.53mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2h。加水(50mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3x50mL)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱纯化，用EA/正己烷(v/v＝5/4)洗脱，由此得到0.95g(65％两步)(R)-4-(6，7-二氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(单一异构体，P或M)，其为红色固体。LCMS：m/z＝571[M+1]+。
步骤3.(R)-4-(4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的50-mL圆底烧瓶中加入(R)-4-(6，7-二氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(P或M异构体，1.01g，1.767mmol)、DCM(8mL)和TFA(4.605g，40.386mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩，在一个50mL圆底烧瓶中，将残余物用DCM(10mL)溶解，加入三乙胺(1.30g，12.85mmol)。将反应混合物冷却至0℃并加入丙烯酰氯(0.23g，2.541mmol)。将混合物在室温下搅拌0.5h。加水(20mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3x20mL)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物用Prep-HPLC CH3CN/H2O(v/v＝3/2)纯化。由此得到1.46g(粗品)(R)-4-(4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(P或M异构体)，其为黄色固体LCMS：m/z＝525[M+1]+。
步骤4.4-((R)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(P或M异构体，“化合物9”)
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的100mL圆底烧瓶中加入(R)-4-(4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(P或M异构体，1.64g，3.11mmol)、(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)硼酸(1.37g，6.57mmol)、Pd(PPh3)4(0.37g，315.86μmol)、Na2CO3(1.11g，10.49mmol)、1，4-二氧六环(15mL)和水(2mL)。将所得混合物在80℃下搅拌30min。然后在3小时内分三批加入(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)硼酸(2.84g，13.59mmol)。待反应结束后，将反应混合物真空蒸发并置于硅胶柱上(EA/正己烷(v/v＝7/3))，所得粗品通过HPLC纯化，用CH3CN/H2O(v/v＝3/2)洗脱，由此得到(784mg，38.50％)4-((R)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(P或M异构体，“化合物9”)，其为浅黄色固体LCMS：m/z＝654[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(s，1H)，8.42-8.31(m，1H)，7.23(d，J＝5.0Hz，1H)，6.76(dd，J＝16.7，10.7Hz，1H)，6.20(dd，J＝16.7，1.8Hz，1H)，5.73(dd，J＝10.6，1.9Hz，1H)，4.40(s，1H)，4.18-4.10(m，2H)，3.94-3.83(m，2H)，3.65-3.54(m，2H)，2.64-2.51(m，1H)，2.06-1.92(m，3H)，1.44-1.30(m，3H)，1.10-1.03(m，3H)，0.96-0.81(m，3H)。
实施例10
4-((R)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氯-3，4，5-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物10”)；
(P)-4-((R)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氯-3，4，5-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈；和
(M)-4-((R)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氯-3，4，5-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
Figure BDA0003254587460000571
步骤1.(R)-4-(4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
在20-mL圆底烧瓶中加入(R)-4-(4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(1.114g，2.12mmol)、(2-氨基-3，4，5-三氟苯基)硼酸(0.787g，4.12mmol)、Pd(PPh3)4(0.527g，0.45mmol)、Na2CO3(0.652g，6.15mmol)、1，4-二氧六环(15mL)和水(3mL)。将反应混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物过滤并真空浓缩，将残余物用Prep-HPLC(CH3CN/H2O(0.05％NH4HCO3)(v/v＝2/1))纯化。由此得到1.941g(69％)(R)-4-(4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝636[M+1]+。
步骤2. 4-((R)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氯-3，4，5-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物10”)
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的50-mL圆底烧瓶中加入(R)-4-(4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(1.904g，3.00mmol)、NCS(0.946g，6.17mmol)和AcOH(5mL)。将混合物在室温下搅拌一天。将残余物用Prep-HPLC(CH3CN/H2O)(v/v＝6/4)纯化。由此得到0.497g(25％)4-((R)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氯-3，4，5-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物10”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝670[M+1]+。
步骤3. 4-((R)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氯-3，4，5-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第一洗脱异构体，“化合物10-1”)和4-((R)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氯-3，4，5-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第二洗脱异构体，“化合物10-2”)
将4-((R)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氯-3，4，5-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈的阻转异构体混合物(495mg)通过Chiral-Prep-HPLC用以下条件纯化：柱，CHIRALART Cellulose-SB，3cm×25cm，5um；流动相，(Hex：DCM＝3∶1)：EtOH(v/v＝90∶10)；检测波长，UV 220nm。由此得到204mg(41.21％)4-((R)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氯-3，4，5-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第一洗脱异构体，“化合物10-1”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝670[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.58(s，1H)，8.41(dd，J＝5.0，1.4Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.4，3.2Hz，1H)，6.85(dd，J＝16.7，10.7Hz，1H)，6.29(dd，J＝16.8，1.8Hz，1H)，5.82(dd，J＝10.6，1.9Hz，1H)，4.88(s，2H)，4.60(s，1H)，4.29-4.22(m，1H)，4.09-3.90(m，2H)，3.62(s，1H)，2.89-2.70(m，1H)，1.95(d，J＝12.6Hz，3H)，1.45(d，J＝6.5Hz，3H)，1.18(t，J＝8.0Hz，3H)，1.00(dd，J＝12.5，6.8Hz，3H).
和170mg(28.34％)4-((R)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氯-3，4，5-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第二洗脱异构体，“化合物10-2”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝670[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.59(s，1H)，8.41(d，J＝5.0Hz，1H)，7.34-7.17(m，1H)，6.85(dd，J＝16.7，10.7Hz，1H)，6.29(dd，J＝16.8，1.8Hz，1H)，5.82(dd，J＝10.6，1.9Hz，1H)，4.88(s，2H)，4.60(s，1H)，4.27-4.18(m，1H)，4.00(s，2H)，3.73-3.56(m，1H)，2.77-2.49(m，1H)，2.05(d，J＝10.4Hz，3H)，1.46(d，J＝6.5Hz，3H)，1.16(dd，J＝6.8，1.3Hz，3H)，1.06-0.84(m，3H)。
实施例11
4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物11”)；
(P)-4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈；和
(M)-4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
Figure BDA0003254587460000581
步骤1. 4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物11”)
在20-mL圆底烧瓶中加入(S)-4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(0.311g，0.59mmol)、(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)硼酸(0.512g，1.49mmol)、Pd(PPh3)4(0.085g，0.073mmol)、碳酸钠(0.126g，1.19mmol)、1，4-二氧六环(8mL)和水(2mL)。将反应混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物过滤后真空浓缩。残余物用Prep-HPLC(CH3CN/H2O(0.05％NH4HCO3)(v/v＝2/1))纯化，由此得到135mg(35％)4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体(“化合物11”)。LCMS：m/z＝654[M+1]+。
步骤2. 4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第一洗脱异构体，“化合物11-1”)和4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第二洗脱异构体，“化合物11-2”)
将4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈的阻转异构体混合物(135mg)通过Chiral-Prep-HPLC用以下条件纯化：柱，CHIRALPAKIF，2cm×25cm，5um流动相，((Hex∶DCM＝3∶1)：IPA＝80：20；检测波长，UV 220nm。由此得到67mg(49％)4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第一洗脱异构体，“化合物11-1”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝654[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(s，1H)，8.43-8.44(m，1H)，7.26(t，J＝5.5Hz，1H)，7.02-6.77(m，1H)，6.33(d，J＝16.2Hz，1H)，5.85(d，J＝10.5Hz，1H)，4.67-4.39(m，2H)，4.17-4.18(m，3H)，3.78-3.56(m，2H)，2.81-2.83(m，1H)，1.93-1.94(m，3H)，1.38-1.40(m，3H)，1.18-1.19(m，3H)，1.01-1.04(m，3H)。
和61mg(45％)4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第二洗脱异构体，“化合物11-2”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝654[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.53(s，1H)，8.43-8.44(m，1H)，7.29-7.25(m，1H)，6.85-6.86(m，1H)，6.33(d，J＝15.3Hz，1H)，5.85(d，J＝10.7Hz，1H)，4.53-4.54(m，2H)，4.16-4.17(m，3H)，3.65-3.67(m，2H)，2.58-2.59(m，1H)，2.16-2.02(m，3H)，1.38-1.40(m，3H)，1.19-1.11(m，3H)，0.98-0.99(m，3H)。
实施例12
4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2-氯-4，5，6-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物12”)；
(P)-4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2-氯-4，5，6-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈；和
(M)-4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2-氯-4，5，6-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
Figure BDA0003254587460000601
步骤1. 2，3，4-三氟-1-碘-5-硝基苯
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的250-mL三口瓶中加入1，2，3-三氟-4-硝基苯(4.98g，28.12mmol)、N-碘代丁二酰亚胺(15.99g，71.07mmol)、三氟甲磺酸(25mL)并搅拌。所得溶液在室温下搅拌过夜。然后缓慢加水(200mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯萃取(2x100mL)，合并有机相并用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤。无水Na2SO4干燥，真空浓缩。所得粗品通过C18柱进一步纯化，用ACN/H2O(v/v＝0％～100％)洗脱，由此得到4.66g(54.69％收率)的2，3，4-三氟-1-碘-5-硝基苯。
步骤2. 2，3，4-三氟-5-碘苯胺
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的250-mL圆底烧瓶中加入2，3，4-三氟-1-碘-5-硝基苯(4.66g，15.38mmol)、铁粉(5.02g，89.93mmol)、氯化铵(8.57g，160.25mmol)、EtOH(30mL)和水(30mL)。将反应混合物在55℃下搅拌1小时。将反应液过滤，且滤饼用EA(2x20mL)淋洗。合并有机相并用饱和食盐水洗涤(100mL)，用无水Na2SO4干燥。将所得溶液进行真空浓缩，然后通过硅胶柱纯化，用EA/正己烷(v/v＝1/1)洗脱，由此得到3.69g(87％收率)2，3，4-三氟-5-碘苯胺，其为黄色油。LCMS：m/z＝274[M+1]+。
步骤3.(5-氨基-2，3，4-三氟苯基)硼酸
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的250-mL封管中加入2，3，4-三氟-5-碘苯胺(2.09g，7.67mmol)、双联频哪醇硼酸酯(9.46g，37.25mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.06g，l.45mmol)、KOAc(5.10g，52.00mmol)和NMP(80mL)。将反应混合物在95℃下搅拌2h。然后加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭反应。将反应混合物在室温下搅拌2小时。所得溶液用EA萃取(3x100mL)，合并有机相，然后用饱和食盐水洗涤(100mL)，用无水Na2SO4干燥，残余物真空浓缩。所得粗品通过C18柱进一步纯化，用ACN/H2O(v/v＝30％～50％)洗脱，由此得到1.48g(106％收率)(5-氨基-2，3，4-三氟苯基)硼酸，其为黄色油。LCMS：m/z＝192[M+1]+。
步骤4. 4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(5-氨基-2，3，4-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的40-mL封管中加入4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(0.68g，1.34mmol)、(5-氨基-2，3，4-三氟苯基)硼酸(0.51g，2.67mmol)、Pd(PPh3)4(0.31g，0.27mmol)、Na2CO3(0.41g，3.86mmol)、1，4-二氧六环(20mL)和水(4mL)。将反应混合物在80℃下搅拌2h。然后加水(50mL)和乙酸乙酯(20mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯萃取(1x50mL)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。所得粗品通过C18柱进一步纯化，用ACN/H2O(v/v＝0％～60％)洗脱，由此得到0.15g(18％收率)4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(5-氨基-2，3，4-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝622[M+1]+。
步骤5. 4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2-氯-4，5，6-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物12”)
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的8-mL封管中加入4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(5-氨基-2，3，4-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(0.15g，0.25mmol)、NCS(0.10g，0.77mmol)和AcOH(4mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后加水(50mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，合并有机相并用饱和碳酸氢钠水溶液(2x50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。所得粗品通过用C18柱进一步纯化，用ACN/H2O(0.15％NH4HCO3)(v/v＝30％～80％)洗脱，由此得到21mg(13％收率)4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2-氯-4，5，6-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物12”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝656[M+1]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，8.44(d，J＝4.7Hz，1H)，7.23(t，J＝4.6Hz，1H)，6.92(dd，J＝16.7，10.5Hz，1H)，6.20(dd，J＝16.6，2.3Hz，1H)，5.86(s，2H)，5.77(dd，J＝10.4，2.2Hz，1H)，4.29-3.50(m，8H)，3.72-3.66(m，1H)，1.89(d，J＝10.7Hz，3H)，1.08(dd，J＝6.6，2.4Hz，3H)，0.97-0.77(m，3H)。
步骤6. 4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2-氯-4，5，6-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第一洗脱异构体，“化合物12-1”)和4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2-氯-4，5，6-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第二洗脱异构体，“化合物12-2”)
将4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2-氯-4，5，6-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈的阻转异构体混合物(110mg，多批次)通过Chiral-Prep-HPLC用以下条件纯化：柱，CHIRALART Cellulose-SB，3cm×25cm，5um；流动相，(Hex∶DCM＝3∶1)：EtOH(v/v＝95∶5)；检测波长，UV 220nm。由此得到53mg(48.18％)4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2-氯-4，5，6-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第一洗脱异构体，“化合物12-1”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝656[M+1]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，8.44(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，7.24(t，J＝4.8Hz，1H)，6.92(dd，J＝16.7，10.4Hz，1H)，6.21(dd，J＝16.6，2.4Hz，1H)，5.88(s，2H)，5.77(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，4.25-2.64(d，J＝27.7Hz，8H)，2.78-2.60(m，1H)，1.89(d，J＝10.4Hz，3H)，1.12-1.01(m，3H)，0.97-0.83(m，3H)。
和51mg(46.36％)4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2-氯-4，5，6-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第二洗脱异构体，“化合物12-2”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝656[M+1]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，8.44(d，J＝4.9Hz，1H)，7.24(t，J＝4.7Hz，1H)，6.92(dd，J＝16.6，10.4Hz，1H)，6.21(dd，J＝16.6，2.5Hz，1H)，5.88(s，2H)，5.77(dd，J＝10.3，2.4Hz，1H)，3.89(d，J＝25.8Hz，8H)，2.73-2.64(m，1H)，1.89(d，J＝10.5Hz，3H)，1.08(dd，J＝6.8，2.6Hz，3H)，0.90(dd，J＝19.2，6.7Hz，3H)。
实施例13
4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物13”)；
(P)-4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈；和
(M)-4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
Figure BDA0003254587460000621
步骤1. 4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物13”)
在20-mL圆底烧瓶中加入4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(0.312g，0.58mmol)、2，3，4，5-四氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(0.601g，2.07mmol)、Pd(PPh3)4(0.125g，0.11mmol)、Na2CO3(0.189g，1.78mmol)、1，4-二氧六环(8mL)和水(2mL)。将反应混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物用Prep-HPLC CH3CN/H2O(0.05％NH4HCO3)(v/v＝2/1)纯化，由此得到0.132g(34％)4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物13”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝668[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.85(s，1H)，8.67(d，J＝5.8Hz，1H)，7.85(d，J＝5.9Hz，1H)，6.94-6.81(m，1H)，6.33(d，J＝16.6Hz，1H)，5.84(d，J＝10.8Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.09-3.95(m，2H)，3.95-3.81(m，2H)，3.13-2.99(m，1H)，2.33-2.18(m，3H)，1.68-1.59(m，6H)，1.36-1.24(m，3H)，1.23-1.09(m，3H)。
步骤2. 4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第一洗脱异构体，“化合物13-1”)和4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第二洗脱异构体，“化合物13-2”)
将4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈的阻转异构体混合物(930mg，多批次)用Chiral-Prep-HPLC用以下条件纯化：柱，CHIRALPAK IA，3cm×25cm，5um；流动相，Hex：EtOH＝80：20；检测波长，UV 220nm。由此得到424mg(45.59％)4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第一洗脱异构体，“化合物13-1”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝668[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.83(s，1H)，8.52(d，J＝5.3Hz，1H)，7.47(d，J＝5.2Hz，1H)，6.88(dd，J＝16.7，10.6Hz，1H)，6.33(dd，J＝16.7，1.9Hz，1H)，5.84(dd，J＝10.6，1.9Hz，1H)，4.77(s，2H)，4.10-3.94(m，2H)，3.91-3.79(m，2H)，2.81-2.83(m，1H)，2.08-2.10(m，3H)，1.65(t，J＝6.0Hz，6H)，1.26-1.19(m，3H)，1.01-1.02(m，3H)。
和372mg(40.00％)4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第二洗脱异构体，“化合物13-2”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝668[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3oD)δ8.83(s，1H)，8.52(d，J＝5.3Hz，1H)，7.47(d，J＝5.2Hz，1H)，6.88(dd，J＝16.7，10.6Hz，1H)，6.33(dd，J＝16.7，1.9Hz，1H)，5.84(dd，J＝10.6，1.9Hz，1H)，4.77(s，2H)，4.10-3.94(m，2H)，3.91-3.79(m，2H)，2.82-2.83(m，1H)，2.09-2.11(m，3H)，1.65(t，J＝6.0Hz，6H)，1.26-1.19(m，3H)，1.04-1.06(m，3H)。
实施例14
4-((R)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物14”)
Figure BDA0003254587460000631
步骤1. 4-((R)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物14”)
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的20-mL封管中加入(R)-4-(4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(353mg，0.67mmol)、2，3，4，5-四氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(604mg，2.08mmol)、Pd(PPh3)4(185mg，0.16mmol)、Na2CO3(235mg，2.22mmol)、1，4-二氧六环(7mL)和水(0.7mL)。将反应混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物用Prep-HPLC(CH3CN/H2O(v/v＝7/3))纯化，由此得到29mg(7％收率)4-((R)-4-丙烯酰基-3-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3，4，5，6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物14”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝654[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.50(d，J＝52.4Hz，2H)，7.27(s，1H)，6.96-6.66(m，1H)，6.29(d，J＝16.2Hz，1H)，5.83(d，J＝9.6Hz，1H)，4.70-4.43(m，1H)，4.18-4.08(m，4H)，3.70-3.60(m，2H)，2.82-2.48(m，1H)，2.03(s，3H)，1.48-1.40(m，3H)，1.24-0.84(m，6H)。
实施例15
4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2-氯-4，5，6-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物15”)；
(P)-4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2-氯-4，5，6-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈；和
(M)-4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2-氯-4，5，6-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
Figure BDA0003254587460000641
步骤1.(S)-4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(5-氨基-2，3，4-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的20-mL圆底烧瓶中加入(S)-4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(0.310g，0.59mmol)、(5-氨基-2，3，4-三氟苯基)硼酸(0.285g，1.49mmol)、Pd(PPh3)4(0.085g，0.073mmol)、Na2CO3(0.126g，1.19mmol)、1，4-二氧六环(8mL)和水(2mL)。将反应混合物在80℃下搅拌1h。将反应混合物过滤并真空浓缩。残余物用Prep-HPLC(CH3CN/H2O(0.05％NH4HCO3)(v/v＝2/1))纯化，由此得到135mg(35％)(S)-4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(5-氨基-2，3，4-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝636[M+1]+。
步骤2. 4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2-氯-4，5，6-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物15”)
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的8-mL封管中加入(S)-4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(5-氨基-2，3，4-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(0.123g，193.376μmol)、NCS(0.053g，396.906μmol)和AcOH(2mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后加饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3x100mL)，合并有机相并真空浓缩。所得粗品通过C18柱进一步纯化，用ACN/H2O(0.15％NH4HCO3)(v/v＝30％～80％)洗脱，由此得到55mg(42％产率)4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2-氯-4，5，6-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物15”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝670[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.54(s，1H)，8.41(d，J＝4.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝11.5，5.9Hz，1H)，6.98-6.74(m，1H)，6.33(d，J＝16.3Hz，1H)，5.84(d，J＝10.5Hz，1H)，4.69-3.97(m，5H)，3.78-3.52(m，2H)，2.86-2.56(m，1H)，2.12-1.88(m，3H)，1.47-1.30(m，3H)，1.25-1.10(m，3H)，1.07-0.88(m，3H)。
步骤2. 4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2-氯-4，5，6-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第一洗脱异构体，“化合物15-1”)和4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2-氯-4，5，6-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第二洗脱异构体，“化合物15-2”)
将4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2-氯-4，5，6-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈的阻转异构体混合物(53mg)通过Chiral-Prep-HPLC用以下条件纯化：柱，CHIRALPAK IF，2cm×25cm，5um流动相，(Hex：DCM＝3∶1)：EtOH(v/v＝9∶1)；检测波长，UV 220nm。由此得到20mg(49％)4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2-氯-4，5，6-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第一洗脱物异构体，“化合物15-1”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝670[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.56(s，1H)，8.43(d，J＝5.0Hz，1H)，7.28(t，J＝4.9Hz，1H)，6.99-6.79(m，1H)，6.35(d，J＝18.0Hz，1H)，5.87(d，J＝10.7Hz，1H)，4.68-4.06(m，5H)，3.78-3.56(m，2H)，2.69-2.56(m，1H)，2.09(d，J＝9.8Hz，3H)，1.42(s，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)，0.98(dd，J＝18.6，6.8Hz，3H)。
和17mg(45％)4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-氨基-2-氯-4，5，6-三氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第二洗脱物异构体，“化合物15-2”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝670[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.56(s，1H)，8.44(d，J＝5.0Hz，1H)，7.26(t，J＝5.4Hz，1H)，6.87(d，J＝27.5Hz，1H)，6.97-6.80(m，1H)，5.87(d，J＝11.5Hz，1H)，4.65-4.05(m，5H)，3.78-3.57(m，2H)，2.88-2.78(m，1H)，1.95(d，J＝12.5Hz，3H)，1.44-1.34(m，3H)，1.22(d，J＝6.7Hz，3H)，1.03(dd，J＝11.9，6.8Hz，3H)。
按照上面提到的实施例中描述的类似方法，可合成如下化合物：
Figure BDA0003254587460000661
Figure BDA0003254587460000671
Figure BDA0003254587460000681
Figure BDA0003254587460000691
Figure BDA0003254587460000701
Figure BDA0003254587460000711
Figure BDA0003254587460000721
Figure BDA0003254587460000731
Figure BDA0003254587460000741
Figure BDA0003254587460000751
Figure BDA0003254587460000761
Figure BDA0003254587460000771
Figure BDA0003254587460000781
Figure BDA0003254587460000791
Figure BDA0003254587460000801
Figure BDA0003254587460000811
Figure BDA0003254587460000821
Figure BDA0003254587460000831
Figure BDA0003254587460000841
Figure BDA0003254587460000851
Figure BDA0003254587460000861
Figure BDA0003254587460000871
Figure BDA0003254587460000881
Figure BDA0003254587460000891
Figure BDA0003254587460000901
Figure BDA0003254587460000911
Figure BDA0003254587460000921
Figure BDA0003254587460000931
实施例A
4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物A”)
Figure BDA0003254587460000932
步骤1. 4，6，7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的50-mL圆底烧瓶中，加入6，7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(980mg，2.51mmol)、三氯氧磷(1150mg，7.50mmol)、DIEA(1.32g，10.21mmol)和乙腈(12mL)。将混合物在80℃下搅拌2h。将反应混合物降至室温并真空浓缩。由此得到4，6，7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其直接用于下一步反应。
步骤2. 4-(6，7-二氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的100-mL圆底烧瓶中，加入4，6，7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(1.20g，粗品)、乙腈(20mL)、DIEA(660mg，5.10mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.57g，3.06mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。加水(50mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(50mL)，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过用EA/正己烷(v/v＝30％～70％)洗脱的硅胶柱纯化。由此得到0.92g(65％两步)4-(6，7-二氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其为黄色固体。LCMS：m/z＝557[M+1]+。
步骤3. 4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的50-mL封管中，加入4-(6，7-二氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(920mg，1.65mmol)、TFA(4ml)和二氯甲烷(15mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩。在一个50-mL圆底烧瓶中，将残余物用DCM(15mL)溶解，随后加入DIEA(1.02g，10.08mmol)。将反应混合物降至0℃并加入丙烯酰氯(190mg，2.09mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。加水(30mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤(30mL)，无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物提供用EA/正己烷(V/V＝40％～80％)洗脱的硅胶柱纯化，由此得到0.86g(粗品)4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈，其为黄色固体。LCMS：m/z＝511[M+1]+。
步骤4. 4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物A”)
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的20-mL封管中，加入4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(99mg，0.19mmol)、3-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(78mg，0.33mmol)、Pd(PPh3)4(44mg，0.03mmol)、Na2CO3(65mg，0.61mmol)、1，4-二氧六环(4mL)和水(1mL)。将反应混合物在90℃下搅拌2h。将反应混合物过滤并真空浓缩。将残余物用Prep-HPLC(CH3CN/H2O(v∶v＝1/1))纯化，由此得到12mg(10％)4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“化合物A”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝586[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(s，1H)，8.46(d，J＝5.0Hz，1H)，7.29(d，J＝4.7Hz，1H)，7.11(d，J＝6.6Hz，1H)，6.89(dd，J＝16.7，10.6Hz，1H)，6.56-6.49(m，1H)，6.38-6.30(m，2H)，5.90-5.81(m，1H)，4.18-3.84(m，8H)，2.82-2.70(m，1H)，2.08-1.98(m，3H)，1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，1.10-0.93(m，3H)。
Amgen 6
4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“Amgen 6”)
Figure BDA0003254587460000951
步骤1. 4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的8-mL封管中，加入4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(75mg，0.15mmol)，(2-氟苯基)硼酸(56mg，0.40mmol)、Pd(dppf)Cl2(25mg，34.17umol)、Na2CO3(69mg，0.65mmol)、1，4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)。将反应混合物在90℃下搅拌2h。将反应混合物过滤并真空旋干。残余物通过用EA/正己烷(v/v＝7/3)洗脱的硅胶柱纯化。将收集的馏分真空旋干。残余物用Prep-HPLC(CH3CN/H2O(v/v＝3/2))纯化，由此得到22mg 4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“Amgen 6”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝571[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(s，1H)，8.43(d，J＝5.0Hz，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.32-7.13(m，4H)，6.89(dd，J＝16.7，10.6Hz，1H)，6.33(d，J＝16.7Hz，1H)，5.86(d，J＝10.6Hz，1H)，4.15-3.90(m，8H)，2.79-2.65(m，1H)，2.04(s，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00(d，J＝6.7Hz，3H)。
将4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈的阻转异构体混合物(1.59g)通过Chiral-Prep-HPLC用以下条件纯化，：柱，CHIRALCellulose-SB，3cm×25cm，5um；流动相，CO2，IPA：ACN＝1∶1；检测波长，UV 254nm。由此得到739mg(46％)4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第一洗脱异构体，“Amgen-1”)，其为黄色固体；LCMS：m/z＝571[M+1]+；和709mg(45％)4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第二洗脱异构体，“Amgen-2”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝571[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.50(s，1H)，8.41(d，J＝5.0Hz，1H)，7.52-7.37(m，1H)，7.30-7.08(m，4H)，6.87(dd，J＝16.8，10.6Hz，1H)，6.38-6.24(m，1H)，5.83(dd，J＝10.6，1.8Hz，1H)，4.09-3.82(m，8H)，2.78-2.63(m，1H)，2.02(s，3H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)，0.98(d，J＝6.8Hz，3H)。
Figure BDA0003254587460000961
4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(4，6-二异丙基吡啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“Amgen 6.3”)
Figure BDA0003254587460000962
按照现有方法制得4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(4，6-二异丙基吡啶-5-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“Amgen 6.3”)，其为黄色固体。LCMS∶m/z＝615[M+1]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.48(s，1H)，7.05(q，J＝7.8Hz，1H)，6.93(dd，J＝16.6，10.4Hz，1H)，6.44(d，J＝8.3Hz，1H)，6.31(t，J＝8.9Hz，1H)，6.21(dd，J＝16.7，2.4Hz，1H)，5.77(dd，J＝10.4，2.4Hz，1H)，5.08(s，2H)，3.90(m，8H)，2.90-2.74(m，1H)，2.70-2.55(m，1H)，1.07(dd，J＝12.2，6.7Hz，6H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.86(d，J＝6.7Hz，3H)。
Amgen 7.3
4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“Amgen 7.3”)
Figure BDA0003254587460000963
步骤1. 4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈
向经吹扫并维持氮气惰性气氛的20-mL封管中，加入4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(109mg，0.20mmol)、2-氟苯基硼酸(110mg，0.79mmol)、Pd(PPh3)4(85mg，0.073mmol)、Na2CO3(69mg，0.65mmol)、1，4-二氧六环(6mL)和水(2mL)。将反应混合物在80℃下搅拌4h。加水(100mL)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯萃取(3x100mL)，合并有机相并饱和食盐水洗涤(100mL)，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物用Prep-HPLC(CH3CN/H2O(v/v＝1/1)纯化，由此得到31mg(26％两步)4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(“Amgen 7.3”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝599[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.80(s，1H)，8.44(d，J＝5.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.4，4.6Hz，1H)，7.40-7.22(m，4H)，6.98-6.85(m，1H)，6.35(d，J＝16.5Hz，1H)，5.86(d，J＝10.6Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.14-3.79(m，4H)，2.80-2.74(m，1H)，2.05(s，3H)，1.68(d，J＝7.0Hz，6H)，1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，1.01(d，J＝6.7Hz，3H)。
将4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈的阻转异构体混合物(1.48g)通过Chiral-Prep-HPLC用以下条件纯化，：柱，CHIRAL Cellulose-SB，3cm×25cm，5um；流动相，Hex/EtOH＝(v/v＝50/50)；检测波长，UV 254nm。由此得到625mg(42％)4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第一洗脱异构体，“Amgen 7.3-1”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝599[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.68(s，1H)，8.32(d，J＝5.0Hz，1H)，7.42-7.30(m，1H)，7.23-7.01(m，4H)，6.78(dd，J＝16.7，10.6Hz，1H)，6.22(dd，J＝16.7，1.9Hz，1H)，5.73(dd，J＝10.6，1.9Hz，1H)，4.66(s，2H)，3.99-3.83(m，2H)，3.74-3.72(m，2H)，2.63-2.61(m，1H)，1.93(s，3H)，1.55(d，J＝7.0Hz，6H)，1.10-1.08(m，3H)，0.90-0.89(m，3H)。
和669mg(45％)4-((3S，5R)-4-丙烯酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢-1，8-萘啶-3-甲腈(第二洗脱异构体，“Amgen 7.3-2”)，其为黄色固体。LCMS：m/z＝599[M+1]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.80(s，1H)，8.43(d，J＝5.0Hz，1H)，7.57-7.41(m，1H)，7.37-7.07(m，4H)，6.90(dd，J＝16.7，10.6Hz，1H)，6.34(dd，J＝16.7，1.9Hz，1H)，5.85(dd，J＝10.6，1.9Hz，1H)，4.78(s，2H)，4.07-3.98(m，2H)，3.86-3.84(m，2H)，2.76-2.74(m，1H)，2.05(s，3H)，1.68-1.66(m，6H)，1.12-1.10(m，3H)，0.91-0.89(m，3H)。
药理测试
1.SOS1催化的核苷酸交换实验
将HIS-KRAS(G12C，aa 2-185，Sino biological)用EDTA缓冲液(20mM HEPES，pH7.4，50mM NaCl，10mM EDTA，0.01％(v/v)Tween-20)稀释至5μM，在25℃的条件下孵育30分钟。用含有120nM GDP和6HIS-Tb cryptate Gold(Cisbio)的测定缓冲液(25mM HEPES，pH7.4，120mM NaCl，5mM MgCl2，1mM DTT，0.01％(v/v)Tween 20，0.1％(w/v)BSA)将经EDTA预处理过的HIS-KRAS(G12C)稀释至12nM，并在25℃的条件下孵育1小时以制备加载GDP的HIS-KRAS(G12C)。将加载GDP的HIS-KRAS(G12C)与稀释好的化合物在384孔板(Greinet)中预孵育1小时后，将纯化的SOS1ExD(Flag tag，aa 564-1049)和BODIPYTM FL GTP(Invitrogen)加入测试孔(最终浓度：3nM HIS-KRAS(G12C)，2μM SOS1 ExD，80nM BODIPYTM FL GTP，21ng/mLMAb Anti 6HIS-Tb cryptate Gold)，然后于25℃下孵育4小时。然后使用Tecan Spark多模式酶标仪测定TR-FRET信号，检测参数：F486激发波长340nm，吸收波长486nm，延迟时间100μs，整合时间200μs；F515：激发波长340nm，吸收波长515nm，延迟时间100μs，整合时间200μs。计算每个孔的TR-FRET比值，TR-FRET比值＝(F515信号/F486信号)*10000。使用4参数对数模型(4-parameter logistic model)分析数据以计算IC50值。SOS1催化核苷酸交换测试结果如下表8：
表8
化合物 SOS1催化的核苷酸交换IC<sub>50</sub>(nM)
化合物1 3.06
化合物1-1 14.1
化合物1-2 1.41
化合物2 6.66
化合物3 3.67
化合物4 3.48
化合物5 5.97
化合物6 1.51
化合物7 14.9
化合物8 6.68
化合物9 2.30
化合物10-1 43.9
化合物10-2 4.16
化合物11-1 29.6
化合物11-2 2.11
化合物12 3.85
化合物12-1 16.0
化合物12-2 2.01
化合物13 6.63
化合物13-1 2.73
化合物13-2 11.5
化合物14 3.56
化合物15-1 6.87
化合物15-2 83.9
化合物A 1.69
Amgen 6 4.40
Amgen 6.3 2.77
Amgen7.3 10.5
从表8可以看出，本发明代表性化合物对SOS1催化的核苷酸交换具有良好的活性。
2.磷酸化-ERK1/2(THR202/TYR204)HTRF测试
将表达KRAS G12C突变的NCI-H358细胞培养在含10％牛胎儿血清(Gibco)的RPMI1640培养基(Gibco)中。将培养基中的NCI-H358细胞以40,000个细胞/孔的浓度接种至96孔细胞培养板内，并放置在细胞培养箱内(37℃，5％CO2)孵育过夜。第二天，将培养液移除，并加入以测试培养液(RPMI 1640，0.1％FBS)稀释的化合物。在细胞培养箱内(37℃，5％CO2)孵育2小时后，将96孔板内的培养液移除，然后每孔加入50μL的1×细胞裂解液(Cisbio)，将培养板在25℃震荡孵育45min。将10μL细胞裂解液转移至384孔板(Greiner)，该384孔板包含2.5μL/孔
Figure BDA0003254587460000991
预先混合的抗体(Cisbio64AERPEH)在25℃孵育4小时，然后在Tecan Spark多模式酶标仪中读取HTRF信号。使用4参数对数模型(4-parameterlogistic model)分析数据以计算IC50值。磷酸化-ERK1/2(THR202/TYR204)HTRF测试结果如下表9：
表9
化合物 p-ERK IC<sub>50</sub>(nM)
化合物1 16.4
化合物1-1 176
化合物1-2 10.2
化合物2 33.6
化合物3 21.4
化合物4 40.1
化合物5 141
化合物6 25.1
化合物8 48.0
化合物9 26.3
化合物10-1 217
化合物10-2 22.0
化合物11-1 258
化合物11-2 23.6
化合物12 39.7
化合物12-1 117
化合物12-2 12.3
化合物13 87.0
化合物13-1 21.8
化合物13-2 138
化合物14 37.6
化合物15-1 44.0
化合物15-2 327
化合物A 14.2
Amgen 6 29.9
Amgen6.3 20.1
Amgen 7.3 44.5
从表9中可以看出，本发明的代表性化合物对抑制NCI-H358细胞中的ERK1/2磷酸化具有良好的活性。
3.小鼠药代动力学研究
本研究的目的在于评价按照单剂量给药的化合物在雌性
Figure BDA0003254587460000992
小鼠体内的药代动力学性质。小鼠给药前一天禁食过夜，自由饮水。对于每个化合物需要6只小鼠，并将这6只小鼠分成两组(n＝3/组)，A组和B组。A组小鼠给予单次3mg/kg剂量的化合物(iv)。B组小鼠给予单次10mg/kg剂量的受试化合物(po)。A组小鼠于给药前及给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h时间点采集血液样品。B组小鼠于给药前及给药后0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、24h时间点采集血液样品。离心前将血液样品置于冰上，离心后获得血浆样品，在分析前，将该血浆样品在-80℃下储藏，采用LC-MS/MS方法测定血浆样品中的化合物的浓度。所得结果如表10所示：
表10
Figure BDA0003254587460001001
从表10可以看出，与化合物A、Amgen6和Amgen6.3相比，化合物1、化合物11、化合物13和化合物14在小鼠模型中具有优良的药代动力学性质(如较高的Cmax和AUC)，这使得其更适合于在临床上作为口服治疗活性成分治疗KRAS G12C突变的癌症。
4.犬药代动力学研究
本研究的目的在于评价按照单剂量给药的化合物在比格犬体内的药代动力学性质。犬给药前一天禁食过夜，自由饮水。对于每个化合物需要4只比格犬，且将该4只比格犬分成两组(每组中1只雄性
Figure BDA0003254587460001003
和1只雌性
Figure BDA0003254587460001004
)，A组和B组。A组比格犬给予单次1mg/kg剂量的化合物(iv)。B组比格犬给予单次10mg/kg剂量的化合物(po)。A组比格犬于给药前及给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h时间点采集血液样品。B组比格犬于给药前及给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h时间点采集血液样品。离心前将血液样品置于冰上，离心后获得血浆样品，在分析前，将该血浆样品在-80℃下储藏，采用LC-MS/MS方法测定血浆样品中的化合物的浓度。所得结果如表11所示：
表11
Figure BDA0003254587460001002
Figure BDA0003254587460001011
从表11可以看出，与Amgen 6和Amgen 6.3相比，化合物1-2和化合物9在比格犬模型中具有优良的药代动力学性质(如较高的Cmax和AUC)，这使得它们更适合于在临床上作为口服治疗活性成分治疗KRAS G12C突变的癌症。
5.食蟹猴药代动力学研究
本研究的目的在于评价按照单剂量给药的化合物在食蟹猴体内的药代动力学性质。猴子给药前一天禁食过夜，自由饮水。对于每个化合物需要4只猴，且将该4只猴分成两组(每组中1只雄性
Figure BDA0003254587460001013
和1只雌性
Figure BDA0003254587460001014
)，A组和B组。A组猴给予单次1mg/kg剂量的化合物(iv)。B组猴给予单次10mg/kg剂量的化合物(po)。A组猴于给药前及给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h时间点采集血液样品。B组猴于给药前及给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h时间点采集血液样品。离心前将血液样品置于冰上，离心后获得血浆样品，在分析前，将该血浆样品在-80℃下储藏，采用LC-MS/MS方法测定血浆样品中的化合物的浓度。所得结果如表12所示：
表12
Figure BDA0003254587460001012
从表12可以看出，化合物1-2和化合物9在食蟹猴模型中具有优良的药代动力学性质(如较高的Cmax和AUC)，这使得它们更适合于在临床上作为口服治疗活性成分治疗KRASG12C突变的癌症。
6.NCI-H1373异种移植模型中的药效
将5*106个NCI-H1373细胞与PBS及基质胶(Coming)的混合物(PBS/基质胶＝1∶1(v/v))皮下接种于雌性BALB/c裸小鼠(6-8周)的右侧背部。每天监测小鼠，且当肿瘤可见时开始用卡尺测量。肿瘤体积通过测量两个垂直方向上的直径，并使用公式V＝(L*W2)/2计算，其中，L和W分别肿瘤的长径和短径。待平均瘤体积生长至150-200mm3时，将小鼠随机分组(n＝6/组)并给药治疗。治疗期间(～3周)每周测量两次肿瘤体积和小鼠体重。肿瘤抑制率通过：TGI％＝(1-(Vt-Vt0)/(Vc-Vc0))*100％计算，其中Vc和Vt分别为实验结束时对照组和给药组的平均瘤体积，Vc0和Vt0分别为开始给药时对照组和给药组的平均瘤体积。结果如下表13和图8：
表13
Figure BDA0003254587460001021
从表13和图8中可以看出，化合物1-2和化合物12-2在体内具有优良的药效。
7.MIA PaCa-2异种移植模型中安全性探索实验
将1*107个MIA PaCa-2细胞与PBS及基质胶(Corning)的混合物(PBS/基质胶＝1∶1(v/v))皮下接种于雌性BALB/c裸小鼠(6-8周)的右侧背部。每天监测小鼠，且当肿瘤可见时开始用卡尺测量。肿瘤体积通过测量两个垂直方向上的直径，并使用公式V＝(L*W2)/2计算，其中，L和W分别肿瘤的长径和短径。在小鼠分组以研究药效之后，剩余的小鼠(n＝6)被用于探索安全性。小鼠用400mg/kg化合物1-2(po，QD)治疗22天，且在治疗期间每周测量两次小鼠体重。小鼠体重随细胞植入后的天数的变化显示在图9中。从图9中可以看出化合物1-2有良好的安全性。
应当理解，如果本发明引用了任何现有技术出版物，则应理解为：这样的引用并不意味着承认该出版物是任何国家本领域公知常识的一部分。尽管为了清楚理解起见，本发明通过示例的方式对上述发明进行了详细描述，但是对于本领域技术人员显而易见的某些较小的改变和修改。因此，说明书和实施例不应解释为限制本发明的范围。

Claims (4)

1.化合物、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、或者其阻转异构体的药学上可接受的盐，所述化合物具有选自以下的结构：
Figure FDA0003584666350000011
2.化合物或者其药学上可接受的盐，所述化合物具有选自以下的结构：
Figure FDA0003584666350000012
3.一种药物组合物，其包括根据权利要求1所述的化合物、其阻转异构体、其药学上可接受的盐、或者其阻转异构体的药学上可接受的盐，及至少一种药学上可接受的赋形剂。
4.一种药物组合物，其包括根据权利要求2所述的化合物或者其药学上可接受的盐，及至少一种药学上可接受的赋形剂。
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019217307A1 (en) 2018-05-07 2019-11-14 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
EP3908283A4 (en) 2019-01-10 2022-10-12 Mirati Therapeutics, Inc. KRAS G12C INHIBITORS
JP2022518591A (ja) * 2019-01-29 2022-03-15 博瑞生物医薬（蘇州）股▲分▼有限公司 複素環式化合物であるベンゾピリドンおよびその使用
JP2022546043A (ja) 2019-08-29 2022-11-02 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤
KR20220091480A (ko) 2019-09-24 2022-06-30 미라티 테라퓨틱스, 인크. 병용 요법
IL292438A (en) 2019-10-28 2022-06-01 Merck Sharp & Dohme Small molecules that inhibit the g12c mutant of kras
CN115192577B (zh) * 2019-12-19 2024-03-29 北京加科思新药研发有限公司 Kras突变蛋白抑制剂
TW202136240A (zh) 2019-12-19 2021-10-01 美商亞文納營運公司 用於靶向降解雄激素受體之化合物及方法
IL294048A (en) 2019-12-20 2022-08-01 Mirati Therapeutics Inc sos1 inhibitors
CN114671866A (zh) * 2020-12-25 2022-06-28 苏州泽璟生物制药股份有限公司 芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
WO2021249563A1 (zh) * 2020-06-12 2021-12-16 苏州泽璟生物制药股份有限公司 芳基或杂芳基并吡啶酮或嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
KR20230067635A (ko) 2020-09-15 2023-05-16 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료에서 ras 억제제로서 인돌 유도체
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
CR20230570A (es) 2021-05-05 2024-01-22 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
TW202311259A (zh) * 2021-05-12 2023-03-16 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 化合物i的新形式及其應用
CN117677398A (zh) 2021-07-27 2024-03-08 东丽株式会社 用于癌的治疗和/或预防的药品
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081674A1 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Aadi Bioscience, Inc. Combination therapies for the treatment of cancer

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018217651A1 (en) * 2017-05-22 2018-11-29 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019099524A1 (en) * 2017-11-15 2019-05-23 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
WO2019141250A1 (zh) * 2018-01-19 2019-07-25 南京明德新药研发股份有限公司 作为krasg12c突变蛋白抑制剂的吡啶酮并嘧啶类衍生物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3519402A1 (en) * 2016-09-29 2019-08-07 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US11059819B2 (en) * 2017-01-26 2021-07-13 Janssen Biotech, Inc. Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
EP3802537A1 (en) * 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
MX2020012261A (es) * 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
CN115192577B (zh) * 2019-12-19 2024-03-29 北京加科思新药研发有限公司 Kras突变蛋白抑制剂

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018217651A1 (en) * 2017-05-22 2018-11-29 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019099524A1 (en) * 2017-11-15 2019-05-23 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
WO2019141250A1 (zh) * 2018-01-19 2019-07-25 南京明德新药研发股份有限公司 作为krasg12c突变蛋白抑制剂的吡啶酮并嘧啶类衍生物

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Publication number Publication date
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