WO2023241684A1 - Pde4b抑制剂 - Google Patents

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WO2023241684A1
WO2023241684A1 PCT/CN2023/100631 CN2023100631W WO2023241684A1 WO 2023241684 A1 WO2023241684 A1 WO 2023241684A1 CN 2023100631 W CN2023100631 W CN 2023100631W WO 2023241684 A1 WO2023241684 A1 WO 2023241684A1
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alkyl
compound
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hydroxyl
present
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PCT/CN2023/100631
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张学军
贾一民
李金平
刘勇
杨俊�
李莉娥
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武汉人福创新药物研发中心有限公司
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    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine. Specifically, the invention relates to a PDE4B inhibitor.
  • PDE4 is a cyclic nucleotide phosphodiesterase that is abundantly expressed in most cells and hydrolyzes cAMP with micromolar Km values. PDE4 molecules are involved in a variety of physiological processes, including brain function, monocyte macrophage activation, neutrophil infiltration, vascular smooth muscle proliferation, and myocardial contraction. PDE4 has been reported to be a target of various inflammatory diseases, such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and rheumatoid arthritis.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • PDE4 consists of four isoforms: PDE4A, PDE4B, PDE4C and PDE4D, which are located on chromosomes 19p13.2, 1p31, 19p13.11 and 5q12 respectively.
  • PDE4 molecules exist in long, short and ultra-short forms based on their molecular size.
  • the X-ray structure of the PDE4 molecule shows that the active center can be divided into three sub-pockets: a divalent metal pocket that interacts with the phosphate moiety of cAMP; two Q pockets that form hydrogen bonds and hydrophobic interactions with the inhibitor; and a solvent Pocket (S pocket).
  • PDE4 inhibitors occupy the active site through multiple interactions, including hydrophobic interactions with conserved phenylalanine and isoleucine, and hydrogen bonding with invariant glutamine.
  • hydrophobic interactions with conserved phenylalanine and isoleucine, and hydrogen bonding with invariant glutamine.
  • the high degree of conservation and structural homology of the PDE4 catalytic domain makes the discovery of PDE4 isoform-selective inhibitors challenging.
  • PDE4 inhibitors Clinical studies of PDE4 inhibitors have been limited by side effects, including nausea and vomiting, which are thought to be caused by inhibition of PDE4D isoforms. Likewise, side effects limit the therapeutic index of the second-generation PDE4 inhibitors cilomilast and roflumilast. Selective inhibition of PDE4B isoforms may provide a way to achieve therapeutic efficacy while potentially mitigating these adverse events.
  • the object of the present invention is to provide a new compound used as an inhibitor of PDE4B.
  • the present invention proposes a compound, which is a compound represented by formula II or a tautomer, stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable compound of the compound represented by formula II.
  • Ring A is a 5-10 membered aromatic ring or heteroaromatic ring
  • B is selected from 3-10 membered heterocycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkenyl or 3-10 membered cycloalkyl;
  • R a and R b are each independently selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 Deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkyl Carbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, 3-10 membered heterocycloalkyl; the C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated Alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy And C 1-6 haloalkoxy is optionally substitute
  • n 0, 1, 2 or 3 respectively;
  • Y is selected from NR 1 , O, S or CHR 1 ;
  • R 1 is selected from H, C 1-10 alkyl, C 2-6 alkenyl, the C 1-10 alkyl, C 2-6 alkenyl is optionally substituted by one or more R d ;
  • the R d is a substituent selected from the following: halogen, C 1-3 fluoroalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -COO-C 1-6 alkyl, -C(O) NR f R f , 5-8 membered aromatic ring, -het 1 , mono- or bicyclic-C 5-8- cycloalkyl;
  • the R f is hydrogen, C 1-6 alkyl;
  • the het 1 Represents a 5-8 membered monocyclic or bicyclic, saturated or unsaturated heterocyclic ring, which contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from N, S, and O;
  • Q is selected from the following groups: or Q 1 ;
  • M is cyano
  • Each pair of R 2 and R 3 , R 5 and R 6 may be independently combined with their respective attached carbon atoms to form a saturated or partially saturated 3-, 4-, 5- or 6-membered monocyclic ring ; wherein the 3-membered, 4-membered, 5-membered, and 6-membered monocyclic rings contain 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S, and further, wherein the 3-membered, 4-membered, 5-membered, 6-membered monocyclic ring is selected from the following 0, 1, 2 or 3 R 23 substituted, the R 23 is selected from at least one of the following: halogen, hydroxyl, amino, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkene Base, C 2-6 alkynyl group, C 1-6 deuterated alkyl group, C 1-4 haloalkyl group, C 1-6 alkyl hydroxyl group, C 1-6 alkyl carbony
  • R 5 and R 6 are each independently selected from H, C 1-10 alkyl, C 2-6 alkenyl, and the C 1-10 alkyl and C 2-6 alkenyl are optionally replaced by one or more Each R d is substituted; the R d is selected from the following substituents: halogen, C 1-3 fluoroalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -COO-C 1-6 Alkyl, -C(O)NR f R f , 5-8 membered aromatic ring, -het 2 , mono- or bicyclic-C 5-8- cycloalkyl; wherein, the R f is hydrogen, C 1- 6 alkyl; the het 2 represents a 5-8 membered monocyclic or bicyclic, saturated or unsaturated heterocyclic ring, which contains 1, 2, 3 or 4 heterocycles independently selected from N, S, and O. atom;
  • R 4 is selected from halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy base, C 1-6 haloalkoxy group, 3-10 membered heterocycloalkyl group; the C 1-6 alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, C 1-6 deuterated alkyl group, C 2-6 alkyne Base, C 1-6 haloalkyl group, C 3-8 halocycloalkyl group, C 1-6 alkyl hydroxyl group, C 1-6 alkylcarbonyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloal
  • Q 1 is a 4-6 membered heterocycloalkyl group optionally substituted by one or more R 7 , which is selected from at least one of the following substituents: H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano Base, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl, C 1- 6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy; when there are multiple substituents R 7 , the R 7s may be the same or different.
  • the compound represented by formula II its tautomer, stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt or prodrug:
  • Ring A is a 5-10 membered aromatic ring or heteroaromatic ring
  • B is selected from 3-10 membered heterocycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkenyl or 3-10 membered cycloalkyl;
  • R a and R b are each independently selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 Deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkyl Carbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, 3-10 membered heterocycloalkyl; the C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated Alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy , C 1-6 haloalkoxy is optionally
  • n 0, 1, 2 or 3 respectively;
  • Y is selected from NR 1 , O, S or CHR 1 ;
  • R 1 is selected from H, C 1-10 alkyl, C 2-6 alkenyl, the C 1-10 alkyl, C 2-6 alkenyl is optionally substituted by one or more R d ;
  • the R d is a substituent selected from the following: halogen, C 1-3 fluoroalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -COO-C 1-6 alkyl, -C(O) NR f R f , 5-8 membered aromatic ring, -het 1 , mono- or bicyclic-C 5-8- cycloalkyl;
  • the R f is hydrogen, C 1-6 alkyl;
  • the het 1 Represents a 5-8 membered monocyclic or bicyclic, saturated or unsaturated heterocyclic ring, which contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from N, S, and O;
  • Q is selected from the following groups: or Q 1 ;
  • M is cyano
  • Each pair of R 2 and R 3 , R 5 and R 6 may be independently combined with their respective attached carbon atoms to form a saturated or partially saturated 3-, 4-, 5- or 6-membered monocyclic ring ; wherein the 3-membered, 4-membered, 5-membered, and 6-membered monocyclic rings contain 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S, and further, wherein the 3-membered, 4-membered, 5-membered, 6-membered monocyclic ring is selected from the following 0, 1, 2 or 3 groups substituted: halogen, hydroxyl, amino, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1- 6 deuterated alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy,
  • R 5 and R 6 are each independently selected from H, C 1-10 alkyl, C 2-6 alkenyl, and the C 1-10 alkyl and C 2-6 alkenyl are optionally replaced by one or more Each R d is substituted; the R d is selected from the following substituents: halogen, C 1-3 fluoroalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -COO-C 1-6 Alkyl, -C(O)NR f R f , 5-8 membered aromatic ring, -het 2 , mono- or bicyclic-C 5-8- cycloalkyl; wherein, the R f is hydrogen, C 1- 6 alkyl; the het 2 represents a 5-8 membered monocyclic or bicyclic, saturated or unsaturated heterocyclic ring, which contains 1, 2, 3 or 4 heterocycles independently selected from N, S, and O. atom;
  • R 4 is selected from halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy base, C 1-6 haloalkoxy group, 3-10 membered heterocycloalkyl group; the C 1-6 alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, C 1-6 deuterated alkyl group, C 2-6 alkyne Base, C 1-6 haloalkyl group, C 3-8 halocycloalkyl group, C 1-6 alkyl hydroxyl group, C 1-6 alkylcarbonyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloal
  • Q 1 is a 4-6 membered heterocycloalkyl group optionally substituted by one or more R 7 selected from the following substituents: halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxygen Generation, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl, C 1-6 alkyl carbonyl, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloalkoxy group; when there are multiple substituents R 7 , the R 7s may be the same or different.
  • the compound represented by formula II its tautomers, stereoisomers, hydrates,
  • Ring A is a 5-10 membered aromatic ring or heteroaromatic ring
  • B is selected from 3-10 membered heterocycloalkyl, 3-10 membered heterocycloalkenyl or 3-10 membered cycloalkyl;
  • R a and R b are each independently selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 Deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkyl Carbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, 3-10 membered heterocycloalkyl; the C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated Alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy , C 1-6 haloalkoxy is optionally
  • n 0, 1, 2 or 3 respectively;
  • Y is selected from NR 1 , O, S or CHR 1 ;
  • R 1 is selected from H, C 1-10 alkyl, C 2-6 alkenyl, the C 1-10 alkyl, C 2-6 alkenyl is optionally substituted by one or more R d ;
  • the R d is a substituent selected from the following: halogen, C 1-3 fluoroalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -COO-C 1-6 alkyl, -C(O) NR f R f , 5-8 membered aromatic ring, -het, mono- or bicyclic-C 5-8- cycloalkyl; wherein, the R f is hydrogen, C 1-6 alkyl; the het represents 5 - an 8-membered monocyclic or bicyclic, saturated or unsaturated heterocyclic ring containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from N, S, and O;
  • Q is selected from the following groups:
  • M is cyano
  • Each pair of R 2 and R 3 , R 5 and R 6 may be independently combined with their respective attached carbon atoms to form a saturated or partially saturated 3-, 4-, 5- or 6-membered monocyclic ring ; wherein the 3-membered, 4-membered, 5-membered, and 6-membered monocyclic rings contain 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S, and further, wherein the 3-membered, 4-membered, 5-membered, 6-membered monocyclic ring is selected from the following 0, 1, 2 or 3 groups substituted: halogen, hydroxyl, amino, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1- 6 deuterated alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy,
  • R 5 and R 6 are each independently selected from H, C 1-10 alkyl, C 2-6 alkenyl, and the C 1-10 alkyl and C 2-6 alkenyl are optionally replaced by one or more Each R d is substituted; the R d is selected from the following substituents: halogen, C 1-3 fluoroalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -COO-C 1-6 Alkyl, -C(O)NR f R f , 5-8 membered aromatic ring, -het, mono- or bicyclic-C 5-8- cycloalkyl; wherein, the R f is hydrogen, C 1-6 Alkyl; the het represents a 5-8 membered monocyclic or bicyclic, saturated or unsaturated heterocyclic ring, which contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from N, S, and O;
  • R 4 is selected from halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy base, C 1-6 haloalkoxy group, 3-10 membered heterocycloalkyl group; the C 1-6 alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, C 1-6 deuterated alkyl group, C 2-6 alkyne Base, C 1-6 haloalkyl group, C 3-8 halocycloalkyl group, C 1-6 alkyl hydroxyl group, C 1-6 alkylcarbonyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloal
  • the compound represented by formula II its tautomers, stereoisomers, hydrates,
  • Ring A is a 5-10 membered aromatic ring or heteroaromatic ring
  • B is selected from 3-10 membered heterocycloalkyl and 3-10 membered heterocycloalkenyl
  • R a and R b are each independently selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 Deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkyl Carbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, 3-10 membered heterocycloalkyl; the C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated Alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy , C 1-6 haloalkoxy is optionally
  • n 0, 1, 2 or 3 respectively;
  • Y is selected from NR 1 , O, S or CHR 1 ;
  • R 1 is selected from H, C 1-10 alkyl, C 2-6 alkenyl, the C 1-10 alkyl, C 2-6 alkenyl is optionally substituted by one or more R d ;
  • the R d is a substituent selected from the following: halogen, C 1-3 fluoroalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -COO-C 1-6 alkyl, -C(O) NR f R f , 5-8 membered aromatic ring, -het, mono- or bicyclic-C 5-8- cycloalkyl; wherein, the R f is hydrogen, C 1-6 alkyl; the het represents 5 - an 8-membered monocyclic or bicyclic, saturated or unsaturated heterocyclic ring containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from N, S, and O;
  • Q is selected from the following groups:
  • M is cyano
  • Each pair of R 2 and R 3 , R 5 and R 6 may be independently combined with their respective attached carbon atoms to form a saturated or partially saturated 3-, 4-, 5- or 6-membered monocyclic ring ; wherein the 3-membered, 4-membered, 5-membered, 6-membered monocyclic ring contains 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S, and further, wherein the 3-membered, 4-membered, 5-membered, 6-membered monocyclic rings are substituted with 0, 1, 2 or 3 groups selected from the following: halogen, hydroxyl, amino, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 Alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloalkoxy group
  • R 5 and R 6 are each independently selected from H, C 1-10 alkyl, C 2-6 alkenyl, and the C 1-10 alkyl and C 2-6 alkenyl are optionally replaced by one or more Each R d is substituted; the R d is selected from the following substituents: halogen, C 1-3 fluoroalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -COO-C 1-6 Alkyl, -C(O)NR f R f , 5-8 membered aromatic ring, -het, mono- or bicyclic-C 5-8- cycloalkyl; wherein, the R f is hydrogen, C 1-6 Alkyl; the het represents a 5-8 membered monocyclic or bicyclic, saturated or unsaturated heterocyclic ring, which contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from N, S, and O;
  • R 4 is selected from halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy base, C 1-6 haloalkoxy group, 3-10 membered heterocycloalkyl group; the C 1-6 alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, C 1-6 deuterated alkyl group, C 2-6 alkyne Base, C 1-6 haloalkyl group, C 3-8 halocycloalkyl group, C 1-6 alkyl hydroxyl group, C 1-6 alkylcarbonyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloal
  • Ring A is a 5-10 membered aromatic ring or heteroaromatic ring
  • B is selected from 3-10 membered heterocycloalkyl
  • R a and R b are each independently selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 Deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkyl Carbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, 3-10 membered heterocycloalkyl; the C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated Alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy , C 1-6 haloalkoxy is optionally
  • n 0, 1, 2 or 3 respectively;
  • Y is selected from NR 1 , O, S or CHR 1 ;
  • R 1 is selected from H, C 1-10 alkyl, C 2-6 alkenyl, the C 1-10 alkyl, C 2-6 alkenyl is optionally replaced by one or more R d Generation; the R d is selected from the following substituents: halogen, C 1-3 fluoroalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -COO-C 1-6 alkyl, -C(O)NR f R f , 5-8 membered aromatic ring, -het, mono- or bicyclic-C 5-8- cycloalkyl; wherein, the R f is hydrogen, C 1-6 alkyl; The het represents a 5-8 membered monocyclic or bicyclic, saturated or unsaturated heterocyclic ring, which contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from N, S, and O;
  • Q is selected from the following groups:
  • M is cyano
  • Each pair of R 2 and R 3 , R 5 and R 6 may be independently combined with their respective attached carbon atoms to form a saturated or partially saturated 3-, 4-, 5- or 6-membered monocyclic ring ; wherein the 3-membered, 4-membered, 5-membered, 6-membered monocyclic ring contains 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S, and further, wherein the 3-membered, 4-membered, 5-membered, 6-membered monocyclic rings are substituted with 0, 1, 2 or 3 groups selected from the following: halogen, hydroxyl, amino, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 Alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloalkoxy group
  • R 5 and R 6 are each independently selected from H, C 1-10 alkyl, C 2-6 alkenyl, and the C 1-10 alkyl and C 2-6 alkenyl are optionally replaced by one or more Each R d is substituted; the R d is selected from the following substituents: halogen, C 1-3 fluoroalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -COO-C 1-6 Alkyl, -C(O)NR f R f , 5-8 membered aromatic ring, -het, mono- or bicyclic-C 5-8- cycloalkyl; wherein, the R f is hydrogen, C 1-6 Alkyl; the het represents a 5-8 membered monocyclic or bicyclic, saturated or unsaturated heterocyclic ring, which contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from N, S, and O;
  • R 4 is selected from halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy base, C 1-6 haloalkoxy group, 3-10 membered heterocycloalkyl group; the C 1-6 alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, C 1-6 deuterated alkyl group, C 2-6 alkyne Base, C 1-6 haloalkyl group, C 3-8 halocycloalkyl group, C 1-6 alkyl hydroxyl group, C 1-6 alkylcarbonyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloal
  • Ring A is a 5-10 membered aromatic ring or heteroaromatic ring
  • B is selected from 3-10 membered heterocyclic alkenyl
  • R a and R b are each independently selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 Deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkyl Carbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, 3-10 membered heterocycloalkyl; the C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated Alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy , C 1-6 haloalkoxy is optionally
  • n 0, 1, 2 or 3 respectively;
  • Y is selected from NR 1 , O, S or CHR 1 ;
  • R 1 is selected from H, C 1-10 alkyl, C 2-6 alkenyl, the C 1-10 alkyl, C 2-6 alkenyl is optionally substituted by one or more R d ;
  • the R d is a substituent selected from the following: halogen, C 1-3 fluoroalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -COO-C 1-6 alkyl, -C(O) NR f R f , 5-8 membered aromatic ring, -het, mono- or bicyclic-C 5-8- cycloalkyl; wherein, the R f is hydrogen, C 1-6 alkyl; the het represents 5 - an 8-membered monocyclic or bicyclic, saturated or unsaturated heterocyclic ring containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from N, S, and O;
  • Q is selected from the following groups:
  • M is cyano
  • Each pair of R 2 and R 3 , R 5 and R 6 may be independently combined with their respective attached carbon atoms to form a saturated or partially saturated 3-, 4-, 5- or 6-membered monocyclic ring ; wherein the 3-membered, 4-membered, 5-membered, and 6-membered monocyclic rings contain 0, 1, 2 or 3 N atoms and 0, 1 or 2 atoms selected from O and S, and further, wherein the 3-membered, 4-membered, 5-membered, 6-membered monocyclic ring is selected from the following 0, 1, 2 or 3 groups substituted: halogen, hydroxyl, amino, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1- 6 deuterated alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy,
  • R 5 and R 6 are each independently selected from H, C 1-10 alkyl, C 2-6 alkenyl, and the C 1-10 alkyl and C 2-6 alkenyl are optionally replaced by one or more Each R d is substituted; the R d is selected from the following substituents: halogen, C 1-3 fluoroalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, -COO-C 1-6 Alkyl, -C(O)NR f R f , 5-8 membered aromatic ring, -het, mono- or bicyclic-C 5-8- cycloalkyl; wherein, the R f is hydrogen, C 1-6 Alkyl; the het represents a 5-8 membered monocyclic or bicyclic, saturated or unsaturated heterocyclic ring, which contains 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from N, S, and O;
  • R 4 is selected from halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy base, C 1-6 haloalkoxy group, 3-10 membered heterocycloalkyl group; the C 1-6 alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, C 1-6 deuterated alkyl group, C 2-6 alkyne Base, C 1-6 haloalkyl group, C 3-8 halocycloalkyl group, C 1-6 alkyl hydroxyl group, C 1-6 alkylcarbonyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloal
  • the ring A is a 5-9 membered heteroaromatic ring.
  • the heteroaromatic ring has 1 or 2 heteroatoms.
  • the heteroatom is selected from N or O.
  • the ring A is a 5-9 membered heteroaromatic ring, and the heteroaromatic ring has 1 or 2 heteroatoms that are N or O.
  • the ring A is selected from a pyridine ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring, a pyridazine ring or a benzoxazolyl group.
  • the ring A is selected from the group consisting of
  • the ring A is a 5-6 membered heteroaromatic ring.
  • the heteroaromatic ring has 1 or 2 heteroatoms that are N; more preferably, the ring A is selected from a pyridine ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring or a pyridazine ring.
  • the R a is F, Cl, CH 3 or CH 3 substituted by halogen.
  • the R a is F, Cl or CHF 2 .
  • the R a is F or Cl.
  • R 1 is selected from H or C 1-6 alkyl.
  • said Y is selected from -NH-.
  • Q is selected from the following groups:
  • B is selected from 3-10 membered heterocycloalkyl and 3-10 membered heterocycloalkenyl.
  • B is selected from 3-10 membered heterocycloalkyl.
  • the 3-10 membered heterocycloalkyl group is monocyclic, condensed and bicyclic, bridged or spiro bicyclic.
  • the 3-10 membered heterocycloalkyl group is monocyclic, condensed and bicyclic, including bridged or spirocyclic bicyclic.
  • the 3-10 membered heterocycloalkyl group further has 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S.
  • B is selected from 3-10 membered heterocyclic alkenyl.
  • the 3-10 membered heterocyclic alkenyl group is monocyclic or condensed bicyclic.
  • the 3-10 membered heterocyclenyl group is monocyclic.
  • the 3-10 membered heterocyclic alkenyl group further has 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S.
  • said B is selected from the following groups: Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 , Z 7 , Z 8 and Z 9 are each independently N, NH, CH 2 , CH, C, -NH-CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -.
  • said B is selected from the following groups: Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 , Z 7 and Z 8 each independently represent ring atoms; Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 , Z 7 and Z 8 are each independently N, NH, CH 2 , CH, C, -NH-CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -; p is 0, 1 or 2.
  • said B is selected from the following groups: Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 , Z 7 and Z 8 each independently represent ring atoms; Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 , Z 7 and Z 8 are each independently N, NH, CH 2 , CH, C, -NH-CH 2 - or -CH 2 -CH 2 -; p is 0, 1 or 2.
  • said B is selected from the following groups: Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 , Z 7 and Z 8 each independently represent ring atoms; Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 , Z 6 , Z 7 and Z 8 are each independently N or C; p is 0, 1, or 2.
  • said B is selected from the following groups: Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 and Z 6 each independently represent a ring atom; Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 and Z 6 each independently represent N, NH, CH 2. CH or C.
  • said B is selected from the following groups: Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 and Z 6 each independently represent a ring atom; Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 and Z 6 each independently represent N or C.
  • the R b is selected from C 1-6 alkyl, halogen, C 3-8 cycloalkyl or oxo.
  • said R b is selected from methyl, F, cycloethyl or oxo.
  • the R c is selected from 0, 1, 2 or 3.
  • the R c is selected from halogen, oxo, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • the Rg is selected from 0, 1, 2 or 3.
  • the Rg is selected from halogen, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • the R 1 is selected from H, C 1 - 6 alkyl.
  • Y is -NH-.
  • Q is selected from the following groups: r is 0, 1, 2 or 3; M, R 4 and R 7 are as defined in the first aspect of the invention.
  • Q is selected from the following groups: R4 and R7 are as defined in the first aspect of the invention.
  • Q is selected from the following groups: R 4 is as defined in the first aspect of the invention.
  • R 7 is selected from 1, 2 or 3.
  • said R 23 is selected from F.
  • the R 7 is selected from H, hydroxyl, cyano or CH 3 .
  • R 4 is selected from hydroxyl or cyano.
  • Q is selected from the following groups:
  • Q is selected from the following groups:
  • the compound has the following structure:
  • the B' is selected from Z 1 and Z 4 are each independently selected from N or CH, and at least one of Z 1 and Z 4 is N;
  • the Z 1 is equal to Connected, the Z 4 is connected to ring A;
  • R b is selected from halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy base, C 1-6 haloalkoxy group, 3-10 membered heterocycloalkyl group; the C 1-6 alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, C 1-6 deuterated alkyl group, C 2-6 alkyne Base, C 1-6 haloalkyl group, C 3-8 halocycloalkyl group, C 1-6 alkyl hydroxyl group, C 1-6 alkylcarbonyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 halo
  • n and n are independently 0, 1, 2 or 3;
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Y, Q, ring A, B, R a and R b are as defined in the present invention; m and n are as defined in the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Y, Q, ring A, B, R a and R b are as defined in the present invention; m and n are as defined in the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Y, Q, ring A, R a and R b are defined as described in the first aspect of the present invention; m and n are defined as described in the first aspect of the present invention, and Z 1 and Z 4 are each independently selected. From N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Y, Q, ring A, R a and R b are defined as described in the first aspect of the present invention; m and n are defined as described in the first aspect of the present invention, and Z 1 is each independently selected from N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Y, Q, ring A and R a are defined as described in the first aspect of the present invention; m is defined as described in the first aspect of the present invention, and Z 1 and Z 4 are each independently selected from N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Y, Q, ring A and R a are defined as described in the first aspect of the present invention; m is defined as described in the first aspect of the present invention, and Z 1 and Z 4 are each independently selected from N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Y, Q, ring A, R a and R b are defined as described in the first aspect of the present invention; m and n are defined as described in the first aspect of the present invention, and Z 1 and Z 4 are each independently selected. From N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Y, Q, ring A and R a are defined as described in the first aspect of the present invention; m is defined as described in the first aspect of the present invention, and Z 1 and Z 4 are each independently selected from N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Y, Q, ring A and R a are defined as described in the first aspect of the present invention; m is defined as described in the first aspect of the present invention, and Z 1 and Z 4 are each independently selected from N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Y, Q, ring A and R a are defined as described in the first aspect of the present invention; m is defined as described in the first aspect of the present invention, and Z 1 and Z 4 are each independently selected from N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Y, Q, ring A and R a are defined as described in the first aspect of the present invention; m is defined as described in the first aspect of the present invention, and Z 1 and Z 4 are each independently selected from N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Y, Q, ring A and R a are defined as described in the first aspect of the present invention; m is defined as described in the first aspect of the present invention, and Z 1 and Z 4 are each independently selected from N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Y, Q, ring A, R a and R b are defined as described in the first aspect of the present invention; m and n are defined as described in the first aspect of the present invention, and Z 1 is each independently selected from N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Y, Q, ring A, R a and R b are defined as described in the first aspect of the present invention; m and n are defined as described in the first aspect of the present invention, and Z 4 is each independently selected from N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Y, Q, ring A, R a and R b are defined as described in the first aspect of the present invention; m and n are defined as described in the first aspect of the present invention, and Z 1 is each independently selected from N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Y, Q, ring A and R a are defined as described in the first aspect of the present invention; m is defined as described in the first aspect of the present invention, and Z 1 and Z 4 are each independently selected from N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Y, Q, ring A and R a are defined as described in the first aspect of the present invention; m is defined as described in the first aspect of the present invention, and Z 1 and Z 4 are each independently selected from N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures:
  • R b is selected from halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy base, C 1-6 haloalkoxy group, 3-10 membered heterocycloalkyl group; the C 1-6 alkyl group, C 3-8 cycloalkyl group, C 1-6 deuterated alkyl group, C 2-6 alkyne Base, C 1-6 haloalkyl group, C 3-8 halocycloalkyl group, C 1-6 alkyl hydroxyl group, C 1-6 alkylcarbonyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 halo
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • n 1, 2 or 3 respectively;
  • Z 1 and Z 4 are each independently selected from N, CH or C;
  • Y, Q, ring A and R a are as defined in the first aspect of the invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, the definitions of rings A, B, R a and R b are as described in the first aspect of the present invention; the definitions of m and n are as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, the definitions of rings A, B, R a and R b are as described in the first aspect of the present invention; the definitions of m and n are as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, the definitions of rings A, B, R a and R b are as described in the first aspect of the present invention; the definitions of m and n are as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, the definitions of rings A, B, R a and R b are as described in the first aspect of the present invention; the definitions of m and n are as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, the definitions of rings A, B, R a and R b are as described in the first aspect of the present invention; the definitions of m and n are as described in the first aspect of the present invention. stated in the above.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, the definitions of rings A, B, R a and R b are as described in the first aspect of the present invention; the definitions of m and n are as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, the definitions of rings A, B, R a and R b are as described in the first aspect of the present invention; the definitions of m and n are as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, the definitions of rings A, B, R 23 , Ra and R b are as described in the first aspect of the present invention; the definitions of r, m and n are as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, rings A, B, R a and R b are as defined in the present invention; m and n are as defined in the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, rings A, B, R a and R b are as defined in the present invention; m and n are as defined in the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, rings A, B, Ra and R b are as described in the first aspect of the present invention; m and n are as described in the first aspect of the present invention .
  • the compound is selected from the following structures: Among them, the definitions of rings A, B, R a and R b are as defined in the present invention; the definitions of m and n are as defined in the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, rings A, B, R a and R b are as defined in the present invention; m and n are as defined in the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, rings A, B, R a and R b are as defined in the present invention; m and n are as defined in the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, rings A, B, R a and R b are as defined in the present invention; m and n are as defined in the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, the definitions of rings A, B, R 23 , Ra and R b are as described in the first aspect of the present invention; the definitions of r, m and n are as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, B is a 4-9-membered heterocycloalkyl group with 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S; the 4-9-membered heterocycloalkyl group is monocyclic, fused, and bicyclic.
  • R b is selected from halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkyl Hydroxy, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy; n is 0, 1, 2 or 3.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, B is a 6-8-membered heterocycloalkyl group with 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S; the 6-8-membered heterocycloalkyl group is monocyclic, fused, and bicyclic.
  • R b is selected from halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy; n is 0, 1, 2 or 3.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, B is a 4-9-membered heterocycloalkyl group with 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S; the 4-9-membered heterocycloalkyl group is monocyclic, fused, and bicyclic.
  • R b is selected from halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy; n is 0, 1, 2 or 3.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, B is a 6-8-membered heterocycloalkyl group with 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S; the 6-8-membered heterocycloalkyl group is monocyclic, fused, and bicyclic.
  • R b is selected from halogen, hydroxyl, amino, nitro, Cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1 -6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy; n is 0, 1, 2 or 3.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, B is a 4-9-membered heterocycloalkyl group with 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S; the 4-9-membered heterocycloalkyl group is monocyclic, fused, and bicyclic.
  • R b is selected from halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy; n is 0, 1, 2 or 3.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, B is a 6-8-membered heterocycloalkyl group with 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S; the 6-8-membered heterocycloalkyl group is monocyclic, fused, and bicyclic.
  • R b is selected from halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy; n is 0, 1, 2 or 3.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, B is a 4-9-membered heterocycloalkyl group with 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S; the 4-9-membered heterocycloalkyl group is monocyclic, fused, and bicyclic.
  • R b is selected from halogen, hydroxyl, amino, nitro, Cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1 -6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy; n is 0, 1, 2 or 3.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, B is a 6-8-membered heterocycloalkyl group with 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S; the 6-8-membered heterocycloalkyl group is monocyclic, fused, and bicyclic.
  • R b is selected from halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy; n is 0, 1, 2 or 3.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, B is a 4-9-membered heterocycloalkyl group with 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S; the 4-9-membered heterocycloalkyl group is monocyclic, fused, and bicyclic.
  • R b is selected from halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy; n is 0, 1, 2 or 3.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, B is a 6-8-membered heterocycloalkyl group with 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S; the 6-8-membered heterocycloalkyl group is monocyclic, fused, and bicyclic.
  • R b is selected from halogen, hydroxyl, amino, nitro, Cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1 -6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy; n is 0, 1, 2 or 3.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, B is a 4-9-membered heterocycloalkyl group with 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S; the 4-9-membered heterocycloalkyl group is monocyclic, fused, and bicyclic.
  • R b is selected from halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy; n is 0, 1, 2 or 3.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, B is a 6-8-membered heterocycloalkyl group with 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S; the 6-8-membered heterocycloalkyl group is monocyclic, fused, and bicyclic.
  • R b is selected from halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy; n is 0, 1, 2 or 3.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, B is a 4-9-membered heterocycloalkyl group with 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S; the 4-9-membered heterocycloalkyl group is monocyclic, fused, and bicyclic.
  • R b is selected from halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 Haloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy; n is 0, 1, 2 or 3.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, B is a 4-9-membered heterocycloalkyl group with 1 to 3 heteroatoms selected from N, O, and S; the 4-9-membered heterocycloalkyl group is monocyclic, fused, and bicyclic.
  • R b is selected from halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy; n is 0, 1, 2 or 3.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; Ring A, R a and R b are as defined in the first aspect of the present invention; m and n are as defined in the first aspect of the present invention. narrate.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; Ring A, R a and R b are as defined in the first aspect of the present invention; m and n are as defined in the first aspect of the present invention. narrate.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 is each independently N, CH or C; Ring A, Ra and R b are defined as described in the first aspect of the present invention; m and n are defined as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 is each independently N, CH or C; Ring A, Ra and R b are defined as described in the first aspect of the present invention; m and n are defined as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; Ring A, R a and R b are as defined in the first aspect of the present invention; m and n are as defined in the first aspect of the present invention. narrate.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; ring A, R a and The definition of R b is as described in the first aspect of the present invention; the definitions of m and n are as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 is each independently N, CH or C; Ring A, Ra and R b are defined as described in the first aspect of the present invention; m and n are defined as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 is each independently N, CH or C; Ring A, Ra and R b are defined as described in the first aspect of the present invention; m and n are defined as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; the definitions of ring A and R a are as described in the first aspect of the present invention; the definition of m is as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C ring A; R a is defined as described in the first aspect of the present invention; m The definition of is as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; the definitions of ring A and R a are as described in the first aspect of the present invention; the definition of m is as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; the definitions of ring A and R a are as described in the first aspect of the present invention; the definition of m is as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; Ring A, R a and R b are as defined in the first aspect of the present invention; m and n are as defined in the first aspect of the present invention. narrate.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; Ring A and R a are defined as described in the first aspect of the present invention; m The definition of is as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; the definitions of ring A and R a are as described in the first aspect of the present invention; the definition of m is as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; the definitions of ring A and R a are as described in the first aspect of the present invention; the definition of m is as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; Ring A, R a and R b are as defined in the first aspect of the present invention; m and n are as defined in the first aspect of the present invention. narrate.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; Ring A, R a and R b are as defined in the first aspect of the present invention; m and n are as defined in the first aspect of the present invention. narrate.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; Ring A, R a and R b are as defined in the first aspect of the present invention; m and n are as defined in the first aspect of the present invention. narrate.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; the definitions of ring A and R a are as described in the first aspect of the present invention; the definition of m is as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; the definitions of ring A and R a are as described in the first aspect of the present invention; the definition of m is as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; Ring A and R a are defined as described in the first aspect of the present invention; m The definition of is as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; the definitions of ring A and R a are as described in the first aspect of the present invention; the definition of m is as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; the definitions of ring A and R a are as described in the first aspect of the present invention; the definition of m is as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; the definitions of ring A and R a are as described in the first aspect of the present invention; the definition of m is as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; the definitions of ring A and R a are as described in the first aspect of the present invention; the definition of m is as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; the definitions of ring A and R a are as described in the first aspect of the present invention; the definition of m is as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; the definitions of ring A and R a are as described in the first aspect of the present invention; the definition of m is as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; the definitions of ring A and R a are as described in the first aspect of the present invention; the definition of m is as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; the definitions of ring A and R a are as described in the first aspect of the present invention; the definition of m is as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; the definitions of ring A and R a are as described in the first aspect of the present invention; the definition of m is as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; the definitions of ring A and R a are as described in the first aspect of the present invention; the definition of m is as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 is each independently N, CH or C; Ring A, Ra and R b are defined as described in the first aspect of the present invention; m and n are defined as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 4 is each independently N, CH or C; Ring A, Ra and R b are defined as described in the first aspect of the present invention; m and n are defined as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 is each independently N, CH or C; Ring A, Ra and R b are defined as described in the first aspect of the present invention; m and n are defined as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 is each independently N, CH or C; the definitions of ring A and R a are as described in the first aspect of the present invention; the definition of m is as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; the definitions of ring A and R a are as described in the first aspect of the present invention; the definition of m is as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; R b is selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 halo Alkyl group, C 3-8 halocycloalkyl group, C 1-6 alkyl hydroxyl group, C 1-6 alkyl carbonyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloalkoxy group, 3 to 10 yuan Heterocycloalkyl; the C 1-6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 Halogen
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are each independently N or C; R b is selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3- 8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl group, C 1-6 alkylcarbonyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloalkoxy group, 3-10 membered heterocycloalkyl group; the C 1-6 alkyl group, C 3 -C 8 Cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl,
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; R b is selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, Carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl Base, C 3-8 halocycloalkyl group, C 1-6 alkyl hydroxyl group, C 1-6 alkyl carbonyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloalkoxy group, 3-10 membered heterocycle Alkyl; the C 1-6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halo Cycloalkyl;
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are each independently N or C; R b is selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3- 8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl group, C 1-6 alkylcarbonyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloalkoxy group, 3-10 membered heterocycloalkyl group; the C 1-6 alkyl group, C 3 -C 8 Cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl,
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 is N, CH or C; R b is selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl , C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, 3-10 membered heterocycloalkyl; the C 1-6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 is N or C; R b is selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl, C 1- 6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, 3-10 membered heterocycloalkyl; the C 1-6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 is N, CH or C; R b is selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl Base, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3- 8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, 3 to 10-membered heterocycloalkyl; the C 1-6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy,
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 is N or C; R b is selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl, C 1- 6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, 3-10 membered heterocycloalkyl; the C 1-6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; R b is selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, Carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl Base, C 3-8 halocycloalkyl group, C 1-6 alkyl hydroxyl group, C 1-6 alkyl carbonyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloalkoxy group, 3-10 membered heterocycle Alkyl; the C 1-6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halo Cycloalkyl;
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are each independently N or C; R b is selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3- 8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl group, C 1-6 alkylcarbonyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloalkoxy group, 3-10 membered heterocycloalkyl group; the C 1-6 alkyl group, C 3 -C 8 Cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl,
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C; R b is selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1- 6 alkyl hydroxyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, 3-10 membered heterocycloalkyl; the C 1-6 alkyl, C 3 - C 8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are each independently N or C; R b is selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3- 8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl group, C 1-6 alkylcarbonyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 haloalkoxy group, 3-10 membered heterocycloalkyl group; the C 1-6 alkyl group, C 3 -C 8 Cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl,
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 is N, CH or C; R b is selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl , C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, 3-10 membered heterocycloalkyl; the C 1-6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 is N or C; R b is selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl, C 1- 6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, 3-10 membered heterocycloalkyl; the C 1-6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 is N, CH or C; R b is selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl , C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, 3-10 membered heterocycloalkyl; the C 1-6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 is N or C; R b is selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl, C 1- 6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, 3-10 membered heterocycloalkyl; the C 1-6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are each independently N or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are each independently N or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are each independently N or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are each independently N or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are each independently N or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 4 is N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 4 is N or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 4 is N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 4 is N or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 4 is N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 4 is N or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 4 is N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 4 is N or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are independently N, CH or C; R b is defined as described in the first aspect of the present invention; n is defined as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are independently N or C; R b is defined as described in the first aspect of the present invention; n is defined as described in the present invention. Ming stated in the first aspect.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are independently N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are independently N or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are independently N, CH or C; R b is defined as described in the first aspect of the present invention; n is defined as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are independently N or C; R b is defined as described in the first aspect of the present invention; n is defined as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are independently N, CH or C; R b is defined as described in the first aspect of the present invention; n is defined as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are independently N or C; R b is defined as described in the first aspect of the present invention; n is defined as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are independently N, CH or C; R b is defined as described in the first aspect of the present invention; n is defined as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are independently N or C; R b is defined as described in the first aspect of the present invention; n is defined as described in the first aspect of the present invention.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are each independently N or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are each independently N or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are each independently N or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are each independently N or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are each independently N or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are each independently N or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are each independently N or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are each independently N or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are each independently N or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are each independently N or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 is N, CH or C; R b is selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl , C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, 3-10 membered heterocycloalkyl; the C 1-6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 is N or C; R b is selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl, C 1- 6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, 3-10 membered heterocycloalkyl; the C 1-6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 4 is N, CH or C; R b is selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl , C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, 3-10 membered heterocycloalkyl; the C 1-6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 4 is N or C; R b is selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl, C 1- 6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, 3-10 membered heterocycloalkyl; the C 1-6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 is N, CH or C; R b is selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl , C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl, C 1-6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, 3-10 membered heterocycloalkyl; the C 1-6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 is N or C; R b is selected from H, halogen, hydroxyl, amino, nitro, cyano, carbonyl, oxo, carboxyl, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkyl hydroxyl, C 1- 6 alkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, 3-10 membered heterocycloalkyl; the C 1-6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -6 deuterated alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 halocycloalkyl, C 1-6 alkylhydroxy, C
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 is N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 is N or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 is N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 is N or C.
  • the compound is selected from the following structures: Wherein, Z 1 and Z 4 are each independently N, CH or C.
  • the compound is selected from the following structures: Among them, Z 1 and Z 4 are each independently N or C.
  • the compound is selected from the following structures: the fragment Selected from
  • the compound is selected from the following structures: the fragment Selected from
  • the compound is selected from any of the following compounds:
  • the compound is selected from any of the following compounds:
  • the compound is selected from any of the following compounds:
  • the compound is selected from any of the following compounds:
  • a pharmaceutical composition in a second aspect of the present invention, includes: the compound as described in the first aspect of the present invention, or its tautomer, stereoisomer, hydrate, and solvent. compounds, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs.
  • the pharmaceutical composition further includes a pharmaceutically acceptable carrier or auxiliary material.
  • a pharmaceutical composition in a second aspect of the present invention, includes: the compound represented by formula I as described in the first aspect of the present invention, its tautomers, stereoisomers, hydrated compounds, solvates, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs; and pharmaceutically acceptable carriers.
  • the third aspect of the present invention provides the compound as described in the first aspect of the present invention, or its tautomer, stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt or prodrug, or the third aspect of the present invention.
  • the fourth aspect of the present invention provides the compound as described in the first aspect of the present invention, or its tautomer, stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt or prodrug, or the third aspect of the present invention.
  • the fifth aspect of the present invention provides the compound as described in the first aspect of the present invention, or its tautomer, stereoisomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt or prodrug, or the third aspect of the present invention.
  • the sixth aspect of the present invention provides the compound represented by Formula I as described in the first aspect of the present invention, its tautomers, stereoisomers, hydrates, solvates, pharmaceutically acceptable salts or precursors thereof.
  • the use of medicine, or the use of the pharmaceutical composition according to the second aspect of the present invention includes: inhibiting PDE4B; and/or, preventing and/or treating PDE4B-related diseases; and/or, preparing for inhibiting PDE4B , and/or drugs, pharmaceutical compositions or preparations for preventing and/or treating PDE4B-related diseases.
  • a method for inhibiting PDE4B, or preventing and/or treating PDE4B-related diseases including the steps of: administering to a subject in need the compound represented by formula II described in the first aspect of the present invention, and its interaction isomers, stereoisomers, hydrates, solvates, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs, or the pharmaceutical composition of the second aspect.
  • the PDE4B-related diseases include: respiratory diseases, gastrointestinal diseases, inflammatory diseases of joints, skin or eyes, cancer and peripheral or central nervous system diseases, autoimmune diseases (such as systemic lupus erythematosus, similar Diffuse connective tissue diseases such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, dermatomyositis, polymyositis, vasculitis, and Sjogren's disease), transplantation Rejection and disorders related to smooth muscle contractility.
  • autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus, similar Diffuse connective tissue diseases such as rheumatoid arthritis, multiple sclerosis, dermatomyositis, polymyositis, vasculitis, and Sjogren's disease
  • the respiratory disease is selected from respiratory or pulmonary diseases associated with increased mucus production, airway inflammation and/or obstructive diseases.
  • the respiratory disease is selected from the group consisting of COPD, idiopathic pulmonary fibrosis, ⁇ 1-antitrypsin deficiency, chronic sinusitis, asthma and chronic bronchitis.
  • the gastrointestinal disease is selected from stage ileitis, ulcerative colitis or Crohn's disease.
  • the inflammatory disease of joints, skin or eyes is selected from the group consisting of rheumatoid arthritis, sarcoidosis, dry eye syndrome and glaucoma.
  • the cancer is selected from mesothelioma, neuroblastoma, rectal cancer, colon cancer, familiar adenomatous polyposis and hereditary non-polyposis colorectal cancer, esophageal cancer, lip cancer, laryngeal cancer, Hypopharyngeal cancer, tongue cancer, salivary gland cancer, gastric cancer, adenocarcinoma, medullary thyroid cancer, papillary thyroid cancer, renal cancer, renal parenchymal cancer, ovarian cancer, cervical cancer, uterine corpus cancer, endometrial cancer, choriocarcinoma , pancreatic cancer, prostate cancer, bladder cancer, testicular cancer, breast cancer, urinary cancer, melanoma, brain tumor, lymphoma, head and neck cancer, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, chronic myelogenous leukemia, liver Cell carcinoma, gallbladder cancer, bronchial cancer, small cell lung
  • the peripheral or central nervous system disease is selected from the group consisting of depression, bipolar depression or manic depression, acute and chronic anxiety states, schizophrenia, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Acute and chronic multiple sclerosis or acute and chronic pain and brain damage caused by stroke, hypoxia or cranio-cerebral trauma.
  • a method for inhibiting PDE4B, or preventing and/or treating PDE4B-related diseases including the steps of: administering to a subject in need the compound represented by formula II described in the first aspect of the present invention, and its interaction Isomers, stereoisomers, hydrates, solvates, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs.
  • the articles “a,” “an,” and “the” are intended to include “at least one” or “one or more” unless otherwise stated or there is an obvious conflict from the context. Therefore, as used herein, these articles refer to articles of one or more than one (ie at least one) object.
  • a component refers to one or more components, ie, more than one component may be contemplated for use or use in the implementation of the described embodiments.
  • the manufacturer's instructions for using the kit can be used, or the reaction and purification can be carried out in accordance with methods known in the art or the instructions of the present invention.
  • the above techniques and methods can generally be implemented in accordance with conventional methods well known in the art, as described in the various general and more specific documents cited and discussed in this specification.
  • groups and their substituents may be selected by those skilled in the art to provide stable moieties and compounds.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms in a given structure are replaced by a specified substituent.
  • a substituted group may have a substituent at each substitutable position of the group.
  • substituents may be identically or differently substituted at each substitutable position.
  • the compounds of the present invention may be optionally substituted with one or more substituents, such as the compounds of the general formula above, or as specific examples, subclasses, and substituents included in the present invention.
  • substituents such as the compounds of the general formula above, or as specific examples, subclasses, and substituents included in the present invention.
  • substituents such as the compounds of the general formula above, or as specific examples, subclasses, and substituents included in the present invention.
  • substituents such as the compounds of the general formula above, or as specific examples, subclasses, and substituents included in the present invention.
  • the term “optionally substituted” may be used interchangeably with the term “substituted or unsubstituted”.
  • the term “Optionally”, whether or not preceded by the term “substituted” means that one or more hydrogen atoms in a given structure are substituted with a specified substituent.
  • substituents When a substituent is described by a conventional chemical formula written from left to right, the substituent also includes substituents that are chemically equivalent when the structural formula is written from right to left. For example, CH 2 O is equivalent to OCH 2 . As used in this article, Indicates the attachment site of the group. As used herein, “R 1 ", “R1” and “R 1 " have the same meaning and are interchangeable. For other symbols such as R 2 , similar definitions have the same meaning.
  • numbers from 1 to 10 should be understood as not only recording every integer from 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, and 10, but also recording at least each of the integers corresponding to The sum of 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9.
  • saturated, partially saturated or unsaturated includes substituents that are saturated, substituents that are completely unsaturated with hydrogen, and substituents that are partially saturated with hydrogen.
  • halogen alone or as part of another substituent, means fluorine, chlorine, bromine, iodine; preferably fluorine or chlorine.
  • cyano alone or as part of another substituent, means -CN.
  • amino alone or as part of another substituent, means -NH2 .
  • hydroxy means -OH, alone or as part of another substituent.
  • alkyl when used alone or as part of another substituent means a straight or branched chain consisting solely of carbon atoms and hydrogen atoms, having, for example, 1 to 6 carbon atoms, and connected to the rest of the molecule by a single bond hydrocarbon chain group.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl and hexyl.
  • Alkyl groups may be unsubstituted or substituted with one or more suitable substituents.
  • the alkyl group may also be an isotopomer of the naturally abundant alkyl group that is rich in isotopes of carbon and/or hydrogen (ie, deuterium or tritium).
  • wedge-shaped solid line keys and wedge-shaped dotted keys Represents the absolute configuration of a three-dimensional center, using straight solid line keys and straight dotted keys Indicates the relative configuration of the stereocentre, for example: Expressed as one of the configurations in It is expressed as the remaining other configuration; Expressed as one of the configurations in It is expressed as the remaining configuration.
  • alkyl refers to a saturated linear or branched monovalent hydrocarbon group of 1 to 6 carbon atoms, or 1 to 4 carbon atoms, or 1 to 3 carbon atoms, wherein the alkyl group can be independently and optionally Substituted with one or more substituents described in the present invention.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me, -CH 3 ), ethyl (Et, -CH 2 CH 3 ), n-propyl (n-Pr, -CH 2 CH 2 CH 3 ), Isopropyl (i-Pr, -CH(CH 3 ) 2 ), n-butyl (n-Bu, -CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), isobutyl (i-Bu, -CH 2 CH (CH 3 ) 2 ), sec-butyl (s-Bu, -CH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), tert-butyl (t-Bu, -C(CH 3 ) 3 ), n-pentyl (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-pentyl (-CH(CH 3 )CH 2 CH 2 CH 3 ), 3-pentyl (-CH(CH 2 CH 3 ) 2 ), etc.
  • alkyl and its prefix "
  • alkylene when used alone or as part of other substituents is understood to mean a straight-chain or branched saturated, unsaturated or partially saturated divalent hydrocarbon radical.
  • C 1-6 alkylene or "C 1- C 6 alkylene” represents a straight-chain or branched divalent hydrocarbon group with 1-6 carbon atoms, including but not limited to methylene, methylene Ethyl, propylene, 1-methylpropylene, propylene butyl.
  • C alpha-beta haloalkyl when used alone or as part of other substituents refers to an alkyl group as described above, wherein any number (at least one) of the hydrogen atoms attached to the alkyl chain is replaced by fluorine, chlorine , bromine or iodine substitution.
  • cycloalkyl when used alone or as part of other substituents refers to a cyclic alkyl group.
  • mn-membered cycloalkyl or "C mn cycloalkyl” is understood to mean a saturated, unsaturated or partially saturated carbocyclic ring having m to n atoms.
  • 3-15 membered cycloalkyl or "C 3 -C 15 cycloalkyl” refers to a cyclic alkyl group containing 3 to 15, 3 to 9, 3 to 6 or 3 to 5 carbon atoms, which May contain 1 to 4 rings.
  • 3-10 membered cycloalkyl contains 3-10 carbon atoms.
  • cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and adamantyl, or bicyclic hydrocarbon groups such as decalin rings.
  • Cycloalkyl groups may be substituted by one or more substituents.
  • a cycloalkyl group can be a cycloalkyl group fused to an aryl or heteroaryl group.
  • the term "cycloalkyl" may be used interchangeably with the term "carbocyclyl".
  • heterocycloalkyl when used alone or as part of other substituents refers to a cycloalkyl group in which one or more (in some embodiments 1 to 3) carbon atoms are substituted with a heteroatom. Atoms such as, but not limited to, N, O, S, and P.
  • mn-membered heterocycloalkyl or C mn heterocycloalkyl is understood to mean a saturated, unsaturated or partially saturated ring having m to n atoms, wherein the heterocyclic atoms are selected from N, O, S , P, preferably selected from N, O or S.
  • the term "4-8 membered heterocycloalkyl” or “C 4 -C 8 heterocycloalkyl” is understood to mean a saturated, unsaturated or partially saturated ring having 4 to 8 atoms, where 1, 2 , 3, or 4 ring atoms are selected from N, O, S, P, preferably selected from N, O or S.
  • "4-10 membered heterocyclyl” means a saturated, unsaturated or partially saturated ring with 4 to 10 atoms.
  • the heterocycloalkyl group may be a heterocycloalkyl group fused to an aromatic or heteroaromatic group.
  • the number of carbons is also meant to include heteroatoms. Including single ring, two rings, three rings, spiro rings or bridged rings.
  • heterocycloalkyl groups are: pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydropyrrolyl, azetidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl , piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, oxazepanyl, etc.
  • heterocycloalkyl may be used interchangeably with the term “heteroalkyl ring”.
  • alkenyl when used alone or as part of other substituents refers to a straight or branched chain monovalent hydrocarbon radical of two to forty carbon atoms having at least one carbon-carbon sp2 double bond (e.g., C 2 -C 6 alkenyl, another example is C 2 -C 4 alkenyl), and includes groups with “cis” and “trans” orientations or “E” and “Z” orientations. Examples of alkenyl groups include, but are not limited to, vinyl and allyl.
  • alkynyl when used alone or as part of other substituents refers to a group having at least one carbon-carbon sp triple bond.
  • a straight-chain or branched monovalent hydrocarbon group with two to forty carbon atoms such as C 2 -C 6 alkynyl group, also such as C 2 -C 4 alkynyl group.
  • alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl and propynyl.
  • alkoxy alone or as part of another substituent, refers to the group -ORQ , where RQ is "alkyl” as defined above.
  • aromatic ring when used alone or as part of other substituents, refers to a monocyclic or polycyclic carbocyclic ring having from 6 to 20 carbon atoms, at least one of which is aromatic. When one of the rings is non-aromatic, the group can be attached through the aromatic ring or through the non-aromatic ring.
  • aryl groups include, but are not limited to: phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, biphenyl, phenanthrenyl, anthracenyl, and acenaphthyl.
  • aromatic ring may be used interchangeably with the term "aryl”.
  • heteroaryl ring when used alone or as part of other substituents refers to a monocyclic or polycyclic carbocyclic ring in which at least one ring atom is a heteroatom independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen and the remaining ring atoms are C, at least one of the rings is aromatic.
  • the group may be a carbon group or a heteroatom group (ie it may be C-linked or N-linked, wherever possible).
  • the group can be attached through the aromatic ring or through the non-aromatic ring.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to: imidazolyl, acridinyl, carbazolyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, pyrazolyl, indolyl, benzotriazolyl, furyl, thienyl, Benzothienyl, benzofuryl, quinolyl, isoquinolyl, oxazolyl, isoxazolyl, indolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, N -Methyl pyrrolyl and tetrahydroquinoline.
  • heteroaryl may be used interchangeably with the terms “heteroaromatic,” “heteroaryl” or “heteroaryl.”
  • Bicycles when used alone or as part of other substituents refers to a group having two linked rings.
  • Bicycles can be carbocyclic (all ring atoms are carbon atoms) or heterocyclic (in addition to carbon atoms, the ring atoms include, for example, 1, 2 or 3 heteroatoms, such as N, O or S). Both rings can be aliphatic (such as decalin and norbornane), or they can be aromatic (such as naphthalene), or a combination of aliphatic and aromatic (such as tetralin).
  • Bicycles include (a) spiro compounds in which the two rings share only a single atom (the spiro atom, which is usually a quaternary carbon).
  • spiro compounds include, but are not limited to:
  • spirocycloalkyl groups in which a single spirocycloalkyl group and a heterocycloalkyl group share a spiro atom.
  • Non-limiting examples include:
  • fused bicyclic rings that is, fused bicyclic compounds in which two rings share two adjacent atoms.
  • the rings share a covalent bond, i.e. the bridgehead atoms are directly connected (e.g. alpha thujaene and decalin).
  • fused bicyclic rings include, but are not limited to:
  • bridged bicyclic compounds in which two rings share three or more atoms and the two bridgehead atoms are separated by a bridge containing at least one atom.
  • norbornane also known as bicyclo[2.2.1]heptane
  • bridged dual rings include, but are not limited to:
  • the NR f R f group can be may exist in the form of, or may also include where the two R f groups together form a ring, which ring optionally contains N, O or S atoms, and may also include groups such as:
  • N(C ⁇ - ⁇ alkyl)C ⁇ - ⁇ alkyl (where ⁇ and ⁇ are as defined above), alone or as part of other substituents, includes two C ⁇ - ⁇ alkyl groups together forming substituents on a ring (optionally containing N, O or S atoms), and includes groups such as:
  • the compounds provided herein include intermediates useful in preparing the compounds provided herein, which contain reactive functional groups (such as, but not limited to, carboxyl, hydroxyl and amino moieties), and also include protected derivatives thereof.
  • "Protected derivatives” are those compounds in which one or more reactive sites are blocked by one or more protecting groups (also called protecting groups).
  • the carboxyl partial protecting groups include benzyl, tert-butyl, etc., as well as isotopes, etc.
  • Suitable amino and amido protecting groups include acetyl, trifluoroacetyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, and the like.
  • Suitable hydroxyl protecting groups include benzyl and the like. Other suitable protecting groups are known to those of ordinary skill in the art.
  • optional or “optionally” means that the subsequently described event or condition may or may not occur, and that the description includes both instances in which the event or condition does and does not occur.
  • optionally substituted aryl means that the aryl group is substituted or unsubstituted, and the description includes both substituted and unsubstituted aryl groups.
  • salt or “pharmaceutically acceptable salt” includes pharmaceutically acceptable acid addition salts and pharmaceutically acceptable base addition salts.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissue without multiple toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • “Pharmaceutically acceptable acid addition salts” refer to salts formed with inorganic or organic acids that retain the biological effectiveness of the free base without other side effects.
  • “Pharmaceutically acceptable base addition salts” refer to salts formed with inorganic or organic bases that can maintain the biological effectiveness of the free acid without other side effects.
  • other salts are contemplated by the present invention. They may serve as intermediates in the purification of the compounds or in the preparation of other pharmaceutically acceptable salts or may be used in the identification, characterization or purification of the compounds of the invention.
  • amine salt refers to the product obtained by neutralizing an alkyl primary, secondary or tertiary amine with an acid.
  • the acid includes an inorganic acid or an organic acid as described in this application.
  • stereoisomer refers to isomers resulting from different spatial arrangements of atoms in a molecule, including cis-trans isomers, enantiomers, diastereoisomers and conformational isomers.
  • the compounds of the invention may exist in the form of one of the possible isomers or a mixture thereof, for example as pure optical isomers, or as a mixture of isomers, for example as racemic and non-racemic isomers.
  • a mixture of enantiomers depending on the number of asymmetric carbon atoms.
  • the prefixes D and L or R and S are used to indicate the absolute configuration of the molecule with respect to the chiral center (or centers) in the molecule.
  • the prefixes D and L or (+) and (–) are symbols used to designate the rotation of plane-polarized light caused by a compound, where (–) or L indicates that the compound is levorotatory.
  • Compounds prefixed with (+) or D are dextrorotatory.
  • tautomer refers to a functional group isomer resulting from the rapid movement of an atom in a molecule between two positions.
  • the compounds of the present invention may exhibit tautomerism.
  • Tautomeric compounds can exist in two or more interconvertible species.
  • Proton transfer tautomers result from the migration of a covalently bonded hydrogen atom between two atoms.
  • Tautomers generally exist in equilibrium, and attempts to isolate a single tautomer usually yield a mixture whose physical and chemical properties are consistent with the mixture of compounds. The position of equilibrium depends on the chemical properties within the molecule. For example, in many aliphatic aldehydes and ketones such as acetaldehyde, the keto form is dominant; in phenols, the enol form is dominant.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms of the compounds.
  • solvate means that the compound of the present invention or its salt includes a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent bound by non-covalent intermolecular forces, and when the solvent is water, it is a hydrate.
  • prodrug refers to a compound of the invention that can be converted to a biologically active compound under physiological conditions or by solvolysis.
  • the prodrugs of the present invention are prepared by modifying the functional groups in the compound, and the modifications can be removed by conventional procedures or in vivo to obtain the parent compound.
  • Prodrugs include compounds in which a hydroxyl group or amino group in the compound of the present invention is connected to any group.
  • pharmaceutical composition refers to a formulation of a compound of the present invention with a vehicle generally accepted in the art for delivering a biologically active compound to a mammal, such as a human.
  • the medium includes a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the purpose of pharmaceutical compositions is to facilitate administration to organisms and facilitate the absorption of active ingredients to exert biological activity.
  • pharmaceutically acceptable carrier includes, but is not limited to, any adjuvant, carrier, excipient, glidant, sweetener approved by the relevant government regulatory authorities as acceptable for human or livestock use , diluents, preservatives, dyes/colorants, flavoring agents, surfactants, wetting agents, dispersants, suspending agents, stabilizers, isotonic agents, solvents or emulsifiers.
  • excipient means a pharmaceutically acceptable inert ingredient.
  • examples of types of the term “excipient” include, but are not limited to, binders, disintegrants, lubricants, glidants, stabilizers, fillers, diluents, and the like. Excipients can enhance the handling properties of pharmaceutical formulations, i.e. make the formulation more suitable for direct compression by increasing flowability and/or viscosity.
  • treatment refers to therapeutic therapy.
  • treatment means: (1) alleviating the disease or one or more biological manifestations of the condition, (2) interfering with (a) one or more points in the biological cascade that causes or causes the condition or (b) ) one or more biological manifestations of a condition, (3) amelioration of one or more symptoms, effects, or side effects associated with the condition, or one or more symptoms, effects, or side effects associated with the condition or its treatment, or (4) slow the progression of a condition or one or more biological manifestations of a condition.
  • prevention refers to the reduction of the risk of acquiring or developing a disease or disorder.
  • patient refers to any animal, preferably a mammal, to which a compound or composition is or has been administered in accordance with embodiments of the present invention.
  • mammal includes any mammal. Examples of mammals include, but are not limited to For cattle, horses, sheep, pigs, cats, dogs, mice, rats, rabbits, guinea pigs, monkeys, humans, etc., humans are preferred.
  • terapéuticaally effective amount refers to an amount of a compound that, when administered to a patient, is sufficient to effectively treat the disease or condition described herein.
  • the “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the condition and its severity, and the age of the patient to be treated, and can be adjusted as necessary by one skilled in the art.
  • the reaction temperature can be appropriately selected based on the solvent, starting materials, reagents, etc.
  • the reaction time can also be appropriately selected based on the reaction temperature, solvent, starting materials, reagents, etc.
  • the target compound can be separated and purified from the reaction system according to common methods, such as filtration, extraction, recrystallization, washing, silica gel column chromatography and other methods. Without affecting the next step of the reaction, the target compound can also directly enter the next step of the reaction without separation and purification.
  • the present invention provides compounds represented by Formula I and Formula II, or their tautomers, stereoisomers, hydrates, solvates, pharmaceutically acceptable salts or prodrugs.
  • the compounds of Formula I and Formula II It has a significant inhibitory effect on PDE4B, can be used as a selective inhibitor of PDE4B, and has high safety and medicinal properties; the compound of the present invention has excellent inhibitory activity on TNF ⁇ secretion by human PBMC and can better inhibit inflammatory factors in human PBMC.
  • the secretion of TNF ⁇ has good anti-inflammatory effect; the compound of the present invention shows excellent plasma exposure and has excellent pharmacokinetic properties.
  • IC 50 half inhibitory concentration, refers to the concentration that reaches half of the maximum inhibitory effect
  • n-butyllithium 14.56mL, 29.1mmol, 2.5M n-hexane solution
  • M mol/L
  • N Normal concentration, for example, 2N hydrochloric acid represents 2mol/L hydrochloric acid solution
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • Ti(OiPr)4 titanium tetraisopropoxide
  • Step 2 Synthesis of: (1-((2-chloro-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)cyclobutyl)methanol (intermediate A1-4)
  • Step 3 (5R)-2-chloro-4-((1-(hydroxymethyl)cyclobutyl)amino)-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d] Synthesis of pyrimidine (intermediate A1)
  • Step 1 Synthesis of 4-(5-chloropyrimidin-2-yl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (intermediate A2-3)
  • 1,4-dioxane in 4M HCl 45 ml, 3 eq, 180 mmol was added to the flask.
  • the solution was cooled to 0 °C and 4-cyanopiperidine (6.6 g, 60 mmol) was added over approximately 30 min, followed by methanol (6 mL, 180 mmol, 3 eq) while maintaining the temperature below 10 °C (reaction evolution hot).
  • the above mixture was stirred at room temperature for 6-8 hours, cooled to 5°C, and added to a methanol solution containing 25wt% NaOMe (32g, 100mmol, 2eq) while keeping the temperature below 15°C, and then the reaction solution was Stir for 1 hour.
  • Step 1 Synthesis of 4-(5-chloropyrimidin-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylic acid tert-butyl ester (intermediate A6-2)
  • Step 2 Synthesis of 6-(5-chloropyrimidin-2-yl)-3-azabicyclo[4.1.0]heptane-3-carboxylic acid tert-butyl ester (intermediate A6-3)
  • Step 2 Synthesis of: (2S)-4-iodo-2-methylpiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (intermediate A8-3)
  • Step 3 Synthesis of: (2S)-4-(5-chloropyrimidin-2-yl)-2-methylpiperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (intermediate A8-4)
  • 1,2-Dibromoethane (0.8 mL, 9.2 mmol) was added to a suspension of zinc powder (0.9 g, 13.8 mmol) in THF (50 mL) and the reaction mixture was heated at reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction mixture was treated with trimethylsilyl chloride (0.1 mL, 0.9 mmol) and stirred for 1 hour. At this time, a solution of A8-3 (3.0 g, 9.2 mmol) in THF (15 mL) was added dropwise. The reaction solution was stirred at 60°C for 1 hour and cooled to room temperature.
  • Step 4 Synthesis of 5-chloro-2-((2S)-2-methylpiperidin-4-yl)pyrimidine (intermediate A8)
  • Step 1 Synthesis of 3-(5-chloropyridin-2-yl)azetidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (intermediate A9-2)
  • 1,2-Dibromoethane (0.8 mL, 9.2 mmol) was added to a suspension of zinc powder (0.9 g, 13.8 mmol) in THF (50 mL) and the reaction mixture was heated at reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction mixture was treated with trimethylsilyl chloride (0.1 mL, 0.9 mmol) and stirred for 1 hour. At this time, a solution of compound A9-1 (2.6 g, 9.2 mmol) in THF (15 mL) was added dropwise. The reaction solution was stirred at 60°C for 1 hour and cooled to room temperature.
  • compound A10-3 (1.3g, 5mmol), S-(-)-BINOL (0.14g, 0.5mmol), dichloromethane (30mL), Ti(OiPr) 4 (0.7mL, 0.25 mmol) and water (0.1 mL, 5 mmol) were added to the flask and stirred for 1 hour.
  • Step 1 2-Chloro-nitrogen-(tetrahydro-2hydro-pyran-4-yl)-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-amine (Intermediate A11- 3)
  • Step 2 5-(5-chloropyrimidin-2-yl)-3,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-2(1H)-carboxylic acid tert-butyl ester (middle Body A12-3)
  • intermediate A1 140 mg, 0.5 mmol
  • intermediate A6 105 mg, 0.5 mmol
  • DIPEA 200 mg, 0.5 mmol
  • intermediate A1 140 mg, 0.5 mmol
  • intermediate A3 105 mg, 0.5 mmol
  • DIPEA 200 mg, 0.5 mmol
  • intermediate A1 140 mg, 0.5 mmol
  • intermediate A4 112 mg, 0.5 mmol
  • DIPEA 200 mg, 0.5 mmol
  • the synthetic route of target compound 20-A is as follows:
  • intermediate A1 140 mg, 0.5 mmol
  • intermediate A7 100 mg, 0.5 mmol
  • DIPEA 200 mg, 0.5 mmol
  • intermediate A1 140 mg, 0.5 mmol
  • intermediate A8 150 mg, 0.7 mmol
  • DIPEA 280 mg, 0.7 mmol
  • intermediate A10 (135 mg, 0.5 mmol), intermediate A5 (100 mg, 0.5 mmol) and DIPEA (280 mg, 0.7 mmol) into a microwave tube containing 1,4-dioxane (5 mL), microwave at 120°C React for 30 minutes. After concentration, the crude product is separated by reversed-phase high performance liquid chromatography.
  • Step 2 tert-butyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,3a,6,6a-tetrahydro Synthesis of cyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-carboxylate (compound 12-3)
  • Step 4 Synthesis of tert-butyl-5-(5-chloropyrimidin-2-yl)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-carboxylate (compound 12-5)
  • Step 6 (5R)-2-(5-(5-chloropyrimidin-2-yl)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-yl)-5-oxidation-(6, 7-Dihydrogen Synthesis of thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino-cyclobutyl-methanol (compound 12-A)
  • Step 7 (R)-2-((3aR,5(R)&(S),6aS)-5-(5-chloropyrimidin-2-yl)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole- 2(1H)-yl)-5-oxy-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)cyclobutyl-methanol (target compounds 12-A-P1 and 12 -Synthesis of A-P2).
  • Step 1 Synthesis of 1-((2-chloro-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)cyclobutane-1-carbonitrile (compound 15-2)
  • Step 2 1-((2-chloro-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)cyclobutane-1-carbonitrile (compound 15 -3)
  • Step 3 (R)-1-((2-(4-(5-chloropyrimidin-2-yl)piperidin-1-yl)-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3, 2-d]pyrimidin-4-yl)amino)cyclobutane-1-nitrile (compound 15-A)
  • tert-butyl 6-oxyylidene-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate (compound 16-1) (5.00g, 23.7mmol) in tetrahydrofuran (80mL), then Lithium bis(trimethylsilyl)amide (4.75g, 28.4mmol) was added dropwise at -70°C, reacted at 25°C for 1 hour, and N-phenylbis(trifluoromethanesulfonyl)imide (9.30g, 26.0mmol) was added ) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL) and the reaction solution was added dropwise at -78°C, then the temperature was raised to 25°C and the mixture was reacted for 2 hours.
  • reaction solution was filtered through diatomaceous earth and concentrated to obtain the tan compound tert-butyl 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-2 -Azaspiro[3.3]hept-5-ene-2-carboxylate (compound 16-3) (1.00 g, crude product).
  • Step 3 Synthesis of tert-butyl 6-(5-chloropyrimidin-2-yl)-2-azaspiro[3.3]hept-5-ene-2-carboxylate (compound 16-4)
  • Step 4 Synthesis of tert-butyl 6-(5-chloropyrimidin-2-yl)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate (compound 16-5)
  • Step 6 (R)-2-(6-(5-chloropyrimidin-2-yl)spiro[3.3]heptan-2-yl)-5-oxygen-(6,7-dihydrothieno[3 ,Synthesis of 2-d]pyrimidin-4-yl)amino-cyclobutyl-methanol (compound 16-A)
  • Step 1 Synthesis of 5-chloro-2-(1,4-dioxaspiro[4.5]decano-7-en-8-yl)pyrimidine (compound 29-2)
  • 1,4-dioxa-spiro[4,5]decano-7-ene-8-boronic acid pinacol ester (compound 29-1) (5.00g, 18.8mmol) and 5-chloro-2- Iodopyrimidine (compound A2-2) (5.42g, 22.5mmol) was dissolved in a solution of dioxane (20mL) and water (4mL), and potassium carbonate (6.49g, 47.0mmol) and 1,1-bis( Diphenylphosphorus) ferrocene palladium chloride (1.37g, 1.88mmol), stirred at 90°C in nitrogen for 10 hours. The reaction solution was diluted with water (50 mL) and extracted three times with ethyl acetate (150 mL).
  • Step 4 Synthesis of 4-(5-chloropyridinin 2-yl)cyclomethane-1-en-1-yl trifluoromethanesulfonate (compound 29-5)
  • Step 7 (R)-2-(4-(5-chloropyrimidin-2-yl)cyclohexyl)-5-oxo-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidine-4- Synthesis of base)amino)cyclobutyl-methanol (target compound 29-A)
  • reaction solution was poured into saturated ammonium chloride solution (200 mL) to quench, and then extracted three times with ethyl acetate (600 mL). After drying by adding anhydrous sodium sulfate, concentrate and mix the sample.
  • Step 3 Synthesis of tert-butyl-2-(5-chloropyrimidin-2-yl)-7-azaspiro[3.5]non-1-en-7-carboxylate (compound 30-4)
  • Step 4 Synthesis of tert-butyl-2-(5-chloropyrimidin-2-yl)-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate (compound 30-5)
  • Step 3 (R)-2-(3-(benzo[d]oxazol-2-yl)azetidin-1-yl)-5-oxo-(6,7-dihydrothieno [3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino-cyclobutyl-methanol (Compound 31-A)
  • Step 1 4-(4-(1-(hydroxymethyl)cyclobutyl)amino)-5-oxy-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)- 3,6-Dihydropyridine-1(2H)-carboxylic acid tert-butyl ester (compound 8-1)
  • Butyl ester (compound A6-1) (0.63g, 2.02mmol), tetrakis triphenylphosphorus palladium (0.2g, 0.18mmol) were dissolved in dioxane (10.0mL) and water (2mL), replaced with nitrogen and heated to 85 The reaction was stirred overnight. After the reaction is completed, add water (30 mL) to dilute, extract with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3), separate the liquids, and combine the organic phases. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated.
  • Step 2 4-(4-((1-(hydroxymethyl)cyclobutyl)amino)-5-oxy-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl) -Piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (compound 8-2)
  • Step 3 (1-((2-(piperidin-4-yl)-5-oxy-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]amino)cyclobutyl )Methanol (compound 8-3)
  • Step 4 (R)-2-(1-(5-chloropyrimidin-2-yl)piperidin-4-yl)-5-oxy-(6,7-dihydrothieno[3,2-d ]pyrimidin-4-yl)amino-cyclobutyl-methanol (target compound 8-A)
  • Step 1 Compound 32-1 was prepared by referring to the preparation method of compound 30-6.
  • Step 3 (5R)-2-((3aR,5(R)&(S),6aS)-5-(5-chloropyrimidin-2-yl)hexahydrocyclopentyl[c]pyrrole-2( 1H)-yl)-5-oxy-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-)amino)-tetrahydro-2H-pyran (target compound 32-A-P1 and 32-A-P2) synthesis.
  • Step 1 Compound (5R)-2-((2S)-4-(5-chloropyrimidin-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl)-5-oxy-6,7-di Synthesis of Hydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl-)amino)-tetrahydro-2H-pyran (compound 35-A)
  • Step 2 Compound (5R)-2-((2S,4S&2S,4R)-(5-chloropyrimidin-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl)-5-oxidation-6,7 -Synthesis of dihydrothio[3,2-d]pyrimidin-4-yl-)amino)-tetrahydro-2H-pyran (target compounds 35-A-P1 and 35-A-P2)
  • the synthetic route of the target compounds 27-B--P1&27-B-P2 is as follows:
  • Dissolve tert-butyl (2R)-2-methyl-4-oxyylidene-piperidine-1-carboxylate (16.0g, 75.0mmol) in tetrahydrofuran (300mL), replace with nitrogen, and cool to -65 °C, slowly add 1M lithium bis(trimethylsilyl)amide tetrahydrofuran solution (1M, 16.3g, 97.5mmol, 97.5mL) dropwise and react for 30 minutes after the dropwise addition is completed.
  • Dissolve N,N-bis(trifluoromethanesulfonyl)aniline 29.4g, 82.5mmol
  • tetrahydrofuran 100mL
  • Step 2 tert-Butyl(R)-2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3 ,6-dihydropyridine
  • Step 4 Synthesis of tert-butyl (2R)-4-(5-chloropyrimidin-2-yl)-2-methylpiperidine-1-carboxylate (compound 27-5)
  • tert-Butyl(R)-4-(5-chloropyrimidin-2-yl)-2-methyl-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate (compound 27-4) ( 6.00g, 19.3mmol) was dissolved in methanol (100mL), added tris(triphenylphosphine)rhodium(I) chloride (1.79g, 1.94mmol), replaced with argon, and passed in hydrogen at 50°C, 50Psi. Reaction time is 48 hours.
  • Step 7 (R)-2-((2R,4Ror 4S)-4-(5-chloropyrimidin-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl)-5-oxidation-(6, Synthesis of 7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino-cyclobutyl-methanol (target compounds 27-B-P1&27-B-P2)
  • the synthetic route of the target compound 4-A--P1&4-A-P2&4-A-P3&4-A-P4 is as follows:
  • 5-Chloro-2-iodopyrimidine (12.5g, 52.0mmol) was dissolved in anhydrous toluene (400ml), cooled to -70°C in an ice bath with dry ice and ethanol, and a solution of n-butyllithium in tetrahydrofuran (2.5mol/L, 2.5mol/L, 20.8mL) and then react for 1 hour. Then tert-butyl 5-oxo 2-Azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylic acid ester (1) was dissolved in anhydrous toluene (50 ml) and added dropwise to the reaction solution. The mixture was raised to 25°C and reacted for 3 hours.
  • reaction solution was slowly poured into a saturated aqueous ammonium chloride solution (300 ml) to quench and separate the layers.
  • the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate, washed with 300 ml of ethyl acetate each time and saturated sodium chloride (200 mL) solution, then dried by adding excess anhydrous sodium sulfate and concentrated.
  • reaction solution pours the reaction solution into a saturated sodium bicarbonate aqueous solution (40 ml), separate the layers, extract the aqueous phase twice with dichloromethane, using 40 ml of dichloromethane each time, and wash it twice with saturated brine, each time. 40ml saturated saline. Add excess anhydrous sodium sulfate to dry, concentrate and mix the sample.
  • Step 3 Synthesis of tert-butyl-5-(5-chloropyrimidin-2-yl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate (compound 4-4)
  • Step 5 (5R)-2-(5-(5-chloropyrimidin-2-yl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-oxidation-(6, Synthesis of 7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino-cyclobutyl-methanol (compound 4-A)
  • reaction solution was poured into saturated sodium bicarbonate solution (20 mL), extracted 4 times with ethyl acetate (30 mL) and methanol (3.00 mL), dried over sodium sulfate, concentrated, and separated and purified by reversed-phase high performance liquid chromatography.
  • the method is (column: column: Waters 2-(5-(5-chloropyrimidin-2-yl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-5-oxy-(6,7-dihydrothieno[3 ,2-d]pyrimidin-4-yl)amino-cyclobutyl-methanol (compound 4-A).
  • Step 6 (5R)-2-(5-(5-chloropyrimidin-2-yl)-2-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-4-((1-( Hydroxymethyl)cyclobutyl)amino)-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidine 5-oxidation (target compound 4-A-P1&4-A-P2&4-A-P3&4-A-P4 )Synthesis
  • Step 1 Synthesis of 3-(5-chloropyrimidin-2-yl)-2,5-dihydro-1H-pyrrole-1-carboxylic acid tert-butyl ester (compound 36-3)
  • Step 2 Synthesis of 3-(5-chloropyrimidin-2-yl)pyrrolidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (compound 36-4)
  • Step 4 (5R)-2-(3-(5-chloropyrimidin-2-yl)pyrrolidin-1-yl)-5-oxy-(6,7-dihydrothieno[3,2-d Synthesis of ]pyrimidin5-yl)amino)cyclobutyl)-methanol (target compound 36-A)
  • Example 23 Preparation of target compounds 37-A-P1 & 37-A-P2:
  • the synthetic route of the target compound 37-A--P2 is as follows:
  • Step 1 Synthesis of 7-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-2-azaspiro[3.5]non-6-ene-2-carboxylic acid tert-butyl ester (compound 39-2)
  • Step 2 7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborane-2-yl)-2-azaspiro[3.5]non-6-ene- Synthesis of 2-carboxylic acid tert-butyl ester (compound 39-3)
  • Step 3 Synthesis of 7-(5-chloropyrimidin-2-yl)-2-azaspiro[3.5]non-6-en-2-carboxylic acid tert-butyl ester (compound 39-5)
  • Step 4 Synthesis of 7-(5-chloropyrimidin-2-yl)-2-azaspiro[3.5]non-2-carboxylic acid tert-butyl ester (compound 39-6)
  • Step 6 2-(7-(5-chloropyrimidin-2-yl)-2-azaspiro[3.5]non-2-yl)--5-oxygen-(6,7-dihydrothieno[ Synthesis of 3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino-cyclobutyl-methanol (compound 39-A)
  • Example 26 Preparation of target compounds 40-A-P1 & 40-A-P2
  • the synthetic route of the target compounds 40-A-P1&40-A-P2 is as follows:
  • tert-butyl-(2S)-2-methyl-4-oxyylidene-piperidine-1-carboxylate (20.0g, 93.7mmol) in tetrahydrofuran (300mL), replace with nitrogen, and cool to -65 °C, slowly add 1M lithium bis(trimethylsilyl)amide tetrahydrofuran solution (1M, 20.4g, 121mmol, 121mL) dropwise and react for 30 minutes after the dropwise addition is completed.
  • Trifluoromethanesulfonic anhydride (31.7g, 112mmol, 18.5mL) was slowly added dropwise to the reaction solution. After the dropwise addition was completed, the temperature was raised to 25°C for 3 hours.
  • Step 2 tert-butyl-(S)-2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3 ,Synthesis of 6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate (compound 40-3)
  • Step 6 (R)-2-((2S,4S or 4R)-4-(5-(difluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl)-- Synthesis of 5-oxy-(6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino-cyclobutyl-methanol (40-A)
  • reaction solution into saturated sodium bicarbonate solution (20 ml), extract with ethyl acetate (30 mL) three times, use 30 mL of ethyl acetate each time, wash with saturated brine (30 ml), dry over sodium sulfate, concentrate, and remove the reaction solution.
  • Step 7 (R)-2-((2S,4S or 4R)-4-(5-(difluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl)-- Synthesis of 5-oxy-(6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino-cyclobutyl-methanol (target compound 40-A-P1&40-A P2)
  • Step 2 tert-butyl-(S)-2-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3 ,6-dihydropyridine
  • Step 3 tert-butyl-(S)-4-(5-chloropyrimidin-2-yl)-2-methyl-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate (compound 41- 4) synthesis
  • Step 4 Synthesis of tert-butyl-(2S)-4-(5-chloropyrimidin-2-yl)-2-methylpiperidine-1-carboxylate (compound 41-5)
  • Step 6 (5R)-2-((2S)-4-(5-chloropyrimidin-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl)-4-((3,3-difluoro Synthesis of -1-(hydroxymethyl)cyclobutyl)amino)-6,7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidine 5-oxidation (compound 41-A)
  • Step 7 (R)-2-((2S,4(R&S))-4-(5-chloropyrimidin-2-yl)-2-methylpiperidin-1-yl)-5-oxidation-6 ,Synthesis of 7-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-3,3-difluorocyclobutyl)-methanol (compound 41-A-P1&41-A-P2)
  • Test Example 1 PDE4B and PDE4D enzyme activity test
  • the inhibitory activity of the compounds of the present invention on PDE4B and PDE4D can be detected using PDE-Glo Phosphodiesterase Assay Kit (promega, V1361).
  • PDE-Glo Phosphodiesterase Assay Kit Promega, V1361.
  • PBMC extraction process Obtain fresh concentrated human peripheral blood, draw 1 unit of concentrated human peripheral blood (concentrated from 200cc of peripheral blood), add 0.9% normal saline quantitatively to a total volume of 120ml, and mix well. Take a 50ml centrifuge tube, add 15ml LymphoprepTM respectively, hold the centrifuge tube at an angle of about 45°, draw 30ml of diluted concentrated blood, carefully and slowly add it to the wall, so that the diluted blood overlaps the layering liquid to avoid mixing the diluted blood into the separation liquid or breaks through the separation liquid level. The ratio of LymphoprepTM to diluted blood is 1:2.
  • centrifuge tube into a horizontal centrifuge (eppendorf, 5810R), 20°C, centrifuge at 800g for 20 minutes, set the increasing speed to 1 and the decreasing speed to 0. Carefully remove the centrifuge tube.
  • a horizontal centrifuge eppendorf, 5810R
  • 20°C centrifuge at 800g for 20 minutes
  • the increasing speed to 1
  • the decreasing speed to 0.
  • PBMC screening process Centrifuge the PBMC obtained in step 1, remove PBS, and then resuspend in complete culture medium (RPMI1640+10% FBS+1% P/S) for counting. Add cells at 5 ⁇ 10 4 /well and 100 ⁇ L/well. Compounds to be screened were formulated to 4 ⁇ the final concentration. Add 50 ⁇ L/well to the cells. Pre-incubate for 30 minutes in advance. At the same time, set the control well without adding compound. The final stimulation concentration of LPS is 10ng/ml, dilute it into a 4-fold solution, and add it to the cells at 50 ⁇ l/well. At the same time, control holes are set without adding LPS holes.
  • mice Male ICR mice, 20-25g, were fasted overnight. Take 3 mice and administer 10 mg/kg orally. Blood was collected before administration and at 15, 30 minutes and 1, 2, 4, 8, and 24 hours after administration. Blood samples were centrifuged at 6800 g for 6 minutes at 2-8°C, and plasma was collected and stored at -20°C. Take the plasma at each time point, add 3-5 times the amount of acetonitrile solution containing the internal standard, vortex and mix for 1 minute, centrifuge at 13,000 rpm and 4°C for 10 minutes, take the supernatant and add 3 times the amount of water to mix, and take an appropriate amount of the mixture. Perform LC-MS/MS analysis. The main pharmacokinetic parameters were analyzed using WinNonlin7.0 software non-compartmental model.
  • mice Male SD mice were used, weighing 200-250g/mouse, and fasted overnight. Take 3 rats and administer 10 mg/kg orally with the compound of the present invention. Blood was collected before administration and at 5, 15, 30 minutes, and 1, 2, 4, 8, and 24 hours after administration. Collect 0.2 mL of blood and place it in labeled EDTA-2K anticoagulant tubes. Gently invert the anticoagulant (EDTA-2K) and blood thoroughly, then immediately place it in wet ice, and centrifuge to separate the plasma within 1 hour after blood collection. The centrifugation conditions are set to 4°C, 6800 ⁇ g, 6 minutes. .
  • the separated plasma after centrifugation is placed in labeled EP tubes and stored in an ultra-low temperature refrigerator as soon as possible until sample analysis.
  • the main pharmacokinetic parameters were analyzed using the WinNonlin 7.0 software non-compartmental model. The results are shown in Table 4.
  • Test Example 5 Beagle dog pharmacokinetic test

Abstract

本发明提供了一种式II所示化合物，或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；该化合物具有较好的PDE4B抑制作用，

Description

PDE4B抑制剂 技术领域
本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及到一种PDE4B抑制剂。
背景技术
PDE4是一种环核苷酸磷酸二酯酶，在大多数细胞中都有丰富的表达，并且以微摩尔的Km值水解cAMP。PDE4分子参与多种生理过程，包括脑功能、单核巨噬细胞活化、中性粒细胞浸润、血管平滑肌增殖和心肌收缩。据报道，PDE4是各种炎症性疾病的靶点，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和类风湿性关节炎。PDE4由PDE4A、PDE4B、PDE4C和PDE4D四种亚型组成，分别位于19p13.2、1p31、19p13.11和5q12染色体上。PDE4分子根据其分子大小以长、短和超短形式存在。PDE4分子的X射线结构表明，活性中心可以分为三个子口袋：一个与cAMP的磷酸部分相互作用的二价金属口袋；两个与抑制剂形成氢键和疏水相互作用的Q口袋；以及一个溶剂化口袋(S口袋)。PDE4抑制剂通过多种相互作用占据活性位点，包括与保守的苯丙氨酸和异亮氨酸的疏水相互作用，以及与不变的谷氨酰胺的氢键作用。PDE4催化结构域的高度保守性和结构同源性使得PDE4亚型选择性抑制剂的发现具有挑战性。
PDE4抑制剂的临床研究受到副作用的限制，包括恶心和呕吐，这些副作用被认为是由抑制PDE4D亚型引起的。同样，副作用也限制了第二代PDE4抑制剂cilomilast和roflumilast的治疗指数。PDE4B亚型的选择性抑制可能提供一种实现疗效的方法，同时可能减轻这些不良事件。
目前尚无PDE4B抑制剂抑制途径治疗包括纤维化在内的众多病症的药物上市。因此，开发新的可抑制PDE4B活性的化合物对于疾病的治疗具有积极意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的化合物，用作PDE4B的抑制剂。
在本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物，其为式II所示化合物或式II所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，
环A为5-10元芳环或杂芳环；
B选自3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基或3-10元环烷基；
Ra和Rb各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基Rc为多个时，所述Rc相同或不同；
m、n分别为0、1、2或3；
Y选自NR1、O、S或CHR1；
R1选自Η、C1-10烷基、C2-6烯基，所述C1-10烷基、C2-6烯基任选地被一个或多个Rd取代；所述Rd选自下列的取代基：卤素、C1-3氟代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRfRf、5-8元芳环、-het1、单-或双环-C5-8-环烷基；其中，所述Rf为氢、C1-6烷基；所述het1表示5-8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、S、O中的杂原子；
Q选自如下基团：或Q1；
M为氰基；
R2和R3对、R5和R6对中的每一对可以独立地与它们各自附接的碳原子以形成饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、 1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个R23取代，所述R23选自下列的至少之一：卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRfRf；其中，所述Rf为氢、C1-6烷基；
或者，R5和R6各自独立地选自H、C1-10烷基、C2-6烯基，所述C1-10烷基、C2-6烯基任选地被一个或多个Rd取代；所述Rd选自下列的取代基：卤素、C1-3氟代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRfRf、5-8元芳环、-het2、单-或双环-C5-8-环烷基；其中，所述Rf为氢、C1-6烷基；所述het2表示5-8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、S、O中的杂原子；
R4选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rg取代；所述Rg选自下列至少之一的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基Rg为多个时，所述Rg相同或不同；
Q1为任选地被一个或多个R7取代的4-6元杂环烷基，所述R7选自下列至少之一的取代基：H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基R7为多个时，所述R7相同或不同。
在本发明一优选实施方案中，式II所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，
环A为5-10元芳环或杂芳环；
B选自3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基或3-10元环烷基；
Ra和Rb各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基Rc为多个时，所述Rc相同或不同；
m、n分别为0、1、2或3；
Y选自NR1、O、S或CHR1；
R1选自Η、C1-10烷基、C2-6烯基，所述C1-10烷基、C2-6烯基任选地被一个或多个Rd取代；所述Rd选自下列的取代基：卤素、C1-3氟代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRfRf、5-8元芳环、-het1、单-或双环-C5-8-环烷基；其中，所述Rf为氢、C1-6烷基；所述het1表示5-8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、S、O中的杂原子；
Q选自如下基团：或Q1；
M为氰基；
R2和R3对、R5和R6对中的每一对可以独立地与它们各自附接的碳原子以形成饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、 1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRfRf；其中，所述Rf为氢、C1-6烷基；
或者，R5和R6各自独立地选自H、C1-10烷基、C2-6烯基，所述C1-10烷基、C2-6烯基任选地被一个或多个Rd取代；所述Rd选自下列的取代基：卤素、C1-3氟代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRfRf、5-8元芳环、-het2、单-或双环-C5-8-环烷基；其中，所述Rf为氢、C1-6烷基；所述het2表示5-8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、S、O中的杂原子；
R4选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rg取代；所述Rg选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基Rg为多个时，所述Rg相同或不同；
Q1为任选地被一个或多个R7取代的4-6元杂环烷基，所述R7选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基R7为多个时，所述R7相同或不同。
在本发明一优选实施方案中，式II所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、
溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，
环A为5-10元芳环或杂芳环；
B选自3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基或3-10元环烷基；
Ra和Rb各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；
m、n分别为0、1、2或3；
Y选自NR1、O、S或CHR1；
R1选自Η、C1-10烷基、C2-6烯基，所述C1-10烷基、C2-6烯基任选地被一个或多个Rd取代；所述Rd选自下列的取代基：卤素、C1-3氟代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRfRf、5-8元芳环、-het、单-或双环-C5-8-环烷基；其中，所述Rf为氢、C1-6烷基；所述het表示5-8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、S、O中的杂原子；
Q选自如下基团：
M为氰基；
R2和R3对、R5和R6对中的每一对可以独立地与它们各自附接的碳原子以形成饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、 1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRfRf；其中，所述Rf为氢、C1-6烷基；
或者，R5和R6各自独立地选自H、C1-10烷基、C2-6烯基，所述C1-10烷基、C2-6烯基任选地被一个或多个Rd取代；所述Rd选自下列的取代基：卤素、C1-3氟代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRfRf、5-8元芳环、-het、单-或双环-C5-8-环烷基；其中，所述Rf为氢、C1-6烷基；所述het表示5-8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、S、O中的杂原子；
R4选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rg取代；所述Rg选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rg相同或不同。
在本发明一优选实施方案中，式II所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、
溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，
环A为5-10元芳环或杂芳环；
B选自3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基；
Ra和Rb各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；
m、n分别为0、1、2或3；
Y选自NR1、O、S或CHR1；
R1选自Η、C1-10烷基、C2-6烯基，所述C1-10烷基、C2-6烯基任选地被一个或多个Rd取代；所述Rd选自下列的取代基：卤素、C1-3氟代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRfRf、5-8元芳环、-het、单-或双环-C5-8-环烷基；其中，所述Rf为氢、C1-6烷基；所述het表示5-8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、S、O中的杂原子；
Q选自如下基团：
M为氰基；
R2和R3对、R5和R6对中的每一对可以独立地与它们各自附接的碳原子以形成饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRfRf；其中，所述Rf为氢、C1-6烷基；
或者，R5和R6各自独立地选自H、C1-10烷基、C2-6烯基，所述C1-10烷基、C2-6烯基任选地被一个或多个Rd取代；所述Rd选自下列的取代基：卤素、C1-3氟代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRfRf、5-8元芳环、-het、单-或双环-C5-8-环烷基；其中，所述Rf为氢、C1-6烷基；所述het表示5-8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、S、O中的杂原子；
R4选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rg取代；所述Rg选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rg相同或不同。
在本发明一优选实施方案中，提供了式II所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，
环A为5-10元芳环或杂芳环；
B选自3-10元杂环烷基；
Ra和Rb各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；
m、n分别为0、1、2或3；
Y选自NR1、O、S或CHR1；
R1选自Η、C1-10烷基、C2-6烯基，所述C1-10烷基、C2-6烯基任选地被一个或多个Rd取 代；所述Rd选自下列的取代基：卤素、C1-3氟代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRfRf、5-8元芳环、-het、单-或双环-C5-8-环烷基；其中，所述Rf为氢、C1-6烷基；所述het表示5-8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、S、O中的杂原子；
Q选自如下基团：
M为氰基；
R2和R3对、R5和R6对中的每一对可以独立地与它们各自附接的碳原子以形成饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRfRf；其中，所述Rf为氢、C1-6烷基；
或者，R5和R6各自独立地选自H、C1-10烷基、C2-6烯基，所述C1-10烷基、C2-6烯基任选地被一个或多个Rd取代；所述Rd选自下列的取代基：卤素、C1-3氟代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRfRf、5-8元芳环、-het、单-或双环-C5-8-环烷基；其中，所述Rf为氢、C1-6烷基；所述het表示5-8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、S、O中的杂原子；
R4选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rg取代；所述Rg选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rg相同或不同。
在本发明一优选实施方案中，提供了式II所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
其中，
环A为5-10元芳环或杂芳环；
B选自3-10元杂环烯基；
Ra和Rb各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；
m、n分别为0、1、2或3；
Y选自NR1、O、S或CHR1；
R1选自Η、C1-10烷基、C2-6烯基，所述C1-10烷基、C2-6烯基任选地被一个或多个Rd取代；所述Rd选自下列的取代基：卤素、C1-3氟代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRfRf、5-8元芳环、-het、单-或双环-C5-8-环烷基；其中，所述Rf为氢、C1-6烷基；所述het表示5-8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、S、O中的杂原子；
Q选自如下基团：
M为氰基；
R2和R3对、R5和R6对中的每一对可以独立地与它们各自附接的碳原子以形成饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、 1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个基团取代：卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRfRf；其中，所述Rf为氢、C1-6烷基；
或者，R5和R6各自独立地选自H、C1-10烷基、C2-6烯基，所述C1-10烷基、C2-6烯基任选地被一个或多个Rd取代；所述Rd选自下列的取代基：卤素、C1-3氟代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRfRf、5-8元芳环、-het、单-或双环-C5-8-环烷基；其中，所述Rf为氢、C1-6烷基；所述het表示5-8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、S、O中的杂原子；
R4选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rg取代；所述Rg选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rg相同或不同。
在本发明一优选实施方案中，其为式II-A或式II-B所示的化合物或式II-A或式II-B所示的化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，
在本发明中，所述的如式I、II、II-A或II-B所示的化合物中某些取代基的定义可如下所述，未提及的取代基的定义均如上任一方案所述。
在本发明一优选实施方案中，所述环A为5-9元杂芳环。
在本发明一优选实施方案中，所述杂芳环具有1或2个杂原子。
在本发明一优选实施方案中，所述杂原子选自N或O。
在本发明一优选实施方案中，所述环A为5-9元杂芳环，所述杂芳环具有1或2个为N或O的杂原子。
在本发明一优选实施方案中，所述环A选自吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环或苯并噁唑基。
在本发明一优选实施方案中，所述环A选自
在本发明一优选实施方案中，所述结构单元选自
在本发明一优选实施方案中，所述环A为5-6元杂芳环。较佳地，所述杂芳环具有1或2个为N的杂原子；更佳地，所述环A选自吡啶环、嘧啶环、吡嗪环或哒嗪环。
在本发明一优选实施方案中，所述Ra为F、Cl、CH3或被卤素取代的CH3。
在本发明一优选实施方案中，所述Ra为F、Cl或CHF2。
在本发明一优选实施方案中，所述Ra为F或Cl。
在本发明一优选实施方案中，所述Y选自NR1或CHR1时，R1选自H或C1-6烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述Y选自-NH-。
在本发明一优选实施方案中，其为式III或式IV所示的化合物或式III或式IV所示的化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，

在本发明一优选实施方案中，其为式III-A、III-B或式IV-A、IV-B所示的化合物或式III-A、III-B或式IV-A、IV-B所示的化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，
在本发明一优选实施方案中，Q选自如下基团：
在本发明一优选实施方案中，B选自3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基。
在本发明一优选实施方案中，B选自3-10元杂环烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述3-10元杂环烷基是单环的、稠和二环的、桥环或螺环的二环的。
在本发明一优选实施方案中，所述3-10元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的。
在本发明一优选实施方案中，所述3-10元杂环烷基进一步具有1至3个选自N、O、S的杂原子。
在本发明一优选实施方案中，B选自3-10元杂环烯基。
在本发明一优选实施方案中，所述3-10元杂环烯基是单环的或稠和二环的。
在本发明一优选实施方案中，所述3-10元杂环烯基是单环的。
在本发明一优选实施方案中，所述3-10元杂环烯基进一步具有1至3个选自N、O、S的杂原子。
在本发明一优选实施方案中，所述B选自如下基团： Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8和Z9各自独立地为N、NH、CH2、CH、C、-NH-CH2-或-CH2-CH2-。
在本发明一优选实施方案中，所述B选自如下基团： Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8各自独立地表示环原子；Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8各自独立地为N、NH、CH2、CH、C、-NH-CH2-或-CH2-CH2-；p为0、1或2。
在本发明一优选实施方案中，所述B选自如下基团： Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8各自独立地表示环原子；Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8各自独立地为N、NH、CH2、CH、C、-NH-CH2-或-CH2-CH2-；p为0、1或2。
在本发明一优选实施方案中，当p为0时，为
在本发明一优选实施方案中，所述B选自如下基团： Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8各自独立地表示环原子；Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8各自独立地为N或C；p为0、1或2。
在本发明一优选实施方案中，为
在本发明一优选实施方案中，为
在本发明一优选实施方案中，为
在本发明一优选实施方案中，为
在本发明一优选实施方案中，为
在本发明一优选实施方案中，为
在本发明一优选实施方案中，为
在本发明一优选实施方案中，为
在本发明一优选实施方案中，为
在本发明一优选实施方案中，为
在本发明一优选实施方案中，为
在本发明一优选实施方案中，所述B选自如下基团： Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地表示环原子；Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地为N、NH、CH2、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述B选自如下基团： Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地表示环原子；Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地为N或C。
在本发明一优选实施方案中，为
在本发明一优选实施方案中，为
在本发明一优选实施方案中，为
在本发明一优选实施方案中，所述Rb选自C1-6烷基、卤素、C3-8环烷基或氧代。
在本发明一优选实施方案中，所述Rb选自甲基、F、环乙基或氧代。
在本发明一优选实施方案中，所述Rc选自0、1、2或3个。
在本发明一优选实施方案中，所述Rc选自卤素、氧代、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述Rg选自0、1、2或3个。
在本发明一优选实施方案中，所述Rg选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，在本申请的结构式中，用于描绘化学键，所述化学键为部分或取代基与核心结构或骨架结构相连的点。
在本发明一优选实施方案中，所述片段选自
在本发明一优选实施方案中，所述片段选自
在本发明一优选实施方案中，所述片段选自
在本发明一优选实施方案中，所述片段选自
在本发明一优选实施方案中，所述R1选自H、C1-6烷基。
在本发明一优选实施方案中，所述Y为-NH-。
在本发明一优选实施方案中，所述Q选自如下基团： r为0、1、2或3；M、R4和R7的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述Q选自如下基团： R4和R7的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述Q选自如下基团：R4的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，R7选自1、2或3个。
在本发明一优选实施方案中，所述R23选自F。
在本发明一优选实施方案中，所述R7选自H、羟基、氰基或CH3。
在本发明一优选实施方案中，所述R4选自羟基或氰基。
在本发明一优选实施方案中，所述Q选自如下基团：
在本发明一优选实施方案中，所述Q选自如下基团：
在本发明一优选实施方案中，所述化合物具有如下结构：
其中，所述B’选自Z1、Z4各自独立地选自N或CH，且Z1、Z4至少有1个为N；
所述Z1与相连，所述Z4与环A相连；
Rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基Rc为多个时，所述Rc相同或不同；
m、n分别独立地为0、1、2或3；
当B’选自Z1为N，Z4为CH时，Q不为n为0，1，2，3；或者Q为时，n为1，2，3；R4的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Y、Q、环A、B、Ra和Rb如本发明所定义；m、n如本发明所定义。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构： 其中，Y、Q、环A、B、Ra和Rb如本发明所定义；m、n如本发明所定义。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Y、Q、环A、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述，Z1、Z4各自独立地选自N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Y、Q、环A、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述，Z1各自独立地选自N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Y、Q、环A和Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述，Z1、Z4各自独立地选自N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Y、Q、环A和Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述，Z1、Z4各自独立地选自N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Y、Q、环A、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m和n的定义如本发明第一方面中所述，Z1、Z4各自独立地选自N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Y、Q、环A和Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述，Z1、Z4各自独立地选自N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Y、Q、环A和Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述，Z1、Z4各自独立地选自N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构： 其中，Y、Q、环A和Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述，Z1、Z4各自独立地选自N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Y、Q、环A和Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述，Z1、Z4各自独立地选自N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Y、Q、环A和Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述，Z1、Z4各自独立地选自N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Y、Q、环A、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述，Z1各自独立地选自N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构： 其中，Y、Q、环A、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述，Z4各自独立地选自N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Y、Q、环A、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述，Z1各自独立地选自N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Y、Q、环A和Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述，Z1、Z4各自独立地选自N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Y、Q、环A和Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述，Z1、Z4各自独立地选自N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：
其中，
Rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基Rc为多个时，所述Rc相同或不同；
m为0、1、2或3；
n分别为1、2或3；
Z1、Z4各自独立地选自N、CH或C；
Y、Q、环A和Ra的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环A、B、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环A、B、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环A、B、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环A、B、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环A、B、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方 面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环A、B、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环A、B、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环A、B、R23、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；r、m、n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构： 其中，环A、B、Ra和Rb如本发明所定义；m、n如本发明所定义。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构： 其中，环A、B、Ra和Rb如本发明所定义；m、n如本发明所定义。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环A、B、Ra和Rb如本发明第一方面中所述；m、n如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构： 其中，环A、B、Ra和Rb的定义如本发明所定义；m、n的定义如本发明所定义。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环A、B、Ra和Rb如本发明所定义；m、n如本发明所定义。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环A、B、Ra和Rb如本发明所定义；m、n如本发明所定义。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构： 其中，环A、B、Ra和Rb如本发明所定义；m、n如本发明所定义。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，环A、B、R23、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；r、m、n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，B为具有1至3个选自N、O、S的杂原子的4～9元杂环烷基；所述4～9元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；Rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基 羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，B为具有1至3个选自N、O、S的杂原子的6～8元杂环烷基；所述6～8元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；Rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，B为具有1至3个选自N、O、S的杂原子的4～9元杂环烷基；所述4～9元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；Rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，B为具有1至3个选自N、O、S的杂原子的6～8元杂环烷基；所述6～8元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；Rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、 氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，B为具有1至3个选自N、O、S的杂原子的4～9元杂环烷基；所述4～9元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；Rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，B为具有1至3个选自N、O、S的杂原子的6～8元杂环烷基；所述6～8元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；Rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，B为具有1至3个选自N、O、S的杂原子的4～9元杂环烷基；所述4～9元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；Rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、 氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，B为具有1至3个选自N、O、S的杂原子的6～8元杂环烷基；所述6～8元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；Rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，B为具有1至3个选自N、O、S的杂原子的4～9元杂环烷基；所述4～9元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；Rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，B为具有1至3个选自N、O、S的杂原子的6～8元杂环烷基；所述6～8元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；Rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、 氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，B为具有1至3个选自N、O、S的杂原子的4～9元杂环烷基；所述4～9元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；Rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，B为具有1至3个选自N、O、S的杂原子的6～8元杂环烷基；所述6～8元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；Rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，B为具有1至3个选自N、O、S的杂原子的4～9元杂环烷基；所述4～9元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的； Rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，B为具有1至3个选自N、O、S的杂原子的4～9元杂环烷基；所述4～9元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；Rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1各自独立地为N、CH或C；环A、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1各自独立地为N、CH或C；环A、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra和 Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1各自独立地为N、CH或C；环A、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1各自独立地为N、CH或C；环A、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C环A、；Ra的定义如本发明第一方面中所述；m 的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra的定义如本发明第一方面中所述；m 的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构： 其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra的定义如本发明第一方面中所述；m 的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1各自独立地为N、CH或C；环A、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1各自独立地为N、CH或C；环A、Ra和Rb的定义如本发明第一方面中所述；m、n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1各自独立地为N、CH或C；环A、Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；环A、Ra的定义如本发明第一方面中所述；m的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；Rb选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤 代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-C8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N或C；Rb选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-C8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；Rb选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、 羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-C8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N或C；Rb选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-C8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构： 其中，Z1为N、CH或C；Rb选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-C8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1为N或C；Rb选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-C8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1为N、CH或C；Rb选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧 基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-C8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1为N或C；Rb选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-C8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；Rb选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、 羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-C8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N或C；Rb选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-C8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构： 其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C；Rb选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-C8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N或C；Rb选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-C8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1为N、CH或C；Rb选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-C8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1为N或C；Rb选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-C8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1为N、CH或C；Rb选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-C8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1为N或C；Rb选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-C8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z4为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z4为N或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z4为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z4为N或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z4为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z4为N或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z4为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z4为N或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1、Z4分别独立地为N、CH或C；Rb的定义如本发明第一方面中所述；n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1、Z4分别独立地为N或C；Rb的定义如本发明第一方面中所述；n的定义如本发 明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1、Z4分别独立地为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1、Z4分别独立地为N或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1、Z4分别独立地为N、CH或C；Rb的定义如本发明第一方面中所述；n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1、Z4分别独立地为N或C；Rb的定义如本发明第一方面中所述；n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1、Z4分别独立地为N、CH或C；Rb的定义如本发明第一方面中所述；n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1、Z4分别独立地为N或C；Rb的定义如本发明第一方面中所述；n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1、Z4分别独立地为N、CH或C；Rb的定义如本发明第一方面中所述；n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1、Z4分别独立地为N或C；Rb的定义如本发明第一方面中所述；n的定义如本发明第一方面中所述。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构： 其中，Z1和Z4各自独立地为N或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1为N、CH或C；Rb选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-C8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1为N或C；Rb选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-C8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z4为N、CH或C；Rb选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-C8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z4为N或C；Rb选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-C8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1为N、CH或C；Rb选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-C8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1为N或C；Rb选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-C8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基为多个时，所述Rc相同或不同；n为0、1、2或3。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1为N或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1为N或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：其中，Z1和Z4各自独立地为N或C。
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：所述片段选自
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自如下结构：所述片段选自
在本发明一优选实施方案中，所述结构单元选自
在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自下列任一化合物：



在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自下列任一化合物：





在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自下列任一化合物：

在本发明一优选实施方案中，所述化合物选自下列任一化合物：
1)(表示)，其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；溶剂：A＝二氧化碳，B＝氨水(0.1％)+异丙醇；梯度(B)：40％-40％，4.7分钟)，保留时间为0.835min；
2)(表示)，其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；溶剂：A＝二氧化碳，B＝氨水(0.1％)+异丙醇；梯度(B)：40％-40％，4.7分钟)，保留时间为1.084min；
3)(表示)其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；溶剂：A＝二氧化碳，B＝氨水(0.1％)+乙醇；梯度：50％-50％，7分钟)，保留时间1.387min；
4)(表示)，其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；溶剂：A＝二氧化碳，B＝氨水(0.1％)+乙醇；梯度：50％-50％，7分钟)，保留时间1.572min；
5)(表示)，其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；溶剂：A＝二氧化碳，B＝氨水(0.1％)+乙醇；梯度：50％-50％，7分钟)，保留时间1.657min；
6)(表示)，其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；溶剂：A＝二氧化碳，B＝氨水(0.1％)+乙醇；梯度：50％-50％，7分钟)，保留时间1.742min；
7)(表示)，其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；溶剂：A＝二氧化碳，B＝氨水(0.1％)+乙醇；梯度：50％-50％，7分钟)，保留时间1.852min；
8)(表示)，其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；溶剂：A＝二氧化碳，B＝氨水(0.1％)+乙醇；梯度：50％-50％，7分钟)，保留时间1.477min；
9)(表示)，其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm；溶剂：A＝二氧化碳+乙腈，B＝氨水(0.1％)+异丙醇；梯度：45％-45％，20分钟)，保留时间1.899min；
10)(表示)，其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm；溶剂：A＝二氧化碳+乙腈，B＝氨水(0.1％)+异丙醇；梯度：45％-45％，20分钟)，保留时间1.586min；
11)(表示)，其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10μm)；；溶剂：A＝二氧化碳，B＝氨水(0.1％)+乙醇；梯度：50％-50％，20分钟)，保留时间1.507min；
12)(表示 其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10μm)；；溶剂：A＝二氧化碳，B＝氨水(0.1％)+乙醇；梯度：50％-50％，20分钟)，保留时间1.964min；
13)(表示)，其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10μm)；；溶剂：A＝二氧化碳，B＝氨水(0.1％)+乙醇；梯度：50％-50％，20分钟)，保留时间1.507min；或
14)(表示)，其中，通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：DAICEL CHIRALPAK IG (250mm*30mm,10μm)；；溶剂：A＝二氧化碳，B＝氨水(0.1％)+乙醇；梯度：50％-50％，20分钟)，保留时间1.625min。
本发明第二方面，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括：如本发明第一方面中所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药。
在本发明一优选实施方案中，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体或辅料。
本发明第二方面，提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括：如本发明第一方面中所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；和药学上可接受的载体。
本发明第三方面，提供了如本发明第一方面所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或第二方面所述的药物组合物在用于抑制PDE4B中的用途。
本发明第四方面，提供了如本发明第一方面所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或第二方面所述的药物组合物在制备用于抑制PDE4B，和/或预防和/或治疗PDE4B相关的疾病的药物或制剂中的用途。
本发明第五方面，提供了如本发明第一方面所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或第二方面所述的药物组合物在用于预防和/或治疗PDE4B相关的疾病中的用途。
本发明第六方面，提供了如本发明第一方面中所述的式I所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药的用途，或本发明第二方面所述的药物组合物的用途，所述用途包括：抑制PDE4B；和/或，预防和/或治疗PDE4B相关的疾病；和/或，制备用于抑制PDE4B，和/或预防和/或治疗PDE4B相关的疾病的药物、药物组合物或制剂。
在本发明第七方面，提供一种抑制PDE4B，或预防和/或治疗PDE4B相关的疾病的方法，包括步骤：给需要的对象施用本发明第一方面所述的式II所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或第二方面所述的药物组合物。
较佳地，所述PDE4B相关的疾病包括：呼吸疾病、胃肠疾病、关节、皮肤或眼睛的炎性疾病、癌症及外围或中枢神经系统疾病、自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性硬化症、皮肌炎、多肌炎、血管炎和干燥症等弥漫性结缔组织病)、移植 排斥反应以及与平滑肌收缩性相关的疾病。
较佳地，所述呼吸疾病选自伴随黏液产生增加、呼吸道炎症和/或阻塞性疾病的呼吸或肺部疾病。
较佳地，所述呼吸疾病选自COPD、特发性肺纤维化、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、慢性鼻窦炎、哮喘和慢性支气管炎。
较佳地，所述胃肠疾病选自阶段性回肠炎、溃疡性结肠炎或克罗恩病。
较佳地，所述关节、皮肤或眼睛的炎性疾病选自类风湿性关节炎、结节病、干眼综合征和青光眼。
较佳地，所述癌症选自间皮瘤、神经母细胞瘤、直肠癌、结肠癌、熟悉的腺瘤性息肉病和遗传性非息肉性结直肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿癌、黑色素瘤、脑瘤、淋巴瘤、头颈癌、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、急性髓样白血病、慢性粒细胞白血病、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底肉瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。
较佳地，所述外围或中枢神经系统疾病选自抑郁症、双相抑郁症或躁狂性抑郁症、急性和慢性焦虑状态、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、急性和慢性多发性硬化症或急性和慢性疼痛和由中风、缺氧或颅-脑创伤所引起的脑损伤。
在本发明第八方面，提供一种抑制PDE4B，或预防和/或治疗PDE4B相关的疾病的方法，包括步骤：给需要的对象施用本发明第一方面所述的式II所示化合物、其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
术语和定义
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。如果本文对术语有多个定义，以本章的定义为准。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个被取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代时，那么取代基可以相同或不同地在各个可取代的位置取代。
术语“未取代的”，表示指定基团不带有取代基。
如本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者如实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或未取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语 “任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，CH2O等同于OCH2。如本文所用，表示基团的连接位点。如本文所用，“R1”、“R1”和“R1”的含义相同，可相互替换。对于R2等其它其他符号，类似定义的含义相同。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。
除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。
本申请说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被理解为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“1～6的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5和6的每一个整数。当该数值范围被理解为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“1～10的数”应当被理解为不仅记载了1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。
在本申请中，"饱和的、部分饱和的或不饱和的"包括被饱和的取代基、完全被氢不饱和的取代基和部分被氢饱和的取代基。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘；优选氟或氯。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氰基"表示-CN。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氨基"表示-NH2。
在本申请中，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"羟基"表示-OH。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、具有例如1至6个碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基和己基。烷基可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。烷基也可以是富含碳和/或氢的同位素(即氘或氚)的天然丰度烷基的同位素异构体。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型，例如：表示为中的其中一种构型，而则表示为剩下的另一种构型；表示为中的其中一种构型，而则表示为剩下的另一种构型。
术语“烷基”，表示1-6个碳原子，或1-4个碳原子，或1-3个碳原子的饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立且任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，取代基包括但不限于，氘、氨基、羟基、氰基、F、Cl、Br、I、巯基、硝基、氧代(＝O)等等。烷基的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“亚烷基”应理解为表示直链或含支链的饱和、不饱和或部分饱和的二价烃基。例如“C1-6亚烷基”或“C1-C6亚烷基”表示具有1-6个碳原子的直链或含支链的二价烃基，包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、亚 丁基。
单独或以组合的“苯并基团”是指二价基团C4H4＝，其中一个表示是-CH＝CH-CH＝CH-，当邻位附接到另一环时形成苯状环，例如四氢萘、吲哚等。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“Cα-β卤代烷基”是指如上所述的烷基，其中，任意数量(至少一个)的附接到烷基链的氢原子被氟、氯、溴或碘替代。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“环烷基”是指一种环状烷基。术语“m-n元环烷基”或者“Cm-n环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的碳环。例如，“3-15元环烷基”或者“C3-C15环烷基”是指含有3至15，3至9，3至6或3至5个碳原子的环状烷基，它可能包含1至4个环。“3-10元环烷基”则含有3-10个碳原子。包括单环、二环、三环、螺环或桥环。未取代的环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基和金刚烷基，或者是双环烃基如十氢化萘环。环烷基可以被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，环烷基可以是与芳基或杂芳环基稠合的环烷基。术语“环烷基”可以和术语“碳环基”交换使用。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂环烷基”是指其中一个或多个(在一些实施方案中为1至3个)碳原子被杂原子取代的环烷基，所述杂原子例如但不限于N、O、S和P。术语“m-n元杂环烷基”或者“Cm-n杂环烷基”应理解为表示具有m至n个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环，其中杂环原子选自N、O、S、P，优选地选自N、O或S。例如，术语“4-8元杂环烷基”或者“C4-C8杂环烷基”应理解为表示具有4至8个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环，其中1、2、3、或4个环原子选自N、O、S、P，优选地选自N、O或S。“4-10元杂环基”则是表示具有4至10个原子的饱和、不饱和或部分饱和的环。在一些实施方案中，杂环烷基可以是与芳环基或杂芳环基稠合的杂环烷基。当诸如4-8元或4-10元的前缀用于表示杂环烷基时，碳的数目也意味着包括杂原子。包括单环、二环、三环、螺环或桥环。杂环烷基的示例为：吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、噻唑烷基、唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基等。术语“杂环烷基”可以和术语“杂烷环”交换使用。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳sp2双键的二到四十个碳原子的直链或支链的一价烃基(例如C2-C6烯基，又例如C2-C4烯基)，并且包括具有“顺式”和“反式”取向或者“E”和“Z”取向的基团。烯基的实例包括但不限于乙烯基和烯丙基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳sp三键的 二到四十个碳原子的直链或支链的单价烃基(例如C2-C6炔基，又例如C2-C4炔基)。炔基的实例包括但不限于乙炔基和丙炔基。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“烷氧基”是指基团-O-RQ，其中，RQ为如上文所定义的“烷基”。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“氧代”是指亚甲基上的两个氢被氧取代，也即亚甲基被羰基替代，表示＝O。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“硫代”是指亚甲基上的两个氢被硫取代，表示＝S。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“芳环”是指具有6到20个碳原子的单环或多环碳环，其中至少一个环是芳香环。当其中一个环是非芳香环时，该基团可通过芳香环连接，也可通过非芳香环连接。芳基的实例包括但不限于：苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、联苯基、菲基、蒽基和苊基。术语“芳环”可以和术语“芳基”交换使用。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“杂芳环”是指单环或多环碳环，其中至少一个环原子为独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其余的环原子为C，其中至少一个环是芳香环。该基团可为碳基团或杂原子基团(也即其可为C-连接的或N-连接的，只要其是可能的即可)。当其中一个环是非芳香环时，该基团可通过芳香环连接，也可通过非芳香环连接。杂芳基的实例包括但不限于：咪唑基、吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、N-甲基吡咯基和四氢喹啉。术语“杂芳环”可以和术语“杂芳香环”、“杂芳基”或“杂芳环基”交换使用。
在单独或作为其他取代基一部分时，术语“双环”指具有两个连接环的基团。双环可以为碳环(所有环原子为碳原子)或杂环(除了碳原子之外，环原子包括例如1、2或3个杂原子，例如N、O或S)。这两个环都可以是脂肪族的(例如萘烷和降冰片烷)，或可以是芳香族(例如萘)，或脂肪族和芳香族的组合(例如四氢化萘)。
双环包括(a)螺环化合物，其中两个环只共享一个单原子(螺原子，其通常为季碳)。螺环化合物的实例包括但不限于：
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
(b)稠环，即稠合的双环化合物，其中两个环共享两个相邻原子。换句话说，环共享一个共价键，即桥头原子直接连接(例如α崖柏烯和萘烷)。稠合的双环的实例包括但不限于：
和(c)桥联的双环化合物，其中两个环共享三个或更多个原子，并通过包含至少一个原子的桥将两个桥头原子隔开。例如，降冰片烷，也称为双环[2.2.1]庚烷，可以被认为是一对环戊烷环，每个环共享它们的五个碳原子中的三个。桥联的双环的实例包括但不限于：
在单独或作为其他取代基一部分时，NRfRf基团可以以的形式存在，或者也可以包括其中两个Rf基团一起形成环，该环任选地包含N、O或S原子，并且也可以包括以下基团，例如：
在单独或作为其他取代基一部分时，基团N(Cα-β烷基)Cα-β烷基(其中α和β如上文定义)包括其中两个Cα-β烷基基团一起形成环(任选地包含N、O或S原子)的取代基，并且包括以下基团，例如：
本文提供的化合物，包括可用于制备本文提供的化合物的中间体，其含有反应性官能团(例如但不限于羧基，羟基和氨基部分)，还包括其保护的衍生物。“受保护的衍生物”是其中一个或多个反应性位点被一个或多个保护基团(也称为保护基团)封闭的那些化合物。合适 的羧基部分保护基包括苄基，叔丁基等，以及同位素等。合适的氨基和酰氨基保护基包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基等。合适的羟基保护基包括苄基等。其他合适的保护基团是本领域普通技术人员所熟知的。
在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
在本申请中，术语“盐”或“药学上可接受的盐”，包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。除了药学可接受的盐外，本发明还考虑其他盐。它们可以在化合物纯化中或在制备其它药学上课接受的盐中充当中间体或可用于本发明化合物的鉴别、表征或纯化。
术语“胺盐”是指用酸中和烷基伯胺、仲胺或叔胺得到的产物。所述酸包括本申请中所述的无机酸或有机酸。
术语“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体、非对应异构体和构象异构体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对映异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀D和L或(+)和(–)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(–)或L表示化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。
当将本发明式中与手性碳的键描写直成线时，应当理解为，手性碳的(R)和(S)两种构型和由此产生的其对映体纯的化合物和混合物两者包括在该通式范围内。本文中消旋体或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62:114-120。用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。 本发明化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本发明包含化合物的所有互变异构形式。
术语“溶剂化物”指本发明化合物或其盐包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂，当溶剂为水时，则为水合物。
术语“前药”是指可以在生理条件下或者通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的功能基团来制备，该修饰可以按常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。前药包括本发明化合物中的一个羟基或者氨基连接到任何基团上所形成的化合物，当本发明化合物的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂而分别形成游离的羟基、游离的氨基。
在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
术语“辅料”是指可药用惰性成分。术语“赋形剂”的种类实例非限制性地包括粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂和稀释剂等。赋形剂能增强药物制剂的操作特性，即通过增加流动性和/或粘着性使制剂更适于直接压缩。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“患者”是指根据本发明的实施例，即将或已经接受了该化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限 于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为优。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时，足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，可由本领域技术人员根据需要进行调整。
各步骤的反应，反应温度可因溶剂、起始原料、试剂等适宜选择，反应时间也可因反应温度、溶剂、起始原料、试剂等适宜选择。各步骤反应结束后，目标化合物可按常用方法自反应体系中进行分离、提纯等步骤，如过滤、萃取、重结晶、洗涤、硅胶柱层析等方法。在不影响下一步反应的情况下，目标化合物也可不经过分离、纯化直接进入下一步反应。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
有益效果
本发明人经过广泛而深入地研究，意外地开发了一种化合物或其药学上可接受的盐及制备方法和用途。本发明提供了式I、式II所示化合物，或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，所述式I、式II化合物对PDE4B具有显著的抑制作用，可作为PDE4B的选择性抑制剂，具备较高的安全性和成药性质；本发明化合物有着优良的人PBMC分泌TNFα抑制活性，能更好地抑制人PBMC中炎症因子TNFα的分泌，具有良好的抗炎效果；本发明化合物表现出优良的血浆暴露，有优良的药代动力学性质。
具体实施方式
以下结合具体实施例，进一步说明本发明。需理解，以下的描述仅为本发明的最优选实施方式，而不应当被认为是对于本发明保护范围的限制。在充分理解本发明的基础上，下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件，本领域技术人员可以对本发明的技术方案作出非本质的改动，这样的改动应当被视为包括于本发明的保护范围之中的。
本申请具有如下定义：
符号或单位：
IC50：半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度
M：mol/L，例如正丁基锂(14.56mL，29.1mmol，2.5M的正己烷溶液)表示摩尔浓度为2.5mol/L的正丁基锂的正己烷溶液
N：当量浓度，例如2N盐酸表示2mol/L盐酸溶液
试剂：
DCM：二氯甲烷
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
S-(-)-BINOL：S-1,1'-联-2-萘酚
Ti(OiPr)4：四异丙氧基钛
中间体A1:(5R)-2-氯-4-((1-(羟甲基)环丁基)氨基)-5-氧代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶的制备中间体A1的合成路线如下：
第一步：(1-氨基环丁基)甲醇(中间体A1-2)的合成
在室温下将1氨基环丁甲酸(15g，130.3mmol)溶解于四氢呋喃(300ml)中，0℃，氩气保护并且搅拌下滴加氢化铝锂(2.5M四氢呋喃溶液，104mL，260mmol)。滴加完毕将反应液缓慢升至室温并且氩气保护下搅拌16h。冰浴下用十水合硫酸钠固体淬灭反应后再用无水硫酸钠干燥，过滤。滤饼用乙酸乙酯淋洗。合并后的滤液在室温下浓缩得到(1-氨基环 丁基)甲醇(中间体A1-2)(12g，产率90％)。
第二步：(1-((2-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)甲醇(中间体A1-4)的合成
将中间体A1-2(3g,29.7mmol)和A1-3(2.1g,29.7mmol)以及三乙胺(9g,100mmol)加至乙睛(100mL)中，并将混合物在75℃下搅拌12h。反应液浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1-1:1，梯度洗脱)得(1-((2-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)甲醇(中间体A1-4)(3.5g，产率43％)。
第三步：(5R)-2-氯-4-((1-(羟甲基)环丁基)氨基)-5-氧代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶(中间体A1)的合成
在21℃氮气下，将中间体A1-4(2.7g,10mmol)、S-(-)-BINOL(0.28g,1mmol)、二氯甲烷(80mL)、Ti(OiPr)4(1.4mL,0.5mmol)和水(0.18mL,10mmol)加至烧瓶中，并搅拌1h。在21℃加入过氧化叔丁醇(70％在水中，1.5mL,11mmo1)，室温搅拌1.5h，反应液浓缩，用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝10:1，梯度洗脱)得(5R)-2-氯-4-((1-(羟甲基)环丁基)氨基)-5-氧代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶(中间体A1)(2.5g，产率87％)。
中间体A2:5-氯-2-(哌嗪-1-基)嘧啶的制备
中间体A2的合成路线如下：
第一步：4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A2-3)的合成
将中间体A2-1(0.18g,2mmol)和A2-2(0.5g,2mmol)以及DIPEA(0.7g,6mmol)加至DMF(20mL)中，并将混合物在80℃下搅拌8h。将反应混合物用水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取两次，每次50mL，合并有机层，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝2:1-10:1，梯度洗脱)得4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A2-3)(0.5g，产率83％)。
第二步：5-氯-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(中间体A2)的合成
将中间体A1-2(3g,29.7mmol)和A1-3(2.1g,29.7mmol)以及三乙胺(9g,100mmol)加至乙睛(100mL)中，并将混合物在75℃下搅拌12h。反应液浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1-1:1，梯度洗脱)得5-氯-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(中间体A2)(3.5g，产率43％)。
参考中间体A2的合成路线制备中间体A3和中间体A4
中间体A5:5-氯-2-(哌啶-4-基)嘧啶的制备
中间体A5的合成路线如下：
第一步：哌啶-4-甲脒(中间体A5-2)的合成
将在4M HCl的1,4-二氧六环(45ml,3eq,180mmo1)加至烧瓶中。将该溶液冷却至0℃，并在约30分钟内加入4-氰基哌啶(6.6g,60mmol)，然后加入甲醇(6mL,180mmol,3eq)，同时保持该温度低于10℃(反应放热)。将上述混合物在室温搅拌6-8小时，将该混合物冷却至5℃，并加在含有25wt％NaOMe的甲醇溶液(32g,100mmol,2eq)，同时保持温度低于15℃，然后将该反应液搅拌1小时。将7Ν在甲醇中的氨水(13mL,1.5eq,90mmol)加至上述混合物，并在标准室温搅拌8小时。将该混合物减压浓缩至约50ml的体积，得到粗制的中间体A5-2的溶液，使用不需分离。
第二步：5-氯-2-(哌啶-4-基)嘧啶(中间体A5)的合成
将中间体A5-2的上述溶液冷却至约20℃，并加入含有25wt％NaOMe的甲醇溶液(33g,150mmol)。然后将该化合物搅拌30分钟。在标准室温，经约30分钟分两批将化合物D(＝(Z)-N-(2-氯-3-(二甲氨基)亚烯丙基)-N-甲基甲烷-六氟磷酸铵(17g,51mmol)加至上述混合物，并在室温搅拌3小时。将该混合物减压浓缩，将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤有机相，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝20:1-10:1，梯度洗脱)得4-(5-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体A5)(9g，产率75％)。
中间体A6:6-(5-氯嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷的制备
中间体A6的合成路线如下：
第一步：4-(5-氯嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(中间体A6-2)的合成
将中间体A6-1(1.5g，5mmol)、A2-2(2.4g，5mmol)、(dppf)2PdCl2(0.5mmol)、K2CO3(10mmol)加入到1,4-二氧六环(30ml)中，80℃反应8小时，反应液浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1-10:1，梯度洗脱)得4-(5-氯嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(中间体A6-2)(1.8g，产率60％)。
第二步：6-(5-氯嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯(中间体A6-3)的合成
-20℃条件下将二碘甲烷(2.3g，8.5mmol)加入到含二乙基锌(8.5mL，1M的正己烷溶液)的20mL DCM中，维持该温度搅拌30min，之后向反应体系中加入4-(5-氯嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.5g,1.7mmol)，-20℃继续反应2h，反应液浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝20:1-10:1，梯度洗脱)得6-(5-氯嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-羧酸叔丁酯(中间体A6-3)(0.3g，产率60％)。
第三步：6-(5-氯嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(中间体A6)的合成
将中间体A6-3(0.3g，1mmol)加至DCM(10mL)中，向反应液中加入TFA(2mL)，室温搅拌6h，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝2:1-10:1，梯度洗脱)得6-(5-氯嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷(中间体A6)(0.15g，产率75％)。
中间体A7:5-氯-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶的制备
将中间体A6-2(0.6g，2mmol)加至DCM(10mL)中，向反应液中加入TFA(2mL)，室温搅拌6h，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝2:1-10:1，梯度洗脱)得5-氯-2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)嘧啶(中间体A7)(0.4g，产率100％)。
中间体A8:5-氯-2-((2S)-2-甲基哌啶-4-基)嘧啶的制备
中间体A8的合成路线如下：
第一步：(2S)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体A8-2)的合成
0℃下，向化合物A8-1(4g，18.8mmol)的MeOH(100mL)溶液中加入NaBH4(1.4g，37.6mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得到中间体A8-2粗品。
第二步：(2S)-4-碘-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体A8-3)的合成
将I2(1.2eq)溶解在CH2Cl2(150mL)中，将溶液冷却至0℃。将PPh3(1.2eq)分批加入到反应混合物中，然后将咪唑(1.2eq)添加到反应混合物中。最后将中间体A8-2(4g)滴加到混合物中，反应液室温反应6h。用NaHSO3水溶液淬灭反应，DCM萃取水层，蒸发溶剂。用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-10:1，梯度洗脱)得(2S)-4-碘-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体A8-3)(4.2g，产率70％)。
第三步：(2S)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体A8-4)的合成
将1,2-二溴乙烷(0.8mL，9.2mmol)加到锌粉(0.9g，13.8mmol)的THF(50mL)悬浮液中，并将该反应混合物回流加热1小时。冷却至室温后，用三甲硅烷基氯(0.1mL，0.9mmol)处理该反应混合物，并搅拌1小时。此时，滴加入A8-3(3.0g，9.2mmol)的THF(15mL)溶液。将反应液在60℃搅拌1小时，并冷却至室温。加入化合物A2-2(2.6g，10.9mmol) 和四(三苯基膦)钯(215.5mg，0.2mmol)，并将该混合物回流加热1小时，然后在60℃搅拌大约8小时。硅藻土过滤该反应，浓缩滤液，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-10:1，梯度洗脱)得(2S)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体A8-4)(0.3g，产率10％)。
第四步：5-氯-2-((2S)-2-甲基哌啶-4-基)嘧啶(中间体A8)的合成
将中间体A8-4(0.3g，1mmol)加至DCM(10mL)中，向反应液中加入TFA(2mL)，室温搅拌6h，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝2:1-10:1，梯度洗脱)得5-氯-2-((2S)-2-甲基哌啶-4-基)嘧啶的(中间体A8)(0.15g，产率80％)。
中间体A9:2-(氮杂吡啶-3-基)-5-氯嘧啶的制备
中间体A9的合成路线如下：
第一步：3-(5-氯吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(中间体A9-2)的合成
将1,2-二溴乙烷(0.8mL，9.2mmol)加到锌粉(0.9g，13.8mmol)的THF(50mL)悬浮液中，并将该反应混合物回流加热1小时。冷却至室温后，用三甲硅烷基氯(0.1mL，0.9mmol)处理该反应混合物，并搅拌1小时。此时，滴加入化合物A9-1(2.6g，9.2mmol)的THF(15mL)溶液。将反应液在60℃搅拌1小时，并冷却至室温。加入化合物A2-2(2.6g，10.9mmol)和四(三苯基膦)钯(215.5mg，0.2mmol)，并将该混合物回流加热1小时，然后在60℃搅拌大约8小时。硅藻土过滤该反应，浓缩滤液，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝50:1-10:1，梯度洗脱)得3-(5-氯吡啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(中间体A9-2)(1.0g，产率42％)。
第二步：2-(氮杂吡啶-3-基)-5-氯嘧啶(中间体A9)的合成
将中间体A9-2(0.8g，1mmol)加至DCM(10mL)中，向反应液中加入TFA(2Ml)，室温搅拌6h，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝2:1-10:1，梯度洗脱)得2-(氮杂吡啶-3-基)-5-氯嘧啶(中间体A9)(0.4g，产率80％)。
中间体A10:(R)-1-(2-氯-5-氧化-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丙烷-1-腈的制备
中间体A10的合成路线如下：
第一步：1-((2-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丙烷-1-甲腈(中间体A10-3)的合成
将中间体A1-3(1.5g,15mmol)和1-氨基环丙烷-1-甲腈(1.2g,15mmol)以及三乙胺(4.5g,50mmol)加至乙睛(100mL)中，并将混合物在75℃下搅拌12小时。反应液浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝5:1-1:1，梯度洗脱)得1-((2-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丙烷-1-甲腈(中间体A10-3)(2g，产率53％)。
第三步：(R)-1-(2-氯-5-氧化-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丙烷-1-腈(中间体A10)的合成
在20℃氮气下，将化合物A10-3(1.3g,5mmol)、S-(-)-BINOL(0.14g,0.5mmol)、二氯甲烷(30mL)、Ti(OiPr)4(0.7mL,0.25mmol)和水(0.1mL,5mmol)加至烧瓶中，并搅拌1小时。在21℃加入过氧化叔丁醇(70％在水中，0.7mL,0.6mmo1)，室温搅拌1.5小时，反应液浓缩，用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝10:1，梯度洗脱)得(R)-1-(2-氯-5-氧化-6,7-二氢噻吩[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丙烷-1-腈(中间体A10)(1g，产率71％)。
中间体A11:(R)-2-氯-4-((四氢-2氢-吡喃-4-基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化物的制备的合成
中间体A11的合成路线如下：
第一步：2-氯-氮-(四氢-2氢-吡喃-4-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(中间体A11-3)
将化合物A11-1(6.14g，88.98mmol)和A11-2(3.0g，29.66mmol)以及DIPEA加至1,4-二氧六环(50mL)中，并将混合物在120℃下搅拌12小时。反应完成后，将反应液浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝1:1至二氯甲烷：甲醇(V/V)＝10:1梯度洗脱)，最终得到2-氯-氮-(四氢-2氢-吡喃-4-基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺(中间体A11-3)(8.06g)。
第二步：(R)-2-氯-4-((四氢-2氢-吡喃-4-基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化物(中间体A11)
在21℃氮气保护下，将中间体A11-3(3.0g，1eq)、S-(-)-BINOL(0.30,0.1eq)、二氯甲烷(80mL)、Ti(OiPr)4(156.88mg，0.05eq)和水(198.87mg,1eq)加至烧瓶中，并搅拌1小时。在21℃下加入过氧化叔丁醇(70％在水中，1.56mL，1.1eq)，将反应液在室温下搅拌1.5小时。反应完成后，将反应液浓缩，用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝10:1，梯度洗脱)得到产物(R)-2-氯-4-((四氢-2氢-吡喃-4-基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化物(中间体A11)(2.5g，产率78.7％)。
中间体A12:2-(5-氯嘧啶-2-基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯的合成
中间体A12的合成路线如下：
第一步：3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1氢)-羧酸叔丁酯(中间体A12-2)
将1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-C]吡咯(中间体A12-1)(1.0g，9.08mmol)加至H2O(10mL)中，然后加入碳酸氢钠(1.98g，23.60mmol)，将混合物搅拌半小时。然后加入Boc2O(990mg，4.54mmol)的甲醇(2mL)溶液，将反应液在室温下搅拌4小时。反应完成后，过滤得到滤饼为粗产品(3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1氢)-羧酸叔丁酯)(中间体A12-2) (1g，产率52％)。
第二步：5-(5-氯嘧啶-2-基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(中间体A12-3)
将5-氯-2-碘嘧啶(500mg，2.08mmol)和中间体A12-2(437mg，2.08mmol以及DIPEA(800mg，6.24mmol)加至DMF(8mL)中，并将混合物在80℃下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯萃取两次，每次使用20mL乙酸乙酯，合并有机层，用饱和食盐水洗涤两次，硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝10:1-5:1，梯度洗脱)得5-(5-氯嘧啶-2-基)-3,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(中间体A12-3)(500mg，产率74％)。
第三步：2-(5-氯嘧啶-2-基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯(中间体A12)
将中间体A12-3(500mg，1.55mmol)加至DCM(6mL)溶液中，加入TFA(2mL)，室温搅拌3小时。反应完成后，浓缩得到粗品。将粗品用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝1:0-10:1,梯度洗脱)得2-(5-氯嘧啶-2-基)-1,2,3,4,5,6-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯(中间体A12)(320mg，产率93％)。
实施例1：(R)-2-(6-(5-氯嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基环丁基-甲醇(化合物1-A)的制备
目标化合物1-A的合成路线如下：
将中间体A1(140mg，0.5mmol)、中间体A6(105mg，0.5mmol)以及DIPEA(200mg，0.5mmol)加入到含有1,4-二氧六环(5mL)的微波管中，120℃微波反应30min，浓缩后粗品通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(色谱柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流动相：A＝水+0.01体积％三氟乙酸(99％)，B＝乙腈；梯度35％-65％B，10分钟)，得到的(R)-2-(6-(5-氯嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物1-A)(70mg，收率31％)。
LC-MS,M/Z(ESI):461.1(M+1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.59(s,2H),5.60(s,1H),4.82(s,1H),3.89(s,2H),3.46–3.29(m,2H),3.23–3.09(m,6H),2.06(d,2H),1.88(ddd,4H),1.29–1.04(m,3H).
实施例2：(R)-2-(6-(5-氯嘧啶-2-基)-2,6-二氮螺环[3.3]庚烷-2-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物11-A)的制备
目标化合物11-A的合成路线如下：
将中间体A1(140mg，0.5mmol)、中间体A3(105mg，0.5mmol)以及DIPEA(200mg，0.5mmol)加入到含有1,4-二氧六环(5mL)的微波管中，120℃微波反应30min，浓缩后粗品通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(色谱柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流动相：A＝水+0.01体积％三氟乙酸(99％)，B＝乙腈；梯度35％-65％B， 10分钟)，得到的(R)-2-(6-(5-氯嘧啶-2-基)-2,6-二氮螺环[3.3]庚烷-2-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物11-A)(70mg，收率31％)。
LC-MS,M/Z(ESI):462.1(M+1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(s,2H),5.70(s,1H),3.55(s,2H),4.48(s,2H)，4.04(s,2H),3.92(dd,2H),3.65–3.49(m,2H),3.49–3.32(m,2H),3.15–2.90(m,2H),2.77(s,2H),2.43–2.13(m,4H),1.95(ddd,2H).
实施例3：(R)-2-(6-(5-氯嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物13-A)的制备
目标化合物13-A的合成路线如下：
将中间体A1(140mg，0.5mmol)、中间体A4(112mg，0.5mmol)以及DIPEA(200mg，0.5mmol)加入到含有1,4-二氧六环(5mL)的微波管中，120℃微波反应30min，浓缩后粗品通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(色谱柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流动相：A＝水+0.01体积％三氟乙酸(99％)，B＝乙腈；梯度35％-65％B，10分钟)，得到的(R)-2-(5-(5-氯嘧啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物13-A)(70mg，收率30％)。
LC-MS,M/Z(ESI):476.1(M+1)。
1H NMR(400MHz,cdcl3):δ8.23(s,2H),5.74(s,1H),5.05(s,1H),3.86(dd,4H),3.67–3.34(m,6H),3.26–2.85(m,4H),2.24(dt,5H),1.93(ddd,3H).
实施例4：(R)-2-(4-(5-氯嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物20-A)的制备
目标化合物20-A的合成路线如下：
将中间体A1(140mg，0.5mmol)、中间体A7(100mg，0.5mmol)以及DIPEA(200mg，0.5mmol)加入到含有1,4-二氧六环(5mL)的微波管中，120℃微波反应30min，浓缩后粗品通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(色谱柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流动相：A＝水+0.01体积％三氟乙酸(99％)，B＝乙腈；梯度35％-65％B，10分钟)，得到的(R)-2-(4-(5-氯嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物20-A)(70mg，收率32％)。
LC-MS,M/Z(ESI):447.1(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.85(s,2H),7.34(s,1H),7.30–7.20(m,1H),4.43(s,1H),3.74(ddd,2H),3.49–3.32(m,2H),3.33–3.13(m,2H),2.90(ddd,4H),2.62(s,2H),2.39–2.25(m,2H),2.18(dd,2H),1.90–1.69(m,2H).
实施例5：(R)-2-(3-(5-氯嘧啶-2-基)氮杂丁-1-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物26-A)的制备
目标化合物26-A的合成路线如下：
将中间体A1(140mg，0.5mmol)、中间体A9(85mg，0.5mmol)以及DIPEA(280mg，0.7mmol)加入到含有1,4-二氧六环(5mL)的微波管中，120℃微波反应30min，浓缩后粗品 通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(色谱柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流动相：A＝水+0.01体积％三氟乙酸(99％)，B＝乙腈；梯度35％-65％B，10分钟)，得到的(R)-2-(3-(5-氯嘧啶-2-基)氮杂丁-1-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物26-A)(20mg，收率10％)。
LC-MS,M/Z(ESI):421.1(M+1)。
1H NMR(400MHz,cdcl3):δ8.67(s,2H),6.26(s,1H),4.48(d,4H),4.17(ddd,1H),3.96–3.76(m,2H),3.72–3.56(m,1H),3.52–3.35(m,1H),3.08(ddd,2H),2.25(tdd,4H),2.06–1.78(m,2H).
实施例6：(R)-2-((2S)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物27-A)的制备
目标化合物27-A的合成路线如下：
将中间体A1(140mg，0.5mmol)、中间体A8(150mg，0.7mmol)以及DIPEA(280mg，0.7mmol)加入到含有1,4-二氧六环(5mL)的微波管中，120℃微波反应30min，浓缩后粗品通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(色谱柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流动相：A＝水+0.01体积％三氟乙酸(99％)，B＝乙腈；梯度35％-65％B，10分钟)，得到(R)-2-((2S)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物27-A)(20mg，收率9％)。
LC-MS,M/Z(ESI):463.1(M+1)。
1H NMR(400MHz,cdcl3):δ8.62(s,2H),3.90(s,2H),3.73–3.50(m,2H),3.47–3.27(m,2H),3.22–2.90(m,3H),2.43–2.15(m,4H),2.04–1.62(m,7H),1.30(d,3H).
实施例7：(R)-1-(2-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-5-氧化-67-二氢噻吩并[32-d]嘧啶-4-基)氨 基)环丙烷-1-腈(化合物28-A)的制备
目标化合物28-A的合成路线如下：
将中间体A10(135mg，0.5mmol)、中间体A5(100mg，0.5mmol)以及DIPEA(280mg，0.7mmol)加入到含有1,4-二氧六环(5mL)的微波管中，120℃微波反应30min，浓缩后粗品通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(色谱柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流动相：A＝水+0.01体积％三氟乙酸(99％)，B＝乙腈；梯度35％-65％B，10分钟)，得到(R)-1-(2-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丙烷-1-腈(化合物28-A)(22mg，收率11％)。
LC-MS,M/Z(ESI):430.1(M+1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.63(s,2H),6.28(s,1H),4.99(s,2H),3.62(dt,1H),3.46–3.34(m,1H),3.25–2.97(m,5H),2.10(d,2H),1.89(d,2H),1.30(dd,2H),1.25(s,2H).
实施例8：目标化合物12-A的制备
(5R)-2-(5-(5-氯嘧啶-2-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(目标化合物12-A)
目标化合物12-A的合成路线如下：
第一步：叔丁基-5-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸基酯(化合物12-2)的合成
将叔-丁基5-氧亚基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸基酯(化合物12-1)(10.0g,44.4mmol)溶解在四氢呋喃(200mL)中，置换氮气，降温至-65℃，缓慢滴加1M的二(三甲基硅) 氨基锂四氢呋喃溶液(1M,11.1g,66.6mL)滴加结束后反应30分钟。将N,N-二(三氟甲磺酰)苯胺(19.0g,53.3mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)中，缓慢滴加入反应液中，滴加结束后升至25℃反应4个小时。将反应液倒入饱和的氯化铵溶液(300mL)中淬灭,再用乙酸乙酯(300mL)萃取3次,加入无水硫酸钠干燥后,浓缩拌样。使用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1/0-10/1)得到黄色油状产物叔-丁基5-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸基酯(化合物12-2)(15.9g,产率63.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝5.55(d,1H),3.69(br t,1H),3.46-3.56(m,1H),3.37(br t,2H),3.13(br s,1H),2.90-2.97(m,1H),2.81-2.90(m,1H),2.37(br d,1H),1.43(s,9H)
第二步：叔丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸基酯(化合物12-3)的合成
叔丁基-5-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸基酯(化合物12-2)(10.0g,28.0mmol)和双(频哪醇合)二硼(7.82g,30.8mmol)溶解在1,4-二氧六环(200mL)中，再将醋酸钾(8.24g,84.0mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.02g,1.40mmol)加入反应液中，加完后置换氮气，缓慢升至90℃反应6小时。将反应液用硅藻土过滤，浓缩，得到叔-丁基5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸基酯(化合物12-3)(9.38g,粗品)。LC-MS,M/Z:280.1(M-56+H).
第三步：叔丁基-5-(5-氯嘧啶-2-基)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸基酯(化合物12-4)的合成
叔丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸基酯(化合物12-3)粗品(9.38g)和5-氯-2-碘嘧啶(化合物A2-2)(7.40g,30.8mmol)溶解在1,4-二氧己环(200mL)和水(30mL)中，再将碳酸钾(11.6g,84.0mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.02g,1.40mmol)加入反应液中。缓慢升温至90℃，反应6个小 时。将反应液浓缩后加入水(270mL)，用乙酸乙酯(300mL)萃取3次，硫酸钠干燥，浓缩，拌样硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1/0-5/1)得到产物叔-丁基5-(5-氯嘧啶-2-基)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸基酯(化合物12-4)(7.00g,产率77.7％)。LC-MS,M/Z:266.3(M-56+H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.63(s,2H),6.82(br s,1H),3.71(br s,1H),3.57(br s,3H),2.95-3.17(m,3H),2.76(br d,1H),1.44(s,9H)
第四步：叔丁基-5-(5-氯嘧啶-2-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸基酯(化合物12-5)的合成
将叔丁基-5-(5-氯嘧啶-2-基)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸基酯(化合物12-4)(7.00g，21.8mmol)溶解在甲醇(100mL)中，加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(805mg，870μmol)，氩气置换，通入氢气在50℃，50Psi条件下反应24小时。将反应液浓缩,拌样硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1/0-5/1)得到褐色油状产物叔-丁基5-(5-氯嘧啶-2-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸基酯(化合物12-5)(6.50g,产率92.3％)。LC-MS,M/Z:268.3(M-56+H).1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.58(s,2H),3.40-3.65(m,3H),3.33(br d,2H),2.68-2.92(m,2H),2.10-2.39(m,2H),1.93-2.01(m,1H),1.76-1.87(m,1H),1.42-1.46(m,9H)
第五步：5-(5-氯嘧啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯(化合物12-6)的合成
将3-(7,7-二氟-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-2-基)-4-氟-N-(4-甲氧苄基)-N-甲基苯磺酰胺(6.01g,18.5mmol)溶解在氯化氢甲醇(4M,100mL)中，在25℃反应2小时。将反应液体浓缩得到5-(5-氯嘧啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯(化合物12-6)(4.50g,产率93.4％)。LC-MS,M/Z:224.3(M+H)+。
第六步：(5R)-2-(5-(5-氯嘧啶-2-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-5-氧化-(6,7-二氢 噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物12-A)的合成
将到5-(5-氯嘧啶-2-基)八氢环戊二烯并[c]吡咯(化合物12-6)盐酸盐(1.76g,6.78mmol)和(R)-2-氯-4-((1-(羟甲基)环丁基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化(中间体A1)(1.50g,5.21mmol)溶解在1,4-二氧己环(40mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(4.04g,31.3mmol)，然后缓慢升至80℃，反应4小时。将反应液倒加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)，用乙酸乙酯(240mL)和甲醇(20mL)萃取4次，硫酸钠干燥，浓缩，正相高效液相色谱法进行分离(柱子：Welch Ultimate XB-CN 250*70*10μm；溶剂：A＝正己烷，B＝乙醇；梯度(乙醇)：1％-40％，25分钟)得到(5R)-2-(5-(5-氯嘧啶-2-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物12-A)(1.50g，产率60.5％)。LC-MS,M/Z:475.2(M+H).
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.85(s,2H),7.26(s,1H),4.86(t,1H),3.71-3.80(m,4H),3.37-3.46(m,4H),3.15-3.29(m,2H),2.82-2.97(m,4H),2.39(br d,1H),2.12-2.20(m,4H),1.92-2.01(m,2H),1.71-1.84(m,2H)
第七步：(R)-2-((3aR,5(R)&(S),6aS)-5-(5-氯嘧啶-2-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基-甲醇(目标化合物12-A-P1和12-A-P2)的合成。
将外消旋体化合物(5R)-2-(5-(5-氯嘧啶-2-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)-甲醇(化合物12-A)(1.50g,3.16mmol)通过 正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；溶剂：A＝二氧化碳，B＝氨水(0.1％)+异丙醇；梯度(B)：40％-40％，4.7分钟)，得到化合物(R)-2-((3aR,5(R)&(S),6aS)-5-(5-氯嘧啶-2-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基-甲醇(目标化合物12-A-P1，保留时间为0.835min)(862mg,产率57.5％)，LC-MS,M/Z(ESI):475.3(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.82(s,2H),7.30(br s,1H),4.85(br m,1H),3.73(br s,2H),3.37-3.61(m,6H),3.16-3.22(m,1H),2.80-2.97(m,4H),2.29-2.38(m,4H),2.09-2.19(m,2H),1.66-1.82(m,4H)。
(R)-2-((3aR,5(R)&(S),6aS)-5-(5-氯嘧啶-2-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基-甲醇(目标化合物12-A-P2，保留时间为1.084min)(457mg,产率30.5％)。LC-MS,M/Z(ESI):475.4(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.85(s,2H),7.26(s,1H),4.85(m,1H),3.70-3.78(m,4H),3.50-3.57(m,1H),3.36-3.45(m,3H),3.15-3.24(m,1H),2.81-2.96(m,4H),2.30-2.40(m,2H),2.10-2.20(m,4H),1.95(br m,2H),1.69-1.83(m,2H)
实施例9：(5R)-1-((2-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁烷-1-腈(化合物15-A)的制备
第一步：1-((2-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁烷-1-腈(化合物15-2)的合成
将原料2,4-二氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶(中间体A1-3)(1.27g,6.14mmol)，1-氨基环丁烷-1-腈盐酸盐(0.74g,5.58mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.16g,16.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中升温至110℃搅拌12小时。加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用层析柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1-1:2)，得标题化合物15-2(0.34g,产率36％)。LC-MS,M/Z(ESI):267.1(M+1)
第二步：1-((2-氯-5-氧代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁烷-1-腈(化合物15-3)
将原料1-((2-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁烷-1-腈(化合物15-2)(0.3g,1.12mmol)，S-1,1'-联-2-萘酚(0.03g,0.11mmol)，钛酸异丙酯(0.16mg，0.056mmol)和水(20.26mg，1.12mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，置换氮气，保持温度为20℃搅拌反应1h，然后再将过氧化氢叔丁醇(111.5mg，1.24mmol)加入反应体系中继续反应2h。反应完毕后用二氯甲烷稀释反应液并拌硅胶用层析柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-10:1)，浓缩过柱液即得到标题化合物15-3(0.2g，收率67％)LC-MS,M/Z(ESI):283.4(M+1)
第三步：(R)-1-((2-(4-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁烷-1-腈(化合物15-A)
将原料1-((2-氯-5-氧代-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁烷-1-腈(15-3)(0.2g,0.7mmol)，5-氯-2-(哌啶-4-基)嘧啶(中间体A5)(0.21g,1.05mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.27g，2.1mmol)溶于二氧六环(3.0mL)中并置于微波管中，微波120℃反应0.5h。反应完毕后用二氯甲烷稀释反应液并拌硅胶用层析柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-10:1)，浓缩过柱液，然后通过高效液相色谱制备纯化得到标题化合物15-A(20mg，收率7％)，LC-MS,M/Z(ESI):444.2(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,2H),8.64(s,1H),4.77(d,2H),3.52–3.41(m,1H),3.22(ddd,2H),3.12(t,2H),3.05–2.96(m,1H),2.95–2.88(m,1H),2.67(dt,2H),2.58–2.51(m,1H),2.44(d,1H),2.06(ddd,1H),1.97(dt,3H),1.66(d,2H).
实施例10：目标化合物16-A的制备
(R)-2-(6-(5-氯嘧啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(目标化合物16-A)
目标化合物16-A的合成路线如下：
第一步：叔-丁基6-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸基酯(化合物16-2)的合成
将叔-丁基6-氧亚基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸基酯(化合物16-1)(5.00g,23.7mmol)溶于在四氢呋喃(80mL)中，然后在-70℃下滴加双(三甲硅基)氨基锂(4.75g,28.4mmol)，25℃反应1小时，将N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(9.30g,26.0mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中在-78℃下滴加入反应液，然后升温至25℃混合反应2小时。将反应液用氯化铵(100mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(300mL)萃取三次，用饱和食盐水(200mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0-20:1)纯化得到化合物叔-丁基6-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸基酯(化合物16-2)(4.20g，产率43.1％)。
第二步：叔-丁基6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸基酯(化合物16-3)的合成
将叔-丁基6-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸基酯(化合物16-2)(700mg,2.04mmol)，双联频哪醇硼酸酯(569mg,2.24mmol)，1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(47.6mg,102umol)，醋酸钾(600mg,6.12mmol)溶于1,4二氧六环(10mL)中，然后在100℃氮气保护下反应10小时。反应液用硅藻土过滤，浓缩得到棕褐色化合物叔-丁基6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸基酯(化合物16-3)(1.00g,粗品)。
LC-MS,M/Z(ESI):266.2[M-56+H]
第三步：叔-丁基6-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸基酯(化合物16-4)的合成
将叔-丁基6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸基酯(化合物16-3)(800mg,2.49mmol),5-氯-2-碘嘧啶(718mg,2.99mmol)溶解在1,4二氧六环(20mL)和水(4mL)中，加入碳酸钾(860mg，6.23mmol)和1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(182mg,249umol)，在氮气保护下90℃反应5小时。将反应液加水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(150mL)萃取三次，用饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0-5:1)纯化得到化合物叔-丁基6-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸基酯(化合物16-4)(312mg,收率41.7％)。LC-MS,M/Z(ESI):252.2[M-55]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.65(s,2H),6.92(s,1H),4.15(d,4H),3.07(s,2H),1.46(s,9H)
第四步：叔-丁基6-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸基酯(化合物16-5)的合成
将叔丁基-6-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-5-烯-2-甲酸基酯(化合物16-4)(400mg,1.30mmol)溶解在甲醇(10mL)中，在氮气保护下加入三(三苯基磷)氯化铑(120mg,130umol)，悬浮液用氮气和氢气分别置换3次，然后在氢气50psi压力下50℃反应16小时。反应液过滤，浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:0-5:1)纯化得到化合物叔-丁基6-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸基酯(化合物16-5)(360mg，94.0％)。LC-MS,M/Z(ESI):209.2[M-100]+
第五步：6-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(化合物16-6)的合成
将叔丁基-6-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸基酯(16-5)(360mg,1.16mmol)溶于甲醇(10mL)中，在加入盐酸气/甲醇溶液(4M，5mL)，在25℃下反应5小时。将反应液浓缩，得到白色固体化合物6-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(化合物16-6)(172mg，收率54.1％)。LC-MS,M/Z(ESI):210.2[M+H]+
第六步：(R)-2-(6-(5-氯嘧啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物16-A)的合成
将6-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(16-6)(60.0mg,219umol)和二异丙基乙胺 (141mg,1.10mmol)加入到(R)-2-氯-4-((1-(羟甲基)环丁基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化(64.4mg,219umol)的1,4二氧六环(10mL)溶液中，缓慢升温至100℃反应3小时。用二氯甲烷(60mL)萃取三次，硫酸钠干燥，浓缩，粗产物采用反相高效液相色谱法(色谱柱：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；溶剂：A＝水+0.05％氨水，B＝乙腈；梯度(乙腈)：18％-48％，9分钟)进行纯化得到化合物(R)-2-(6-(5-氯嘧啶-2-基)螺[3.3]庚烷-2-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物16-A)(75.0mg,收率57.2％)。LC-MS,M/Z(ESI):461.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ＝8.87(s,2H),7.33(s,1H),4.87(m,1H),4.12(s,2H),3.95(s,2H),3.64-3.72(m,3H),3.36-3.42(m,1H),3.16-3.23(m,1H),2.82-2.94(m,2H),2.58-2.65(m,3H),2.37(br d,2H),2.30(br s,1H),2.10-2.15(m,2H),1.71-1.82(m,2H)
实施例11：目标化合物29-A的合成
(R)-2-(4-(5-氯嘧啶-2-基)环己基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基-甲醇(目标化合物29-A)
目标化合物29-A的合成路线如下：
第一步：5-氯-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸碳-7-烯-8-基)嘧啶(化合物29-2)的合成
将1,4-二氧杂-螺[4,5]癸碳-7-烯-8-硼酸频哪醇酯(化合物29-1)(5.00g,18.8mmol)和5-氯代-2-碘嘧啶(化合物A2-2)(5.42g,22.5mmol)溶于二氧六环(20mL)和水(4mL)的溶液中，加入碳酸钾(6.49g,47.0mmol)和1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(1.37g,1.88mmol)，在氮气90℃搅拌10小时。将反应液用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(150mL)萃取三次，用饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝15:1-5:1)得到5-氯-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸碳-7-烯-8-基)嘧啶(化合物29-2)(3.90g，产率82.2％)。LC-MS,M/Z(ESI):253.1[M+H]+。
第二步：5-氯-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)嘧啶(化合物29-3)的合成
将5-氯-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)嘧啶(化合物29-2)(3.90g,15.4mmol)溶于甲醇(20mL)中，在氮气下加入三(三苯基磷)氯化铑(1.43g,1.54mmol)，悬浮液用氮气和氢气分别置换3次。在50℃、50psi下搅拌16小时。将反应液过滤，浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝15:1-5:1)得到黄色液体化合物5-氯-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)嘧啶(化合物29-3)(3.70g，产率94.1％)。LC-MS,M/Z(ESI):255.2[M+H]+
第三步：4-(5-氯嘧啶-2-基)环己酮(化合物29-4)的合成
将化合物5-氯-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)嘧啶(化合物29-3)(3.50g,13.7mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，然后加入三氟乙酸(3.13g,27.5mmol,2.03mL)，25℃下搅拌5小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(30mL)调至中性，二氯甲烷(90mL)萃取三次，用饱和食盐水(30mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝15:1-3:1)纯化得到4-(5-氯嘧啶-2-基)环己酮(化合物29-4)(2.80g,产率96.7％)。LC-MS,M/Z(ESI):211.0[M+H]+
第四步：4-(5-氯吡啶蛋白2-基)环甲环烷-1-烯-1-基三氟甲磺酸盐(化合物29-5)的合成
将4-(5-氯嘧啶-2-基)环己酮(化合物29-4)(2.80g,13.3mmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰) 亚胺(5.22g,14.62mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，然后降温至-78℃，然后缓慢滴加双(三甲硅基)氨基锂(1.00M,4.45g,26.6mL)，在-78℃下搅拌30分钟，然后升温到25℃搅拌16小时。将反应液用饱和氯化铵溶液淬灭(30mL)，再用乙酸乙酯(90mL)萃取三次，用饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，采用制备高效液相色谱法(柱子：Welch Ultimate XB-SiOH 250*70*10um；溶剂：A＝正己烷，B＝乙醇；梯度：1％-30％，15分钟)纯化，得到黄色固体4-(5-氯吡啶蛋白2-基)环甲环烷-1-烯-1-基三氟甲磺酸盐(化合物29-5)(890mg，产率31.8％)。
LC-MS,M/Z(ESI):343.1[M+H]+
第五步：5-氯-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)环己三烯-3-烯-1-基)嘧啶(化合物29-6)的合成
将4-(5-氯吡啶蛋白2-基)环甲环烷-1-烯-1-基三氟甲磺酸盐(化合物29-5)(400mg,1.19mmol)，双联频哪醇硼酸酯(326mg,1.28mmol)，1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(42.8mg,58.4μmol)和乙酸钾(344mg,3.50mmol)溶于二氧六环(10mL)中，然后在氮气下90℃搅拌10小时。将反应液用水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL)萃取，用饱和食盐水(30mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0-20:1)纯化得到化合物5-氯-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)环己三烯-3-烯-1-基)嘧啶(化合物29-6)(260mg，产率63.2％)。LC-MS,M/Z(ESI):321.2[M+H]+。1H NMR(CHLOROFORM-d)δ＝8.64(s,2H),6.67(br d,1H),3.05-3.20(m,1H),2.45-2.60(m,2H),2.21-2.40(m,2H),2.06-2.16(m,1H),1.70-1.83(m,1H),1.28(d,12H)
第六步：(5R)-2-(4-(5-氯嘧啶-2-基)环己三烯-1-烯-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基-甲醇(化合物29-7A)的合成
将5-氯-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)环己三烯-3-烯-1-基)嘧啶(化合物29-6)(200mg,561μmol)和(R)-2-氯-4-((1-(羟甲基)环丁基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化(75.0mg,255μmol)溶于二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中，然后加碳酸钠(81.1mg,766μmol)和四三苯基膦钯(30.0mg,25.5μmol)，然后在氮气下85℃搅拌16小时。将反应液用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，用饱和食盐水(30mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶板分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝10/1)得到(5R)-2-(4-(5-氯嘧啶-2-基)环己三烯-1-烯-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基-甲醇(化合物29-7A)(130mg，产率65.0％)。LC-MS,M/Z(ESI):466.3[M+1]+
第七步：(R)-2-(4-(5-氯嘧啶-2-基)环己基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基-甲醇(目标化合物29-A)的合成
将(5R)-2-(4-(5-氯嘧啶-2-基)环己三烯-1-烯-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)-甲醇(化合物29-7A)(100mg,224μmol)溶于甲醇(10mL)。在氮气下加入三(三苯基磷)氯化铑(20.8mg,22.4μmol)，悬浮液用氮气和氢气分别置换3次，然后在50psi、50℃条件下反应16小时。反应液过滤，浓缩，粗产物采用反相高效液相色谱法(柱子：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；溶剂：A＝水+0.05％甲酸，B＝乙腈；梯度(乙腈)：18％-48％，9分钟)进行纯化得到(R)-2-(4-(5-氯嘧啶-2-基)环己基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并 [3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基-甲醇(化合物29-A)(51.5mg，产率49.3％)LC-MS,M/Z(ESI):448.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO_d6)δ＝8.85(d,2H),7.71-7.87(m,1H),4.76-4.92(m,1H),3.72-3.82(m,1H),3.62(br d,1H),3.42-3.58(m,1H),3.21-3.30(m,1H),3.05-3.13(m,1H),2.90-3.00(m,1H),2.75-2.89(m,1H),2.55-2.65(m,1H),2.15-2.34(m,3H),1.98(s,5H),1.73-1.84(m,2H),1.59-1.72(m,4H)。
实施例12：目标化合物30-A的制备
(R)-2-(2-(5-氯嘧啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基-甲醇(目标化合物30-A)
目标化合物30-A的合成路线如下所示：
第一步：叔-丁基2-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-7-氮杂螺[3.5]壬-1-烯-7-甲酸基酯(化合物30-2)的合成
叔-丁基2-氧亚基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸基酯(化合物30-1)(5.00g,20.8mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中，置换氮气，降温至-65℃，缓慢滴加二(三甲基硅)氨基锂的四氢呋喃溶液(1M,4.54g,27.1mmol,27.1mL),滴加结束后反应30分钟。将N,N-二(三氟甲磺酰)苯胺(8.96g,25.1mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，缓慢滴加入反应液中，滴加结束后升至25℃反应3小时。将反应液倒入饱和的氯化铵溶液(200mL)中淬灭,再用乙酸乙酯(600mL)萃取3次，加入无水硫酸钠干燥后，浓缩拌样。使用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1/0-10/1)得到黄色油状产物叔丁基-2-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-7-氮杂螺[3.5]壬-1-烯 -7-甲酸基酯(化合物30-2)(4.00g,产率51.6％)
第二步：叔丁基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-1-烯-7-甲酸基酯(化合物30-3)的合成
叔-丁基2-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-7-氮杂螺[3.5]壬-1-烯-7-甲酸基酯(化合物30-2)(1.10g,2.96mmol)和双(频哪醇合)二硼(977mg,3.85mmol)溶解在1,4-二氧己环(30mL)中，再将醋酸钾(872mg,8.89mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(217mg,296umol)加入反应液中，加完后置换氮气，缓慢升至90℃反应6小时。将反应液用硅藻土过滤，浓缩，得到叔丁基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-1-烯-7-甲酸基酯(化合物30-3)(1.08g,粗品)。LC-MS,M/Z:294.2(M-56+H).
第三步：叔丁基-2-(5-氯嘧啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-1-烯-7-甲酸基酯(化合物30-4)的合成
叔-丁基2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-1-烯-7-甲酸基酯(化合物30-3)(1.08g,粗品)和5-氯-2-碘嘧啶(851mg,3.54mmol)溶解在1,4-二氧己环(30mL)和水(5mL)中，再将碳酸钾(1.22g,8.85mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(108mg,147umol)加入反应液中。缓慢升温至90℃，反应6个小时。将反应液浓缩后加入水(30mL)，用乙酸乙酯(90mL)萃取3次，硫酸钠干燥，浓缩，拌样硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1/0-5/1)得到产物叔-丁基2-(5-氯嘧啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-1-烯-7-甲酸基酯(化合物30-4)(690mg,产率69.7％)。LC-MS,M/Z:280.3(M-56+H).
第四步：叔丁基-2-(5-氯嘧啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸基酯(化合物30-5)的合成
将叔-丁基2-(5-氯嘧啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬-1-烯-7-甲酸基酯(化合物30-4)(1.10g,3.28mmol)溶解在甲醇(30mL)中，加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(303mg,328umol)，氩气置换，通入氢气在50℃，50Psi条件下反应24小时。将反应液浓缩拌样,硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1/0-5/1)得到产物叔-丁基2-(5-氯嘧啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸基酯(化合物30-5)(303mg,产率92.3％)LC-MS,M/Z:268.3(M-56.06+H).1H NMR(CDCl3)δ＝8.63(s,2H),3.76(m,1H),3.39-3.48(m,2H),3.24-3.36(m,2H),2.25-2.34(m,2H),2.11-2.23(m,2H),1.68-1.72(m,2H),1.55-1.59(m,2H),1.46(s,9H)
第五步：2-(5-氯嘧啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(化合物30-6)的合成
叔-丁基2-(5-氯嘧啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸基酯(化合物30-5)(600mg,1.78mmol)溶解在甲醇氯化氢(20mL)中，在25℃，反应2小时。将反应液体浓缩得到2-(5-氯嘧啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(化合物30-6)盐酸盐(480mg,产率98.8％)。
LC-MS,M/Z:238.2(M+H)+。
第六步：(R)-2-(2-(5-氯嘧啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基-甲醇(终产物30-A)的合成
将到2-(5-氯嘧啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷(化合物30-6)盐酸盐(100mg,365μmol)和(R)-2-氯-4-((1-(羟甲基)环丁基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化(中间体A1)(105mg,365μmol)溶解在1,4-二氧己环(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(236mg,1.82mmol)，然后缓慢升至80℃，反应4小时。将反应液倒加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，用乙酸乙酯(80mL)和甲醇(8mL)萃取4次，硫酸钠干燥，浓缩，反相高效液相色谱法进行分离(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；溶剂：A＝水+氨水(0.5％)，B＝乙腈；梯度：28％-58％，7分钟)得到(R)-2-(2-(5-氯嘧啶-2-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基-甲醇(终产物30-A)(100mg,，产率56.1％)。LC-MS,M/Z:489.3(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.86(s,2H),7.29(s,1H),4.74-4.91(m,1H),3.62-3.78(m,7H),3.36-3.42(m,1H),3.15-3.23(m,1H),2.81-2.95(m,2H),2.22-2.33(m,4H),2.09-2.16(m,4H),1.72-1.81(m,2H),1.68(br t,2H)1.50(br t,2H)
实施例13：化合物31-A的的制备
(R)-2-(3-(苯并[d]恶唑-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物31-A)
第一步：3-(苯并[d]恶唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物31-2)
将原料3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.85g,6.51mmol)和锌粉(0.5g，7.81mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中并置换氮气升温至70℃搅拌15分钟。再将四三苯基膦钯(0.7g，0.65mmol)和2-氯苯并[d]恶唑(1.0g，6.51mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，摇晃均匀后打入反应体系中，继续反应2h。反应完毕后加入20mL水进行淬灭反应，然后用乙酸乙酯萃取三次，每次使用乙酸乙酯10mL，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用层析柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1-1:2)，得标题化合物31-2(0.74g,产率38％)。LC-MS,M/Z(ESI):275.1(M+1)。
第二步：2-(氮杂环丁烷-3-基)苯并[d]恶唑(化合物31-3)
将原料3-(苯并[d]恶唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物31-2)(0.6g,2.19mmol)溶于二氧六环(5.0mL)，再将盐酸二氧六环溶液(4M)3mL加入其中，搅拌反应2h。反应完毕后直接浓缩干即得产品化合物31-3(0.3g,产率78.9％)。LC-MS,M/Z(ESI):175.1(M+1)。
第三步：(R)-2-(3-(苯并[d]恶唑-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物31-A)
将原料2-(氮杂环丁烷-3-基)苯并[d]恶唑(化合物31-3)(0.3g,1.72mmol)，(S)-2-氯-4-((1-(羟甲基)环丁基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化物(中间体A1)(0.55g,1.89mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.67g,5.17mmol)溶于二氧六环(4.0mL)中并置于微波管中，微波120℃反应0.5h。反应完毕后用二氯甲烷稀释反应液并拌硅胶用层析柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-10:1)，浓缩过柱液，然后通过高效液相色谱制备纯化得到标题化合物31-A(20mg，收率4.5％)，LC-MS,M/Z(ESI):426.1(M+1)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(ddd,2H),7.45(s,1H),7.41–7.33(m,2H),4.84(t,1H),4.43(d,2H),4.31–4.22(m,3H),3.70(d,2H),3.40(dd,1H),3.24–3.17(m,1H),2.98– 2.83(m,2H),2.32(dt,2H),2.12(dd,2H),1.83–1.67(m,2H).
实施例14：目标化合物8-A的制备：
(R)-2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(目标化合物8-A)
第一步：4-(4-(1-(羟甲基)环丁基)氨基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(化合物8-1)
将原料(1-((2-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)甲醇(中间体A1)(0.5g,1.84mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(化合物A6-1)(0.63g,2.02mmol)，四三苯基磷钯(0.2g，0.18mmol)溶于二氧六环(10.0mL)和水(2mL)置换氮气并升温至85℃搅拌反应过夜。反应完毕后加入水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用层析柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝3:1-1:2)，得标题化合物8-1(0.6g,产率86％)。LC-MS,M/Z(ESI):363.1(M+1)。
第二步：4-(4-((1-(羟甲基)环丁基)氨基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物8-2)
将化合物8-1(320mg，0.736mmol)，Rh(PPh3)3Cl(102mg，0.110mmol)溶在甲醇(10mL)中，置换氢气并升温至50℃搅拌反应12小时。反应完毕后，将反应液浓缩得到粗品，经层析柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝10:1)，得标题化合物8-2(200mg，产率62％)。LC-MS,M/Z(ESI):437.41(M+1).
第三步：(1-((2-(哌啶-4-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]氨基)环丁基)甲醇(化合物8-3)
将化合物8-2(200mg，0.458mmol)溶在二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌2小时。反应完毕后浓缩旋干得到粗品，经层析柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝10:1)，得标题化合物8-3(150mg。产率97％)。LC-MS,M/Z(ESI):337.45(M+1).
第四步：(R)-2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(目标化合物8-A)
将化合物8-3(150mg，0.445mmol)，5-氯-2-碘嘧啶(123mg，0.512mmol)和N,N-二异丙基乙胺(172mg，1.34mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中并置于微波管中，微波120℃反应0.5小时。反应完毕后用二氯甲烷稀释反应液并用层析柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝10:1)，浓缩过柱液，然后通过反相高效液相色谱制备纯化，(柱子column:SunFileTM Prep C18 OBDTM(5μm 30mm×150mm)；溶剂：A＝乙腈，B＝水；梯度：1％-38.7％，10分钟)得到(R)-2-(1-(5-氯嘧啶-2-基)哌啶-4-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(目标化合物8-A)(90mg，产率44.9％)。LC-MS,M/Z(ESI):449.1(M+1).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,2H),6.22(s,1H),5.34(s,1H),4.80(d,2H),3.87(d,2H),3.72–3.53(m,2H),3.23–3.09(m,2H),3.01–2.89(m,3H),2.35–2.18(m,4H),1.96(ddd,4H),1.76(ddd,2H).
实施例15：(5R)-2-(5-(5-氯嘧啶-2-基)六氢环戊基[c]吡咯-2(1H)-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-)氨基)-四氢-2H-吡喃(目标化合物32-A)的制备
目标化合物32-A、32-A-P1和32-A-P2的合成路线如下：
第一步：化合物32-1参考化合物30-6的制备方法制得。
第二步：(5R)-2-(5-(5-氯嘧啶-2-基)六氢环戊基[c]吡咯-2(1H)-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-)氨基)-四氢-2H-吡喃(化合物32-A)的合成
将中间体32-1(100mg，447.02μmol)、中间体A11(128.64mg，447.02μmol)以及DIPEA(172mg，1.34mmol)加入到含有1,4-二氧六环(2mL)的微波管中，120℃微波反应30min。反应完成后，反应液浓缩得到粗品，经反相高效液相色谱法进行分离，(柱子column:SunFileTM Prep C18 OBDTM(5μm 30mm×150mm)；溶剂：A＝乙腈，B＝水；梯度：1％-65％，10分钟)得到(5R)-2-(5-(5-氯嘧啶-2-基)六氢环戊基[c]吡咯-2(1H)-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-)氨基)-四氢-2H-吡喃(化合物32-A)(27mg，收率13％)。
第三步：(5R)-2-((3aR,5(R)&(S),6aS)-5-(5-氯嘧啶-2-基)六氢环戊基[c]吡咯-2(1H)-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-)氨基)-四氢-2H-吡喃(目标化合物32-A-P1和32-A-P2)的合成。
将外消旋体化合物(5R)-2-(5-(5-氯嘧啶-2-基)六氢环戊基[c]吡咯-2(1H)-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-)氨基)-四氢-2H-吡喃(化合物32-A)(27mg,56μmol)通过正 相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；溶剂：A＝二氧化碳，B＝氨水(0.1％)+乙醇；梯度：50％-50％，7分钟)，(5R)-2-((3aR,5(R)&(S),6aS)-5-(5-氯嘧啶-2-基)六氢环戊基[c]吡咯-2(1H)-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-)氨基)-四氢-2H-吡喃(目标化合物32-A-P1)保留时间1.387min(10.0mg,产率37％)，LCMS，M/Z(ESI)：475.07(M+1)，1H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.60(d,2H),5.19(d,1H),4.24(ddd,1H),4.06–3.96(d,2H),3.91–3.78(m,2H),3.64–3.38(m,6H),3.04–2.95(m,3H),2.31–2.20(d,2H),2.11–1.99(dd,4H),1.65–1.56(m,4H)。
(5R)-2-((3aR,5(R)&(S),6aS)-5-(5-氯嘧啶-2-基)六氢环戊基[c]吡咯-2(1H)-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-)氨基)-四氢-2H-吡喃(目标化合物32-A-P2)，保留时间1.572min(10.0mg,产率37％)，LCMS，M/Z(ESI)：475.07(M+1)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(d,2H),5.74(s,1H),4.23(d,1H),3.99(d,2H),3.85–3.61(m,5H),3.58–3.37(m,4H),3.17–3.02(m,2H),2.90(d,2H),2.44(dd,2H),2.05–1.84(m,4H)，1.71–1.54(m,2H)。
实施例16：(5R)-2-(5-(5-氯嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-)氨基)-四氢-2H-吡喃(化合物33-A)的制备
目标化合物33-A的合成路线如下：
将中间体A4(100mg，445.05μmol)、中间体A11(128mg，445.05μmol)以及DIPEA(172mg，1.34mmol)加入到含有1,4-二氧六环(2mL)的微波管中，120℃微波反应30min。反应完成后，反应液浓缩得到粗品，用硅胶柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝10:1梯度洗脱)得到化合物(5R)-2-(5-(5-氯嘧啶-2-基)六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-)氨基)-四氢-2H-吡喃(目标化合物33-A)(80mg，纯度95％)。LCMS，M/Z(ESI)：476.1(M+1),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,2H),5.79(s,1H),4.27–4.17(m,1H),4.04–3.82(m,6H),3.65–3.49(m,8H),3.18–3.05(m,4H),2.02(s,2H),1.63(dd,2H)。
实施例17：(R)-2-(5-(5-氯嘧啶-2-基)-3,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(目标化合物34-A)的制备
目标化合物34-A的合成路线如下：
将中间体A12(100mg，347.51μmol)、中间体A1(77.38mg，347.51μmol)以及DIPEA(134.74mg，1.04mmol)加入到含有1,4-二氧六环(15mL)的微波管中，120℃微波反应30min。反应完成后，反应液浓缩得到粗品，经反相高效液相色谱法进行分离，(柱子column:SunFileTM Prep C18 OBDTM(5μm 30mm×150mm)；溶剂：A＝乙腈，B＝水；梯度：1％-49％，10分钟)得到(R)-2-(5-(5-氯嘧啶-2-基)-3,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)-甲醇(目标化合物34-A)(10mg，收率6％)。LCMS，M/Z(ESI)：474.21(M+1)，1H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.28(d,2H),6.53(s,1H),4.50–4.33(m,9H),3.92(dd,2H),3.75–3.63(m,1H),3.47(s,1H),3.18(dd,2H),2.70–2.48(m,2H),2.32(d,2H),2.01–1.86(m,2H)。
实施例18：(5R)-2-((2S)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-)氨基)-四氢-2H-吡喃(化合物35-A)的制备
目标化合物35-A、35-A-P1和35-A-P2的合成路线如下：
第一步：化合物(5R)-2-((2S)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-)氨基)-四氢-2H-吡喃(化合物35-A)的合成
将中间体A8(100mg，472.38μmol)、中间体A11(95.15mg，330.67μmol)以及DIPEA(183.16mg，1.42mmol)加入到含有1,4-二氧六环(15mL)的微波管中，120℃微波反应30min。反应完成后，反应液浓缩得到粗品，经反相高效液相色谱法进行分离，(柱子column:SunFileTM Prep C18 OBDTM(5μm 30mm×150mm)；溶剂：A＝乙腈，B＝水；梯度：1％-58％，10分钟)得到(5R)-2-((2S)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-)氨基)-四氢-2H-吡喃(化合物35-A)(50mg，收率23％)。
第二步：化合物(5R)-2-((2S,4S&2S,4R)-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-)氨基)-四氢-2H-吡喃(目标化合物化合物35-A-P1和35-A-P2)的合成
将(5R)-2-((2S)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-)氨基)-四氢-2H-吡喃(50mg)通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；溶剂：A＝二氧化碳，B＝氨水(0.1％)+乙醇；梯度：50％-50％，7分钟)，化合物(5R)-2-((2S,4S&2S,4R)-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-)氨基)-四氢-2H-吡喃(目标化合物35-A--P1)保留时间1.657min(20.0mg,产率40％)，LCMS，M/Z(ESI)：463.50(M+1)，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.62(s,2H),5.28(dd,2H),4.86(s,1H),4.19(d,1H),4.01–3.97(m,2H),3.63–3.55(m,1H),3.50(dd,2H),3.42–3.30(m,2H),3.11(t,1H),3.07–2.91(m, 2H),2.04(dd,4H),1.64(s,4H),1.31–1.25(d,3H).
化合物(5R)-2-((2S,4S&2S,4R)-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基-)氨基)-四氢-2H-吡喃(目标化合物35-A-P2)，保留时间1.742min(15.0mg,产率30％)，LCMS，M/Z(ESI)：463.50(M+1)，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.63(s,2H),5.56(d,1H),4.75-4.59(m,2H),4.19(d,1H),3.99(t,2H),3.66–3.58(m,1H),3.48(dd,2H),3.43–3.31(m,2H),3.17(t,1H),3.12–2.98(m,2H),2.24-2.08(dd,4H),1.99(d,2H),1.62(dd,2H),1.31–1.25(d,3H).
实施例19：(5R)-2-((2S,4S&2S,4R)-2-((2S)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)-甲醇(化合物27-A-P1和27-A-P2)的制备
化合物27-A-P1和27-A-P2的合成路线如下：
将(5R)-2-((2S,4S&2S,4R)-2-((2S)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)-甲醇(化合物27-A)(100mg)通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm)；溶剂：A＝二氧化碳，B＝氨水(0.1％)+乙醇；梯度：50％-50％，7分钟)，化合物(5R)-2-((2S,4S&2S,4R)-2-((2S)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并 [3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)-甲醇(化合物27-A-P1)，保留时间1.852min(40.0mg,产率80％)，LC-MS,M/Z(ESI):463.1(M+1)。1H NMR(400MHz,D-DMSO):δ8.86(s,2H),7.30(s,1H),5.25–5.07(m,1H),4.84–4.66(m,2H),3.72–3.70(m,2H),3.40–3.31(m,2H),3.31–3.18(m,2H),2.88–2.84(m,2H),2.33–2.31(m,2H),2.16–2.13(m,2H),1.79–1.73(m,5H),1.58–1.56(m,1H),1.24(d,3H).
化合物(5R)-2-((2S,4S&2S,4R)-2-((2S)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)-甲醇(化合物27-A-P2)，保留时间1.477min(35.0mg,产率70％)，LC-MS,M/Z(ESI):463.1(M+1)。1H NMR(400MHz,D-DMSO):δ8.89(s,2H),7.23(s,1H),4.84–4.81(m,1H),4.68–4.66(m,1H),4.55–4.52(m,1H),3.72–3.70(m,2H),3.41–3.36(m,1H),3.31–3.21(m,2H),3.18–3.16(m,1H),2.85–2.75(m,2H),2.50–2.33(m,2H),2.18–2.12(m,5H),2.11–2.10(m,1H),1.77–1.75(m,2H),0.91(d,3H).
实施例20：目标化合物27-B-P1&27-B-P2的制备
(R)-2-((2R,4Ror 4S)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(目标化合物27-B--P1&27-B-P2)
目标化合物27-B--P1&27-B-P2的合成路线如下所示：
第一步：叔-丁基(R)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯(化合物27-2)的合成
将叔-丁基(2R)-2-甲基-4-氧亚基-哌啶-1-甲酸基酯(16.0g,75.0mmol)溶解在四氢呋喃(300mL)中，置换氮气，降温至-65℃，缓慢滴加1M的二(三甲基硅)氨基锂四氢呋喃溶液(1M,16.3g,97.5mmol,97.5mL)滴加结束后反应30分钟。将N,N-二(三氟甲磺酰)苯胺(29.4g,82.5mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)中，缓慢滴加入反应液中，滴加结束后升至25℃反应4小时。将反应液倒入饱和的氯化铵溶液(1000mL)中淬灭，再用乙酸乙酯萃取3次,每次使用1500mL乙酸乙酯，最后饱和食盐水(1000mL)洗涤，加入无水硫酸钠干燥后，浓缩拌样。 使用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1/0-10/1)得到黄色油状产物叔-丁基(R)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯(化合物27-2)(24.2g,产率93.4％)
第二步：叔-丁基(R)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶
-1(2H)-甲酸基酯(化合物27-3)的合成
将叔-丁基叔-丁基(R)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯(化合物27-2)(10g,28.9mmol)和二(频哪醇酸根)二硼(7.35g,28.9mmol)溶解在1,4-二氧己环(100mL)中，再将醋酸钾(7.10g,72.3mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.06g,1.45mmol)加入反应液中，加完后置换氮气，缓慢升至90℃反应3小时。将反应液用硅藻土过滤，浓缩拌样，使用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1/0-10/1)得到得到黄色油状化合物叔-丁基(R)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯(化合物27-3)(8.00g,收率90％)。
第三步：叔-丁基(R)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯(化合物27-4)的合成
将叔-丁基(R)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯(化合物27-3)(10g,30.9mmol)和5-氯-2-碘嘧啶(7.44g,30.9mmol)溶解在1,4-二氧己环(100mL)和水(20mL)中，再将碳酸钾(12.8g,92.8mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.13g,1.55mmol)加入反应液中，置换氮气三次，缓慢升温至90℃，反应2小时。将反应液硅藻土过滤，浓缩后拌样硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1/0-5/1)得到产物叔-丁基(R)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯(化合物27-4)(8.00g,产率66.6％)。
第四步：叔-丁基(2R)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸基酯(化合物27-5)的合成
将叔-丁基(R)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯(化合物27-4)(6.00g,19.3mmol)溶解在甲醇(100mL)中，加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(1.79g,1.94mmol)，氩气置换，通入氢气在50℃，50Psi条件下反应48小时。将反应液浓缩拌样,硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1/0-5/1)得到产物叔-丁基(2R)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸基酯(化合物27-5)(3.50g,产率57.0％)
第五步：5-氯-2-((2R)-2-甲基哌啶-4-基)嘧啶(化合物27-6)的合成
将叔-丁基(2R)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸基酯(化合物27-5)(3.00g,9.40mmol)溶解在氯化氢甲醇(4M,10mL)和甲醇(10mL)中，在25℃反应1小时。将反应液体浓缩得到5-氯-2-((2R)-2-甲基哌啶-4-基)嘧啶盐酸盐(化合物27-6)(2.40g,产率92.6％)。LC-MS,M/Z:212.2(M+H)+。
第六步：(R)-2-((2R,4Ror 4S)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物27-B)的合成
将5-氯-2-((2R)-2-甲基哌啶-4-基)嘧啶盐酸盐(化合物27-6)(2.30g,8.34mmol)和(R)-2-氯-4-((1-(羟甲基)环丁基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化(2.42g,8.34mmol)溶解在1,4-二氧己环(60mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(5.40g,41.7mmol,7.26mL)，然后缓慢升至120℃，反应10小时。将反应液倒加入饱和碳酸氢钠溶液(100ml)，用乙酸乙酯(300mL)萃取3次，饱和食盐水(200ml)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，将反应液浓缩拌样,硅胶柱分离 纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝1/0-10/1)，再经过正相高效液相色谱法进行分离(柱子：Welch Ultimate XB-NH2 250*50*10μm；溶剂：A＝正己烷，B＝乙醇；梯度：1％-40％，25分钟)得到(R)-2-((2R,4Ror 4S)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物27-B)(2.00g，产率72.0％)。LC-MS,M/Z:463.2(M+H).
第七步：(R)-2-((2R,4Ror 4S)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(目标化合物27-B-P1&27-B-P2)的合成
将外消旋体化合物(R)-2-((2R,4Ror 4S)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物27-B)(1.60g,3.43mmol)通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10μm；溶剂：A＝二氧化碳+乙腈，B＝氨水(0.1％)+异丙醇；梯度：45％-45％，20分钟)，得到化合物(R)-2-((2R,4Ror 4S)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(目标化合物27-B--P1)保留时间1.899min(400mg,产率24.7％)，LC-MS,M/Z(ESI):463.2(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.89(s,2H),7.25(s,1H),4.84(br s,1H),4.43-4.73(m,2H),3.72(s,2H),3.36-3.45(m,1H),3.07-3.31(m,3H),2.75-2.95(m,2H),2.27-2.41(m,2H),1.97-2.24(m,6H),1.66-1.85(m,2H),0.91(d,3H)
(R)-2-((2R,4Ror 4S)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(目标化合物27-B--P2)保留时间1.586min(900mg,产率56.1％)。LC-MS,M/Z(ESI):463.2(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.87(s,2H),7.32(s,1H),4.98-5.31(m,1H),4.84(m,1H),4.56-4.81(m,1H),3.72(br d,2H),3.32-3.48(m,2H),3.00-3.25(m,2H),2.76-2.97(m,2H),2.24-2.43(m,2H),2.08-2.22(m,2H),1.53-2.06(m,6H),1.24(br s,3H)
实施例21：目标化合物4-A--P1&4-A-P2&4-A-P3&4-A-P4的制备
(5R)-2-(5-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物4-A-P1&4-A-P2&4-A-P3&4-A-P4)
目标化合物4-A--P1&4-A-P2&4-A-P3&4-A-P4的合成路线如下所示：
第一步：叔丁基-5-(5-氯嘧啶-2-基)-5-羟基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸基酯(化合物4-2)的合成
5-氯-2-碘嘧啶(12.5g,52.0mmol)溶于无水甲苯(400ml)中干冰乙醇冰浴降温至-70℃，缓慢滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液(2.5mol/L,20.8mL)后反应1小时。再将叔-丁基5-氧亚 基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸基酯(1)溶解于无水甲苯(50ml)滴加至反应液中，升至25℃反应3小时。反应结束后将反应液缓慢倒入饱和的氯化铵水溶液(300ml)中进行淬灭，分液。水相使用乙酸乙酯萃取2次，每次使用300ml乙酸乙酯，饱和氯化钠(200mL)溶液洗涤，后加入过量的无水硫酸钠干燥，浓缩。拌样硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0-3:1)。得到叔-丁基5-(5-氯嘧啶-2-基)-5-羟基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸基酯(化合物4-2)(5.00g,产率32.4％).LC-MS,M/Z(ESI):270.2(M-56.06+H)
第二步：叔丁基-5-氯-5-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸基酯(化合物4-3)的合成
将叔丁基-5-(5-氯嘧啶-2-基)-5-羟基-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸基酯(化合物4-2)(2.50g,7.67mmol)和吡啶(910mg,11.5mmol,929μL)溶于二氯甲烷(30mL)中，降温至0℃，将二氯亚砜(1.10g,9.21mmol,668μL)用二氯甲烷(10ml)稀释后滴加至反应液中，然后升至25℃反应2小时。反应结束后将反应液倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(40ml)中，分液，水相用二氯甲烷萃取2次，每次使用40ml二氯甲烷，饱和食盐水洗涤2次，每次使用40ml饱和食盐水。加入过量的无水硫酸钠干燥，浓缩拌样。硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0-5:1)得到产物叔丁基-5-氯-5-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸基酯(化合物4-3)(1.3g,产率55.04％)。
第三步：叔丁基-5-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸基酯(化合物4-4)的合成
将叔丁基-5-氯-5-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸基酯(化合物4-3)(1.20g,3.49mmol)溶解在无水甲醇(10mL)中，加入锌粉(683mg,10.4mmol)和氯化铵(559mg,10.4mmol)升温至65℃，反应8小时。反应完后将锌粉滤去，滤液浓缩拌样。硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1:0-5:1)得到棕色产物叔-丁基5-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸基酯(化合物4-4)(1.00g,产率92.6％)。
第四步：5-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷(化合物4-5)的合成
叔丁基-5-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸基酯(化合物4-4)(800mg,1.29mmol)溶解在二氧六环氯化氢(20mL)中，25℃，反应2小时。将反应液体浓缩得到25-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷(化合物4-5)盐酸盐(635mg,产率99.8％)。
第五步：(5R)-2-(5-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物4-A)的合成
将25-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷(化合物4-5)盐酸盐(635mg,2.58mmol)和(R)-2-氯-4-((1-(羟甲基)环丁基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化(化合物A1)(830mg,2.89mmol)溶解在1,4-二氧己环(30mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.24g,17.3mmol)，然后升至80℃，反应4小时。将反应液倒加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，用乙酸乙酯(30mL)和甲醇(3.00mL)萃取4次，硫酸钠干燥，浓缩，通过反相高效液相色谱法进行分离纯化，分离方法为(柱子：column:Waters Xbridge 150*25mm*5μm)；流动相：A＝水+氨水(0.1％)，B＝乙腈；B＝18-48％，20分钟)，浓缩得到(5R)-2-(5-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物4-A)。
第六步：(5R)-2-(5-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-((1-(羟甲基)环丁基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化(目标化合物4-A-P1&4-A-P2&4-A-P3&4-A-P4)的合成
将外消旋体化合物(5R)-2-(5-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物4-A)(1.00g,2.17mmol)通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：Daicel ChiralPak IG(250*30mm,10μm)；流动相：A＝二氧化碳-乙腈，B＝甲醇+氨水(0.1％)；B＝75％等梯度洗脱，3.9分钟)，得到化合物(5R)-2-(5-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物4-A-P1)保留时间1.447min(400mg,产率80.0％yield)，LC-MS,M/Z(ESI):461.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.85(d,2H),7.11-7.31(m,1H),4.74-4.94(m,1H),4.54-4.71(m,1H),3.64-3.82(m,2H),3.56(d,1H),3.37(br m,1H),3.10-3.30(m,2H),2.76-3.06(m,4H),2.28-2.42(m,2H),1.92-2.27(m,4H),1.59-1.88(m,4H)
化合物(5R)-2-(5-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物4-A-P2)保留时间1.400min(400mg,产率80.0％)。LC-MS,M/Z(ESI):461.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.86(d,2H),7.17(d,1H),4.73-4.95(m,1H),4.57-4.71(m,1H),3.71(qd,2H),3.55(d,1H),3.33-3.49(m,1H),3.10-3.28(m,2H),2.74-3.07(m,4H),2.26-2.44(m,2H),1.96-2.22(m,4H),1.59-1.88(m,4H)。
(5R)-2-(5-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物4-A)(200mg,433.86μmol)通过正相高效液相色谱法 进行手性分离，分离方法为(柱子：Daicel ChiralPak IG(250*30mm,10um)；流动相：A＝二氧化碳-乙腈，B＝异丙醇+氨水(0.1％)；B＝66％等梯度洗脱，3.4分钟)，冻干，得到化合物(5R)-2-(5-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物4-A-P3)保留时间1.683min(60mg,产率60.0％yield)，LC-MS,M/Z(ESI):461.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.88(s,2H),7.22(br d,1H),4.80-4.92(m,1H),4.55-4.77(m,1H),3.73(br d,2H),3.43-3.50(m,1H),3.32-3.42(m,2H),3.15-3.26(m,2H),2.80-3.00(m,3H),2.32-2.45(m,2H),2.02-2.24(m,4H),1.57-1.83(m,4H)。
化合物(5R)-2-(5-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物4-A-P4)保留时间1.603min(60mg,产率60.0％)。LC-MS,M/Z(ESI):461.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.88(d,2H),7.23(br d,1H),4.86(br d,1H),4.60-4.73(m,1H),3.73(br s,2H),3.35-3.50(m,3H),3.16-3.26(m,2H),2.81-2.96(m,3H),2.28-2.44(m,2H),2.02-2.24(m,4H),1.56-1.86(m,4H)
实施例22：目标化合物36-A的制备：
(5R)-2-(3-(5-氯嘧啶-2-基)吡咯烷-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶5-基)氨基)环丁基)-甲醇(目标化合物36-A)
目标化合物36-A的合成路线：
第一步：3-(5-氯嘧啶-2-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(化合物36-3)的合成
将原料1-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-硼酸频哪醇酯(1.0g，3.39mmol)，5-氯-2-碘嘧啶(814.5mg，3.39mmol)，碳酸钾(1.4g，10.16mmol)，Pd(dppf)Cl2(246mg，0.339mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)，置换氮气并升温至100度搅拌反应过夜。反应完毕后加入水(30mL)稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次使用乙酸乙酯30mL，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用层析柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝10:1-5:1)，得标题化合物36-3(0.75g,产率78.6％)。LC-MS,M/Z(ESI):181.9(M-100)。
第二步：3-(5-氯嘧啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物36-4)的合成
将化合物36-3(400mg，1.42mmol)，Rh(PPh3)3Cl(113.76mg，0.283mmol)溶在甲醇(5mL)中，置换氢气并升温至50℃搅拌反应12小时。反应完毕后，将反应液浓缩得到粗品，经层析柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝10:1)，得标题化合物36-4(300mg，产率74.5％)。LC-MS,M/Z(ESI):283.7(M+1).
第三步：5-氯-2-(吡咯烷-3-基)嘧啶(化合物36-5)
将化合物36-4(300mg，1.06mmol)溶在二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，反应液在室温下搅拌2小时。反应完毕后浓缩旋干得到粗品，经层析柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝10:1)，得标题化合物36-5(190mg。产率98％)。LC-MS,M/Z(ESI):183.9(M+1).
第四步：(5R)-2-(3-(5-氯嘧啶-2-基)吡咯烷-1-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶5-基)氨基)环丁基)-甲醇(目标化合物36-A)的合成
将化合物36-5(200mg，1.09mmol)，(5R)-2-氯-4-((1-(羟甲基)环丁基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化物(313.4mg，1.09mmol)，N,N-二异丙基乙胺(422.3mg，3.27mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中并置于微波管中，微波120℃反应0.5小时。反应完毕后用二氯甲烷稀释反应液并用层析柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝10:1)，浓缩过柱液，然后通过反相高效液相色谱制备纯化，(柱子column:SunFileTM Prep C18 OBDTM 5μm 30mm×150mm)；溶剂：A＝0.1％FA，B＝乙腈；梯度：1％-33.8％，7.2分钟)得到标题化合物(5R)-2-(3-(5-氯嘧啶-2-基)吡咯烷-1-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶5-基)氨基)环丁基)-甲醇(化合物36-A)(200mg，产率42.2％)。LC-MS,M/Z(ESI):435.0(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(t,2H),6.06(t,1H),4.16–4.07(m,1H),3.93(ddd,3H),3.79(dd,2H),3.70–3.59(m,2H),3.41(dd,2H),3.12–3.05(m,2H),2.46–2.25(m,6H),1.91(dd,2H).
实施例23：目标化合物37-A-P1&37-A-P2的制备：
(R)-2-((2S,4S or 4R)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁烷-1-腈(目标化合物37-A-P1&37-A-P2)
目标化合物37-A--P1的合成路线如下：
将中间体4-P1(50mg，0.236mmol)、中间体A1(53.4mg，0.189mmol)以及DIPEA(92mg，0.708mmol)加入到1,4-二氧六环(2mL)的微波管中，120℃微波反应30min，浓缩后粗品通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(色谱柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流动相：A＝水+0.01体积％三氟乙酸(99％)，B＝乙腈；梯度35％-65％B，8分钟)，得到(R)-2-((2S,4S or 4R)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁烷-1-腈(保留时间：1.387min)(化合物37-A-P1,31.1mg,收率28.7％)。LC-MS,M/Z(ESI):458.3(M+1)。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.62(s,2H),6.73(d,1H),5.34(s,1H),4.91(d,1H),3.68–3.55(m,1H),3.39(d,2H),3.22–2.98(m,3H),2.78(s,2H),2.46(d,2H),2.10(ddd,6H),1.33(t,3H).
目标化合物37-A--P2的合成路线如下：
将中间体4-P2(50mg，0.236mmol)、中间体A1(53.4mg，0.189mmol)以及DIPEA(92mg，0.708mmol)加入到1,4-二氧六环(2mL)的微波管中，120℃微波反应30min，浓缩后粗品通过反相高效液相色谱法进行分离，分离方法为(色谱柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm；流动相：A＝水+0.01体积％三氟乙酸(99％)，B＝乙腈；梯度35％-65％B，8分钟)，得到(R)-2-((2S,4S or 4R)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁烷-1-腈(保留时间：1.465min)(化合物37-A-P2，54mg，收率49.9％)。LC-MS,M/Z(ESI):458.3(M+1)。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.62(d,2H),7.08(s,1H),4.74(ddd,2H),3.67–3.56(m,1H),3.43–3.27(m,2H),3.21–3.01(m,3H),2.75(ddd,2H),2.53–2.35(m,2H),2.24–2.08(m,4H),1.96(ddd,2H),1.07(t,3H).
实施例24：目标化合物38-A的制备：
(R)-2-(6-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3,3-二氟环丁基)-甲醇(目标化合物38-A)
目标化合物38-A的合成路线：
将原料(R)-2-氯-4-((3,3-二氟-1-(羟甲基)环丁基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化物(50mg，0.154mmol)((R)-2-氯-4-((3,3-二氟-1-(羟甲基)环丁基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化物制备参照41-A的合成)，6-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(38.8mg，0.185mmol)和N,N-二异丙基乙胺(59.8mg,0.463mmol)溶于二氧六环(2.0mL)中，将反应加热至100℃反应2小时。反应完毕后用二氯甲烷稀释反应液并拌硅胶用层析柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-10:1),浓缩过柱液，然后通过反相高效液相色谱制备纯化，(柱子column：SunFileTM Prep C18 OBDTM(5μm 30mm×150mm)；溶剂：A＝0.1％FA，B＝乙腈；梯度：1％-39％，6.8分钟)得到标题化合物38-A(24.7mg，收率32.2％)。LC-MS,M/Z(ESI):497.12(M+1)。1H NMR(600MHz,cdcl3)δ8.62(s,2H),7.03(s,1H),4.19(dd,4H),3.83–3.57(m,4H),3.35(dt,1H),3.16–2.98(m,4H),2.80–2.56(m,6H).
实施例25：目标化合物39-A的制备
2-(7-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)--5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(目标化合物39-A)
目标化合物39-A的合成路线：
第一步：7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-2-羧酸叔丁酯(化合物39-2)的合成
将原料7-氧代-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(800mg，3.34mmol)溶在四氢呋喃(10mL)中，-78℃下缓慢滴加LiHMDs(2.51mL，2M)，将反应在-78℃下搅拌1小时。然后在-78℃加入N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺的四氢呋喃溶液(2.39g，6.69mmol in THF 10mL)，将反应缓慢升温至室温反应10小时。反应完成后，加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次使用20mL乙酸乙酯，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝50:1-5:1)，得到标题化合物39-2黄色油状(1.2g，收率96％)。
第二步：7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-2-羧酸叔丁酯(化合物39-3)的合成
将原料7-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-2-羧酸叔丁酯(1.2g，3.23mmol)，联硼酸频那醇酯(984.6mg，3.88mmol)，醋酸钾(951.37mg，9.69mmol)和Pd(dppf)Cl2(234mg，0.323mmol)溶在1,4-二氧六环(15mL)中，置换氮气并升温至80℃反应2小时。反应完毕后加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次使用20mL乙酸乙酯，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝50:1-5:1)，得到标题化合物39-3淡黄色固体(1.0g，收率88.6％)。LC-MS,M/Z(ESI):294.0(M-55)。
第三步：7-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-2-羧酸叔丁酯(化合物39-5)的合成
将5-氯-2-碘嘧啶(450mg，1.87mmol)，7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-2-羧酸叔丁酯(719.1mg，2.06mmol)，碳酸钾(776mg，5.61mmol)和Pd(dppf)Cl2(136mg，0.187mmol)溶在1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，置换氮气并升温至80℃反应10小时。反应完毕后加入水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取三次，每次使用20mL乙酸乙酯，分液，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残留物用层析柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(V/V)＝50:1-5:1)，得到标题化合物39-5(200mg，收率31.8％)。LC-MS,M/Z(ESI):280.0(M-55)。
第四步：7-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.5]壬-2-羧酸叔丁酯(化合物39-6)的合成
将原料7-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.5]壬-6-烯-2-羧酸叔丁酯(100mg，0.297mmol)， Rh(PPh3)3Cl(23.8mg，0.059mmol)溶在甲醇(2mL)中，置换氢气并升温至50℃搅拌反应12小时。反应完毕后，将反应液浓缩得到粗品，经层析柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝10:1)，得标题化合物39-6(80mg，产率79.5％)。LC-MS,M/Z(ESI):282.1(M-55).
第五步：7-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷(化合物39-7)的合成
将原料7-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.5]壬-2-羧酸叔丁酯(0.1g,0.296mmol)溶在二氯甲烷(2mL)，然后加入三氟乙酸(0.5mL)，搅拌反应2h。反应完毕后直接浓缩干，经层析柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇(V/V)＝10:1)，得标题化合物39-7(50mg，产率71.0％)。LC-MS,M/Z(ESI):237.9(M+1).
第六步：2-(7-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)--5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物39-A)的合成
将原料7-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.5]壬烷(30mg,0.126mmol)，1-((2-氯-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)环丁基)甲醇(29mg，0.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(49mg,0.378mmol)溶于二氧六环(2.0mL)中并置于微波管中，微波120℃反应0.5h。反应完毕后用二氯甲烷稀释反应液并拌硅胶用层析柱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1-10:1,浓缩过柱液，然后通过反相高效液相色谱制备纯化，(柱子column：SunFileTM Prep C18 OBDTM(5μm 30mm×150mm)；溶剂：A＝0.1％FA，B＝乙腈；梯度：1％-45.0％，9分钟)得到2-(7-(5-氯嘧啶-2-基)-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)--5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物39-A)(6mg，收率9.7％)。LC-MS,M/Z(ESI):489.9(M+1)。1H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.61(s,2H),5.88(d,1H),5.32(d,1H),3.83(dd,6H),3.63–3.37(m,2H),3.04(dt,2H),2.85(s,1H),2.32(s,2H),2.18(dd,2H),2.08–1.85(m,6H),1.66(d,4H).
实施例26：目标化合物40-A-P1&40-A-P2的制备
(R)-2-((2S,4S or 4R)-4-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)--5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(目标化合物40-A-P1&40-A-P2)
目标化合物40-A-P1&40-A-P2的合成路线如下所示：
第一步：叔丁基-(S)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯(化合物40-2)的合成
将叔丁基-(2S)-2-甲基-4-氧亚基-哌啶-1-甲酸基酯(20.0g,93.7mmol)溶解在四氢呋喃(300mL)中，置换氮气，降温至-65℃，缓慢滴加1M的二(三甲基硅)氨基锂四氢呋喃溶液(1M,20.4g,121mmol,121mL)滴加结束后反应30分钟。将三氟甲磺酸酐(31.7g,112mmol,18.5mL)缓慢滴加入反应液中，滴加结束后升至25℃反应3小时。将反应液倒入饱和的氯化铵溶液(1000mL)中淬灭,再用乙酸乙酯萃取3次，每次1500mL乙酸乙酯,最后用饱和食 盐水(1000mL)洗涤，加入无水硫酸钠干燥后,浓缩。使用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1/0-10/1)得到黄色油状产物(S)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯(化合物40-2)(10.0g,产率30.9％)
第二步：叔丁基-(S)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯(化合物40-3)的合成
叔丁基-(S)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯(化合物40-2)(2.00g,5.79mmol)和二(频哪醇酸根)二硼(1.76g,6.95mmol)溶解在1,4-二氧己环(30mL)中，再将醋酸钾(1.14g,11.5mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(423mg,579μmol)加入反应液中，加完后置换氮气，缓慢升至90℃反应10小时。将反应液用硅藻土过滤，浓缩拌样，使用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1/0-10/1)得到得到黄色油状化合物叔-丁基(S)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯(化合物40-3)(1.50g,收率80.1％)。
第三步：叔丁基-(S)-4-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-2-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯(化合物40-4)的合成
将叔丁基-(S)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯(化合物40-3)(1.4g,4.33mmol)和2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶(712mg,4.33mmol)溶解在1,4-二氧己环(20mL)和水(4mL)中，再将碳酸钾(1.20g,8.66mmol,)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(316mg,433μmol)加入反应液中，置换氮气三次，缓慢升温至90℃，反应10小时。将反应液硅藻土过滤，浓缩后硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1/0-5/1)得到黄色固体产物叔-丁基(S)-4-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-2-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯(化合物40-4)(620mg,产率44.0％)。
第四步：叔-丁基(2S)-4-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸基酯(化合物40-5) 的合成
将叔丁基-(S)-4-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-2-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯(化合物40-4)(300mg,922μmol)溶解在甲醇(5mL)中，加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(85.3mg,92.2μmol,)，氩气置换，通入氢气在50℃，50Psi条件下反应16小时。将反应液浓缩拌样,硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1/0-5/1)得到产物叔丁基-(2S)-4-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸基酯(化合物40-5)(280mg,产率93.3％)
第五步：5-(二氟甲基)-2-((2S)-2-甲基哌啶-4-基)嘧啶(化合物40-6)的合成
将叔丁基-(2S)-4-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸基酯(化合物40-5)(400mg,879μmol)溶解在氯化氢-二氧六环(4M,5mL)和二氧六环(5mL)中，在25℃反应1小时。将反应液体浓缩得到5-(二氟甲基)-2-((2S)-2-甲基哌啶-4-基)嘧啶盐酸盐(化合物40-6)(232mg,产率98.6％)。
第六步：(R)-2-((2S,4S or 4R)-4-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)--5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(40-A)的合成
将到5-(二氟甲基)-2-((2S)-2-甲基哌啶-4-基)嘧啶盐酸盐(化合物40-6)(230mg,872μmol)和(R)-2-氯-4-((1-(羟甲基)环丁基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化(25.8mg,784μmol) 溶解在1,4-二氧己环(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(563mg,4.36mmol,759μL)，然后缓慢升至110℃，反应10小时。将反应液倒加入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)，用乙酸乙酯(30mL)萃取3次，每次使用30mL乙酸乙酯，饱和食盐水(30ml)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，将反应液浓缩拌样,硅胶柱分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝1/0-10/1)，再经过反相高效液相色谱法进行分离(柱子：Waters Xbridge 150*25mm*5μm；溶剂：A＝水+氨水(0.1％)，B＝乙腈；梯度：30％-50％，10分钟)得到(R)-2-((2S,4S or 4R)-4-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)--5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物40-A)(150mg，产率33.8％)。LC-MS,M/Z:479.2(M+H).
第七步：(R)-2-((2S,4S or 4R)-4-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)--5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(目标化合物40-A-P1&40-A P2)的合成
将外消旋体化合物(R)-2-((2S,4S or 4R)-4-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(化合物40-A)(80.0mg,167μmol)通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：DAICEL CHIRALPAK IG(250mm*30mm,10μm)；；溶剂：A＝二氧化碳，B＝氨水(0.1％)+乙醇；梯度：50％-50％，20分钟)，得到化合物(R)-2-((2S,4S or 4R)-4-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)--5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(目标化合物40-A-P1)保留时间1.507min(20.0mg,产率25.0％)，LC-MS,M/Z(ESI):479.2(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.01(s,2H),7.04-7.39(m,1H),4.84(br m,1H),4.63-4.77(m,1H),4.55(br m,1H),3.72(br d,2H),3.36-3.45(m,2H),3.13-3.30(m,3H),2.77-3.01(m,2H),2.28-2.42(m,2H),2.08-2.27(m,5H),1.97-2.07(m,1H),1.69-1.84(m,2H),0.86-0.96(m,3H).
(R)-2-((2S,4S or 4R)-4-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)--5-氧化-(6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-环丁基-甲醇(目标化合物40-A-P2)保留时间1.964min(40.0mg,产率50.0％)。LC-MS,M/Z(ESI):479.2(M+H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.98(s,2H),7.00-7.37(m,1H),5.04-5.40(m,1H),4.80-4.86(m,1H),4.43-4.76(m,1H),3.72(br d,2H), 3.41(br m,3H),3.07-3.26(m,2H),2.82-2.99(m,2H),2.27-2.43(m,2H),2.11-2.23(m,2H),1.84-2.10(m,3H),1.73-1.82(m,2H),1.58-1.71(m,1H),1.23-1.29(m,3H)
实施例27：目标化合物41-A-P1&41-A-P2的制备
(R)-2-((2S,4(R&S))-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3,3-二氟环丁基)-甲醇(化合物41-A-P1&41-A-P2)
目标化合物41-A--P1&41-A-P2的合成路线如下所示：
第一步：叔丁基-(S)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯(化合物41-2)的合成
叔丁基-(S)-2-甲基-4-氧亚基哌啶-1-甲酸基酯(20.0g,93.7mmol)溶解在四氢呋喃(400mL)中，置换氮气，降温至-70℃，缓慢将二(三甲基硅)氨基锂的四氢呋喃溶液(1M,112mL)滴加至反应液中,滴加结束后反应30分钟。将N,N-二(三氟甲磺酰)苯胺(31.8g,89.0mmol)溶解于四氢呋喃(80mL)中，缓慢滴加入反应液中，滴加结束后30分钟后升温至25℃反应3小时。将反应液倒入饱和的氯化铵溶液(400mL)中淬灭,再用乙酸乙酯萃取3次，每次使用1.2L乙酸乙酯，饱和的氯化钠溶液洗涤2次，每次使用800mL氯化钠溶液,加入过量无水硫酸钠干燥后，浓缩。使用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1/0-20/1)得到黄色油状产物叔-丁基(S)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯(化合物41-2)(23.0g,产率71.0％)。
第二步：叔丁基-(S)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶
-1(2H)-甲酸基酯(化合物41-3)的合成
叔丁基-(S)-2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯(化合物41-2)(10.0g,28.9mmol)和二(频哪醇酸根)二硼(7.35g,28.9mmol)溶解在1,4-二氧己环(120mL)中，再将醋酸钾(8.53g,86.8mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.06g,1.45mmol)加入反应液中，加完后置换氮气，缓慢升至90℃反应6小时。将反应液用硅藻土过滤，浓缩伴样，使用硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1/0-20/1)得到无色油状产物叔丁基-(S)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯(化合物41-3)(8.00g,粗品)。
第三步：叔丁基-(S)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯(化合物41-4)的合成
将叔丁基-(S)-2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯(化合物41-3)(5.00g,10.0mmol)和5-氯-2-碘嘧啶(2.42g,10.0mmol)溶解在1,4-二氧己环(50mL)和水(5mL)中，再将碳酸钾(4.17g,30.1mmol)和[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(367mg,502μmol)加入反应液中。升温至90℃，反应6个小时。将反应液浓缩后用50mL水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，每次使用150mL乙酸乙酯，硫酸钠干燥，浓缩，拌样硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1/0-5/1)得到产物叔-丁基(S)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯(化合物41-4)(2.00g,收率80.0％)。
第四步：叔丁基-(2S)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸基酯(化合物41-5)的合成
将叔丁基-(S)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯(化合物41-4)(2.00g,6.41mmol)溶解在甲(50mL)中，加入三(三苯基膦)氯化铑(I)(593mg,641μmol)，氩气置换，通入氢气在50℃，50Psi条件下反应48小时。将反应液硅藻土过滤后浓缩拌样,硅胶柱分离纯化(石油醚:乙酸乙酯(V/V)＝1/0-5/1)得到褐色油状产物叔-丁基(2S)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸基酯(化合物41-5)(1.8g,5.77mmol,产率90.4％)
第五步：5-氯-2-((2S)-2-甲基哌啶-4-基)嘧啶盐酸盐(化合物41-6)的合成
叔丁基-(2S)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸基酯(化合物41-5)(1.00g,2.89mmol)溶解在无水二氯甲烷(10mL)中，在25℃下缓慢将二氧六环盐酸气(4M,3ml)滴加至反应液中反应1小时。将反应液体浓缩得到5-氯-2-((2S)-2-甲基哌啶-4-基)嘧啶盐酸盐(化合物41-6)(700mg,产率92.3％)。
第六步：(5R)-2-((2S)-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-4-((3,3-二氟-1-(羟甲基)环丁基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化(化合物41-A)的合成
将5-氯-2-((2S)-2-甲基哌啶-4-基)嘧啶盐酸盐(化合物41-6)(168mg,644μmol)和(R)-2-氯-4-((3,3-二氟-1-(羟甲基)环丁基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化(化合物41A)(200mg,586μmol)溶解在1,4-二氧己环(30mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(454mg,3.52mmol)，然后缓慢升至120℃，反应48小时。将反应液倒加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，用乙酸乙酯(20mL)和甲醇(2.00mL)萃取4次，加入过量无水硫酸钠干燥，浓缩。硅胶板分离纯化(二氯甲烷:甲醇(V/V)＝10/1)得到化合物(R)-2-((2S,4(R&S))-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-4-((3,3-二氟-1-(羟甲基)环丁基)氨基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶5-氧化(化合物41-A)(130mg，产率41.6％)。LC-MS,M/Z(ESI):499.2(M+H).
第七步：(R)-2-((2S,4(R&S))-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3,3-二氟环丁基)-甲醇(化合物41-A-P1&41-A-P2)的合成
将外消旋体(R)-2-((2S,4(R&S))-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3,3-二氟环丁基)-甲醇(化合物41-A)(120mg,240.4μmol)通过正相高效液相色谱法进行手性分离，分离方法为(柱子：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10μm)；流动相：A＝二氧化碳-甲醇氨水(0.1％)，B＝氨水(0.1％)；B＝25％ 等梯度洗脱，5.6分钟)浓缩，得到(R)-2-((2S,4(R&S))-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3,3-二氟环丁基)-甲醇(化合物41-A-P1)保留时间1.291min(30.0mg,收25.0％)。LC-MS,M/Z(ESI):449.2(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.90(s,2H),7.84(s,1H),5.06-5.36(m,1H),4.58-4.71(m,1H),4.44-4.56(m,1H),3.64-3.75(m,2H),3.37-3.45(m,1H),3.08-3.21(m,2H),2.84-2.98(m,6H),2.00-2.18(m,3H),1.60(br s,1H),1.23(br s,1H),0.92(br d,3H)
(R)-2-((2S,4(R&S))-4-(5-氯嘧啶-2-基)-2-甲基哌啶-1-基)-5-氧化-6,7-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3,3-二氟环丁基)-甲醇(化合物41-A-P2)保留时间1.625min(50.0mg,收率41.7％)。LC-MS,M/Z(ESI):449.3(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.87(s,2H),7.89(s,1H),4.89-5.42(m,2H),4.78(br m,1H),3.61-3.78(m,2H),3.39-3.47(m,1H),3.04-3.22(m,2H),2.82-3.01(m,6H),1.99-2.08(m,1H),1.75-1.98(m,2H),1.57(br s,2H),1.25(br d,3H).
以下目标化合物参照化合物1-A的合成方法类似制备得到。




测试例1：PDE4B和PDE4D酶活试验
本发明的化合物对PDE4B和PDE4D的抑制活性可以利用PDE-Glo Phosphodiesterase Assay Kit(promega，V1361)进行检测。首先将待检测化合物在DMSO溶剂中配制成10mM的浓储液，随后以试剂盒提供的Reaction buffer稀释成10×的工作液。在冰上操作，用Reaction buffer将PDE4B酶(Enzo Life Sciences，BML-SE522-0020)稀释至浓度为1ng/μL，PDE4D酶(Enzo Life Sciences，BML-SE523-0020)稀释至浓度为4ng/μL。在384孔板(Corning，CLS3707)的孔中加入1.5ul PDE4B或PDE4D工作液和1μL化合物工作液，室温震荡孵育5分钟，随后加入2.5μL/孔cAMP(2μM in Reaction buffer)，继续室温震荡孵育20分钟，加入2.5μL/孔1×Termination Buffer，随后加入2.5μL/孔1×Detection Buffer，继续室温震荡20分钟。最后加入10μL/孔1×Kinase-Glo，室温震荡孵育10分钟，以PheraStar仪器检测生物发光。实验结果输入GraphPad Prism软件，经拟合计算得到各化合物的IC50。
表1.化合物的IC50值

实验结果表明，本发明化合物可作为PDE4B的选择性抑制剂。将其用于与PED4相关的疾病的治疗中时，能有效改善呕吐等副作用的发生。
测试列2：LPS诱导人PBMC分泌TNFα模型试验
PBMC提取过程：获取新鲜人外周浓缩血，吸取1单位人外周浓缩血(浓缩自200cc外周血)，定量加入0.9％生理盐水至总体积为120ml，混匀。取50ml离心管，分别加入15mlLymphoprepTM，手持离心管，约斜45°，吸取30ml稀释后的浓缩血，小心而缓慢地贴壁加入，使稀释血液重叠于分层液上，避免将稀释血液混入分离液或冲破分离液液面。LymphoprepTM与稀释血液的比例为1:2。将离心管配平放置入水平离心机(eppendorf， 5810R)，20℃，800g离心20min，升速设为1，降速设为0。小心取出离心管。直接将巴氏吸管深入白膜层，吸取PBMC。加3倍体积0.9％生理盐水或PBS(不含钙镁)，轻轻吹打混匀。混匀后20℃，250g离心10min，去除细胞悬液中留存的血小板，去上清液，将细胞沉淀以20ml PBS悬起，台盼蓝染色计数。
PBMC筛选过程：将步骤1取得的PBMC离心，去除PBS，然后用完全培养基(RPMI1640+10％FBS+1％P/S)重悬计数。按照5×104/孔，100μL/孔接入细胞。将待筛选的化合物配制成终浓度的4×。按照50μL/孔加入到细胞中。提前预孵育30min。同时设定对照孔，不加化合物。LPS的刺激终浓度为10ng/ml，稀释成4倍溶液，按照50μl/孔加入到细胞中。同时设定对照孔，不加LPS孔。继续孵育细胞，在24h时收集10％上清进行检测。收集的上清按照Invitrogen公司的Human TNFα试剂盒检测(REF：88-7346-88)。按照上述方法测定本发明提供的化合物对LPS诱导人分泌TNFα的抑制活性。
表2测试化合物对LPS诱导人PBMC分泌TNFα的抑制活性结果
实验结果表明，本发明化合物有着优良的人PBMC分泌TNFα抑制活性，能更好地抑制人PBMC中炎症因子TNFα的分泌，具有良好的抗炎效果。
测试例3：小鼠药代动力学试验
小鼠药代动力学试验，采用雄性ICR小鼠，20-25g，禁食过夜。取3只小鼠，口服灌胃给药10mg/kg。在给药前和在给药后15、30分钟以及1、2、4、8、24小时分别采血。 血液样品6800g，2-8℃离心6分钟，收集血浆，于-20℃保存。分别取各时间点血浆，加入3-5倍量含内标的乙腈溶液，涡旋混合1分钟，13000转/分钟4℃离心10分钟，取上清液加入3倍量水混合，取适量混合液进行LC-MS/MS分析。主要药代动力学参数用WinNonlin7.0软件非房室模型分析。
表3小鼠的药代动力学试验结果
实验结果表明，本发明化合物表现出优良的血浆暴露，有优良的药代动力学性质。
测试例4：大鼠药代动力学试验
大鼠药代动力学试验，采用雄性SD小鼠，体重为200-250g/只，禁食过夜。取3只大鼠，采用本发明的化合物口服灌胃给药10mg/kg。在给药前和在给药后5、15、30分钟以及1、2、4、8、24小时分别采血。采血0.2mL置于含标记的EDTA-2K抗凝管中。上下轻柔颠倒使抗凝剂(EDTA-2K)与血液充分混合后，立即置于湿冰中，并于采血后1小时之内离心分离血浆，离心条件设置为4℃、6800×g、6分钟。离心后分离得到的血浆装于标记好的EP管中，并尽快存放于超低温冰箱内，直至样品分析。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析，结果参见表4。
表4大鼠的药代动力学试验结果

实验结果表明，本发明化合物表现出优良的血浆暴露，有优良的药代动力学性质。
测试例5：Beagle犬药代动力学试验
Beagle犬药代动力学试验，采用雄性Beagle犬，体重为7-12kg/只，禁食过夜。取3只Beagle犬，采用本发明的化合物口服灌胃给药3或10mg/kg。在给药前和在给药后5、15、30分钟以及1、2、4、8、24小时分别采血。血液样品在2200×g、2-8℃条件下离心6分钟，收集血浆，于-20℃保存。主要药代动力学参数用WinNonlin 7.0软件非房室模型分析，结果参见表5。
表5Beagle犬的药代动力学试验结果
实验结果表明，本发明化合物表现出优良的血浆暴露，有优良的药代动力学性质。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的， 不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (33)

  1. 一种化合物，其为式II所示化合物或式II所示化合物的互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药：
    其中，
    环A为5-10元芳环或杂芳环；
    B选自3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基或3-10元环烷基；
    Ra和Rb各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基Rc为多个时，所述Rc相同或不同；
    m、n分别为0、1、2或3；
    Y选自NR1、O、S或CHR1；
    R1选自Η、C1-10烷基、C2-6烯基，所述C1-10烷基、C2-6烯基任选地被一个或多个Rd取代；所述Rd选自下列的取代基：卤素、C1-3氟代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRfRf、5-8元芳环、-het1、单-或双环-C5-8-环烷基；其中，所述Rf为氢、C1-6烷基；所述het1表示5-8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、S、O中的杂原子；
    Q选自如下基团：或Q1；
    M为氰基；
    R2和R3对、R5和R6对中的每一对可以独立地与它们各自附接的碳原子以形成饱和的或部分饱和的3元、4元、5元、6元单环；其中所述3元、4元、5元、6元单环含有0、1、2或3个N原子和0、1或2个选自O和S的原子，并且进一步地，其中所述3元、4元、5元、6元单环被选自以下的0、1、2或3个R23取代，所述R23选自下列的至少之一：卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRfRf；其中，所述Rf为氢、C1-6烷基；
    或者，R5和R6各自独立地选自H、C1-10烷基、C2-6烯基，所述C1-10烷基、C2-6烯基任选地被一个或多个Rd取代；所述Rd选自下列的取代基：卤素、C1-3氟代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-COO-C1-6烷基、-C(O)NRfRf、5-8元芳环、-het2、单-或双环-C5-8-环烷基；其中，所述Rf为氢、C1-6烷基；所述het2表示5-8元单环或双环的、饱和或不饱和的杂环，其含有1、2、3或4个彼此独立地选自N、S、O中的杂原子；
    R4选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rg取代；所述Rg选自下列至少之一的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基Rg为多个时，所述Rg相同或不同；
    Q1为任选地被一个或多个R7取代的4-6元杂环烷基，所述R7选自下列至少之一的取代基：H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基R7为多个时，所述R7相同或不同。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式II-A或式II-B所示结构，
  3. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A选自5-9元杂芳环；
    任选地，所述杂芳环具有1或2个杂原子；
    任选地，所述杂原子选自N或O；
    任选地，所述环A选自吡啶环、嘧啶环、吡嗪环、哒嗪环或苯并噁唑基；
    任选地，所述环A选自
    任选地，所述结构单元选自
    任选地，所述Ra选自F、Cl、CH3或被卤素取代的CH3；
    任选地，所述Ra选自F、Cl或CHF2；
    任选地，所述Y选自NR1或CHR1时，R1选自H或C1-6烷基；
    任选地，所述Y选自-NH-。
  4. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有式III或式IV所示结构，

  5. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，Q选自如下基团：
    任选地，B选自3-10元杂环烷基、3-10元杂环烯基；
    任选地，B选自3-10元杂环烷基；
    任选地，所述3-10元杂环烷基选自单环的、稠和二环的、桥环或螺环的二环的；
    任选地，所述3-10元杂环烷基进一步具有1至3个选自N、O、S的杂原子；
    任选地，B选自3-10元杂环烯基；
    任选地，所述3-10元杂环烯基选自单环的或稠和二环的；
    任选地，所述3-10元杂环烯基进一步具有1至3个选自N、O、S的杂原子。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，所述B选自如下基团：
    Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8和Z9各自独立地为N、NH、CH2、CH、C、-NH-CH2- 或-CH2-CH2-；
    p为0、1或2，其中，当p为0时，为
    优选地，为
    优选地，为
    优选地，为
    优选地，为
    优选地，为
    优选地，为
    优选地，为
    优选地，为
    优选地，为
    优选地，为
    优选地，为
    优选地，为
    优选地，为
    优选地，为
  7. 根据权利要求1-6所述的化合物，其特征在于，所述Rb选自C1-6烷基、卤素、C3-8环烷基或氧代；
    任选地，所述Rb选自甲基、F、环乙基或氧代；
    任选地，所述Rc选自0、1、2或3个；
    任选地，所述Rc选自卤素、氧代、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    任选地，所述Rg选自0、1、2或3个；
    任选地，所述Rg选自卤素、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
  8. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，所述片段选自
  9. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构：

    其中，Z1、Z4各自独立地选自N、CH或C。
  10. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
    其中，
    Rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基Rc为多个时，所述Rc相同或不同；
    m为0、1、2或3；
    n为1、2或3；
    Z1、Z4各自独立地选自N、CH或C。
  11. 根据权利要求1-10所述的化合物，其特征在于，所述Q选自如下基团：
    r为0、1、2或3；
    任选地，R23选自下列的至少之一：卤素、羟基、氨基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-COO-C1-6烷基或-C(O)NRfRf；其中，所述Rf为氢、C1-6烷基；
    任选地，R4选自下列至少之一：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-C8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rg取代；所述Rg选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基Rg为多个时，所述Rg相同或不同；
    任选地，R7选自1、2或3个；
    任选地，R7选自下列至少之一：H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；
    任选地，所述M选自氰基；
    任选地，所述R4选自羟基或氰基；
    任选地，所述R23选自F；
    任选地，所述R7选自H、羟基、氰基或CH3；
    任选地，所述Q选自如下基团：
  12. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物具有如下结构：
    其中，所述B’选自Z1、Z4各自独立地选自N或CH，且Z1、Z4至少有1个为N；
    所述Z1与相连，所述Z4与环A相连；
    Rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3～10元杂环烷基；所述C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8卤代环烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基任选地被一个或多个Rc取代；所述Rc选自下列的取代基：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；当取代基Rc为多个时，所述Rc相同或不同；
    m、n分别独立地为0、1、2或3；
    当B’选自Z1为N，Z4为CH时，Q不为n为0，1，2，3；
    或者Q为时，n为1，2，3。
  13. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
    其中，r为0、1、2或3。
  14. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构：

    其中，B为具有1至3个选自N、O、S的杂原子的4～9元杂环烷基；所述4～9元杂环烷基是单环的、稠和二环的、包括桥环或螺环的二环的；
    Rb选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羰基、氧代、羧基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基；
    n为0、1、2或3。
  15. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构：

    优选地，所述化合物选自如下结构：

    其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C。
  16. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
    优选地，所述化合物选自如下结构：

    其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C。
  17. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
    优选地，所述化合物选自如下结构：
    其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C。
  18. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构：

    优选地，所述化合物选自如下结构：

    其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C。
  19. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
    优选地，所述化合物选自如下结构：

    其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C。
  20. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
    优选地，所述化合物选自如下结构：
    其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C。
  21. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
    优选地，所述化合物选自如下结构：
    其中，Z1和Z4各自独立地为N、CH或C。
  22. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
    其中，所述片段选自
    环A、Ra和m如权1所定义。
  23. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构：
    其中，所述片段选自环A、Ra和m 如权1所定义。
  24. 根据权利要求22或23所述的化合物，其特征在于，所述结构单元选自
  25. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构：



  26. 根据权利要求1所述化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构：





  27. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自如下结构：

  28. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括：如权利要求1-27中任一所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药；
    任选地，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体或辅料。
  29. 权利要求1-27中任一所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或权利要求28所述的药物组合物在用于抑制PDE4B中的用途。
  30. 权利要求1-27中任一所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或权利要求28所述的药物组合物在制备用于抑制PDE4B，和/或预防和/或治疗PDE4B相关的疾病的药物或制剂中的用途。
  31. 权利要求1-27中任一所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或权利要求28所述的药物组合物在用于预防和/或治疗PDE4B相关的疾病中的用途。
  32. 根据权利要求30或31所述的用途，其特征在于，所述PDE4B相关的疾病包括：呼吸疾病、胃肠疾病、关节、皮肤或眼睛的炎性疾病、癌症及外围或中枢神经系统疾病、自身免疫性疾病、移植排斥反应或与平滑肌收缩性相关的疾病；
    任选地，所述呼吸疾病选自伴随黏液产生增加、呼吸道炎症和/或阻塞性疾病的呼吸或肺部疾病；
    任选地，所述呼吸疾病选自COPD、特发性肺纤维化、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、慢性鼻窦炎、哮喘或慢性支气管炎；
    任选地，所述自身免疫性疾病选自系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性硬化症、皮肌炎、多肌炎、血管炎或干燥症等弥漫性结缔组织病；
    任选地，所述胃肠疾病选自阶段性回肠炎、溃疡性结肠炎或克罗恩病；
    任选地，所述关节、皮肤或眼睛的炎性疾病选自类风湿性关节炎、结节病、干眼综合征或青光眼；
    任选地，所述癌症选自间皮瘤、神经母细胞瘤、直肠癌、结肠癌、熟悉的腺瘤性息肉病和遗传性非息肉性结直肠癌、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、甲状腺乳头状癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿癌、黑色素瘤、脑瘤、淋巴瘤、头颈癌、急性淋巴白血病、慢性淋巴白血病、急性髓样白血病、慢性粒细胞白血病、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底肉瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤；
    任选地，所述外围或中枢神经系统疾病选自抑郁症、双相抑郁症或躁狂性抑郁症、急性和慢性焦虑状态、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、急性和慢性多发性硬化症或急性和慢性疼痛和由中风、缺氧或颅-脑创伤所引起的脑损伤。
  33. 一种抑制PDE4B，或预防和/或治疗PDE4B相关的疾病的方法，其特征在于，包括：给需要的对象施用权利要求1-27中任一所述的化合物，或其互变异构体、立体异构体、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药，或权利要求28所述的药物组合物。
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