RU2811975C9 - Конденсированное аза-гетероциклическое амидное соединение и его применение - Google Patents
Конденсированное аза-гетероциклическое амидное соединение и его применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2811975C9 RU2811975C9 RU2022129352A RU2022129352A RU2811975C9 RU 2811975 C9 RU2811975 C9 RU 2811975C9 RU 2022129352 A RU2022129352 A RU 2022129352A RU 2022129352 A RU2022129352 A RU 2022129352A RU 2811975 C9 RU2811975 C9 RU 2811975C9
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- tautomer
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 294
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 68
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 61
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 58
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 50
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 40
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 40
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 4
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 claims abstract 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 47
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 12
- 101000686031 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Proteins 0.000 claims description 10
- 102100023347 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS Human genes 0.000 claims description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 10
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 7
- 101150035397 Ros1 gene Proteins 0.000 claims description 6
- 230000003321 amplification Effects 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007983 brain glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 claims 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 claims 1
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 14
- 101000596894 Homo sapiens High affinity nerve growth factor receptor Proteins 0.000 abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 69
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 49
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 47
- -1 PYRAZOLOPYRIMIDINE AMIDE COMPOUND Chemical class 0.000 description 43
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 40
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 33
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 31
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 23
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 22
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 14
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 14
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 13
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 12
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 10
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- OEBIHOVSAMBXIB-SJKOYZFVSA-N selitrectinib Chemical compound C[C@@H]1CCC2=NC=C(F)C=C2[C@H]2CCCN2C2=NC3=C(C=NN3C=C2)C(=O)N1 OEBIHOVSAMBXIB-SJKOYZFVSA-N 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- NYNZQNWKBKUAII-KBXCAEBGSA-N (3s)-n-[5-[(2r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1C(=O)NC1=C2N=C(N3[C@H](CCC3)C=3C(=CC=C(F)C=3)F)C=CN2N=C1 NYNZQNWKBKUAII-KBXCAEBGSA-N 0.000 description 8
- HJWRQXVNUJEQOJ-IINYFYTJSA-N 5-[(2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidin-1-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@H]1N(C[C@H](C1)F)C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)O HJWRQXVNUJEQOJ-IINYFYTJSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 229950003970 larotrectinib Drugs 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N Adenosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100091501 Mus musculus Ros1 gene Proteins 0.000 description 5
- 229960001456 adenosine triphosphate Drugs 0.000 description 5
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 5
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N n-[5-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(oxan-4-ylamino)benzamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1NC2CCOCC2)=CC=C1C(=O)NC(C1=C2)=NNC1=CC=C2CC1=CC(F)=CC(F)=C1 HAYYBYPASCDWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- KZOXUQCLMHSXJC-NBGIEHNGSA-N 5-[(2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-N-(4-piperidin-4-ylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound O=C(C(C=NN1C=C2)=C1N=C2N(C[C@H](C1)F)[C@H]1C(C=C(C=C1)F)=C1F)NC1=CC=C(C2CCNCC2)C=C1 KZOXUQCLMHSXJC-NBGIEHNGSA-N 0.000 description 4
- 102100035080 BDNF/NT-3 growth factors receptor Human genes 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 101000596896 Homo sapiens BDNF/NT-3 growth factors receptor Proteins 0.000 description 4
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- RXFHRKPNLPBDGE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-aminophenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 RXFHRKPNLPBDGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FCFYUPKECKTQPV-UHFFFAOYSA-N 4-N-(oxetan-3-yl)benzene-1,4-diamine Chemical compound NC(C=C1)=CC=C1NC1COC1 FCFYUPKECKTQPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MASNSOWLASTDRC-XMMPIXPASA-N 5-[(2R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]-N-(4-piperazin-1-ylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound O=C(C(C=NN1C=C2)=C1N=C2N(CCC1)[C@H]1C(C=C(C=C1)F)=C1F)NC(C=C1)=CC=C1N1CCNCC1 MASNSOWLASTDRC-XMMPIXPASA-N 0.000 description 3
- UTJNADUPYQQSPO-MHECFPHRSA-N 5-[(2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-N-(4-piperazin-1-ylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound O=C(C(C=NN1C=C2)=C1N=C2N(C[C@H](C1)F)[C@H]1C(C=C(C=C1)F)=C1F)NC(C=C1)=CC=C1N1CCNCC1 UTJNADUPYQQSPO-MHECFPHRSA-N 0.000 description 3
- SCZPNICJEULVKY-CQSZACIVSA-N 5-[(2r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H]2CCCN2C=2C=CN3N=CC(=C3N=2)C(=O)O)=CC(F)=CC=C1F SCZPNICJEULVKY-CQSZACIVSA-N 0.000 description 3
- ZBVZXGCKLRILNH-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(2,5-difluorophenyl)morpholin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(C(C=NN1C=C2)=C1N=C2N(CCOC1)C1C(C=C(C=C1)F)=C1F)=O ZBVZXGCKLRILNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XYJNXMPFTAEHQT-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)morpholin-4-yl]-N-(4-piperazin-1-ylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound COC(C(C(COCC1)N1C(C=CN1N=C2)=NC1=C2C(NC(C=C1)=CC=C1N1CCNCC1)=O)=C1)=NC=C1F XYJNXMPFTAEHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100035108 High affinity nerve growth factor receptor Human genes 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 102100029166 NT-3 growth factor receptor Human genes 0.000 description 3
- 101150117329 NTRK3 gene Proteins 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- UOZKVCQDLXBWBG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-chloropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=C(C(=O)OCC)C=NN21 UOZKVCQDLXBWBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 102100026205 1-phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate phosphodiesterase gamma-1 Human genes 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KHFQZWKSHNKHJN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(2,5-difluorophenyl)acetonitrile Chemical compound N#CC(N)C1=CC(F)=CC=C1F KHFQZWKSHNKHJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEFNBXBWLCZHCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(2,5-difluorophenyl)ethanol Chemical compound OCC(N)C1=CC(F)=CC=C1F MEFNBXBWLCZHCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSTDRNWTSCJIRN-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(2,5-difluorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC(F)=CC=C1F FSTDRNWTSCJIRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXJQMZXSNKPTSY-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-difluorophenyl)morpholine Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C2NCCOC2)=C1 RXJQMZXSNKPTSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBUYWOLFBKTKRC-QMHKHESXSA-N 5-[(2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-N-[4-(oxetan-3-ylamino)phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound O=C(C(C=NN1C=C2)=C1N=C2N(C[C@H](C1)F)[C@H]1C1=CC(F)=CC=C1F)NC(C=C1)=CC=C1NC1COC1 ZBUYWOLFBKTKRC-QMHKHESXSA-N 0.000 description 2
- QKZAQEJQWKUXPH-HFZDXXHNSA-N 5-[(2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-N-[4-[1-(2-hydroxyacetyl)piperidin-4-yl]phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound OCC(N(CC1)CCC1C(C=C1)=CC=C1NC(C(C=NN1C=C2)=C1N=C2N(C[C@H](C1)F)[C@H]1C1=CC(F)=CC=C1F)=O)=O QKZAQEJQWKUXPH-HFZDXXHNSA-N 0.000 description 2
- LVZXOUBAYMITBJ-UQBPGWFLSA-N 5-[(2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-N-[4-[2-(2-hydroxyacetyl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-yl]phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound OCC(N(C1)CC1(C1)CN1C(C=C1)=CC=C1NC(C(C=NN1C=C2)=C1N=C2N(C[C@H](C1)F)[C@H]1C(C=C(C=C1)F)=C1F)=O)=O LVZXOUBAYMITBJ-UQBPGWFLSA-N 0.000 description 2
- QTXUMVGGRRDFPE-PGFWQTOGSA-N 5-[(2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-N-[4-[6-(2-hydroxyacetyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl]phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound OCC(N(C(C1)C2)C1CN2C(C=C1)=CC=C1NC(C(C=NN1C=C2)=C1N=C2N(C[C@H](C1)F)[C@H]1C(C=C(C=C1)F)=C1F)=O)=O QTXUMVGGRRDFPE-PGFWQTOGSA-N 0.000 description 2
- MNSFTEQVBZHYNH-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(2,5-difluorophenyl)morpholin-4-yl]-N-[4-[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl]phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound OCC(N(CC1)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC(C(C=NN1C=C2)=C1N=C2N(CCOC1)C1C(C=C(C=C1)F)=C1F)=O)=O MNSFTEQVBZHYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKGPMPHWRICXMB-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)morpholin-4-yl]-N-[4-[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl]phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound COC(C(C(COCC1)N1C(C=CN1N=C2)=NC1=C2C(NC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1C(CO)=O)=O)=C1)=NC=C1F SKGPMPHWRICXMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJLKITADLWHEPU-JOYOIKCWSA-N 6-[(2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(C1=NN=C2N1C=C(N(C[C@H](C1)F)[C@H]1C(C=C(C=C1)F)=C1F)N=C2)=O PJLKITADLWHEPU-JOYOIKCWSA-N 0.000 description 2
- HTKGGKOIOMGWFO-HHHXNRCGSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC(C(C=NN1C=C2)=C1N=C2N(CCC1)[C@H]1C(C=C(C=C1)F)=C1F)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC(C(C=NN1C=C2)=C1N=C2N(CCC1)[C@H]1C(C=C(C=C1)F)=C1F)=O)=O HTKGGKOIOMGWFO-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 2
- RFGSZLMMKVAATL-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC(C(C=NN1C=C2)=C1N=C2N(CCOC1)C1C1=CC(F)=CN=C1OC)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC(C(C=NN1C=C2)=C1N=C2N(CCOC1)C1C1=CC(F)=CN=C1OC)=O)=O RFGSZLMMKVAATL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGVLKIOHWIQOQR-UHFFFAOYSA-N COC(C(C(COCC1)N1C(C=CN1N=C2)=NC1=C2C(O)=O)=C1)=NC=C1F Chemical compound COC(C(C(COCC1)N1C(C=CN1N=C2)=NC1=C2C(O)=O)=C1)=NC=C1F HGVLKIOHWIQOQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101000691599 Homo sapiens 1-phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate phosphodiesterase gamma-1 Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000005937 Tropomyosin Human genes 0.000 description 2
- 108010030743 Tropomyosin Proteins 0.000 description 2
- 241000711955 Turkey rhinotracheitis virus Species 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000001099 axilla Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical group C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- FJORAQVWRUARQI-BLLLJJGKSA-N ethyl 5-[(2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidin-1-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C2N=C(C=CN2N=C1)N1C[C@@H](F)C[C@@H]1C1=C(F)C=CC(F)=C1 FJORAQVWRUARQI-BLLLJJGKSA-N 0.000 description 2
- UCKFXSQKYPWXFD-MRXNPFEDSA-N ethyl 5-[(2r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2CCCN2C=2C=CN3N=CC(=C3N=2)C(=O)OCC)=CC(F)=CC=C1F UCKFXSQKYPWXFD-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- YUQAFCCGSFLBEM-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[3-(2,5-difluorophenyl)morpholin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(C(C=NN1C=C2)=C1N=C2N(CCOC1)C1C(C=C(C=C1)F)=C1F)=O YUQAFCCGSFLBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJSSIXNRPFYLLK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[3-(5-fluoro-2-methoxypyridin-3-yl)morpholin-4-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxylate Chemical compound FC=1C=C(C(=NC=1)OC)C1COCCN1C1=NC=2N(C=C1)N=CC=2C(=O)OCC IJSSIXNRPFYLLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- FRETXRWYJPRWTC-DKOBXQAPSA-N (2R)-2-(2,5-difluorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound FC(C=C1)=CC([C@@H]2NCC3C2C3)=C1F FRETXRWYJPRWTC-DKOBXQAPSA-N 0.000 description 1
- NCXSNNVYILYEBC-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidine Chemical compound FC1=CC=C(F)C([C@@H]2NCCC2)=C1 NCXSNNVYILYEBC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- SMQYQMQTCFRHEJ-OIBJUYFYSA-N (2r,4s)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidine Chemical compound C1[C@H](F)CN[C@H]1C1=CC(F)=CC=C1F SMQYQMQTCFRHEJ-OIBJUYFYSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVVOJODFBWBNBI-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C=O)=C1 VVVOJODFBWBNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- DOTAOUQNDCCEMZ-UHFFFAOYSA-N 2h-oxet-3-amine Chemical compound NC1=COC1 DOTAOUQNDCCEMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTXVKPOKPFWSFF-UHFFFAOYSA-N 3(S)-hydroxy-13-cis-eicosenoyl-CoA Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=N1 DTXVKPOKPFWSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxyethoxy)benzohydrazide Chemical compound COCCOC1=CC=CC(C(=O)NN)=C1 GNFTZDOKVXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RNZATMAQNPXDMA-UHFFFAOYSA-N 5-(2,5-difluorophenyl)morpholin-3-one Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)F)C1COCC(N1)=O RNZATMAQNPXDMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIFWKEOYSHVZBO-RUZDIDTESA-N 5-[(2R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]-N-[4-[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl]phenyl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound OCC(N(CC1)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC(C(C=NN1C=C2)=C1N=C2N(CCC1)[C@H]1C(C=C(C=C1)F)=C1F)=O)=O IIFWKEOYSHVZBO-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- URKVKRLPXKOBSR-FDDCHVKYSA-N 5-[(2R,4S)-2-(2,5-difluorophenyl)-4-fluoropyrrolidin-1-yl]-N-(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound O=C(C(C=NN1C=C2)=C1N=C2N(C[C@H](C1)F)[C@H]1C(C=C(C=C1)F)=C1F)NC1=CC=C(CCNC2)C2=C1 URKVKRLPXKOBSR-FDDCHVKYSA-N 0.000 description 1
- NQAPGJUZVHEIPO-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(2,5-difluorophenyl)morpholin-4-yl]-N-(4-piperazin-1-ylphenyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide Chemical compound O=C(C(C=NN1C=C2)=C1N=C2N(CCOC1)C1C(C=C(C=C1)F)=C1F)NC(C=C1)=CC=C1N1CCNCC1 NQAPGJUZVHEIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAGPZRLCMRMSFP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methoxypyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=NC=C(F)C=C1C=O YAGPZRLCMRMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJFFHAGPKTWRFN-GFCCVEGCSA-N 6-[(2R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(C1=NN=C2N1C=C(N(CCC1)[C@H]1C(C=C(C=C1)F)=C1F)N=C2)=O LJFFHAGPKTWRFN-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 7-[4-[[(3z)-3-[4-amino-5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]imino-5-fluoro-2-oxoindol-1-yl]methyl]piperazin-1-yl]-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(\N=C/3C4=CC(F)=CC=C4N(CN4CCN(CC4)C=4C(=CC=5C(=O)C(C(O)=O)=CN(C=5C=4)C4CC4)F)C\3=O)=NC=2)N)=C1 RREANTFLPGEWEN-MBLPBCRHSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126069 ALK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710168331 ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710197633 Actin-1 Proteins 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- NTCZFBXKDDWCIW-UHFFFAOYSA-N N-(4-nitrophenyl)oxetan-3-amine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC1COC1 NTCZFBXKDDWCIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000007339 Nerve Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000012515 Protein kinase domains Human genes 0.000 description 1
- 108050002122 Protein kinase domains Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBQLQIMCKFDOHK-UHFFFAOYSA-N Stephanol Natural products CC(O)C1(O)CCC2(O)C3(O)CC=C4CC(O)CCC4(C)C3C(O)C(O)C12C JBQLQIMCKFDOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940096912 Trk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940076840 Tropomyosin receptor kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L adenosine triphosphate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O TTWYZDPBDWHJOR-IDIVVRGQSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 150000007854 aminals Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- ITQFPVUDTFABDH-AATRIKPKSA-N ethyl (e)-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCO\C=C\C(=O)OCC ITQFPVUDTFABDH-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- AVYSSBABIUPEMY-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloroimidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(Cl)=NN2C(C(=O)OCC)=CN=C21 AVYSSBABIUPEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012160 loading buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000751 protein extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- QWWPSBBNUQGYMF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(4-aminophenyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane-6-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(C2)CC1CN2C1=CC=C(N)C=C1 QWWPSBBNUQGYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSTHJJCOQGHBRD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 6-(4-aminophenyl)-2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CC21CN(C=1C=CC(N)=CC=1)C2 OSTHJJCOQGHBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008791 toxic response Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010064892 trkC Receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы (I) или его таутомеру, стереоизомеру, оптическому изомеру или фармацевтически приемлемой соли, где X выбран из химической связи, -O- и -CH2-; Y представляет собой N, Y1 представляет собой C, Y2 представляет собой -CH-, Y3 представляет собой N, и Y4 представляет собой -CH-; X2 выбран из химической связи, -(CH2)p- и -NH-, где p равен 1; означает, что химическая связь отсутствует или присутствует; R выбран из фенила или пиридинила, где каждый фенил или пиридинил является незамещенным или замещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из R1; каждый R1, при его наличии, независимо выбран из водорода, галогена, -OH, амино, -NHC1-6 алкила, -N(C1-6 алкил)2, циано, C1-6 алкила, C1-6 алкокси и -SC1-6 алкила; R2 выбран из H, галогена, гидроксила, амино; R3 представляет собой H; кольцо A выбрано из гетероциклоалкила, содержащего от 4 до 6 кольцевых атомов, 6-8-членного гетеромостикового циклила, 8-10-членного гетероконденсированного циклила или 7-10-членного гетероспироциклила, причем гетероатомы в гетероциклоалкиле, гетеромостиковом циклиле, гетероконденсированном циклиле и гетероспироциклиле независимо выбраны из O и N, и количество гетероатомов выбрано из 1, 2, 3 или 4; R4 находится в любом замещаемом положении на кольце A и независимо выбран из -H, -OH, галогена, -CN, замещенного или незамещенного C1-6 алкила, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-CO-NH2, -CO-(CH2)m-NH2, -CO-CR 4aR4b-OH и -CO-R4b; R4a выбран из водорода и незамещенного или замещенного C1-4 алкила; R4b выбран из H, незамещенного или замещенного C1-6 алкила и незамещенного или замещенного C3-6 циклоалкила, заместитель для замещения независимо выбран из -OH, -NH2 и галогена, и количество заместителей выбрано из 1, 2 и 3; n выбран из 1, 2, 3 и 4. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении TRK, на основе указанных соединений. Технический результат – получены новые соединения, которые оказывают сильное ингибирующее действие на различные клетки, содержащие мутации TRK и опухоли, обладают хорошей безопасностью и могут найти применение в медицине в качестве лекарственных средств для лечения гиперпролиферативного заболевания. 4 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 ил., 6 табл., 47 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящее изобретение испрашивает приоритет на основании Китайской патентной заявки №202010411386.0, поданной 15 мая 2020 года и озаглавленной «ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНОВОЕ АМИДНОЕ СОЕДИНЕНИЕ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ», полное содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и, в частности, относится к соединению конденсированного аза-гетероциклического амида, обладающему ингибирующей активностью в отношении киназ, или таутомеру, стереоизомеру, оптическому изомеру, сольвату, изотопному производному, N-оксиду, пролекарству или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, и фармацевтической композиции, содержащей их, и их применению в качестве лекарственного средства для профилактики и/или лечения ТРК-опосредованных заболеваний.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Тропомиозин-связанная киназа или тропомиозин-рецепторная киназа (TRK) представляет собой тип рецептора фактора роста нервов, семейство которого состоит из трех высоко гомологичных подтипов TRKA, TRKB и TRKC, кодируемых генами рецепторной нейротрофической тирозинкиназы типа 1 (NTRK1), NTRK2 и NTRK3, соответственно. Когда белок рецептора TRK связывается с соответствующим лигандом, различные физиологические функции могут быть достигнуты путем активации нисходящих сигнальных путей, таких как путь RAS/MAPK, путь PLCγ и путь PI3K. Белки семейства TRK обычно в основном экспрессируются в нервных тканях, участвуют в дифференцировке и выживании нервных клеток и формировании аксонов и дендритов, а также играют важную роль в эмбриональном развитии и поддержании нормальных функций нервной системы.
ТРК-киназа активируется при злокачественных новообразованиях с помощью различных механизмов, главным образом структурных перестроек и измененной экспрессии. Например, ген NTRK, кодирующий TRK-киназу, перегруппируется с другими генами с образованием слитого онкогена, который вызывает изменение структуры и экспрессии TRK-киназы и больше не регулируется и не контролируется лигандом фактора роста нервов, а именно конститутивно активируется, и, следовательно, способствует образованию и развитию опухолей. Кроме того, результат секвенирования гена также показывает, что TRK-киназа имеет тесную связь с возникновением, метастазированием и ухудшением различных опухолей и экспрессируется в различных опухолях, таких как немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, меланома, рак желчного пузыря, рак щитовидной железы, злокачественная глиома и тому подобное.
В настоящее время первое поколение ингибиторов TRK Ларотректиниб (LOXO-101) и Энтректиниб (RXDX-101) было одобрено Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в 2018 и 2019 годах соответственно. Ларотректиниб является сильным пероральным и селективным ингибитором тропомиозин-рецепторной киназы, данные об эффективности которого были опубликованы на совещании Американского общества клинической онкологии (ASCO) еще в июне 2017 г. В общей сложности из 55 пациентов, включенных в клинические исследования фазы I и фазы II, 46 оцениваемых пациентов имели общую частоту ответа (ОЧО) 78%. Энтректеиниб является сильным ингибитором белков TRK, ROS1 и ALK и может проходить через гематоэнцефалический барьер, с ОЧО 79% у 24 оцениваемых пациентов в клинических исследованиях фазы I.
Как и другие направленные препараты, ингибиторы ТРК также сталкиваются с проблемами лекарственной устойчивости. Мутация в домене киназы NTRK может вызывать изменение конформации домена протеинкиназы семейства TRK или аффинности связывания с АТФ, тем самым влияя на связывание ингибиторов TRK с мишенями, и типы мутаций представляют собой G595R, G639R, G667C и тому подобное. С целью решения проблемы лекарственной устойчивости ингибиторов ТРК первого поколения были изучены ингибиторы ТРК второго поколения, такие как LOXO-195, ТРХ-005 и тому подобное.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Одна из целей настоящего изобретения заключается в обеспечении типа конденсированного аза-гетероциклического амидного соединения с превосходной активностью ингибирования TRK (дикого типа и мутантного типа) и новой структурой, или его таутомера, стереоизомера, сольвата, изотопного производного, N-оксида, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение типа конденсированного аза-гетероциклического амидного соединения с лучшей активностью ингибирования ТРК-мутантных опухолевых клеток по сравнению с известным соединением и новой структурой, или его таутомера, стереоизомера, сольвата, изотопного производного, N-оксида, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение типа конденсированного аза-гетероциклического амидного соединения с лучшей активностью ингибирования TRK (дикого типа и мутантного типа) и активностью ингибирования ТРК-мутантных опухолевых клеток по сравнению с известным соединением и новой структурой, или его таутомера, стереоизомера, сольвата, изотопного производного, N-оксида, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение типа конденсированного аза-гетероциклического амидного соединения с лучшей ингибирующей активностью в отношении опухолевых клеток с мутацией TRK и противоопухолевой активностью in vivo по сравнению с известным соединением, или его таутомера, стереоизомера, сольвата, изотопного производного, N-оксида, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение типа конденсированного аза-гетероциклического амидного соединения с лучшей ингибирующей активностью в отношении опухолевых клеток с мутацией TRK и противоопухолевой активностью in vivo, а также лучшей безопасностью по сравнению с известным соединением, или его таутомера, стереоизомера, сольвата, изотопного производного, N-оксида, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли.
Другой целью настоящего изобретения является обеспечение типа конденсированного аза-гетероциклического амидного соединения с лучшей активностью ингибирования TRK (дикого типа и мутантного типа), активностью ингибирования опухолевых клеток с мутацией TRK и противоопухолевой активностью in vivo, а также лучшей безопасностью по сравнению с известным соединением, или его таутомера, стереоизомера, сольвата, изотопного производного, N-оксида, пролекарства или фармацевтически приемлемой соли.
В частности, в настоящем описании предложено соединение формулы (I) или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер, сольват, изотопное производное, N-оксид, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль,
где X выбран из: химической связи, -О-, -S-, -NH- и -CH2-;
Y, Y1, Y2, Y3 и Y4 каждый независимо выбран из: -СН-, N и С;
Х2 выбран из: химической связи, -(СН2)р- и -NH-, где р равен 1, 2, 3 или 4;
означает, что химическая связь отсутствует или присутствует;
R выбран из: С5-12 арила или гетероарила, где каждый ар ил или гетероарил является незамещенным или замещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из R1;
Каждый R1, при его наличии, независимо выбран из водорода, галогена, -ОН, амино, -NHC1-6 алкила, -N(C1-6 алкил)2, циано, CI-2 алкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним R1a, С1-6 алкокси, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним R1a, С3-6 циклоалкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним R1a, С3-6 циклоалкокси, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним R1a, и -SC1-6 алкила;
R1a, при его наличии, каждый независимо выбран из C1-6 алкила, С1-6 алкокси, нитро, галогена, -ОН, амино, -NHC1-6 алкила, -N(C1-6 алкил)2 и циано;
R2 выбран из: Н, галогена, гидроксила, амино и замещенного или незамещенного C1-6 алкила, где «замещенный» означает замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена и гидроксила;
R3 выбран из: Н, галогена, -ОН, амино, С1-6 алкила и C1-6 алкокси;
кольцо А выбрано из: циклоалкила, гетероциклоалкила, мостикового циклила, гетеромостикового циклила, конденсированного циклила, гетерокоденсированного циклила, спироциклила и гетероспироциклила, причем гетероатомы в гетероциклоалкиле, гетеромостиковом циклиле, гетероконденсированном циклиле и гетероспироциклиле независимо выбраны из О, S и N, и количество гетероатомов выбрано из 1, 2, 3 и 4;
R4 находится в любом замещаемом положении на кольце А и независимо выбран из: -Н, -ОН, галогена, -CN, оксо, замещенного или незамещенного C1-6 алкила, -(СН2)m-ОН, -(СН2)m-СООН, -(CH2)m-CO-NH2, -CO-(CH2)m-NH2, -CO-CR4aR4b-OH и -CO-R4b; где оксо означает, что два атома Н одного и того же сайта замещения замещены одним и тем же атомом О с образованием двойной связи; m выбран из 1, 2, 3 и 4;
R4a выбран из водорода и незамещенного или замещенного cI-4 алкила;
R4b выбран из Н, незамещенного или замещенного C1-6 алкила и незамещенного или замещенного С3-6 циклоалкила, заместитель для замещения независимо выбран из -ОН, -NH2 и галогена, и количество заместителей выбрано из 1, 2 и 3;
n выбран из 1, 2, 3 и 4.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер, сольват, изотопное производное, N-оксид, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, где R выбран из: С5-9 арила и гетероарила, где каждый арил или гетероарил является незамещенным или замещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из R1; или R выбран из: С5-6 арила и гетероарила, где каждый арил или гетероарил является незамещенным или замещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из R1.
В одном из вариантов реализации указанное соединение имеет структуру формулы (I-1) или формулы (I-2):
или
где R1, R2, R3, R4, X, Х2, Y, Y1, Y2, Y3, Y4, кольцо А и n являются такими, как описано для соединения формулы (I) настоящего изобретения, и X1 выбран из: -СН- и N. В одном варианте реализации настоящего изобретения указанное соединение имеет структуру формулы (I-A):
где R1, R2, R3, R4, X, X1, Х2, Y, Y1, Y2, Y3, Y4, кольцо А и n являются такими, как описано для соединения формулы (I-1) или формулы (I-2) настоящего изобретения.
В одном из вариантов реализации, соединение имеет структуру формулы (I-А-1а), формулы (I-A-1b) или формулы (I-А-1с):
где R1, R2, R3, R4, X, X1, Х2, кольцо А и n являются такими, как описано для соединения формулы (I-1) или формулы (I-2) настоящего изобретения.
В одном из вариантов реализации соединение имеет структуру формулы (I-B):
где R1, R2, R3, R4, X1, X2, Y, Y1, Y2, Y3, Y4, кольцо А и n являются такими, как описано для соединения формулы (I-1) или формулы (I-2) настоящего изобретения.
В одном из вариантов реализации, соединение имеет структуру формулы (I-В-1а), формулы (I-B-1b) или формулы (I-В-1с):
где R1, R2, R3, R4, X1, Х2, кольцо А и n являются такими, как описано для соединения формулы (I-1) или формулы (I-2) настоящего изобретения.
В одном варианте реализации соединение имеет структуру формулы (I-C):
где R1, R2, R3, R4, X1, Х2, Y, Y1, Y2, Y3, Y4, кольцо А и n являются такими, как описано для соединения формулы (I-1) или формулы (I-2) настоящего изобретения. В одном из вариантов реализации, соединение имеет структуру формулы (I-С-1а), формулы (I-C-1b) или формулы (I-С-1с):
где R1, R2, R3, R4, X1, X2, кольцо А и n являются такими, как описано для соединения формулы (I-1) или формулы (I-2) настоящего изобретения.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение (соединение формулы (I), соединение формулы (I-1), соединение формулы (I-2), соединение формулы (I-A), соединение формулы (I-А-1а), соединение формулы (I-A-1b), соединение формулы (I-А-1 с), соединение формулы (I-B), соединение формулы (I-В-1а), соединение формулы (I-B-1b), соединение формулы (I-В-1с), соединение формулы (I-C), соединение формулы (I-С-1а), соединение формулы (I-C-1b), соединение формулы (I-C-1с)) или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер, сольват, изотопное производное, N-оксид, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, где каждый R1, при его наличии, независимо выбран из водорода, галогена, -ОН, амино, циано, С1-6 алкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним R1a, С1-6 алкокси, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним R1a, С3-6 циклоалкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним R1a, и С3-6 циклоалкокси, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним R1a; или, каждый R1, при его наличии, независимо выбран из: водорода, галогена, -ОН, амино, циано, С1-6 алкила, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним R1a, и C1-6 алкокси, незамещенного или замещенного по меньшей мере одним R1a; или, каждый R1, при его наличии, независимо выбран из: водорода, галогена, -ОН, амино, С1-6 алкила и С1-6 алкокси; или, каждый R1, при его наличии, независимо выбран из: водорода, галогена, -ОН, амино, С1-3 алкила и С1-3 алкокси; или, каждый R1, при его наличии, независимо выбран из: водорода, галогена, -ОН, амино, метила, этила, метокси и этокси; или, каждый R1, при его наличии, независимо выбран из: водорода, F, Cl, -ОН, метила и метокси; или, каждый R1, при его наличии, независимо выбран из: F, -ОН, метила и метокси. В отдельном варианте реализации настоящего изобретения каждый R1a, при его наличии, независимо выбран из С1-3 алкила, С1-3 алкокси, нитро, галогена, -ОН, амино, -NHC1-6 алкила, -N(C1-6 алкил)2 и циано; или R1a выбран из галогена, -ОН, амино, -NHC1-3 алкила, -N(С1-3 алкил)2 и циано; или R1a выбран из галогена, -ОН, амино и циано; или R1a выбран из F, Cl и -ОН.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение (соединение формулы (I), соединение формулы (I-1), соединение формулы (I-2), соединение формулы (I-A), соединение формулы (I-А-1а), соединение формулы (I-A-1b), соединение формулы (I-А-1с), соединение формулы (I-B), соединение формулы (I-В-1а), соединение формулы (I-B-1b), соединение формулы (I-В-1с), соединение формулы (I-C), соединение формулы (I-С-1а), соединение формулы (I-C-1b), соединение формулы (I-C-1 с)) или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер, сольват, изотопное производное, N-оксид, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, где R2 выбран из: Н, F, ОН и замещенного или незамещенного C1-6 алкила, где «замещенный» означает замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена и гидроксила; или R2 выбран из Н, F, -ОН и С1-6 алкила; или R2 выбран из Н, F, -ОН и С1-3 алкила; или R2 выбран из Н и F.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение (соединение формулы (I), соединение формулы (I-1), соединение формулы (I-2), соединение формулы (I-A), соединение формулы (I-А-1а), соединение формулы (I-A-1b), соединение формулы (I-А-1 с), соединение формулы (I-B), соединение формулы (I-В-1а), соединение формулы (I-B-1b), соединение формулы (I-В-1 с), соединение формулы (I-C), соединение формулы (I-С-1а), соединение формулы (I-C-1b), соединение формулы (I-C-1 с)) или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер, сольват, изотопное производное, оксид азота, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, где X1 выбран из -СН- и N, и R1 выбран из F и -OCH2.
В одном из вариантов реализации X1 выбран из -СН-, и R1 выбран из F; или X1 выбран из N, и R1 выбран из -ОСН3.
В одном варианте реализации соединение имеет структуру формулы (I-D):
где R3, R4, Х2, Y, Y1, Y2, Y3, Y4, кольцо А и n являются такими, как описано для соединения формулы (I) настоящего изобретения.
В одном из вариантов реализации, соединение имеет структуру формулы (I-D-a), формулы (I-D-b) или формулы (I-D-c):
где R3, R4, Х2, кольцо А и n являются такими, как описано для соединения формулы (I) настоящего изобретения.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение (соединение формулы (I), соединение формулы (I-1), соединение формулы (I-2), соединение формулы (I-A), соединение формулы (I-А-1а), соединение формулы (I-A-1b), соединение формулы (I-А-1 с), соединение формулы (I-B), соединение формулы (I-В-1а), соединение формулы (I-B-1b), соединение формулы (I-В-1 с), соединение формулы (I-C), соединение формулы (I-С-1а), соединение формулы (I-C-1b), соединение формулы (I-C-1 с), соединение формулы (I-D), соединение формулы (I-D-a), соединение формулы (I-D-b), соединение формулы (I-D-c)) или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер, сольват, изотопное производное, N-оксид, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, где R3 выбран из: Н, галогена, -ОН, амино, С1-3 алкила и С1-3 алкокси; или R3 выбран из: Н, F, Cl, -ОН, метила и метокси; или R3 выбран из: Н и F. В одном из вариантов реализации, соединение имеет структуру формулы (I-D-1a), формулы (I-D-1b) или формулы (I-D-1c):
где R4, Х2, кольцо А и n являются такими, как описано для соединения формулы (I) настоящего изобретения.
В одном варианте реализации соединение имеет структуру формулы (I-С-1а-1):
где R4, Х2, кольцо А и n являются такими, как описано для соединения формулы (I) настоящего изобретения.
В одном из вариантов реализации соединение имеет структуру формулы (I-С-1а-2):
где R4, Х2, кольцо А и n являются такими, как описано для соединения формулы (I) настоящего изобретения.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение (соединение формулы (I), соединение формулы (I-1), соединение формулы (I-2), соединение формулы (I-A), соединение формулы (I-А-1а), соединение формулы (I-A-1b), соединение формулы (I-А-1 с), соединение формулы (I-B), соединение формулы (I-В-1а), соединение формулы (I-B-1b), соединение формулы (I-В-1 с), соединение формулы (I-C), соединение формулы (I-С-1а), соединение формулы (I-C-1b), соединение формулы (I-C-1 с), соединение формулы (I-D), соединение формулы (I-D-a), соединение формулы (I-D-b), соединение формулы (I-D-c), соединение формулы (I-D-la), соединение формулы (I-D-1b), соединение формулы (I-D-1c), соединение формулы (I-С-1а-1), соединение формулы (I-С-1а-2), то же самое ниже) или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер, сольват, изотопное производное, N-оксид, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А выбрано из: С3-6 циклоалкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, C6-8 мостикового циклила, 6-8-членного гетеромостикового циклила, С8-10 конденсированного циклила, 8-10-членного гетероконденсированного циклила, С7-12 моноспироциклила и 7-12-членного гетеромоноспироциклила; или кольцо А выбрано из: 4-6-членного гетероциклоалкила, 6-8-членного гетеромостикового циклила, 8-10-членного гетероконденсированного циклила и 7-12-членного гетеромоноспироциклила; где гетероатомы в гетероциклоалкиле, гетеромостиковом циклиле, гетероконденсированном циклиле и гетеромоноспироциклиле независимо выбраны из О, S и N, и количество гетероатомов выбрано из 1, 2, 3 и 4; или кольцо А выбрано из следующих структур:
или кольцо А выбрано из следующих структур:
или кольцо А выбрано из следующих структур:
или кольцо А выбрано из следующих структур:
или кольцо А выбрано из следующих структур:
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение (соединение формулы (I), соединение формулы (I-1), соединение формулы (I-2), соединение формулы (I-A), соединение формулы (I-А-1а), соединение формулы (I-A-1b), соединение формулы (I-А-1 с), соединение формулы (I-B), соединение формулы (I-В-1а), соединение формулы (I-B-1b), соединение формулы (I-В-1 с), соединение формулы (I-C), соединение формулы (I-С-1а), соединение формулы (I-C-1b), соединение формулы (I-C-1 с), соединение формулы (I-D), соединение формулы (I-D-a), соединение формулы (I-D-b), соединение формулы (I-D-c), соединение формулы (I-D-1a), соединение формулы (I-D-1b), соединение формулы (I-D-1c), соединение формулы (I-С-1а-1) и соединение формулы (I-С-1а-2)) или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер, сольват, изотопное производное, N-оксид, пролекарство или фармацевтически приемлемая соль, где R4 независимо выбран из: -Н, -ОН, галогена, -CN, оксо, замещенного или незамещенного С1-6 алкила, -СООН, -CONH2, -CO-CR4aR4b-OH и -CO-R4b,; или R4 независимо выбран из: -Н, -ОН, галогена, -CN, оксо, замещенного или незамещенного C1-6 алкила, -CO-CR4aR4b-OH и -CO-R4b; или, R4 независимо выбран из: -Н, -ОН, галогена, замещенного или незамещенного С1-6 алкила, -CO-CR4aR4b-OH и -CO-R4b; или, R4 независимо выбран из: -Н, -ОН, галогена, замещенного или незамещенного С1-3 алкила, -CO-CR4aR4b-OH и -CO-R4b; или, R4 независимо выбран из: -Н, -ОН, замещенного или незамещенного С1-3 алкила, -CO-CR4aR4b-OH и -CO-R4b; или, R4 независимо выбран из: -CO-CR4aR4b-OH и -CO-R4b; где оксо означает, что два атома Н одного и того же центра замещения замещены одним и тем же атомом О с образованием двойной связи; R4a выбран из водорода и незамещенного или замещенного С1-4 алкила; R4b выбран из незамещенного или замещенного С1-6 алкила и незамещенного или замещенного С3-6 циклоалкила, заместитель для замещения независимо выбран из -ОН, -NH2 и галогена, и количество заместителей выбрано из 1, 2 и 3; или заместитель для замещения независимо выбран из -ОН и F, и количество заместителей выбрано из 1, 2 и 3.
В одном из вариантов реализации в настоящем описании предложено соединение или (и) его таутомер, оптический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, причем указанное соединение имеет структуру формулы (I-А-1а):
где X выбран из: химической связи, -О-, -S-, -NH- и -СН2-;
X1 выбран из: -СН- и N;
Х2 выбран из: химической связи, -(СН2)р- и -NH-, где р равен 1, 2, 3 или 4;
R1 выбран из: Н, галогена, -ОН, амино, C1-6 алкила и C1-6 алкокси;
R2 выбран из: Н, F, ОН и замещенного или незамещенного C1-6 алкила, где «замещенный» означает замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена и гидроксила;
R3 выбран из: Н, галогена, -ОН, амино, C1-6 алкила и C1-6 алкокси; кольцо А выбрано из: циклоалкила, гетероциклоалкила, мостикового циклила, гетеромостикового циклила, конденсированного циклила, гетерокоденсированного циклила, спироциклила и гетероспироциклила, причем гетероатомы в гетероциклоалкиле, гетеромостиковом циклиле, гетероконденсированном циклиле и гетероспироциклиле независимо выбраны из О, S и N, и количество гетероатомов выбрано из 1, 2, 3 и 4;
R4 находится в любом замещаемом положении на кольце А и независимо выбран из: -Н, -ОН, галогена, -CN, оксо, замещенного или незамещенного С1-6 алкила, -(СН2)m-ОН, -(СН2)m-СООН, -(CH2)m-CO-NH2, -CO-(CH2)m-NH2, -CO-CR4aR4b-OH и -CO-R4b; где оксо означает, что два атома Н одного и того же центра замещения замещены одним и тем же атомом О с образованием двойной связи; m выбран из 1, 2, 3 и 4; R4a выбран из водорода и незамещенного или замещенного С1-4 алкила; R4b выбран из Н, незамещенного или замещенного C1-6 алкила и незамещенного или замещенного С3-6 циклоалкила, заместитель для замещения независимо выбран из -ОН, -NH2 и галогена, и количество заместителей выбрано из 1, 2 и 3; n выбран из 1, 2, 3 и 4.
В одном из вариантов реализации в настоящем описании предложено соединение или его таутомер, оптический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой (I-В-1а):
где R1, R2, R3, R4, X1, X2, кольцо А и n являются такими, как описано для соединения формулы (I-А-1а) настоящего изобретения.
В одном из вариантов реализации в настоящем описании предложено соединение или его таутомер, оптический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой (I-D-1a):
где R1, R3, R4, X1, Х2, кольцо А и n являются такими, как описано для соединения формулы (I-А-1а) настоящего изобретения.
В одном из вариантов реализации в настоящем описании предложено соединение или его таутомер, оптический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой (I-С-1а):
где R1, R3, R4, X1, Х2, кольцо А и n являются такими, как описано для соединения формулы (I-А-1а) настоящего изобретения.
В одном из вариантов реализации в настоящем описании предложено соединение или его таутомер, оптический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой (I-С-1а-1):
где R4, Х2, кольцо А и n являются такими, как описано для соединения формулы (I-А-1а) настоящего изобретения.
В одном из вариантов реализации в настоящем описании предложено соединение или его таутомер, оптический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, при этом указанное соединение имеет структуру, представленную формулой (I-С-1а-2):
где R4, Х2, кольцо А и n являются такими, как описано для соединения формулы (I-А-1а) настоящего изобретения.
В одном варианте реализации настоящего изобретения предложено соединение или его таутомер, оптический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, где кольцо А выбрано из: С3-6 циклоалкила, 4-6-членного гетероциклоалкила, С6-8 мостикового циклила, 6-8-членного гетеромостикового циклила, С6-10 конденсированного циклила, 8-10-членного гетероконденсированного циклила, С7-12 моноспироциклила и 7-12-членного гетеромоноспироциклила, где гетероатомы в гетероциклоалкиле, гетеромостиковом циклиле, гетероконденсированном циклиле и гетеромоноспироциклиле независимо выбраны из О, S и N, и количество гетероатомов выбрано из 1, 2 и 3.
В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении предложено соединение или его таутомер, оптический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, при этом кольцо А выбрано из следующих структур:
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложено соединение или его таутомер, оптический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, где R4 независимо выбран из: -Н, -ОН, галогена, -CN, оксо, замещенного или незамещенного С1-6 алкила, -СООН, -CONH2, -CO-CR4aR4b-OH и -СО-R4b, где оксо означает, что два атома Н одного и того же центра замещения замещены одним и тем же атомом О с образованием двойной связи; R4a выбран из водорода и незамещенного или замещенного С1-4 алкила; R4b выбран из незамещенного или замещенного С1-6 алкила и незамещенного или замещенного С3-6 циклоалкила, заместитель для замещения выбран независимо из -ОН, -NH2 и галогена, и количество заместителей выбрано из 1, 2 и 3.
В одном из вариантов реализации в настоящем изобретении предложено соединение или его таутомер, оптический изомер, сольват, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, при этом указанное соединение имеет следующие структуры:
В другом аспекте в настоящем описании дополнительно предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер, сольват, N-оксид, пролекарство, изотопное производное или фармацевтически приемлемую соль, раскрытые в настоящем документе.
В другом аспекте в настоящем описании дополнительно предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер, сольват, N-оксид, пролекарство, изотопное производное или фармацевтически приемлемую соль, раскрытые в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый вспомогательный материал.
В другом аспекте в настоящем описании дополнительно предложено применение соединения или его таутомера, стереоизомера, оптического изомера, сольвата, N-оксида, пролекарства, изотопного производного или фармацевтически приемлемой соли, раскрытых в настоящем документе, или фармацевтической композиции, раскрытой в настоящем документе, для получения лекарственного средства для предотвращения и/или лечения заболевания, опосредованного TRK.
В одном варианте реализации заболевание выбрано из болевого заболевания, клеточного пролиферативного заболевания, воспалительного заболевания, нейродегенеративного заболевания и инфекционного заболевания.
В одном варианте реализации указанное заболевание опосредовано одним, двумя или тремя из TRKA, TRKB и TRKC.
В одном из вариантов реализации заболевание относится к дисрегуляции гена NTRK, белка TRK или его экспрессии, активности или уровня; предпочтительно, оно относится к слиянию, амплификации, перестройке, мутации или высокой экспрессии гена NTRK; и, кроме того, предпочтительно, оно относится к слиянию или мутации гена NTRK. В другом аспекте в настоящем описании дополнительно предложено соединение или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер, сольват, N-оксид, пролекарство, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, раскрытые в настоящем документе, или фармацевтическая композиция, раскрытая в настоящем документе, для применения для предотвращения и/или лечения заболевания, опосредованного TRK. В другом аспекте в настоящем описании дополнительно предложен способ предотвращения и/или лечения заболевания, опосредованного TRK, включающий: введение пациенту соединения или его таутомера, стереоизомера, оптического изомера, сольвата, N-оксида, пролекарства, изотопного производного или фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
В другом аспекте в настоящем описании дополнительно предложено применение соединения или его таутомера, стереоизомера, оптического изомера, сольвата, N-оксида, пролекарства, изотопного производного или фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, в качестве лекарственного средства.
В одном из вариантов реализации лекарственное средство применяют для лечения заболевания, опосредованного TRK, ALK, ROS1 или их комбинацией. В одном из вариантов реализации лекарственное средство применяют для лечения болевого заболевания, клеточного пролиферативного заболевания, воспалительного заболевания, нейродегенеративного заболевания или инфекционного заболевания. В другом аспекте в настоящем описании дополнительно предложено применение соединения или его таутомера, стереоизомера, оптического изомера, сольвата, N-оксида, пролекарства, изотопного производного или фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, для получения ингибитора киназы TRK, ингибитора киназы ALK или ингибитора киназы ROS1.
В одном из вариантов реализации ингибитор применяют для лечения заболевания, опосредованного TRK, ALK, ROS 1 или их комбинацией.
В одном варианте реализации ингибитор применяют для лечения болевого заболевания, клеточного пролиферативного заболевания, воспалительного заболевания, нейродегенеративного заболевания или инфекционного заболевания. В другом аспекте в настоящем описании дополнительно предложено применение соединения или его таутомера, стереоизомера, оптического изомера, сольвата, N-оксида, пролекарства, изотопного производного или фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, для получения лекарственного средства для лечения болевого заболевания, клеточного пролиферативного заболевания, воспалительного заболевания, нейродегенеративного заболевания или инфекционного заболевания.
В одном из вариантов реализации болевое заболевание, клеточное пролиферативное заболевание, воспалительное заболевание, нейродегенеративное заболевание или инфекционное заболевание относится к дисрегуляции гена NTRK, белка TRK или его экспрессии, активности или уровня; предпочтительно, они относятся к слиянию, амплификации, перестройке, мутации или высокой экспрессии гена NTRK; и, кроме того, предпочтительно, они относятся к слиянию или мутации гена NTRK.
В одном из вариантов реализации болевое заболевание, клеточное пролиферативное заболевание, воспалительное заболевание, нейродегенеративное заболевание или инфекционное заболевание относится к дисрегуляции гена ROS1, белка ROS1 или его экспрессии, активности или уровня; предпочтительно, они относятся к слиянию, амплификации, перестройке, мутации или высокой экспрессии гена ROS1; и, кроме того, предпочтительно, они относятся к слиянию или мутации гена ROS1.
В одном из вариантов реализации болевое заболевание, клеточное пролиферативное заболевание, воспалительное заболевание, нейродегенеративное заболевание или инфекционное заболевание относятся к дисрегуляции гена, белка или экспрессии, активности или уровня TRK, ALK, ROS1 или их комбинации; предпочтительно, они относятся к слиянию, амплификации, перестройке, мутации или высокой экспрессии гена NTRK, ALK, ROS 1 или их комбинации; и дополнительно, предпочтительно, они относятся к слиянию или мутации гена NTRK, ALK, ROS 1 или их комбинации.
В одном из вариантов реализации клеточное пролиферативное заболевание представляет собой опухоль или рак.
В одном из вариантов реализации опухоль или рак представляет собой солидную опухоль и гематологическую опухоль, предпочтительно солидную опухоль. В одном варианте реализации изобретения опухоль или рак представляет собой гемобластоз, рак легкого, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, глиому головного мозга, колоректальный рак, меланому, рак головы и шеи, рак желчного пузыря, рак щитовидной железы, глиобластому, рак желудка, нейробластому или рак слюнных желез; предпочтительно рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
В другом аспекте в настоящем описании дополнительно предложено соединение или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер, сольват, N-оксид, пролекарство, изотопное производное или фармацевтически приемлемая соль, описанные в настоящем документе, или фармацевтическая композиция, описанная в настоящем документе, для применения для лечения боли, клеточного пролиферативного заболевания, воспаления, нейродегенеративного заболевания или инфекционного заболевания.
В другом аспекте в настоящем описании дополнительно предложен способ лечения заболевания, включающий: введение пациенту соединения или его таутомера, стереоизомера, оптического изомера, сольвата, N-оксида, пролекарства, изотопного производного или фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, где заболевание представляет собой боль, клеточное пролиферативное заболевание, воспаление, нейродегенеративное заболевание или инфекционное заболевание.
В одном из вариантов реализации указанное соединение или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер, сольват, N-оксид, пролекарство, изотопное производное или фармацевтически приемлемую соль, описанные в настоящем документе, или фармацевтическую композицию, описанную в настоящем документе, применяют в комбинации с другим одним, двумя или более лекарственными средствами, обладающими эффектом лечения клеточного пролиферативного заболевания.
В другом аспекте в настоящем описании дополнительно предложено применение соединения или его таутомера, оптического изомера, стереоизомера, сольвата, N-оксида, пролекарства, изотопного производного или фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе, для получения лекарственного средства для предотвращения и/или лечения заболевания, опосредованного TRK, ALK, ROS 1 или их комбинацией.
В одном варианте реализации заболевание выбрано из болевого заболевания, клеточного пролиферативного заболевания, воспалительного заболевания, нейродегенеративного заболевания и инфекционного заболевания.
В одном из вариантов реализации заболевание относится к дисрегуляции гена, белка или экспрессии, активности или уровня TRK, ALK, ROS 1 или их комбинации.
В одном из вариантов реализации заболевание относится к слиянию, амплификации, перестройке, мутации или высокой экспрессии гена NTRK, ALK, ROS1 или их комбинации; предпочтительно, оно относится к слиянию или мутации гена NTRK, ALK, ROS1 или их комбинации.
В другом аспекте в настоящем описании дополнительно предложен способ предотвращения и/или лечения заболевания, опосредованного TRK, ALK, ROS1 или их комбинацией, включающий: введение пациенту соединения или его таутомера, стереоизомера, оптического изомера, сольвата, N-оксида, пролекарства, изотопного производного или фармацевтически приемлемой соли, описанных в настоящем документе, или фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.
Определения
Если не указано иное, следующие термины, упомянутые в настоящем документе, имеют следующие определения.
Термин «алкил» относится к одновалентной насыщенной алифатической углеводородной группе, то есть, линейной или разветвленной группе, содержащей от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно, содержащей от 1 до 10 атомов углерода (то есть, С1-10 алкил), дополнительно, предпочтительно, содержащей от 1 до 8 атомов углерода (C1-8 алкил), и более предпочтительно, содержащей от 1 до 6 атомов углерода (то есть, C1-6 алкил), например, «C1-6 алкил» означает, что группа представляет собой алкил, и количество атомов углерода в углеродной цепи составляет от 1 до 6 (а именно, 1, 2, 3, 4, 5 или 6). Примеры алкила включают, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, неопентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, н-гептил, н-октил и тому подобное.
Термин «карбоциклил» или «карбоцикл» относится к одновалентной или многовалентной, насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической, бициклической или трициклической системе, содержащей от 3 до 12 атомов углерода, где моноциклическая, бициклическая или трициклическая система не содержит ароматического кольца. Углеродный бициклил включает мостиковый циклил, спироциклил, конденсированный циклил и тому подобное. Мостиковый циклил означает, что любые два кольца имеют два общих атома, которые могут быть или не быть непосредственно связаны.
Термин «циклоалкил» относится к моноциклической насыщенной алифатической углеводородной группе, содержащей определенное количество атомов углерода, предпочтительно содержащей от 3 до 12 атомов углерода (т.е., С3-12 циклоалкил), более предпочтительно, содержащей от 3 до 10 атомов углерода (С3-10 циклоалкил), и дополнительно предпочтительно, содержащей от 3 до 6 атомов углерода (С3-6 циклоалкил), от 4 до 6 атомов углерода (С4-6 циклоалкил) или от 5 до 6 атомов углерода (С5-6 циклоалкил). Примеры циклоалкила включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метилциклопропил, 2-этил-циклопентил, диметилциклобутил и тому подобное.
Термин «алкокси» относится к -О-алкилу, где алкил определен выше, т.е. алкил содержит от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 10 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода, и дополнительно более предпочтительно от 1 до 6 атомов углерода (а именно, 1, 2, 3, 4, 5 или 6). Типичные примеры алкокси включают, без ограничения, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, 1-метилпропокси, 2-метилпропокси, трет-бутокси, пентилокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 3-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, 2,2-диметилпропокси, 1-этилпропокси и тому подобное. Термин «галоген» или «гало» относится к F, Cl, Br и I.
Термин «галогеналкил» означает, что один, два или более атомов водорода или все атомы водорода в алкиле, определенном выше, замещены галогеном. Типичные примеры галогеналкила включают CCl3, CF3, CHCl2, CH2Cl, CH2Br, CH2I, CH2CF3, CF2CF3 и тому подобное.
Термин «гетероциклил» относится к насыщенному или частично ненасыщенному моноциклическому, бициклическому или полициклическому углеводородному заместителю и имеет неароматическую структуру, содержащую от 3 до 20 кольцевых атомов, где 1, 2, 3 или более кольцевых атомов выбраны из N, О и S, а остальные кольцевые атомы представляют собой С. Гетероциклил предпочтительно содержит от 3 до 12 атомов в кольце (С3-12 гетероциклил), дополнительно предпочтительно от 3 до 10 атомов в кольце (С3-10 гетероциклил), или от 3 до 8 атомов в кольце (С3-8 гетероциклил), или от 3 до 6 атомов в кольце (С3-6 гетероциклил), или от 4 до 6 атомов в кольце (С4-6 гетероциклил), или от 5 до 6 атомов в кольце (С5-6 гетероциклил). Количество гетероатомов предпочтительно составляет I-4, более предпочтительно I-3 (т.е. 1, 2 или 3). Примеры моноциклического гетероциклила включают пирролидинил, имидазолидинил, тетрагидрофуранил, дигидропирролил, пиперидинил, пиперазинил, пиранил и тому подобное. Полициклический гетероциклил включает гетероциклилы, такие как гетероспироциклил, гетероконденсированный циклил, гетеромостиковый циклил и тому подобное.
Термин «гетеро циклоалкил» относится к насыщенному «гетеро цикл илу», определенному выше, содержащему от 3 до 20 кольцевых атомов, где 1, 2, 3 или более кольцевых атомов выбраны из N, О и S, а остальные кольцевые атомы представляют собой С. Гетероциклоалкил предпочтительно содержит от 3 до 12 атомов в кольце (С3-12 гетероциклоалкил), дополнительно предпочтительно от 3 до 10 атомов в кольце (С3-10 гетероциклоалкил), или от 3 до 8 атомов в кольце (С3-8 гетероциклоалкил), или от 3 до 7 атомов в кольце (С3-7 гетероциклоалкил), или от 3 до 6 атомов в кольце (С3-6 гетероциклоалкил), или от 4 до 6 атомов в кольце (С4-6 гетероциклоалкил), или от 5 до 6 атомов в кольце (С5-6 гетероциклоалкил). Количество гетероатомов предпочтительно составляет I-4, более предпочтительно I-3 (т.е. 1, 2 или 3). Примеры гетероциклоалкила включают азациклопропил, оксациклопропил, тиоциклопропил, азациклобутил, оксациклобутил, тиоциклобутил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, оксоциклогексан, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил, дитиациклогексил, оксазолидинил, тиазолидинил, пиразолидинил, имидазолидинил и тому подобное.
Термин «арил» относится к моноциклическим, бициклическим и трициклическим ароматическим карбоциклическим системам, содержащим от 6 до 16 атомов углерода, или от 6 до 14 атомов углерода, или от 6 до 12 атомов углерода, или от 6 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода, и термин «арил» используется взаимозаменяемо с термином «ароматическое кольцо». Примеры арильной группы могут включать, без ограничения, фенил, нафтил, антрил, фенантрил, пиренил или тому подобное.
Термин «гетероарил» относится к ароматической моноциклической или полициклической кольцевой системе, содержащей 5-12-членную структуру, или предпочтительно 5-10-членную структуру, или 5-8-членную структуру, и более предпочтительно 5-6-членную структуру, при этом 1, 2, 3 или более атомов в кольце представляют собой гетероатомы, а остальные атомы представляют собой углерод, гетероатомы независимо выбраны из О, N и S, и количество гетероатомов предпочтительно равно 1, 2 или 3. Примеры гетероарила включают, без ограничения, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, пирролил, пиразолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тиадиазолил, триазинил, фталазинил, хинолинил, изохинолинил, птеридинил, пуринил, индолил, изоиндолил, индазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензопиридил, бензопиримидинил, бензопиразинил, бензимидазолил, бензофтализинил, пирроло[2,3-6]пиридил, имидазо[1,2-а]пиридил, пиразоло[1,5-а] пиридинил, пиразоло [1,5-а] пиримидинил, имидазо [1,2-b] пиридазинил, [1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазинил, [1,2,4]триазоло[1,5-а] пиримидинил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил и т.п.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, которая в рамках здравого медицинского суждения подходит для применения в контакте с тканями млекопитающих, особенно людей, без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного и соответствует разумному соотношению польза/риск.
Термин «соль» включает соль, полученную из неорганических кислот, а также включает соль, полученную из органических кислот. Если соединение согласно настоящему изобретению является кислотным, фармацевтически приемлемые нетоксичные основные соли включают соль, полученную из неорганических и органических оснований.
Термин «стереоизомер» относится к изомерам, полученным в результате различного пространственного расположения атомов в молекуле, включая конфигурационные изомеры и конформационные изомеры, где конфигурационные изомеры включают геометрические изомеры (или цис-транс-изомеры) и оптические изомеры (включая энантиомеры и диастереоизомеры).
Геометрические изомеры могут присутствовать в соединении, раскрытом в настоящем документе. Соединение согласно настоящему изобретению может содержать углерод-углеродную двойную связь или углерод-азотную двойную связь в конфигурации Е или Z, при этом термин «Е» относится к следующему по очереди заместителю на противоположной стороне углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи, а термин «Z» представляет собой следующий по очереди заместитель на той же стороне углерод-углеродной или углерод-азотной двойной связи (как определено с помощью правил приоритета Cahn-mgold Prelog). Соединение согласно настоящему изобретению также может присутствовать в виде смесей изомеров «Е» и «Z». Заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила упоминаются как цис- или т/адноконфигурации. Оптические изомеры относятся к веществам, которые имеют полностью идентичные молекулярные структуры и аналогичные физико-химические свойства, но различное оптическое вращение. Соединение согласно настоящему изобретению может содержать асимметрично замещенные атомы углерода в конфигурации R или S, где термины «R» и «S» являются такими, как определено в Рекомендациях IUPAC 1974 для раздела Е, Фундаментальная стереохимия, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединения с асимметрично замещенными атомами углерода (с равным количеством конфигураций R и S) являются рацемическими по этим атомам углерода. Наличие избытка атомов с одной конфигурацией (относительно другой), обеспечивает возможность присутствия конфигурации в более высоких количествах, предпочтительно в избытке от примерно 85% до 90%, более предпочтительно в избытке от примерно 95% до 99% и еще более предпочтительно в избытке более примерно 99%. Соответственно, настоящее изобретение включает рацемические смеси, относительные и абсолютные оптические изомеры и смеси относительных и абсолютных оптических изомеров.
Термин «N-оксид» относится к N-оксиду, образованному окислением одного или более атомов азота, когда соединение содержит несколько аминофункциональных групп. Конкретные примеры N-оксидов представляют собой N-оксиды третичных аминов или N-оксиды атома азота азотсодержащего гетероцикла.
Термин «сольват» относится к ассоциированному соединению, образованному одной или более молекулами растворителя, связывающимися с соединением согласно настоящему изобретению.
Термин «таутомер» относится к структурным изомерам, имеющим различные энергии, которые являются взаимопревращаемыми посредством более низкоэнергетического барьера. Если таутомер возможен (например, в растворе), то химическое равновесие таутомера может быть достигнуто. Например, протонный таутомер (также известный как прототропный таутомер) включает взаимную конверсию посредством миграции протонов, такую как кето-енольная изомеризация и имин-енаминовая изомеризация. Валентный таутомер включает взаимопревращение путем рекомбинации некоторых связывающих электронов. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений, описанных в настоящем документе, входят в объем настоящего изобретения.
Термин «изотопное производное» означает, что соединение согласно настоящему изобретению может присутствовать в изотопно-меченой или обогащенной форме, содержащей один или более атомов, атомная масса или массовое число которых отличается от атомного числа наибольшего количества атомов, обнаруженных в природе. Изотоп может представлять собой радиоактивный или нерадиоактивный изотоп. Изотопы атомов, таких как водород, углерод, фосфор, сера, фтор, хлор и иод, включают, без ограничения: 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, l8O, 32Р, 35S, 18F, 36Cl и 125I. Соединение, содержащее другие изотопы этих и/или других атомов, входит в объем настоящего изобретения.
В другом варианте реализации соединения, меченные изотопами, содержат изотопы дейтерия (2Н), трития (3Н) или 14С. Изотопно-меченые соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с помощью общепринятых способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. В этой связи, соответствующие ссылки включают: Lizondo, J et al., Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, В et al., Org Lett, 5(7), 963 (2003).
Изотоп-содержащие соединения применяли в фармацевтических исследованиях для изучения метаболической судьбы соединений in vivo путем оценки механизма действия и метаболического пути не изотопно меченого исходного соединения (Blake et al., J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Такие метаболические исследования важны для разработки безопасных и эффективных терапевтических препаратов либо потому, что активное соединение, вводимое пациенту in vivo, либо потому, что метаболиты, полученные из исходного соединения, оказываются токсичными или канцерогенными (Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol, 77, 79-88(1999); Foster et al., Advances in Drug Research Vol.14, pp.2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut, 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol, 11, 19-88 (1999)).
Кроме того, лекарственные средства, содержащие нерадиоактивный активный изотоп, такие как дейтерированные лекарственные средства, называемые «тяжелыми лекарственными средствами», можно применять для лечения связанных заболеваний и состояний. Увеличение количества изотопа, присутствующего в указанном выше соединении, сверх его естественного содержания называется обогащением. Примеры количества обогащения включают от примерно 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 до примерно 100% мольн. Любой возможный центр в молекулярной структуре может быть замещен изотопом для получения изотопного производного. Например, любой возможный центр в молекуле может быть замещен дейтерием (2Н) с получением производного в дейтерированной форме.
При применении стабильных изотопно-меченых лекарственных средств физико-химические свойства лекарственных средств, такие как рКа и растворимость в липидах, могут быть изменены. Если изотопное замещение влияет на области, участвующие во взаимодействиях лиганд-рецептор, то эти эффекты и изменения могут влиять на фармакодинамический ответ молекул лекарственного средства. Хотя некоторые физические свойства стабильных изотопно-меченых молекул отличаются от свойств изотопно-немеченых молекул, химические и биологические свойства одинаковы, важным отличием является то, что любая связь между тяжелым изотопом и другим атомом сильнее, чем та же связь между легким изотопом и этим атомом из-за повышенной массы тяжелого изотопа. Соответственно, включение изотопов в центре метаболического или ферментативного превращения может потенциально замедлить реакцию и может изменить фармакокинетические свойства или эффекты по сравнению с неизотопными соединениями.
Термин «пролекарство» представляет собой производное активного лекарственного средства, которое предназначено для улучшения некоторых определенных нежелательных физических или биологических свойств. Физические свойства часто связаны с растворимостью (слишком высокая или недостаточная растворимость в липидах или воде) или стабильностью, в то время как проблемные биологические свойства включают слишком быстрый метаболизм или плохую биодоступность, которая сама по себе может быть связана с физико-химическими свойствами.
Пролекарства, как правило, получают следующим образом: а) образование сложных эфиров, полуэфиров, карбонатов, нитратов, амидов, гидроксамовых кислот, карбаматов, иминов, оснований Манниха, фосфатов, фосфатных эфиров и енаминов активных лекарственных средств, b) функционализация лекарственных средств с помощью азо, гликозида, пептида и простых эфирных функциональных групп, с) применение аминальной, полуаминальной, полимерной, солевой, комплексной, фосфорамидной, ацетальной, полуацетальной и кетальной форм лекарственных средств. См., например, Andrejus Korolkovas, Essentials of Medicinal Chemistry, John Wiley-Interscience Pulications, John Wiley and Sons, New York (1988), pp.97-118, содержание которого полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки. Сложные эфиры могут быть получены из субстратов, содержащих гидроксил или карбоксил, при помощи обычных способов, известных специалистам в данной области техники. Типичной реакцией этих соединений является замена одного гетероатома другим атомом. Амиды могут быть получены аналогичным образом из субстратов, содержащих амино или карбоксил. Сложные эфиры также могут вступать в реакцию с аминами или аммиаком с образованием амидов. /Другой способ получения амида заключается в нагревании карбоновой кислоты и амина вместе.
Термин «фармацевтически приемлемый вспомогательный материал» или «фармацевтически приемлемый носитель» включает, без ограничения, любой адъювант, носитель, вспомогательное вещество, глидант, подсластитель, разбавитель, консервант, краситель, красящее вещество, усилитель вкуса, поверхностно-активное вещество, увлажняющий агент, диспергатор, суспендирующий агент, стабилизатор, изотонический агент, растворитель или эмульгатор, который одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, Национальным управлением по медицинским изделиям и тому подобное для приемлемого применения у людей или домашних животных.
Термин «опухоль» включает доброкачественные опухоли, злокачественные опухоли и пограничные опухоли, причем злокачественные опухоли также коллективно называют раком.
В настоящем документе термин «профилактика» относится к соединению или лекарственному средству, которое при применении для лечения заболевания или состояния (например, рака) может уменьшать частоту или задерживать появление симптомов медицинского состояния у субъекта по сравнению с субъектом, которому не вводили соединение или лекарственное средство (например, комбинированный продукт, как заявлено в настоящем документе).
Термин «лечение», используемый в настоящем документе, относится к облегчению, ослаблению или устранению симптома заболевания или состояния, облегчению основного метаболического симптома и замедлению заболевания или симптома, например, прекращению развития заболевания или состояния, облегчению заболевания или состояния, вызывающему регрессию заболевания или состояния, облегчению нарушения, вызванного заболеванием или состоянием, или прекращению симптома заболевания или состояния.
Термин «клеточное пролиферативное заболевание» в настоящей заявке относится к состоянию, при котором скорость роста популяции клеток ниже или выше, чем ожидаемая скорость для данного физиологического состояния.
В настоящем изобретении используются следующие термины:
ДХМ: дихлорметан; ДИПЭА: диизопропилэтиламин; ДМФА: N,N-диметилформамид; ЭА: этилацетат; NBS: N-бромсукцинимид; ПЭ: петролейный эфир; ДМСО: диметилсульфоксид; ТБТУ: O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний тетрафторборат; БОП: бензотриазол-1-илокситрис-(диметиламино)-фосфония гексафторфосфат; АТФ: аденозина 5'-трифосфат; ДТТ: 1,4-дитиотреит; МТТ: 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-2Н-тетразол-3-бромид натрия.
Основываясь на знаниях медицинской химии, N-оксид, изотопное производное, стереоизомер, оптический изомер, сольват, пролекарство и тому подобное соединения согласно настоящему изобретению также могут проявлять эффект in vitro и in vivo, аналогичный эффекту соединения согласно настоящему изобретению.
Положительный эффект настоящего изобретения:
Настоящее изобретение относится к соединению с новой структурой, и тест ингибирования активности киназы in vitro показывает, что: соединение согласно настоящему изобретению проявляет превосходную ингибирующую активность в отношении различных киназ (например, TRK, ALK, ROS1) и их мутантов, в частности, в отношении TRK и их мутантных форм; тест цитостатической активности in vitro показывает, что: соединение согласно настоящему изобретению обладает более сильным ингибирующим действием в отношении различных мутантных клеток TRK и имеет IC50 менее 10 нМ, предпочтительно менее 5 нМ и более предпочтительно менее 1 нМ в отношении ингибирующей активности 6 видов клеток; результаты теста ингибирования опухоли in vivo показывают, что: по сравнению с контрольным соединением, соединение согласно настоящему изобретению обладает лучшим in vivo противоопухолевым действием, лучшей переносимостью и более высокой лекарственной способностью; исследовательский тест механизма действия in vivo показывает, что: соединение согласно настоящему изобретению может ингибировать TRK в опухолевых тканях, дополнительно эффективно ингибировать фосфорилирование PLCγ и АКТ и ингибировать рост опухолевых тканей.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. 1 представляет собой вестерн-блоттинг, демонстрирующий зависимость от времени ингибирующего действия соединения №4 согласно настоящему изобретению на фосфорилирование нижерасположенных целевых белков в опухолевых тканях мышей с мутантной устойчивостью к опухолям TRKA-G595R.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Исходные материалы, реакционные реагенты, катализаторы или растворители, используемые в следующих конкретных вариантах реализации изобретения, являются коммерчески доступными или могут быть получены обычными способами, известными в данной области техники.
Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано со ссылкой на следующие конкретные примеры. Следует понимать, что эти примеры предназначены только для иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения объема настоящего изобретения. Процедуры испытаний без определенных условий в следующих примерах, как правило, проводятся в соответствии с обычными условиями или в соответствии с условиями, рекомендованными изготовителем. Если не приведено других определений, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют значение, которое обычно понимается специалистами в данной области техники. Кроме того, в способах согласно настоящему изобретению можно применять любые способы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным в настоящем документе. Предпочтительные варианты реализации и материалы, описанные в настоящем документе, предназначены исключительно для иллюстративных целей.
Получение Примера А: Получение этил-6-хлоримидазо[1,2-А]пиридазин-3-карбоксилата
Раствор этил-(E)-3-этоксиакрилата (5,00 г, 34,7 ммоль, 1 экв.) в 1,4-диоксане (50 мл) и воде (50 мл) охлаждали до -10°С, порциями добавляли NBS (6,80 г, 38,15 ммоль, 1,1 экв.) и нагревали до комнатной температуры, и оставляли реагировать в течение 2 часов. В реакционную систему добавляли 6-хлор-3-аминопиридазин (4,5 г, 34,7 ммоль, 1 экв.), нагревали до 80°С и оставляли реагировать в течение 1,5 ч, и охлаждали до комнатной температуры. Затем реакционную систему концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К остатку добавляли воду (100 мл) и ЭА (100 мл), перемешивали и разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали Н2О (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя. Остаток разделяли с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан:ЭА = от 5:1 до 1:1, об./об.), в результате чего получали этил-6-хлоримидазо[1,2-b]пиридазин-3-карбоксилат (5,2 г, выход 59,75%). (ЭР, m/z): 225,91 [М+Н]+.
Пример получения промежуточного соединения 1: (R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)-пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновая кислота (промежуточное соединение А1)
Стадия а: смешанный раствор (R)-2-(2,5-дифторфенил)-пирролидина (5,0 г, 27,292 ммоль), этил-5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (6,14 г, 27,292 ммоль), н-бутанола (70 мл) и диизопропиламина (6,9 г, 68,230 ммоль) кипятили с обратным холодильником и перемешивали при 100°С в течение 4 ч, концентрировали при пониженном давлении с получением оранжевого вязкого твердого вещества. К смеси добавляли безводный эфир и перемешивали для осаждения большого количества твердого вещества. Проводили фильтрование с отсасыванием с получением неочищенного этил-(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)-пирролидин-1-ил)-пиразоло [1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (6,224 г). Полученный неочищенный продукт непосредственно применяли на следующей стадии без очистки. (ЭР, m/z): 373,02 [М+Н]+.
Стадия b: неочищенный этил-(R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)-пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат (6,224 г, 16,714 ммоль) растворяли в абсолютном этаноле (40 мл) и перемешивали при 75°С до тех пор, пока смесь не становилась прозрачной. Затем в реакционную систему добавляли водный раствор (40 мл) LiOH (2,805 г, 66,856 ммоль) и перемешивали при 75°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную систему концентрировали при пониженном давлении для удаления абсолютного этанола. В реакционную систему медленно по каплям добавляли 1 Н водный раствор HCl для доведения рН до 3-4. В осадок выпадало большое количество твердого вещества белого цвета. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем проводили фильтрование с отсасыванием. Остаток на фильтре промывали небольшим количеством очищенной воды. Отфильтрованный осадок собирали, сушили на воздухе и взвешивали с получением (R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)-пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5,64 г, 98%), (ЭР, m/z): 345,02 [М+Н]+.
Пример получения промежуточного соединения 2: 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-а]-пиримидин-3-карбоновая кислота (промежуточное соединение А2)
Стадия а: смешанный раствор (2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидина (5,826 г, 28,958 ммоль), этил-5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (6,534 г, 28,958 ммоль), н-бутанола (50 мл) и диизопропиламина (8,790 г, 86,874 ммоль) оставляли реагировать при 100°С в течение 4 ч. Реакционную систему концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного этил-5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата.
Неочищенный продукт непосредственно применяли на следующей стадии без очистки. (ЭР, m/z): 391,05 [М+Н]+.
Стадия b: неочищенный этил-5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат растворяли в абсолютном этаноле (50 мл). Реакционную систему перемешивали при 75°С до тех пор, пока система не становилась прозрачной. Затем в реакционную систему добавляли водный раствор (50 мл) LiOH (4,86 г, 115,832 ммоль) и перемешивали при 75°С в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную систему концентрировали при пониженном давлении для удаления абсолютного этанола. В реакционную систему медленно по каплям добавляли 1 Н водный раствор HCl для доведения рН до 3-4. В осадок выпадало большое количество твердого вещества белого цвета. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем проводили фильтрование с отсасыванием. Остаток на фильтре промывали небольшим количеством очищенной воды. Отфильтрованный осадок собирали, сушили и взвешивали с получением белого порошкообразного твердого вещества 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (9,9 г). Фильтрат экстрагировали этилацетатом (ЭА) (2 ×50 мл). Органические фазы объединяли, промывали водой (2 ×50 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (50 мл), затем сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА = от 4:1 до 2:1, об./об.) с получением белого порошкообразного твердого вещества 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (386 мг). В совокупности получали чистый продукт 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновую кислоту (10,286 г, 98%). (ЭР, m/z): 363,04 [М+Н]+.
Примеры получения промежуточных соединений 1а-2а:
Ссылаясь на стадии процесса примеров получения промежуточных соединений 1 и 2, промежуточные соединения А1а-А2а получали путем применения следующих соответствующих исходных материалов и способов получения:
Пример получения промежуточного соединения 3: 5-(3-(2,5-дифторфенил)-морфолинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновая кислота (промежуточное соединение A3)
Стадия а: в атмосфере азота по каплям добавляли триметилсилилцианид (39,66 г, 0,4 моль) в раствор (30 мл) 2,5-дифторбензальдегида (28,4 г, 0,2 моль) в 7 моль/л NH3/CH3OH при 0°С. Реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение ночи после завершения добавления по каплям. Реакционную жидкость концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (CH2Cl2:СН3ОН=50:1, об./об.), в результате чего получали 2-амино-2-(2,5-дифторфенил)-ацетонитрил (21,92 г, 65,2%). (ЭР, m/z): 169[М+Н]+.
Стадия b: 2-амино-2-(2,5-дифторфенил)-ацетонитрил (21,92 г, 130 ммоль) добавляли к 2 моль/л водному раствору NaOH (130 мл). Реакционную систему кипятили с обратным холодильником в течение 6 часов и затем охлаждали до 0°С. рН смеси доводили до 3 концентрированной соляной кислотой и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в тетрагидрофуране (200 мл), перемешивали в течение 30 мин и фильтровали. Фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия в течение ночи, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали неочищенную 2-амино-2-(2,5-дифторфенил)-уксусную кислоту (20,78 г), которую непосредственно использовали на следующей стадии без очистки. (ЭР, m/z): 186,02[М-Н]-.
Стадия с: в атмосфере азота раствор 2-амино-2-(2,5-дифторфенил)-уксусной кислоты (20,78 г, 111 ммоль) в тетрагидрофуране (600 мл) охлаждали до -10°С - -5°С, добавляли порциями алюмогидрид лития (10,53 г, 278 ммоль) и оставляли реагировать при комнатной температуре в течение ночи после завершения добавления. В реакционную жидкость добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (500 мл) для гашения реакции и фильтровали через слой целита. Фильтрат отделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 ×100 мл). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали; и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (CH2Cl2:СН3ОН=10:1, об./об.), в результате чего получали 2-амино-2-(2,5-дифторфенил)-этанол (7,177 г, 32% двухстадийный выход). (ЭР, m/z): 174,02[М+Н]+.
Стадия d: в атмосфере азота хлорацетилхлорид (5,62 г, 49,736 ммоль) добавляли к раствору 2-амино-2-(2,5-дифторфенил)-этанола (7,177 г, 41,447 ммоль) и триэтиламина (8,388 г, 82,894 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) при 0°С. Поддерживая указанную температуру, перемешивали реакционную систему в течение 30 мин. В реакционную систему порциями добавляли 60% NaH (4,974 г, 124,341 ммоль). Реакционную смесь оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 2 ч после завершения добавления, и гасили насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (CH2Cl2:СН3ОН = от 80:1 до 20:1, об./об.), в результате чего получали 5-(2,5-дифторфенил)-морфолин-3-он (4,532 г, 51,3%). (ЭР, m/z): 214,01 [М+Н]+.
Стадия е: в атмосфере азота алюмогидрид лития (3,229 г, 85,849 ммоль) порциями добавляли в раствор 5-(2,5-дифторфенил)-морфолин-3-она (4,532 г, 21,271 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) при 0°С. Реакционную систему оставляли реагировать в течение 2 ч при 50°С после завершения добавления, а затем охлаждали до 0°С. Смесь гасили насыщенным хлоридом аммония (90 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (ЭА) (3 × 50 мл). Органические фазы объединяли, промывали водой (50 мл) и раствором соли (50 мл), затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (CH2Cl2:СН3ОН=от 50:1 до 25:1, об./об.), в результате чего получали 3-(2,5-дифторфенил)-морфолин (3,40 г, 80,3%). (ЭР, m/z): 200,03[М+Н]+.
Стадия f: смешанный раствор 3-(2,5-дифторфенил)-морфолина (3,40 г, 17,068 ммоль), этил 5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (3,851 г, 17,068 ммоль), н-бутанола (50 мл) и диизопропиламина (5,181 г, 51,204 ммоль) оставляли реагировать при 100°С в течение ночи. Реакционную систему концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли ЭА (100 мл) и воду (100 мл), и смесь перемешивали. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Органические фазы объединяли, промывали водой (100 мл) и раствором соли (50 мл), затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (п-гексан: этил ацетат = от 50:1 до 10:1, об./об.), в результате чего получали этил-5-(3-(2,5-дифторфенил)-морфолинил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксилат (6,066 г, 91,5%). (ЭР, m/z): 389,05[М+Н]+.
Стадия g: к раствору этил-5-(3-(2,5-дифторфенил)-морфолинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (6,066 г, 15,623 ммоль) в этаноле (60 мл) добавляли водный раствор (60 мл) LiOH (2,622 г, 62,492 ммоль), и смесь нагревали до 75°С для протекания реакции в течение ночи. Реакционную систему охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Водную фазу доводили до рН=2-3 1 Н водным раствором соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом (ЭА) (3 × 60 мл). Органические фазы объединяли, промывали водой (100 мл) и раствором соли (50 мл), затем сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА = от 4:1 до 1:1, об./об.) с получением 5-(3-(2,5-дифторфенил)-морфолинил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (5,324 г, 94,6%). (ЭР, m/z): 361,09[М+Н]+.
Пример получения промежуточного соединения 4: 5-(3-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-морфолино)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновая кислота (промежуточное соединение А4)
В соответствии со стадиями a-f получения промежуточного продукта, пример 3, этил-5-(3-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-морфолинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат получали из 5-фтор-2-метокси-3-пиридинкарбальдегида.
К раствору этил-5-(3-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-морфолинил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (5,00 г, 12,46 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл) добавляли водный раствор (50 мл) LiOH (2,091 г, 49,827 ммоль) и оставляли смесь реагировать при 75°С в течение ночи. Реакционную систему охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Водную фазу доводили до рН=2-3 водным раствором соляной кислоты 1 Н и экстрагировали этилацетатом (ЭА) (3 × 50 мл). Органические фазы объединяли, промывали водой (50 мл) и раствором соли (50 мл), затем сушили над безводным Na2SO4, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА = от 4:1 до 1:1, об./об.), в результате чего получали 5-(3-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-морфолино)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновую кислоту (4,277 г, 92%). (ЭР, m/z): 374,02[М+Н]+.
Пример получения промежуточного соединения 5: (R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)-пирролидин-1-ил)-N-(4-(пиперазин-1-ил)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (промежуточное соединение А5)
Стадия а: 1-Вос-4-(4-аминофенил)-пиперазин (850 мг, 3,067 ммоль) добавляли к раствору (R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)-пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (880 мг, 2,556 ммоль) и ТБТУ (985 мг, 3,067 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) с последующим добавлением по каплям ДИПЭА (991 мг, 7,668 ммоль) при 0°С. Реакционную систему оставляли реагировать при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной жидкости добавляли воду (50 мл) и перемешивали. В осадок выпадало твердое вещество. Смесь фильтровали при пониженном давлении с получением осадка на фильтре, который сушили в вакуумной печи, в результате чего получали (R)-трет-бутил-4-(4-(5-(2-(2,5-дифторфенил)-пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидо)-фенил)-пиперазин-1-карбоксилат (1,450 г, 94%). (ЭР, m/z): 604,52[М+Н]+.
Стадия b: к (R)-трет-бутил-4-(4-(5-(2-(2,5-дифторфенил)-пирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидо)-фенил)-пиперазин-1-карбоксилату (1,45 г, 2,402 ммоль) добавляли ДХМ и CF3COOH (12 мл, 3/1, об./об.), и реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (12 мл) и ЭА (6 мл) с последующим добавлением водного аммиака для доведения уровня рН до 9. Твердое вещество осаждали при перемешивании. Смесь фильтровали при пониженном давлении с получением осадка на фильтре, который промывали небольшим количеством воды, сушили и взвешивали с получением (R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)-пирролидин-1-ил)-N-(4-(пиперазин-1-ил)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (999 мг). (ЭР, m/z): 504,13 [М+Н]+.
Примеры получения промежуточных соединений 5а и 6-9:
Ссылаясь на стадии процесса в примере получения промежуточного соединения 5, промежуточные соединения А5а и А6-А9 получали путем принятия следующих соответствующих исходных материалов и способов получения:
Пример получения промежуточного соединения 10: 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-N-(4-(пиперазин-1-ил)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (промежуточное соединение А10)
Стадия а: 1-Вос-4-(4-аминофенил)-пиперазин (918 мг, 3,312 ммоль) добавляли к раствору 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение А2, 1000 мг, 2,76 ммоль) и ТБТУ (1063 мг, 3,312 ммоль) в безводном ДМ ФА (10 мл) с последующим добавлением по каплям ДИПЭА (1284 мг, 9,936 ммоль) при 0°С; и реакционную систему оставляли реагировать при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной жидкости добавляли воду (50 мл) и перемешивали. В осадок выпадало твердое вещество. Смесь фильтровали при пониженном давлении с получением осадка на фильтре, который сушили в вакуумной печи с получением трет-бутил-4-(4-(5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидо)-фенилпиперазин-1-карбоксилата (1320 мг, 77%). (ЭР, m/z): 622,09[М+Н]+.
Стадия b: к трет-бутил-4-(4-(5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидо)-фенилпиперазин-1-карбоксилату (1,320 г, 2,125 ммоль) добавляли ДХМ и CF3COOH (12 мл, 3/1, об./об.); и реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (80 мл) и этилацетат (10 мл) с последующим добавлением водного аммиака для установления рН=9. Твердое вещество осаждали при перемешивании. Смесь фильтровали при пониженном давлении, в результате чего получали осадок на фильтре, который промывали небольшим количеством воды, сушили и взвешивали, в результате чего получали 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-N-(4-(пиперазин-1-ил)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (907 мг, 82%), (ЭР, m/z): 522,09 [М+Н]+.
Пример получения промежуточного соединения 10 а:
Ссылаясь на стадии процесса примера получения промежуточного соединения 10, промежуточное соединение А10а получали, применяя следующие соответствующие исходные материалы и способы получения:
Пример получения промежуточного соединения 11: 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпир ролидин-1-ил)-N-(4-(пиперидин-4-ил)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (промежуточное соединение A11)
Стадия а: I-Вос-4-(4-аминофенил)-пиперидин (458 мг, 1,656 ммоль) добавляли в раствор 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение А2, 500 мг, 1,380 ммоль) и ТБТУ (532 мг, 1,656 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл), затем по каплям добавляли ДИПЭА (535 мг, 4,140 ммоль) при 0°С; и реакционную систему оставляли реагировать при комнатной температуре в течение 18 часов в течение ночи. К реакционной жидкости добавляли воду (50 мл) и перемешивали. В осадок выпадало твердое вещество. Смесь фильтровали при пониженном давлении с получением осадка на фильтре, который сушили в вакуумной печи с получением трет-бутил-4-(4-(5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидо)-фенилпиперидин-1-карбоксилата (627 мг, 73%). (ЭР, m/z): 621,15 [М+Н]+.
Стадия b: к трет-бутил-4-(4-(5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидо)-фенилпиперидин-1-карбоксилату (627 мг, 1,101 ммоль) добавляли ДХМ и CF3COOH (8 мл, 3/1, об./об.), и реакционную жидкость перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (80 мл) и ЭА (50 мл) с последующим добавлением водного аммиака для установления рН=9. Водную фазу экстрагировали ЭА (55 мл × 2), а объединенную экстрагированную фазу промывали H2O (20 мл) и раствором соли (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали остаток, и очищали полученный остаток с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. В частности, элюент собирали с помощью 10% (об./об.) МеОН-ДХМ после того, как менее полярные примеси вымывали 3% (об./об.) МеОН-ДХМ, и концентрировали элюент для получения 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-N-(4-(пиперидин-4-ил)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (437 мг, 76%). (ЭР, m/z): 521,14 [М+Н]+.
Примеры получения промежуточных соединений 11А и 12:
Ссылаясь на стадии процесса в примере промежуточного получения 11, промежуточные соединения A11a и А12 получали путем принятия следующих соответствующих исходных материалов и способов получения:
Пример получения промежуточного соединения 13: 5-(3-(2,5-дифторфенил)-морфолинил)-N-(4-(пиперазин-1-ил)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (промежуточное соединение А13)
Стадия а: в атмосфере азота добавляли 1-Вос-4-(4-аминофенил)-пиперазин (3,812 г, 13,756 ммоль) в раствор 5-(3-(2,5-дифторфенил)-морфолино)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4,127 г, 11,46 ммоль) и ТБТУ (4,417 г, 13,756 ммоль) в безводном ДМФА (20 мл), затем по каплям добавляли ДИПЭА (4,441 г, 34,362 ммоль) при 0°С, и реакционную систему оставляли реагировать при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной жидкости добавляли ЭА (100 мл) и воду (100 мл), перемешивали и разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Органические фазы объединяли, промывали водой (2 × 50 мл) и раствором соли (50 мл), затем сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА = от 80:1 до 60:1, об./об.), в результате чего получали трет-бутил-4-(4-(5-(3-(2,5-дифторфенил)-морфолино)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидо)-фенил-трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат (3,924 г, 55,3%). (ЭР, m/z): 620,49 [М+Н]+.
Стадия b: к раствору трет-бутил-(4-(5-(3-(2,5-дифторфенил)-морфолино)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидо)-фенил-трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (3,924 г, 6,332 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли CF3COOH (10 мл), и реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (100 мл) и ЭА (100 мл), с последующим добавлением водного аммиака для установления рН=9, и разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Органические фазы объединяли, промывали водой (100 мл) и раствором соли (50 мл), затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (CH2Cl2:СН3ОН=от 50:1 до 10:1, об./об.), получая 5-(3-(2,5-дифторфенил)-морфолинил)-N-(4-(пиперазин-1-ил)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (2,978 г, 90,5%). (ЭР, m/z): 520,11 [М+Н]+.
Пример получения промежуточного соединения 14:
Ссылаясь на стадии процесса примера получения промежуточного соединения 13, промежуточное соединение А14 получали, применяя следующие соответствующие исходные материалы и способы получения:
Пример получения промежуточного соединения 15: 5-(3-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-морфолинил)-N-(4-(пиперазин-1-ил)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (промежуточное соединение А15)
Стадия а: в атмосфере азота добавляли 1-Вос-4-(4-аминофенил)-пиперазин (3,813 г, 13,747 ммоль) в раствор 5-(3-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-морфолино)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4,277 г, 11,46 ммоль) и ТБТУ (4,414 г, 13,747 ммоль) в безводном ДМ ФА (20 мл), затем по каплям добавляли ДИПЭА (4,441 г, 34,368 ммоль) при 0°С, и реакционную систему оставлли реагировать при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной жидкости добавляли ЭА (100 мл) и воду (100 мл), перемешивали и разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Органические фазы объединяли, промывали водой (2 × 50 мл) и раствором соли (50 мл), затем сушили над безводным Na2S04, фильтровали, концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА = от 100:1 до 50:1, об./об.), в результате чего получали трет-бутил-4-(4-(5-(3-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-морфолино)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидо)-фенил)-пиперазин-1-карбоксилат (4,736 г, 65,3%). (ЭР, m/z): 633,09[М+Н]+.
Стадия b: к раствору трет-бутил-4-(4-(5-(3-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-морфолино)-пиразоло [1,5-а] пиримидин-3-карбоксамидо)-фенил)-пиперазин-1-карбоксилата (4,736 г, 7,485 ммоль) в ДХМ (30 мл) добавляли CF3COOH (10 мл), и реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (100 мл) и ЭА (100 мл), с последующим добавлением водного аммиака для установления рН=9, и разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2 × 50 мл). Органические фазы объединяли, промывали водой (100 мл) и раствором соли (50 мл), затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (CH2Cl2:СН3ОН=50:1 до 10:1, об./об.) для получения 5-(3-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-морфолинил)-N-(4-(пиперазин-1-ил)-фенил)-пиразоло [1,5-а] пиримидин-3-карбоксамида (3,685 г, 92,5%). (ЭР, m/z): 533,10 [М+Н]+.
Пример получения промежуточного соединения 16:
Ссылаясь на стадии процесса примера промежуточного получения 15, промежуточное соединение А16 получали, применяя следующие соответствующие исходные материалы и способы получения:
Пример получения промежуточного соединения 17: N1-(оксетан-3-ил)-бензол-1,4-диамин (промежуточное соединение В1)
Стадия а: 3-оксетамин (124 мг, 1,701 ммоль) добавляли в раствор п-фториитробеизола (200 мг, 1,417 ммоль) в ДМСО (3 мл) с последующим добавлением ДИПЭА (366 мг, 2,834 ммоль). Реакционную систему перемешивали при 120°С в течение 5 часов, добавляли воду (20 мл) и перемешивали, осаждая большое количество твердого вещества, которое затем фильтровали при пониженном давлении, в результате чего получали осадок на фильтре N-(4-нитрофенил)-оксетан-3-амин (268 мг, 97%). (ЭР, m/z): 195,01 [М+Н]+. Стадия b: в реакционную колбу добавляли осадок на фильтре М-(4-нитрофенил)-оксетан-3-амина (268 мг, 1,380 ммоль), полученный на предыдущей стадии, и метанол (15 мл). К реакционной смесь добавляли 10% Pd/C, заменяли воздух на H2 и перемешивали в течение 4 ч. Pd/C удаляли фильтрованием с отсасыванием, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали N1-(оксетан-3-ил)-бензол-1,4-диамин в виде твердого вещества (110 мг). (ЭР, m/z): 164,92 [М+Н]+.
Примеры получения промежуточных соединений с 18 по 24:
Ссылаясь на стадии процесса в примере получения промежуточного соединения 17, промежуточные соединения В2-В8 получали путем принятия следующих соответствующих исходных материалов, п-фторнитробензола и способов получения:
Пример получения промежуточного соединения 25:(R)-6-(2-(2,5-дифторфенил)-пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-3-карбоновая кислота (промежуточное соединение С1)
Стадии с а по с: (R)-6-(2-(2,5-дифторфенил)-пирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-карбоновую кислоту получали согласно стадиям 1-3 Примера 1 в патенте CN108794484 В. (ЭР, m/z):346,02 [М+Н]+.
Пример получения промежуточного соединения 26: 6-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-3-карбоновая кислота (промежуточное соединение С2)
Стадии с а по с: 6-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-3-карбоновую кислоту получали со ссылкой на стадии примера получения промежуточного соединения 25. (ЭР, m/z): 364,03 [М+Н]+.
Примеры получения промежуточных соединений с 27 по 30:
Ссылаясь на стадии процесса в примере получения промежуточного соединения 5, промежуточные соединения С3-С6 получали путем принятия следующих соответствующих исходных материалов и способов получения:
Ниже приведены примеры соединений согласно настоящему изобретению.
Пример 1: (R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)-пирролидин-1-ил)-R-(4-(4-(2-гидроксиацетил)-пиперазин-1-ил)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (соединение 1)
Гидроксиуксусную кислоту (32 мг, 0,417 ммоль) добавляли к раствору (R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)-пирролидин-1-ил)-N-(4-(пиперазин-1-ил)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (промежуточное соединение А5, 70 мг, 0,139 ммоль) и БОП (74 мг, 0,167 ммоль) в безводном ДМ ФА (3 мл) с последующим добавлением по каплям ДИПЭА (54 мг, 0,417 ммоль) при 0°С, и реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной жидкости добавляли воду (20 мл) для смешивания и смесь экстрагировали этилацетатом (ЭА) (15 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали H2O (20 мл) и раствором соли (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. В частности, остаток элюировали 1% (об./об.) МеОН-ДХМ, а затем 2% (об./об.) МеОН-ДХМ, и элюент, содержащий целевой продукт, собирали и концентрировали с получением (R)-5-(2-(2,5-дифторфенил)-пирролидин-1-ил)-N-(4-(4-(2-гидроксиацетил)-пиперазин-1-ил)-фенил)-пиразоло [1,5-а] пиримидин-3-карбоксамида (44 мг, 56%). (ЭР, m/z):562,13 [М+Н]+.
Примеры 1a, 1b и 2-3:
Ссылаясь на способы получения и операции примера 1, соединения 1a, 1b и 2-3 получали путем принятия следующих материалов и промежуточного соединения А5, А5а или С3 в качестве исходных материалов.
Пример 4: 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-N-(4-(4-(2-гидроксиацетил)-пиперазин-1-ил)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (соединение 4)
Гидроксиуксусную кислоту (306 мг, 4,026 ммоль) добавляли в раствор 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-N-(4-(пиперазин-4-ил)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (промежуточное соединение А10, 700 мг, 1,342 ммоль) и БОП (712 мг, 1,610 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) с последующим добавлением по каплям ДИПЭА (520 мг, 4,026 ммоль) при 0°С, и реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной жидкости добавляли воду (80 мл) для смешивания, и смесь экстрагировали ЭА (55 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали H2O (80 мл) и раствором соли (80 мл), соответственно. Затем органические фазы высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. В частности, остаток элюировали 1% (об./об.) МеОН-ДХМ, а затем 2% (об./об.) МеОН-ДХМ, а элюент, содержащий целевой продукт, собирали и концентрировали с получением 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-N-(4-(4-(2-гидроксиацетил)-пиперазин-1-ил)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (666 мг, 86%). (ЭР, m/z): 580,14 [М+Н]+. 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 9,810 (с, 1H), 8,906-8,723 (м, 1H), 8,283-8,229 (м, 1H), 7,623 (с, 1H), 7,343 (с, 1H), 7,210 (с, 2Н), 7,06I-6,842 (м, 4Н), 5,711-5,495 (м, 2Н), 4,631 (т, J=5,4 Гц, 1Н), 4,556-4,548 (м, 1Н), 4,318-4,225 (м, 1Н), 4,150 (д, J=5,4 Гц, 2Н), 3,637 (с, 2Н), 3,513 (с, 2Н), 3,124-3,106 (м, 4Н), 2,957-2,912 (м, 1H).
Примеры 4a-4b, 5а, 7а-7b и 5-9:
В соответствии со способами получения и операциями согласно примеру 4, соединения 4а-4b, 5а, 7а-7b и 5-9 получали путем принятия промежуточного соединения А10, А10а или С4 и следующих материалов в качестве исходных материалов.
Пример 10: 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-l-ил)-N-(4-(1-(2-гидроксиацетил)-пиперидин-4-ил)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (соединение 10)
Гидроксиуксусную кислоту (438 мг, 5,763 ммоль) добавляли к раствору 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-N-(4-(пиперидин-4-ил)-фенил)-пиразоло [1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (промежуточное соединение А11, 1000 мг, 1,921 ммоль) и БОП (1274 мг, 2,882 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) с последующим добавлением по каплям ДИПЭА (745 мг, 5,763 ммоль) при 0°С, и реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной жидкости добавляли воду (100 мл) для смешивания. Смесь экстрагировали ЭА (80 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали H2O (100 мл) и раствором соли (110 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. В частности, остаток элюировали 1% (об./об.) МеОН-ДХМ, а затем 2% (об./об.) МеОН-ДХМ. Элюент, содержащий целевой продукт, собирали и концентрировали с получением 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-N-(4-(1-(2-гидроксиацетил)-пиперидин-4-ил)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (820 мг, 74%). (ЭР, m/z): 579,14 [М+Н]+. 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-d6) δ 9,952 (с, 1H), 9,022-8,753 (м, 1H), 8,355-8,152 (м, 2Н), 7,663 (с, 1H), 7,343-7,042 (м, 6Н), 5,773-5,552 (м, 2Н), 4,529-4,481 (м, 2Н), 4,358-4,115 (м, 3Н), 3,803-3,779 (м, 1Н), 3,640-3,603 (м, 1H), 3,090-3,049 (м, 1Н), 2,968-2,957 (м, 1H), 2,792-2,752 (м, 1H), 2,722-2,682 (м, 1H), 2,241-2,212 (м, 1H), 1,808 (с, 2Н), 1,608-1,589 (м, 1H), 1,492-1,476 (м, 1H). Примеры 10А-10 В, 11А-11 В и 11-17:
В соответствии со способами получения и операциями Примера 10, соединения 10 А-10 В, 11А-11 В и 11-17 получали путем принятия промежуточного соединения A11, A11a или С6 и следующих материалов в качестве исходных материалов.
Пример 18: 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-N-(4-(4-(2-(2-гидроксиацетил)-пиперазин-1-ил)-метил)-фенил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (соединение 18)
Гидроксиуксусную кислоту (51 г, 0,672 ммоль) добавляли в раствор 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-N-(4-(пиперазин-1-илметил)-фенил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (промежуточное соединение А12, 120 г, 0,224 ммоль) и БОП (149 г, 0,336 ммоль) в безводном ДМ ФА (12 мл) с последующим добавлением по каплям ДИПЭА (87 г, 0,672 ммоль) при 0°С, и реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. В реакционную жидкость добавляли воду (20 мл) для смешивания и смесь экстрагировали этилацетатом (ЭА) (10 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали Н2О (10 мл) и раствором соли (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, и, в частности, остаток элюировали 1% (об./об.) МеОН-ДХМ, а затем 2% (об./об.) МеОН-ДХМ, в результате чего получали 5-((2R,45)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-N-(4-(4-(2-(2-гидроксиацетил)-пиперазин-1-ил)-метил)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (30 мг, 22%). (ЭР, m/z): 594,12 [М+Н]+.
Пример 19: 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-N-(4-(оксетан-3-иламино)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (соединение 19)
N1-(оксетан-3-ил)-бензол-1,4-диамин (105 мг, 0,640 ммоль) добавляли в раствор 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-N-(1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (промежуточное соединение А2, 193 мг, 0,534 ммоль) и ТБТУ (205 мг, 0,640 ммоль) в безводном ДМ ФА (5 мл), затем по каплям добавляли ДИПЭА (205 мг, 1,602 ммоль) при 0°С, и реакционную систему перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционной жидкости добавляли воду (25 мл) для смешивания и смесь экстрагировали ЭА (15 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали Н2О (20 мл) и раствором соли (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, в результате чего получали остаток, который разделяли с помощью препаративной жидкостной хроматографии (X-Bridge С18 19*150 мм 5 мкм, система элюирования: 5-25% водный раствор ацетонитрила для градиентного элюирования, 0,05% NH4HCO3 для модификации), в результате чего получали 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-N-(4-(оксетан-3-иламино)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (60 мг, 22,1%). (ЭР, m/z): 509,12 [М+Н]+.
Примеры 19А-19 В и 20-24:
Согласно способам получения и операциям Примера 19, соединения 19А-19 В и 20-24 получали путем принятия следующих промежуточных продуктов в качестве исходных материалов:
Пример 25: 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-N-(4-(6-(2-гидроксиацетил)-3,6-диазабицикло [3.1.1]гепт-3-ил)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (соединение 25)
Стадия а: трет-бутил-3-(4-аминофенил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат (442 мг, 1,528 ммоль) (промежуточное соединение В5) добавляли к раствору 5-((2R,45)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение А2, 460 мг, 1,270 ммоль) и ТБТУ (491 мг, 1,528 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл), затем по каплям добавляли ДИПЭА (494 мг, 3,819 ммоль) при 0°С, и реакционную систему перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционной жидкости добавляли воду (100 мл) и перемешивали. Большое количество твердого вещества осаждали, фильтровали при пониженном давлении и сушили с получением неочищенного трет-бутил-3-(4-(5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-формамидо)-фенил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилата.
Стадия b: полученный выше неочищенный трет-бутил-3-(4-(5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-формамидо)-фенил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан-6-карбоксилат растворяли в ДХМ (25 мл). К раствору добавляли CF3COOH (5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную жидкость концентрировали путем роторного испарения и добавляли воду для разбавления с последующим добавлением водного аммиака для регулирования рН. Твердое вещество осаждали, фильтровали с отсасыванием и сушили с получением N-(4-(3,6-диазабицикло[3.1.1]гептил-3-ил)-фенил)-5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества (450 мг).
Стадия с: гидроксиуксусную кислоту (35 мг, 0,450 ммоль) добавляли к раствору N-(4-(3,6-диазабицикло [3.1.1]гептил-3-ил)-фенил)-5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (200 мг, 0,375 ммоль) и ТБТУ (145 мг, 0,450 ммоль) в безводном ДМФА (5 мл), затем по каплям добавляли ДИПЭА (146 мг, 1,125 ммоль) при 0°С, и реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной жидкости добавляли воду (30 мл) для смешивания. Смесь экстрагировали ЭА (20 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали H2O (30 мл) и раствором соли (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, в частности, остаток элюировали 1% МеОН-ДХМ, а затем 2% МеОН-ДХМ. Элюент, содержащий целевой продукт, собирали и концентрировали с получением 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-N-(4-(6-(2-гидроксиацетил)-3,6-диазабицикло[3.1.1]гепт-3-ил)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (180 мг, 81%). (ЭР, m/z): 592,02 [М+Н]+.
Пример 26: 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-N-(4-(6-(2-гидроксиацетил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (соединение 26)
Стадия а: трет-бутил-6-(4-аминофенил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (178 мг, 0,607 ммоль) (промежуточное соединение В8) добавляли в раствор 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (промежуточное соединение А2, 200 мг, 0,552 ммоль) и ТБТУ (217 мг, 0,607 ммоль) в безводном ДМ ФА (5 мл), затем по каплям добавляли ДИПЭА (217 мг, 1,656 ммоль) при 0°С, и реакционную систему перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционной жидкости добавляли воду (30 мл) и перемешивали. Большое количество твердого вещества осаждали, а затем фильтровали при пониженном давлении и сушили с получением неочищенного трет-бутил-6-(4-(5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-формамидо)-фенил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилата в виде твердого вещества. (ЭР, m/z): 534,12 [М+Н]+.
Стадия b: полученный выше неочищенный трет-бутил-6-(4-(5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-пиразоло [1,5-а] пиримидин-3-формамидо)-фенил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат растворяли в ДХМ (6 мл). К раствору добавляли CF3COOH (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную жидкость концентрировали путем роторного испарения и добавляли воду для разбавления с последующим добавлением водного аммиака для регулирования рН. Твердое вещество осаждали, фильтровали с отсасыванием и сушили с получением N-(4-(2,6-диазаспиро[3.3]гептил-2-ил)-фенил)-5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества (218 мг).
Стадия с: гидроксиуксусную кислоту (37 мг, 0,490 ммоль) добавляли в раствор N-(4-(2,6-диазаспиро[3.3]гептил-2-ил)-фенил)-5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-пиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамида (218 мг, 0,409 ммоль) и ТБТУ (157 мг, 0,490 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл) с последующим добавлением по каплям ДИПЭА (158 мг, 1,226 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционной жидкости добавляли воду (30 мл) для смешивания и смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Объединенные органические фазы промывали H2O (30 мл) и раствором соли (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью препаративной пластины (ДХМ:МеОН=15:1) с получением 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-N-(4-(6-(2-гидроксиацетил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (51 мг, 94%). (ЭР, m/z): 592,12 [М+Н]+.
Пример 27: 5-(3-(2,5-дифторфенил)-морфолинил)-N-(4-(4-(2-гидроксиацетил)-пиперазин-1-ил)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (соединение 27)
Гидроксиуксусную кислоту (584 мг, 7,676 ммоль) добавляли к раствору 5-((2R,4S)-2-(2,5-дифторфенил)-4-фторпирролидин-1-ил)-N-(4-(пиперидин-4-ил)-фенил)-пиразоло [1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (промежуточное соединение А13, 997 мг, 1,919 ммоль) и БОП (1274 мг, 2,878 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл), затем по каплям добавляли ДИПЭА (744 мг, 5,756 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. К реакционной жидкости добавляли воду (100 мл) для смешивания, и смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл × 2). Органические фазы объединяли. Органическую фазу промывали ШО (100 мл) и раствором соли (110 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ:СН3ОН = от 100:1 до 50:1, об./об.). Элюент, содержащий целевой продукт, собирали и концентрировали с получением 5-(3-(2,5-дифторфенил)-морфолинил)-N-(4-(4-(2-гидроксиацетил)-пиперазин-1-ил)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (609,8 мг, 55%). (ЭР, m/z): 578,12 [М+Н]+.
Пример 28:
В соответствии со способами получения и операциями примера 27, соединение 28 получали путем применения промежуточного соединения А14 и гидроксиуксусной кислоты в качестве исходных материалов.
Пример 29: 5-(3-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-морфолинил)-N-(4-(4-(2-гидроксиацетил)-пиперазин-1-ил)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (соединение 29)
Гидроксиуксусную кислоту (511 мг, 6,723 ммоль) добавляли к раствору 5-(3-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-морфолино)-N-(4-(пиперазин-1-ил)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (промежуточное соединение А15, 1,022 г, 1,92 ммоль) и БОП (1274 мг, 2,878 ммоль) в безводном ДМФА (10 мл), затем по каплям добавляли ДИПЭА (744 мг, 5,763 ммоль) при 0°С, и реакционную систему перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной жидкости добавляли воду (100 мл) для смешивания, и смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл × 2). Органические фазы объединяли. Органическую фазу промывали H2O (100 мл) и раствором соли (110 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: ДХМ:CH2OH = от 100:1 до 50:1). Элюент, содержащий целевой продукт, собирали и концентрировали с получением 5-(3-(5-фтор-2-метоксипиридин-3-ил)-морфолинил)-N-(4-(4-(2-гидроксиацетил)-пиперазин-1-ил)-фенил)-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (737 мг, 65,02%). (ЭР, m/z): 591,20 [М+Н]+.
Пример 30:
В соответствии со способами получения и операциями Примера 29, соединение 30 получали путем применения промежуточного соединения А16 и гидроксиуксусной кислоты в качестве исходных материалов.
Примеры 31-47:
Ссылаясь на способы получения и операции, описанные в примерах получения промежуточных соединений 1-30 и примерах 1-30, и способ, описанный в CN111936500A, соединения 31-47 получали с применением (2R)-2-(2,5-дифторфенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексана и каждого из указанных промежуточных соединений в качестве исходных материалов.
Примеры получения соединений сравнения I-5:
Соединения D1-D5 получали со ссылкой на способы получения и операции в патентных документах WO 2019029629A1 и WO 2012034095А1.
Пример испытания 1. Ингибирование соединений по отношению к TRK
1. Процедуры:
1.1 Реакция киназы:
Соединение, подлежащее испытанию с определенным градиентом концентрации, и раствор фермента последовательно добавляли в планшет (киназный буфер (1× киназный буфер (Cisbio, кат. №62EZBFDD), рН 7,5; 5 мМ MgCl2, 1 мМ DTT) добавляли в лунки отрицательного контроля), и планшете соединением центрифугировали при 1000 об/мин в течение 30 секунд. Планшет герметично закрывали и инкубировали в инкубаторе при постоянной температуре 25°С в течение 30 мин. Готовили раствор субстрата, содержащий TK-Sub-биотин (Cisbio, кат. №61TKOBL) и АТФ (Sigma, кат. №R0441), добавляли раствор субстрата в 384-луночный планшет и центрифугировали при 1000 об/мин в течение 30 секунд. Планшет герметично закрывали и инкубировали в инкубаторе при постоянной температуре 25°С в течение 60 мин.
1.2 Анализ киназы:
Антитело ТК и XL665 разбавляли, перемешивали и добавляли в аналитический планшет, и планшет центрифугировали при 1000 об/мин в течение 30 секунд. Планшет герметично закрывали и инкубировали в инкубаторе при постоянной температуре 25°С в течение 60 мин. Планшет для анализа помещали на считыватель Envision для считывания, (отношение HTRF 665/615: значение сигнала при 665 нм /значение сигнала при 615 нм) Ингибирование = (отношениелунка отрицательный контроль - отношение лунка соединение) / (отношениелунка отрицательный контроль - отношениелунка контроль без фермента) × 100%
1.3 Анализ данных и подбор кривой
Обработку данных проводили в надстройке XLFit excel версии 5.4.0.8 для получения значений IC50.
1.4 Параметры контроля качества
Эталонное соединение содержалось в каждом планшете с IC50 в пределах 3-кратного значения каждый раз.
2. Результаты испытаний: как показано в таблице 1
Результаты показывают, что: соединения согласно настоящему изобретению проявляют более высокую ингибирующую активность в отношении различных киназ. Ингибирующая активность соединений согласно настоящему изобретению в отношении TRKA, TRKB, TRKC и TRKC-G696A превосходит или эквивалентна активности соединений RXDX-101, LOXO-195 и LOXO-101, в то время как ингибирующая активность соединений согласно настоящему изобретению в отношении различных мутантных лекарственно-устойчивых киназ (G595R, G667C и G623R) значительно превосходит активность соединений RXDX-101, LOXO-195 и LOXO-101.
Пример испытания 2. Ингибирование соединений в отношении ALK и ROS1
1. Процедуры:
1.1 Реакция киназы:
Соединения разбавляли до определенной концентрации в ДМСО с 4-кратными градиентами. Соединение с определенной концентрацией, раствор фермента и ДМСО добавляли в 384-луночный планшет, и планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин. В планшет добавляли флуоресцеин-меченый пептид и АТФ (sigma, кат. №: A7699-1G, № партии: 987-65-5), инкубировали при температуре 28°С в течение определенного времени и затем добавляли раствор для прекращения реакции. Планшет подвергали считыванию.
Скорость ингибирования для одной концентрации: скорость ингибирования=(ОПлунка отрицательный контроль - ОПлунка соединение) / (ОПлунка отрицательный контроль - ОПлунка контроль без фермента) × 100%
1.2 Анализ данных и подбор кривой
Обработку данных проводили в надстройке XLFit excel версии 4.3.1 для получения значений IC50, и результаты приведены в таблице 2.
Результаты показывают, что: множество соединений согласно настоящему описанию проявляют более сильную ингибирующую активность в отношении киназы ROS1, которая значительно превосходит активность RXDX-101 и LOXO-101 и превосходит активность LOXO-195. соединения обладают хорошей ингибирующей активностью в отношении ALK-киназы, которая превосходит активность LOXO-101 и LOXO-195.
Пример испытания 3. In vitro активность соединений по ингибированию пролиферации клеток
1. Клеточные линии
Источник 6 видов клеточных линий для испытания: KYinno Biotechnology (Beijing) Co., Ltd.
Тип клеток: мышиные В-клетки
Культуральная среда: RPMI-1640+10%ФБС
2. Метод испытания
Клетки в логарифмической фазе роста собирали и подсчитывали с использованием счетчика тромбоцитов. Суспензию клеток с определенной плотностью равномерно распределяли пипеткой и высевали в 96-луночный планшет с каждой лункой объемом 100 мкл, и встряхивали, чтобы клетки равномерно распределялись по лункам. В каждую лунку добавляли по 100 мкл раствора соединения с определенным градиентом концентрации и устанавливали по 3 повторяющиеся лунки для каждой концентрации. Планшет культивировали в инкубаторе в атмосфере СО2 при 37°С в течение 72 часов. В каждую лунку добавляли 20 мкл рабочего раствора МТТ (5 мг/мл), и планшет помещали при 37°С на 4 ч и центрифугировали при 1000 об/мин в течение 5 мин с помощью центрифугирования планшета. После того, как 180 мкл культуральной среды отбрасывали, в планшет добавляли 150 мкл ДМСО и хорошо перемешивали с помощью шейкера для микропланшетов, дно планшета протирали, и определяли оптическую плотность (ОП) при 550 нм с помощью считывателя для микропланшетов.
3. Анализ данных
Скорость ингибирования - (ОПконтрольная лунка - ОПисследуемая лунка) / (ОПконтрольная лунка - ОПпустая лунка) × 100%, и значения половинной максимальной ингибирующей концентрации IC50 рассчитывали для каждой скорости ингибирования концентрации с использованием программного обеспечения SPSS.
4. Результаты испытаний: как показано в таблице 3:
Результаты показывают, что: множество соединений согласно настоящему изобретению проявляют лучшую ингибирующую активность in vitro в отношении клеток различных клеточных штаммов дикого типа и мутантных лекарственно-устойчивых штаммов, и значительно превосходят RXDX-101, LOXO-195, LOXO-101 и соединения DI-D5 согласно предшествующему уровню техники.
Пример испытания 4: Исследование in vivo механизма соединений
1. Метод испытания
1.1 Подготовка модели:
Мутантные лекарственно-устойчивые клетки Ba/F3 LMNA-NTRKI-G595R в логарифмической фазе роста собирали и повторно суспендировали в бессывороточной культуральной среде для достижения концентрации клеток 6×107-10×107 клеток/мл. К клеточной суспензии добавляли равный объем матригеля для получения конечной концентрации клеток при 3×107-5×107 клеток/мл. Модель на животных получали путем подкожной инокуляции 0,1 мл суспензии опухолевых клеток в подмышечной впадине передней конечности мышей NuNu (самки, 4-6 недель, Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.) в количестве 3×106-5×106 клеток/мышь.
1.2 Группировка:
Максимальный и минимальный диаметры опухоли ксенотрансплантатов у голых мышей измеряли с помощью штангенциркуля, а объем опухоли (ОО) рассчитывали по формуле: V=1/2 × а × b2, где а и b представляют собой максимальный и минимальный диаметры опухолевой массы, соответственно. Отбирали голых мышей с соответствующим объемом опухоли, и равномерно разделяли мышей на 7 групп по 3 мыши (200-300 мм3) по объему опухоли с использованием метода случайных чисел.
1.3 Введение
Введение через желудочный зонд осуществляли в соответствии с массой животного при объеме введения 10 мл/кг, и соединение №4 готовили в виде состава с требуемой концентрацией введения с использованием «3% ДМСО+96% HP-β-CD (0,5 г/мл)+1% HCl».
Было отобрано в общей сложности 3 мыши в контрольной группе, и опухолевые ткани извлекали и криоконсервировали через 4 часа после введения носителя. Соединение №4 согласно настоящему изобретению вводили другим группам в дозе 100 мг/кг, а опухолевые ткани извлекали для криоконсервации через 0,25 ч, 1 ч, 4 ч, 8 ч, 12 ч и 24 ч.
1.4 Экстракция белка и количественное определение
Отбирали определенную массу опухолевой ткани и добавляли в соответствующий объем белкового лизата (RTPA лизат (Thermo Fisher, кат. №89900): ингибитор протеазы (cOmplete, Mini, EDTA-free, EASYpack; Roche, кат. №04693159001): ингибитор фосфатазы (PhosStop, EASY pack; Roche, кат. №04906837001)=8:1:1), гомогенизировали и лизировали на ледяной бане в течение 30 мин. Смесь подвергали высокоскоростному центрифугированию при низкой температуре, и затем отбирали супернатант для количественного определения белка ВСА (процедура в соответствии с набором для количественного определения белка ВСА (Qiagen, кат. №РА115-01)). Наконец, после того, как концентрацию белка доводили до однородности с помощью лизата, добавляли загрузочный буфер, и полученную смесь кипятили при 100°С в течение 10 минут.
1.5 Вестерн-блоттинг
Принимали 4-20% 10-луночный предварительно изготовленный гель; количество загрузки образца составляло 100 мкг; 140 В электрофорез проводили в течение I-1,5 ч; влажный перенос 300 мА проводили в течение 1,5-2 ч; мембрану блокировали 5% БСА в течение 2-3 ч; инкубировали с первичным антителом в течение ночи при 4°С (Trk 1:5000, p-Trk, PLCγ1, p-PLCγ1, АКТ, р-АКТ, актин 1:1000) и промывали мембрану 0,1% TBST в течение 5 мин 4 раза; инкубировали с вторичным антителом при комнатной температуре в течение 2 ч (1:5000), облучали ECL и экспонировали.
2. Результаты испытаний: как показано на фиг.1
Из результатов анализа видно, что: с течением времени экспрессия TRK, p-TRK, p-PLCγ1 и р-АКТ на Фиг. 1 значительно снижается, что доказывает, что соединение №4 согласно настоящему изобретению может значительно снижать уровень белка TRK и p-TRK и дополнительно эффективно ингибировать фосфорилирование p-PLCγ1/PLCγ1 и р-АКТ/АКТ, чтобы регулировать рост и пролиферацию клеток.
Пример испытания 5: Фармакодинамический тест in vivo соединений на модели ксенотрансплантата, устойчивой к мутации NTRK
Метод испытаний
1.1 Подготовка модели
Клетки в логарифмической фазе роста собирали и повторно суспендировали в бессывороточной культуральной среде для достижения концентрации клеток 6×107-10×107 клеток/мл. К клеточной суспензии добавляли равный объем матригеля для получения конечной концентрации клеток при 3×107-5×107 клеток/мл. Модель на животных получали путем подкожной инокуляции 0,1 мл суспензии опухолевых клеток в подмышечной впадине передней конечности мышей NuNu (самки, 4-6 недель, Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.) в количестве 3×106-5×106 клеток/мышь.
1.2 Группировка
Максимальный и минимальный диаметры опухоли ксенотрансплантатов у голых мышей измеряли с помощью штангенциркуля, а объем опухоли (ОО) рассчитывали по формуле: V=1/2 × а × b2, где а и b представляют собой максимальный и минимальный диаметры опухолевой массы, соответственно. Отбирали бестимусных мышей с соответствующим объемом опухоли, и равномерно разделяли мышей на 7 групп по 6 мышей (100-200 мм3) по объему опухоли с использованием метода случайных чисел.
1.3 Наблюдение за индексами
Введение через желудочный зонд осуществляли в день группировки в соответствии с массой животного при объеме введения 10 мл/кг, LOXO-195 готовили в виде состава с 0,5% CMC-Na для получения требуемого раствора для введения, а соединения №4 и №10 готовили в виде состава с «3% ДМСО+96% HP-β-CD (0,5 г/мл)+1% HCl» для получения требуемого раствора для введения. Диаметры опухоли измеряли два раза в неделю и рассчитывали объем опухоли. Конкретные индексы описаны далее: Масса животного: животных взвешивали перед введением дозы каждое утро, и потеря массы более 20% определялась как токсический ответ на препарат (наблюдаемый на следующий день после последнего введения);
Объем опухоли (ОО)=V=1/2 × а × b2, где а и b представляют собой максимальный и минимальный диаметры опухолевой массы, соответственно (наблюдаемый на следующий день после последнего введения);
Относительная скорость пролиферации опухоли Т/С (%): Т/С (%)=TRTV / CRTV × 100% (TRTV: группа введения RTV, CRTV: контрольная группа RTV); Скорость ингибирования роста опухоли (TGI)=[1 - (Ti - Т0) / (Vi - V0)] × 100%. (где Ti представляет средний объем опухоли определенной группы введения в определенный день; Т0 представляет средний объем опухоли группы введения в начале введения, Vi представляет средний объем опухоли контрольной группы носителя в определенный день (в тот же день, что и Ti) и V0 представляет средний объем опухоли контрольной группы носителя в начале введения);
Скорость ингибирования опухоли: в конце испытания животных умерщвляли путем удаления шейных позвонков. Опухолевые массы отслаивали, взвешивали и фотографировали, скорость ингибирования опухоли рассчитывали по формуле: скорость ингибирования опухоли=(средняя масса опухоли контрольной группы - средняя масса опухоли группы введения) / средняя масса опухоли контрольной группы × 100%.
Результаты испытаний
2.1 Модель Ba/F3 LMNA-NTRKI-G667C
2.1.1 Влияние лекарственных препаратов на массу мышей с опухолями
Масса мышей в каждой группе дозирования каждого соединения имеет тенденцию к увеличению, и тенденция к увеличению является более значимой, чем у контрольной группы. Масса мышей в каждой группе дозирования каждого соединения значительно увеличивается, что, возможно, связано с соединением, или обусловлено тем, что соединение может ингибировать рост опухоли, так что мыши имеют лучшее состояние и значительное увеличение массы. Результаты представлены в Таблице 5.
2.1.2 Влияние препаратов на массу опухоли и скорость ингибирования опухоли у мышей с опухолями
Результаты данных показывают, что по сравнению с LOXO-195 соединение №4 и соединение №10 согласно настоящему изобретению демонстрируют более значительное ингибирование роста опухоли при той же дозе введения (100 мг/кг); кроме того, соединение №4 и соединение №10 (100 мг/кг) согласно настоящему изобретению также демонстрируют лучший эффект ингибирования опухоли, чем группа LOXO-195 (200 мг/кг) в более высокой дозе. Результаты представлены в Таблице 5.
2.2 Модель Ba/F3 LMNA-NTRK1 -G595R
2.2.1 Влияние лекарственных препаратов на массу мышей с опухолями
Масса мышей в каждой группе дозирования каждого соединения имеет тенденцию к увеличению, и тенденция к увеличению является более значимой, чем у контрольной группы. Масса мышей в каждой группе дозирования каждого соединения значительно увеличивается, что, возможно, связано с соединением, или обусловлено тем, что соединение может ингибировать рост опухоли, так что мыши имеют лучшее состояние и значительное увеличение массы. Результаты представлены в Таблице 6.
2.2.2 Влияние препаратов на массу опухоли и скорость ингибирования опухоли у мышей с опухолями
Результаты данных показывают, что по сравнению с LOXO-195 (100 мг/кг) соединение №4 и соединение №10 согласно настоящему изобретению могут достичь значительного ингибирования массы опухолевых тканей при более низкой дозировке (50 мг/кг) со скоростью ингибирования массы опухоли более 90%. Результаты представлены в Таблице 6.
Claims (41)
1. Соединение формулы (I) или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер или фармацевтически приемлемая соль
где X выбран из химической связи, -O- и -CH2-;
Y представляет собой N, Y1 представляет собой C, Y2 представляет собой -CH-, Y3 представляет собой N, и Y4 представляет собой -CH-;
X2 выбран из химической связи, -(CH2)p- и -NH-, где p равен 1;
означает, что химическая связь отсутствует или присутствует;
R выбран из фенила или пиридинила, где каждый фенил или пиридинил является незамещенным или замещенным по меньшей мере одним заместителем, выбранным из R1;
каждый R1, при его наличии, независимо выбран из водорода, галогена, -OH, амино, -NHC1-6 алкила, -N(C1-6 алкил)2, циано, C1-6 алкила, C1-6 алкокси и -SC1-6 алкила; R2 выбран из: H, галогена, гидроксила, амино;
R3 представляет собой H;
кольцо A выбрано из гетероциклоалкила, содержащего от 4 до 6 кольцевых атомов, 6-8-членного гетеромостикового циклила, 8-10-членного гетероконденсированного циклила или 7-10-членного гетероспироциклила, причем гетероатомы в гетероциклоалкиле, гетеромостиковом циклиле, гетероконденсированном циклиле и гетероспироциклиле независимо выбраны из O и N, и количество гетероатомов выбрано из 1, 2, 3 или 4;
R4 находится в любом замещаемом положении на кольце A и независимо выбран из -H, -OH, галогена, -CN, замещенного или незамещенного C1-6 алкила, -(CH2)m-OH, -(CH2)m-COOH, -(CH2)m-CO-NH2, -CO-(CH2)m-NH2, -CO-CR 4aR4b-OH и -CO-R4b; R4a выбран из водорода и незамещенного или замещенного C1-4 алкила; R4b выбран из H, незамещенного или замещенного C1-6 алкила и незамещенного или замещенного C3-6 циклоалкила, заместитель для замещения независимо выбран из -OH, -NH2 и галогена, и количество заместителей выбрано из 1, 2 и 3;
n выбран из 1, 2, 3 и 4.
2. Соединение или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер или фармацевтически приемлемая соль по п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет структуру, представленную формулой (I-1) или формулой (I-2):
где X1 выбран из -CH- и N.
3. Соединение или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер или фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, отличающееся тем, что указанное соединение имеет структуру, представленную формулой (I-A):
.
4. Соединение или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что указанное соединение имеет структуру формулы (I-B-1a) или формулы (I-C-1a):
5. Соединение или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-4, где R1, при его наличии, каждый независимо выбран из водорода, галогена, -OH, амино, C1-3 алкила и C1-3 алкокси.
6. Соединение или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-5, отличающееся тем, что R1, при его наличии, каждый независимо выбран из водорода, F, Cl, -OH, метила, этила, метокси и этокси.
7. Соединение или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-6, отличающееся тем, что R2 выбран из H, F, OH.
8. Соединение или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер или их фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что указанное соединение имеет структуру, представленную формулой (I-D-1a), формулой (I-C-1a-1) или формулой (I-C-1a-2):
или
.
9. Соединение или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-8, отличающееся тем, что кольцо A выбрано из следующих структур:
10. Соединение или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-9, отличающееся тем, что кольцо A выбрано из следующих структур:
11. Соединение или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-10, отличающееся тем, что R4 независимо выбран из -H, -OH, замещенного или незамещенного C1-3 алкила, -CO-CR4aR4b-OH и -CO-R4b.
12. Соединение или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-11, отличающееся тем, что R4 независимо выбран из -CO-CR4aR4b-OH и -CO-R4b.
13. Соединение или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-12, отличающееся тем, что R4a выбран из водорода и незамещенного или замещенного C1-4 алкила; R4b выбран из незамещенного или замещенного C1-6 алкила или незамещенного или замещенного C3-6 циклоалкила; заместитель для замещения независимо выбран из -OH и F, и число заместителей выбрано из 1, 2 и 3.
14. Соединение или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер или фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-13, отличающееся тем, что X2 представляет собой связь.
15. Соединение или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер или фармацевтически приемлемая соль п. 1, отличающееся тем, что указанное соединение имеет следующие структуры:
16. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении TRK, содержащая соединение или его таутомер, стереоизомер, оптический изомер или фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-15 в качестве единственного активного соединения и фармацевтически приемлемый вспомогательный материал.
17. Применение соединения или его таутомера, стереоизомера, оптического изомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-15 или фармацевтической композиции по п. 16 для получения лекарственного средства для предотвращения и/или лечения заболевания, опосредованного TRK, ALK, ROS1 или их комбинацией.
18. Применение соединения или его таутомера, стереоизомера, оптического изомера или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-15 или фармацевтической композиции по п. 16 для получения лекарственного средства для лечения гиперпролиферативного заболевания, где гиперпролиферативное заболевание представляет собой опухоль.
19. Применение по п. 18, отличающееся тем, что опухоль выбрана из солидной опухоли и гематологической опухоли.
20. Применение по п. 18, отличающееся тем, что опухоль выбрана из гемобластоза, рака легкого, рака молочной железы, рака яичников, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы, глиомы головного мозга, колоректального рака, меланомы, рака головы и шеи, рака желчного пузыря, рака щитовидной железы, глиобластомы, рака желудка, нейробластомы или рака слюнных желез.
21. Применение по п. 20, отличающееся тем, что рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого.
22. Применение по любому из пп. 18-21, отличающееся тем, что указанная опухоль относится к слиянию, амплификации, перестройке, мутации или высокой экспрессии гена NTRK, ALK, ROS1 или их комбинации.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202010411386.0 | 2020-05-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2811975C1 RU2811975C1 (ru) | 2024-01-19 |
RU2811975C9 true RU2811975C9 (ru) | 2024-05-13 |
Family
ID=
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012034095A1 (en) * | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
WO2013088257A1 (en) * | 2011-12-12 | 2013-06-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic compounds as tropomyosin receptor kinase a (trka) inhibitors |
RU2523544C2 (ru) * | 2008-10-22 | 2014-07-20 | Эррэй Биофарма Инк. | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ ТРК КИНАЗЫ |
RU2584157C2 (ru) * | 2009-07-09 | 2016-05-20 | Эррэй Биофарма Инк. | ЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ TRK |
RU2640046C2 (ru) * | 2012-07-27 | 2017-12-26 | Пьер Фабр Медикамент | Производные типа азаиндазола или диазаиндазола для лечения боли |
WO2019029629A1 (en) * | 2017-08-11 | 2019-02-14 | Teligene Ltd | SUBSTITUTED PYRAZOLOPYRIMIDINES FOR USE AS KINASE INHIBITORS |
RU2708674C2 (ru) * | 2014-12-15 | 2019-12-11 | СиЭмДжи ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. | Конденсированные кольцевые гетероарильные соединения и их применение в качестве ингибиторов trk |
CN111039946A (zh) * | 2018-10-15 | 2020-04-21 | 上海轶诺药业有限公司 | 一类咪唑并芳环类化合物的制备和应用 |
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2523544C2 (ru) * | 2008-10-22 | 2014-07-20 | Эррэй Биофарма Инк. | ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КАК ИНГИБИТОРЫ ТРК КИНАЗЫ |
RU2584157C2 (ru) * | 2009-07-09 | 2016-05-20 | Эррэй Биофарма Инк. | ЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНА КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ TRK |
WO2012034095A1 (en) * | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
WO2013088257A1 (en) * | 2011-12-12 | 2013-06-20 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic compounds as tropomyosin receptor kinase a (trka) inhibitors |
RU2640046C2 (ru) * | 2012-07-27 | 2017-12-26 | Пьер Фабр Медикамент | Производные типа азаиндазола или диазаиндазола для лечения боли |
RU2708674C2 (ru) * | 2014-12-15 | 2019-12-11 | СиЭмДжи ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. | Конденсированные кольцевые гетероарильные соединения и их применение в качестве ингибиторов trk |
WO2019029629A1 (en) * | 2017-08-11 | 2019-02-14 | Teligene Ltd | SUBSTITUTED PYRAZOLOPYRIMIDINES FOR USE AS KINASE INHIBITORS |
CN111039946A (zh) * | 2018-10-15 | 2020-04-21 | 上海轶诺药业有限公司 | 一类咪唑并芳环类化合物的制备和应用 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN113651814B (zh) | Kras突变蛋白抑制剂 | |
JP6035423B2 (ja) | 新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩 | |
TW202144345A (zh) | Kras突變蛋白抑制劑 | |
JP7495998B2 (ja) | アザ縮合環状アミド化合物及びその用途 | |
HUE031955T2 (en) | New pyrrole pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases | |
JP6986032B2 (ja) | Jak阻害剤としてのピロロピリミジン化合物の結晶 | |
EP3068389B1 (en) | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity | |
WO2022135432A1 (zh) | 作为egfr抑制剂的大环杂环类化合物及其应用 | |
US11161854B2 (en) | Indazolyl-spiro[2.2]pentane-carbonitrile derivatives as LRRK2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof | |
JP7462951B2 (ja) | Jak阻害剤 | |
CN113527299B (zh) | 一类含氮稠环类化合物、制备方法和用途 | |
TW202028209A (zh) | 作為RET激酶抑制劑的取代的咪唑[1,2-a]吡啶和[1,2,4]三唑[1,5-a]吡啶化合物 | |
CN117295742A (zh) | 化合物ⅰ的新形式及它们的应用 | |
RU2811975C9 (ru) | Конденсированное аза-гетероциклическое амидное соединение и его применение | |
RU2811975C1 (ru) | Конденсированное аза-гетероциклическое амидное соединение и его применение | |
WO2023143147A1 (zh) | 一种哒嗪并吡啶酮类化合物、其药物组合物及应用 | |
WO2022063241A1 (zh) | 1H-吡咯并[2,3-c]吡啶类化合物及其应用 | |
JP2023527204A (ja) | 3,4-ジヒドロイソキノリン系化合物及びその使用 | |
WO2022127869A1 (zh) | 杂环类jak抑制剂 | |
CN113861198A (zh) | 咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物、其制备方法及应用 | |
EP3896059A1 (en) | Pan-kit kinase inhibitor having quinoline structure and application thereof | |
WO2023083362A1 (zh) | 一种治疗肿瘤的药物 | |
AU2018278283A1 (en) | Pyridoquinazoline derivatives useful as protein kinase inhibitors | |
CA3065874A1 (en) | Compounds | |
CN113861199A (zh) | 咪唑并[4,5-b]吡嗪类化合物、其制备方法及应用 |