JP2023506532A

JP2023506532A - Ｋｒａｓ突然変異型タンパク質阻害剤

Info

Publication number: JP2023506532A
Application number: JP2022537297A
Authority: JP
Inventors: アミンリー; スジンリー; ペンワン; チャオジエダン; ダンリュウ
Original assignee: Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2019-12-19
Filing date: 2020-12-18
Publication date: 2023-02-16
Also published as: CN113454083A; US11787811B2; TW202128691A; CN114349750A; US11180506B2; CL2022001670A1; CA3165238A1; US20220213109A1; US20210292331A1; CO2022010098A2; AU2020404319A1; CN113651814A; BR112022011421A2; ZA202207450B; CN113651814B; ZA202208783B; EP4077326A1; EP4077326A4; PE20230161A1; CN115192577A

Abstract

本発明は、式（Ｉ）として示されるＫＲＡＳ突然変異型タンパク質阻害剤、この阻害剤を含有する組成物及びその使用に関する。【化１】JPEG2023506532000192.jpg39170

Description

本発明は、ＫＲＡＳ突然変異型タンパク質阻害剤、この阻害剤を含有する組成物及びその使用に関する。

ＲＡＳは、細胞膜に関連し、ＧＤＰ又はＧＴＰに結合する１８９アミノ酸モノマー球状タンパク質（２１ｋＤａの分子量）の集団を表し、ＲＡＳは、分子スイッチとして働く。ＲＡＳが、結合ＧＤＰを含有する場合、それは、静止又は閉位置にあり、「不活性」である。細胞が、特定の成長促進刺激に曝されるとき、ＲＡＳは、それらの結合ＧＤＰをＧＴＰと交換するように誘導される。ＧＴＰに結合する場合、ＲＡＳは、「開き」、他のタンパク質（その「下流標的」）と相互作用し、タンパク質を活性化することが可能である。ＲＡＳタンパク質自体は、ＧＴＰをＧＤＰに戻すように加水分解し、それによって、それ自体を閉鎖状態にする本質的に低い能力を有する。ＲＡＳの閉鎖は、ＲＡＳと相互作用し、ＧＴＰからＧＤＰへの変換を大きく加速するＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）と呼ばれる外因性タンパク質を必要とする。ＧＡＰと相互作用し、又はＧＴＰをＧＤＰに戻すように変換するその能力に影響を与えるＲＡＳにおける何らかの突然変異が、長期のタンパク質活性化、ひいては、持続的な成長及び分裂のそのシグナル伝達を知らせるための細胞への伝導をもたらす。これらのシグナルは、細胞成長及び分裂を引き起こすため、過剰に活性化されたＲＡＳシグナル伝達は、最終的に、癌につながり得る。

構造的に、ＲＡＳタンパク質は、ＲＡＳの酵素活性、グアニンヌクレオチド結合及び加水分解（ＧＴＰａｓｅ反応）に関与するＧドメインを含む。それは、ＣＡＡＸカセットと呼ばれるＣ末端伸長も含み、これは、翻訳後に修飾され、タンパク質を膜に標的化させるのに関与し得る。Ｇドメインは、ホスフェート結合環（Ｐ－環）を含む。Ｐ－ループは、タンパク質中の結合ヌクレオチドのポケットを表し、これは、ヌクレオチド結合及び加水分解に必要な保存アミノ酸残基（グリシン１２及びリシン１６）を有するドメインの剛性部分である。Ｇドメインは、いわゆるスイッチＩ領域（残基３０～４０）及びスイッチＩＩ領域（残基６０～７６）も含み、これらは両方とも、静止状態と負荷状態との間で転換されるため、タンパク質の動的部分である。この能力は、「ばね荷重（ｓｐｒｉｎｇｌｏａｄｅｄ）」機構と表されることが多い。主な相互作用は、ＧＴＰのγ－ホスフェートとともにトレオニン－３５及びグリシン－６０によって形成される水素結合であり、これは、スイッチ１領域及びスイッチ２領域のそれぞれの活性立体配座を維持する。ＧＴＰの加水分解及びホスフェートの放出の後、２つの領域は、緩んで、不活性ＧＤＰ立体配座になる。

ＲＡＳサブファミリーの最も注目すべきメンバーは、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ及びＮＲＡＳであり、これらは、主に、多くのタイプの癌に関与する。ＲＡＳ遺伝子の３つの主要なアイソフォーム（ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ又はＫＲＡＳ）のいずれかの突然変異は、ヒト腫瘍形成における最も一般的な事象の１つである。ヒト腫瘍における全ての腫瘍の約３０％は、ＲＡＳ遺伝子におけるいくらかの突然変異を有することが分かった。ＫＲＡＳ突然変異が、腫瘍の２５％～３０％で検出されたことは注目に値する。対照的に、ＮＲＡＳ及びＨＲＡＳファミリーメンバーの発癌性突然変異の割合は、はるかに低かった（それぞれ８％及び３％）。最も多いＫＲＡＳ突然変異は、Ｐ－ループにおける残基Ｇ１２及びＧ１３並びに残基Ｑ６１で見られた。

Ｇ１２Ｃは、高頻度で起こるＫＲＡＳ遺伝子突然変異である（グリシン－１２は、システインへと突然変異される）。この突然変異は、癌の約１３％、肺癌の約４３％、及びＭＹＨ関連ポリポーシス（家族性結腸癌症候群）のほぼ１００％で見られた。しかしながら、小分子を有するこの遺伝子を標的化することは、難題である。

したがって、この分野における進歩にもかかわらず、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ又はＮＲＡＳを阻害することなどによって、癌を治療するための改良された化合物及び方法が、当該技術分野において依然として必要とされている。本発明は、この必要性を満たし、他の関連する利点を提供する。

一態様において、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩：

（式中：
Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄又はＲ₁₅が、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択され、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄又はＲ₁₅中の各水素が、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、オキソ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、３、４、５又は６つの置換基で任意に置換され；各複素環式又はヘテロアリールが、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）₂から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ₂₁又はＲ₂₂が、独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択され、Ｒ₂₁又はＲ₂₂中の各水素が、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、オキソ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、３、４、５又は６つの置換基で任意に置換され；各複素環式又はヘテロアリールが、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）₂から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ₃が、－Ｃ₁～₁₄アルキル、－Ｃ₂～₁₄アルケニル、－Ｃ₂～₁₄アルキニル、－Ｃ₆～₁₀アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１４員複素環式、－Ｃ₃～₁₄炭素環式、

から選択され、各環Ｃが、出現するごとに、独立して、Ｃ₃～₁₄炭素環式又は３～１４員複素環から選択され、各環Ｄが、出現するごとに、独立して、Ｃ₆～₁₀アリール又は５～１０員ヘテロアリール環から選択され、Ｒ₃中の各水素が、独立して、１、２、３、４、５又は６つのＲ₃₁で任意に置換され；各複素環式又はヘテロアリールが、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）₂から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し；
各Ｒ₃₁が、出現するごとに、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択され、Ｒ₃₁中の各水素が、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、オキソ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、３、４、５又は６つの置換基で任意に置換され；各複素環式又はヘテロアリールが、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）₂から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ₄が、

から選択され；
各Ｇ₁、Ｇ₂、Ｇ₃又はＧ₄が、出現するごとに、独立して、Ｎ又はＣＨから選択され；
各ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４又はｎ５が、出現するごとに、独立して、０、１、２、３、４、５又は６から選択され、ただし、ｎ１及びｎ２が、同時に０ではなく、ｎ３及びｎ４が、同時に０ではなく；

中の各水素が、独立して、１つのＲ₄₂、２つのＲ₄₂、３つのＲ₄₂、４つのＲ₄₂、５つのＲ₄₂又は６つのＲ₄₂で任意に置換され；
各Ｒ₄₁が、出現するごとに、独立して、

から選択され；
Ｑのそれぞれが、出現するごとに、独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）₂又はＮＲ₅Ｓ（＝Ｏ）₂から選択され；

中の

が、

から選択され；

が、

である場合、Ｒ_4a、Ｒ_4b又はＲ_4cが、独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択され、Ｒ_4a、Ｒ_4b又はＲ_4c中の各水素が、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、オキソ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、３、４、５又は６つの置換基で任意に置換され；各複素環式又はヘテロアリールが、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）₂から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し；又は

が、

である場合、Ｒ_4aが、水素、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択され、Ｒ_4a中の各水素が、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、オキソ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、３、４、５又は６つの置換基で任意に置換され；Ｒ_4b及びＲ_4cが、それらの両方が結合する炭素と一緒に、Ｃ₃～₁₀炭素環又は３～１０員複素環を形成し、Ｃ₃～₁₀炭素環又は３～１０員複素環中の各水素が、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、オキソ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、３、４、５又は６つの置換基で任意に置換され；各複素環式又はヘテロアリールが、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）₂から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し；又は

が、

である場合、Ｒ_4a及びＲ_4cが、それらがそれぞれ結合する炭素とともに、Ｃ₃～₁₀炭素環又は３～１０員複素環を形成し、Ｃ₃～₁₀炭素環又は３～１０員複素環中の各水素が、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、オキソ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、３、４、５又は６つの置換基で任意に置換され；Ｒ_4bが、水素、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択され、Ｒ_4b中の各水素が、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、オキソ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、３、４、５又は６つの置換基で任意に置換され；各複素環式又はヘテロアリールが、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）₂から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し；

が、

である場合、Ｒ_4aが存在せず、Ｒ_4bが存在せず、Ｒ_4cが、水素、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択され、Ｒ_4c中の各水素が、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、オキソ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、３、４、５又は６つの置換基で任意に置換され；各複素環式又はヘテロアリールが、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）₂から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ_4dが、ハロゲンであり；
各Ｒ₄₂が、出現するごとに、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、オキソ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択され、Ｒ₄₂中の各水素が、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、オキソ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、３、４、５又は６つの置換基で任意に置換され；又は
２つのＲ₄₂が、それらの両方又はそれぞれが結合する原子と一緒に、Ｃ₃～₆炭素環式又は３～６員複素環を形成し、Ｃ₃～₆炭素環式又は３～６員複素環中の各水素が、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、オキソ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯ（Ｒ₅）₂、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、３、４、５又は６つの置換基で任意に置換され；各複素環式及びヘテロアリールが、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）₂から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し；
各Ｒ₅及びＲ₆が、出現するごとに、独立して、水素又は－Ｃ₁～₆アルキルから選択され；又は
Ｒ₅及びＲ₆が、それらの両方又はそれぞれが結合する原子と一緒に、３～１０員複素環を形成し、３～１０員複素環が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）₂から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を任意にさらに含有し、３～１０員複素環中の各水素が、独立して、１つのＲ₅₁、２つのＲ₅₁、３つのＲ₅₁、４つのＲ₅₁、５つのＲ₅₁又は６つのＲ₅₁で任意に置換され；
各Ｒ₅₁が、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₇Ｒ₈、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₇、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₇、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₇、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₇Ｒ₈、－ＮＲ₇Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₈、－ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₈、－ＳＯ₂Ｒ₇、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₇Ｒ₈、－ＰＯＲ₇Ｒ₈、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択され、Ｒ₅₁中の各水素が、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、オキソ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₇Ｒ₈、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₇、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₇、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₇、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₇Ｒ₈、－ＮＲ₇Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₈、－ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₈、－ＳＯ₂Ｒ₇、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₇Ｒ₈、－ＰＯＲ₇Ｒ₈、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、３、４、５又は６つの置換基で任意に置換され；各複素環式又はヘテロアリールが、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）₂から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し；
各Ｒ₇及びＲ₈が、出現するごとに、独立して、水素又は－Ｃ₁～₆アルキルから選択される）
が、本明細書において提供される。

ある実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩：

（式中：
Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄又はＲ₁₅が、独立して、－ＯＨ；ハロゲン；－ＮＲ_aＲ_b；－Ｃ₁～₆アルキル；－ＯＣ_1-6アルキル；－Ｃ₁～₆アルキレン－ＯＨ；－Ｃ₁～₆アルキレン－Ｏ－Ｃ₁～₆アルキル；ハロゲン、－ＮＨ₂、－ＣＮ若しくは－ＯＨで置換された－Ｃ₁～₆アルキル；ハロゲン、－ＮＨ₂、－ＣＮ若しくは－ＯＨで置換された－Ｏ－Ｃ₁～₆アルキル；－Ｏ－Ｃ₁～₆アルキル；－ＳＯ₂Ｒ_a；－ＣＮ；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_aＲ_b；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_a；－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_a；－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_a；又は－Ｃ₃～₆炭素環式から選択され；
Ｒ_a又はＲ_bが、独立して、水素又は－Ｃ₁～₆アルキルから選択され；
Ｒ₂₁が、水素；ハロゲン；－Ｃ₁～₆アルキル；ハロゲン、－ＮＨ₂、－ＣＮ若しくは－ＯＨで置換された－Ｃ₁～₆アルキル；－Ｃ₂～₆アルケニル；又は－Ｃ₃～₆炭素環式から選択され；
Ｒ₂₂が、水素；ハロゲン；－Ｃ₁～₆アルキル；ハロゲン、－ＮＨ₂、－ＣＮ若しくは－ＯＨで置換された－Ｃ₁～₆アルキル；－Ｃ₂～₆アルケニル；又は－Ｃ₃～₆炭素環式から選択され；
Ｒ₃が、－Ｃ₆～₁₀アリール又は５～１０員ヘテロアリールから選択され、５～１０員ヘテロアリールのそれぞれが、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、－Ｃ₆～₁₀アリール又は５～１０員ヘテロアリール中の各水素が、出現するごとに、独立して、１つのＲ₃₁、２つのＲ₃₁、３つのＲ₃₁、４つのＲ₃₁、５つのＲ₃₁又は６つのＲ₃₁で任意に置換され；
各Ｒ₃₁が、出現するごとに、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ₁～₆アルキル、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ₁～₆アルキル）、－Ｎ（Ｃ₁～₆アルキル）₂又は－Ｃ₃～₆炭素環式から選択され；
Ｒ₄が、

であり、

中の各水素が、独立して、１つのＲ₄₂、２つのＲ₄₂、３つのＲ₄₂、４つのＲ₄₂、５つのＲ₄₂又は６つのＲ₄₂で任意に置換され；
ｎ１又はｎ２が、独立して、１、２、３、４、５又は６から選択され；
Ｒ₄₁が、

であり；
Ｒ_4a、Ｒ_4b又はＲ_4cが、独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル又は－Ｃ₁～₆アルキレン－Ｎ（Ｃ₁～₆アルキル）₂から選択され；
各Ｒ₄₂が、出現するごとに、独立して、－Ｃ₁～₆アルキル；－Ｃ₁～₆アルキレン－ＣＮ又はハロゲンで置換された－Ｃ₁～₆アルキルから選択される）
が提供される。

ある実施形態において、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄又はＲ₁₅が、独立して、－ＯＨ；－Ｆ；－Ｃｌ；－Ｂｒ；－ＮＲ_aＲ_b；－Ｃ₁～₃アルキル；－ＯＣ₁～₃アルキル；－Ｃ₁～₃アルキレン－ＯＨ；－Ｃ₁～₃アルキレン－Ｏ－Ｃ₁～₃アルキル；－Ｆ若しくは－Ｃｌで置換された－Ｃ₁～₃アルキル；－Ｆ若しくは－Ｃｌで置換された－Ｏ－Ｃ₁～₃アルキル；－ＳＯ₂Ｒ_a；－ＣＮ；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_aＲ_b；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_a；－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_a；－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_a；３員炭素環式；４員炭素環式；５員炭素環式又は６員炭素環式から選択され；
Ｒ_a又はＲ_bが、独立して、水素又は－Ｃ₁～₃アルキルから選択される。

ある実施形態において、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄又はＲ₁₅が、独立して、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＮＨ₂、－ＮＨＣＨ₃、－Ｎ（ＣＨ₃）₂、－ＣＨ₃、－ＣＨ₂ＣＨ₃、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、－ＣＨ（ＣＨ₃）₂、－ＯＣＨ₃、－ＯＣＨ₂ＣＨ₃、－ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、－ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、－ＣＨ₂ＯＨ、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、－ＣＨＦ₂、－ＣＨ₂Ｆ、－ＣＦ₃、－ＯＣＨ₂Ｆ、－ＯＣＨＦ₂、－ＯＣＦ₃、－ＳＯ₂ＣＨ₃、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ₃、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ₃又は３員炭素環式から選択される。

ある実施形態において、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄又はＲ₁₅が、独立して、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＮＨ₂、－ＣＨ₃又は－ＣＦ₃から選択される。

ある実施形態において、式（Ｉ）中の

が、

から選択される。

ある実施形態において、Ｒ₂₁が、水素；－Ｆ；－Ｃｌ；－Ｂｒ；－Ｃ₁～₃アルキル；－Ｆ若しくは－Ｃｌで置換された－Ｃ₁～₃アルキル；－Ｃ₂～₃アルケニル；又は－Ｃ₃～₆炭素環式から選択される。

ある実施形態において、Ｒ₂₁が、水素；－Ｆ；－Ｃｌ；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；－Ｆで置換されたメチル；－Ｆで置換されたエチル；－Ｆで置換されたプロピル；－Ｆで置換されたイソプロピル；エテニル；プロペニル；３員炭素環式；４員炭素環式；５員炭素環式；又は６員炭素環式から選択される。

ある実施形態において、Ｒ₂₁が－Ｃｌである。

ある実施形態において、Ｒ₂₂が、水素；－Ｆ；－Ｃｌ；－Ｂｒ；－Ｃ₁～₃アルキル；－Ｆ若しくは－Ｃｌで置換された－Ｃ₁～₃アルキル；－Ｃ₂～₃アルケニル；又は－Ｃ₃～₆炭素環式から選択される。

ある実施形態において、Ｒ₂₂が、水素；－Ｆ；－Ｃｌ；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；－Ｆで置換されたメチル；－Ｆで置換されたエチル；－Ｆで置換されたプロピル；－Ｆで置換されたイソプロピル；エテニル；プロペニル；３員炭素環式；４員炭素環式；５員炭素環式；又は６員炭素環式から選択される。

ある実施形態において、Ｒ₂₂が水素である。

ある実施形態において、Ｒ₃が、フェニル、ナフチル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、８員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール又は１０員ヘテロアリールから選択され、各ヘテロアリールが、出現するごとに、独立して、Ｎ又はＯから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、Ｒ₃中の各水素が、出現するごとに、独立して、１つのＲ₃₁、２つのＲ₃₁、３つのＲ₃₁、４つのＲ₃₁又は５つのＲ₃₁で任意に置換される。

ある実施形態において、Ｒ₃が、フェニル又は６員ヘテロアリールから選択され、ヘテロアリールが、Ｎから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し、フェニル又は６員ヘテロアリール中の各水素が、出現するごとに、独立して、１つのＲ₃₁、２つのＲ₃₁、３つのＲ₃₁又は４つのＲ₃₁で任意に置換される。

ある実施形態において、Ｒ₃が、

から選択され、Ｒ₃中の各水素が、出現するごとに、独立して、１つのＲ₃₁、２つのＲ₃₁、３つのＲ₃₁又は４つのＲ₃₁で任意に置換される。

ある実施形態において、各Ｒ₃₁が、出現するごとに、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｃ₁～₃アルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ₁～₃アルキル、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ₁～₃アルキル）、－Ｎ（Ｃ₁～₃アルキル）₂又は－Ｃ₃～₆炭素環式から選択される。

ある実施形態において、各Ｒ₃₁が、出現するごとに、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、－ＣＮ、－ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、－ＮＨ₂、－ＮＨＣＨ₃、－ＮＨＣＨ₂ＣＨ₃、－ＮＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、－ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ₃）₂）、－Ｎ（ＣＨ₃）₂、－Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂、－Ｎ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）、３員炭素環式、４員炭素環式、５員炭素環式又は６員炭素環式から選択される。

ある実施形態において、各Ｒ₃₁が、出現するごとに、独立して、メチル又はイソプロピルから選択される。

ある実施形態において、Ｒ₃が、

から選択される。

ある実施形態において、Ｒ₃が、

である。

ある実施形態において、Ｒ₄が、

であり、

中の各水素が、独立して、１つのＲ₄₂、２つのＲ₄₂、３つのＲ₄₂又は４つのＲ₄₂で任意に置換され；
ｎ１が、１、２又は３から選択され；
ｎ２が、１、２又は３から選択される。

ある実施形態において、Ｒ₄が、

から選択され、

中の各水素が、独立して、１つのＲ₄₂又は２つのＲ₄₂で任意に置換され；
ｎ１が、１又は２から選択され；
ｎ２が、１又は２から選択される。

ある実施形態において、Ｒ₄が、

であり、

中の各水素が、独立して、１つのＲ₄₂又は２つのＲ₄₂で任意に置換される。

ある実施形態において、Ｒ₄₁が、

であり；
Ｒ_4a、Ｒ_4b、又はＲ_4cが、独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｃ₁～₃アルキル又は－Ｃ₁～₃アルキレン－Ｎ（Ｃ₁～₃アルキル）₂から選択される。

ある実施形態において、Ｒ_4a、Ｒ_4b又はＲ_4cが、独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、－ＣＨ₂－Ｎ（ＣＨ₃）₂、－ＣＨ₂－Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂又は－ＣＨ₂－Ｎ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）から選択される。

ある実施形態において、Ｒ_4a、Ｒ_4b又はＲ_4cが、独立して、水素、－Ｆ、メチル又は－ＣＨ₂－Ｎ（ＣＨ₃）₂から選択される。

ある実施形態において、Ｒ_4aが、水素又は－Ｆから選択され；Ｒ_4bが水素であり；Ｒ_4cが、水素又は－ＣＨ₂－Ｎ（ＣＨ₃）₂から選択される。

ある実施形態において、Ｒ₄₁が、

から選択される。

ある実施形態において、Ｒ₄が、

から選択され、

中の各水素が、出現するごとに、独立して、１つのＲ₄₂又は２つのＲ₄₂で任意に置換される。

ある実施形態において、各Ｒ₄₂が、出現するごとに、独立して、－Ｃ₁～₃アルキル；－Ｃ₁～₃アルキレン－ＣＮ；又は－Ｆ若しくは－Ｃｌで置換された－Ｃ₁～₃アルキルから選択される。

ある実施形態において、各Ｒ₄₂が、出現するごとに、独立して、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；－メチレン－ＣＮ；－エチレン－ＣＮ；－プロピレン－ＣＮ；－Ｆで置換されたメチル；－Ｆで置換されたエチル；－Ｆで置換されたプロピル；又は－Ｆで置換されたイソプロピルから選択される。

ある実施形態において、各Ｒ₄₂が、出現するごとに、独立して、メチル；エチル；－メチレン－ＣＮ又は－Ｆで置換されたメチルから選択される。

ある実施形態において、各Ｒ₄₂が、出現するごとに、独立して、－ＣＨ₃、－ＣＨ₂ＣＨ₃、－ＣＨ₂ＣＮ、－ＣＨＦ₂又は－ＣＦ₃から選択される。

ある実施形態において、Ｒ₄が、

から選択される。

ある実施形態において、Ｒ₄が、

から選択される。

ある実施形態において、化合物は、

から選択される。

別の態様において、式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、方法が、以下の反応スキーム１にしたがう式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間のカップリング反応、又は遷移金属パラジウム又はニッケル試薬によって触媒される以下の反応スキーム２にしたがう式（ＩＩ’）の化合物と式（ＩＩＩ’）の化合物との間のカップリング反応：
スキーム１：

スキーム２：

を含み、式中、
式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩ’）の化合物中のＬが、脱離基であり；好ましくは、脱離基が、ハロゲン、－ＯＳ（Ｏ）₂ＣＦ₃又は－ＯＴｓから選択され；より好ましくは、ハロゲンが、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉから選択され；より好ましくは、脱離基が、－Ｃｌ又は－Ｂｒであり；
式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ’）の化合物中のＸが、ボロン酸、ホウ酸エステル又は有機スズから選択され；より好ましくは、Ｘが、

から選択され；
好ましくは、カップリング反応が、鈴木カップリング反応又はスティルカップリング反応であり；
好ましくは、カップリング反応が、遷移金属パラジウム試薬によって触媒され；より好ましくは、遷移金属パラジウム試薬が、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄である、方法が本明細書において提供される。

別の態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が、本明細書において提供される。ある実施形態において、前記賦形剤に対する重量比で前記化合物は、約０．０００１～約１０の範囲内である。

別の態様において、ＫＲＡＳ突然変異型タンパク質に関連する疾患又は病態の治療のための薬剤の製造のための、本発明の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩；又は本発明の医薬組成物の使用が、本明細書において提供される。ある実施形態において、ＫＲＡＳ突然変異型タンパク質に関連する疾患又は病態は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ突然変異型タンパク質に関連する疾患又は病態である。ある実施形態において、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ突然変異型タンパク質に関連する疾患又は病態は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ突然変異型タンパク質に関連する癌である。ある実施形態において、癌は、血液癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、大腸癌又は肺癌から選択される。ある実施形態において、血液癌は、急性骨髄性白血病又は急性リンパ球性白血病から選択され；肺癌は、非小細胞肺癌又は小細胞肺癌から選択される。

別の態様において、ＫＲＡＳ突然変異型タンパク質に関連する疾患又は病態に罹患した対象を治療する方法であって、治療有効量の、本発明の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、その立体異性体の薬学的に許容される塩又はそのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩；又は本発明の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法が本明細書において提供される。ある実施形態において、ＫＲＡＳ突然変異型タンパク質に関連する疾患又は病態は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ突然変異型タンパク質に関連する疾患又は病態である。ある実施形態において、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ突然変異型タンパク質に関連する疾患又は病態は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ突然変異型タンパク質に関連する癌である。ある実施形態において、癌は、血液癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、大腸癌又は肺癌から選択される。ある実施形態において、血液癌は、急性骨髄性白血病又は急性リンパ球性白血病から選択され；肺癌は、非小細胞肺癌又は小細胞肺癌から選択される。

定義
本明細書において使用される際の「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、特に示されない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。好ましいハロゲン基としては、－Ｆ、－Ｃｌ及び－Ｂｒが挙げられる。好ましいハロゲン基としては、－Ｆ及び－Ｃｌが挙げられる。

本明細書において使用される際の「アルキル」という用語は、特に示されない限り、直鎖又は分枝鎖を有する飽和１価炭化水素基を含む。例えば、アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、３－（２－メチル）ブチル、２－ペンチル、２－メチルブチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル及び２－メチルペンチルが挙げられる。同様に、Ｃ₁～₆アルキルのようなＣ₁～₆は、直鎖又は分枝鎖配置で１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するものとしてこの基を同定するように定義される。

「アルキレン」という用語は、上に定義されるアルキル基からの水素原子の除去によって得られる二官能性基を意味する。例えば、メチレン（すなわち、－ＣＨ₂－）、エチレン（すなわち、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－又は－ＣＨ（ＣＨ₃）－）及びプロピレン（すなわち、－ＣＨ₂－ＣＨ₂－ＣＨ₂－、－ＣＨ（－ＣＨ₂－ＣＨ₃）－又は－ＣＨ₂－ＣＨ（ＣＨ₃）－）。

「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合及び典型的に２～２０個の炭素原子の長さを含む直鎖状又は分枝鎖状炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ₂～₆アルケニル」は、２～６個の炭素原子を含有する。アルケニル基としては、限定はされないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、２－メチル－２－ブテン－１－イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられる。

「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合及び典型的に２～２０個の炭素原子の長さを含む直鎖状又は分枝鎖状炭化水素基を含む。例えば、「Ｃ₂～₆アルキニル」は、２～６個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニル基としては、限定はされないが、例えば、エチニル、１－プロピニル、１－ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられる。

「アルコキシ」基という用語は、上述されるアルキル基から形成される酸素エーテルである。

本明細書において使用される際の「アリール」又は「アリール環」という用語は、特に示されない限り、炭素環原子のみを含有する非置換又は置換単環式又は多環式芳香環系を指す。好ましいアリールは、単環式又は二環式６～１０員芳香環系である。フェニル及びナフチルは、好ましいアリールである。

本明細書において使用される際の「複素環式」又は「複素環」という用語は、特に示されない限り、単環式複素環式（環）、二環式複素環式（環）、架橋複素環式（環）、縮合複素環式（環）又はスピロ複素環式（環）を含む、１つ以上の環ヘテロ原子を含有する非置換及び置換単環式又は多環式非芳香環系を指す。好ましいヘテロ原子は、Ｎ－オキシド、硫黄酸化物、及び二酸化物を含む、Ｎ、Ｏ、及びＳを含む。好ましくは、複素環式（環）は、３～１０員であり、完全飽和であるか、又は１以上の不飽和度を有する。複数の置換度、好ましくは、１、２又は３が、複素環式（環）の本発明の定義の範囲内に含まれる。このような複素環式基の例としては、限定はされないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、オキソピペリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン及びオキサジアゾリルが挙げられる。

本明細書において使用される際の「ヘテロアリール」又は「ヘテロアリール環」という用語は、特に示されない限り、炭素及び少なくとも１つのヘテロ原子を含有する芳香環系を表す。ヘテロアリール又はヘテロアリール環は、単環式又は多環式、置換又は非置換であり得る。単環式ヘテロアリール基が、環中に１～４個のヘテロ原子を有し得る一方、多環式ヘテロアリールは、１～１０個のヘテロ原子を含有し得る。多環式ヘテロアリール環は、縮合、スピロ又は架橋環接合を含んでいてもよく、例えば、二環式ヘテロアリールは、多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は、８～１２個の員原子を含有し得る。単環式ヘテロアリール環は、５～８個の員原子（炭素及びヘテロ原子）を含有し得る。ヘテロアリール基の例としては、限定はされないが、チエニル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリルアデニニル（ａｄｅｎｉｎｙｌ）、キノリニル又はイソキノリニルが挙げられる。

「炭素環式」又は「炭素環」という用語は、炭素原子のみを含有する置換又は非置換単環式環、二環式環、架橋環、縮合環、スピロ環非芳香環系を指す。炭素環式（環）は、置換度を有さないシクロアルキル及び１以上の置換度を有する炭素環式を含有する。例示的な「シクロアルキル」基としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。

「オキソ」という用語は、結合される炭素原子と一緒に、基

を形成する酸素原子を指す。

「－Ｃ₁～₆アルキレン－Ｎ（Ｃ₁～₆アルキル）₂」という用語は、－Ｎ（Ｃ₁～₆アルキル）₂で置換された、上に定義される－Ｃ₁～₆アルキルを指す。

「－Ｃ₁～₆アルキレン－ＣＮ」という用語は、－ＣＮで置換された、上に定義される－Ｃ₁～₆アルキルを指す。

「ヘテロアルキル」という用語は、Ｎ又はＯ原子などの、上に定義されるアルキル基中のいずれか２つの炭素原子間のヘテロ原子の存在を指す。例えば、「ヘテロＣ₂～₆アルキル」は、限定はされないが、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、－ＣＨ₂ＮＨＣＨ₃、又は－ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂などを含む、Ｃ₂～₆アルキル基中のいずれか２つの炭素原子間にＮ原子又はＯ原子があることを意味する。

本明細書において使用される際の「組成物」という用語は、規定の量の規定の成分を含む生成物、並びに規定の量の規定の成分の組合せから直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含することが意図される。したがって、有効成分として本発明の化合物を含有する医薬組成物並びに本発明の化合物を調製する方法も、本発明の一部である。

本発明の化合物はまた、薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。医薬に使用するために、本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容される塩」を指す。薬学的に許容される塩形態は、薬学的に許容される酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性塩を含む。薬学的に許容される酸性／アニオン性塩は、一般に、塩基性窒素が無機又は有機酸とともにプロトン化される形態を取る。

本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、必要とされる化合物へとインビボで容易に転化される化合物の機能的誘導体であろう。したがって、本発明の治療の方法において、「投与すること」という用語は、具体的に開示される化合物、又は具体的に開示されていなくてもよいが、対象への投与後にインビボで規定の化合物に転化する化合物による、記載される様々な障害の治療を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための従来の手順が、例えば、“ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。

分子中の特定の位置におけるいずれの置換基又は変数の定義も、その分子中の他の箇所のその定義とは独立したものであることが意図される。本発明の化合物における置換基及び置換パターンが、化学的に安定した、当該技術分野において公知の技術並びに本明細書に記載される方法によって容易に合成され得る化合物を提供するように当業者によって選択され得ることが理解される。

本発明は、１つ以上の不斉中心を含有し得、したがってジアステレオマー及び光学異性体を生じ得る、記載される化合物を含む。本発明は、全てのこのような可能なジアステレオマー並びにそれらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分割鏡像異性体、全ての可能な幾何異性体、及びその薬学的に許容される塩を含む。

本発明は、化合物の全ての立体異性体及び的に許容される塩を含む。さらに、立体異性体並びに単離された特定の立体異性体の混合物も含まれる。このような化合物を調製するのに使用される合成手順の過程で、又は当業者に公知のラセミ化又はエピマー化手順を使用する際、このような手順の生成物は、立体異性体の混合物であり得る。

本発明において使用される際の「立体異性体」という用語は、分子中の原子又は原子群が、同じ順序であるが、異なる空間的配置で互いに結合された異性体（配座異性体及び配座異性体を含む）を指す。配座異性体は、幾何異性体及び光学異性体を含み、光学異性体は、主に、鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。本発明は、化合物の全ての可能な立体異性体を含む。

本明細書において提供される化合物のいくつかは、アトロプ異性体として存在してもよく、これは、分子中の単結合の周りの回転が防止されるか、又は大幅に減速されるとき、分子の他の部分との立体相互作用の結果として起こる配座立体異性体である。本明細書において提供される化合物は、純粋な個々のアトロプ異性体調製物、それぞれの富化調製物、又はそれぞれの非特異的混合物としての、全てのアトロプ異性体を含む。単結合の周りの回転障壁が十分に高い場合、立体配座間の相互変換が、十分にゆっくりであり、異性体種の分離及び単離が、許容され得る。

本発明は、本発明の化合物で発生する原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体は、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、限定はされないが、水素の同位体は、重水素及び三重水素を含む。水素の同位体は、¹Ｈ（水素）、²Ｈ（重水素）及び³Ｈ（三重水素）として示され得る。それらはまた、重水素についてＤ及び三重水素についてＴとして一般的に示される。本出願において、ＣＤ₃は、水素原子の全てが重水素であるメチル基を示す。炭素の同位体は、¹³Ｃ及び¹⁴Ｃを含む。本発明の同位体標識化合物は、一般に、非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、当業者に公知の従来の技術又は本明細書に記載されるものと類似の方法によって調製され得る。

化合物の互変異性体が存在する場合、本発明は、特に規定されない限り、あらゆる可能な互変異性体及びその薬学的に許容される塩、及びそれらの混合物を含む。

本発明の医薬組成物は、有効成分としての化合物（又は立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、立体異性体の薬学的に許容される塩、若しくはアトロプ異性体の薬学的に許容される塩）、及び薬学的に許容される担体及び任意に他の補助剤を含む。組成物は、経口、直腸、局所、及び非経口（皮下、筋肉内、及び静脈内を含む）投与に好適な組成物を含むが、任意の所与の場合における最も好適な経路は、有効成分が投与される特定の宿主、並びに性質及び病態の重症度に依存するであろう。医薬組成物は、単位剤形で好都合に示され得、薬学の技術分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。

実際には、本発明の化合物又はそのプロドラッグ又は代謝産物又は薬学的に許容される塩は、従来の医薬品配合技術にしたがって医薬担体との均質混合物（ｉｎｔｉｍａｔｅａｄｍｉｘｔｕｒｅ）中で有効成分として組み合わされ得る。担体は、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）といった、投与に望ましい調製物の形態に依存して様々な形態を取り得る。したがって、本発明の医薬組成物は、所定の量の有効成分をそれぞれ含有する、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの、経口投与に好適な個別の単位として示され得る。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁液として、非水性液体として、水中油型エマルジョンとして又は油中水型液体エマルジョンとして示され得る。上に記載される一般的な剤形に加えて、化合物又はその薬学的に許容される塩はまた、制御放出手段及び／又は送達デバイスによって投与され得る。組成物は、薬学の方法のいずれかによって調製され得る。一般に、このような方法は、有効成分を、１つ以上の必要な成分を構成する担体と組み合わせる工程を含む。一般に、組成物は、有効成分を、液体担体若しくは微粉化した固体担体又は両方と均一に及び均質に混合することによって調製される。次に、生成物は、所望の形態へと好都合に成形され得る。

用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体又はガスであり得る。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸が挙げられる。液体担体の例は、液糖、ピーナッツ油、オリーブ油、及び水である。ガス状担体の例としては、二酸化炭素及び窒素が挙げられる。経口剤形用の組成物を調製する際、任意の好都合な医薬品媒体が、用いられ得る。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存料、着色剤などが、懸濁液、エリキシル剤及び溶液などの経口液体製剤を形成するのに使用され得る一方；デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体が、粉末、カプセル剤及び錠剤などの経口固体製剤を形成するのに使用され得る。投与の容易さのため、錠剤及びカプセル剤が、好ましい経口投与単位であり、それによって、固体医薬担体が用いられる。任意に、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によって被覆され得る。

本発明の組成物を含有する錠剤は、任意に、１つ以上の補助成分又は補助剤を用いて、圧縮又は成形によって調製され得る。圧縮錠は、好適な機械中で、任意に、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、表面活性剤又は分散剤と混合される、粉末又は顆粒などの自由流動形態の有効成分を圧縮することによって調製され得る。成形錠は、好適な機械中で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉状化合物の混合物を成形することによって作製され得る。各錠剤は、好ましくは、約０．０５ｍｇ～約５ｇの有効成分を含有し、各カシェ剤又はカプセル剤は、好ましくは、約０．０５ｍｇ～約５ｇの有効成分を含有する。例えば、ヒトへの経口投与を意図された製剤は、全組成物の約０．０５～約９５パーセントで変化し得る適切な及び好都合な量の担体材料と配合された、約０．５ｍｇ～約５ｇの活性薬剤を含有し得る。単位剤形は、一般に、約０．０１ｍｇ～約２ｇの有効成分、典型的に、０．０１ｍｇ、０．０２ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ又は２０００ｍｇを含有するであろう。

非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液又は懸濁液として調製され得る。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの好適な界面活性剤が含まれ得る。分散体はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、及び油中のそれらの混合物中で調製され得る。さらに、保存料が、微生物の有害な増殖を防ぐように含まれ得る。

注射用の使用に好適な本発明の医薬組成物は、滅菌水溶液又は分散体を含む。さらに、組成物は、このような滅菌注射用溶液又は分散体の即時調製のために滅菌粉末の形態であり得る。全ての場合、最終的な注射可能な形態は、滅菌でなければならず、容易な通針性のために有効に流体でなければならない。医薬組成物は、製造及び貯蔵の条件下で安定していなければならず；したがって、好ましくは、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用から保存されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油、及びそれらの好適な混合物を含有する溶媒又は分散媒であり得る。

本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉剤など、局所使用に好適な形態であり得る。さらに、組成物は、経皮デバイスにおいて使用するのに好適な形態であり得る。これらの製剤は、従来の処理方法によって、本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩を用いて調製され得る。例として、クリーム又は軟膏は、親水性材料及び水を、約０．０５重量％～約１０重量％の化合物と一緒に混合して、所望の稠度を有するクリーム又は軟膏を生成することによって調製される。

本発明の医薬組成物は、直腸投与に好適な形態であり得、ここで、担体は固体である。混合物が単位用量の坐薬を形成することが好ましい。好適な担体は、カカオ脂及び当該技術分野において一般的に使用される他の材料を含む。坐薬は、まず、組成物を、軟化又は溶融された担体と混合し、続いて型において冷却及び成形することによって、好都合に形成され得る。

上記の担体成分に加えて、上記の医薬製剤は、必要に応じて、希釈剤、緩衝液、着香剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存料（酸化防止剤を含む）などの１つ以上のさらなる担体成分を含み得る。さらに、他の補助剤は、意図されるレシピエントの血液と等張な製剤とするために含まれ得る。化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する組成物はまた、粉末又は液体濃縮形態で調製され得る。

一般に、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ体重ほどの投与量レベルが、上に示される病態の治療に有用であり、或いは１日当たり患者当たり約０．０５ｍｇ～約７ｇである。例えば、炎症、癌、乾癬、アレルギー／喘息、免疫系の疾患及び病態、中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患及び病態が、１日当たり体重キログラム当たり約０．００１～５０ｍｇの化合物或いは１日当たり患者当たり約０．０５ｍｇ～約３．５ｇの投与によって有効に治療され得る。

しかしながら、いずれかの特定の患者のための特定の用量レベルが、年齢、体重、全体的な健康、性別、食習慣、投与の時間、投与経路、排せつ速度、薬物組合せ及び治療を受ける特定の疾患の重症度を含む様々な要因に依存することが理解される。
1.

化合物１－２の絶対配置の球棒モデルである。化合物１－２の絶対配置の楕円体モデルである。化合物１－２についての単結晶回折の単位格子構造のグラフである。化合物１－２についての単結晶回折の水素結合のグラフである。化合物１－２についての単結晶回折の３Ｄ構造－ａ方向のグラフである。化合物１－２についての単結晶回折の３Ｄ構造－ｂ方向のグラフである。化合物１－２についての単結晶回折の３Ｄ構造－ｃ方向のグラフである。ＮＣＩ－Ｈ１３７３異種移植片モデルにおける化合物１－２及び化合物１２－２の有効性を示す。ＭＩＡ－ＰａＣａ－２モデルにおける化合物１－２の安全性を示す。

調製の方法
本発明の化合物は、本明細書に記載される合成方法を用いて、市販の試薬から合成され得る。以下の特定の合成経路を概説する実施例は、溶媒、濃度、試薬、保護基、合成工程の順序、時間、温度などが、当業者の技能及び判断の十分範囲内で、必要に応じて変更され得ることを容易に理解する、合成化学の当業者に指針を与えることが意図される。

以下の実施例は、本発明をよりよく例示するために提供される。特に明記されない限り、全ての部分及びパーセンテージは、重量基準であり、全ての温度は、摂氏度である。表１中の以下の略語は、実施例において使用されている。

2. 実施例１
４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物１」）；
（Ｐ）－４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物１－１」）；及び
（Ｍ）－４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物１－２」）

工程１．４－メチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミン
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された３５０ｍＬの密閉管中に、２－ブロモ－４－メチルピリジン－３－アミン（ＢＤ、ＡＰＬ０９９）（１５．０１ｇ、８０．２５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（ＢＤ、ＡＱＡ８２７）（１３．６２ｇ、８１．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（５．９５ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ₂ＣＯ₃（３３．５２ｇ、２４０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を入れた。反応混合物を１００℃で８時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ヘキサン（ｖ：ｖ＝２：３）で溶離されるシリカゲルカラムに適用した。これにより、１１．２ｇ（９４％）の４－メチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１４９［Ｍ＋１］⁺。

工程２．２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（中間体Ａ）。
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－メチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミン（１１．２ｇ、７５．６７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を入れた。パラジウム炭素（２．８１ｇ）を３回に分けて加えた。混合物を減圧下で脱気し、次に、３サイクルにわたってＨ₂（ガス）でパージした。混合物を２５℃で３時間撹拌した。得られた混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。これにより、１１ｇ（粗製）の２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミンを得て、それを、次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１５１［Ｍ＋１］⁺。

工程３．２－シアノ－Ｎ－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）アセトアミド。
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－シアノ酢酸（３ｇ、３５．２７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）を入れた。塩化オキサリル（６．２ｇ、４８．８５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加の後、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で３時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。これにより、３．１０ｇ（粗製）の２－シアノアセチルクロリドを得て、それを、次の工程に直接使用した。窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－アミン（２．００ｇ、１３．３１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．４０ｇ、５３．３６ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）を入れ、撹拌した。混合物を０℃に冷却し、次に、２－シアノアセチルクロリド（３．１０ｇ、粗製）を滴下して加えた。得られた溶液を室温でさらに２時間撹拌した。次に、反応物を、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、ＥＡ／ヘキサン（ｖ：ｖ＝３：２）で溶離されるシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．００ｇ（３４％）の２－シアノ－Ｎ－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）アセトアミドを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋１］⁺。

工程４．２－シアノ－Ｎ－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－３－オキソ－３－（２，５，６－トリクロロピリジン－３－イル）プロパンアミド
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２，５，６－トリクロロニコチン酸（５．０１ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ₂（３０ｍＬ）を入れた。混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮した。これにより、５．１０ｇ（粗製）の２，５，６－トリクロロニコチノイルクロリドを得て、それを、次の工程に直接使用した。２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－シアノ－Ｎ－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）アセトアミド（３．０１ｇ、１３．８５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）を入れた。混合物を０℃で撹拌した。ＮａＨ（１．１６ｇ、２８．９９ｍｍｏｌ）を３回のバッチで加えた。混合物を０℃でさらに４０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，５，６－トリクロロニコチノイルクロリド（３．１９ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ（ｖ／ｖ＝１／３）で溶離されるＣ₁₈カラムによってさらに精製した。これにより、５．８９ｇ（粗製）の２－シアノ－Ｎ－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－３－オキソ－３－（２，５，６－トリクロロピリジン－３－イル）プロパンアミドを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋１］⁺。

工程５．６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｂ）
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－シアノ－Ｎ－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－３－オキソ－３－（２，５，６－トリクロロピリジン－３－イル）プロパンアミド（５．８９ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７０ｍＬ）を入れ、室温で撹拌した。ＮａＨ（２．７３ｇ、６８．２５ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、１００ｍＬの水に溶解させ、ＡｃＯＨを用いてｐＨを７に調整した。得られた固体をろ過し、減圧下で乾燥させて、５．８５ｇ（２工程で１０８％）の６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１－２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）．

６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルアトロプ異性体（１０．５９ｇ、「中間体Ｂ」）の混合物を、以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ、３．０×１００ｍｍ、３μｍ；移動相、ＩＰＡ／ＡＣＮ＝（ｖ／ｖ＝１／１）；検出波長、ＵＶ２１０ｎｍを用いたキラル分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、４．９９ｇ（４７％）の６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（最初に溶出する異性体、「中間体Ｂ－１」、Ｍ又はＰアトロプ異性体）を茶色の固体として得た；
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３－７．２２（ｍ，１Ｈ）、２．７６－２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）．

及び４．６０ｇ（４３％）の６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（２番目に溶出する異性体、「中間体Ｂ－２」、Ｐ又はＭアトロプ異性体）を茶色の固体として得た；
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６－２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８－１．００（ｍ，３Ｈ）．

工程６．４，６，７－トリクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｂ、９８０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ₃（１１５０ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．３２ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１２ｍＬ）を入れた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。これにより、粗製４，６，７－トリクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルを得て、それを、次の工程に直接使用した。

工程７．ｔｅｒｔ－ブチル４－（６，７－ジクロロ－３－シアノ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコ中に、４，６，７－トリクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（１．２０ｇ、粗製）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を入れた。ＤＩＥＡ（６６０ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．５７ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応物を、水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ヘキサン（ｖ／ｖ＝３０％～７０％）で溶離されるシリカゲルカラムによって精製した。これにより、０．９２ｇ（２工程で６５％）のｔｅｒｔ－ブチル４－（６，７－ジクロロ－３－シアノ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋１］⁺。

工程８．４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｃ）。
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２０ｍＬの密閉管中に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６，７－ジクロロ－３－シアノ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（４ｍｌ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、５０ｍＬの丸底フラスコ中でＤＣＭ（１５ｍＬ）によって溶解させた。ＤＩＥＡ（１．０２ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、塩化アクリロイル（１９０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応物を、水（３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ヘキサン（ｖ／ｖ＝４０％～８０％）で溶離されるシリカゲルカラムによって精製した。これにより、０．８６ｇ（粗製）の４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋１］⁺。

工程９．２－ブロモ－３，４，５，６－テトラフルオロアニリン
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２，３，４，５－テトラフルオロアニリン（１．９９ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（１．３２ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ）、鉄（０．１０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（７ｍＬ）を入れた。反応混合物を４５℃に加熱した。この後、ＡｃＯＨ（７ｍＬ）中の臭素（３．０２ｇ、１８．９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃水溶液（３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、２．２８ｇ（７７％）の２－ブロモ－３，４，５，６－テトラフルオロアニリンを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４，２４６［Ｍ＋１］⁺。

工程１０．２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１５０ｍＬの密閉管中に、２－ブロモ－３，４，５，６－テトラフルオロアニリン（２．２８ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．９６ｇ、１５．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１．２１ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（１．８４ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ヘキサン（ｖ／ｖ＝０％～２０％）で溶離されるシリカゲルカラムに適用した。これにより、２．２８ｇ（８１％の収率）の２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンを白色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋１］⁺。

工程１１．４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物１」）
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２０ｍＬの密閉管中に、４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（２２１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（５１３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（１５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（１６１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を入れた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（ｖ／ｖ＝４０％～８０％）で溶離されるＣ₁₈カラムによってさらに精製した。これにより、７ｍｇ（２％の収率）の４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物１」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６４０［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３－７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１６．７、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝２３．５Ｈｚ、８Ｈ）、２．７３（ｄ，Ｊ＝２８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｄ，Ｊ＝３１．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２－１．１０（ｍ，３Ｈ）、１．００（ｄｄ，Ｊ＝４０．７、６．８Ｈｚ、３Ｈ）．

４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルアトロプ異性体（３５６ｍｇ、数回のバッチ）の混合物を、以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＧ、３ｃｍ×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ＣＯ₂：ＥｔＯＨ＝５５：４５；検出波長、ＵＶ２２０ｎｍを用いたキラル分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１７５ｍｇ（４９．１６％）の４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（最初に溶出する異性体、「化合物１－１」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６４０［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２－３．７２（ｍ，８Ｈ）、２．７０－２．５８（ｍ，１Ｈ）、１．９７－１．８８（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２、６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７－０．８８（ｍ，３Ｈ）．

及び１８４ｍｇ（５１．６９％）の４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（２番目に溶出する異性体、「化合物１－２」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６４０［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８－３．９２（ｍ，８Ｈ）、２．８１－２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．０６－１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６－０．９６（ｍ，３Ｈ）．

約１０ｍｇの化合物１－２をガラスバイアル中に取り、０．８ｍＬのエタノール及び０．４ｍＬのｎ－ヘプタンに溶解させた。透明な溶液を、小さな孔を通して室温で蒸発乾固させて、表２中の以下の機器及びパラメータを用いて、単結晶回折の試験の試料としてバルク状結晶を得た。

結果が、表３、表４、表５、表６及び表７に示される。

結晶学的データ

化合物１－２の分子構造

結晶構造解データ

以下の結論が、結晶構造解析によって得られた：
化合物１－２の結晶系は、単斜晶系であり、２つの対称性及び１つの中心ベクトルを有し、空間群は、Ｃ２である。

化合物１－２の単結晶は、単位格子中に４つの分子を有する。

化合物１－２は、１つの平面キラリティ（軸性キラリティ）を有する。絶対配置はＭである。

単位格子は、２種類の水素結合を有し、それらはそれぞれ、Ｏ２－－－Ｈ６Ａ－Ｎ６、Ｎ３－－－Ｈ６Ｂ－Ｎ６である。鎖、積層体及び網目構造の３次元構造が、結晶中の水素結合及びファン・デル・ワールス力によって形成される。

3. 実施例２
４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２，６－ジクロロ－４，５－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物２」）

工程１．２－（３，４－ジフルオロ－５－ニトロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された４０ｍＬの密閉管中に、５－ブロモ－１，２－ジフルオロ－３－ニトロベンゼン（２０７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．１６ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（０．３２２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．１９９ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ヘキサン（ｖ／ｖ＝０％～５％）で溶離されるシリカゲルカラムに適用した。これにより、１．５２８ｇ（粗製）の２－（３，４－ジフルオロ－５－ニトロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランをオフホワイトの固体として得た。

工程２．２，３－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン
４０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－（３，４－ジフルオロ－５－ニトロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．４８９ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）、鉄（１．５４６ｇ、２７．６８ｍｍｏｌ）、ＮＨ₄Ｃｌ（２．６５４ｇ、４９．６２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＨ₂Ｏ（５ｍＬ）を入れた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄し、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、０．９５７ｇの２，３－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンをオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋１］⁺。

工程３．４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－４，５－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２０ｍＬの密閉管中に、４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（０．２１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２，３－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（０．２７９ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（５７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（２０６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ヘキサン（ｖ／ｖ＝５０％～１００％）で溶離されるシリカゲルカラムに適用した。これにより、１２５ｍｇの４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－４，５－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６０４［Ｍ＋１］⁺。

工程４．４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２，６－ジクロロ－４，５－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物２」）
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－４，５－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（１０３ｍｇ、１７０．５２μｍｏｌ）、ＮＣＳ（５１ｍｇ、３８１．９３μｍｏｌ）及びＤＭＡ（１．５ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次に、反応物を、Ｈ₂Ｏ（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（ｖ／ｖ＝７／１）で溶離される分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、３０ｍｇ（２６％）の４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２，６－ジクロロ－４，５－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物２」）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６７２［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９－７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０－３．７７（ｍ，８Ｈ）、２．８５－２．６６（ｍ，１Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）．

4. 実施例３
４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３－クロロ－４，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物３」）

工程１．２－ブロモ－３，４，５－トリフルオロアニリン
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２－ブロモ－３，４，５－トリフルオロ－１－ニトロベンゼン（２．６４ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）、鉄（５．７１ｇ、１０２．２５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５．６７ｇ、１０６．００ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を入れた。反応混合物を５５℃に加熱し、１．５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をエタノール（３０ｍＬ）に溶解させ、ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（ｖ：ｖ＝９：１）で溶離されるＣ₁₈カラムに適用した。これにより、１．３３ｇ（５７％）の２－ブロモ－３，４，５－トリフルオロアニリンを得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２６、２２８［Ｍ＋１］⁺。

工程２．３，４，５－トリフルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された４０ｍＬの密閉管中に、２－ブロモ－３，４，５－トリフルオロアニリン（２．９９ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０．２０ｇ、４０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（０．９８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．１８ｇ、４２．５９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（４０ｍＬ）を入れた。反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ヘキサン（ｖ／ｖ＝０％～１０％）で溶離されるシリカゲルカラムに適用した。これにより、５．３４ｇ（粗製）の３，４，５－トリフルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンを得た。

工程３．４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－２，３，４－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２０ｍＬの密閉管中に、４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（０．５４７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、３，４，５－トリフルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（０．２７９ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（１．３７６ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（０．３４７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ヘキサン（ｖ／ｖ＝５０％～１００％）で溶離されるシリカゲルカラムに適用した。これにより、１１５ｍｇの４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－２，３，４－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６２２［Ｍ＋１］⁺。

工程４．４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３－クロロ－４，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物３」）
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－２，３，４－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（１００ｍｇ、１６０．７６μｍｏｌ）、ＮＣＳ（０．０３５ｇ、２６２．１１μｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１ｍＬ）を入れた。反応混合物を、３５℃で７時間及び室温で１５時間撹拌した。次に、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（ｖ／ｖ＝６／１）で溶離される分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、６ｍｇ（５％）の４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３－クロロ－４，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物３」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５６［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．６６－８．５１（ｍ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．８、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６－３．９２（ｍ，８Ｈ）、２．８４－２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．０６－１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６、７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６－０．９４（ｍ，３Ｈ）．

5. 実施例４
４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－４，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物４」）

工程１．３，５－ジフルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの密閉管中に、２－ブロモ－３，５－ジフルオロアニリン（３．０１ｇ、１４．４７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．４６ｇ、２５．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１．０３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４．２０ｇ、４２．８３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ヘキサン（ｖ／ｖ＝１／１９）で溶離されるシリカゲルカラムによって精製した。これにより、６．０１ｇ（粗製）の３，５－ジフルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋１］⁺。

工程２．ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－アミノ－４，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－３－シアノ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの密閉管中に、３，５－ジフルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（５．８６ｇ、２３．００ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６，７－ジクロロ－３－シアノ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２９ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．７３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（０．８４ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を入れた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ヘキサン（ｖ／ｖ＝１／１）で溶離されるシリカゲルカラムによって精製した。これにより、１．４２ｇ（粗製）のｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－アミノ－４，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－３－シアノ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５０［Ｍ＋１］⁺。

工程３．ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－４，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－３－シアノ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－アミノ－４，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－３－シアノ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．２１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（０．４９ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（３０ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。次に、反応物を、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ヘキサン（ｖ／ｖ＝１／１）で溶離されるシリカゲルカラムによって精製した。これにより、０．５３ｇ（粗製）のｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－４，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－３－シアノ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７１８［Ｍ＋１］⁺。

工程４．４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－４，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物４」）
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－４，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－３－シアノ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（５ｍｌ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、２５ｍＬの丸底フラスコ中でＤＣＭ（１０ｍＬ）によって溶解させた。ＤＩＥＡ（１．２２ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、塩化アクリロイル（０．０８ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（ｖ／ｖ＝７／３））によって精製した。これにより、２３９ｍｇ（２工程で５０％）の４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－４，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物４」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６７２［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１６．１、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５－３．７５（ｍ，８Ｈ）、２．８５－２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．１４－１．８８（ｍ，３Ｈ）、１．２５－０．８７（ｍ，６Ｈ）．

6. 実施例５
４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－４，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物５」）

工程１．４－（（３Ｒ，５Ｓ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（中間体Ｄ）
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５００ｍＬの丸底フラスコ中に、６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（６．２１ｇ、１５．９５ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ₃（６．８８ｇ、４８．８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６．８０ｇ、５２．６１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１００ｍＬ）を入れた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。これにより、４，６，７－トリクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルを得て、それを、次の工程に直接使用した。

窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５００ｍＬの丸底フラスコ中に、４，６，７－トリクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（粗製）、ＤＩＥＡ（６．８０ｇ、５２．６１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１００ｍＬ）を入れ、（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペラジン（２．１７ｇ、１９．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、ＥＡ／ヘキサン（ｖ／ｖ＝２／１）で溶離されるシリカゲルカラムに適用した。これにより、４．３０ｇ（５０％の収率）の４－（（３Ｒ，５Ｓ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋１］⁺。

工程２．３，５－ジフルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された４０ｍＬの密閉管中に、２－ブロモ－３，５－ジフルオロアニリン（２．０６ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．９５ｇ、１９．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（８０９ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．２３ｇ、２２．６９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。反応混合物を１００℃で１９時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（ｖ／ｖ＝５％～１００％）で溶離されるＣ₁₈カラムに適用した。これにより、１．１９ｇの３，５－ジフルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンがオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋１］⁺。

工程３．４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－４，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２０ｍＬの密閉管中に、４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（０．１９６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、３，５－ジフルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（０．２７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（７８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（２０７ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ヘキサン（ｖ／ｖ＝５０％～１００％）で溶離されるシリカゲルカラムに適用した。これにより、２２３ｍｇの４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－４，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリルを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６３２［Ｍ＋１］⁺。

工程４．４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－４，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（「化合物５」）
２０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－４，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（２２３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（９８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（３ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温で１日撹拌した。反応物を４５℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．０５％のＮＨ₄ＨＣＯ₃）（ｖ／ｖ＝２／１）によって精製した。これにより、５５ｍｇ（２２％）の４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－４，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－３－カルボニトリル（「化合物５」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７００［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５－６．８２（ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．１３－３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０－２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．０８－１．９３（ｍ，３Ｈ）、１．７２－１．５９（ｍ，６Ｈ）、１．２５－１．１０（ｍ，３Ｈ）、１．１０－０．８９（ｍ，３Ｈ）．

7. 実施例６
４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物６」）

工程１．４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－７－（トリブチルスタンニル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された３０ｍＬの密閉管中に、４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（１．０３９ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２－ヘキサブチル－ジスタンナン（４．１２４ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．５６６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。反応混合物を１００℃で１日撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ヘキサン（ｖ／ｖ＝２／１）で溶離されるシリカゲルカラムによって精製した。これにより、２７３ｍｇ（１７％）の４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－７－（トリブチルスタンニル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７６７［Ｍ＋１］⁺。

工程２．４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物６」）
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５ｍＬの丸底フラスコ中に、４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－７－（トリブチルスタンニル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（０．２７２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２，３，４，６－テトラフルオロ－５－ヨードアニリン（０．６３０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．１８７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（０．２９４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。反応混合物を１００℃で１日撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ（ｖ／ｖ＝１／２）で溶離される分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、６ｍｇ（３％）の４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物６」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６４０［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１－７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１６．７、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８－３．８７（ｍ，８Ｈ）、２．７９－２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）．

8. 実施例７
４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２－クロロ－４，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物７」）

工程１．４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（５－アミノ－２，３，４－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された３０ｍＬの密閉管中に、４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（０．８２２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、（５－アミノ－２，３，４－トリフルオロフェニル）ボロン酸（０．６０８ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．６５０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（０．５７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を入れた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ヘキサン（ｖ／ｖ＝２／１）で溶離されるシリカゲルカラムによって精製した。これにより、１．０７９ｇ（９１％）の４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（５－アミノ－２，３，４－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５０［Ｍ＋１］⁺。

工程２．４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２－クロロ－４，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物７」）。
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（５－アミノ－２，３，４－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（０．６２２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（０．７０３ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、及びＡｃＯＨ（５ｍＬ）を入れた。混合物を室温で２日間撹拌した。次に、反応物を、水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（ｖ／ｖ＝６／４））によって精製した。これにより、３５ｍｇ（５％）の４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２－クロロ－４，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物７」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６８４［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２－７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、４．０６－３．７３（ｍ，４Ｈ）、２．８２－２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．１０－１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．６３－１．３５（ｍ，６Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６－０．８９（ｍ，３Ｈ）．

9. 実施例８
４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物８」）

工程１．４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２０ｍＬの丸底フラスコ中に、６，７－ジクロロ－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（６．５０３ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（５．２１ｇ、４０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６ｍＬ）及び塩化アクリロイル（１．１８ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ヘキサン（ｖ／ｖ＝１／１）で溶離されるシリカゲルカラムによって精製した。これにより、１．８０ｇ（粗製）の４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋１］⁺。

工程２．４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－７－（トリブチルスタンニル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２０ｍＬの密閉管中に、４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（１．７７ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、ヘキサブチルジスタンナン（２３．８５ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．２６ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ヘキサン（ｖ／ｖ＝２／１）で溶離されるシリカゲルカラムによって精製した。これにより、０．５２ｇ（粗製）の４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－７－（トリブチルスタンニル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７９５［Ｍ＋１］⁺。

工程３．４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物８」）
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－７－（トリブチルスタンニル）－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（０．４０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、２，３，４，６－テトラフルオロ－５－ヨードアニリン（０．２７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．２７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．４０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１５ｍＬ）を入れた。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（ｖ／ｖ＝７／３））によって精製した。これにより、８ｍｇ（２工程で２．３％）の４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物８」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６６８［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３－７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３－４．５８（ｍ，２Ｈ）、３．９５－３．７０（ｍ，４Ｈ）、２．６６－２．５７（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５－１．５７（ｍ，６Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、３Ｈ）．

10. 実施例９
（Ｐ）－４－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル；又は
（Ｍ）－４－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル；
（「化合物９」）

工程１．６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２－シアノ－Ｎ－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－３－オキソ－３－（２，５，６－トリクロロピリジン－３－イル）プロパンアミド（５．８９ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７０ｍＬ）を入れ、混合物を室温で撹拌した。この後、ＮａＨ（２．７３ｇ、６８．２５ｍｍｏｌ）をバッチ式で加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、１００ｍＬの水に溶解させ、ＡｃＯＨを用いてｐＨを７に調整した。得られた固体をろ過し、減圧下で乾燥させて、５．８５ｇ（２工程で１０８％）の６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１－２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）．

６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルアトロプ異性体（１０．５９ｇ、「中間体Ｂ」、数回のバッチ）の混合物を、以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＣ、３．０×１００ｍｍ、３μｍ；移動相、ＩＰＡ／ＡＣＮ＝１／１（Ｖ／Ｖ）；検出波長、ＵＶ２１０ｎｍを用いたキラル分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、４．９９ｇ（４７％）の６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（最初に溶出する異性体、「中間体Ｂ－１」、Ｍ又はＰアトロプ異性体）を茶色の固体として得た；
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３－７．２２（ｍ，１Ｈ）、２．７６－２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）．

及び４．６０ｇ（４３％）の６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（２番目に溶出する異性体、「中間体Ｂ－２」、Ｐ又はＭアトロプ異性体）を茶色の固体として得た；
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６－２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７９－１．００（ｍ，３Ｈ）．

工程２．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６，７－ジクロロ－３－シアノ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（単一異性体）。
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（工程１において最初に溶出する異性体）（１．０５ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ₃（２．０４ｇ、１３．２７ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．０９ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２０ｍＬ）を入れた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。これにより、４，６，７－トリクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルを得て、それを、次の工程に直接使用した。

窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコ中に、４，６，７－トリクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（粗製）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（３．０９ｇ、２３．９３ｍｍｏｌ）を入れ、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（５０７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応物を、水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ヘキサン（ｖ／ｖ＝５／４）で溶離されるシリカゲルカラムによって精製した。これにより、０．９５ｇ（２工程で６５％）のｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６，７－ジクロロ－３－シアノ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（単一異性体、Ｐ又はＭ）を赤色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋１］⁺。

工程３．（Ｒ）－４－（４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（６，７－ジクロロ－３－シアノ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（Ｐ又はＭ異性体、１．０１ｇ、１．７６７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８ｍＬ）及びＴＦＡ（４．６０５ｇ、４０．３８６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、５０ｍＬの丸底フラスコ中でＤＣＭ（１０ｍＬ）によって溶解させ、トリエチルアミン（１．３０ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、塩化アクリロイル（０．２３ｇ、２．５４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。次に、反応物を、水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（ｖ／ｖ＝３／２）によって精製した。これにより、１．４６ｇ（粗製）の（Ｒ）－４－（４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（Ｐ又はＭ異性体）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋１］⁺。

工程４．４－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（Ｐ又はＭ異性体、「化合物９」）
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコ中に、（Ｒ）－４－（４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（Ｐ又はＭ異性体、１．６４ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）、（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）ボロン酸（１．３７ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．３７ｇ、３１５．８６μｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（１．１１ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を入れた。得られた混合物を８０℃で３０分間撹拌した。３回のバッチの（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）ボロン酸（２．８４ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）を、３時間で加えた。反応が完了した後、反応物を減圧下で蒸発させ、ＥＡ／ヘキサン（ｖ／ｖ＝７／３）で溶離されるシリカゲルカラムに適用し、粗生成物を、ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（ｖ／ｖ＝３／２）で溶離されるＨＰＬＣによって精製し、これにより、（７８４ｍｇ、３８．５０％）の７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロ－フェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチル－３－ピリジル）－４－［（３Ｒ）－３－メチル－４－プロパ－２－エノイル－ピペラジン－１－イル］－２－オキソ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（Ｐ又はＭ異性体、「化合物９」）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５４［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．４２－８．３１（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝１６．７、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．７、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｓ，１Ｈ）、４．１８－４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．９４－３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．６５－３．５４（ｍ，２Ｈ）、２．６４－２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．０６－１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．４４－１．３０（ｍ，３Ｈ）、１．１０－１．０３（ｍ，３Ｈ）、０．９６－０．８１（ｍ，３Ｈ）．

11. 実施例１０
４－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－クロロ－３，４，５－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物１０」）；
（Ｐ）－４－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－クロロ－３，４，５－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル；及び
（Ｍ）－４－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－クロロ－３，４，５－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル

工程１．（Ｒ）－４－（４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル
２０ｍＬの丸底フラスコ中に、（Ｒ）－４－（４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（１．１１４ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、（２－アミノ－３，４，５－トリフルオロフェニル）ボロン酸（０．７８７ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．５２７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（０．６５２ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を入れた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．０５％のＮＨ₄ＨＣＯ₃）（ｖ／ｖ＝２／１）によって精製した。これにより、１．９４１ｇ（６９％）の（Ｒ）－４－（４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６３６［Ｍ＋１］⁺。

工程２．４－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－クロロ－３，４，５－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物１０」）
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、（Ｒ）－４－（４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（１．９０４ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（０．９４６ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（５ｍＬ）を入れた。混合物を室温で１日撹拌した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ）（ｖ／ｖ＝６／４）によって精製した。これにより、０．４９７ｇ（２５％）の４－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－クロロ－３，４，５－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物１０」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６７０［Ｍ＋１］⁺。

工程３．４－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－クロロ－３，４，５－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（最初に溶出する異性体、「化合物１０－１」）及び４－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－クロロ－３，４，５－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（２番目に溶出する異性体、「化合物１０－２」）
４－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－クロロ－３，４，５－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルアトロプ異性体（４９５ｍｇ）の混合物を、以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬＡＲＴＣｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、３ｃｍ×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝９０：１０）；検出波長、ＵＶ２２０ｎｍを用いたキラル分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、２０４ｍｇ（４１．２１％）の４－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－クロロ－３，４，５－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（最初に溶出する異性体、「化合物１０－１」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６７０［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．７、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、４．２９－４．２２（ｍ，１Ｈ）、４．０９－３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，１Ｈ）、２．８９－２．７０（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｄｄ，Ｊ＝１２．５、６．８Ｈｚ、３Ｈ）．

及び１７０ｍｇ（２８．３４％）の４－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－クロロ－３，４，５－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（２番目に溶出する異性体、「化合物１０－２」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６７０［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４－７．１７（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１６．７、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、４．２７－４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．７３－３．５６（ｍ，１Ｈ）、２．７７－２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．８、１．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６－０．８４（ｍ，３Ｈ）．

12. 実施例１１
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物１１」）；
（Ｐ）－４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル；及び
（Ｍ）－４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル。

工程１．４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物１１」）
２０ｍＬの丸底フラスコ中に、（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（０．３１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）ボロン酸（０．５１２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０８５ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（０．１２６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を入れた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．０５％のＮＨ₄ＨＣＯ₃）（ｖ／ｖ＝２／１）によって精製した。これにより、１３５ｍｇ（３５％）の４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルを黄色の固体（「化合物１１」）として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５４［Ｍ＋１］⁺。

工程２．４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（最初に溶出する異性体、「化合物１１－１」）及び４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（２番目に溶出する異性体、「化合物１１－２」）
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルアトロプ異性体（１３５ｍｇ）の混合物を、以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＦ、２ｃｍ×２５ｃｍ、５ｕｍ移動相、（（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）：ＩＰＡ＝８０：２０；検出波長、ＵＶ２２０ｎｍを用いたキラル分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、６７ｍｇ（４９％）の４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（最初に溶出する異性体、「化合物１１－１」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５４［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４３－８．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２－６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７－４．３９（ｍ，２Ｈ）、４．１７－４．１８（ｍ，３Ｈ）、３．７８－３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．８１－２．８３（ｍ，１Ｈ）、１．９３－１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．３８－１．４０（ｍ，３Ｈ）、１．１８－１．１９（ｍ，３Ｈ）、１．０１－１．０４（ｍ，３Ｈ）．

及び６１ｍｇ（４５％）の４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（２番目に溶出する異性体、「化合物１１－２」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５４［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４３－８．４４（ｍ，１Ｈ）、７．２９－７．２５（ｍ，１Ｈ）、６．８５－６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３－４．５４（ｍ，２Ｈ）、４．１６－４．１７（ｍ，３Ｈ）、３．６５－３．６７（ｍ，２Ｈ）、２．５８－２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．１６－２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．３８－１．４０（ｍ，３Ｈ）、１．１９－１．１１（ｍ，３Ｈ）、０．９８－０．９９（ｍ，３Ｈ）．

13. 実施例１２
４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２－クロロ－４，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物１２」）；
（Ｐ）－４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２－クロロ－４，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル；及び
（Ｍ）－４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２－クロロ－４，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル

工程１．２，３，４－トリフルオロ－１－ヨード－５－ニトロベンゼン
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５０ｍＬの三つ口底フラスコ中に、１，２，３－トリフルオロ－４－ニトロベンゼン（４．９８ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１５．９９ｇ、７１．０７ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸（２５ｍＬ）を入れ、撹拌した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応物を、水（２００ｍＬ）のゆっくりとした添加によってクエンチした。得られた溶液をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、水（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、残渣を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ（ｖ／ｖ＝０％～１００％）で溶離されるＣ₁₈カラムによってさらに精製した。これにより、４．６６ｇ（５４．６９％の収率）の２，３，４－トリフルオロ－１－ヨード－５－ニトロベンゼンを得た。

工程２．２，３，４－トリフルオロ－５－ヨードアニリン
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２，３，４－トリフルオロ－１－ヨード－５－ニトロベンゼン（４．６６ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ）、Ｆｅ鉄（５．０２ｇ、８９．９３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（８．５７ｇ、１６０．２５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を入れた。反応混合物を５５℃で１時間撹拌した。反応物をろ過し、ろ過ケーキをＥＡ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を組み合わせて、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させた。得られた溶液を減圧下で濃縮し、ＥＡ／ヘキサン（ｖ／ｖ＝１／１）で溶離されるシリカゲルカラムに適用した。これにより、３．６９ｇ（８７％の収率）の２，３，４－トリフルオロ－５－ヨードアニリンを黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋１］⁺。

工程３．（５－アミノ－２，３，４－トリフルオロフェニル）ボロン酸
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５０ｍＬの密閉管中に、２，３，４－トリフルオロ－５－ヨードアニリン（２．０９ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９．４６ｇ、３７．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（１．０６ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．１０ｇ、５２．００ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（８０ｍＬ）を入れた。反応混合物を９５℃で２時間撹拌した。次に、反応物を、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、次に、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、残渣を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ（ｖ／ｖ＝３０％～５０％）で溶離されるＣ₁₈カラムによってさらに精製した。これにより、１．４８ｇ（１０６％の収率）の（５－アミノ－２，３，４－トリフルオロフェニル）ボロン酸を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２［Ｍ＋１］⁺。

工程４．４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（５－アミノ－２，３，４－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された４０ｍＬの密閉管中に、４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（０．６８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、（５－アミノ－２，３，４－トリフルオロフェニル）ボロン酸（０．５１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．３１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（０．４１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を入れた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。次に、反応物を、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（１×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ（ｖ／ｖ＝０％～６０％）で溶離されるＣ₁₈カラムによってさらに精製した。これにより、０．１５ｇ（１８％の収率）の４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（５－アミノ－２，３，４－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６２２［Ｍ＋１］⁺。

工程５．４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２－クロロ－４，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物１２」）
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された８ｍＬの密閉管中に、４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（５－アミノ－２，３，４－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮＣＳ（０．１０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（４ｍＬ）を入れた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応物を、水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１５％のＮＨ₄ＨＣＯ₃）（ｖ／ｖ＝３０％～８０％）で溶離されるＣ₁₈カラムによってさらに精製した。これにより、２１ｍｇ（１３％の収率）の４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２－クロロ－４，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物１２」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５６［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄｄ，Ｊ＝１６．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｓ，２Ｈ）、５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９－３．５０（ｍ，８Ｈ）、３．７２－３．６６（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．６、２．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．９７－０．７７（ｍ，３Ｈ）．

工程６．４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２－クロロ－４，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（最初に溶出する異性体、「化合物１２－１」）及び４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２－クロロ－４，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（２番目に溶出する異性体、「化合物１２－２」）
４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２－クロロ－４，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルアトロプ異性体（１１０ｍｇ、数回のバッチ）の混合物を、以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬＡＲＴＣｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、３ｃｍ×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝９５：５）；検出波長、ＵＶ２２０ｎｍを用いたキラル分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、５３ｍｇ（４８．１８％）の４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２－クロロ－４，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（最初に溶出する異性体、「化合物１２－１」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５６［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄｄ，Ｊ＝４．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５－２．６４（ｄ，Ｊ＝２７．７Ｈｚ、８Ｈ）、２．７８－２．６０（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２－１．０１（ｍ，３Ｈ）、０．９７－０．８３（ｍ，３Ｈ）．

及び５１ｍｇ（４６．３６％）の４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２－クロロ－４，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（２番目に溶出する異性体、「化合物１２－２」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５６［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．６、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｓ，２Ｈ）、５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝２５．８Ｈｚ、８Ｈ）、２．７３－２．６４（ｍ，１Ｈ）、１．８９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．８、２．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｄｄ，Ｊ＝１９．２、６．７Ｈｚ、３Ｈ）．

14. 実施例１３
４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物１３」）；
（Ｐ）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル；及び
（Ｍ）－４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル

工程１．４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物１３」）
２０ｍＬの丸底フラスコ中に、４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（０．３１２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（０．６０１ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｐｐｈ₃）₄（０．１２５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（０．１８９ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を入れた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．０５％のＮＨ₄ＨＣＯ₃）（ｖ／ｖ＝２／１）によって精製した。これにより、０．１３２ｇ（３４％）の４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物１３」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６６８［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４－６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、４．０９－３．９５（ｍ，２Ｈ）、３．９５－３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．１３－２．９９（ｍ，１Ｈ）、２．３３－２．１８（ｍ，３Ｈ）、１．６８－１．５９（ｍ，６Ｈ）、１．３６－１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．２３－１．０９（ｍ，３Ｈ）．

工程２．４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（最初に溶出する異性体、「化合物１３－１」）及び４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（２番目に溶出する異性体、「化合物１３－２」）
４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルアトロプ異性体（９３０ｍｇ、数回のバッチ）の混合物を、以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ、３ｃｍ×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝８０：２０；検出波長、ＵＶ２２０ｎｍを用いたキラル分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、４２４ｍｇ（４５．５９％）の４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（最初に溶出する異性体、「化合物１３－１」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６６８［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．１０－３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．９１－３．７９（ｍ，２Ｈ）、２．８１－２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．０８－２．１０（ｍ，３Ｈ）、１．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２６－１．１９（ｍ，３Ｈ）、１．０１－１．０２（ｍ，３Ｈ）．

及び３７２ｍｇ（４０．００％）の４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（２番目に溶出する異性体、「化合物１３－２」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６６８［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．１０－３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．９１－３．７９（ｍ，２Ｈ）、２．８２－２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．０９－２．１１（ｍ，３Ｈ）、１．６５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２６－１．１９（ｍ，３Ｈ）、１．０４－１．０６（ｍ，３Ｈ）．

15. 実施例１４
４－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物１４」）

工程１．４－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物１４」）
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２０ｍＬの密閉管中に、（Ｒ）－４－（４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（３５３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２，３，４，５－テトラフルオロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（６０４ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（１８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（２３５ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（７ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）を入れた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（ｖ／ｖ＝７／３））によって精製した。これにより、２９ｍｇ（７％の収率）の４－（（Ｒ）－４－アクリロイル－３－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，４，５，６－テトラフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物１４」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６５４［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．５０（ｄ，Ｊ＝５２．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、６．９６－６．６６（ｍ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０－４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．１８－４．０８（ｍ，４Ｈ）、３．７０－３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．８２－２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．４８－１．４０（ｍ，３Ｈ）、１．２４－０．８４（ｍ，６Ｈ）．

16. 実施例１５
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２－クロロ－４，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物１５」）；
（Ｐ）－４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２－クロロ－４，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル；及び
（Ｍ）－４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２－クロロ－４，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル

工程１．（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（５－アミノ－２，３，４－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２０ｍＬの丸底フラスコ中に、（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（０．３１０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、（５－アミノ－２，３，４－トリフルオロフェニル）ボロン酸（０．２８５ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（０．０８５ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（０．１２６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を入れた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．０５％のＮＨ₄ＨＣＯ₃）（ｖ／ｖ＝２／１）によって精製した。これにより、１３５ｍｇ（３５％）の（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（５－アミノ－２，３，４－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６３６［Ｍ＋１］⁺。

工程２．４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２－クロロ－４，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物１５」）
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された８ｍＬの密閉管中に、（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（５－アミノ－２，３，４－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（０．１２３ｇ、１９３．３７６μｍｏｌ）、ＮＣＳ（０．０５３ｇ、３９６．９０６μｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（２ｍＬ）を入れた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ＡＣＮ／Ｈ₂Ｏ（０．１５％のＮＨ₄ＨＣＯ₃）（ｖ／ｖ＝３０％～８０％）で溶離されるＣ₁₈カラムによってさらに精製した。これにより、５５ｍｇ（４２％の収率）の４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２－クロロ－４，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物１５」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６７０［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８－６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９－３．９７（ｍ，５Ｈ）、３．７８－３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．８６－２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．１２－１．８８（ｍ，３Ｈ）、１．４７－１．３０（ｍ，３Ｈ）、１．２５－１．１０（ｍ，３Ｈ）、１．０７－０．８８（ｍ，３Ｈ）．

工程２．４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２－クロロ－４，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（最初に溶出する異性体、「化合物１５－１」）及び４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２－クロロ－４，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（２番目に溶出する異性体、「化合物１５－２」）
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２－クロロ－４，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルアトロプ異性体（５３ｍｇ）の混合物を、以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＦ、２ｃｍ×２５ｃｍ、５ｕｍ移動相、（Ｈｅｘ：ＤＣＭ＝３：１）：ＥｔＯＨ（ｖ／ｖ＝９：１）；検出波長、ＵＶ２２０ｎｍを用いたキラル分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、２０ｍｇ（４９％）の４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２－クロロ－４，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（最初に溶出する異性体．「化合物１５－１」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６７０［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９－６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８－４．０６（ｍ，５Ｈ）、３．７８－３．５６（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｄｄ，Ｊ＝１８．６、６．８Ｈｚ、３Ｈ）．

及び１７ｍｇ（４５％）の４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（３－アミノ－２－クロロ－４，５，６－トリフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（２番目に溶出する異性体、「化合物１５－２」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６７０［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝２７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７－６．８０（ｍ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５－４．０５（ｍ，５Ｈ）、３．７８－３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．８８－２．７８（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４－１．３４（ｍ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９、６．８Ｈｚ、３Ｈ）．

以下の化合物は、上記の実施例に記載されるのと同様の方法にしたがって合成され得る：

17. 実施例Ａ
４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物Ａ」）

工程１．４，６，７－トリクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル。
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、６，７－ジクロロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（９８０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ₃（１１５０ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．３２ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１２ｍＬ）を入れた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。これにより、４，６，７－トリクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルを得て、それを、次の工程に直接使用した。

工程２．ｔｅｒｔ－ブチル４－（６，７－ジクロロ－３－シアノ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された１００ｍＬの丸底フラスコ中に、４，６，７－トリクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（１．２０ｇ、粗製）、アセトニトリル（２０ｍＬ）、ＤＩＥＡ（６６０ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．５７ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応物を、水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ヘキサン（ｖ／ｖ＝３０％～７０％）で溶離されるシリカゲルカラムによって精製した。これにより、０．９２ｇ（２工程で６５％）のｔｅｒｔ－ブチル４－（６，７－ジクロロ－３－シアノ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋１］⁺。

工程３．４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの密閉管中に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６，７－ジクロロ－３－シアノ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（４ｍｌ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を入れた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、５０ｍＬの丸底フラスコ中でＤＣＭ（１５ｍＬ）によって溶解させ、続いて、ＤＩＥＡ（１．０２ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、塩化アクリロイル（１９０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応物を、水（３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ヘキサン（Ｖ／Ｖ＝４０％～８０％）で溶離されるシリカゲルカラムによって精製した。これにより、０．８６ｇ（粗製）の４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルを黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋１］⁺。

工程４．４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物Ａ」）
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２０ｍＬの密閉管中に、４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（９９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（７８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（４４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（６５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を入れた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（ｖ：ｖ＝１／１））によって精製した。これにより、１２ｍｇ（１０％）の４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「化合物Ａ」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５８６［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６－６．４９（ｍ，１Ｈ）、６．３８－６．３０（ｍ，２Ｈ）、５．９０－５．８１（ｍ，１Ｈ）、４．１８－３．８４（ｍ，８Ｈ）、２．８２－２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．０８－１．９８（ｍ，３Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０－０．９３（ｍ，３Ｈ）．

Ａｍｇｅｎ６
４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「Ａｍｇｅｎ６」）

工程１．４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された８ｍＬの密閉管中に、４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（２－フルオロフェニル）ボロン酸（５６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ₂（２５ｍｇ、３４．１７ｕｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（６９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）を入れた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥＡ／ヘキサン（ｖ／ｖ＝７／３）で溶離されるシリカゲルカラムによって精製した。収集した流体を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（ｖ／ｖ＝３／２）によって精製した。これにより、２２ｍｇの４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「Ａｍｇｅｎ６」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４－７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．３２－７．１３（ｍ，４Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５－３．９０（ｍ，８Ｈ）、２．７９－２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）．

４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルアトロプ異性体（１．５９ｇ）の混合物を、以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬＣｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、３ｃｍ×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、ＣＯ₂、ＩＰＡ：ＡＣＮ＝１：１；検出器、ＵＶ２５４ｎｍを用いたキラル分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、７３９ｍｇ（４６％）の４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（最初に溶出する異性体、「Ａｍｇｅｎ６－１」）を黄色の固体として得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋１］⁺。
及び７０９ｍｇ（４５％）の４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（２番目に溶出する異性体、「Ａｍｇｅｎ６－２」）を黄色の固体として得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２－７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．３０－７．０８（ｍ，４Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８、１０．６Ｈｚ、１Ｈ），６．３８－６．２４（ｍ，１Ｈ）、５．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９－３．８２（ｍ，８Ｈ），２．７８－２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）．

Ａｍｇｅｎ６．３
４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「Ａｍｇｅｎ６．３」）

４－（４－アクリロイルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（４，６－ジイソプロピルピリミジン－５－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「Ａｍｇｅｎ６．３」）を、前の方法にしたがって、黄色の固体として調製した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６１５［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ₆）δ ９．０９（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄｄ，Ｊ＝１６．６、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１６．７、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，８Ｈ）、２．９０－２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．７０－２．５５（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．２、６．７Ｈｚ、６Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）．

Ａｍｇｅｎ７．３
４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「Ａｍｇｅｎ７．３」）

工程１．４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル。
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２０ｍＬの密閉管中に、４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（１０９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（（２－フルオロフェニル）ボロン酸（１１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（８５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、Ｎａ₂ＣＯ₃（６９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を入れた。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。次に、反応物を、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層を組み合わせて、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏ（ｖ／ｖ＝１／１）によって精製した。これにより、３１ｍｇ（２工程で２６％）の４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（「Ａｍｇｅｎ７．３」）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５９９［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．４、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０－７．２２（ｍ，４Ｈ）、６．９８－６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、４．１４－３．７９（ｍ，４Ｈ）、２．８０－２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）．

４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリルアトロプ異性体（１．４８ｇ）の混合物を、以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬＣｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、３ｃｍ×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相、Ｈｅｘ／ＥｔＯＨ＝（ｖ／ｖ＝５０／５０）；検出波長、ＵＶ２５４ｎｍを用いたキラル分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、６２５ｍｇ（４２％）の４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（最初に溶出する異性体、「Ａｍｇｅｎ７．３－１」）を黄色の固体として得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５９９［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２－７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２３－７．０１（ｍ，４Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１６．７、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、３．９９－３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．７４－３．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６３－２．６１（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．１０－１．０８（ｍ，３Ｈ）、０．９０－０．８９（ｍ，３Ｈ）．

及び６６９ｍｇ（４５％）の４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，８－ナフチリジン－３－カルボニトリル（２番目に溶出する異性体、「Ａｍｇｅｎ７．３－２」）を黄色の固体として得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５９９［Ｍ＋１］⁺。
¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７－７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．３７－７．０７（ｍ，４Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝１６．７、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、４．０７－３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．８６－３．８４（ｍ，２Ｈ）、２．７６－２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．６８－１．６６（ｍ，６Ｈ）、１．１２－１．１０（ｍ，３Ｈ）、０．９１－０．８９（ｍ，３Ｈ）．

薬理学的試験
18. １．ＳＯＳ１触媒ヌクレオチド交換アッセイ
ＨＩＳ－ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ、ａａ２－１８５、Ｓｉｎｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）を、ＥＤＴＡ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ－２０）中で５μＭに希釈し、２５℃で３０分間インキュベートした。ＥＤＴＡで前処理したＨＩＳ－ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）を、１２０ｎＭのＧＤＰ（Ｓｉｇｍａ）及びＭＡｂＡｎｔｉ６ＨＩＳ－ＴｂｃｒｙｐｔａｔｅＧｏｌｄ（Ｃｉｓｂｉｏ）を含有するアッセイ緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ₂、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％（ｖ／ｖ）のＴｗｅｅｎ２０、０．１％（ｗ／ｖ）のＢＳＡ）中で１２ｎＭに希釈し、２５℃で１時間インキュベートして、ＧＤＰ負荷ＨＩＳ－ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）を調製した。ＧＤＰ負荷ＨＩＳ－ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）を、１時間にわたって３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）において、希釈された化合物とともにプレインキュベーションにかけ、次に、精製ＳＯＳ１ＥｘＤ（Ｆｌａｇタグ、ａａ５６４－１０４９）及びＢＯＤＩＰＹ（商標）ＦＬＧＴＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、アッセイウェル（最終濃度：３ｎＭのＨＩＳ－ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）、２μＭのＳＯＳ１ＥｘＤ、８０ｎＭのＢＯＤＩＰＹ（商標）ＦＬＧＴＰ、２１ｎｇ／ｍＬのＭＡｂＡｎｔｉ６ＨＩＳ－ＴｂｃｒｙｐｔａｔｅＧｏｌｄ）に加え、２５℃で４時間インキュベートした。次に、ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、ＴｅｃａｎＳｐａｒｋマルチモードマイクロプレートリーダーで読み取った。パラメータは、Ｆ４８６：励起３４０ｎｍ、発光４８６ｎｍ、ラグタイム１００μｓ、積分時間２００μｓ；Ｆ５１５：励起３４０ｎｍ、発光５１５ｎｍ、ラグタイム１００μｓ、積分時間２００μｓであった。各個々のウェルのＴＲ－ＦＲＥＴ比を、式：ＴＲ－ＦＲＥＴ比＝（シグナルＦ５１５／シグナルＦ４８６）^*１００００によって計算した。次に、データを、４パラメータロジスティックモデルを用いて分析して、ＩＣ₅₀値を計算した。ＳＯＳ１触媒ヌクレオチド交換アッセイの結果が、以下の表８中に示される。

表８から、本発明における代表的な化合物が、ＳＯＳ１触媒ヌクレオチド交換を阻害するためのより良好な活性を有することが分かる。

19. ２．ホスホ－ＥＲＫ１／２（ＴＨＲ２０２／ＴＹＲ２０４）ＨＴＲＦアッセイ
ＫＲＡＳＧ１２Ｃを発現するＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、１０％のウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ）を含有するＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ）中で培養した。培養培地中のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、４０，０００個の細胞／ウェルの濃度で９６ウェルプレート中に播種し、次に、３７℃／５％のＣＯ₂細胞培養器に入れて、一晩インキュベートした。翌日、培養培地を除去し、アッセイ培地（ＲＰＭＩ１６４０、０．１％のＦＢＳ）中で希釈された化合物を、各ウェルに加えた。３７℃／５％のＣＯ₂細胞培養器中で２時間のインキュベーションの後、９６ウェルプレート中のアッセイ培地を除去し、次に、５０μＬの１×ブロッキング試薬補充溶解緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ）を加え、プレートを、振とうしながら２５℃で４５分間インキュベートした。９６ウェルプレートからの１０μＬの細胞溶解物を、２．５μＬ／ウェルのＨＴＲＦ（登録商標）予混合抗体（Ｃｉｓｂｉｏ６４ＡＥＲＰＥＨ）を含有する３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に移した。２５℃で４時間インキュベートし、次に、ＴｅｃａｎＳｐａｒｋマルチモードマイクロプレートリーダーでＨＴＲＦシグナルを読み取った。データを、４パラメータロジスティックモデルを用いて分析して、ＩＣ₅₀値を計算した。ホスホ－ＥＲＫ１／２（ＴＨＲ２０２／ＴＹＲ２０４）ＨＴＲＦアッセイの結果が、以下の表９中に示される。

表９から、本発明における代表的な化合物が、ＥＲＫ１／２ｔｈｅＮＣＩ－Ｈ３５８細胞のリン酸化を阻害するためのより良好な活性を有することが分かる。

20. ３．マウス薬物動態試験
この試験の目的は、単回用量投与後のＢａｌｂ／ｃマウス（雌）中の化合物の薬物動態特性を評価することであった。投与の前日、マウスを一晩絶食させ、水は自由に与えた。各化合物につき６匹のマウスが必要とされ、６匹のマウスを、２つの群（ｎ＝３／群）、群Ａ及び群Ｂに分けた。群Ａ中のマウスを、単回の３ｍｇ／ｋｇの用量の化合物（静脈内（ｉｖ））で処置した。群Ｂ中のマウスを、単回の１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物（経口（ｐｏ））で処置した。群Ａ中の各マウスについて、血液試料を、投与前、並びに投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間の時点で採取した。群Ｂ中の各マウスについて、血液試料を、投与前、並びに投与後０．２５、０．５，１、２、３、４、６、８及び２４時間の時点で採取した。血液試料を、血漿試料を得るために、遠心分離まで氷上に置いた。血漿試料を、分析まで－８０℃で貯蔵した。血漿試料中の化合物の濃度を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法を用いて決定した。結果が、以下の表１０中に示される。

表１０から、化合物１、化合物１１、化合物１３及び化合物１４が、化合物Ａ、Ａｍｇｅｎ６及びＡｍｇｅｎ６．３と比較して、マウスモデル中で優れた薬物動態特性（より高いＣ_max及びＡＵＣなど）を有することが分かり、それにより、それらは、臨床における経口治療有効成分として、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ突然変異を有する癌を治療するのにより好適である。

21. ４．イヌ薬物動態試験
この試験の目的は、単回用量投与後のビーグル犬中の化合物の薬物動態特性を評価することであった。投与の前日、イヌを一晩絶食させ、水は自由に与えた。各化合物につき４匹のビーグル犬が必要とされ、４匹のイヌを、２つの群（各群中に１匹の雄（雄）及び１匹の雌（雌））に分けた。群Ａ中のイヌを、単回の１ｍｇ／ｋｇの用量の化合物（静脈内（ｉｖ））で処置した。群Ｂ中のイヌを、単回の１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物（経口（ｐｏ））で処置した。群Ａ中のイヌについて、血液試料を、投与前、並びに投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間の時点で採取した。群Ｂ中のイヌについて、血液試料を、投与前、並びに投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間の時点で採取した。血液試料を、血漿試料を得るために、遠心分離まで氷上に置いた。血漿試料を、分析まで－８０℃で貯蔵した。血漿試料中の化合物の濃度を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法を用いて決定した。結果が、以下の表１１中に示される。

表１１から、化合物１－２及び化合物９が、Ａｍｇｅｎ６及び６．３と比較して、ビーグル犬モデル中で優れた薬物動態特性（より高いＣ_max及びＡＵＣなど）を有することが分かり、それにより、それらは、臨床における経口治療有効成分として、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ突然変異を有する癌を治療するのにより好適である。

22. ５．カニクイザル薬物動態試験
この試験の目的は、単回用量投与後のカニクイザル中の化合物の薬物動態特性を評価することであった。投与の前日、サルを一晩絶食させ、水は自由に与えた。各化合物につき４匹のサルが必要とされ、４匹のサルを、２つの群（各群中に１匹の雄（雄）及び１匹の雌（雌））、群Ａ及び群Ｂに分けた。群Ａ中のサルを、単回の１ｍｇ／ｋｇの用量の化合物（静脈内（ｉｖ））で処置した。群Ｂ中のサルを、単回の３ｍｇ／ｋｇの用量の化合物（経口（ｐｏ））で処置した。群Ａ中のサルについて、血液試料を、投与前、並びに投与後０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間の時点で採取した。群Ｂ中のサルについて、血液試料を、投与前、並びに投与後０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間の時点で採取した。血液試料を、血漿試料を得るために、遠心分離まで氷上に置いた。血漿試料を、分析まで－８０℃で貯蔵した。血漿試料中の化合物の濃度を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法を用いて決定した。結果が、以下の表１２中に示される。

表１２から、化合物１－２及び化合物９が、サルモデル中で優れた薬物動態特性（より高いＣ_max及びＡＵＣなど）を有することが分かり、それにより、それらは、臨床における経口治療有効成分として、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ突然変異を有する癌を治療するのにより好適である。

23. ６．ＮＣＩ－Ｈ１３７３異種移植片モデルにおける有効性
ＮＣＩ－Ｈ１３７３細胞（５．０Ｅ＋０６細胞）を、ＰＢＳ及びマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の混合物（ＰＢＳ／マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）＝１：１（ｖ／ｖ））中で雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢）の右脇腹に皮下注入した。マウスを毎日監視し、腫瘍が見えるようになったときにキャリパー測定を開始した。腫瘍容積を、式：（Ｌ^*Ｗ²）／２（式中、Ｌ及びＷはそれぞれ、長さ及び幅腫瘍直径を指す）を用いて２つの垂直直径を測定することによって計算した。平均腫瘍容積が、１５０～２００ｍｍ³に達したとき、マウスをランダムにグループ分けし（ｎ＝６／群）、化合物で処置した。腫瘍容積及びマウスの体重を、処置（約３週間）の間、週２回測定した。腫瘍成長阻害率を、ＴＧＩ％＝（１－（Ｖｔ－Ｖｔ₀）／（Ｖｃ－Ｖｃ₀））^*１００％（式中、Ｖｃ及びＶｔはそれぞれ、試験の終了時の対照及び処置群の平均腫瘍容積であり、Ｖｃ₀及びＶｔ₀はそれぞれ、開始時の対照及び処置群の平均腫瘍容積である）によって計算した。結果が、以下の表１３及び図８中に示される。

表１３及び図８から、化合物１－２及び化合物１２－２が、インビボで優れた有効性を有することが分かる。

24. ７．ＭＩＡＰａＣａ－２異種移植片モデルにおける安全性調査
ＭＩＡＰａＣａ－２細胞（１．０Ｅ＋０７細胞）を、ＰＢＳ及びマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）（Ｃｏｒｎｉｎｇ）の混合物（ＰＢＳ／マトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）＝１：１（ｖ／ｖ））中で雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢）の右脇腹に皮下注入した。マウスを毎日監視し、腫瘍が見えるようになったときにキャリパー測定を開始した。腫瘍容積を、以下の式：（Ｌ^*Ｗ²）／２（式中、Ｌ及びＷはそれぞれ、長さ及び幅腫瘍直径を指す）を用いて２つの垂直直径を測定することによって計算した。マウスを、有効性を試験するためにグループ分けした後、残りのマウス（ｎ＝６）を用いて、安全性を調べた。マウスを、２２日間にわたって４００ｍｇ／ｋｇの化合物１－２（経口（ｐｏ）、１日１回（ＱＤ））で処置し、マウスの体重を、処置の間、週２回測定した。マウスの体重が、細胞接種後の日数とともに変化し、図９に示される。図９から、化合物１－２が、良好な安全性を有することが分かる。

いずれかの先行技術の刊行物が、本明細書において参照される場合；このような参考文献は、この刊行物がいずれの国の当該技術分野における共通の一般知識の一部を成すことの承認を構成しないことが理解されるべきである。上記の発明は、理解の明瞭さのために例示及び例としていくらか詳細に説明されているが、いくらかの軽微な変化及び変更が実施されるであろうことが、当業者に明らかである。したがって、本明細書及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

Claims

式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩：

（式中：
Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄又はＲ₁₅が、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択され、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄又はＲ₁₅中の各水素が、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、オキソ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、３、４、５又は６つの置換基で任意に置換され；各複素環式又はヘテロアリールが、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）₂から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ₂₁又はＲ₂₂が、独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択され、Ｒ₂₁又はＲ₂₂中の各水素が、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、オキソ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、３、４、５又は６つの置換基で任意に置換され；各複素環式又はヘテロアリールが、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）₂から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ₃が、－Ｃ₁～₁₄アルキル、－Ｃ₂～₁₄アルケニル、－Ｃ₂～₁₄アルキニル、－Ｃ₆～₁₀アリール、５～１０員ヘテロアリール、３～１４員複素環式、－Ｃ₃～₁₄炭素環式、

から選択され、各環Ｃが、出現するごとに、独立して、Ｃ₃～₁₄炭素環式又は３～１４員複素環から選択され、各環Ｄが、出現するごとに、独立して、Ｃ₆～₁₀アリール又は５～１０員ヘテロアリール環から選択され、Ｒ₃中の各水素が、独立して、１、２、３、４、５又は６つのＲ₃₁で任意に置換され；各複素環式又はヘテロアリールが、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）₂から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し；
各Ｒ₃₁が、出現するごとに、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択され、Ｒ₃₁中の各水素が、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、オキソ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、３、４、５又は６つの置換基で任意に置換され；各複素環式又はヘテロアリールが、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）₂から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ₄が、

から選択され；
各Ｇ₁、Ｇ₂、Ｇ₃又はＧ₄が、出現するごとに、独立して、Ｎ又はＣＨから選択され；
各ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４又はｎ５が、出現するごとに、独立して、０、１、２、３、４、５又は６から選択され、ただし、ｎ１及びｎ２が、同時に０ではなく、ｎ３及びｎ４が、同時に０ではなく；

中の各水素が、独立して、１つのＲ₄₂、２つのＲ₄₂、３つのＲ₄₂、４つのＲ₄₂、５つのＲ₄₂又は６つのＲ₄₂で任意に置換され；
各Ｒ₄₁が、出現するごとに、独立して、

から選択され；
Ｑのそれぞれが、出現するごとに、独立して、Ｃ（＝Ｏ）、ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）₂又はＮＲ₅Ｓ（＝Ｏ）₂から選択され；

中の

が、

から選択され；

が、

である場合、Ｒ_4a、Ｒ_4b又はＲ_4cが、独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択され、Ｒ_4a、Ｒ_4b又はＲ_4c中の各水素が、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、オキソ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、３、４、５又は６つの置換基で任意に置換され；各複素環式又はヘテロアリールが、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）₂から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し；又は

が、

である場合、Ｒ_4aが、水素、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択され、Ｒ_4a中の各水素が、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、オキソ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、３、４、５又は６つの置換基で任意に置換され；Ｒ_4b及びＲ_4cが、それらの両方が結合する炭素と一緒に、Ｃ₃～₁₀炭素環又は３～１０員複素環を形成し、前記Ｃ₃～₁₀炭素環又は前記３～１０員複素環中の各水素が、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、オキソ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、３、４、５又は６つの置換基で任意に置換され；各複素環式又はヘテロアリールが、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）₂から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し；又は

が、

である場合、Ｒ_4a及びＲ_4cが、それらがそれぞれ結合する炭素とともに、Ｃ₃～₁₀炭素環又は３～１０員複素環を形成し、前記Ｃ₃～₁₀炭素環又は前記３～１０員複素環中の各水素が、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、オキソ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、３、４、５又は６つの置換基で任意に置換され；Ｒ_4bが、水素、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択され、Ｒ_4b中の各水素が、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、オキソ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、３、４、５又は６つの置換基で任意に置換され；各複素環式又はヘテロアリールが、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）₂から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し；

が、

である場合、Ｒ_4aが存在せず、Ｒ_4bが存在せず、Ｒ_4cが、水素、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択され、Ｒ_4c中の各水素が、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、オキソ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、３、４、５又は６つの置換基で任意に置換され；各複素環式又はヘテロアリールが、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）₂から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し；
Ｒ_4dが、ハロゲンであり；
各Ｒ₄₂が、出現するごとに、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、オキソ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択され、Ｒ₄₂中の各水素が、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、オキソ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₆、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯＲ₅Ｒ₆、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、３、４、５又は６つの置換基で任意に置換され；又は
２つのＲ₄₂が、それらの両方又はそれぞれが結合する原子と一緒に、Ｃ₃～₆炭素環式又は３～６員複素環を形成し、前記Ｃ₃～₆炭素環式又は３～６員複素環中の各水素が、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、オキソ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₅Ｒ₆、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₅、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₅、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₅Ｒ₆、－ＮＲ₅Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₅、－ＮＲ₅ＳＯ₂Ｒ₆、－ＳＯ₂Ｒ₅、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₅Ｒ₆、－ＰＯ（Ｒ₅）₂、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、３、４、５又は６つの置換基で任意に置換され；各複素環式及びヘテロアリールが、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）₂から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し；
各Ｒ₅及びＲ₆が、出現するごとに、独立して、水素又は－Ｃ₁～₆アルキルから選択され；又は
Ｒ₅及びＲ₆が、それらの両方又はそれぞれが結合する原子と一緒に、３～１０員複素環を形成し、前記３～１０員複素環が、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）₂から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を任意にさらに含有し、前記３～１０員複素環中の各水素が、独立して、１つのＲ₅₁、２つのＲ₅₁、３つのＲ₅₁、４つのＲ₅₁、５つのＲ₅₁又は６つのＲ₅₁で任意に置換され；
各Ｒ₅₁が、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₇Ｒ₈、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₇、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₇、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₇、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₇Ｒ₈、－ＮＲ₇Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₈、－ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₈、－ＳＯ₂Ｒ₇、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₇Ｒ₈、－ＰＯＲ₇Ｒ₈、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択され、Ｒ₅₁中の各水素が、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－Ｃ₂～₆アルケニル、－Ｃ₂～₆アルキニル、ヘテロＣ₂～₆アルキル、－ＣＮ、オキソ、－ＯＣ₁～₆アルキル、－ＳＣ₁～₆アルキル、－ＮＲ₇Ｒ₈、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₇、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ₇、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ₇、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ₇Ｒ₈、－ＮＲ₇Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₈、－ＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₈、－ＳＯ₂Ｒ₇、－Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₇Ｒ₈、－ＰＯＲ₇Ｒ₈、－Ｃ₃～₆炭素環式、３～６員複素環式、－Ｃ₆～₁₀アリール、又は５～１０員ヘテロアリールから選択される１、２、３、４、５又は６つの置換基で任意に置換され；各複素環式又はヘテロアリールが、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ又はＳ（＝Ｏ）₂から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し；
各Ｒ₇及びＲ₈が、出現するごとに、独立して、水素又は－Ｃ₁～₆アルキルから選択される）。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩：

（式中：
Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄又はＲ₁₅が、独立して、－ＯＨ；ハロゲン；－ＮＲ_aＲ_b；－Ｃ₁～₆アルキル；－ＯＣ₁～₆アルキル；－Ｃ₁～₆アルキレン－ＯＨ；－Ｃ₁～₆アルキレン－Ｏ－Ｃ₁～₆アルキル；ハロゲン、－ＮＨ₂、－ＣＮ若しくは－ＯＨで置換された－Ｃ₁～₆アルキル；ハロゲン、－ＮＨ₂、－ＣＮ若しくは－ＯＨで置換された－Ｏ－Ｃ₁～₆アルキル；－Ｏ－Ｃ₁～₆アルキル；－ＳＯ₂Ｒ_a；－ＣＮ；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_aＲ_b；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_a；－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_a；－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_a；又は－Ｃ₃～₆炭素環式から選択され；
Ｒ_a又はＲ_bが、独立して、水素又は－Ｃ₁～₆アルキルから選択され；
Ｒ₂₁が、水素；ハロゲン；－Ｃ₁～₆アルキル；ハロゲン、－ＮＨ₂、－ＣＮ若しくは－ＯＨで置換された－Ｃ₁～₆アルキル；－Ｃ₂～₆アルケニル；又は－Ｃ₃～₆炭素環式から選択され；
Ｒ₂₂が、水素；ハロゲン；－Ｃ₁～₆アルキル；ハロゲン、－ＮＨ₂、－ＣＮ若しくは－ＯＨで置換された－Ｃ₁～₆アルキル；－Ｃ₂～₆アルケニル；又は－Ｃ₃～₆炭素環式から選択され；
Ｒ₃が、－Ｃ₆～₁₀アリール又は５～１０員ヘテロアリールから選択され、５～１０員ヘテロアリールのそれぞれが、出現するごとに、独立して、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、前記－Ｃ₆～₁₀アリール又は５～１０員ヘテロアリール中の各水素が、出現するごとに、独立して、１つのＲ₃₁、２つのＲ₃₁、３つのＲ₃₁、４つのＲ₃₁、５つのＲ₃₁又は６つのＲ₃₁で任意に置換され；
各Ｒ₃₁が、出現するごとに、独立して、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ₁～₆アルキル、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ₁～₆アルキル）、－Ｎ（Ｃ₁～₆アルキル）₂又は－Ｃ₃～₆炭素環式から選択され；
Ｒ₄が、

であり、

中の各水素が、独立して、１つのＲ₄₂、２つのＲ₄₂、３つのＲ₄₂、４つのＲ₄₂、５つのＲ₄₂又は６つのＲ₄₂で任意に置換され；
ｎ１又はｎ２が、独立して、１、２、３、４、５又は６から選択され；
Ｒ₄₁が、

から選択され；
Ｒ_4a、Ｒ_4b又はＲ_4cが、独立して、水素、ハロゲン、－Ｃ₁～₆アルキル又は－Ｃ₁～₆アルキレン－Ｎ（Ｃ₁～₆アルキル）₂から選択され；
各Ｒ₄₂が、出現するごとに、独立して、－Ｃ₁～₆アルキル；－Ｃ₁～₆アルキレン－ＣＮ又はハロゲンで置換された－Ｃ₁～₆アルキルから選択される）。
Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄又はＲ₁₅が、独立して、－ＯＨ；－Ｆ；－Ｃｌ；－Ｂｒ；－ＮＲ_aＲ_b；－Ｃ₁～₃アルキル；－ＯＣ₁～₃アルキル；－Ｃ₁～₃アルキレン－ＯＨ；－Ｃ₁～₃アルキレン－Ｏ－Ｃ₁～₃アルキル；－Ｆ若しくは－Ｃｌで置換された－Ｃ₁～₃アルキル；－Ｆ若しくは－Ｃｌで置換された－Ｏ－Ｃ₁～₃アルキル；－ＳＯ₂Ｒ_a；－ＣＮ；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_aＲ_b；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_a；－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_a；－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_a；３員炭素環式；４員炭素環式；５員炭素環式又は６員炭素環式から選択され；
Ｒ_a又はＲ_bが、独立して、水素又は－Ｃ₁～₃アルキルから選択される、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄又はＲ₁₅が、独立して、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＮＨ₂、－ＮＨＣＨ₃、－Ｎ（ＣＨ₃）₂、－ＣＨ₃、－ＣＨ₂ＣＨ₃、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、－ＣＨ（ＣＨ₃）₂、－ＯＣＨ₃、－ＯＣＨ₂ＣＨ₃、－ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃、－ＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、－ＣＨ₂ＯＨ、－ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、－ＣＨ₂ＯＣＨ₃、－ＣＨＦ₂、－ＣＨ₂Ｆ、－ＣＦ₃、－ＯＣＨ₂Ｆ、－ＯＣＨＦ₂、－ＯＣＦ₃、－ＳＯ₂ＣＨ₃、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ₂、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ₃、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ₃、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ₃又は３員炭素環式から選択される、請求項２又は３に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃、Ｒ₁₄又はＲ₁₅が、独立して、－ＯＨ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＮＨ₂、－ＣＨ₃又は－ＣＦ₃から選択される、請求項２～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
前記式（Ｉ）中の

が、

から選択される、請求項２～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ₂₁が、水素；－Ｆ；－Ｃｌ；－Ｂｒ；－Ｃ₁～₃アルキル；－Ｆ若しくは－Ｃｌで置換された－Ｃ₁～₃アルキル；－Ｃ₂～₃アルケニル；又は－Ｃ₃～₆炭素環式から選択される、請求項２～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ₂₁が、水素；－Ｆ；－Ｃｌ；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；－Ｆで置換されたメチル；－Ｆで置換されたエチル；－Ｆで置換されたプロピル；－Ｆで置換されたイソプロピル；エテニル；プロペニル；３員炭素環式；４員炭素環式；５員炭素環式；又は６員炭素環式から選択される、請求項２～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ₂₁が、－Ｃｌから選択される、請求項２～８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ₂₂が、水素；－Ｆ；－Ｃｌ；－Ｂｒ；－Ｃ₁～₃アルキル；－Ｆ若しくは－Ｃｌで置換された－Ｃ₁～₃アルキル；－Ｃ₂～₃アルケニル；又は－Ｃ₃～₆炭素環式から選択される、請求項２～９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ₂₂が、水素；－Ｆ；－Ｃｌ；メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；－Ｆで置換されたメチル；－Ｆで置換されたエチル；－Ｆで置換されたプロピル；－Ｆで置換されたイソプロピル；エテニル；プロペニル；３員炭素環式；４員炭素環式；５員炭素環式；又は６員炭素環式から選択される、請求項２～１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ₂₂が水素である、請求項２～１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ₃が、フェニル、ナフチル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、７員ヘテロアリール、８員ヘテロアリール、９員ヘテロアリール又は１０員ヘテロアリールから選択され、各ヘテロアリールが、出現するごとに、独立して、Ｎ又はＯから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し、Ｒ₃中の各水素が、出現するごとに、独立して、１つのＲ₃₁、２つのＲ₃₁、３つのＲ₃₁、４つのＲ₃₁又は５つのＲ₃₁で任意に置換される、請求項２～１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ₃が、フェニル又は６員ヘテロアリールから選択され、前記ヘテロアリールが、Ｎから選択される１又は２個のヘテロ原子を含有し、前記フェニル又は６員ヘテロアリール中の各水素が、出現するごとに、独立して、１つのＲ₃₁、２つのＲ₃₁、３つのＲ₃₁又は４つのＲ₃₁で任意に置換される、請求項２～１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ₃が、

から選択され、前記Ｒ₃中の各水素が、出現するごとに、独立して、１つのＲ₃₁、２つのＲ₃₁、３つのＲ₃₁又は４つのＲ₃₁で任意に置換される、請求項２～１４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
各Ｒ₃₁が、出現するごとに、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｃ₁～₃アルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ₁～₃アルキル、－ＮＨ₂、－ＮＨ（Ｃ₁～₃アルキル）、－Ｎ（Ｃ₁～₃アルキル）₂又は－Ｃ₃～₆炭素環式から選択される、請求項２～１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
各Ｒ₃₁が、出現するごとに、独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、－ＣＮ、－ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、－ＮＨ₂、－ＮＨＣＨ₃、－ＮＨＣＨ₂ＣＨ₃、－ＮＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）、－ＮＨ（ＣＨ（ＣＨ₃）₂）、－Ｎ（ＣＨ₃）₂、－Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂、－Ｎ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）、３員炭素環式、４員炭素環式、５員炭素環式又は６員炭素環式から選択される、請求項２～１６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
各Ｒ₃₁が、出現するごとに、独立して、メチル又はイソプロピルから選択される、請求項２～１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ₃が、

から選択される、請求項２～１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ₃が、

である、請求項２～１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ₄が、

から選択され、前記

中の各水素が、独立して、１つのＲ₄₂、２つのＲ₄₂、３つのＲ₄₂又は４つのＲ₄₂で任意に置換され；
ｎ１が、１、２又は３から選択され；
ｎ２が、１、２又は３から選択される、請求項２～２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ₄が、

から選択され、前記

中の各水素が、独立して、１つのＲ₄₂又は２つのＲ₄₂で任意に置換され；
ｎ１が、１又は２から選択され；
ｎ２が、１又は２から選択される、請求項２～２１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ₄が、

であり、前記

中の各水素が、独立して、１つのＲ₄₂又は２つのＲ₄₂で任意に置換される、請求項２～２２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ₄₁が、

であり；
Ｒ_4a、Ｒ_4b、又はＲ_4cが、独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｃ₁～₃アルキル又は－Ｃ₁～₃アルキレン－Ｎ（Ｃ₁～₃アルキル）₂から選択される、請求項２～２３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ_4a、Ｒ_4b又はＲ_4cが、独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、－ＣＨ₂－Ｎ（ＣＨ₃）₂、－ＣＨ₂－Ｎ（ＣＨ₂ＣＨ₃）₂又は－ＣＨ₂－Ｎ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）から選択される、請求項２～２４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ_4a、Ｒ_4b又はＲ_4cが、独立して、水素、－Ｆ、メチル又は－ＣＨ₂－Ｎ（ＣＨ₃）₂から選択される、請求項２～２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ_4aが、水素又は－Ｆから選択され；
Ｒ_4bが、水素であり；
Ｒ_4cが、水素又は－ＣＨ₂－Ｎ（ＣＨ₃）₂から選択される、請求項２～２６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ₄₁が、

から選択される、請求項２～２７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ₄が、

から選択され、前記

中の各水素が、出現するごとに、独立して、１つのＲ₄₂又は２つのＲ₄₂で任意に置換される、請求項２～２８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
各Ｒ₄₂が、出現するごとに、独立して、－Ｃ₁～₃アルキル；－Ｃ₁～₃アルキレン－ＣＮ；又は－Ｆ若しくは－Ｃｌで置換された－Ｃ₁～₃アルキルから選択される、請求項２～２９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
各Ｒ₄₂が、出現するごとに、独立して、メチル；エチル；プロピル；イソプロピル；－メチレン－ＣＮ；－エチレン－ＣＮ；－プロピレン－ＣＮ；－Ｆで置換されたメチル；－Ｆで置換されたエチル；－Ｆで置換されたプロピル；又は－Ｆで置換されたイソプロピルから選択される、請求項２～３０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
各Ｒ₄₂が、出現するごとに、独立して、メチル；エチル；－メチレン－ＣＮ又は－Ｆで置換されたメチルから選択される、請求項２～３１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
各Ｒ₄₂が、出現するごとに、独立して、－ＣＨ₃、－ＣＨ₂ＣＨ₃、－ＣＨ₂ＣＮ、－ＣＨＦ₂又は－ＣＦ₃から選択される、請求項２～３２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ₄が、

から選択される、請求項２～３３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
Ｒ₄が、

から選択される、請求項２～３４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
前記化合物が、

から選択される、請求項２～３５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩。
請求項１～３６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、前記方法が、以下の反応スキーム１にしたがう式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との間のカップリング反応、又は遷移金属パラジウム又はニッケル試薬によって触媒される以下の反応スキーム２にしたがう式（ＩＩ’）の化合物と式（ＩＩＩ’）の化合物との間のカップリング反応：
スキーム１：

スキーム２：

を含み、式中、
式（ＩＩＩ）又は式（ＩＩ’）の前記化合物中の前記Ｌが、脱離基であり；好ましくは、前記脱離基が、ハロゲン、－ＯＳ（Ｏ）₂ＣＦ₃又は－ＯＴｓから選択され；より好ましくは、前記ハロゲンが、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉから選択され；より好ましくは、前記脱離基が、－Ｃｌ又は－Ｂｒであり；
式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ’）の前記化合物中の前記Ｘが、ボロン酸、ホウ酸エステル又は有機スズから選択され；より好ましくは、前記Ｘが、

から選択され；
好ましくは、前記カップリング反応が、鈴木カップリング反応又はスティルカップリング反応であり；
好ましくは、前記カップリング反応が、遷移金属パラジウム試薬によって触媒され；より好ましくは、前記遷移金属パラジウム試薬が、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄である、方法。
請求項１～３６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
前記賦形剤に対する重量比で前記化合物が、約０．０００１～約１０の範囲内である、請求項３８に記載の医薬組成物。
ＫＲＡＳ突然変異型タンパク質に関連する疾患又は病態の治療のための薬剤の製造のための、請求項１～３６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩；又は請求項３８又は３９に記載の医薬組成物の使用。
ＫＲＡＳ突然変異型タンパク質に関連する前記疾患又は病態が、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ突然変異型タンパク質に関連する疾患又は病態である、請求項４０に記載の使用。
ＫＲＡＳＧ１２Ｃ突然変異型タンパク質に関連する前記疾患又は病態が、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ突然変異型タンパク質に関連する癌である、請求項４１に記載の使用。
前記癌が、血液癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、大腸癌又は肺癌から選択される、請求項４２に記載の使用。
前記血液癌が、急性骨髄性白血病又は急性リンパ球性白血病から選択され；前記肺癌が、非小細胞肺癌又は小細胞肺癌から選択される、請求項４３に記載の使用。
ＫＲＡＳ突然変異型タンパク質に関連する疾患又は病態に罹患した対象を治療する方法であって、治療有効量の、請求項１～３６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、そのアトロプ異性体、その薬学的に許容される塩、前記その立体異性体の薬学的に許容される塩又は前記そのアトロプ異性体の薬学的に許容される塩；又は請求項３８又は３９に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
ＫＲＡＳ突然変異型タンパク質に関連する前記疾患又は病態が、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ突然変異型タンパク質に関連する疾患又は病態である、請求項４５に記載の方法。
ＫＲＡＳＧ１２Ｃ突然変異型タンパク質に関連する前記疾患又は病態が、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ突然変異型タンパク質に関連する癌である、請求項４６に記載の方法。
前記癌が、血液癌、膵臓癌、結腸癌、直腸癌、大腸癌又は肺癌から選択される、請求項４７に記載の方法。
前記血液癌が、急性骨髄性白血病又は急性リンパ球性白血病から選択され；前記肺癌が、非小細胞肺癌又は小細胞肺癌から選択される、請求項４８に記載の方法。