KR20230175343A - 타겟화된 단백질들의 향상된 분해를 위한 화합물들 및 방법들 - Google Patents

타겟화된 단백질들의 향상된 분해를 위한 화합물들 및 방법들 Download PDF

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KR20230175343A
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크레이그 엠. 크루스
신 첸
한큉 동
카테리나 페라로
메이종 진
이민 퀴안
캄 시우
징 왕
미쉘 베를린
쿠르트 짐머만
로렌스 스나이더
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아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드
예일 유니버시티
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Abstract

본 발명은 타겟화된 유비퀴틴화의 조절제들, 특히, 본 발명에 따른 이작용성 화합물들에 의해 분해되고/거나 그밖에 억제되는 다양한 폴리펩티드들 및 다른 단백질들의 억제제들로서 유용성이 발견된, 이작용성 화합물들에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 한편으로 유비퀴틴 리가아제에 결합하는 VHL 리간드를 함유하고, 다른 한편으로 타겟 단백질이 그러한 단백질의 분해(및 억제)를 달성하기 위해 유비퀴틴 리가아제의 근위에 배치되도록 타겟 단백질을 결합하는 모이어티를 함유하는, 화합물들에 관한 것이다. 본 발명은 타겟화된 폴리펩티드들의 분해/억제와 일치하는, 본 발명에 따른 화합물들과 관련된 광범위한 약리학적 활성들을 나타낸다.

Description

타겟화된 단백질들의 향상된 분해를 위한 화합물들 및 방법들{COMPOUNDS AND METHODS FOR THE ENHANCED DEGRADATION OF TARGETED PROTEINS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2015년 3월 18일에 출원된 미국가특허출원일련번호 제62/135,125호[발명의 명칭: Compounds and Methods for the Enhanced Degradation of Targeted Proteins and Other Polypeptides by an E3 Ubquitin Ligase]의 이득을 청구하며, 이러한 문헌은 전문이 본원에 참고로 포함된다.
연방으로부터 후원을 받은 연구에 관한 진술
본 발명은 미국국립보건원(National Institutes of Health)의 교부금 번호(grant no.) AI084140에 따라 정부 지원으로 이루어진 것이다. 정부는 본 발명의 특정 권리를 갖는다.
1. 본 발명의 분야
본 발명은 타겟화된 유비퀴틴화의 조절제들로서 유용성을 발견한, 이작용성 화합물들에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 한 단부 상에, VHL E3 유비퀴틴 리가아제에 결합하는 VHL 리간드를 함유하고, 다른 단부 상에, 타겟 단백질/폴리펩티드의 분해가 유발되도록 타겟 단백질을 결합시키는 모이어티를 함유하는, 화합물들에 관한 것이다. 본 발명은 타겟화된 폴리펩티드들의 분해/억제와 일치하는, 본 발명에 따른 화합물들과 관련된 광범위한 약리학적 활성들을 나타낸다.
2. 배경 정보
E3 유비퀴틴 리가아제들(이들 중 600개 이상은 인간에서 알려진 것임)은 유비퀴틴화를 위한 기질 특이성을 부여하고 특정 단백질 기질들에 대한 이의 특이성으로 인하여 일반 프로테아좀 억제제들에 비해 더욱 매력적인 치료 타겟들이다. E3 리가아제의 리간드들의 개발이 도전적인 것으로 입증되었지만, 일부, 이러한 것들이 단백질-단백질 상호작용들을 파괴해야한다는 사실로 인하여, 최신 개발들은 이러한 리가아제들에 결합하는 특정 리간드들을 제공하였다. 단백질-단백질 상호작용 상호작용들은 이의 큰 접촉 표면들 및 연관된 얕은 그루브들 또는 평평한 계면들로 인하여 소분자들을 사용하여 타겟화하는데 상당히 어렵다. 상반되게, 대부분의 소분자 약물들은 단단하고 잘 규정된 포켓들에서 효소들 또는 수용체들을 결합한다. 첫번째 소분자 E3 리가아제 억제제들인 누틀린(nutlin)들의 발견 이후에, 아포프토시스 단백질들(IAPs), SCFMet30, 및 SCFCdc4의 억제제들을 타겟화하는 추가적인 화합물들이 보고되었지만, 그러한 분야는 저개발되어 있다.
흥미진진한 치료 가능성을 갖는 하나의 E3 리가아제는 폰 히펠-린다우(VHL) 종양 억제제, E3 리가아제 착물 VCB의 기질 인식 서브유닛으로서, 이는 또한, 엘론긴 B 및 C, Cul2 및 Rbx1로 이루어진다. VHL의 1차 기질은 산소결핍 유도성 인자 1α(HIF-1α), 낮은 산소 수준에 응하여 시토카인 에리스로포이에틴을 유도하는 적혈구 및 전-혈관형성 성장 인자 VEGF와 같은 유전자들을 상향조절하는 전사 인자이다. HIF-1α가 구성적으로 발현되지만, 이의 세포내 수준들은 프롤릴 하이드록실라아제 도메인(PHD) 단백질들 및 후속 VHL-매개된 유비퀴틴화에 의한 이의 하이드록실화를 통해 정상 산소 조건들 하에서 매우 낮게 유지된다(도 1).
리간들를 갖는 VHL의 결정 구조가 얻어졌으며, 이는 작은 화합물이 VHL의 주요 기질인, 전사 인자 HIF-1α의 결합 모드를 모방할 수 있다는 것을 입증하였다. 합리적인 디자인을 이용하여, 폰 히펠-린다우(VHL)의 제1 소분자 리간들, E3 리가아제 VCB의 기질 인식 서브유닛, 암, 만성 빈혈 및 허혈증에서 중요한 타겟이 발생되었다.
그러나, 질병 표시들 전반에 걸쳐 효과적인 소분자 치료제에 대한 당업계의 지속적인 요구가 존재한다. 본 발명은 유비퀴틴화 및 분해를 위해 단백질들을 E3 리가아제들로 모집하여, 결국에는 타겟화된 단백질들의 분해를 기초로 한 치료법을 제공하기 위한 수단을 제공한다.
요약
본 발명은 유비퀴틴 경로 단백질 및 타겟 단백질이 유비퀴틴 경로 단백질 및 타겟 단백질을 결합시키는 키메라 작제물에 의해 근위에 배치된 직후에 유비퀴틴 경로 단백질이 임의 타겟 단백질을 유비퀴틴화한다는 발견에 관한 것이다. 이에 따라, 본 발명은 선택된 타겟 단백질의 유비퀴틴화 및 후속 분해를 야기시키는 조성물들 및 관련된 사용 방법들을 제공한다. 본 발명은 또한, 조성물들의 라이브러리 및 이의 용도를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 분해를 위해 E3 유비퀴틴 리가아제에 내인 단백질들을 모집하는 기능을 하는 소분자들(즉, 비-펩티드 기반 화합물들)을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 환자 또는 피검체에서 단백질 분해를 조절하는 키메라 화합물들 또는 PROTAC들을 타겟화하는 단백질분해를 제공하고, 분해된 단백질을 통해 조절되는 질병 상태들 또는 질환들을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 특히, 바람직하게, 인간 환자 또는 피검체를 포함하는 환자 또는 피검체의 치료학적 치료를 위한 억제제들을 포함하는, 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 화합물들을 포함하는 약제 조성물들을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 특히, 본 발명에 따른 화합물들에서 단백질 결합 모이어티들에 결합하는, 특히 인간 시스템을 포함하는, 생물학적 시스템에서 내인 단백질들을 동정하는 방법들을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물들을 사용하여 생물학적 시스템에서 고려되는 단백질들의 분해 효과들을 동정하는 방법들을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 피검체, 예를 들어, 인간과 같은 환자에서 질병 또는 장애를 타겟화하는 방법으로서, 타겟화된 단백질의 분해가 의도된 치료 효과를 형성시키는 방법을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 제1 의료 적용에서 사용될 수 있는 화합물들 및 조성물들을 제공한다.
본원에 기재된 양태들 또는 구체예들 중 어느 하나는, 적용가능하거나 구체적으로 부인되지 않는 한, 구체예들이 본 발명의 상이한 양태들 하에 기재되더라도 임의의 다른 하나 이상의 구체예들과 조합될 수 있는 것으로 고려된다.
전술한 일반적인 유용성 분야는 단지 예로서만 제공되고 본 개시 및 첨부된 청구범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 조성물들, 방법들 및 공정들과 연관된 추가 목적들 및 장점들은 본 청구항들, 설명, 그리고 실시예들에 비추어 당업자에 의해 인지될 것이다. 예를 들어, 본 발명의 다양한 양태들 및 구체예들은 다수 조합들로 이용될 수 있으며, 이들 모두는 본 설명에 의해 분명히 고려된다. 이러한 추가적인 유리한 목적들 및 구체예들은 본 발명의 범위 내에 분명히 포함된다. 본 발명의 배경을 분명히 하기 위해 본원에서 사용되는 간행물들 및 다른 자료들, 및 특히 실시에 관한 추가적인 세부 사항을 제공하기 위한 경우(case)들은 참조로 포함된다.
본 명세서에 도입되고 본 명세서의 일부를 형성하는 첨부 도면은 본 발명의 여러 구체예들을 예시하고, 설명과 함께, 본 발명의 원리들을 설명하는 역할을 한다. 도면은 단지 본 발명의 구체예를 예시하려는 목적을 위한 것이고, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 본 발명의 추가 목적들, 특징들 및 장점들은 본 발명의 예시적인 구체예들을 보여주는 첨부 도면들과 함께 이해되는 하기 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 (A) HIF-1α 축적이 에리스로포이에틴 및 VEGF와 같은, 저산소 반응에서 연관된 유전자들의 전사적 상향조절을 야기시킴을 나타내고, (B) 노목식 조건들(normoxic conditions) 하에서, HIF-1α가 하이드록실화되고, VHL에 의해 인식되고, 유비퀴틴화되고, 프로테아좀에 의해 분해되어, 전사적 상향조절을 방지함을 나타낸다.
하기는 당업자가 본 발명을 실시하는 것을 보조하기 위해 제공된 상세한 설명이다. 당업자는 본 개시의 사상 또는 범위로부터 벗어나지 않으면서 본원에 기재된 구체예들에서 변형 및 변이를 만들 수 있다. WO 2013/106643호 및 US 2014-0356322호를 포함하는 본원에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 도면 및 기타 참고문헌은 이의 전체가 분명히 포함된다.
본원에는 E3 유브퀴틴 리가아제 단백질 착물을 결합시키는 조성물들이 기술된다. 특히, 폰 히펠-린다우(Von Hippel-Lindau)(VHL), E3 리가아제 착물 VCB의 기질 인식 서브유닛에 결합하는 조성물들이 기술된다. 또한, 본 발명은 이를 포함하는 이작용성 화합물들을 제공하고, 선택된 타겟 단백질의 유비퀴틴화 및/또는 분해를 유발시키기 위한 사용 방법들과 연관된다. 본 발명은 또한, 본원에 기술된 바와 같은 화합물들의 라이브러리를 제공한다.
하기 용어들은 본 발명을 기술하기 위해 사용된다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에서 이용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 가지며, 본 발명을 기술하는데 있어서 이의 사용과 관련하여 그러한 용어를 적용한다. 본 설명에서 이용된 용어는 단지 특정 구체예들 기재하기 위한 것으로서, 본 발명을 제한하고자 의도된 것이 아니다.
값의 범위가 제공되는 경우에, 문맥에서 명백하게 달리 기술되지 않는 한(예를 들어, 다수의 탄소 원자를 함유하는 기의 경우에, 이러한 경우에 그러한 범위 내에 속하는 각 탄소 원자 숫자가 제공됨), 그러한 범위의 상한치와 하한치 사이에 하한치의 단위의 1/10까지 각각의 그 사이의 값, 그리고 명시된 범위에서 임의의 다른 명시된 또는 그 사이의 값은 본 발명의 범위 안에 포괄되는 것으로 이해된다. 이러한 더 작은 범위의 상한치와 하한치는 독립적으로 더 작은 범위 내에 포함될 수 있고, 또한, 본 발명의 범위 안에 포괄되고, 명시된 범위 내에 임의의 구체적으로 배제된 제한치에 종속된다. 명시된 범위가 제한치 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우에, 그러한 포함된 제한치들 중 하나 또는 둘 모두를 배제하는 범위가 또한 본 발명에 포함된다.
본원에서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 단수형은 문맥에서 달리 명백하게 지시되지 않는 한 단수형의 문법적 대상 중에서 하나 또는 하나 초과(즉, 적어도 하나)을 지칭하기 위해 본원에서 이용된다. 예로서, "요소(element)"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
명세서에서 및 청구항에서 본원에 사용되는 관용구 "및/또는"은 이와 같이 연합된 요소들, 즉, 일부 경우에 결합하여 존재하고 다른 경우에 별개로 존재하는 요소 중에서 "어느 하나 또는 둘 모두"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는"과 함께 열거된 다중 요소들은 동일한 방식으로, 즉, 이와 같이 연합된 요소 중 "하나 이상"인 것으로 해석되어야 하다. 구체적으로 확인된 이들 요소들과 관련된 또는 관련 없는 지에 상관없이, "및/또는" 조항에 의해 특정적으로 확인된 요소들 이외에, 다른 요소들이 임의적으로 존재할 수 있다. 이에 따라, 비제한적 예로서, 개방형 언어, 예를 들어, "포함하는"과 함께 이용될 때, "A 및/또는 B"에 대한 언급은 일 구체예에서, A 단독 (B 이외에 요소를 임의적으로 포함); 다른 구체예에서, B 단독 (A 이외에 요소를 임의적으로 포함); 또 다른 구체예에서, A와 B 둘 모두 (다른 요소를 임의적으로 포함); 등을 지칭할 수 있다.
명세서에서 및 청구항에서 본원에 사용되는 "또는"은 상기 정의된 바와 같은 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 하다. 예를 들어, 목록 내에 항목을 분리할 때, "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적으로, 즉, 요소들의 숫자 또는 목록 중에서 적어도 하나 뿐만 아니라 하나 초과, 그리고, 임의적으로, 추가 열거되지 않은 항목들을 포함하는 것으로 해석될 것이다. 용어들이 명확하게 반대로 지시되는 경우에만, 예를 들어, "중에서 단지 한 가지만" 또는 "중에서 정확하게 한 가지" 또는, 청구항에서 이용될 때, "이루어지는"은 요소들의 숫자 또는 목록 중에서 정확하게 하나의 요소의 포함을 지칭할 것이다. 일반적으로, 본원에서 사용되는 용어 "또는"은 배타성의 용어, 예를 들어, "어느 하나," "중에서 한 가지", "중에서 단지 한 가지만", 또는 "중에서 정확하게 한 가지"에 의해 선행될 때에만, 배타적 대안 (즉, "한 가지 또는 다른 것, 하지만 둘 모두는 아님")을 지시하는 것으로 해석될 것이다.
청구항에서 뿐만 아니라 상기 명세서에서, 모든 연결구(transitional phrase), 예를 들어, "포함하는", "보유하는", "갖는", "함유하는", "수반하는", "유지하는", "구성된" 등은 개방형, 다시 말하면, 포함하지만, 이로 제한되지 않는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 단지 연결구 "이루어지는" 및 "필수적으로 포함하는"만 각각 문헌[United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures, Section 2111.03]에서 기술된 바와 같이 닫힌 또는 반-닫힌 연결구일 것이다.
명세서에서 및 청구항에서 본원에 이용된 바와 같이, 하나 이상의 요소들의 목록에 대한 지칭으로 관용구 "적어도 하나"는 요소들의 목록 내에서 이들 요소들 중에서 임의의 하나 이상에서 선택되는 적어도 하나의 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 하지만, 요소들의 목록 내에 구체적으로 열거된 각각의 요소 및 모든 요소 중에서 적어도 하나를 반드시 포함하는 것은 아니고 요소들의 목록 내에 요소들의 임의의 조합들을 배제하지 않는다. 이러한 정의는 또한, 구체적으로 확인된 이들 요소들에 관련된 또는 관련 없는지에 상관없이, 관용구 "적어도 하나"가 지칭하는 요소들의 목록 내에 구체적으로 확인된 요소들 이외에 요소가 임의로 존재할 수 있다는 것을 허용한다. 이에 따라, 비제한적 예로서, "A 및 B 중에서 적어도 하나" (또는, 동등하게는, "A 또는 B 중에서 적어도 하나", 또는 동등하게는 "A 및/또는 B 중에서 적어도 하나")는 일 구체예에서, 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 A, 하지만 B가 존재하지 않음 (및 B 이외에 요소를 임의로 포함); 다른 구체예에서, 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 B, 하지만 A가 존재하지 않음 (및 A 이외에 요소를 임의로 포함); 추가의 또 다른 구체예에서, 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 A, 그리고 하나 초과를 포함하는 적어도 하나의 B (및 다른 요소를 임의로 포함); 기타 등등을 지칭할 수 있다.
하나 초과의 단계 또는 행위를 포함하는 본원에 기재된 특정 방법에서, 상기 방법의 단계들 또는 행위들의 순서는, 문맥에서 달리 지시되지 않는 한, 상기 방법의 단계들 또는 행위들이 언급되는 순서로 반드시 제한되지는 않는 것으로 또한 이해되어야 한다.
용어 "공동투여" 및 "공동투여하는" 또는 "병행 요법"은 치료제들이 환자 내에 얼마간, 바람직하게는 유효량으로 동시에 존재하는 한, 동시 투여 (2개 이상의 치료제들의 동시 투여) 및 시간 가변 투여 (추가 치료제 또는 치료제들의 투여와 상이한 시점에 하나 이상의 치료제의 투여) 둘 모두를 지칭한다. 특정의 바람직한 양태들에서, 본원에 기재된 본 발명의 화합물들 중 하나 이상은 특히 항암제를 포함하여 적어도 하나의 추가 생물활성제(bioactive agent)와 병행하여 공동투여된다. 특히 바람직한 양태들에서, 화합물들의 공동투여는 항암 활성을 포함하여 상승적 활성 및/또는 요법을 유발한다.
본원에서 사용되는 용어 "화합물"은, 달리 지시되지 않는 한, 본원에 개시된 임의의 특정한 화학적 화합물을 지칭하고, 이의 호변체, 위치이성질체, 기하학적 이성질체, 그리고 적용가능한 경우에, 광학 이성질체 (거울상이성질체) 및 다른 입체이성질체 (부분입체이성질체)를 포함한 입체이성질체뿐만 아니라 문맥에서 적용가능한 경우에, 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 유도체 (전구약물 형태 포함)를 포함한다. 문맥에서 이의 이용 내에, 용어 화합물은 일반적으로 단일 화합물을 지칭하지만, 개시된 화합물의 다른 화합물, 예를 들어, 입체이성질체, 위치이성질체 및/또는 광학 이성질체 (라세미 혼합물 포함)뿐만 아니라 특정한 거울상이성질체 또는 거울상이성질성으로 농축된 혼합물을 또한 포함할 수 있다. 상기 용어는 또한, 문맥에서 활성 부위로의 화합물의 투여 및 전달을 용이하게 하도록 변형된 화합물의 전구약물 형태를 지칭한다. 본 발명의 화합물을 기재함에 있어서, 다른 것들 중에서, 이들과 연관된 다수의 치환체들 및 변수들이 기재되는 것이 주지된다. 본원에 기재된 분자는 하기에서 일반적으로 기재된 바와 같은 안정된 화합물인 것으로 당업자에 의해 이해된다. 결합 이 도시될 때, 이중 결합 및 단일 결합 둘 모두는 도시된 화합물의 문맥 내에서 표현된다.
용어 "환자" 또는 "피검체"는 본 발명에 따른 조성물로, 예방적 처치를 포함한 치료가 제공되는 동물, 바람직하게는 인간 또는 가축을 기술하기 위해 명세서 전반에서 이용된다. 특정한 동물, 예를 들어, 인간 환자에 특이적인 이들 감염증, 질환 또는 질병 상태의 치료의 경우에, 용어 환자는 가축, 예를 들어, 개 또는 고양이 또는 경작용 동물, 예를 들어, 말, 소, 양 등을 포함하는 특정한 동물을 지칭한다. 일반적으로, 본 발명에서, 용어 환자는 상기 용어의 이용의 문맥으로부터 달리 기술하지 않거나 암시되지 않는 한 인간 환자를 지칭한다.
용어 "효과적인"은 의도된 용도의 문맥 내에서 이용될 때, 의도된 결과를 달성하는 화합물, 조성물 또는 성분의 양을 설명하는데 이용된다. 용어 '효과적인'은 본 출원에서 달리 기술되거나 또는 이용되는 모든 다른 유효량 또는 효과적인 농도 용어들을 포함한다.
문맥이 달리 명시하지 않는 한 일반적으로 서로 교대로 사용되는, 용어 "VCB E3 유비퀴틴 리가아제," "폰 히펠-린다우 (또는 VHL) E3 유비퀴틴 리가아제," "VHL," 또는 "유비퀴틴 리가아제"는 예를 들어, 본원에 기술된 바와 같은 이작용성(키메라) 화합물들에서, 본원에 기술된 바와 같은 유비퀴틴 리가아제 모이어티들의 타겟 효소(들) 결합 사이트를 기술하기 위해 사용된다. VCB E3은 E2 유비퀴틴-컨쥬게이팅 효소와 조합하여 타겟 단백질 상에서 리신에 대한 유비퀴틴의 부착을 야기하는 단백질이며, E3 유비퀴틴 리가아제는 프로테아좀에 의한 분해를 위한 특정 단백질 기질을 타겟화한다. 이에 따라, E3 유비퀴틴 리가아제는 단독으로 또는 E2 유비퀴틴 컨쥬게이팅 효소와 복합으로 타겟화된 단백질들에 대한 유비퀴틴의 전달에 원인이 된다. 일반적으로, 유비퀴틴 리가아제는 두 번째 유비퀴틴이 첫 번째 유비퀴틴에 부착되고; 세 번째가 두 번째에 부착되고, 기타 등등이 되도록 다중유비퀴틴화에 관여된다. 다중유비퀴틴화는 프로테아좀에 의한 분해를 위한 단백질을 표시한다. 그러나, 모노-유비퀴틴화로 제한되는 일부 유비퀴틴화 사건들이 존재하는데, 여기서는 단지 단일 유비퀴틴만이 유비퀴틴 리가아제에 의해 기질 분자에 첨가된다. 모노-유비퀴틴화된 단백질은 분해를 위해 프로테아좀에 타겟화되지 않지만, 그 대신에, 예를 들어, 유비퀴틴을 결합할 수 있는 도메인(domain)을 갖는 다른 단백질에 결합함으로써 그들의 세포 위치 또는 기능에서 변경될 수 있다. 더 복잡한 문제는 유비퀴틴 상에서 상이한 리신이 E3에 의해 타겟화되어 사슬들이 만들어질 수 있다는 점이다. 가장 흔한 리신은 유비퀴틴 사슬 상의 Lys48이다. 이는 프로테아좀에 의해 인식되는 다중유비퀴틴을 만드는데 이용되는 리신이다.
본원에서 사용되는, E3 유비퀴틴 리가아제 또는 이의 성분을 결합시키는 모이어티는, 예를 들어, VHL은 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티 또는 "ULM"로서 지칭된다.
용어 "단백질 타겟 모이어티" 또는 PTM은 타겟 단백질 또는 고려되는 다른 단백질 또는 폴리펩티드에 결합하고, 그리고 유비퀴틴 리가아제에 의한 상기 단백질 또는 폴리펩티드의 분해가 일어날 수 있도록 상기 단백질 또는 폴리펩티드를 유비퀴틴 리가아제에 근접하여 배치하는/제공하는 소형 분자를 기술하는데 이용된다. 소형 분자 타겟 단백질 결합 모이어티들의 비제한적인 예는 다양한 다른 것들 중에서, Hsp90 억제제, 키나아제 억제제, MDM2 억제제, 인간 BET 브로모도메인-함유 단백질을 타겟화하는 화합물, HDAC 억제제, 인간 리신 메틸전달효소 억제제, 혈관형성 억제제, 면역억제 화합물, 그리고 아릴 탄화수소 수용체(AHR)를 타겟화하는 화합물을 포함한다. 하기에 기술되는 조성물들은 이러한 타입들 및 다른 타입들의 소분자 타겟 단백질들의 일원들의 일부를 예시한다. 단백질 타겟 결합 모이어티("PTM")에 ULM을 커플링함으로써, 타겟 단백질은 프로테아좀에 의해 유비퀴틴화되고/거나 분해된다(도 1 참조).
상기에 명시된 바와 같이, 본 발명은 E3 유비퀴틴 리가아제 단백질이 일단 단백질을 유비퀴틴화하고, 타겟 단백질이 E3 유비퀴틴 리가아제 단백질 또는 이의 성분 및 타겟 단백질을 결합시키는 이작용성 PROTAC 화합물에 의해 근위에 배치된다는 놀랍고도 예상치 못한 발견에 관한 것이다. 이에 따라, 본 발명은 이러한 E3 유비퀴틴 리가아제 단백질들에 결합하는 이러한 화합물들, 뿐만 아니라, 이를 포함하는 이작용성 PROTAC 화합물들을 제공한다.
화합물들 및 조성물들.
본원에는, 단백질 활성을 조절하기 위해 유용한 화합물들이 기술된다. 화합물들은 단독으로, 또는 본원에 기술된 바와 같은 유비퀴틴 경로 단백질 결합 모이어티(바람직하게, E3 유비퀴틴 리가아제에 대하여, 단독으로, 또는 타겟화된 단백질들로 유비퀴틴의 전달의 원인이 되는 E2 유비퀴틴 컨쥬게이팅 효소와 복합하여) 포함한다. 바람직하게, E3 유브퀴틴 리가아제 결합 모이어티는 소분자(즉, 펩티드 기반이 아님)이다. 특정의 양태들 및 구체예들에서, 유비퀴틴 경로 단백질 결합 모이어티는 결합을 통해 또는 화학적 링커를 통해, 단백질 타겟팅 모이어티에 화학적으로 연결되며, 여기서, 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티는 유비퀴틴 리가아제를 인식하며, 타겟화 모이어티는 타겟 단백질을 인식하며, 유비퀴틴 리가아제 단백질 결합 모이어티는 타겟팅 모이어티에 커플링된다.
일 양태에서, 본 발명은 하기에서 추가로 기술되는 바와 같이, E3 유비퀴틴 리가아제, 예를 들어, VHL을 결합시킬 수 있는 유비퀴틴 리가아제 결합 화합물들(ULM)을 제공한다. 특정 구체예들에서, ULM은 VHL을 결합시킨다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 구조 L-ULM에 따른 화합물에 관한 것이며, 상기 식에서, L은 링커 기이며, ULM은 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티이다. 특정 구체예들에서, ULM은 직접적으로 또는 화학적 링커를 통해 PTM에 커플링된다.
다른 양태에서, 본 발명은 일반 구조 ULM-L-PTM에 따른 PTM 기를 포함하는 화합물들을 제공하며, 상기 식에서, ULM은 E3 유비퀴틴 리가아제, 예를 들어, VHL, 결합 모이어티이며, PTM은 타겟 단백질 또는 폴리펩티드에 결합하고 유비퀴틴 리가아제에 의해 유비퀴틴화되고 ULM 기에 직접적으로, 또는 결합 또는 화학적 링커일 수 있는 링커 모이어티(L)를 통해 화학적으로 연결되는, 화학적 모이어티(단백질 타겟팅 모이어티)이다. 특정 구체예들에서, PTM은 대안적으로, 또한, E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티인 ULM' 기, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체로서, 이는 ULM 기와 동일하거나 상이할 수 있고, ULM 기에 직접적으로 또는 링커 모이어티를 통해 연결된다. 특정 구체예들에서, ULM 및 ULM'(존재하는 경우) 중 적어도 하나는 PTM, PTM' 또는 이들의 조합에 직접적으로(결합) 또는 화학적 링커를 통해 커플링된다.
본 발명의 특정 양태들에서, PTM이 ULM' 기인 경우에, 화합물은 다이머 화합물과 유사한데, 여기서, 화합물의 양 단부들은 본원에서 달리 기술되는 바와 같이 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티를 포함한다.
ULM 기 및 PTM 기가 특정 구체예들에서 링커의 화학에 대해 적절하고 안정적이고 하기에 추가로 기술되는 바와 같이 임의 기를 통해 링커 기에 공유 결합될 수 있지만, 링커는 독립적으로 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 케토 기, 카바메이트 (우레탄), 탄소 또는 에테르를 통해 ULM 기 및 PTM 기에 공유 결합될 수 있으며, 이러한 기들 각각은 유비퀴틴 리가아제 상의 ULM 기 및 분해될 타겟 단백질 상의 PTM 기의 최대 결합을 제공하기 위해 ULM 기 및 PTM 기 상의 임의 위치에 삽입될 수 있다. (특정 양태들에서, PTM 기가 ULM 기인 경우에, 분해를 위해 타겟 단백질이 유비퀴틴 리가아제 자체일 수 있다는 것이 주지된다). 특정 양태들에서, 링커는 ULM 기 및/또는 PTM 기 상의 임의적으로 치환된 알킬, 알킬렌, 알켄 또는 알킨 기, 아릴 기 또는 헤테로시클릭 기에 연결될 수 있다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 화합물들의 라이브러리를 제공한다. 라이브러리는 하나 초과의 화합물을 포함하는데, 여기서, 각 조성물은 본원에 기술된 바와 같은 ULM이다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 화학식 A-B의 화합물들의 라이브러리를 제공하며, 상기 식에서, A는 유비퀴틴 경로 단백질 결합 모이어티 또는 ULM(바람직하게, 본원에서 달리 기술되는 바와 같은 E3 유비퀴틴 리가아제 모이어티)이며, B는 분자 라이브러리 또는 PTM의 단백질 결합 일원이며,여기서, A는 B에 (바람직하게, 링커 모이어티를 통해) 커플링되며, 유비퀴틴 경로 단백질 결합 모이어티는 유비퀴틴 경로 단백질, 특히, E3 유비퀴틴 리가아제를 인식한다. 특정 일 구체예에서, 라이브러리는 랜덤 타겟 단백질 결합 구성요소들(예를 들어, 화학적 화합물 라이브러리)를 갖는 E3 유비퀴틴 리가아제에 대한 VHL를 위한 특정 유비퀴틴화 인식 모이어티(본원에서 달리 기술되는 바와 같은 유비퀴틴 경로 단백질 결합 모이어티)를 함유한다. 이와 같이, 타겟 단백질은 사전에 결정되지 않으며, 방법은 유비퀴틴 리가아제에 의한 분해 시에 타겟으로서 추정 단백질 결합 구성요소의 활성 및 이의 약리학적 값을 결정하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 기술된 임의 양태들 또는 구체예들에서, ULM 및 존재하는 경우 ULM'는 각각 독립적으로, 하기 화학 구조에 따른 군 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체이다:
상기 식에서, R1'는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 기, 임의적으로 치환된 -(CH2)nOH, 임의적으로 치환된 -(CH2)nSH, 임의적으로 치환된 (CH2)n-O-(C1-C6)알킬 기, 에폭사이드 모이어티 WCOCW를 함유한 임의적으로 치환된 (CH2)n-WCOCW-(C0-C6)알킬 기 (여기서, 각 W는 독립적으로, H 또는 C1-C3 알킬 기임), 임의적으로 치환된 -(CH2)nCOOH, 임의적으로 치환된 -(CH2)nC(O)-(C1-C6 알킬), 임의적으로 치환된 -(CH2)nNHC(O)-R1, 임의적으로 치환된 -(CH2)nC(O)-NR1R2, 임의적으로 치환된 -(CH2)nOC(O)-NR1R2, -(CH2O)nH, 임의적으로 치환된 -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 알킬), 임의적으로 치환된 -(CH2)nC(O)-O-(C1-C6 알킬), 임의적으로 치환된 -(CH2O)nCOOH, 임의적으로 치환된 -(OCH2)nO-(C1-C6 알킬), 임의적으로 치환된 -(CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), 임의적으로 치환된 -(OCH2)nNHC(O)-R1, 임의적으로 치환된 -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -(CH2CH2O)nH, 임의적으로 치환된 -(CH2CH2O)nCOOH, 임의적으로 치환된 -(OCH2CH2O)nO-(C1-C6 알킬), 임의적으로 치환된 -(CH2CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), 임의적으로 치환된 -(OCH2CH2)nNHC(O)-R1, 임의적으로 치환된 -(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2, 임의적으로 치환된 -SO2RS, 임의적으로 치환된 S(O)RS, NO2, CN 또는 할로겐(F, Cl, Br, I, 바람직하게, F 또는 Cl)이며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로, H 또는 1개 또는 2개의 하이드록실 기들 또는 3개 이하의 할로겐 기들(바람직하게, 불소)로 임의적으로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬 기이며;
RS는 C1-C6 알킬 기, 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 기 또는 -(CH2)mNR1R2 기이며,
X 및 X'는 각각 독립적으로, C=O, C=S, -S(O), S(O)2이며(바람직하게, X 및 X' 둘 모두는 C=O임);
R2'는 임의적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w알킬 기, 임의적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N 기, 임의적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 임의적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴, 임의적으로 치환된 -(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-헤테로사이클, 임의적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-알킬, 임의적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N, 임의적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, 임의적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 임의적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴 또는 임의적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-헤테로사이클, 임의적으로 치환된 -XR2'-알킬 기; 임의적으로 치환된 -XR2'-아릴 기; 임의적으로 치환된 -XR2'-헤테로아릴 기; 임의적으로 치환된 -XR2'-헤테로사이클 기; 임의적으로 치환된이며;
R3'는 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 -(CH2)n-(O)u(NR1)v(SO2)w-알킬, 임의적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N, 임의적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, 임의적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2, 임의적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 임의적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴, 임의적으로 치환된 -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로사이클, 임의적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-알킬, 임의적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N, 임의적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, 임의적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 임의적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴, 임의적으로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로사이클, 임의적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-알킬, 임의적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N, 임의적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N, 임의적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 임의적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴 또는 임의적으로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-헤테로사이클; -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-알킬 기, 임의적으로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-아릴 기, 임의적으로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-헤테로아릴 기, 임의적으로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-헤테로사이클 기, 임의적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-알킬 기, 임의적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-아릴 기, 임의적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-헤테로아릴 기, 임의적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-헤테로사이클 기, 임의적으로 치환된 -XR3'- 알킬 기; 임의적으로 치환된 -XR3'- 아릴 기; 임의적으로 치환된 -XR3'- 헤테로아릴 기; 임의적으로 치환된 -XR3'- 헤테로사이클 기; 임의적으로 치환된이며;
여기서, R1N 및 R2N은 각각 독립적으로, H, 1개 또는 2개의 하이드록실 기들 또는 최대 3개의 할로겐 기들로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 임의적으로 치환된 -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴 또는 -(CH2)n-헤테로사이클 기이며;
V는 O, S 또는 NR1이며;
R1은 상기와 동일하며;
R1 및 R1'는 각각 독립적으로, H 또는 C1-C3 알킬 기이며;
XR2' 및 XR3'는 각각 독립적으로, 임의적으로 치환된 -CH2)n-, -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (시스 또는 트랜스), -CH2)n-CH≡CH-, -(CH2CH2O)n- 또는 C3-C6 시클로알킬 기이며, 여기서, Xv는 H, 할로 또는 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬 기이며;
각 m은 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이며;
각 m'는 독립적으로, 0 또는 1이며;
각 n은 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이며;
각 n'는 독립적으로, 0 또는 1이며;
각 u는 독립적으로, 0 또는 1이며;
각 v는 독립적으로, 0 또는 1이며;
각 w는 독립적으로, 0 또는 1이며;
여기서, ULM의 R1', R2', R3', X 및 X' 중 임의 하나 이상은 PTM이 ULM'가 아니거나 PTM이 ULM'일 때, 링커 기를 통해 PTM 기에 공유 결합되도록 임의적으로 개질되며, ULM 및 ULM' 각각의 R1', R2', R3', X 및 X' 중 임의 하나 이상은 서로 직접적으로 또는 링커 기를 통해 공유 결합되도록 임의적으로 개질된다.
본원에 기술된 임의 양태들 또는 구체예들에서, ULM 및 존재할 때, ULM'는 각각 독립적으로 하기 화학 구조에 따른 기, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 다형체이다:
상기 식에서, R1', R2' 및 R3' 각각은 상기와 동일하며, X는 C=O, C=S, -S(O) 기 또는 S(O)2 기, 더욱 바람직하게, C=O 기이며,
R1', R2' 및 R3' 중 임의 하나 이상은 링커 기를 결합시키기 위해 임의적으로 개질되며, 여기에 PTM이 ULM'가 아니거나 PTM이 ULM'일 때, PTM 기에 추가로 공유 결합되도록 임의적으로 개질되며, ULM 및 ULM' 각각의 R1', R2' 및 R3' 중 임의 하나 이상은 서로 직접적으로, 또는 링커 기를 통해 공유 결합되도록 임의적으로 개질된다.
본원에 기술된 임의 양태들 또는 구체예들에서, ULM 및 존재할 때, ULM'는 각각 독립적으로 하기 화학 구조에 따른 기, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 다형체이다:
상기 식에서, R1', R2' 및 R3' 중 임의 하나 이상은 링커 기를 결합하기 위해 임의적으로 개질되며, 여기에 PTM이 ULM'가 아니거나 PTM이 ULM'일 때, PTM 기에 추가로 공유 결합되도록 임의적으로 개질되며, ULM 및 ULM' 각각의 R1', R2' 및 R3' 중 임의 하나 이상은 서로 직접적으로, 또는 링커 기를 통해 공유 결합되도록 임의적으로 개질된다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태들에서, R1'는 바람직하게, 하이드록실 기 또는 화합물이 활성 화합물의 프로드러그 형태를 나타내도록, 하이드록실 또는 카복실 기로 대사화될 수 있는 기이다. 예시적인 바람직한 R1' 기들은 예를 들어, -(CH2)nOH, (CH2)n-O-(C1-C6)알킬 기, -(CH2)nCOOH, -(CH2O)nH, 임의적으로 치환된 -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 알킬), 또는 임의적으로 치환된 -(CH2)nC(O)-O-(C1-C6 알킬)를 포함하며, 여기서, n은 0 또는 1이다. R1'가 카복실산, 기, 하이드록실 기, 또는 아민 기이거나 이를 함유하는 경우에, 하이드록실 기, 카복실산 기 또는 아민(이들 각각은 임의적으로 치환될 수 있음)은 PTM 기(ULM' 기를 포함함)가 결합된 링커 기에 대한 공유 링크(covalent link)를 제공하기 위해 추가로 화학적으로 개질될 수 있으며;
X 및 X'는 존재하는 경우에, 바람직하게, C=O, C=S, -S(O) 기 또는 S(O)2 기, 더욱 바람직하게, C=O 기이며;
R2'는 바람직하게, 임의적으로 치환된 -NR1-T-아릴, 임의적으로 치환된 -NR1-T-헤테로아릴 기 또는 임의적으로 치환된 -NR1-T-헤테로사이클이며, 여기서, R1은 H 또는 CH3, 바람직하게, H이며, T는 임의적으로 치환된 -(CH2)n- 기이며, 여기서, 메틸렌 기들 중 각 하나는 바람직하게, 할로겐, 본원에서 달리 기술된 바와 같은 아미노산 측쇄, 또는 C1-C3 알킬 기로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체들, 바람직하게, 임의적으로 치환될 수 있는 1개 또는 2개의 메틸 기들로 임의적으로 치환될 수 있으며; n은 0 내지 6, 종종, 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게, 0 또는 1이다. 대안적으로, T는 또한, -(CH2O)n- 기, -(OCH2)n- 기, -(CH2CH2O)n- 기, -(OCH2CH2)n- 기일 수 있으며, 이러한 기들 모두는 임의적으로 치환된다.
R2'에 대한 바람직한 아릴 기들은 임의적으로 치환된 페닐 기 또는 나프틸 기, 바람직하게, 페닐 기들을 포함하며, 여기서, 페닐 기는 PTM 기(ULM' 기를 포함함)가 부착된 링커 기, 할로겐(바람직하게, F 또는 Cl), 아민, 모노알킬- 또는 디알킬 아민(바람직하게, 디메틸아민), F, Cl, OH, COOH, C1-C6 알킬, 바람직하게, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, 또는 CN 기(이들 각각은 페닐 고리의 오르쏘, 메타- 및/또는 파라-위치들, 바람직하게, 파라-위치에서 치환될 수 있음), 임의적으로 치환된 페닐 기(페닐 기 자체는 ULM' 기를 포함하는 PTM 기에 부착된 링커 기로 임의적으로 치환됨) 및/또는 적어도 하나의 F, Cl, OH, COOH, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, 또는 CN 기(페닐 고리의 오르쏘, 메타- 및/또는 파라-위치들에서, 바람직하게, 파라-위치에서), 임의적으로 치환될 수 있는 나프틸 기, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 바람직하게, 메틸치환된 이속사졸을 포함하는 임의적으로 치환된 이속사졸, 메틸치환된 옥사졸을 포함하는 임의적으로 치환된 옥사졸, 메틸 치환된 티아졸을 포함하는 임의적으로 치환된 티아졸, 메틸 치환된 이소티아졸을 포함하는 임의적으로 치환된 이소티아졸, 메틸치환된 피롤을 포함하는 임의적으로 치환된 피롤, 메틸이미다졸, 임의적으로 치환된 벤즈이미다졸 또는 메톡시벤질이미다졸, 임의적으로 치환된 옥시미다졸 또는 메틸옥스이미다졸을 포함하는 임의적으로 치환된 이미다졸, 메틸디아졸 기를 포함하는 임의적으로 치환된 디아졸 기, 메틸치환된 트리아졸 기를 포함하는 임의적으로 치환된 트리아졸 기, 할로-(바람직하게, F) 또는 메틸치환된 피리딘 기 또는 옥사피리딘 기(여기서, 피리딘 기는 산소에 의해 페닐 기에 연결됨)를 포함하는 임의적으로 치환된 피리딘 기, 임의적으로 치환된 푸란, 임의적으로 치환된 벤조푸란, 임의적으로 치환된 디하이드로벤조푸란, 임의적으로 치환된 인돌, 인돌리진 또는 아자인돌리진(2, 3, 또는 4-아자인돌리진), 임의적으로 치환된 퀴놀린, 하기 화학 구조에 따른 임의적으로 치환된 기로 임의적으로 치환되며;
상기 식에서, Sc는 CHRSS, NRURE, 또는 O이며;
RHET은 H, CN, N02, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 임의적으로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨), 또는 임의적으로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬 기(바람직하게는 C1-C3 알킬)이고;
RSS는 H, CN, N02, 할로(바람직하게는 F 또는 Cl), 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨), 임의적으로 치환된 0-(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의적으로 치환된 -C(0)(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨)이고;
RURE은 H, C1-C6 알킬(바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(0)(C1-C6 알킬)(이러한 기들 각각은 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로겐, 바람직하게는 불소 기들 임의적으로 치환됨), 또는 임의적으로 치환된 페닐 기, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클, 바람직하게, 예를 들어, 예를 들어, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진(이들 각각은 임의적으로 치환됨)이고;
RPRO는 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 아릴 (페닐 또는 나프틸), 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린(각각 바람직하게는 C1-C3 알킬 기, 바람직하게는 메틸 또는 할로 기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기이며;
RPR01 및 RPR02는 각각 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬 기이거나, 함께 케토 기를 형성하며;
각 n은 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6(바람직하게, 0 또는 1)이거나,
임의적으로 치환된 헤테로사이클, 바람직하게, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티엔, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린(이들 각각은 치환될 때, 바람직하게, 메틸 또는 할로(F, Br, Cl)로 치환되며, 이러한 기들 각각은 PTM 기(ULM' 기를 포함함)가 부착된 링커 기로 임의적으로 치환될 수 있음).
특정의 바람직한 양태들에서, 은 또는 기이며,
상기 식에서, RPRO 및 n은 상기와 동일하다.
R2'에 대한 바람직한 헤테로아릴 기들은 임의적으로 치환된 퀴놀린(약물 분자 구조(pharmacophore)에 부착될 수 있거나 퀴놀린 고리 내의 임의 탄소 원자 상에 치환될 수 있음), 임의적으로 치환된 인돌, 임의적으로 치환된 인돌리진, 임의적으로 치환된 아자인돌리진, 임의적으로 치환된 벤조푸란을 포함하는 임의적으로 치환된 벤조푸란, 임의적으로 치환된 이속사졸, 임의적으로 치환된 티아졸, 임의적으로 치환된 이소티아졸, 임의적으로 치환된 티오펜, 임의적으로 치환된 피리딘(2-, 3, 또는 4-피리딘), 임의적으로 치환된 이미다졸, 임의적으로 치환된 피롤, 임의적으로 치환된 디아졸, 임의적으로 치환된 트리아졸, 테트라졸, 임의적으로 치환된 옥시미다졸, 하기 화학 구조에 따른 기를 포함하며;
상기 식에서, Sc는 CHRSS, NRURE, 또는 O이고,
RHET은 H, CN, N02, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 임의적으로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨), 또는 임의적으로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬 기(바람직하게는 C1-C3 알킬)이고;
RSS는 H, CN, N02, 할로(바람직하게는 F 또는 Cl), 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨), 임의적으로 치환된 0-(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의적으로 치환된 -C(0)(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨)이고;
RURE은 H, C1-C6 알킬(바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(0)(C1-C6 알킬)(이러한 기들 각각은 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로겐, 바람직하게는 불소 기로 임의적으로 치환됨), 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클, 예를 들어, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진(이들 각각은 임의적으로 치환됨)이고;
Yc는 N 또는 C-RYC이고, 여기서, RYC는 H, OH, CN, N02, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 임의적으로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의적으로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬 기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이며, 이러한 기들 각각은 PTM 기(ULM' 기 포함)가 부착되는 링커 기로 임의적으로 치환될 수 있다.
R2'에 대한 바람직한 헤테로사이클 기들은 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티엔, 테트라하이드로퀴놀린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 옥산 또는 티안 (이러한 기들 각각은 임의적으로 치환될 수 있음), 또는 하기 화학 구조에 따른 기를 포함하며:
바람직하게, 를 포함하며;
여기서, RPRO는 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기이며;
RPRO1 및 RPRO2 각각은 독립적으로, H, 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬 기이거나, 함께 케토 기를 형성하며;
각 n은 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6(종종 0 또는 1)이며, 이러한 기들 각각은 PTM 기(ULM' 기를 포함함)가 부착된 링커 기로 임의적으로 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 바람직한 R2' 치환체들은 또한 상세하게, (본 명세서 및 본 명세서에 첨부된 도면에 개시된 특정 화합물들을 포함하는) 본원에 기술된 식별된 화합물들에서 발견된 R2' 치환체들을 포함한다(그리고, 기술된 특정 화합물로 제한되지 않음). 이러한 R2' 치환체들 각각은 또한 본원에 기술된 임의 수의 R3' 치환체들과 함께 사용될 수 있다.
R3'는 바람직하게, 임의적으로 치환된 -T-아릴, 임의적으로 치환된 -T-헤테로아릴, 임의적으로 치환된 -T-헤테로사이클, 임의적으로 치환된 -NR1-T-아릴, 임의적으로 치환된 -NR1-T-헤테로아릴 또는 임의적으로 치환된 -NR1-T-헤테로사이클이며, 여기서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬 기, 바람직하게, H 또는 CH3이며, T는 임의적으로 치환된 -(CH2)n- 기이며, 여기서, 메틸렌 기들 중 각 하나는 바람직하게, 할로겐, C1-C3 알킬 기 또는 본원에서 달리 기술된 바와 같은 아미노산의 측쇄로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체들, 바람직하게, 메틸로 임의적으로 치환될 수 있으며, 이는 임의적으로 치환될 수 있으며; n은 0 내지 6, 종종, 0, 1, 2, 또는 3, 바람직하게, 0 또는 1이다. 대안적으로, T는 또한, -(CH2O)n- 기, -(OCH2)n- 기, -(CH2CH2O)n- 기, -(OCH2CH2)n- 기일 수 있으며, 이러한 기들 각각은 임의적으로 치환된다.
R3'에 대한 바람직한 아릴 기들은 임의적으로 치환된 페닐 또는 나프틸 기들, 바람직하게, 페닐 기들(여기서, 페닐 또는 나프틸 기는 PTM 기 (ULM' 기 포함)가 부착되는 링커 기 및/또는 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl), 아민, 모노알킬- 또는 디알킬 아민(바람직하게는, 디메틸아민), 아미도 기 (바람직하게는 -(CH2)m-NR1C(0)R2 기(여기서, m, R1 및 R2는 상기와 동일함), 할로겐 (흔히 F 또는 Cl), OH, CH3, CF3, OMe, OCF3, N02, CN 또는 S(0)2Rs 기(Rs는 C1-C6 알킬 기, 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 기 또는 -(CH2)mNR1R2 기임)로 임의적으로 치환됨)(이들 각각은 페닐 고리의 오르쏘-, 메타- 및/또는 파라-, 바람직하게는 파라- 위치에서 치환될 수 있음), 또는 아릴 (바람직하게는 페닐), 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 포함한다. 바람직하게는 상기 치환체 페닐 기는 임의적으로 치환된 페닐 기(즉, 치환체 페닐 기 자체는 바람직하게는 F, Cl, OH, SH, COOH, CH3, CF3, OMe, OCF3, N02, CN 또는 PTM 기(ULM' 기 포함)가 부착되는 링커 기 중 적어도 하나로 임의적으로 치환됨)(여기서, 치환은 페닐 고리의 오르쏘-, 메타- 및/또는 파라-, 바람직하게는 파라- 위치에서 발생함), 나프틸 기(치환되거나 비치환될 수 있음), 예를 들어, 상술된 바와 같은 것들, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 바람직하게, 메틸치환된 이속사졸을 포함하는 임의적으로 치환된 이속사졸, 메틸치환된 옥사졸을 포함하는 임의적으로 치환된 옥사졸, 메틸 치환된 티아졸을 포함하는 임의적으로 치환된 티아졸, 메틸치환된 피롤을 포함하는 임의적으로 치환된 피롤, 메틸이미다졸, 벤질이미다졸 또는 메톡시벤질이미다졸을 포함하는 임의적으로 치환된 이미다졸, 옥시미다졸 또는 메틸옥시미다졸, 메틸디아졸 기를 포함하는 임의적으로 치환된 디아졸 기, 메틸치환된 트리아졸 기를 포함하는 임의적으로 치환된 트리아졸 기, 할로-(바람직하게는, F) 또는 메틸치환된피리딘 기 또는 옥사피리딘 기(여기서, 피리딘 기는 산소에 의해 페닐 기에 링킹됨)를 포함하는 피리딘 기, 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클(테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 테트라하이드로퀴놀린, 옥산 또는 티안이다. 각각의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기는 PTM 기(ULM' 기 포함)에 부착되는 링커 기로 임의적으로 치환될 수 있다.
R3'에 대한 바람직한 헤테로아릴 기는 임의적으로 치환된 퀴놀린(약물 분자 구조에 부착되거나 퀴놀린 고리 내에서 임의의 탄소 원자 상에서 치환될 수 있음), 임의적으로 치환된 인돌 (디하이드로인돌 포함), 임의적으로 치환된 인돌리진, 임의적으로 치환된 아자인돌리진 (2, 3 또는 4-아자인돌리진) 임의적으로 치환된 벤즈이미다졸, 벤조디아졸, 벤조옥소푸란, 임의적으로 치환된 이미다졸, 임의적으로 치환된 이속사졸, 임의적으로 치환된 옥사졸 (바람직하게는 메틸 치환된), 임의적으로 치환된 디아졸, 임의적으로 치환된 트리아졸, 테트라졸, 임의적으로 치환된 벤조푸란, 임의적으로 치환된 티오펜, 임의적으로 치환된 티아졸 (바람직하게는 메틸 및/또는 티올 치환된), 임의적으로 치환된 이소티아졸, 임의적으로 치환된 트리아졸 (바람직하게는 메틸 기로 치환된 1,2,3-트리아졸, 트리이소프로필실릴 기, 임의적으로 치환된 -(CH2)m-0-C1-C6 알킬 기 또는 임의적으로 치환된 -(CH2)m-C(0)-0-C1-C6 알킬 기), 임의적으로 치환된 피리딘 (2-, 3, 또는 4-피리딘) 또는 하기 화학 구조식에 따른 기를 포함한다:
상기 식에서, Sc는 CHRSS, NRURE, 또는 O이고,
RHET은 H, CN, N02, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 임의적으로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨), 또는 임의적으로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬 기(바람직하게는 C1-C3 알킬)이고;
RSS는 H, CN, N02, 할로(바람직하게는 F 또는 Cl), 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨), 임의적으로 치환된 0-(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의적으로 치환된 -C(0)(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨)이고;
RURE은 H, C1-C6 알킬(바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(0)(C1-C6 알킬)(이러한 기들 각각은 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로겐, 바람직하게는 불소 기로 임의적으로 치환됨), 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클, 예를 들어, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진(이들 각각은 임의적으로 치환됨)이고;
Yc는 N 또는 C-RYC이고, 여기서, RYC는 H, OH, CN, N02, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 임의적으로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의적으로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬 기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이다. 각각의 상기 헤테로아릴 기는 PTM 기(ULM' 기 포함)가 부착되는 링커 기로 임의적으로 치환될 수 있다.
R3에 대한 바람직한 헤테로사이클 기는 각각의 기들이 치환되거나 비치환될 수 있는 테트라하이드로퀴놀린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 옥산 및 티안, 또는 하기 화학 구조식에 따른 기 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체를 포함하며:
바람직하게, 를 포함하며;
상기 식에서, RPRO는 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 아릴 (페닐 또는 나프틸), 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린(각각 바람직하게는 C1-C3 알킬 기, 바람직하게는 메틸 또는 할로 기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기이고,
RPR01 및 RPR02는 각각 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬 기이거나, 함께 케토 기를 형성하고,
각각의 n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 (바람직하게는 0 또는 1)이고, 여기서 각각의 상기 헤테로사이클 기는 PTM 기(ULM' 기 포함)가 부착되는 링커 기로 임의적으로 치환될 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 바람직한 R3' 치환체는 또한 구체적으로 본원에 개시되는 확인된 화합물(본 명세서 및 본원에 첨부된 도면에 개시된 특정 화합물 포함)에서 발견되는 R3' 치환체를 포함한다(개시된 특정 화합물에 대한 제한 없이). 각각의 이러한 R3' 치환체는 본원에 또한 개시되는 임의의 수의 R2' 치환체와 함께 사용될 수 있다.
특정의 대안적인 바람직한 구체예들에서, R2'는 임의적으로 치환된 -NR1-XR2'-알킬 기, -NR1-XR2'-아릴 기; 임의적으로 치환된 -NR1-XR2'-HET, 임의적으로 치환된 -NR1-XR2'-아릴-HET 또는 임의적으로 치환된 -NR1- XR2'-HET-아릴이며;
여기서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬 기(바람직하게, H)이며;
XR2'는 임의적으로 치환된 -CH2)n-, -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(시스 또는 트랜스), -CH2)n-CH≡CH-, -(CH2CH2O)n- 또는 C3-C6 시클로알킬 기이며;
여기서, Xv는 H, 할로 또는 1개 또는 2개의 하이드록실 기들 또는 3개 이하의 할로겐 기들로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬 기이며;
알킬은 임의적으로 치환된 C1-C10 알킬(바람직하게, C1-C6 알킬) 기이며(특정의 바람직한 구체예들에서, 알킬 기는 할로 기, 종종 Cl 또는 Br로 말단-캡핑됨);
아릴은 임의적으로 치환된 페닐 또는 나프틸 기(바람직하게, 페닐 기)이며;
HET는 임의적으로 치환된 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진, 퀴놀린(치환된 때, 각각은 바람직하게, C1-C3 알킬 기, 바람직하게, 메틸 또는 할로 기, 바람직하게, F 또는 Cl로 치환됨) 또는 하기 화학 구조에 따른 기이며:
상기 식에서, Sc는 CHRSS, NRURE, 또는 O이고;
RHET는 H, CN, N02, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 임의적으로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의적으로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬 기(바람직하게는 C1-C3 알킬)이고;
Rss는 H, CN, N02, 할로(바람직하게는 F 또는 Cl), 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨), 임의적으로 치환된 0-(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의적으로 치환된 -C(0)(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨)이고;
RURE는 H, C1-C6 알킬(바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(0)(C1-C6 알킬)(이러한 기들 각각은 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로겐, 바람직하게는 불소 기로 임의적으로 치환됨), 또는 임의적으로 치환된 페닐 기, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클, 바람직하게는, 예를 들어, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란이고;
Yc는 N 또는 C-RYC이고, 여기서 RYC는 H, OH, CN, N02, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 임의적으로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의적으로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬 기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이며;
RPRO는 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 아릴(페닐 또는 나프틸), 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린(각각 바람직하게는 C1-C3 알킬 기, 바람직하게는 메틸 또는 할로 기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의적으로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기이고;
RPR01 및 RPR02는 각각 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬 기이거나, 함께 케토 기를 형성하고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 (바람직하게는 0 또는 1)이다. 이러한 상기 기들 각각은 PTM 기(ULM' 기 포함)가 부착되는 링커 기로 임의적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 특정의 대안적인 바람직한 구체예들에서, R3'는 임의적으로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-RS3' 기, 임의적으로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-RS3' 기, 임의적으로 치환된 -XR3'-알킬 기, 임의적으로 치환된 -XR3'-아릴 기; 임의적으로 치환된 -XR3'-HET 기, 임의적으로 치환된 -XR3'-아릴-HET 기 또는 임의적으로 치환된 -XR3'-HET-아릴 기이며;
여기서, RS3'는 임의적으로 치환된 알킬 기(C1-C10, 바람직하게, C1-C6 알킬), 임의적으로 치환된 아릴 기 또는 HET 기이며;
R1'는 H 또는 C1-C3 알킬 기(바람직하게, H)이며;
V는 O, S 또는 NR1'이며;
XR3'는 -(CH2)n-, -(CH2CH2O)n-, -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (시스 또는 트랜스), -CH2)n-CH≡CH-, 또는 C3-C6 시클로알킬 기이며, 모두는 임의적으로 치환되며;
여기서, Xv는 H, 할로 또는 1개 또는 2개의 하이드록실 기들 또는 3개 이하의 할로겐 기들로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬 기이며;
알킬은 임의적으로 치환된 C1-C10 알킬(바람직하게, C1-C6 알킬) 기이며(특히 바람직한 구체예들에서, 알킬 기는 할로 기, 종종 Cl 또는 Br로 말단-캡핑됨);
아릴은 임의적으로 치환된 페닐 또는 나프틸 기(바람직하게, 페닐 기)이며;
HET는 임의적으로 치환된 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진, 퀴놀린(치환될 때, 각각은 바람직하게 C1-C3 알킬 기, 바람직하게, 메틸 또는 할로 기, 바람직하게, F 또는 Cl로 치환됨), 또는 하기 화학 구조에 따른 기이며;
상기 식에서, Sc는 CHRSS, NRURE, 또는 O이고;
RHET는 H, CN, N02, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 임의적으로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의적으로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬 기(바람직하게는 C1-C3 알킬)이고;
Rss는 H, CN, N02, 할로(바람직하게는 F 또는 Cl), 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨), 임의적으로 치환된 0-(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의적으로 치환된 -C(0)(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨)이고;
RURE는 H, C1-C6 알킬(바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(0)(C1-C6 알킬)(이러한 기들 각각은 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로겐, 바람직하게는 불소 기로 임의적으로 치환됨), 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클, 예를 들어, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진(이들 각각은 임의적으로 치환됨)이고;
Yc는 N 또는 C-RYC이고, 여기서 RYC는 H, OH, CN, N02, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 임의적으로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의적으로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬 기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이며;
RPRO는 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 아릴(페닐 또는 나프틸), 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기이며, 이는 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린(각각은 바람직하게, C1-C3 알킬 기, 바람직하게, 메틸 또는 할로 기, 바람직하게, F 또는 Cl로 치환됨), 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 군으로부터 선택되며;
RPR01 및 RPR02는 각각 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬 기이거나, 함께 케토 기를 형성하고;
각 n은 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6(바람직하게, 0 또는 1)이며;
각 m'는 0 또는 1이며;
각 n'는 0 또는 1이며;
여기서, 바람직하게 상기 아릴 또는 Het 기들 상의 상기 화합물들 각각은 PTM 기(ULM' 기를 포함)가 부착된 링커 기로 임의적으로 치환된다.
대안적인 구체예들에서, R3'는 -(CH2)n-아릴, -(CH2CH2O)n-아릴, -(CH2)n-HET 또는 -(CH2CH2O)n-HET이며;
여기서, 아릴은 1개 또는 2개의 치환체들로 임의적으로 치환된 페닐이며, 상기 치환체(들)는 바람직하게, -(CH2)nOH, C1-C6 알킬로부터 선택되며, 이러한 것 자체는 CN, 할로(3개 이하의 이러한 할로 기들), OH, -(CH2)nO(C1-C6)알킬, 아민, 모노- 또는 디-(C1-C6 알킬)아민으로 추가로 임의적으로 치환되며, 아민 상의 알킬 기는 1 또는 2개의 하이드록실 기들 또는 3개 이하의 할로(바람직하게, F, Cl) 기들로 임의적으로 치환되거나,
상기 아릴 기는 -(CH2)nOH, -(CH2)n-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)알킬, -(CH2)n-C(O)(C0-C6)알킬, -(CH2)n-C(O)O(C0-C6)알킬, -(CH2)n-OC(O)(C0-C6)알킬, 아민, 모노- 또는 디-(C1-C6 알킬)아민으로 치환되며, 아민 상의 알킬 기는 1 또는 2개의 하이드록실 기들 또는 3개 이하의 할로(바람직하게, F, Cl) 기들, CN, NO2, 임의적으로 치환된 -(CH2)n-(V)m'-CH2)n-(V)m'-(C1-C6)알킬 기, -(V)m'-(CH2CH2O)n-RPEG 기로 임의적으로 치환되며, 여기서, V는 O, S 또는 NR1'이며, R1'는 H 또는 C1-C3 알킬 기(바람직하게, H)이며, RPEG는 H, 또는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 기(카복실 기로 임의적으로 치환된 것을 포함함)이거나, 상기 알킬 기는 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린, 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진(치환될 때, 각각은 바람직하게, C1-C3 알킬 기, 바람직하게, 메틸 또는 할로 기, 바람직하게, F 또는 Cl로 치환됨), 또는 하기 화학 구조에 따른 기로 이루어진 군으로부터 선택된, 헤테로아릴을 포함하는 헤테로사이클로 임의적으로 치환되며:
상기 식에서, Sc는 CHRSS, NRURE, 또는 O이고,
RHET은 H, CN, N02, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 임의적으로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨), 또는 임의적으로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬 기(바람직하게는 C1-C3 알킬)이고;
Rss는 H, CN, N02, 할로(바람직하게는 F 또는 Cl), 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨), 임의적으로 치환된 0-(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의적으로 치환된 -C(0)(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨)이고;
RURE는 H, C1-C6 알킬(바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(0)(C1-C6 알킬)(이러한 기들 각각은 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로겐, 바람직하게는 불소 기로 임의적으로 치환됨), 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클, 예를 들어, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진(이들 각각은 임의적으로 치환됨)이고;
Yc는 N 또는 C-RYC이고, 여기서 RYC는 H, OH, CN, N02, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 임의적으로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의적으로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬 기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이며;
RPRO는 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 아릴 (페닐 또는 나프틸), 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린(각각 바람직하게는 C1-C3 알킬 기, 바람직하게는 메틸 또는 할로 기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기이고,
RPR01 및 RPR02는 각각 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬 기이거나, 함께 케토 기를 형성하며;
HET는 바람직하게, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린(각각은 바람직하게, C1-C3 알킬 기, 바람직하게, 메틸 또는 할로 기, 바람직하게, F 또는 Cl로 치환됨), 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진, 또는 하기 화학 구조에 따른 기이며:
상기 식에서, Sc는 CHRSS, NRURE, 또는 O이고;
RHET는 H, CN, N02, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 임의적으로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의적으로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬 기(바람직하게는 C1-C3 알킬)이고;
Rss는 H, CN, N02, 할로(바람직하게는 F 또는 Cl), 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨), 임의적으로 치환된 0-(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의적으로 치환된 -C(0)(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨)이고;
RURE는 H, C1-C6 알킬(바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(0)(C1-C6 알킬)(이러한 기들 각각은 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로겐, 바람직하게는 불소 기로 임의적으로 치환됨), 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클, 예를 들어, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진(이들 각각은 임의적으로 치환됨)이고;
Yc는 N 또는 C-RYC이고, 여기서 RYC는 H, OH, CN, N02, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기(예를 들어, CF3)로 치환됨), 임의적으로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의적으로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬 기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이며;
RPRO는 H, 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의적으로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 기이며;
RPR01 및 RPR02는 각각 독립적으로 H, 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬 기이거나, 함께 케토 기를 형성하고;
각 m'는 독립적으로, 0 또는 1이며;
각 n은 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6(바람직하게, 0 또는 1)이며;
여기서, 바람직하게 알킬, 아릴 또는 Het 기들 상의 상기 화합물들 각각은 PTM 기(ULM' 기를 포함)가 부착된 링커 기로 임의적으로 치환된다.
다른 추가적인 구체예들에서, 바람직한 화합물들은 하기 화학 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체에 따른 것을 포함한다:
상기 식에서, R1'는 OH, 또는 환자 또는 피검체에서 OH로 대사되는 기이며;
R2'는 -NH-CH2-아릴-HET(바람직하게, 메틸 치환된 티아졸로 직접적으로 연결된 페닐)이며;
R3'는 -CHRCR3'-NH-C(O)-R3P1 기 또는 -CHRCR3'-R3P2 기이며;
여기에서, RCR3'는 C1-C4 알킬 기, 바람직하게, 메틸, 이소프로필 또는 3차-부틸이며;
R3P1은 C1-C3 알킬(바람직하게, 메틸), 임의적으로 치환된 옥세탄 기(바람직하게, 메틸 치환된, -(CH2)nOCH3 기, 여기서, n은 1 또는 2임(바람직하게, 2), 또는 기(에틸 에테르 기는 바람직하게, 페닐 모이어티 상에서 메타-치환됨), 모르폴리노 기(2- 또는 3-위치에서 카보닐에 연결됨)이며;
R3P2는 기이며;
아릴은 페닐이며;
HET는 임의적으로 치환된 티아졸 또는 이소티아졸이며;
RHET는 H 또는 할로 기(바람직하게, H)이며;
여기에서, 상기 화합물들 각각은 PTM 기(ULM' 기를 포함)가 부착된 링커 기로 임의적으로 치환된다.
특정 양태들에서, 이작용성 화합물들은 유비퀴틴 E3 리가아제 결합 모이어티(ULM) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체를 포함하며, 여기서, ULM은 하기 화학 구조에 따른 기이다:
상기 식에서, 각 R5 및 R6은 독립적으로, OH, SH, 또는 임의적으로 치환된 알킬이거나, R5, R6, 및 여기에 결합된 탄소 원자는 카보닐을 형성하며;
R7은 H 또는 임의적으로 치환된 알킬이며;
E는 결합, C=O, 또는 C=S이며;
G는 결합, 임의적으로 치환된 알킬, -COOH 또는 C=J이며;
J는 O 또는 N-R8이며;
R8은 H, CN, 임의적으로 치환된 알킬 또는 임의적으로 치환된 알콕시이며;
M은 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 또는 이며;
각 R9 및 R10은 독립적으로, H; 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 시클로알킬, 임의적으로 치환된 하이드록시알킬, 임의적으로 치환된 티오알킬, 디설파이드 연결된 ULM, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 할로알킬이거나; R9, R10, 및 이러한 것들이 부착된 탄소 원자는 임의적으로 치환된 시클로알킬을 형성하며;
R11은 임의적으로 치환된 헤테로시클릭, 임의적으로 치환된 알콕시, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 아릴, 또는 이며;
R12는 H 또는 임의적으로 치환된 알킬이며;
R13은 H, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알킬카보닐, 임의적으로 치환된 (시클로알킬)알킬카보닐, 임의적으로 치환된 아르알킬카보닐, 임의적으로 치환된 아릴카보닐, 임의적으로 치환된 (헤테로시클릴)카보닐, 또는 임의적으로 치환된 아르알킬; 임의적으로 치환된 (옥소알킬)카바메이트이며;
각 R14는 독립적으로, H, 할로알킬, 임의적으로 치환된 시클로알킬, 임의적으로 치환된 알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클로알킬이며;
R15는 H, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 알콕시, 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릴이며;
각 R16은 독립적으로, 할로, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 할로알킬, CN, 또는 임의적으로 치환된 할로알콕시이며;
각 R25는 독립적으로, H 또는 임의적으로 치환된 알킬이거나; 두 개의 R25 기 모두는 함께 옥소 또는 임의적으로 치환된 시클로알킬 기를 형성할 수 있으며;
R23은 H 또는 OH이며;
Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 독립적으로, C 또는 N이며;
o는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
특정 구체예들에서, ULM은 결합을 통해 직접적으로 또는 화학적 링커(L)를 통해 단백질 타겟팅 모이어티(PTM)에 커플링된다.
특정 구체예들에서, G는 C=J이며, J는 O이며, R7은 H이며, 각 R14는 H이며, o는 0이다.
특정 구체예들에서, G는 C=J이며, J는 O이며, R7은 H이며, 각 R14는 H이며, R15는 임의적으로 치환된 헤테로아릴이며, o는 0이다. 다른 경우들에서, E는 C=O이며, M은 이다.
특정 구체예들에서, E는 C=O이며, R11은 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 또는 이며, M은 이다.
특정 구체예들에서, E는 C=O이며, M은 이며, R11은 또는 이며, 각 R18은 독립적으로, 할로, 임의적으로 치환된 알콕시, 시아노, 임의적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 또는 할로알콕시이며; p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
특정 구체예들에서, ULM 및 존재하는 경우에, ULM'는 각각 독립적으로, 하기 화학 구조에 따른 기이며:
상기 식에서, G는 C=J이며, J는 O이며, R7은 H이며, 각 R14는 H이며, o는 0, R15는 이며, R17은 H, 할로, 임의적으로 치환된 시클로알킬, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알케닐, 및 할로알킬이다. 다른 경우들에서, R17은 알킬(예를 들어, 메틸) 또는 시클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필)이다. 특정 구체예들에서, ULM은 결합을 통해 직접적으로 또는 화학적 링커에 의해 PTM에 커플링된다.
다른 구체예들에서, ULM 및 존재하는 경우에, ULM'는 각각 독립적으로, 하기 화학 구조에 따른 기이다:
상기 식에서, G는 C=J이며, J는 O이며, R7은 H이며, 각 R14는 H이며, o는 0이며, R15는
으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, R30은 H 또는 임의적으로 치환된 알킬이다. 특정 구체예들에서, ULM은 결합을 통해 직접적으로 또는 화학적 링커에 의해 PTM에 커플링된다.
다른 구체예들에서, ULM 및 존재하는 경우에, ULM'는 각각 독립적으로, 하기 화학 구조에 따른 기이다:
상기 식에서, E는 C=O이며, M은 이며, R11은
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구체예들에서, ULM은 결합을 통해 직접적으로 또는 화학적 링커에 의해 PTM에 커플링된다.
또 다른 구체예들에서, 화합물은 하기 화학 구조이다:
상기 식에서, E는 C=O이며, R11은 이며; M은 이며;
여기서, q는 1 또는 2이며;
R20은 H, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 시클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 또는 이며;
R21은 H 또는 임의적으로 치환된 알킬이며;
R22는 H, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알콕시, 또는 할로알킬이다. 특정 구체예들에서, ULM은 결합을 통해 직접적으로 또는 화학적 링커에 의해 PTM에 커플링된다.
임의 상기 구체예들에서, R11은
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구체예들에서, R11은
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 구체예들에서, ULM(또는 존재하는 경우, ULM')은 하기 화학 구조에 따른 기이다:
상기 식에서, X는 O 또는 S이며;
Y는 H, 메틸 또는 에틸이며;
R17은 H, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸 또는 사이클로프로필이며;
M은 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 아릴이며, R9는 H이며;
R10은 H, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 할로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 하이드록시알킬, 임의적으로 치환된 티오알킬 또는 시클로알킬이며;
R11은 임의적으로 치환된 헤테로방향족, 임의적으로 치환된 헤테로시클릭, 임의적으로 치환된 아릴 또는 이며;
R12는 H 또는 임의적으로 치환된 알킬이며;
R13은 H, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알킬카보닐, 임의적으로 치환된 (시클로알킬)알킬카보닐, 임의적으로 치환된 아르알킬카보닐, 임의적으로 치환된 아릴카보닐, 임의적으로 치환된 (헤테로시클릴)카보닐, 또는 임의적으로 치환된 아르알킬; 임의적으로 치환된 (옥소알킬)카바메이트이다.
일부 구체예들에서, ULM 및 존재하는 경우에, ULM'는 각각 독립적으로, 하기 화학 구조에 따른 기이다:
상기 식에서, Y는 H, 메틸 또는 에틸이며;
R9는 H이며;
R10은 이소프로필, 3차-부틸, 2차-부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이며;
R11은 임의적으로 치환된 아미드, 임의적으로 치환된 이소인돌리논, 임의적으로 치환된 이소옥사졸, 임의적으로 치환된 헤테로사이클들이다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예들에서, ULM 및 존재하는 경우에, ULM'는 각각 독립적으로, 하기 화학 구조에 따른 기이다:
상기 식에서, R17은 메틸, 에틸, 또는 사이클로프로필이며;
R9, R10, 및 R11은 상기에서 정의된 바와 같다. 다른 경우들에서, R9는 H이며;
R10은 H, 알킬, 또는 시클로알킬(바람직하게, 이소프로필, 3차-부틸, 2차-부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실)이다.
본원에 기술된 임의 양태들 또는 구체예들에서, 본원에 기술된 바와 같은 ULM(또는 존재하는 경우에, ULM')은 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 용매화물 또는 다형체일 수 있다. 추가로, 본원에 기술된 임의 양태들 또는 구체예들에서, 본원에 기술된 바와 같은 ULM(또는 존재하는 경우, ULM')은 결합을 통해 직접적으로 또는 화학적 링커에 의해 PTM에 커플링될 수 있다.
본 발명의 특정 양태들에서, ULM 모이어티는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
용어 "독립적으로"는 독립적으로 적용되는 변수가 적용에 따라 독립적으로 변하는 것을 지시하기 위해 본원에서 사용된다.
용어 "알킬"은 이의 문맥 내에서 선형, 분지쇄형 또는 환형의 완전히 포화된 탄화수소 라디칼 또는 임의적으로 치환될 수 있는 알킬 기, 바람직하게는 C1-C10, 더욱 바람직하게는 C1-C6, 대안적으로 C1-C3 알킬 기를 의미할 것이다. 알킬 기의 예는, 다른 것들 중에서, 메틸, 에틸, n-부틸, 2차-부틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 이소프로필, 2-메틸프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실에틸 및 사이클로헥실이다. 특정 구체예들에서, 알킬 기는 할로겐 기(At, Br, Cl, F, 또는 I)로 말단-캡핑된다. 특정 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 화합물은 데할로게나아제 효소에 공유 결합하는데 이용될 수 있다. 이들 화합물은 일반적으로, 원위 말단 상에서 할로겐 치환체 (종종, 염소 또는 브롬)를 갖는 알킬 기에서 종결하는 측쇄 (종종, 폴리에틸렌 글리콜 기를 통해 연결됨)를 함유하는데, 이는 그러한 모이어티를 함유하는 화합물의 단백질로의 공유 결합을 유발한다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 C=C 결합을 함유하는 선형, 분지쇄형 또는 환형 C2-C10 (바람직하게는 C2-C6) 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "알키닐"은 적어도 하나의 C≡C 결합을 함유하는 선형, 분지쇄형 또는 환형 C2-C10 (바람직하게는 C2-C6) 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "알킬렌"은, 사용되는 경우에, 임의적으로 치환될 수 있는 -(CH2)n- 기 (n은 일반적으로 0 내지 6의 정수임)를 지칭한다. 치환되는 경우, 알킬렌 기는 바람직하게는, 메틸렌 기 중 하나 이상 상에서 C1-C6 알킬 기 (사이클로프로필 기 또는 t-부틸 기 포함), 더욱 바람직하게는 메틸 기로 치환되지만, 또한 하나 이상의 할로 기, 바람직하게는 1 내지 3개 할로 기 또는 1개 또는 2개 하이드록실 기, O-(C1-C6 알킬) 기 또는 본원에서 달리 개시된 바와 같은 아미노산 측쇄로 치환될 수 있다. 특정 구체예에서, 알킬렌 기는 우레탄 또는 알콕시 기 (또는 다른 기)로 치환될 수 있고, 이는 폴리에틸렌 글리콜 사슬 (1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 6개, 종종 1 내지 4개 에틸렌 글리콜 단위의)로 더 치환되고, 단일 할로겐 기, 바람직하게는 염소 기로 치환된 알킬 사슬이 여기로 치환된다(배타적이진 않지만 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜 사슬의 원위 말단에서). 추가의 다른 구체예에서, 알킬렌 (종종, 메틸렌) 기는 아미노산 측쇄 기, 예를 들어, 천연 또는 비천연 아미노산, 예를 들어, 알라닌, β-알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 시스틴, 글루타민산, 글루타민, 글리신, 페닐알라닌, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신의 측쇄 기로 치환될 수 있다.
용어 "비치환된"은 단지 수소 원자로만 치환된다는 것을 의미할 것이다. C0를 포함하는 탄소 원자의 범위는 탄소가 부재하고 H로 대체된다는 것을 의미한다. 따라서, C0-C6인 다양한 탄소 원자는 1, 2, 3, 4, 5 및 6개 탄소 원자를 포함하고, C0의 경우에, H가 탄소를 대신한다.
용어 "치환된" 또는 "임의적으로 치환된"은 독립적으로 (즉, 하나 이상의 치환체가 발생하는 경우에, 각 치환체가 다른 치환체와는 관계가 없음), 문맥 내에 분자 상에서 어디든지 탄소 (또는 질소) 위치에서 하나 이상의 치환체 (본 발명에 따른 화합물 내의 모이어티 상에서 독립적으로 5개 이하의 치환체, 바람직하게는 3개 이하의 치환체, 종종 1 또는 2개의 치환체; 및 그들 자체가 추가로 치환될 수 있는 치환체를 포함할 수 있음)를 의미할 것이고, 치환체로서 하이드록실, 티올, 카복실, 시아노 (C≡N), 니트로 (NO2), 할로겐 (바람직하게는, 특히 알킬, 특히 메틸 기, 예를 들어, 트리플루오르메틸 상에서 1, 2 또는 3개 할로겐), 알킬 기 (바람직하게는, C1-C10, 더욱 바람직하게는, C1-C6), 아릴 (특히 페닐 및 치환된 페닐, 예를 들어, 벤질 또는 벤조일), 알콕시 기 (바람직하게는, 페닐 및 치환된 페닐을 포함한 C1-C6 알킬 또는 아릴), 티오에테르 (C1-C6 알킬 또는 아릴), 아실 (바람직하게는, C1-C6 아실), 알킬렌 에스테르 (바람직하게는 C1-C6 알킬 또는 아릴 기로 치환되는 부착이 에스테르 기보다는 알킬렌 기에 있도록)를 포함한 에스테르 또는 티오에스테르 (바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴), 바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴, 할로겐 (바람직하게는, F 또는 Cl), 아민(알킬 기가 1개 또는 2개 하이드록실 기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬 아민 또는 C1-C6 디알킬 아민을 추가로 포함하는 5- 또는 6-원 사이클릭 알킬렌 아민을 포함) 또는 임의적으로 치환된 -N(C0-C6 알킬)C(O)(O-C1-C6 알킬) 기 (이는 단일 할로겐, 바람직하게는 염소 치환체를 함유하는 알킬 기가 추가로 결합되는 폴리에틸렌 글리콜 사슬로 치환되거나 비치환될 수 있음), 하이드라진, 아미도 (이는 바람직하게는 1개 또는 2개 C1-C6 알킬 기로 치환됨) (1개 또는 2개 C1-C6 알킬 기로 치환되거나 비치환되는 카복사미드를 포함), 알칸올 (바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴), 또는 알칸산(바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴)을 포함한다. 본 발명에 따른 치환체는, 예를 들어, -SiR1R2R3 기를 포함할 수 있는데, 여기서 R1 및 R2 각각은 본원에서 달리 기재된 바와 같고, R3은 H 또는 C1-C6 알킬 기이고, 바람직하게는 R1, R2, R3은 이러한 문맥에서 C1-C3 알킬 기 (이소프로필 또는 t-부틸 기 포함)이다. 전술한 기 각각은 치환된 모이어티에 직접적으로 연결될 수 있거나 또는 대안적으로, 치환체는 임의적으로 치환된 -(CH2)m- 또는 대안으로 임의적으로 치환된 -(OCH2)m-, -(OCH2CH2)m- 또는 -(CH2CH2O)m- 기를 통해, 치환된 모이어티 (바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티의 경우에)에 연결될 수 있고, 상기 기는 전술한 치환체 중에서 임의의 하나 이상으로 치환될 수 있다. 알킬렌 기 -(CH2)m- 또는 -(CH2)n- 기 또는 다른 사슬, 예를 들어, 에틸렌 글리콜 사슬은 상기 확인된 바와 같이, 사슬 상에서 어디든지 치환될 수 있다. 알킬렌 기 상에서 바람직한 치환체는 할로겐 또는 C1-C6 (바람직하게는 C1-C3) 알킬 기를 포함하고, 이러한 기들은 1개 또는 2개 하이드록실 기, 1개 또는 2개 에테르 기 (O-C1-C6 기), 3개 이하의 할로 기 (바람직하게는 F), 또는 본원에서 달리 기재된 바와 같은 아미노산의 측쇄 및 임의적으로 치환된 아미드(바람직하게는 상술된 바와 같이 치환된 카복스아미드) 또는 우레탄 기 (종종, 1개 또는 2개 C0-C6 알킬 치환체를 가짐, 상기 기(들)는 추가로 치환될 수 있음)로 임의적으로 치환될 수 있다. 특정 구체예에서, 알킬렌 기 (종종, 단일 메틸렌 기)는 1개 또는 2개의 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 기, 바람직하게는 C1-C4 알킬 기, 가장 빈번하게는 메틸 또는 O-메틸 기 또는 본원에서 달리 기재된 바와 같은 아미노산의 측쇄로 치환된다. 본 발명에서, 분자 내에 모이어티는 5개 이하의 치환체, 바람직하게는 3개 이하의 치환체로 임의적으로 치환될 수 있다. 가장 빈번하게는, 본 발명에서 치환되는 모이어티는 1개 또는 2개 치환체로 치환된다.
용어 "치환된" (각 치환체는 임의의 다른 치환체와는 관계가 없음)은 또한, 이의 이용의 문맥 내에서 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 아미도, 카르복사미도, 설폰아미드를 포함한 설폰, 케토, 카복시, C1-C6 에스테르 (옥시에스테르 또는 카르보닐에스테르), C1-C6 케토, 우레탄 -O-C(O)-NR1R2 또는 -N(R1)-C(O)-O-R1, 니트로, 시아노 및 아민(특히, 1개 또는 2개 하이드록실 기로 임의적으로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬렌-NR1R2, 모노- 또는 디-C1-C6 알킬 치환된 아민 포함)을 의미할 것이다. 이러한 기들 각각은, 달리 지시되지 않는 한, 문맥 내에서, 1 내지 6개 탄소 원자를 함유한다. 특정 구체예에서, 바람직한 치환체는 치환체의 이용의 문맥에 따라, 예로서 -NH-, -NHC(O)-, -O-, =O, -(CH2)m- (여기서, m 및 n은 문맥 내에서 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임), -S-, -S(O)-, SO2- 또는 -NH-C(O)- NH-, -(CH2)nOH, -(CH2)nSH, -(CH2)nCOOH, C1-C6 알킬, -(CH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(O)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(O)O-(C1-C6 알킬), -(CH2)nNHC(O)-R1, -(CH2)nC(O)-NR1R2, -(OCH2)nOH, -(CH2O)nCOOH, C1-C6 알킬, -(OCH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), -(OCH2)nNHC(O)-R1, -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -S(O)2-RS, -S(O)-RS (RS는 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)m-NR1R2 기임), NO2, CN 또는 할로겐 (F, Cl, Br, I, 바람직하게는 F 또는 Cl)을 포함할 것이다. R1 및 R2는 각각, 문맥 내에서, H 또는 C1-C6 알킬 기 (이는 1개 또는 2개 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로겐 기, 바람직하게는 불소로 임의적으로 치환될 수 있음)이다. 용어 "치환된"은 또한, 정의된 화합물 및 이용된 치환체의 화학적 문맥 내에서, 본원에서 달리 기재된 바와 같은 임의적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 기 또는 임의적으로 치환된 헤테로사이클 기를 의미할 것이다. 알킬렌 기는 또한, 비록 다수의 다른 기들은 또한 치환체로서 이용될 수 있긴 하지만, 바람직하게는 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬 기 (메틸, 에틸 또는 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이 바람직하고, 따라서 키랄 중심을 제공함), 본원에서 달리 기재된 바와 같은 아미노산 기의 측쇄, 상기에서 설명된 바와 같은 아미도 기, 또는 우레탄 기 O-C(O)-NR1R2 기 (여기서 R1 및 R2는 본원에서 달리 기재된 바와 같음)로 본원에서 달리 개시된 바와 같이 치환될 수 있다. 다양한 임의적으로 치환된 모이어티는 3개 또는 그 이상 치환체, 바람직하게는 3개 이하의 치환체 및 바람직하게는 1 또는 2개 치환체로 치환될 수 있다. 화합물 내에 분자의 특정 위치에서 치환이 필요하지만 (주로, 원자가 때문에), 어떤 치환도 표시되지 않는 예에서, 상기 치환체는, 치환의 문맥에서 달리 암시되지 않는 한, H인 것으로 해석되거나 또는 이해되는 것이 주지된다.
용어 "아릴" 또는 "방향족"은 문맥 내에서, 단일 고리 (예, 벤젠, 페닐, 벤질) 또는 축합 고리 (예, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 등)를 갖는 치환된 (본원에서 달리 기재된 바와 같이) 또는 비치환된 일가 방향족 라디칼을 지칭하고, 고리(들) 상에서 임의의 이용가능한 안정된 위치에서 또는 제시된 화학 구조식 내에서 달리 지시된 바와 같이 본 발명에 따른 화합물에 결합될 수 있다. 아릴 기의 다른 예는 문맥 내에서, 고리 (모노사이클릭) 내에 하나 이상의 질소, 산소, 또는 황 원자를 갖는 헤테로사이클릭 방향족 고리 시스템, "헤테로아릴" 기, 예를 들어, 다른 것들 중에서, 이미다졸, 푸릴, 피롤, 푸라닐, 티엔, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 트리아졸, 옥사졸 또는 융합된 고리 시스템, 예를 들어, 인돌, 퀴놀린, 인돌리진, 아자인돌리진, 벤조푸라잔 등을 포함할 수 있는데, 이것은 상술된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 언급될 수 있는 헤테로아릴 기 중에는, 다른 것들 중에서, 질소-함유 헤테로아릴 기, 예를 들어, 피롤, 피리딘, 피리돈, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 트리아진, 테트라졸, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 아자인돌리진, 퓨린, 인다졸, 퀴놀린, 디하이드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퀴놀리진, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 이미다조피리딘, 이미다조트리아진, 피라지노피리다진, 아크리딘, 페난트리딘, 카바졸, 카바졸린, 피리미딘, 페난트롤린, 페나센, 옥사디아졸, 벤즈이미다졸, 피롤로피리딘, 피롤로피리미딘 및 피리도피리미딘; 황-함유 방향족 헤테로사이클, 예를 들어, 티오펜 및 벤조티오펜; 산소-함유 방향족 헤테로사이클, 예를 들어, 푸란, 피란, 사이클로펜타피란, 벤조푸란 및 이소벤조푸란; 그리고 질소, 황 및 산소 중에서 선택되는 2개 또는 그 이상 헤테로 원자를 포함하는 방향족 헤테로사이클, 예를 들어, 티아졸, 티아디졸, 이소티아졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 페노티아진, 이속사졸, 푸라잔, 페녹사진, 피라졸옥사졸, 이미다조티아졸, 티에노푸란, 푸로피롤, 피리독사진, 푸로피리딘, 푸로피리미딘, 티에노피리미딘 및 옥사졸이 포함되는데, 이들 모두 임의적으로 치환될 수 있다.
용어 "치환된 아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리 또는 복수의 축합 고리 (이들 중에서 적어도 하나는 방향족임)로 구성된 방향족 카보사이클릭 기를 지칭하고, 여기서 상기 고리(들)는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 예를 들어, 아릴 기는 다음에서 선택되는 치환체(들)를 포함할 수 있다: -(CH2)nOH, -(CH2)n-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)알킬, -(CH2)n-C(O)(C0-C6) 알킬, -(CH2)n-C(O)O(C0-C6)알킬, -(CH2)n-OC(O)(C0-C6)알킬, 아민, 모노- 또는 디-(C1-C6 알킬) 아민(여기서 아민 상에서 알킬 기는 1 또는 2개 하이드록실 기 또는 3개 이하의 할로(바람직하게는 F, Cl) 기, OH, COOH, C1-C6 알킬, 바람직하게는 CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, 또는 CN 기로 임의적으로 치환됨) (이들은 각각 페닐 고리의 오르소-, 메타- 및/또는 파라-위치, 바람직하게는 파라-에서 치환될 수 있음), 임의적으로 치환된 페닐 기 (페닐 기 그 자체가 바람직하게는, ULM 기를 포함한 PTM 기에 부착된 링커 기로 치환됨), 및/또는 F, Cl, OH, COOH, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, 또는 CN 기 중에서 적어도 하나 (페닐 고리의 오르쏘-, 메타- 및/또는 파라-, 바람직하게는 파라-위치에서), 나프틸 기 (이는 치환되거나 비치환될 수 있음), 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 메틸치환된 이속사졸을 포함한 임의적으로 치환된 이속사졸, 메틸치환된 옥사졸을 포함한 임의적으로 치환된 옥사졸, 메틸 치환된 티아졸을 포함한 임의적으로 치환된 티아졸, 메틸 치환된 이소티아졸을 포함한 임의적으로 치환된 이소티아졸, 메틸치환된 피롤을 포함한 임의적으로 치환된 피롤, 메틸이미다졸을 포함한 임의적으로 치환된 이미다졸, 임의적으로 치환된 벤즈이미다졸 또는 메톡시벤질이미다졸, 임의적으로 치환된 옥시미다졸 또는 메틸옥시미다졸, 메틸디아졸 기를 포함한 임의적으로 치환된 디아졸 기, 메틸치환된 트리아졸 기를 포함한 임의적으로 치환된 트리아졸 기, 할로- (바람직하게는, F) 또는 메틸치환된 피리딘 기 또는 옥사피리딘 기 (여기서 피리딘 기는 산소에 의해 페닐 기에 연결됨)를 포함한 임의적으로 치환된 피리딘 기, 임의적으로 치환된 푸란, 임의적으로 치환된 벤조푸란, 임의적으로 치환된 디하이드로벤조푸란, 임의적으로 치환된 인돌, 인돌리진 또는 아자인돌리진 (2, 3, 또는 4-아자인돌리진), 임의적으로 치환된 퀴놀린, 그리고 이들의 조합.
"카복실"은 --C(O)OR 기를 나타내고, 여기서 R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 이들 일반명 치환체는 본원에서 정의된 상응하는 기의 정의와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤타릴"은 임의적으로 치환된 퀴놀린 (이는 약물 분자 구조에 부착되거나 또는 퀴놀린 고리 내에 임의의 탄소 원자 상에서 치환될 수 있음), 임의적으로 치환된 인돌 (디하이드로인돌 포함), 임의적으로 치환된 인돌리진, 임의적으로 치환된 아자인돌리진 (2, 3 또는 4-아자인돌리진) 임의적으로 치환된 벤즈이미다졸, 벤조디아졸, 벤즈옥소푸란, 임의적으로 치환된 이미다졸, 임의적으로 치환된 이속사졸, 임의적으로 치환된 옥사졸 (바람직하게는 메틸 치환됨), 임의적으로 치환된 디아졸, 임의적으로 치환된 트리아졸, 테트라졸, 임의적으로 치환된 벤조푸란, 임의적으로 치환된 티오펜, 임의적으로 치환된 티아졸 (바람직하게는 메틸 및/또는 티올 치환됨), 임의적으로 치환된 이소티아졸, 임의적으로 치환된 트리아졸 (바람직하게는 메틸 기, 트리이소프로필실릴 기, 임의적으로 치환된 -(CH2)m-O-C1-C6 알킬 기 또는 임의적으로 치환된 -(CH2)m-C(O)-O-C1-C6 알킬 기로 치환된 1,2,3-트리아졸), 임의적으로 치환된 피리딘 (2-, 3, 또는 4-피리딘)을 의미할 수 있지만, 이로 결코 제한되지 않는다:
용어 "아릴킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 각각, 아릴 또는 헤테로아릴뿐만 아니라 알킬 및/또는 헤테로알킬 및/또는 상기 정의에 따른 카보사이클릭 및/또는 헤테로사이클로알킬 고리 시스템 둘 모두를 포함하는 기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴알킬"은 상기 정의된 알킬 기에 부가된 상기 정의된 바와 같은 아릴 기를 지칭한다. 아릴알킬 기는 알킬 기를 통해 부모 모이어티에 부착되고, 여기서 알킬 기는 1 내지 6개 탄소 원자이다. 아릴알킬 기 내에 아릴 기는 상기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클"은 적어도 하나의 헤테로원자, 즉, N, O 또는 S를 함유하고, 방향족 (헤테로아릴) 또는 비방향족일 수 있는 사이클릭 기를 지칭한다. 따라서, 헤테로아릴 모이어티는 이의 이용의 문맥에 좌우하여, 헤테로사이클의 정의 하에 포함된다. 예시적인 헤테로아릴 기들은 상기에 기술되어 있다.
예시적인 헤테로사이클릭은, 다른 것들 중에서, 아제티디닐, 벤즈이미다졸릴, 1,4-벤조디옥사닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로피라닐, 디하이드로푸라닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 에틸렌우레아, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 푸릴, 호모피페리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 인돌리닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸리디닐, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 피리돈, 2-피롤리돈, 피리딘, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 피페리디닐, 프탈이미드, 석신이미드, 피라지닐, 피라졸리닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퀴놀린, 티아졸리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 테트라히드로티오펜, 옥산, 옥세타닐, 옥사티올라닐, 티안을 포함한다.
헤테로사이클릭 기는 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 치환된 사이클로알케닐, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아지도, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 케토, 티오케토, 카복시, 카복시알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 니트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, 옥소 (=O), 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 구성원으로 임의적으로 치환될 수 있다. 그러한 헤테로사이클릭 기는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있다. 질소 헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예는 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카바졸, 카볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 모르폴리노, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 기타 등등뿐만 아니라 N-알콕시-질소 함유 헤테로사이클을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 용어 "헤테로사이클릭"은 또한, 임의의 헤테로사이클릭 고리가 벤젠 고리 또는 사이클로헥산 고리 또는 또 다른 헤테로사이클릭 고리에 융합되는 바이사이클릭 기 (예, 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 및 테트라히드로퀴놀릴 등)을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 알킬 기 또는 사이클로알칸으로부터 유래된 일가 기, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸 등을 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 고리 내에 3 내지 20개 탄소 원자를 갖는 포화된 모노사이클릭 탄화수소 기를 의미할 수 있지만, 이로 결코 제한되지 않는다. 용어 "치환된 사이클로알킬"은 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 카빌옥시, 카빌머캅토, 아릴, 니트로, 머캅토 또는 설포에 의해 치환되는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 알킬 기를 의미할 수 있지만, 이로 결코 제한되지 않고, 여기서 이들 일반명 치환체 기는 본 범례에서 정의된 바와 같은 상응하는 기의 정의와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "하이드로카르빌"은 탄소 및 수소를 함유하고 완전 포화되거나 일부 불포화되거나 방향족일 수 있는 화합물을 의미할 것이고, 아릴 기들, 알킬 기들, 알케닐 기들 및 알키닐 기들을 포함한다.
예시적인 링커들
-A1-…-Aq-, 상기 식에서, A1은 ULM, PTM, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티를 Aq에, 또는 ULM, PTM, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티에 직접적으로 연결하는 기이다.
특정 구체예들에서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물들은 화학적 링커(L)를 통해 하나 이상의 ULM 또는 ULM'에 화학적으로 연결되거나 커플링된 하나 이상의 PTM을 포함한다. 특정 구체예들에서, 링커 기(L)는 A의 하나 이상의 공유 결합된 구조 단위들(예를 들어, -A1…Aq- )을 포함하는 기이며, 여기서, A1은 적어도 하나의 ULM, PTM 또는 이들의 조합에 커플링된 기이다. 특정 구체예들에서, q는 0 또는 그 초과의 정수이다. 특정 구체예들에서, q는 1 또는 그 초과의 정수이다.
특정 구체예들에서, 예를 들어, q가 2 초과인 경우, Aq는 ULM 또는 ULM' 모이어티에 연결된 기이며, A1 및 Aq는 A의 구조 단위들을 통해 연결된다(A의 이러한 구조 단위들의 수: q-2).
특정 구체예들에서, 예를 들어, q가 2인 경우, Aq는 A1에 및 ULM 또는 ULM' 모이어티에 연결된 기이다.
특정 구체예들에서, 예를 들어, q가 1인 경우, 링커 기(L)의 구조는 -A1-이며, A1은 ULM 또는 ULM' 모이어티 및 PTM 모이어티에 연결된 기이다.
추가적인 구체예들에서, q는 1 내지 100, 1 내지 90, 1 내지 80, 1 내지 70, 1 내지 60, 1 내지 50, 1 내지 40, 1 내지 30, 1 내지 20, 또는 1 내지 10의 정수이다.
특정 구체예들에서, A1 내지 Aq는 각각 독립적으로, 결합, CRL1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C=C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, 0개 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2 기들로 임의적으로 치환된 C3-11시클로알킬, 0개 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2 기들로 임의적으로 치환된 C3-11헤테로시클릴, 0개 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2 기들로 임의적으로 치환된 아릴, 0개 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2 기들로 임의적으로 치환된 헤테로아릴이며, 여기서, RL1 또는 RL2는, 각각 독립적으로, 다른 A 기들에 연결되어 0개 내지 4개의 RL5 기들로 추가로 치환될 수 있는 시클로알킬 및/또는 헤테로시클릴 모이어티를 형성할 수 있으며;
여기서, RL1, RL2, RL3, RL4 및 RL5는 각각 독립적으로, H, 할로, C1-8알킬, OC1-8알킬, SC1-8알킬, NHC1-8알킬, N(C1-8알킬)2, C3-11시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-11헤테로시클릴, OC1-8시클로알킬, SC1-8시클로알킬, NHC1-8시클로알킬, N(C1-8시클로알킬)2, N(C1-8시클로알킬)(C1-8알킬), OH, NH2, SH, SO2C1-8알킬, P(O)(OC1-8알킬)(C1-8알킬), P(O)(OC1-8알킬)2, CC-C1-8알킬, CCH, CH=CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)=CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)=C(C1-8알킬)2, Si(OH)3, Si(C1-8알킬)3, Si(OH)(C1-8알킬)2, COC1-8알킬, CO2H, 할로겐, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8알킬, SO2N(C1-8알킬)2, SONHC1-8알킬, SON(C1-8알킬)2, CONHC1-8알킬, CON(C1-8알킬)2, N(C1-8알킬)CONH(C1-8알킬), N(C1-8알킬)CON(C1-8알킬)2, NHCONH(C1-8알킬), NHCON(C1-8알킬)2, NHCONH2, N(C1-8알킬)SO2NH(C1-8알킬), N(C1-8알킬) SO2N(C1-8알킬)2, NHSO2NH(C1-8알킬), NHSO2N(C1-8알킬)2, NHSO2NH2이다.
특정 구체예들에서, A는 독립적으로 결합(즉, 부재), -(CH2)i-O, -(CHR)i-O, (CR2)i-O, -(CH2)i-S, -(CH2)i-N-R, -S, -S(O), -S(O)2, -OP(O)OR, -SiR2, 기(여기서, X1Y1은 아미드 기를 형성함), 또는 우레탄 기, 에스테르 또는 티오에스테르 기, 또는 또는 기이며;
각 R은 독립적으로, H, 또는 C1-C3 알킬, 알칸올 기 또는 헤테로사이클(링커 기의 수용해도를 증진시키기 위한 수용성 헤테로사이클, 바람직하게, 모르폴리노, 피페리딘 또는 피페라진 기를 포함함)이며;
각 Y는 독립적으로, 결합, O, S 또는 N-R이며;
각 i는 독립적으로, 0 내지 100, 1 내지 75, 1 내지 60, 1 내지 55, 1 내지 50, 1 내지 45, 1 내지 40, 2 내지 35, 3 내지 30, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6; 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
바람직한 양태들에서 A는 기이다.
상기 식에서, 각 D는 독립적으로, 결합(부재),
이며;
j는 1 내지 100, 1 내지 75, 1 내지 60, 1 내지 55, 1 내지 50, 1 내지 45, 1 내지 40, 2 내지 35, 3 내지 30, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
k는 1 내지 100, 1 내지 75, 1 내지 60, 1 내지 55, 1 내지 50, 1 내지 45, 1 내지 40, 2 내지 35, 3 내지 30, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 1, 2, 3, 4 또는 5이며; 바람직하게, k는 1, 2, 3, 4, 또는 5이며;
m'는 1 내지 100, 1 내지 75, 1 내지 60, 1 내지 55, 1 내지 50, 1 내지 45, 1 내지 40, 2 내지 35, 3 내지 30, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
n은 1 내지 100, 1 내지 75, 1 내지 60, 1 내지 55, 1 내지 50, 1 내지 45, 1 내지 40, 2 내지 35, 3 내지 30, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 1, 2, 3, 4 또는 5이며;
X1은 O, S 또는 N-R, 바람직하게, O이며;
Y는 상기와 동일하며; CON은 링커 기에 존재할 때, A1을 Aq에 연결하는 연결기 기(결합일 수 있음)이다.
바람직한 양태들에서, CON은 결합(부재), 수용성 헤테로사이클을 포함하는 헤테로사이클, 예를 들어, 피페라지닐 또는 다른 기 또는 하기 기, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 입체이성질체이며:
상기 식에서, X2는 독립적으로, O, S, NR4, OP(O)OR, SiR2, -CC, 시클로알킬, 헤테로시클릴, S(O), S(O)2, -S(O)2O, -OS(O)2, 또는 OS(O)2O인 기이며;
X3은 O, S, CHR4, NR4이며;
R4는 H 또는 1개 또는 2개의 하이드록실 기들로 임의적으로 치환된 C1-C3 알킬 기이다.
대안적인 바람직한 양태들에서, CON은 기 또는 아미드 기이다.
다른 양태에서, 링커는 비대칭 또는 대칭일 수 있다.
대안적인 바람직한 양태들에서, CON은 기 또는 아미드 기이다.
대안적인 바람직한 양태들에서, 링커 기는 1개 내지 약 100개의 에틸렌 글리콜 단위들, 약 1개 내지 약 50개의 에틸렌 글리콜 단위들, 1개 내지 약 25개의 에틸렌 글리콜 단위들, 약 1개 내지 10개의 에틸렌 글리콜 단위들, 1개 내지 약 8개의 에틸렌 글리콜 단위들 및 1개 내지 6개의 에틸렌 글리콜 단위들, 2개 내지 4개의 에틸렌 글리콜 단위들을 갖는 임의적으로 치환된 (폴리)에틸렌글리콜이다. 특정 구체예들에서, 링커는 임의적으로 치환되며; 즉, PEG 링커 내 또는 상에 분산된 화학 기들을 포함한다. 특정의 추가적인 구체예에서, PEG 링커는 알킬, 알킬렌, 방향족 기, 또는 아릴 기, 예를 들어, 페닐, 벤질 또는 헤테로시클릴 기, 또는 아미노산 측쇄로 치환되고, 임의적으로 치환된 O, N, S, P 또는 Si 원자들로 임의적으로 분산된다.
특정 구체예들에서, 링커(L)는 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
ULM 기 및 PTM 기(ULM' 기 포함)가 본 발명의 바람직한 양태들에서, 적절하고 링커의 화학에 대해 안정한 임의 기를 통해 링커 기에 공유 결합될 수 있지만, 링커는 독립적으로 바람직하게, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 케토 기, 카바메이트(우레탄) 또는 에테로를 통해 ULM 기 및 PTM 기(ULM' 기 포함)에 공유 결합되며, 이들 각각은 분해될 유비퀴틴 리가아제 상의 ULM 기 및 타겟 단백질 상의 PTM 기의 최대 결합을 제공하기 위해 ULM 기 및 PTM 기 (ULM' 기 포함) 상의 임의 위치에 삽입될 수 있다. (특정 양태들에서, PTM 기가 ULM' 기인 경우에, 분해를 위한 타겟 단백질은 유비퀴틴 리가아제 자체일 수 있다는 것이 주지된다). 특정의 바람직한 양태들에서, 링커는 ULM 및/또는 PTM 기들 상의 임의적으로 치환된 알킬, 알킬렌, 알켄 또는 알킨 기, 아릴 기 또는 헤테로시클릭 기에 연결될 수 있다.
링커들에 대한 사이트들을 갖는 예시적인 구조들.
추가적인 구체예에서, 본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물들, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체는 이의 도 19에 기술된 바와 같은 화학 구조들 중 임의 하나 이상에 따라 확인될 수 있다:
여기에서, R1PC, R2PC, R3PC, R4PC, R5PC, R6PC, R7PC, R8PC, R9PC, R10PC, R11PC , R12PC , R13PC 및 R14PC 중 임의 하나 이상은 기이며, 여기서, L은 링커 기이며, 은 단백질 타겟팅 모이어티이다.
바람직한 구체예들에서, R1PC, R2PC, R3PC, R4PC, R5PC, R6PC, R7PC, R8PC, R9PC, R10PC, R11PC , R12PC , R13PC 및 R14PC 중 둘 이하는 기이며, 기 R1PC, R2PC, R3PC, R4PC, R5PC, R6PC, R7PC, R8PC, R9PC, R10PC, R11PC , R12PC , R13PC 및 R14PC 중 다른 것은 독립적으로, H 또는 CH3 기, 종종 H이다.
특정의 바람직한 구체예들은 하기 화학 구조에 따른 ULM 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체에 관한 것이다:
상기 식에서, R7PC 및 R10PC는 각각 독립적으로, -[L-PTM] 기 또는 H이다. 바람직하게, R7PC 또는 R10PC 중 어느 하나는 -[L-PTM] 기이며, 다른 R7PC 또는 R10PC는 H이다.
또 다른 바람직한 구체예들에서, 화합물은 하기 화학 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
상기 식에서, R7PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC는 각각 독립적으로, -[L-PTM] 기 또는 H이다. 바람직하게, R7PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC 중 하나는 -[L-PTM] 기이며, 다른 기들은 H이며, 또는
이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체이다.
또 다른 바람직한 구체예들에서, 화합물은 하기 화학 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
상기 식에서, R4PC, R7PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC는 각각 독립적으로, -[L-PTM] 기 또는 H이다. 바람직하게, R4PC, R7PC 또는 R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC 중 하나는 -[L-PTM] 기이며, 다른 기들은 H이며; 또는
이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체이다.
또 다른 구체예들에서, ULM 화합물은 하기 화학 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
상기 식에서, R3PC, R7PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC는 각각 독립적으로, -[L-PTM] 기 또는 H이다. 바람직하게, R3PC, R7PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC 중 하나는 -[L-PTM] 기이며, 다른 기들은 H이며; 또는
이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체이다.
또 다른 바람직한 구체예들에서, 화합물은 하기 화학 구조, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
상기 식에서, R7PC 및 R9PC는 각각 독립적으로, -[L-PTM] 기 또는 H이다. 바람직하게, R7PC 및 R9PC 중 하나는 -[L-PTM] 기이며, 다른 기는 H이며; 또는
이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체이다.
상기 구체예들에서, 링커 기는 본원의 상기에 기술된 바와 같은 임의 링커 기일 수 있으며, 하기는 바람직하게, 약 1개 내지 약 12개의 에틸렌 글리콜 단위들, 약 1개 내지 약 10개의 에틸렌 글리콜 단위들, 약 2개 내지 약 6개의 에틸렌 글리콜 단위들, 약 2개 내지 5개의 에틸렌 글리콜 단위들, 약 2개 내지 4개의 에틸렌 글리콜 단위들 범위의 폴리에틸렌 글리콜 기이다.
예시적인 PTM
본 발명의 바람직한 양태에서, PTM 기는 타겟 단백질에 결합하는 기이다. PTM 기의 타겟은 종류에서 다양하고, 그리고 서열 중에서 최소한 일부가 세포 내에서 발견되고 PTM 기에 결합할 수 있도록 세포에서 발현되는 단백질에서 선택된다. 용어 "단백질"은 본 발명에 따른 PTM 기에 결합할 수 있을 만큼 충분한 길이의 올리고펩티드 및 폴리펩티드 서열을 포함한다. 바이러스, 세균 또는 균류를 포함한 진핵 시스템 또는 미생물 시스템에서 임의의 단백질은 본원에서 달리 설명된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물에 의해 매개된 유비퀴틴화를 위한 타겟이다. 바람직하게는, 타겟 단백질은 진핵 단백질이다. 일정한 양태에서, 단백질 결합 모이어티는 할로알칸 (바람직하게는, 알킬 기의 원위 단부에서, 다시 말하면, 링커 또는 CLM 기로부터 멀리 떨어져 최소한 하나의 할로 기, 바람직하게는 하나의 할로 기로 치환된 C1-C10 알킬 기)이고, 이것은 환자 또는 개체에서 또는 진단적 검정에서 데할로게나아제 효소에 공유 결합할 수 있다.
본 발명에 따른 PTM 기는 예로서, 단백질에 특이적으로 결합하는 (타겟 단백질에 결합하는) 임의의 모이어티를 포함하고, 그리고 소형 분자 타겟 단백질 모이어티의 다음의 무제한적 실례를 포함한다: 다양한 다른 것들 중에서, Hsp90 억제제, 키나아제 억제제, MDM2 억제제, 인간 BET 브로모도메인-내포 단백질을 타겟화하는 화합물, HDAC 억제제, 인간 리신 메틸전달효소 억제제, 혈관형성 억제제, 핵 호르몬 수용체 화합물, 면역억제 화합물, 그리고 아릴 탄화수소 수용체 (AHR)를 타겟화하는 화합물. 아래에 설명된 조성물은 이들 9가지 유형의 소형 분자 타겟 단백질 결합 모이어티의 구성원 중에서 일부를 예시한다. 이런 소형 분자 타겟 단백질 결합 모이어티는 또한, 이들 조성물의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 용매화합물 및 다형체뿐만 아니라 관심되는 단백질을 타겟으로 할 수 있는 다른 소형 분자를 포함한다. 이들 결합 모이어티는 타겟 단백질 (여기에 단백질 타겟 모이어티가 결합된다)을 유비퀴틴화 및 분해를 위한 유비퀴틴 리가아제에 근접하여 제공하기 위해, 바람직하게는 링커를 통해 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티에 연결된다.
단백질 타겟 모이어티 또는 PTM 기에 결합할 수 있고 유비퀴틴 리가아제에 의해 행위되거나 또는 분해되는 임의의 단백질이 본 발명에 따른 타겟 단백질이다. 일반적으로, 타겟 단백질은 예로서, 구조 단백질, 수용체, 효소, 세포 표면 단백질, 촉매 활성, 아로마타아제 활성, 운동 활성, 헬리카아제 활성, 물질대사 과정 (동화 및 분해대사), 항산화 활성, 단백질분해, 생합성, 키나아제 활성을 갖는 단백질, 산화환원 효소 활성, 전달효소 활성, 가수분해효소 활성, 리아제 활성, 이성화효소 활성, 리가아제 활성, 효소 조절인자 활성, 신호 변환기 활성, 구조적 분자 활성, 결합 활성 (단백질, 지질 탄수화물), 수용체 활성, 세포 운동성, 막 융합, 세포 통신, 생물학적 과정의 조절, 발달, 세포 분화, 자극에 대한 반응에 관련된 단백질을 포함하는, 세포의 통합된 기능에 관련된 단백질, 행동 단백질, 세포 부착 단백질, 세포 사멸에 관련된 단백질, 수송 (단백질 전달체 활성, 핵 수송, 이온 전달체 활성, 통로 전달체 활성, 담체 활성, 투과효소 활성, 분비 활성, 전자 전달체 활성, 병인, 샤프롱 조절인자 활성, 핵산 결합 활성, 전사 조절인자 활성, 세포외 조직화 및 생물발생 활성, 번역 조절인자 활성 포함)에 관련된 단백질을 포함할 수 있다. 관심되는 단백질은 다양한 다른 것들 중에서, 약물 요법을 위한 타겟으로서 인간, 가축을 포함한 다른 동물, 항생제에 대한 타겟의 결정을 위한 미생물, 다른 길항미생물과 식물, 그리고 심지어 바이러스를 포함하는, 진핵생물 및 원핵생물로부터 단백질을 포함할 수 있다.
또 다른 구체예에서, PTM 기는 할로알킬 기이고, 여기서 상기 알킬 기는 일반적으로, 길이에서 약 1 또는 2개 탄소 내지 약 12개 탄소, 길이에서 종종 약 2 내지 10개 탄소, 빈번하게는 길이에서 약 3개 탄소 내지 약 8개 탄소, 더욱 빈번하게는 길이에서 약 4개 탄소 내지 약 6개 탄소의 크기에서 범위가 변한다. 할로알킬 기는 일반적으로 선형 알킬 기 (비록 분지된-사슬 알킬 기 역시 이용될 수 있긴 하지만)이고, 그리고 최소한 하나의 할로겐 기, 바람직하게는 단일 할로겐 기, 종종 단일 염화물 기로 단부 캡핑된다. 본 발명에서 이용을 위한 할로알킬 PT 기는 바람직하게는 화학 구조 -(CH2)v-할로에 의해 대표되는데, 여기서 v는 2 내지 약 12, 빈번하게는 약 3 내지 약 8, 더욱 빈번하게는 약 4 내지 약 6의 임의의 정수이다. 할로는 임의의 할로겐일 수 있지만, 바람직하게는 Cl 또는 Br, 더욱 빈번하게는 Cl이다.
또 다른 구체예들에서, PTM 기는 기이며, 여기서, w는 0 내지 3, 바람직하게, 1 또는 2이다. 이러한 기는 에스트로겐 수용체들에 선택적으로 결합하고, 에스트로겐 수용체들을 통해 조절되는 질병들, 특히, 암, 다른 것들 중에서, 예를 들어, 유방암, 내막암, 난소암, 및 자궁암을 치료하기는데 유용하다.
본 발명은 단백질들이 이상조절되고 환자가 단백질들의 분해로부터 유익한, 임의 질병 상태 및 질환을 포함하는 다수의 질병 상태들 및/또는 질환들을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체, 첨가제 또는 부형제, 및 임의적으로, 추가적인 생리활성제와 조합하여, 유효량의 상기에 기술된 바와 같은 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
대안적인 양태들에서, 본 발명은 단백질 또는 폴리펩티드를 저하시켜 질병 상태 또는 질환을 조절함으로써 질병 상태를 치료하기 위한 방법으로서, 임의로 추가의 생물활성제와 조합하여 유효량의 적어도 하나의 상기 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 상기 환자 또는 피검체에 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법은 유효량의 적어도 하나의 본원에 기재된 화합물의 투여에 의해 암을 포함한 다수의 질병 상태 또는 질환을 치료하기 위해 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 단백질 타겟 모이어티들은 예를 들어, 할로알칸 할로게나아제 억제제들, Hsp90 억제제들, 키나아제 억제제들, MDM2 억제제들, 인간 BET 브로모도메인-함유 단백질들을 타겟화하는 화합물들, HDAC 억제제들, 인간 라이신 메틸트랜스퍼라아제 억제제들, 혈관신생 억제제들, 면역억제 화합물들, 및 아릴 탄화수소 수용체(AHR)를 타겟화하는 화합물들을 포함한다. 하기에 기술되는 조성물들은 이러한 타입들의 소분자 타겟 단백질 결합 모이어티들의 일원들 중 일부를 예시한다. 이러한 소분자 타겟 단백질 결합 모이어티들은 또한, 이러한 조성물들의 약제학적으로 허용되는 염들, 거울상 이성질체들, 용매화물들 및 다형체들, 뿐만 아니라, 고려되는 단백질을 타겟화할 수 있는 다른 소분자들을 포함한다. 하기에서 인용되는 참조문헌들 전문은 본원에 참고로 포함된다.
열 충격 단백질 90(HSP90) 억제제들:
본원에서 사용되는 HSP90 억제제들은 하기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다:
HSP90 억제제들은 문헌[Vallee, et al., "Tricyclic Series of Heat Shock Protein 90 (HSP90) Inhibitors Part I: Discovery of Tricyclic Imidazo[4,5-C]Pyridines as Potent Inhibitors of the HSP90 Molecular Chaperone (2011) J.Med.Chem. 54: 7206]에서 확인되었으며, 이는 하기 화학식을 포함한다:
YKB N-[4-(3H-이미다조[4,5-C]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]-숙신아미드
링커 기(L) 또는 기가 말단 아미드 기를 통해 부착되는 경우 유도체화됨;
2. HSP90 억제제 p54(개질됨):
p54 8-[(2,4-디메틸페닐)설파닐]-3-펜트-4-인-1-일-3H-푸린-6-아민
링커 기(L) 또는 기가 말단 아세틸렌 기를 통해 부착되는 경우;
3. HSP90 억제제들(개질됨)은 문헌[Brough, et al., "4,5-Diarylisoxazole HSP90 Chaperone Inhibitors: Potential Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer", J.MED.CHEM. vol: 51, pag:196 (2008)]에서 확인된 것이며, 이는 하기 구조를 갖는 화합물 2GJ (5-[2,4-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)페닐]-N-에틸-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]이속사졸-3-카복사미드)를 포함함:
링커 기(L) 또는 기가 (아민에서 또는 아민 상의 알킬 기에서) 아미드 기를 통해 부착되는 경우 유도체화됨;
4. HSP90 억제제들(개질됨)은 문헌[Wright, et al., Structure-Activity Relationships in Purine-Based Inhibitor Binding to HSP90 Isoforms, Chem Biol. 2004 Jun;11(6):775-85]에서 확인되며, 이는 하기 구조를 갖는 HSP90 억제제 PU3을 포함함:
링커 기(L) 또는 기가 부틸 기를 통해 부착됨; 및
5. HSP90 억제제 겔다나마이신((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-하이드록시-8,14,19-트리메톡시-4,10,12,16-테트라메틸-3,20,22-트리옥소-2-아자바이사이클로[16.3.1](유도체화됨) 또는 임의 이의 유도체들(예를 들어, 17-알킬아미노-17-데스메톡시겔다나마이신("17-AAG") 또는 17-(2-디메틸아미노에틸)아미노-17-데스메톡시겔다나마이신("17-DMAG"))(링커 기(L) 또는 기가 아미드 기를 통해 부착되는 경우에, 유도체화됨).
II. 키나아제 및 포스파타아제 억제제들:
본원에서 사용되는 바와 같은 키나아제 억제제들은 하기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다:
에를로티닙 유도체 티로신 키나아제 억제제
여기서, R은 에테르 기를 통해 부착된 링커 기(L) 또는 임;
2. 키나아제 억제제 수니타닙(유도체화됨):
(R은 피롤 모이어티에 부착된 링커 기(L) 또는 인 경우 유도체화됨);
3. 키나아제 억제제 소라페닙(유도체화됨)
(R은 페닐 모이어티에 부착된 링커 기(L) 또는 인 경우 유도체화됨);
4. 키나아제 억제제 데사티닙(유도체화됨)
(R은 피리미딘에 부착된 링커 기(L) 또는 인 경우 유도체화됨);
키나아제 억제제 라파티닙(유도체화됨)
링커 기 또는 R은 기가 설포닐 메틸 기의 말단 메틸을 통해 부착된 경우 유도체화됨;
키나아제 억제제 U09-CX-5279(유도체화됨)
링커 기 또는 R은 기가 아민(아닐린), 카복실산 또는 아민 알파를 통해 사이클로프로필 기, 또는 사이클로프로필 기에 부착된 경우, 유도체화됨;
7. 하기 구조들을 갖는 키나아제 억제제들 Y1W 및 Y1X (유도체화됨)를 포함하는 문헌[Millan, et al., Design and Synthesis of Inhaled P38 Inhibitors for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, J.MED.CHEM. vol:54, pag:7797 (2011)]에서 확인된 키나아제 억제제들:
1-에틸-3-(2-{[3-(1-메틸에틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]설파닐}벤질)우레아
링커 기(L) 또는 이 바람직하게, 프로필 기를 통해 부착된 경우, 유도체화됨;
1-(3-3차-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-{[3-(1-메틸에틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]설파닐}벤질)
링커 기(L) 또는 이 바람직하게, 프로필 기 또는 부틸 기를 통해 부착된 경우, 유도체화됨;
8. 하기 구조를 갖는 화합물들 6TP 및 0TP (유도체화됨)를 포함하는, 문헌[]에서 확인된 키나아제 억제제들:
4-아미노-2-[4-(3차-부틸설파모일)페닐]-N-메틸티에노[3,2-c]피리딘-7-카복사미드
링커 기(L) 또는 이 바람직하게, 아미드 모이어티에 결합된 말단 메틸 기를 통해 부착된 경우, 유도체화됨;
OTP
4-아미노-N-메틸-2-[4-(모르폴린-4-일)페닐]티에노[3,2-c]피리딘-7-카복사미드 티에노피리딘 8
링커 기(L) 또는 이 바람직하게, 아미드 모이어티에 결합된 말단 메틸 기를 통해 부착된 경우, 유도체화됨;
9. 하기 구조를 갖는 키나아제 억제제 07U를 포함하는, 문헌[Van Eis, et al., "2,6-Naphthyridines as potent and selective inhibitors of the novel protein kinase C isozymes", Biorg. Med. Chem. Lett.2011 Dec 15;21(24):7367-72]에서 확인된 키나아제 억제제들:
2-메틸-N~1~-[3-(피리딘-4-일)-2,6-나프티리딘-1-일]프로판-1,2-디아민
링커 기(L) 또는 이 바람직하게, 2차 아민 또는 말단 아미노 기를 통해 부착된 경우, 유도체화됨;
10. 하기 구조를 갖는 키나아제 억제제 YCF를 포함하는, 문헌[Lountos, et al., "Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy", J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011)]에서 확인된 키나아제 억제제들:
링커 기(L) 또는 이 바람직하게, 말단 하이드록실 기를 통해 부착된 경우, 유도체화됨;
11. 하기 구조를 갖는 키나아제 억제제들 XK9 및 NXP (유도체화됨)를 포함하는, 문헌[Lountos, et al., "Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy", J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011)]에서 확인된 키나아제 억제제들:
N-{4-[(1E)-N-(N-하이드록시카밤이미도일)에탄하이드라조노일]페닐}-7-니트로-1H-인돌-2-카복사미드
N-{4-[(1E)-N-카밤이미도일에탄하이드라조노일]페닐}-1H-인돌-3-카복사미드
링커 기(L) 또는 이 바람직하게, 말단 하이드록실 기 (XK9) 또는 하이드라존 기 (NXP)를 통해 부착된 경우, 유도체화됨;
12. 키나아제 억제제 아파티닙 (유도체화됨) (N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[[(3S)-테트라하이드로-3-푸라닐]옥시]-6-퀴나졸리닐]-4(디메틸아미노)-2-부텐아미드)(링커 기(L) 또는 이 바람직하게, 지방족 아민 기를 통해 부착된 경우, 유도체화됨);
13. 키나아제 억제제 포스타마티닙 (유도체화됨) ([6-({5-플루오로-2-[(3,4,5-트리메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-2,2-디메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-4H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-4-일]메틸 디소듐 포스페이트 육수화물)(링커 기(L) 또는 이 바람직하게, 메톡시 기를 통해 부착된 경우, 유도체화됨);
14. 키나아제 억제제 게피티닙 (유도체화됨) (N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민)(링커 기(L) 또는 이 바람직하게, 메톡시 또는 에테르 기를 통해 부착된 경우, 유도체화됨);
15. 키나아제 억제제 렌바티닙 (유도체화됨) (4-[3-클로로-4-(사이클로프로필카바모일아미노)페녹시]-7-메톡시-퀴놀린-6-카복사미드)(링커 기(L) 또는 이 바람직하게, 사이클로프로필 기를 통해 부착된 경우, 유도체화됨);
16. 키나아제 억제제 반데타닙(유도체화됨)(N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴나졸린-4-아민)(링커 기(L) 또는 이 바람직하게, 메톡시 또는 하이드록실 기를 통해 부착된 경우, 유도체화됨); 및
17. 키나아제 억제제 베무라페닙(유도체화됨)(프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드)
(링커 기(L) 또는 이 바람직하게, 설포닐 프로필 기를 통해 부착된 경우, 유도체화됨);
18. 키나아제 억제제 글리벡(유도체화됨):
(링커 기(L) 또는 이 바람직하게, 아미드 기를 통해 또는 아닐린 아민 기를 통해 부착된 경우, 유도체화됨);
키나아제 억제제 파조파닙 (유도체화됨) (VEGFR3 억제제):
(링커 기(L) 또는 이 바람직하게, 페닐 모이어티를 통해 또는 아닐린 아민 기를 통해 부착된 경우, 유도체화됨);
키나아제 억제제 AT-9283 (유도체화됨) 아우로라 키나아제 억제제
(링커 기(L) 또는 이 바람직하게, 페닐 모이어티를 통해 부착된 경우, 유도체화됨);
키나아제 억제제 TAE684 (유도체화됨) ALK 억제제
(여기서, R은 바람직하게, 페닐 모이어티에 부착된 링커 기(L) 또는 기임);
키나아제 억제제 닐로타닙 (유도체화됨) Abl 억제제:
(R이 바람직하게, 페닐 모이어티 또는 아닐린 아민 기에 부착된 링커 기(L) 또는 기인 경우 유도체화됨);
27. 키나아제 억제제 NVP-BSK805 (유도체화됨) JAK2 억제제
(R이 바람직하게, 페닐 모이어티 또는 디아졸 기에 부착된 링커 기(L) 또는 기인 경우 유도체화됨);
28. 키나아제 억제제 크리조티닙 유도체화된 Alk 억제제
(R이 바람직하게, 페닐 모이어티 또는 디아졸 기에 부착된 링커 기(L) 또는 기인 경우 유도체화됨);
29. 키나아제 억제제 JNJ FMS (유도체화됨) 억제제
(R이 바람직하게, 페닐 모이어티에 부착된 링커 기(L) 또는 기인 경우 유도체화됨);
키나아제 억제제 포레티닙 (유도체화됨) Met 억제제
(R이 바람직하게, 페닐 모이어티, 또는 퀴놀린 모이어티 상의 하이드록실 또는 에테르 기에 부착된 링커 기(L) 또는 기인 경우 유도체화됨);
31. 알로스테릭 단백질 티로신 포스파타아제 억제제 PTP1B (유도체화됨):
링커 기(L) 또는 기가 바람직하게, 명시된 바와 같이, R에서 부착된 경우 유도체화됨.
티로신 포스파타아제의 SHP-2 도메인의 억제제(유도체화됨):
링커 기(L) 또는 기가 바람직하게, R에서 부착된 경우 유도체화됨.
BRAF (BRAFV600E)/MEK의 억제제 (유도체화됨):
링커 기(L) 또는 기가 바람직하게, R에서 부착된 경우 유도체화됨.
34. 티로신 키나아제 ABL의 억제제 (유도체화됨):
("R"이 피페라진 모이어티 상의 링커 기(L) 또는 기의 부착을 위한 사이트를 명시하는 경우 유도체화됨).
III. MDM2 억제제들:
본원에서 사용되는 MDM2 억제제들은 하기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다:
1. 하기에 기술되는 바와 같이 (또는 추가적으로) 화합물들 누틀린-3-, 누틀린-2, 및 누클린-1(유도체화됨), 뿐만 아니라, 이의 유도체들 및 유사체들을 포함하는, 문헌[Vassilev, et al., In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCE vol:303, pag:844-848 (2004), 및 Schneekloth, et al., Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5904-5908]에서 확인된 MDM2 억제제들:
(링커 기(L) 또는 기가 바람직하게, 메톡시 기에서 또는 하이드록실 기로서 부착된 경우 유도체화됨)
(링커 기(L) 또는 기가 바람직하게, 메톡시 기 또는 하이드록실 기에서 부착된 경우 유도체화됨)
(링커 기(L) 또는 기가 바람직하게, 메톡시 기에서 또는 하이드록실 기로서 부착된 경우 유도체화됨); 및
트랜스-4-요오도-4'-보라닐-칼콘
(링커 기(L) 또는 링커 기(L) 또는 기가 부착되고, 링커 기(L) 또는 기가 하이드록시 기를 통해 부착되는 경우 유도체화됨);
IV. 인간 BET 브로모도메인-함유 단백질들을 타겟화하는 화합물들:
인간 BET 브로모도메인-함유 단백질들을 타겟화하는 화합물들은 하기에 기술되는 바와 같은 타겟들과 연관된 화합물을 포함하지만, 이로 제한되지 않으며, 여기서, "R"는 예를 들어 링커 기(L) 또는 기 부착을 위한 사이트를 명시한 것이다:
1.
2.
3.
4.
(여기서, R은 각 경우에, 예를 들어, 링커 기(L) 또는 -(L-ULM) 기의 부착을 위한 사이트를 명시함).
V. HDAC 억제제들:
HDAC 억제제들(유도체화됨)은 하기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다:
1.
("R"이 링커 기(L) 또는 기의 부착을 위한 사이트를 명시하는 경우, 유도체화됨); 및
2. PCT WO0222577호의 화학식 (I)에 의해 정의된 바와 같은 화합물들("데아세틸라아제 억제제들")(링커 기(L) 또는 기가 하이드록실 기를 통해 부착되는 경우 유도체화됨);
VI. 인간 라이신 메틸트랜스퍼라아제 억제제들:
인간 라이신 메틸트랜스퍼라아제 억제제들은 하기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다:
1.
("R"이 링커 기(L) 또는 기의 부착을 위한 사이트를 명시하는 경우, 유도체화됨);
2.
("R"이 링커 기(L) 또는 기의 부착을 위한 가능한 사이트를 명시하는 경우, 유도체화됨);
3. 아자시티딘 (유도체화됨) (4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1H)-온) (링커 기(L) 또는 기가 하이드록실 기 또는 아미노 기를 통해 부착되는 경우 유도체화됨); 및
4. 데시타빈(유도체화됨)(4-아미노-1-(2-데옥시-b-D-에리스로-펜토푸라노실)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온) (링커 기(L) 또는 기가 하이드록실 기 또는 아미노 기를 통해 부착되는 경우 유도체화됨).
VII. 혈관신생 억제제들:
혈관신생 억제제들은 하기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다:
1. 하기 구조(들)를 갖고 문헌[Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec;2(12):1350-8]에 기술된 바와 같이 링커 기에 결합하는, GA-1 (유도체화됨) 및 이의 유도체들 및 유사체들;
2. 일반적으로 문헌[Rodriguez-Gonzalez, et al., Targeting steroid hormone receptors for ubiquitination and degradation in breast and prostate cancer, Oncogene (2008) 27, 7201-7211]에 기술된 바와 같은, 기 또는 링커 기(L)에 결합될 수 있는 에스트라디올(유도체화됨);
3. 일반적으로 문헌[Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec; 2(12):1350-8]에 기술된 바와 같은 기 또는 링커 기(L)에 결합되고 구조(들)를 갖는, DHT 및 이의 유도체들 및 유사체들을 포함하지만, 이로 제한되지 않는, 에스트라디오,ㄹ 에스토스테론(유도체화됨) 및 관련된 유도체들; 및
4. 일반적으로 문헌[Sakamoto, et al., Protacs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation Proc Natl Acad Sci USA. 2001 Jul 17;98(15):8554-9 및 미국특허번호 제7,208,157호]에 기술된 바와 같은 기 또는 링커 기(L)에 결합되고 구조(들)를 갖는, 오발리신, 푸마길린(유도체화됨), 및 이의 유도체들 및 유사체들.
VIII. 면역억제 화합물들:
면역억제 화합물들은 하기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다:
1. 일반적으로 문헌[Schneekloth, et al., Chemical Genetic Control of Protein Levels: Selective in Vivo Targeted Degradation, J. AM. CHEM. SOC. 2004, 126, 3748-3754]에 기술된 바와 같은 기 또는 링커 기(L)에 결합되고 구조(들)를 갖는, AP21998(유도체화됨);
2. 글루코코르티코이드(예를 들어, 히드로코르티손, 프레드니손, 프리드니솔론, 및 메틸프레드니솔론)(링커 기(L) 또는 기가 예를 들어, 임의 히드록실들에 결합되는 경우에 유도체화됨), 및 베클로메타손 디프로피오네이트(링커 기(L) 또는 기가 예를 들어, 프로피오네이트에 결합되는 경우에 유도체화됨);
3. 메토트렉세이트(링커 기(L) 또는 기가 예를 들어, 말단 하이드록실들 중 어느 하나에 결합되는 경우에 유도체화됨);
4. 시클로스포린(링커 기(L) 또는 기가 예를 들어, 임의 부틸 기들에 결합될 수 있는 경우에 유도체화됨);
5. 아크롤리무스(FK-506) 및 라파마이신(링커 기(L) 또는 기가 예를 들어, 메톡시 기들 중 하나에서 결합될 수 있는 경우에 유도체화됨); 및
6. 악티노마이신(링커 기(L) 또는 기가 예를 들어, 이소프로필 기들 중 하나에서 결합될 수 있는 경우에 유도체화됨).
IX. 아릴 탄화수소 수용체(AHR)를 타겟화하는 화합물들:
아릴 탄화수소 수용체(AHR)를 타겟화하는 화합물들은 하기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다:
1. 아피게닌(일반적으로 문헌[Lee, et al., Targeted Degradation of the Aryl Hydrocarbon Receptor by the PROTAC Approach: A Useful Chemical Genetic Tool, ChemBioChem Volume 8, Issue 17, pages 2058-2062, November 23, 2007)]에 예시되어 있는 바와 같은 링커 기(L) 또는 기에 결합되는 방식으로 유도체화됨); 및
2. 문헌[Boitano, et al., Aryl Hydrocarbon Receptor Antagonists Promote the Expansion of Human Hematopoietic Stem Cells, Science 10 September 2010: Vol. 329 no. 5997 pp. 1345-1348]에 기술된 바와 같은 SR1 및 LGC006(링커 기(L) 또는 기가 결합되도록 유도체화됨).
X. RAF 수용체(키나아제)를 타겟화하는 화합물들:
("R"이 링커 기(L) 또는 기 부착을 위한 사이트를 명시하는 경우 유도체화됨).
XI. FKBP를 타겟화하는 화합물들
("R"이 링커 기(L) 또는 기 부착을 위한 사이트를 명시하는 경우 유도체화됨).
XII. 안드로겐 수용체(AR)를 타겟화하는 화합물들
1. 안드로겐 수용체의 RU59063 리간드(유도체화됨)
("R"이 링커 기(L) 또는 기 부착을 위한 사이트를 명시하는 경우 유도체화됨).
2. 안드로겐 수용체의 SARM 리간드(유도체화됨)
("R"이 링커 기(L) 또는 기 부착을 위한 사이트를 명시하는 경우 유도체화됨).
3. 안드로겐 수용체 리간드 DHT(유도체화됨)
("R"이 링커 기(L) 또는 기 부착을 위한 사이트를 명시하는 경우 유도체화됨).
MDV3100-유사 리간드(유도체화됨)
상기 식에서, R은 링커 기(L) 또는 기임;
ARN-509-유사 리간드(유도체화됨)
상기 식에서, R은 링커 기(L) 또는 기임;
헥사하이드로벤즈이속사졸
상기 식에서, R은 링커 기(L) 또는 기임;
테트라메틸사이클로부탄
상기 식에서, R은 링커 기(L) 또는 기임;
XIII. 에스트로겐 수용체(ER) ICI-182780를 타겟화하는 화합물
1. 에스트로겐 수용체 리간드
("R"이 링커 기(L) 또는 기 부착을 위한 사이트를 명시하는 경우 유도체화됨).
갑상선 호르몬 수용체(TR)를 타겟화하는 화합물
갑상선 호르몬 수용체 리간드(유도체화됨)
("R"이 링커 기(L) 또는 기 부착을 위한 사이트를 명시하고 MOMO가 메톡시메톡시 기를 명시하는 경우 유도체화됨).
XV. HIV 프로테아제를 타겟화하는 화합물
HIV 프로테아제의 억제제(유도체화됨)
("R"이 링커 기(L) 또는 기 부착을 위한 사이트를 명시하는 경우 유도체화됨)[J. Med. Chem. 2010, 53, 521-538 참조]
HIV 프로테아제의 억제제
("R"이 링커 기(L) 또는 기 부착을 위한 가능한 사이트를 명시하는 경우 유도체화됨)[J. Med. Chem. 2010, 53, 521-538 참조]
XVI. HIV 인테그라아제를 타겟화하는 화합물들
HIV 인테그라아제의 억제제(유도체화됨)
("R"이 링커 기(L) 또는 기 부착을 위한 가능한 사이트를 명시하는 경우 유도체화됨)[, J. Med. Chem. 2010, 53, 6466 참조].
2. HIV 인테그라아제의 억제제(유도체화됨)
("R"이 링커 기(L) 또는 기 부착을 위한 가능한 사이트를 명시하는 경우 유도체화됨)[, J. Med. Chem. 2010, 53, 6466 참조].
XVII. HCV 프로테아제를 타겟화하는 화합물들
HCV 프로테아제의 억제제들(유도체화됨)
("R"이 링커 기(L) 또는 기 부착을 위한 가능한 사이트를 명시하는 경우 유도체화됨)
XVIII. 아실-단백질 티오에스테라아제-1 및 -2(APT1 및 APT2)를 타겟화하는 화합물들
APT1 및 APT2의 억제제(유도체화됨)
("R"이 링커 기(L) 또는 기 부착을 위한 가능한 사이트를 명시하는 경우 유도체화됨)[Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9838-9842 참조]
여기서에서, L은 본원에서 달리 기술된 바와 같은 링커 기이며, 상기 ULM 기는 이 본원에서 달리 기술된 바와 같이 PTM 기에 ULM 기를 결합하도록 본원에서 달리 기술된 바와 같다.
용어 "타겟 단백질"은 본 발명에 따른 화합물에 결합 및 하기 유비퀴틴 리가아제에 의한 분해를 위한 타겟인 단백질 또는 폴리펩티드를 설명하는데 이용된다. 이런 소형 분자 타겟 단백질 결합 모이어티는 또한, 이들 조성물의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상이성질체, 용매화합물 및 다형체뿐만 아니라 관심되는 단백질을 타겟으로 할 수 있는 다른 소형 분자를 포함한다. 이들 결합 모이어티는 링커 기 L을 통해 ULM 기들에 연결된다.
약제 조성물들
추가적인 양태에서, 본 발명은 예를 들어, 적어도 하나의 ULM, 적어도 하나의 PROTAC, 및 이들의 조합들을 포함하는, 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 화합물들을 포함하는 치료제 또는 약제 조성물들을 제공한다. 약제학적 유효량의 담체, 첨가제 또는 부형제와 조합하여, 유효량의 본 발명에 따른 적어도 하나의 이작용성 화합물, 및 임의적으로 모두 유효량의 본원에서 달리 기술된 화합물들 중 하나 이상을 포함하는 약제 조성물들은 본 발명의 추가 양태를 나타낸다.
특정 구체예들에서, 조성물들은 본원에 기술된 바와 같은 화합물들의 약제학적으로 허용되는 염들, 특히, 산부가염 또는 염기부가염을 포함한다. 본 발명에 유용한 상기 언급된 염기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하는데 사용되는 산은 비독성 산 부가염, 즉, 약물학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염, 예를 들어, 다수의 다른 것들 중에서, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타트트레이트, 바이타르트레이트, 석시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 베젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3 나프토에이트)염을 형성하는 것들이다.
약제학적으로 허용가능한 염기 부가염은 또한 본 발명에 따른 화합물 또는 유도체의 약제학적으로 허용가능한 염 형태를 생산하는데 이용될 수 있다. 성질이 산성인 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 이용될 수 있는 화학적 염기는 그러한 화합물과 비독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 그러한 비독성 염기 염은, 다른 것들 중에서, 그러한 약물학적으로 허용가능한 양이온, 예를 들어, 알칼리 금속 양이온 (예, 칼륨 및 소듐) 및 알칼리 토금속 양이온 (예, 칼슘, 아연 및 마그네슘)으로부터 유래된 것들, 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예를 들어, N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알칸올암모늄 및 약제학적으로 허용가능한 유기 아민의 다른 염기 염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에 기재된 바와 같은 화합물은 특정 구체예들에서, 경구, 비경구 또는 국소 경로에 의해 단일 또는 분할 단위 용량으로 투여될 수 있다. 활성 화합물의 투여는 연속 (정맥내 점적주입) 내지 하루에 수회 경구 투여 (예, Q.I.D.)의 범위일 수 있고, 다른 투여 경로 중에서, 경구, 국소, 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(이는 침투 증강 작용제를 포함할 수 있음), 협측, 설하 및 좌약 투여를 포함할 수 있다. 장 코팅된 경구 정제는 또한 경구 투여 경로로부터 화합물의 생체이용률을 증강하는데 이용될 수 있다. 가장 효과적인 투여형은 선택된 특정 작용제의 약물동력학뿐만 아니라 환자의 질환의 중증도에 좌우될 것이다. 비내, 기관내 또는 폐 투여를 위한 스프레이, 미스트, 또는 에어로졸로서 본 발명에 따른 화합물들의 투여가 또한 이용될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 또한, 임의적으로, 약제학적으로 허용되는 담체, 첨가제, 또는 부형제와 조합하여, 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 즉시 방출, 중간 방출 또는 지속된 또는 제어된 방출 형태로 투여될 수 있다. 지속된 또는 제어된 방출 형태는 바람직하게는 경구 투여되지만, 좌약 및 경피 또는 다른 국소 형태로 또한 투여된다. 리포솜 형태에서 근육내 주사가 또한 주사 부위에서 화합물의 방출을 제어하거나 또는 지속하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 이용하여 전통적인 방식에서 제형화될 수 있고, 또한, 제어된 방출 제형으로 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물에서 이용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체는 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아르산염, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어, 인간 혈청 알부민, 완충액 물질, 예를 들어, 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르브산염, 포화된 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분적인 글리세리드 혼합물, 예를 들어, 프롤라민 황산염, 이소듐 수소 인산염, 칼륨 수소 인산염, 염화소듐, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 삼규산염, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
본원에 기술된 바와 같은 조성물들은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비내로, 협측으로, 질내로, 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복막내 또는 정맥내 투여된다.
본원에 기재된 바와 같은 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 당해 분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제조물은 또한, 비독성 비경구-허용가능한 희석제 또는 용매에서 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄 디올 중의 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클과 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화소듐 용액이 있다. 이에 더하여, 멸균, 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 이용된다. 그러한 목적 상, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있다. 지방산, 예를 들어, 올레산 및 이의 글리세리드 유도체가 주사가능물질의 제조에서 유용하고, 천연 약제학적으로-허용가능한 오일, 예를 들어, 올리브유 또는 피마자유가 특히 그들의 폴리옥시에틸화된 형태에서 또한 그러하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한, 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들어, Ph. Helv 또는 유사한 알코올을 함유할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 임의의 경구로 허용가능한 투여형으로 경구 투여될 수 있다. 경구 용도의 정제의 경우에, 통상적으로 이용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아르산염이 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 용도로 필요할 때, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 요망되는 경우에, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본원에 기술된 바와 같은 약제 조성물들은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이러한 것들은 제제를 적합한 비-자극 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있있으며, 이는 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고, 이에 따라, 약물을 방출시키기 위해 직장에서 용융할 것이다. 이러한 물질들은 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜들을 포함한다.
본 발명의 약제 조성물은 또한, 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제제는 이들 부위 또는 장기 각각을 위해 쉽게 제조된다. 하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제제 (상기 참조)에서 또는 적합한 관장 제제에서 달성될 수 있다. 국소-허용 경피 패치 또한 이용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 약제 조성물은 하나 또는 그 이상의 담체에서 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 내포하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 무기질 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 일정한 바람직한 양태에서, 화합물은 환자 내에 스텐트에서 발생하는 폐색의 가능성을 저해하거나 또는 감소시키기 위해, 환자 내로 외과적으로 이식되는 스텐트 위에 코팅될 수 있다.
대안으로, 약제 조성물은 하나 또는 그 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에서 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 내포하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 무기질 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
안과 이용을 위해, 약제 조성물은 등장성, pH 조정된 무균 식염수에서 미소화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는, 보존제, 예를 들어, 벤질알코늄 염화물을 포함하거나 또는 포함하지 않는 등장성, pH 조정된 무균 식염수에서 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안으로, 안과 이용을 위해, 약제 조성물은 연고, 예를 들어, 바셀린으로 제형화될 수 있다.
본원에서 설명된 바와 같은 약제 조성물은 또한, 코 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이런 조성물은 제약학적 제제의 분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조되고, 그리고 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증강하는 흡수 증진제, 탄화플루오르, 및/또는 다른 전통적인 가용화제 또는 분산제를 이용하여, 식염수에서 용액으로서 제조될 수 있다.
단일 약형을 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 약제 조성물에서 화합물의 양은 치료되는 대상 및 질환, 특정 투여 방식에 따라 변할 것이다. 바람직하게는, 조성물은 단독으로 또는 본 발명에 따른 최소한 하나의 다른 화합물과 조합하여, 약 0.05 밀리그램 내지 약 750 밀리그램 또는 그 이상, 더욱 바람직하게는 약 1 밀리그램 내지 약 600 밀리그램, 그리고 이보다 더욱 바람직하게는 약 10 밀리그램 내지 약 500 밀리그램의 활성 성분을 내포하도록 제형화되어야 한다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 섭생은 이용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 치료하는 의사의 재량, 및 치료되는 특정 질병 또는 질환의 중증도를 포함한 다양한 인자에 좌우될 것이 또한 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물을 이용하는 치료법을 필요로 하는 환자 또는 피검체는 단독으로 또는 본원에서 달리 확인된 바와 같은 다른 공지된 적혈구생성 자극제와 조합하여, 임의로 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에서 유효량의 본 발명에 따른 화합물(이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체 포함)을 환자 (피검체)에게 투여함으로써 치료될 수 있다.
이들 화합물은 임의의 적절한 루트, 예를 들어, 경구, 비경구, 정맥내, 피내, 피하, 또는 액체, 크림, 겔, 또는 고체 형태에서 경피를 포함한 국소, 또는 에어로졸 형태에 의해 투여될 수 있다.
활성 화합물은 치료되는 환자에게 심각한 독성 효과를 유발하지 않으면서, 요망되는 징후에 대한 치료적 유효량을 환자에게 전달하기에 충분한 양으로 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 내에 포함된다. 본원에서-언급된 모든 질환에 대한 활성 화합물의 바람직한 용량은 하루에 수혜자/환자의 체중의 약 10 ng/kg 내지 300 mg/kg, 바람직하게는 하루에 0.1 내지 100 mg/kg, 더욱 일반적으로 킬로그램당 0.5 내지 약 25 mg의 범위 내에 있다. 전형적인 국소 투여량은 적합한 담체에서 0.01 내지 5% wt/wt의 범위일 것이다.
화합물은 단위 투여형당 1 mg, 1 mg 내지 3000 mg, 바람직하게는 5 내지 500 mg 미만의 활성 성분을 함유하는 것을 포함하지만 이로 제한되지 않는 임의의 적절한 단위 투여형으로 편리하게 투여된다. 약 25 내지 250 mg의 경구 투여량이 종종 편리하다.
활성 성분은 바람직하게는, 약 0.00001 내지 30 mM, 바람직하게는 약 0.1 내지 30 μM의 활성 화합물의 최대 혈장 농도를 달성하도록 투여된다. 이는, 예를 들어, 임의로 식염수 또는 수성 매질에서 활성 성분의 용액 또는 제형의 정맥내 주사에 의해, 또는 활성 성분의 일 회분의 투여에 의해 달성될 수 있다. 경구 투여 역시 활성제의 효과적인 혈장 농도를 산출하는데 적절하다.
약물 조성물에서 활성 화합물의 농도는 약물의 흡수, 분포, 비활성화, 및 배출 속도뿐만 아니라 당업자에게 공지된 다른 인자에 좌우될 것이다. 투여량 값은 또한 완화되는 질환의 중증도에 따라 달라질 것이 주지된다. 임의의 특정 피검체의 경우, 특정 투약 섭생은 조성물을 투여하거나 또는 조성물의 투여를 감독하는 개인의 개별 요구 및 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 하고, 본원에서 진술된 농도 범위는 단지 예시에 불과하고 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하고자 의도된 것이 않음이 추가로 이해된다. 활성 성분은 한꺼번에 투여될 수 있거나, 다양한 시간 간격으로 투여되는 다수의 더욱 작은 용량으로 나눠질 수 있다.
경구 조성물은 일반적으로, 비활성 희석제 또는 식용 담체를 포함할 것이다. 이들은 젤라틴 캡슐에 동봉되거나 또는 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료적 투여의 목적으로, 활성 화합물 또는 이의 전구약물 유도체는 부형제와 통합되고, 그리고 정제, 트로키제, 또는 캡슐의 형태에서 이용될 수 있다. 약제학적으로 양립성 결합 작용제, 및/또는 어쥬번트 물질이 조성물의 일부로서 포함될 수 있다.
정제, 알약, 캡슐, 트로키제, 기타 등등은 다음 성분, 또는 유사한 성격의 화합물 중에서 한 가지를 내포할 수 있다: 결합제, 예를 들어, 미정질 셀룰로오스, 검 트래거캔스 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어, 전분 또는 락토오스; 분산제, 예를 들어, 알긴산, 프리모겔, 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아르산염 또는 스테로테스; 활택제, 예를 들어, 콜로이드성 이산화실리콘; 감미제, 예를 들어, 수크로오스 또는 사카린; 또는 풍미제, 예를 들어, 박하, 메틸 살리실산염, 또는 오렌지향. 투약 단위 형태가 캡슐일 때, 이것은 상기 유형의 물질에 더하여, 액체 담체, 예를 들어, 지방유를 내포할 수 있다. 이에 더하여, 투약 단위 형태는 투약 단위의 물리적 형태를 변형하는 다양한 다른 물질, 예를 들어, 당, 셸락, 또는 장 작용제의 코팅을 내포할 수 있다.
활성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 껌 또는 기타 유사한 것의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은 활성 화합물에 더하여, 감미제로서 수크로오스, 그리고 일정한 보존제, 염료 및 착색제와 향미제를 내포할 수 있다.
활성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한, 원하는 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 물질, 또는 원하는 작용을 보충하는 물질, 예를 들어, 그 중에서도 특히, EPO 및 다베포에틴 알파를 포함한 에리트로포이에틴 자극제와 혼합될 수 있다. 본 발명의 일정한 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 하나 또는 그 이상의 화합물은 본원에서 달리 설명된 바와 같이, 다른 생리활성 작용제, 예를 들어, 에리트로포이에틴 자극제, 또는 항균제를 포함한 상처 치유 작용제와 공동투여된다.
비경구, 피내, 피하, 또는 국소 적용을 위해 이용된 용액 또는 현탁액은 다음 성분을 포함할 수 있다: 무균 희석제, 예를 들어, 주사용수, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예를 들어, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산 또는 아황산수소소듐; 킬레이트화제, 예를 들어, 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충액, 예를 들어, 아세트산염, 구연산염 또는 인산염, 그리고 긴장성의 조정을 위한 작용제, 예를 들어, 염화소듐 또는 덱스트로스. 비경구 제조물은 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰풀, 일회용 주입기 또는 복수 분량 바이알에서 동봉될 수 있다.
정맥내 투여되는 경우에, 바람직한 담체는 생리 식염수 또는 인산염 완충된 식염수 (phosphate buffered saline: PBS)이다.
일 구체예에서, 활성 화합물은 상기 화합물을 신체로부터 급속한 제거에 대하여 보호하는 담체, 예를 들어, 이식물 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 포함한 제어된 방출 제제로 제조된다. 생물분해성, 생체적합성인 중합체, 예를 들어, 에틸렌 비닐 아세트산염, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르쏘에스테르, 그리고 폴리유산이 이용될 수 있다. 이런 제제의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다.
리포솜 현탁액이 또한 약제학적으로 허용되는 담체일 수 있다. 이들은 예로서, U.S. 특허 번호 4,522,811 (이것은 전체적으로 본원에 참조로서 포함된다)에서 설명된 바와 같이, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포솜 제제는 적절한 지질(들) (예를 들어, 스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 스테아로일 포스파티딜 콜린, 아라차도일 포스파티딜 콜린, 그리고 콜레스테롤)을 무기 용매에 용해함으로써 제조될 수 있는데, 상기 용매는 이후 증발되어, 건조된 지질의 박막이 용기의 표면 상에 남게 된다. 활성 화합물의 수성 용액이 이후, 용기 내로 도입된다. 용기는 이후, 지질 물질을 용기의 측면으로부터 유리시키고 지질 응집체를 분산시키기 위해 손에 의해 빙빙 돌려지고, 따라서 리포솜 현탁액이 형성된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 명세서 전반에서, 적용가능한 경우에, 화합물의 용해 및 생체이용률을 증진하기 위해 환자의 위장관의 위액에서 화합물의 용해도를 증가시키도록 제공되는 본원에서 설명된 화합물 중에서 하나 또는 그 이상의 염 형태를 설명하는데 이용된다. 약제학적으로 허용되는 염은 적용가능한 경우에, 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유래된 것들을 포함한다. 적합한 염은 제약학적 분야에서 널리 공지된 다양한 다른 산 및 염기 중에서, 알칼리 금속, 예를 들어, 칼륨 및 소듐, 알칼리성 토류 금속으로부터 유래된 것들, 예를 들어, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염을 포함한다. 소듐 및 칼륨 염은 특히, 본 발명에 따른 인산염의 중화 염으로서 바람직하다.
용어 "약제학적으로 허용되는 유도체"는 명세서 전반에서, 임의의 약제학적으로 허용되는 전구약물 형태 (예를 들어, 에스테르, 아미드 다른 전구약물 군)를 설명하는데 이용되고, 이것은 환자에 투여 시에, 본 발명 화합물 또는 본 발명 화합물의 활성 대사산물을 직접적으로 또는 간접적으로 제공한다.
치료 방법
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료한다", "치료하는", 그리고 "치료", 기타 등등은 본 발명 화합물이 결합하는 단백질을 통해 조정되는 임의의 질병 상태 또는 질환의 치료를 포함하여, 본 발명 화합물이 투여될 수 있는 환자에 이익을 제공하는 임의의 행위를 지칭한다. 본 발명에 따른 화합물을 이용하여 치료될 수 있는, 암을 포함한 질병 상태 또는 질환은 상기에서 진술된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 사전결정된 기능의 세포와 관련된 타겟 단백질을 동정하는 방법을 제공한다. 본 방법은 세포를 본 발명의 라이브러리로부터의 조성물과 함께 인큐베이션하고; 사전결정된 기능의 세포를 모니터링하고; 사전결정된 기능의 세포를 변경시키는 조성물을 동정하고; 동정된 조성물에 결합하는 타겟 단백질을 동정하는 것을 포함하며, 여기서, 타겟 단백질은 사전결정된 기능의 세포와 관련되어 있다.
또 다른 양태에서, 본 설명은 사전결정된 기능의 세포와 관련된 타겟 단백질을 동정하는 방법을 제공한다. 본 방법은 세포를 본 발명의 라이브러리로부터 독립체의 풀과 함께 인큐베이션하고; 사전결정된 기능의 세포를 모니터링하고; 사전결정된 기능의 세포를 변화시키는 독립체의 풀을 동정하고; 세포를 동정된 독립체의 풀로부터의 조성물과 함께 인큐베이션하고; 사전결정된 기능의 세포를 모니터링하고; 사전결정된 기능의 세포를 변화시키는 조성물을 동정하고; 동정된 조성물에 결합하는 타겟 단백질을 동정하되, 타겟 단백질이 사전결정된 기능의 세포와 관련되어 있는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 설명은 세포에서 타겟 단백질을 유비퀴틴화/분해하는 방법을 제공한다. 본 방법은 유비퀴틴 경로 단백질 결합 모이어티 및 바람직하게, 본원에서 달리 기술된 바와 같이 링커 모이어티를 통해 연결된, 타겟팅 모이어티를 포함하는 이작용성 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 유비퀴틴 경로 단백질 결합 모이어티는 타겟팅 모이어티에 커플링되며, 유비퀴틴 경로 단백질 결합 모이어티는 유비퀴틴 경로 단백질(예를 들어, 유비퀴틴 리가아제, 바람직하게, E3 유비퀴틴 리가아제)을 인지하며, 타겟 단백질이 유비퀴틴 리가아제 근위에 배치될 때 타겟 단백질의 분해가 일어나도록 타겟팅 모이어티는 타겟 단백질을 인지하며, 이에 따라, 타겟 단백질의 효과의 분해/억제 및 단백질 수준의 조절을 야기시킨다. 본 발명에 의해 제공된 단백질 수준의 조절은 질병 상태 또는 질환의 치료를 제공하며, 이는 환자의 세포에서 그러한 단백질의 수준을 낮춤으로써 타겟 단백질을 통해 조절된다.
또 다른 양태에서, 본 설명은 단백질의 분해가 환자에서 치료 효과를 형성시키는, 단백질을 통해 조절되는 질병 상태 또는 질환을 이의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에서 치료 또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게, 임의적으로 다른 생리활성제와 조합하여, 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 질병 상태 또는 질환은 바이러스, 박테리아, 진균, 원생동물 또는 다른 미생물과 같은 미생물제 또는 다른 외인성 제제에 의해 야기되는 질병일 수 있거나, 질병 상태 및/또는 질환으로 이어지는, 단백질의 과발현에 의해 야기되는, 질병 상태일 수 있다.
단백질 타겟 모이어티에 결합될 수 있고 그리고 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티가 결합되는 리가아제에 의해 분해될 수 있는 타겟 단백질은 구조 단백질, 수용체, 효소, 세포 표면 단백질, 촉매 활성, 아로마타아제 활성, 운동 활성, 헬리카아제 활성, 물질대사 과정 (동화 및 분해대사), 항산화 활성, 단백질분해, 생합성, 키나아제 활성을 갖는 단백질, 산화환원 효소 활성, 전달효소 활성, 가수분해효소 활성, 리아제 활성, 이성화효소 활성, 리가아제 활성, 효소 조절인자 활성, 신호 변환기 활성, 구조적 분자 활성, 결합 활성 (단백질, 지질 탄수화물), 수용체 활성, 세포 운동성, 막 융합, 세포 통신, 생물학적 과정의 조절, 발달, 세포 분화, 자극에 대한 반응에 관련된 단백질을 포함하는, 세포의 통합된 기능에 관련된 단백질, 행동 단백질, 세포 부착 단백질, 세포 사멸에 관련된 단백질, 수송 (단백질 전달체 활성, 핵 수송, 이온 전달체 활성, 통로 전달체 활성, 담체 활성, 투과효소 활성, 분비 활성, 전자 전달체 활성, 병인, 샤프롱 조절인자 활성, 핵산 결합 활성, 전사 조절인자 활성, 세포외 조직화 및 생물발생 활성, 번역 조절인자 활성 포함)에 관련된 단백질을 포함한다. 관심되는 단백질은 다양한 다른 것들 중에서, 약물 요법을 위한 타겟으로서 다양한 다른 것들 중에서 인간, 미생물, 바이러스, 균류 및 기생충을 포함한 미생물, 바이러스, 균류 및 기생충, 가축을 포함한 다른 동물, 항생제에 대한 타겟의 결정을 위한 미생물 및 다른 길항미생물과 식물, 그리고 심지어 바이러스를 포함하는, 진핵생물 및 원핵생물로부터 단백질을 포함할 수 있다.
더욱 상세하게, 인간 치료제에 대한 다수의 약물 타겟은 단백질 타겟 모이어티가 본 발명에 따른 화합물에 결합되고 이들 내로 통합될 수 있는 단백질 타겟을 나타낸다. 이들은 예로서, B7.1 및 B7, TINFRlm, TNFR2, NADPH 옥시다아제, BclIBax 및 아폽토시스 경로에서 다른 상대, C5a 수용체, HMG-CoA 환원효소, PDE V 포스포디에스테라아제 유형, PDE IV 포스포디에스테라아제 유형 4, PDE I, PDEII, PDEIII, 스쿠알렌 시클라아제 억제제, CXCR1, CXCR2, 산화질소 (NO) 신타아제, 시클로옥시게나아제 1, 시클로옥시게나아제 2, 5HT 수용체, 도파민 수용체, G 단백질, 다시 말하면, Gq, 히스타민 수용체, 5-리폭시게나아제, 트립신분해효소 세린 프로테아제, 티미딜산염 신타아제, 퓨린 뉴클레오시드 인산화효소, GAPDH 트라이파노소마성, 글리코겐 인산화효소, 탄산 탈수효소, 케모킨 수용체, JAW STAT, RXR 및 유사한 것, HIV 1 프로테아제, HIV 1 인테그라아제, 인플루엔자, 뉴라미니다아제, B형 간염 역전사효소, 소듐 통로, 다중 약제 내성 (MDR), 단백질 P-당단백질 (및 MRP), 티로신 키나아제, CD23, CD124, 티로신 키나아제 p56 lck, CD4, CD5, IL-2 수용체, IL-1 수용체, TNF-알파R, ICAM1, Cat+ 통로, VCAM, VLA-4 인테그린, 셀렉틴, CD40/CD40L, 뉴로키닌 및 수용체, 이노신 일인산염 탈수소효소, p38 MAP 키나아제, RaslRaflMEWERK 경로, 인터류킨-1 전환 효소, 카스파제, HCV, NS3 프로테아제, HCV NS3 RNA 헬리카아제, 글리신아미드 리보뉴클레오티드 포르밀 전달효소, 리노바이러스 3C 프로테아제, 단순 헤르페스 바이러스-1 (HSV-I), 프로테아제, 시토메갈로바이러스 (CMV) 프로테아제, 폴리 (ADP-리보오스) 중합효소, 사이클린 의존성 키나아제, 혈관 내피 성장 인자, 옥시토신 수용체, 마이크로솜 전달 단백질 억제제, 담즙산 수송 억제제, 5 알파 환원효소 억제제, 안지오텐신 11, 글리신 수용체, 노르아드레날린 재흡수 수용체, 엔도텔린 수용체, 신경펩티드 Y 및 수용체, 에스트로겐 수용체, 안드로겐 수용체, 아데노신 수용체, 아데노신 키나아제 및 AMP 탈아미노효소, 푸린성 수용체 (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), 파르네실전달효소, 게라닐게라닐 전달효소, NGF에 대한 TrkA 수용체, 베타-아밀로이드, 티로신 키나아제 Flk-IIKDR, 비트로넥틴 수용체, 인테그린 수용체, Her-21 neu, 텔로머라아제 저해, 세포질 포스포리파아제A2, 그리고 EGF 수용체 티로신 키나아제를 포함하여, 다양한 다유전자 질환에서 기능을 복원하는데 이용될 수 있는 단백질을 포함한다. 추가 단백질 타겟은 예로서, 엑디손 20-모노산소첨가효소, GABA 게이팅된 염화물 통로의 이온 통로, 아세틸콜린 에스테라아제, 전압-민감성 소듐 통로 단백질, 칼슘 방출 통로, 그리고 염화물 통로를 포함한다. 다른 추가 타겟 단백질은 아세틸-CoA 카르복실라아제, 아데닐로숙신산염 합성효소, 프로토포피리노겐 옥시다아제, 그리고 에놀피루빌쉬키메이트-인산염 신타아제를 포함한다.
할로알칸 데할로게나아제 효소는 본 발명에 따른 특정한 화합물의 다른 타겟이다. 클로로알칸 펩티드 결합 모이어티 (C1-C12, 종종 약 C2-C10 알킬 할로 기)를 내포하는 본 발명에 따른 화합물은 2011년 12월 6일자 제출된 PCT/US2012/063401에서 설명되고 2012년 6월 14일자에 WO 2012/078559로서 공개된 바와 같이 융합 단백질 또는 관련된 진단적 단백질에서 이용되는 할로알칸 데할로게나아제 효소를 저해하고 및/또는 분해하는데 이용될 수 있고, 이것의 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
이들 다양한 단백질 타겟은 단백질에 결합하는 화합물 모이어티를 확인하는 스크린에서 이용될 수 있고, 그리고 본 발명에 따른 화합물 내로 모이어티의 통합에 의해, 단백질의 활성의 수준은 치료적 최종 결과를 위해 변경될 수 있다.
용어 "질병 상태 또는 질환"은 단백질 조절장애 (즉, 환자에서 발현된 단백질의 양이 상승된다)가 발생하고, 그리고 환자에서 하나 또는 그 이상의 단백질의 분해가 치료가 필요한 환자에 유익한 요법 또는 증상의 경감을 제공할 수 있는 임의의 질병 상태 또는 질환을 설명하는데 이용된다. 일정한 사례에서, 질병 상태 또는 질환은 치유될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 이용하여 치료될 수 있는 질병 상태 또는 질환은 예로서, 천식, 자가면역 질환, 예를 들어, 다발성 경화증, 다양한 암, 융모질환, 구개열, 당뇨병, 심장병, 고혈압, 염증성 장 질환, 정신 지체, 기분 장애, 비만, 굴절 이상, 불임, 안젤만 증후군, 캐너번병, 만성 소화 장애증, 샤르코 마리 투스 병, 낭포성 섬유증, 듀시엔형 근이영양증, 혈색소증, 혈우병, 클라인펠터 증후군, 신경섬유종증, 페닐케톤뇨, 다낭 신장병, (PKD1) 또는 4 (PKD2) 프레더 윌리 증후군, 겸상 적혈구병, 테이 사크스 병, 터너 증후군을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료될 수 있는 다른 질병 상태 또는 질환은 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 (루게릭병), 신경성 식욕부진, 불안 장애, 죽상경화증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 자폐증, 양극성 장애, 만성 피로 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 크론병, 관상동맥성 심장 질환, 치매, 우울증, 진성 당뇨병 1형, 진성 당뇨병 2 형, 간질, 길랭 바레 증후군, 과민성 대장 증후군, 루푸스, 대사 증후군, 다발성 경화증, 심근 경색, 비만, 강박 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 건선, 류마티스성 관절염, 사르코이드증, 정신분열병, 뇌졸중, 폐색성 혈전혈관염, 투렛 증후군, 맥관염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료될 수 있는 다른 추가 질병 상태 또는 질환은 그 중에서도 특히, 선천성철분대사이상증, 연골무발생증 유형 II, 연골무형성증, 뾰족머리증, 고셔병 유형 2, 급성 간헐성 포르피린증, 캐너번병, 대장 선종증, ALA 탈수효소 결핍, 아데닐로숙신산염 리아제 결핍, 부신생식기 증후군, 부신백질이영양증, ALA-D 포르피린증, ALA 탈수효소 결핍, 알캅톤뇨, 알렉산더병, 알캅톤뇨증 갈색증, 알파 1-항트립신 결핍, 알파-1 단백질분해효소 억제제, 기종, 근위축성 측삭 경화증, 알스트롬 증후군, 알렉산더병, 불완전 사기질형성증, ALA 탈수효소 결핍, 앤더슨 파브리 병, 안드로겐 무감응 증후군, 빈혈, 광범위 몸통 혈관각화종, 망막혈관종증 (폰 히펠 린다우 병), 아페르 증후군, 거미가락증 (마르팡 증후군), 스티클러 증후군, 선천성 다발성 관절이완증 (엘러스 단로스 증후군#관절이완증형), 모세혈관확장성 운동실조증, 레트 증후군, 원발성 폐 고혈압, 샌드호프병, 신경섬유종증 유형 II, 비아레 스티븐슨 뇌회상 두피 증후군, 지중해열, 가족성, 벤자민 증후군, 베타-지중해빈혈, 양측성 청신경섬유종증 (신경섬유종증 유형 II), 인자 V 라이덴 혈전성향, 블로크 슐쯔베르거 증후군 (색소실조증), 블룸 증후군, X 연관된 철적혈모구 빈혈, 보네비 율리히 증후군 (터너 증후군), 부르네빌병 (결절성 경화증), 프리온 질환, 버트 호그 두베 증후군, 취약골 질환 (불완전 골형성), 넓은 엄지손가락-발가락 증후군 (루빈스타인 테이비 증후군), 청동색 당뇨병/청동 간경변 (혈색소증), 구척수 근위축 (케네디병), 버거 그러츠 증후군 (지질단백질 지질분해효소 결핍), CGD 만성 육아종 장애, 굴지 형성장애, 비오티니다아제 결핍, 심근병증 (누난 증후군), 묘성 증후군, CAVD (정관의 선천성 결손), 카일로 심안면 증후군 (CBAVD), CEP (선천성 적혈구형성 포르피린증), 낭포성 섬유증, 선천성 갑상선기능저하증, 연골발생장애 증후군 (연골무형성증), 귀척추거대골단 형성장애, 레슈 니한 증후군, 갈락토오스혈증, 엘러스 단로스 증후군, 치명적 형성장애, 코핀 로우리 증후군, 코케인 증후군, (가족성 샘종 폴립증), 선천성 적혈구형성 포르피린증, 선천성 심장 질환, 메트헤모글로빈혈증/선천성 메트헤모글로빈혈증, 연골무형성증, X 연관된 철적혈모구 빈혈, 결합 조직병, 뿔줄기 기형 안면 증후군, 쿨리 빈혈 (베타-지중해빈혈), 구리 축적병 (윌슨병), 구리 운반병 (멘케스병), 유전성 코프로포르피린증, 카우덴 증후군, 두개안면 관절기형 (크루종 증후군), 크로이츠펠트 야콥병 (프리온 질환), 코케인 증후군, 카우덴 증후군, 쿠루슈만 배튼 스타이너트 증후군 (근긴장 디스트로피), 비아레 스티븐슨 뇌회상 두피 증후군, 원발성 고옥살산뇨, 척추골단골간단 형성장애 (스트루드위크형), 근이영양증, 듀센 베커형 (DBMD), 어셔 증후군, 드 그루쉬 증후군 및 데제린 소타스 증후군을 포함하는 퇴행성 신경병, 발달 장애, 원위 척수 근위축증, 유형 V, 안드로겐 무감응 증후군, 확산성 글로보이드체 경화증 (크라베병), 디 조지 증후군, 디히드로테스토스테론 수용체 결핍, 안드로겐 무감응 증후군, 다운 증후군, 난쟁이, 적혈구형성 프로토포르피린증, 적혈구 5-아미노레불린산염 합성효소 결핍, 적혈구형성 포르피린증, 적혈구형성 프로토포르피린증, 적혈구형성 우로포르피린증, 프리드리히 운동실조증, 가족성 발작 다발장막염, 지연 피부 포르피린증, 가족성 압력 민감성 신경병증, 원발성 폐 고혈압 (PPH), 췌장의 섬유낭병, 여린 X 증후군, 갈락토오스혈증, 유전성 뇌 장애, 거대 세포 간염 (신생아 혈색소증), 그론블라드 스트랜드버그 증후군 (탄력섬유성 가황색종), 군터병 (선천성 적혈구형성 포르피린증), 혈색소증, 홀그렌 증후군, 겸상 적혈구성 빈혈, 혈우병, 간적혈구형성 포르피린증 (HEP), 히펠 린다우 병 (폰 히펠 린다우 병), 헌팅턴병, 허치슨 길포드 조로 증후군 (조로증), 안드로겐과잉증, 연골저형성증, 저색소성 빈혈, X 연관된 중증 복합형 면역 부전증을 포함한 면역계 장애, 인슬리 아슬리 증후군, 잭슨 바이스 증후군, 주버트 증후군, 레슈 니한 증후군, 잭슨 바이스 증후군, 고옥살산뇨를 포함한 신장병, 클라인펠터 증후군, 니스트 형성장애, 열공성 치매, 랑거 살디노 연골무형성증, 모세혈관확장성 운동실조증, 린치 증후군, 리실 하이드록실라아제 결핍, 마카도 조셉 병, 니스트 형성장애를 포함한 대사 장애, 마르팡 증후군, 운동 장애, 모왓 윌슨 증후군, 낭포성 섬유증, 뮈엔케 증후군, 다발성 신경섬유종증, 낸스 인슬리 증후군, 낸스 스위니 연골형성장애증, 니이만 픽 병, 노악 증후군 (파이퍼 증후군), 오슬러 웨버 랑뒤 병, 포이츠 제거스 증후군, 다낭 신장병, 다골성 섬유성 골이형성증 (맥쿤 올브라이트 증후군), 포이츠 제거스 증후군, 프레이더 랩하트 윌리 증후군, 혈색소증, 원발성 고요산혈증 증후군 (레슈 니한 증후군), 원발성 폐 고혈압, 원발성 노인성 퇴행성 치매, 프리온 질환, 조로증 (허친슨 길포드 조로 증후군), 진행성 무도병, 만성 유전성 (헌팅턴) (헌팅턴병), 진행성 근위축, 척수 근위축증, 프로피온산혈증, 프로토포르피린증, 근위 근긴장 디스트로피, 폐 동맥성 고혈압, PXE (탄력섬유성 가황색종), Rb (망막모세포종), 레클링하우젠병 (신경섬유종증 유형 I), 재발성 다발 장막염, 망막 장애, 망막모세포종, 레트 증후군, RFALS 유형 3, 리커 증후군, 릴리 데이 증후군, 로우시 레비 증후군, 발달 지연 및 흑색극세포증을 동반한 중증 연골무형성증 (SADDAN), 리 프라우메니 증후군, 육종, 유방, 백혈병 및 부신 (SBLA) 증후군, 결절성 경화증 (결절성 경화증), SDAT, SED 선천성 (선천성 척추골단 형성장애), SED 스트루드위크 (척추골단골간단 형성장애, 스트루드위크형), SEDc(선천성 척추골단 형성장애), SEMD, 스트루드위크형 (척추골단골간단 형성장애, 스트루드위크형), 스프린젠 증후군, 피부 색소침착 장애, 스미스 렘리 오피쯔 증후군, 유전성 남아프리카 포르피린증 (혼합 포르피린증), 영아 발병 증가 유전적 경련성 마비, 언어 및 소통 장애, 스핑고리피드증, 테이 사크스 병, 척수소뇌 운동실조, 스티클러 증후군, 뇌졸중, 안드로겐 무감응 증후군, 테트라히드로바이오프테린 결핍, 베타-지중해빈혈, 갑상선 질환, 순대양 신경병증 (압박 마비에 대한 책임 동반 유전성 신경 장애), 트리처 콜린스 증후군, 3중 X 증후군 (3중 X 증후군), 삼염색체 21 (다운 증후군), 삼염색체 X, VHL 증후군 (폰 히펠 린다우 병), 시력 손상 및 실명 (알스트롬 증후군), 브롤릭병, 바르덴부르크 증후군, 바르부르크 쇼 플레델리우스 증후군, 바이센바처 즈베이뮬러 증후군, 울프 허쉬호른 증후군, 볼프 주기적 질환, 바이센바처 즈베이뮬러 증후군 및 색소성 건피증을 포함한다.
용어 "암"은 명세서 전반에서, 암성 또는 악성 신생물, 다시 말하면, 종종 정상보다 더욱 급속하게 세포 증식에 의해 성장하고, 그리고 새로운 성장을 개시시킨 자극이 중단된 이후에도 계속 성장하는 비정상적인 조직의 형성 및 성장을 유발하는 병리학적 과정을 지칭하는데 이용된다. 악성 신생물은 구조적 조직화 및 정상적인 조직과의 기능적 조화의 부분적인 또는 완전한 결여를 보여주고, 그리고 대부분이 주위 조직을 침범하고, 여러 부위로 전이하고, 제거 시도 후 재발하여 적절하게 치료되지 않으면 환자의 사망을 유발할 개연성이 있다. 단독으로 또는 최소한 하나의 추가 항암제와 조합하여 본 발명 화합물에 의해 치료될 수 있는 예시적인 암은 편평상피-세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 간세포 암종, 그리고 신장 세포 암종, 방광, 장, 유방, 자궁경부, 결장, 식도, 머리, 신장, 간, 폐, 목, 난소, 췌장, 전립선 및 위의 암; 백혈병; 양성과 악성 림프종, 특히 버킷 림프종 및 비호지킨 림프종; 양성과 악성 흑색종; 골수증식성 질환; 유잉 육종, 혈관육종, 카포시 육종, 지방육종, 근육종, 말초 신경상피종, 윤활막 육종, 신경교종, 성상세포종, 희돌기교종, 상의세포종, 교아종, 신경모세포종, 신경절신경종, 신경절교종, 수모세포종, 송과체 세포 종양, 수막종, 뇌막 육종, 신경섬유종 및 신경초종을 포함한 육종; 장암, 유방암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 폐암, 난소암, 고환암, 갑상선암, 성상세포종, 식도암, 췌장암, 위암, 간암, 결장암, 흑색종; 암육종, 호지킨병, 빌름스 종양 및 기형암종을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물을 이용하여 치료될 수 있는 추가 암은 예로서, T-계통 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL), T-계통 림프모구성 림프종 (T-LL), 말초 T-세포 림프종, 성체 T-세포 백혈병, Pre-B ALL, Pre-B 림프종, 큰 B-세포 림프종, 버킷 림프종, B-세포 ALL, 필라델피아 염색체 양성 ALL 및 필라델피아 염색체 양성 CML을 포함한다.
용어 "동시투여" 또는 "병용 요법"은 두 개 이상의 화합물들 각각의 유효량 또는 농도가 제공된 시점에 환자에서 발견될 수 있도록, 적어도 두 개의 화합물들 또는 조성물들이 동시에 환자에게 투여되는 것을 의미한다. 본 발명에 따른 화합물들이 동시에 환자에게 동시-투여될 수 있지만, 그러한 용어는 동시에 또는 상이한 시간에 둘 이상의 제제들 모두의 투여를 포괄하며, 단, 모든 동시 투여된 화합물들 또는 조성물들의 유효 농도가 제공된 시간에 피검체에서 발견된다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 추가적인 생리활성제와 조합하여, 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 화합물을 포함하는 병합 치료제를 제공한다. 용어 "생리활성 작용제"는 본 발명 화합물이 이용되는 의도된 요법, 저해 및/또는 예방/예방을 달성하는데 보조하기 위한 생물학적 활성을 갖는 작용제로서 본 발명 화합물과 병용으로 이용되는, 본 발명에 따른 화합물 이외의 작용제를 설명하는데 이용된다. 본원에서 이용을 위한 바람직한 생리활성 작용제는 본 발명 화합물이 이용되거나 또는 투여되는 것과 유사한 약리학적 활성을 갖는 작용제를 포함하고, 그리고 예로서, 항암제, 항바이러스제 (특히, 항-HIV 작용제 및 항-HCV 작용제 포함), 항균제, 항진균제 등을 포함한다. 특정 구체예들에서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 추가적인 생리활성제, 또는 둘 모두는 유효량, 또는, 특정 구체예들에서, 상승적 유효량으로 존재한다.
용어 "추가 항암제"는 암을 치료하기 위해 본 발명에 따른 화합물과 조합될 수 있는 항암제를 설명하는데 이용된다. 이들 작용제는 예로서, 에베로리무스, 트라벡테딘, 아브락산, TLK 286, AV-299, DN-101, 파조파닙, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, 엔자스타우린, 반데타닙, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, FLT-3 억제제, VEGFR 억제제, EGFR TK 억제제, 오로라 키나아제 억제제, PIK-1 조절인자, Bcl-2 억제제, HDAC 억제제, c-MET 억제제, PARP 억제제, Cdk 억제제, EGFR TK 억제제, IGFR-TK 억제제, 항-HGF 항체, PI3 키나아제 억제제, AKT 억제제, JAK/STAT 억제제, 체크포인트-1 또는 2 억제제, 초점 부착 키나아제 억제제, Map 키나아제 키나아제 (mek) 억제제, VEGF 트랩 항체, 페메트렉스드, 에를로티닙, 다사타닙, 닐로티닙, 데카타닙, 파니투무맙, 암루비신, 오르고보맙, Lep-etu, 놀라트렉스드, azd2171, 바타불린, 오파투무맙, 자놀리무맙, 에도테카린, 테트란드린, 루비테칸, 테스밀리펜, 오블리메르센, 티실리무맙, 이필리무맙, 고시폴, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, 실렌지타이드, 기마테산, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1 KRX-0402, 루칸톤, LY 317615, 뉴라디압, 비테스판, Rta 744, Sdx 102, 탈람파넬, 아트라센탄, Xr 311, 로미뎁신, ADS-100380, 수니티닙, 5-플루오로우라실, 보리노스탯, 에토포시드, 젬시타빈, 독소루비신, 리포솜 독소루비신, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘, 빈크리스틴, 테모졸로미드, ZK-304709, 셀리시클립; PD0325901, AZD-6244, 카페시타빈, L-글루타민산, N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-, 이소듐 염, 칠수화물, 캄프토테신, PEG-표지화된 이리노테칸, 타목시펜, 토레미펜 구연산염, 아나스트라졸, 에세메스테인, 레트로졸, DES(디에틸스틸베스트롤), 에스트라디올, 에스트로겐, 접합 에스트로겐, 베바시주맙, IMC-1C11, CHIR-258,); 3-[5-(메틸술포닐피페라딘메틸)-인돌릴]-퀴놀론, 바탈라닙, AG-013736, AVE-0005, [D- Ser(But)6,Azgly 10](pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 아세테이트[C59H84N18Oi4-(C2H4O2)X, 여기서, x = 1 내지 2.4]의 아세테이트 염, 고세렐린 아세트산염, 류프롤라이드 아세트산염, 트립토렐린 파모산염, 메드록시프로게스테론 아세트산염, 히드록시프로게스테론 카프론산염, 메게스트롤 아세트산염, 랄록시펜, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 메게스트롤 아세트산염, CP-724714; TAK-165, HKI-272, 에를로티닙, 라파타닙, 카넬티니브, ABX-EGF 항체, 어비툭스, EKB-569, PKI-166, GW-572016, 로나파르닙, BMS-214662, 티피파르닙; 아미포스틴, NVP-LAQ824, 수베로일 아날리드 히드록삼산, 발프로산, 트리코스타틴 A, FK-228, SU11248, 소라페닙, KRN951, 아미노글루테티미드, 암사크라인, 아나그렐리드, L-아스파라기나아제, 칼메트-게랑 막대균 (Bacillus Calmette-Guerin) (BCG) 백신, 아드리아마이신, 블레오마이신, 부세레린, 부설판, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디에틸스틸베스트롤, 에피루비신, 플루다라빈, 플루드로콜티손, 플루오시메스테론, 플루타미드, 글리벡, 젬시타빈, 히드록시요소, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 류프롤라이드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로르에타민, 멜팔란, 6-메르캅토푸린, 메스나, 메토트렉사트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉스드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 테니포시드, 테스토스테론, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 트레티노인, 빈데신, 13-시스-레티노산, 페닐알라닌 머스타드, 우라실 머스타드, 에스트라무스틴, 알트레타민, 플록수리딘, 5-데옥시우리딘, 시토신 아라비노시드, 6-메르캅토푸린, 데옥시코포르마이신, 칼시트리올, 발루비신, 미트라마이신, 빈블라스틴, 비노렐빈, 토포테칸, 라족신, 마리마스타트, COL-3, 네오바스타트, BMS-275291, 스쿠알라민, 엔도스타틴, SU5416, SU6668, EMD121974, 인터류킨-12, IM862, 앤지오스타틴, 비탁신, 드로로시펜, 이독시펜, 스피로놀락톤, 피나스테리드, 시미티딘, 트라스투주맙, 데닐류킨 디프티톡스, 제피티닙, 보르테지밉, 파클리탁셀, 크레모포르-없는 파클리탁셀, 도세탁셀, 에피틸론 B, BMS-247550, BMS-310705, 드로로시펜, 4-히드록시타목시펜, 피펜독시펜, ERA-923, 아르족시펜, 풀베스트란트, 아콜비페네, 라소폭시펜, 이독시펜, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, 토포테칸, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 템시롤리무스, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, 워트만닌, ZM336372, L-779,450, PEG-필그라스팀, 다베포에틴, 에리트로포이에틴, 과립구 콜로니 자극 인자, 졸렌드로네이트, 프레드니손, 세툭시맙, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, 히스트렐린, 페그화된 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2a, 페그화된 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b, 아자시티딘, PEG-L-아스파라기나아제, 레날리도미드, 젬투주맙, 히드로코르티손, 인터류킨-11, 덱스라족세인, 알렘투주맙, 올-트랜스 레티노산, 케토코나졸, 인터류킨-2, 메게스트롤, 면역글로불린, 질소 머스타드, 메틸프레드니솔론, 이브리투모맙 튜세탄, 안드로겐, 데시타빈, 헥사메틸멜라민, 벡사로텐, 토시투모맙, 삼산화비소, 코르티손, 에디트로네이트, 미토탄, 시클로스포린, 리포솜 다우노루비신, 에드위나-아스파라기나아제, 스트론튬 89, 카소피탄트, 네투피탄트, NK-1 수용체 길항제, 팔로노세트론, 아프레피탄트, 디펜히드라민, 히드록시진, 메토클로프라미드, 로라제팜, 알프라졸람, 할로페리돌, 드로페리돌, 드로나비놀, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프로클로르페라진, 그라니세트론, 온단세트론, 도라세트론, 트로피세트론, 페그필그라스팀, 에리트로포이에틴, 에포에틴 알파, 다베포에틴 알파, 그리고 이들의 조합을 포함한다.
용어 "항-HIV 작용제" 또는 "추가 항-HIV 작용제"는 그 중에서도 특히, 예로서 뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NRTI), 다른 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (즉, 본 발명의 예시가 아닌 것들), 단백질분해효소 억제제, 융합 억제제를 포함하고, 이들의 예시적인 화합물은 현재 임상 시험 중인 또는 개발 중인 항-HIV 화합물을 포함하여, 예로서 3TC (라미부딘), AZT (지도부딘), (-)-FTC, ddI (디다노신), ddC (잘시타빈), 아바카비르 (ABC), 테노포비르 (PMPA), D-D4FC (Reverset), D4T (스타부딘), 라시비르, L-FddC, L-FD4C, NVP (네비라핀), DLV (델라비딘), EFV (에파비렌즈), SQVM(사퀴나비르 메실레이트), RTV (리토나비르), IDV (인디나비르), SQV (사퀴나비르), NFV (넬피나비르), APV (암프레나비르), LPV (로피나비르), 융합 억제제, 예를 들어, T20, 그 중에서도 특히, 푸세온 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물과의 공동투여에서 이용될 수 있는 다른 항-HIV 작용제는 예로서, 다른 NNRTI (즉, 본 발명에 따른 NNRTI 이외에)를 포함하는데, 이것은 그 중에서도 특히, 네비라핀 (BI-R6-587), 델라비딘 (U-90152S/T), 에파비렌즈 (DMP-266), UC-781 (N-[4-클로로-3-(3-메틸-2-부테닐옥시)페닐]-2메틸3-푸란카르보티아미드), 에트라비린 (TMC125), 트로비르딘 (Ly300046.HCl), MKC-442 (에미비린, 코악티논), HI-236, HI-240, HI-280, HI-281, 릴피비린 (TMC-278), MSC-127, HBY 097, DMP266, 바이칼린 (TJN-151) ADAM-II (메틸 3',3'-디클로로-4',4"-디메톡시-5',5"-비스(메톡시카르보닐)-6,6-디페닐헥세노에이트), 메틸 3-브로모-5-(1-5-브로모-4-메톡시-3-(메톡시카르보닐)페닐)헵트-1-에닐)-2-메톡시벤조산염 (알케닐디아릴메탄 유사체, Adam 유사체), (5-클로로-3-(페닐술피닐)-2'-인돌카르복사미드), AAP-BHAP (U-104489 또는 PNU-104489), 카프라비린 (AG-1549, S-1153), 아테비르딘 (U-87201E), 아우린 트리카르복실산(SD-095345), 1-[(6-시아노-2-인돌릴)카르보닐]-4-[3-(이소프로필아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[5-[[N-(메틸)메틸술포닐아미노]-2-인돌릴카르보닐-4-[3-(이소프로필아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[3-(에틸아미노)-2-[피리디닐]-4-[(5-히드록시-2-인돌릴)카르보닐]피페라진, 1-[(6-포르밀-2-인돌릴)카르보닐]-4-[3-(이소프로필아미노)-2-피리디닐]피페라진, 1-[[5-(메틸술포닐옥시)-2-인도일리)카르보닐]-4-[3-(이소프로필아미노)-2-피리디닐]피페라진, U88204E, 비스(2-니트로페닐)술폰 (NSC 633001), 칼라놀리드 A (NSC675451), 칼라놀리드 B, 6-벤질-5-메틸-2-(시클로헥실옥시)피리미딘-4-온 (DABO-546), DPC 961, E-EBU, E-EBU-dm, E-EPSeU, E-EPU, 포스카넷 (포스카비르), HEPT (1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(페닐티오)티민), HEPT-M(1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(3-메틸페닐)티오)티민), HEPT-S (1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-6-(페닐티오)-2-티오티민), 이노필룸 P, L-737,126, 미셀라민 A (NSC650898), 미셀라민 B (NSC649324), 미셀라민 F, 6-(3,5-디메틸벤질)-1-[(2-히드록시에톡시)메틸]-5-이소프로필우라실, 6-(3,5-디메틸벤질)-1-(에톡시메틸)-5-이소프로필우라실, NPPS, E-BPTU (NSC 648400), 올티프라즈 (4-메틸-5-(피라지닐)-3H-1,2-디티올-3-티온), N-{2-(2-클로로-6-플루오로펜에틸]-N'-(2-티아졸릴)티오우레아 (PETT Cl, F 유도체), N-{2-(2,6-디플루오로펜에틸]-N'-[2-(5-브로모피리딜)]티오우레아 {PETT 유도체), N-{2-(2,6-디플루오로펜에틸]-N'-[2-(5-메틸피리딜)]티오우레아 {PETT 피리딜 유도체), N-[2-(3-플루오로푸라닐)에틸]-N'-[2-(5-클로로피리딜)]티오우레아, N-[2-(2-플루오로-6-에톡시펜에틸)]-N'-[2-(5-브로모피리딜)]티오우레아, N-(2-펜에틸)-N'-(2-티아졸릴)티오우레아 (LY-73497), L-697,639, L-697,593, L-697,661, 3-[2-(4,7-디플루오로벤족사졸-2-일)에틸}-5-에틸-6-메틸(피프리딘-2(1H)-티온 (2-피리디논 유도체), 3-[[(2-메톡시-5,6-디메틸-3-피리딜)메틸]아민]-5-에틸-6-메틸(피프리딘-2(1H)-티온, R82150, R82913, R87232, R88703, R89439 (로비라이드), R90385, S-2720, 수라민 소듐, TBZ (티아졸로벤즈이미다졸, NSC 625487), 티아졸로이소인돌-5-온, (+)(R)-9b-(3,5-디메틸페닐-2,3-디히드로티아졸로[2,3-a]이소인돌-5(9bH)-온, 티비라핀 (R86183), UC-38 및 UC-84로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
일반적인 합성 접근법
여기에는 ULM 유도체들의 합성을 위한 일반 반응식이 기술된다. 간단하게, 본 발명에 따른 화합물들은 일반 용액상 합성식(하기에 제시됨) 및/또는 일반 반응식 I에 따라 합성되는데, 이는 본 발명에 따른 화합물들의 용액상 합성에 관한 것이다. 초기에, 하이드록실-보호된 카복시 치환된(및 보호된) 피롤리딘 화합물은 카복실산 함유 시약과 반응되는데, 이는 피롤리딘 고리의 아민에서 카보닐 기를 도입하여 아미드 기를 형성시킨다. 대안적으로, 피롤리딘 아민은 보호될 수 있으며, 카복실산 모이어티는 우측 분절 상에서 친핵성 기와 축합되어 피롤리딘 모이어티의 우측 부분 상에 아미드를 제공한다. 피롤리딘 모이어티의 아민 및 카복실산 기 각각 상에 축합되는 좌측 분절 및 우측 분절은 바람직하게, 피롤리딘 기 상에 축합하기 전에 제조되지만, 다른 방법들은 피롤리딘 기 상에 기들을 도입하기 위해 수행될 수 있다. ULM 기를 형성시키기 위해 조합되는 개별 성분들은 이미 단백질 결합 모이어티 또는 PTM 기에 결합하거나 또한, 본원에 달리 기술하는 바와 같이, ULM' 기를 포함할 수 있는 PTM 모이어티를 수용하기 위해 제조되는 링커 기와 반응하고 공유 결합하기 위해 제거될 수 있는 ULM 기 상의 바람직한 작용기에서 블로킹 기들을 사용하여 제조될 수 있거나, 추가 반응되어 PTM 기와의 공유 결합을 형성할 수 있다. 이에 따라, 카복실산 함유 좌측 분절은 피롤린의 아민 기 상에 축합될 수 있으며, 이에 따라, 하기에 도시된 바와 같이 R1 우측 분절을 갖는 아미드 기를 형성할 수 있다. 카복실 기 상에, 임의 수의 친핵체(바람직하게, 아민 함유) 우측 분절들(사전-합성됨)은 카복실 기 상에서 축합되어 하기에 도시된 바와 같은 R2 우측 분절을 갖는 아미드 기를 제공할 수 있다. 피롤리딘의 아민 및/또는 카복실 모이어티 상에 축합하기 위한 사전-합성된 기들의 형성은 용이한 방식으로 진행한다. 고체상 합성 방법은 또한 용액상 합성에서 사용되는 유사한 방법들을 사용하고 이용할 수 있으며, 주된 차이점은 합성의 다른 단계들이 일어남에 따라 하이드록실 기가 고체 지지체에 결합될 수 있다는 것이다. 일반적인 합성 방법들은 직접적으로 사용되는 바와 같은 화학적 합성 분야의 기술과 동일하게 제조되거나 하기의 실시예들의 특정 교시들로부터 개조된 용이한 개질들을 갖는 본 발명의 화합물들 거의 모두에 적용 가능하다.
반응식 1 본 발명에 따른 ULM 유도체들의 용액상 합성
용액상 방법들
용액상 화학은 전통적으로 대부분의 합성 유기 화학자에 의해 사용되는 기술인, 용액상 합성을 위해 이용 가능한 더 광범위한 유기 반응들로 인해 라이브러리 구축에 많은 도움을 주며, 용액 중의 생성물들은 표준 약물 타겟 검정들에서 더욱 용이하게 확인될 수 있고, 특징분석될 수 있다. 한번에 한 분자의 용액상 합성을 위한 문제는 고가이고 느릴 수 있는 최종 정제이다. 크로마토그래피는 대개 작동하기 때문에, 일반적으로 제1 재분류이다. 또한, 용액 화학과 관련된 문제점들은 수만개의 화합물들을 만들어서 라이브러리 또는 라이브러리용 '북(book)'을 생성하려고 시도할 때 악화된다.
화합물들의 라이브러리들의 생성에서, 잠재적인 약물 후보물질들을 용이하게 발견하기 위하여 화학물질들의 대규모 라이브러리가 널리 분포되게 하는 다수의 방법들이 고안되었다. 용액 중에서 자유로운 화학적 라이브러리들의 생성은 통상적으로, 대부분의 제약 산업의 목표이다. 이러한 목적은 다수의 약물 타겟들 및 관련된 검정들의 특성에 기인한 것이다. 또한, 화학적 라이브러리의 구성 및 유용성은 통상적으로 촉진되지만, 화학적 라이브러리의 기초를 형성하기 위해 용액 중의 화합물들의 마스터 플레이트들의 생성이 통상적이다. 이에 따라, 고체상 합성 방법들의 일반적인 장점들은 통상적으로, 현 약물 발견 노력의 맥락에서 완전히 실현되지 않는다. 이에 대한 주요 이유는 약물 타겟에 화합물의 결합에서가 아니라 약물 타겟의 활성이 변화된다는 것을 입증하기 위한 것으로서, 이는 통상적으로 용액 중에 화합물 부재를 필요로 한다. 고체상 상의 화합물들의 라이브러리들에 대한 추가의 관심은 링커의 잠재적인 영향 및 고체상에 결합된 화합물에 대한 입체 효과에 대한 우려에서 비롯된다.
타겟 분자들에 결합하는, 화합물들의 발견을 위한 방법들은 당해 분야에 공지되어 있다. 또한, 초기에 발견된 화합물의 최적화는 친화력이 더욱 선택적인 조합 화합 방법을 통해 관련된 화합물의 풀의 발생에 의해 개선되는 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
본 발명은 약물 및 소분자 발견에서 이러한 문제점들을 극복하기 위한 메카니즘을 제공한다.
유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티(ULM)의 첨가
이러한 포인트에서, 본 발명을 위한 화합물 발견 경로에서, 본 발명의 화합물들의 타겟 단백질-결합 구성요소가 동정되었다. 이러한 최적의 결합 분자들은 이후에, 본 출원의 설명과 관련하여, 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티(ULM)를 첨가하기 위한 추가 화학으로 처리된다.
단백질 수준 제어
본 발명은 또한, 세포로 단백질 수준의 제어를 위한 방법을 제공한다. 이것은 본 발명의 화합물의 이용에 근거되는데, 이들은 생체내에서 타겟 단백질의 분해가 바람직하게는 특정 치료적 이익에 부합하게 생물학적 시스템에서 단백질의 양의 제어를 유발하도록, 특정한 타겟 단백질과 상호작용하는 것으로 알려져 있다.
다음 실시예는 본 발명을 설명함에 있어서 보조하는데 이용되지만, 본 발명을 어떤 방식으로도 한정하지 않는 것으로 간주되어야 한다.
화학적 합성을 위한 일반적인 방법들
하기 일반적인 화학적 합성 방법들은 상기 표 2 친화력 표에 기술된 본 발명에 따른 여러 화합물들을 합성하기 위해 제공된다. 각 방법은 특정 화합물을 참조로 하여 제시되며, 이의 합성 세부사항들은 상기에 제시된다. 번호가 매겨진 모든 화합물들은 하기에 기술되는 스트레이트-포워드 방법(straight-forward method)들을 이용하여 비교적 용이하게 합성될 수 있다. 특정 경우들에서, 더 많은 합성 세부 사항은 본원에서 달리 기술되는 바와 같이 다수의 다른 화합물들을 합성하기 위한 주형으로서 역할을 할 수 있도록 그러한 정보를 제시하기 위해 특정의 바람직한 구체예들에 대해 제공된다.
모든 반응들은 달리 주지하지 않는 한, 양압의 질소 하에서, 고무 마개가 장착된 오븐-건조된 또는 불꽃-건조된 유리기구에서 수행되었다. 공기- 및 수분-민감성 액체들은 시린지 또는 캐뉼라를 통해 옮겼다. THF는 소듐/벤조페논으로부터 증류되었다. 디클로로메탄은 칼슘 하이드라이드로부터 증류되었다. 분석용 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔(0.25 mm)로 사전코팅된 유리 플레이트들을 이용하여 수행되었다. TLC 플레이트는 UV 광(UV) 또는 KMnO4에 대한 노출에 의해 시각화되었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 명시된 용매들과 함께 실리카 겔 60(230 내지 400 메시, Merck)을 이용하여 수행되었다.
일 예로서, 화합물 VL133에 대한 하기 합성을 참조한다:
VL133의 합성
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카복실산
(2S,4R)-4-(3차-부톡시)-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카복실산(124.9 mg, 0.4 mmol,1 eq)을 실온에서 DCM(18 mL)에 용해시켰다. TFA(2 mL, 10%)를 첨가하고, 용액을 12시간 동안 교반하였다. 이후에, 이를 감압 하에서 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(4 내지 20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 황색 오일(99.7 mg, 0.39 mmol, 98%)을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 6.24 (s, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 3.89 (d, J = 28.3 Hz, 2H), 3.77 (dd, J = 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 4H), 2.10 (ddd, J = 13.1, 8.0, 4.8 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 175.33, 168.51, 167.61, 161.61, 105.28, 70.86, 59.33, 56.60, 38.78, 33.85, 11.20. MS (ESI) 255.1 (M+H).
(2S,4R)-N-(4-(1H-피롤-3-일)벤질)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카복사미드(VL133)
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카복실산(52.6 mg, 0.207 mmol, 1.3 eq), (4-(1H-피롤-3-일)페닐)메탄아민(27.3 mg, 0.159 mmol, 1 eq), EDC(39.7 mg, 0.207 mmol, 1.3 eq) 및 HOBt(28 mg, 0.207 mmol, 1.3 eq)를 DMF(4.1 mL)에 용해시키고, 4℃로 냉각시켰다. DIPEA(0.083 mL, 0.477 mmol, 3 eq)를 첨가하고, 용액을 실온으로 서서히 가온시켰다. 16시간 후에, 혼합물을 절반 포화된 소듐 클로라이드(수성)에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(1 내지 10% 0.5N NH3 (MeOH)/DCM)로 정제하여 오프 화이트 고형물(41.5 mg, 0.102 mmol, 64%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.40 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.82 - 6.72 (m, 1H), 6.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.17 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.31 (ddd, J = 17.1, 13.7, 6.4 Hz, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 2.18 (d, J = 18.0 Hz, 3H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 171.36, 166.69, 165.54, 159.38, 135.66, 134.68, 127.20, 124.21, 123.00, 118.86, 114.71, 105.22, 103.99, 68.61, 58.76, 55.18, 41.63, 38.27, 32.78, 11.00. MS (ESI) 431.5 (M+Na).
추가 참조를 위하여, 하기 문헌들 및 여기에 인용된 참조문헌들이 참조된다:
Buckley DL et al. J. Am. Chem. Soc 2012, 134, 4465-4468.
Van Molle I et al. A Chemistry & Biology 2012, 19, 1300-1312
Buckley, D Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 11463-11467
Buckley, D. Let al. Angew. Chem. 2012, 124, 11630-11634.
일 예로서, 화합물 VL116에 대한 하기 합성을 참조한다:
VL116의 합성
(2S,4R)-4-(3차-부톡시)-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드
(2S,4R)-4-(3차-부톡시)-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카복실산(53.7 mg, 0.173 mmol, 1.3 eq), (4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)메탄아민(27.2 mg, 0.133 mmol, 1 eq), EDC(33.2 mg, 0.173 mmol, 1.3 eq), 및 HOBt(23.4 mg, 0.173 mmol, 1.3 eq)를 4℃에서 DMF(3.5 mL)에 용해시켰다. DIPEA(0.07 mL, 0.4 mmol, 3 eq)를 첨가하고, 용액을 실온까지 서서히 가온시켰다. 19시간 후에, 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 4차례 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(1 내지 5% MeOH/DCM)로 정제하여 무색 오일(58.1 mg, 0.117 mmol, 88%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 4.69 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.35 (m, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 3H), 3.34 (dd, J = 9.9, 6.3 Hz, 1H), 2.59 - 2.46 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.91 (dd, J = 8.2, 4.4 Hz, 1H), 1.25 - 1.14 (m, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 170.70, 167.35, 165.30, 160.24, 150.42, 148.59, 138.09, 131.74, 131.05, 129.66, 127.85, 104.19, 74.48, 70.02, 59.12, 54.20, 43.25, 35.59, 33.49, 28.38, 16.19, 11.57. MS (ESI) 497.4 (M+H).
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드(VL116)
(2S,4R)-4-(3차-부톡시)-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드(58.1 mg, 0.117 mmol)를 DCM(8 mL)에 용해시켰다. TFA(2 mL, 20% vol/vol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 그 후에, 이를 감압 하에 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(1 내지 10% 0.5N NH3 (MeOH)/DCM)로 정제하여 무색 오일(28.4 mg, 0.065 mmol, 56%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH) δ 8.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 4H), 6.23 (s, 1H), 4.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 3H), 3.93 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 7.2, 5.5 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 2.33 - 2.20 (m, 4H), 2.10 (ddd, J = 13.1, 8.2, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, MeOH) δ 174.43, 168.71, 167.66, 161.58, 152.83, 149.04, 140.14, 133.39, 131.56, 130.43, 128.88, 105.39, 70.86, 60.78, 57.00, 43.65, 39.36, 33.96, 15.81, 11.22. MS (ESI) 441.3 (M+H).
일 예로서, 화합물 VL156에 대한 하기 합성을 참조한다:
VL156의 합성
1H-이미다졸-1-일아세트산(20.6 mg, 0.163 mmol, 1.3 eq), EDC(31.2 mg, 0.163 mmol, 1.3 eq) 및 HOBt(22 mg, 0.163 mmol, 1.3 eq)를 1 드램 바이알에서 실온에서 DCM(2.5 mL) 및 DMF(0.4 mL) 중에 용해시켰다. 15분 동안 교반한 후에, DIPEA(0.055 mL, 0.313 mmol, 2.5 eq)를 첨가하고, 이후에, 추가적인 30분 후에 (2S,4R)-4-(3차-부톡시)-N-(4-클로로벤질)피롤리딘-2-카복사미드(38.9 mg, 0.125 mmol, 1 eq)를 첨가하였다. 혼합물을 14시간 동안 교반하고, 이후에, EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 응축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(1 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여 백색 고형물을 수득하고, 이를 하기 단계에서 직접적으로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65 (s, 1H), 7.28 (td, J = 10.9, 8.4 Hz, 4H), 7.06 (d, J = 43.6 Hz, 2H), 4.99 (dd, J = 38.1, 17.1 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 15.4 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 10.2, 5.6 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 10.3, 4.1 Hz, 1H), 2.22 - 2.02 (m, 2H), 1.21 (d, J = 13.8 Hz, 9H). MS (ESI) 419.7 (M+H).
백색 고형물을 실온에서 DCM(9 mL)에 용해시켰다. TFA(1 mL)를 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 응축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(1 내지 20% 0.5 N 메탄올성 암모니아/DCM)로 정제하여 백색 고형물(39.8 mg, 0.11 mmol, 2 단계에 걸쳐 88%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73 (s, 1H), 7.47 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 7.26 (s, 4H), 5.25 (dd, J = 37.5, 16.9 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.44 - 4.27 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 10.8, 4.1 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 1H), 2.07 (ddd, J = 13.1, 8.3, 4.6 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ 174.14, 166.34, 138.56, 138.20, 133.87, 129.97, 129.49, 124.55, 121.47, 70.94, 61.00, 55.75, 51.33, 43.35, 39.21. MS (ESI) 364.8 (M+H).
일 예로서, 화합물 VL217에 대한 하기 합성을 참조한다:
VL217의 합성
(2S,4R)-4-(3차-부톡시)-1-(3-에톡시벤조일)-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드
3-에톡시벤조산(13.3 mg, 0.08 mmol, 1 eq), EDC(16.9 mg, 0.088 mmol, 1.1 eq) 및 HOBt(11.9 mg, 0.88 mmol, 1.1 eq)를 실온에서 DCM(0.8 mL)에 용해시켰다. DIPEA(0.0279 mL, 0.16 mmol, 2 eq)를 첨가하고, 이후에, (2S,4R)-4-(3차-부톡시)-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드(33.0 mg, 0.096 mmol, 1.2 eq)를 첨가하였다. 용액을 21시간 동안 교반하고, 이후에, EtOAc로 희석시키고, 10% 시트르산, 포화된 소듐 비카보네이트 및 염수로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 위에서 건조시키고, 여과하고, 응축하였다. 컬럼 크로마토그래피(1 내지 5% MeOH/DCM)로 정제하여 무색 오일(36.1 mg, 0.073 mmol, 92%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 16.6, 6.9 Hz, 3H), 7.38 - 7.27 (m, 4H), 6.98 (dd, J = 16.0, 6.4 Hz, 3H), 4.92 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.43 - 4.31 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 10.9, 5.7 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 10.9, 4.4 Hz, 1H), 2.73 - 2.55 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H). MS (ESI) 492.4 (M+H).
VL217
(2S,4R)-4-(3차-부톡시)-1-(3-에톡시벤조일)-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드(36.1 mg, 0.073 mmol, 1 eq)을 실온에서 DCM(9 mL)에 용해시켰다. TFA(1 mL)를 첨가하고, 용액을 13시간 동안 교반하고, 이후에, 응축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(1 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여 무색 오일(22.9 mg, 0.053 mmol, 72%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 28.0, 8.3 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 18.8, 10.6 Hz, 3H), 7.23 (ddd, J = 9.4, 4.6, 4.1 Hz, 3H), 7.09 - 6.87 (m, 2H), 4.75 (dd, J = 9.6, 7.7 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 49.7, 15.5 Hz, 3H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 1H), 1.36 (dt, J = 24.0, 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ 174.78, 172.66, 160.35, 153.14, 152.74, 140.85, 138.38, 130.66, 129.00, 127.71, 125.62, 121.77, 120.50, 118.08, 114.30, 71.02, 64.71, 60.85, 59.82, 43.72, 39.32.
일 예로서, 화합물 VL219에 대한 하기 합성을 참조한다:
VL219의 합성
VL219
3-에톡시벤조산(17 mg, 0.1 mmol, 1 equiv.)을 1 mL 10:1 DCM:DMF에 용해시키고, EDC(25 mg, 0.13 mmol 1.3 equiv,), 및 HOBt(21 mg, 0.13 mmol, 1.3 equiv)을 채웠다. 5분 동안 교반한 후에, (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드(31 mg, 0.095 mmol, 1 equiv)를 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후에, 반응을 15 mL EtOAc로 희석시키고, 25 mL 10% 수성 시트르산 및 25 mL 포화된 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에 의해 농축하였다. 얻어진 오일을 실리카겔 크로마토그래피(DCM 내지 DCM 중 9% MeOH(0.5N NH3))에 의해 정제하여 25 mg(56% 수율)의 생성물을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (501 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 4H), 7.37 (t, J = 8.1, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 2.2, 8.4, 1H), 4.79 (dd, J = 7.7, 9.5, 1H), 4.63 - 4.40 (m, 3H), 4.08 (q, J = 7.0, 2H), 3.86 (dt, J = 3.8, 7.6, 1H), 3.47 (d, J = 11.5, 1H), 2.47 (s, 3H) 2.36 (dd, J = 7.6, 13.2, 1H), 2.14 (ddd, J = 5.3, 10.2, 16.4, 1H), 1.41 (t, J = 7.0, 3H); 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ 174.74, 172.64, 160.34, 152.78, 149.05, 140.21, 138.40, 133.39, 131.55, 130.65, 130.44, 128.83, 120.49, 118.07, 114.32, 71.02, 64.71, 60.83, 59.81, 43.67, 39.30, 15.79, 15.06; TLC: (9:1 DCM:MeOH (0.5N NH3)) Rf=0.25; LRMS (ESI) 466.1(M+H)+.
방법 F는 방법 C, D 및 E를 포함하고, 상업적으로 입수 가능한 아민을 통해 진행하는 일반적인 방법이다.
하기 절차들은 본 발명에 따른 화합물을 합성하고/거나 특징분석하기 위해 사용되었다:
화합물 특징분석 및 정제:
1HNMR (300 또는 400 MHz) 및 13CNMR (100.6 MHz) 스펙트럼을 내부 표준으로 TMS 또는 잔여 용매 피크로 rt에서 Bruker 분광기 상에서 기록하였다. 선 위치 또는 다중항은 (δ)로 주어지고, 커플링 상수 (J)는 절대 값으로서 헤르츠 (Hz)로 주어진다. 1HNMR 스펙트럼에서 다중항은 다음과 같이 약칭된다: s (단일항), d (이중항), t (삼중항), q (사중항), m (다중항), br 또는 브로드 (넓어짐).
분석용 LC-MS 데이터를 아세토니트릴 중의 0.05% TFA (A) 및 HPLC 등급 물 중의 0.05% TFA (B); 아세토니트릴 중의 0.1% FA (A) 및 HPLC 등급 물 중의 0.1% FA (B); 아세토니트릴 (A) 및 HPLC 등급 물 중의 5 mM 암모늄 바이카보네이트 (B)의 이동상으로 Shimadzu LCMS-2020 상에서 수집하였다.
Shimadzu LCMS-2020에는 LC-20AD 또는 30AD 펌프, SPD-M20A PDA 및 Alltech 3300 ELSD가 장착되어 있었다. 시스템을 2.0 min, 2.6 min, 3 min, 3.6 min, 5 min 또는 5.6 min 작동 시간에 대하여 다음 조건으로 사용하였다.
2.0 분 작동: Kinetex XB-C 18 100A 컬럼, 2.6 μm, 3.0x 50 mm. 유량은 1.5 mL/min이고, 작동 시간은 2.0 min이고, 구배 프로파일은 0.01 min 10% A, 1.10 min 100% A, 1.60 min 100% A, 1.70 min 10% A, 2.00 min 10% A였다.
2.6 분 작동: Shim-pack VP-ODS 컬럼, 2.2 μm, 3.0x 50 mm. 유량은 1.5 mL/min이고, 작동 시간은 2.6 min이고, 구배 프로파일은 0.01 min 5% A, 1.20 min 100% A, 2.20 min 100% A, 2.30 min 5% A, 2.60 min 5% A였다.
3.0 분 작동: ACE UltraCore Super C18 컬럼, 2.5 μm, 3.0x 50 mm. 유량은 1.5 mL/min이고, 작동 시간은 3.0 min이고, 구배 프로파일은 0.01 min 10% A, 2.00 min 95% A, 2.60 min 95% A, 2.70 min 10% A, 3.00 min 10% A였다.
3.6 분 작동: Shim-pack VP-ODS 컬럼, 2.2 μm, 3.0x 50 mm. 유량은 1.5 mL/min이고, 작동 시간은 3.6 min이고, 구배 프로파일은 0.01 min 5% A, 2.20 min 100% A, 3.20 min 100% A, 3.30 min 5% A, 3.60 min 5% A였다.
5.0 분 작동: ACE UltraCore Super C18 컬럼, 2.5 μm, 3.0x 50 mm. 유량은 1.5 mL/min이고, 작동 시간은 5.0 min이고, 구배 프로파일은 0.01 min 10% A, 4.00 min 60% A, 4.70 min 60% A, 4.80 min 10% A, 5.00 min 10% A였다.
5.6 분 작동: Shim-pack VP-ODS 컬럼, 2.2 μm, 3.0x 50 mm. 유량은 1.5 mL/min이고, 작동 시간은 5.6 min이고, 구배 프로파일은 0.01 min 5% A, 3.00 min 50% A, 5.00 min 50% A, 5.20 min 5% A, 5.60 min 5% A였다.
또한, 분석용 LC-MS 데이터를 Agilent infinity 1260 LC, Agilent 6230 TOF 질량 분광기 상에서 수집하였다. 분석을 45℃로 Poroshell 120 EC C18 컬럼 (50mm x 3.0mm 내부 직경 2.7μm 패킹 직경) 상에서 실시하였다.
사용된 용매는 하기와 같다:
A = 물 중의 0.1% v/v 포름산 용액.
B = 아세토니트릴 중의 0.1% v/v 포름산 용액.
사용된 구배는 하기와 같다:
UV 검출은 210nm 내지 350nm의 파장으로부터의 평균 신호이고, 질량 스펙트럼은 포지티브 모드 전자분무 이온화를 사용하여 질량 분광기 상에서 기록하였다.
달리 주지되지 않는 한, 모든 LS-MS 데이타는 상술된 기기 및 방법들을 기초로 한 결과이다. 달리 주지하지 않는 한, 모든 화합물을 LC-MS 순도 >95%로 제조하였다.
하기는 화합물들이 질량-지시 자동제조용 HPLC에 의해 정제될 때 사용되는 이동상들 및 구배들을 예시한 것이다.
질량-지시 자동제조용 HPLC(포름산 조절제)
HPLC 분석은 주변 온도에서 Sunfire C18 칼럼(150 mm x 30 mm 내부 직경, 5 μm 패킹 직경)에서 수행된다.
이용된 용매는 다음과 같다:
A = 물 중의 0.1% v/v 포름산 용액.
B = 아세토니트릴 중의 0.1% v/v 포름산 용액.
질량-지시 자동제조용 HPLC(트리플루오로아세트산 조절제)
HPLC 분석은 주변 온도에서 Sunfire C18 칼럼(150 mm x 30 mm 내부 직경, 5 μm 패킹 직경)에서 수행된다.
이용된 용매는 다음과 같다:
A = 물 중의 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 용액.
B = 아세토니트릴 중의 0.1% v/v 트리플루오로아세트산 용액.
질량-지시 자동제조용 HPLC(암모늄 바이카보네이트 조절제)
HPLC 분석은 주변 온도에서 XBridge C18 칼럼(150 mm x 30 mm 내부 직경, 5 μm 패킹 직경)에서 수행된다.
이용된 용매는 다음과 같다:
A = 암모니아 용액으로 pH 10까지 조정된 수 중 10 mM 암모늄 바이카보네이트
B = 아세토니트릴
사용되는 개질제와는 무관하게, 질량-지시 자동제조용 정제 각각을 위하여, 사용되는 구배는 분석용 LCMS에서 기록되는 바와 같이 정제를 수행하는 특정 화합물의 체류 시간에 의존적이고, 하기와 같다:
0.6분 미만의 분석용 LCMS 체류 시간을 갖는 화합물들에 대하여, 하기 구배가 사용되었다:
0.6분 내지 0.9분의 분석용 LCMS 체류 시간을 갖는 화합물들에 대하여, 하기 구배가 사용되었다:
0.9분 내지 1.2분의 분석용 LCMS 체류 시간을 갖는 화합물들에 대하여, 하기 구배가 사용되었다:
1.2분 내지 1.4분의 분석용 LCMS 체류 시간을 갖는 화합물들에 대하여, 하기 구배가 사용되었다:
UV 검출은 210nm 내지 350nm의 파장으로부터의 평균 신호이고, 질량 스펙트럼은 교대-스캔 포지티브 및 네가티브 모드 전자분무 이온화를 사용하여 질량 분광기 상에서 기록하였다.
MassLynx V4.1 소프트웨어에 의해 제어되는 2545 Binary Gradient Module, 2767 Sample Manager 및 2489 UV/Visible Detector가 장착된 Waters® UV-Directed Purification System 상에서 제조용 HPLC 정제를 수행하였다. 모든 정제 작업을 다음 컬럼을 이용하여 완료하였다: Atlantis Prep T3 OBD Column, SunFire Prep C18 OBD Column 및 XBridge Prep Phenyl OBD Column. 이동 상은 물 (0.1% TFA 또는 0.01% NH4HCO3를 지님) 및 아세토니트릴이었고; 사용된 모든 시약은 HPLC 등급이었다. 유량은 30ml/min였다. 컬럼 후, 1:1000 LC 패킹 플로우 스플리터(packings flow splitter)는 소분획의 용리액의 UV 검출기로의 이동을 가능하게 하였다. 전자분무 소스를 3.0 kV 캐필러리 전압(capillary voltage), 30 V 콘전압(conevoltage), 110℃ 공급 온도, 350℃ 탈용매화 온도, 600L/h 탈용매화 가스 유동, 및 60L/h 콘 가스 유동으로 설정하였다. 분석기의 경우, 다중항을 분취 조정 방법에 대하여 550으로 설정하였다.
상기에 기술되고 이전에 기술된 바와 같은 일반적인 합성 방법들에 따라, 하기 화합물들이 유사하게 합성하였다.
실시예 1
(2S,4R)-N-(4-(4-브로모티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 2
(2S,4R)-N-(4-(4-사이클로프로필티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 3
(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 4
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)-N-(4-(4-비닐티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 5
(2S,4R)-N-(4-(4-에틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 6
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 7
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 8
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 9
((2S,4R)-1-((S)-2-(6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 10
(2S,4R)-1-((R)-2-(6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 11
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 12
(2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-프로피온아미도부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 13
(2S,4R)-1-((S)-2-부티라미도-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 14
(2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-피발아미도부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 15
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(7-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 16
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 17
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-시아노-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 18
(2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(3-메틸부탄아미도)부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 19
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-사이클로헥실아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 20
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-사이클로헥실프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 21
(2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(2-페닐아세트아미도)부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 22
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-2-(4-메틸펜탄아미도)-3-(메틸티오)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 23
(2S,4R)-N-(4-브로모벤질)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 24
(2S,4R)-N-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 25
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 26
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 27
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-이소부티라미도-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 28
(2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(4-메틸펜탄아미도)부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 29
(2S,4R)-1-((S)-2-벤즈아미도-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 30
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((2S,3S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)펜타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 31
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((2S,3S)-3-메틸-2-(4-메틸펜탄아미도)펜타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 32
(2S,4R)-1-((S)-2-사이클로펜틸-2-(이소펜틸아미노)아세틸)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 33
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 34
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-시아노-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 35
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-시아노-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 36
(2S,4R)-1-((S)-2-(사이클로헥산카복사미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 37
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-((R)-3-(메틸티오)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로파노일)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 38
(2S,4R)-1-((S)-2-사이클로펜틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)아세틸)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 39
(2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]-1-[(2S)-3-메틸-2-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)부타노일]피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 40
(2S,4R)-N-(바이페닐-4-일메틸)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 41
(2S,4R)-N-(4-(1H-피라졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 42
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 43
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-시아노벤즈아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 44
(2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(3-페닐프로판아미도)부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 45
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((2S,3S)-3-하이드록시-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 46
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 47
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-시아노-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 48
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-머캅토-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 49
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-(1-(1-옥소이소인돌린-2-일)사이클로프로판카보닐)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 50
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-(1-(1-옥소이소인돌린-2-일)사이클로펜탄카보닐)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 51
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((2S,3S)-3-하이드록시-2-(4-메틸펜탄아미도)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 52
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-2-(4-메틸펜탄아미도)-2-(티오펜-2-일)아세틸)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 53
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(5-(3-메톡시프로프-1-이닐)-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 54
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-(1-(1-옥소이소인돌린-2-일)사이클로헥산카보닐)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 55
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-(1-(1-옥소이소인돌린-2-일)사이클로부탄카보닐)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 56
(2S,4R)-1-((S)-2-사이클로헥실-2-(4-메틸펜탄아미도)아세틸)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 57
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(5-(3-메톡시프로필)-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 58
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-((R)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)-2-(티오펜-2-일)아세틸)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 59
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-머캅토-2-(4-메틸펜탄아미도)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 60
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-(((S)-3-((2R,4S)-4-하이드록시-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카바모일)피롤리딘-1-일)-2-(4-메틸펜탄아미도)-3-옥소프로필)디설파닐)-2-(4-메틸펜탄아미도)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 61
(S)-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-4-옥소피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 62
(2S,4S)-4-하이드록시-4-메틸-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 63
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(3-메톡시벤조일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 64
(2S,4R)-1-벤조일-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 65
(2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 66
(4R)-4-하이드록시-1-(3-메톡시벤조일)-2-메틸-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 67
(4R)-2-에틸-4-하이드록시-1-(3-메톡시벤조일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 68
((2S,4R)-1-((S)-2-(4-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 69
(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 70
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-시아노벤즈아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 71
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-시아노벤즈아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 72
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(5-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 73
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 74
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 75
N-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-1-메틸피페리딘-4-카복사미드;
실시예 76
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(3-(4-메톡시페닐)프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 77
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(3-(3-메톡시페닐)프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 78
N-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)피콜린아미드;
실시예 79
(2S,4R)-4-하이드록시-4-메틸-1-[(2S)-3-메틸-2-(1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)부타노일]피롤리딘-2-카복실산;
실시예 80
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)-N-(4-(3-메틸피리딘-4-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 81
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-메톡시벤질)-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 82
(2S,4R)-N-(2-플루오로-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 83
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(3-(2-메톡시페닐)프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 84
N-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)니코틴아미드;
실시예 85
(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 86
(2S,4R)-1-(2-아세트아미도아세틸)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 87
(S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트;
실시예 88
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(4-메톡시-2-메틸벤조일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 89
(2S,4R)-1-(2-아미노-3,3,3-트리플루오로프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 90
(2S,4R)-1-(2-아세트아미도-3,3,3-트리플루오로프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 91
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)-N-(4-모르폴리노벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 92
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)벤질)-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 93
(2S,4R)-N-(3-플루오로-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 94
(2S,4R)-1-((2S,3S)-2-(6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸펜타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 95
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(5-메톡시-2-메틸벤조일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 96
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤질)-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 97
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)-N-(4-(티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 98
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 99
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(5-옥소-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(7H)-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 100
(2S,4R)-N-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 101
(2S,4R)-N-(4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤질)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 102
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)-N-(4-(4-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 103
(2S,4R)-N-(4-(1,4-디메틸-1H-이미다졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 104
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((2S,3S)-3-메틸-2-(펜에틸아미노)펜타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 105
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((2S,3S)-3-메틸-2-(1-페닐에틸아미노)펜타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 106
(2S,4R)-N-(4-(1,5-디메틸-1H-이미다졸-4-일)벤질)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 107
(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 108
(2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(N-메틸아세트아미도)부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 109
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-(3-페녹시페닐)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 110
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카보티오아미드;
실시예 111
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(4-메톡시-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)-3-메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 112
(2S,4R,E)-N'-시아노-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스이미드아미드;
실시예 113
(2S,4R)-N-(4-사이클로프로필벤질)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 114
(2S,4R)-N-(4-사이클로부틸벤질)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 115
(2S,4R)-N-(4-사이클로펜틸벤질)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 116
(2S,4R)-N-(4-사이클로펜테닐벤질)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 117
(2S,4R)-N-(4-사이클로헥실벤질)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 118
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)-N-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 119
(2S,4R)-4-머캅토-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 120
(2S,4R,E)-4-하이드록시-N'-메톡시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스이미드아미드;
실시예 121
2-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질아미노)메틸)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)이소인돌린-1-온;
실시예 122
3차-부틸 (S)-1-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일카바메이트;
실시예 123
(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 124
3차-부틸 2-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-2-옥소에틸카바메이트;
실시예 125
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-아미노아세트아미도)-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 126
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복스이미드아미드;
실시예 127
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(3-하이드록시옥세탄-3-일)벤질)-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 128
((4R)-4-하이드록시-2-메틸-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드 이성질체 A;
실시예 129
((4R)-4-하이드록시-2-메틸-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드 이성질체 B;
실시예 130
(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도-3-메틸부탄티오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 131
((4R)-4-하이드록시-2-메틸-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드 이성질체 C;
실시예 132
((4R)-4-하이드록시-2-메틸-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드 이성질체 D;
실시예 133
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 134
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(N-메틸아세트아미도)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 135
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 136
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(이속사졸-5-일)벤질)-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 137
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(이속사졸-4-일)벤질)-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 138
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 139
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 140
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 141
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(3-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 142
(2S,4R)-4-하이드록시-4-메틸-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 143
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 144
(2S,4S)-4-하이드록시-4-(하이드록시메틸)-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 145
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 146
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 147
(2S,3R,4S)-3,4-디하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 148
(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도펜타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 149
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 150
(2S,4R)-1-((R)-3,3-디메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 151
(2S,4R)-1-((R)-3,3-디메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 152
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 153
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 154
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 155
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)-N-(4-(티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 156
(2S,4R)-1-((R)-3,3-디메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 157
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)-N-(4-(티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 158
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)-N-((S)-1-(4-(티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 159
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)-N-((S)-1-(4-(티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 160
(2S,4R)-1-((R)-3,3-디메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 161
(2S,4R)-1-((R)-3,3-디메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 162
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 163
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 164
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸옥사졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 165
(2S,4R)-1-((R)-3,3-디메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(4-메틸옥사졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 166
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)-N-((S)-1-(4-(4-메틸옥사졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 167
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)-N-((S)-1-(4-(옥사졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 168
(2S,4R)-1-((R)-3,3-디메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)-4-하이드록시-N-((S)-1-(4-(옥사졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 169
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸이속사졸-5-일)부타노일)-N-((S)-1-(4-(옥사졸-5-일)페닐)에틸)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 170
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(3-메틸이소티아졸-5-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 171
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 172
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 173
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 174
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 175
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 176
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(5-메틸이속사졸-3-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 177
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(5-메틸이소티아졸-3-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 178
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(5-메틸-1,2,4-티아디아졸-3-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 179
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 180
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 181
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 182
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(5-메틸옥사졸-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 183
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(5-메틸티아졸-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 184
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(4-메틸옥사졸-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 185
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(4-메틸티아졸-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 186
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(2-메틸옥사졸-4-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 187
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(2-메틸티아졸-4-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 188
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(2-메틸-1H-이미다졸-5-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 189
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-페닐부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 190
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(피리딘-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 191
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(피리다진-3-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 192
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(피리딘-3-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 193
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(피라진-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 194
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((R)-3-메틸-2-(피라진-2-일)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카복사미드;
실시예 195
(2S,4R)-1-[(2S)-2-아세트아미도-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복사미드
실시예 196
(2S,4R)-1-[(2S)-2-아세트아미도-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-({4-[4-(하이드록시메틸)-1,3-티아졸-5-일]페닐}메틸)피롤리딘-2-카복사미드
실시예 197
(2S,4R)-1-[(2S)-2-아세트아미도-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,2,3-티아디아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복사미드
실시예 198
(2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1S)-1-{4-[4-(하이드록시메틸)-1,2,3-티아디아졸-5-일]페닐}에틸]-1-[(2S)-3-메틸-2-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)부타노일]피롤리딘-2-카복사미드
실시예 199
(2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]-1-[(2S)-3-메틸-2-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)부타노일]피롤리딘-2-카복사미드
실시예 200
(2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]-1-[(2S)-3-메틸-2-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)부타노일]피롤리딘-2-카복사미드
실시예 201
(2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]-1-[(2S)-3-메틸-2-[4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일]부타노일]피롤리딘-2-카복사미드
실시예 202
(2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]-1-[(2S)-3-메틸-2-[4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일]부타노일]피롤리딘-2-카복사미드
실시예 203
(2S,4R)-4-하이드록시-1-[(2S)-2-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)-3-메틸부타노일]-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복사미드
실시예 204
(2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]-1-[(2S)-3-메틸-2-[4-(피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]부타노일]피롤리딘-2-카복사미드
실시예 205
(2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]-1-[(2R)-3-메틸-2-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복사미드
실시예 206
(2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]-1-[(2S)-3-메틸-2-(4-페녹시-1H-피라졸-1-일)부타노일]피롤리딘-2-카복사미드
실시예 207
(2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]프로필]-1-[(2R)-3-메틸-2-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)부타노일]피롤리딘-2-카복사미드
실시예 208
(2S,4R)-4-하이드록시-1-[(2R)-2-(3-메톡시-1,2-옥사졸-5-일)-3-메틸부타노일]-N-{[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸}피롤리딘-2-카복사미드
PROTAC 합성을 위한 예시적인 방법들
아미드 커플링 경로: 자유 아민 기를 갖는 ULM들에 대한 예시적인 PROTAC 합성 방법
미쯔노부 경로: 자유 하이드록실 기를 갖는 ULM들에 대한 예시적인 PROTAC 합성 방법
스즈키 경로: 할로겐 함유 ULM을 갖는 예시적인 PROTAC 합성 경로
상기 언급된 방법들 및 문헌에 잘 기록된 다양한 다른 방법들을 이용하여, 하기 예시적인 PROTAC 화합물들이 제조되었다(표 3 및 표 4). 표 3 및 표 4에서의 예시적인 화합물들은 또한, BRD4 및 AR의 분해를 유발시키는 이의 능력에 대해 검정되었다. 이에 따라, 특정 구체예들에서, 본 발명은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 본원에 기술된 바와 같은 제2 PROTAC 분자를 포함하는 다른 활성제 또는 이들의 조합과 조합하여, 유효량의 화합물 또는 이의 유도체, 유사체 또는 프로드러그를 포함하는 조성물을 포함하는, 화합물들을 제공한다. 추가적인 구체예들에서, 본 발명은 유효량의 하기에 나열된 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 피검체에서 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로서, 조성물이 질병 또는 질환의 증상을 치료하거나 완화시키는데 효과적인 방법을 제공한다.
세포 기반 검정:
1. 형광 편광 검정
VCB 상에 HIF 1a 결합 사이트에 대해 경쟁적인 VHL 리간드들의 능력은 문헌[Buckley et al. JACS, 2012, 134, 4465-4468, WO 2013/106643호, 및 US 2014-0356322호]에 기술된 바와 같은 형광 편강 경쟁 검정을 통해 결정되었으며, 이러한 문헌 전문은 모든 목적을 위하여 본원에 참고로 포함된다.
2. 안드로겐 수용체 ELISA 검정
유사한 프로토콜을 사용하여 LNCaP 및/또는 VCaP 세포에서 이 검정으로 화합물을 평가하였다. VCaP 세포와 함께 사용되는 프로토콜은 하기에 기재된다. 안드로겐 수용체 ELISA 검정을 하기 검정 단계에 따라 PathScan AR ELISA (Cell Signaling 카탈로그#12850)를 사용하여 수행하였다.
VCaP 검정 배지에 200 μL/웰의 부피에서 30,000개의 세포/웰로 Corning 3904 플레이트에 VC메세포를 시딩(seeding)하였다[세포의 초기 플레이팅 동안이 아닌 검정을 시작할 때, 페놀 적색 비함유 RPMI (Gibco Cat#11835-030); 5% 차콜 스트립핑 (Dextran 처리) FBS (Omega Scientific, Cat#FB-04); Pen/Strep Life Technologies (Gibco Cat#: 10378-016); 0.1nM R1881 (Sigma, Cat# R0908)를 첨가함]. 세포를 최소 3일 동안 성장시켰다.
먼저, 세포에 0.1% DMSO에서 희석된 화합물을 투입하고, 다음 프로토콜에 따라 폴리프로필렌 플레이트를 사용하였다. (1)(i) DMSO에서 1000x 스톡 플레이트를 제조하고; (ii) 20mM 스톡을 H 열로 DMSO (5 μL + 28.3 μL DMSO) =3mM에 의해 1/6.7로 희석하고; (iii) H 열에서 B 열로 ½ 로그 용량(10 μL의 PROTAC + 20 μL DMSO)으로 연속 희석을 수행하였다. DMSO에 대하여 A 열을 남겼고; (iv) 용량은 총 7개였다(이러한 1000x 플레이트 중의 최종 농도는 3 mM, 1 mM, 333 μM, 111 μM 등일 것이다). (2)(i) 배지에 10x 스톡 플레이트를 제조하고; (ii) 2.5 μL의 1000x 스톡을 새로운 10x 스톡 플레이트로 옮기고(12개의 채널 피펫을 사용하고, A (DMSA 대조군)에서 시작하여 H로 작업하였다. 이 플레이트에 247.5 μL의 배지를 첨가하는 때에, 이는 10x 스톡으로 작용할 것이고, (iii) 배지 + 1nM R1881를 제조하여 10x 스톡 플레이트를 제조하고; (iv) 1 nM R1881를 지니는 247.5 μL의 배지를 10x 스톡 플레이트의 각각의 웰에 첨가하고, 혼합하였다.
그 후에, 22 μL의 10x 스톡을 세포에 첨가하고, 24h 동안 인큐베이션하였다. 1x Cell Signaling 세포 용해 완충액을 제조하고(카탈로그 #9803: 키트에 따름), 50 μL/웰에 대하여 제조하였다. 얼음을 유지하였다. 배지를 아스피레이션(aspirate)하고, 50 μL의 lx 세포 용해 완충액/웰을 첨가하였다. 세포를 얼음 위에 10분 동안 놓았다. 용액을 혼합하고, PCR 플레이트로 옮기고, 4℃에서 10분 동안 4000rpm으로 원심분리하였다.
5 μL를 새로운 플레이트로 옮기고(즉시 사용하거나 -80℃로 동결시킴); 115 μL의 ELISA 희석제를 첨가하였다(0.15ug/ml - 0.075ug/ml; PathScan ELISA에 따름).
100 μL/웰 AR Elisa를 첨가하고; 커버링하고, 37℃에서 2시간 동안 쉐이킹하고; 버리고, 태핑(tapping)하고, 4x 200 μL ELISA 세척 완충액으로 세척하고; 100 μL/웰 마우스 AR 검출 Ab를 첨가하고; 커버링하고, 37℃에서 1시간 동안 쉐이킹하고; 버리고, 태핑하고, 4x 200 μL ELISA 세척 완충액으로 세척하고; 100 μL/웰 항-마우스 - HPR 컨쥬게이션된 Ab를 첨가하고(키트에 따름); 커버링하고, 37℃에서 30분 동안 쉐이킹하고; TMB 시약이 RT로 되게 하고; 버리고, 태핑하고, 4x 200 μL Elisa 세척 완충액으로 세척하고; 태핑하고; 100 μL의 TMB를 첨가하고, 색을 주시하면서 5min 동안 쉐이킹하였다. 옅은 청색이 발생하는 때에 스톱 시약(stop reagent)을 첨가하였다. 100 μL의 스톱 용액을 첨가하고; 쉐이킹하고, 450nM에서 판독하였다.
항-안드로겐 치료법으로 치료된 환자의 전립선 암의 진행은 일반적으로 증가된 종양내 안드로겐 합성, 증가된 AR 발현 및 AR 돌연변이를 포함한 향상된 안드로겐 수용체 (AR) 신호의 여러 메카니즘 중 하나를 포함하였다. 선택의 표적과 E3 리가아제를 동시에 결합하는 이작용성 분자를 사용하는 PROTAC (PROteolysis TArgeting Chimera(프로테올리스 표적화 키메라))는 표적화된 병적 단백질의 근접 및 분해의 유발을 통해 유비퀴틴화를 야기하였다. 경쟁적 과정인 전형적인 표적 억제와는 대조적으로, 분해는 점진적 과정이었다. 이와 같이, 이는 내인성 리간드, 표적 발현, 또는 표적의 돌연변이의 증가에 덜 민감했다. 따라서, 이 기술은 전립선 암에 걸린 환자의 AR 내성의 메카니즘을 해결하기에 이상적으로 보인다.
AR PROTAC는 nM 내지 pM의 효능으로 LNCaP 및 VCaP 세포에서 AR을 분해하고, AR 농도의 >85% 감소(Dmax)를 가졌다. 분해는 15분 이내로 AR의 50%가 손실되며 신속했고, 최대 분해는 4시간으로 관찰되었다. AR 녹다운(knockdown)의 기간은 AR의 회복이 며칠에 걸쳐 관찰되지 않으며 오래 지속되었다. E3 리가아제 결합에 대한 비활성 에피머를 지니는 PROTAC는 AR을 분해하지 않았으므로 세포의 분해 과정은 특이적이었다. AR PROTAC는 VCaP 세포에서 신속한 세포 자멸 및 세포 사멸을 유발했다. LNCap 및 VCaP 세포 시스템에서, AR PROTAC는, AR 효능제 R1881 및 ARF876L 돌연변이를 함유하는 세포의 농도 증가와 같이, 엔잘루타마이드가 비활성이었던 조건하에 항-증식성이었다. AR PROTAC는 전형적으로 몇 시간의 t1/2 값 및 ip 또는 sc 주사 후에 >50%의 생체이용률을 가졌다. 마우스에서, AR PROTAC는 정낭의 퇴축, 전립선에서 AR 단백질 수준의 감소, 및 VCaP 종양의 퇴행을 포함하여 생체내 활성을 나타냈다.
표 3에 제시된 결과들은 상술된 안드로겐 수용체 ELISA 검정을 사용하여 형성되었는데, 여기서 화합물 효능은 가장 높은 비율의 관찰된 안드로겐 수용체 분해(Dmax)로 특징분석되었다.
BDR4 수용체 ELISA 검정(표 4)
22RV-1 세포를 96-웰 플레이트에서 RPMI +10% FBS 배지 중에서 75 ㎕/웰의 부피로 30,000개의 세포/웰로 시딩하고, 37℃에서 밤새 성장시켰다. 세포들에 화합물들을 0.4% DMSO 중에 희석된 4x 농도로 투여하였다. 화합물들을 8-포인트 투여 곡선에 대하여 일렬로 1:3으로 희석시켰다. 25 ㎕의 화합물을 0.1% DMSO 중에서 300 nM 내지 0.3 nM에서 출발하는 최종 농도를 위해 세포에 첨가하고, 18시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 흡입시키고, 세포들을 PBS로 1회 세척하고, 흡입하였다. 세포들을 프로테아제 및 포스파타아제 억제제들이 공급된 50 ㎕의 RIPA 완충제(50 mM Tris pH8, 150 mM NaCl, 1% Tx-100, 0.1% SDS, 0.5% 소듐 데옥시콜레이트) 중에서 용해시켰다. 플레이트를 15분 동안 얼음 상에서 인큐베이션하고, 이후에, 4℃에서 10분 동안 4000 rpm으로 원심분리하였다. 96-웰 검정 플레이트에서 96-웰 c-myc ELISA 플레이트(Novex, Life Technologies Catalog #KH02041)로 50 ㎕의 세정된 용해물을 첨가하였다. 표준 희석제 완충제로 c-myc 표준물을 재구성하였으며, 표준 곡선은 333pg/ml-0pg/ml의 범위이며, 8-포인트 투여 곡선을 위해 1:2로 희석시켰다. 나머지 검정을 c-myc ELISA 키트로부터 프로토콜에 따라 수행하였다. 데이타를 GraphPad Prism 소프트웨어를 이용하여 분석하오 플롯팅하였다.
표면 플라스몬 공명 검정
표면 플라스몬 공명(SPR; surface plasmon resonance) 실험들을 Biacore3000(GE Healthcare) 상에서 수행하였다. His-태그된 VHL 단백질을 NTA/Ni2+ 킬레이트화를 이용하여, 니트릴로아세트산(NTA)으로 카복시메틸화된 데스트란 표면 상에 고정화하였다. 제조된 표면을 3시간에 걸쳐 진행 완충제(running buffer)(Ambion 1x PBS 완충제 @ pH 7/4, 0.005% Tween, 2% DMSO) 중에서 평형상태로 만들었다.
모든 화합물들을 3x 연속 희석(serial dilution)으로 5 mM의 상부 농도를 갖는 100% DMSO 스톡 플레이트들에서 제조하였다. 화합물들을 스톡 플레이트에서 검정 플레이트로 옮기고, DMSO를 함유하지 않은 진행 완충제에 희석시켰다. 모든 화합물들을 6-농도 시리즈로서, 100 uM의 최종 검정 상부 농도로 진행시켰다. 데이타 분석을 Scrubber 2(BioLogic software, Campbell, Australia)에서 수행하였다. 블랭크들을 차감하고, 데이타를 표준 DMSO 곡선을 이용하여 DMSO에 대해 보정하였다. 모든 보고된 KD 수치들은 적어도 N=2의 평균을 나타낸 것이고, 1:1 피팅 알고리즘을 이용하여 최소 5개의 농도로 피팅함으로써 얻어졌다.
하기(표 1)는 형광 편광(FP) 검정에서 다양한 DMSO 농도들(즉, DMSO 중 0.25%, DMSO 중 1%, 및 DMSO 중 10%)에서 각 실시예의 VHL 억제 데이타(즉, IC50, μM)를 나타낸 것이다.
표 2는 표면 플라스몬 공명(SPR) 검정에서 본원에 함유된 실시예들의 VHL 억제 데이타(즉, Kd, μM)를 예시한 것이다.
본 발명의 예시적인 PROTAC 화합물들의 분해 데이타
표 3은 VHL 리간드들 및 본원에 기술된 유사체들을 포함하는 AR PROTAC에 대한 기능성(분해 Dmax) 데이타를 제공한다. Dmax: + (Dmax ≤ 25%); ++ (26% ≤ Dmax ≤50%); +++ (51% ≤ Dmax ≤70%); ++++ (71% ≤ Dmax ).
표 4는 VHL 리간드들 및 본원에 기술된 유사체들을 포함하는 BRD4 PROTAC에 대한 기능성(cMyc Imax) 데이타를 제공한다. cMyc Imax: + (Imax ≤ 25%); ++ (26% ≤ Imax ≤50%); +++ (51% ≤ Imax ≤70%); ++++ (71% ≤ Imax ).
실시예 및 실험 데이타를 포함하는, 설명은 분해를 위한 고려되는 임의 단백질을 타겟화하기 위해 본원에 기술된 이작용성 PROTAC 화합물들의 효능 및 넓은 적용 가능성을 입증한다. 본원에 제시된 바와 같이, PROTAC-매개된 단백질 분해는 "약물로 타겟화가 불가능한(undruggable)" 병리학적 단백질들을 타겟화하기 위한 메카니즘을 제공하며, 이는 전통적인 방법들에 의해 실행 가능한 타겟들이 아닐 수도 있다.
본 출원 전반에서 인용된 모든 참고문헌, 특허, 계류 중인 특허 출원 및 공개된 특허의 내용들은 본원에 명시적으로 참조로서 도입된다.
당업자는 본원에서 설명된 발명의 특정한 구체예에 대한 다양한 등가물을 인식하거나, 또는 단지 일과적인 실험을 이용하여 확인할 수 있을 것이다. 이런 등가물은 다음 청구항에 의해 포괄되는 것으로 의도된다. 본원에서 설명된 상술된 실시예와 구체예는 단지 예시적인 목적으로 실례로서 제공되고, 그리고 어떤 방식으로도 본 발명을 한정하는 것으로 고려되지 않는 것으로 이해된다. 이들에 대한 다양한 개변은 당해 분야의 당업자에게 제시될 것이고, 본원의 사상과 이해범위 내에 포함되고, 그리고 첨부된 청구항의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 예를 들어, 성분의 상대적 양이 원하는 효과를 최적화하기 위해 변할 수 있고, 추가 성분이 첨가될 수 있고, 및/또는 유사한 성분이 설명된 성분 중에서 하나 또는 그 이상을 대신할 수 있다. 본 발명의 시스템, 방법 및 과정과 연관된 추가 유리한 특질과 기능성은 첨부된 청구항으로부터 명백할 것이다. 게다가, 당업자는 본원에서 설명된 발명의 특정한 구체예에 대한 다양한 등가물을 인식하거나, 또는 단지 일과적인 실험을 이용하여 확인할 수 있을 것이다. 이런 등가물은 다음 청구항에 의해 포괄되는 것으로 의도된다.

Claims (26)

  1. 폰 히펠-린다우(VHL; Von Hippel-Lindau) E3 유비퀴틴 리가아제 결합 모이어티(ULM; ubiquitin ligase binding moiety), 및 직접적으로 또는 화학적 링커(L)를 통해 연결된 단백질 타겟팅 모이어티(PTM; protein targeting moiety)를 포함하는 이작용성 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체로서,
    ULM이 하기 화학 구조에 따른 기인 화합물:

    상기 식에서, 각 R5 및 R6은 독립적으로, -OH, -SH, 또는 임의적으로 치환된 알킬이거나, R5, R6, 및 여기에 결합된 탄소 원자는 카보닐을 형성하며;
    R7은 H 또는 임의적으로 치환된 알킬이며;
    E는 결합, C=O, 또는 C=S이며;
    G는 결합, 임의적으로 치환된 알킬, -COOH 또는 C=J이며;
    J는 O 또는 N-R8이며;
    R8은 H, CN, 임의적으로 치환된 알킬 또는 임의적으로 치환된 알콕시이며;
    M은 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 또는 이며;
    각 R9 및 R10은 독립적으로, H; 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 시클로알킬, 임의적으로 치환된 하이드록시알킬, 임의적으로 치환된 티오알킬, 디설파이드 연결된 ULM, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 할로알킬이거나; R9, R10, 및 여기에 결합된 탄소 원자는 임의적으로 치환된 시클로알킬을 형성하며;
    R11은 임의적으로 치환된 헤테로시클릭, 임의적으로 치환된 알콕시, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 아릴 또는 이며;
    R12는 H 또는 임의적으로 치환된 알킬이며;
    R13은 H, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알킬카보닐, 임의적으로 치환된 (시클로알킬)알킬카보닐, 임의적으로 치환된 아르알킬카보닐, 임의적으로 치환된 아릴카보닐, 임의적으로 치환된 (헤테로시클릴)카보닐, 또는 임의적으로 치환된 아르알킬; 임의적으로 치환된 (옥소알킬)카바메이트이며;
    각 R14는 독립적으로, H, 할로알킬, 임의적으로 치환된 시클로알킬, 임의적으로 치환된 알킬 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클로알킬이며;
    R15는 H, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 할로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 알콕시, 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릴이며;
    각 R16은 독립적으로, 할로, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 할로알킬, CN, 또는 임의적으로 치환된 할로알콕시이며;
    각 R25는 독립적으로, H 또는 임의적으로 치환된 알킬이거나; 두 개의 R25 기 모두는 함께 결합되어 옥소 또는 임의적으로 치환된 시클로알킬 기를 형성할 수 있으며;
    R23은 H 또는 OH이며;
    Z1, Z2, Z3, 및 Z4는 독립적으로, C 또는 N이며;
    o는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, R15가
    로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 식에서, R30이 H 또는 임의적으로 치환된 알킬인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    E가 C=O이며;
    M이 이며;
    R11이 또는 이며;
    R18이 독립적으로, 할로, 임의적으로 치환된 알콕시, 시아노, 임의적으로 치환된 알킬, 할로알킬, 또는 할로알콕시이며;
    p가 0, 1, 2, 3, 또는 4인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R11이
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    E가 C=O이며;
    M이 이며;
    R11이 임의적으로 치환된 헤테로아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클릭 또는 이며;
    q가 1 또는 2이며;
    R20이 H, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 시클로알킬, 임의적으로 치환된 아릴, 또는 이며;
    R21이 H 또는 임의적으로 치환된 알킬이며;
    R22가 H, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알콕시, 또는 할로알킬인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    E가 C=O이며;
    M이 이며;
    R11이 임의적으로 치환된 헤테로사이클, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 아릴 또는 이며;
    R12가 H 또는 임의적으로 치환된 알킬이며;
    R13이 H, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알킬카보닐, 임의적으로 치환된 (시클로알킬)알킬카보닐, 임의적으로 치환된 아르알킬카보닐, 임의적으로 치환된 아릴카보닐, 임의적으로 치환된 (헤테로시클릴)카보닐, 또는 임의적으로 치환된 아르알킬; 임의적으로 치환된 (옥소알킬)카바메이트인 화합물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, R11이


    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, ULM이 하기 화학 구조에 따른 군(group), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체인 화합물:

    상기 식에서, X는 O 또는 S이며;
    Y는 H, 메틸 또는 에틸이며;
    R17은 H, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸 또는 사이클로프로필이며;
    M은 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 아릴이며;
    R9는 H이며;
    R10은 H, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 할로알킬, 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 임의적으로 치환된 아릴, 임의적으로 치환된 하이드록시알킬, 임의적으로 치환된 티오알킬 또는 시클로알킬이며;
    R11은 임의적으로 치환된 헤테로방향족, 임의적으로 치환된 헤테로시클릭, 임의적으로 치환된 아릴 또는 이며;
    R12는 H 또는 임의적으로 치환된 알킬이며;
    R13은 H, 임의적으로 치환된 알킬, 임의적으로 치환된 알킬카보닐, 임의적으로 치환된 (시클로알킬)알킬카보닐, 임의적으로 치환된 아르알킬카보닐, 임의적으로 치환된 아릴카보닐, 임의적으로 치환된 (헤테로시클릴)카보닐, 또는 임의적으로 치환된 아르알킬; 임의적으로 치환된 (옥소알킬)카바메이트이다.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학 구조에 따른 화합물:

    상기 식에서, Y는 H, 메틸 또는 에틸이며;
    R9는 H이며;
    R10은 이소프로필, 3차-부틸, 2차-부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이며;
    R11은 임의적으로 치환된 아미드, 임의적으로 치환된 이소인돌리논, 임의적으로 치환된 이소옥사졸, 임의적으로 치환된 헤테로사이클이다.
  10. 제1항에 있어서, ULM 모이어티가







    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커 기(L)가 그룹 -A1-…-Aq-이며, 여기서, A1은 결합, 또는 ULM, PTM 또는 이들의 조합 중 적어도 하나에 커플링된 화학 기이며, q는 0 또는 그 초과의 정수이며;
    여기서, q는 1 내지 20의 정수이며;
    여기서, 각 A는 독립적으로, 결합, CRL1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C≡C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, 0개 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2 기들로 임의적으로 치환된 C3-11시클로알킬, 0개 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2 기들로 임의적으로 치환된 C3-11헤테로시클릴, 0개 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2 기들로 임의적으로 치환된 아릴, 0개 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2 기들로 임의적으로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서, RL1 또는 RL2는 각각 독립적으로, 다른 A 기들에 연결되어 0개 내지 4개의 RL5 기들로 추가로 치환될 수 있는 시클로알킬 및/또는 헤테로시클릴 모이어티를 형성할 수 있으며;
    RL1, RL2, RL3, RL4 및 RL5가 각각 독립적으로, H, 할로, C1-8알킬, OC1-8알킬, SC1-8알킬, NHC1-8알킬, N(C1-8알킬)2, C3-11시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-11헤테로시클릴, OC1-8시클로알킬, SC1-8시클로알킬, NHC1-8시클로알킬, N(C1-8시클로알킬)2, N(C1-8시클로알킬)(C1-8알킬), OH, NH2, SH, SO2C1-8알킬, P(O)(OC1-8알킬)(C1-8알킬), P(O)(OC1-8알킬)2, CC-C1-8알킬, CCH, CH=CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)=CH(C1-8알킬), C(C1-8알킬)=C(C1-8알킬)2, Si(OH)3, Si(C1-8알킬)3, Si(OH)(C1-8알킬)2, COC1-8알킬, CO2H, 할로겐, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8알킬, SO2N(C1-8알킬)2, SONHC1-8알킬, SON(C1-8알킬)2, CONHC1-8알킬, CON(C1-8알킬)2, N(C1-8알킬)CONH(C1-8알킬), N(C1-8알킬)CON(C1-8알킬)2, NHCONH(C1-8알킬), NHCON(C1-8알킬)2, NHCONH2, N(C1-8알킬)SO2NH(C1-8알킬), N(C1-8알킬)SO2N(C1-8알킬)2, NHSO2NH(C1-8알킬), NHSO2N(C1-8알킬)2, NHSO2NH2인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 링커 기가 2개 내지 20개의 에틸렌 글리콜 단위들을 포함하는 임의적으로 치환된 폴리에틸렌 기인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜 기가 2개 내지 10개의 에틸렌 글리콜 단위들을 함유하는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PTM 기가 타겟 단백질에 결합하는 모이어티이며, 상기 타겟 단백질이 구조 단백질들, 수용체들, 효소들, 세포 표면 단백질들, 촉매 활성, 아로마타아제 활성, 운동 활성, 헬리카아제 활성, 대사 과정들(동화작용 및 이화작용), 항산화 활성, 단백질분해, 생합성에 관여된 단백질들을 포함하는, 세포의 통합된 기능과 관련된 단백질들, 키나아제 활성, 산화환원효소 활성, 트랜스퍼라아제 활성, 하이드롤라아제 활성, 리아제 활성, 이소머라아제 활성, 리가아제 활성, 효소 조절제 활성, 신호 트랜스듀서 활성, 구조 분자 활성, 결합 활성 (단백질, 지질 탄수화물), 수용체 활성, 세포 운동성, 막 융합, 세포 소통, 생물학적 과정들의 조절, 발달, 세포 분화, 자극에 대한 반응을 갖는 단백질들, 행동 단백질들, 세포 부착 단백질들, 세포사에 관여된 단백질들, 수송(단백질 수송체 활성, 핵 수송, 이온 수송체 활성, 채널 수송체 활성, 캐리어 활성, 퍼미아제 활성, 분비 활성, 전자 수송체 활성, 발병, 샤페론 조절제 활성, 핵산 결합 활성, 전사 조절제 활성, 세포외 조직화 및 생물발생 활성 및 번역 조절제 활성을 포함하는)에 관여된 단백질들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PTM 기가 타겟 단백질에 결합하는 모이어티이며, 상기 타겟 단백질이 B7.1 및 B7, TINFRlm, TNFR2, NADPH 옥시다아제, BclIBax 및 아포프토시스 경로에서의 다른 파트너들, C5a 수용체, HMG-CoA 리덕타아제, PDE V 포스포디에스테라아제 타입, PDE IV 포스포디에스테라아제 타입 4, PDE I, PDEII, PDEIII, 스쿠알렌 시클라아제 억제제, CXCR1, CXCR2, 산화질소(NO) 신타아제, 시클로-옥시게나아제 1, 시클로-옥시게나아제 2, 5HT 수용체들, 도파민 수용체들, G 단백질들, 즉, Gq, 히스타민 수용체들, 5-리폭시게나아제, 트립타아제 세린 프로테아제, 티미딜레이트 신타아제, 푸린 누클레오시드 포스포릴라아제, 트리파노소마성 GAPDH, 글리코겐 포스포릴라아제, 탄산 언하이드라아제, 케모카인 수용체들, JAW STAT, RXR, 등, HIV 1 프로테아제, HIV 1 인테그라아제, 인플루엔자, 뉴라미미다아제, B형 간염 역전사효소, 소듐 채널, 다중 약물 내성(MDR; multi drug resistance), 단백질 P-글리코단백질(및 MRP), 티로신 키나아제들, CD23, CD124, 티로신 키나아제 p56 lck, CD4, CD5, IL-2 수용체, IL-1 수용체, TNF-알파R, ICAM1, Cat+ 채널들, VCAM, VLA-4 인테그린, 셀렉틴들, CD40/CD40L, 뉴오키닌들(newokinins) 및 수용체들, 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나아제, p38 MAP 키나아제, RaslRaflMEWERK 경로, 인터루킨-1 전환 효소, 카스파아제, HCV, NS3 프로테아제, HCV NS3 RNA 헬리카아제, 글리시나미드 리보누클레오티드 포르밀 트랜스퍼라아제, 리노바이러스 3C 프로테아제, 단순 헤르페스 바이러스-1(HSV-I), 프로테아제, 시토메갈로바이러스(CMV) 프로테아제, 폴리 (ADP-리보오스) 폴리머라아제, 시클린 의존성 키나아제들, 혈관 내피 성장 인자, 옥시토신 수용체, 미세소체 수송 단백질 억제제, 담즙산 수송 억제제, 5 알파 리덕타아제 억제제들, 안지오텐신 11, 글리신 수용체, 노르아드레날린 재흡수 수용체, 엔도텔린 수용체들, 신경펩티드 Y 및 수용체, 아데노신 수용체들, 아데노신 키나아제 및 AMP 데아미나아제, 푸린성 수용체들(P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), 파르네실트랜스퍼라아제들, 게라닐게라닐 트랜스퍼라아제, NGF용 TrkA a 수용체, 베타-아밀로이드, 티로신 키나아제 Flk-IIKDR, 비트로넥틴 수용체, 인테그린 수용체, Her-21 neu, 텔로머라아제 억제, 세포질 포스포리파아제A2 및 EGF 수용체 티로신 키나아제로 이루어진 군으로부터 선택되며, 추가적인 단백질 타겟들이 예를 들어, 엑디손 20-모노옥시게나아제, GABA 게이팅된 클로라이드 채널의 이온 채널, 아세틸콜린에스테라아제, 전압-민감성 소듐 채널 단백질, 칼슘 방출 채널, 및 클로라이드 채널들을 포함하며, 다른 추가의 타겟 단백질들이 아세틸-CoA 카복실라아제, 아데닐로숙시네이트 신테타아제, 프로토포르피리노겐 옥시다아제, 및 에놀피루빌시키메이트-포스페이트 신타아제를 포함하는 화합물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PTM 기가 Hsp90 억제제; 키나아제 억제제, 포스파타아제 억제제, MDM2 억제제, 인간 BET 브로모도메인-함유 단백질들을 타겟화하는 화합물, HDAC 억제제, 인간 라이신 메틸트랜스퍼라아제 억제제, RAF 수용체를 타겟화하는 화합물, FKBP를 타겟화하는 화합물, 혈관신생 억제제, 면역억제 화합물, 아릴 탄화수소 수용체를 타겟화하는 화합물, 안드로겐 수용체를 타겟화하는 화합물, 에스트로겐 수용체를 타겟화하는 화합물, 갑상선 호르몬 수용체를 타겟화하는 화합물, HIV 프로테아제를 타겟화하는 화합물, HIV 인테그라아제를 타겟화하는 화합물, HCV 프로테아제를 타겟화하는 화합물, 또는 아실 단백질 티오에스테라아제 1 및/또는 2를 타겟화하는 화합물인 화합물.
  17. 약제학적으로 허용되는 담체, 첨가제 또는 부형제와 조합하여 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 추가적인 생리활성제를 추가로 포함하는 약제 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 추가적인 생리활성제가 항암제, 항바이러스제, 항-HIV제, 항-HCV제 또는 이들의 조합 중 적어도 하나인 약제 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 항암제가 에베로리무스, 트라벡테딘, 아브락산, TLK 286, AV-299, DN-101, 파조파닙, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, 엔자스타우린, 반데타닙, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, FLT-3 억제제, VEGFR 억제제, EGFR TK 억제제, 오로라 키나아제 억제제, PIK-1 조절인자, Bcl-2 억제제, HDAC 억제제, c-MET 억제제, PARP 억제제, Cdk 억제제, EGFR TK 억제제, IGFR-TK 억제제, 항-HGF 항체, PI3 키나아제 억제제, AKT 억제제, JAK/STAT 억제제, 체크포인트-1 또는 2 억제제, 초점 부착 키나아제 억제제, Map 키나아제 키나아제 (mek) 억제제, VEGF 트랩 항체, 페메트렉스드, 에를로티닙, 다사타닙, 닐로티닙, 데카타닙, 파니투무맙, 암루비신, 오르고보맙, Lep-etu, 놀라트렉스드, azd2171, 바타불린, 오파투무맙, 자놀리무맙, 에도테카린, 테트란드린, 루비테칸, 테스밀리펜, 오블리메르센, 티실리무맙, 이필리무맙, 고시폴, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, 실렌지타이드, 기마테산, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1 KRX-0402, 루칸톤, LY 317615, 뉴라디압, 비테스판, Rta 744, Sdx 102, 탈람파넬, 아트라센탄, Xr 311, 로미뎁신, ADS-100380, 수니티닙, 5-플루오로우라실, 보리노스탯, 에토포시드, 젬시타빈, 독소루비신, 리포솜 독소루비신, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘, 빈크리스틴, 테모졸로미드, ZK-304709, 셀리시클립; PD0325901, AZD-6244, 카페시타빈, L-글루타민산, N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디히드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-, 이소듐 염, 칠수화물, 캄프토테신, PEG-표지화된 이리노테칸, 타목시펜, 토레미펜 구연산염, 아나스트라졸, 에세메스테인, 레트로졸, DES(디에틸스틸베스트롤), 에스트라디올, 에스트로겐, 접합 에스트로겐, 베바시주맙, IMC-1C11, CHIR-258,); 3-[5-(메틸술포닐피페라딘메틸)-인돌릴]-퀴놀론, 바탈라닙, AG-013736, AVE-0005, [D- Ser(But)6,Azgly 10](pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 아세테이트[C59H84N18Oi4-(C2H4O2)X, 여기서, x = 1 내지 2.4]의 아세테이트 염, 고세렐린 아세트산염, 류프롤라이드 아세트산염, 트립토렐린 파모산염, 메드록시프로게스테론 아세트산염, 히드록시프로게스테론 카프론산염, 메게스트롤 아세트산염, 랄록시펜, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 메게스트롤 아세트산염, CP-724714; TAK-165, HKI-272, 에를로티닙, 라파타닙, 카넬티니브, ABX-EGF 항체, 어비툭스, EKB-569, PKI-166, GW-572016, 로나파르닙, BMS-214662, 티피파르닙; 아미포스틴, NVP-LAQ824, 수베로일 아날리드 히드록삼산, 발프로산, 트리코스타틴 A, FK-228, SU11248, 소라페닙, KRN951, 아미노글루테티미드, 암사크라인, 아나그렐리드, L-아스파라기나아제, 칼메트-게랑 막대균 (Bacillus Calmette-Guerin) (BCG) 백신, 아드리아마이신, 블레오마이신, 부세레린, 부설판, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디에틸스틸베스트롤, 에피루비신, 플루다라빈, 플루드로콜티손, 플루오시메스테론, 플루타미드, 글리벡, 젬시타빈, 히드록시요소, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 류프롤라이드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로르에타민, 멜팔란, 6-메르캅토푸린, 메스나, 메토트렉사트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파미드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카르바진, 랄티트렉스드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 테니포시드, 테스토스테론, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 트레티노인, 빈데신, 13-시스-레티노산, 페닐알라닌 머스타드, 우라실 머스타드, 에스트라무스틴, 알트레타민, 플록수리딘, 5-데옥시우리딘, 시토신 아라비노시드, 6-메르캅토푸린, 데옥시코포르마이신, 칼시트리올, 발루비신, 미트라마이신, 빈블라스틴, 비노렐빈, 토포테칸, 라족신, 마리마스타트, COL-3, 네오바스타트, BMS-275291, 스쿠알라민, 엔도스타틴, SU5416, SU6668, EMD121974, 인터류킨-12, IM862, 앤지오스타틴, 비탁신, 드로로시펜, 이독시펜, 스피로놀락톤, 피나스테리드, 시미티딘, 트라스투주맙, 데닐류킨 디프티톡스, 제피티닙, 보르테지밉, 파클리탁셀, 크레모포르-없는 파클리탁셀, 도세탁셀, 에피틸론 B, BMS-247550, BMS-310705, 드로로시펜, 4-히드록시타목시펜, 피펜독시펜, ERA-923, 아르족시펜, 풀베스트란트, 아콜비페네, 라소폭시펜, 이독시펜, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, 토포테칸, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, 라파마이신, 40-O-(2-히드록시에틸)-라파마이신, 템시롤리무스, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, 워트만닌, ZM336372, L-779,450, PEG-필그라스팀, 다베포에틴, 에리트로포이에틴, 과립구 콜로니 자극 인자, 졸렌드로네이트, 프레드니손, 세툭시맙, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자, 히스트렐린, 페그화된 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2a, 페그화된 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b, 아자시티딘, PEG-L-아스파라기나아제, 레날리도미드, 젬투주맙, 히드로코르티손, 인터류킨-11, 덱스라족세인, 알렘투주맙, 올-트랜스 레티노산, 케토코나졸, 인터류킨-2, 메게스트롤, 면역글로불린, 질소 머스타드, 메틸프레드니솔론, 이브리투모맙 튜세탄, 안드로겐, 데시타빈, 헥사메틸멜라민, 벡사로텐, 토시투모맙, 삼산화비소, 코르티손, 에디트로네이트, 미토탄, 시클로스포린, 리포솜 다우노루비신, 에드위나-아스파라기나아제, 스트론튬 89, 카소피탄트, 네투피탄트, NK-1 수용체 길항제, 팔로노세트론, 아프레피탄트, 디펜히드라민, 히드록시진, 메토클로프라미드, 로라제팜, 알프라졸람, 할로페리돌, 드로페리돌, 드로나비놀, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프로클로르페라진, 그라니세트론, 온단세트론, 도라세트론, 트로피세트론, 페그필그라스팀, 에리트로포이에틴, 에포에틴 알파, 다베포에틴 알파, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제 조성물.
  21. 질병 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 피검체에 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 피검체에서 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 화합물이 피검체에서 타겟 단백질의 양 또는 활성을 조절하는데 효과적이고, 이에 의해 질병 또는 장애의 증상을 완화시키는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 타겟 단백질이 구조 단백질들, 수용체들, 효소들, 세포 표면 단백질들, 촉매 활성, 아로마타아제 활성, 운동 활성, 헬리카아제 활성, 대사 과정들(동화작용 및 이화작용), 항산화 활성, 단백질분해, 생합성에 관여된 단백질들을 포함하는, 세포의 통합된 기능과 관련된 단백질들, 키나아제 활성, 산화환원효소 활성, 트랜스퍼라아제 활성, 하이드롤라아제 활성, 리아제 활성, 이소머라아제 활성, 리가아제 활성, 효소 조절제 활성, 신호 트랜스듀서 활성, 구조 분자 활성, 결합 활성 (단백질, 지질 탄수화물), 수용체 활성, 세포 운동성, 막 융합, 세포 소통, 생물학적 과정들의 조절, 발달, 세포 분화, 자극에 대한 반응을 갖는 단백질들, 행동 단백질들, 세포 부착 단백질들, 세포사에 관여된 단백질들, 수송(단백질 수송체 활성, 핵 수송, 이온 수송체 활성, 채널 수송체 활성, 캐리어 활성, 퍼미아제 활성, 분비 활성, 전자 수송체 활성, 발병, 샤페론 조절제 활성, 핵산 결합 활성, 전사 조절제 활성, 세포외 조직화 및 생물발생 활성 및 번역 조절제 활성을 포함하는)에 관여된 단백질들로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 타겟 단백질이 B7.1 및 B7, TINFRlm, TNFR2, NADPH 옥시다아제, BclIBax 및 아포프토시스 경로에서의 다른 파트너들, C5a 수용체, HMG-CoA 리덕타아제, PDE V 포스포디에스테라아제 타입, PDE IV 포스포디에스테라아제 타입 4, PDE I, PDEII, PDEIII, 스쿠알렌 시클라아제 억제제, CXCR1, CXCR2, 산화질소(NO) 신타아제, 시클로-옥시게나아제 1, 시클로-옥시게나아제 2, 5HT 수용체들, 도파민 수용체들, G 단백질들, 즉, Gq, 히스타민 수용체들, 5-리폭시게나아제, 트립타아제 세린 프로테아제, 티미딜레이트 신타아제, 푸린 누클레오시드 포스포릴라아제, 트리파노소마성 GAPDH, 글리코겐 포스포릴라아제, 탄산 언하이드라아제, 케모카인 수용체들, JAW STAT, RXR, 등, HIV 1 프로테아제, HIV 1 인테그라아제, 인플루엔자, 뉴라미미다아제, B형 간염 역전사효소, 소듐 채널, 다중 약물 내성 (MDR), 단백질 P-글리코단백질(및 MRP), 티로신 키나아제들, CD23, CD124, 티로신 키나아제 p56 lck, CD4, CD5, IL-2 수용체, IL-1 수용체, TNF-알파R, ICAM1, Cat+ 채널들, VCAM, VLA-4 인테그린, 셀렉틴들, CD40/CD40L, 뉴오키닌들 및 수용체들, 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나아제, p38 MAP 키나아제, RaslRaflMEWERK 경로, 인터루킨-1 전환 효소, 카스파아제, HCV, NS3 프로테아제, HCV NS3 RNA 헬리카아제, 글리시나미드 리보누클레오티드 포르밀 트랜스퍼라아제, 리노바이러스 3C 프로테아제, 단순 헤르페스 바이러스-1(HSV-I), 프로테아제, 시토메갈로바이러스(CMV) 프로테아제, 폴리 (ADP-리보오스) 폴리머라아제, 시클린 의존성 키나아제들, 혈관 내피 성장 인자, 옥시토신 수용체, 미세소체 수송 단백질 억제제, 담즙산 수송 억제제, 5 알파 리덕타아제 억제제들, 안지오텐신 11, 글리신 수용체, 노르아드레날린 재흡수 수용체, 엔도텔린 수용체들, 신경펩티드 Y 및 수용체, 에스트로겐 수용체들, 안드로겐 수용체들, 아데노신 수용체들, 아데노신 키나아제 및 AMP 데아미나아제, 푸린성 수용체들(P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), 파르네실트랜스퍼라아제들, 게라닐게라닐 트랜스퍼라아제, NGF용 TrkA a 수용체, 베타-아밀로이드, 티로신 키나아제 Flk-IIKDR, 비트로넥틴 수용체, 인테그린 수용체, Her-21 neu, 텔로머라아제 억제, 세포질 포스포리파아제A2 및 EGF 수용체 티로신 키나아제로 이루어진 군으로부터 선택되며, 추가적인 단백질 타겟들이 예를 들어, 엑디손 20-모노옥시게나아제, GABA 게이팅된 클로라이드 채널의 이온 채널, 아세틸콜린에스테라아제, 전압-민감성 소듐 채널 단백질, 칼슘 방출 채널, 클로라이드 채널들, 아세틸-CoA 카복실라아제, 아데닐로숙시네이트 신테타아제, 프로토포르피리노겐 옥시다아제, 및 에놀피루빌시키메이트-포스페이트 신타아제를 포함하는 방법.
  24. 제21항에 있어서, 질병 또는 장애가 천식, 다발성 경화증, 암, 융모질환, 구개열, 당뇨병, 심장병, 고혈압, 염증성 장 질환, 정신 지체, 기분 장애, 비만, 굴절 이상, 불임, 안젤만 증후군, 캐너번병, 만성 소화 장애증, 샤르코 마리 투스 병, 낭포성 섬유증, 듀시엔형 근이영양증, 혈색소증, 혈우병, 클라인펠터 증후군, 신경섬유종증, 페닐케톤뇨, 다낭 신장병, (PKD1) 또는 4 (PKD2) 프레더 윌리 증후군, 겸상 적혈구병, 테이 사크스 병, 터너 증후군 중 적어도 하나인 방법.
  25. 제21항에 있어서, 질병 또는 장애가 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증 (루게릭병), 신경성 식욕부진, 불안 장애, 죽상경화증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 자폐증, 양극성 장애, 만성 피로 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 크론병, 관상동맥성 심장 질환, 치매, 우울증, 진성 당뇨병 1형, 진성 당뇨병 2 형, 간질, 길랭 바레 증후군, 과민성 대장 증후군, 루푸스, 대사 증후군, 다발성 경화증, 심근 경색, 비만, 강박 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 건선, 류마티스성 관절염, 사르코이드증, 정신분열병, 뇌졸중, 폐색성 혈전혈관염, 투렛 증후군, 맥관염, 선천성철분대사이상증, 연골무발생증 유형 II, 연골무형성증, 뾰족머리증, 고셔병 유형 2, 급성 간헐성 포르피린증, 캐너번병, 대장 선종증, ALA 탈수효소 결핍, 아데닐로숙신산염 리아제 결핍, 부신생식기 증후군, 부신백질이영양증, ALA-D 포르피린증, ALA 탈수효소 결핍, 알캅톤뇨, 알렉산더병, 알캅톤뇨증 갈색증, 알파 1-항트립신 결핍, 알파-1 단백질분해효소 억제제, 기종, 근위축성 측삭 경화증, 알스트롬 증후군, 알렉산더병, 불완전 사기질형성증, ALA 탈수효소 결핍, 앤더슨 파브리 병, 안드로겐 무감응 증후군, 빈혈, 광범위 몸통 혈관각화종, 망막혈관종증 (폰 히펠 린다우 병), 아페르 증후군, 거미가락증 (마르팡 증후군), 스티클러 증후군, 선천성 다발성 관절이완증 (엘러스 단로스 증후군#관절이완증형), 모세혈관확장성 운동실조증, 레트 증후군, 원발성 폐 고혈압, 샌드호프병, 신경섬유종증 유형 II, 비아레 스티븐슨 뇌회상 두피 증후군, 지중해열, 가족성, 벤자민 증후군, 베타-지중해빈혈, 양측성 청신경섬유종증 (신경섬유종증 유형 II), 인자 V 라이덴 혈전성향, 블로크 슐쯔베르거 증후군 (색소실조증), 블룸 증후군, X 연관된 철적혈모구 빈혈, 보네비 율리히 증후군 (터너 증후군), 부르네빌병 (결절성 경화증), 프리온 질환, 버트 호그 두베 증후군, 취약골 질환 (불완전 골형성), 넓은 엄지손가락-발가락 증후군 (루빈스타인 테이비 증후군), 청동색 당뇨병/청동 간경변 (혈색소증), 구척수 근위축 (케네디병), 버거 그러츠 증후군 (지질단백질 지질분해효소 결핍), CGD 만성 육아종 장애, 굴지 형성장애, 비오티니다아제 결핍, 심근병증 (누난 증후군), 묘성 증후군, CAVD (정관의 선천성 결손), 카일로 심안면 증후군 (CBAVD), CEP (선천성 적혈구형성 포르피린증), 낭포성 섬유증, 선천성 갑상선기능저하증, 연골발생장애 증후군 (연골무형성증), 귀척추거대골단 형성장애, 레슈 니한 증후군, 갈락토오스혈증, 엘러스 단로스 증후군, 치명적 형성장애, 코핀 로우리 증후군, 코케인 증후군, (가족성 샘종 폴립증), 선천성 적혈구형성 포르피린증, 선천성 심장 질환, 메트헤모글로빈혈증/선천성 메트헤모글로빈혈증, 연골무형성증, X 연관된 철적혈모구 빈혈, 결합 조직병, 뿔줄기 기형 안면 증후군, 쿨리 빈혈 (베타-지중해빈혈), 구리 축적병 (윌슨병), 구리 운반병 (멘케스병), 유전성 코프로포르피린증, 카우덴 증후군, 두개안면 관절기형 (크루종 증후군), 크로이츠펠트 야콥병 (프리온 질환), 코케인 증후군, 카우덴 증후군, 쿠루슈만 배튼 스타이너트 증후군 (근긴장 디스트로피), 비아레 스티븐슨 뇌회상 두피 증후군, 원발성 고옥살산뇨, 척추골단골간단 형성장애 (스트루드위크형), 근이영양증, 듀센 베커형 (DBMD), 어셔 증후군, 드 그루쉬 증후군 및 데제린 소타스 증후군을 포함하는 퇴행성 신경병, 발달 장애, 원위 척수 근위축증, 유형 V, 안드로겐 무감응 증후군, 확산성 글로보이드체 경화증 (크라베병), 디 조지 증후군, 디히드로테스토스테론 수용체 결핍, 안드로겐 무감응 증후군, 다운 증후군, 난쟁이, 적혈구형성 프로토포르피린증, 적혈구 5-아미노레불린산염 합성효소 결핍, 적혈구형성 포르피린증, 적혈구형성 프로토포르피린증, 적혈구형성 우로포르피린증, 프리드리히 운동실조증, 가족성 발작 다발장막염, 지연 피부 포르피린증, 가족성 압력 민감성 신경병증, 원발성 폐 고혈압 (PPH), 췌장의 섬유낭병, 여린 X 증후군, 갈락토오스혈증, 유전성 뇌 장애, 거대 세포 간염 (신생아 혈색소증), 그론블라드 스트랜드버그 증후군 (탄력섬유성 가황색종), 군터병 (선천성 적혈구형성 포르피린증), 혈색소증, 홀그렌 증후군, 겸상 적혈구성 빈혈, 혈우병, 간적혈구형성 포르피린증 (HEP), 히펠 린다우 병 (폰 히펠 린다우 병), 헌팅턴병, 허치슨 길포드 조로 증후군 (조로증), 안드로겐과잉증, 연골저형성증, 저색소성 빈혈, X 연관된 중증 복합형 면역 부전증을 포함한 면역계 장애, 인슬리 아슬리 증후군, 잭슨 바이스 증후군, 주버트 증후군, 레슈 니한 증후군, 잭슨 바이스 증후군, 고옥살산뇨를 포함한 신장병, 클라인펠터 증후군, 니스트 형성장애, 열공성 치매, 랑거 살디노 연골무형성증, 모세혈관확장성 운동실조증, 린치 증후군, 리실 하이드록실라아제 결핍, 마카도 조셉 병, 니스트 형성장애를 포함한 대사 장애, 마르팡 증후군, 운동 장애, 모왓 윌슨 증후군, 낭포성 섬유증, 뮈엔케 증후군, 다발성 신경섬유종증, 낸스 인슬리 증후군, 낸스 스위니 연골형성장애증, 니이만 픽 병, 노악 증후군 (파이퍼 증후군), 오슬러 웨버 랑뒤 병, 포이츠 제거스 증후군, 다낭 신장병, 다골성 섬유성 골이형성증 (맥쿤 올브라이트 증후군), 포이츠 제거스 증후군, 프레이더 랩하트 윌리 증후군, 혈색소증, 원발성 고요산혈증 증후군 (레슈 니한 증후군), 원발성 폐 고혈압, 원발성 노인성 퇴행성 치매, 프리온 질환, 조로증 (허친슨 길포드 조로 증후군), 진행성 무도병, 만성 유전성 (헌팅턴) (헌팅턴병), 진행성 근위축, 척수 근위축증, 프로피온산혈증, 프로토포르피린증, 근위 근긴장 디스트로피, 폐 동맥성 고혈압, PXE (탄력섬유성 가황색종), Rb (망막모세포종), 레클링하우젠병 (신경섬유종증 유형 I), 재발성 다발 장막염, 망막 장애, 망막모세포종, 레트 증후군, RFALS 유형 3, 리커 증후군, 릴리 데이 증후군, 로우시 레비 증후군, 발달 지연 및 흑색극세포증을 동반한 중증 연골무형성증 (SADDAN), 리 프라우메니 증후군, 육종, 유방, 백혈병 및 부신 (SBLA) 증후군, 결절성 경화증 (결절성 경화증), SDAT, SED 선천성 (선천성 척추골단 형성장애), SED 스트루드위크 (척추골단골간단 형성장애, 스트루드위크형), SEDc(선천성 척추골단 형성장애), SEMD, 스트루드위크형 (척추골단골간단 형성장애, 스트루드위크형), 스프린젠 증후군, 피부 색소침착 장애, 스미스 렘리 오피쯔 증후군, 유전성 남아프리카 포르피린증 (혼합 포르피린증), 영아 발병 증가 유전적 경련성 마비, 언어 및 소통 장애, 스핑고리피드증, 테이 사크스 병, 척수소뇌 운동실조, 스티클러 증후군, 뇌졸중, 안드로겐 무감응 증후군, 테트라히드로바이오프테린 결핍, 베타-지중해빈혈, 갑상선 질환, 순대양 신경병증 (압박 마비에 대한 책임 동반 유전성 신경 장애), 트리처 콜린스 증후군, 3중 X 증후군 (3중 X 증후군), 삼염색체 21 (다운 증후군), 삼염색체 X, VHL 증후군 (폰 히펠 린다우 병), 시력 손상 및 실명 (알스트롬 증후군), 브롤릭병, 바르덴부르크 증후군, 바르부르크 쇼 플레델리우스 증후군, 바이센바처 즈베이뮬러 증후군, 울프 허쉬호른 증후군, 볼프 주기적 질환, 바이센바처 즈베이뮬러 증후군 및 색소성 건피증, 편평상피-세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 간세포 암종, 그리고 신장 세포 암종, 방광, 장, 유방, 자궁경부, 결장, 식도, 머리, 신장, 간, 폐, 목, 난소, 췌장, 전립선 및 위의 암; 백혈병; 양성과 악성 림프종, 특히 버킷 림프종 및 비호지킨 림프종; 양성과 악성 흑색종; 골수증식성 질환; 유잉 육종, 혈관육종, 카포시 육종, 지방육종, 근육종, 말초 신경상피종, 윤활막 육종, 신경교종, 성상세포종, 희돌기교종, 상의세포종, 교아종, 신경모세포종, 신경절신경종, 신경절교종, 수모세포종, 송과체 세포 종양, 수막종, 뇌막 육종, 신경섬유종 및 신경초종을 포함한 육종; 장암, 유방암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 폐암, 난소암, 고환암, 갑상선암, 성상세포종, 식도암, 췌장암, 위암, 간암, 결장암, 흑색종; 암육종, 호지킨병, 빌름스 종양 및 기형암종, T-계통 급성 림프모구성 백혈병 (T-ALL), T-계통 림프모구성 림프종 (T-LL), 말초 T-세포 림프종, 성체 T-세포 백혈병, Pre-B ALL, Pre-B 림프종, 큰 B-세포 림프종, 버킷 림프종, B-세포 ALL, 필라델피아 염색체 양성 ALL 및 필라델피아 염색체 양성 CML, HIV 감염증, HCV 감염증 중 적어도 하나인 방법.
  26. 세포를, 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 조성물에 노출시키는 것을 포함하는, 세포에서 타겟 단백질을 분해시키는 방법으로서, 화합물이 타겟 단백질의 분해를 유발시키는 방법.
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