KR20220119094A - 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법 Download PDF

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KR20220119094A
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앤드류 피. 크루
한칭 동
로렌스 비. 스나이더
징 왕
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아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시는, 전이성 및/또는 거세 저항성 전립선암을 포함하는 전립선암의 치료를 위한 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 필요로 하는 대상체에서의 용도에 관한 것이다.

Description

안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은, 2020년 10월 8일에 출원된 미국 출원 제63/089,497호, 2020년 5월 29일에 출원된 미국 출원 제63/032,473호, 및 2019년 12월 19일에 출원된 미국 출원 제62/950,815호의 우선권과 이익을 주장하며, 이들 각각의 전문은 본원에 참조로서 통합된다.
서열 목록의 참조에 의한 통합
2020년 12월 16일에 생성되고 크기가 9 KB인, "ARVN-007_001WO_SeqList_ST25"로 명명된 텍스트 파일의 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
기술 분야
본 개시는 이미드 기반 화합물, 이를 포함하는 이작용성 화합물 및 연관된 사용 방법을 제공한다. 이작용성 화합물은, 특히 다양한 폴리펩티드 및 또 다른 단백질에 대해 표적화된 유비퀴틴의 조절제로서 유용하며, 이는 본 발명에 따른 이작용성 화합물에 의해 분해되고/되거나 그렇지 않으면 억제된다.
대부분의 소분자 약물은 작고 정형화된 포켓 내에서 효소 또는 수용체를 결합시킨다. 한편, 단백질-단백질 상호작용은 큰 접촉면 및 얕은 홈 또는 이와 관련된 평면형 계면으로 인해 소분자를 사용하여 표적화하기에는 어려움이 있다. E3 유비퀴틴 리가아제(수백 개가 인체에 알려져 있음)는 유비퀴틴화에 대한 기질 특이성을 부여하며, 따라서 각광받는 치료 표적이다. E3 리가아제의 리간드의 개발은 단백질-단백질 상호작용을 파괴해야 한다는 부분적인 사실로 인해 어려운 것으로 입증되었다. 그러나, 최근의 개발은 이들 리가아제에 결합하는 특정 리간드를 제공하였다.
치료 가능성이 있는 하나의 E3 유비퀴틴 리가아제는 세레블론이다. 세레블론은 인체 내에서 CRBN 유전자에 의해 암호화되는 단백질이다. 탈리도마이드 및 이의 유사체(예를 들어, 포말리도마이드 및 레날리노마이드)가 세레블론에 결합하는 것으로 알려져 있다. 이들 제제는 세레블론에 결합하여 다발성 골수종의 성장에 필수적인 전사인자의 유비퀴틴화 및 분해를 유도하는 복합체의 특이성을 변화시킨다. 실제로, 세레블론의 더 높은 발현은 다발성 골수종의 치료에서 이미드 약물의 효능의 증가와 연결된다.
안드로겐 수용체(AR)는 테스토스테론 및 디히드로테스토스테론과 같은 안드로겐에 의해 활성화되는 핵 호르몬 수용체 계열에 속한다 (Pharmacol. Rev. 2006, 58(4), 782-97; Vitam. Horn. 1999, 55:309-52.). 안드로겐의 부재 시, AR은 시토졸에서 열 충격 단백질 90(Hsp90)에 의해 결합된다. 안드로겐이 AR에 결합할 때, 그의 형태는 Hsp90으로부터 AR을 방출하고 핵 국소화 신호(NLS)를 노출시키도록 변한다. 후자는 AR이 핵 내로 전위할 수 있게 하며, 여기서 AR은 남성의 성적 특징을 담당하는 유전자 발현을 촉진하기 위한 전사 인자로서 작용한다(Endocr. Rev. 1987, 8(1):1-28; Mol. Endocrinol. 2002, 16(10), 2181-7). AR 결핍은 이전에 고환 여성화(testicular feminization)로 불렸던, 안드로겐 불감 증후군으로 이어진다.
AR은 남성의 성적 특징의 발달을 담당하지만 전립선암을 포함한 특정 형태의 암에서 잘 문서화된 종양유전자(oncogene)이기도 하다(Endocr. Rev. 2004, 25(2), 276-308). AR 활성의 일반적으로 측정된 표적 유전자는 분비된 전립선 특이적 항원(PSA) 단백질이다. 전립선암에 대한 현재의 치료 요법은 두 가지 방법에 의해 안드로겐-AR 축을 억제하는 것을 포함한다. 첫번째 접근법은 안드로겐의 감소에 의존하는 반면, 두번째 전략은 AR 기능을 억제하는 것을 목표로 한다(Nat. Rev. Drug Discovery, 2013, 12, 823-824). 효과적인 표적화 요법의 개발에도 불구하고, 대부분의 환자에게서 내성이 발생하고 질환이 진행한다. 전립선암 치료를 위한 대안적인 접근법은 AR 단백질을 제거하는 것을 포함한다.
AR은 많은 형태의 전립선암에서 종양형성의 중요한 동인이므로, 이의 제거는 치료적으로 유익한 반응을 유도해야 한다. 질환, 특히 암, 전립선암, 및 케네디병에 대한 효과적인 치료제에 대한 필요성이 당 기술분야에 지속적으로 존재한다.
그러나, 비-특정적 효과 및 전사 인자와 같은 특정 종류의 단백질을 표적화하고 조절하지 못하는 것은 효과적인 항암제의 개발에 대한 장애물로서 남아있다. 이와 같이, 세레블론의 기질 특이성을 활용하거나 강화시키며, 동시에 광범위한 단백질 종류가 특이적으로 표적화되고 조절될 수 있도록 "조절 가능한" 소분자 치료제는 치료제로서 매우 유용할 것이다.
본 발명은 분해를 위해 E3 유비퀴틴 리가아제에 내인성 단백질을 동원하는 기능을 갖는 이작용성 화합물, 및 이를 사용하는 방법을 기술한다. 특히, 본 발명은 다양한 폴리펩티드 및 다른 단백질의 표적화된 유비퀴틴화의 조절제로서의 유용성을 발견하고, 이어서 이작용성 화합물에 의해 분해 및/또는 그렇지 않으면 이작용성 화합물에 의해 억제되는, 이작용성 또는 단백질 분해 표적화 키메라 화합물을 제공한다. 본원에서 제공되는 화합물의 이점은, 사실상 모든 단백질 부류 또는 족으로부터 표적화된 폴리펩티드의 분해/억제에 부합하는 광범위한 약리학적 활성이 가능하다는 것이다. 또한, 본 발명은 암(예를 들어, 다발성 골수증 또는 전립선암)과 같은 질환 상태의 치료 또는 완화를 위해 본원에 기술된 바와 같은 화합물의 유효량을 사용하는 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 출원은 다음의 구조를 갖는 이작용성 화합물:
ABM-L-CLM,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 동위원소 유도체를 제공하며,
여기에서,
(a) ABM은 다음의 구조를 갖는 안드로겐 수용체(AR) 결합 모이어티이고:
Figure pct00001
여기에서,
Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 각각 독립적으로 CR1또는 N이고;
Figure pct00002
는 4 내지 6원 시클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기에서 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고;
Q6, Q7, Q8, Q9, 및 Q10은 각각 독립적으로 CR3또는 N이고;
각각의 R1은 H, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 시아노, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, 알킬 또는 알콕시기는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환됨);
각각의 R2는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 시아노, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, 알킬 또는 알콕시기는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환됨);
각각의 R3는 선택적으로 치환된 H, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 시아노, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, 알킬 또는 알콕시기는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환됨);
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
(b) L은 다음의 구조를 갖는 화학적 연결기 모이어티이고:
Figure pct00003
여기에서,
ABM은 W에 연결되고, CLM은 Z에 연결되거나,
ABM은 Z에 연결되고, CLM은 W에 연결되고;
W는 부재 또는
Figure pct00004
이고
Figure pct00005
는 4 내지 7원 시클로알킬, 4 내지 7원 헤테로고리, 또는 스피로-이중고리 헤테로시클로알킬이고, 여기에서 스피로-이중고리의 각 고리는 4 내지 7원이고;
X는 -CH2-이거나 부재이고;
Y는 -NR6-, -O-, 또는 부재이고;
Figure pct00006
는 4 내지 7원 시클로알킬 또는 4 내지 7원 헤테로고리이고;
Z는 -C(R7)2-, -NR7-, -O-이거나 부재이고;
R6은 H, 선형 또는 분지형 C1-6 알킬, 선형 또는 분지형 C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 또는
Figure pct00007
이고, 여기에서
Figure pct00008
은 Y에 대한 결합을 나타내고,
Figure pct00009
은
Figure pct00010
에 대한 결합을 나타내고;
각각의 R7은 H, 선형 또는 분지형 C1-6 알킬, 및 선형 또는 분지형 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
(c) CLM은 다음의 구조를 갖는 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고:
Figure pct00011
여기에서,
Figure pct00012
는 C6-C10 아릴, 4 내지 7원 헤테로아릴, 또는 기교화된 이중고리 시클로알킬이고;
Figure pct00013
은 연결 모이어티 L이 하나 또는 2개의 공유 결합에 의해 고리 S에 연결되었음을 나타내고;
각각의 R4는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 시아노, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, 알킬 또는 알콕시기는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환됨);
R5는 H, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이고(여기에서, 알킬 또는 알콕시기는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환됨);
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00014
가 피리딜인 경우,
Figure pct00015
는 테트라메틸시클로부틸이고, Q2는 CR1이고, Q4는 CR1이다(R1은 클로로가 아님).
일부 구현예에서, 화합물은 N-(4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드가 아니라는 것이 추가로 제공된다.
또 다른 양태에서, 본 출원은, 화학식 (I)의 화합물인 제1항의 이작용성 화합물:
Figure pct00016
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 동위원소 유도체를 제공한다.
일부 구현예에서, L은 다음과 같고,
Figure pct00017
여기에서,
Figure pct00018
는 4 내지 7원 시클로알킬 또는 4 내지 7원 헤테로고리이고;
Y는 -NR6-, -O-, 또는 부재이고;
R6은 H, 선형 또는 분지형, C1-6 알킬, 또는 선형 또는 분지형 C1-6 알콕시이고;
Figure pct00019
는 4 내지 7원 시클로알킬 또는 4 내지 7원 헤테로고리이다.
일부 구현예에서, L은 다음과 같고,
Figure pct00020
여기에서,
Figure pct00021
는 4 내지 7원 시클로알킬 또는 4 내지 7원 헤테로고리이고;
Y는 -NR6- 또는 -O-이고;
R6은 H, 선형 또는 분지형, C1-6 알킬, 또는 선형 또는 분지형 C1-6 알콕시이고;
Figure pct00022
는 4 내지 7원 시클로알킬 또는 4 내지 7원 헤테로고리이다.
일부 구현예에서, L은 다음과 같고,
Figure pct00023
여기에서,
Figure pct00024
는 피페리디닐 또는 모르폴리닐이고;
Y는 -NR6- 또는 -O-이고;
R6은
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
이고;
Figure pct00027
는 시클로부틸이고;
Z는 -O-이다.
일부 구현예에서, L은 다음과 같고,
Figure pct00028
여기에서,
Figure pct00029
는 피페리디닐 또는 모르폴리닐이고;
Figure pct00030
는 피페라지닐이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00031
는 피페리디닐이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물:
Figure pct00032
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 동위원소 유도체이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (Ic)의 화합물:
Figure pct00033
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 동위원소 유도체이다.
일부 구현예에서, Q1 내지 Q5는 각각 CR1이다.
일부 구현예에서, Q1 내지 Q5 중 정확히 1개는 N이다.
일부 구현예에서, Q1 내지 Q5 중 정확히 2개는 N이다.
일부 구현예에서, Q1 내지 Q5 중 정확히 3개는 N이다.
일부 구현예에서, Q6 내지 Q10은 각각 CR3이다.
일부 구현예에서, Q6 내지 Q10 중 정확히 1개는 N이다.
일부 구현예에서, Q6 내지 Q10 중 정확히 2개는 N이다.
일부 구현예에서, Q6 내지 Q10 중 정확히 3개는 N이다.
일부 구현예에서, Q1은 CH이고, Q2는 C(CH3)이고, Q3은 C(CN)이고, Q4는 C(CH3)이고, Q5는 CH이다.
일부 구현예에서, Q1은 CH이고, Q2는 C(OCH3)이고, Q3은 C(CN)이고, Q4는 CH이고, Q5는 CH이다.
일부 구현예에서, Q1은 CH이고, Q2는 C(Cl)이고, Q3은 C(CN)이고, Q4는 CH이고, Q5는 CH이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00034
는 4 내지 6원 시클로알킬이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00035
는 시클로부틸 또는 시클로헥실이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00036
는 시클로부틸이다.
일부 구현예에서, n은 4이다.
일부 구현예에서, 각각의 R2는 메틸이다.
일부 구현예에서, Q는 시클로헥실이다.
일부 구현예에서, n은 0이다.
일부 구현예에서, R2는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00037
는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00038
는 페닐이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00039
는 피리디닐이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00040
는 피리다지닐이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00041
는 피리미디닐이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00042
는 피라지닐이다.
일부 구현예에서, 각각의 R4는 F, 메톡시, 에톡시, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R4는 F, 메톡시, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, m은 0, 1 또는 2이다.
일부 구현예에서, m은 0이다.
일부 구현예에서, m은 1이다.
일부 구현예에서, m은 2이다.
일 양태에서, 본 출원은 이작용성 화합물을 제공하되, 화합물은 다음의 화합물,
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
또는 전술한 화합물 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 동위원소 유도체이다.
일 양태에서, 본 출원은 이작용성 화합물을 제공하되, 화합물은 다음의 화합물,
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
또는 전술한 화합물 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 동위원소 유도체이다.
일 구현예에서, 본 출원은 본원에 기술된 이작용성 화합물 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 조성물은 정제로서 제형화되며, 유화제; 계면활성제; 결합제; 붕해제; 활택제; 및 윤활제 중 하나 이상을 포함한다.
일 구현예에서, 조성물은 적어도 하나의 추가적인 항암제의 유효량을 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 항암제는 에스트라무스틴, 도세탁셀, 케토코나졸, 고세렐린, 히스트렐린, 트립토렐린, 부세렐린, 시프로테론, 플루타마이드, 비칼루타마이드, 닐루타마이드, 파미드로네이트, 또는 졸렌드로네이트이다.
일 구현예에서, 본 출원은 대상체에서의 전립선암을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 본원에 기술된 이작용성 화합물의 치료적 유효량 또는 본원에 기술된 약학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 이작용성 화합물의 치료적 유효량은 대상체에게 경구 투여된다.
일 구현예에서, 이작용성 화합물의 치료적 유효량은 대상체에게 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 투여된다.
일 구현예에서, 이작용성 화합물의 치료적 유효량은 대상체에게 1일 1회 투여된다.
일 구현예에서, 이작용성 화합물의 치료적 유효량은 대상체에게 모두 한 번에 투여되거나, 2, 3 또는 4회로 나누어 대상체에게 투여된다.
일 구현예에서, 이작용성 화합물의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 1000 mg이다.
일 구현예에서, 이작용성 화합물의 치료적 유효량은 약 5 mg 내지 약 750 mg이다.
일 구현예에서, 이작용성 화합물의 치료적 유효량은 약 10 mg 내지 약 500 mg이다.
일 구현예에서, 이작용성 화합물의 치료적 유효량은 약 20 mg 내지 약 250 mg이다.
일 구현예에서, 대상체는 투여 시점에 섭식 상태이다.
일 구현예에서, 대상체는 투여 시점에 공복 상태이다.
일 구현예에서, 방법은 적어도 하나의 추가적인 항암제의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일 구현예에서, 항암제는 아비라테론, 에스트라무스틴, 도세탁셀, 케토코나졸, 고세렐린, 히스트렐린, 트립토렐린, 부세렐린, 시프로테론, 플루타마이드, 비칼루타마이드, 닐루타마이드, 파미드로네이트, 또는 졸렌드로네이트이다.
일 구현예에서, 전립선암을 앓고 있는 대상체는 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함한다.
일 구현예에서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암이다.
일 구현예에서, 전립선암은 전이성 전립선암이다.
일 구현예에서, 본 출원은 전립선암 대상체의 하위집단에서 전립선암을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은:
대상체의 체세포 AR 종양 바이오마커 상태에 기초하여 치료를 위한 전립선암 대상체를 선별하는 단계; 및
화학식 (I)의 이작용성 화합물의 치료적 유효량, 또는 화학식 (I)의 이작용성 화합물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 대상체의 체세포 AR 종양 바이오마커 상태는 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함한다.
일 구현예에서, 대상체의 AR 바이오마커 상태는 ctDNA 분석, 형광 실시간 혼성화, 면역조직화학, PCR 분석, 또는 시퀀싱에 의해 결정된다.
일 구현예에서, 대상체의 AR 바이오마커 상태는 대상체로부터 유래된 혈액 샘플에서 결정된다.
일 구현예에서, 대상체의 AR 바이오마커 상태는 대상체의 종양으로부터 유래된 고형 생검에서 결정된다.
일 구현예에서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암이다.
일 구현예에서, 전립선암은 전이성 전립선암이다.
일 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 L702H, M895V, M896V, T878A, F877L, 및 H875Y로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 포함되고 본 명세서의 일부를 형성하는 첨부 도면은 본 발명의 여러 구현예를 도시하고, 설명과 함께 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다. 도면은 본 발명의 구현예를 도시하기 위한 목적으로만 사용되며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 추가적인 목적, 특징 및 이점은 본 발명의 예시적인 구현예를 도시하는 첨부 도면과 관련하여 취해진 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1a 및 도 1b는 키메라 화합물을 표적화하는 단백질분해의 기능에 대한 일반적인 원리를 도시한다. 도 1a는 단백질 표적화 모이어티(PTM; 어두운 음영 직사각형), 세레블론 유비퀴틴 리가아제 결합 잔기(CLM; 밝은 삼각형), 및 PTM을 CLM에 연결 또는 표적화하는 연결기 모이어티(검정색 선)를 포함하는 예시적인 단백질분해 표적화 키메라 화합물을 도시한다. 도 1b는 본원에 기술된 바와 같은 단백질분해 표적화 키메라 화합물의 기능적 활용을 예시한다. 간략하게, CLM은 세레블론, E3 유비퀴틴 리가아제를 인식하고 이에 결합하며, PTM은 세포내 표적 단백질을 결합시키고 동원하여 이를 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제에 근접하게 한다. 전형적으로, 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제는 E2 유비퀴틴-접합 단백질과 착화되고, 단독으로 또는 E2 단백질을 통해 이소펩티드 결합을 통한 유비퀴틴(어두운 서클)의 표적 단백질 상의 리신에 대한 부착에 촉매 작용을 미친다. 그런 다음, 폴리-유비퀴틴화된 단백질(최우측)이 세포의 프로테오좀 기구에 의한 분해를 위해 표적화된다.
도 2는 화합물 4의 합성을 나타내는 반응식이다.
도 3은 화합물 9의 합성을 나타내는 반응식이다.
도 4는 화합물 17의 합성을 나타내는 반응식이다.
정의
안드로겐 수용체에서의 아미노산 돌연변이에 대한 모든 참조는 서열번호 1에 대해 상대적으로 번호가 매겨지며, 이는 본원에 함께 제공된다.
용어 "유비퀴틴 리가아제"는 분해를 위해 기질 단백질을 표적화하여, 특정 기재 단백질로의 유비퀴틴의 전달을 촉진시키는 단백질 군을 지칭한다. 예를 들어, 세레블론은 E3 유비퀴틴 리가아제 단백질로서, 그 단독 또는 E2 유비퀴틴 접합 효소와 조합하여 유비퀴틴이 표적 단백질 상의 리신에 부착되도록 하고, 이어서 프로테아좀에 의한 분해를 위해 특정 단백질 기재를 표적화한다. 따라서, E3 유비퀴틴 리가아제는 단독으로 E2 유비퀴틴 접합 효소와 조합하여 유비퀴틴을 표적화된 단백질에 전달하는 역할을 한다. 대체적으로, 유비퀴틴 리가아제는, 제2 유비퀴틴이 제1 유비퀴틴에 부착되고; 제3 유비퀴틴이 제2 유비퀴틴에 부착되도록 하는 등의 방식으로 폴리유비퀴틴화에 관여한다. 폴리유비퀴틴화는 프로테아좀에 의한 분해되도록 단백질에 표시를 한다. 그러나, 유비퀴틴 리가아제에 의해 하나의 유비퀴틴만이 기질 분자에 첨가되는, 모노유비퀴틴화(mono-ubiquitination)에 한정되는 일부 유비퀴틴화의 경우가 존재한다. 모노유비퀴틴화된 단백질은 분해를 위한 프로테아좀에 대해 표적화되지 않지만, 그 대신, 예를 들어 유비퀴틴에 결합할 수 있는 도메인을 가진 다른 단백질에 결합함으로써 그의 세포 위치 또는 기능을 변경할 수 있다. 더 복잡한 문제는, 유비퀴틴 상의 상이한 리신이 E3에 의해 표적화되어 사슬을 만들 수 있다는 것이다. 가장 흔한 리신은 유비퀴틴 사슬 상의 Lys48이다. 이는 폴리유비퀴틴을 만드는 데 사용되는 리신이며, 프로테아좀에 의해 인식된다.
본원에서 사용되는 "화합물", "이작용성 화합물", 또는 "본 개시의 화합물"은 다음의 표 및 실시예에서 구조식으로 개시된 화합물을 지칭한다.
"치환된" 또는 "선택적으로 치환된"이라는 용어는, 문맥 내에서 분자의 어느 곳에서나 탄소 (또는 질소) 위치에서 독립적으로 (즉, 보다 많은 치환기가 발생하는 경우, 각 치환기는 다른 치환기에 독립적임) 하나 이상의 치환기를 (독립적으로 최대 5개의 치환기, 바람직하게는 최대 3개의 치환기, 종종 본 개시에 따른 화합물의 모이어티 상의 1 또는 2개의 치환기 및 그 자체가 추가로 치환될 수 있는 치환기를 포함할 수 있음) 의미할 것이며, 치환기 히드록실, 티올, 카르복실, 시아노 (C≡N), 니트로 (NO2), 할로겐(바람직하게는, 1, 2 또는 3 할로겐, 특히 알킬, 특히 트리플루오로메틸 등의 메틸 기), 알킬기(바람직하게는, C1-C10, 더 바람직하게, C1-C6), 아릴(특히 페닐과 치환된 페닐, 예컨대 벤질 또는 벤조일), 알콕시 기(바람직하게는, 페닐 및 치환된 페닐 포함, C1-C6 알킬 또는 아릴), 티오에테르 (C1-C6 알킬 또는 아릴), 아실(바람직하게는, C1-C6 아실), 에스테르 또는 티오에스테르(바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴)(알킬렌 에스테르 ((바람직하게는 C1-C6 알킬 또는 아릴기로 치환되는 에스테르 작용기에서보다는, 알킬렌기에 부착되도록 하는) 알킬렌 에스테르를 포함), 바람직하게, C1-C6 알킬 또는 아릴, 할로겐(바람직하게는, F 또는 Cl), 아민(5- 또는 6-원 고리형 알킬렌 아민 포함, 추가로 알킬기가 1 또는 2개의 히드록실기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬 아민 또는 C1-C6 디알킬 아민 포함) 또는 선택적으로 치환된 -N(C0-C6 알킬)C(O)(O-C1-C6 알킬) 기 (선택적으로 단일 할로겐, 바람직하게는 염소 치환기를 함유하는 알킬기가 추가로 결합되는 폴리에틸렌 글리콜 사슬로 치환될 수 있음), 히드라진, 아미도, (바람직하게는 1 또는 2개의 C1-C6 알킬기로 치환됨) (선택적으로 C1-C6 알킬기로 치환된 카르복사미드를 포함함), 알카놀 (바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴), 또는 알카노산 (바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴)을 포함한다. 본 발명에 따른 치환기는, 예를 들어 -SiR1R2R3기를 포함할 수 있으며, 여기에서, 각각의 R1 및 R2는 본원에서 달리 설명되는 바와 같고, R3는 H 또는 C1-C6 알킬기이고, 바람직하게는 R1, R2, R3는 이러한 문맥에서 C1-C3 알킬기(이소프로필기 또는 t-부틸기를 포함함)이다. 전술한 각각의 기는 치환된 모이어티에 직접적으로 연결될 수 있거나, 대안적으로, 치환기는, 선택적으로 치환된 -(CH2)m- 또는 대안으로 선택적으로 치환된 -(OCH2)m-, -(OCH2CH2)m-, 또는 -(CH2CH2O)m- 기를 통해, 치환된 모이어티(바람직하게는, 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티의 경우)에 연결될 수 있고, 이는 전술한 치환기 중 임의의 하나 이상으로 치환될 수 있다. 알킬렌기 -(CH2)m- 또는 -(CH2)n-기, 또는 에틸렌 글리콜 사슬과 같은 다른 사슬은, 위에서 나타낸 바와 같이, 사슬 상의 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 알킬렌기 상의 바람직한 치환기는 할로겐 또는 C1-C6(바람직하게는 C1-C3)알킬기를 포함하고, 이는 1개 또는 2개의 히드록실기, 1개 또는 2개의 에테르기(O-C1-C6기), 3개 이하의 할로기(바람직하게는 F), 또는 본원에서 달리 기술된 바와 같은 아미노산의 측쇄 및 선택적으로 치환된 아미드(바람직하게는 전술한 바와 같이 치환된 카르복사미드) 또는 우레탄기(종종, 1개 또는 2개의 C0-C6 알킬 치환기를 가지고, 더 치환될 수 있음)로 선택적으로 치환될 수 있다. 특정 구현예에서, 알킬렌기(종종 단일 메틸렌기)는 1개 또는 2개의 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 C1-C4 알킬기, 가장 빈번하게는 메틸 또는 O-메틸기 또는 본원에서 달리 기술된 바와 같은 아미노산의 측쇄로 치환된다. 본 발명에서, 분자의 모이어티는 5개 까지의 치환기, 바람직하게는 3개 까지의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 가장 빈번하게는, 본 발명에서 치환되는 모이어티는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된다.
용어 "치환된"(각 치환기는 임의의 다른 치환기와 독립됨)은 또한, 사용되는 문맥 내에서 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 아미도, 카르복사미도, 설폰아미드를 포함하는 설폰, 케토, 카르복시, C1-C6 에스테르(옥시에스테르 또는 카르보닐에스테르), C1-C6 케토, 우레탄 -O-C(O)-NR1R2 또는 -N(R1)-C(O)-O-R1, 니트로, 시아노 및 아민(특히 1개 또는 2개 히드록실기로 선택적으로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬렌-NR1R2, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬 치환된 아민을 포함함)을 의미한다. 이러한 기 각각은, 달리 지시되지 않는 한, 문맥 내에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 특정 구현예에서, 바람직한 치환기는, 예를 들어, 치환기의 사용 맥락에 따라, -NH-, -NHC(O)-, -O-, =O, -(CH2)m- (여기서, m 및 n은 문맥상, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임), -S-, -S(O)-, SO2- 또는 -NH-C(O)-NH-, -(CH2)nOH, -(CH2)nSH, -(CH2)nCOOH, C1-C6 알킬, -(CH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(O)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(O)O-(C1-C6 알킬), -(CH2)nNHC(O)-R1, -(CH2)nC(O)-NR1R2, -(OCH2)nOH, -(CH2O)nCOOH, C1-C6 알킬, -(OCH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), -(OCH2)nNHC(O)-R1, -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -S(O)2-RS, -S(O)-RS (RS는 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)m-NR1R2 기임), NO2, CN 또는 할로겐 (F, Cl, Br, I, 바람직하게는 F 또는 Cl)를 포함할 것이다. R1 및 R2는 각각, 문맥 내에서, H 또는 C1-C6 알킬기(1개 또는 2개의 히드록실기 또는 3개 까지의 할로겐기, 바람직하게는 불소로 선택적으로 치환될 수 있음)이다. 용어 "치환된"은 또한, 정의된 화합물 및 이용된 치환기의 화학적 문맥 내에서, 본원에서 달리 기술된 바와 같이 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기 또는 선택적으로 치환된 헤테로고리기를 의미한다. 알킬렌기는, 비록 다수의 다른 기들이 치환기로서 이용될 수 있지만, 본원에서 달리 기술된 바와 같이, 바람직하게는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬기(결과적으로 키랄 중심을 제공하는 메틸, 에틸 또는 히드록시메틸 또는 히드록시에틸이 바람직함), 본원에서 달리 기술된 바와 같은 아미노산 기의 측쇄, 전술한 바와 같은 아미도기, 또는 우레탄기 O-C(O)-NR1R2 기(여기서, R1 및 R2는 본원에서 달리 기술된 바와 같음)로 치환될 수 있다. 선택적으로 치환된 다양한 모이어티는 3개 이상의 치환기, 바람직하게는 3개 이하의 치환기 및 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기로 치환될 수 있다. 화합물 내 분자의 특정 위치에서 치환이 필요하지만 (주로, 원자가 때문에), 어떠한 치환도 표시되지 않는 경우라면, 그 치환기는, 치환의 문맥에서 달리 제시되지 않는 한, H인 것으로 해석되거나 또는 이해되는 것에 유의한다.
용어 "아릴" 또는 "방향족"은, 문맥 내에서, 단일 고리(예를 들어, 벤젠, 페닐, 벤질) 또는 축합 고리(예를 들어, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 등)를 갖는 치환되거나(본원에서 달리 기재된 바와 같음) 미치환된 일가 방향족 라디칼을 지칭하고, 고리(들) 상에서 임의의 이용가능한 안정된 위치에서 또는 제시된 화학 구조 내에서 달리 지시된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물에 결합될 수 있다. 아릴기의 다른 예는, 문맥 내에서, 다른 것들 중에서, 헤테로고리 방향족 고리 시스템, 고리(단일 고리) 내에 하나 이상의 질소, 산소, 또는 황 원자를 갖는 "헤테로아릴"기, 예컨대 이미다졸, 푸릴, 피롤, 푸라닐, 티엔, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 트리아졸, 옥사졸, 또는 융합된 고리 시스템, 예컨대 인돌, 퀴놀린, 인돌리진, 아자인돌리진, 벤조푸라잔 등을 포함할 수 있고, 이는 전술된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 언급될 수 있는 헤테로아릴기 중에는, 다른 것들 중에서, 질소-함유 헤테로아릴기, 예를 들어, 피롤, 피리딘, 피리돈, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 트리아진, 테트라졸, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 아자인돌리진, 퓨린, 인다졸, 퀴놀린, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퀴놀리진, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 이미다조피리딘, 이미다조트리아진, 피라지노피리다진, 아크리딘, 페난트리딘, 카르바졸, 카르바졸린, 피리미딘, 페난트롤린, 페나센, 옥사디아졸, 벤즈이미다졸, 피롤로피리딘, 피롤로피리미딘 및 피리도피리미딘; 황-함유 방향족 헤테로고리, 예를 들어, 티오펜 및 벤조티오펜; 산소-함유 방향족 헤테로고리, 예를 들어, 푸란, 피란, 시클로펜타피란, 벤조푸란 및 이소벤조푸란; 및 질소, 황 및 산소 중에서 선택되는 2개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 헤테로고리, 예를 들어, 티아졸, 티아디졸, 이소티아졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 페노티아진, 이속사졸, 푸라잔, 페녹사진, 피라졸옥사졸, 이미다조티아졸, 티에노푸란, 푸로피롤, 피리드옥사진, 푸로피리딘, 푸로피리미딘, 티에노피리미딘 및 옥사졸이 포함되고, 이들 모두는 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "치환된 아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리 또는 복수(이들 중 적어도 하나는 방향족임)의 축합된 고리로 구성된 방향족 카르보시클릭기를 지칭하며, 여기서 고리(들)은 하나 이상의 치환기로 치환된다. 예를 들어, 아릴기는 다음으로부터 선택되는 치환기를 포함할 수 있다: -(CH2)nOH, -(CH2)n-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)알킬, -(CH2)n-C(O)(C0-C6) 알킬, -(CH2)n-C(O)O(C0-C6)알킬, -(CH2)n-OC(O)(C0-C6)알킬, 아민, 모노- 또는 디-(C1-C6 알킬) 아민(아민 상의 알킬기는 1 또는 2개의 히드록실기 또는 3개 까지의 할로기(바람직하게는, F, Cl)로 선택적으로 치환됨), OH, COOH, C1-C6 알킬, 바람직하게는 CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, 또는 CN 기(이들 각각은 페닐 고리의 오르토-, 메타- 및/또는 파라-, 바람직하게는 파라- 에서 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 페닐기(바람직하게는 페닐기 자체는 연결기를 통해 ULM기를 포함하는 ABM 기에 연결됨), 및/또는 적어도 하나의 F, Cl, OH, COOH, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, 또는 CN 기(페닐 고리의 오르토-, 메타- 및/또는 파라-위치, 바람직하게는 파라-위치), 선택적으로 치환될 수 있는 나프틸기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 메틸 치환된 이속사졸을 포함하는 선택적으로 치환된 이속사졸, 메틸 치환된 옥사졸을 포함하는 선택적으로 치환된 옥사졸, 메틸 치환된 티아졸을 포함하는 선택적으로 치환된 티아졸, 메틸 치환된 이소티아졸을 포함하는 선택적으로 치환된 이소티아졸, 메틸 치환된 피롤을 포함하는 선택적으로 치환된 피롤, 메틸이미다졸을 포함하는 선택적으로 치환된 이미다졸, 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸 또는 메톡시벤질이미다졸, 선택적으로 치환된 옥시미다졸 또는 메틸옥시미다졸, 메틸디아졸기를 포함하는 선택적으로 치환된 디아졸기, 메틸 치환된 티아졸기를 포함하는 선택적으로 치환된 티아졸기, 할로-(바람직하게는 F) 또는 메틸 치환된 피리딘기 또는 옥사피리딘기(피리딘기는 산소에 의해 페닐기와 연결됨)를 포함하는 피리딘기, 선택적으로 치환된 푸란, 선택적으로 치환된 벤조푸란, 선택적으로 치환된 디히드로벤조푸란, 선택적으로 치환된 인돌, 인돌리진 또는 아자인돌리진(2, 3, 또는 4-아지인돌리진), 선택적으로 치환된 퀴놀린, 및 이들의 조합.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤트아릴"은, 선택적으로 치환된 퀴놀린(약물중합체에 부착되거나 퀴놀린 고리 내의 임의의 탄소 원자 상에 치환될 수 있음), 선택적으로 치환된 인돌(디히드로인돌을 포함함), 선택적으로 치환된 인돌리진, 선택적으로 치환된 아자인돌리진(2, 3 또는 4-아자인돌리진), 선택적으로 치환된 벤즈이미다졸, 벤조디아졸, 벤즈옥소푸란, 선택적으로 치환된 이미다졸, 선택적으로 치환된 이속사졸, 선택적으로 치환된 옥사졸(바람직하게는 메틸 치환됨), 선택적으로 치환된 디아졸, 선택적으로 치환된 트리아졸, 테트라졸, 선택적으로 치환된 벤조푸랄, 선택적으로 치환된 티오펜, 선택적으로 치환된 티아졸(바람직하게는 메틸 및/또는 티올 치환됨), 선택적으로 치환된 이소티아졸, 선택적으로 치환된 트리아졸(바람직하게는 메틸기로 치환된 1,2,3-트리아졸, 트리이소프로필실릴기, 선택적으로 치환된 -(CH2)m-O-C1-C6 알킬기 또는 선택적으로 치환된 -(CH2)m-C(O)-O-C1-C6 알킬기), 선택적으로 치환된 피리딘(2-, 3- 또는 4-피리딘) 또는 다음의 화학 구조식에 따른 기를 의미할 수 있지만, 어떤 식으로든지 이에 한정되지는 않는다:
Figure pct00063
여기에서,
Sc는 CHRSS, NRURE, 또는 O이고;
RHET는, H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 히드록실기 또는 3개까지의 할로기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1개 또는 2개의 히드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기에서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이고;
RSS는, H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 F 또는 Cl), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 히드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨), 선택적으로 치환된 O-(C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 히드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 -C(O)(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1개 또는 2개의 히드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨)이고;
RURE는, H, C1-C6 알킬(바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(O)(C1-C6 알킬)(이들 기 각각은 1개 또는 2개의 히드록실기 또는 3개까지의 할로겐, 바람직하게는 불소기로 선택적으로 치환됨), 또는 선택적으로 치환된 헤테로고리, 예를 들어, 각각 선택적으로 치환된, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피페리딘, 피페라진이고,
YC는, N 또는 C-RYC이고, 여기서 RYC는 H, OH, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 히드록실기 또는 3개까지의 할로기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 선택적으로 치환된 O(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 히드록실기 또는 3개까지의 할로기로 치환됨) 또는 선택적으로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기에서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이다.
용어 "헤테로고리"는 적어도 하나의 헤테로원자, 즉 N, O 또는 S를 함유하고 방향족(헤테로아릴) 또는 비방향족일 수 있는 고리형 기를 지칭한다. 따라서, 헤테로아릴 모이어티는 사용되는 문맥에 따라 헤테로고리의 정의 하에 포함된다. 예시적인 헤테로아릴기는 본원에 기술되어 있다.
예시적인 헤테로고리류는 다른 것들 중에서도, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 1,4- 벤조디옥사닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 디히드로이미다졸릴, 디히드로피라닐, 디히드로푸라닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 에틸렌우레아, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 푸릴, 호모피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 피리돈, 2-피롤리돈, 피리딘, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 피페리디닐, 프탈이미드, 석신이미드, 피라지닐, 피라졸리닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퀴놀린, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 테트라히드로티오펜, 옥산, 옥세타닐, 옥사티올라닐, 티안을 포함한다.
헤테로고리기는 알콕시, 치환된 알콕시, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 히드록실, 케토, 티오케토, 카르복시, 카르복시알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로시클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로고리, 헤테로시클로옥시, 히드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, 옥소(=O), 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성원으로 선택적으로 치환될 수 있다. 이러한 헤테로고리기는 단일 고리 또는 다수의 축합된 고리를 가질 수 있다. 질소 헤테로고리 및 헤테로아릴의 예는, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 모르폴리노, 피페리디닐, 테르라히드로푸라닐, 등 및 N-알콕시-질소 함유 헤테로고리를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 용어 "헤테로고리"는 또한 임의의 헤테로고리가 벤젠 고리 또는 시클로헥산 고리 또는 다른 헤테로고리(예를 들어, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴 등)에 융합되는 이중고리기를 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 단일 고리형 또는 다중 고리형 알킬기, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함하는 고리 내에 3 내지 20개의 탄소 원자를 가진 포화 단일 고리형 탄화수소기로부터 유도된 1가(univalent) 기를 의미하지만, 이에 한정되지는 않는다. 용어 "치환된 시클로알킬"은 단일 고리형 또는 다중 고리형 알킬기 및 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 카빌옥시, 카빌메르캅토, 아릴, 니트로, 메르캅토 또는 설포로 치환된 것을 의미하지만 이에 한정되지 않는 반면, 이들 일반 치환기는 본원에서 정의된 이에 상응하는 기의 정의와 동일한 의미를 갖는다.
"헤테로시클로알킬"은 단일 고리형 또는 다중 고리형 알킬기를 지칭하며, 여기서 그의 고리 구조의 적어도 하나의 고리 탄소 원자는 N, O, S 및 P로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체된다. "치환된 헤테로시클로알킬"은 단일 고리형 또는 다중 고리형 알킬기를 지칭하며, 여기서 그의 고리 구조의 적어도 하나의 탄소 원자는 N, O, S 및 P로 이루어지는 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되고, 이 군은 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 카빌옥시, 카빌메르캅토, 아릴, 니트로, 메르캅토 및 설포로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 함유하는 반면, 이들 일반 치환기는 본원에서 정의된 이에 상응하는 기의 정의와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "스피로고리" 또는 "스피로-융합 시클로알킬"은 적어도 2개의 고리를 연결시키는 다중고리형 알킬기를 지칭하며, 여기에서 2개의 고리는 정확히 1개의 고리 원자를 공유한다. 용어 "스피로헤테로고리" 또는 "스피로-융합 헤테로시클로알킬"은 그의 고리형 구조의 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 N, O, S 및 P로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되는 스피로-융합 시클로알킬기를 지칭한다. 스피로-융합 시클로알킬 및 스피로-융합 헤테로시클로알킬기는 고리의 수, 예를 들어, 이중고리, 삼중고리, 사중고리 등에 의해 추가로 정의될 수 있다.
용어 "가교형 시클로알킬"은 적어도 2개의 고리를 연결시키는 다중고리형 알킬기를 지칭하며, 여기에서 2개의 고리는 적어도 3개의 고리 원자를 공유한다. 용어 "가교형 헤테로고리"는 그의 고리형 구조의 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 N, O, S 및 P로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되는 가교형 시클로알킬기를 지칭한다. 가교형 시클로알킬 및 스피로-융합 헤테로시클로알킬기는 고리의 수, 예를 들어, 이중고리, 삼중고리, 사중고리 등에 의해 추가로 정의될 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 또는 요오드(I)를 지칭한다.
"C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 지칭한다. (C1-C6) 알킬기의 예는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, 이차-부틸, 삼차-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 이소헥실을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 개시의 화합물과 관련하여 본원에서 사용되는, "약학적으로 허용 가능한 염"은 본 개시의 화합물의 염 형태뿐만 아니라 하나 이상의 물 분자가 존재하는 염 형태의 수화물을 의미한다. 이러한 염 및 수화된 형태는 본 개시의 화합물의 생물학적 활성을 보유하며, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아니다, 즉, 존재하는 경우, 최소의 독성 효과를 나타낸다. 대표적인 "약학적으로 허용 가능한 염"은, 예를 들어 다음을 포함한다: 아세테이트, 암소네이트(4,4-디아미노스틸벤-2,2-디설포네이트), 벤젠설포네이트, 벤조네이트, 중탄산염, 중황산염, 중주석산염, 보레이트, 브롬화물, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 탄산염, 염화물, 시트르산염, 클라불라리에이트, 디히드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마르산염, 글루셉트산염, 글루콘산염, 글루타메이트, 글리콜릴라사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레소르시네이트, 히드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 히드록시나프토에이트, 요오드화물, 이소티오네이트, 젖산염, 락토비오네이트, 라우레이트, 마그네슘, 말레이트, 말레산염, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브롬화물, 메틸질화물, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 질산염, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-히드록시-2-나프토에이트, 올레산염, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(1,1-메텐-비스-2-히드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 인산염/이인산, 피크레이트, 폴리갈락투론산염, 프로피온산, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙신산염, 황산염, 설포살리실레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르타르산염, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오디드, 및 발레레이트 염과 같은, 수용성 및 불용성 염.
용어 "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 갖지만 물리적 및/또는 화학적 특성은 상이한 염 및/또는 화합물을 지칭한다. 구조적 상이점은 구성(기하학적 이성질체) 또는 편광된 광의 평면을 회전시키는 능력(입체 이성질체)일 수 있다. 입체 이성질체와 관련하여, 본 개시의 화합물의 염은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 라세미체, 라세미 혼합물로서, 그리고 개별 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 발생할 수 있다.
본 개시의 화합물은, 예를 들어 수화물과 같은 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있다.
"용매화물"은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 첨가 형태를 의미한다. 적합한 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 용매 분자의 고정된 몰비를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올산염이다. 수화물은, 물이 그의 분자 상태를 H2O로서 보유하는 물질 중 하나와 물의 하나 이상의 분자의 조합에 의해 형성되며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다. 수화물에서, 물 분자는 분자간 힘, 특히 수소 가교에 의해 이차 원자가를 통해 부착된다. 고체 수화물은 소위 결정수로서 물을 화학량론적 비율로 함유하며, 여기에서 물 분자는 이의 결합 상태와 관련하여 균등할 필요는 없다. 수화물의 예는 세스퀴수화물, 일수화물, 이수화물 또는 삼수화물이다. 본 개시의 화합물의 염의 수화물 또한 마찬가지로 적합하다.
본원에서 지칭되는 "동위원소 유도체"는 (화합물의 하나 이상의 원자에 대해) 하나 이상의 안정한 동위원소로 동위원소적으로 농축되거나 표지된 본 개시의 화합물에 관련된다. 따라서, 본 출원에서, 본 개시의 화합물은, 예를 들어, 중수소 같은 하나 이상의 원자로 동위원소적으로 농축되거나 표지된 화합물을 포함한다.
전이성 전립선암, 또는 전이는, 전립선을 넘어 신체의 다른 부위, 예를 들어, 뼈, 림프절, 간, 폐, 뇌까지 퍼진 전립선암을 지칭한다.
거세 저항성 전립선암(또는 거세 저항성인 전립선암)은 비록 체내 테스토스테론의 양이 매우 낮은 수준으로 감소되더라도 지속적으로 성장하는 전립선암의 일종이다.
전이성 거세 저항성 전립선암은 전이된 전립선암의 일종으로, 비록 체내 테스토스테론의 양이 매우 낮은 수준으로 감소되더라도 지속적으로 성장한다.
본원에서 사용되는, "치료하는"은 질환, 병태 또는 장애에 대항하기 위한 대상체의 관리 및 치료를 기술하며, 증상 또는 합병증을 감소시키거나 완화시키는 것, 또는 질환, 병태 또는 장애를 제거하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는, "예방하는"은 질환, 병태 또는 장애의 증상 또는 합병증의 시작을 막는 것을 기술한다.
"투여"는 본 개시의 화합물과 같은 제제를 대상체에게 도입하는 것을 지칭한다. 관련 용어 "투여하는" 및 "~의 투여"(및 문법적 등가물)는, 의료 전문가에 의한 대상체에 대한 투여, 또는 대상체에 의한 자가 투여일 수 있는 직접 투여 및/또는 약물을 처방하는 행위일 수 있는 간접 투여를 지칭한다. 예를 들어, 환자에게 약물을 자가 투여하도록 지시하고/하거나 약물에 대한 처방을 환자에게 제공하는 의사는 해당 환자에게 약물을 투여하는 것이다.
치료제가 환자 체내에 어느 정도, 바람직하게는 효과적인 양으로 동시에 존재하는 한, 용어 "병용 투여" 및 "병용 투여하는 단계" 또는 "병용 요법"은 동시 투여(동시에 2개 이상의 치료제의 투여) 및 시간차를 둔 투여(추가 치료제 또는 제제의 투여와 상이한 시간에 한 번에 하나 이상의 치료제의 투여) 모두를 지칭한다. 특정 바람직한 양태에서, 본원에서 기술된 하나 이상의 본 발명의 화합물은 특히 항암제를 포함하는 적어도 하나의 추가적인 생리활성제와 조합되어 병용 투여된다. 특정 바람직한 양태에서, 화합물의 병용 투여는 항암 요법을 포함하는 상승 활성 및/또는 치료로 결부된다.
본원에서 사용되는 "치료적 유효량"은, 특정 질환(예를 들어, 전립선암), 질환 증상, 장애 또는 병태를 치료, 개선 또는 예방하거나, 검출 가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내기에 충분한 본 개시의 화합물의 유리 염기의 양을 의미한다. 해당 효과는 당 기술분야에 공지된 임의의 검정 방법에 의해 검출될 수 있다. 특정 대상체에 대한 유효량은 대상체의 체중, 크기, 및 건강에 따라 달라질 수 있고; 병태의 성질 및 범위; 및 추가 치료제가 대상체에게 투여되는지의 여부에 따라 달라질 수 있다. 주어진 상황에 대한 치료적 유효량은 임상의의 기술 및 판단 내의 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는, "C최대"는 대상체에게 해당 화합물의 투여량을 투여한 후, 대상체에서 특정 화합물의 관찰된 최대(피크) 혈장 농도를 지칭한다.
본원에서 사용되는, "AUC"는 관심 화합물에 대한 노출의 척도인 혈장 농도-시간 곡선 하 총 면적을 지칭하며, 단일 투여량 투여 후 또는 항정 상태에서의 농도-시간 곡선의 적분이다. AUC는 ng*H/mL (ng x H/mL)의 단위로 표현된다(여기에서, "H"는 시간임).
본원에서 사용되는, "AUCtau"는 0시간에서 투여 기간의 종료까지의 AUC를 지칭한다.
"AUC0-24"는 1회 투여량의 투여 후 0시간에서 24시간까지의 AUC를 의미한다.
경구 투여 형태와 관련하여 본원에서 사용되는 "조절 방출" 또는 "CR"은 본 개시의 화합물이 경구 투여 후 방출이 발생하는 시기 및 장소 및/또는 특정 기간 동안의 특정 방출 속도를 포함할 수 있는 소정의 프로파일에 따라 투여 형태로부터 방출된다는 것을 의미한다.
본 개시의 경구 투여 형태와 관련하여 본원에서 사용되는 "조절 방출제"는 투여 형태로부터 본 개시의 화합물의 방출을 조절하는 하나 이상의 물체 또는 물질을 지칭한다. 조절 방출제는 유기 또는 무기 물질, 자연 발생 물질 또는 합성 물질, 예를 들어, 중합체 물질, 중성지방, 중성지방 유도체, 지방산 및 지방산, 탈크, 붕산 및 콜로이드성 실리카의 염, 및 이의 조합일 수 있다.
본 개시의 투여 형태와 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같이, "장용 코팅"은 본 개시의 화합물을 포함하는 코어를 둘러싸고 위의 산 환경에서 실질적으로 온전하게 유지되지만, 장의 pH 환경에서 용해되는 pH-의존성 물질을 지칭한다.
본원에 설명된 CR 경구 투여 형태에 적용된 "위 저항성(Gastro-resistant)" 또는 "GR"은 대상체의 위에서 본 개시의 화합물의 방출이 투여 형태에서 본 개시의 화합물의 총량의 5%, 2.5%, 1% 또는 0.5%를 초과하지 않는다는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는, "경구 투여 형태"는, 경구용 정제, 액체, 또는 캡슐과 같은, 경구 투여에 적합한 특정 구성으로 제형화된, 활성 성분으로서 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및/또는 용매화물, 및 비활성 성분(부형제)의 특정량(투여량)을 함유하는 약학적 약물 생성물을 지칭한다. 일 구현예에서, 조성물은 수량화될 수 있는 정제 형태이다.
본 개시에서 사용되는 용어, "담체"는 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 희석제를 포함하며, 하나의 기관 또는 신체의 일부로부터 또 다른 기관 또는 대상체의 신체의 일부분으로 약학적 제제를 운반하거나 운반하는 데 관여하는, 액체 또는 고형 필러, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다.
"약 X"와 같은 정량적 표현의 일부로서의 용어 "약"은 X보다 10% 높거나 낮은 임의의 값을 포함하고, X-10%와 X+10% 사이에 속하는 임의의 수치 또한 포함한다. 따라서, 예를 들어, 약 40 g의 중량은 36 내지 44 g의 중량을 포함한다.
본원에서 기술되거나 청구되는 특정 투여 형태, 조성물, 사용, 방법 또는 공정에 적용되는 "포함하는" 또는 "포함한다"는 투여 형태, 조성물, 사용, 방법 또는 공정이 특정 설명 또는 청구범위에서 인용된 모든 요소를 포함하지만 다른 요소를 배제하지 않음을 의미한다. "본질적으로 이루어지는" 및 "본질적으로 구성되는"은, 기술된 또는 청구된 조성물, 투여 형태, 방법, 사용, 또는 공정이, 언급된 조성물, 투여 형태, 방법, 사용, 또는 공정의 물리적, 약리학적, 약동학적 특성 또는 치료 효과에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 물질 또는 단계를 배제하지 않음을 의미한다. "~로 구성된다" 및 "~로 구성되는"은 다른 성분 및 실질적인 방법 또는 공정 단계의 미량 원소 이상을 배제하는 것을 의미한다.
대상체를 설명하는 데 사용되는 "공복 조건" 또는 "공복 상태"는 대상체가 본 개시의 화합물을 투여하는 시간과 같은 관심 시점 이전 적어도 4시간 동안 음식물을 섭취하지 않았음을 의미한다. 일 구현예에서, 공복 상태의 대상체는 본 개시의 화합물이 투여되기 이전 적어도 6, 8, 10 또는 12시간 동안 음식물을 섭취하지 않았다.
대상체를 설명하는 데 사용되는 "섭식 조건" 또는 "섭식 상태"는 대상체가 본 개시의 화합물을 투여하는 시간과 같은 관심 시점 이전 적어도 4시간 내에 음식물을 섭취하였음을 의미한다. 일 구현예에서, 섭식 상태의 대상체는 본 개시의 화합물이 투여되기 이전 적어도 3, 2, 1 또는 0.5시간 이내에 음식물을 섭취하였다.
본원에서 사용되는 용어 "항암제"는 항암제, 또는 항암제(예를 들어, 팔로노세트론)와 동시에 투여되는 치료제를 설명하는 데 사용되며, 항암제는 암 및 암 치료와 연관된 부작용을 치료하기 위해 본 개시의 화합물과 공동 투여 및/또는 공동 제형화될 수 있다. 이들 제제는 다음을 포함한다: 예를 들어, 에베롤리무스, 트라벡테딘, 아브락산, TLK 286, AV-299, DN-101, 파조파닙, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, 엔자스타우린, 반데타닙, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, FLT-3 억제제, VEGFR 억제제, EGFR TK 억제제, 오로라 키나아제 억제제, PIK-1 조절제, Bcl-2 억제제, HDAC 인바이터, c-MET 억제제, PARP 억제제, Cdk 억제제, EGFR TK 억제제, IGPR-TK 억제제, 항-HGF 항체, PI3 키나아제 억제제, AKT 억제제, mTORC1/2 억제제, JAK/STAT 억제제, 체크포인트-1 또는 2 억제제, 초점 접착 키나아제 억제제, Map 키나아제(mek) 억제제, VEGF 트랩 항체, 페메트렉시드, 엘로티닙, 다사타닙, 닐로티닙, 데카타닙, 파니투무맙, 암루비신, 오레고보맙, Lep-etu, 노라트렉시드, azd2171, 바타불린, 오파투무맙, 자놀리무맙, 에도테카린, 테트라드린, 루비테칸, 테스미리펜, 오블리머센, 티실리무맙, 이필리무맙, 고시폴, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, 시렌기티드, 기마테칸, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1 KRX-0402, 루칸톤, LY317615, 뉴라디압, 비테스판, Rta 744, Sdx 102, 타람파넬, 아트라센탄, Xr 311, 로미뎁신, ADS-100380, 수니티닙, 5-플루오로우라실, 보리노스타트, 에토포시드, 젬시타빈, 독소루비신, 리포솜 독소루비신, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘, 빈크리스틴, 테모졸로마이드, ZK-304709, 셀리시클립; PD0325901, AZD-6244, 카페시타빈, L-글루탐산, N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-, 이나트륨염, 칠수화물, 캄프토테신, PEG 표지된 이리노테칸, 타목시펜, 토레미펜 구연산염, 아나스트라졸, 엑스메스탄, 레트로졸, DES(디에틸스틸베스트롤), 에스트라디올, 에스트로겐, 공액 에스트로겐, 베바시주맙, IMC-1C11, CHIR-258; 3-[5-(메틸설포닐피페라딘메틸)-인돌릴-퀴놀론, 바탈라닙, AG-013736, AVE-0005, 고세렐린 아세테이트, 류프로라이드 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메게스트롤 아세테이트, 랄록시펜, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 메게스트롤 아세테이트, CP-724714; TAK-165, HKI-272, 에를로티닙, 라파타닙, 카네르티닙, ABX-EGF 항체, 에르비툭스, EKB-569, PKI-166, GW-572016, 이오나파르닙, BMS-214662, 티피파르닙; 아미포스틴, NVP-LAQ824, 수베로일 아날라이드 히드록삼산, 발프로산, 트리코스타틴 A, FK-228, SU11248, 소라페닙, KRN951, 아미노글루테티미드, 아른사크린, 아나그렐리드, L-아스파라기나제, 칼메트-게랭 간균(BCG) 백신, 아드리아마이신, 블레오마이신, 부세렐린, 부설판, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디에틸스틸베스트롤, 에피루비신, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 글리벡, 젬시타빈, 히드록시우레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 루프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉시드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 테니포시드, 테스토스테론, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 트레티노인, 빈데신, 13-시스-레티노산, 페닐알라닌 머스타드, 우라실 머스타드, 에스트라무스틴, 알트레타민, 플록스우리딘, 5-데옥시우리딘, 시토신 아라비노시드, 6-메르캅토퓨린, 데옥시코포마이신, 칼시트리올, 발루비신, 미트라마이신, 빈블라스틴, 비노렐빈, 토포테칸, 라족신, 마리마스타트, COL-3, 네오바스타트, BMS-275291 , 스쿠알아민, 엔도스타틴, SU5416, SU6668, EMD121974, 인터루킨-12, IM862, 안지오스타틴, 비탁신, 드롤옥시펜, 이독시펜, 스피로놀락톤, 피나스테라이드, 시미티딘, 트라스투주맙, 데닐루킨 디프티톡스, 게피티닙, 보르테지밉, 파클리탁셀, 크레모포르-프리 파클리탁셀, 도세탁셀, 에피틸론 B, BMS- 247550, BMS-310705, 드롤옥시펜, 4-히드록시타목시펜, 피펜독시펜, ERA-923, 아르조시펜, 풀베스트란트, 아콜비펜, 라소폭시펜, 이독시펜, TSE-424, HMR- 3339, ZK186619, 토포테칸, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 템시로리무스, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, 워트마닌, ZM336372, L-779,450, PEG-필그라스팀, 다베포에틴, 에리트로포이에틴, 과립구 콜로니-자극 인자, 졸렌드로네이트, 프레드니손, 세툭시맙, 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자, 히스트렐린, 페길화된 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2a, 페길화된 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b, 아자시티딘, PEG-L-아스파라기나제, 레날리도마이드, 겜투주맙, 히드로코르티손, 인터루킨-11, 덱스라족산, 알렘투주맙, 올-트랜스레티노산, 케토코나졸, 인터루킨-2, 메게스트롤, 면역 글로불린, 질소 머스타드, 메틸프레드니솔론, 이브리투모맙 튜세탄, 안드로겐, 데시타빈, 헥사메틸멜라민, 벡사로텐, 토시투모맙, 비소 트리옥사이드, 코르티손, 에디트로네이트, 미토탄, 시클로스포린, 리포솜 다우노루비신, 에드위나-아스파라기나제, 스트론튬 89, 카소피탄트, 네투피탄트, NK-1 수용체 길항제, 팔로노세트론, 아프레피탄트, 디펜히드라민, 히드록시진, 메토클로프라미드, 로라제팜, 알프라졸람, 할로페리돌, 드로페리돌, 드로나비놀, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프로클로르페라진, 그라니세트론, 온단세트론, 돌라세트론, 트로피세트론, 페그필그라스팀, 에리트로포이에틴, 에포에틴 알파, 다베포에틴 알파 및 이들의 혼합물. 일 구현예에서, 항암제는 아비라테론, 에스트라무스틴, 도세탁셀, 케토코나졸, 고세렐린, 히스트렐린, 트립토렐린, 부세렐린, 시프로테론, 플루타마이드, 비칼루타마이드, 닐루타마이드, 파미드로네이트, 및 졸렌드로네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구현예에서, 항암제는 FLT-3 억제제, 안드로겐 수용체 억제제, VEGFR 억제제, EGFR TK 억제제, 오로라 키나아제 억제제, PIK-1 조절제, Bcl-2 억제제, HDAC 억제제, c-Met 억제제, PARP 억제제, CDK 4/6 억제제, 항-HGF 항체, IGFR TK 억제제, PI3 키나아제 억제제, AKT 억제제, JAK/STAT 억제제, 체크포인트 1 억제제, 체크포인트 2 억제제, 초점 접착 키나아제 억제제, Map 키나아제 억제제, VEGF 트랩 항체, 및 화학적 거세제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 항암제는 테모졸로마이드로, 카페시타빈, 이리노테칸, 타목시펜, 아나스트라졸, 엑세메스탄, 레트로졸, DES, 에스트라디올, 에스트로겐, 베바시주맙, 고세렐린 아세테이트, 루프롤리드 아세테이트, 트립토렐린 파모에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 히드로프로게스테론 카프로에이트, 랄록시펜, 메게스트롤 아세테이트, 카르보플라틴, 시스플라틴, 다카르바진, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 비노렐빈, 토포테칸, 피나스테라이드, 아르조시펜, 풀베스트란트, 프레드니손, 아비라테론, 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 다롤루타미드, 시풀류셀-T, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 아테졸리주맙(Tecentriq), 아벨루맙(Bavencio), 두발루맙(Imfinzi), 도세탁셀(Taxotere), 카르바지탁셀(Jevtana), 미톡산트론(Novantrone), 에스트라무스틴(Emcyt), 도세탁셀, 케토코나졸, 히스트렐린, 트립토렐린, 부세렐린, 시프로테론, 플루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드, 파미드로네이트, 및 졸렌드로네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
아비라테론 아세테이트는 Janssen에 의해 개발되고 Zytiga® 브랜드로 판매되는 전이성 거세 저항성 전립선암 치료를 위해 상업적으로 이용 가능한 약물이다.
관사 "일" 및 "하나"는 본 개시에서 해당 관사의 문법적 대상체의 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭하는 데 사용된다. 예로서, "일 요소"는 하나의 요소 또는 둘 이상의 요소를 의미한다.
용어 "및/또는"은 달리 명시되지 않는 한 "및" 또는 "또는"을 의미하기 위해 본 개시에서 사용된다.
용어 "환자" 및 "대상체"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되고, 포유동물, 예를 들어, 인간, 마우스, 랫트, 기니피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 붉은털과 같은 비인간 영장류를 지칭한다.
일 구현예에서, 대상체는 인간이다.
일 구현예에서, 대상체는 전립선암 진단을 받은 인간이다.
일 구현예에서, 대상체는 전이성 전립선암 진단을 받은 인간이다.
일 구현예에서, 대상체는 거세 저항성 전립선암 진단을 받은 인간이다.
일 구현예에서, 대상체는 전이성 거세 저항성 전립선암 진단을 받은 인간이다.
본 개시의 화합물
일 양태에서, 본 출원은 표적 단백질의 분해를 유도함으로써 단백질 활성을 조절하는 데 유용한 이작용성 또는 다기능성 화합물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 이작용성 화합물은 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티 및 바람직하게는, 본원에서 달리 기술된 바와 같이, 연결기 모이어티를 통해 연결된 단백질 표적화 모이어티를 포함하되, E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티는 단백질 표적화 모이어티에 결합되고, 표적 단백질이 유비퀴틴 리가아제에 근접하여 위치될 경우, 표적 단백질의 분해가 일어나서 결과적으로 표적 단백질의 효과를 저해/억제시키고 단백질 레벨을 조절하도록, E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티는 유비퀴틴 경로 단백질(예를 들어, 유비퀴틴 리가아제, 바람직하게는, E3 유비퀴틴 리가아제)을 인식하고, 단백질 표적화 모이어티는 표적 단백질을 인식한다. 소정의 구현예에서, 이작용성 화합물은, 예를 들어, 화학적 연결기 L에 공유적으로, 직접적으로 또는 간접적으로 연결된 CLM 및 PTM을 포함하며, 이는 다음과 같이 도시될 수 있다:
PTM-L-CLM
CLM은 E3 유비퀴틴 리가아제인 세레블론을 인식하고 이에 결합한다. PTM은 세포내 표적 단백질 또는 폴리펩티드에 결합하고 동원하여 이를 CLM에 근접하게 함으로써 표적 단백질의 분해에 영향을 미쳐 표적 단백질의 유비퀴틴화를 초래하는 소분자 단백질 결합 모이어티이다. 특정 구현예에서, PTM은 AR 결합 모이어티(ABM)이다.
본원에서 기술된 임의의 화합물에서, PTM은 다음의 화학 구조식을 포함한다:
Figure pct00064
Figure pct00065
본원에서 기술된 임의의 화합물에서, L은 다음의 화학 구조식을 포함한다:
Figure pct00066
Figure pct00067
본원에서 기술된 임의의 화합물에서, CLM은 다음의 화학 구조식을 포함한다:
Figure pct00068
Figure pct00069
또 다른 양태에서, 본 출원은 다음의 구조를 갖는 이작용성 화합물:
ABM-L-CLM,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 동위원소 유도체에 관한 것이며,
여기에서,
(a) ABM은 다음의 구조를 갖는 안드로겐 수용체(AR) 결합 모이어티이고:
Figure pct00070
여기에서,
Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 각각 독립적으로 CR1또는 N이고;
Figure pct00071
는 4 내지 6원 시클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기에서 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고;
Q6, Q7, Q8, Q9, 및 Q10은 각각 독립적으로 CR3또는 N이고;
각각의 R1은 H, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 시아노, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, 알킬 또는 알콕시기는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환됨);
각각의 R2는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 시아노, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, 알킬 또는 알콕시기는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환됨);
각각의 R3는 선택적으로 치환된 H, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 시아노, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, 알킬 또는 알콕시기는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환됨);
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
(b) L은 다음의 구조를 갖는 화학적 연결기 모이어티이고:
Figure pct00072
여기에서,
ABM은 W에 연결되고, CLM은 Z에 연결되거나,
ABM은 Z에 연결되고, CLM은 W에 연결되고;
W는 부재 또는
Figure pct00073
이고,
Figure pct00074
는 4 내지 7원 시클로알킬, 4 내지 7원 헤테로고리, 또는 스피로-이중고리 헤테로시클로알킬이고, 여기에서 스피로-이중고리의 각 고리는 4 내지 7원이고;
X는 -CH2-이거나 부재이고;
Y는 -NR6-, -O-, 또는 부재이고;
Figure pct00075
는 4 내지 7원 시클로알킬 또는 4 내지 7원 헤테로고리이고;
Z는 -C(R7)2-, -NR7-, -O-이거나 부재이고;
R6은 H, 선형 또는 분지형 C1-6 알킬, 선형 또는 분지형 C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 또는
Figure pct00076
이고, 여기에서
Figure pct00077
은 Y에 대한 결합을 나타내고,
Figure pct00078
은
Figure pct00079
에 대한 결합을 나타내고;
각각의 R7은 H, 선형 또는 분지형 C1-6 알킬, 및 선형 또는 분지형 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1, 2, 3, 또는 4이고;
q는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
(c) CLM은 다음의 구조를 갖는 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고:
Figure pct00080
여기에서,
Figure pct00081
는 C6-C10 아릴, 4 내지 7원 헤테로아릴, 또는 기교화된 이중고리 시클로알킬이고;
Figure pct00082
은 연결 모이어티 L이 하나 또는 2개의 공유 결합에 의해 고리 S에 연결되었음을 나타내고;
각각의 R4는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 시아노, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, 알킬 또는 알콕시기는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환됨);
R5는 H, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이고(여기에서, 알킬 또는 알콕시기는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환됨);
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 화학식 (I)의 화합물,
Figure pct00083
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 동위원소 유도체에 관한 것이며,
여기에서 모든 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서,
Figure pct00084
가 피리딜인 경우,
Figure pct00085
는 테트라메틸시클로부틸이고, Q2는 CR1이고, Q4는 CR1이다(R1은 클로로가 아님).
일부 구현예에서, 화합물 (I)의 화합물은 N-(4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드가 아니다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 다음이 아니다.
Figure pct00086
일부 구현예에서, L은 다음과 같고,
Figure pct00087
여기에서,
Figure pct00088
는 4 내지 7원 시클로알킬 또는 4 내지 7원 헤테로고리이고;
Y는 -NR6-, -O-, 또는 부재이고;
R6은 H, 선형 또는 분지형, C1-6 알킬, 또는 선형 또는 분지형 C1-6 알콕시이고;
Figure pct00089
는 4 내지 7원 시클로알킬 또는 4 내지 7원 헤테로고리이다.
일부 구현예에서, L은 다음과 같고,
Figure pct00090
여기에서,
Figure pct00091
는 4 내지 7원 시클로알킬 또는 4 내지 7원 헤테로고리이고;
Y는 -NR6- 또는 -O-이고;
R6은 H, 선형 또는 분지형, C1-6 알킬, 또는 선형 또는 분지형 C1-6 알콕시이고;
Figure pct00092
는 4 내지 7원 시클로알킬 또는 4 내지 7원 헤테로고리이다.
일부 구현예에서, L은 다음과 같고,
Figure pct00093
여기에서,
Figure pct00094
는 피페리디닐 또는 모르폴리닐이고;
Y는 -NR6- 또는 -O-이고;
R6은
Figure pct00095
또는
Figure pct00096
이고;
Figure pct00097
는 시클로부틸이고;
Z는 -O-이다.
일부 구현예에서, L은 다음과 같고,
Figure pct00098
여기에서,
Figure pct00099
는 피페리디닐 또는 모르폴리닐이고;
Figure pct00100
는 피페라지닐이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00101
는 피페리디닐이다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물이고:
Figure pct00102
여기에서 모든 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (Ic)의 화합물이고:
Figure pct00103
여기에서 모든 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, Q1 내지 Q5는 각각 CR1이다. 일부 구현예에서, Q1 내지 Q5의 1개 내지 3개는 N이다. 일부 구현예에서, Q1 내지 Q5의 정확히 1개는 N이다. 일부 구현예에서, Q1 내지 Q5의 정확히 2개는 N이다. 일부 구현예에서, Q1 내지 Q5의 정확히 3개는 N이다.
일부 구현예에서, Q6 내지 Q10은 각각 CR1이다. 일부 구현예에서, Q6 내지 Q10의 1개 내지 3개는 N이다. 일부 구현예에서, Q6 내지 Q10의 정확히 1개는 N이다. 일부 구현예에서, Q6 내지 Q10의 정확히 2개는 N이다. 일부 구현예에서, Q6 내지 Q10의 정확히 3개는 N이다.
일부 구현예에서, Q1은 CH이고, Q2는 C(CH3)이고, Q3은 C(CN)이고, Q4는 C(CH3)이고, Q5는 CH이다.
일부 구현예에서, Q1은 CH이고, Q2는 C(OCH3)이고, Q3은 C(CN)이고, Q4는 CH이고, Q5는 CH이다.
일부 구현예에서, Q1은 CH이고, Q2는 C(Cl)이고, Q3은 C(CN)이고, Q4는 CH이고, Q5는 CH이다.
일부 구현예에서, R1은 CN 및 CH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R1은 CN 및 OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R1은 CN 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 R1은 CF3이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00104
은 4 내지 6원 시클로알킬이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00105
은 시클로부틸 또는 시클로헥실이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00106
은 시클로부틸이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00107
은 시클로펜틸이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00108
은 시클로헥실이다.
일부 구현예에서, n은 0이다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 3이다. 일부 구현예에서, n은 4이다.
일부 구현예에서, R2는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다. 일부 구현예에서, R2는 메틸이다. 일부 구현예에서, R2는 에틸이다. 일부 구현예에서, R2는 프로필이다. 일부 구현예에서, R2는 n-프로필이다. 일부 구현예에서, R2는 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R2는 부틸이다. 일부 구현예에서, R2는 n-부틸이다. 일부 구현예에서, R2는 이소부틸이다. 일부 구현예에서, R2는 이차-부틸이다. 일부 구현예에서, R2는 삼차-부틸이다. 일부 구현예에서, R2는 펜틸이다. 일부 구현예에서, R2는 헥실이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00109
는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00110
는 페닐이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00111
는 피리디닐이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00112
는 피리다지닐이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00113
는 피리미디닐이다. 일부 구현예에서,
Figure pct00114
는 피라지닐이다.
일부 구현예에서, 각각의 R4는 F, 메톡시, 에톡시, 메틸, 및 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R4는 F, 메톡시, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구현예에서, m은 0, 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, m은 0이다. 일부 구현예에서, m은 1이다. 일부 구현예에서, m은 2이다.
일 양태에서, 본 출원은 화학식 (Id)의 화합물에 관한 것이며,
Figure pct00115
여기에서 모든 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일 양태에서, 본 출원은 화학식 (Ie)의 화합물에 관한 것이며,
Figure pct00116
여기에서 모든 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일 양태에서, 본 출원은 화학식 (If)의 화합물에 관한 것이며,
Figure pct00117
여기에서 모든 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일 양태에서, 본 출원은 화학식 (Ig)의 화합물에 관한 것이며,
Figure pct00118
여기에서 모든 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일 양태에서, 본 출원은 화학식 (Ih)의 화합물에 관한 것이며,
Figure pct00119
여기에서 모든 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일 양태에서, 본 출원은 화학식 (Ii)의 화합물에 관한 것이며,
Figure pct00120
여기에서 모든 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일 양태에서, 본 출원은 화학식 (Ij)의 화합물에 관한 것이며,
Figure pct00121
여기에서 모든 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일 양태에서, 본 출원은 화학식 (Ik)의 화합물에 관한 것이며,
Figure pct00122
여기에서 모든 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일 양태에서, 본 출원은 화학식 (Il)의 화합물에 관한 것이며,
Figure pct00123
여기에서 모든 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일 양태에서, 본 출원은 화학식 (Im)의 화합물에 관한 것이며,
Figure pct00124
여기에서 모든 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일 양태에서, 본 출원은 화학식 (Io)의 화합물에 관한 것이며,
Figure pct00125
여기에서 모든 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일 양태에서, 본 출원은 화학식 (Ip)의 화합물에 관한 것이며,
Figure pct00126
여기에서 모든 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일 양태에서, 본 출원은 화학식 (Iq)의 화합물에 관한 것이며,
Figure pct00127
여기에서 모든 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일 양태에서, 본 출원은 화학식 (Ir)의 화합물에 관한 것이며,
Figure pct00128
여기에서 모든 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
일 양태에서, 본 출원은 화학식 (Is)의 화합물에 관한 것이며,
Figure pct00129
여기에서 모든 변수는 본원에서 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본 출원은, 다음의 화합물:
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 또는 동위원소 유도체에 관한 것이다.
본 개시의 화합물은, 본 개시의 관점에서 관련 과학 문헌 또는 분야의 표준 참조 교재로부터 수득될 수 있는 바와 같이, 보호기의 사용을 포함하여, 유기 분자 및 작용기 변환 및 조작의 제조를 위한 표준 합성 방법 및 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 임의의 하나 또는 여러 개의 출처에 한정되지는 않지만, 유기 합성의 인정되는 참조 교재는 다음을 포함한다: Smith, M.B.; March, J. March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 제5판; John Wiley & Sons: New York, 2001; 및 Greene, T.W.; Wuts, P.G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판; John Wiley & Sons: New York, 1999. 미국 특허 출원 공개 제2018/0099940호 및 국제 공개 제2018/144649호에 기술된 합성 방법은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
일 구현예에서, 본 개시의 화합물은, 예를 들어, 표 1에 나타낸, 본원에 개시된 절차 및 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 개시의 다른 이작용성 화합물은 공통 중간체 또는 이의 유도체로부터의 유사한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 개시의 다양한 화합물을 제조하기 위한 합성 경로
화합물 번호 합성 경로
1 실시예 3
3 실시예 4
4 도 2
5 실시예 5
9 도 3
14 실시예 6
15 실시예 7
16 도 4
21 실시예 8
23 실시예 9
24 실시예 10
27 실시예 11
28 실시예 12
33 실시예 13
34 실시예 14
35 실시예 15
37 실시예 16
38 실시예 17
39 실시예 18
40 실시예 19
41 실시예 20
43 및 44 실시예 21
48 및 49 실시예 22
64 실시예 23
70 실시예 24
세포 내에서 표적 단백질을 유비퀴틴화/분해하는 방법
본 개시는 세포 내에서 표적 단백질을 유비퀴틴화/분해하는 방법을 제공한다. 방법은 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 잔기 및 바람직하게는, 본원에서 달리 기술된 바와 같이, 연결기 잔기를 통해 연결된, 단백질 표적화 잔기를 포함하는 이작용성 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, E3 유비퀴틴 리가아제 결합 잔기는 단백질 표적화 잔기에 결합되고, 표적 단백질이 유비퀴틴 리가아제에 근접하여 위치될 경우, 표적 단백질의 분해가 일어나서 결과적으로 표적 단백질의 효과를 저해/억제시키고 단백질 레벨을 조절하도록, E3 유비퀴틴 리가아제 결합 잔기는 유비퀴틴 경로 단백질(예를 들어, 유비퀴틴 리가아제, 바람직하게는, E3 유비퀴틴 리가아제)을 인식하고, 단백질 표적화 잔기는 표적 단백질을 인식한다. 본 발명에 의해 제공되는 단백질 레벨의 조절은 질환 상태 또는 병태의 치료를 제공하며, 이는 환자의 세포 내에서의 해당 단백질의 레벨을 낮춤으로써 표적 단백질을 통해 조절된다.
일 양태에서, 본 출원은 안드로겐 수용체(AR) 단백질을 분해하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체, 또는 전구약물을 제공한다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에 의해 분해되는 AR은 야생형 AR이다. 일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에 의해 분해되는 AR은 AR의 돌연변이 형태이다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에 의해 분해되는 AR의 돌연변이 형태는 적어도 하나의 AR 체세포 종양 돌연변이를 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 L702H, M895V, M896V, T878A, F877L, 및 H875Y로부터 선택된다.
일 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물에 의해 분해되는 AR의 돌연변이 형태는 적어도 2개의 AR 체세포 종양 돌연변이를 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이는 L702H, M895V, M896V, T878A, F877L, 및 H875Y로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명은, 해당 단백질의 분해가 해당 환자에게 치료 효과를 생성할 단백질을 통해 조절되는 질환 상태 또는 병태에 대해 이를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 방법은 화학식 (I)의 화합물의 유효량을 다른 항암제와 선택적으로 조합하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 질환 상태 또는 병태는 미생물 제제 또는 바이러스, 박테리아, 진균류, 원생 동물 또는 다른 미생물과 같은 다른 외인성 제제에 의해 야기되는 질환이거나, 질환 상태 및/또는 병태로 이어지는 단백질의 과발현에 의해 야기되는 질환 상태일 수 있다.
치료 방법
일 양태에서, 본 출원은 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 방법은 본 개시의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 또는 동위원소 유도체의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본 출원은 암을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것으로서, 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체, 또는 전구약물의 치료적 유효량을 하나 이상의 추가적인 항암제와 조합하여, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기술된 암을 치료하는 방법은 종양 크기를 감소시킨다. 대안적으로 또는 추가적으로, 암은 전이성 암이며, 이러한 치료 방법은 전이성 암 세포 침윤의 억제를 포함한다.
일 구현예에서, 암은 전립선암이다.
일 구현예에서, 암은 전이성 전립선암이다.
일 구현예에서, 암은 거세 저항성 전립선암이다.
일 구현예에서, 암은 전이성, 거세 저항성 전립선암(mCRPC)이다.
일 구현예에서, 전립선암(예를 들어, mCRPC)를 앓고 있는 대상체는 대상체의 AR 바이오마커 상태, 즉, 대상체가 AR에 대한 하나 이상의 체세포 종양 돌연변이를 가지고 있는지의 여부에 따라 본 개시의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 다형체, 동위원소 유도체, 또는 전구약물을 사용하는 치료에 대해 상이한 반응을 가질 것이다.
일 구현예에서, 전립선암을 앓고 있는 대상체는 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함한다.
일 구현예에서, 전립선암을 앓고 있는 대상체는 적어도 체세포 AR 종양 돌연변이 L702를 포함한다.
일 구현예에서, 전립선암을 앓고 있는 대상체는 적어도 체세포 AR 종양 돌연변이 L702H를 포함한다.
일 구현예에서, 전립선암을 앓고 있는 대상체는 적어도 체세포 AR 종양 돌연변이 M895를 포함한다.
일 구현예에서, 전립선암을 앓고 있는 대상체는 적어도 체세포 AR 종양 돌연변이 M895V를 포함한다.
일 구현예에서, 전립선암을 앓고 있는 대상체는 적어도 체세포 AR 종양 돌연변이 M896을 포함한다.
일 구현예에서, 전립선암을 앓고 있는 대상체는 적어도 체세포 AR 종양 돌연변이 M896V를 포함한다.
일 구현예에서, 전립선암을 앓고 있는 대상체는 적어도 체세포 AR 종양 돌연변이 T878을 포함한다.
일 구현예에서, 전립선암을 앓고 있는 대상체는 적어도 체세포 AR 종양 돌연변이 T878A를 포함한다.
일 구현예에서, 전립선암을 앓고 있는 대상체는 적어도 체세포 AR 종양 돌연변이 F877을 포함한다.
일 구현예에서, 전립선암을 앓고 있는 대상체는 적어도 체세포 AR 종양 돌연변이 F877L을 포함한다.
일 구현예에서, 전립선암을 앓고 있는 대상체는 적어도 체세포 AR 종양 돌연변이 H875를 포함한다.
일 구현예에서, 전립선암을 앓고 있는 대상체는 적어도 체세포 AR 종양 돌연변이 H875Y를 포함한다.
일 구현예에서, 전립선암을 앓고 있는 대상체는 적어도 2개의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함한다.
일 양태에서, 본 출원은 본 개시의 화합물로 전립선암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 본 개시의 화합물은:
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또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 용매화물, 또는 동위원소 유도체이다.
일 양태에서, 본 출원은 다른 항암제와 조합된 본 개시의 화합물로 전립선암을 치료하는 것에 관한 것이다. 일 구현예에서, 본 개시의 화합물과 다른 항암제의 조합으로 치료되는 전립선암은 전이성 전립선암이다. 일 구현예에서, 본 개시의 화합물과 다른 항암제의 조합으로 치료되는 전립선암은 거세 저항성 전립선암이다. 일 구현예에서, 본 개시의 화합물과 다른 항암제의 조합으로 치료되는 전립선암은 전이성, 거세 저항성 전립선암이다. 일 구현예에서, 다른 항암제는 아비라테론, 에스트라무스틴, 도세탁셀, 케토코나졸, 고세렐린, 히스트렐린, 트립토렐린, 부세렐린, 시프로테론, 플루타마이드, 비칼루타마이드, 닐루타마이드, 파미드로네이트, 졸렌드로네이트, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일 구현예에서, 다른 항암제는 아비라테론 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일 구현예에서, 다른 항암제는 아비라테론 아세테이트이다.
일 양태에서, 암의 치료는 종양의 크기를 감소시킨다. 종양 크기의 감소는 또한 "종양 퇴행"으로 지칭될 수 있다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 크기는 치료 전의 크기에 비해 5% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는 종양 크기는 10% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는 20% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는 30% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는 40% 이상 감소되고; 보다 더 바람직하게는 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는 75% 이상 감소된다. 종양의 크기는 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 종양의 크기는 종양의 직경으로서 측정될 수 있다.
또 다른 양태에서, 암의 치료는 종양 부피를 감소시킨다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 부피는 치료 전의 부피에 비해 5% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는 종양 부피는 10% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는 20% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는 30% 이상 감소되고; 보다 바람직하게는 40% 이상 감소되고; 보다 더 바람직하게는 50% 이상 감소되고; 가장 바람직하게는 75% 이상 감소된다. 종양의 부피는 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정될 수 있다.
또 다른 양태에서, 암의 치료는 종양의 수를 감소시키다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 수는 치료 전의 수에 비해 5% 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 종양 수는 10% 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 20% 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 30% 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 40% 이상 감소하고; 보다 더 바람직하게는 50% 이상 감소하고; 가장 바람직하게는 75% 이상 감소한다. 종양의 수는 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 종양의 수는 육안으로 보이는 종양을 계수하거나 특정 배율로 계수함으로써 측정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 특정 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x이다.
또 다른 양태에서, 암의 치료는 원발 종양 부위로부터 먼 다른 조직 또는 기관에서의 전이성 병변의 수를 감소시킨다. 바람직하게는, 치료 후, 전이성 병변의 수는 치료 전에 비해 5% 이상 감소하고; 보다 바람직하게는, 전이성 병변의 수는 10% 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 20% 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 30% 이상 감소하고; 보다 바람직하게는 40% 이상 감소하고; 보다 더 바람직하게는 50% 이상 감소하고; 가장 바람직하게는 75% 이상 감소한다. 전이성 병변의 수는 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 전이성 병변의 수는 육안으로 보이는 전이성 병변을 계수하거나 특정 배율로 계수함으로써 측정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 특정 배율은 2x, 3x, 4x, 5x, 10x, 또는 50x이다.
또 다른 양태에서, 암의 치료는 담체만을 투여받는 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단 평균 생존 시간을 증가시킨다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30일 초과, 보다 바람직하게는 60일 초과, 보다 바람직하게는 90일 초과, 가장 바람직하게는 120일 초과만큼 증가된다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 임의의 재현 가능한 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어 본 개시의 활성제 또는 화합물로 치료 개시 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다. 또 다른 바람직한 양태에서, 집단의 평균 생존 시간의 증가는, 예를 들어 본 개시의 활성제 또는 화합물로 1차 치료 종료 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다.
또 다른 양태에서, 암의 치료는 미치료 집단과 비교하여 치료된 대상체의 집단 평균 생존 시간을 증가시킨다. 바람직하게는, 평균 생존 시간은 30일 초과, 보다 바람직하게는 60일 초과, 보다 바람직하게는 90일 초과, 가장 바람직하게는 120일 초과만큼 증가된다. 집단의 평균 생존 시간의 증가는 임의의 재현 가능한 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 집단의 평균 생존 시간의 증가는 본 개시의 활성제 또는 화합물로 치료 개시 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다. 또 다른 바람직한 양태에서, 집단의 평균 생존 시간의 증가는 본 개시의 화합물로 1차 치료 종료 후 집단에 대한 평균 생존 기간을 계산함으로써 측정될 수 있다.
또 다른 양태에서, 암의 치료는 종양 성장 속도를 감소시키다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 성장 속도는 치료 전의 성장 속도에 비해 적어도 5%만큼 감소되고; 보다 바람직하게는 종양 성장 속도는 적어도 10%만큼 감소되고; 보다 바람직하게는 적어도 20%만큼 감소되고; 보다 바람직하게는 적어도 30%만큼 감소되고; 보다 바람직하게는 적어도 40%만큼 감소되고; 보다 바람직하게는 적어도 50%만큼 감소되고; 보다 더 바람직하게는 적어도 50%만큼 감소되고; 그리고 가장 바람직하게는 적어도 75%만큼 감소된다. 종양 성장 속도는 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 종양 성장 속도는 단위 시간 당 종양 직경의 변화에 따라 측정된다.
또 다른 양태에서, 암의 치료는 종양 재성장을 감소시킨다. 바람직하게는, 치료 후, 종양 재성장은 5% 미만; 보다 바람직하게는 종양 재성장은 10% 미만; 보다 바람직하게는 20% 미만; 보다 바람직하게는 30% 미만; 보다 바람직하게는 40% 미만; 보다 바람직하게는 50% 미만; 보다 더 바람직하게는 50% 미만; 및 가장 바람직하게는 75% 미만이다. 종양 재성장은 임의의 재현 가능한 측정 수단으로 측정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 종양 재성장은 치료 후에서의 이전의 종양 수축 후 종양 직경의 증가를 측정함으로써 측정된다. 또 다른 바람직한 양태에서, 종양 재성장의 감소는 치료가 중단된 후 종양이 재발하지 않는 것으로 나타난다.
본원에 기술된 임의의 방법 및 용도를 위한 본 개시의 화합물의 투여량은 선택된 투여량에 영향을 미치는 다른 인자들 중에서도, 수혜자 대상체의 제제, 연령, 체중 및 임상 상태, 및 요법을 투여하는 임상의 또는 실무자의 경험 및 판단에 따라 달라진다.
본 개시의 화합물의 치료적 유효량은 최장 30일 이상 동안 1일 1회 이상 투여된 후, 이에 이어서 화합물은 1일 이상 미투여될 수 있다. 이러한 유형의 치료 일정, 즉, 본 개시의 화합물을 연속적인 일수로 투여한 후 화합물을 연속적인 일수로 투여하지 않는 것을 일 치료 주기로서 지칭할 수 있다. 치료 주기는 의도된 효과를 달성하는 데 필요한 만큼 여러 번 반복될 수 있다.
일 구현예에서, 본 개시의 화합물의 치료적 유효량은, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 동안, 단일 또는 분할 투여량으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 30일 동안 연속으로, 또는 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 투여되는, 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795, 800, 805, 810, 815, 820, 825, 830, 835, 840, 845, 850, 855, 860, 865, 870, 875, 880, 885, 890, 895, 900, 905, 910, 915, 920, 925, 930, 935, 940, 945, 950, 955, 960, 965, 970, 975, 980, 985, 990, 995, 또는 1,000 mg이다.
일 구현예에서, 본 개시의 화합물의 치료적 유효량은, 단일 또는 분할 투여량으로 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 투여되는, 약 10 내지 약 40 mg, 약 20 내지 약 50 mg, 약 30 내지 약 60 mg, 약 40 내지 약 70 mg, 약 50 내지 약 80 mg, 약 60 내지 약 90 mg, 약 70 내지 약 100 mg, 약 80 내지 약 110 mg, 약 90 내지 약 120 mg, 약 100 내지 약 130 mg, 약 110 내지 약 140 mg, 약 120 내지 약 150 mg, 약 130 내지 약 160 mg, 약 140 내지 약 170 mg, 약 150 내지 약 180 mg, 약 160 내지 약 190 mg, 약 170 내지 약 200 mg, 약 180 내지 약 210 mg, 약 190 내지 약 220 mg, 약 200 내지 약 230 mg, 약 210 내지 약 240 mg, 약 220 내지 약 250 mg, 약 230 내지 약 260 mg, 약 240 내지 약 270 mg, 약 250 내지 약 280 mg, 약 260 내지 약 290 mg, 약 270 내지 약 300 mg, 약 280 내지 약 310 mg, 약 290 내지 약 320 mg, 약 300 내지 약 330 mg, 약 310 내지 약 340 mg, 약 320 내지 약 350 mg, 약 330 내지 약 360 mg, 약 340 내지 약 370 mg, 약 350 내지 약 380 mg, 약 360 내지 약 390 mg, 약 370 내지 약 400 mg, 약 380 내지 약 410 mg, 약 390 내지 약 420 mg, 약 400 내지 약 430 mg, 약 410 내지 약 440 mg, 약 420 내지 약 450 mg, 약 430 내지 약 460 mg, 약 440 내지 약 470 mg, 약 450 내지 약 480 mg, 약 460 내지 약 490 mg, 약 470 내지 약 500 mg, 약 480 내지 약 510 mg, 약 490 내지 약 520 mg, 약 500 내지 약 530 mg, 약 510 내지 약 540 mg, 약 520 내지 약 550 mg, 약 530 내지 약 560 mg, 약 540 내지 약 570 mg, 약 550 내지 약 580 mg, 약 560 내지 약 590 mg, 약 570 내지 약 600 mg, 약 580 내지 약 610 mg, 약 590 내지 약 620 mg, 약 600 내지 약 630 mg, 약 610 내지 약 640 mg, 약 620 내지 약 650 mg, 약 630 내지 약 660 mg, 약 640 내지 약 670 mg, 약 650 내지 약 680 mg, 약 660 내지 약 690 mg, 약 670 내지 약 700 mg, 약 680 내지 약 710 mg, 약 690 내지 약 720 mg, 약 700 내지 약 730 mg, 약 710 내지 약 740 mg, 약 720 내지 약 750 mg, 약 730 내지 약 760 mg, 약 740 내지 약 770 mg, 약 750 내지 약 780 mg, 약 760 내지 약 790 mg, 약 770 내지 약 800 mg, 약 780 내지 약 810 mg, 약 790 내지 약 820 mg, 약 800 내지 약 830 mg, 약 810 내지 약 840 mg, 약 820 내지 약 850 mg, 약 830 내지 약 860 mg, 약 840 내지 약 870 mg, 약 850 내지 약 880 mg, 약 860 내지 약 890 mg, 약 870 내지 약 900 mg, 약 880 내지 약 910 mg, 약 890 내지 약 920 mg, 약 900 내지 약 930 mg, 약 910 내지 약 940 mg, 약 920 내지 약 950 mg, 약 930 내지 약 960 mg, 약 940 내지 약 970 mg, 약 950 내지 약 980 mg, 약 960 내지 약 990 mg, or 약 970 내지 약 1,000 mg이다(이 투여량은 환자의 체중(kg), 체표면적(m2) 및/또는 연령(년)에 따라 조정될 수 있음).
일 구현예에서, 본 개시의 화합물의 치료적 유효량은, 단일 또는 분할 투여량으로 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 투여되는, 약 70 mg 내지 약 1000 mg이다(이 투여량은 환자의 체중(kg), 체표면적(m2) 및/또는 연령(년)에 따라 조정될 수 있음).
일 구현예에서, 본 개시의 화합물의 치료적 유효량은, 단일 또는 분할 투여량으로 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 투여되는, 약 70 mg, 105 mg, 140 mg, 175 mg, 210 mg, 245 mg, 280 mg, 315 mg, 350 mg, 385 mg, 420 mg, 455 mg, 490 mg, 525 mg, 560 mg, 595 mg, 630 mg, 665 mg, 또는 700 mg이다(이 투여량은 환자의 체중(kg), 체표면적(m2) 및/또는 연령(년)에 따라 조정될 수 있음).
본 개시의 화합물의 치료적 유효량은 또한 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 일 양태에서, 본 개시의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.05 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 일 양태에서, 본 개시의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.075 mg/kg/일 내지 약 5 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 일 양태에서, 본 개시의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.10 mg/kg/일 내지 약 1 mg/kg/일의 범위일 수 있다. 일 양태에서, 본 개시의 화합물의 치료적 유효량은 약 0.20 mg/kg/일 내지 약 0.70 mg/kg/일의 범위일 수 있다.
일 구현예에서, 본 개시의 화합물의 치료적 유효량은, 약 0.10 mg/kg/일, 약 0.15 mg/kg/일, 약 0.20 mg/kg/일, 약 0.25 mg/kg/일, 약 0.30 mg/kg/일, 약 0.35 mg/kg/일, 약 0.40 mg/kg/일, 약 0.45 mg/kg/일, 약 0.50 mg/kg/일, 약 0.55 mg/kg/일, 약 0.60 mg/kg/일, 약 0.65 mg/kg/일, 약 0.70 mg/kg/일, 약 0.75 mg/kg/일, 약 0.80 mg/kg/일, 약 0.85 mg/kg/일, 약 0.90 mg/kg/일, 약 0.95 mg/kg/일, 또는 약 1.00 mg/kg/일이다.
일 구현예에서, 본 개시의 화합물의 치료적 유효량은, 약 1.05 mg/kg/일, 약 1.10 mg/kg/일, 약 1.15 mg/kg/일, 약 1.20 mg/kg/일, 약 1.25 mg/kg/일, 약 1.30 mg/kg/일, 약 1.35 mg/kg/일, 약 1.40 mg/kg/일, 약 1.45 mg/kg/일, 약 1.50 mg/kg/일, 약 1.55 mg/kg/일, 약 1.60 mg/kg/일, 약 1.65 mg/kg/일, 약 1.70 mg/kg/일, 약 1.75 mg/kg/일, 약 1.80 mg/kg/일, 약 1.85 mg/kg/일, 약 1.90 mg/kg/일, 약 1.95 mg/kg/일, 또는 약 2.00 mg/kg/일이다.
일 구현예에서, 본 개시의 화합물의 치료적 유효량은, 약 2 mg/kg/일, 약 2.5 mg/kg/일, 약 3 mg/kg/일, 약 3.5 mg/kg/일, 약 4 mg/kg/일, 약 4.5 mg/kg/일, 약 5 mg/kg/일, 약 5.5 mg/kg/일, 약 6 mg/kg/일, 약 6.5 mg/kg/일, 약 7 mg/kg/일, 약 7.5 mg/kg/일, 약 8.0 mg/kg/일, 약 8.5 mg/kg/일, 약 9.0 mg/kg/일, 약 9.5 mg/kg/일, 또는 약 10 mg/kg/일이다.
일 구현예에서, 본 개시의 화합물의 치료적 유효량은 1일 1회 대상체에게 투여된다. 일 구현예에서, 본 개시의 화합물의 이러한 일일 투여량은 대상체에게 모두 한 번에 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 개시의 화합물의 이러한 일일 투여량은 2회로 나뉘어 대상체에게 투여될 수 있다(즉, 분할 투여). 일 구현예에서, 본 개시의 화합물의 이러한 일일 투여량은 3회로 나뉘어 대상체에게 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 개시의 화합물의 이러한 일일 투여량은 4회로 나뉘어 대상체에게 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 개시의 화합물의 이러한 일일 투여량은 5회 이상으로 나뉘어 대상체에게 투여될 수 있다. 일 구현예에서, 이들 분할 또는 분할 투여는 하루 내내, 예를 들어, 12시간마다, 8시간마다, 6시간마다, 5시간마다, 4시간마다 등의 규칙적인 간격으로 대상체에게 투여된다.
본 개시의 화합물의 치료적 유효량은 세포 배양 검정에서 또는 동물 모델, 통상적으로 랫트, 마우스, 토끼, 개, 또는 돼지에서 초기에 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한 적절한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하는 데 사용될 수 있다. 이어서, 이러한 정보를 사용하여 인간에서 투여하기 위한 유용한 투여량 및 경로를 결정할 수 있다. 치료적/예방적 효능 및 독성은 세포 배양 또는 동물 실험의 표준 약학적 절차, 예를 들어 ED50(개체군의 50%에 대해 치료 효능을 보이는 투여량) 및 LD50(개체군의 50%에 대해 치사에 이르는 투여량)에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효능 사이의 투여량 비율은 치료 지수이고, 이는 이들간의 비, LD50/ED50로 표현될 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 약학적 화합물이 바람직하다. 투여량은, 사용되는 투여 형태, 환자의 민감도 및 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 조정 가능하다.
투여량 및 투여는 본 개시의 화합물의 충분한 수준을 제공하거나 원하는 효과를 유지하도록 조정된다. 고려할 수 있는 인자는 질환 상태의 중증도, 대상체의 전반적 건강, 연령, 체중, 및 대상체의 성별, 식단, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감도, 및 요법에 대한 내성/반응을 포함한다. 장시간 작용하는 약학적 조성물은 특정 제형의 반감기 및 제거율에 따라 3 내지 4일마다, 매주, 2주, 또는 매달마다 1회 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 또 다른 항암제의 조합으로 전립선암을 치료하는 방법에 있어서, 본 개시의 화합물의 치료적 유효량이 본원에 개시되며, 항암제의 치료적 유효량은, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 동안, 단일 또는 분할 투여량으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 30일 동안 연속으로, 또는 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 투여되는, 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795, 800, 805, 810, 815, 820, 825, 830, 835, 840, 845, 850, 855, 860, 865, 870, 875, 880, 885, 890, 895, 900, 905, 910, 915, 920, 925, 930, 935, 940, 945, 950, 955, 960, 965, 970, 975, 980, 985, 990, 995, 또는 1,000 mg이다.
일 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 아비라테론, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 조합으로 전립선암을 치료하는 방법에 있어서, 본 개시의 화합물의 치료적 유효량이 본원에 개시되며, 아비라테론, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량은, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 이상 동안, 단일 또는 분할 투여량으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 30일 동안 연속으로, 또는 1일 1회, 2회, 3회, 4회 또는 그 이상 투여되는, 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 205, 210, 215, 220, 225, 230, 235, 240, 245, 250, 255, 260, 265, 270, 275, 280, 285, 290, 295, 300, 305, 310, 315, 320, 325, 330, 335, 340, 345, 350, 355, 360, 365, 370, 375, 380, 385, 390, 395, 400, 405, 410, 415, 420, 425, 430, 435, 440, 445, 450, 455, 460, 465, 470, 475, 480, 485, 490, 495, 500, 505, 510, 515, 520, 525, 530, 535, 540, 545, 550, 555, 560, 565, 570, 575, 580, 585, 590, 595, 600, 605, 610, 615, 620, 625, 630, 635, 640, 645, 650, 655, 660, 665, 670, 675, 680, 685, 690, 695, 700, 705, 710, 715, 720, 725, 730, 735, 740, 745, 750, 755, 760, 765, 770, 775, 780, 785, 790, 795, 800, 805, 810, 815, 820, 825, 830, 835, 840, 845, 850, 855, 860, 865, 870, 875, 880, 885, 890, 895, 900, 905, 910, 915, 920, 925, 930, 935, 940, 945, 950, 955, 960, 965, 970, 975, 980, 985, 990, 995, , 또는 1,000 mg이다. 일 구현예에서, 아비라테론은 아비라테론 아세테이트이다.
일 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 아비라테론 아세테이트의 조합으로 전립선암을 치료하는 방법에 있어서, 본 개시의 화합물의 치료적 유효량이 본원에 기술되며, 아비라테론 아세테이트의 치료적 유효량은, 단일 또는 분할 투여량으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20, 25, 또는 30일 동안 연속으로, 1일 1회 경구 투여되는, 1,000 mg이다. 일 구현예에서, 아비라테론 아세테이트는 5 mg의 프레드니손과 조합하여 1일 2회 경구 투여된다. 일 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 아비라테론 아세테이트의 조합물은 투여가 필요한 대상체에게 공복 상태일 때 투여된다. 일 구현예에서, 대상체는 본 개시의 화합물 및 아비라테론 아세테이트의 조합물의 투여 전 적어도 2시간 동안, 그리고 투여 후 적어도 1시간 동안 음식물을 섭취하지 않는다.
일 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 아비라테론 아세테이트는 대상체에게 동시에 투여된다. 일 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 아비라테론 아세테이트는 대상체에게 순차적으로 투여된다.
일 구현예에서, 본 개시의 화합물 및 항암제는 대상체에게 시간적으로 근접한 간격을 두고 투여된다.
일부 구현예에서, "시간적 근접성"은, 본 개시의 화합물의 치료 효과가 항암제의 치료 효과와 중첩되도록, 본 개시의 화합물의 투여가 항암제의 투여 전 또는 후의 기간 내에 발생한다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 본 개시의 화합물의 치료 효과는 항암제의 치료 효과와 완전히 중첩된다. 일부 구현예에서, "시간적 근접성"은, 본 개시의 화합물과 항암제 간의 상승 효과가 발생하도록, 본 개시의 화합물의 투여가 항암제의 투여 전 또는 후의 기간 내에 발생한다는 것을 의미한다. 일 구현예에서, 항암제는 아비라테론 아세테이트이다.
"시간적 근접성"은, 치료제가 투여될 대상체의 연령, 성별, 체중, 유전적 배경, 의학적 상태, 질환 이력, 및 치료 이력을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 인자; 치료 또는 완화될 질환 또는 병태; 달성될 치료 결과; 치료제의 투여량, 투여 빈도 및 투여 지속시간; 치료제의 약동학 및 약력학; 및 치료제가 투여되는 경로(들)에 따라 달라질 수 있다. 일부 구현예에서, "시간적 근접성"은 15분 이내, 30분 이내, 1시간 이내, 2시간 이내, 4시간 이내, 6시간 이내, 8시간 이내, 12시간 이내, 18시간 이내, 24시간 이내, 36시간 이내, 2일 이내, 3일 이내, 4일 이내, 5일 이내, 6일 이내, 1주일 이내, 2주일 이내, 3주일 이내, 4주일 이내, 6주일 이내, 또는 8주일 이내를 의미한다. 일부 구현예에서, 하나의 치료제의 다회 투여는 또 다른 치료제의 단일 투여에 일시적으로 근접하여 발생할 수 있다. 일부 구현예에서, 시간적 근접성은 치료 주기 동안 또는 투여 요법 내에서 변경될 수 있다.
약학적 조성물
일 구현예에서, 본 개시의 화합물은 경구 투여용으로 제형화된다. 예를 들어, 일 구현예에서, 본 개시의 화합물은, 각각의 유화제; 계면활성제, 결합제; 붕해제, 활택제; 및 윤활제 중 0, 1, 2개 또는 그 이상을 포함하는 정제로서 제형화된다.
일 구현예에서, 유화제는 하이프로멜로오스이다.
일 구현예에서, 계면활성제는 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙신산염이다.
일 구현예에서, 결합제(본원에서 필러로도 지칭됨)는 미정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 수크로오스, 포도당, 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 붕해제는 크로스카멜로오스 나트륨이다.
일 구현예에서, 활택제는 입자간 응집을 감소시킴으로써 분말 유동을 촉진하는 데 사용되는 물질을 지칭한다. 일 구현예에서, 본 개시의 투여 형태에 있어서, 활택제는 이산화규소, 무수규소 콜로이드성 실리카 무수물, 전분 및 탈크로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 윤활제는 본 개시의 투여 형태의 제조에 사용되는 기계 장치에서 성분들이 함께 고착되고/되거나 뭉치는 것을 방지하는 물질을 지칭한다. 일 구현예에서, 본 개시의 투여 형태에 있어서, 윤활제는 스테아린산 마그네슘, 스테아릴푸마르산 나트륨, 스테아린산, 및 식물성 스테아린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 통상적으로 공지된 방식으로, 예를 들어, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 항아제 제조, 방출, 유화, 캡슐화, 포획, 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 약학적 조성물은 본 발명의 화합물을 약학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 종래의 방식으로 제형화될 수 있다. 물론, 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다.
주사 사용에 적합한 약학적 조성물은 멸균 수용액(가용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여의 경우, 적합한 담체는 생리식염수, 정균수, Cremophor ELTM(BASF, Parsippany, N.J.) 또는 인산염 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균 상태여야 하며, 용이한 주사 가능성이 존재할 정도의 유체여야 한다. 이는 제조 및 보관 조건 하에서 안정적이어야 하며, 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적절한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산액 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우, 조성물 내에 등장성 제제, 예를 들어, 당, 만니톨과 같은 폴리알코올, 소르비톨, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 가능한 조성물의 장시간 흡수는, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 조성물에 포함시킴으로써 이루어질 수 있다.
멸균 주사 가능한 용액은, 필요에 따라, 위에서 열거된 성분 중 하나 또는 조합을 갖는 적절한 용매에, 본 개시의 화합물을 필요한 양으로 혼입한 다음, 여과 멸균하여 제조할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성제 또는 화합물을 염기성 분산액 매질 및 위에서 열거된 것들로부터 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클에 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은 활성 성분의 분말 및 사전 멸균 여과된 용액으로부터의 임의의 원하는 추가 성분을 생성하는 진공 건조 및 동결 건조이다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 약학적으로 허용 가능한 식용 담체를 포함할 것이다. 이들은 젤라틴 캡슐에 봉입되거나 정제 내로 압축될 수 있다. 경구로의 치료제 투여를 위해, 본 개시의 화합물은 부형제와 혼입될 수 있고, 정제, 트로키제 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강청결제로서 사용하기 위한 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있으며, 여기에서 유체 담체 내의 제제 또는 화합물은 경구로 적용되고, 연마되고, 배출되거나 삼켜진다. 약학적으로 상용될 수 있는 결합제 및/또는 보조제 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 알약, 캡슐, 트로키제 등은 다음 성분, 또는 유사한 성격의 화합물 중 한 가지를 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들어, 미정질 셀룰로오스, 검 트래거캔스 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어, 전분 또는 락토오스; 붕해제, 예를 들어, 알긴산, Primogel, 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트; 활택제, 예를 들어, 콜로이드성 이산화실리콘; 감미제, 예를 들어, 수크로오스 또는 사카린; 또는 향미제, 예를 들어, 박하, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지향.
흡입에 의한 투여의 경우, 제제 또는 화합물은 적절한 추진제, 예를 들어 이산화탄소와 같은 가스, 또는 분무기를 함유하는 가압된 용기 또는 분배기로부터 에어로졸 분무의 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 수단에 의한 것일 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우, 침투할 장벽에 대해 적절한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 경점막 통과 투여를 위한, 세제, 담즙염, 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 분무제 또는 좌제의 사용을 통해 이루어질 수 있다. 경피 투여의 경우, 활성제 또는 화합물은 당 기술분야에 일반적으로 공지된 바와 같은 연고, 고약, 겔 또는 크림으로 제형화된다.
일 양태에서, 본 개시의 화합물은, 신체에서의 급속한 제거로부터 제제 또는 화합물을 보호하는 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어, 이식물 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함한 제어된 방출 제형으로 제조된다. 생물분해성, 생체적합성인 중합체, 예를 들어, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르쏘에스테르, 및 폴리유산이 이용될 수 있다. 이러한 제제의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 해당 물질은 또한 Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc.로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 리포좀 현탁액(바이러스 항원에 대한 단클론 항체를 갖는 감염된 세포에 표적화된 리포좀 포함) 또한 약학적으로 허용 가능한 담체로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호 에서 기술된 바와 같이, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
투여 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 경구 또는 비경구 조성물을 투여량 단위 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원에서 사용되는 투여량 단위 형태는 치료 대상 대상체를 위한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위; 요구되는 약학적 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정의 양의 활성제 또는 화합물을 함유하는 각각의 단위를 지칭한다. 본 출원의 투여 단위 형태에 대한 사양은 본 개시의 화합물의 고유한 특성 및 달성될 특정 치료 효과에 의해 직접적으로 결정되고 이에 따라 달라진다.
약학적 조성물은 투여 지침과 함께 용기, 팩 또는 분배기에 포함될 수 있다.
본 개시의 화합물의 예시적인 투여 모드는 경구, 비강, 비경구, 경피, 피하, 질, 구강, 직장 또는 국소 투여 모드와 같은 전신 또는 국소 투여를 포함한다. 일 구현예에서, 본 개시의 화합물은 경구 투여된다. 일 구현예에서, 본 개시의 화합물은 정제, 캡슐, 캐플릿, 용액, 현탁액, 시럽, 과립, 비드, 분말 또는 펠릿으로서 투여된다.
예시적인 약학적 조성물은 본 개시의 화합물의 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 a) 희석제, 예를 들어, 정제수, 중성지방 오일, 예컨대 수소화 또는 부분적 수소화 식물성 오일, 또는 이들의 혼합물, 옥수수 오일, 올리브유, 해바라기 오일, 홍화유, 어유, 예컨대 EPA 또는 DHA, 또는 이들의 에스테르 또는 중성지방 또는 이들의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 이의 유도체, 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 나트륨, 사카린, 포도당 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 탤컴, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염, 올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨, 염화나트륨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 정제용; c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 탄산마그네슘, 천연 당류, 예컨대 포도당 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸스 또는 알긴산 나트륨, 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 원하는 경우; d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 메틸 셀룰로오스, 벤토나이트, 잔탄 검, 알긴산 또는 이의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미료; f) 유화제 또는 분산제, 예컨대 Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, 카프로일 909, 라브라팩, 라브라필, 페세올, 트랜스쿠톨, 캡물 MCM, 캡물 PG-12, 캡텍스 355, 젤루시레, 비타민 E TGPS 또는 다른 허용 가능한 유화제; 및/또는 g) 염의 흡수를 향상시키는 제제, 예컨대 시클로덱스트린, 히드록시프로필-시클로덱스트린, PEG400, 및/또는 PEG200을 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다.
본 개시의 화합물, 또는 이의 염 또는 수화물로부터 약학적 조성물을 제조하는 경우, 불활성의 약학적으로 허용 가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카세트 및 좌제를 포함한다. 분말 및 정제는 약 5 내지 약 95%의 활성 성분으로 구성될 수 있다. 적절한 고형 담체, 예를 들어 탄산마그네슘, 스테아린산마그네슘, 탈크, 당 또는 락토오스가 당 기술분야에 공지되어 있다. 정제, 분말, 카세트 및 캡슐은 경구 투여에 적합한 고형 투여 형태로 사용될 수 있다. 다양한 조성물에 대한 약학적으로 허용 가능한 담체 및 제조 방법의 예는 A. Gennaro 편, Remington's Pharmaceutical Sciences, 제18판, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.에서 찾을 수 있다.
액체 형태는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 예를 들어, 비경구 주사용 물 또는 물-프로필렌 글리콜 용액 또는 경구 용액, 현탁액 및 유화액용 감미제 및 불투명제의 첨가. 액체 형태 제제는 또한 비강 투여용 용액을 포함할 수 있다.
특히 주사 가능한, 액체 조성물은, 예를 들어, 용해, 분산 등에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 개시된 염은, 예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매에 용해되거나 혼합되어 주사 가능한 등장성 용액 또는 현탁액을 형성한다. 알부민, 킬로미크론 입자, 또는 혈청 단백질과 같은 단백질이 개시된 화합물을 용해시키기 위해 사용될 수 있다.
비경구 주사 가능한 투여는 일반적으로 피하, 근육 내 또는 정맥내 주사 및 주입에 사용된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액 또는 주사 전에 액체에 용해하기에 적합한 고형분 형태로서 종래의 형태로 제조될 수 있다.
흡입에 적합한 에어로졸 제제는, 불활성 압축 가스, 예를 들어, 질소와 같은 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합될 수 있는, 분말 형태의 용액 및 고형분을 포함할 수 있다.
또한 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 변환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다.
의도된 투여 방식에 따라, 개시된 조성물은 고체, 반고체 또는 액체 투여 형태, 예컨대 주사제, 정제, 좌제, 알약, 시간 방출형 캡슐, 엘릭서, 팅크제, 유화액, 시럽, 분말, 액체, 현탁액 등일 수 있고, 때때로 단위 투여량으로 그리고 종래의 약학적 관행과 일치할 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한 정맥 내(볼루스 및 주입 둘 다), 복강 내, 척수강 내, 피하 또는 근육 내 형태로 투여될 수 있고, 모든 형태는 약학적으로 숙련된 자에게 잘 알려진 형태를 사용한다.
약학적 조성물은 종래의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조될 수 있고, 본 약학적 조성물은 중량 또는 부피 기준으로 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20%의 개시된 유리 염기 또는 염을 함유할 수 있다.
본 개시의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 본원에 개시된 것 중 어느 하나를 포함하는 하나 이상의 추가적인 항암제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기술된, 중량%를 기준으로 표시된 경구 투여 형태, 예를 들어, 정제의 임의의 성분의 모든 양은, 달리 명시되지 않는 한, 경구 투여 형태의 총 중량을 지칭한다.
실시예
본 개시는 다음의 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 본 개시를 본원에 기술된 특정 절차에 대한 범위 또는 사상으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 특정 구현예를 설명하기 위해 실시예가 제공되지만, 본 개시의 범위에 대해 이에 따른 제한이 의도되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 또한, 본 개시의 사상 및/또는 첨부된 청구범위의 범위를 벗어나지 않으면서 당업자에게 제안될 수 있는 다양한 다른 구현예, 변형 및 균등물에 의지할 수 있음을 이해해야 한다.
약어:
ACN: 아세토니트릴
ADDP: 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘
BAST: N,N-비스(2-메톡시에틸)아미노황 삼불화물
BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌
Boc: 삼차-부톡시카르보닐
BPO: 과산화벤조일
Cbz: 카르보닐벤질옥시
DAST: 디에틸아미노황 삼불화물
DBE: 1,2-디브로모에탄
DCE: 1,2-디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄.
DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트
DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIBAL: 디이소부틸알루미늄 수화물
DIEA 또는 DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMP: 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난
DMSO: 디메틸설폭시드
EA: 에틸 아세테이트
EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
HBTU: N,N,N'N'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
HMDS: 비스(트리메틸실릴)아민
HOBt: 히드록시벤조트리아졸
HPLC: 고성능 액상 크로마토그래피
HMPA: 헥사메틸포스포아미드
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
LCMS: 액상 크로마토그래피 - 질량 분석기
MCPBA: 메타-클로로퍼옥시벤조산
MsCl: 메탄설포닐 염화물
M.W: 분자량
NBS: N-브로모숙신이미드
NMM: N-메틸모르폴린
NMP: N-메틸피롤리돈
PCC: 피리디늄 클로로크로메이트
Pd-118 또는 Pd(dtpf)Cl2: 1,1'-비스(디-삼차-부틸포스피노)페로센 디클로로팔라듐
Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐
Pd(dba)2: 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
PPTS: 피리듐 p-톨루엔설포네이트
PTSA: p-톨루엔설폰산
RuPhos-Pd-G3: XPhos-Pd-G3: [(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)] 팔라듐(II) 메탄설포네이트
RuPhos-Pd-G2: 클로로[(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)] 팔라듐(II)
SEM-Cl: 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 염화물
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
STAB: 트리아세톡시보로히드라이드 나트륨
t-BuXPhos-Pd-G3: [(2-디-삼차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)] 팔라듐(II) 메탄설포네이트
TEA: 트리에틸아민
THF: 테트라히드로푸란
TFA: 트리플루오로아세트산
TLC: 박층 크로마토그래피
TMP: 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘
TEMPO: 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-산화물
TosCl 또는 TsCl: p-톨루엔설포닐 염화물
TsOH: p-톨루엔설폰산
XantPhos: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
XPhos: 2-디시클로헥실포스피노-2'4'6'-트리이소프로필비페닐
XPhos-Pd-G3: [(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)-2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)] 팔라듐(II) 메탄설포네이트
12354-85-7: 비스(펜타메틸시클로펜타디에닐로듐 이염화물)
실시예 1 - 본 개시의 화합물
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
실시예 2 - 중간체 4-((1R,3R)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-메톡시벤조니트릴의 합성
단계 1: 삼차-부틸 ((1R,3R)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바메이트의 제조
Figure pct00187
디메틸포름아미드(100 mL) 중 삼차-부틸 N-(3-히드록시-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸)카르바메이트(10.00 g, 41.09 mmol, 1.00 당량)의 용액에 수소화 나트륨(3.29 g, 82.19 mmol, 60% 순도, 2.00 당량)을 0℃에서 0.5시간 동안 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물에 디메틸포름아미드(10 mL) 중 4-플루오로-2-메톡시-벤조니트릴(6.83 g, 45.20 mmol, 1.10 당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 20℃까지 가온시키고 20℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 용매(600 mL)로 급냉시키고, 에틸 아세테이트 (300 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(300 mL x 2)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1 내지 8:1)로 정제하여 삼차-부틸 N-[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-클로로부틸]카르바메이트(10.00 g, 26.70 mmol, 64% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H) 6.76 - 6. 59 (m, 2H) 6.50 (d, J=8.4 Hz, 1H) 4.12 (s, 1H) 3.89 (s, 3H) 3.64 - 3.44 (m, 1H) 1.41 (s, 9H) 1.13 (s, 6H) 1.06 (s, 6H).
단계 2: 4-((1R,3R)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시)-2-메톡시벤조니트릴의 제조
Figure pct00188
디클로로메탄(50 mL) 중 삼차-부틸 N-[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바메이트(10.00 g, 26.70 mmol, 1.00 당량)의 용액에 염산/디옥산(4 M, 48.00 mL, 7.19 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 4-(3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부톡시)-2-메톡시-벤조니트릴(8.20 g, 26.38 mmol, 98% 수율, 염산염)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 3H) 7.64 (d, J=8.8 Hz, 1H) 6.63 (d, J=2.0 Hz, 1H) 6.53 (d, J=8.8, 2.0 Hz, 1H) 4.31 (s, 1H) 3.90 (s, 3H) 3.06 (d, J=5.2 Hz, 1H) 1.33 (s, 6H) 1.11 (s, 6H).
실시예 3 - 4-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드(화합물 1)의 합성
단계 1: 벤질 4-((1-(삼차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00189
메탄올(20 mL) 중 삼차-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(10.00 g, 46.89 mmol, 1.00 당량)의 용액에 벤질 피페라진-1-카르복실레이트(10.33 g, 46.89 mmol, 9.06 mL, 1.00 당량)를 25℃에서 첨가하고 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 시아노보로히드라이드(4.42 g, 70.33 mmol, 1.50 당량)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(20 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 식염수(100 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 3/1)로 정제하여, 벤질 4-[(1-삼차-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피페라진-1-카르복실레이트(15.00 g, 35.92 mmol, 76% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.22 - 7.43 (m, 5H), 5.09 - 5.14 (m, 2H), 4.03 - 4.13 (m, 2H), 3.49 (s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.39 (s, 4H), 2.20 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.63 - 1.82 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 0.97 - 1.13 (m, 2H).
단계 2: 삼차-부틸 4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00190
에탄올(50 mL) 중 벤질 4-[(1-삼차-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피페라진-1-카르복실레이트(8.00 g, 19.16 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에, 활성탄 촉매 상의 팔라듐 수산화물(2.69 g, 10% 순도)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 수소로 3회 퍼지하였다. 그런 다음, 혼합물을 수소 분위기(50 psi) 하 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 삼차-부틸 4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(4.50 g, 15.88 mmol, 82% 수율)를 흑색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ 4.00 - 4.10 (m, 1H), 3.96 - 4.12 (m, 1H), 3.29 - 3.43 (m, 1H), 2.81 - 2.95 (m, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.42 (d, J=2.8 Hz, 3H), 2.19 (d, J=6.8 Hz, 2H), 1.71 - 1.80 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.01 - 1.12 (m, 2H).
단계 3: 삼차-부틸 4-[[4-(3-플루오로-4-메톡시카르보닐-페닐)피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00191
디옥산(6 mL) 중 메틸 4-브로모-2-플루오로-벤조에이트(500.00 mg, 2.15 mmol, 1.00 당량)의 용액에 팔라듐(II) 아세테이트(24.09 mg, 107.28 μmol, 0.05 당량), 비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(133.60 mg, 214.56 μmol, 0.10 당량), 탄산세슘(1.54 g, 4.72 mmol, 2.20 당량) 및 삼차-부틸 4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(669.00 mg, 2.36 mmol, 1.10 당량)을 110℃에서 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 중에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트= 8/1 내지 1/1)로 정제하여, 삼차-부틸 4-[[4-(3-플루오로-4-메톡시카르보닐-페닐)피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(750.00 mg, 1.72 mmol, 80% 수율)를 흑갈색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 436.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.82 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=8.8, 2.0, 1H), 6.50 (dd, J=14.8, 2.4, 1H), 4.03 - 4.09 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.23 - 3.36 (m, 4H), 2.71 (t, J=12.4 Hz, 2H), 2.47 - 2.57 (m, 4H), 2.22 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.75 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.59 - 1.71 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.02 - 1.18 (m, 2H).
단계 4: 메틸 2-플루오로-4-(4-(피페리딘-4-일메틸)피페라진-1-일)벤조에이트의 제조
Figure pct00192
에틸 아세테이트(10 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-(3-플루오로-4-메톡시카르보닐-페닐)피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1.00 g, 2.30 mmol, 1.00 당량)의 용액에 염산/에틸 아세테이트(4 M, 574.01 μL, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 메틸 2-플루오로-4-[4-(4-피페리딜메틸)피페라진-1-일]벤조에이트(850.00 mg, 2.29 mmol, 99% 수율, 염산염)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 336.1 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.76 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=3.2 Hz, 1H), 3.96 - 4.11 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.32 - 3.39 (m, 2H), 3.27 (d, J=12.8 Hz, 3H), 3.07 (d, J=6.8 Hz, 4H), 2.80 - 2.93 (m, 2H), 2.17 (s, 1H), 2.01 (d, J=13.6 Hz, 2H), 1.91 (s, 1H), 1.44 (q, J=11.2 Hz, 2H).
단계 5: 메틸 4-(4-((1-(4-(삼차-부톡시카르보닐)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-플루오로벤조에이트의 제조
Figure pct00193
디옥산(20 mL) 중 메틸 2-플루오로-4-[4-(4-피페리딜메틸)피페라진-1-일]벤조에이트(850.00 mg, 2.29 mmol, 1.00 당량, 염산)의 용액에 디아세톡시팔라듐(51.32 mg, 228.57 μmol, 0.10 당량), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(213.49 mg, 342.86 μmol, 0.15 당량), 탄산세슘(1.86 g, 5.71 mmol, 2.50 당량) 및 삼차-부틸 4-브로모벤조에이트(705.25 mg, 2.74 mmol, 1.20 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트= 20/1 내지 3/1)로 정제하여, 메틸 4-[4-[[1-(4-(삼차-부톡시카르보닐)페닐)-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-2-플루오로벤조에이트(588.00 mg, 1.15 mmol, 50% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 512.2 [M+1] +.
단계 6: 4-(4-((1-(4-(삼차-부톡시카르보닐)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-2-플루오로벤조산의 제조
Figure pct00194
메탄올(8.00 mL) 및 물(2.00 mL) 중 메틸 4-[4-[[1-(4-삼차-부톡시카르보닐페닐)-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-2-플루오로-벤조에이트(588.00 mg, 1.15 mmol, 1.00 당량)의 용액에 LiOH.H2O(144.68 mg, 3.45 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 염산(1 M)으로 잔류물의 pH를 5 내지 6까지 조정하고, 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 식염수(20 mL x 1)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 4-[4-[[1-(4-삼차-부톡시카르보닐페닐)-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-2-플루오로벤조산(563.00 mg, 1.13 mmol, 98% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 498.2 [M+1] +.
단계 7: 삼차-부틸 4-(4-((4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)벤조에이트의 제조
Figure pct00195
디메틸포름아미드(6 mL) 중 4-[4-[[1-(4-삼차-부톡시카르보닐페닐)-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-2-플루오로-벤조산(563.00 mg, 1.13 mmol, 1.00 당량)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(229.32 mg, 1.70 mmol, 1.50 당량), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산(325.35 mg, 1.70 mmol, 1.5 당량), 디이소프로필에틸아민(731.15 mg, 5.66 mmol, 985.37 μL, 5.00 당량) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온(223.47 mg, 1.36 mmol, 1.20 당량, 염산염)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 급냉시키고 자주색 고형분을 분리하였다. 혼합물을 여과하여 삼차-부틸 4-[4-[[4-[4-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]-3-플루오로-페닐]피페라진-1-일]메틸]-1-피페리딜]벤조에이트(600.00 mg, 987.31 μmol, 87% 수율)를 자주색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 608.0 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 8.03 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.63 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.72 - 6.84 (m, 2H), 4.72 (td, J=12.8, 6.4 Hz, 1H), 3.87 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.28 (s, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.81 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.53 (d, J=4.0 Hz, 2H), 2.11 (dd, J=12.8, 4.0 Hz, 1H), 1.79 (d, J=11.2 Hz, 3H), 1.50 (s, 9H), 1.13 - 1.24 (m, 2H).
단계 8: 4-(4-((4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)벤조산의 제조
Figure pct00196
에틸 아세테이트(8 mL) 중 삼차-부틸 4-[4-[[4-[4-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]-3-플루오로-페닐]피페라진-1-일]메틸]-1-피페리딜]벤조에이트(600.00 mg, 987.31 μmol, 1.00 당량)의 용액에 염산염/에틸 아세테이트(4 M, 246.83 μL, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 4-[4-[[4-[4-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]-3-플루오로-페닐]피페라진-1-일]메틸]-1-피페리딜]벤조산(510.00 mg, 924.57 μmol, 93% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 552.2 [M+1] +.
단계 9: 4-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드의 제조
Figure pct00197
디메틸포름아미드(2 mL) 중 4-[4-[[4-[4-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]-3-플루오로-페닐]피페라진-1-일]메틸]-1-피페리딜]벤조산 (170.00 mg, 308.19 μmol, 1.00 당량)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(54.14 mg, 400.65 μmol, 1.30 당량), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산(76.80 mg, 400.65 μmol, 1.30 당량), 디이소프로필에틸아민(199.16 mg, 1.54 mmol, 268.41 μL, 5.00 당량) 및 4-(3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부톡시)-2-메톡시-벤조니트릴(114.95 mg, 369.83 μmol, 1.20 당량, 염산)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 여과물을 수득하였다. 여과물을 분취-HPLC로 정제하여 4-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-N-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-2-플루오로-벤즈아미드(55.10 mg, 64.42 μmol, 20% 수율, 99% 순도, 포름산)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LC/MS (ESI) m/z: 808.3 [M+1] +; 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.60 - 7.68 (m, 2H), 7.49 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.74 - 6.86 (m, 2H), 6.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.78 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 2.73 - 2.85 (m, 3H), 2.54 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 4H), 2.21 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.06 - 2.16 (m, 1H), 1.98 - 2.05 (m, 1H), 1.76 - 1.85 (m, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.22 - 1.17 (m, 2H), 1.15 (s, 6H).
실시예 4- N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]-6-[4-[(4-[4-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일]페닐]피페라진-1-일)메틸]피페리딘-1-일]피리다진-3-카르복사미드(화합물 3)의 합성
반응식 1. 화합물 3의 합성의 요약.
Figure pct00198
단계 1. 삼차-부틸 N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바메이트(I)의 합성
25-mL 둥근 바닥 플라스크에, DMF(10 mL) 중 삼차-부틸 N-[(1r,3r)-3-히드록시-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바메이트(312.9 mg, 1.29 mmol, 1 당량)의 용액을 넣고, 여기에 NaH(154.4 mg, 3.86 mmol, 3 당량, 60%)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(200 mg, 1.29 mmol, 1 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0oC에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물(45 mL)의 첨가로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 유기층을 염수(50 mL x 3)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에 농축시켜 400 mg(미정제)의 삼차-부틸 N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바메이트를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z 379.17 [MH+], t R = 1.1.46 분(2.00 분 실행).
단계 2. 2-클로로-4-[(1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시]벤조니트릴(II)의 합성
25-mL 둥근 바닥 플라스크에, 1,4-디옥산 중 염화수소 용액(4 M, 20 mL) 중 삼차-부틸 N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바메이트(400 mg, 1.06 mmol, 1 당량)의 용액을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 250 mg(미정제)의 2-클로로-4-[(1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시]벤조니트릴을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3. 6-클로로-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리다진-3-카르복실레이트(III)의 합성
25-mL 둥근 바닥 플라스크에, DMF(10 mL) 중 2-클로로-4-[(1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시]벤조니트릴(250 mg, 0.90 mmol, 1 당량), 6-클로로피리다진-3-카르복시산(142.17 mg, 0.90 mmol, 1 당량), DIEA(347.70 mg, 2.69 mmol, 3 당량), T3P(856.00 mg, 2.69 mmol, 3 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물(20 mL)의 첨가로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(3 x 50 mL)로 세척하고, 진공 중에서 농축시켰다. 여과물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(0:100 내지 6:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하여 250 mg(66.49%)의 6-클로로-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리다진-3-카르복사미드를 황색 고형분으로서 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z 419.10 [MH+], t R = 1.38분(2.00분 실행).
단계 4. N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-[4-[(피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일]벤즈아미드(IV)의 합성
반응식 2. N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-[4-[(피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일]벤즈아미드(IV)의 합성의 요약.
Figure pct00199
단계 4a. 삼차-부틸 4-[4-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일]페닐]피페라진-1-카르복실레이트(IVa)의 합성
질소의 불활성 대기로 퍼지되고 유지된 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, DMF(20 mL) 중 4-[4-[(삼차-부톡시)카르보닐]피페라진-1-일]벤조산(1.30 g, 4.24 mmol, 1.00 당량), 3-아미노피페리딘-2,6-디온(543.70 mg, 4.24 mmol, 1.00 당량), DIEA(1.64 g, 12.73 mmol, 3.00 당량), T3P(4.05 g, 12.73 mmol, 3.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물(100 mL)의 첨가로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하고, 유기층을 합치고, 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 900 mg(미정제)의 삼차-부틸 4-[4-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일]페닐]피페라진-1-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4b. N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(피페라진-1-일)벤즈아미드(IVb)의 합성
50 mL 둥근바닥 플라스크에, DCM(20 mL) 중 삼차-부틸 4-[4-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일]페닐]피페라진-1-카르복실레이트(900 mg, 2.16 mmol, 1 당량)를 넣고, 여기에 TFA(5 ml)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이를 통해 600 mg(미정제)의 N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(피페라진-1-일)벤즈아미드를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4c. 삼차-부틸 4-((4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(IVc)의 합성
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100-mL 둥근바닥 플라스크에, DCM(25 mL) 중 N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-(피페라진-1-일)벤즈아미드(1.00 g, 3.16 mmol, 1.00 당량), 삼차-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(0.70 g, 3.28 mmol, 1.00 당량), STAB(2.00 g, 0.01 mmol, 3 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 물(100 mL)의 첨가로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하고, 유기층을 합치고, 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 900 mg(미정제)의 삼차-부틸 4-((4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4d. N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-[4-[(피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일]벤즈아미드(IV)의 합성
50 mL 둥근바닥 플라스크에, DCM(10 mL) 중 삼차-부틸 4-[(4-[4-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일]페닐]피페라진-1-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 0.97 mmol, 1.00 당량)를 넣고, 여기에 TFA(3 ml)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이를 통해 350 mg(미정제)의 N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-[4-[(피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일]벤즈아미드를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z 414.30 [MH+], tR = 0.703분, (2.00분 실행).
단계 5. N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]-6-[4-[(4-[4-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일]페닐]피페라진-1-일)메틸]피페리딘-1-일]피리다진-3-카르복사미드(3)의 합성
25-mL 둥근 바닥 플라스크에, DMF(11 mL) 중 6-클로로-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피리다진-3-카르복사미드(200 mg, 0.48 mmol, 1 당량), N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-4-[4-[(피페리딘-4-일)메틸]피페라진-1-일]벤즈아미드(197.20 mg, 0.48 mmol, 1 당량), K2CO3(197.80 mg, 1.43 mmol, 3 당량)을 넣었다. 생성된 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 다음 조건의 분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 5 um, 19*150 mm; 이동상 A: 물(10 mmol/L NH4HCO3 함유), 이동상 B: CH3CN; 구배: 8분 내에 60% B상에서 최대 70%; 검출기, UV. 동결건조 후, 27.8 mg(7.32%)의 N-[3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]-6-[4-[(4-[4-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일]페닐]피페라진-1-일)메틸]피페리딘-1-일]피리다진-3-카르복사미드를 백색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ10.81 (s, 1H), 8.46-8.43 (m, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.83 -7.81 (m, 1H), 7.77-7.45 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05-6.97(m, 3H), 4.76-4.74 (m,1H), 4.52-4.46 (m, 3H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.60 (m, 4H), 2.23-2.13 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 4H), 1.28-1.03 (m, 15H); LC-MS (ES+): m/z 796.35 [MH+], t R = 1.95분, (3.00분 실행).
화학식: C42H50ClN9O5 [796.37]
실시예 5 - 화합물 5의 합성
반응식 3. 화합물 5의 합성의 요약.
Figure pct00200
단계 1. 삼차-부틸 4-[5-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(I)의 합성
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, 메틸 5-브로모피리딘-3-카르복실레이트(2 g, 9.258 mmol, 1 당량), 삼차-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.90 g, 0.010 mmol, 1.1 당량), 톨루엔(40 mL, 375.956 mmol, 40.61 당량) 및 Cs2CO3(6.03 g, 18.516 mmol, 2.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 위의 혼합물에, BINAP(0.58 g, 0.926 mmol, 0.1 당량), Pd2(dba)3(0.85 g, 0.926 mmol, 0.1 당량)을 실온에서 2분에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 추가로 밤새 교반하였다. 혼합물을 방치하여 실온까지 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(400 mL)로 희석시켰다. 합쳐진 유기층을 염수(1 x 300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산/EtOAc(100% 에서 35%)로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 삼차-부틸 4-[5-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(1.4 g, 47.05%)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 322.00[MH+], t R = 0.911분, (2.00분 실행).
단계 2. 5-(4-(삼차-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)니코틴산(II)의 합성
50 mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 4-[5-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(1.4 g, 4.356 mmol, 1 당량), MeOH(1.3 mL, 32.109 mmol, 7.37 당량) 및 H2O(12 mL, 666.100 mmol, 152.91 당량)를 실온에서 첨가하였다. 교반된 용액에 수산화리튬(1.3 g, 54.280 mmol, 12.46 당량)을 실온에서 나누어서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(3 x 50 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물은 추가적인 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되었다. LC-MS (ES, m/z): 308.05[MH+], t R = 0.627분, (2.00분 실행).
단계 3. 삼차-부틸 4-[5-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일]피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(III)의 합성
25 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 5-[4-[(삼차-부톡시)카르보닐]피페라진-1-일]피리딘-3-카르복시산(500 mg, 1.627 mmol, 1 당량), 3-아미노피페리딘-2,6-디온 염산(267.76 mg, 1.627 mmol, 1.00 당량), DMF(0.00 mL, 0.052 mmol, 0.03 당량), DIEA(1051.27 mg, 8.134 mmol, 5.0 당량) 및 HATU(1237.12 mg, 3.254 mmol, 2.00 당량)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(30 mL)의 첨가로 실온에서 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(3 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 여과물을 PE/EtOAc(1:1)로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 삼차-부틸 4-[5-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일]피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(290 mg, 42.70%)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ES, m/z): 418.05[MH+], t R = 0.796분, (2.00분 실행).
단계 4. N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페라진-1-일)니코틴아미드 염산(IV)의 합성
10 mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 4-[5-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일]피리딘-3-일]피페라진-1-카르복실레이트(290 mg), MeOH(2 mL) 및 1,4-디옥산(3 mL) 중 HCl(가스)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 대기 분위기 하 30oC에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페라진-1-일)피리딘-3-카르복사미드 염산(300 mg)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. 미정제 생성물은 추가적인 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되었다.
단계 5. N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-[[1-(4-[[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일]페닐)피페리딘-4-일]메틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르복사미드(VI)의 합성
디클로로메탄 중 (V), 4-(4-포르밀피페리딘-1-일)-N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드(100 mg, 0.205 mmol, 1 당량) 및 N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(피페라진-1-일)피리딘-3-카르복사미드 염산(87.07 mg, 0.246 mmol, 1.2 당량)의 용액/혼합물을 질소 분위기 하 실온에서 30분 동안 교반하였다. 위의 혼합물에 STAB(130.39 mg, 0.615 mmol, 3.0 당량)를 0℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 밤새 교반하였다. 혼합물을 0oC까지 냉각시켰다. 혼합물을 0oC에서 물/얼음으로 급냉시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(1 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 다음 조건의 분취-HPLC(2#SHIMADZU (HPLC-01))로 정제하였다: 컬럼, Xselect CSH OBD 컬럼 30*150mm 5um, n; 이동상, 물(10 MMOL/L NH4HCO3) 및 ACN(8분 동안 B상 57% 유지); 검출기, UV 254 nm. 이를 통해 N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-5-(4-[[1-(4-[[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일]페닐)피페리딘-4-일]메틸]피페라진-1-일)피리딘-3-카르복사미드(22.6 mg, 13.97%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
LC-MS (ES, m/z): 789.35[MH+], t R = 2.168분, (3.00분 실행).
1H-NMR: (CD3OD, 300MHz): δ 8.42 (m, 2H),7.79 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.71 (s, 2H), 4.92-4.89(m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.38-3.35 (m, 5H), 2.89-2.79 (m, 3H), 2.76-2.74 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 4H), 2.47 (s, 6H),2.33 (d, 2H), 2.25-2.16 (m, 3H), 1.39-1.31(m, 3H), 1.28 (s, 6H), 1.21(s, 6H).
화학식: C45H56N8O5 [788.99].
실시예 6 - 4-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드(화합물 14)의 합성
Figure pct00201
화합물 14를 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 화합물 1(실시예 3에 기술된 바와 같이 제조됨)로부터 단리하였다. 아래 표 2에 개략된 방법을 사용하여, 118 mg의 화합물 14를 화합물 1로부터 단리하였다.
Figure pct00202
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.84 (s, 1H), 8.05 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 - 6.74 (m, 2H), 6.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.83 - 4. 65 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 5H), 3.32 - 3.24 (m, 4H), 2.87 - 2.72 (m, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.81 (d, J=12.0 Hz, 3H), 1.27 - 1.10 (m, 14H).
실시예 7 - 화합물 15의 합성
반응식 4. 화합물 15의 합성의 요약.
Figure pct00203
단계 1. 삼차-부틸 N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바메이트(I)의 합성
DMF 중 삼차-부틸 N-[(1r,3r)-3-히드록시-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바메이트(1.5 g, 6.164 mmol, 1 당량)의 용액에 수소화 나트륨(오일 중 60%, 390 mg)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 4-플루오로-2,6-디메틸벤조니트릴(1.10 g, 7.397 mmol, 1.20 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시켰다. 0℃에서 물/아이스(20 mL)를 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 수성층을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 생성된 혼합물을 3 x 50 mL의 물로 세척하였다. 여과물을 분취-TLC(CH2Cl2/MeOH 10:1)로 정제하여 삼차-부틸 N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바메이트(1.8 g, 78.39%)를 연황색 고형분으로서 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z 317.00 [MH+-56], t R = 1.469분, (2.00분 실행).
단계 2. 2,6-디메틸-4-[(1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시]벤조니트릴 염산(II)의 합성
1,4-디옥산 중 삼차-부틸 N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바메이트(1.8 g, 4.832 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 디옥산 중 4 M HCl을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이를 통해 2,6-디메틸-4-[(1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시]벤조니트릴 염산(1.4 g, 93.81%)를 연황색 고형분으로서 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z 273.25 [MH+], t R = 0.949분, (2.00 분 실행).
단계 3. 5-클로로-N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피라진-2-카르복사미드(III)의 합성
DMF 중 2,6-디메틸-4-[(1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시]벤조니트릴 염산(500 mg, 1.619 mmol, 1 당량) 및 5-클로로피라진-2-카르복시산(282.33 mg, 1.781 mmol, 1.1 당량)의 교반된 용액에 DIEA(1.05 g, 8.095 mmol, 5 당량) 및 HATU(1.85 g, 4.857 mmol, 3 당량)를 실온에서 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 3 x 40 mL의 물로 세척하였다. 여과물을 분취-TLC(PE/EtOAc 1:1)로 정제하여 5-클로로-N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피라진-2-카르복사미드(500 mg, 74.80%)를 연황색 고형분으로서 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z 413.25 [MH+], t R = 1.430분, (2.00 분 실행).
단계 4. 2,2,2-트리플루오로아세트알데히드; N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-[(1r,3r)-3-[[(피페리딘-4-일)메틸](프로판-2-일)아미노]시클로부톡시]벤즈아미드(IV)의 합성
1,4-디옥산 중 삼차-부틸 4-[[(프로판-2-일)[(1r,3r)-3-[3-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일]페녹시]시클로부틸]아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 1 당량)의 교반된 용액에 1,4-디옥산 중 HCl(가스)(5 mL)을 실온에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 30oC에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물은 추가적인 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되었다.
LC-MS (ES+): m/z 457.27 [MH+], t R = 0.806분, (2.00분 실행).
단계 5. 5-(4-[[(프로판-2-일)[(1r,3r)-3-[3-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일]페녹시]시클로부틸]아미노]메틸]피페리딘-1-일)-N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피라진-2-카르복사미드(화합물 3)의 합성
DMF 중 2,2,2-트리플루오로아세트알데히드; N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-[(1r,3r)-3-[[(피페리딘-4-일)메틸](프로판-2-일)아미노]시클로부톡시]벤즈아미드(100 mg, 0.180 mmol, 1 당량) 및 5-클로로-N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피라진-2-카르복사미드(81.90 mg, 0.198 mmol, 1.1 당량)의 교반된 용액에 K2CO3(74.76 mg, 0.541 mmol, 3 당량)을 실온에서 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이를 통해 5-(4-[[(프로판-2-일)[(1r,3r)-3-[3-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일]페녹시]시클로부틸]아미노]메틸]피페리딘-1-일)-N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]피라진-2-카르복사미드(25.8 mg, 17.18%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.60 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.27 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.03 (t, J = 12.5 Hz, 3H), 2.84 (dd, J = 17.3, 7.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.36 (s, 2H), 2.23 (tt, J = 11.6, 7.0 Hz, 4H), 2.00 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.79 (s, 1H), 1.29 (s, 6H), 1.22 (s, 6H), 1.18 (s, 2H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.92 (s, 0H), 0.12 (s, 1H).
LC-MS (ES+): m/z 833.55 [MH+], t R = 1.646분, (3.00분 실행).
실시예 8 - 4-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드(화합물 21)의 합성
Figure pct00204
화합물 21를 초임계 유체 크로마토그래피를 사용하여 화합물 1(실시예 3에 기술된 바와 같이 제조됨)로부터 단리하였다. 위의 표 2에 개략된 방법을 사용하여, 71 mg의 화합물 21를 화합물 1로부터 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 10.84 (s, 1H), 8.05 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 - 6.74 (m, 2H), 6.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.83 - 4. 65 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 5H), 3.32 - 3.24 (m, 4H), 2.87 - 2.72 (m, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.81 (d, J=12.0 Hz, 3H), 1.27 - 1.10 (m, 14H).
실시예 9 - 화합물 23의 합성
반응식 5. 화합물 23의 합성의 요약.
Figure pct00205
단계 1. (I), 삼차-부틸 4-[4-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]페닐]피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00206
N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 4-(4-삼차-부톡시카르보닐피페라진-1-일)벤조산 (500 mg, 1.63 mmol, 1 당량) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온(209 mg, 1.27 mmol, 1 당량, 염산)의 용액에 o-(7- 아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(930 mg, 2.45 mmol, 1.5 당량) 및 트리에틸아민(495 mg, 4.90 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었고 목적하는 MS가 검출되었다. 물(100 mL)을 혼합물에 붓고 1분 동안 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(100 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(디클로로메탄:메탄올 = 20:1)로 정제하였다. 화합물 삼차-부틸 4-[4-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]페닐]피페라진-1-카르복실레이트(370 mg, 0.88 mmol, 54% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
화학식: C21H28O5N4, 분자량: 416.47
단계 2. (II), N-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-피페라진-1-일-벤즈아미드의 제조
Figure pct00207
디클로로메탄(2 mL) 중 삼차-부틸 4-[4-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]페닐]피페라진-1-카르복실레이트(370 mg, 0.88 mmol, 1 당량)의 용액에 염산/디옥산(4 M, 10 mL, 45.02 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 MS를 검출하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 미정제 생성물 N-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-피페라진-1-일-벤즈아미드를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 화합물 N-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-피페라진-1-일-벤즈아미드(300 mg, 0.85 mmol, 95% 수율, 염산)를 회백색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 317.1 [M+1] +
화학식: C16H20O3N4, 분자량: 316.1
단계 3. III의 제조
Figure pct00208
(IIIa)의 제조:
테트라히드로푸란(1 L) 및 물(1 L) 중 메틸 6-클로로피리다진-3-카르복실레이트(100 g, 579.48 mmol, 1 당량)의 용액에 리튬 수화물(48.63 g, 1.16 mol, 2 당량)을 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)는 메틸 6-클로로피리다진-3-카르복실레이트가 완전히 소모되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 염산(2.0 M, 600 mL)에 붓고 디클로로메탄(800 mL * 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(2 L * 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 여과물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 분말화하였다. 6-클로로피리다진-3-카르복시산(70 g, 436.22 mmol, 75% 수율, 98% 순도)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6),
δ: 14.08 (s, 1H), 8.24 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J=9.2 Hz, 1H).
화학식: C5H3ClN2O2, 분자량: 158.54.
HNMR 데이터로부터의 총 H 계수: 3
디클로로메탄(400 mL) 중 4-(4-아미노시클로헥시)-2-클로로-벤조니트릴(40 g, 139.28 mmol, 1 당량, HCl 염), 6-클로로피리다진-3-카르복시산(28.71 g, 181.07 mmol, 1.3 당량) 및 트리에틸아민(56.38 g, 557.13 mmol, 4 당량)의 용액에 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(106.36 g, 167.14 mmol, 에틸 아세테이트 중 50%, 1.2 당량)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)는 4-(4-아미노시클로헥스옥시)-2-클로로-벤조니트릴이 완전히 소모되었음을 나타냈다. 반응물을 포화 중탄산 나트륨 용액(3 L)에 붓고 디클로로메탄(2 L * 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(4 L * 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 여과물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 분말화하였다. 6-클로로-N-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)시클로헥실]피리다진-3-카르복사미드(50 g, 125.24 mmol, 90% 수율, 98% 순도)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6),
δ: 9.12 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.55- 4.49 (m, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 1H), 2.13 - 2.10 (m, 2H), 1.92 - 1.89 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 2H), 1.55 - 1.53 (m, 2H).
화학식: C18H16Cl2N4O2, 분자량: 391.25.
HNMR 데이터로부터의 총 H 계수: 18
(IIIc)의 제조: 디메틸설폭시드(50 mL) 중 6-클로로-N-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)시클로헥실]피리다진-3-카르복사미드(5 g, 12.78 mmol, 1 당량), 4-(디메톡시메틸)피페리딘(2.03 g, 12.78 mmol, 1 당량) 및 디이소프로필 에틸 아민(4.95 g, 38.34 mmol, 3 당량)의 용액을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. LC-MS는 목적하는 화합물이 검출되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물(500 mL)에 붓고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 여과로 침전물을 수집하고 고 진공 하에서 건조시켰다. 여과물을 에틸 아세테이트 및 석유 에테르(30 mL, 1:3)로 분말화하여 N-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)시클로헥실]-6-[4-(디메톡시메틸)-1-피페리딜]피리다진-3-카르복사미드(3.2 g, 6.23 mmol, 48% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 514.1 [M+1] +.
화학식: C26H32ClN5O4，분자량: 514.02
(III)의 제조
테트라히드로푸란(80 mL) 중 N-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)시클로헥실]-6-[4-(디메톡시메틸)-1-피페리딜]피리다진-3-카르복사미드(3 g, 5.84 mmol, 1 당량)의 용액에 황산(물 중 2 M, 87 mL, 30 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)는 반응물 1이 완전히 소모되었음을 나타냈다. 수산화나트륨(물 중 2 M)으로 pH를 8까지 조정하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 N-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)시클로헥실]-6-(4-포르밀-1-피페리딜)피리다진-3-카르복사미드(2.6 g, 5.56 mmol, 95% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6)
δ = 9.75 - 9.55 (m, 1H), 8.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=9.2, 15.2 Hz, 2H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.14 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 4.32 (m, 2H), 3.92 - 3.78 (m, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.11 (d, J=10.0 Hz, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 4H), 1.69 - 1.48 (m, 6H)
화학식: C24H26ClN5O3, 분자량: 467.95
HNMR 데이터로부터의 총 H 계수: 26.
단계 4. (IV), N-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)시클로헥실]-6-[4-[[4-[4-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]페닐]피페라진-1-일]메틸]-1-피페리딜]피리다진-3-카르복사미드의 합성
Figure pct00209
메탄올(2 mL) 중 N-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-피페라진-1-일-벤즈아미드(113 mg, 0.32 mmol, 1 당량, HCl)의 용액에 아세트산나트륨(52 mg, 0.64 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 디클로로메탄(2 mL) 중 N-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)시클로헥실]-6-(4-포르밀-1-피페리딜)피리다진-3-카르복사미드(150 mg, 0.32 mmol, 1 당량)를 혼합물에 첨가하고, 아세트산(0.5 mL) 및 시아노보로히드라이드 나트륨(40 mg, 0.64 mmol, 2 당량)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었고 목적하는 MS가 검출되었음을 나타냈다. 물(20 mL)을 혼합물에 붓고 1분 동안 교반하였다. 수성상을 디클로로메탄(10 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10 um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 12%에서 42%, 10분)로 정제하였다. 화합물 N-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)시클로헥실]-6-[4-[[4-[4-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]페닐]피페라진-1-일]메틸]-1-피페리딜]피리다진-3-카르복사미드(51.1 mg, 0.06 mmol, 19% 수율, 99% 순도, 포름산염)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 770.3 [M+23] +
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6)
δ: 10.83 (s, 1H), 8.59 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.8, 18.4 Hz, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 4H), 3.85 (s, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 3.02 (t, J=12.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 3H), 2.20 (d, J=7.6 Hz, 3H), 2.10 (d, J=9.2 Hz, 4H), 2.02 - 1.77 (m, 6H), 1.71 - 1.58 (m, 3H), 1.51 (d, J=12.8 Hz, 3H), 1.12 (d, J=11.6 Hz, 2H)
화학식: C40H46ClO5N9, 분자량: 767.33
실시예 10 - 화합물 24의 합성
반응식 6. 화합물 24의 합성의 요약.
Figure pct00210
단계 1. (I), 메틸 5-[3-(삼차-부톡시카르보닐아미노)시클로부톡시]피리딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00211
테트라히드로푸란 (5 mL) 중 메틸 5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트(500 mg, 3.27 mmol, 1 당량), 삼차-부틸 N-(3-히드록시시클로부틸)카르바메이트(611 mg, 3.27 mmol, 1 당량) 및 트리페닐포스핀(1.28 g, 4.90 mmol, 1.5 당량)의 용액에 디이소프로필아조디카르복실레이트(990 mg, 4.90 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 화합물이 검출되었음을 나타냈다. 물(30 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시키고 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 식염수(80 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 100/1 내지 3/1)로 정제하였다. 메틸 5-[3-(삼차-부톡시카르보닐아미노)시클로부톡시]피리딘-2-카르복실레이트(3 g, 미정제)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 323.1 [M+1] +
화학식: C16H22N2O5, 분자량: 322.36
단계 2. (II), 메틸 5-(3-아미노시클로부톡시)피리딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00212
디클로로메탄(5 mL) 중 메틸 5-[3-(삼차-부톡시카르보닐아미노)시클로부톡시]피리딘-2-카르복실레이트(3 g, 9.31 mmol, 1 당량)의 용액에 염산(디옥산 중 4 M, 3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)는 메틸 5-[3-(삼차-부톡시카르보닐아미노)시클로부톡시]피리딘-2-카르복실레이트가 완전히 소모되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 여과물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 분말화하였다. 메틸 5-(3-아미노시클로부톡시)피리딘-2-카르복실레이트(760 mg, 2.94 mmol, 2단계에 대해 31% 수율, 염산)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)
δ: 8.63 (s, 3H), 8.32 - 8.28 (m, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 1H), 7.36 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 5.30 - 5.12 (m, 1H), 3.84 (s, 4H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 1H)
화학식: C11H14N2O3, 분자량: 222.24
HNMR 데이터로부터의 총 H 계수: 16.
단계 3. (III), 메틸 5-[3-[(1-삼차-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸아미노]시클로부톡시]피리딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00213
메탄올(10 mL) 및 디클로로메탄(10 mL) 중 메틸 5-(3-아미노시클로부톡시)피리딘-2-카르복실레이트(700 mg, 2.71 mmol, 1 당량, 염산) 및 트리에틸아민(821 mg, 8.12 mmol, 3 당량)의 용액을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 삼차-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(577 mg, 2.71 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 그런 다음, 수소화 붕소산나트륨 아세테이트(1.72 g, 8.12 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 화합물이 검출되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 급냉시키고, 디클로로메탄(30 mL x 3)으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 분말화하였다. 메틸 5-[3-[(1-삼차-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸아미노]시클로부톡시]피리딘-2-카르복실레이트(460 mg, 1.10 mmol, 40% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 418.2 [M+1] +
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6)
δ: 9.28 (s, 2H), 8.32 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 5.29 - 5.03 (m, 1H), 4.04 - 3.89 (m, 2H), 3.85 (s, 4H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.76 - 2.66 (m, 3H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 1.89 (d, J=19.2 Hz, 1H), 1.76 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.07 (dq, J=4.0, 12.0 Hz, 2H)
화학식: C20H27N5O5, 분자량: 417.46
HNMR 데이터로부터의 총 H 계수: 27.
단계 4. (IV), 메틸 5-[3-[(1-삼차-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸-이소프로필-아미노]시클로부톡시]피리딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00214
아세토니트릴(5 mL) 중 메틸 5-[3-[(1-삼차-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸아미노]시클로부톡시]피리딘-2-카르복실레이트(410 mg, 0.97 mmol, 1 당량) 및 트리에틸아민(494 mg, 4.89 mmol, 5 당량)의 용액에 2-요오드프로판(1.66 g, 9.77 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 48시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)는 메틸 5-[3-[(1-삼차-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸아미노]시클로부톡시]피리딘-2-카르복실레이트가 완전히 소모되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석시키고, 염수(50 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1 내지 1/1)로 정제하였다. 메틸 5-[3-[(1-삼차-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸-이소프로필-아미노]시클로부톡시]피리딘-2-카르복실레이트(300 mg, 0.64 mmol, 66% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6)
δ: 8.30 (s, 1H), 8.01 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.08 - 3.89 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.64 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.87 (s, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.18 (d, J=13.6 Hz, 4H), 1.99 (s, 1H), 1.70 (d, J=10.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 11H), 1.17 (s, 2H), 0.90 (d, J=4.0 Hz, 8H)
화학식: C25H39N3O5, 분자량: 461.59
HNMR 데이터로부터의 총 H 계수: 39.
단계 5. (V), 5-[3-[(1-삼차-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸-이소프로필-아미노]시클로부톡시]피리딘-2-카르복시산의 제조
Figure pct00215
메탄올(2 mL), 테트라히드로푸란(2 mL) 및 물(2 mL) 중 메틸 5-[3-[(1-삼차-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸-이소프로필-아미노]시클로부톡시]피리딘-2-카르복실레이트(300 mg, 0.64 mmol, 1 당량)의 용액에 수산화 리튬(109 mg, 2.60 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 화합물이 검출되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 1 M 염산을 사용해 pH를 6으로 조정하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC(컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 23%에서 53%, 9분)로 정제하였다. 5-[3-[(1-삼차-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸-이소프로필-아미노]시클로부톡시]피리딘-2-카르복시산(230 mg, 0.40 mmol, 63% 수율, 트리플루오로아세트산)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 448.4 [M+1] +
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6)
δ: 9.00 (s, 1H), 8.33 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 4.99 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.31 - 4.09 (m, 1H), 3.96 (d, J=10.0 Hz, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 1H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.63 (m, 3H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 1.90 - 1.68 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.27 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.12 - 1.01 (m, 2H)
화학식: C24H37N3O5, 분자량: 447.57
HNMR 데이터로부터의 총 H 계수: 37.
단계 6. (VI), 삼차-부틸 4-[[[3-[[6-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]-3-피리딜]옥시]시클로부틸]-이소프로필-아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00216
디메틸 포름아미드(3 mL) 중 5-[3-[(1-삼차-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸-이소프로필-아미노]시클로부톡시]피리딘-2-카르복시산(180 mg, 0.32 mmol, 1 당량, 트리플루오로아세트산), 트리에틸아민(64 mg, 0.64 mmol, 2 당량) 및 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(182 mg, 0.48 mmol, 1.5 당량)의 용액을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 디메틸 포름아미드(2 mL) 중 트리에틸아민(64 mg, 0.64 mmol, 2 당량) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온(79 mg, 0.48 mmol, 1.5 당량, 염산)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 화합물이 검출되었음을 나타냈다. 물(50 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시키고 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 100/1 내지 20/1)로 정제하였다. 삼차-부틸 4-[[[3-[[6-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]-3-피리딜]옥시]시클로부틸]-이소프로필-아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(160 mg, 0.28 mmol, 89% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 558.0 [M+1] +
1H NMR: (400MHz, 클로로포름-d)
δ: 8.50 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 4.89 - 4.64 (m, 2H), 4.30 - 3.97 (m, 6H), 3.83 - 3.59 (m, 1H), 2.99 - 2.82 (m, 3H), 2.75 - 2.56 (m, 3H), 2.45 - 2.20 (m, 6H), 2.08 - 2.03 (m, 6H), 1.78 (d, J=12.4 Hz, 2H), 1.55 - 1.41 (m, 1H), 1.55 - 1.41 (m, 10H), 1.30 - 1.24 (m, 6H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 7H)
화학식: C29H43N5O6, 분자량: 557.68
HNMR 데이터로부터의 총 H 계수: 43.
단계 7 (VII), N-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-[3-[이소프로필(4-피페리딜메틸)아미노]시클로부톡시]피리딘-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00217
디클로로메탄(5 mL) 중 삼차-부틸 4-[[[3-[[6-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]-3-피리딜]옥시]시클로부틸]-이소프로필-아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(160 mg, 0.28 mmol, 1 당량)의 용액에 염산(디옥산 중 4 M, 3 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 화합물이 검출되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. N-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-[3-[이소프로필(4-피페리딜메틸)아미노]시클로부톡시]피리딘-2-카르복사미드(140 mg, 미정제, 염산)를 회색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 458.1 [M+1] +
화학식: C24H35N5O4, 분자량: 457.57
단계 8. 화합물 24, N-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)시클로헥실]-5-[4-[[[3-[[6-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]-3-피리딜]옥시]시클로부틸]-이소프로필-아미노]메틸]-1-피페리딜]피라진-2-카르복사미드의 제조
Figure pct00218
디메틸설폭시드(5 mL) 중 N-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-5-[3-[이소프로필(4-피페리딜메틸)아미노]시클로부톡시]피리딘-2-카르복사미드(140 mg, 0.28 mmol, 1 당량, 염산), 5-클로로-N-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)시클로헥실]피라진-2-카르복사미드(110 mg, 0.28 mmol, 1 당량) 및 디이소프로필 에틸 아민(109 mg, 0.85 mmol, 3 당량)의 용액을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 화합물이 검출되었음을 나타냈다. 물(50 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시키고 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10 um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 21%에서 48%, 10분)로 정제하였다. N-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)시클로헥실]-5-[4-[[[3-[[6-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]-3-피리딜]옥시]시클로부틸]-이소프로필-아미노]메틸]-1-피페리딜]피라진-2-카르복사미드(108 mg, 0.12 mmol, 43% 수율, 99% 순도, 포름산염)를 회백색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 812.2 [M+1] +
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6)
δ: 10.84 (s, 1H), 8.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 2H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.11 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.68 (m, 2H), 4.59 - 4.37 (m, 3H), 3.90 - 3.58 (m, 2H), 3.02 - 2.85 (m, 3H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.53 (d, J=2.8 Hz, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 3H), 2.30 - 1.95 (m, 9H), 1.92 - 1.79 (m, 4H), 1.73 - 1.42 (m, 5H), 1.05 (q, J=10.8 Hz, 2H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 6H)
화학식: C42H50ClN9O6, 분자량: 812.36
HNMR 데이터로부터의 총 H 계수: 51.
실시예 11 - 화합물 27의 합성
반응식 7. 화합물 27의 합성의 요약.
Figure pct00219
단계 1. (I), 메틸 4-[3-(삼차-부톡시카르보닐아미노)시클로부톡시]벤조에이트의 제조
Figure pct00220
테트라히드로푸란(150 mL) 중 메틸 4-히드록시벤조에이트(2 g, 13.15 mmol, 1 당량) 및 삼차-부틸 N-(3-히드록시시클로부틸)카르바메이트(2.46 g, 13.15 mmol, 1 당량)의 용액에 트리페닐포스핀(4.14 g, 15.77 mmol, 1.2 당량) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트(3.19 g, 15.77 mmol, 3.07 mL, 1.2 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 MS를 검출하였다. 물(100 mL)을 혼합물에 붓고 1분 동안 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고(100 mL x 2), 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 미정제 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 화합물 메틸 4-[3-(삼차-부톡시카르보닐아미노)시클로부톡시]벤조에이트(6 g, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 266.0 [M-56+1] +
화학식: C17H23O5N, 분자량: 321.37
단계 2. (II), 메틸 4-(3-아미노시클로부톡시)벤조에이트의 제조
Figure pct00221
디클로로메탄(20 mL) 중 메틸 4-[3-(삼차-부톡시카르보닐아미노)시클로부톡시]벤조에이트(6 g, 18.67 mmol, 1 당량)의 용액에 염산/디옥산 (4 M, 93 mL, 20 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 20:1)는 출발 물질을 완전히 소모되었고, 새로운 하나의 스팟이 형성되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 화합물 메틸 4-(3-아미노시클로부톡시)벤조에이트(2.5 g, 9.70 mmol, 51% 수율, 염산)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3. (III), 삼차-부틸 4-[[[3-(4-메톡시카르보닐페녹시)시클로부틸]아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00222
1,2-디클로로에탄(30 mL) 중 메틸 4-(3-아미노시클로부톡시)벤조에이트(2.5 g, 9.70 mmol, 1 당량, 염산) 및 삼차-부틸 4-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트(2.07 g, 9.70 mmol, 1 당량)의 용액에 트리에틸아민(1.96 g, 19.40 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리아세트옥시보론히드라이드 나트륨(6.17 g, 29.10 mmol, 3 당량)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 MS를 검출하였다. 물(100 mL)을 혼합물에 붓고 1분 동안 교반하였다. 수성상을 디클로로메탄(100 mL x 3)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고(100 mL x 2), 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 30:1 내지 10:1, 디클로로메탄:메탄올 = 50:1)로 정제하였다. 화합물 삼차-부틸 4-[[[3-(4-메톡시카르보닐페녹시)시클로부틸]아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1.6 g, 3.82 mmol, 39% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 419.2 [M+1] +
화학식: C23H34O5N2, 분자량: 418.53
단계 4. (IV), 삼차-부틸 4-[[이소프로필-[3-(4-메톡시카르보닐페녹시)시클로부틸]아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00223
아세토니트릴(5 mL) 중 삼차-부틸 4-[[[3-(4-메톡시카르보닐페녹시)시클로부틸]아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(400 mg, 0.95 mmol, 1 당량)의 용액에 트리에틸아민(483 mg, 4.78 mmol, 5 당량) 및 2-요오드프로판(1.62 g, 9.56 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)는 반응물이 완전히 소모되었고 하나의 새로운 주요 스팟(Rf = 0.65)이 검출되었음을 나타냈다. 물(100 mL)을 혼합물에 붓고 1분 동안 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고(100 mL x 2), 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1 내지 0:1)로 정제하였다. 화합물 삼차-부틸 4-[[이소프로필-[3-(4-메톡시카르보닐페녹시)시클로부틸]아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(325 mg, 0.70 mmol, 36% 수율)를 갈색 고형분으로서 수득하였다.
단계 5. (V), 4-[3-[(1-삼차-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸-이소프로필-아미노]시클로부톡시]벤조산의 제조
Figure pct00224
메탄올(5 mL), 테트라히드로푸란(5 mL) 및 물(3 mL) 중 삼차-부틸 4-[[이소프로필-[3-(4-메톡시카르보닐페녹시)시클로부틸]아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(650 mg, 1.41 mmol, 1 당량)의 용액에 수산화 리튬 일수화물(236 mg, 5.64 mmol, 4 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물이 완전히 소모되지 않았음을 나타냈다. 혼합물을 40℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었고 목적하는 MS가 검출되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 염산(1 M)으로 반응 혼합물의 pH를 5로 조정하였다. 물(50 mL)을 혼합물에 붓고 1분 동안 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고(30 mL x 2), 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 화합물 4-[3-[(1-삼차-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸-이소프로필-아미노]시클로부톡시]벤조산(500 mg, 1.12 mmol, 79% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 447.2 [M+1] +
화학식: C25H38O5N2, 분자량: 446.58
단계 6. (VI), 삼차-부틸 4-[[[3-[4-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]페녹시]시클로부틸]-이소프로필-아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00225
N,N-디메틸포름아미드(5 mL) 중 4-[3-[(1-삼차-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸-이소프로필-아미노]시클로부톡시]벤조산(500 mg, 1.12 mmol, 1 당량)의 용액에 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-n,n,n',n'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(638 mg, 1.68 mmol, 1.5 당량) 및 트리에틸아민(339 mg, 3.36 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 그런 다음, 3-아미노피페리딘-2,6-디온(184 mg, 1.12 mmol, 1 당량, 염산)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 MS를 검출하였다. 물(100 mL)을 혼합물에 붓고 1분 동안 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고(100 mL x 2), 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하였다. 화합물 삼차-부틸 4-[[[3-[4-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]페녹시]시클로부틸]-이소프로필-아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.17 mmol, 16% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 557.3 [M+1] +
화학식: C30H44N4O6, 분자량: 556.69
단계 7. (VII), N-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[3-[이소프로필(4-피페리딜메틸)아미노]시클로부톡시]벤즈아미드의 제조
Figure pct00226
디클로로메탄(2 mL) 중 삼차-부틸 4-[[[3-[4-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]페녹시]시클로부틸]-이소프로필-아미노]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg, 0.17 mmol, 1 당량)의 용액에 염산/디옥산(4 M, 4 mL, 89.07 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 MS를 검출하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물은 추가 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. 화합물 N-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[3-[이소프로필(4-피페리딜메틸)아미노]시클로부톡시]벤즈아미드(70 mg, 0.14 mmol, 79% 수율, 염산)를 갈색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 457.4 [M+1] +
화학식: C25H36N4O4, 분자량: 456.27
단계 8. 화합물 27, N-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)시클로헥실]-6-[4-[[4-[6-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]-3-피리딜]피페라진-1-일]메틸]-1-피페리딜]피리다진-3-카르복사미드의 제조
Figure pct00227
디메틸설폭시드(2 mL) 중 N-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-4-[3-[이소프로필(4-피페리딜메틸)아미노]시클로부톡시]벤즈아미드(70 mg, 0.14 mmol, 1 당량, 염산) 및 (VIII), 5-클로로-N-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)시클로헥실]피라진-2-카르복사미드(55 mg, 0.14 mmol, 1 당량)의 용액에 디이소프로필에틸아민(110 mg, 0.85 mmol, 6 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 MS를 검출하였다. 물(50 mL)을 혼합물에 붓고 1분 동안 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(20 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10 um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 14%에서 44%, 10분)로 정제하였다. 화합물 N-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)시클로헥실]-5-[4-[[[3-[4-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]페녹시]시클로부틸]-이소프로필-아미노]메틸]-1-피페리딜]피라진-2-카르복사미드(34.4 mg, 0.03 mmol, 27% 수율, 98% 순도, 포름산염)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 811.3 [M+1] +
1H NMR: (400MHz, DMSO-d6)
δ: 10.82 (s, 1H), 8.62 - 8.54 (m, 2H), 8.23 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 3H), 7.36 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.79 - 4.68 (m, 2H), 4.49 (d, J=12.4 Hz, 3H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.69 - 3.67 (m, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.38 (d, J=13.8 Hz, 1H), 2.25 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.21 - 2.03 (m, 6H), 1.96 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 4H), 1.76 - 1.41 (m, 5H), 1.13 - 0.98 (m, 2H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 6H)
화학식: C43H51ClO6N8, 분자량: 810.36
실시예 12 - 화합물 28의 합성
반응식 8. 화합물 28의 합성의 요약.
Figure pct00228
단계 1. (II), 메틸 6-[4-[(1-삼차-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실레이트의 제조
Figure pct00229
N,N-디메틸포름아미드(6 mL) 중 (I), 메틸 6-클로로피리다진-3-카르복실레이트(500.00 mg, 2.90 mmol, 1.00 당량)의 용액에 탄산칼륨(1.00 g, 7.24 mmol, 2.50 당량) 및 삼차-부틸 4-(피페라진-1-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(A, 903.26 mg, 3.19 mmol, 1.10 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 MS가 발견되었고 메틸 6-클로로피리다진-3-카르복실레이트가 완전히 소모되었음을 나타냈다. 혼합물을 물(40 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 고형분을 수득하였다. 고형분을 석유 에테르:에틸 아세테이트(5:1 12 mL)의 용액으로 용해시키고 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 현탁액을 여과하고 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 메틸 6-[4-[(1-삼차-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실레이트(880.00 mg, 2.10 mmol, 72% 수율)를 연황색 고형분으로서 수득하였고, 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 420.2 [M+1] +.
1H NMR: (400 MHz, CDCl3)
δ: 7.88 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.04 - 4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.75 - 3.84 (m, 4H), 2.71 (t, J=11.6 Hz, 2H), 2.53 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.23 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.76 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.65 - 1.71 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.04 - 1.16 (m, 2H).
화학식: C21H33N5O4, 분자량: 419.52
단계 2. (III), 6-[4-[(1-삼차-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피페라진-1-일]피리다진-3-카르복시산의 제조
Figure pct00230
메탄올(10 mL) 및 물(3 mL) 중 메틸 6-[4-[(1-삼차-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실레이트(880.00 mg, 2.10 mmol, 1.00 당량)의 용액에 수산화리튬(264.07 mg, 6.29 mmol, 3.00 당량)을 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. LCMS(EW10815-22-P1A)는 목적하는 MS가 발견되었고 메틸 6-[4-[(1-삼차-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피페라진-1-일]피리다진-3-카르복실레이트가 완전히 소모되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 황색 고형분을 수득하였다. 고형분을 물(10 mL)로 용해시키고 염산 용액(1 M)으로 pH를 3으로 조정하였다. 그런 다음, 현탁액을 여과하였다. 필터 케이크를 진공 하에 건조시켜 6-[4-[(1-삼차-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피페라진-1-일]피리다진-3-카르복시산(760.00 mg, 1.87 mmol, 89% 수율)을 연황색 고형분으로서 수득하였고, 이는 다음 단계에서 직접 사용되었다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 406.1 [M+1] +.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)
δ: 11.30 (br s, 1H), 7.92 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.91 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.75 (t, J=12.0 Hz, 2H), 3.60 (d, J=11.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.01 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.70 - 2.87 (m, 2H), 2.04 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.87 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.00 - 1.15 (m, 2H).
화학식: C20H31N5O4, 분자량: 405.49
단계 3. (IV), 삼차-부틸 4-[[4-[6-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]피리다진-3-일]피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00231
N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 6-[4-[(1-삼차-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]피페라진-1-일]피리다진-3-카르복시산(200.00 mg, 493.23 umol, 1.00 당량)의 용액에 히드록시벤조트리아졸(86.64 mg, 641.20 umol, 1.30 당량), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산(122.92 mg, 641.20 umol, 1.30 당량), 디이소프로필에틸아민(254.99 mg, 1.97 mmol, 343.65 uL, 4.00 당량), 3-아미노피페리딘-2,6-디온;염산(97.42 mg, 591.88 umol, 1.20 당량)을 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS(EW10815-25-P1C2)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취-박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)로 정제하여 삼차-부틸 4-[[4-[6-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]피리다진-3-일]피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(200.00 mg, 387.89 umol, 79% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 516.3 [M+1] +.
단계 4. (V), N-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-[4-(4-피페리딜메틸)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복사미드의 제조
Figure pct00232
디클로로메탄(2 mL) 중 삼차-부틸 4-[[4-[6-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]피리다진-3-일]피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(200.00 mg, 387.89 umol, 1.00 당량)의 용액에 염산/디옥산(4 M, 2 mL, 20.62 당량)을 15℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 10:1)는 삼차-부틸 4-[[4-[6-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]피리다진-3-일]피페라진-1-일]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트가 완전히 소모되었고 주요 포인트 발견되었음을 나타냈다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 N-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-[4-(4-피페리딜메틸)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복사미드(160.00 mg, 354.02 umol, 91% 수율, 염산염)를 연황색 고형분으로서 수득하였고, 이를 LCMS(EW10815-27-P1C2) 및 NMR로 확인하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 434.3 [M+19] +.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)
δ: 11.40 (br s, 1H), 10.86 (s, 1H), 9.16 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 8.86 - 9.08 (m, 1H), 7.97 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.81 - 4.87 (m, 2H), 4.58 (d, J=13.6 Hz, 2H), 3.75 (t, J=12.4 Hz, 2H), 3.64 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.25 (d, J=12.4 Hz, 2H), 3.02 - 3.18 (m, 4H), 2.76 - 2.87 (m, 3H), 2.14 - 2.29 (m, 2H), 1.94 - 2.09 (m, 3H), 1.40 - 1.55 (m, 2H).
화학식: C20H29N7O3, 분자량: 415.19
HNMR 데이터로부터의 총 H 계수: 30.
단계 5. 화합물 28, N-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)시클로헥실]-6-[4-[[4-[6-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]피리다진-3-일]피페라진-1-일]메틸]-1-피페리딜]피리다진-3-카르복사미드의 제조
Figure pct00233
디메틸 설폭시드(2 mL) 중 N-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-[4-(4-피페리딜메틸)피페라진-1-일]피리다진-3-카르복사미드(100.00 mg, 221.26 umol, 1.00 당량, 염산염)의 용액에 디이소프로필에틸아민(114.39 mg, 885.06 umol, 154.16 uL, 4.00 당량) 및 6-클로로-N-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)시클로헥실]피리다진-3-카르복사미드(B, 100.00 mg, 255.59 umol, 1.16 당량)를 100℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC(컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 18%에서 48%, 10분)로 정제하여 N-[4-(3-클로로-4-시아노-페녹시)시클로헥실]-6-[4-[[4-[6-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]피리다진-3-일]피페라진-1-일]메틸]-1-피페리딜]피리다진-3-카르복사미드(25.70 mg, 31.17 umol, 14% 수율, 99% 순도, 포름산염)를 갈색 고형분으로 수득하였고, 이를 1H NMR 및 QC-LCMS로 확인하였다.
QC-LCMS: MS (ESI) m/z: 770.2 [M+1] +.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)
δ: 10.83 (br s, 1H), 9.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.86 (dd, J=9.6, 4.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.39 (m, 3H), 7.13 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.71 - 4.89 (m, 1H), 4.45 - 4.59 (m,3 H), 3.80 - 3.92 (m, 1H), 3.69 - 3.76 (m, 4H), 3.44 - 3.58 (m, 4H), 2.97 - 3.10 (m, 2H), 2.73 - 2.86 (m, 1H), 2.53 - 2.58 (m, 1H), 2.18 - 2.25(m, 3H), 2.11 (d, J=9.6 Hz, 2H), 1.97 - 2.04 (m, 1H), 1.83 - 1.96 (m, 5H), 1.58 - 1.69 (m, 2H), 1.46 - 1.58 (m, 2H), 1.07 - 1.21 (m, 2H).
화학식: C38H44ClN11O5, 분자량: 770.28
실시예 13 - 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-N-[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]피라진-2-카르복사미드(화합물 33)의 합성
반응식 8. 화합물 33의 합성의 요약.
Figure pct00234
단계 1: 메틸-5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00235
디클로로메탄(2 mL) 및 디메틸포름아미드(1 mL) 중 메틸 5-피페라진-1-일피라진-2-카르복실레이트(159 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량, 염산)의 용액에 트리에틸아민(62 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량), 아세트산(36 mg, 0.615 mmol, 1.00 당량) 및 N-[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]-4-(4-포르밀-1-피피리딜)벤즈아미드(300 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 보로히드라이드 아세테이트(260 mg, 1.23 mmol, 2.00 당량)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물에 물(50 mL)을 첨가하고 디클로로메탄(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Waters Xbridge C18 150*50mm*10um;이동상: [물(0.05% 수산화암모늄 v/v)-ACN]; B%: 58%에서 88%, 11.5분)로 정제하여 메틸 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]피라진-2-카르복실레이트(300 mg, 0.43 mmol, 70% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 694.4 [M+1] +.
화학식: C40H51N7O4, 분자량: 693.88
단계 2: 5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-카르복시산의 제조
Figure pct00236
테트라히드로푸란(5 mL), 메탄올(5 mL) 및 물(5 mL) 중 메틸 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]피라진-2-카르복실레이트(300 mg, 0.43 mmol, 1.00 당량)의 용액에 수산화나트륨(138 mg, 3.46 mmol, 8.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 희석된 염산(4 M)으로 혼합물의 pH를 5로 조정하고 여과하여 백색 고형분을 수득하였다. 백색 고형분을 분취 HPLC(컬럼: Waters Xbridge C18 150*50mm*10um; 이동상: [물(10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 33%에서 63%, 11.5분)로 추가로 정제하여 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]피라진-2-카르복시산(200 mg, 0.27 mmol, 64% 수율, 염산염)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 678.4 [M-1] +.
화학식: C39H49N7O4, 분자량: 679.85
단계 3: 5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)피라진-2-카르복사미드, 화합물 33의 제조
Figure pct00237
디메틸포름아미드(2 mL) 중 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]피라진-2-카르복시산(100 mg, 0.14 mmol, 1.00 당량, 염산)의 용액에 4-메틸모르폴린(74 mg, 0.73 mmol, 5.00 당량), 히드록시벤조트리아졸(23 mg, 0.17 mmol, 1.20 당량), 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민;염산(33 mg, 0.17 mmol, 1.20 당량) 및 (3S)-3-아미노피페리딘-2,6-디온(36 mg, 0.22 mmol, 1.50 당량, 염산)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물에 디클로로메탄(20 mL) 및 물(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Shim-pack C18 150*25*10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 25%에서 55%, 10분)로 정제하여 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-N-[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]피라진-2-카르복사미드(52.7 mg, 62.41 umol, 42.43% 수율, 99% 순도, 포름산염)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 790.5 [M+1] +.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)
δ: 10.86 (s, 1H), 8.70 - 8.59 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.81 - 4.68 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.87 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.73 (br s, 5H), 2.87 - 2.73 (m, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 4H), 2.44 (s, 6H), 2.25 - 2.17 (m, 3H), 1.99 (br d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.83 (br d, J = 11.6 Hz, 3H), 1.23 (s, 8H), 1.13 (s, 6H).
화학식: C44H55N9O5, 분자량: 789.96
HNMR 데이터로부터의 총 H 계수: 55.
실시예 14 - 4-[3-[9-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]시클로부톡시]-N-[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]-2-메톡시-벤즈아미드(화합물 34)의 합성
반응식 9. 화합물 34의 합성의 요약.
Figure pct00238
단계 1: 메틸-4-[3-[9-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]시클로부톡시]-2-메톡시-벤조에이트의 제조
Figure pct00239
N-디메틸포름아미드(4 mL) 중 4-[4-[3-(3-메톡시-4-메톡시카르보닐-페녹시)시클로부틸]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일]벤조산(250 mg, 0.49 mmol, 1.00 당량) 및 트리에틸아민(248 mg, 2.45 mmol, 0.34 mL, 5.00 당량)의 혼합물에 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민;염산(113 mg, 0.59 mmol, 1.20 당량), 히드록시벤조트리아졸(79 mg, 0.59 mmol, 1.20 당량) 및 4-(3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부톡시)-2-메톡시-벤조니트릴(134. mg, 0.49 mmol, 1.00 당량, 염산)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물이 소진되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm*15um, 조건: 물(0.225%FA)-ACN)로 직접 정제하여 메틸 4-[3-[9-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]시클로부톡시]-2-메톡시-벤조에이트(180 mg, 0.23 mmol, 48% 수율)를 연황색 고형분으로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 767.6 [M+1] +.
화학식: C44H54N4O8, 분자량: 766.92
단계 2: 4-[3-[9-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]시클로부톡시]-2-메톡시-벤조산의 제조
Figure pct00240
메탄올(2 mL), 물(2 mL) 및 테트라히드로푸란(2 mL) 중 메틸 4-[3-[9-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]시클로부톡시]-2-메톡시-벤조에이트(180 mg, 0.23 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 수산화나트륨(47 mg, 1.17 mmol, 5.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물이 소진되었음을 나타내었다. 그런 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 염산(1 M)으로 잔류물의 pH를 6으로 조정하였다. 그런 다음, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜 4-[3-[9-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]시클로부톡시]-2-메톡시-벤조산(160 mg, 0.21 mmol, 91% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 753.2 [M+1] +.
화학식: C43H52N4O8, 분자량: 752.89
단계 3: 4-[3-[9-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]시클로부톡시]-N-[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]-2-메톡시-벤즈아미드, 화합물 34의 제조
Figure pct00241
N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중 4-[3-[9-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]시클로부톡시]-2-메톡시-벤조산 (160 mg, 0.21 mmol, 1.00 당량)의 용액에 4-메틸모르폴린(107 mg, 1.06 mmol, 0.12 mL, 5.00 당량), 히드록시벤조트리아졸(34 mg, 0.26 mmol, 1.20 당량), 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민;염산(49 mg, 0.26 mmol, 1.20 당량) 및 (3S)-3-아미노피페리딘-2,6-디온(70 mg, 0.43 mmol, 2 당량, 염산)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 9시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물이 소진되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm*15um, 조건: 물(0.225%FA)-ACN)로 직접 정제하여 4-[3-[9-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]시클로부톡시]-N-[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]-2-메톡시-벤즈아미드(130.0 mg, 0.15 mmol, 70% 수율, 99% 순도)를 회백색 고형분으로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 863.3 [M+1] +.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)
δ: 10.88 (s, 1H), 8.48 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.57-6.49 (m, 3H), 4.92-4.80 (m, 1H), 4.76-4.67 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 1H), 4.09-4.02 (m, 1H), 3.91 (s, 6H), 3.72-3.66 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 2H), 3.22-3.10 (m, 3H), 2.95-2.70 (m, 3H), 2.43-2.37 (m, 2H), 2.30-2.25 (m, 1H), 2.21-2.07(m, 6H), 1.97-1.88 (m, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.15 (s, 6H).
화학식: C48H58N6O9, 분자량: 863.01
실시예 15 - 4-[3-[9-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]시클로부톡시]-N-[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]-2-메톡시-벤즈아미드(화합물 35)의 합성
반응식 10. 화합물 35의 합성의 요약.
Figure pct00242
Figure pct00243
단계 1: 메틸 4-벤질옥시-2-히드록시-벤조에이트의 제조
Figure pct00244
아세토니트릴(20 mL) 중 2,4-디히드록시벤조에이트(1.00 g, 5.95 mmol, 1.00 당량) 및 탄산칼륨(1.64 g, 11.89 mmol, 2.00 당량)의 용액에 벤질 브로마이드(1.02 g, 5.95 mmol, 0.7 mL, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물이 소진되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 미정제 생성물을 25℃에서 0.5시간 동안 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 25:1, 20 mL)로 분말화하였다. 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고 감압 하에 건조시켜 메틸 4-벤질옥시-2-히드록시-벤조에이트(1.00 g, 3.87 mmol, 65% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS (ESI) m/z: 259.1 [M+1] +.
HNMR: (400MHz, CDCl3)δ = 10.98 (brs, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50-7.34 (m, 5H), 6.59-6.52 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.94 (s, 3H).
화학식: C15H14O4, 분자량: 258.27
단계 2: 메틸 4-벤질옥시-2-메톡시-벤조에이트의 제조
Figure pct00245
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 메틸 4-벤질옥시-2-히드록시-벤조에이트(1.00 g, 3.87 mmol, 1.00 당량) 및 탄산칼륨(1.61 g, 11.62 mmol, 3.00 당량)의 혼합물에 메틸 요오드화물(1.28 g, 9.02 mmol, 0.56 mL, 2.33 당량)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물이 소진되었음을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 희석시키고 물(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하였다. 미정제 생성물을 25℃에서 0.5시간 동안 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1, 20 mL)로 분말화하였다. 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고 감압 하에 건조시켜 메틸 4-벤질옥시-2-메톡시-벤조에이트(0.80 g, 2.94 mmol, 76% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
MS (ESI) m/z: 273.1 [M+1] +.
HNMR: (400MHz, CDCl3)δ = 7.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.50-7.33 (m, 5H), 6.61-6.50 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.87-3.82 (m, 6H).
화학식: C16H16O4, 분자량: 272.30
단계 3: 메틸 4-히드록시-2-메톡시-벤조에이트의 제조
Figure pct00246
메탄올(10 mL) 중 메틸 4-벤질옥시-2-메톡시-벤조에이트(0.80 g, 2.94 mmol, 1.00 당량)의 용액에 팔라듐 탄소(10%, 0.30 g)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고 수소로 3회 퍼지하였다. 혼합물을 수소 분위기 하(15 Psi) 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 메틸 4-히드록시-2-메톡시-벤조에이트(0.51 g, 2.82 mmol, 96% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화학식: C9H10O4, 분자량: 182.17
HNMR: (400MHz, CDCl3)δ = 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.52-6.48 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
단계 4: 삼차-부틸 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트의 제조
Figure pct00247
메탄올(100 mL) 중 4-벤질-9-삼차-부틸-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4,9-디카르복실레이트(2.00 g, 5.12 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에, 팔라듐 탄소(0.40 g, 10% 순도)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고 수소로 3회 퍼지하였다. 혼합물을 수소 분위기 하(50 Psi) 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 그런 다음, 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 삼차-부틸 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트(1.10 g, 4.29 mmol, 84% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
화학식: C13H24N2O3, 분자량: 256.34
HNMR: (400MHz, DMSO-d6)δ = 3.62-3.40 (m, 6H), 3.08-2.93 (m, 2H), 2.72-2.58 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 2H),1.39 (s, 9H), 1.35-1.22 (m, 2H).
단계 5: 메틸 4-(3-벤질옥시시클로부톡시)-2-메톡시-벤조에이트의 제조
Figure pct00248
테트라히드로푸란(15 mL) 중 메틸 4-히드록시-2-메톡시-벤조에이트(1.40 g, 7.69 mmol, 1.00 당량), 3-벤질옥시시클로부탄올(1.51 g, 8.45 mmol, 1.10 당량) 및 트리페닐포스핀(3.02 g, 11.53 mmol, 1.50 당량)의 용액에 디이소프로필 아조디포르메이트(1.86 g, 9.22 mmol, 1.79 mL, 1.20 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물이 소진되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1에서 5/1)로 정제하여 메틸 4-(3-벤질옥시시클로부톡시)-2-메톡시-벤조에이트(2.00 g, 5.84 mmol, 76% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
화학식: C20H22O5, 분자량: 342.39
LCMS: MS (ESI) m/z: 343.2 [M+1] +.
단계 6: 메틸 4-(3-히드록시시클로부톡시)-2-메톡시-벤조에이트의 제조
Figure pct00249
메탄올(50 mL) 중 메틸 4-(3-벤질옥시시클로부톡시)-2-메톡시-벤조에이트(5.00 g, 14.60 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에, 팔라듐 탄소(0.50 g, 10% 순도)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고 수소로 3회 퍼지하였다. 혼합물을 수소 분위기 하(50 Psi) 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 그런 다음, 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 메틸 4-(3-히드록시시클로부톡시)-2-메톡시-벤조에이트(2.70 g, 10.70 mmol, 73% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
HNMR: (400MHz, CDCl3)δ = 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.33-4.10 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.99-2.95 (m, 2H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.61 (brs, 1H).
화학식: C13H16O5, 분자량: 252.26
단계 7: 메틸 2-메톡시-4-[3-(트리플루오로메틸설포닐옥시)시클로부톡시]벤조에이트의 제조
Figure pct00250
디클로로메탄(50 mL) 중 메틸 4-(3-히드록시시클로부톡시)-2-메톡시-벤조에이트(2.50 g, 9.91 mmol, 1.00 당량) 및 피리딘(1.57 g, 19.82 mmol, 1.60 mL, 2.00 당량)의 혼합물에 트리플루오로메탄 무수물(3.36 g, 11.89 mmol, 1.96 mL, 1.2 당량)을 질소 분위기 하 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물에 물(200 mL)을 첨가하고 디클로로메탄(50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 메틸 2-메톡시-4-[3-(트리플루오로메틸설포닐옥시)시클로부톡시]벤조에이트(3.00 g, 7.81 mmol, 79% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
HNMR: (400MHz, DMSO-d6)δ = 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.24-5.21 (m, 1H), 5.05-5.02 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.81-2.76 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H).
화학식: C14H15F3O7S, 분자량: 384.32
단계 8: 삼차-부틸 4-[3-(3-메톡시-4-메톡시카르보닐-페녹시)시클로부틸]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트의 제조
Figure pct00251
아세토니트릴(30 mL) 중 삼차-부틸 1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트(1.00 g, 3.90 mmol, 1.00 당량)의 용액에 메틸 2-메톡시-4-[3-(트리플루오로메틸설포닐옥시)시클로부톡시]벤조에이트(1.50 g, 3.90 mmol, 1.00 당량) 및 디이소프로필에틸아민(2.52 g, 19.51 mmol, 3.40 mL, 5.00 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물이 소진되었음을 나타내었다. 그런 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 삼차-부틸 4-[3-(3-메톡시-4-메톡시카르보닐-페녹시)시클로부틸]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트(1.50 g, 3.06 mmol, 78% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 491.4 [M+1] +.
HNMR: (400MHz, DMSO-d6)δ = 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.88-4.78 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.68-3.54 (m, 4H), 3.12-2.96 (m, 2H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 3H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).
화학식: C26H38N2O7, 분자량: 490.59
단계 9: 메틸 2-메톡시-4-[3-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)시클로부톡시]벤조에이트의 제조
Figure pct00252
삼차-부틸 4-[3-(3-메톡시-4-메톡시카르보닐-페녹시)시클로부틸]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트(1.50 g, 3.06 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 염산/디옥산(4 M, 25 mL, 32.71 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물이 소진되었음을 나타내었다. 그런 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 메틸 2-메톡시-4-[3-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)시클로부톡시]벤조에이트(1.30 g, 3.04 mmol, 99% 수율, 염산)를 연황색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 391.3 [M+1] +.
화학식: C21H30N2O5, 분자량: 390.47
단계 10: 메틸 4-[3-[9-(4-삼차-부톡시카르보닐페닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]시클로부톡시]-2-메톡시벤조에이트의 제조
Figure pct00253
디메틸설폭시드(40 mL) 중 메틸 2-메톡시-4-[3-(1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일)시클로부톡시]벤조에이트(1.30 g, 3.04 mmol, 1.00 당량, 염산)의 혼합물에 탄산칼륨(2.10 g, 15.22 mmol, 5.00 당량) 및 삼차-부틸 4-플루오로벤조에이트(0.90 g, 4.57 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응 혼합물이 소진되었음을 나타내었다. 용액에 물(200 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 합치고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 250*80mm*10 um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 26%에서 56%, 19분)로 정제하여 메틸 4-[3-[9-(4-삼차-부톡시카르보닐페닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]시클로부톡시]-2-메톡시벤조에이트(0.55 g, 970.56 umol, 32% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 567.5 [M+1] +.
HNMR: (400MHz, DMSO-d6)δ = 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.85-4.77 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 2H), 3.34-3.22 (m, 2H), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.40-2.26 (m, 6H), 2.22-2.14 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H), 1.59 (s, 9H).
화학식: C32H42N2O7, 분자량: 566.69
단계 11: 메틸 4-[3-[9-(4-삼차-부톡시카르보닐페닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]시클로부톡시]-2-메톡시-벤조에이트의 제조
Figure pct00254
메틸 4-[3-[9-(4-삼차-부톡시카르보닐페닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]시클로부톡시]-2-메톡시-벤조에이트(550 mg, 0.97 mmol, 1.00 당량)의 화합물에 염산/디옥산(4 M, 20 mL, 82.43 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물이 소진되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 4-[4-[3-(3-메톡시-4-메톡시카르보닐-페녹시)시클로부틸]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일]벤조산(500 mg, 0.91 mmol, 94% 수율, 염산)을 백색 고형분으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 511.3 [M+1] +.
화학식: C28H34N2O7, 분자량: 510.58
단계 12: 메틸 4-[3-[9-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]시클로부톡시]-2-메톡시-벤조에이트의 제조
Figure pct00255
N-디메틸포름아미드(4 mL) 중 4-[4-[3-(3-메톡시-4-메톡시카르보닐-페녹시)시클로부틸]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일]벤조산(250 mg, 0.49 mmol, 1.00 당량) 및 트리에틸아민(248 mg, 2.45 mmol, 0.34 mL, 5.00 당량)의 혼합물에 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민;염산(113 mg, 0.59 mmol, 1.20 당량), 히드록시벤조트리아졸(79 mg, 0.59 mmol, 1.20 당량) 및 4-(3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부톡시)-2,6-디메틸-벤조니트릴(151. mg, 0.49 mmol, 1.00 당량, 염산)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물이 소진되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm*15um, 조건: 물(0.225%FA)-ACN)로 정제하여 메틸 4-[3-[9-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]시클로부톡시]-2-메톡시-벤조에이트(200 mg, 0.26 mmol, 53% 수율)를 연황색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 765.6 [M+1] +.
1HNMR: (400MHz, CDCl3)δ: 7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 6.96-6.90 (m, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.45-6.41 (m, 1H), 6.39-6.29 (m, 1H), 6.16-6.09 (m, 1H), 4.87-4.74 (m, 1H), 4.55-4.43 (m, 1H), 4.15-4.11 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.80-3.74 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.31-3.22 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 1H), 2.77-2.67 (m, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.40-2.31 (m, 4H), 2.21-2.16 (m, 2H), 2.12-1.99(m, 4H), 1.26 (s, 6H), 1.22 (s, 6H).
화학식: C45H56N4O7, 분자량: 764.95
단계 13: 4-[3-[9-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]시클로부톡시]-2-메톡시-벤조산의 제조
Figure pct00256
메탄올(2 mL), 물(2 mL) 및 테트라히드로푸란(2 mL) 중 메틸 4-[3-[9-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]시클로부톡시]-2-메톡시-벤조에이트(200 mg, 0.26 mmol, 1.00 당량)의 혼합물에 수산화나트륨(52 mg, 1.31 mmol, 5.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물이 소진되었음을 나타내었다. 그런 다음, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 염산(1 M)으로 잔류물의 pH를 6으로 조정하였다. 그런 다음, 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에 건조시켜 4-[3-[9-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]시클로부톡시]-2-메톡시-벤조산(200 mg, 미정제)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 751.2 [M+1] +.
화학식: C44H54N4O7, 분자량: 750.92
단계 14: 4-[3-[9-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]시클로부톡시]-N-[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]-2-메톡시-벤즈아미드, 화합물 35의 제조
Figure pct00257
N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 중 4-[3-[9-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]시클로부톡시]-2-메톡시-벤조산(190.0 mg, 0.25 mmol, 1.00 당량)의 용액에 4-메틸모르폴린(128.0 mg, 1.27 mmol, 0.14 mL, 5.00 당량), 히드록시벤조트리아졸(41 mg, 0.30 mmol, 1.20 당량) 및 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민;염산(58 mg, 0.30 mmol, 1.20 당량) 및 (3S)-3-아미노피페리딘-2,6-디온(83 mg, 0.51 mmol, 2.00 당량, 염산)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 9시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응물이 소진되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과물을 분취 HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm* 15um, 조건: 물(0.225%FA)-ACN)로 직접 정제하여 4-[3-[9-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]시클로부톡시]-N-[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]-2-메톡시-벤즈아미드(104.6 mg, 0.12 mmol, 47% 수율, 97% 순도)를 회백색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 861.5 [M+1] +.
HNMR: (400MHz, DMSO-d6)δ: 10.88 (s, 1H), 8.48 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.57 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.51 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.72-3.65 (m, 3H), 3.55-3.47 (m, 4H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.92-2.75 (m, 3H), 2.45-2.39 (m, 7H), 2.32-2.26 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 5H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.13 (s, 6H).
화학식: C49H60N6O8, 분자량: 861.04
실시예 16 - 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-N-[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]피라진-2-카르복사미드(화합물 37)의 합성
반응식 11. 화합물 37의 합성의 요약.
Figure pct00258
단계 1: 메틸 5-(4-(삼차-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피라진-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00259
디메틸설폭시드(20 mL) 중 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트(2.00 g, 11.59 mmol, 1.00 당량)의 용액에 디이소프로필에틸아민(3.00 g, 23.18 mmol, 4.04 mL, 2.00 당량) 및 삼차-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(2.16 g, 11.59 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 얼음물(30 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에 농축시켜 메틸 5-(4-삼차-부톡시카르보닐피페라진-1-일)피라진-2-카르복실레이트(3.50 g, 10.86 mmol, 93% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 323.8 [M+1] +.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.80 - 3.68 (m, 4H), 3.63 - 3.51 (m, 4H), 1.49 (s, 9H).
화학식: C15H22N4O4, 분자량: 322.36
단계 2: 메틸 5-(피페라진-1-일)피라진-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00260
디클로로메탄 (30 mL) 중 메틸 5-(4-삼차-부톡시카르보닐피페라진-1-일)피라진-2-카르복실레이트(1.50 g, 4.65 mmol, 1.00 당량)의 용액에 염산/디옥산(4 M, 5 mL, 4.28 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 감압 하에 농축시켜 메틸 5-피페라진-1-일피라진-2-카르복실레이트(1.00 g, 3.87 mmol, 83% 수율, 염산)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 223.2 [M+1] +.
화학식: C10H14N4O2, 분자량: 222.24
단계 3: 메틸 5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00261
디클로로메탄(2 mL) 및 디메티포름아미드(1 mL) 중 메틸 5-피페라진-1-일피라진-2-카르복실레이트(158 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량, 염산)의 용액에 트리에틸아민(62 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량), 아세테이트산(36 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량) 및 N-[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]-4-(4-포르밀-1-피페리딜)벤즈아미드(300 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물에 보로히드라이드 아세테이트 나트륨(259 mg, 1.23 mmol, 2.00 당량)을 첨가하고, 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물에 물(20 mL)을 첨가하고 디클로로메탄(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취 고성능 액상 크로마토그래피(컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm*15um; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 30%에서 50%, 10분)로 정제하여 메틸 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]피라진-2-카르복실레이트(260 mg, 0.37 mmol, 60% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 696.4 [M+1] +.
화학식: C39H49N7O5, 분자량: 695.85
단계 4: 5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피라진-2-카르복시산의 제조
Figure pct00262
테트라히드로푸란(5 mL), 메탄올(5 mL) 및 물(5 mL) 중 메틸 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]피라진-2-카르복실레이트(260 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량)의 용액에 수산화나트륨(119 mg, 2.99 mmol, 8.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 염산(4 M)으로 혼합물의 pH를 5로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에 농축시켜 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]피라진-2-카르복시산(240 mg, 0.33 mmol, 89% 수율, 염산)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 682.1 [M+1] +.
화학식: C38H47N7O5, 분자량: 681.82
단계 5: 5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)피라진-2-카르복사미드, 화합물 37의 제조
Figure pct00263
디메틸포름아미드(2 mL) 중 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]피라진-2-카르복시산(200 mg, 0.27 mmol, 1.00 당량, 염산)의 용액에 4-메틸모르폴린(140 mg, 1.39 mmol, 5.00 당량), 히드록시벤조트리아졸(45 mg, 0.33 mmol, 1.20 당량), 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민;염산(64 mg, 0.33 mmol, 1.20 당량) 및 (3S)-3-아미노피페리딘-2,6-디온(68 mg, 0.41 mmol, 1.50 당량, 염산)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물에 디클로로메탄(20 mL) 및 물(20 mL)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 디클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취 고성능 액상 크로마토그래피(컬럼: Shim-pack C18 150*25*10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 22%에서 52%, 10분)로 정제하여 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-N-[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]피라진-2-카르복사미드(158 mg, 0.19 mmol, 70% 수율, 99% 순도)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
QC-LCMS: (ESI) m/z: 792.5 [M+1] +.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.85 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.96 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.81 - 4.69 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.62 (br s, 4H), 2.79 (br t, J = 12.0 Hz, 3H), 2.56 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.45 (br s, 4H), 2.25 - 2.05 (m, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.82 (br d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.23 (s, 8H), 1.15 (s, 6H).
화학식: C43H53N9O6, 분자량: 791.94
HNMR 데이터로부터의 총 H 계수: 53.
실시예 17 - 6-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-N-[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]피리딘-3-카르복사미드(화합물 38)의 합성
반응식 12. 화합물 38의 합성의 요약.
Figure pct00264
단계 1: 4-[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]벤조산의 제조
Figure pct00265
에틸 아세테이트(50 mL) 중 삼차-부틸 4-[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]벤조에이트(5.00 g, 17.16 mmol, 1.00 당량)의 용액에 염산/에틸 아세테이트(4 M, 10 mL, 2.33 당량)를 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 35시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 고형분을 수득하였다. 고형분을 에틸 아세테이트(40 mL)로 세척하고 감압 하에 농축시켜 4-[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]벤조산(4.30 g, 16.45 mmol, 96% 수율, 90% 순도)을 백색 고형분으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 236.1[M+1] +.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.77 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.04 (s, 2H), 3.87 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.28 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.87 (t, J=11.6 Hz, 2H), 1.74 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.55 - 1.68 (m, 1H), 1.17 - 1.33 (m, 2H).
화학식: C13H17NO3 분자량: 235.28.
단계 2: N-[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]-4-[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]벤즈아미드의 합성
Figure pct00266
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 4-[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]벤조산(798.37 mg, 3.39 mmol, 1.31 당량)의 용액에 히드록시벤조트리아졸(525.00 mg, 3.89 mmol, 1.50 당량), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산(744.84 mg, 3.89 mmol, 1.50 당량), 디이소프로필에틸아민(1.67 g, 12.95 mmol, 2.26 mL, 5.00 당량) 및 4-(3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부톡시)-2,6-디메틸-벤조니트릴(800.00 mg, 2.59 mmol, 1.00 당량, 염산)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 4-(3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부톡시)-2,6-디메틸-벤조니트릴이 완전히 소모되었고 목적하는 MS가 발견되었음을 나타냈다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 8:1 내지 1:1)로 정제하여 N-[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]-4-[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]벤즈아미드(510.00 mg, 1.04 mmol, 40% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 490.4[M+1] +.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.73 (s, 2H), 4.49 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.03 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.27 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 2H), 2.43 (s, 6H), 1.73 (d, J=12.0 Hz, 2H), 1.51 - 1.64 (m, 1H), 1.21 (s, 6H), 1.14 - 1.20 (m, 2H), 1.11 (s, 6H).
화학식: C30H39N3O3 분자량: 489.65
단계 3: N-[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]-4-(4-포르밀-1-피페리딜)벤즈아미드의 합성
Figure pct00267
디클로로메탄(10 mL) 중 N-[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]-4-[4-(히드록시메틸)-1-피페리딜]벤즈아미드(510.00 mg, 1.04 mmol, 1.00 당량)의 용액에 Dess-Martain 시약(662.66 mg, 1.56 mmol, 483.69 uL, 1.50 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 황산나트륨 용액 및 포화 중탄산나트륨 용액(10 mL, 1:1)으로 급냉시킨 다음, 디클로로메탄(15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 8:1 내지 1:1)로 정제하여 N-[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]-4-(4-포르밀-1-피페리딜)벤즈아미드(350.00 mg, 717.75 umol, 69% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 488.2[M+1] +.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)
δ: 9.64 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.04 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.83 (m, 2H), 2.89 - 3.04 (m, 2H), 2.54 - 2.63 (m, 1H), 2.43 (s, 6H), 1.88 - 1.97 (m, 2H), 1.49 - 1.63 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (s, 6H).
화학식: C30H37N3O3 분자량: 487.63
단계 4: 메틸 5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00268
디클로로메탄(2 mL) 및 디메틸포름아미드(1 mL) 중 메틸 5-피페라진-1-일피리미딘-2-카르복실레이트(106 mg, 0.41 mmol, 1.00 당량)의 용액에 트리에틸아민(41 mg, 0.41 mmol, 1.00 당량), 아세트산(24 mg, 0.41 mmol, 1.00 당량) 및 N-[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]-4-(4-포르밀-1-피페리딜)벤즈아미드(200 mg, 0.41 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물에 보로히드라이드 아세테이트 나트륨(173 mg, 0.82 mmol, 2.00 당량)을 첨가하고, 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물에 물(20 mL)을 첨가하고 디클로로메탄(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취 고성능 액상 크로마토그래피(컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm*15um; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 27%에서 57%, 10분)로 정제하여 메틸 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]피리미딘-2-카르복실레이트(200 mg, 0.28 mmol, 70% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 693.1 [M+1] +.
화학식: C41H52N6O4, 분자량: 692.89
단계 5: 5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-카르복시산의 제조
Figure pct00269
테트라히드로푸란(5 mL), 메탄올(5 mL) 및 물(5 mL) 중 메틸 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]피리미딘-2-카르복실레이트(200 mg, 0.28 mmol, 1.00 당량)의 용액에 수산화나트륨(92 mg, 2.31 mmol, 8.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 염산(6 M)으로 혼합물의 pH를 5로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에 농축시켜 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]피리미딘-2-카르복시산(200 mg, 0.027 mmol, 96% 수율, 염산)을 황색 고형분으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 679.1 [M+1] +.
화학식: C40H50N6O4, 분자량: 678.86
단계 6: 6-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)니코틴아미드, 화합물 38의 제조
Figure pct00270
디메틸포름아미드(2 mL) 중 6-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]피라진-3-카르복시산(150 mg, 0.22 mmol, 1.00 당량, 염산)의 용액에 4-메틸모르폴린(111 mg, 1.10 mmol, 5.00 당량), 히드록시벤조트리아졸(35 mg, 0.26 mmol, 1.20 당량), 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민;염산(50 mg, 0.26 mmol, 1.20 당량) 및 (3S)-3-아미노피페리딘-2,6-디온(54 mg, 0.33 mmol, 1.50 당량, 염산)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물에 디클로로메탄(20 mL) 및 물(20 mL)을 첨가하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취 고성능 액상 크로마토그래피(컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 30%에서 60%, 9분)로 정제하여 6-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-N-[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]피리딘-3-카르복사미드(69.3 mg, 0.08 mmol, 38% 수율, 96% 순도)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
QC-LCMS: MS (ESI) m/z: 789.3 [M+1] +.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.84 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.85 - 4.68 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.61 (br s, 4H), 2.79 (br t, J = 12.4 Hz, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.43 (s, 10H), 2.20 (br d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.96 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.81 (br d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.21 (s, 8H), 1.12 (s, 6H).
화학식: C45H56N8O5, 분자량: 788.98
실시예 18 - [4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-N-[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]피리미딘-2-카르복사미드(화합물 39)의 합성
반응식 13. 화합물 39의 합성의 요약.
Figure pct00271
단계 1: 메틸 5-(4-(삼차-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리미딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00272
디옥산(20 mL) 중 5-브로모피리미딘-2-카르복실레이트(2.00 g, 9.22 mmol, 1.00 당량)의 용액에 탄산 세슘(6.01 g, 18.43 mmol, 2.00 당량), 삼차-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.72 g, 9.22 mmol, 1.00 당량), 팔라듐) 아세테이트(310 mg, 1.38 mmol, 0.15 당량), 및 (R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(860 mg, 1.38 mmol, 0.15 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1 내지 1:2)로 정제하여 메틸 5-(4-(삼차-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리미딘-2-카르복실레이트(1.50 g, 4.65 mmol, 50% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: EW6807-1109-P1A1, MS (ESI) m/z: 323.1 [M+1] +.
화학식: C15H22N4O4, 분자량: 322.36
단계 2: 메틸 5-(피페라진-1-일)피리미딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00273
디클로로메탄(30 mL) 중 메틸 5-(4-(삼차-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리미딘-2-카르복실레이트(1.50 g, 4.65 mmol, 1.00 당량)의 용액에 염산/디옥산(4 M, 5 mL, 4.28 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 감압 하에 농축시켜 메틸 5-피페라진-1-일피리미딘-2-카르복실레이트(1.00 g, 3.87 mmol, 83% 수율, 염산)를 황색 고형분으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 메틸 5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-카르복실레이트의 제조
Figure pct00274
디클로로메탄(2 mL) 및 디메티포름아미드(1 mL) 중 메틸 5-피페라진-1-일피리미딘-2-카르복실레이트(159 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량, 염산)의 용액에 트리에틸아민(62 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량), 아세테이트산(73 mg, 1.23 mmol, 2.00 당량) 및 N-[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]-4-(4-포르밀-1-피페리딜)벤즈아미드(301 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 보로히드라이드 아세테이트(260 mg, 1.23 mmol, 2.00 당량)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물에 물(20 mL)을 첨가하고 디클로로메탄(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취 고성능 액상 크로마토그래피(컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm*15um; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 27%에서 47%, 10분)로 정제하여 메틸 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]피리미딘-2-카르복실레이트(200 mg, 0.28 mmol, 46% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 696.0 [M+1] +.
화학식: C39H49N7O5, 분자량: 695.85
단계 4: 5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-카르복시산의 제조
Figure pct00275
테트라히드로푸란(5 mL), 메탄올(5 mL) 및 물(5 mL) 중 메틸 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]피리미딘-2-카르복실레이트(200 mg, 0.28 mmol, 1.00 당량)의 용액에 수산화나트륨(91 mg, 2.30 mmol, 8.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 염산(4 M)으로 혼합물의 pH를 5로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에 농축시켜 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]피리미딘-2-카르복시산(200 mg, 0.27 mmol, 96% 수율, 염산)을 황색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 682.0 [M+1] +.
화학식: C38H47N7O5, 분자량: 681.82
단계 5: 5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)피리미딘-2-카르복사미드, 화합물 39의 제조
Figure pct00276
디메틸포름아미드(2 mL) 중 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]피리미딘-2-카르복시산(200 mg, 0.29 mmol, 1.00 당량, 염산)의 용액에 4-메틸모르폴린(148 mg, 1.47 mmol, 5.00 당량), 히드록시벤조트리아졸(47 mg, 0.35 mmol, 1.20 당량), 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민;염산(67 mg, 0.35 mmol, 1.20 당량) 및 (3S)-3-아미노피페리딘-2,6-디온(72 mg, 0.44 mmol, 1.50 당량, 염산)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물에 디클로로메탄(20 mL) 및 물(20 mL)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 디클로로메탄(20 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취 고성능 액상 크로마토그래피(컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 25%에서 55%, 10분)로 정제하여 5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)피리미딘-2-카르복사미드(200.5 mg, 0.22 mmol, 78% 수율, 95% 순도)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
QC-LCMS: (ESI) m/z: 792.5 [M+1] +.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.86 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.83 - 4.72 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 -3.85 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 3H), 2.03 - 2.01 (m, 1H), 1.84 -1.81 (m, 3H), 1.23 (s, 8H), 1.16 (s, 6H).
화학식: C43H53N9O6, 분자량: 791.94
실시예 19 - 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-N-[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]피리딘-2-카르복사미드(화합물 40)의 합성
반응식 14. 화합물 40의 합성의 요약.
Figure pct00277
단계 1: 메틸 5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피콜리네이트의 제조
Figure pct00278
디메틸포름아미드(6 mL) 및 디클로로메탄(2 mL) 중 메틸 5-피페라진-1-일피리딘-2-카르복실레이트(189 mg, 0.73 mmol, 1.20 당량, 염산)의 용액에 트리에틸아민(145.40 mg, 1.44 mmol, 0.2 mL, 2.35 당량), 아세트산(210 mg, 3.50 mmol, 0.2 mL, 5.71 당량) 및 N-[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]-4-(4-포르밀-1-피페리딜)벤즈아미드(300 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물에 트리아세테이트 보로히드라이드 나트륨(259 mg, 1.23 mmol, 2.00 당량)을 첨가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취 고성능 액상 크로마토그래피(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm*10um; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 26%에서 56%, 10분)로 정제하여 메틸 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]피리딘-2-카르복실레이트(280 mg, 402.96 umol, 66% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 695.3 [M+1] +
화학식: C40H50N6O5 분자량: 694.86
단계 2: 5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린산의 제조
Figure pct00279
메탄올(6 mL) 및 물(2 mL) 중 메틸 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]피리딘-2-카르복실레이트(280 mg, 0.40 mmol, 1.00 당량)의 용액에 수산화나트륨(48.35 mg, 1.21 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 염산(1 M)으로 잔류물의 pH를 3 내지 4로 조정하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL x 2)로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]피리딘-2-카르복시산(170.00 mg, 249.69 umol, 62% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 681.3 [M+1] +
화학식: C39H48N6O5, 분자량: 680.84
단계 3: 5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)피콜린아미드, 화합물 40의 제조
Figure pct00280
디메틸포름아미드(3 mL) 중 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]피리딘-2-카르복시산(170 mg, 249.69 umol, 1.00 당량)의 용액에 1-메틸피페라진(101 mg, 998.78 umol, 109.81 uL, 4.00 당량), 1-히드록시벤조트리아졸(51 mg, 374.54 umol, 1.50 당량), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산(72 mg, 374.54 umol, 1.50 당량) 및 (3S)-3-아미노피페리딘-2,6-디온(82.19 mg, 499.39 umol, 2.00 당량, 염산)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취 고성능 액상 크로마토그래피(컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 20%에서 50%, 10분)로 정제하여 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3-메톡시-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-N-[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]피리딘-2-카르복사미드(70.60 mg, 87.39 umol, 35% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
QC-LCMS: MS (ESI) m/z: 791.4 [M+1] +.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.85 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 4.75 (ddd, J = 5.2, 7.6, 12.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (br dd, J = 2.0, 11.6 Hz, 2H), 3.35 (br s, 4H), 3.30 (br s, 1H), 2.87 - 2.72 (m, 3H), 2.55 (br s, 2H), 2.53 (br d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 3H), 2.05 - 1.98 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 3H), 1.27 - 1.18 (m, 8H), 1.15 (s, 6H).
화학식: C44H54N8O6, 분자량: 790.95
실시예 20 - 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-N-[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]피리딘-2-카르복사미드(화합물 41)의 합성
반응식 15. 화합물 41의 합성의 요약.
Figure pct00281
단계 1: 삼차-부틸 4-(6-(메톡시카르보닐)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00282
디메틸설폭시드(10 mL) 중 메틸 5-플루오로피리딘-2-카르복실레이트(900 mg, 5.80 mmol, 1.00 당량)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.50 g, 11.60 mmol, 2.02 mL, 2.00 당량) 및 삼차-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(1.08 g, 5.80 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 얼음물(20 mL) 및 아세트산에틸(20 mL)에 붓고, 필터 케이크를 감압 하에 농축시켜 삼차-부틸 4-(6-메톡시카르보닐-3-피리딜)피페라진-1-카르복실레이트(1.20 g, 3.73 mmol, 64% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 322.7 [M+1] +.
화학식: C16H23N3O4, 분자량: 321.37
단계 2: 메틸 5-(피페라진-1-일)피콜리네이트의 제조
Figure pct00283
디클로로메탄(30 mL) 중 삼차-부틸 4-(6-메톡시카르보닐-3-피리딜)피페라진-1-카르복실레이트(1.20 g, 3.73 mmol, 1.00 당량)의 용액에 염산/디옥산(4 M, 4 mL, 4.28 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 감압 하에 농축시켜 메틸 5-피페라진-1-일피리딘-2-카르복실레이트(0.90 g, 3.49 mmol, 93% 수율, 염산)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 고형분을 다음 단계에 직접 사용하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 222.2 [M+1] +.
화학식: C11H15N3O2, 분자량: 221.26
단계 3: 메틸 5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피콜리네이트의 제조
Figure pct00284
디클로로메탄(3 mL) 및 디메티포름아미드(2 mL) 중 메틸 5-피페라진-1-일피리딘-2-카르복실레이트(159 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량, 염산)의 용액에 트리에틸아민(62 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량), 아세테이트산(37 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량) 및 N-[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]-4-(4-포르밀-1-피페리딜)벤즈아미드(300 mg, 0.61 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 보로히드라이드 아세테이트(261 mg, 1.23 mmol, 2.00 당량)을 혼합물에 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응물에 물(20 mL)을 첨가하고 디클로로메탄(30 mL x 3)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취 고성능 액상 크로마토그래피(컬럼: Phenomenex luna C18 150*40mm*15um; 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 32%에서 52%, 10분)로 정제하여 메틸 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]피리딘-2-카르복실레이트(260 mg, 0.37 mmol, 60% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 693.4 [M+1] +.
화학식: C41H52N6O4, 분자량: 692.89
단계 4: 5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)피콜린산의 제조
Figure pct00285
테트라히드로푸란(5 mL), 메탄올(5 mL) 및 물(5 mL) 중 메틸 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]피리딘-2-카르복실레이트(260 mg, 0.37 mmol, 1.00 당량)의 용액에 수산화나트륨(120 mg, 3.00 mmol, 8.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 희석된 염산(6 M)으로 혼합물의 pH를 5로 조정하였다. 그런 다음, 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 감압 하에 농축시켜 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]피리딘-2-카르복시산(200 mg, 0.027 mmol, 74% 수율, 염산)을 황색 고형분으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 679.2 [M+1] +.
화학식: C40H50N6O4, 분자량: 678.86
단계 5: 5-(4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)피콜린아미드, 화합물 41의 제조
Figure pct00286
디메틸포름아미드(2 mL) 중 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3.5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]피리딘-2-카르복시산(200 mg, 0.27 mmol, 1.00 당량, 염산)의 용액에 4-메틸모르폴린(141 mg, 1.40 mmol, 5.00 당량), 히드록시벤조트리아졸(45 mg, 0.33 mmol, 1.20 당량), 3-(에틸이미노메틸렌아미노)-N,N-디메틸-프로판-1-아민;염산(64 mg, 0.33 mmol, 1.20 당량) 및 (3S)-3-아미노피페리딘-2,6-디온(69 mg, 0.41 mmol, 1.50 당량, 염산)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물에 디클로로메탄(20 mL) 및 물(20 mL)을 첨가하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취 고성능 액상 크로마토그래피(컬럼: Shim-pack C18 150*25*10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN];B%: 26%에서 56%, 10분)로 정제하여 5-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]피페라진-1-일]-N-[(3S)-2,6-디옥소-3-피페리딜]피리딘-2-카르복사미드(60.10 mg, 0.07 mmol, 26% 수율, 99% 순도)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
QC-LCMS: MS (ESI) m/z: 791.4 [M+1] +.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.85 (s, 1H), 8.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.81 - 4.66 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.87 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.53 (br d, J = 2.0 Hz, 6H), 2.44 (s, 6H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.82 (br d, J = 11.6 Hz, 3H), 1.22 (s, 8H), 1.13 (s, 6H).
화학식: C45H56N8O5, 분자량: 788.98
실시예 21 - 4-[(2R)-2-([이소프로필[(1r,3r)-3-(4-[[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카르바모일]-3-플루오로페녹시)시클로부틸]아미노]메틸)모르폴린-4-일]-N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드(화합물 43) 및 4-[(2S)-2-([이소프로필[(1r,3r)-3-(4-[[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카르바모일]-3-플루오로페녹시)시클로부틸]아미노]메틸)모르폴린-4-일]-N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드(화합물 44)의 합성
반응식 16. 화합물 43 및 화합물 44의 합성의 요약.
Figure pct00287
단계 1: 삼차-부틸 4-[(2R)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]벤조에이트의 합성
250 mL 둥근 바닥 플라스크에, DMSO(25 mL) 중 (2R)-모르폴린-2-일메탄올(10.0 g, 85.4 mmol, 1.0 당량), 삼차-부틸 4-플루오로벤조에이트(16.7 g, 85.4 mmol, 1.0 당량), DIEA(33.1 g, 25.1 mmol, 3.0 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 오일조 내 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 10 mL의 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(50 ml x 2)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 4.5 g(18%)의 삼차-부틸 4-[(2R)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]벤조에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z 294.40[MH+], tR = 1.58분 (2.9분 실행).
단계 2: 삼차-부틸 4-[(2R)-2-포르밀모르폴린-4-일)벤조에이트의 합성
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250 mL 3-구 둥근 바닥 플라스크에, DCM(20 mL)을 넣었다. 이어서 (COCl)2(1.5 mL)를 -78℃에서 첨가하였다. 여기에 DCM(6 mL) 중 DMSO(3 mL)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물에 DCM(10 mL) 중 삼차-부틸 4-[(2R)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]벤조에이트(2.0 g)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물에 DCM(15 mL) 중 TEA(6 mL)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서 100 mL의 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄(100 mL x 3)으로 추출하고, 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고형분을 걸러냈다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이를 통해 1.37 g의 삼차-부틸 4-[(2R)-2-포르밀모르폴린-4-일]벤조에이트를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 삼차-부틸 4-[2-([이소프로필[(1r,3r)-3-[3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페녹시]시클로부틸]아미노]메틸)모르폴린-4-일]벤조에이트
100 mL 둥근 바닥 플라스크에, DCE(3 mL), STAB(2.5 g, 0.1 mmol, 3.0 당량) 중 삼차-부틸 4-[(2R)-2-포르밀모르폴린-4-일]벤조에이트(1.1 g, 3.7 mmol, 1.0 당량), 메틸 2-플루오로-4-[(1r,3r)-3-(이소프로필아미노)시클로부톡시]벤조에이트(1.1 g, 3.9 mmol, 1.0 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 1 mL의 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄(20 mL x 2)으로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(1:1)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 650.0 mg(31%)의 삼차-부틸 4-[2-([이소프로필[(1r,3r)-3-[3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페녹시]시클로부틸]아미노]메틸) 모르폴린-4-일]벤조에이트를 황색 고형분으로서 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z 557.35[MH+], tR = 2.41분 (2.9분 실행)
단계 4: 4-[2-([이소프로필[(1r,3r)-3-[3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페녹시]시클로부틸]아미노]메틸)모르폴린-4-일]벤조산의 합성: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에, DCM(10 mL), 트리플루오로아세트알데히드(5 mL) 중 삼차-부틸 4-[2-([이소프로필[(1r,3r)-3-[3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페녹시]시클로부틸]아미노]메틸)모르폴린-4-일]벤조에이트(650.0 mg, 1.2 mmol, 1.0 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 이를 통해 495.0 mg(84%)의 4-[2-([이소프로필[(1r,3r)-3-[3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페녹시]시클로부틸]아미노]메틸)모르폴린-4-일]벤조산을 황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z 501.2[MH+], tR = 1.32분 (4.9분 실행)
단계 5: 메틸 2-플루오로-4-[(1r, 3r)-3-[이소프로필([[4-(4-[[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일]페닐)모르폴린-2-일]메틸]아미노]시클로부톡시]벤조에이트의 합성: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에, DMF(5 mL), DIEA(383.4 mg, 2.9 mmol, 3.0 당량), BOP(524.8 mg, 1.2 mmol, 1.2 당량) 중 4-[2-([이소프로필[(1r,3r)-3-[3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페녹시]시클로부틸]아미노]메틸)모르폴린-4-일]벤조산(495.0 mg, 0.9 mmol, 1.0 당량), 2-메톡시-4-[(1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로부톡시]벤조니트릴(271.3 mg, 0.9 mmol, 1.0 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 2 mL의 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(20 ml x 2)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(2:1)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 435.0 mg(58%)의 메틸 2-플루오로-4-[(1r, 3r)-3-[이소프로필([[4-(4-[[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일]페닐)모르폴린-2-일]메틸]아미노]시클로부톡시]벤조에이트를 황색 고형분으로서 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z 757.2[MH+], tR = 3.49분 (4.9분 실행)
단계 6: 2-플루오로-4-[(1r,3r)-3-[이소프로필([[4-(4-[[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일]페닐)모르폴린-2-일]메틸)아미노]시클로부톡시]벤조산의 합성: 100 mL 둥근 바닥 플라스크에, MeOH(5 mL), H2O(2.00 mL) 중 가성소다(91.9 mg, 2.3 mmol, 4.0 당량) 중 메틸 2-플루오로-4-[(1r,3r)-3-[이소프로필([[4-(4-[[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일]페닐)모르폴린-2-일]메틸]아미노]시클로부톡시]벤조에이트(435.0 mg, 0.6 mmol, 1.0 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(20 ml x 2)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 이를 통해 380.0 mg(89%)의 2-플루오로-4-[(1r,3r)-3-[이소프로필([[4-(4-[[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일]페닐)모르폴린-2-일]메틸)아미노]시클로부톡시]벤조산을 황색 고형분으로서 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z 743.35[MH+], tR = 1.26분 (2.9분 실행)
단계 7a. 4-[(2R)-2-([이소프로필[(1r,3r)-3-(4-[[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카르바모일]-3-플루오로페녹시)시클로부틸]아미노]메틸)모르폴린-4-일]-N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드, 화합물 43의 합성:50 mL 둥근 바닥 플라스크에, DMF(3 mL), NMM(114.4 mg, 1.1 mmol, 3.0 당량), HOBT(61.1 mg, 0.4 mmol, 1.2 당량), EDCI(86.7 mg, 0.4 mmol, 1.2 당량) 중 2-플루오로-4-[(1r,3r)-3-[이소프로필([[4-(4-[[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일]페닐)모르폴린-2-일]메틸])아미노]시클로부톡시]벤조산(280.0 mg, 0.4 mmol, 1.0 당량), (3S)-3-아미노피페리딘-2,6-디온(72.4 mg, 0.5 mmol, 1.5 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 1 mL의 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(20 ml x 2)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 키랄-분취-HPLC로 정제하였다: MTBE (0.1%DEA):EtOH=50:50, 컬럼: ChiralWHELK-014, 크기: 6*50 mm, 3.5 um; 이를 통해 74.9 mg(23%)의 4-[(2R)-2-([이소프로필[(1r,3r)-3-(4-[[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카르바모일]-3-플루오로페녹시)시클로부틸]아미노]메틸)모르폴린-4-일]-N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드를 회백색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H),8.45-8.20 (m, 1H), 7.90-7.73 (m, 2H),7.72-7.60 (m, 2H), 7.59-7.42 (m, 1H), 7.06-6.87 (m, 2H), 6.86-6.70 (m, 2H), 6.69-6.60 (m, 1H), 6.59-6.45 (m, 1H), 4.90-4.69 (m, 2H), 4.33-4.21 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 1H), 3.99-3.83 (m, 4H), 3.82-3.45 (m, 7H), 3.05-2.90 (m, 1H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.46-2.35 (m, 3H), 2.22-1.83 (m, 4H), 1.25-1.20 (m, 7H),1.18-1.10 (m, 6H), 1.05-0.88 (m, 6H).
LC-MS (ES+): m/z 853.45[MH+], tR = 3.61분 (4.9분 실행).
화학식: C47H57FN6O8 [852.42]
단계 7b. 4-[(2S)-2-([이소프로필[(1r,3r)-3-(4-[[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카르바모일]-3-플루오로페녹시)시클로부틸]아미노]메틸)모르폴린-4-일]-N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드, 화합물 44의 합성: 50 mL 둥근 바닥 플라스크에, DMF(3 mL), NMM(114.4 mg, 1.1 mmol, 3.0 당량), HOBT(61.1 mg, 0.4 mmol, 1.2 당량), EDCI(86.7 mg, 0.4 mmol, 1.2 당량) 중 2-플루오로-4-[(1r,3r)-3-[이소프로필([[4-(4-[[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일]페닐)모르폴린-2-일]메틸])아미노]시클로부톡시]벤조산(280.0 mg, 0.4 mmol, 1.0 당량), (3S)-3-아미노피페리딘-2,6-디온(72.4 mg, 0.5 mmol, 1.5 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 1 mL의 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(20 ml x 2)로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10:1)의 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 키랄-분취-HPLC로 정제하였다: MTBE (0.1%DEA):EtOH=50:50, 컬럼: ChiralWHELK-014, 크기: 6*50 mm, 3.5 um; 이를 통해 58.1 mg(18%)의 4-[(2S)-2-([이소프로필[(1r,3r)-3-(4-[[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카르바모일]-3-플루오로페녹시)시클로부틸]아미노]메틸)모르폴린-4-일]-N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드를 회백색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.52-8.15 (m, 1H), 7.88-7.72 (m, 2H),7.71-7.57 (m, 2H), 7.56-7.35 (m, 1H),7.15-6.87 (m, 2H), 6.86-6.70 (m, 2H), 6.69-6.59 (m, 1H), 6.58-6.40 (m, 1H), 4.95-4.63 (m, 2H), 4.40-4.23 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 3H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 3H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.05-2.92 (m, 1H),2.85-2.70 (m, 2H), 2.55-2.50 (m, 2H), 2.48-2.32 (m, 3H), 2.30-2.05 (m, 3H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.30-1.21 (m, 6H), 1.20-1.03 (m, 6H), 1.01-0.80 (m, 6H).
LC-MS (ES+): m/z 853.45[MH+], tR = 2.03분 (2.9분 실행). 화학식: C47H57FN6O8 [852.42]
실시예 22 - N-[(3R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-2-플루오로-4-(4-[[(2R)-4-(4-[[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일]페닐)모르폴린-2-일]메틸]피페라진-1-일)벤즈아미드(화합물 48) 및 N-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-2-플루오로-4-(4-[[(2R)-4-(4-[[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일]페닐)모르폴린-2-일]메틸]피페라진-1-일)벤즈아미드;비스(포름산)(화합물 49)의 합성
반응식 17. 화합물 48 및 화합물 49의 합성의 요약.
Figure pct00288
단계 1: 삼차-부틸 4-[(2S)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]벤조에이트의 합성
50-mL 둥근 바닥 플라스크에, DMSO(8.00 mL) 중 [(2S)-모르폴린-2-일]메탄올 염산(200.00 mg, 1.30 mmol, 1.00 당량)을 넣고, DIEA(841.37 mg, 6.51 mmol, 5.00 당량), 삼차-부틸 4-플루오로벤조에이트(383.22 mg, 1.95 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 오일조 내 120℃에서 30시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 용액을 50 mL의 DCM으로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 50 mL의 H2O 및 3 x 50 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고형분을 걸러냈다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이를 통해 180 mg(미정제)의 삼차-부틸 4-[(2S)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]벤조에이트를 연황색 오일로서 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z 294.10 [M+H+], tR = 0.93분 (1.9분 실행).
단계 2: 삼차-부틸 4-[(2S)-2-포르밀모르폴린-4-일)벤조에이트의 합성
질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 100-mL 3-구 둥근 바닥 플라스크에, DCM(20.00 mL) 중 (COCl)2(0.40 mL, 4.70 mmol, 9.18 당량)을 넣고, 여기에 DCM(6.00 mL) 중 DMSO(0.80 mL, 11.26 mmol, 22.03 당량)를 -78oC에서 30분에 걸쳐 첨가하고, 첨가 완료 후, 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 DCM(6.00 mL) 중 삼차-부틸 4-[(2S)-2-(히드록시메틸)모르폴린-4-일]벤조에이트(150.00 mg, 0.51 mmol, 1.00 당량)를 -78oC에서 20분에 걸쳐 첨가한 후, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하고, 이어서 Et3N(3.50 mL, 25.18 mmol, 49.25 당량)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 0℃까지 가온시키고 0℃에서 1시간 동안, 그리고 30분 동안 교반하였다. 이어서 50 mL의 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 50 mL의 DCM으로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 50 mL의 H2O 및 3 x 50 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고형분을 걸러냈다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 이를 통해 120 mg(미정제)의 삼차-부틸 4-[(2S)-2-포르밀모르폴린-4-일]벤조에이트를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: 메틸 4-(4-[[(2R)-4-[4-(삼차-부톡시카르보닐)페닐]모르폴린-2-일]메틸]피페라진-1-일)-2-플루오로벤조에이트의 합성
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 4-[(2S)-2-포르밀모르폴린-4-일]벤조에이트(950 mg, 3.26 mmol, 1.00 당량), DCE(25 mL), MeOH(10 mL), 메틸 2-플루오로-4-(피페라진-1-일)벤조에이트(780 mg, 3.26 mmol, 1.00 당량), STAB(690 mg, 3.26 mmol, 1.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 1 x 60 mL의 물로 세척하였다. 생성된 용액을 3 x 60 mL의 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합치고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고형분을 걸러냈다. 생성된 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(0%:100% 내지 30%:70%)를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 515 mg(31%)의 메틸 4-(4-[[(2R)-4-[4-(삼차-부톡시카르보닐)페닐]모르폴린-2-일]메틸]피페라진-1-일)-2-플루오로벤조에이트를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ES+): m/z 514.25 [MH+], tR = 0.64분 (1.2분 실행).
단계 4: 4-(4-[[(2R)-4-[4-(삼차-부톡시카르보닐)페닐]모르폴린-2-일]메틸]피페라진-1-일)-2-플루오로벤조산의 합성
250-mL 둥근 바닥 플라스크에, 메틸 4-(4-[[(2R)-4-[4-(삼차-부톡시카르보닐)페닐]모르폴린-2-일]메틸]피페라진-1-일)-2-플루오로벤조에이트(540 mg, 1.05 mmol, 1.00 당량), MeOH(40 mL), H2O(12 mL), LiOH·H2O(880 mg, 21.04 mmol, 20.00 당량)를 넣었다. 생성된 용액을 40oC에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. HCl/H2O(1 mol/L)로 용액의 pH 값을 7로 조정하였다. 고형분을 여과하여 수집하였다. 이를 통해 0.39 g(74%)의 4-(4-[[(2R)-4-[4-(삼차-부톡시카르보닐)페닐]모르폴린-2-일]메틸]피페라진-1-일)-2-플루오로벤조산을 연황색 고형분으로서 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z 500.30 [MH+], tR = 0.79분 (1.5분 실행).
단계 5: 삼차-부틸 4-[(2R)-2-[[4-(4-[[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카르바모일]-3-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]모르폴린-4-일]벤조에이트의 합성
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 4-(4-[[(2R)-4-[4-(삼차-부톡시카르보닐)페닐]모르폴린-2-일]메틸]피페라진-1-일)-2-플루오로벤조산(330 mg, 0.66 mmol, 1.00 당량), DMF(20 mL), HATU(380 mg, 0.99 mmol, 1.50 당량), DMF(15 mL) 중 DIEA(850 mg, 6.62 mmol, 10.00 당량)의 용액, (3S)-3-아미노피페리딘-2,6-디온(130 mg, 1.02 mmol, 1.50 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 50 mL의 물을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 3 x 50 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 1 x 100 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(15:1)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 302 mg(74%)의 삼차-부틸 4-[(2R)-2-[[4-(4-[[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카르바모일]-3-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]모르폴린-4-일]벤조에이트를 갈색 고형분으로서 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z 610.30 [MH+], tR = 0.57분 (1.2분 실행).
단계 6: 4-[(2R)-2-[[4-(4-[[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카르바모일]-3-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]모르폴린-4-일]벤조산의 합성
100-mL 둥근 바닥 플라스크에, 삼차-부틸 4-[(2R)-2-[[4-(4-[[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카르바모일]-3-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]모르폴린-4-일]벤조에이트(400 mg, 0.66 mmol, 1.50 당량), 디클로로메탄(20 mL), TFA(5 mL)를 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(5:1)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 이를 통해 113 mg(30%)의 4-[(2R)-2-[[4-(4-[[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카르바모일]-3-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]모르폴린-4-일]벤조산을 회백색 고형분으로서 수득하였다.
LC-MS (ES+): m/z 554.20 [MH+], tR = 0.45분 (1.2분 실행).
단계 7a: N-[(3R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-2-플루오로-4-(4-[[(2R)-4-(4-[[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일]페닐)모르폴린-2-일]메틸]피페라진-1-일)벤즈아미드, 화합물 48의 합성:
100-mL 둥근바닥 플라스크에, 4-[(2R)-2-[[4-(4-[[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카르바모일]-3-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]모르폴린-4-일]벤조산(90.00 mg, 0.16 mmol, 1.00 당량), DMF(12 mL), HATU(92.80 mg, 0.24 mmol, 1.50 당량), DMF(2 mL) 중 DIEA(209.90 mg, 1.62 mmol, 10.00 당량)의 용액, 2,6-디메틸-4-[(1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로-부톡시]벤조니트릴(61.00 mg, 0.20 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 1 x 30 mL의 물로 세척하였다. 생성된 용액을 3 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 1 x 50 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고형분을 걸러냈다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(15:1)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 미정제 생성물을 다음 조건의 플래시-분취-HPLC로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 45분 이내에 H2O/메탄올 = 100%/0%에서 H2O/메탄올 = 14%/86%로 증가함; 검출기. 생성물을 다음 조건의 키랄-분리로 정제하였다: 컬럼: Chiralpak IC, 2*25cm, 5um; 이동상 A: DCM, 이동상 B: EtOH(8 mmol/L) NH3.MeOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 11분 내에 50% B에서 50% B; 220/254 nm; 이를 통해 21.5 mg의 N-[(3R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-2-플루오로-4-(4-[[(2R)-4-(4-[[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일]페닐)모르폴린-2-일]메틸]피페라진-1-일)벤즈아미드(잠정적으로 배정된 절대 입체화학)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 1H),7.00 (m, 2H), 6.87 - 6.72 (m, 4H), 4.73 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.04 (m, 3H), 3.77 (m, 5H), 2.77 (m, 3H), 2.60 (m, 6H), 2.43 (s, 5H), 2.18-1.92 (m, 4H), 1.22 -1.12 (m, 14H); LC-MS (ES+): m/z 808.25 [M+H+], tR = 1.21분 (3.00분 실행).
화학식: C45H54FN7O6 [807.41]
단계 7b: N-[(3R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-2-플루오로-4-(4-[[(2R)-4-(4-[[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일]페닐)모르폴린-2-일]메틸]피페라진-1-일)벤즈아미드, 화합물 49의 합성:
100-mL 둥근바닥 플라스크에, 4-[(2R)-2-[[4-(4-[[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카르바모일]-3-플루오로페닐)피페라진-1-일]메틸]모르폴린-4-일]벤조산(90.00 mg, 0.16 mmol, 1.00 당량), DMF(12 mL), HATU(92.80 mg, 0.24 mmol, 1.50 당량), DMF(2 mL) 중 DIEA(209.90 mg, 1.62 mmol, 10.00 당량)의 용액, 2,6-디메틸-4-[(1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸시클로-부톡시]벤조니트릴(61.00 mg, 0.20 mmol, 1.20 당량)을 넣었다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 1 x 30 mL의 물로 세척하였다. 생성된 용액을 3 x 30 mL의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 합쳤다. 생성된 혼합물을 1 x 50 mL의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 고형분을 걸러냈다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(15:1)을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하였다. 미정제 생성물(90.00 mg)을 다음 조건의 플래시-분취-HPLC(IntelFlash-1)로 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 45분 이내에 H2O/MeOH = 100%/0%에서 H2O/MeOH = 14%/86%로 증가함; 검출기. 생성물(60.00 mg)을 다음 조건의 키랄-분리로 정제하였다: 컬럼: Chiralpak IC, 2*25cm, 5um; 이동상 A: DCM, 이동상 B: EtOH(8 mmol/L NH3.MeOH; 유속: 20 mL/분; 구배: 11분 내 50 B에서 50 B; 220/254 nm; RT1: 5.86; RT2: 9.36; 생성물을 수득하였다. 이를 통해 11.2 mg의 N-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-2-플루오로-4-(4-[[(2R)-4-(4-[[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일]페닐)모르폴린-2-일]메틸]피페라진-1-일)벤즈아미드;비스(포름산)(잠정적으로 배정된 입체화학)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.87 (m, 1H), 6.72 (m, 3H), 4.73 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.43-3.82 (m, 6H), 2.77 (m, 3H), 2.60 (m, 6H), 2.43 (m, 5H), 2.28-1.92 (m, 4H), 1.22 (s, 7H), 1.12 (s, 7H); LC-MS (ES+): m/z 808.20 [M+H+], tR = 1.17분 (3.00분 실행).
화학식: C45H54FN7O6 [807.41]
실시예 23 - (3 1 r,3 3 r)-4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,7,12-트리옥사-4-아자-1(1,2)-벤지나-3(1,3)-시클로부타나시클로도데카판-1 4 -카르복사미드(화합물 64)의 합성
반응식 18. 화합물 64의 합성의 요약.
Figure pct00289
단계 1: 메틸 4-벤질옥시-3-히드록시-벤조에이트의 제조
Figure pct00290
아세토니트릴(120 mL) 중 3,4-디히드록시벤조에이트(10.00 g, 59.47 mmol, 1.00 당량) 및 탄산칼륨(8.22 g, 59.47 mmol, 1.00 당량)의 용액에 벤질 브로마이드(10.17 g, 59.47 mmol, 7.06 mL, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 혼합물을 물(100 mL)로 희석시키고 디클로로메탄(200 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1에서 10:1)로 정제하여 메틸 4-벤질옥시-3-히드록시-벤조에이트(12.00 g, 46.46 mmol, 78% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 259.1[M+1] +.
1H NMR: (400 MHz, CDCl3)δ:7.69 - 7.57 (m, 2 H), 7.50 - 7.35 (m, 5 H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.82 - 5.70 (m, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 3.94 - 3.84 (m, 3 H).
화학식: C15H14O4, 분자량: 258.27
단계 2: 메틸 4-벤질옥시-3-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)벤조에이트의 제조
Figure pct00291
디메틸포름아미드(20 mL) 중 메틸 4-벤질옥시-3-히드록시-벤조에이트(2.30 g, 8.91 mmol, 1.00 당량)의 용액에 탄산칼륨(2.46 g, 17.81 mmol, 2.00 당량) 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 염화물(4.45 g, 26.72 mmol, 4.73 mL, 3.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 물(100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1에서 10:1)로 정제하여 메틸 4-벤질옥시-3-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)벤조에이트(2.30 g, 5.92 mmol, 66% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 411.1[M+23] +.
1H NMR: (400 MHz, CDCl3)δ: 7.83 - 7.79 (m, 1 H), 7.69 - 7.64 (m, 1 H), 7.45 - 7.34 (m, 5 H), 6.95 - 6.90 (m, 1 H), 5.32 (s, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.86 - 3.80 (m, 2 H), 0.98 - 0.94 (m, 2 H), 0.00 (s, 9 H).
화학식: C21H28O5Si, 분자량: 388.53
단계 3: 메틸 4-히드록시-3-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)벤조에이트의 제조
Figure pct00292
메탄올(80 mL) 중 메틸 4-벤질옥시-3-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)벤조에이트(6.25 g, 16.09 mmol, 1.00 당량)의 용액에 활성탄 촉매 상의 팔라듐(10%, 1.20 g)을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고 수소로 3회 퍼지하였다. 혼합물을 수소 분위기 하(15 Psi) 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 메틸 4-히드록시-3-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)벤조에이트(3.70 g, 12.40 mmol, 77% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR: (400 MHz, CDCl3)δ: 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.70 - 7.65 (m, 1 H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.30 - 5.24 (m, 2 H), 3.87 - 3.85 (m, 3 H), 3.81 - 3.76 (m, 2 H), 1.02 - 0.96 (m, 2 H), 0.01 - 0.01 (m, 9 H).
화학식: C14H22O5Si, 분자량: 298.41
단계 4: 메틸 4-[3-(삼차-부톡시카르보닐아미노)시클로부톡시]-3-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)벤조에이트의 제조
Figure pct00293
테트라히드로푸란(40 mL) 중 메틸 4-히드록시-3-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)벤조에이트(3.70 g, 12.40 mmol, 1.00 당량), 삼차-부틸((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트(2.32 g, 12.40 mmol, 1.00 당량) 및 트리페닐포스핀(4.88 g, 18.60 mmol, 1.50 당량)의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(3.01 g, 14.88 mmol, 2.89 mL, 1.20 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 5:1)로 정제하여 메틸 4-[3-(삼차-부톡시카르보닐아미노)시클로부톡시]-3-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)벤조에이트(5.20 g, 11.12 mmol, 89% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 490.3[M+23] +.
1H NMR: (400 MHz, CDCl3)δ: 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.70 - 7.63 (m, 1 H), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 4.92 - 4.85 (m, 1 H), 4.84 - 4.70 (m, 1 H), 4.34 - 4.23 (m, 1 H), 3.87 - 3.86 (m, 3 H), 3.81 (dd, J=8.8, 7.6 Hz, 2 H), 2.70 - 2.53 (m, 2 H), 2.44 (br d, J=6.0 Hz, 2 H), 1.26 (d, J=6.0 Hz, 9 H), 0.98 - 0.93 (m, 2 H), 0.00 (s, 9 H).
화학식: C23H37NO7Si, 분자량: 467.63
단계 5: 메틸 4-(3-아미노시클로부톡시)-3-히드록시-벤조에이트의 제조
Figure pct00294
디클로로메탄(30 mL) 중 메틸 4-[3-(삼차-부톡시카르보닐아미노)시클로부톡시]-3-(2-트리메틸실릴에톡시메톡시)벤조에이트(5.20 g, 11.12 mmol, 1.00 당량)의 용액에 염산/디옥산(4 M, 24 mL, 8.63 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 1시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 메틸 4-(3-아미노시클로부톡시)-3-히드록시-벤조에이트(1.90 g, 6.94 mmol, 62% 수율, 염산)를 백색 고형분으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 238.1[M+1] +
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)δ: 9.53 (br s, 1 H), 8.34 (br s, 3 H), 7.47 - 7.34 (m, 2 H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 5.05 (br d, J=4.4 Hz, 1 H), 3.85 (br d, J=5.2 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 2.71 - 2.55 (m, 2 H), 2.49 - 2.41 (m, 2 H).
화학식: C12H15NO4, 분자량: 237.25
단계 6: 메틸 4-[3-(삼차-부톡시카르보닐아미노)시클로부톡시]-3-히드록시-벤조에이트의 제조
Figure pct00295
테트라히드로푸란(20 mL) 중 메틸 4-(3-아미노시클로부톡시)-3-히드록시-벤조에이트(1.90 g, 6.94 mmol, 1.00 당량, 염산)의 용액에 디-삼차-부틸 디카르보네이트(1.67 g, 7.64 mmol, 1.75 mL, 1.10 당량) 및 트리에틸아민(1.40 g, 13.88 mmol, 1.93 mL, 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1에서 1/1)로 정제하여 메틸 4-[3-(삼차-부톡시카르보닐아미노)시클로부톡시]-3-히드록시-벤조에이트(1.73 g, 5.13 mmol, 73% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
1H NMR: (400 MHz, CDCl3)δ: 7.54 - 7.51 (m, 1 H), 7.50 - 7.46 (m, 1 H), 6.55 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.66 (s, 1 H), 4.83 (tt, J=6.8, 3.6 Hz, 1 H), 4.73 (br d, J=13.6 Hz, 1 H), 4.25 (br s, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 2.60 - 2.51 (m, 2 H), 2.45 - 2.34 (m, 2 H), 1.38 (s, 9 H).
화학식: C17H23NO6, 분자량: 337.37
단계 7: 메틸 3-알릴옥시-4-[3-(삼차-부톡시카르보닐아미노)시클로부톡시]벤조에이트의 제조
Figure pct00296
디메틸포름아미드(20 mL) 중 메틸 4-[3-(삼차-부톡시카르보닐아미노)시클로부톡시]-3-히드록시-벤조에이트(1.73 g, 5.13 mmol, 1.00 당량)의 용액에 탄산칼륨(2.13 g, 15.38 mmol, 3.00 당량) 및 3-브로모프로프-1-엔(806.46 mg, 6.67 mmol, 1.30 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물에 트리아세톡시보로히드라이드 나트륨(38.57 g, 182.00 mmol, 2.50 당량)을 첨가하고, 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 메틸 3-알릴옥시-4-[3-(삼차-부톡시카르보닐아미노)시클로부톡시]벤조에이트(1.90 g, 5.03 mmol, 98% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 278.2[M+1-100] +.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.66 - 7.61 (m, 1 H), 7.58 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 6.66 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.17 - 6.06 (m, 1 H), 5.47 (dd, J=17.2, 1.6 Hz, 1 H), 5.33 (dd, J=10.4, 1.2 Hz, 1 H), 4.94 - 4.86 (m, 1 H), 4.65 (br d, J=5.2 Hz, 2 H), 4.38 - 4.26 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 2.74 - 2.62 (m, 2 H),, 2.47 (br d, J=6.8 Hz, 2 H), 1.47 (s, 9 H).
화학식: C20H27NO6, 분자량: 377.43
HNMR 데이터로부터의 총 H 계수: 26.
단계 8: 메틸 3-알릴옥시-4-(3-아미노시클로부톡시)벤조에이트의 제조
Figure pct00297
디클로로메탄(20 mL) 중 메틸 3-알릴옥시-4-[3-(삼차-부톡시카르보닐아미노)시클로부톡시]벤조에이트(1.90 g, 5.03 mmol, 1.00 당량)의 용액에 염산/디옥산(4 M, 18 mL, 13.72 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 메틸 3-알릴옥시-4-(3-아미노시클로부톡시)벤조에이트(1.50 g, 4.78 mmol, 94% 수율, 염산)를 백색 고형분으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.51 - 8.31 (m, 3 H), 7.59 - 7.53 (m, 1 H), 7.48 (d, J=2.00 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.05 (ddt, J=17.2, 10.4, 5.2 Hz, 1 H), 5.41 (dq, J=17.2, 1.6 Hz, 1 H), 5.27 (dq, J=10.4, 1.6 Hz, 1 H), 5.16 - 5.03 (m, 1 H), 4.63 (dt, J=5.2, 1.6 Hz, 2 H), 3.88 - 3.81 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 2.66 (qd, J=7.2, 4.8 Hz, 2 H), 2.49 - 2.42 (m, 2 H).
화학식: C15H19NO4, 분자량: 277.32
HNMR 데이터로부터의 총 H 계수: 20.
단계 9: 메틸 3-알릴옥시-4-[3-(2-알릴옥시에틸아미노)시클로부톡시]벤조에이트의 제조
Figure pct00298
메틸 시아나이드(15 mL) 중 메틸 3-알릴옥시-4-(3-아미노시클로부톡시)벤조에이트(900.00 mg, 2.87 mmol, 1.00 당량, 염산) 및 2-알릴옥시에틸 4-메틸벤젠설포네이트(588.15 mg, 2.29 mmol, 0.80 당량)의 용액에 디이소프로필에틸아민(1.11 g, 8.60 mmol, 1.50 mL, 3.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 메틸 3-알릴옥시-4-[3-(2-알릴옥시에틸아미노)시클로부톡시]벤조에이트(0.90 g, 2.49 mmol, 86% 수율)를 황색 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 362.3 [M+1] +.
1H NMR: (400 MHz, CDCl3)δ: 7.71 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.47 (s, 1 H), 6.08 - 5.93 (m, 1 H), 5.87 - 5.73 (m, 1 H), 5.42 - 5.32 (m, 1 H), 5.28 - 5.18 (m, 2 H), 5.16 - 5.05 (m, 1 H), 4.91 (td, J=7.2, 3.6 Hz, 1 H), 4.60 - 4.49 (m, 2 H), 3.96 - 3.87 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.69 - 3.60 (m, 3 H), 3.06 - 3.02 (m, 2 H), 2.84 - 2.73 (m, 2 H), 2.58 - 2.46 (m, 2 H), 2.00 (s, 1 H).
화학식: C20H27NO5, 분자량: 361.43
HNMR 데이터로부터의 총 H 계수: 27.
단계 10: 메틸 3-알릴옥시-4-[3-[2-알릴옥시에틸(삼차-부톡시카르보닐)아미노]시클로부톡시]벤조에이트의 제조
Figure pct00299
테트라히드로푸란(10 mL) 중 메틸 3-알릴옥시-4-[3-(2-알릴옥시에틸아미노)시클로부톡시]벤조에이트(0.90 g, 2.49 mmol, 1.00 당량)의 용액에 디-삼차-부틸 디카르보네이트(598.00 mg, 2.74 mmol, 629.27 uL, 1.10 당량) 및 트리에틸아민(504.00 mg, 4.98 mmol, 693.19 μL, 2.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 20/1에서 10/1)로 정제하여 메틸 3-알릴옥시-4-[3-[2-알릴옥시에틸(삼차-부톡시카르보닐)아미노]시클로부톡시]벤조에이트(0.53 g, 1.15 mmol, 46% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 362.2[M+1-100] +.
1H NMR: 400 MHz, CDCl3)δ: 7.55 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.51 - 7.47 (m, 1 H), 6.56 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.13 - 5.49 (m, 1 H), 5.82 (ddt, J=17.2, 10.6, 5.6 Hz, 1 H), 5.46 - 5.33 (m, 1 H), 5.26 - 5.15 (m, 2 H), 5.10 (dd, J=10.4, 1.6 Hz, 1 H), 4.75 (br t, J=6.4 Hz, 1 H), 4.61 - 4.54 (m, 2 H), 4.52 - 4.41 (m, 1 H), 3.96 - 3.86 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.49 - 3.39 (m, 2 H), 3.37 - 3.25 (m, 2 H), 2.83 - 2.59 (m, 2 H) 2.57 - 2.40 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H).
화학식: C25H35NO7, 분자량: 461.55
단계 11: 4-(삼차-부틸) 14-메틸(31r,33r,E)-2,7,12-트리옥사-4-아자-1(1,2)-벤지나-3(1,3)-시클로부타나시클로도데카판-9-엔-14,4-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00300
디클로르메탄(300 mL) 중 메틸 3-알릴옥시-4-[3-[2-알릴옥시에틸(삼차-부톡시카르보닐)아미노]시클로부톡시]벤조에이트(530.00 mg, 1.15 mmol, 1.00 당량)의 용액에 벤질리덴-[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸리딘-2-일리덴]-디클로로-루테늄:트리시클로헥실포스판(234.00 mg, 0.27 mmol, 0.24 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1에서 5/1)로 정제하여 4-(삼차-부틸) 14-메틸 (31r,33r,E)-2,7,12-트리옥사-4-아자-1(1,2)-벤지나-3(1,3)-시클로부타나시클로도데카판-9-엔-14,4-디카르복실레이트(110.00 mg, 0.25 mmol, 22% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: EW13161-309-P1B4, MS (ESI) m/z: 334.1[M+1-100] +.
화학식: C23H31NO7, 분자량: 433.49
단계 12: 4-(삼차-부틸) 14-메틸 (31r,33r)-2,7,12-트리옥사-4-아자-1(1,2)-벤지나-3(1,3)-시클로부타나시클로도데카판-14,4-디카르복실레이트의 제조
Figure pct00301
메탄올(2 mL) 중 O23-삼차-부틸 14-메틸 (31r,33r,E)-2,7,12-트리옥사-4-아자-1(1,2)-벤지나-3(1,3)-시클로부타나시클로도데카판-9-엔-14,4-디카르복실레이트(110.00 mg, 0.25 mmol, 1.00 당량)의 용액에 클로로로듐;트리페닐포스판(23.00 mmol, 0.03 mg, 0.10 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기(15 psi) 하 70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피(석유 에테르/아세트산에틸 = 3:1, Rf = 0.4)로 정제하여 4-(삼차-부틸) 14-메틸 (31r,33r)-2,7,12-트리옥사-4-아자-1(1,2)-벤지나-3(1,3)-시클로부타나시클로도데카판-14,4-디카르복실레이트(90 mg, 0.21 mmol, 81% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
LCMS: EW13161-311-P1A, MS (ESI) m/z: 336.4[M+1-100] +.
화학식: C23H33NO7, 분자량: 435.57
단계 13: (31r,33r)-4-(삼차-부톡시카르보닐)-2,7,12-트리옥사-4-아자-1(1,2)-벤지나-3(1,3)-시클로부타나시클로도데카판-14-카르복시산의 제조
Figure pct00302
메탄올(2 mL) 및 물(0.5 mL) 중 4-(삼차-부틸) 14-메틸 (31r,33r)-2,7,12-트리옥사-4-아자-1(1,2)-벤지나-3(1,3)-시클로부타나시클로도데카판-14,4-디카르복실레이트(180.00 mg, 0.41 mmol, 1.00 당량)의 용액에 수산화나트륨(66.00 mg, 1.65 mmol, 4.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(10 mL)로 세척하고, 염산(1 M)으로 pH를 5 내지 6으로 조정하였다. 그런 다음, 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축시켜 (31r,33r)-4-(삼차-부톡시카르보닐)-2,7,12-트리옥사-4-아자-1(1,2)-벤지나-3(1,3)-시클로부타나시클로도데카판-14-카르복시산(140.00 mg, 0.33 mmol, 80% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 322.2[M+1-100] +.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)δ: 12.83 - 12.58 (m, 1 H), 7.61 - 7.51 (m, 2 H), 7.15 - 7.05 (m, 1 H), 4.91 (br t, J=5.6 Hz, 1 H), 4.50 - 4.33 (m, 1 H), 4.13 - 4.00 (m, 2 H), 3.49 - 3.43 (m, 2 H), 3.41 - 3.37 (m, 2 H), 2.77 - 2.61 (m, 2 H), 2.55 - 2.52 (m, 2 H), 2.30 - 2.16 (m, 2 H), 1.89 - 1.77 (m, 2 H), 1.70 - 1.59 (m, 2 H), 1.45 - 1.37 (m, 9 H).
화학식: C22H31NO7, 분자량: 421.48
HNMR 데이터로부터의 총 H 계수: 31.
단계 14: 삼차-부틸 (31r,33r)-14-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)-2,7,12-트리옥사-4-아자-1(1,2)-벤지나-3(1,3)-시클로부타나시클로도데카판-4-카르복실레이트의 제조
Figure pct00303
디메틸포름아미드(2 mL) 중 (31r,33r)-4-(삼차-부톡시카르보닐)-2,7,12-트리옥사-4-아자-1(1,2)-벤지나-3(1,3)-시클로부타나시클로도데카판-14-카르복시산(140.00 mg, 0.33 mmol, 1.00 당량)의 용액에 트리에틸아민(134.00 mg, 1.33 mmol, 184.93 uL, 4.00 당량), 1-히드록시벤조트리아졸(58.00 mg, 0.43 mmol, 1.30 당량), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산(82.00 mg, 0.43 mmol, 1.30 당량) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온(71.00 mg, 0.43 mmol, 1.30 당량, 염산)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(5 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1에서 0/1)로 정제하여 삼차-부틸(31r,33r)-14-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)-2,7,12-트리옥사-4-아자-1(1,2)-벤지나-3(1,3)-시클로부타나시클로도데카판-4-카르복실레이트(170.00 mg, 0.32 mmol, 96% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 432.3[M+1-100] +.
1H NMR: (400 MHz, CDCl3)δ: 8.02 - 7.89 (m, 1 H), 7.43 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.35 - 7.27 (m, 1 H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.82 (br d, J=5.2 Hz, 1 H), 4.80 (br s, 1 H), 4.66 (dt, J=12.8, 5.2 Hz, 1 H), 4.59 - 4.43 (m, 1 H), 4.14 (br d, J=4.0 Hz, 1 H), 3.49 - 3.42 (m, 2 H), 3.37 (br t, J=5.2 Hz, 4 H), 2.84 - 2.62 (m, 5 H), 2.34 (br t, J=8.4 Hz, 2 H), 1.95 - 1.81 (m, 3 H), 1.67 (dt, J=12.8, 6.4 Hz, 2 H), 1.41 (s, 9 H).
화학식: C27H37N3O8, 분자량: 531.60
단계 15: 디메틸 4-[8-[3-[2-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-6-메톡시-1,3-디옥소-이소인돌린-5-일]옥시시클로부틸]-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일]벤조산의 제조
Figure pct00304
디클로르메탄(5 mL) 중 삼차-부틸 16-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]-34,35,36-트리옥사-29-아자트리시클로이코사-3,5(16),17-트리엔-29-카르복실레이트(170.00 mg, 0.32 mmol, 1.00 당량)의 용액에 염산/디옥산(4 M, 1 mL, 12.51 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 N-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-28,29,30-트리옥사-22-아자트리시클로이코사-,2(13),14-트리엔-13-카르복사미드(148.00 mg, 0.32 mmol, 98% 수율, 염산)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 432.3[M+1] +.
화학식: C22H29N3O6, 분자량: 431.48
단계 16: (31r,33r)-4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,7,12-트리옥사-4-아자-1(1,2)-벤지나-3(1,3)-시클로부타나시클로도데카판-14-카르복사미드, 화합물 64의 제조
Figure pct00305
디클로르메탄(5 mL) 중 N-(2,6-디옥소-3-피페리딜)-28,29,30-트리옥사-22-아자트리시클로이코사-,2(13),14-트리엔-13-카르복사미드(148.00 mg, 0.31 mmol, 1.00 당량, 염산)의 용액에 N-[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부틸]-4-(4-포르민-1-피피리딜)벤즈아미드(169.00 mg, 0.34 mmol, 1.10 당량), 트리에틸아민(32.00 mg, 0.31 mmol, 44.02 uL, 1.00 당량) 및 아세트산(38.00 mg, 0.63 mmol, 36.18 uL, 2.00 당량)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물에 트리아세톡시보로히드라이드 나트륨(201.00 mg, 0.95 mmol, 3.00 당량)을 첨가하고, 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메틸 알코올 = 10:1, Rf = 0.4)로 정제하여 황색 오일을 수득하였다. 황색 오일을 분취 HPLC(컬럼: Shim-pack C18 150*25*10um; 이동상: [물(0.225%FA)-ACN]; B%: 30%에서 60%, 10분)로 추가로 정제하여(31r,33r)-4-((1-(4-(((1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2,7,12-트리옥사-4-아자-1(1,2)-벤지나-3(1,3)-시클로부타나시클로도데카판-14-카르복사미드(76.90 mg, 0.08 mmol, 26% 수율, 99% 순도, 포름산염)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
QC-LCMS: MS (ESI) m/z: 903.1[M] +.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.88 - 10.82 (m, 1 H), 8.61 (br d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.78 - 7.70 (m, 2 H), 7.58 - 7.45 (m, 3 H), 7.01 - 6.9 (m, 3 H), 6.74 (s, 2 H), 4.83 (s, 2 H), 4.23 (s, 1 H), 4.16 - 4.01 (m, 4 H), 3.93 - 3.78 (m, 2 H), 3.58 - 3.47 (m, 2 H), 3.39 - 3.37 (m, 2 H), 2.81 - 2.72 (m, 2 H), 2.64 - 2.54 (m, 1 H), 2.44 (s, 6 H), 2.31 - 2.23 (m, 3 H), 2.22 - 2.12 (m, 2 H), 2.11 - 2.03 (m, 4 H), 1.96 (dt, J=6.4, 4.0 Hz, 1 H), 1.85 - 1.71 (m, 5 H), 1.66 - 1.54 (m, 3 H), 1.12 (s, 6 H), 1.17 - 1.11 (m, 8 H).
화학식: C52H66N6O8, 분자량: 903.12
실시예 24 - 3-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-N-(2,6-디옥소-3-피페리딜)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복사미드(화합물 70)의 합성
반응식 19. 화합물 70의 합성의 요약.
Figure pct00306
단계 1: 삼차-부틸 4-[(E)-4-메톡시-4-옥소-부트-2-에닐]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00307
디클로로메탄(100 mL) 중 삼차-부틸 4-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(5.00 g, 22.00 mmol, 1.00 당량)의 용액에 메틸 2-(트리페닐-포스파닐리덴)아세테이트(8.09 g, 24.20 mmol, 1.10 당량)를 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 30℃에서 10시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1, 100 mL)로 용해시켰다. 그런 다음, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 삼차-부틸 4-[(E)-4-메톡시-4-옥소-부트-2-에닐]피페리딘-1-카르복실레이트(6.20 g, 21.88 mmol, 99% 수율)를 무색 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)δ: 6.79 - 6.93 (m, 1 H), 5.76 (dt, J=15.6, 1.2 Hz, 1 H), 3.95 - 4.07 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 2.61 (td, J=12.8, 2.8 Hz, 2 H), 2.04 - 2.17 (m, 2 H), 1.56-1.64 (m, 2 H), 1.44 - 1.56 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H), 0.99 - 1.13 (m, 2 H).
화학식: C15H25NO4, 분자량: 283.36
단계 2: 트리메틸 2-[(1-삼차부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]프로판-1,1,3-트리카르복실레이트의 제조
Figure pct00308
N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 중 탄산세슘(28.06 g, 86.11 mmol, 4.00 당량)의 용액에 디메틸 프로판디오에이트(5.69 g, 43.05 mmol, 4.95 mL, 2.00 당량)를 30℃에서 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물에 삼차-부틸 4-[(E)-4-메톡시-4-옥소-부트-2-에닐]피페리딘-1-카르복실레이트(6.10 g, 21.53 mmol, 1.00 당량)를 첨가하고 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(300 mL)로 희석시키고 물(500 mL)로 세척하였다. 유기층을 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1에서 10:1에서 5:1)로 정제하여 트리메틸 2-[(1-삼차부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]프로판-1,1,3-트리카르복실레이트(8.10 g, 19.50 mmol, 90 % 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR: (400 MHz, CDCl3)δ: 3.95 - 4.05 (m, 2 H), 3.51 - 3.72 (m, 11 H), 2.55 - 2.68 (m, 3 H), 2.47 - 2.55 (m,1 H), 2.32 - 2.40 (m, 1 H), 1.60 - 1.69 (m, 1 H), 1.57 (br s, 1 H), 1.29 - 1.43 (m, 10 H), 1.23 - 1.29 (m, 1 H), 0.92 - 1.10 (m, 2 H).
화학식: C20H33NO8, 분자량: 415.48
단계 3: 트리메틸 2-(4-피페리딜메틸)프로판-1,1,3-트리카르복실레이트의 제조
Figure pct00309
디클로로메탄(100 mL) 중 트리메틸 2-[(1-삼차-부톡시카르보닐-4-피페리딜)메틸]프로판-1,1,3-트리카르복실레이트(8.10 g, 19.50 mmol, 1.00 당량)의 용액에 염산/디옥산(4 M, 58 mL, 11.83 당량)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 트리메틸 2-(4-피페리딜메틸)프로판-1,1,3-트리카르복실레이트(6.80 g, 19.33 mmol, 99% 수율, 염산염)를 백색 고형분으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 4: 트리메틸 2-[(1-벤즈히드릴-4-피페리딜)메틸]프로판-1,1,3-트리카르복실레이트의 제조
Figure pct00310
아세토니트릴(100 mL) 중 트리메틸 2-(4-피페리딜메틸)프로판-1,1,3-트리카르복실레이트(6.80 g, 21.56 mmol, 1.00 당량, 염산염)의 용액에 요오드화칼륨(357.94 mg, 2.16 mmol, 0.10 당량), 탄산칼륨(8.94 g, 64.69 mmol, 3.00 당량) 및 [브로모(페닐)메틸]벤젠(6.39 g, 25.88 mmol, 1.20 당량)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 5:1에서 1:1)로 정제하여 트리메틸 2-[(1-벤즈히드릴-4-피페리딜)메틸]프로판-1,1,3-트리카르복실레이트(8.30 g, 17.23 mmol, 79% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 2-[(1-벤즈히드릴-4-피페리딜)메틸]프로판-1,1,3-트리카르복시산의 제조
Figure pct00311
물(25 mL) 및 메탄올(100 mL) 중 트리메틸 2-[(1-벤즈히드릴-4-피페리딜)메틸]프로판-1,1,3-트리카르복실레이트(8.3 g, 17.23 mmol, 1.00 당량)의 용액에 수산화나트륨(2.76 g, 68.94 mmol, 4.00 당량)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-[(1-벤즈히드릴-4-피페리딜)메틸]프로판-1,1,3-트리카르복시산(7.50 g, 17.06 mmol, 99% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 440.2[M+1] +.
단계 6: 3-[(1-벤즈히드릴-4-피페리딜)메틸]펜탄디오산의 제조
Figure pct00312
물(50 mL) 중 2-[(1-벤즈히드릴-4-피페리딜)메틸]프로판-1,1,3-트리카르복시산(7.50 g, 17.06 mmol, 1.00 당량)의 용액에 염산(12 M, 7 mL, 4.98 당량)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고 여과하였다. 필터 케이크를 감압 하에 농축시켜 3-[(1-벤즈히드릴-4-피페리딜)메틸]펜탄디오산(5.00 g, 12.64 mmol, 74% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 396.2[M+1] +.
화학식: C24H29NO4, 분자량: 395.49
단계 7: 3-[(1-벤즈히드릴-4-피페리딜)메틸]펜탄-1,5-디올의 제조
Figure pct00313
테트라히드로푸란(300 mL) 중 3-[(1-벤즈히드릴-4-피페리딜)메틸]펜탄디오산(5.0 g, 12.64 mmol, 1.00 당량)의 용액에 보란 디메틸 설파이드 복합체(10 M, 3.79 mL, 3.00 당량)를 0℃에서 적가하였다. 그런 다음, 혼합물을 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 염산/메탄올(4 M, 20 mL)로 혼합물을 급냉시켰다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메틸 알코올 메탄올 = 100:1에서 40:1에서 20:1)로 정제하여 3-[(1-벤즈히드릴-4-피페리딜)메틸]펜탄-1,5-디올(3.10 g, 8.43 mmol, 66% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 368.2[M+1] +.
화학식: C24H33NO2, 분자량: 367.52
단계 8: 삼차-부틸 4-[4-히드록시-2-(2-히드록시에틸)부틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00314
에틸 아세테이트(50 mL) 중 3-[(1-벤즈히드릴-4-피페리딜)메틸]펜탄-1,5-디올(3.10 g, 8.43 mmol, 1.00 당량)의 용액에 트리에틸아민(1.71 g, 16.87 mmol, 2.35 mL, 2.00 당량), 디-삼차-부틸 디카르보네이트(2.21 g, 10.12 mmol, 2.33 mL, 1.20 당량) 및 활성탄 촉매 상의 팔라듐(200 mg, 10% 순도)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 수소로 3회 퍼지하고 탈기하였다. 혼합물을 수소 분위기(15 psi) 하 30℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 1:1)로 정제하여 삼차-부틸 4-[4-히드록시-2-(2-히드록시에틸)부틸]피페리딘-1-카르복실레이트(1.70 g, 5.64 mmol, 66% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 302.2[M+1] +.
화학식: C16H31NO4, 분자량: 301.42
단계 9: 삼차-부틸 4-[4-옥소-2-(2-옥소에틸)부틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00315
디클로로메탄(5 mL) 중 옥살릴 염화물(2.74 g, 21.56 mmol, 1.89 mL, 10.00 당량)의 용액에 디클로로메탄(5 mL) 중 디메틸설폭시드(2.02 g, 25.88 mmol, 2.02 mL, 12.00 당량)의 용액을 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 -70℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물에 디클로로메탄(5 mL) 중 삼차-부틸 4-[4-히드록시-2-(2-히드록시에틸)부틸]피페리딘-1-카르복실레이트(650 mg, 2.16 mmol, 1.00 당량)를 -70℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물에 트리에틸아민(4.36 g, 43.13mmol, 6.00 mL, 20.00 당량)을 -70℃에서 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물(30 mL)로 혼합물을 급냉시키고 디클로로메탄(30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 30:1에서 20:1에서 5:1)로 정제하여 삼차-부틸 4-[4-옥소-2-(2-옥소에틸)부틸]피페리딘-1-카르복실레이트(630 mg, 2.12 mmol, 98% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
단계 10: 삼차-부틸 4-[[1-(1-벤질옥시카르보닐-3-비시클로[1.1.1]펜타닐)-4-피페리딜]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00316
디클로로메탄(10 mL) 중 벤질 3-아미노비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(591.25 mg, 2.33 mmol, 1.10 당량, 염산염)의 용액에 아세트산 나트륨(347.57 mg, 4.24 mmol, 2.00 당량) 및 삼차-부틸 4-[4-옥소-2-(2-옥소에틸)부틸]피페리딘-1-카르복실레이트(630 mg, 2.12 mmol, 1.00 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물에 트리아세톡시보로히드라이드 나트륨(897.97 mg, 4.24 mmol, 2.00 당량)을 첨가하고, 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 물(50 mL)로 혼합물을 급냉시키고 디클로로메탄(50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 5:1에서 1:1)로 정제하여 삼차-부틸 4-[[1-(1-벤질옥시카르보닐-3-비시클로[1.1.1]펜타닐)-4-피페리딜]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(560 mg, 1.16 mmol, 54% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 483.3[M+1] +.
1H NMR: (400 MHz, CDCl3)δ: 7.31 - 7.42 (m, 5 H), 5.14 (s, 2 H), 3.97 - 4.14 (m, 2 H), 2.88 (br d, J=11.6 Hz, 2 H), 2.68 (br t, J=12.4 Hz, 2 H), 2.09 (s, 6 H), 1.95 - 2.04 (m, 2 H), 1.62 - 1.74 (m, 4 H), 1.45 - 1.51 (m, 10 H), 1.30 - 1.38 (m, 1 H), 1.14 - 1.25 (m, 4 H), 1.06 (qd, J=12.4, 4.4 Hz, 2 H).
화학식: C29H42N2O4, 분자량: 482.65
단계 11: 벤질 3-[4-(4-피페리딜메틸)-1-피페리딜]비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00317
디클로로메탄(10 mL) 중 삼차-부틸 4-[[1-(1-벤질옥시카르보닐-3-비시클로[1.1.1]펜타닐)-4-피페리딜]메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(560 mg, 1.16 mmol, 1.00 당량) 용액에 염산/디옥산(4 M, 4 mL, 15.32 당량)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 30℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 박층 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1)는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 벤질 3-[4-(4-피페리딜메틸)-1-피페리딜]비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(480 mg, 1.15 mmol, 98% 수율, 염산염)를 백색 고형분으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)δ: 11.78 - 12.03 (m, 1 H), 8.68 - 9.15 (m, 2 H), 7.28 - 7.49 (m, 5 H), 5.15 (s, 2 H), 3.32 (br d, J=12.0 Hz, 2 H), 3.21 (br d, J=12.0 Hz, 2 H), 2.79 (quin, J=12.0 Hz, 4 H), 2.29 - 2.37 (m, 6 H), 1.70 - 1.88 (m, 4 H), 1.54 - 1.68 (m, 2 H), 1.37 - 1.51 (m, 2 H), 1.21 - 1.36 (m, 2 H), 1.14 (br t, J=7.2 Hz, 2 H).
화학식: C24H36Cl2N2O2, 분자량: 455.46
단계 12: 벤질 3-[4-[[1-(4-삼차부톡시카르보닐페닐)-4-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00318
디옥산(8 mL) 중 벤질 3-[4-(4-피페리딜메틸)-1-피페리딜]비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(100 mg, 0.24 mmol, 1.00 당량, 염산염)의 용액에 메탄설포나토(2-디시클로헥실포스피노-2,4,6-트리-이-프로필-1,1-비페닐)(2-메틸아미노-1,1-비페닐-2-일)팔라듐(II)(21 mg, 0.02 mmol, 0.10 당량) 및 삼차-부틸 4-브로모벤조에이트(123 mg, 0.48 mmol, 2.00 당량), 탄산세슘(233 mg, 0.72 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 100℃에서 10시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 디옥산을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시키고 물(50 mL)로 세척하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 5:1에서 1:1)로 정제하여 벤질 3-[4-[[1-(4-삼차부톡시카르보닐페닐)-4-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(130 mg, 232.66 umol, 48% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 483.3[M+1] +.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.81 - 7.93 (m, 2 H), 7.31 - 7.45 (m, 5 H), 6.86 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 3.85 (br d, J=12.8 Hz, 2 H), 2.86 - 2.99 (m, 2 H), 2.81 (td, J=12.4, 2.4 Hz, 2 H), 1.95 -2.20 (m, 8 H), 1.74 (br t, J=12.8 Hz, 4 H), 1.53 - 1.65 (m, 10 H), 1.31 - 1.46 (m, 1 H), 1.25 - 1.31 (m, 4 H), 1.17 - 1.24 (m, 2 H).
화학식: C29H42N2O4, 분자량: 482.65
단계 13: 3-[4-[[1-(4-삼차-부톡시카르보닐페닐)-4-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산의 제조
Figure pct00319
메탄올(15 mL) 및 테트라히드로푸란(5 mL)의 혼합 용매 중 벤질 3-[4-[[1-(4-삼차-부톡시카르보닐페닐)-4-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트(100 mg, 0.18 mmol, 1.00 당량)의 용액에, 활성탄 상의 팔라듐(100 mg, 10% 순도)을 수소 분위기(15 psi) 하에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적하는 질량의 생성물이 검출되었음을 나타냈다. 혼합물을 여과하고 여과물을 진공 하에 증발시켜 3-[4-[[1-(4-삼차-부톡시카르보닐페닐)-4-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산(83 mg, 미정제)을 연황색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 469.3[M+1] +.
화학식: C28H40N2O4, 분자량: 468.63
단계 14: 삼차-부틸 4-[4-[[1-[1-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]-3-비시클로[1.1.1]펜타닐]-4-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]벤조에이트의 제조
Figure pct00320
디메틸포름아미드(5 mL) 중 3-[4-[[1-(4-삼차-부톡시카르보닐페닐)-4-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복시산(83 mg, 0.17 mmol, 1.00 당량) 및 3-아미노피페리딘-2,6-디온(29 mg, 0.17 mmol, 1.00 당량, 염산염)의 용액에 히드록시벤조트리아졸(35 mg, 0.27 mmol, 1.50 당량), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산(51 mg, 0.26 mmol, 1.50 당량), 및 디이소프로필에틸아민(115 mg, 0.89 mmol, 5.00 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 양호하게 진행되었음을 나타내었다. 그런 다음, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물에 물(20 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(5 mL x 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 감압 하에 농축시키고 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 분취 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올 = 20:1)로 정제하여 삼차-부틸 4-[4-[[1-[1-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]-3-비시클로[1.1.1]펜타닐]-4-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]벤조에이트(63 mg, 0.11 mmol, 60% 수율, 98% 순도)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 579.3[M+1] +.
화학식: C33H46N4O5, 분자량: 578.74
단계 15: 4-[4-[[1-[1-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]-3-비시클로[1.1.1]펜타닐]-4-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]벤조산의 제조
Figure pct00321
디클로로메탄(4 mL) 중 삼차-부틸 4-[4-[[1-[1-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]-3-비시클로[1.1.1]펜타닐]-4-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]벤조에이트(40 mg, 0.07 mmol, 1.00 당량)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 4-[4-[[1-[1-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]-3-비시클로[1.1.1]펜타닐]-4-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]벤조산(43 mg, 미정제, 트리플루오로아세트산염)을 연황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z: 523.2[M+1] +.
화학식: C29H38N4O5, 분자량: 522.64
단계 16: 3-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-N-(2,6-디옥소-3-피페리딜)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복사미드, 화합물 70의 제조
Figure pct00322
디메틸포름아미드(2 mL) 중 4-[4-[[1-[1-[(2,6-디옥소-3-피페리딜)카르바모일]-3-비시클로[1.1.1]펜타닐]-4-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]벤조산(43 mg, 0.07 mmol, 1.00 당량, 트리플루오로아세트산염) 및 4-(3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸-시클로부톡시)-2,6-디메틸벤조니트릴(33 mg, 0.11 mmol, 1.50 당량, 염산)의 용액에 디이소프로필에틸아민(44 mg, 0.33 mmol, 5.00 당량), 히드록시벤조트리아졸(14 mg, 0.10 mmol, 1.50 당량), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산(19 mg, 0.10 mmol, 1.50 당량)을 첨가하였다. 그런 다음, 혼합물을 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 분취 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um; 이동상: [물(0.225% FA)-ACN]; B%: 30%에서 51%, 7분)로 정제하여 3-[4-[[1-[4-[[3-(4-시아노-3,5-디메틸-페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일]페닐]-4-피페리딜]메틸]-1-피페리딜]-N-(2,6-디옥소-3-피페리딜)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복사미드(16.6 mg, 0.02 mmol, 30% 수율, 96% 순도)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
QC-LCMS: MS (ESI) m/z: 777.3[M+1] +.
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.67 - 10.92 (m, 1 H), 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.47 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 6.66 - 6.78 (m, 2 H), 4.48 - 4.59 (m, 1 H), 4.23 (s, 1 H), 4.04 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 3.84 (br d, J=12.2 Hz, 2 H), 2.70 - 2.84 (m, 5 H), 2.39 - 2.48 (m, 7 H), 1.80 - 2.04 (m, 10 H), 1.61 - 1.76 (m, 4 H), 1.50 - 1.60 (m, 1 H), 1.26 - 1.39 (m, 1 H), 1.22 (s, 6 H), 1.10 - 1.18 (m, 10 H), 1.00 - 1.10 (m, 2 H).
화학식: C46H60N6O5, 분자량: 777.01
실시예 25 - 1 H NMR 및 질량 분광분석
본 개시의 화합물에 대한 1H NMR 및 질량 분광분석 데이터는 아래 표 3에 제공된다.
본 개시의 화합물에 대한 1 H NMR 및 질량 분광분석 데이터
화합물 번호 화합물 명칭 정확한 질량 관찰된 m/z [M+1]+ 1 H NMR 데이터
1 4-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드 807.411961 808.63 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.84 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.04 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.60 - 7.68 (m, 2H), 7.49 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.74 - 6.86 (m, 2H), 6.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.78 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 4H), 2.73 - 2.85 (m, 3H), 2.54 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 4H), 2.21 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.06 - 2.16 (m, 1H), 1.98 - 2.05 (m, 1H), 1.76 - 1.85 (m, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.22 - 1.17 (m, 2H), 1.15 (s, 6H).
2 N-((1R,3R)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(4-((4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드 789.432616 790.7533333 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (m, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.01-6.92 (m, 1H), 6.89-6.84 (m, 3H), 6.58 (m, 2H), 4.77-4.71 (m, 1H), 4.57-4.52 (m, 2H), 4.19-4.16 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.33-3.29 (m, 3H), 3.12-3.07(m, 2H), 2.85-2.82 (m, 3H), 2.80-2.75 (m, 3H), 2.49 (m, 5H), 2.28-2.22 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H), 1.39-1.11 (m, 19H).
3 N-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(4-((4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드 795.362343 796.68 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 8.46-8.43 (m, 1H), 8.25-8.22 (m, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.83 -7.81 (m, 1H), 7.77-7.45 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05-6.97(m, 3H), 4.76-4.74 (m,1H), 4.52-4.46 (m, 3H), 4.02-4.00 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 3.08-3.02 (m, 2H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.60 (m, 4H), 2.23-2.13 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 1H), 1.97-1.84 (m, 4H), 1.28-1.03 (m, 15H).
4 3-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)벤즈아미드 793.371845 794.69 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.86 (s, 1H), 8.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27 - 7.36 (m, 2H), 7.22 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.15 (m, 1H), 7.02 (dd, J=8.8, 2.4, 1H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.72 - 4.84 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.16 - 3.28 (m, 6H), 2.75 - 2.88 (m, 3H), 2.53 - 2.61 (m, 4H), 2.22 - 2.29 (m, 2H), 2.07 - 2.20 (m, 1H), 1.93 - 2.03 (m, 1H), 1.76 - 1.86 (m, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.20 (s, 1H), 1.14 (s, 6H).
5 5-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)니코틴아미드 788.437367 789.63 1H NMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.42 (m, 2H),7.79 (s, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.0(d, 2H), 6.71 (s, 2H), 4.92-4.89(m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.91 (d, 2H), 3.38-3.35 (m, 5H), 2.89-2.79 (m, 3H), 2.76-2.74 (m, 1H), 2.69-2.64 (m, 4H), 2.47 (s, 6H),2.33 (d, 2H), 2.25-2.16 (m, 3H), 1.39-1.31(m, 3H), 1.28 (s, 6H), 1.21(s, 6H).
6 5-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드 805.432696 806.635 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.29 (s, 3H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.24 (s, 0H), 3.93 (s, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.90 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.37 - 1.27 (m, 6H), 1.22 (s, 3H).
7 N-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-4-(4-((4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)벤즈아미드 793.371845 794.69 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.82 (s, 1H), 8.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J=8.8 Hz, 4H), 7.48 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 5H), 4.79 - 4.70 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.05 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.86 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 3.29 - 3.27 (m, 6H), 2.80 (br t, J=12.0 Hz, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 4H), 2.24 (br s, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.18 (br d, J=4.8 Hz, 1H), 1.13 (s, 6H).
8 5-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드 811.362424 812.68 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.92 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 11.6, 5.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.87 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.85 - 2.68 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.30 (s, 1H), 2.01 (tt, J = 12.7, 6.0 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 17.1 Hz, 14H), 0.92 - 0.83 (m, 1H), 0.13 - 0.04 (m, 1H), 0.09 (s, 14H).
9 N-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-5-(4-((((1R,3R)-3-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)페녹시)시클로부틸)(이소프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드 838.393309 839.7166667 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.87 (s, 1H), 8.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.57 - 8.64 (m, 1H), 8.27 - 8.39 (m, 2H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.44 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.42 (m, 2H), 7.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.95 - 7.10 (m, 2H), 4.67 - 4.82 (m, 1.6H), 4.31 - 4.58 (m, 3.5H), 3.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.69 (m, 1H), 2.75 - 3.02 (m, 5H), 2.34 - 2.41 (m, 2H), 2.25 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 2.10 - 2.19 (m, 2.5H), 1.93 - 2.10 (m, 1.6H), 1.86 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 1.70 (br s, 1H), 1.19 (s, 6H), 1.13 (s, 6H), 0.99 - 1.11 (m, 2H), 0.93 (br d, J=6.4 Hz, 6 H).
10 4-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)피콜린아미드 788.437367 789.75 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (dd, J = 6.0, 2.7 Hz, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.80 (dt, J = 12.5, 6.1 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.87 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.92 - 2.74 (m, 4H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.50 (s, 6H), 2.34 (s, 1H), 2.15 - 1.99 (m, 1H), 1.95 (s, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.25 (d, J = 14.1 Hz, 12H), 0.85 (s, 1H), 0.13 - 0.04 (m, 1H), 0.09 (s, 12H).
11 N-((1R,3R)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-2-(4-((((1R,3R)-3-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)페녹시)시클로부틸)(이소프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복사미드 832.463582 833.79 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.74 (s, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.77 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 2.98 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.73 (dt, J = 17.6, 3.7 Hz, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.35 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.27 - 2.21 (m, 1H), 2.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.77 (s, 1H), 1.29 (s, 6H), 1.22 (s, 6H), 1.11 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
12 N-((1R,3R)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-2-(4-((((1R,3R)-3-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)페녹시)시클로부틸)(이소프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-카르복사미드 832.463582 833.79 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.75 (s, 2H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.73 (s, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.98 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.83 (dt, J = 11.8, 6.5 Hz, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.35 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.22 (ddd, J = 16.9, 14.2, 8.4 Hz, 5H), 1.96 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.77 (s, 1H), 1.40 (s, 0H), 1.29 (s, 6H), 1.22 (s, 6H), 1.16 - 1.07 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
13 N-((1R,3R)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-5-(4-((((1R,3R)-3-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)페녹시)시클로부틸)(이소프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드 832.463582 833.79 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 4.61 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.27 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.04 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.83 (dd, J = 11.6, 6.8 Hz, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.33 (s, 7H), 2.27 - 2.16 (m, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 3H), 1.82 (s, 2H), 1.29 (s, 7H), 1.24 (s, 5H), 1.22 (s, 6H), 1.06 (s, 5H), 0.92 (s, 1H), 0.12 (s, 1H).
14 4-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드 807.412 808.54 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.84 (s, 1H), 8.05 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 - 6.74 (m, 2H), 6.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.83 - 4. 65 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 5H), 3.32 - 3. 24 (m, 4H), 2.87 - 2.72 (m, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.81 (d, J=12.0 Hz, 3H), 1.27 - 1.10 (m, 14H).
15 N-((1R,3R)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-5-(4-((((1R,3R)-3-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)페녹시)시클로부틸)(이소프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드 832.463582 833.79 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.60 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.27 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.03 (t, J = 12.5 Hz, 3H), 2.84 (dd, J = 17.3, 7.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.49 (s, 6H), 2.36 (s, 2H), 2.23 (tt, J = 11.6, 7.0 Hz, 4H), 2.00 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.79 (s, 1H), 1.29 (s, 6H), 1.22 (s, 6H), 1.18 (s, 2H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.92 (s, 0H), 0.12 (s, 1H).
16 N-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-5-(4-((((1R,3R)-3-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)페녹시)시클로부틸)(이소프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드 838.393309 839.72 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.60 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.76 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 12.4 Hz, 3H), 2.85 (ddd, J = 18.5, 11.7, 6.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 1H), 2.45 (s, 2H), 2.35 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.32 - 2.15 (m, 4H), 2.00 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.78 (s, 2H), 1.30 (s, 7H), 1.23 (s, 6H), 1.16 (dd, J = 12.2, 8.6 Hz, 2H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 0.91 (s, 1H), 0.11 (d, J = 4.4 Hz, 0H).
17 N-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-6-(4-((4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드 813.352922 814.67 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.85 (s, 1H), 8.25 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.64 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.75 - 6.87 (m, 2H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 4.45 - 4.55 (m, 3H), 4.01 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.34 - 3.49 (m, 4H), 3.05 (t, J=11.6 Hz, 2H), 2.72 - 2.84 (m, 1H), 2.51 - 2.56 (m, 4H), 2.21 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.07 - 2.16 (m, 1H), 1.98 - 2.05 (m, 1H), 1.94 (s, 1H), 1.85 (d, J=13.2 Hz, 2H), 1.23 (s, 6H), 1.15 (s, 9H).
18 N-((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)-5-(4-((4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드 813.352922 814.67 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.85 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.64 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.87 (m, 2H), 4.67 - 4.79 (m, 1H), 4.40 - 4.54 (m, 3H), 3.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.32 (m, 4H), 3.02 (t, J=11.6 Hz, 2H), 2.71 - 2.85 (m, 1H), 2.51 - 2.58 (m, 4H), 2.22 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.08 - 2.16 (m, 1H), 1.89 - 2.06 (m, 2H), 1.84 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.05 - 1.25 (m, 15H).
19 4-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드 811.362424 812.68 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.84 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.04 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.64 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.93 - 7.05 (m, 3H), 6.75 - 6.86 (m, 2H), 4.69 - 4.78 (m, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.34 - 3.42 (m, 4H), 2.72 - 2.84 (m, 3H), 2.54 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.52 - 2.57 (m, 1H), 2.49 (s, 2H), 2.45 - 2.50 (m, 1H), 2.21 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.07 - 2.16 (m, 1H), 1.98 - 2.06 (m, 1H), 1.75 - 1.85 (m, 3H), 1.22 (s, 8H), 1.12 - 1.15 (m, 1H), 1.13 (s, 5H).
20 4-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드 805.432696 806.74 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.85 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.64 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.76 - 6.86 (m, 2H), 6.72 - 6.75 (m, 2H), 4.69 - 4.79 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.04 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.37 - 3.46 (m, 4H), 2.74 - 2.83 (m, 3H), 2.44 (s, 8H), 1.96 - 2.25 (m, 5H), 1.81 (d, J=11.6 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.16 (s, 2H), 1.12 (s, 6H), 1.04 (s, 2H).
21 4-(4-((1-(4-(((1R,3R)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸)카르바모일)페닐)피페리딘-4-일)메틸)피페라진-1-일)-N-((S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드 807.412 808.45 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.84 (s, 1H), 8.05 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 - 6.74 (m, 2H), 6.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J=8.8, 2.0 Hz, 1H), 4.83 - 4. 65 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 5H), 3.32 - 3. 24 (m, 4H), 2.87 - 2.72 (m, 3H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.49 - 2.46 (m, 3H), 2.25 - 2.17 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.81 (d, J=12.0 Hz, 3H), 1.27 - 1.10 (m, 14H).
22 N-((1R,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((4-(6-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)피리딘-3-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드 768.3263 769.52 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.85 (s, 1H), 8.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.80 - 4.69 (m, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 3H), 3.91 - 3.79 (m, 1H), 3.02 (t, J=11.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.73 (m, 1H), 2.52 (d, J=1.6 Hz, 9H), 2.26 - 2.15 (m, 3H), 2.10 (d, J=10.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 4H), 1.82 (s, 1H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.20 - 1.07 (m, 2H).
23 N-((1R,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드 767.331 768.52 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.83 (s, 1H), 8.59 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=8.8, 18.4 Hz, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 4H), 3.85 (s, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 3.02 (t, J=12.0 Hz, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 3H), 2.20 (d, J=7.6 Hz, 3H), 2.10 (d, J=9.2 Hz, 4H), 2.02 - 1.77 (m, 6H), 1.71 - 1.58 (m, 3H), 1.51 (d, J=12.8 Hz, 3H), 1.12 (d, J=11.6 Hz, 2H).
24 N-((1R,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((((1R,3R)-3-((6-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)피리딘-3-일)옥시)시클로부틸)(이소프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드 811.3573 812.49 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.84 (s, 1H), 8.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 2H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.11 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.68 (m, 2H), 4.59 - 4.37 (m, 3H), 3.90 - 3.58 (m, 2H), 3.02 - 2.85 (m, 3H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.53 (d, J=2.8 Hz, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 3H), 2.30 - 1.95 (m, 9H), 1.92 - 1.79 (m, 4H), 1.73 - 1.42 (m, 5H), 1.05 (q, J=10.8 Hz, 2H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 6H).
25 N-((1R,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((((1R,3R)-3-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)-3-플루오로페녹시)시클로부틸)(이소프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드 828.3526 829.49 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.83 ( s, 1H), 8.58 ( s, 1H), 8.25 - 8.24 (d, J = 4 Hz 2H), 8.19 (s, 1H),7.86 - 7.84 (d, J = 8 Hz 1H), 7.66 ( s, 1H) 7.36 ( s, 1H), 7.13 - 7.10 (d, J = 12 Hz 2H) 7.46 - 4.74 (d, J = 8 Hz 2H), 4.52-4.47 (m, 3H), 3.81 ( s, 1H), 2.95 (m, 3H), 2.52-2.49 (m, 2H), 2.25-2.24 (m, 6H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.83-1.82 ( m, 4H), 1.58-1.52(m, 4H), 1.07 ( s, 2H), 0.93 ( s, 6H).
26 N-((1R,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드 785.3216 786.58 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.85 (s, 1H), 8.61 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.05 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.73 (m, 2H), 4.77 - 4.68 (m, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 3H), 3.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.30 (s, 7H), 3.02 (t, J=12.0 Hz, 2H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.47 - 2.45 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.20 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.10 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.00 (d, J=10.4 Hz, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 5H), 1.70 - 1.58 (m, 2H), 1.57 - 1.44 (m, 2H), 1.20 - 1.06 (m, 2H).
27 N-((1R,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-5-(4-((((1r,3r)-3-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)페녹시)시클로부틸)(이소프로필)아미노)메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-카르복사미드 810.362 811.57 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.82 (s, 1H), 8.62 - 8.54 (m, 2H), 8.23 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 3H), 7.36 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.79 - 4.68 (m, 2H), 4.49 (d, J=12.4 Hz, 3H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.69 - 3.67 (m, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 3H), 2.84 - 2.72 (m, 1H), 2.57 - 2.52 (m, 1H), 2.38 (d, J=13.8 Hz, 1H), 2.25 (d, J=6.8 Hz, 2H), 2.21 - 2.03 (m, 6H), 1.96 (dd, J=4.0, 8.8 Hz, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 4H), 1.76 - 1.41 (m, 5H), 1.13 - 0.98 (m, 2H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 6H).
28 N-((1R,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((4-(6-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)피리다진-3-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드 769.3215 770.63 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.83 (br s, 1H), 9.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.86 (dd, J=9.6, 4.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.39 (m, 3H), 7.13 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.71 - 4.89 (m, 1H), 4.45 - 4.59 (m,3 H), 3.80 - 3.92 (m, 1H), 3.69 - 3.76 (m, 4H), 3.44 - 3.58 (m, 4H), 2.97 - 3.10 (m, 2H), 2.73 - 2.86 (m, 1H), 2.53 - 2.58 (m, 1H), 2.18 - 2.25(m, 3H), 2.11 (d, J=9.6 Hz, 2H), 1.97 - 2.04 (m, 1H), 1.83 - 1.96 (m, 5H), 1.58 - 1.69 (m, 2H), 1.46 - 1.58 (m, 2H), 1.07 - 1.21 (m, 2H).
29 N-((1R,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((4-(3-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드 767.331 768.64 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.86 (s, 1H), 8.52 - 8.75 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.77 - 7.88 (m, 2H), 7.38 (d, J=2.4 Hz, 2 H), 7.24 - 7.36 (m, 3H), 7.08 - 7.15 (m, 2H), 4.71 - 4.84 (m, 1H), 4.43 - 4.60 (m, 3H), 3.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.63 (m, 4H), 3.19 (s, 4H), 3.02 (t, J=10.4 Hz, 2H), 2.73 - 2.87 (m, 1H), 2.55 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.21 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.05 - 2.17 (m, 3H), 1.76 - 2.04 (m, 6H), 1.44 - 1.70 (m, 4H), 1.03 - 1.21 (m, 2H).
30 N-((1R,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((4-(5-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)피리딘-2-일)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드 768.3263 769.64 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.84 (br s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.56 (dd, J=16.0, 8.0 Hz, 2H), 7.96 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.33 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.74 (br s, 1H), 4.48 (d, J = 12.4 Hz, 3 H), 3.85 (br s, 1H), 3.61 (s, 4H), 3.02 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.79 (br t, J=12.4 Hz, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.44 (s, 4H), 2.19 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 2.10 (br d, J=8.8 Hz, 3H), 2.00 - 1.78 (m, 6H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.51 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 1.13 (br d, J=11.2 Hz, 2H).
31 N-((1R,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)(메틸)카르바모일)-3-플루오로페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드 799.3373 800.66 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.86 (s, 1H), 8.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 - 7.88 (m, 2H), 7.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 1H), 6.72 - 6.85 (m, 2H), 4.90 - 5.23 (m, 1H), 4.44 - 4.58 (m, 3H), 3.78 - 3.95 (m, 1H), 3.24 (s, 4H), 3.02 (t, J=12.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 4H), 2.28 - 2.73 (m, 1H), 2.42 - 2.49 (m, 4H), 2.34 - 2.41 (m, 1H), 2.04 - 2.25 (m, 4H), 1.87 - 1.96 (m, 4H), 1.83 (d, J=13.6 Hz, 2H), 1.58 - 1.70 (m, 2H), 1.45 - 1.57 (m, 2H), 1.08 - 1.18 (m, 2H).
32 N-((1R,4R)-4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)(에틸)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드 795.3623 796.68 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.72 (s, 1H), 8.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.76 - 7.89 (m, 2H), 7.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13 (dd, J=8.8, 2.20 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.41 - 4.56 (m, 3H), 4.28 (s, 1H), 3.86 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.22 (s, 11H), 2.94 - 3.09 (m, 3H), 2.69 (d, J=12.4 Hz, 1H), 2.20 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.10 (d, J=10.8 Hz, 2H), 1.77 - 2.00 (m, 6H), 1.44 - 1.66 (m, 4H), 1.13 (t, J=6.8 Hz, 5H).
33 N-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-5-(4-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)피페리딘-4-일]메틸}피페라진-1-일)피라진-2-카르복사미드 789.433 790.80
34 N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]-4-{4-[(1r,3r)-3-(4-{[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카르바모일}-3-메톡시페녹시)시클로부틸]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일}벤즈아미드 862.427 863.80
35 N-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-2-메톡시-4-[(1r,3r)-3-[9-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]시클로부톡시]벤즈아미드 860.447 861.80
36 N-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-2-플루오로-4-{4-[2-(4-{[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-시아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)에티닐]-[1,4'-비피페리딘]-1'-일}벤즈아미드 820.352 821.20 (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.81 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.70 (m, 2H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.84 - 2.73 (m, 5H), 2.64 (br s, 1H), 2.36 - 2.30 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.87 (br d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.79 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 1.21 (s, 6H), 1.17 - 1.11 (m, 8H).
37 N-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-5-(4-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)피페리딘-4-일]메틸}피페라진-1-일)피라진-2-카르복사미드 791.412 792.30
38 N-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-5-(4-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)피페리딘-4-일]메틸}피페라진-1-일)피리미딘-2-카르복사미드 789.433 790.40
39 N-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-5-(4-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)피페리딘-4-일]메틸}피페라진-1-일)피리미딘-2-카르복사미드 791.412 792.40
40 N-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-5-(4-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)피페리딘-4-일]메틸}피페라진-1-일)피리딘-2-카르복사미드 790.417 791.70
41 N-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-5-(4-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)피페리딘-4-일]메틸}피페라진-1-일)피리딘-2-카르복사미드 788.437 789.80
42 N-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-6-(4-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)피페리딘-4-일]메틸}피페라진-1-일)피리딘-3-카르복사미드 790.417 791.80 (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.85 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.92 (m, 1H), 6.96 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 1H), 4.81 - 4.69 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.62 (br s, 4H), 2.79 (br t, J = 12.0 Hz, 3H), 2.56 (br d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.45 (br s, 4H), 2.25 - 2.05 (m, 3H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.82 (br d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.23 (s, 8H), 1.15 (s, 6H).
43 4-[(2R)-2-{[(프로판-2-일)[(1r,3r)-3-(4-{[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카르바모일}-3-플루오로페녹시)시클로부틸]아미노]메틸}모르폴린-4-일]-N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드 852.422 853.80
44 4-[(2S)-2-{[(프로판-2-일)[(1r,3r)-3-(4-{[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카르바모일}-3-플루오로페녹시)시클로부틸]아미노]메틸}모르폴린-4-일]-N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드 852.422 853.30
45 4-[(2R)-2-{[(2-메톡시에틸)[(1r,3r)-3-(4-{[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카르바모일}-3-플루오로페녹시)시클로부틸]아미노]메틸}모르폴린-4-일]-N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드 866.438 867.42 (400 MHz, DMSO,ppm) δ 10.85 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.67 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.73 (m, 4H), 4.80 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.95 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.68( m, 4H), 2.57 (m, 1H), 2.43 (m, 9H), 2.41 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.17 (m, 6H), 1.21 (m, 1H), 1.12 (s, 6H)
46 N-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-6-(4-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)피페리딘-4-일]메틸}피페라진-1-일)피리딘-3-카르복사미드 788.437 789.43 (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.84 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.85 - 4.68 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.61 (br s, 4H), 2.79 (br t, J = 12.4 Hz, 3H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.43 (s, 10H), 2.20 (br d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 1.96 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.81 (br d, J = 11.2 Hz, 3H), 1.21 (s, 8H), 1.12 (s, 6H).
47 4-[(2R)-2-{[(프로판-2-일)[(1r,3r)-3-(4-{[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카르바모일}-3-플루오로페녹시)시클로부틸]아미노]메틸}모르폴린-4-일]-N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드 850.443 851.43
48 N-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-2-플루오로-4-(4-{[(2R)-4-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)모르폴린-2-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드 807.412 808.41
49 N-[(3R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-2-플루오로-4-(4-{[(2R)-4-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)모르폴린-2-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드 807.412 808.40
50 4-[(2S)-2-{[(2-메톡시에틸)[(1r,3r)-3-(4-{[(3R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카르바모일}-3-플루오로페녹시)시클로부틸]아미노]메틸}모르폴린-4-일]-N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드 868.417 869.40
51 4-[(2S)-2-{[(2-메톡시에틸)[(1r,3r)-3-(4-{[(3R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카르바모일}-3-플루오로페녹시)시클로부틸]아미노]메틸}모르폴린-4-일]-N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드 866.438 867.43 (400 MHz, DMSO,ppm) δ 10.85 (s, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.67 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.73 (m, 4H), 4.80 (m, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.07 (m, 2H), 3.95 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.76 (m, 4H), 3.41 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.68( m, 4H), 2.57 (m, 1H), 2.43 (m, 9H), 2.41 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.17 (m, 6H), 1.21 (m, 1H), 1.12 (s, 6H).
52 N-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-2-플루오로-4-(4-{[(2S)-4-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)모르폴린-2-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드 807.412 808.41
53 N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메톡시-4-[(1r,3r)-3-[9-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]시클로부톡시]벤즈아미드 860.447 861.44 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (m, 3H), , 7.49 (m, 1H), 6.98 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.57 (m , 2H), 4.84 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.77-2.72 (m, 4H), 2.44 (s, 9H), 2.33 (m, 2H), 2.18 (m, 6H), 1.92 (m, 2H), 1.63 (m, 2H) , 1.23 (m, 9H), 1.13 (s, 7H)
54 N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]-4-{4-[(1r,3r)-3-{4-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일]-3-메톡시페녹시}시클로부톡시]피페리딘-1-일}벤즈아미드 807.384 808.38
55 N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메톡시-4-[(1r,3r)-3-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)피페리딘-4-일]옥시}시클로부톡시]벤즈아미드 805.405 806.40
56 N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메톡시-4-(4-{[(2S)-4-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)모르폴린-2-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드 819.432 820.55 (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.67-8.65 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.04-7.02 (m, 3H), 6.74 (m, 2H), 4.80-4.77 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.07-4.05 (m, 2H), 3.89-3.82 (s, 3H), 3.79-3.63 (m, 4H), 3.42-3.21 (m, 5H), 3.18-3.05 (m, 3H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.44 (m, 6H), 2.21-1.89 (m, 4H), 1.21 (m, 6H), 1.18 (m, 6H).
57 N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메톡시-4-(4-{[(2S)-4-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)모르폴린-2-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드 821.411 822.47 (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.67-8.64 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.04-7.01 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 6.56-6.54 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.16-3.91 (m, 4H), 3.88 (m, 5H), 3.85-3.73 (m, 4H), 3.70-3.64 (m, 4H), 3.42-3.22 (m, 3H), 3.18-2.92 (m, 2H), 2.91- 2.72 (m, 2H), 2.23-2.08 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.24-1.15 (m, 12H).
58 N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메톡시-4-(4-{[(2S)-4-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)모르폴린-2-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드 821.411 822.54 (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.83 (m, 3H), 7.66-7.57 (m, 2H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.65-6.54 (m, 4H), 4.72 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.15- 4.06 (m, 5H), 3.95-3.92 (m, 4H), 3.80-3.53 (m, 6H), 3.42 (m, 3H), 3.25 (m, 4H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.13 -2.08 (m, 2H), 1.24- 1.16 (m, 12H).
59 N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-2-메톡시-4-(4-{[(2S)-4-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)모르폴린-2-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드 819.432 820.55 (300 MHz, 클로로포름-d) δ 8.65 (s, 1H), 8.09-8.01 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.58-6.14 (m, 4H), 4.79-4.75 (m, 1H), 4.14-3.88 (m, 7H), 3.81-3.44 (m, 5H), 2.94-2.66 (m, 10H), 2.46 (m, 4H), 2.37-1.83 (m, 3H), 1.25-1.12 (m, 16H).
60 N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메톡시-4-(4-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)피페리딘-4-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드 819.432 820.55 (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.04 - 6.95 (m, 3H), 6.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.93 (d, J = 4.4 Hz, 7H), 3.89 (s, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 1H), 3.17 (s, 4H), 2.90 - 2.81 (m, 2H), 2.84 - 2.77 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.66 - 2.61 (m, 4H), 2.32 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.26 - 2.13 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.43 - 1.29 (m, 3H), 1.29 (s, 6H), 1.24 (s, 6H).
61 4-(2-{[(프로판-2-일)[(1r,3r)-3-(3-{[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카르바모일}-4-플루오로페녹시)시클로부틸]아미노]메틸}모르폴린-4-일)-N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드 850.443 851.30 (400MHz, DMSO-d6)δ = 10.89 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 4H), 6.78 - 6.71 (m, 2H), 4.80 - 4.68 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 4.00 - 3.93 (m, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.74 - 3.48 (m, 5H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.84 - 2.73 (m, 2H), 2.58 - 2.53 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 9H), 2.21 - 2.05 (m, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (s, 6H), 1.02 - 0.90 (m, 6H).
62 4-(2-{[(프로판-2-일)[(1r,3r)-3-(3-{[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카르바모일}-4-플루오로페녹시)시클로부틸]아미노]메틸}모르폴린-4-일)-N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드 852.422 853.30 (400MHz, DMSO-d6)δ = 10.89 (s, 1H), 8.55 (dd, J = 8.0, 3.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.08 - 6.94 (m, 4H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.68 (m, 2H), 4.27 (s, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 4.01 - 3.94 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.73 - 3.50 (m, 5H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 3H), 2.21 - 2.05 (m, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.23 (s, 6H), 1.15 (s, 6H), 1.04 - 0.90 (m, 6H).
63 N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]-4-{8-[(1r,3r)-3-(4-{[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카르바모일}-3-플루오로페녹시)시클로부틸]-5-옥사-2,8-디아자스피로[3.5]노난-2-일}벤즈아미드 820.396 821.80 (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 8.40-8.21 (m, 1H), 7.86-7.70 (m, 2H),7.69-7.65 (m, 1H), 7.55-7.38 (m, 1H), 6.90-6.78 (m, 2H), 6.77-6.68 (m, 2H), 6.55-6.42 (m, 2H), 4.91-4.78 (m, 1H), 4.77-4.70 (m,1H), 4.27-4.19 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 4H), 3.55-3.32 (m, 5H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.17-2.92 (m, 1H), 2.85-2.72 (m, 1H) ,2.45-2.38 (m, 6H), 2.22-2.05 (m, 3H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.26-1.17 (m, 6H), 1.16-1.05 (m, 6H).
64 (1r,18r)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-17-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)피페리딘-4-일]메틸}-2,9,14-트리옥사-17-아자트리시클로[16.1.1.0³,8]이코사-3(8),4,6-트리엔-6-카르복사미드 902.494 903.48
65 4-[(2S)-2-{[(프로판-2-일)[(1r,3r)-3-(4-{[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카르바모일}-3-플루오로페녹시)시클로부틸]아미노]메틸}모르폴린-4-일]-N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드 850.443 851.44 (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H),7.65 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.10-6.91 (m, 2H), 6.82-6.72 (m, 3H), 4.92-4.73 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.0-3.91 (m, 2H), 3.92-3.53 (m, 5H),2.58 (s, 1H), 2.50-2.48 (m, 7H), 2.43-2.41 (m, 6H), 2.21-2.03(m, 3H), 1.30-1.20 (m, 8H), 1.15-1.03 (m, 7H), 1.00-0.95 (m, 3H), 0.95-0.90 (m, 3H)
66 N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메톡시-4-[(1r,3r)-3-[(프로판-2-일)({[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)피페리딘-4-일]메틸})아미노]시클로부톡시]벤즈아미드 860.484 861.61 (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.60 (s, 1H), 2.84 (s, 1H), 2.63 (t, J = 10.3 Hz, 3H), 2.53 (dt, J = 17.5, 3.7 Hz, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.17 (s, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.76 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 2H), 1.11 (s, 1H), 1.09 (s, 6H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 6H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 0.71 (s, 1H), -0.06 - -0.12 (m, 2H), -0.18 (s, 37H), -0.18 (d, J = 6.7 Hz, 2H).
67 4-[(2S)-2-{[(2-메톡시에틸)[(1r,3r)-3-(4-{[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카르바모일}-3-플루오로페녹시)시클로부틸]아미노]메틸}모르폴린-4-일]-N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]벤즈아미드 866.438 867.43
68 N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]-4-{4-[(1r,3r)-3-{4-[(2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일]페녹시}시클로부틸]-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-일}벤즈아미드 830.437 831.43 (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.67-8.55 (m, 1H), 7.90-7.68 (m, 4H), 7.42-7.52 (m, 2H), 7.02-6.82 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 4.90-4.69 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.58-3.43 (m, 2H), 3.30-3.17 (m, 2H), 2.91-2.62 (m, 3H), 2.49-2.36 (m, 8H), 2.22-2.03 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 3.81-3.77 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 1H) 2.78-2.71 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 6H), 2.00-1.82 (m, 2H), 2.70-2.62 (m, 2H), 1.35-1.00 (m, 12H).
69 N-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-2-플루오로-5-(4-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3-메톡시페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)피페리딘-4-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드 807.412 808.30 (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.87 (s, 1 H), 8.48 (dd, J=8.2, 3.6 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.18 - 7.11 (m, 3 H), 6.96 (br d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.55 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 4.79 - 4.71 (m, 1 H), 4.28 (s, 1 H), 4.07 - 4.04 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.87 (br d, J=12.4 Hz, 2 H), 3.13 (br d, J=4.4 Hz, 5 H), 2.83 - 2.75 (m, 6 H), 2.22 (br d, J=6.0 Hz, 2 H), 2.14 - 1.99 (m, 3 H), 1.81 (br d, J=12.0 Hz, 3 H), 1.23 (s, 8 H), 1.16 (s, 6 H).
70 rac-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-(4-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)피페리딘-4-일]메틸}피페리딘-1-일)비시클로[1.1.1]펜탄-1-카르복사미드 776.463 777.50 (400 MHz, DMSO-d6)δ: 10.67 - 10.92 (m, 1 H), 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.47 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 6.66 - 6.78 (m, 2 H), 4.48 - 4.59 (m, 1 H), 4.23 (s, 1 H), 4.04 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 3.84 (br d, J=12.2 Hz, 2 H), 2.70 - 2.84 (m, 5 H), 2.39 - 2.48 (m, 7 H), 1.80 - 2.04 (m, 10 H), 1.61 - 1.76 (m, 4 H), 1.50 - 1.60 (m, 1 H), 1.26 - 1.39 (m, 1 H), 1.22 (s, 6 H), 1.10 - 1.18 (m, 10 H), 1.00 - 1.10 (m, 2 H).
71 N-[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-2-플루오로-4-(1-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)아제티딘-3-일]메틸}아제티딘-3-일)벤즈아미드 748.375 749.25 (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 6.73 (s, 2H), 6.45 - 6.38 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.03 -3.96 (t, 3H), 3.66 (m, 3H), 3.56 (m, 2H), 3.15 (t, 2H), 2.78 (d, 4H), 2.55 (d, 5H), 2.04 - 1.99 (m, 2H), 1.22 (d, 7H), 1.11 (s, 6H).
72 (1r,19r)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-18-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)피페리딘-4-일]메틸}-2,9,15-트리옥사-18-아자트리시클로[17.1.1.03,8]헤니코사-3(8),4,6-트리엔-5-카르복사미드 916.510 917.50 (400 MHz, DMSO-d6) δ : 10.85 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.79 - 4.68 (m, 1H), 4.23 (s, 1H), 4.15 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.85 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.86 - 2.71 (m, 3H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 1H), 2.44 (s, 7H), 2.33 (td, J = 1.6, 3.6 Hz, 1H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.16 - 1.91 (m, 6H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 5H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (s, 8H)
73 N-[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]-4-{4-[(1r,3r)-3-(4-{[(3S)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]카르바모일}-3-플루오로페녹시)시클로부톡시]피페리딘-1-일}벤즈아미드 793.385 794.38 (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.39-8.12 (m, 1H), 7.90-7.60 (m, 2H),7.58-7.33 (m, 1H), 7.10-6.88 (m, 2H), 6.87-6.61 (m, 3H), 5.12-4.80 (m, 1H), 4.79-4.60 (m, 1H), 4.50-4.30 (m, 1H), 4.29-4.15 (m,1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 2H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.30-3.10 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 1H), 2.45-2.25 (m, 8H), 2.20-1.80 (m, 4H) ,1.60-1.40 (m, 2H), 1.30-1.03 (m, 12H), 0.90-0.71 (m, 1H).
74 (1r,18r)-N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-17-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)피페리딘-4-일]메틸}-2,9,14-트리옥사-17-아자트리시클로[16.1.1.03,8]이코사-3(8),4,6-트리엔-5-카르복사미드 902.494 903.48 (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.84 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (br d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74 (s, 2H), 4.85 - 4.68 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.15 - 4.01 (m, 4H), 3.85 (br d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.51 (br s, 2H), 3.42 - 3.41 (m, 1H), 2.77 (br s, 2H), 2.63 (br s, 3H), 2.44 (s, 6H), 2.34 (br s, 1H), 2.27 (br d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.18 - 2.01 (m, 5H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.71 (m, 5H), 1.71 - 1.53 (m, 3H), 1.22 (s, 6H), 1.12 (s, 8H)
75 N-[(3R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-2-플루오로-4-(4-{[(2S)-4-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)모르폴린-2-일]메틸}피페라진-1-일)벤즈아미드 807.412 808.40
76 N-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메톡시-5-[(1r,3r)-3-[9-(4-{[(1r,3r)-3-(4-시아노-3,5-디메틸페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸시클로부틸]카르바모일}페닐)-1-옥사-4,9-디아자스피로[5.5]운데칸-4-일]시클로부톡시]벤즈아미드 860.447 861.44 (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H), 8.73-8.71 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.03-6.91 (m, 4H), 6.74 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.81-4.74 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 4.05-4.03 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.90-2.74 (m, 2H), 2.44-2.40 (m, 6H), 2.38 (m, 3H), 2.37 (m, 2H), 2.29-2.18 (m, 5H), 1.98-1.87 (m, 3H), 1.64-1.52 (m, 2H), 1.22 (m, 6H), 1.12 (m, 6H).
실시예 26 - 본 개시의 화합물에 대한 생물활성 데이터
AR ELISA 분석 프로토콜
이 분석에서 화합물을 LNCaP 및/또는 VCaP 세포에서 유사한 프로토콜을 이용하여 평가하였다. VCaP 세포에 사용된 프로토콜은 아래에 기술된다. 안드로겐 수용체 ELISA 분석은 PathScan AR Sandwich ELISA(Cell Signaling Catalog#12850)를 사용하여 다음의 분석 단계에 따라 수행되었다:
VCaP 세포를 Corning 3904 플레이트의 VCaP 분석 배지[적색 페놀이 없는 RPMI(Gibco Cat#11835-030); 조각낸 숯 5% (덱스트란 처리) FBS(Omega Scientific, Cat# FB-04); 1% 펜스트렙(Life Technologies, Gibco Cat#: 10378-016)]에서 부피 100 μL/웰 및 40,000 세포/웰로 시딩하였다. 세포를 최소 3일 동안 배양하였다. 세포에 0.01% DMSO로 희석된 PROTAC을 투여하고 약물 처리를 5시간 동안 지속하였다.
AR ELISA(세포 신호 전달)를 다음과 같이 수행하였다. 1 x 세포 신호 전달 세포 용해 완충액을 제조하였다(카탈로그#9803; 키트와 함께 제공됨). 처리된 웰로부터 배지를 흡인하고, 100 μL의 1 x 세포 용해 완충액/웰을 첨가하였다. 세포를 4℃에서 10분 동안 교반기 상에 두었다. 20 μL의 용해물을 ELISA 플레이트(0.15 μg/ml 내지 0.075 μg/ml) 중 100 μl의 희석액에 옮겼다. 용해물-희석액 혼합물을 37℃에서 30분 동안 교반하였다. 마우스 AR 항체, 항-마우스 항체, TMB 및 STOP 용액이 실온에 도달하도록 하였다. 키트 내에 포함된 1 x ELISA 완충액을 제조하고 이를 저장조에 넣었다. 플레이트로부터의 배지를 제거하고, ELISA 플레이트를 종이 타월에 세게 두드리고, 플레이트 세척기를 사용하여 200 μl ELISA 세척 완충액으로 4회 세척하였다.
마우스 AR 검출 Ab의 100 μL/웰을 첨가하고; 플레이트를 덮고 37℃에서 1시간 동안 교반하고; 배지를 플레이트로부터 제거하고, 플레이트를 종이 타월에 두드린 후, 플레이트 세척기로 200 μL ELISA 세척 완충액으로 4회 세척하였다.
항-마우스-HRP 접합된 Ab(키트와 함께 수득함)의 100 μL/웰을 첨가하고; 플레이트를 덮고, 플레이트를 덮고 37℃에서 30분 동안 교반하고; TMB 시약을 실온으로 가온하고; 배지를 플레이트로부터 제거하고, 플레이트를 종이 타월에 두드린 후, 200 μL ELISA 세척 완충액으로 4회 세척하고; 플레이트를 종이 타월에 두드렸다. 100 μL의 TMB를 첨가하고 플레이트를 2분 동안 교반하며, 그 동안 색상 발생을 관찰하였다. 연청색이 발현할 때 100 μL STOP 용액을 첨가하였다. 플레이트를 흔들고 450 nM에서 판독하였다.
항-안드로겐 치료제로 치료된 환자의 전립선암의 진행은 일반적으로 종양 내 안드로겐 합성의 증가, AR 발현 및 AR 돌연변이의 증가를 포함하여 증가된 안드로겐 수용체(AR) 신호전달의 여러 기구 중 하나를 포함한다. 선택 표적 및 E3 리가아제에 동시에 결합하는 이작용성 분자를 사용하는 PROTAC(PROteolysis TArgeting Chimera)은 표적화된 병리학적 단백질의 유도된 근접 및 분해를 통해 유비퀴틴화를 야기한다. 경쟁적 과정인 전통적인 표적 억제와 대조적으로, 분해는 점진적인 과정이다. 이와 같이, 이는 내인성 리간드, 표적 발현, 또는 표적에서의 돌연변이의 증가에 대해 덜 민감하다. 따라서, 이 기술은 전립선 암 환자에서 AR 내성 기구을 해결하는 데 이상적인 것으로 보인다. 데이터를 분석하고 GraphPad Prism 소프트웨어를 사용하여 도표화하였다.
고함량 이미저(High Content Imager)에 대한 세포의 AR 면역형광 염색을 다음과 같이 수행하였다: 화합물로 세포를 처리한 후(96-웰 플레이트의 중앙 60 웰을 사용함), 배지를 흡인하여 제거하고, 이어서 2 mM MgCl2 및 2 mM CaCl2가 보충된 PBS 중 4% 파라포름알데히드(PFA)를 웰 당 50 μL 첨가하였다. 고정된 세포를 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 특히 낮은 부착성 세포주(예를 들어, VCaP)의 경우, 8% PFA의 2 X 용액을 대신 웰에 직접 첨가하였다. 세포를 200 μL PBS/웰로 1회 세척하였다. 세포를 투과시키기 위해, PBS 중 0.1% Triton X-100를 50 μL/웰로 첨가하고 5분 동안 인큐베이션하였다. 세포를 200 μL PBSS/웰로 1회 세척하였다. Licor Odyssey 차단 완충액을 100 μL/웰로 20℃에서 1시간 동안 첨가하였다. 웰을 흡인하고 AR 항체(Licor Odyssey 차단 완충액 중 1:1000; 50 μL/웰; CST 5153s)를 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 플레이트를 200 μL PBS/웰로 3회 세척하였다. 적절한 이차 항체를 첨가하고(50 μL/웰; Licor Odyssey 차단 완충액 중 희석됨), 아래에 제조된 바와 같이 항-토끼 FITC(1:5000; 488 nM) 및 Phalloidin-Alexafluor 648(1:500; 648 nM)을 사용하여 실온의 어두운 곳에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 세포를 200 μL PBS/웰로 1회 세척하였다. Licor Odyssey 차단 완충액 중 1:1000으로 희석된 50 μL DAPI 또는 Hoechst 33342를 웰에 첨가하였다. 세포를 200 μL PBS/웰로 3회 세척하였다. 플레이트를 투명한 플라스틱 덮개로 덮고, 분석 준비가 될 때까지 어두운 곳에서 냉장 보관하였다. Molecular Devices IXM 고함량 이미저를 사용하여 세포를 분석하고, Molecular Devices metaXpress 소프트웨어 제품군을 사용하여 분석하였다.
본 개시의 화합물에 대한 생물활성 데이터
화합물 번호 고함량 VCaP DC 50 (nM) 고함량 VCaP
D 최대 (%) 		ELISA VCaP DC 50 (nM) ELISA VCaP
D 최대 (%)
1 ++++ A ND -
2 ND - ++++ A
3 ND - ++++ A
4 ND - ++++ C
5 ND - ++++ C
6 ND - ++++ B
7 ND - ++++ A
8 ND - ++++ C
9 ND - + C
10 ND - ++++ B
11 ND - ++++ B
12 ND - ++++ A
13 ND - +++ B
14 +++ C ND -
15 ND - +++ C
16 ND - +++ C
17 ++++ B ND -
18 +++ B ND -
19 ++++ A ND -
20 ++++ A ND -
21 ++++ A ND -
22 ++++ A - -
23 ++++ A - -
24 ++++ A - -
25 ++++ B - -
26 ++++ A - -
27 ++++ A - -
28 ++++ A - -
29 ++++ C - -
30 ++++ A - -
31 ++++ B - -
32 + C - -
33 ++++ A - -
34 ++++ A - -
35 ++++ A - -
36 ++++ A - -
37 ++++ A - -
38 ++++ A - -
39 ++++ A - -
40 ++++ A - -
41 ++++ A - -
42 ++++ A - -
43 ++++ A - -
44 ++++ A - -
45 ++++ A - -
46 ++++ A - -
47 ++++ A - -
48 ++++ A - -
49 ++++ A - -
50 ++++ A - -
51 ++++ A - -
52 ++++ A - -
53 ++++ A - -
54 ++++ A - -
55 ++++ A - -
56 ++++ A - -
57 ++++ A - -
58 ++++ A - -
59 ++++ A - -
60 ++++ A - -
61 ++++ B - -
62 ++++ B - -
63 ++++ B - -
64 ++++ B - -
65 ++++ B - -
66 ++++ B - -
67 +++ A - -
68 +++ B - -
69 ++ A - -
70 ++++ C - -
71 ++++ B - -
72 +++ C - -
73 +++ C - -
74 ++++ C - -
75 +++ C - -
76 +++ C - -
++++ : DC50 < 1 nM; +++ : 1 nM <= DC50 < 10 nM;
++ : 10 nM <= DC50 < 100 nM; + : DC50 >= 100
A: D최대 >= 70%; B: 50 <= D최대 < 70; C: D최대 <50
nd = 검출되지 않음; "-" = 시험되지 않음
SEQUENCE LISTING <110> Arvinas Operations, Inc. <120> COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TARGETED DEGRADATION OF ANDROGEN RECEPTOR <130> ARVN-007/001WO 331216-2140 <150> 63/089,497 <151> 2020-10-08 <150> 63/032,473 <151> 2020-05-29 <150> 62/950,815 <151> 2019-12-19 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 920 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Glu Val Gln Leu Gly Leu Gly Arg Val Tyr Pro Arg Pro Pro Ser 1 5 10 15 Lys Thr Tyr Arg Gly Ala Phe Gln Asn Leu Phe Gln Ser Val Arg Glu 20 25 30 Val Ile Gln Asn Pro Gly Pro Arg His Pro Glu Ala Ala Ser Ala Ala 35 40 45 Pro Pro Gly Ala Ser Leu Leu Leu Leu Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln 50 55 60 Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln 65 70 75 80 Glu Thr Ser Pro Arg Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gly Glu Asp Gly Ser 85 90 95 Pro Gln Ala His Arg Arg Gly Pro Thr Gly Tyr Leu Val Leu Asp Glu 100 105 110 Glu Gln Gln Pro Ser Gln Pro Gln Ser Ala Leu Glu Cys His Pro Glu 115 120 125 Arg Gly Cys Val Pro Glu Pro Gly Ala Ala Val Ala Ala Ser Lys Gly 130 135 140 Leu Pro Gln Gln Leu Pro Ala Pro Pro Asp Glu Asp Asp Ser Ala Ala 145 150 155 160 Pro Ser Thr Leu Ser Leu Leu Gly Pro Thr Phe Pro Gly Leu Ser Ser 165 170 175 Cys Ser Ala Asp Leu Lys Asp Ile Leu Ser Glu Ala Ser Thr Met Gln 180 185 190 Leu Leu Gln Gln Gln Gln Gln Glu Ala Val Ser Glu Gly Ser Ser Ser 195 200 205 Gly Arg Ala Arg Glu Ala Ser Gly Ala Pro Thr Ser Ser Lys Asp Asn 210 215 220 Tyr Leu Gly Gly Thr Ser Thr Ile Ser Asp Asn Ala Lys Glu Leu Cys 225 230 235 240 Lys Ala Val Ser Val Ser Met Gly Leu Gly Val Glu Ala Leu Glu His 245 250 255 Leu Ser Pro Gly Glu Gln Leu Arg Gly Asp Cys Met Tyr Ala Pro Leu 260 265 270 Leu Gly Val Pro Pro Ala Val Arg Pro Thr Pro Cys Ala Pro Leu Ala 275 280 285 Glu Cys Lys Gly Ser Leu Leu Asp Asp Ser Ala Gly Lys Ser Thr Glu 290 295 300 Asp Thr Ala Glu Tyr Ser Pro Phe Lys Gly Gly Tyr Thr Lys Gly Leu 305 310 315 320 Glu Gly Glu Ser Leu Gly Cys Ser Gly Ser Ala Ala Ala Gly Ser Ser 325 330 335 Gly Thr Leu Glu Leu Pro Ser Thr Leu Ser Leu Tyr Lys Ser Gly Ala 340 345 350 Leu Asp Glu Ala Ala Ala Tyr Gln Ser Arg Asp Tyr Tyr Asn Phe Pro 355 360 365 Leu Ala Leu Ala Gly Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro His Pro His 370 375 380 Ala Arg Ile Lys Leu Glu Asn Pro Leu Asp Tyr Gly Ser Ala Trp Ala 385 390 395 400 Ala Ala Ala Ala Gln Cys Arg Tyr Gly Asp Leu Ala Ser Leu His Gly 405 410 415 Ala Gly Ala Ala Gly Pro Gly Ser Gly Ser Pro Ser Ala Ala Ala Ser 420 425 430 Ser Ser Trp His Thr Leu Phe Thr Ala Glu Glu Gly Gln Leu Tyr Gly 435 440 445 Pro Cys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 450 455 460 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Glu Ala Gly Ala Val Ala Pro 465 470 475 480 Tyr Gly Tyr Thr Arg Pro Pro Gln Gly Leu Ala Gly Gln Glu Ser Asp 485 490 495 Phe Thr Ala Pro Asp Val Trp Tyr Pro Gly Gly Met Val Ser Arg Val 500 505 510 Pro Tyr Pro Ser Pro Thr Cys Val Lys Ser Glu Met Gly Pro Trp Met 515 520 525 Asp Ser Tyr Ser Gly Pro Tyr Gly Asp Met Arg Leu Glu Thr Ala Arg 530 535 540 Asp His Val Leu Pro Ile Asp Tyr Tyr Phe Pro Pro Gln Lys Thr Cys 545 550 555 560 Leu Ile Cys Gly Asp Glu Ala Ser Gly Cys His Tyr Gly Ala Leu Thr 565 570 575 Cys Gly Ser Cys Lys Val Phe Phe Lys Arg Ala Ala Glu Gly Lys Gln 580 585 590 Lys Tyr Leu Cys Ala Ser Arg Asn Asp Cys Thr Ile Asp Lys Phe Arg 595 600 605 Arg Lys Asn Cys Pro Ser Cys Arg Leu Arg Lys Cys Tyr Glu Ala Gly 610 615 620 Met Thr Leu Gly Ala Arg Lys Leu Lys Lys Leu Gly Asn Leu Lys Leu 625 630 635 640 Gln Glu Glu Gly Glu Ala Ser Ser Thr Thr Ser Pro Thr Glu Glu Thr 645 650 655 Thr Gln Lys Leu Thr Val Ser His Ile Glu Gly Tyr Glu Cys Gln Pro 660 665 670 Ile Phe Leu Asn Val Leu Glu Ala Ile Glu Pro Gly Val Val Cys Ala 675 680 685 Gly His Asp Asn Asn Gln Pro Asp Ser Phe Ala Ala Leu Leu Ser Ser 690 695 700 Leu Asn Glu Leu Gly Glu Arg Gln Leu Val His Val Val Lys Trp Ala 705 710 715 720 Lys Ala Leu Pro Gly Phe Arg Asn Leu His Val Asp Asp Gln Met Ala 725 730 735 Val Ile Gln Tyr Ser Trp Met Gly Leu Met Val Phe Ala Met Gly Trp 740 745 750 Arg Ser Phe Thr Asn Val Asn Ser Arg Met Leu Tyr Phe Ala Pro Asp 755 760 765 Leu Val Phe Asn Glu Tyr Arg Met His Lys Ser Arg Met Tyr Ser Gln 770 775 780 Cys Val Arg Met Arg His Leu Ser Gln Glu Phe Gly Trp Leu Gln Ile 785 790 795 800 Thr Pro Gln Glu Phe Leu Cys Met Lys Ala Leu Leu Leu Phe Ser Ile 805 810 815 Ile Pro Val Asp Gly Leu Lys Asn Gln Lys Phe Phe Asp Glu Leu Arg 820 825 830 Met Asn Tyr Ile Lys Glu Leu Asp Arg Ile Ile Ala Cys Lys Arg Lys 835 840 845 Asn Pro Thr Ser Cys Ser Arg Arg Phe Tyr Gln Leu Thr Lys Leu Leu 850 855 860 Asp Ser Val Gln Pro Ile Ala Arg Glu Leu His Gln Phe Thr Phe Asp 865 870 875 880 Leu Leu Ile Lys Ser His Met Val Ser Val Asp Phe Pro Glu Met Met 885 890 895 Ala Glu Ile Ile Ser Val Gln Val Pro Lys Ile Leu Ser Gly Lys Val 900 905 910 Lys Pro Ile Tyr Phe His Thr Gln 915 920

Claims (69)

  1. 하기 구조식을 갖는 이작용성 화합물:
    ABM-L-CLM,
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 동위원소 유도체로서,
    여기에서,
    (a) ABM은 다음의 구조를 갖는 안드로겐 수용체(AR) 결합 모이어티이고:
    Figure pct00323

    여기에서,
    Q1, Q2, Q3, Q4, 및 Q5는 각각 독립적으로 CR1또는 N이고;
    Figure pct00324
    는 4 내지 6원 시클로알킬, C6-C10 아릴, 4 내지 6원 헤테로시클로알킬, 또는 4 내지 6원 헤테로아릴이고, 여기에서 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴은 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고;
    Q6, Q7, Q8, Q9, 및 Q10은 각각 독립적으로 CR3또는 N이고;
    각각의 R1은 H, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 시아노, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, 알킬 또는 알콕시기는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환됨);
    각각의 R2는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 시아노, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, 알킬 또는 알콕시기는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환됨);
    각각의 R3는 선택적으로 치환된 H, 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 시아노, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, 알킬 또는 알콕시기는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환됨);
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    (b) L은 다음의 구조를 갖는 화학적 연결기 모이어티이고:
    Figure pct00325

    여기에서,
    ABM은 W에 연결되고, CLM은 Z에 연결되거나,
    ABM은 Z에 연결되고, CLM은 W에 연결되고;
    W는 부재 또는
    Figure pct00326
    이고
    Figure pct00327
    는 4 내지 7원 시클로알킬, 4 내지 7원 헤테로고리, 또는 스피로-이중고리 헤테로시클로알킬이고, 여기에서 스피로-이중고리의 각 고리는 4 내지 7원이고;
    X는 -CH2-이거나 부재이고;
    Y는 -NR6-, -O-, 또는 부재이고;
    Figure pct00328
    는 4 내지 7원 시클로알킬 또는 4 내지 7원 헤테로고리이고;
    Z는 -C(R7)2-, -NR7-, -O-이거나 부재이고;
    R6은 H, 선형 또는 분지형 C1-6 알킬, 선형 또는 분지형 C1-6 알콕시-C1-6 알킬, 또는
    Figure pct00329
    이고, 여기에서
    Figure pct00330
    은 Y에 대한 결합을 나타내고,
    Figure pct00331
    은
    Figure pct00332
    에 대한 결합을 나타내고;
    각각의 R7은 H, 선형 또는 분지형 C1-6 알킬, 및 선형 또는 분지형 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    p는 1, 2, 3, 또는 4이고;
    q는 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    (c) CLM은 다음의 구조를 갖는 세레블론 E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이고:
    Figure pct00333

    여기에서,
    Figure pct00334
    는 C6-C10 아릴, 4 내지 7원 헤테로아릴, 또는 기교화된 이중고리 시클로알킬이고;
    Figure pct00335
    은 연결 모이어티 L이 하나 또는 2개의 공유 결합에 의해 고리 S에 연결되었음을 나타내고;
    각각의 R4는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 시아노, 할로겐, 및 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고(여기에서, 알킬 또는 알콕시기는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환됨);
    R5는 H, 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬, 또는 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C6 알콕시이고(여기에서, 알킬 또는 알콕시기는 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환됨);
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이되;
    단,
    Figure pct00336
    이 피리딜인 경우,
    Figure pct00337
    는 테트라메틸시클로부틸이고, Q2는 CR1이고, Q4는 CR1이고; R1은 클로로가 아니며;
    추가적으로, 상기 화합물은 N-(4-(3-클로로-4-시아노페녹시)시클로헥실)-6-(4-((4-(4-((2,6-디옥소피페리딘-3-일)카르바모일)페닐)피페라진-1-일)메틸)피페리딘-1-일)피리다진-3-카르복사미드가 아닌, 이작용성 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 화합물은 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00338

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 동위원소 유도체인, 이작용성 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, L은 하기 화학식이고,
    Figure pct00339

    여기에서,
    Figure pct00340
    는 4 내지 7원 시클로알킬 또는 4 내지 7원 헤테로고리이고;
    Y는 -NR6-, -O-, 또는 부재이고;
    R6은 H, 선형 또는 분지형, C1-6 알킬, 또는 선형 또는 분지형 C1-6 알콕시이고;
    Figure pct00341
    는 4 내지 7원 시클로알킬 또는 4 내지 7원 헤테로고리인, 이작용성 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, L은 하기 화학식이고,
    Figure pct00342

    여기에서,
    Figure pct00343
    는 피페리디닐 또는 모르폴리닐이고;
    Y는 -NR6- 또는 -O-이고;
    R6은
    Figure pct00344
    또는
    Figure pct00345
    이고;
    Figure pct00346
    는 시클로부틸이고;
    Z는 -O-인, 이작용성 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, L은 하기 화학식이고,
    Figure pct00347

    여기에서,
    Figure pct00348
    는 피페리디닐 또는 모르폴리닐이고;
    Figure pct00349
    는 피페라지닐인, 이작용성 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    Figure pct00350
    은 피페리디닐인, 이작용성 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화합물은 화학식 (Ib)의 화합물:
    Figure pct00351

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 동위원소 유도체인, 이작용성 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 화학식 (Ic)의 화합물:
    Figure pct00352

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 동위원소 유도체인, 이작용성 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Q1 내지 Q5는 각각 CR1인, 이작용성 화합물.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Q1 내지 Q5 중 정확히 1개는 N인, 이작용성 화합물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Q1 내지 Q5 중 정확히 2개는 N인, 이작용성 화합물.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, Q1 내지 Q5 중 정확히 3개는 N인, 이작용성 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Q6 내지 Q10은 각각 CR3인, 이작용성 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Q6 내지 Q10 중 정확히 1개는 N인, 이작용성 화합물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Q6 내지 Q10 중 정확히 2개는 N인, 이작용성 화합물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Q6 내지 Q10 중 정확히 3개는 N인, 이작용성 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Q1은 CH이고, Q2는 C(CH3)이고, Q3은 C(CN)이고, Q4는 C(CH3)이고, Q5는 CH인, 이작용성 화합물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Q1은 CH이고, Q2는 C(OCH3)이고, Q3은 C(CN)이고, Q4는 CH이고, Q5는 CH인, 이작용성 화합물.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Q1은 CH이고, Q2는 C(Cl)이고, Q3은 C(CN)이고, Q4는 CH이고, Q5는 CH인, 이작용성 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00353
    는 4 내지 6원 시클로알킬인, 이작용성 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00354
    는 시클로부틸 또는 시클로헥실인, 이작용성 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00355
    는 시클로부틸인, 이작용성 화합물.
  23. 제22항에 있어서, n은 4인, 이작용성 화합물.
  24. 제22항에 있어서, 각각의 R2는 메틸인, 이작용성 화합물.
  25. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, Q는 시클로헥실인, 이작용성 화합물.
  26. 제25항에 있어서, n은 0인, 이작용성 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬인, 이작용성 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00356
    는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐인, 이작용성 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00357
    는 페닐인, 이작용성 화합물.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00358
    는 피리디닐인, 이작용성 화합물.
  31. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00359
    는 피리다지닐인, 이작용성 화합물.
  32. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00360
    는 피리미디닐인, 이작용성 화합물.
  33. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00361
    는 피라지닐인, 이작용성 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 F, 메톡시, 에톡시, 메틸 및 에틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 이작용성 화합물.
  35. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4는 F, 메톡시, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 이작용성 화합물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0, 1 또는 2인, 이작용성 화합물.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, m은 0인, 이작용성 화합물.
  38. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인, 이작용성 화합물.
  39. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2인, 이작용성 화합물.
  40. 이작용성 화합물로서, 상기 화합물은,
    Figure pct00362

    Figure pct00363

    Figure pct00364

    Figure pct00365

    Figure pct00366

    Figure pct00367

    Figure pct00368

    또는 전술한 화합물 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 동위원소 유도체인, 이작용성 화합물.
  41. 이작용성 화합물로서, 상기 화합물은,
    Figure pct00369

    Figure pct00370

    Figure pct00371

    Figure pct00372

    Figure pct00373

    Figure pct00374

    Figure pct00375

    Figure pct00376

    Figure pct00377

    Figure pct00378

    Figure pct00379

    Figure pct00380

    Figure pct00381

    또는 전술한 화합물 중 어느 하나의 약학적으로 허용 가능한 염, 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 또는 동위원소 유도체인, 이작용성 화합물.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 이작용성 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 조성물은 정제로 제형화되고, 유화제; 계면활성제; 결합제; 붕해제; 활택제; 및 윤활제 중 하나 이상을 포함하는, 약학적 조성물.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 조성물은 적어도 하나의 추가적인 항암제의 유효량을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 추가적인 항암제는 에스트라무스틴, 도세탁셀, 케토코나졸, 고세렐린, 히스트렐린, 트립토렐린, 부세렐린, 시프로테론, 플루타마이드, 비칼루타마이드, 닐루타마이드, 파미드로네이트, 또는 졸렌드로네이트인, 약학적 조성물.
  46. 대상체에서 전립선암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항의 이작용성 화합물의 치료적 유효량 또는 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 이작용성 화합물의 치료적 유효량은 대상체에게 경구 투여되는, 방법.
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 이작용성 화합물의 치료적 유효량은 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 또는 1일 4회 대상체에게 투여되는, 방법.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 이작용성의 화합물의 치료적 유효량은 1일 1회 대상체에게 투여되는, 방법.
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 이작용성 화합물의 치료적 유효량은 모두 한 번에, 또는 2, 3 또는 4번에 나뉘어 대상체에게 투여되는, 방법.
  51. 제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 이작용성 화합물의 치료적 유효량은 약 1 mg 내지 약 1000 mg인, 방법.
  52. 제46항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 이작용성 화합물의 치료적 유효량은 약 5 mg 내지 약 750 mg인, 방법.
  53. 제46항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 이작용성 화합물의 치료적 유효량은 약 10 mg 내지 약 500 mg인, 방법.
  54. 제46항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 이작용성 화합물의 치료적 유효량은 약 20 mg 내지 약 250 mg인, 방법.
  55. 제46항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 투여 시점에 섭식 상태인, 방법.
  56. 제46항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 투여 시점에 공복 상태인, 방법.
  57. 제46항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 항암제의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  58. 제57항에 있어서, 항암제는 아비라테론, 에스트라무스틴, 도세탁셀, 케토코나졸, 고세렐린, 히스트렐린, 트립토렐린, 부세렐린, 시프로테론, 플루타마이드, 비칼루타마이드, 닐루타마이드, 파미드로네이트, 또는 졸렌드로네이트인, 방법.
  59. 제46항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암을 앓고 있는 대상체는 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하는, 방법.
  60. 제46항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암인, 방법.
  61. 제46항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암은 전이성 전립선암인, 방법.
  62. 전립선암 대상체의 하위집단에서 전립선암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은,
    대상체의 체세포 AR 종양 바이오마커 상태에 기초하여 치료를 위한 전립선암 대상체를 선별하는 단계; 및
    제1항 내지 제42항 중 어느 한 항의 이작용성 화합물의 치료적 유효량 또는 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  63. 제62항에 있어서, 대상체의 체세포 AR 종양 바이오마커 상태는 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이를 포함하는, 방법.
  64. 제62항에 있어서, 대상체의 AR 바이오마커 상태는 ctDNA 분석, 형광 실시간 혼성화, 면역조직화학, PCR 분석, 또는 시퀀싱에 의해 결정되는, 방법.
  65. 제62항에 있어서, 대상체의 AR 바이오마커 상태는 대상체로부터 유래된 혈액 샘플에서 결정되는, 방법.
  66. 제62항에 있어서, 대상체의 AR 바이오마커 상태는 대상체의 종양으로부터 유래된 고형 생검에서 결정되는, 방법.
  67. 제62항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암은 거세 저항성 전립선암인, 방법.
  68. 제62항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암은 전이성 전립선암인, 방법.
  69. 제63항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 체세포 AR 종양 돌연변이는 L702H, M895V, M896V, T878A, F877L, 및 H875Y로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
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WO (1) WO2021127443A1 (ko)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113811333B (zh) 2019-05-14 2024-03-12 诺维逊生物股份有限公司 靶向抗癌核激素受体的化合物
TW202131930A (zh) 2019-11-13 2021-09-01 美商諾維雪碧歐公司 抗癌核荷爾蒙受體標靶化合物
JP2023528822A (ja) 2020-05-29 2023-07-06 ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド 駆虫性複素環式化合物
US11834458B2 (en) 2021-03-23 2023-12-05 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
US12006314B2 (en) 2021-05-03 2024-06-11 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
WO2023073641A1 (en) 2021-11-01 2023-05-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Anthelmintic pyrrolopyridazine compounds
MX2024006251A (es) 2021-11-25 2024-06-05 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd Compuesto quimerico para la degradacion dirigida de la proteina del receptor de androgenos, metodo de preparacion y uso medico del mismo.
WO2024054955A1 (en) * 2022-09-08 2024-03-14 Halda Therapeutics Opco, Inc. Heterobifunctional compounds and methods of treating disease
WO2024091975A1 (en) * 2022-10-24 2024-05-02 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
WO2024102706A1 (en) * 2022-11-09 2024-05-16 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds
WO2024165050A1 (en) * 2023-02-10 2024-08-15 Aubrak Therapeutics Proteolysis-targeting chimera (protac) compounds and uses thereof field
WO2024206817A1 (en) * 2023-03-30 2024-10-03 Arvinas Operations, Inc. Crystalline forms of a compound for the targeted degradation of the androgen receptor

Family Cites Families (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2460304C2 (de) 1974-12-20 1983-08-04 Grünenthal GmbH, 5190 Stolberg 1-n-Propyl-4-phthalimido-piperidin-2,6-dion, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5510357A (en) 1995-02-28 1996-04-23 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents
EP0925294B3 (en) 1996-07-24 2018-07-04 Celgene Corporation Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
US6670348B1 (en) 1997-05-14 2003-12-30 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods and compositions for destruction of selected proteins
AU9493698A (en) 1997-09-23 1999-04-12 Eli Lilly And Company Benzothiophenes
IL136495A0 (en) 1997-12-17 2001-06-14 Merck & Co Inc Integrin receptor antagonists
EP1117397A1 (en) 1998-08-31 2001-07-25 Sugen, Inc. Geometrically restricted 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US6306663B1 (en) 1999-02-12 2001-10-23 Proteinex, Inc. Controlling protein levels in eucaryotic organisms
ES2257296T3 (es) 1999-05-05 2006-08-01 MERCK &amp; CO., INC. Nuevas prolinas como agentes antimicrobianos.
AU8821301A (en) 2000-06-28 2002-01-08 Bristol Myers Squibb Co Selective androgen receptor modulators and methods for their identification, design and use
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
US7208157B2 (en) 2000-09-08 2007-04-24 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
US7041298B2 (en) 2000-09-08 2006-05-09 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
US20030045552A1 (en) 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
EP1360205A1 (en) 2001-02-16 2003-11-12 E.I. Dupont De Nemours And Company Angiogenesis-inhibitory tripeptides, compositions and their methods of use
GB0106953D0 (en) 2001-03-20 2001-05-09 Univ Aberdeen Neufofibrillary labels
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
EP1505973B1 (en) 2002-05-17 2010-03-03 Celgene Corporation Combinations for treating multiple myeloma
CA2488739A1 (en) 2002-08-30 2004-03-11 Eisai Co., Ltd. Nitrogen-containing aromatic derivatives
DE602004025708D1 (de) 2003-07-11 2010-04-08 Proteologics Inc Ubiquitin-ligase-hemmer und verwandte verfahren
BRPI0513020A (pt) 2004-07-08 2008-04-22 Warner Lambert Co moduladores de andrÈgenio, seus usos, composição farmacêutica, formulação farmacêutica tópica e artigo de fabricação
CN100383139C (zh) 2005-04-07 2008-04-23 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2，6-二酮衍生物
WO2006113942A2 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Schering Corporation Method of inhibiting cathepsin activity
NZ565255A (en) 2005-06-22 2010-04-30 Plexxikon Inc Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
ES2434946T3 (es) 2005-08-31 2013-12-18 Celgene Corporation Compuestos de isoindol imida y composiciones que los comprenden y métodos para usarlo
JP2009529008A (ja) 2006-03-03 2009-08-13 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｎ−ホルミルヒドロキシルアミン化合物
JP5350217B2 (ja) 2006-03-29 2013-11-27 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ジアリールチオヒダントイン化合物
JP2009544620A (ja) 2006-07-20 2009-12-17 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 自己免疫疾患及び炎症のためのプロリン尿素ｃｃｒ１アンタゴニスト
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
ES2426350T3 (es) 2006-08-30 2013-10-22 Celgene Corporation Compuestos de isoindolina sustituidos en 5
RU2448101C2 (ru) 2006-08-30 2012-04-20 Селджин Корпорейшн 5-замещенные изоиндолиновые соединения
CA2668286C (en) 2006-11-03 2014-09-16 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
JP2010515771A (ja) 2007-01-16 2010-05-13 プロテオロジクス リミテッド トポイソメラーゼインヒビターの治療効果を増強する方法
WO2009015254A1 (en) 2007-07-25 2009-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Triazine kinase inhibitors
WO2009017815A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Androscience Corporation Compositions including androgen receptor degradation (ard) enhancers and methods of prophylactic or therapeutic treatment of skin disorders and hair loss
WO2009084693A1 (ja) 2007-12-28 2009-07-09 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 抗癌剤
NZ592425A (en) 2008-10-29 2013-04-26 Celgene Corp Isoindoline compounds for use in the treatment of cancer
US8691187B2 (en) 2009-03-23 2014-04-08 Eli Lilly And Company Imaging agents for detecting neurological disorders
US8614201B2 (en) 2009-06-05 2013-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic amides as modulators of TRPA1
US9163330B2 (en) 2009-07-13 2015-10-20 President And Fellows Of Harvard College Bifunctional stapled polypeptides and uses thereof
RS58523B1 (sr) 2010-02-11 2019-04-30 Celgene Corp Derivati arilmetoksi izoindolina i kombinacije koje ih obuhvataju i postupci njihove upotrebe
US8198300B2 (en) 2010-04-29 2012-06-12 Universidad De Chile Method for preventing tau protein aggregation and treating Alzheimer's disease with a quinoline derivative compound
BR112012029057A2 (pt) 2010-05-14 2020-10-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. composições e métodos de tratamento de leucemia
EP2902030B1 (en) 2010-05-14 2016-09-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Thienotriazolodiazepine compounds for treating neoplasia
US20180144649A1 (en) 2010-06-07 2018-05-24 Affectiva, Inc. Smart toy interaction using image analysis
US9765019B2 (en) 2010-06-30 2017-09-19 Brandeis University Small-molecule-targeted protein degradation
WO2012040389A2 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Substituted bicyclic hcv inhibitors
WO2012040527A2 (en) 2010-09-24 2012-03-29 The Regents Of The University Of Michigan Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same
CN102477033A (zh) 2010-11-23 2012-05-30 苏州波锐生物医药科技有限公司 苯并噻酚类化合物及其在制备预防和/或治疗乳腺癌骨质疏松症药物中的用途
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
WO2012078559A2 (en) 2010-12-07 2012-06-14 Yale University Small-molecule hydrophobic tagging of fusion proteins and induced degradation of same
WO2012090104A1 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Kareus Therapeutics, Sa Methods and compositions for designing novel conjugate therapeutics
US9365640B2 (en) 2011-04-29 2016-06-14 Celgene Corporation Methods for the treatment of cancer and inflammatory diseases using cereblon as a predictor
SI2797888T1 (sl) 2011-12-31 2017-01-31 BeiGene, Ltd. Mourant Ozannes Corporate Services (Cayman) Limited Zlite triciklične spojine kot inhibitorji kinaze raf
CN117736134A (zh) 2012-01-12 2024-03-22 耶鲁大学 通过e3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法
WO2013106646A2 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Yale University Compounds and methods for the inhibition of vcb e3 ubiquitin ligase
US20150141470A1 (en) 2012-05-08 2015-05-21 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
WO2013170147A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Yale University Compounds useful for promoting protein degradation and methods using same
CA2877434A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Oncoethix Sa Method of treating lymphoma using thienotriazolodiazepine compounds
US9388126B2 (en) 2012-07-19 2016-07-12 Drexel University Sigma receptor ligands and methods of modulating cellular protein homeostasis using same
JP6407504B2 (ja) 2012-09-21 2018-10-17 アログ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＡｒｏｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． 恒常的に活性であるリン酸化型ｆｌｔ３キナーゼの阻害方法
GB201311910D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
NL2011274C2 (en) 2013-08-06 2015-02-09 Illumicare Ip B V 51 Groundbreaking platform technology for specific binding to necrotic cells.
US20150376196A1 (en) 2013-02-22 2015-12-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-substituted pyrrolo- and pyrazolo-diazepines
US9492460B2 (en) 2013-02-27 2016-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
ES2648876T3 (es) 2013-07-23 2018-01-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Dihidropirido[3,4-b]pirazinonas sustituidas como inhibidores duales de proteínas BET y quinasas tipo polo
EA201690087A1 (ru) 2013-07-31 2016-08-31 Зенит Эпидженетикс Корп. Новые квиназолиноны как ингибиторы бромодомена
US20150051208A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinones
US9428513B2 (en) 2013-11-07 2016-08-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolopyrazine
WO2015074064A2 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Bair Kenneth W Tetrahydroquinoline compositions as bet bromodomain inhibitors
WO2015081203A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9458156B2 (en) 2014-12-23 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic compounds as anticancer agents
US20150259288A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 City Of Hope 5-bromo-indirubins
US20160058872A1 (en) 2014-04-14 2016-03-03 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
US20180228907A1 (en) 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
KR20220101015A (ko) 2014-04-14 2022-07-18 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 단백질분해의 이미드-기초된 조절인자 및 연관된 이용 방법
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
WO2015195863A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Hydrated 2-((4s)-6-(4-chlorophenyl)-1 -methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide
US20160022642A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Yale University Compounds Useful for Promoting Protein Degradation and Methods Using Same
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
RU2697393C2 (ru) 2014-10-02 2019-08-14 ГлаксоСмитКлайн Интеллекчуал Проперти (N 2) Лимитед Кристаллическая твердая форма соли бензолсульфоновой кислоты и 2-[(4S)-6-(4-хлорфенил)-1-метил-8-(метилокси)-4H-[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,4]бензодиазепин-4-ил]-N-этилацетамида, способ ее получения и фармацевтическая композиция, содержащая ее
WO2016069578A1 (en) 2014-10-27 2016-05-06 Tensha Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors
JP6807841B2 (ja) 2014-12-18 2021-01-06 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト エストロゲン受容体モジュレーター及びその使用
CN107257800B (zh) 2014-12-23 2020-06-30 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 通过双功能分子诱导靶蛋白降解的方法
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
BR112017015497A2 (pt) 2015-01-20 2018-01-30 Arvinas, Inc. composto, e, composição
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
GB201504314D0 (en) 2015-03-13 2015-04-29 Univ Dundee Small molecules
KR20230175343A (ko) 2015-03-18 2023-12-29 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 타겟화된 단백질들의 향상된 분해를 위한 화합물들 및 방법들
GB201506872D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
KR102691931B1 (ko) 2015-06-04 2024-08-05 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 단백질분해의 이미드계 조절인자 및 관련된 이용 방법
EP3302482A4 (en) 2015-06-05 2018-12-19 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
WO2017007612A1 (en) 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
JP2018526430A (ja) 2015-07-10 2018-09-13 アルヴィナス・インコーポレイテッド タンパク質分解のｍｄｍ２系修飾因子および関連の使用方法
EP3322986A4 (en) 2015-07-13 2018-09-05 Arvinas, Inc. Alanine-based modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2017024319A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Tunable endogenous protein degradation
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
GB201516243D0 (en) 2015-09-14 2015-10-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
JP2018531983A (ja) 2015-11-02 2018-11-01 イエール ユニバーシティ タンパク質分解誘導キメラ化合物ならびにその調製方法および使用方法
MX2018011216A (es) 2016-03-16 2019-08-29 H Lee Moffitt Cancer Ct & Res Moléculas pequeñas contra cereblon para mejorar la función efectora de los linfocitos t.
US20170281784A1 (en) 2016-04-05 2017-10-05 Arvinas, Inc. Protein-protein interaction inducing technology
US11192898B2 (en) 2016-04-06 2021-12-07 The Regents Of The University Of Michigan MDM2 protein degraders
AU2017254713C1 (en) 2016-04-22 2021-04-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional molecules for degradation of EGFR and methods of use
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
EP3455219A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR THE DEGRADATION OF TARGET PROTEINS
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
EP3512842B1 (en) 2016-09-15 2024-01-17 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
WO2018071606A1 (en) 2016-10-11 2018-04-19 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
US11458123B2 (en) 2016-11-01 2022-10-04 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting PROTACs and associated methods of use
EP3544957B1 (en) 2016-11-22 2024-05-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of protein kinases by conjugation of protein kinase inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
EP3689868B1 (en) 2016-12-01 2023-09-27 Arvinas Operations, Inc. Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders
EP3559006A4 (en) 2016-12-23 2021-03-03 Arvinas Operations, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF FETAL LIVER KINASE POLYPEPTIDES
BR112019012682A2 (pt) 2016-12-23 2019-12-17 Arvinas Operations Inc moléculas quiméricas visando a proteólise de egfr e métodos associados de uso
CA3047784A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
KR20230140606A (ko) 2017-01-26 2023-10-06 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 단백질 분해 조절제 및 관련 사용 방법
MX2019009046A (es) * 2017-01-31 2019-10-30 Arvinas Operations Inc Ligandos de cereblon y compuestos bifuncionales que comprenden el mismo.
EP3615083A4 (en) 2017-04-28 2021-05-19 Zamboni Chem Solutions Inc. RAF DEGRADATION CONJUGATES
CN110831601B (zh) 2017-05-01 2023-10-27 思普格治疗公司 三部分组成的雄激素受体消除剂、其方法和用途
US11220515B2 (en) 2018-01-26 2022-01-11 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
PL3904350T3 (pl) 2018-04-12 2024-02-19 Bayer Aktiengesellschaft Pochodne N-(cyklopropylometylo)-5-(metylosulfonylo)-N-{1-[1-(pirymidyn-2-ylo)-1H-1,2,4-triazol-5-ilo]etylo}benzamidu oraz odpowiednie pochodne pirydyno-karboksyamidu jako pestycydy
CN110746399B (zh) 2018-07-23 2022-04-22 上海美志医药科技有限公司 具有降解雄激素受体活性的化合物
TWI820276B (zh) 2018-12-19 2023-11-01 美商西建公司 經取代之3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮化合物、其組合物及使用彼等之治療方法
KR20210118828A (ko) 2018-12-19 2021-10-01 셀진 코포레이션 치환된 3-((3-아미노페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 화합물, 이의 조성물, 및 이를 사용한 치료 방법
US11547759B2 (en) 2019-01-30 2023-01-10 Montelino Therapeutics, Inc. Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor
WO2020198712A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Essa Pharma, Inc. Pharmaceutical compositions and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof
JP2022521825A (ja) 2019-03-28 2022-04-12 エッサ ファーマ，インコーポレイテッド アンドロゲン受容体モジュレーター及びタンパク質分解誘導キメラリガンドとして使用するための方法
US20220220124A1 (en) 2019-04-18 2022-07-14 Accutar Biotechnology Inc. Novel compounds having bet, estrogen receptor, and androgen receptor degradation activity and uses thereof
JP2022533147A (ja) 2019-05-17 2022-07-21 ヒノバ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 芳香族アミン類のａｒ及びｂｅｔを標的とするタンパク質分解キメラ化合物及び使用
JP2022548775A (ja) 2019-09-19 2022-11-21 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン スピロ環式アンドロゲン受容体タンパク質分解剤
US11420956B2 (en) 2019-09-23 2022-08-23 Accutar Biotechnology Inc. Ureas having Androgen Receptor degradation activity and uses thereof
KR20220079883A (ko) 2019-09-23 2022-06-14 액큐타 바이오테크놀로지 인코포레이티드 안드로겐 수용체 분해 활성을 갖는 신규한 치환된 퀴놀린-8-탄소수소 유도체 및 이의 용도
WO2021061644A1 (en) 2019-09-23 2021-04-01 Accutar Biotechnology Inc. Novel substituted quinoline-8-carbonitrile derivatives with androgen receptor degradation activity and uses thereof
CR20220346A (es) 2019-12-19 2022-10-26 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados espiráncos sustituidos de cadena lineal
PE20230161A1 (es) 2019-12-19 2023-02-01 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Inhibidores de proteinas kras mutantes
AU2020409843A1 (en) 2019-12-19 2022-07-14 Debiopharm International S.A. Novel compounds and their use
EP4077279A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 Skinosive Adhesive photoprotective compounds and uses thereof
CA3164963A1 (en) 2019-12-19 2021-06-24 Bayer Aktiengesellschaft Furoindazole derivatives
EP4083020A4 (en) 2019-12-23 2024-01-24 Shanghai Jemincare Pharmaceuticals Co., Ltd. PREPARATION METHOD AND APPLICATION OF PROTEIN DEGRADATION AGENT COMPOUND
JP2023514019A (ja) 2019-12-27 2023-04-05 ルピン・リミテッド 置換三環式化合物
CN113582974B (zh) 2020-04-30 2022-05-17 江西济民可信集团有限公司 一类作为蛋白降解剂的化合物及其制备方法和医药用途
JP2023528822A (ja) 2020-05-29 2023-07-06 ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド 駆虫性複素環式化合物
CN116133646A (zh) 2020-05-29 2023-05-16 缆图药品公司 普拉替尼药物组合物
BR112022025057A2 (pt) 2020-06-12 2023-01-31 Shanghai Jemincare Pharmaceuticals Co Ltd Composto de ftalazinona e método de preparação do mesmo e uso médico do mesmo
MX2022015757A (es) 2020-06-24 2023-01-19 Celgene Corp Compuestos de union a cereblon, composiciones de los mismos y metodos de tratamiento con estos.
CN117327059A (zh) 2020-07-08 2024-01-02 北京泰德制药股份有限公司 抑制并诱导蛋白降解的化合物
CN114133379B (zh) 2020-09-04 2024-02-13 南京奥瑞药业有限公司 一种杂环化合物、其制备方法、中间体、组合物以及应用
CN114163444B (zh) 2020-09-11 2023-07-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种用于雄激素受体蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN116529248A (zh) 2020-11-25 2023-08-01 四川海思科制药有限公司 一种苯环衍生物及其组合物和药学上的应用

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