CN117295742A - 化合物ⅰ的新形式及它们的应用 - Google Patents

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CN117295742A CN202280034534.9A CN202280034534A CN117295742A CN 117295742 A CN117295742 A CN 117295742A CN 202280034534 A CN202280034534 A CN 202280034534A CN 117295742 A CN117295742 A CN 117295742A
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张蕾
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Abstract

本发明涉及化合物Ⅰ的新形式及它们的应用，其中所述化合物为(M)‑4‑(4‑丙烯酰哌嗪‑1‑基)‑7‑(2‑氨基‑3,4,5,6‑四氟苯基)‑6‑氯‑1‑(2‑异丙基‑4‑甲基吡啶‑3‑基)‑2‑氧代‑1,2‑二氢‑1,8‑萘啶‑3‑甲腈。

Description

化合物Ⅰ的新形式及它们的应用
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年05月12日提交的PCT/CN2021/093346的优先权的权益，该优先权在此通过整体引用并入本发明。
技术领域
本发明涉及化合物Ⅰ的新形式及它们的应用。
背景技术
化合物(M)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(在本文中称为化合物Ⅰ)具有如下结构，其合成在PCT/CN2020/137497的实施例1中描述。化合物Ⅰ拥有药理学特性并且可被用作KRAS G12C突变蛋白抑制剂。
期望适用于治疗用途和制造工艺的化合物Ⅰ的物理学上的稳定形式。
本发明简述
一方面，本发明提供化合物I的新形式，例如化合物I与酸的共晶、化合物Ⅰ与酸的盐、化合物Ⅰ的溶剂合物、化合物I与酸的共晶的溶剂合物、化合物Ⅰ与酸的盐的溶剂合物、化合物Ⅰ的晶型、化合物I与酸的晶型、化合物Ⅰ与酸的盐的晶型、化合物Ⅰ的溶剂合物的晶型、化合物Ⅰ与酸的溶剂合物的晶型、或化合物Ⅰ与酸的盐的溶剂合物的晶型。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含任一种本发明化合物I的新形式。
另一方面，本发明提供任一种本发明化合物I的新形式或本发明的药物组合物在制备用于治疗与KRAS G12C突变蛋白相关的癌症中的应用。
另一方面，本发明提供治疗患有与KRAS G12C突变蛋白相关癌症的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者给予治疗有效量的任一种本发明的化合物I的新形式或本发明的药物组合物。
另一方面，本发明提供用于治疗与KRAS G12C突变蛋白相关癌症的任一种本发明化合物I的新形式或本发明的药物组合物。
附图简要说明
图1：化合物Ⅰ绝对构型的球棍模型。
图2：化合物Ⅰ绝对构型的椭球模型。
图3：化合物Ⅰ的晶胞结构的单晶衍射图。
图4：化合物Ⅰ的氢键单晶衍射图。
图5：化合物Ⅰ的3D结构-a方向单晶衍射图。
图6：化合物Ⅰ的3D结构-b方向单晶衍射图。
图7：化合物Ⅰ的3D结构-c方向单晶衍射图。
图8显示了化合物Ⅰ在NCI-H1373异种移植模型中的功效。
图9显示了化合物Ⅰ在MIA-PaCa-2模型中的安全性。
图10：化合物Ⅰ与富马酸的晶型I的1H-NMR谱图。
图11：化合物Ⅰ与富马酸的晶型I的XRPD。
图12：化合物Ⅰ与富马酸的晶型I的DSC热谱图。
图13：化合物Ⅰ与富马酸的晶型I的TGA热谱图。
图14：化合物Ⅰ与丙二酸的乙醇溶剂合物的晶型I的1H-NMR谱图。
图15：化合物Ⅰ与丙二酸的乙醇溶剂合物的晶型I的XRPD。
图16：化合物Ⅰ与丙二酸的乙醇溶剂合物的晶型I的DSC热谱图。
图17：化合物Ⅰ与丙二酸的乙醇溶剂合物的晶型I的TGA热谱图。
图18：化合物Ⅰ与丙二酸的晶型Ⅱ的1H-NMR谱图。
图19：化合物Ⅰ与丙二酸的晶型Ⅱ的XRPD。
图20：化合物Ⅰ与丙二酸的晶型Ⅱ的DSC热谱图。
图21：化合物Ⅰ与丙二酸的晶型Ⅱ的TGA热谱图。
图22：化合物Ⅰ与琥珀酸的乙醇溶剂合物的晶型I的1H-NMR谱图。
图23：化合物Ⅰ与琥珀酸的乙醇溶剂合物的晶型I的XRPD。
图24：化合物Ⅰ与琥珀酸的乙醇溶剂合物的晶型I的DSC热谱图。
图25：化合物Ⅰ与琥珀酸的乙醇溶剂合物的晶型I的TGA热谱图。
图26：化合物Ⅰ与琥珀酸的晶型Ⅱ的1H-NMR谱图。
图27：化合物Ⅰ与琥珀酸的晶型Ⅱ的XRPD。
图28：化合物Ⅰ与琥珀酸的晶型Ⅱ的DSC热谱图。
图29：化合物Ⅰ与琥珀酸的晶型Ⅱ的TGA热谱图。
图30：化合物Ⅰ与琥珀酸的甲醇溶剂合物的晶型Ⅲ的1H-NMR谱图。
图31：化合物Ⅰ与琥珀酸的甲醇溶剂合物的晶型Ⅲ的XRPD。
图32：化合物Ⅰ与琥珀酸的甲醇溶剂合物的晶型Ⅲ的DSC热谱图。
图33：化合物Ⅰ与琥珀酸的甲醇溶剂合物的晶型Ⅲ的TGA热谱图。
图34：化合物Ⅰ与琥珀酸的乙醇溶剂合物的晶型I在晶体转化研究中的XRPD图。
图35：化合物Ⅰ与琥珀酸的甲醇溶剂合物的晶型Ⅲ在晶体转化研究中的XRPD图。
图36：化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I的1H-NMR谱图。
图37：化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I的HPLC图。
图38：实施例7中制备的化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I的XRPD。
图39：化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I的DSC热谱图。
图40：化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I的TGA热谱图。
图41：化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I的空间三维结构的球棍模型。
图42：化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I的空间三维结构的椭球模型。
图43：化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I的晶胞结构图。
图44：化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I中的化合物Ⅰ与柠檬酸之间的氢键结合示意图。
图45：从a方向观察到的化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I的三维结构图。
图46：从b方向观察到的化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I的三维结构图。
图47：从c方向观察到的化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I的三维结构图。
图48：实施例10中制备的化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I的XRPD。
图49：实施例11中制备的化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I的XRPD。
图50：化合物Ⅰ与L-苹果酸的乙醇溶剂合物的晶型I的1H-NMR谱图。
图51：化合物Ⅰ与L-苹果酸的乙醇溶剂合物的晶型I的XRPD。
图52：化合物Ⅰ与L-苹果酸的乙醇溶剂合物的晶型I的DSC热谱图。
图53：化合物Ⅰ与L-苹果酸的乙醇溶剂合物的晶型I的TGA热谱图。
图54：化合物Ⅰ与L-苹果酸的晶型Ⅱ的1H-NMR谱图。
图55：化合物Ⅰ与L-苹果酸的晶型Ⅱ的XRPD。
图56：化合物Ⅰ与L-苹果酸的晶型Ⅱ的DSC热谱图。
图57：化合物Ⅰ与L-苹果酸的晶型Ⅱ的TGA热谱图。
图58：化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I在吸湿性研究中的DVS图。
图59：室温、高温、和加速条件下化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I在5天和10天的稳定性研究中的XRPD图。
图60：光照和氧化条件下化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I在5天和10天的稳定性研究中的XRPD图。
图61：化合物Ⅰ的晶型B的XRPD。
图62：化合物Ⅰ的晶型B的DSC热谱图。
图63：化合物Ⅰ的晶型B的TGA热谱图。
图64：化合物Ⅰ的晶型C的1H-NMR谱图。
图65：化合物Ⅰ的晶型C的XRPD。
图66：化合物Ⅰ的晶型C的DSC热谱图。
图67：化合物Ⅰ的晶型C的TGA热谱图。
图68：化合物Ⅰ的晶型D的1H-NMR谱图。
图69：化合物Ⅰ的晶型D的XRPD。
图70：化合物Ⅰ的晶型D的DSC热谱图。
图71：化合物Ⅰ的晶型D的TGA热谱图。
图72：化合物Ⅰ的晶型E的XRPD。
图73：化合物Ⅰ的晶型E的DSC热谱图。
图74：化合物Ⅰ的晶型E的TGA热谱图。
图75：化合物Ⅰ的晶型F的XRPD。
图76：化合物Ⅰ的晶型G的1H-NMR谱图。
图77：化合物Ⅰ的晶型G的XRPD。
图78：化合物Ⅰ的晶型G的DSC热谱图。
图79：化合物Ⅰ的晶型G的TGA热谱图。
图80：化合物Ⅰ的晶型H的XRPD。
图81：化合物Ⅰ的晶型J的1H-NMR谱图。
图82：化合物Ⅰ的晶型J的XRPD。
图83：化合物Ⅰ的晶型J的DSC热谱图。
图84：化合物Ⅰ的晶型J的TGA热谱图。
图85：化合物Ⅰ的晶型K的XRPD。
图86：化合物Ⅰ的晶型K的DSC热谱图。
图87：化合物Ⅰ的晶型K的TGA热谱图。
图88：化合物Ⅰ的晶型L的XRPD。
图89：化合物Ⅰ的晶型M的XRPD。
图90：化合物Ⅰ的晶型N的XRPD。
图91：化合物Ⅰ的晶型P的XRPD。
图92：化合物Ⅰ的晶型Q的XRPD。
图93：化合物Ⅰ的晶型R的XRPD。
图94：化合物Ⅰ的晶型S的XRPD。
图95：化合物Ⅰ的晶型T的1H-NMR谱图。
图96：化合物Ⅰ的晶型T的XRPD。
图97：化合物Ⅰ的晶型J的DSC热谱图。
图98：化合物Ⅰ的晶型J的TGA热谱图。
图99：晶体转化研究中的起始样品的XRPD图。
图100：晶体转化研究中的所得固体的XRPD图。
图101：长时间条件和加速条件下化合物Ⅰ的晶型G在10天稳定性研究中的XRPD图。
图102：高水含量下化合物Ⅰ的晶型B和G的稳定性研究中的XRPD图。
本发明详细说明
在以下描述中，阐明某些具体细节以便提供对本发明的各种实施例的全面理解。但是，本领域技术人员将理解可以在没有这些细节的情况下实践本发明。以下描述数个实施例是在理解本发明公开被视为所述权利要求主题的示例的情况下进行的，而不是旨在将所附权利要求限制到所述的具体实施例。本公开中使用的标题仅为了方便而提供，不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下说明的实施方式可以与在任何其他标题下说明的实施方式组合。
定义
本发明的化合物名称根据IUPAC规则或使用ChemBioDraw Ultra命名，并且本领域技术人员理解该化合物结构可以使用其他公认的命名系统和符号来命名或识别。举例来说，可以用普通名称、系统或非系统名称来命名或识别化合物。化学领域普遍认可的命名系统和符号，包括但不限于化学摘要服务社(CAS)和国际纯化学和应用化学联合会(IUPAC)。据此，具有上述结构的化合物Ⅰ可以被命名或识别为(M)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈。
美国食品药品监督管理局(FDA)颁布的《工业用药物共晶监管分类指南》的记录显示“共晶”包含两个以上不同的分子，它们通过非离子键或非共价键结合。
除非另有说明外，否则本文使用的词语“包含”(“comprise”)及其变体，例如，此处使用的“包含”(“comprises”)和“包含”(“comprising”)，应解释为开放、包容意义上的“包括，但不限于”。换句话说，可以包括未具体公开或列出的其他元素。术语“包含”(“comprising”)包括“主要由……组成”(“consisting essentially of”)。术语“主要由……组成”(“consisting essentially of”)包括“由……组成”(“consisting of”)。
除非另有说明外，本文使用的单数形式“一个”(“a”)，“一个”(“an”)和“该”(“the”)包括复数形式。
除非另有说明外，本文使用的术语“约”(“about”)是指当本领域普通技术人员考虑时，具有一个落入特定值的可接受的误差标准内的数值。
本说明书提及的“一个实施方式”(“one embodiment”)、“一个实施方式”(“anembodiment”)或“实施方式”(“embodiments”)是指与实施方式有关的所描述的特定特征、结构或特性包括在本发明至少一个实施方式中。因此，在贯穿本说明书的各个地方出现的短语“在一个实施方式”(“in one embodiment”)、“在一个实施方式”(“in anembodiment”)或“实施方式”(“embodiments”)不一定都指同一个实施方式。此外，特定的特征、结构、或特性可以在一个或多个实施方式中以任何合适的方式组合。
除非另有说明外，本文使用的术语“室温”(“room temperature”)或“室温”(“R.T.”)是指外部环境的温度范围为10℃～35℃。
除非另有说明外，空气-水混合物的“相对湿度”(“relative humidity”)或“相对湿度”(“RH”)定义为在特定温度下，混合物中水蒸气的分压与纯水平面上的平衡蒸汽压之比；相对湿度是空气中水含量和空气中能够容纳的水含量之比，它取决于空气的温度。
除非另有说明外，当提及术语“大体上”(“substantially”)，例如，对于1H-NMR谱图，XRPD图，DSC热谱图或TGA图，包括图(“pattern”)，热谱图(“thermogram”)或图(“graph”)其与本发明所描述的未必相同，但当本领域普通技术人员考虑时，其落入实验误差或偏差的范围内。例如，术语“基本相同”(“essentially the same”)是指考虑了特定方法的通常可变性。例如，关于X射线衍射峰位置，术语“基本相同”(“essentially thesame”)是指考虑了峰位置和强度的通常变化。本领域技术人员将理解峰位置(2θ)将显示出一些可变性，通常可达±0.2°。进一步地，本领域技术人员将理解，相对峰强度将显示仪器间的可变性以及由于结晶度，择优取向，制备样品表面和其他本领域技术人员可知的其他因素而导致的可变性，应当仅被视为定性测量。
除非另有说明外，本文使用的术语“X射线粉末衍射(XRPD)”(“X-ray powderdiffraction(XRPD)pattern”)是指通过实验观察到的衍射图或由此得出的参数。X射线粉末衍射的特征在于峰位置和/或峰强度。可以根据峰位置及其相对强度选择给定XRPD的特征峰，以便利地区分该晶体结构和其他晶体结构。本发明的XRPD图是使用Bruker D8Advance Diffractometer获得的。本领域技术人员将认识到对于相同化合物的给定晶型，XRPD峰位置和/或强度的测量值将在误差范围内变化。在本发明中，2θ角的值允许适当的误差范围。通常，误差范围用“±”表示。例如，约“12.79±0.2”的2θ角表示一个从约“12.79+0.2”，即，约12.99，到约“12.79-0.2”，即，约12.59的范围。
除非另有说明外，本文使用的术语“差示扫描量热仪(DSC)热谱图”(“Differential Scanning Calorimeter(DSC)thermogram”)是指差示扫描量热仪得出的热谱图。
除非另有说明外，本文使用的术语“热重分析(TGA)热分析图”(“Thermogravimetric Analysis(TGA)thermogram”)是指热重分析仪器得出的热谱图。
除非另有说明外，本文使用的术语“无水”(“anhydrous”)是指通过标准方法例如卡尔费歇尔分析测定的晶型含有小于约1％(w/w)的吸收水分。
除非另有说明外，本文使用的术语“有效量”(“effective amount”)是指在哺乳动物体内发挥其预定功能所必需或足够的治疗性化合物的量。治疗性化合物的有效量可根据哺乳动物体内已存的致病因子的数量，哺乳动物的年龄，性别和体重等因素而变化。
除非另有说明外，本文使用的与疾病或病症有关的术语“治疗”(“treat”)、“治疗”(“treating”)或“治疗”(“treatment”)是指在一些实施方式中改善疾病或病症(即，减缓或抑制或减轻疾病在其至少一种临床症状中的发展)。在另一个实施方式中，“治疗”(“treat”)、“治疗”(“treating”)或“治疗”(“treatment”)是指减轻或改善至少一个包括患者可能无法察觉的物理参数。在另一个实施方式中，“治疗”(“treat”)、“治疗”(“treating”)或“治疗”(“treatment”)是指在物理上(例如，可稳定识别的症状)、生理上(例如，稳定物理参数)、或在两者中调节疾病或病症。在另一个实施方式中，“治疗”(“treat”)、“治疗”(“treating”)或“治疗”(“treatment”)是指预防或延缓疾病或病症或其症状的发作或发展或进展。
除非另有说明外，本文使用的术语“受试者”(“subject”)或“患者”(“patient”)，是指人类和非人类哺乳动物，包括但不限于灵长类动物、兔、猪、马、狗、猫、羊和牛。在一些特定实施方式中，受试者或患者是指人。在一些实施方式中，术语“受试者”(“subject”)或“患者”(“patient”)是指患有本文所描述的病症(即，疾病或病症)并且将从治疗中受益的人。如本文所用，如果受试者(患者)将从这种治疗中在生物学上、医学上或生活质量上受益，则该受试者(患者)是“需要”治疗的。
除非另有说明外，本文使用的术语“药学上可接受”是指那些在合理的医学判断范围内适合于与人类和动物组织接触使用，没有过度毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或并发症，与合理的收益/风险比率相当的化合物、材料、组合物和/或剂型。
除非另有说明外，本发明使用的术语“一个或多个”是指一个或多于一个，如一至二个、一至三个、一至四个、一至五个、一个、二个、三个、四个或五个。
除非另有说明外，所有成分的浓度均以重量/体积百分比(％w/v)为单位。按照通常的理解，％w/v值是指制剂中特定成分或辅料的数量。通常理解的是，当量浓度可以用不同的单位来表示。例如，0.1％w/v的浓度也可以表示为1mg/ml的溶液。
除非另有规定外，本文所指的化合物Ⅰ的盐的晶型的重量或剂量是指化合物Ⅰ本身的重量或剂量，而不是其盐的重量或剂量。适用于本发明公开的方法、组合物、或联合用药的化合物的相应盐的重量或剂量可基于盐和化合物本身的分子量之比来计算。
一方面，本发明提供如下的化合物I的形式，其选自：
化合物I与酸的共晶；
化合物Ⅰ与酸的盐；
化合物Ⅰ的溶剂合物；
化合物I与酸的共晶的溶剂合物；
化合物Ⅰ与酸的盐的溶剂合物；
化合物Ⅰ的晶型；
化合物I与酸的晶型；
化合物Ⅰ与酸的盐的晶型；
化合物Ⅰ的溶剂合物的晶型；
化合物Ⅰ与酸的溶剂合物的晶型；或
化合物Ⅰ与酸的盐的溶剂合物的晶型；
其中，所述的化合物Ⅰ是(M)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈；
所述的酸选自氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、或水杨酸。条件是化合物Ⅰ的晶型不是化合物Ⅰ的晶型B，所述化合物Ⅰ的晶型B的X射线粉末衍生图大体上如图61所示。
在一些实施方式中，所述的溶剂合物中的溶剂选自选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、水、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙腈、乙醚、异丙醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲基环己烷、甲苯、或正庚烷。在一些实施方式中，所述的化合物I与酸的共晶是化合物I与柠檬酸的共晶。在一些实施方式中，化合物I与柠檬酸的摩尔比是1:0.5～2.0。
在一些实施方式中，所述的化合物I与柠檬酸的共晶是化合物I与柠檬酸的共晶形式I，化合物I与柠檬酸的摩尔比是1:0.5，其具有式(II-7)：
在一些实施方式中，化合物I与柠檬酸的共晶形式I的特征在于X射线粉末衍射图包含12.79±0.2°、15.35±0.2°和17.66±0.2°的2θ值。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在8.84±0.2°、11.94±0.2°、和14.33±0.2°的2θ值处的特征峰。
在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在2θ值处的特征峰：
12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°和8.84±0.2°；
12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°和11.94±0.2°；
12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°和14.33±0.2°；
12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°、8.84±0.2°和11.94±0.2°；
12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°、8.84±0.2°和14.33±0.2°；
12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°、11.94±0.2°和14.33±0.2°；或
12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°、8.84±0.2°、11.94±0.2°和14.33±0.2°。
在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在12.18±0.2°、20.10±0.2°和21.77±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°、8.84±0.2°、11.94±0.2°、14.33±0.2°、12.18±0.2°、20.10±0.2°和21.77±0.2°的2θ值处的特征峰。
在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在21.14±0.2°、23.61±0.2°和24.23±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°、8.84±0.2°、11.94±0.2°、14.33±0.2°、12.18±0.2°、20.10±0.2°、21.77±0.2°、21.14±0.2°、23.61±0.2°和24.23±0.2°的2θ值处的特征峰。
在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图大体上如图38、图48或图49所示。
在一些实施方式中，所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I的单晶晶胞参数为 α＝γ＝90°、β＝105.22(8)；单晶的空间群为P21；单晶的晶系为单斜晶系。
本发明提供制备本发明的所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I的方法，其中，所述方法选自方案A、方案B、方案C、方案D、或方案E：
方案A：
其包括将化合物I和柠檬酸溶解于溶剂5中得到澄清溶液，将所述的澄清溶液冷却析出所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I；
其中，所述的柠檬酸用量为化合物I的1.1～1.5当量；所述溶剂5选自甲醇、乙醇、丙醇、和/或异丙醇(如乙醇)；所述的化合物I在溶剂5中的浓度为30mg/mL～70mg/mL；所述的将所述的澄清溶液冷却是将所述的澄清溶液冷却至约-10℃～10℃；
方案B：
其包括将化合物I和柠檬酸溶解于溶剂1得到澄清溶液，将所述澄清溶液于10℃～40℃在开放体系或不完全开放体系下蒸发得到所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I；其中，所述的溶剂1选自丁酮、乙酸乙酯、乙腈、或异丙醇和乙醇的混合物；
方案C：
其包括将化合物I和柠檬酸分散于溶剂2中得到悬浮液，将所述悬浮液在0℃～40℃搅拌得到所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I；其中，所述溶剂2选自乙醇、异丙醇、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基环己烷、乙酸正丁酯、丙酮和异丙醚的混合物、或乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的混合物；
方案D：
其包括将溶剂4与(化合物I和柠檬酸溶解于溶剂3的溶液)混合，得到所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I；其中，所述溶剂3选自1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、或四氢呋喃；所述溶剂4选自异丙醚、正庚烷、甲基环己烷、或甲苯；
方案E：
其包括将无定形体的化合物I与柠檬酸放置在溶剂8的气氛下得到所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I；其中，所述的溶剂8选自乙醇、水、乙醚、或正庚烷。
在一些实施方式中：
方案A：
将化合物I和柠檬酸溶解于乙醇中得到澄清溶液，然后将所述澄清溶液冷却至0℃～5℃析出所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I，其中，所述的柠檬酸用量为化合物I的1.1～1.5当量；所述的化合物I在乙醇中的浓度为40mg/mL～60mg/mL；
方案B：
将化合物I和柠檬酸溶解于乙腈中得到澄清溶液，在开放体系下，将所述澄清溶液在40℃蒸发得到所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I；
方案C：
将化合物I和柠檬酸分散于乙醇中得到悬浮液，然后将所述悬浮液在4℃搅拌得到所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I；
方案D：
将异丙醚缓慢加入到(溶解有化合物I和柠檬酸的1,4-二氧六环的溶液)中析出所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I；
方案E：
将无定形态的化合物I和柠檬酸放置在水的气氛下得到所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I；或
将无定形态的化合物I与柠檬酸放置在乙醇的气氛下得到所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I。
在一些实施方式中：
所述的化合物I与酸的晶型是如下晶型中的任一种：
化合物I与富马酸的晶型I，其中，化合物I和富马酸的摩尔比是1:0.5，其具有式(Ⅱ-1)：
化合物I与丙二酸的晶型Ⅱ，其中，化合物I和丙二酸的摩尔比是1:0.7，其具有式(Ⅱ-3)：
化合物I与琥珀酸的晶型Ⅱ，其中，化合物I和琥珀酸的摩尔比是1:0.5，其具有式(Ⅱ-5)：
化合物I与L-苹果酸的晶型Ⅱ，其中，化合物I和L-苹果酸的摩尔比是1:1，其具有式(Ⅱ-9)：
所述的化合物Ⅰ与酸的溶剂合物的晶型选自如下晶型中的任一种：
化合物I与丙二酸的乙醇溶剂合物的晶型I，其中，化合物I、丙二酸和乙醇的摩尔比是1.0:0.65:1.0，其具有式(Ⅱ-2)：
化合物I与琥珀酸的乙醇溶剂合物的晶型I，其中，化合物I、琥珀酸和乙醇的摩尔比是1:0.75:1，其具有式(Ⅱ-4)：
化合物I与琥珀酸的甲醇溶剂合物的晶型Ⅲ，其中，化合物I、琥珀酸和甲醇的摩尔比是1:0.85:0.5，其具有式(Ⅱ-6)：
化合物I与L-苹果酸的乙醇溶剂合物的晶型Ⅰ，其中，化合物I、L-苹果酸和乙醇的摩尔比是1:1:1，其具有式(Ⅱ-8)：
在一些实施方式中：
所述的化合物I与富马酸的晶型I的特征在于X射线粉末衍射图包含8.98±0.2°、12.79±0.2°和15.58±0.2°的2θ值(在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在6.34±0.2°、11.94±0.2°、14.77±0.2°和17.96±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在8.98±0.2°、12.79±0.2°、15.58±0.2°、6.34±0.2°、11.94±0.2°、14.77±0.2°和17.96±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在9.98±0.2°、14.14±0.2°、16.85±0.2°、20.21±0.2°和23.91±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在8.98±0.2°、12.79±0.2°、15.58±0.2°、6.34±0.2°、11.94±0.2°、14.77±0.2°、17.96±0.2°、9.98±0.2°、14.14±0.2°、16.85±0.2°、20.21±0.2°和23.91±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在19.56±0.2°、22.39±0.2°、23.75±0.2°、24.32±0.2°、25.17±0.2°、25.37±0.2°和27.15±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在8.98±0.2°、12.79±0.2°、15.58±0.2°、6.34±0.2°、11.94±0.2°、14.77±0.2°、17.96±0.2°、9.98±0.2°、14.14±0.2°、16.85±0.2°、20.21±0.2°、23.91±0.2°、19.56±0.2°、22.39±0.2°、23.75±0.2°、24.32±0.2°、25.17±0.2°、25.37±0.2°和27.15±0.2°的2θ值处的特征峰)；
所述的化合物I和丙二酸的晶型Ⅱ的特征在于X射线粉末衍射图包含7.60±0.2°、10.48±0.2°和11.40±0.2°的2θ值(在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在7.06±0.2°、8.34±0.2°、10.12±0.2°和15.81±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在7.60±0.2°、10.48±0.2°、11.40±0.2°、7.06±0.2°、8.34±0.2°、10.12±0.2°和15.81±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在13.80±0.2°、14.76±0.2°、16.13±0.2°、18.57±0.2°和19.33±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在7.60±0.2°、10.48±0.2°、11.40±0.2°、7.06±0.2°、8.34±0.2°、10.12±0.2°、15.81±0.2°、13.80±0.2°、14.76±0.2°、16.13±0.2°、18.57±0.2°和19.33±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在15.53±0.2°、17.09±0.2°、22.89±0.2°和23.65±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在7.60±0.2°、10.48±0.2°、11.40±0.2°、7.06±0.2°、8.34±0.2°、10.12±0.2°、15.81±0.2°、13.80±0.2°、14.76±0.2°、16.13±0.2°、18.57±0.2°、19.33±0.2°、15.53±0.2°、17.09±0.2°、22.89±0.2°和23.65±0.2°的2θ值处的特征峰。)；
所述的化合物I与琥珀酸的晶型Ⅱ的特征在于X射线粉末衍射图包含9.00±0.2°、12.81±0.2°和15.64±0.2°的2θ值(在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在6.36±0.2°、14.84±0.2°和18.02±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在9.00±0.2°、12.81±0.2°、15.64±0.2°、6.36±0.2°、14.84±0.2°和18.02±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在11.96±0.2°、20.07±0.2°、22.01±0.2°、23.79±0.2°和22.99±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在9.00±0.2°、12.81±0.2°、15.64±0.2°、6.36±0.2°、14.84±0.2°、18.02±0.2°、11.96±0.2°、20.07±0.2°、22.01±0.2°、23.79±0.2°和22.99±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在10.02±0.2°、14.11±0.2°、16.90±0.2°、19.53±0.2°和22.47±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在9.00±0.2°、12.81±0.2°、15.64±0.2°、6.36±0.2°、14.84±0.2°、18.02±0.2°、11.96±0.2°、20.07±0.2°、22.01±0.2°、23.79±0.2°、22.99±0.2°、10.02±0.2°、14.11±0.2°、16.90±0.2°、19.53±0.2°和22.47±0.2°的2θ值处的特征峰。)；
所述的化合物I与L-苹果酸的晶型Ⅱ的特征在于X射线粉末衍射图包含11.34±0.2°、15.84±0.2°和18.37±0.2°的2θ值(在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在8.41±0.2°、10.21±0.2°、10.45±0.2°和13.88±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在11.34±0.2°、15.84±0.2°、18.37±0.2°、8.41±0.2°、10.21±0.2°、10.45±0.2°和13.88±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在14.73±0.2°、16.25±0.2°、16.83±0.2°、19.39±0.2°、22.77±0.2°和27.17±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在11.34±0.2°、15.84±0.2°、18.37±0.2°、8.41±0.2°、10.21±0.2°、10.45±0.2°、13.88±0.2°、14.73±0.2°、16.25±0.2°、16.83±0.2°、19.39±0.2°、22.77±0.2°和27.17±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在7.16±0.2°、12.33±0.2°、14.33±0.2°、14.50±0.2°、22.43±0.2°、23.59±0.2°和25.33±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在11.34±0.2°、15.84±0.2°、18.37±0.2°、8.41±0.2°、10.21±0.2°、10.45±0.2°、13.88±0.2°、14.73±0.2°、16.25±0.2°、16.83±0.2°、19.39±0.2°、22.77±0.2°、27.17±0.2°、7.16±0.2°、12.33±0.2°、14.33±0.2°、14.50±0.2°、22.43±0.2°、23.59±0.2°和25.33±0.2°的2θ值处的特征峰。)；
所述的化合物I与丙二酸的乙醇溶剂合物的晶型I的特征在于X射线粉末衍射图包含8.36±0.2°、11.38±0.2°和15.79±0.2°的2θ值(在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在7.12±0.2°、10.12±0.2°、10.50±0.2°和14.72±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在8.36±0.2°、11.38±0.2°、15.79±0.2°、7.12±0.2°、10.12±0.2°、10.50±0.2°和14.72±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在17.03±0.2°、18.51±0.2°、19.29±0.2°、22.81±0.2°和23.65±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在8.36±0.2°、11.38±0.2°、15.79±0.2°、7.12±0.2°、10.12±0.2°、10.50±0.2°、14.72±0.2°、17.03±0.2°、18.51±0.2°、19.29±0.2°、22.81±0.2°和23.65±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在13.88±0.2°、15.46±0.2°、16.18±0.2°和16.70±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在8.36±0.2°、11.38±0.2°、15.79±0.2°、7.12±0.2°、10.12±0.2°、10.50±0.2°、14.72±0.2°、17.03±0.2°、18.51±0.2°、19.29±0.2°、22.81±0.2°、23.65±0.2°、13.88±0.2°、15.46±0.2°、16.18±0.2°和16.70±0.2°的2θ值处的特征峰。)；
所述的化合物I与琥珀酸的乙醇溶剂合物的晶型I的特征在于X射线粉末衍射图包含7.06±0.2°、8.28±0.2°、10.06±0.2°和11.24±0.2°的2θ值(在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在10.38±0.2°、13.76±0.2°、15.66±0.2°和18.29±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在7.06±0.2°、8.28±0.2°、10.06±0.2°、11.24±0.2°、10.38±0.2°、13.76±0.2°、15.66±0.2°和18.29±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在14.14±0.2°、14.56±0.2°、16.07±0.2°、19.29±0.2°和22.61±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在7.06±0.2°、8.28±0.2°、10.06±0.2°、11.24±0.2°、10.38±0.2°、13.76±0.2°、15.66±0.2°、18.29±0.2°、14.14±0.2°、14.56±0.2°、16.07±0.2°、19.29±0.2°和22.61±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在12.20±0.2°、15.26±0.2°、16.81±0.2°、20.53±0.2°、22.09±0.2°、23.45±0.2°和26.77±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，X射线粉末衍射图包含在7.06±0.2°、8.28±0.2°、10.06±0.2°、11.24±0.2°、10.38±0.2°、13.76±0.2°、15.66±0.2°、18.29±0.2°、14.14±0.2°、14.56±0.2°、16.07±0.2°、19.29±0.2°、22.61±0.2°、12.20±0.2°、15.26±0.2°、16.81±0.2°、20.53±0.2°、22.09±0.2°、23.45±0.2°和26.77±0.2°。)；
所述的化合物I与琥珀酸的甲醇溶剂合物的晶型Ⅲ的特征在于X射线粉末衍射图包含8.41±0.2°、10.22±0.2°、11.37±0.2°和15.87±0.2°的2θ值(在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在7.18±0.2°、10.48±0.2°、13.90±0.2°和18.45±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在8.41±0.2°、10.22±0.2°、11.37±0.2°、15.87±0.2°、7.18±0.2°、10.48±0.2°、13.90±0.2°和18.45±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在12.36±0.2°、15.31±0.2°、16.27±0.2°、16.89±0.2°、19.41±0.2°和19.71±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在8.41±0.2°、10.22±0.2°、11.37±0.2°、15.87±0.2°、7.18±0.2°、10.48±0.2°、13.90±0.2°、18.45±0.2°、12.36±0.2°、15.31±0.2°、16.27±0.2°、16.89±0.2°、19.41±0.2°和19.71±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在14.35±0.2°、14.54±0.2°、14.76±0.2°、21.89±0.2°、22.45±0.2°、22.83±0.2°、23.65±0.2°、25.31±0.2°和27.17±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在8.41±0.2°、10.22±0.2°、11.37±0.2°、15.87±0.2°、7.18±0.2°、10.48±0.2°、13.90±0.2°、18.45±0.2°、12.36±0.2°、15.31±0.2°、16.27±0.2°、16.89±0.2°、19.41±0.2°、19.71±0.2°、14.35±0.2°、14.54±0.2°、14.76±0.2°、21.89±0.2°、22.45±0.2°、22.83±0.2°、23.65±0.2°、25.31±0.2°和27.17±0.2°的2θ值处的特征峰。)；
所述的化合物I与L-苹果酸的乙醇溶剂合物的晶型I的特征在于X射线粉末衍射图包含8.36±0.2°、11.28±0.2°、15.71±0.2°和18.23±0.2°的2θ值(在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在7.02±0.2°、10.08±0.2°、16.73±0.2°和18.41±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在8.36±0.2°、11.28±0.2°、15.71±0.2°、18.23±0.2°、7.02±0.2°、10.08±0.2°、16.73±0.2°和18.41±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在10.31±0.2°、12.00±0.2°、13.56±0.2°、14.67±0.2°、15.93±0.2°、18.99±0.2°和19.26±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在8.36±0.2°、11.28±0.2°、15.71±0.2°、18.23±0.2°、7.02±0.2°、10.08±0.2°、16.73±0.2°、18.41±0.2°、10.31±0.2°、12.00±0.2°、13.56±0.2°、14.67±0.2°、15.93±0.2°、18.99±0.2°和19.26±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在14.19±0.2°、20.53±0.2°、22.35±0.2°、22.65±0.2°、23.19±0.2°、23.87±0.2°、25.07±0.2°和26.97±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在8.36±0.2°、11.28±0.2°、15.71±0.2°、18.23±0.2°、7.02±0.2°、10.08±0.2°、16.73±0.2°、18.41±0.2°、10.31±0.2°、12.00±0.2°、13.56±0.2°、14.67±0.2°、15.93±0.2°、18.99±0.2°、19.26±0.2°、14.19±0.2°、20.53±0.2°、22.35±0.2°、22.65±0.2°、23.19±0.2°、23.87±0.2°、25.07±0.2°和26.97±0.2°的2θ值处的特征峰。)。
在一些实施方式中：
所述的化合物I与富马酸的晶型I的X射线粉末衍射图大体上如图11所示；
所述的化合物I与丙二酸的晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图大体上如图19所示；
所述的化合物I与琥珀酸的晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图大体上如图27所示；
所述的化合物I与L-苹果酸的晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图大体上如图55所示；
所述的化合物I与丙二酸的乙醇溶剂合物的晶型I的X射线粉末衍射图大体上如图15所示；
所述的化合物I与琥珀酸的乙醇溶剂合物的晶型I的X射线粉末衍射图大体上如图23所示；
所述的化合物I与琥珀酸的甲醇溶剂合物的晶型Ⅲ的X射线粉末衍射图大体上如图31所示；
所述的化合物I与L-苹果酸的乙醇溶剂合物的晶型I的X射线粉末衍射图大体上如图51所示。
在一些实施方式中：
所述的化合物I的晶型选自如下晶型中的任一种：
化合物I的晶型C，其特征在于X射线粉末衍射图包含6.40±0.2°、8.92±0.2°和14.97±0.2°的2θ值(在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含：一个或二个选自在10.48±0.2°和10.86±0.2°的2θ值处的特征峰；和一个或二个选自在15.68±0.2°和16.13±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在6.40±0.2°、8.92±0.2°、14.97±0.2°、10.48±0.2°、10.86±0.2°、15.68±0.2°和16.13±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自16.92±0.2°、17.99±0.2°和19.05±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在6.40±0.2°、8.92±0.2°、14.97±0.2°、10.48±0.2°、10.86±0.2°、15.68±0.2°、16.13±0.2°、16.92±0.2°、17.99±0.2°和19.05±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自19.99±0.2°、22.15±0.2°、23.95±0.2°、24.19±0.2°和26.27±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在6.40±0.2°、8.92±0.2°、14.97±0.2°、10.48±0.2°、10.86±0.2°、15.68±0.2°、16.13±0.2°、16.92±0.2°、17.99±0.2°、19.05±0.2°、19.99±0.2°、22.15±0.2°、23.95±0.2°、24.19±0.2°和26.27±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自20.81±0.2°、21.35±0.2°、23.47±0.2°、24.87±0.2°、26.89±0.2°和31.29±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在6.40±0.2°、8.92±0.2°、14.97±0.2°、10.48±0.2°、10.86±0.2°、15.68±0.2°、16.13±0.2°、16.92±0.2°、17.99±0.2°、19.05±0.2°、19.99±0.2°、22.15±0.2°、23.95±0.2°、24.19±0.2°、26.27±0.2°、20.81±0.2°、21.35±0.2°、23.47±0.2°、24.87±0.2°、26.89±0.2°和31.29±0.2°的2θ值处的特征峰。)；
化合物I的晶型D，其特征在于X射线粉末衍射图包含6.34±0.2°、和9.54±0.2°的2θ值(在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或两个选自10.27±0.2°、和10.46±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在6.34±0.2°、9.54±0.2°、10.27±0.2°、和10.46±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自6.74±0.2°、8.28±0.2°、15.04±0.2°、17.16±0.2°、和18.03±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在6.34±0.2°、9.54±0.2°、10.27±0.2°、10.46±0.2°、6.74±0.2°、8.28±0.2°、15.04±0.2°、17.16±0.2°、和18.03±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自9.92±0.2°、12.67±0.2°、13.43±0.2°、16.16±0.2°、18.35±0.2°、18.66±0.2°、和19.04±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在6.34±0.2°、9.54±0.2°、10.27±0.2°、10.46±0.2°、6.74±0.2°、8.28±0.2°、15.04±0.2°、17.16±0.2°、18.03±0.2°、9.92±0.2°、12.67±0.2°、13.43±0.2°、16.16±0.2°、18.35±0.2°、18.66±0.2°、和19.04±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自20.29±0.2°、22.15±0.2°、23.01±0.2°、24.13±0.2°、和26.64±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在6.34±0.2°、9.54±0.2°、10.27±0.2°、10.46±0.2°、6.74±0.2°、8.28±0.2°、15.04±0.2°、17.16±0.2°、18.03±0.2°、9.92±0.2°、12.67±0.2°、13.43±0.2°、16.16±0.2°、18.35±0.2°、18.66±0.2°、19.04±0.2°、20.29±0.2°、22.15±0.2°、23.01±0.2°、24.13±0.2°、和26.64±0.2°的2θ值处的特征峰。)；
化合物I的晶型E,其特征在于X射线粉末衍射图包含6.50±0.2°、11.03±0.2°、和15.64±0.2°的2θ值(在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在8.94±0.2°、9.18±0.2°、和18.41±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在6.50±0.2°、11.03±0.2°、15.64±0.2°、8.94±0.2°、9.18±0.2°、和18.41±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在9.94±0.2°、12.41±0.2°、14.01±0.2°、和16.08±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在6.50±0.2°、11.03±0.2°、15.64±0.2°、8.94±0.2°、9.18±0.2°、18.41±0.2°、9.94±0.2°、12.41±0.2°、14.01±0.2°、和16.08±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在17.59±0.2°、18.01±0.2°、19.03±0.2°、和19.90±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在6.50±0.2°、11.03±0.2°、15.64±0.2°、8.94±0.2°、9.18±0.2°、18.41±0.2°、9.94±0.2°、12.41±0.2°、14.01±0.2°、16.08±0.2°、17.59±0.2°、18.01±0.2°、19.03±0.2°、和19.90±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在23.47±0.2°、23.83±0.2°、24.63±0.2°、25.29±0.2°、和28.33±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在6.50±0.2°、11.03±0.2°、15.64±0.2°、8.94±0.2°、9.18±0.2°、18.41±0.2°、9.94±0.2°、12.41±0.2°、14.01±0.2°、16.08±0.2°、17.59±0.2°、18.01±0.2°、19.03±0.2°、19.90±0.2°、23.47±0.2°、23.83±0.2°、24.63±0.2°、25.29±0.2°、和28.33±0.2°的2θ值处的特征峰。)；
化合物I的晶型F，其特征在于X射线粉末衍射图包含9.96±0.2°、10.61±0.2°、和12.25±0.2°的2θ值(在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在12.70±0.2°、14.97±0.2°、和20.33±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在9.96±0.2°、10.61±0.2°、12.25±0.2°、12.70±0.2°、14.97±0.2°、和20.33±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在6.22±0.2°、6.48±0.2°、和8.90±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在9.96±0.2°、10.61±0.2°、12.25±0.2°、12.70±0.2°、14.97±0.2°、20.33±0.2°、6.22±0.2°、6.48±0.2°、和8.90±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在13.72±0.2°、16.69±0.2°、17.69±0.2°、18.81±0.2°、和19.05±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在9.96±0.2°、10.61±0.2°、12.25±0.2°、12.70±0.2°、14.97±0.2°、20.33±0.2°、6.22±0.2°、6.48±0.2°、8.90±0.2°、13.72±0.2°、16.69±0.2°、17.69±0.2°、18.81±0.2°、和19.05±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在20.91±0.2°、21.59±0.2°、23.73±0.2°、24.17±0.2°、25.39±0.2°、和26.05±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在9.96±0.2°、10.61±0.2°、12.25±0.2°、12.70±0.2°、14.97±0.2°、20.33±0.2°、6.22±0.2°、6.48±0.2°、8.90±0.2°、13.72±0.2°、16.69±0.2°、17.69±0.2°、18.81±0.2°、19.05±0.2°、20.91±0.2°、21.59±0.2°、23.73±0.2°、24.17±0.2°、25.39±0.2°、和26.05±0.2°的2θ值处的特征峰。)；
化合物I的晶型H，其特征在于X射线粉末衍射图包含6.04±0.2°、8.62±0.2°、和12.26±0.2°的2θ值(在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含：一个或两个选自在12.65±0.2°、和12.96±0.2°的2θ值处的特征峰；一个或两个选自在13.75±0.2°、和14.09±0.2°的2θ值处的特征峰；和一个或两个选自在17.52±0.2°、和17.77±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在6.04±0.2°、8.62±0.2°、12.26±0.2°、12.65±0.2°、12.96±0.2°、13.75±0.2°、14.09±0.2°、17.52±0.2°、和17.77±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在19.63±0.2°、22.41±0.2°、和25.65±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在6.04±0.2°、8.62±0.2°、12.26±0.2°、12.65±0.2°、12.96±0.2°、13.75±0.2°、14.09±0.2°、17.52±0.2°、17.77±0.2°、19.63±0.2°、22.41±0.2°、和25.65±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在14.65±0.2°、20.61±0.2°、21.36±0.2°、和24.93±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在6.04±0.2°、8.62±0.2°、12.26±0.2°、12.65±0.2°、12.96±0.2°、13.75±0.2°、14.09±0.2°、17.52±0.2°、17.77±0.2°、19.63±0.2°、22.41±0.2°、25.65±0.2°、14.65±0.2°、20.61±0.2°、21.36±0.2°、和24.93±0.2°的2θ值处的特征峰。)；
化合物I的晶型J，其特征在于X射线粉末衍射图包含9.80±0.2°、10.50±0.2°和17.43±0.2°的2θ值(在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在6.16±0.2°、13.53±0.2°和14.85±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在9.80±0.2°、10.50±0.2°、17.43±0.2°、6.16±0.2°、13.53±0.2°和14.85±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在8.30±0.2°、18.57±0.2°和23.37±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在9.80±0.2°、10.50±0.2°、17.43±0.2°、6.16±0.2°、13.53±0.2°、14.85±0.2°、8.30±0.2°、18.57±0.2°和23.37±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在15.89±0.2°、18.89±0.2°、20.79±0.2°、21.01±0.2°和21.77±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在9.80±0.2°、10.50±0.2°、17.43±0.2°、6.16±0.2°、13.53±0.2°、14.85±0.2°、8.30±0.2°、18.57±0.2°、23.37±0.2°、15.89±0.2°、18.89±0.2°、20.79±0.2°、21.01±0.2°和21.77±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在23.85±0.2°、24.09±0.2°、27.25±0.2°和27.71±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在9.80±0.2°、10.50±0.2°、17.43±0.2°、6.16±0.2°、13.53±0.2°、14.85±0.2°、8.30±0.2°、18.57±0.2°、23.37±0.2°、15.89±0.2°、18.89±0.2°、20.79±0.2°、21.01±0.2°、21.77±0.2°、23.85±0.2°、24.09±0.2°、27.25±0.2°和27.71±0.2°的2θ值处的特征峰。)；
化合物I的晶型K，其特征在于X射线粉末衍射图包含7.70±0.2°、和10.46±0.2°的2θ值(在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在14.80±0.2°、18.15±0.2°、和21.57±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在7.70±0.2°、10.46±0.2°、14.80±0.2°、18.15±0.2°、和21.57±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在11.62±0.2°、15.45±0.2°、16.17±0.2°、和17.67±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在7.70±0.2°、10.46±0.2°、14.80±0.2°、18.15±0.2°、21.57±0.2°、11.62±0.2°、15.45±0.2°、16.17±0.2°、和17.67±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在8.88±0.2°、9.18±0.2°、10.92±0.2°、13.30±0.2°、13.60±0.2°、和13.92±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在7.70±0.2°、10.46±0.2°、14.80±0.2°、18.15±0.2°、21.57±0.2°、11.62±0.2°、15.45±0.2°、16.17±0.2°、17.67±0.2°、8.88±0.2°、9.18±0.2°、10.92±0.2°、13.30±0.2°、13.60±0.2°、和13.92±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在17.43±0.2°、18.39±0.2°、19.49±0.2°、20.57±0.2°、23.09±0.2°、24.19±0.2°、和24.396±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在7.70±0.2°、10.46±0.2°、14.80±0.2°、18.15±0.2°、21.57±0.2°、11.62±0.2°、15.45±0.2°、16.17±0.2°、17.67±0.2°、8.88±0.2°、9.18±0.2°、10.92±0.2°、13.30±0.2°、13.60±0.2°、13.92±0.2°、17.43±0.2°、18.39±0.2°、19.49±0.2°、20.57±0.2°、23.09±0.2°、24.19±0.2°、和24.396±0.2°的2θ值处的特征峰。)；
化合物I的晶型L，其特征在于X射线粉末衍射图包含7.64±0.2°、和10.54±0.2°的2θ值(在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在6.15±0.2°、8.36±0.2°、8.80±0.2°、和18.24±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在7.64±0.2°、10.54±0.2°、6.15±0.2°、8.36±0.2°、8.80±0.2°、和18.24±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在13.43±0.2°、14.08±0.2°、14.69±0.2°、和15.50±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在7.64±0.2°、10.54±0.2°、6.15±0.2°、8.36±0.2°、8.80±0.2°、18.24±0.2°、13.43±0.2°、14.08±0.2°、14.69±0.2°、和15.50±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在17.83±0.2°、20.97±0.2°、21.77±0.2°、23.01±0.2°、23.27±0.2°、26.59±0.2°、和28.69±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在7.64±0.2°、10.54±0.2°、6.15±0.2°、8.36±0.2°、8.80±0.2°、18.24±0.2°、13.43±0.2°、14.08±0.2°、14.69±0.2°、15.50±0.2°、17.83±0.2°、20.97±0.2°、21.77±0.2°、23.01±0.2°、23.27±0.2°、26.59±0.2°、和28.69±0.2°的2θ值处的特征峰。)；
化合物I的晶型M，其特征在于X射线粉末衍射图包含10.42±0.2°、12.12±0.2°、和14.86±0.2°的2θ值(在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在6.34±0.2°、8.76±0.2°、和12.55±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在10.42±0.2°、12.12±0.2°、14.86±0.2°、6.34±0.2°、8.76±0.2°、和12.55±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在13.76±0.2°、14.15±0.2°、15.94±0.2°、16.56±0.2°、和16.76±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在10.42±0.2°、12.12±0.2°、14.86±0.2°、6.34±0.2°、8.76±0.2°、12.55±0.2°、13.76±0.2°、14.15±0.2°、15.94±0.2°、16.56±0.2°、和16.76±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在18.79±0.2°、20.21±0.2°、20.77±0.2°、21.49±0.2°、22.43±0.2°、和25.23±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在10.42±0.2°、12.12±0.2°、14.86±0.2°、6.34±0.2°、8.76±0.2°、12.55±0.2°、13.76±0.2°、14.15±0.2°、15.94±0.2°、16.56±0.2°、16.76±0.2°、18.79±0.2°、20.21±0.2°、20.77±0.2°、21.49±0.2°、22.43±0.2°、和25.23±0.2°的2θ值处的特征峰。)；
化合物I的晶型N，其特征在于X射线粉末衍射图包含6.06±0.2°、10.46±0.2°、和15.10±0.2°的2θ值(在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在9.06±0.2°、10.94±0.2°、和18.17±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在6.06±0.2°、10.46±0.2°、15.10±0.2°、9.06±0.2°、10.94±0.2°、和18.17±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在16.06±0.2°、16.30±0.2°、19.24±0.2°、和19.48±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在6.06±0.2°、10.46±0.2°、15.10±0.2°、9.06±0.2°、10.94±0.2°、18.17±0.2°、16.06±0.2°、16.30±0.2°、19.24±0.2°、和19.48±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在20.27±0.2°、20.53±0.2°、24.35±0.2°、和26.07±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在6.06±0.2°、10.46±0.2°、15.10±0.2°、9.06±0.2°、10.94±0.2°、18.17±0.2°、16.06±0.2°、16.30±0.2°、19.24±0.2°、19.48±0.2°、20.27±0.2°、20.53±0.2°、24.35±0.2°、和26.07±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在17.21±0.2°、22.00±0.2°、22.90±0.2°、23.73±0.2°、25.19±0.2°、和26.49±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在6.06±0.2°、10.46±0.2°、15.10±0.2°、9.06±0.2°、10.94±0.2°、18.17±0.2°、16.06±0.2°、16.30±0.2°、19.24±0.2°、19.48±0.2°、20.27±0.2°、20.53±0.2°、24.35±0.2°、26.07±0.2°、17.21±0.2°、22.00±0.2°、22.90±0.2°、23.73±0.2°、25.19±0.2°、和26.49±0.2°的2θ值处的特征峰。)；
化合物I的晶型P，其特征在于X射线粉末衍射图包含6.17±0.2°、和17.55±0.2°的2θ值(在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在8.68±0.2°、11.97±0.2°、和14.71±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在6.17±0.2°、17.55±0.2°、8.68±0.2°、11.97±0.2°、和14.71±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在10.14±0.2°、10.36±0.2°、12.41±0.2°、和16.47±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在6.17±0.2°、17.55±0.2°、8.68±0.2°、11.97±0.2°、14.71±0.2°、10.14±0.2°、10.36±0.2°、12.41±0.2°、和16.47±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在13.60±0.2°、14.01±0.2°、15.48±0.2°、15.76±0.2°、和18.61±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在6.17±0.2°、17.55±0.2°、8.68±0.2°、11.97±0.2°、14.71±0.2°、10.14±0.2°、10.36±0.2°、12.41±0.2°、16.47±0.2°、13.60±0.2°、14.01±0.2°、15.48±0.2°、15.76±0.2°、和18.61±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在20.02±0.2°、20.57±0.2°、21.33±0.2°、22.31±0.2°、25.07±0.2°、25.73±0.2°、和26.33±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在6.17±0.2°、17.55±0.2°、8.68±0.2°、11.97±0.2°、14.71±0.2°、10.14±0.2°、10.36±0.2°、12.41±0.2°、16.47±0.2°、13.60±0.2°、14.01±0.2°、15.48±0.2°、15.76±0.2°、and 18.61±0.2°、20.02±0.2°、20.57±0.2°、21.33±0.2°、22.31±0.2°、25.07±0.2°、25.73±0.2°、和26.33±0.2°的2θ值处的特征峰。)；
化合物I的晶型Q，其特征在于X射线粉末衍射图包含7.66±0.2°、13.36±0.2°和17.99±0.2°的2θ值(在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在10.80±0.2°、15.36±0.2°、和15.66±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在7.66±0.2°、13.36±0.2°、17.99±0.2°、10.80±0.2°、15.36±0.2°、和15.66±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在10.04±0.2°、11.75±0.2°、和16.61±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在7.66±0.2°、13.36±0.2°、17.99±0.2°、10.80±0.2°、15.36±0.2°、15.66±0.2°、10.04±0.2°、11.75±0.2°、和16.61±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在8.95±0.2°、17.31±0.2°、19.09±0.2°、和19.34±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在7.66±0.2°、13.36±0.2°、17.99±0.2°、10.80±0.2°、15.36±0.2°、15.66±0.2°、10.04±0.2°、11.75±0.2°、16.61±0.2°、8.95±0.2°、17.31±0.2°、19.09±0.2°、和19.34±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在20.57±0.2°、21.51±0.2°、23.23±0.2°、24.29±0.2°、24.49±0.2°、和26.05±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在7.66±0.2°、13.36±0.2°、17.99±0.2°、10.80±0.2°、15.36±0.2°、15.66±0.2°、10.04±0.2°、11.75±0.2°、16.61±0.2°、8.95±0.2°、17.31±0.2°、19.09±0.2°、19.34±0.2°、20.57±0.2°、21.51±0.2°、23.23±0.2°、24.29±0.2°、24.49±0.2°、和26.05±0.2°的2θ值处的特征峰。)；
化合物I的晶型R，其特征在于X射线粉末衍射图包含10.52±0.2°的2θ值，并进一步包含一个或两个选自在6.22±0.2°、和6.42±0.2°的2θ值处的特征峰(在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在10.52±0.2°、6.22±0.2°、和6.42±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或两个在15.09±0.2°、15.29±0.2°的2θ值处的特征峰；以及一个或两个在18.10±0.2°、18.25±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在10.52±0.2°、6.22±0.2°、6.42±0.2°、15.09±0.2°、15.29±0.2°、18.10±0.2°、和18.25±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在10.92±0.2°、16.18±0.2°、和16.41±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在10.52±0.2°、6.22±0.2°、6.42±0.2°、15.09±0.2°、15.29±0.2°、18.10±0.2°、18.25±0.2°、10.92±0.2°、16.18±0.2°、和16.41±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在9.00±0.2°、15.71±0.2°、18.89±0.2°、19.15±0.2°、和19.49±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在10.52±0.2°、6.22±0.2°、6.42±0.2°、15.09±0.2°、15.29±0.2°、18.10±0.2°、18.25±0.2°、10.92±0.2°、16.18±0.2°、16.41±0.2°、9.00±0.2°、15.71±0.2°、18.89±0.2°、19.15±0.2°、和19.49±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在20.69±0.2°、22.23±0.2°、23.99±0.2°、26.37±0.2°、和26.63±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在10.52±0.2°、6.22±0.2°、6.42±0.2°、15.09±0.2°、15.29±0.2°、18.10±0.2°、18.25±0.2°、10.92±0.2°、16.18±0.2°、16.41±0.2°、9.00±0.2°、15.71±0.2°、18.89±0.2°、19.15±0.2°、19.49±0.2°、20.69±0.2°、22.23±0.2°、23.99±0.2°、26.37±0.2°、和26.63±0.2°的2θ值处的特征峰。)；
化合物I的晶型S，其特征在于X射线粉末衍射图包含9.60±0.2°、10.76±0.2°、和11.46±0.2°的2θ值(在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在6.90±0.2°、18.36±0.2°、和19.05±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在9.60±0.2°、10.76±0.2°、11.46±0.2°、6.90±0.2°、18.36±0.2°、和19.05±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在12.68±0.2°、14.67±0.2°、16.31±0.2°、16.54±0.2°、和17.24±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在9.60±0.2°、10.76±0.2°、11.46±0.2°、6.90±0.2°、18.36±0.2°、19.05±0.2°、12.68±0.2°、14.67±0.2°、16.31±0.2°、16.54±0.2°、和17.24±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在20.13±0.2°、23.85±0.2°、24.89±0.2°、和25.43±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在9.60±0.2°、10.76±0.2°、11.46±0.2°、6.90±0.2°、18.36±0.2°、19.05±0.2°、12.68±0.2°、14.67±0.2°、16.31±0.2°、16.54±0.2°、17.24±0.2、20.13±0.2°、23.85±0.2°、24.89±0.2°、和25.43±0.2°的2θ值处的特征峰。)；
化合物I的晶型T，其特征在于X射线粉末衍射图包含9.64±0.2°、14.81±0.2°、和17.23±0.2°的2θ值(在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在10.36±0.2°、10.57±0.2°、和13.47±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在9.64±0.2°、14.81±0.2°、17.23±0.2°、10.36±0.2°、10.57±0.2°、和13.47±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在6.16±0.2°、8.34±0.2°、14.38±0.2°、和15.88±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在9.64±0.2°、14.81±0.2°、17.23±0.2°、10.36±0.2°、10.57±0.2°、13.47±0.2°、6.16±0.2°、8.34±0.2°、14.38±0.2°、和15.88±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在17.97±0.2°、18.31±0.2°、18.64±0.2°、和19.12±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在9.64±0.2°、14.81±0.2°、17.23±0.2°、10.36±0.2°、10.57±0.2°、13.47±0.2°、6.16±0.2°、8.34±0.2°、14.38±0.2°、15.88±0.2°、17.97±0.2°、18.31±0.2°、18.64±0.2°、和19.12±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在20.43±0.2°、21.63±0.2°、23.07±0.2°、23.55±0.2°、23.79±0.2°、和24.29±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在9.64±0.2°、14.81±0.2°、17.23±0.2°、10.36±0.2°、10.57±0.2°、13.47±0.2°、6.16±0.2°、8.34±0.2°、14.38±0.2°、15.88±0.2°、17.97±0.2°、18.31±0.2°、18.64±0.2°、19.12±0.2°、20.43±0.2°、21.63±0.2°、23.07±0.2°、23.55±0.2°、23.79±0.2°、和24.29±0.2°的2θ值处的特征峰。)；
化合物I的晶型G，其特征在于X射线粉末衍射图包含5.90±0.2°、8.82±0.2°和11.76±0.2°的2θ值(在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在13.45±0.2°、14.20±0.2°和17.65±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在5.90±0.2°、8.82±0.2°、11.76±0.2°、13.45±0.2°、14.20±0.2°和17.65±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在12.60±0.2°、15.38±0.2°、16.97±0.2°、18.20±0.2°和18.85±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在5.90±0.2°、8.82±0.2°、11.76±0.2°、13.45±0.2°、14.20±0.2°、17.65±0.2°、12.60±0.2°、15.38±0.2°、16.97±0.2°、18.20±0.2°和18.85±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在20.53±0.2°、22.03±0.2°和22.99±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，X射线粉末衍射图包含在5.90±0.2°、8.82±0.2°、11.76±0.2°、13.45±0.2°、14.20±0.2°、17.65±0.2°、12.60±0.2°、15.38±0.2°、16.97±0.2°、18.20±0.2°、18.85±0.2°、20.53±0.2°、22.03±0.2°和22.99±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在24.51±0.2°、25.24±0.2°和27.07±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在5.90±0.2°、8.82±0.2°、11.76±0.2°、13.45±0.2°、14.20±0.2°、17.65±0.2°、12.60±0.2°、15.38±0.2°、16.97±0.2°、18.20±0.2°、18.85±0.2°、20.53±0.2°、22.03±0.2°、22.99±0.2°、24.51±0.2°、25.24±0.2°和27.07±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在23.49±0.2°、23.99±0.2°、26.11±0.2°和26.59±0.2°的2θ值处的特征峰。在一些实施方式中，所述的X射线粉末衍射图包含在5.90±0.2°、8.82±0.2°、11.76±0.2°、13.45±0.2°、14.20±0.2°、17.65±0.2°、12.60±0.2°、15.38±0.2°、16.97±0.2°、18.20±0.2°、18.85±0.2°、20.53±0.2°、22.03±0.2°、22.99±0.2°、24.51±0.2°、25.24±0.2°、27.07±0.2°、23.49±0.2°、23.99±0.2°、26.11±0.2°和26.59±0.2°的2θ值处的特征峰。)。
在一些实施方式中：
所述的化合物I的晶型C的X射线粉末衍射图大体上如图65所示；
所述的化合物I的晶型D的X射线粉末衍射图大体上如图69所示；
所述的化合物I的晶型E的X射线粉末衍射图大体上如图72所示；
所述的化合物I的晶型F的X射线粉末衍射图大体上如图75所示；
所述的化合物I的晶型H的X射线粉末衍射图大体上如图80所示；
所述的化合物I的晶型J的X射线粉末衍射图大体上如图82所示；
所述的化合物I的晶型K的X射线粉末衍射图大体上如图85所示；
所述的化合物I的晶型L的X射线粉末衍射图大体上如图88所示；
所述的化合物I的晶型M的X射线粉末衍射图大体上如图89所示；
所述的化合物I的晶型N的X射线粉末衍射图大体上如图90所示；
所述的化合物I的晶型P的X射线粉末衍射图大体上如图91所示；
所述的化合物I的晶型Q的X射线粉末衍射图大体上如图92所示；
所述的化合物I的晶型R的X射线粉末衍射图大体上如图93所示；
所述的化合物I的晶型S的X射线粉末衍射图大体上如图94所示；
所述的化合物I的晶型T的X射线粉末衍射图大体上如图96所示；
所述的化合物I的晶型G的X射线粉末衍射图大体上如图77所示。
本文提供药物组合物，其包含治疗有效量的任一种本发明化合物I的形式(例如本发明的化合物I与酸的共晶、本发明的化合物Ⅰ与酸的盐、本发明的化合物Ⅰ的溶剂合物、本发明的化合物I与酸的共晶的溶剂合物、本发明的化合物Ⅰ与酸的盐的溶剂合物、本发明的化合物Ⅰ的结晶、本发明的化合物I与酸的晶型、本发明的化合物Ⅰ与酸的盐的晶型、本发明的化合物Ⅰ的溶剂合物的晶型、本发明的化合物Ⅰ与酸的溶剂合物的晶型；或本发明的化合物Ⅰ与酸的盐的溶剂合物的晶型)，及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本文提供任一种本发明化合物I的形式(例如本发明的化合物I与酸的共晶、本发明的化合物Ⅰ与酸的盐、本发明的化合物Ⅰ的溶剂合物、本发明的化合物I与酸的共晶的溶剂合物、本发明的化合物Ⅰ与酸的盐的溶剂合物、本发明的化合物Ⅰ的晶型、本发明的化合物I与酸的晶型、本发明的化合物Ⅰ与酸的盐的晶型、本发明的化合物Ⅰ的溶剂合物的晶型、本发明的化合物Ⅰ与酸的溶剂合物的晶型；或本发明的化合物Ⅰ与酸的盐的溶剂合物的晶型)，或本发明的药物组合物在制备用于治疗与KRAS G12C突变蛋白相关的癌症的药物中的应用。在一些实施方式中，所述的癌症选自胰腺癌、结直肠癌或肺癌，所述的肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
本文提供治疗患有与KRAS G12C突变蛋白相关癌症的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予治疗有效量的任一种本发明化合物I的形式(例如本发明的化合物I与酸的共晶、本发明的化合物Ⅰ与酸的盐、本发明的化合物Ⅰ的溶剂合物、本发明的化合物I与酸的共晶的溶剂合物、本发明的化合物Ⅰ与酸的盐的溶剂合物、本发明的化合物Ⅰ的晶型、本发明的化合物I与酸的晶型、本发明的化合物Ⅰ与酸的盐的晶型、本发明的化合物Ⅰ的溶剂合物的晶型、本发明的化合物Ⅰ与酸的溶剂合物的晶型；或本发明的化合物Ⅰ与酸的盐的溶剂合物的晶型)，或本发明的药物组合物。在一些实施方式中，所述的癌症选自胰腺癌、结直肠癌或肺癌，所述的肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
本文提供用于治疗与KRAS G12C突变蛋白相关的癌症的任一种本发明化合物I的形式(例如本发明的化合物I与酸的共晶、本发明的化合物Ⅰ与酸的盐、本发明的化合物Ⅰ的溶剂合物、本发明的化合物I与酸的共晶的溶剂合物、本发明的化合物Ⅰ与酸的盐的溶剂合物、本发明的化合物Ⅰ的晶型、本发明的化合物I与酸的晶型、本发明的化合物Ⅰ与酸的盐的晶型、本发明的化合物Ⅰ的溶剂合物的晶型、本发明的化合物Ⅰ与酸的溶剂合物的晶型；或本发明的化合物Ⅰ与酸的盐的溶剂合物的晶型)，或本发明的药物组合物。在一些实施方式中，所述的癌症选自胰腺癌、结直肠癌或肺癌，所述的肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
制备方法
提供以下实施例以更好地说明本发明。除非另有明确说明，所有份数和百分比均以重量计，并且所有温度均为摄氏度。实施例中使用了以下缩写：
实施例1
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘丁-3-甲腈(“化合物A”)；
(P)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(“化合物A-1”)；和
(M)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘丁-3-甲腈(“化合物Ⅰ”)
步骤1.4-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-胺
将2-溴-4-甲基吡啶-3-胺(BD，APL099)(15.01g，80.25mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(BD，AQA827)(13.62g,81.05mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.95g,8.03mmol)、K2CO3(33.52g,240mmol)、1,4-二氧六环(150mL)和水(20mL)放置于经吹扫并维持在氮气惰性气氛中的350-mL密封管中。将反应混合物在100℃搅拌8小时。将反应混合物过滤并在真空下浓缩。将所得残留物施加在经EA/正己烷(v:v＝2:3)洗脱的硅胶柱上。由此得到黄色油状物4-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-胺11.2g(94％)。LCMS：m/z＝149[M+1]+。
步骤2.2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(中间体A)
将4-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-胺(11.2g，75.67mmol)和甲醇(100mL)放置于经吹扫并维持在氮气惰性气氛中的250-mL圆底烧瓶中。将钯碳(2.81g)分三批加入。将混合物在真空下脱气然后用H2(气体)吹扫三个循环。将混合物在25℃下搅拌3小时。将所得混合物过滤，将所得滤液在真空下浓缩。由此得到2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺11g(粗品)，其直接用于下一步。LCMS：m/z＝151[M+1]+。
步骤3.2-氰基-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)乙酰胺
将2-氰基乙酸(3g，35.27mmol)和DCM(40mL)放置于经吹扫并维持在氮气惰性气氛中的100-mL圆底烧瓶中。滴加草酰氯(6.2g，48.85mmol)。加入后，加入DMF(0.1mL)。将混合物在25℃下搅拌3小时。将所得溶液在真空下浓缩。由此得到2-氰基乙酰氯3.10g(粗品)，其直接用于下一步。
将2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(2.00g，13.31mmol)、TEA(5.40g，53.36mmol)和DCM(40mL)放置于经吹扫并维持在氮气惰性气氛中的100-mL圆底烧瓶中并搅拌。将混合物冷却至0℃然后滴加2-氰基乙酰氯(3.10g，粗品)。将所得溶液在室温下进一步搅拌2小时。通过加入水(100mL)将反应淬灭。用二氯甲烷(3×50mL)萃取所得溶液，将有机相合并，并用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并过滤，将滤液在真空下浓缩并施加于经EA/正己烷(v:v＝3:2)洗脱的硅胶柱。由此得到黄色固体2-氰基-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)乙酰胺1.00g(34％)。LCMS：m/z＝218[M+1]+。
步骤4.2-氰基-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-氧代-3-(2,5,6-三氯吡啶-3-基)丙烯酰胺
将2,5,6-三氯烟酸(5.01g，22.12mmol)和SOCl2(30mL)放置于经吹扫并维持在氮气惰性气氛中的100-mL圆底烧瓶中。将混合物加热至80℃并搅拌2小时。将溶液在真空下浓缩。由此得到2,5,6-三氯烟酰氯，其直接用于下一步。
将2-氰基-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)乙酰胺(3.01g，13.85mmol)和THF(40mL)放置于250-mL圆底烧瓶中。将混合物在0℃搅拌。分三批加入NaH(1.16g,28.99mmol)。将混合物在0℃进一步搅拌40分钟。然后滴加溶解于THF(10mL)中的2,5,6-三氯烟酰氯(3.19g,13.03mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩。所得粗产品进一步用ACN/H2O(v/v＝1/3)洗脱的C18柱纯化。由此得到黄色固体2-氰基-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-氧代-3-(2,5,6-三氯吡啶-3-基)丙烯酰胺5.89g(粗品)。LCMS：m/z＝425[M+1]+。
步骤5.6,7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-腈(中间体B)
将2-氰基-N-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-氧代-3-(2,5,6-三氯吡啶-3-基)丙烯酰胺(5.89g，13.83mmol)和THF(70mL)放置于经吹扫并维持在氮气惰性气氛中的250-mL圆底烧瓶中。分批加入NaH(2.73g,68.25mmol)。将混合物在50℃搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物溶解于100mL水中并用AcOH调节pH到7。将所得固体过滤并真空干燥，得到黄色固体6,7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-腈5.85g(两步的收率为108％)。LCMS：m/z＝389[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝5.7Hz,1H),8.38(s,1H),7.89(d,J＝5.4Hz,1H),3.01-2.88(m,1H),2.19(s,3H),1.21(d,J＝6.9Hz,3H),1.14(d,J＝6.9Hz,3H).
在以下条件下通过手性制备型高效液相色谱纯化6,7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-腈阻转异构体的混合物(10.59g，“中间体B”)：柱子，CHIRALPAK IC，3.0×100mm，3μm；流动相，IPA/ACN＝(v/v＝1/1)；检测波长，UV 210nm。由此得到棕色固体6,7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-腈(第一洗脱异构体，“中间体B-1”，M或P阻转异构体)4.99g(47％)；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(s,1H),8.44(d,J＝5.0Hz,1H),7.33–7.22(m,1H),2.76–2.61(m,1H),2.03(s,3H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H).
以及棕色固体6,7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-腈(第二洗脱异构体，“中间体B-2”，P或M阻转异构体)4.60g(43％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(s,1H),8.44(d,J＝5.0Hz,1H),7.28(d,J＝5.0Hz,1H),2.76–2.63(m,1H),2.03(s,3H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H),1.08–1.00(m,3H).
步骤6.4,6,7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈
将6,7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-腈(中间体B，980mg，2.51mmol)、POCl3(1150mg，7.50mmol)、DIEA(1.32g，10.21mmol)和乙腈(12mL)放置于经吹扫并维持在氮气惰性气氛中的50-mL圆底烧瓶中。将混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。由此得到4,6,7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的粗品，其直接用于下一步。
步骤7.4-(6,7-二氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4,6,7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(1.20g，粗品)和乙腈(20mL)放置于经吹扫并维持在氮气惰性气氛中的100-mL圆底烧瓶中。加入DIEA(660mg，5.10mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.57g，3.06mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。通过加入水(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得溶液，合并有机相，并用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。残留物用EA/正己烷(v/v＝30％～70％)洗脱的硅胶柱纯化。由此得到为色固体4-(6,7-二氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯0.92g(两步收率为65％)。LCMS：m/z＝557[M+1]+。
步骤8.4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6,7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(中间体C)
将4-(6,7-二氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(920mg，1.65mmol)、TFA(4ml)和DCM(15mL)放置于经吹扫并维持在氮气惰性气氛中的20-mL密封管中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在真空下浓缩。在50-mL圆底烧瓶中将残留物用DCM(15mL)溶解。加入DIEA(1.02g,10.08mmol)。将反应混合物冷却至0℃并加入丙烯酰氯(190mg，2.09mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。通过加入水淬灭反应(30mL)。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得溶液，合并有机相，并用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残留物用EA/正己烷(v/v＝40％～80％)洗脱的硅胶柱纯化。由此得到黄色固体4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6,7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈0.86g(粗品)。LCMS:m/z＝511[M+1]+。
步骤9.2-溴-3,4,5,6-四氟苯胺
将2,3,4,5-四氟苯胺(1.99g，12.05mmol)、醋酸钠(1.32g，16.09mmol)、铁粉(0.10g，1.79mmol)和AcOH(7mL)放置于50-mL圆底烧瓶中。将反应混合物加热至45℃。随后加入在AcOH(7mL)中的溴(3.02g，18.90mmol)。反应混合物加热至60℃并搅拌1.5小时。通过加入饱和的Na2S2O3(30mL)的水溶液淬灭反应。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取所得溶液，将有机相合并，并用饱和Na2CO3(50mL)水溶液和饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。由此得到黄色固体2-溴-3,4,5,6-四氟苯胺2.28g(77％)。LCMS：m/z＝244,246[M+1]+。
步骤10.2,3,4,5-四氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺
将2-溴-3,4,5,6-四氟苯胺(2.28g，9.35mmol)、联硼酸频那醇酯(3.96g，15.59mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.21g，1.65mmol)、AcOK(1.84g,18.75mmol)和1,4-二氧六环(20mL)放置于经吹扫并维持在氮气惰性气氛中的150-mL密封管中。将反应混合物在100℃搅拌2小时。将反应混合物过滤并在真空下浓缩。将残留物施加于EA/正己烷(v/v＝0％-20％)洗脱的硅胶柱。由此得到白色固体2,3,4,5-四氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺2.28g(81％收率)。LCMS：m/z＝210[M+1]+。
步骤11.4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(“化合物A”)
将4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6,7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-腈(221mg，0.43mmol)、2,3,4,5-四氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(513mg，1.76mmol)、Pd(PPh3)4(151mg，0.13mmol)，Na2CO3(161mg，1.52mmol)、1,4-二氧六环(5mL)和水(0.5mL)放置于经吹扫并维持在氮气惰性气氛中的20-mL密封管中。将反应混合物在80℃搅拌1小时。将反应混合物过滤并在真空下浓缩。将所得粗产品进一步用CH3CN/H2O(v/v＝40％～80％)洗脱的C18柱纯化。由此得到黄色固体4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(“化合物A”)7mg(2％收率)。LCMS：m/z＝640[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.55(s,1H),8.43(d,J＝5.0Hz,1H),7.33–7.20(m,1H),6.87(dd,J＝16.7,10.6Hz,1H),6.31(d,J＝16.9Hz,1H),5.84(d,J＝10.6Hz,1H),3.98(d,J＝23.5Hz,8H),2.73(d,J＝28.0Hz,1H),2.00(d,J＝31.9Hz,3H),1.32–1.10(m,3H),1.00(dd,J＝40.7,6.8Hz,3H).
在以下条件下通过手性制备型高效液相色谱纯化4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈阻转异构体的混合物(356mg，几个批次)：柱子，CHIRALPAK IC，3cm×25cm，5μm；流动相，CO2:EtOH＝55:45；检测波长，UV 220nm。由此得到黄色固体4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(第一洗脱异构体，“中间体A-1”)175mg(49.16％)。LCMS：m/z＝640[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.45(d,J＝1.9Hz,1H),8.34(d,J＝5.0Hz,1H),7.17(d,J＝5.0Hz,1H),6.78(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.21(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.74(dd,J＝10.6,2.0Hz,1H),4.02–3.72(m,8H),2.70–2.58(m,1H),1.97–1.88(m,3H),1.07(dd,J＝8.2,6.7Hz,3H),0.97–0.88(m,3H).
以及黄色固体4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(第二洗脱异构体，“化合物Ⅰ”)184mg(51.69％)。LCMS：m/z＝640[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57(s,1H),8.45(d,J＝5.0Hz,1H),7.31(d,J＝4.7Hz,1H),6.88(dd,J＝16.7,10.7Hz,1H),6.32(d,J＝16.8Hz,1H),5.88(d,J＝10.5Hz,1H),4.08–3.92(m,8H),2.81–2.66(m,1H),2.06–1.98(m,3H),1.18(t,J＝7.4Hz,3H),1.06–0.96(m,3H).
将约10mg的化合物Ⅰ放入玻璃小瓶中并用0.8mL乙醇和0.4mL正庚烷溶解。将澄清溶液在室温下通过小孔蒸发干燥得到块状晶体。XRPD(图61)和单晶衍射测试表明所述块状晶体是晶体形式(本发明中称为化合物Ⅰ的晶型B)。图61中的主峰、晶面间距及其相对强度如下表1所示。DSC热谱图(图62)表明化合物Ⅰ的晶型B在236℃前有三个宽吸热峰，在236℃前有一个放热峰，熔点237℃。TGA热谱图(图63)表明化合物Ⅰ的晶型B在200℃前失重4.8％，并在334℃分解。
表1.图61中主要的XRPD峰、晶面间距及其相对强度
峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％) 峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％)
6.22 14.20 100 19.07 4.65 8.3
18.09 4.90 15.3 19.19 4.62 9.1
8.98 9.84 7.6 20.97 4.23 9.3
10.44 8.47 16.3 26.41 3.37 15.7
16.22 5.46 9.6 20.47 4.34 6.8
10.70 8.26 7.7 22.15 4.01 6.1
10.88 8.12 10.4 24.41 3.64 6.4
15.09 5.87 19.3 25.19 3.53 6.2
化合物Ⅰ晶型B的单晶衍射测试采用下述仪器和表2中的参数：
表2.仪器和参数
结果如表3、表4、表5、表6和表7所示。
晶体学数据
表3.化合物Ⅰ的晶体学数据和结构精修
化合物Ⅰ的分子结构
表4.化合物Ⅰ的分子结构
晶体结构数据
表5.化合物Ⅰ的原子坐标(×104)和等价各向同性位移参数U(eq)被定义为正交化Uij张量轨迹的三分之一。
表6.化合物Ⅰ的氢原子坐标(×104)和各向同性位移参数
原子 x y z U(eq)
H6A 6646 3067 1236 127
H6B 6709 3728 2156 127
H9 6691 3591 5761 84
H18 6790 7358 839 175
H19 5823 8293 668 199
H21 5478 7841 4229 137
H23A 4551 6982 2887 259
H23B 4381 7207 3953 259
H23C 4901 6250 3705 259
H22A 4702 9317 3034 299
H22B 5314 9777 3614 299
H22C 4710 9319 4153 299
H24A 7549 6613 3059 214
H24B 7689 6762 1973 214
H24C 7339 5615 2331 214
H25A 6133 4666 6828 95
H25B 6242 5654 7614 95
H26A 6429 3808 8321 102
H26B 6924 3477 7542 102
H27A 7955 4610 7525 100
H27B 8088 5538 8342 100
H28A 7804 6496 6919 101
H28B 7288 6770 7692 101
H25C 6206 4369 6849 102
H25D 6870 3820 7212 102
H26C 6205 5655 8174 104
H26D 6255 4335 8539 104
H27C 7910 6088 8659 106
H27D 7307 6838 8301 106
H28C 7888 6231 6926 104
H28D 7842 4889 7236 104
H30 8050 5618 9856 135
H31A 7886 3647 10965 153
H31B 8423 4669 11143 153
表7.化合物Ⅰ的各向异性位移参数各向异性位移因子指数表现形式：
-2π2[h2 a*2U11+...+2h k a*b*U12]
通过晶体结构分析得到如下结论：
化合物Ⅰ的晶系为单斜晶系并具有两个对称性和一个中心向量，空间群为C2。
化合物Ⅰ的单晶在一个晶胞中有2个分子。
化合物Ⅰ具有平面手性(轴手性)。绝对构型是M。
单晶具有两种类型的氢键，他们分别是O2---H6A-N6、N3---H6B-N6。通过晶体中的氢键和范德华力形成链状、层状和网状的三维结构。
实施例B4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(“化合物B”)
步骤1.4,6,7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈
将6,7-二氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-腈(980mg，2.51mmol)、POCl3(1150mg,7.50mmol)、DIEA(1.32g，10.21mmol)和乙腈(12mL)放置于经吹扫并维持在氮气惰性气氛中的50-mL圆底烧瓶中。将混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。由此得到4,6,7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈，其直接用于下一步。
步骤2.4-(6,7-二氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将4,6,7-三氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(1.20g，粗品)、乙腈(20mL)、DIEA(660mg，5.10mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.57g，3.06mmol)放置于经吹扫并维持在氮气惰性气氛中的100-mL圆底烧瓶中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过加入水(50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得溶液，合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残留物用EA/正己烷(v/v＝30％～70％)洗脱的硅胶柱纯化。由此得到黄色固体4-(6,7-二氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯0.92g(两步收率为65％)。LCMS：m/z＝557[M+1]+。
步骤3.4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6,7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-腈
将4-(6,7-二氯-3-氰基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(920mg，1.65mmol)、TFA(4ml)和DCM(15mL)放置于经吹扫并维持在氮气惰性气氛中的50-mL密封管中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将所述反应混合物在真空下浓缩。将残留物用DCM(15mL)溶解于50-mL圆底烧瓶中，随后加入DIEA(1.02g，10.08mmol)。将反应混合物冷却至0℃并加入丙烯酰氯(190mg，2.09mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。通过加入水(30mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得溶液，合并有机相，并用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将残留物用EA/正己烷(V/V＝40％～80％)洗脱的硅胶柱纯化。由此得到黄色固体4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6,7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-腈0.86g(粗品)。LCMS：m/z＝511[M+1]+。
步骤4.4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈
将4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6,7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-腈(99mg，0.19mmol)、2-氨基-6-氟苯硼酸频哪醇酯(78mg，0.33mmol)、Pd(PPh3)4(44mg，0.03mmol)、Na2CO3(65mg，0.61mmol)、1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)放置于经吹扫并维持在氮气惰性气氛中的20-mL密封管中。将反应混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物过滤并在真空下浓缩。将残留物用CH3CN/H2O(v:v＝1/1)洗脱的制备型高效液相色谱纯化。由此得到黄色固体4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(“化合物B”)12mg(10％)。LCMS：m/z＝586[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(s,1H),8.46(d,J＝5.0Hz,1H),7.29(d,J＝4.7Hz,1H),7.11(d,J＝6.6Hz,1H),6.89(dd,J＝16.7,10.6Hz,1H),6.56–6.49(m,1H),6.38–6.30(m,2H),5.90–5.81(m,1H),4.18–3.84(m,8H),2.82–2.70(m,1H),2.08–1.98(m,3H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H),1.10–0.93(m,3H).
Amgen 6
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(“Amgen 6”)
步骤1.4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈
将4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6,7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-腈(75mg，0.15mmol)、(2-氟苯基)硼酸(56mg，0.40mmol)、Pd(dppf)Cl2(25mg，34.17μmol)、Na2CO3(69mg，0.65mmol)、1,4-二氧六环(1mL)和水(0.2mL)放置于经吹扫并维持在氮气惰性气氛中的8-mL密封管中。将反应混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物过滤并在真空下浓缩。将残留物用EA/正己烷(v/v＝7/3)洗脱的硅胶柱纯化。将收集的液体在真空下浓缩。残留物用CH3CN/H2O(v/v＝3/2)洗脱的制备型高效液相色谱纯化。由此得到黄色固体4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(“Amgen6”)22mg。LCMS：m/z＝571[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.52(s,1H),8.43(d,J＝5.0Hz,1H),7.54–7.46(m,1H),7.32–7.13(m,4H),6.89(dd,J＝16.7,10.6Hz,1H),6.33(d,J＝16.7Hz,1H),5.86(d,J＝10.6Hz,1H),4.15–3.90(m,8H),2.79–2.65(m,1H),2.04(s,3H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H),1.00(d,J＝6.7Hz,3H)。
在以下条件下通过手性制备型高效液相色谱纯化4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的阻转异构体混合物(1.59g)纯化：柱子，CHIRAL Cellulose-SB，3cm×25cm，5μm；流动相，CO2，IPA:ACN＝1:1；检测波长，UV 254nm。由此得到黄色固体4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(第一洗脱异构体，“Amgen 6-1”)739mg(46％)。LCMS：m/z＝571[M+1]+。
以及黄色固体4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(第二洗脱异构体，“Amgen 6-2”)709mg(45％)。LCMS：m/z＝571[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,1H),8.41(d,J＝5.0Hz,1H),7.52–7.37(m,1H),7.30–7.08(m,4H),6.87(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.38–6.24(m,1H),5.83(dd,J＝10.6,1.8Hz,1H),4.09–3.82(m,8H),2.78–2.63(m,1H),2.02(s,3H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H)。
Amgen 6.3
4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(“Amgen 6.3”)
按照前述方法制得黄色固体4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氯-1-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(“Amgen 6.3”)。LCMS：m/z＝615[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.48(s,1H),7.05(q,J＝7.8Hz,1H),6.93(dd,J＝16.6,10.4Hz,1H),6.44(d,J＝8.3Hz,1H),6.31(t,J＝8.9Hz,1H),6.21(dd,J＝16.7,2.4Hz,1H),5.77(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),5.08(s,2H),3.90(m,8H),2.90–2.74(m,1H),2.70–2.55(m,1H),1.07(dd,J＝12.2,6.7Hz,6H),1.00(d,J＝6.6Hz,3H),0.86(d,J＝6.7Hz,3H)。
Amgen 7.3
4-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(“Amgen 7.3”)
步骤1.4-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈
将4-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-6,7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(109mg，0.20mmol)、(2-氟苯基)硼酸(110mg，0.79mmol)、Pd(PPh3)4(85mg,0.073mmol)、Na2CO3(69mg，0.65mmol)、1,4-二氧六环(6mL)和水(2mL)放置于经吹扫并维持在氮气惰性气氛中的20-mL密封管中。将反应混合物在80℃搅拌4小时。通过加入水(100mL)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取所得溶液(3×100mL)，合并有机相，并用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。残留物用CH3CN/H2O(v/v＝1/1)洗脱的制备型高效液相色谱纯化。由此得到黄色固体4-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(“Amgen 7.3”)31mg(两步收率为26％)。LCMS：m/z＝599[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(s,1H),8.44(d,J＝5.0Hz,1H),7.48(dd,J＝8.4,4.6Hz,1H),7.40–7.22(m,4H),6.98–6.85(m,1H),6.35(d,J＝16.5Hz,1H),5.86(d,J＝10.6Hz,1H),4.79(s,2H),4.14–3.79(m,4H),2.80–2.74(m,1H),2.05(s,3H),1.68(d,J＝7.0Hz,6H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H)。
在以下条件下通过手性制备型高效液相色谱纯化4-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈的阻转异构体混合物(1.48g)纯化：柱子，CHIRAL Cellulose-SB,3cm×25cm，5μm；流动相，Hex/EtOH＝(v/v＝50/50)；检测波长，UV 254nm。由此得到黄色固体4-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(第一洗脱异构体，“Amgen 7.3-1”)625mg(42％)。LCMS：m/z＝599[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(s,1H),8.32(d,J＝5.0Hz,1H),7.42–7.30(m,1H),7.23–7.01(m,4H),6.78(dd,J＝16.7,10.6Hz,1H),6.22(dd,J＝16.7,1.9Hz,1H),5.73(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),4.66(s,2H),3.99–3.83(m,2H),3.74–3.72(m,2H),2.63–2.61(m,1H),1.93(s,3H),1.55(d,J＝7.0Hz,6H),1.10–1.08(m,3H),0.90-0.89(m,3H).
以及黄色固体4-((3S,5R)-4-丙烯酰基-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-氯-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈(第二洗脱异构体，“Amgen 7.3-2”)669mg(45％)。LCMS：m/z＝599[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.80(s,1H),8.43(d,J＝5.0Hz,1H),7.57–7.41(m,1H),7.37–7.07(m,4H),6.90(dd,J＝16.7,10.6Hz,1H),6.34(dd,J＝16.7,1.9Hz,1H),5.85(dd,J＝10.6,1.9Hz,1H),4.78(s,2H),4.07–3.98(m,2H),3.86–3.84(m,2H),2.76–2.74(m,1H),2.05(s,3H),1.68–1.66(m,6H),1.12–1.10(m,3H),0.91-0.89(m,3H)。
药理实验
1.SOS1催化核苷酸交换试验
将HIS-KRAS(G12C,aa 2-185,Sino biological)在EDTA缓冲液(20mM HEPES，pH7.4，50mM NaCl，10mM EDTA，0.01％(v/v)吐温-20)中稀释至5μM并在25℃下孵育30分钟。将预先处理的HIS-KRAS(G12C)的EDTA在包含120nM GDP(Sigma)和MAb Anti 6HIS-Tbcryptate Gold(Cisbio)的试验缓冲液(25mM HEPES，pH 7.4，120mM NaCl，5mM MgCl2，1mMDTT，0.01％(v/v)吐温20，0.1％(w/v)BSA)中稀释至12nM并在25℃下孵育1小时得到GDP-loaded HIS-KRAS(G12C)。将GDP-loaded HIS-KRAS(G12C)用稀释的化合物在384-孔板(Greiner)中预孵育1小时，然后将纯化的SOS1 ExD(Flag tag,aa 564-1049)和BODIPYTMFLGTP(Invitrogen)加入到测试孔中(最终浓度：3nM HIS-KRAS(G12C)，2μM SOS1 ExD，80nMBODIPYTMFL GTP，21ng/mL MAb Anti 6HIS-Tb cryptate Gold)并在25℃下孵育4小时。用Tecan Spark多模式酶标仪测定TR-FRET信号。检测参数是F486：激发波长340nm，吸收波长486nm，延迟时间100μs，整合时间200μs；F515：激发波长340nm，吸收波长515nm，延迟时间100μs，整合时间200μs。通过方程式计算每个孔的TR-FRET比值：TR-FRET比值＝(F515信号/F486信号)*10000。使用4-参数逻辑模型分析数据以计算IC50值。SOS1催化核苷酸交换实验的结果如下表8：
表8
化合物 SOS1催化的核苷酸交换IC50(nM)
化合物A 3.06
化合物A-1 14.1
化合物Ⅰ 1.41
化合物B 1.69
Amgen 6 4.40
Amgen 6.3 2.77
Amgen 7.3 10.5
从表8可以看出，本发明的代表性化合物对SOS1催化的核苷酸交换具有较好的抑制活性。
2.磷酸化-ERK1/2(THR202/TYR204)HTRF测试
将表达KRAS G12C的NCI-H358细胞在含10％牛胎儿血清(Gibco)的RPMI 1640的培养基(Gibco)中培养。将培养基中的NCI-H358细胞以40,000个细胞/孔的浓度接种至96孔培养板内，然后放置在细胞培养箱内(37℃/5％ CO2)孵育过夜。次日，将培养基移除并将稀释于分析培养基(RPMI 1640,0.1％ FBS)中的化合物加入每个孔中。在细胞培养箱内(37℃/5％ CO2)孵育2小时后，将96孔板中的分析培养基移除，然后每孔加入50μL的1X封闭试剂补充裂解缓冲液(Cisbio)，然后将培养板在25℃震荡孵育45min。将10μL的细胞裂解液从96孔板中转移至含有2.5μL/孔的预先混合的抗体(Cisbio 64AERPEH)的384孔板(Greiner)中。在25℃孵育4小时然后在Tecan Spark多模式酶标仪中读取HTRF信号。使用4参数逻辑模型分析数据以计算IC50值。磷酸化-ERK1/2(THR202/TYR204)HTRF测试结果如下表9：
表9
从表9可以看出，本发明的代表性化合物对NCI-H358细胞的ERK1/2磷酸化具有较好的抑制的活性。
3.小鼠药代动力学研究
本研究的目的是评估单剂量给药后化合物在Balb/c小鼠(♀)中的药代动力学特性。给药前一天，小鼠禁食过夜并自由饮水。每个化合物需要六只小鼠并且六只小鼠分为两组(n＝3/组)，A组和B组。A组中的小鼠用单次3mg/kg剂量的化合物(静脉注射)治疗。B组中的小鼠用单次10mg/kg剂量的化合物(口服)治疗。对于A组中的每只小鼠，在给药前，以及给药后的0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时的时间点采集血样。对于B组中的每只小鼠，在给药前，以及给药后的0.25、0.5、1、2、3、4、6、8和24小时的时间点采集血样。将血样放置于冰上直至离心分离获得血浆样品。血浆样品在-80℃储存直至分析。使用LC-MS/MS方法测定血浆样品中的化合物浓度。结果如下表10：
表10
从表10可以看出，与化合物B、Amgen 6和Amgen 6.3相比，化合物A在小鼠模型中具有优异的药代动力学特性(例如较高的Cmax和AUC)，这使得其更适合在临床上作为口服治疗KRAS G12C突变的癌症的活性成分。
4.犬药代动力学研究
本研究的目的是评估单剂量给药后化合物在比格犬中的药代动力学特性。给药前一天，犬禁食过夜并自由饮水。每个化合物需要四只比格犬并且四只比格犬被分为两组(每组一只雄性(♂)和一只雌性(♀))，A组和B组。A组中的犬用单次1mg/kg剂量的化合物(静脉注射)治疗。B组中的犬用单次10mg/kg剂量的化合物(口服)治疗。对于A组中的犬，在给药前，以及给药后的0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时的时间点采集血样。对于B组中的犬，在给药前，以及给药后的0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时的时间点采集血样。将血样放置于冰上直至离心分离获得血浆样品。血浆样品在-80℃储存直至分析。使用LC-MS/MS方法测定血浆样品中的化合物浓度。结果如下表11：
表11
从表11可以看出，与Amgen 6和Amgen 6.3相比，化合物Ⅰ在比格犬模型中具有优异的药代动力学特性(例如较高的Cmax和AUC)，这使得其更适合在临床上作为口服治疗KRASG12C突变的癌症的活性成分。
5.食蟹猴药代动力学研究
本研究的目的是评估单剂量给药后化合物在食蟹猴中的药代动力学特性。给药前一天，猴禁食过夜并自由饮水。每个化合物需要四只猴并且四只猴被分为两组(每组一只雄性(♂)和一只雌性(♀))，A组和B组。A组中的猴用单次1mg/kg剂量的化合物(静脉注射)治疗。B组中的猴用单次3mg/kg剂量的化合物(口服)治疗。对于A组中的猴，在给药前，以及给药后的0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时的时间点采集血样。对于B组中的猴，在给药前，以及给药后的0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时的时间点采集血样。将血样放置于冰上直至离心分离获得血浆样品。在-80℃血浆样品储存直至分析。使用LC-MS/MS方法测定血浆样品中的化合物浓度。结果如下表12：
表12
从表12可以看出，化合物Ⅰ在猴模型中具有优异的药代动力学特性(例如较高的Cmax和AUC)，这使得其更适合在临床上作为口服治疗KRAS G12C突变的癌症的活性成分。
6.在NCI-H1373异种移植模型中的药效
将NCI-H1373细胞(5.0E+06细胞)与PBS和Matrigel(Corning)(PBS/Matrigel＝1:1(v/v))混合皮下注射到雌性BALB/c裸鼠(6-8周)的右侧。每天监测小鼠并当肿瘤变得可见时开始卡尺测量。肿瘤体积通过测量两个垂直直径并使用以下公式来计算：(L*W2)/2，其中L和W分别指肿瘤直径的长和宽。当平均肿瘤体积达到150-200mm3时，将小鼠随机分组(n＝6/组)并用化合物治疗。在治疗期间(约3周)每周两次测量小鼠的肿瘤体积和体重。通过TGI％＝(1-(Vt-Vt0)/(Vc-Vc0))*100％计算肿瘤生长抑制率，其中Vc和Vt分别是研究结束时对照组和治疗组的平均肿瘤体积，并且Vc0和Vt0分别是对照组和治疗组在起始时的平均肿瘤体积。结果如下表13和图8：
表13
从表13和图8中可以看出，化合物Ⅰ在体内有极好的药效。
7.MIA PaCa-2异种移植模型的安全性探索
将MIA PaCa-2细胞(1.0E+07细胞)与PBS和Matrigel(Corning)(PBS/Matrigel＝1:1(v/v))混合皮下注射到雌性BALB/c裸鼠(6-8周)的右侧。每天监测小鼠并当肿瘤变得可见时开始卡尺测量。肿瘤体积通过测量两个垂直直径并使用以下公式来计算：(L*W2)/2，其中L和W分别指肿瘤直径的长和宽。小鼠分组研究药效后，剩下的小鼠(n＝6)被用来探索安全性。用400mg/kg化合物Ⅰ(口服，每日一次)治疗小鼠22天，并且在治疗期间每周测量小鼠体重两次。小鼠体重随细胞接种后天数的变化如图9所示。从图9可知，化合物Ⅰ具有良好的安全性。
通用方法1：X射线粉末衍射(XRPD)
本发明中的XRPD图和数据根据如下通用规约收集。
仪器、参数和方法：
使用Bruker D8 Advance衍射仪(仪器ID:LY-01-034，θ-2θ测角仪，镍过滤，Lynxeye检测器)对每个样品进行XRPD检测。X-射线管电压和电流量分别被设定为40kV和40mA。使用收集软件(Diffrac Plus XRD Commander)在波长为从3.0到40度(2θ)或3.0到30度(2θ)(热台XRPD)的Cu Kα辐射下收集数据，使用增量为0.02o(2θ)度和0.2秒的扫描速率。与测量相关的典型误差可能由多种因素导致。因此，峰值被认为具有±0.2°2θ的典型相关误差。
零背景样品架的型号为24.6mm直径×1.0mm厚度，由MTI公司制造。热台样品架的制造商是上海威图仪器并且热台样品架的样板材料是铜。除非另有说明外，否则样品在测试前未经研磨且样品的重量>2mg。
峰的选择方法：
将收集的XRPD图导入MDI Jade。将测量的XRPD图与内部参考的样品图对齐，以确定样品的绝对峰位置。校准物质是刚玉(Al2O3)。根据刚玉晶胞参数计算刚玉的绝对峰位置。将样品的所有峰提取到一个有准确峰位置以及相对峰强度的表格中。峰位置的典型误差为±0.2°2θ，适用于该数据。与此测量相关的小错误可能由多种因素导致，包括：
(a)样品制备(例如样品高度)；
(b)仪器；
(c)校准；
(d)操作者(包括确定峰位置时出现的那些错误)，以及
(e)材料的性质(例如择优取向和透明度的误差)。
因此，峰值被认为具有±0.2°2θ的典型相关误差。无论两个相邻特征峰之间的2θ差值小于或大于0.2°2θ，两个特征峰中的一个或两个应当被任意地选择。优选地，当较高的强度峰具有肩峰时，无论较高强度峰与肩峰之间的2θ差值小于或大于0.2°2θ，优选地选择较高强度峰作为特征峰，并且未选择强度较低的肩峰作为特征峰。
在本发明的XRPD图中，“2T”是指2theta或2θ。
通用方法2:差示扫描量热法(DSC)
DSC分析使用METTLER TOLEDO DSC 3(仪器ID:LY-01-167)进行。样品盘是上面有孔的铝。样品重量为0.5mg～5mg。样品在50mL/min的氮气流下以10k/min的升温速率从起始温度0℃或者25℃到终止温度260℃或者350℃进行分析。控制和分析软件是STARe软件。
通用方法3.热重分析(TGA)
表14.TGA的参数
通用方法4：动态蒸汽吸附(DVS)
使用如下仪器和参数进行DVS测试：
表15.DVS的参数
通用方法5：高效液相色谱法(HPLC)
HPLC系统型号：Ultimate 3000(LY-01-078)；
色谱柱型号：Waters Xbridge C18，5μm，250*4.6mm；
检测波长：230nm；
柱温：30℃；
进样量：5.00μL/10.00μL；
流动相A：10mM磷酸二氢铵溶液(用氨水调节pH为6.0)；
流动相B：ACN；
流速：1.0mL/min；
流动时间：50分钟；
洗脱梯度如表16所示：
表16.HPLC的洗脱梯度
实施例2.制备化合物Ⅰ的晶型C
将化合物Ⅰ(86mg)的晶型B在超声条件下溶解于THF(0.5ml)，并滴加水(3ml)。将混合物搅拌20小时然后离心得到固体。将所述固体在40℃真空干燥过夜得到产品。
产品的1H-NMR谱图、DSC热谱图及TGA热谱图分别如图64、图66及图67所示。产品的XRPD(图65)表明产品的固体形式是晶体形式(本发明提及的化合物Ⅰ的晶型C)并且图65中的主峰、晶面间距及其相对强度如下表17所示。
表17.图65中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％) 峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％)
6.40 13.79 54.40 22.15 4.01 33.5
8.92 9.90 78.90 23.95 3.71 31
10.48 8.43 100.00 24.19 3.68 28.8
10.86 8.14 65.3 26.27 3.39 35.0
14.97 5.92 87.5 20.81 4.27 19.9
16.13 5.49 75 21.35 4.16 20.3
15.68 5.65 54.5 23.47 3.79 18.8
16.92 5.23 40.6 24.87 3.58 21.5
17.99 4.93 67.9 26.89 3.31 26.7
19.05 4.66 67.6 31.29 2.86 33.6
19.99 4.44 23.7
实施例3.制备化合物Ⅰ的晶型D
将化合物Ⅰ的晶型B(100mg)溶解于DCM(2.0ml)和异丙醇(5.0ml)中，然后在敞开体系下蒸发得到产品。
产品的1H-NMR谱图、DSC热谱图及TGA热谱图分别如图68、图70及图71所示。产品的XRPD(图69)表明产品的固体形式是晶体形式(本发明提及的化合物Ⅰ的晶型D)并且图69中的主峰、晶面间距及其相对强度如下表18所示。
表18.图69中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
实施例4.制备化合物Ⅰ的晶型E
将化合物Ⅰ的晶型B(97mg)在超声条件下溶解于乙醇(2.0ml)中，并且滴加水(6ml)。将混合物搅拌20小时然后离心得到固体。将所述固体在40℃下真空干燥过夜得到产品。
产品的XRPD(图72)表明产品的固体形式是晶体形式(本发明提及的化合物Ⅰ的晶型E)并且图72中的主峰、晶面间距及其相对强度如下表19所示。DSC热谱图及TGA热谱图分别如图73及图74所示。
表19.图72中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％) 峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％)
6.50 13.59 40.1 17.59 5.04 12.2
11.03 8.02 43.7 18.01 4.92 15.2
15.64 5.66 100 19.03 4.66 14.0
8.94 9.88 23.9 19.90 4.46 12.3
9.18 9.62 34.5 23.47 3.79 22.3
18.41 4.82 32.7 23.83 3.73 17.9
9.94 8.89 7.9 24.63 3.61 25.6
12.41 7.13 6.1 25.29 3.52 18.7
14.01 6.32 17.7 28.33 3.15 10.2
16.08 5.51 26.9
实施例5.制备化合物Ⅰ的晶型F
将化合物Ⅰ的晶型B(20mg)分散于乙腈(0.4ml)和水(0.8ml)中。将混合物加热得到澄清溶液(如果化合物Ⅰ的晶型B并未完全溶解，混合物需要过滤)，冷却至室温得到产品。
产品的XRPD(图75)表明产品的固体形式是晶体形式(本发明提及的化合物Ⅰ的晶型F)并且图75中的主峰、晶面间距及其相对强度如下表20所示。
表20.图75中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％) 峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％)
9.96 8.87 51.2 16.69 5.31 22.9
10.61 8.34 76 17.69 5.01 27.6
12.25 7.22 100 18.81 4.71 30.4
6.22 14.20 14.3 19.05 4.66 19.2
6.48 13.64 16.9 20.91 4.25 30.7
8.90 9.92 20.4 21.59 4.11 21.2
12.7 6.96 35.5 23.73 3.75 29.6
14.97 5.91 50.1 24.17 3.68 18.5
20.33 4.37 37.6 25.39 3.51 17.7
13.72 6.45 21.7 26.05 3.42 17.4
实施例6.制备化合物Ⅰ的晶型G
将化合物Ⅰ的晶型B(150mg)溶解于乙腈(0.4ml)中，并滴加水(6ml)。将混合物搅拌20小时然后离心得到固体。将所述固体在室温下真空干燥过夜得到产品。
产品的1H-NMR谱图、DSC热谱图及TGA热谱图分别如图76、图78及图79所示。产品的XRPD(图77)表明产品的固体形式是晶体形式(本发明提及的化合物Ⅰ的晶型G)并且图77中的主峰、晶面间距及其相对强度如下表21所示。
表21.图77中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
实施例7.制备化合物Ⅰ的晶型H
通过将实施例6得到的化合物Ⅰ的晶型G在130℃下脱溶剂得到化合物Ⅰ的晶型H。
化合物Ⅰ的晶型H的XRPD如图80所示并且图80中的主峰、晶面间距及其相对强度如下表21所示。
表22.图80中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％) 峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％)
6.04 14.62 100 17.77 4.99 29.7
8.62 10.25 37.6 19.63 4.52 25.8
12.26 7.21 43.1 22.41 3.96 38.2
12.65 6.99 18.4 25.65 3.47 30.9
12.96 6.82 27.8 14.65 6.04 9.9
13.75 6.44 20.9 20.61 4.31 18
14.09 6.28 23.8 21.36 4.16 18.10
17.52 5.06 48.0 24.93 3.57 18.5
实施例8.制备化合物Ⅰ的晶型J
将化合物Ⅰ的晶型B(76mg)分散于MTBE(2.4ml)和正丁醇(0.2ml)中。将混合物搅拌5天后加入MTBE(2.4ml)，继续搅拌2天，然后离心得到固体。将所述固体在40℃真空干燥过夜得到产品。
产品的1H-NMR谱图、DSC热谱图及TGA热谱图分别如图81、图83及图84所示。产品的XRPD(图82)表明产品的固体形式是晶体形式(本发明提及的化合物Ⅰ的晶型J)并且图82中的主峰、晶面间距及其相对强度如下表23所示。
表23.图82中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％) 峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％)
9.80 9.01 100 15.89 5.57 8.8
10.50 8.42 89.5 18.89 4.69 8.2
17.43 5.08 43.1 20.79 4.27 13.4
6.16 14.33 17.2 21.01 4.23 9.4
13.53 6.54 22.9 21.77 4.08 12.4
14.85 5.96 19.4 23.85 3.73 8.1
8.30 10.64 8.8 24.09 3.69 6.1
18.57 4.77 20 27.25 3.27 10.8
23.37 3.80 22.7 27.71 3.22 7.5
实施例9.制备化合物Ⅰ的晶型K
在搅拌条件下，将异丙醚(7.0ml)缓慢加入到溶解于甲醇(0.6ml)中的化合物Ⅰ的晶型B(98mg)的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜以析出固体。通过过滤然后在40℃真空干燥过夜得到所述固体。
产品的XRPD(图85)表明产品的固体形式是晶体形式(本发明提及的化合物Ⅰ的晶型K)并且图85中的主峰、晶面间距及其相对强度如下表24所示。DSC热谱图及TGA热谱图分别如图86及图87所示。
表24.图85中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％) 峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％)
7.70 11.48 65.5 10.92 8.10 17.7
10.46 8.45 100 13.30 6.65 24.4
14.80 5.98 45.2 13.60 6.50 17.6
18.15 4.88 59.7 13.92 6.36 17.3
21.57 4.12 47.2 17.43 5.09 19.5
11.62 7.61 26.2 18.39 4.82 17
15.45 5.73 22.8 19.49 4.55 20.5
16.17 5.48 28.5 20.57 4.32 17.3
17.67 5.02 30.1 23.09 3.85 16
8.88 9.95 13.1 24.19 3.68 18.2
9.18 9.62 18.7 24.39 3.65 21.4
实施例10.制备化合物Ⅰ的晶型L
将含有溶解于乙酸乙酯中的化合物Ⅰ的晶型B(30mg)的离心管放置于MTBE的气氛中，保持静置12天以析出产品。
产品的XRPD(图88)表明产品的固体形式是晶体形式(本发明提及的化合物Ⅰ的晶型L)并且图88中的主峰、晶面间距及其相对强度如下表25所示。
表25.图88中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
实施例11.制备化合物Ⅰ的晶型M
通过将实施例8得到的化合物Ⅰ的晶型J在160℃下脱溶剂得到化合物Ⅰ的晶型M。
化合物Ⅰ的晶型M的XRPD如图89所示并且图89中的主峰、晶面间距及其相对强度如下表26所示。
表26.图89中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％) 峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％)
10.42 8.48 73.8 16.56 5.35 28.8
12.12 7.29 100 16.76 5.28 26.4
14.86 5.96 50.5 18.79 4.72 12
6.34 13.93 25 20.21 4.39 41.8
8.76 10.08 38.3 20.77 4.27 31.3
12.55 7.05 37 21.49 4.13 25.6
13.76 6.43 15 22.43 3.96 15.1
14.15 6.26 20.5 25.23 3.53 20.2
15.94 5.55 11.5
实施例12.制备化合物Ⅰ的晶型N
将化合物Ⅰ的晶型B(20mg)溶解于MTBE(0.6ml)和乙酸乙酯(0.1ml)中。将混合物在室温搅拌9小时，然后离心得到固体。将所述固体在40℃真空干燥过夜得到产品。
产品的XRPD(图90)表明产品的固体形式是晶体形式(本发明提及的化合物Ⅰ的晶型N)并且图90中的主峰、晶面间距及其相对强度如下表27所示。
表27.图90中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
实施例13.制备化合物Ⅰ的晶型P
通过将实施例3得到的化合物Ⅰ的晶型D在170℃下脱溶剂得到化合物Ⅰ的晶型P。
化合物Ⅰ的晶型P的XRPD如图91所示并且图91中的主峰、晶面间距及其相对强度如下表28所示。
表28.图91中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％) 峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％)
6.17 14.32 100.0 15.48 5.72 16.2
17.55 5.05 86.6 15.76 5.62 12.8
8.68 10.17 19.1 18.61 4.76 11.2
11.97 7.39 62.7 20.02 4.43 24.6
14.71 6.02 44.4 20.57 4.31 25.6
10.14 8.71 30.6 21.33 4.16 18.9
10.36 8.53 32.2 22.31 3.98 14.8
12.41 7.13 27.8 25.07 3.55 16.3
16.47 5.38 22.3 25.73 3.46 16.9
13.60 6.50 10.2 26.33 3.38 15.9
14.01 6.32 9.5
实施例14.制备化合物Ⅰ的晶型Q
将化合物Ⅰ的晶型B(20mg)分散于正庚烷(0.8ml)和乙酸乙酯(0.05ml)中。将混合物在室温下搅拌9天然，然后离心得到固体。将所述固体在40℃真空干燥过夜得到产品。
产品的XRPD(图92)表明产品的固体形式是晶体形式(本发明提及的化合物Ⅰ的晶型Q)并且图92中的主峰、晶面间距及其相对强度如下表29所示。
表29.图92中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％) 峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％)
7.66 11.53 38.1 17.31 5.12 26.7
13.36 6.62 40.1 19.09 4.65 19.2
17.99 4.93 100 19.34 4.59 13.4
10.80 8.18 40 20.57 4.32 22.3
15.36 5.76 56.3 21.51 4.13 16.3
15.66 5.65 41.1 23.23 3.83 15
10.04 8.80 18.9 22.29 3.66 32.6
11.75 7.53 19.3 24.49 3.63 26.5
16.61 5.33 26.5 26.05 3.42 15.8
8.95 9.88 20.4
实施例15.制备化合物Ⅰ的晶型R
将化合物Ⅰ的晶型B(20mg)溶解于MTBE(0.6ml)和正丁醇(0.05ml)中。将混合物在室温下搅拌9小时，然后离心得到固体。将所述固体在40℃真空干燥过夜得到产品。
产品的XRPD(图93)表明产品的固体形式是晶体形式(本发明提及的化合物Ⅰ的晶型R)并且图93中的主峰、晶面间距及其相对强度如下表30所示。
表30.图93中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％) 峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％)
6.22 14.19 53.1 9.00 9.82 19.7
6.42 13.75 53.8 15.71 5.64 23.4
10.52 8.4 100 18.89 4.69 20.5
15.09 5.87 89.1 19.15 4.63 24.6
15.29 5.79 49.4 19.49 4.55 27.5
18.10 4.90 68.3 20.69 4.29 32.2
18.25 4.86 51.5 22.23 4.00 24.6
10.92 8.09 37.3 23.99 3.71 38.8
16.18 5.47 53.8 26.37 3.38 36.5
16.41 5.40 22.5 26.63 3.34 43.5
实施例16.制备化合物Ⅰ的晶型S
通过将实施例1得到的化合物Ⅰ的晶型B在180℃下脱溶剂或将实施例2得到的化合物Ⅰ的晶型C在200℃下脱溶剂得到化合物Ⅰ的晶型S。
化合物Ⅰ的晶型S的XRPD如图94所示并且图94中的主峰、晶面间距及其相对强度如下表31所示。
表31.图94中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％) 峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％)
9.60 9.20 100 16.31 5.43 32.1
10.76 8.21 42.2 16.54 5.35 16.5
11.46 7.71 53.8 17.24 5.14 13.1
6.90 12.79 12.9 20.13 4.41 15.7
18.36 4.83 59.5 23.85 3.73 39.2
19.05 4.66 50.9 24.89 3.57 14.8
12.68 6.97 18.4 25.43 3.50 24.3
14.67 6.04 26.5
实施例17.制备化合物Ⅰ的晶型T
将含有溶解于乙酸乙酯中的化合物Ⅰ的晶型B(95mg)的离心管放置于MTBE的气氛中，保持静置一段时间以析出产品。
产品的1H-NMR谱图、DSC热谱图及TGA热谱图分别如图95、图97及图98所示。产品的XRPD(图96)表明产品的固体形式是晶体形式(本发明提及的化合物Ⅰ的晶型T)并且图96中的主峰、晶面间距及其相对强度如下表32所示。
表32.图96中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
实施例18.化合物Ⅰ的晶型T的制备
将化合物Ⅰ的晶型B溶解于DCM和甲基环己烷的溶剂体系中。将混合物在敞开体系下蒸发以得到化合物Ⅰ的晶型T。
本实施例中的化合物Ⅰ的晶型T的XRPD与图96大体上相同。
实施例19.化合物Ⅰ的晶型B、化合物Ⅰ的晶型C、化合物Ⅰ的晶型E、化合物I的晶型F、化合物Ⅰ的晶型J、化合物Ⅰ的晶型N、和化合物Ⅰ的晶型Q的其他制备方法
上述化合物Ⅰ的晶型的制备方法包括但不限于蒸发结晶法、晶浆结晶法、抗溶剂结晶法、冷却结晶法、气-固/气-液分散结晶法、和水汽应激结晶法。上述方法的具体步骤如下所示：
蒸发结晶法：
将化合物Ⅰ的晶型B(20mg)溶解于溶剂1中，并将所得溶液在特定温度下自然蒸发以析出固体。所述固体用XRPD分析。
晶浆结晶法：
将化合物Ⅰ的晶型B(20mg)分散于溶剂2中得到悬浮液。将所述悬浮液在特定温度下搅拌9天，然后离心得到固体。将所述固体在40℃真空干燥过夜，然后用XRPD分析。
抗溶剂结晶法：
抗溶剂结晶法包括两种方式：正向加入和反向加入；
正向加入：在搅拌条件下，将溶剂4缓慢加入到溶解于溶剂3中的化合物Ⅰ的晶型B(30mg)的溶液中以析出固体，然后离心得到所述固体；
反向加入：在搅拌条件下，将溶解于溶剂3中的化合物Ⅰ的晶型B(30mg)的溶液缓慢加入到溶剂4中以析出固体，然后离心得到所述固体；
将通过正向加入的方式和反向加入的方式得到的固体在40℃真空干燥过夜并用XRPD分析。
冷却结晶法：
将化合物Ⅰ的晶型B(20mg)在起始温度下溶解于溶剂5中，然后在结束温度时过滤。将所得滤液自然冷却至室温以析出固体，然后离心得到固体。将所述固体在室温下真空干燥过夜并用XRPD分析。
气-固/气-液分散结晶法：
气-液分散结晶法：将含有溶解于溶剂6中的化合物I的晶型B(20mg)的溶液的离心管放置于溶剂7的气氛下，并在一段时间内保持静置；
气-固分散结晶法：将含有化合物I的晶型B(20mg)的离心管放置于溶剂8的气氛下，并在一段时间内保持静置；
将通过气-固分散结晶法或气-液分散结晶法得到的在离心管中的固体用XRPD分析。
水汽应激结晶法:
将含有化合物Ⅰ的晶型B的培养皿放置于具有相应条件(目标湿度和目标温度的环境)的敞开体系中一段时间。培养皿中的固体用XRPD分析。
化合物Ⅰ的晶型B的制备方法在表33中列出：
表33
化合物Ⅰ的晶型C的制备方法在表34中列出：
表34
化合物Ⅰ的晶型E的制备方法在表35中列出：
表35
化合物Ⅰ的晶型F的制备方法在表36中列出：
表36
化合物Ⅰ的晶型J的制备方法在表37中列出：表37
化合物Ⅰ的晶型N的制备方法在表38中列出：
表38
化合物Ⅰ的晶型Q的制备方法在表39中列出：
表39
实施例20.制备化合物Ⅰ与富马酸的晶型I
将适量的富马酸分散于甲醇(5ml)中得到悬浮液。将悬浮液在室温下搅拌约2小时，并离心得到上层液体。取出1ml上层液体，在室温下搅拌，然后加入化合物Ⅰ(460mg)(每次加入20mg化合物Ⅰ；当前20mg化合物Ⅰ溶解后再加入后20mg化合物Ⅰ)得到接近澄清的溶液，然后立即产生沉淀。将混合物在室温下搅拌过夜，然后真空过滤得到固体。将所得固体在室温下真空干燥过夜得到产品(式Ⅱ-1的化合物Ⅰ-富马酸)。
产品的1H-NMR谱图(图10)表明化合物Ⅰ和富马酸的摩尔比是1:0.5。产品的XRPD(图11)表明产品的固体形式是晶体形式(本发明提及的式Ⅱ-1的晶型I，或化合物Ⅰ和富马酸的晶型I)并且图11中的主峰、晶面间距及其相对强度如下表40所示。产品的DSC热谱图及TGA热谱图分别如图12及图13所示。
表40.图11中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％) 峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％)
8.98 9.84 67.2 20.21 4.39 15.1
12.79 6.92 46 23.91 3.72 25.8
15.58 5.68 100 19.56 4.53 11.8
6.34 13.93 15.3 22.39 3.97 13.1
11.94 7.41 18 23.75 3.74 14.5
14.77 5.99 38.5 24.32 3.66 7.8
17.96 4.93 62.2 25.17 3.51 17.8
9.98 8.85 5.8 25.37 3.51 6.4
14.14 6.26 8.1 27.15 3.28 6.6
16.85 5.26 13.4
实施例21.化合物Ⅰ与丙二酸的乙醇溶剂合物的晶型I
在室温搅拌下，将溶解于乙醇(3.2ml)的化合物Ⅰ(约200mg)的溶液(该溶液通过在70℃下将化合物Ⅰ溶解于乙醇，然后冷却得到)加入到溶解于乙醇(0.4ml)的丙二酸的(36mg,1.1eq.)的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时，冷却至4℃并继续搅拌过夜，产生沉淀，然后真空过滤得到固体。将所述固体在室温下真空干燥5小时得到产品(式Ⅱ-2的化合物Ⅰ-丙二酸)。
产品的1H-NMR谱图(图14)表明化合物Ⅰ和丙二酸的摩尔比是1:0.65，并且化合物Ⅰ和乙醇的摩尔比是1:0.8。产品的XRPD(图15)表明产品的固体形式是晶体形式(本发明提及的式Ⅱ-2的晶型I，或化合物Ⅰ与丙二酸的乙醇溶剂合物的晶型I)并且图15中的主峰、晶面间距及其相对强度如下表41所示。产品的DSC热谱图及TGA热谱图分别如图16及图17所示。
表41.图15中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％) 峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％)
8.36 10.57 33.9 15.46 5.73 19.6
11.38 7.77 100.0 16.18 5.47 22.2
15.79 5.61 93.4 16.70 5.30 9.4
7.12 12.41 13.2 17.03 5.20 23.6
10.12 8.73 28.4 18.51 4.79 59.4
10.50 8.42 30.6 19.29 4.60 39.6
14.72 6.01 27.4 22.81 3.90 41.3
13.88 6.37 16.5 23.65 3.76 28.7
实施例22.制备化合物Ⅰ与丙二酸的晶型Ⅱ
在室温搅拌下，将溶解于甲醇(0.2ml)中的丙二酸(36mg,1.1eq.)的溶液加入到溶解于甲醇(0.8ml)中的化合物Ⅰ(约200mg)的悬浮液中。将所得混合物在4℃搅拌过夜，产生沉淀，然后真空过滤得到固体。将所述固体在室温下真空干燥过夜得到产品(式Ⅱ-3的化合物Ⅰ-丙二酸)。
产品的1H-NMR谱图(图18)表明化合物Ⅰ和丙二酸的摩尔比是1:0.7。产品的XRPD(图19)表明产品的固体形式是晶体形式(本发明提及的式Ⅱ-3的晶型Ⅱ，或化合物Ⅰ与丙二酸的晶型Ⅱ)并且图19中的主峰、晶面间距及其相对强度如下表42所示。产品的DSC热谱图及TGA热谱图分别如图20及图21所示。
表42.图19中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％) 峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％)
7.60 11.62 32.1 14.76 6.00 21.8
10.48 8.43 65.1 16.13 5.49 23.6
11.40 7.75 100.0 18.57 4.78 38.6
7.06 12.50 13.5 19.33 4.59 25.3
8.34 10.59 22.0 15.53 5.70 12.5
10.12 8.73 26.4 17.09 5.19 10.6
15.81 5.60 52.4 22.89 3.88 16.9
13.80 6.41 19.7 23.65 3.76 10.6
实施例23.制备化合物Ⅰ与琥珀酸的乙醇溶剂合物的晶型I
在室温搅拌下，将溶解于乙醇(0.4ml)的琥珀酸(41mg,1.1eq.)的溶液加入到溶解于乙醇(3.2ml)的化合物Ⅰ(约200mg)的溶液(该溶液通过在70℃下将化合物Ⅰ溶解于乙醇，然后冷却得到)中。混合物在室温搅拌2小时，冷却至4℃然后继续搅拌过夜，产生沉淀，然后真空过滤得到固体，将所得固体在室温下真空干燥5小时得到产品(式Ⅱ-4的化合物Ⅰ-琥珀酸)。
产品的1H-NMR谱图(图22)表明化合物Ⅰ和琥珀酸的摩尔比是1:0.75，化合物Ⅰ和乙醇的摩尔比是1:0.8。产品的XRPD(图23)表明产品的固体形式是晶体形式(本发明提及的式Ⅱ-4的晶型I，或化合物Ⅰ与琥珀酸的乙醇溶剂合物的晶型I)并且图23中的主峰、晶面间距及其相对强度如下表43所示。产品的DSC热谱图及TGA热谱图分别如图24及图25所示。
表43.图23中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％) 峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％)
7.06 12.51 20.3 16.07 5.51 27.6
8.28 10.67 43.8 19.29 4.60 31.2
10.63 8.78 47.6 22.61 3.93 29.3
11.24 7.86 100.0 12.20 7.25 9.2
10.38 8.51 20.4 15.26 5.80 11.2
13.76 6.43 21.0 16.81 5.27 22.5
15.66 5.65 72.8 20.526 4.32 11.4
18.29 4.85 82.4 22.09 4.02 14.8
14.14 6.26 6.2 22.45 3.79 23.1
14.56 6.08 15.5 26.77 3.33 20.3
实施例24.制备化合物Ⅰ与琥珀酸的晶型Ⅱ
将从实施例23得到的化合物Ⅰ和琥珀酸的乙醇溶剂合物的晶型I(约30mg)加热至145℃并维持此温度5分钟，冷却至室温，并得到产品(式Ⅱ-5的化合物Ⅰ-琥珀酸)。
产品的1H-NMR谱图(图26)表明化合物Ⅰ和琥珀酸的摩尔比是1:0.5。产品的XRPD(图27)表明产品的固体形式是晶体形式(本发明提及的式Ⅱ-5的晶型Ⅱ，或化合物Ⅰ与琥珀酸的晶型Ⅱ)并且图27中的主峰、晶面间距及其相对强度如下表44所示。产品的DSC热谱图及TGA热谱图分别如图28及图29所示。
表44.图27中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％) 峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％)
9.00 9.81 72.6 22.01 4.04 32.7
12.81 6.91 71.1 23.79 3.74 21.4
15.64 5.66 100.0 23.99 3.71 39.7
6.36 18.89 23 10.02 8.82 7.2
14.84 5.96 40.5 14.11 6.27 8.8
18.02 4.92 74.1 16.90 5.24 13.8
11.962 7.39 19.3 19.53 4.54 16.8
20.07 4.42 43.3 22.47 3.95 17.0
实施例25.制备化合物Ⅰ与琥珀酸的甲醇溶剂合物的晶型Ⅲ
在室温下搅拌，将溶解于甲醇(0.2ml)的琥珀酸(41mg,1.1eq.)的溶液加入到分散于甲醇(0.8ml)的化合物I(约200mg)的悬浮液中，产生沉淀。将混合物在4℃搅拌过夜，然后真空过滤得到固体。将所得固体在室温下真空干燥过夜得到产品(式Ⅱ-6的化合物Ⅰ-琥珀酸)。
产品的1H-NMR谱图(图30)表明化合物Ⅰ和琥珀酸的摩尔比是1:0.85，并且化合物Ⅰ和甲醇的摩尔比是1:0.3。产品的XRPD(图31)表明产品的固体形式是晶体形式(本发明提及的式Ⅱ-6的晶型Ⅲ，或化合物Ⅰ与琥珀酸的甲醇溶剂合物的晶型Ⅲ)并且图31中的主峰、晶面间距及其相对强度如下表45所示。产品的DSC热谱图及TGA热谱图分别如图32及图33所示。
表45.图31中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％) 峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％)
8.41 10.51 27.5 19.41 4.57 24.0
10.22 8.65 42.1 19.71 4.50 8.4
11.37 7.78 100.0 14.35 6.17 7.6
15.87 5.58 56.5 14.54 6.09 7.1
7.18 12.30 9.8 14.76 6.00 11.2
10.48 8.43 24.7 21.89 4.06 9.9
13.90 6.36 26.9 22.45 3.96 17.2
18.45 4.81 54.8 22.83 3.89 22.2
12.36 7.16 10.4 23.65 3.76 16.3
15.31 5.78 16.4 25.31 3.52 14.8
16.27 5.44 20.0 27.17 3.28 25.3
16.89 5.25 17.2
晶型转化研究
将化合物Ⅰ与琥珀酸的乙醇溶剂合物的晶型I放置于热台上并加热。当加热至90℃，化合物Ⅰ与琥珀酸的乙醇溶剂合物的晶型I并未发生改变；当加热至145℃，XRPD图(图34)的结果表明化合物Ⅰ与琥珀酸的乙醇溶剂合物的晶型I转化为化合物Ⅰ与琥珀酸的晶型Ⅱ。
将化合物Ⅰ与琥珀酸的甲醇溶剂合物的晶型Ⅲ放置于热台上并加热。当加热至100℃，化合物Ⅰ与琥珀酸的甲醇溶剂合物的晶型Ⅲ并未发生改变；当加热至140℃，XRPD图(图35)的结果表明化合物Ⅰ与琥珀酸的甲醇溶剂合物的晶型Ⅲ转化为化合物Ⅰ与琥珀酸的晶型Ⅱ。
实施例26.制备化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I
在室温下搅拌，将溶解于乙醇(3.2ml)中的化合物Ⅰ(约200mg)的溶液(该溶液通过在70℃下将化合物Ⅰ溶解于乙醇中，然后冷却得到)加入到溶解于乙醇(0.4ml)中的柠檬酸(66mg,1.1eq.)的溶液中。混合物在室温下搅拌2小时，冷却至4℃然后搅拌过夜，产生沉淀，真空过滤得到固体。将所述固体在室温下真空干燥5小时得到产品(式Ⅱ-7的化合物Ⅰ-柠檬酸)。
产品的1H-NMR谱图(图36)表明化合物Ⅰ和柠檬酸的摩尔比是1:0.5。产品的纯度为99.7％(采用HPLC(图37)分析)。产品的XRPD(图38)表明产品的固体形式是晶体形式(本发明提及的式Ⅱ-7的共晶形式I，化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I或化合物Ⅰ-柠檬酸共晶形式I)并且图38中的主峰、晶面间距及其相对强度如下表46所示。产品的DSC热谱图(图39)表明化合物Ⅰ和柠檬酸的共晶形式I熔点为228℃。产品的TGA热谱图(图40)表明化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I是无水物，并且其在228℃已分解。
表46.图38中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％) 峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％)
12.89 6.86 100 12.28 7.20 8.3
15.36 5.76 49.4 20.23 4.39 11.5
17.74 5.00 27.2 21.79 4.08 7.2
8.92 9.90 10.8 21.19 4.19 9.3
12.02 7.35 20.2 23.61 3.77 7.3
14.41 6.14 12.1 24.43 3.64 16
实施例27.制备化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I
将化合物Ⅰ的无定形态(10mg)溶解于异丙醇(4.0ml)中，然后加入溶解于乙醇中的柠檬酸的溶液(30μL)(约100mg柠檬酸溶解于0.6mL乙醇中)得到澄清溶液。所述澄清溶液在室温通过一个小孔蒸发得到块状晶体。所述块状晶体的晶体学数据使用如下表47中的仪器和参数进行分析。
表48所示的块状晶体的晶体学数据证实，块状晶体的固体形式是化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶晶体形式(本发明提及的式Ⅱ-7的共晶形式I、化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I或化合物Ⅰ-柠檬酸共晶形式I)。块状晶体的球棍模型(图41)和块状晶体的椭球模型(图42)显示了空间三维结构。
表47.仪器信息和测试方法参数
表48.晶体学数据
化合物Ⅰ与柠檬酸共晶的晶胞结构图(图43)以及表48中的晶体学数据表明，在化合物Ⅰ与柠檬酸共晶的单晶晶胞中有四个化合物Ⅰ分子和两个柠檬酸分子。化合物Ⅰ和柠檬酸的分子比率为2:1。
美国食品药品监督管理局(FDA)颁布的《工业用药物共晶监管分类指南》中记载，共晶包含两种以上不同分子，其通过非离子键或非共价健结合。
化合物Ⅰ和柠檬酸之间的氢键结合图(图44)表明，晶胞中有8种类型的氢键，它们是N058---H00-O008、O008---H07-O07、O03---H03B-N037、N092---H03A-N037、O051---H05-O056、N010---H06-O067、O04---H06D-N069、N050---H06C-N069。
化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶的三维结构图(图45(从a方向看)、图46(从b方向看)、以及图47(从c方向看))表明，化合物Ⅰ和柠檬酸之间的结合力不是依靠共价键或离子键，而是依靠氢键和范德华力，其中a、b、和c是晶胞的三个边长。
本实施例中的产品的XRPD与上述实施例26大体上相同，可以确认实施例26和实施例27中的产品与式(Ⅱ-7)的共晶相同。
其余晶体学数据如下表49、表50、和表51所示。
表49.化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I的原子坐标(×104)和等价各向同性位移参数
U(eq)被定义为正交化Uij张量轨迹的三分之一。
表50.化合物Ⅰ与柠檬酸共晶形式I的氢原子坐标(×104)和各向同性位移参数
表51.化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I的各向异性位移参数各向异性位移因子指数表现形式：-2π2[h2 a*2U11+...+2h k a*b*U12].
实施例28.制备化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I
化合物Ⅰ(518.12g)不完全溶解于乙醇(5.2L)中，然后加入溶解于无水乙醇(1.6L)的无水柠檬酸(155.54g)的溶液得到悬浮液，并将正庚烷(10.4L)加入悬浮液中。析出固体，过滤收集，随后在75℃溶解于无水乙醇(6.2L)中。将混合物冷却至25℃，并缓慢加入正庚烷(12.4L)。通过过滤收集沉淀，然后在搅拌条件下分散于MTBE(5L)中。通过过滤收集粗产品，并在60℃干燥过夜得到产品(式Ⅱ-7的化合物Ⅰ-柠檬酸)。
XRPD(图48)表明产品的固体形式为晶体形式(本发明提及的式Ⅱ-7的共晶形式I、化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I或化合物Ⅰ-柠檬酸共晶形式I)并且图48中的主峰及其相对强度如下表52所示。
表52.图48中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
实施例29.制备化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I
将溶解于无水乙醇(4.8L)的无水柠檬酸(729.34g)的溶液在75℃加入到溶解于乙醇(24L)的化合物Ⅰ(2431.06g)的溶液中形成澄清溶液。在搅拌条件下，将所述澄清溶液冷却至25℃，然后缓慢加入正庚烷(10.4L)，并产生沉淀。通过过滤收集所得沉淀，然后在搅拌条件下分散于MTBE中。将混合物过滤并将滤饼在60℃干燥过夜得到产品(式Ⅱ-7的化合物Ⅰ-柠檬酸)。
XRPD(图49)表明产品的固体形式为晶体形式(本发明提及的式Ⅱ-7的共晶形式I、化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I或化合物Ⅰ-柠檬酸共晶形式I)并且图49中的主峰及其相对强度如下表53所示。
表53.图49中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％) 峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％)
12.77 6.93 54.8 12.11 7.30 29.7
15.37 5.76 100.0 20.08 4.41 48.5
17.64 5.02 82.3 21.78 4.08 29.2
8.81 10.03 30.9 21.15 4.20 20.5
11.91 7.42 36.2 23.67 3.76 55.0
14.32 6.18 31.0 24.12 3.69 46.4
实施例30.其他制备化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I的方法
其他制备化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I的方法包括但不限于蒸发结晶法、晶浆结晶法、抗溶剂结晶法、气-固分散结晶法、和水汽应激结晶法。
蒸发结晶法：将化合物Ⅰ和柠檬酸的共晶形式I(10mg)溶解于溶剂1中得到澄清溶液。在敞开体系下，所述澄清溶液的溶剂在特定温度下自然蒸发析出固体。将所得固体通过XRPD分析、并且所得固体的晶体形式列于表54中。
表54
晶浆结晶法：将化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I(30mg)分散于溶剂2中得到悬浮液。将所述悬浮液在特定温度下搅拌5天，然后离心得到固体。将所得固体在室温下真空干燥过夜，然后用XRPD分析。固体的晶体形式列于表55中。
表55
抗溶剂结晶法：
抗溶剂结晶法包括两种方式：正向加入和反向加入；
正向加入的方式：在搅拌条件下，将溶剂4缓慢加入到溶解于溶剂3的化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I(30mg)的溶液中。将混合物搅拌过夜并析出固体，然后离心得到所述固体；
反向加入的方式：在搅拌条件下，将溶解于溶剂3的化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I(30mg)的溶液缓慢加入到溶剂4中。将混合物搅拌过夜并析出固体，然后离心得到所述固体；
将通过正向加入的方式或反向加入的方式得到的固体在室温下真空干燥过夜并用XRPD分析。所得固体的晶体形式列于表56中。
表56
气-固分散结晶法：将含有化合物Ⅰ与柠檬酸的无定形态(20mg)的离心管放置于溶剂8的气氛下，并保持静置一段时间。将离心管中的固体用XRPD分析，并且所述固体的晶体形式列于表57中。
表57
实施例31.制备化合物Ⅰ与L-苹果酸的乙醇溶剂合物的晶型I
在室温下搅拌，将溶解于乙醇(0.4ml)的L-苹果酸(46mg)的溶液加入到溶解于乙醇(3.2ml)的化合物Ⅰ(约200mg)的溶液(该溶液通过在70℃下将化合物Ⅰ溶解于乙醇，然后冷却得到)中。将混合物在室温搅拌2小时，然后在4℃搅拌过夜并产生沉淀。通过过滤收集沉淀，然后在室温下真空干燥5小时得到产品(式Ⅱ-8的化合物Ⅰ-L-苹果酸)。
产品的1H-NMR谱图(图50)表明化合物Ⅰ和L-苹果酸的摩尔比是1:1，并且化合物Ⅰ和乙醇的摩尔比是1:1。产品的XRPD(图51)表明产品的固体形式是晶体形式(本发明提及的化合物Ⅰ与L-苹果酸的乙醇溶剂合物的晶型I，或式Ⅱ-8的晶型I)并且图51中的主峰及其相对强度如下表59所示。DSC热谱图及TGA热谱图分别如图52及图53。
表59.图51中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％) 峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％)
8.36 10.56 41.6 15.93 5.56 22.7
11.28 7.84 57.7 18.99 4.67 22.4
15.71 5.64 100.0 19.26 4.60 22.4
18.23 4.86 57.3 14.19 6.24 13.9
7.02 12.59 14.8 20.53 4.32 13.3
10.08 8.77 22.7 22.35 3.97 22.5
16.73 5.30 30.5 22.65 3.92 26.2
18.41 4.82 37.4 23.19 3.83 21.6
10.31 8.58 17.7 23.87 3.72 19.3
12.00 7.37 16.3 25.07 3.55 23.1
13.56 6.52 17.1 26.97 3.30 22.6
14.67 6.04 19.5
实施例32.制备化合物Ⅰ与L-苹果酸的晶型Ⅱ
在室温下搅拌，将溶解于乙醇(0.2ml)的L-苹果酸(46mg)的溶液加入到分散于甲醇(0.8ml)的化合物Ⅰ(约200mg)的悬浮液中得到澄清溶液。将所述澄清溶液在4℃搅拌过夜并产生沉淀。通过真空过滤收集所得沉淀，然后在室温下真空干燥过夜得到产品(式Ⅱ-9的化合物Ⅰ-L-苹果酸)。
产品的1H-NMR谱图(图54)表明化合物Ⅰ和L-苹果酸的摩尔比是1:1。产品的XRPD(图55)表明产品的固体形式是晶体形式(本发明提及的化合物Ⅰ与L-苹果酸的晶型Ⅱ，式Ⅱ-9的晶型Ⅱ)并且图55中的主峰及其相对强度如下表60所示。DSC热谱图及TGA热谱图分别如图56及图57所示。
表60.图55中主要的XRPD峰、晶面间距和相对强度
峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％) 峰位置(°2θ) 晶面间距 相对强度(％)
11.34 7.80 100.0 22.77 3.90 31.8
15.84 5.59 86.0 27.17 3.28 28.1
18.37 4.83 61.2 7.16 12.34 9.4
8.41 10.51 39.0 12.33 7.17 11.1
10.21 8.66 26.7 14.33 6.18 6.2
10.45 8.46 26.9 14.50 6.10 6.4
13.88 6.37 38.8 22.43 3.96 20.5
14.73 6.01 19.3 23.59 3.77 14.1
16.25 5.45 19.6 25.33 3.51 20.7
19.39 4.57 28.7
晶体转化研究
在室温或40℃，化合物Ⅰ的无水晶型(化合物Ⅰ的晶型E、化合物Ⅰ的晶型H、化合物Ⅰ的晶型K、化合物Ⅰ的晶型M、和化合物Ⅰ的晶型S)的转化研究在甲苯或甲醇/乙基丙基醚的溶剂体系中进行，并且比较XRPD图以观察化合物Ⅰ的这些无水晶型的晶体形式是否发生变化。
具体实验操作如下：
(1)将等量的化合物Ⅰ的晶型E、化合物Ⅰ的晶型H、化合物Ⅰ的晶型K、化合物Ⅰ的晶型M、和化合物Ⅰ的晶型S混合在一起得到起始样品。起始样品的XRPD如图99所示；
(2)将起始样品分散于特定溶剂体系中，在室温或40℃搅拌3天，然后离心得到固体；
(3)分析固体的XRPD图。
结果如下表61所示：
表61
XRPD图(图100)显示在室温或40℃下，起始样品在甲苯或甲醇/乙基丙基醚的溶剂体系中转变为化合物的晶型J。化合物Ⅰ的晶型J是在室温或40℃下甲苯或甲醇/乙基丙基醚的溶剂体系中最稳定的晶型。
化合物Ⅰ的晶型G的稳定性评价
将化合物Ⅰ的晶型G放入每个小瓶中，然后分别放置于如下实验条件下：
长期条件(25±2℃，60±10％ RH，密封)；
长期条件(25±2℃，60±10％ RH，敞开)；
加速条件(40±2℃，75±10％ RH，密封)；
加速条件(40±2℃，75±10％ RH，敞开)；
在第10天得到如图101所示各样品在各条件下的XRPD图。从这些XRPD图中可以看出化合物Ⅰ的晶型G在上述条件下10天保持不变。从以上稳定性研究可以确定化合物Ⅰ的晶型G在多种实验条件下是稳定的。
化合物Ⅰ的晶型B和G在高水含量下的稳定性评价
将等量的化合物Ⅰ的晶型B和化合物Ⅰ的晶型G混合在一起形成固体混合物。固体混合物被分成三等份。这三份被分别分散在体积比为1:4、1:1、4:1的乙腈和水的溶剂体系中得到悬浮液。每个悬浮液搅拌3天，并离心得到固体。所述固体用XRPD分析。
结果如下表62所示：
表62
XRPD图(图102)表明该混合物在体积比为1:4的乙腈和水的溶剂体系中已转化为化合物Ⅰ的晶型G；该混合物在体积比为1:1的乙腈和水的溶剂体系中已转化为化合物Ⅰ的晶型J；且该混合物在体积比为4:1的乙腈和水的溶剂体系中已转化为无定形态。
引湿性研究
(1)化合物Ⅰ及相应酸的晶型的湿-稳定性
将化合物Ⅰ与富马酸的晶型I、化合物Ⅰ与丙二酸的乙醇溶剂合物的晶型I、化合物Ⅰ与丙二酸的晶型Ⅱ、化合物Ⅰ与琥珀酸的乙醇溶剂合物的晶型I、化合物Ⅰ与琥珀酸的晶型Ⅱ、化合物Ⅰ与琥珀酸的甲醇溶剂合物的晶型Ⅲ、化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I、化合物I与L-苹果酸的乙醇溶剂合物的晶型I、和化合物I与L-苹果酸的晶型Ⅱ分别放置在室温和85％RH的条件下。将研究开始24小时后的外观或XRPD图与研究开始时的外观或XRPD图比较，观察外观或XRPD图是否发生变化。结果如下表63所示：
表63.湿-稳定性研究的结果
样品 结果
化合物Ⅰ与富马酸的晶型I 外观无变化；且晶型无变化
化合物Ⅰ与丙二酸的乙醇溶剂合物的晶型I 外观无变化；且晶型无变化
化合物Ⅰ与丙二酸的晶型Ⅱ 外观无变化；且晶型无变化
化合物Ⅰ与琥珀酸的乙醇溶剂合物的晶型I 外观无变化；且晶型无变化
化合物Ⅰ与琥珀酸的晶型Ⅱ 外观无变化；且晶型无变化
化合物Ⅰ与琥珀酸的甲醇溶剂合物的晶型Ⅲ 外观无变化；且晶型无变化
化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I 外观无变化；且晶型无变化
化合物Ⅰ与L-苹果酸的乙醇溶剂合物的晶型I 外观无变化；且晶型无变化
化合物Ⅰ与L-苹果酸的晶型Ⅱ 外观无变化；且晶型无变化
从上表可以看出，所有样品的外观和晶型在上述条件下24小时均保持不变。
(2)化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I的引湿性。
使用上述DVS仪器和方法，通过动态气相吸附(DVS)表征化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I的引湿性。化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I的重量变化在0％RH-80％RH条件下约为0.2％。
化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I的稳定性评估
将化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I放于各小瓶中，然后分别放置于以下实验条件下：
室温条件(室温)(试验台，敞开)；
高温条件(GW)(干燥箱，60℃，敞开)；
加速条件(JS)(40±2℃，75±5％ RH，敞开)；
光照条件(GZ)(25±5℃，总照度不低于1.2×106Lux·hr，近紫外能量不低于200w·hr/m2，敞开)；或
氧化条件(YH)(用过氧化脲在40℃处理，敞开)。
用HPLC检测化合物Ⅰ、最大单一杂质、和第二大单一杂质的含量，并且HPLC检测结果如下表64所示：
表64.化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I的稳定性研究的HPLC测试结果
注释：RRT指的是相对保留时间；化合物Ⅰ的RRT是1，并且最大单一杂质或第二大单一杂质的RRT指的是最大单一杂质或第二大单一杂质与化合物Ⅰ的保留时间比。
在第5天和第10天，得到的各条件下每个样品的XRPD图如图59和图60所示。从这些XRPD图可以看出，化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I在上述条件下的5天和10天内保持不变。从以上稳定性研究中可以证实，化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I在实验条件下是稳定的。
从以上实验可以看出，化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I具有多种优良特性，例如物理和化学稳定性和低的引湿性，由此确定含有化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I作为活性成分的药物在长期储存时具有好的工业质量稳定性和一致性，例如，该晶体形式不受湿度、温度和光照等影响。
药代动力学研究(PK研究)
鼠源及饲养条件：
购自于北京维通利华实验动物技术有限公司的6～8周健康的SD大鼠。
SD大鼠被单独饲养在通风笼子(IVC)内并自由饮水和进食。IVC内的条件：温度：20～26℃；湿度：30～70％；通风频率：10-20次/小时；昼夜节律：12小时/12小时。
制备待测样品的悬浮液
向漩涡混合器中加入待测样品(化合物Ⅰ的晶型K，化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I)。然后，加入0.5wt％的甲基纤维素水溶液，超声15～20分钟，得到浓度为1mg/mL的待测样品的悬浮液。
向漩涡混合器中加入待测样品(化合物Ⅰ的晶型K，化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I)和0.1wt％的吐温80。将混合物粉碎至无明显颗粒，然后加入0.5wt％的羟丙基甲基纤维素水溶液，超声15～20分钟，得到浓度为5mg/mL和40mg/mL的待测样品的悬浮液。
血样的制备：
大鼠(PK研究1)或犬(PK研究2)的血样分别在口服给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h采集。将血样放置于离心管中，用乙二胺四乙酸(EDTA)作为抗凝剂。在5000转速/分钟离心10分钟，测量100μL血浆并储存在-80℃。将50μL血浆、5μL补液(V乙腈:V水＝1:1)和含有作为内标化合物的维拉帕米的200μL乙腈混合在一起，然后在4℃下以4600转速/分钟离心混合物分离上清液。将上清液和水混合在一起得到血浆匀浆样品，上清液与水的体积比为1:2。
分析并检测：
采用配备的正离子模式的反向液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)对大鼠(SD)或犬血浆中的化合物Ⅰ进行定量分析。
进样量：5μL；
色谱柱型号：Phenomenex Kinetex 5μm C18(100A(2.1*50)mm)色谱柱；
流动相A：V乙腈:V水＝5:95，H2O(0.1％HCOOH)；
流动相B：V乙腈:V水＝95:5，H2O(0.1％HCOOH)；
流速：0.6ml/min；
流动时间：3分钟；
洗脱梯度如表65所示：
表65.LCMS/MS的洗脱梯度
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.00 95 5
0.40 95 5
1.20 5 95
2.50 5 95
2.51 95 5
3.00 95 5
质谱仪的参数：
离子源：电喷雾电离(ESI)；电离模式：正离子模式；气帘气体(CUR)：30.00Psi；离子源气1(GS1)：50.00Psi；离子源气2(GS2)：50.00Psi；离子喷射电压(IS)：5500V；温度(TEM)：450℃；碰撞气(CAD)：8.00Psi；界面加热器(ihe)条件：开启。
其余参数在表66中描述：
表66.质谱仪的其余参数
(1)PK研究1
将待测样品(化合物Ⅰ的晶型K，化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I的悬浮液)以10mg/kg的剂量经口服灌胃给予健康雄性大鼠(SD)。通过上述血样的制备、分析和检测得到如表67所示的结果。
表67.大鼠(SD)的PK 1研究结果
可以看出，化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I在雄性大鼠(SD)中的吸收远好于化合物Ⅰ的晶型K。
(2)PK研究2
将待测样品(化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶形式I的悬浮液)以10mg/kg的剂量经口服灌胃给予两只健康雄性犬和两只健康雌性犬。通过上述血样的制备、分析和检测得到如表68所示的结果。
表68.犬的PK研究结果
PK研究1和PK研究2中的Cmax和AUClas数据表明，化合物Ⅰ与柠檬酸的共晶型I具有优良的生物利用度，这使得其更适合治疗用途。
包括本申请中引用的所有专利、专利申请和出版物在内的每一个参考文献在此都通过整体引用纳入本发明中，就像他们中的每一个都被单独纳入一样。此外，可以理解的是，本发明的上述教导，本领域技术人员能够对本发明进行某些改变或修订，这些等同物将仍然落入本发明所附权利要求书定义的发明范围内。

Claims (28)

1.化合物I的形式，其选自：
化合物I与酸的共晶；
化合物Ⅰ与酸的盐；
化合物Ⅰ的溶剂合物；
化合物I与酸的共晶的溶剂合物；
化合物Ⅰ与酸的盐的溶剂合物；
化合物Ⅰ的晶型；
化合物I与酸的晶型；
化合物Ⅰ与酸的盐的晶型；
化合物Ⅰ的溶剂合物的晶型；
化合物Ⅰ与酸的溶剂合物的晶型；或
化合物Ⅰ与酸的盐的溶剂合物的晶型；
其中，所述的化合物Ⅰ是(M)-4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-3,4,5,6-四氟苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢-1,8-萘啶-3-甲腈；
所述的酸选自氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、或水杨酸；
条件是化合物Ⅰ的晶型不是化合物Ⅰ的晶型B，所述化合物Ⅰ的晶型B的X射线粉末衍生图大体上如图61所示。
2.根据权利要求1所述的化合物I的形式，其中，所述的溶剂合物中的溶剂选自选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、水、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙腈、乙醚、异丙醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲基环己烷、甲苯、或正庚烷。
3.根据权利要求1或2所述的化合物I的形式，其中，所述的化合物I与酸的共晶是化合物I与柠檬酸的共晶。
4.根据权利要求3所述的化合物I的形式，其中，化合物I与柠檬酸的摩尔比是1:0.5～2.0。
5.根据权利要求4所述的化合物I的形式，其中，所述的化合物I与柠檬酸的共晶是化合物I与柠檬酸的共晶形式I，化合物I与柠檬酸的摩尔比是1:0.5，其具有式(II-7)：
6.根据权利要求5所述的化合物I的形式，其中，所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I的特征在于X射线粉末衍射图包含12.79±0.2°、15.35±0.2°和17.66±0.2°的2θ值。
7.根据权利要求6所述的化合物I的形式，其中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在8.84±0.2°、11.94±0.2°、和14.33±0.2°的2θ值处的特征峰。
8.根据权利要求7所述的化合物I的形式，其中，所述的X射线粉末衍射图包含在2θ值处的特征峰：
12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°和8.84±0.2°；
12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°和11.94±0.2°；
12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°和14.33±0.2°；
12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°、8.84±0.2°和11.94±0.2°；
12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°、8.84±0.2°和14.33±0.2°；
12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°、11.94±0.2°和14.33±0.2°；或
12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°、8.84±0.2°、11.94±0.2°和14.33±0.2°。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的化合物I的形式，其中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在12.18±0.2°、20.10±0.2°和21.77±0.2°的2θ值处的特征峰。
10.根据权利要求9所述的化合物I的形式，其中，所述的X射线粉末衍射图包含在12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°、8.84±0.2°、11.94±0.2°、14.33±0.2°、12.18±0.2°、20.10±0.2°和21.77±0.2°的2θ值处的特征峰。
11.根据权利要求6至10中任一项所述的化合物I的形式，其中，所述的X射线粉末衍射图进一步包含一个或多个选自在21.14±0.2°、23.61±0.2°和24.23±0.2°的2θ值处的特征峰。
12.根据权利要求11所述的化合物I的形式，其中，所述的X射线粉末衍射图包含在12.79±0.2°、15.35±0.2°、17.66±0.2°、8.84±0.2°、11.94±0.2°、14.33±0.2°、12.18±0.2°、20.10±0.2°、21.77±0.2°、21.14±0.2°、23.61±0.2°和24.23±0.2°的2θ值处的特征峰。
13.根据权利要求6至12中任一项所述的化合物I的形式，其中，所述的X射线粉末衍射图大体上如图38、图48或图49所示。
14.根据权利要求6至13中任一项所述的化合物I的形式，其中，所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I的单晶晶胞参数为α＝γ＝90°、β＝105.22(8)；单晶的空间群为P21；单晶的晶系为单斜晶系。
15.权利要求6至14中任一项所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I的方法，其中，所述方法选自方案A、方案B、方案C、方案D、或方案E：
方案A：
其包括将化合物I和柠檬酸溶解于溶剂5中得到澄清溶液，将所述的澄清溶液冷却以析出所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I；
其中，所述的柠檬酸用量为化合物I的1.1～1.5当量；所述溶剂5选自甲醇、乙醇、丙醇、和/或异丙醇；所述的化合物I在溶剂5中的浓度为30mg/mL～70mg/mL；所述的将所述的澄清溶液冷却是将所述的澄清溶液冷却至约-10℃～10℃；
方案B：
其包括将化合物I和柠檬酸溶解于溶剂1得到澄清溶液，将所述澄清溶液于10℃～40℃在开放体系或不完全开放体系下蒸发得到所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I；其中，所述的溶剂1选自丁酮、乙酸乙酯、乙腈、或异丙醇和乙醇的混合物；
方案C：
其包括将化合物I和柠檬酸分散于溶剂2中得到悬浮液，将所述悬浮液在0℃～40℃搅拌以得到所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I；其中，所述溶剂2选自乙醇、异丙醇、异丙醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基环己烷、乙酸正丁酯、丙酮和异丙醚的混合物、或乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的混合物；
方案D：
其包括将溶剂4与(化合物I和柠檬酸溶解于溶剂3的溶液)混合，得到所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I；其中，所述溶剂3选自1,4-二氧六环、乙醇、乙酸乙酯、或四氢呋喃；所述溶剂4选自异丙醚、正庚烷、甲基环己烷、或甲苯；
方案E：
其包括将无定形体的化合物I与柠檬酸放置在溶剂8的气氛下得到所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I；其中，所述的溶剂8选自乙醇、水、乙醚、或正庚烷。
16.根据权利要求15所述的方法，其中：
方案A：
将化合物I和柠檬酸溶解于乙醇中得到澄清溶液，然后将所述澄清溶液冷却至0℃～5℃析出所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I，其中，所述的柠檬酸用量为化合物I的1.1～1.5当量；所述的化合物I在乙醇中的浓度为40mg/mL～60mg/mL；
方案B：
将化合物I和柠檬酸溶解于乙腈中得到澄清溶液，在开放体系下，将所述澄清溶液在40℃蒸发得到所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I；
方案C：
将化合物I和柠檬酸分散于乙醇中得到悬浮液，然后将所述悬浮液在4℃搅拌得到所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I；
方案D：
将异丙醚缓慢加入到(溶解有化合物I和柠檬酸的1,4-二氧六环的溶液)中析出所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I；
方案E：
将无定形态的化合物I和柠檬酸放置在水的气氛下得到所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I；或
将无定形态的化合物I与柠檬酸放置在乙醇的气氛下得到所述的化合物I与柠檬酸的共晶形式I。
17.根据权利要求1或2所述的化合物I的形式，其中：
所述的化合物I与酸的晶型是如下晶型中的任一种：
化合物I与富马酸的晶型I，其中，化合物I和富马酸的摩尔比是1:0.5，其具有式(Ⅱ-1)：
化合物I与丙二酸的晶型Ⅱ，其中，化合物I和丙二酸的摩尔比是1:0.7，其具有式(Ⅱ-3)：
化合物I与琥珀酸的晶型Ⅱ，其中，化合物I和琥珀酸的摩尔比是1:0.5，其具有式(Ⅱ-5)：
化合物I与L-苹果酸的晶型Ⅱ，其中，化合物I和L-苹果酸的摩尔比是1:1，其具有式(Ⅱ-9)：
所述的化合物Ⅰ与酸的溶剂合物的晶型选自如下晶型中的任一种：
化合物I与丙二酸的乙醇溶剂合物的晶型I，其中，化合物I、丙二酸和乙醇的摩尔比是1.0:0.65:1.0，其具有式(Ⅱ-2)：
化合物I与琥珀酸的乙醇溶剂合物的晶型I，其中，化合物I、琥珀酸和乙醇的摩尔比是1:0.75:1，其具有式(Ⅱ-4)：
化合物I与琥珀酸的甲醇溶剂合物的晶型Ⅲ，其中，化合物I、琥珀酸和甲醇的摩尔比是1:0.85:0.5，其具有式(Ⅱ-6)：
化合物I与L-苹果酸的乙醇溶剂合物的晶型Ⅰ，其中，化合物I、L-苹果酸和乙醇的摩尔比是1:1:1，其具有式(Ⅱ-8)：
18.根据权利要求17所述的化合物I的形式，其中：
所述的化合物I与富马酸的晶型I的特征在于X射线粉末衍射图包含8.98±0.2°、12.79±0.2°和15.58±0.2°的2θ值；
所述的化合物I和丙二酸的晶型Ⅱ的特征在于X射线粉末衍射图包含7.60±0.2°、10.48±0.2°和11.40±0.2°的2θ值；
所述的化合物I与琥珀酸的晶型Ⅱ的特征在于X射线粉末衍射图包含9.00±0.2°、12.81±0.2°和15.64±0.2°的2θ值；
所述的化合物I与L-苹果酸的晶型Ⅱ的特征在于X射线粉末衍射图包含11.34±0.2°、15.84±0.2°和18.37±0.2°的2θ值；
所述的化合物I与丙二酸的乙醇溶剂合物的晶型I的特征在于X射线粉末衍射图包含8.36±0.2°、11.38±0.2°和15.79±0.2°的2θ值；
所述的化合物I与琥珀酸的乙醇溶剂合物的晶型I的特征在于X射线粉末衍射图包含7.06±0.2°、8.28±0.2°、10.06±0.2°和11.24±0.2°的2θ值；
所述的化合物I与琥珀酸的甲醇溶剂合物的晶型Ⅲ的特征在于X射线粉末衍射图包含8.41±0.2°、10.22±0.2°、11.37±0.2°和15.87±0.2°的2θ值；
所述的化合物I与L-苹果酸的乙醇溶剂合物的晶型I的特征在于X射线粉末衍射图包含8.36±0.2°、11.28±0.2°、15.71±0.2°和18.23±0.2°的2θ值。
19.根据权利要求18所述的化合物I的形式，其中：
所述的化合物I与富马酸的晶型I的X射线粉末衍射图大体上如图11所示；
所述的化合物I与丙二酸的晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图大体上如图19所示；
所述的化合物I与琥珀酸的晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图大体上如图27所示；
所述的化合物I与L-苹果酸的晶型Ⅱ的X射线粉末衍射图大体上如图55所示；
所述的化合物I与丙二酸的乙醇溶剂合物的晶型I的X射线粉末衍射图大体上如图15所示；
所述的化合物I与琥珀酸的乙醇溶剂合物的晶型I的X射线粉末衍射图大体上如图23所示；
所述的化合物I与琥珀酸的甲醇溶剂合物的晶型Ⅲ的X射线粉末衍射图大体上如图31所示；
所述的化合物I与L-苹果酸的乙醇溶剂合物的晶型I的X射线粉末衍射图大体上如图51所示。
20.根据权利要求1或2所述的化合物I的形式，其中：
所述的化合物I的晶型选自如下晶型中的任一种：
化合物I的晶型C，其特征在于X射线粉末衍射图包含6.40±0.2°、8.92±0.2°和14.97±0.2°的2θ值；
化合物I的晶型D，其特征在于X射线粉末衍射图包含6.34±0.2°、和9.54±0.2°的2θ值；
化合物I的晶型E，其特征在于X射线粉末衍射图包含6.50±0.2°、11.03±0.2°、和15.64±0.2°的2θ值；
化合物I的晶型F，其特征在于X射线粉末衍射图包含9.96±0.2°、10.61±0.2°、和12.25±0.2°的2θ值；
化合物I的晶型H，其特征在于X射线粉末衍射图包含6.04±0.2°、8.62±0.2°、和12.26±0.2°的2θ值；
化合物I的晶型J，其特征在于X射线粉末衍射图包含9.80±0.2°、10.50±0.2°和17.43±0.2°的2θ值；
化合物I的晶型K，其特征在于X射线粉末衍射图包含7.70±0.2°、和10.46±0.2°的2θ值；
化合物I的晶型L，其特征在于X射线粉末衍射图包含7.64±0.2°、和10.54±0.2°的2θ值；
化合物I的晶型M，其特征在于X射线粉末衍射图包含10.42±0.2°、12.12±0.2°、和14.86±0.2°的2θ值；
化合物I的晶型N，其特征在于X射线粉末衍射图包含6.06±0.2°、10.46±0.2°、和15.10±0.2°的2θ值；
化合物I的晶型P，其特征在于X射线粉末衍射图包含6.17±0.2°、和17.55±0.2°的2θ值；
化合物I的晶型Q，其特征在于X射线粉末衍射图包含7.66±0.2°、13.36±0.2°和17.99±0.2°的2θ值；
化合物I的晶型R，其特征在于X射线粉末衍射图包含10.52±0.2°的2θ值，并进一步包含一个或两个选自在6.22±0.2°、和6.42±0.2°的2θ值处的特征峰；
化合物I的晶型S，其特征在于X射线粉末衍射图包含9.60±0.2°、10.76±0.2°、和11.46±0.2°的2θ值；
化合物I的晶型T，其特征在于X射线粉末衍射图包含9.64±0.2°、14.81±0.2°、和17.23±0.2°的2θ值；
化合物I的晶型G，其特征在于X射线粉末衍射图包含5.90±0.2°、8.82±0.2°和11.76±0.2°的2θ值。
21.根据权利要求20所述的化合物I的形式，其中：
所述的化合物I的晶型C的X射线粉末衍射图大体上如图65所示；
所述的化合物I的晶型D的X射线粉末衍射图大体上如图69所示；
所述的化合物I的晶型E的X射线粉末衍射图大体上如图72所示；
所述的化合物I的晶型F的X射线粉末衍射图大体上如图75所示；
所述的化合物I的晶型H的X射线粉末衍射图大体上如图80所示；
所述的化合物I的晶型J的X射线粉末衍射图大体上如图82所示；
所述的化合物I的晶型K的X射线粉末衍射图大体上如图85所示；
所述的化合物I的晶型L的X射线粉末衍射图大体上如图88所示；
所述的化合物I的晶型M的X射线粉末衍射图大体上如图89所示；
所述的化合物I的晶型N的X射线粉末衍射图大体上如图90所示；
所述的化合物I的晶型P的X射线粉末衍射图大体上如图91所示；
所述的化合物I的晶型Q的X射线粉末衍射图大体上如图92所示；
所述的化合物I的晶型R的X射线粉末衍射图大体上如图93所示；
所述的化合物I的晶型S的X射线粉末衍射图大体上如图94所示；
所述的化合物I的晶型T的X射线粉末衍射图大体上如图96所示；
所述的化合物I的晶型G的X射线粉末衍射图大体上如图77所示。
22.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至21中任一项所述的化合物I的形式，及至少一种药学上可接受的赋形剂。
23.权利要求1至21中任一项所述的化合物I的形式、或权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗与KRAS G12C突变蛋白相关的癌症的药物中的应用。
24.根据权利要求23所述的应用，其中，所述的癌症选自胰腺癌、结直肠癌或肺癌，所述的肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
25.一种治疗患有与KRAS G12C突变蛋白相关癌症的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予治疗有效量的权利要求1至21中任一项所述的化合物I的形式、或权利要求22所述的药物组合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述的癌症选自胰腺癌、结直肠癌或肺癌，所述的肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
27.一种用于治疗与KRAS G12C突变蛋白相关的癌症的权利要求1至21中任一项所述的化合物I的形式、或权利要求22所述的药物组合物。
28.根据权利要求27所述的用于治疗的化合物I的形式或组合物，其中，所述的癌症选自胰腺癌、结直肠癌或肺癌，所述的肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
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