JP2024511979A - グリコーゲンシンターゼ１（ｇｙｓ１）の阻害剤及びその使用方法 - Google Patents

グリコーゲンシンターゼ１（ｇｙｓ１）の阻害剤及びその使用方法 Download PDF

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ケビン メレム，
ハンナ エル． パワーズ，
パトリック サン テ リー，
ウォルター ウォン，
クリストファー ジョセフ シンズ，
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メイズ セラピューティクス， インコーポレイテッド
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Abstract

本明細書において、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、Ｙ２、Ｙ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｑ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｋ、Ｒｍ、及びＲｎは、本明細書の他の箇所で定義されている通りである。また、本明細書において、式（Ｆ）の化合物を調製する方法が提供される。また、本明細書において、ＧＹＳ１を阻害する方法、及びＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態の治療を必要としている個体においてそれを治療する方法が提供される。TIFF2024511979000697.tif8184

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月１５日に出願された米国仮出願第６３／１６１，３４７号及び２０２２年１月９日に出願された米国仮出願第６３／２６６，５７２号の優先権を主張するものであり、それらの内容は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
グリコーゲンの病理学的蓄積は、いくつかの深刻かつ慢性的なヒトの疾患の特質である。これらの障害のうちのいくつかについて、この異常な蓄積を駆動する細胞病因は、明確な遺伝的基盤を有し、他のものについて、機械的駆動力は、より複雑である。それにもかかわらず、グリコーゲンのレベルの上昇の結果、経時的に、細胞の恒常性が変化し、組織機能が損なわれる。グリコーゲン合成経路における速度制限酵素は、タンパク質グリコーゲンシンターゼ（ＧＹＳ）である。ヒトには、ＧＹＳ１及びＧＹＳ２の２つのイソフォームがある。前者は、普遍的に発現されるが、筋肉細胞では非常に豊富であり、その一方で、後者は、肝臓のみで発現される。グリコーゲン合成は、最終的には、タンパク質のＧＬＵＴトランスポーターファミリーを介した細胞内へのグルコースの輸送で始まる。グリコーゲンへのグルコースの変換は、ＧＹＳがα１，４－グリコシド結合を介してグルコース分子を共有結合して長い分岐にするステップへの、十分に特徴付けられた生化学的変換経路に従う。グリコーゲンの最終的な球状構造は、鎖に沿ってα１，６－結合分岐点を導入するグリコーゲン分岐酵素（ＧＢＥ）の作用から生じる。この生化学的鎖の場合の結果、必要に応じてグルコースエネルギーへの急速な異化のために細胞の細胞質基質中に貯蔵することができる、エネルギー密度の高い高溶解性の分子が生成される。グリコーゲン合成又はグリコーゲン分解のいずれかの平衡における不均衡は、グリコーゲンの細胞貯蔵の異常な蓄積をもたらし得る。長い間、グリコーゲンシンターゼを阻害することを標的とする基質低減治療は、グリコーゲン貯蔵の疾患に対する効果的な治療であり得ると仮定されてきた。実際に、基質低減治療薬は、ゴーシェ病及びファブリー病を含む他の貯蔵障害における患者の疾患経過を調節することに大きな成功を納めている（Ｐｌａｔｔ ＦＭ，Ｂｕｔｔｅｒｓ ＴＤ．Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ．Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ Ｓｔｏｒａｇｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ ＵＳ ｃｈａｐｔｅｒ １１，ｐｇｓ１５３－１６８，２００７；Ｓｈｅｍｅｓｈ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｅｎｚｙｍｅ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｇａｕｃｈｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｉｓｓｕｅ ３，２０１５）。本発明の目的は、異常な細胞グリコーゲン蓄積の結果に苦しむ患者への治療上の利益を有する組織グリコーゲン貯蔵の低減をもたらすグリコーゲンシンターゼ酵素活性を阻害することである。
ポンペ病は、リソソーム酵素α－グルコシダーゼ（ＧＡＡ）における機能喪失（ＬＯＦ）変異による細胞グリコーゲンの病理学的蓄積によって引き起こされる稀な遺伝子障害である。ＧＡＡはリソソームグリコーゲンを分解し、それが存在しないと、グリコーゲンはリソソーム中で増える。これは、リソソーム及びオートファゴソーム機能障害で始まる疾患カスケードを誘発し、最終的には、経時的に細胞死及び筋肉萎縮をもたらす（Ｒａｂｅｎ Ｎ，ｅｔ ａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ａｎｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ｉｎ Ｐｏｍｐｅ Ｄｉｓｅａｓｅ：ｎｏｔｈｉｎｇ ｉｓ ｓｏ ｎｅｗ ａｓ ｗｈａｔ ｈａｓ ｌｏｎｇ ｂｅｅｎ ｆｏｒｇｏｔｔｅｎ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏＭｅｄｉｃａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｖｏｌ．１６０，２０１２．ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｌｏｅｇ ＡＴ ａｎｄ Ｒｅｕｓｅｒ ＡＪＪ，Ｐｏｍｐｅ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｌａｎｃｅｔ ｖｏｌ．３７２，２００８）。ヒトにおいて、疾患の臨床症状は、重症度のスペクトルをもたらし、４０，０００人の出生のうちの１人の有病率で起こる（Ｍｅｅｎａ ＮＫ，Ｒａｂｅｎ Ｎ．Ｐｏｍｐｅ ｄｉｓｅａｓｅ：ｎｅｗ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ａｎ ｏｌｄ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，ｖｏｌ．１０，２０２０）。乳幼児発症患者は、細胞病理を伴って生まれ、ミオパチー、心臓欠陥、臓器肥大、及び低血圧を含む重度の障害を急速に発症し、これらは、全体として未治療のまま放置されると、１年以内に子供の命を奪う。後期発症小児は、心臓肥大を発症する可能性があるが、早期死亡をもたらす、運動機能の進行性喪失、骨格筋の退化、及び呼吸器系の最終的な機能不全によって一貫して特徴付けられる。晩期発症成人ポンペ患者は、正常な心機能を呈するが、進行性筋力低下、及び呼吸衰弱、次いで呼吸不全を発症する。ポンペ患者の現在の標準的なケアは、組換えヒトＧＡＡによる酵素補充治療（ＥＲＴ）である。ＥＲＴ治療は、疾患進行の速度を遅延させることに成功しているが、大部分の患者では、信じられないほどの満たされていないニーズが残っている（Ｓｃｈｏｓｅｒ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｈｕｍａｎｉｓｔｉｃ ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｐｏｍｐｅ ｄｉｓｅａｓｅ：ａｒｅ ｔｈｅｒｅ ｓｔｉｌｌ ｕｎｍｅｔ ｎｅｅｄｓ？Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ．ＢＭＣ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１７，２０１７）。１０年超にわたって、ＧＹＳ１を標的とする基質低減治療は、ポンペ病の治療に有益であると仮定されてきた。実際に、３つの別々の前臨床様式は、ポンペモデルマウスにおけるＧＹＳ１遺伝的ＬＯＦが、組織グリコーゲンを効果的に低減し、マウスの疾患転帰を改善することを実証している（Ｄｏｕｉｌｌａｒｄ－Ｇｕｉｌｌｏｕｘ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ ＲＮＡ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ：ｔｏｗａｒｄｓ ａ ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｇｌｙｃｏｇｅｎｏｓｉｓ ｔｙｐｅ ＩＩ．Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｖｏｌ．１７，ｎｏ．２４，２００８；Ｄｏｕｉｌｌａｒｄ－Ｇｕｉｌｌｏｕｘ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｓｃｌｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ ｂｙ ｇｅｎｅｔｉｃ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ａ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｐｏｍｐｅ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｖｏｌ．１９，ｎｏ．４，２０１０；Ｃｌａｙｔｏｎ ＮＰ，ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｕｓｃｌｅ ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｙｎｔｈａｓｅ １ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｓ ａｎ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｐｏｍｐｅ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，ｖｏｌ．３，２０１４）。小分子ＧＹＳ１阻害剤は、単一治療として、又はケアＥＲＴの標準との組み合わせのいずれかで、ポンペ患者の現在の満たされていないニーズに対処するために使用され得る。
ポンペ病は、体の様々な組織におけるグリコーゲンの異常な蓄積をもたらす先天性の代謝異常によって引き起こされる１２種以上の疾患のうちの１つに過ぎない。いくつかのグリコーゲン貯蔵疾患（ＧＳＤ）については、特定の食事療法で疾患を効果的に管理するが、他の疾患については、疾患経過を変更するための臨床的に承認された治療介入はない。したがって、グリコーゲン合成の阻害及びそれに付随する組織グリコーゲンレベルの低減は、これらの患者にとって実行可能な治療選択肢であり得る。コリ病、ＧＳＤ ＩＩＩは、心臓、骨格筋、及び肝臓における病理学的グリコーゲン蓄積をもたらすグリコーゲン脱分岐酵素（ＧＤＥ）の変異によって引き起こされる（Ｋｉｓｈｎａｎｉ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｙｐｅ ＩＩＩ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．１２，ｎｏ．７，２０１０）。食事管理は、疾患の態様の改善において効果的であり得るが、現在、ＧＳＤ ＩＩＩにおける進行性ミオパチーを予防するための治療はない。成人ポリグルコサン体疾患（ＡＰＢＤ）は、グリコーゲン分岐酵素（ＧＢＥ１）の活性の喪失によって引き起こされる成人発症障害である。ＧＢＥの欠乏は、ポリグルコサン体を生成する細胞質基質中に沈殿する非分岐グリコーゲンの長鎖の蓄積をもたらし、最終的には、中枢神経系及び末梢神経系の両方における神経学的欠損を誘発する。ＡＰＢＤマウスモデルにおけるＧＹＳ１の遺伝子欠失は、グリコーゲンの有害な蓄積、改善された寿命、及び神経筋機能をレスキューした（Ｃｈｏｗｎ ＥＥ，ｅｔ ａｌ．ＧＹＳ１ ｏｒ ＰＰＰ１Ｒ３Ｃ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｒｅｓｃｕｅｓ ｍｕｒｉｎｅ ａｄｕｌｔ ｐｏｌｙｇｌｕｃｏｓａｎ ｂｏｄｙ ｄｉｓｅａｓｅ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．７，ｎｏ．１１，２０２０）。ラフォラ病（ＬＤ）は、ポリグルカソン体の蓄積を同様に特徴とする非常に衰弱性の高い若年性発症てんかん障害である。ＧＹＳ１ノックアウト（ＫＯ）マウスでのＬＤマウスモデルの遺伝的交雑は、疾患表現型のレスキューをもたらした（Ｐｅｄｅｒｓｅｎ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｐｒｅｖｅｎｔｓ Ｌａｆｏｒａ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ａ ｍｏｕｓｅ ｍｏｄｅｌ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．７４，ｎｏ．２，２０１３；Ｖａｒｅａ Ｏ，ｅｔ ａｌ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｓ ａ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ Ｌａｆｏｒａ ｄｉｓｅａｓｅ：ｅｓｔａｂｌｉｓｈｉｎｇ ｔｈｅ ｗｉｎｄｏｗ ｏｆ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｙ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ，２０２０）。
最近、透明細胞がんによる高レベルのグリコーゲンへの依存が新規の治療標的として浮上した。ユーイング肉腫（ＥＳ）、透明細胞腎細胞がん（ｃｃＲＣＣ）、グリコーゲンリッチ透明細胞がん乳がん（ＧＲＣＣ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）は全て、ＰＡＳ＋の異常に高いレベルの細胞グリコーゲンによって組織病理学的に定義されるがんの例である。ＧＹＳ１の転写レベルの上昇は、ＮＳＣＬＣ（Ｇｉａｔｒｏｍａｎｏｌａｋｉ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｎｚｙｍｅｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｉｎ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｌｕｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｖｏｌ．４３，ｎｏ．４－５，２０１７）及びＡＭＬ（Ｆａｌａｎｔｅｓ ＪＦ，ｅｔ ａｌ．Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＧＹＳ１，ＭＩＦ，ａｎｄ ＭＹＣ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｄｖｅｒｓｅ ｏｕｔｃｏｍｅ ａｎｄ ｐｏｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ ｉｎ ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ａｎｄ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａ，Ｍｙｅｌｏｍａ＆Ｌｅｕｋｅｍｉａ，ｖｏｌ．１５，ｎｏ．４，２０１５）における不良な疾患転帰と有意に相関している。培養された骨髄性白血病細胞におけるＧＹＳ１のレンチウイルスノックダウンは、インビトロがん細胞増殖及びインビボ腫瘍形成を強力に阻害した（Ｂｈａｎｏｔ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｇｌｙｃｏｇｅｎｅｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｙｎｔｈａｓｅ Ｉ ａｎｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ ＡＭＰ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ，ｖｏｌ．２９，ｎｏ．７，２０１５）。ｃｃＲＣＣ細胞モデルにおけるＧＹＳ１の遺伝子ノックダウンは、インビボでの腫瘍増殖の抑制及びスニチヌブの合成致死性の増加の両方を行う（Ｃｈｅｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ．ＧＹＳ１ ｉｎｄｕｃｅｓ ｇｌｙｃｏｇｅｎ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｖｉａ ｔｈｅ ＮＦ－ｋＢ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｒｅｎａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ，ｖｏｌ．１０，ｎｏ．２０，２０２０）。
ポンペ病、ＡＰＢＤ、ＬＤ、ＡＭＬ、ｃｃＲＣＣ、及びＮＳＣＬＣの前臨床モデルにおけるＧＹＳ１酵素活性の低減及びグリコーゲンの細胞貯蔵の低減は全て、グリコーゲン合成を阻害することに潜在的な治療上の利益があることの有力な証拠を提供する。本発明の目的は、蓄積された細胞グリコーゲンの結果に苦しむ患者に治療上の利益をもたらす組織グリコーゲン貯蔵の低減をもたらすグリコーゲンシンターゼ活性を阻害することである。
Ｐｌａｔｔ ＦＭ，Ｂｕｔｔｅｒｓ ＴＤ．Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ．Ｌｙｓｏｓｏｍａｌ Ｓｔｏｒａｇｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ ＵＳ ｃｈａｐｔｅｒ １１，ｐｇｓ１５３－１６８，２００７ Ｓｈｅｍｅｓｈ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｅｎｚｙｍｅ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｇａｕｃｈｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗｓ，Ｉｓｓｕｅ ３，２０１５ Ｒａｂｅｎ Ｎ，ｅｔ ａｌ．Ａｕｔｏｐｈａｇｙ ａｎｄ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ ｉｎ Ｐｏｍｐｅ Ｄｉｓｅａｓｅ：ｎｏｔｈｉｎｇ ｉｓ ｓｏ ｎｅｗ ａｓ ｗｈａｔ ｈａｓ ｌｏｎｇ ｂｅｅｎ ｆｏｒｇｏｔｔｅｎ．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏＭｅｄｉｃａｌ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｖｏｌ．１６０，２０１２． ｖａｎ ｄｅｒ Ｐｌｏｅｇ ＡＴ ａｎｄ Ｒｅｕｓｅｒ ＡＪＪ，Ｐｏｍｐｅ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｌａｎｃｅｔ ｖｏｌ．３７２，２００８ Ｍｅｅｎａ ＮＫ，Ｒａｂｅｎ Ｎ．Ｐｏｍｐｅ ｄｉｓｅａｓｅ：ｎｅｗ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ｉｎ ａｎ ｏｌｄ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，ｖｏｌ．１０，２０２０ Ｓｃｈｏｓｅｒ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｈｕｍａｎｉｓｔｉｃ ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｐｏｍｐｅ ｄｉｓｅａｓｅ：ａｒｅ ｔｈｅｒｅ ｓｔｉｌｌ ｕｎｍｅｔ ｎｅｅｄｓ？Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ．ＢＭＣ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１７，２０１７ Ｄｏｕｉｌｌａｒｄ－Ｇｕｉｌｌｏｕｘ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｂｙ ＲＮＡ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ：ｔｏｗａｒｄｓ ａ ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｇｌｙｃｏｇｅｎｏｓｉｓ ｔｙｐｅ ＩＩ．Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｖｏｌ．１７，ｎｏ．２４，２００８ Ｄｏｕｉｌｌａｒｄ－Ｇｕｉｌｌｏｕｘ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｓｃｌｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ ｂｙ ｇｅｎｅｔｉｃ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ａ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｐｏｍｐｅ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｖｏｌ．１９，ｎｏ．４，２０１０ Ｃｌａｙｔｏｎ ＮＰ，ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｍｕｓｃｌｅ ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｙｎｔｈａｓｅ １ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｓ ａｎ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｐｏｍｐｅ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ，ｖｏｌ．３，２０１４ Ｋｉｓｈｎａｎｉ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｇｌｙｃｏｇｅｎ ｓｔｏｒａｇｅ ｄｉｓｅａｓｅ ｔｙｐｅ ＩＩＩ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．１２，ｎｏ．７，２０１０
本明細書において、一態様では、式（Ｉ’）：
Figure 2024511979000002
 の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、
Ｙ２及びＹ３が、各々Ｃであるか、又は
Ｙ２及びＹ３のうちの一方がＮであり、Ｙ２及びＹ３のうちの他方がＣであり、
Ｘ１及びＸ２が、各々独立的に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシであり、
Ｘ３及びＸ４が、各々独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｘ３及びＸ４のＣ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、
Ｘ５が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
（１）Ｌ１が存在せず、かつ
Ｑ１が、（ｉ）～（ｉｖ）：
（ｉ）フェニルであって、Ｑ１のフェニルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、Ｃ３～１０シクロアルキル、又は５～２０員ヘテロアリールで置換されており、
Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、
Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、かつ
５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、フェニル、
（ｉｉ）３～１５員ヘテロシクリルであって、Ｑ１の３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のオキソ、又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、３～１５員ヘテロシクリル、
（ｉｉｉ）５～２０員ヘテロアリールであって、Ｑ１の５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、
Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、かつ
Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、５～２０員ヘテロアリール、及び
（ｉｖ）Ｃ３～１０シクロアルキル、から選択されるか、
あるいは
（２）Ｌ１が－ＣＨ２－であり、かつ
Ｑ１がＣ３～１０シクロアルキルであるか、のいずれかであり、
Ｌ２が、－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｓ（Ｏ）２－であり、
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒｋが、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒｍが、Ｈ、－ＯＨ、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒｎが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、若しくはＣ３～１０シクロアルキルであるか、又はＲｎが、それが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～５シクロアルキルを形成しているか、
又はＲｋが、Ｒｍ若しくはＲｎのいずれか、及びそれらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成しており、
Ｒ２が、（ｉ）～（ｖｉｉ）：
（ｉ）Ｃ１～６アルキルであって、Ｒ２のＣ１～６アルキルが、１個以上のＲａで任意選択的に置換されており、Ｒａが、
（ａ）－ＯＨ、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ２～６アルキニル、
（ｄ）Ｃ６～２０アリールであって、ＲａのＣ６～２０アリールが、１個以上のハロ、シアノ、Ｃ１～６アルコキシ、若しくは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、Ｃ６～２０アリール、
（ｅ）３～１５員ヘテロシクリルであって、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されており、
Ｒｃが、ハロ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、若しくは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシであり、
ＲｃのＣ１～６アルキルが、１個以上のハロ若しくはＣ２～６アルキニルで任意選択的に置換されており、かつ
Ｒｃの－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシが、１個以上のハロで任意選択的に置換されている、３～１５員ヘテロシクリル、
（ｆ）－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であって、Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）のＲｃ及びＲｄが、互いに独立的に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、３～１５員ヘテロシクリル、若しくは５～２０員ヘテロアリールであり、
Ｒｃ若しくはＲｄのＣ１～６アルキルが、１個以上の－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２で任意選択的に置換されており、
Ｒｃ若しくはＲｄの－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、
Ｒｃ若しくはＲｄの３～１５員ヘテロシクリル及び５～２０員ヘテロアリールが、独立的に、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、
Ｒｃ若しくはＲｄの－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）が、１個以上のハロ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシ、若しくはＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、若しくはＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、かつ
Ｒｃ若しくはＲｄの－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２のＣ１～６アルキルが、互いに独立的に、１個以上のハロ若しくはＣ６～２０アリールで任意選択的に置換されている、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、
（ｇ）－Ｏ－Ｒｅであって、Ｒｅが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～２０アリール、－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２、若しくは５～２０員ヘテロアリールであり、
ＲｅのＣ１～６アルキルが、１個以上のＣ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルコキシが、１個以上のＣ２～６アルキニルで任意選択的に置換されており、
ＲｅのＣ６～２０アリールが、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、かつ
Ｒｅの－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）が、１個以上のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、若しくは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、若しくはＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されている、－Ｏ－Ｒｅ、
（ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｅであって、－Ｃ（Ｏ）－ＲｅのＲｅが、－ＮＨ２、－ＯＨ、若しくは３～１５員ヘテロシクリルである、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｅ、又は
（ｉ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｆであって、Ｒｆが、Ｃ１～６アルキル若しくは３～１５員ヘテロシクリルである、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｆ、であり、
ただし、Ｒ２が非置換メチルである場合、
（１）Ｑ１が５～２０員ヘテロアリールであり、Ｑ１の５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ３～１０シクロアルキル、若しくは－ＯＨで任意選択的に置換されており、Ｑ１が非置換ピリジルではないか、又は
（２）Ｑ１がフェニルであり、Ｑ１のフェニルが、
（ｉ）少なくとも１個のＣ３～６アルキルであって、少なくとも１個のＣ３～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されている、少なくとも１個のＣ３～６アルキル、若しくは
（ｉｉ）少なくとも１個のＣ３～１０シクロアルキルであって、少なくとも１個のＣ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ若しくはＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、少なくとも１個のＣ３～１０シクロアルキル、若しくは
（ｉｉｉ）少なくとも１個の５～２０員ヘテロアリールであって、少なくとも１個の５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、少なくとも１個の５～２０員ヘテロアリール、で置換されているか、のいずれかである、Ｃ１～６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであって、Ｒ２のＣ３～１０シクロアルキルが、１個以上のＲｑで任意選択的に置換されており、Ｒｑが、５～２０員ヘテロアリール又はＣ６～２０アリールであり、ＲｑのＣ６～２０アリールが、１個以上のＣ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている、Ｃ３～１０シクロアルキル、
（ｉｉｉ）３～１５員ヘテロシクリルであって、Ｒ２の３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のハロ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、又は５～２０員ヘテロアリールで任意選択的に置換されている、３～１５員ヘテロシクリル、
（ｉｖ）５～２０員ヘテロアリール又は－（Ｃ１～４アルキル）（５～２０員ヘテロアリール）であって、Ｃ１～４アルキルが、１個以上以上の－ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２で任意選択的に置換されており、５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のＲｓで任意選択的に置換されており、
Ｒｓが、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、５～２０員ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシであり、
ＲｓのＣ１～６アルキルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、かつ
Ｒｓの３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のハロ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている、５～２０員ヘテロアリール又は－（Ｃ１～４アルキル）（５～２０員ヘテロアリール）、
（ｖ）－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）であって、Ｒｇ及びＲｈが、独立的に、Ｈ又はＣ１～６アルキルである、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、
（ｖｉ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｊであって、Ｒｊが、Ｃ３～１０シクロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－ＮＨ（５～２０員ヘテロアリール）である、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｊ、並びに
（ｖｉｉ）Ｃ６～２０アリールであって、Ｒ２のＣ６～２０アリールが、１個以上の５～２０員ヘテロアリール又は－Ｏ－Ｒｐで任意選択的に置換されており、Ｒｐが、３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒｐの３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上の－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、Ｃ６～２０アリール、から選択される。
本明細書において、一態様では、式（Ｉ）：
Figure 2024511979000003
 の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、
Ｘ１及びＸ２が、各々独立的に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシであり、
Ｘ３及びＸ４が、各々独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又は５～２０員ヘテロアリールであり、
Ｘ５が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｑ１が、（ｉ）～（ｉｉｉ）：
（ｉ）フェニルであって、Ｑ１のフェニルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、又はＣ３～１０シクロアルキルで置換されており、
Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、かつ
Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、フェニル、
（ｉｉ）３～１５員ヘテロシクリルであって、Ｑ１の３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のオキソで任意選択的に置換されている、３～１５員ヘテロシクリル、及び
（ｉｉｉ）５～２０員ヘテロアリールであって、Ｑ１の５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、
Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、５～２０員ヘテロアリール、から選択され、
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒｋが、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒｍが、Ｈ、－ＯＨ、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒｎが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、若しくはＣ３～１０シクロアルキルであるか、
又はＲｋが、Ｒｍ若しくはＲｎのいずれか、及びそれらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成しており、
Ｒ２が、（ｉ）～（ｖｉｉ）：
（ｉ）Ｃ１～６アルキルであって、Ｒ２のＣ１～６アルキルが、１個以上のＲａで任意選択的に置換されており、Ｒａが、
（ａ）－ＯＨ、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ２～６アルキニル、
（ｄ）Ｃ６～２０アリールであって、ＲａのＣ６～２０アリールが、１個以上のハロ、シアノ、Ｃ１～６アルコキシ、若しくは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、Ｃ６～２０アリール、
（ｅ）５～２０員ヘテロアリールであって、Ｒａの５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されており、
Ｒｂが、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、若しくは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシであり、
ＲｂのＣ１～６アルキルが、１個以上のハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、かつ
Ｒｂの３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のハロ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている、５～２０員ヘテロアリール、
（ｆ）３～１５員ヘテロシクリルであって、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されており、
Ｒｃが、ハロ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、若しくは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシであり、
ＲｃのＣ１～６アルキルが、１個以上のハロ若しくはＣ２～６アルキニルで任意選択的に置換されており、かつ
Ｒｃの－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシが、１個以上のハロで任意選択的に置換されている、３～１５員ヘテロシクリル、
（ｇ）－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であって、Ｒｃ及びＲｄが、互いに独立的に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、３～１５員ヘテロシクリル、若しくは５～２０員ヘテロアリールであり、
Ｒｃ若しくはＲｄの－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、
Ｒｃ若しくはＲｄの３～１５員ヘテロシクリル及び５～２０員ヘテロアリールが、独立的に、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、かつ
Ｒｃ若しくはＲｄの－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）が、１個以上のハロ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、若しくはＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されている、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、
（ｈ）－Ｏ－Ｒｅであって、Ｒｅが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～２０アリール、－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２、若しくは５～２０員ヘテロアリールであり、
ＲｅのＣ１～６アルキルが、１個以上のＣ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルコキシが、１個以上のＣ２～６アルキニルで任意選択的に置換されており、
ＲｅのＣ６～２０アリールが、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、かつ
Ｒｅの－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）が、１個以上のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、若しくは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、若しくはＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されている、－Ｏ－Ｒｅ、
（ｉ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｅであって、Ｒｅが、－ＮＨ２、－ＯＨ、若しくは３～１５員ヘテロシクリルである、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｅ、又は
（ｊ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｆであって、Ｒｆが、Ｃ１～６アルキル若しくは３～１５員ヘテロシクリルである、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｆ、であり、
ただし、Ｒ２が非置換メチルである場合、
（１）Ｑ１が５～２０員ヘテロアリールであり、Ｑ１の５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ３～１０シクロアルキル、若しくは－ＯＨで置換されているか、又は
（２）Ｑ１がフェニルであり、Ｑ１のフェニルが、少なくとも１個のＣ３～６アルキル若しくは少なくとも１個のＣ３～１０シクロアルキルで置換されており、少なくとも１個のＣ３～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、少なくとも１個のＣ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ若しくはＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されているか、のいずれかである、Ｃ１～６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであって、Ｒ２のＣ３～１０シクロアルキルが、１個以上のＲｑで任意選択的に置換されており、Ｒｑが、５～２０員ヘテロアリール又はＣ６～２０アリールであり、ＲｑのＣ６～２０アリールが、１個以上のＣ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている、Ｃ３～１０シクロアルキル、
（ｉｉｉ）３～１５員ヘテロシクリルであって、Ｒ２の３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のハロ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、又は５～２０員ヘテロアリールで任意選択的に置換されている、３～１５員ヘテロシクリル、
（ｉｖ）５～２０員ヘテロアリールであって、Ｒ２の５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のＲｓで任意選択的に置換されており、Ｒｓが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～２０アリール、又は５～２０員ヘテロアリールであり、ＲｓのＣ１～６アルキルが、１個以上のＣ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている、５～２０員ヘテロアリール、
（ｖ）－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）であって、Ｒｇ及びＲｈが、独立的に、Ｈ又はＣ１～６アルキルである、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、
（ｖｉ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｊであって、Ｒｊが、Ｃ３～１０シクロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－ＮＨ（５～２０員ヘテロアリール）である、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｊ、並びに
（ｖｉｉ）Ｃ６～２０アリールであって、Ｒ２のＣ６～２０アリールが、１個以上の５～２０員ヘテロアリール又は－Ｏ－Ｒｐで任意選択的に置換されており、Ｒｐが、３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒｐの３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上の－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、Ｃ６～２０アリール、から選択される。
本明細書において、一態様では、式（Ｉ－Ａ）：
Figure 2024511979000004
 の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、Ｙ１、Ｒ２、Ｒｋ、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚが、本明細書の他の箇所で定義されている通りである。別の変形形態では、式（Ｉ－Ａ）のＹ１、Ｒ２、Ｒｋ、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、本明細書の他の箇所の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態について定義されている通りである。
本明細書において、一態様では、式（Ｉ－Ｂ）：
Figure 2024511979000005
 の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、Ｙ１、Ｒ２、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｘ、及びＲｙが、本明細書の他の箇所で定義されている通りである。別の変形形態では、式（Ｉ－Ｂ）のＹ１、Ｒ２、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｘ、及びＲｙは、本明細書の他の箇所の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態について定義されている通りである。
本明細書において、一態様では、式（Ｉ－Ｃ）：
Figure 2024511979000006
 の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ２、Ｒｋ、Ｒｖ、及びＲｗが、本明細書の他の箇所で定義されている通りである。別の変形形態では、式（Ｉ－Ｃ）のＸ４、Ｘ５、Ｒ２、Ｒｋ、Ｒｖ、及びＲｗは、本明細書の他の箇所の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態について定義されている通りである。
本明細書において、一態様では、式（Ｉ－Ｄ）：
Figure 2024511979000007
 の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｒ２、Ｒｋ、Ｒｕ、及びＲｔが、本明細書の他の箇所で定義されている通りである。別の変形形態では、式（Ｉ－Ｄ）のＸ４、Ｘ５、Ｒ２、Ｒｋ、Ｒｕ、及びＲｔは、本明細書の他の箇所の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態について定義されている通りである。
一態様では、化合物が、式（Ｉ－Ｄ１）：
Figure 2024511979000008
 の化合物である、式（Ｉ’）の化合物が提供され、式中、式（Ｉ－Ｄ１）のＸ４、Ｘ５、Ｒ２、Ｒｋ、Ｒｕ、及びＲｚが、本明細書の他の箇所の式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態について定義されている通りである。
一態様では、化合物が、式（Ｉ－Ｄ１）：
Figure 2024511979000009
 の化合物である、式（Ｉ’）の化合物が提供され、式中、式（Ｉ－Ｄ２）のＸ４、Ｘ５、Ｒ２、Ｒｋ、Ｒｔ、及びＲｕが、本明細書の他の箇所の式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態について定義されている通りである。
本明細書において、一態様では、式（Ｉ－Ｅ）：
Figure 2024511979000010
 の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、Ｒ２、Ｒｋ、及びＲｍが、本明細書の他の箇所で定義されている通りである。別の変形形態では、式（Ｉ－Ｅ）のＲ２、Ｒｋ、及びＲｍは、本明細書の他の箇所の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態について定義されている通りである。
本明細書において、一態様では、式（Ｉ－Ｆ）：
Figure 2024511979000011
 の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、Ｙ１、Ｒ２、Ｒｋ、Ｒｎ、Ｒｘ、及びＲｙが、本明細書の他の箇所で定義されている通りである。別の変形形態では、式（Ｉ－Ｆ）のＲ２、Ｒｋ、及びＲｍは、本明細書の他の箇所の式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態について定義されている通りである。
本明細書において、一態様では、化合物が、式（Ｉ－Ｇ）：
Figure 2024511979000012
 のもの、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、式（Ｉ’）の化合物が提供され、式中、環Ａ、Ｌ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ２、Ｒｋ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５が、本明細書の他の箇所で定義されている通りである。
本明細書において、一態様では、化合物が、式（Ｉ－Ｈ）：
Figure 2024511979000013
 のもの、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、式（Ｉ’）の化合物が提供され、式中、Ｙ１、Ｒ２、Ｒｋ、Ｒｎ、Ｒｘ、及びＲｙが、本明細書の他の箇所で定義されている通りである。
本明細書において、一態様では、（ｉ）式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩と、（ｉｉ）１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。本明細書において、別の変形形態では、（ｉ）式（Ｉ’）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩と、（ｉｉ）１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物が提供される。
本明細書において、一態様では、細胞においてＧＹＳ１を調節する方法であって、（ｉ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む組成物に、あるいは（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に細胞を曝露することを含む、方法が提供される。本明細書において、別の変形形態では、細胞においてＧＹＳ１を調節する方法であって、（ｉ）有効量の、式（Ｉ’）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む組成物に、あるいは（ｉｉ）式（Ｉ’）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に細胞を曝露することを含む、方法が提供される。
本明細書において、一態様では、細胞においてＧＹＳ１を阻害する方法であって、（ｉ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む組成物に、あるいは（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に細胞を曝露することを含む、方法が提供される。本明細書において、別の変形形態では、細胞においてＧＹＳ１を阻害する方法であって、（ｉ）有効量の、式（Ｉ’）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む組成物に、あるいは（ｉｉ）式（Ｉ’）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に細胞を曝露することを含む、方法が提供される。
本明細書において、一態様では、組織グリコーゲン貯蔵の低減を必要としている個体においてそれを低減させる方法であって、有効量の、（ｉ）ＧＹＳ１阻害剤、又は（ｉｉ）ＧＹＳ１阻害剤と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は、ＧＹＳ２よりもＧＹＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は、ＧＹＳ２よりもＧＹＳ１に対して５００倍又は１，０００倍又は１，５００倍又は１，７００倍選択的である。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は小分子である。
本明細書において、一態様では、組織グリコーゲン貯蔵の低減を必要としている個体においてそれを低減させる方法であって、有効量の、（ｉ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む組成物、あるいは（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。本明細書において、別の変形形態では、組織グリコーゲン貯蔵の低減を必要としている個体においてそれを低減させる方法であって、有効量の、（ｉ）有効量の、式（Ｉ’）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む組成物、あるいは（ｉｉ）式（Ｉ’）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。
本明細書において、一態様では、ＧＹＳ１の調節を必要としている個体の細胞においてそれを調節する方法であって、有効量の、（ｉ）有効量の、式（Ｉ）若しくは式（Ｉ’）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む組成物、あるいは（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。
本明細書において、一態様では、ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態の治療を必要としている個体においてそれを治療する方法であって、個体をグリコーゲン基質低減治療に供することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、グリコーゲン基質低減治療は、ＧＹＳ１阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は、ＧＹＳ２よりもＧＹＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は、ＧＹＳ２よりもＧＹＳ１に対して５００倍又は１，０００倍又は１，５００倍又は１，７００倍選択的である。
本明細書において、一態様では、ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態の治療を必要としている個体においてそれを治療する方法であって、有効量の、（ｉ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む組成物、あるいは（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。本明細書において、別の変形形態では、ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態の治療を必要としている個体においてそれを治療する方法であって、有効量の、（ｉ）有効量の、式（Ｉ’）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む組成物、あるいは（ｉｉ）式（Ｉ’）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。
本明細書において、一態様では、グリコーゲン貯蔵疾患、障害、又は状態の治療を必要としている個体においてそれを治療する方法であって、個体をグリコーゲン基質低減治療に供することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、グリコーゲン基質低減治療は、ＧＹＳ１阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は、ＧＹＳ２よりもＧＹＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は、ＧＹＳ２よりもＧＹＳ１に対して５００倍又は１，０００倍又は１，５００倍又は１，７００倍選択的である。
本明細書において、一態様では、（ｉ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む組成物、あるいは式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩と１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物と、（ｉｉ）ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態の治療を必要としている個体におけるその治療における使用のための説明書とを含む、キットが提供される。本明細書において、別の変形形態では、（ｉ）有効量の、式（Ｉ’）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む組成物、あるいは式（Ｉ’）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩と１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物と、（ｉｉ）ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態の治療を必要としている個体におけるその治療における使用のための説明書とを含む、キットが提供される。
本明細書において、いくつかの態様では、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の化合物、又はその任意の実施形態若しくは変形形態、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、若しくは（Ｉ－Ｈ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を調製する方法が提供される。
ＰＰＰ１Ｒ３Ａ機能喪失（ＬｏＦ）が筋グリコーゲンの低減をもたらす経路を示す。 ＵＫ ＢｉｏｂａｎｋにおけるＰＰＰ１Ｒ３Ａタンパク質切断バリアント（ＰＴＶ）と左心室駆出（ＬＶＥＦ）（％）及び左心室壁厚（ｍｍ）との間の関連性を示す。 ＵＫ ＢｉｏｂａｎｋにおけるＰＰＰ１Ｒ３Ａタンパク質切断バリアント（ＰＴＶ）と左心室駆出（ＬＶＥＦ）（％）及び左心室壁厚（ｍｍ）との間の関連性を示す。 ＵＫ ＢｉｏｂａｎｋにおけるＰＰＰ１Ｒ３Ａタンパク質切断バリアント（ＰＴＶ）と運動出力（ワット）及び最大心拍数（ＨＲ）運動（ｂｐｍ）との間の関連性を示す。 ＵＫ ＢｉｏｂａｎｋにおけるＰＰＰ１Ｒ３Ａタンパク質切断バリアント（ＰＴＶ）と運動出力（ワット）及び最大心拍数（ＨＲ）運動（ｂｐｍ）との間の関連性を示す。 ＵＫ ＢｉｏｂａｎｋにおけるＰＰＰ１Ｒ３Ａタンパク質切断バリアント（ＰＴＶ）とＰＱ間隔（ｍｓ）及びＱＲＳ持続時間（ｍｓ）との間の関連性を示す。 ＵＫ ＢｉｏｂａｎｋにおけるＰＰＰ１Ｒ３Ａタンパク質切断バリアント（ＰＴＶ）とＰＱ間隔（ｍｓ）及びＱＲＳ持続時間（ｍｓ）との間の関連性を示す。 ＵＫ ＢｉｏｂａｎｋにおけるＰＰＰ１Ｒ３Ａタンパク質切断バリアント（ＰＴＶ）とＱＴ間隔（ｍｓ）及び血清グルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）との間の関連性を示す。 ＵＫ ＢｉｏｂａｎｋにおけるＰＰＰ１Ｒ３Ａタンパク質切断バリアント（ＰＴＶ）とＱＴ間隔（ｍｓ）及び血清グルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）との間の関連性を示す。
「個体」は、哺乳類を指し、ヒト及び非ヒト哺乳類を含む。個体の例は、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、及びヒトを含むが、これらに限定されることはない。いくつかの実施形態では、個体はヒトを指す。
本明細書で使用される場合、「約」パラメータ又は値は、そのパラメータ又は値自体を含み、説明する。例えば、「約Ｘ」は、Ｘ自体を含み、説明する。
本明細書で使用される場合、「リスクにある」個体は、疾患又は状態を発現するリスクにある個体である。「リスクにある」個体は、検出可能な疾患又は状態を有していても有していなくてもよく、本明細書に記載されている治療方法の前に検出可能な疾患を示していても示していなくてもよい。「リスクにある」は、個体が１つ以上のいわゆるリスク因子を有することを意味し、このリスク因子は、疾患又は状態の発現と相関する測定可能なパラメータであり、当技術分野で知られている。これらのリスク因子のうちの１つ以上を有する個体は、これらのリスク因子を有しない個体よりも疾患又は状態を発現するより高い可能性を有する。
「治療」又は「治療すること」は、臨床結果を含む有益な又は所望の結果を得るためのアプローチである。有益な又は所望の結果は、以下のうちの１つ以上を含み得る：疾患又は状態から生じる１つ以上の症状を低減させること；疾患又は状態の程度を軽減すること；疾患又は状態に関連する１つ以上の症状の発現を遅延させること又は阻止すること（例えば、疾患又は状態を安定化させること、疾患又は状態の悪化又は進行を防止すること又は遅延させること）；及び臨床症状の退行を引き起こすこと（例えば、疾患状態を改善すること、別の薬物の効果を強化すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、及び／又は生存期間を延長すること）などによって疾患を軽減すること。
本明細書で使用される場合、「疾患又は状態の発現を遅延させること」は、疾患又は状態の発現を先送り、阻害、緩徐化、減速、安定化、及び／又は延期することを意味する。この遅延は、治療される疾患及び／又は個体の病歴に応じて、様々な時間の長さであり得る。当業者に明らかであるように、十分又は有意な遅延は、実際には、個体が疾患又は状態を発現しないという点で、防止を包含し得る。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」又は「有効量」という用語は、個体に投与されたときに治療をもたらすのに十分な量の本開示の化合物又はその医薬的塩を意図している。当技術分野で理解されるように、有効量は、１回以上の用量であってもよく、例えば、所望の治療エンドポイントを達成するために単回用量又は複数回用量が必要とされ得る。有効量は、１種以上の治療剤を投与する文脈において考慮されてもよく、１種以上の他の薬剤と併せて、所望の又は有益な結果が得られ得るか、又は達成される場合、単一の薬剤は、有効量で投与されると考えてもよい。
本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、単位投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各々の単位は、医薬的に許容される担体内にあり得る所定の量の活性成分又は化合物を含有する。
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される」は、生物学的に又は別様に不所望ではない材料を意味し、例えば、材料は、重大な不所望な生物学的効果を引き起こすことなく、個体に投与される医薬組成物に組み込まれ得る。
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、非分岐状又は分岐状の一価飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１～２０個の炭素（すなわち、Ｃ１～２０アルキル）、１～１６個の炭素（すなわち、Ｃ１～１６アルキル）、１～１２個の炭素（すなわち、Ｃ１～１２アルキル）、１～１０個の炭素（すなわち、Ｃ１～１０アルキル）、１～８個の炭素（すなわち、Ｃ１～８アルキル）、１～６個の炭素（すなわち、Ｃ１～６アルキル）、１～４個の炭素（すなわち、Ｃ１～４アルキル）、又は１～３個の炭素（すなわち、Ｃ１～３アルキル）を有する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、及び３－メチルペンチルを含むが、これらに限定されることはない。特定の数の炭素を有するアルキル残基が化学名又は分子式によって命名される場合、その数の炭素原子を有する全ての位置異性体が包含され得る（例えば、「ブチル」は、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルを含み、「プロピル」は、ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）。ある特定の一般に使用される代替名が使用されてもよく、当業者によって理解されるであろう。例えば、二価「アルキル」基などの二価の基は、「アルキレン」と称され得る。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含む分岐状又は非分岐の一価炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルケニルは、２～２０個の炭素（すなわち、Ｃ２～２０アルケニル）、２～１６個の炭素（すなわち、Ｃ２～１６アルケニル）、２～１２個の炭素（すなわち、Ｃ２～１２アルケニル）、２～１０個の炭素（すなわち、Ｃ２～１０アルケニル）、２～８個の炭素（すなわち、Ｃ２～８アルケニル）、２～６個の炭素（すなわち、Ｃ２～６アルケニル）、２～４個の炭素（すなわち、Ｃ２～４アルケニル）、又は２～３個の炭素（すなわち、Ｃ２～３アルケニル）を有する。アルケニルの例は、エテニル、プロパ－１－エニル、プロパ－２－エニル１，２－ブタジエニル、及び１，３－ブタジエニルを含むが、これらに限定されることはない。特定の数の炭素を有するアルケニル残基が化学名又は分子式によって命名される場合、その数の炭素原子を有する全ての位置異性体が包含され得る（例えば、「プロペニル」は、プロパ－１－エニル及びプロパ－２－エニルを含む）。ある特定の一般に使用される代替名が使用されてもよく、当業者によって理解されるであろう。例えば、二価「アルケニル」基などの二価基は、「アルケニレン」と称され得る。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む分岐状又は非分岐の一価炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキニルは、２～２０個の炭素（すなわち、Ｃ２～２０アルキニル）、２～１６個の炭素（すなわち、Ｃ２～１６アルキニル）、２～１２個の炭素（すなわち、Ｃ２～１２アルキニル）、２～１０個の炭素（すなわち、Ｃ２～１０アルキニル）、２～８個の炭素（すなわち、Ｃ２～８アルキニル）、２～６個の炭素（すなわち、Ｃ２～６アルキニル）、２～４個の炭素（すなわち、Ｃ２～４アルキニル）、又は２～３個の炭素（すなわち、Ｃ２～３アルキニル）を有する。アルキニルの例は、エチニル、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニル、及びブタ－３－イニルを含むが、これらに限定されることはない。特定の数の炭素を有するアルキニル残基が化学名又は分子式によって命名される場合、その数の炭素原子を有する全ての位置異性体が包含され得る（例えば、「プロピニル」は、プロピル－１－イニル及びプロピル－２－イニルを含む）。ある特定の一般に使用される代替名が使用されてもよく、当業者によって理解されるであろう。例えば、二価「アルキニル」基などの二価基は、「アルキニレン」と称され得る。
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、－Ｏ－アルキル部分を指す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、及び１，２－ジメチルブトキシを含むが、これらに限定されることはない。
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、完全に不飽和な炭素環式環部分を指す。「アリール」という用語は、単環式及び多環式縮合環部分を包含する。本明細書で使用される場合、アリールは、例えば、６～２０個の環状炭素原子（すなわち、Ｃ６～２０アリール）、６～１６個の環状炭素原子（すなわち、Ｃ６～１６アリール）、６～１２個の環状炭素原子（すなわち、Ｃ６～１２アリール）、又は６～１０個の環状炭素原子（すなわち、Ｃ６～１０アリール）を含む環部分を包含する。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、フルオレニル、及びアントリルを含むが、これらに限定されることはない。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和又は部分不飽和炭素環式環部分を指す。「シクロアルキル」という用語は、単環式及び多環式環部分を包含し、多環式部分は、縮合、分岐、又はスピロであり得る。シクロアルキルは、シクロアルケニル基を含み、環部分は、少なくとも１個の環状二重結合を含む。シクロアルキルは、分子の残りの部分への結合点にかかわらず、少なくとも１個の非芳香環を含む任意の多環式炭素環部分を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、例えば、３～２０個の環状炭素原子（すなわち、Ｃ３～２０シクロアルキル）、３～１６個の環状炭素原子（すなわち、Ｃ３～１６シクロアルキル）、３～１２個の環状炭素原子（すなわち、Ｃ３～１２シクロアルキル）、３～１０個の環状炭素原子（すなわち、Ｃ３～１０シクロアルキル）、３～８個の環状炭素原子（すなわち、Ｃ３～８シクロアルキル）、３～６個の環状炭素原子（すなわち、Ｃ３～６シクロアルキル）、又は３～５個の環状炭素原子（すなわち、Ｃ３～５シクロアルキル）を含む環を含む。単環式シクロアルキル環部分は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルを含む。多環基は、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、アダマンチル、ノルボニル、デカリニル、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。更に、シクロアルキルはまた、スピロシクロアルキル環部分、例えば、スピロ［２．５］オクタニル、スピロ［４．５］デカニル、又はスピロ［５．５］ウンデカニルを含む。
「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、周期表のＶＩＩＡ族を占有する原子を指し、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）、及びヨウ素（ヨウ素）を含む。
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立的に選択される１個以上の環状ヘテロ原子を含む芳香族（完全不飽和）環部分を指す。「ヘテロアリール」という用語は、単環式及び多環式縮合環部分の両方を含む。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、例えば、５～２０個の環状原子（すなわち、５～２０員ヘテロアリール）、５～１６個の環状原子（すなわち、５～１６員ヘテロアリール）、５～１２個の環状原子（すなわち、５～１２員ヘテロアリール）、５～１０個の環状原子（すなわち、５～１０員ヘテロアリール）、５～８個の環状原子（すなわち、５～８員ヘテロアリール）、又は５～６個の環状原子（すなわち、５～６員ヘテロアリール）を含む。１個以上の環状ヘテロ原子を含む任意の単環式又は多環式芳香族環部分は、分子の残りの部分への結合点にかかわらず、ヘテロアリールであると考えられる（すなわち、ヘテロアリール部分は、ヘテロアリール部分の任意の環状炭素又は任意の環状ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合され得る）。ヘテロアリール基の例は、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンジンドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［ｌ，２－ａ］ピリジル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、１－オキシドピリジニル、１－オキシドピリミジニル、１－オキシドピラジニル、１－オキシドピリダジニル、フェナジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、及びトリアジニルを含むが、これらに限定されることはない。縮合ヘテロアリール環の例は、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、及びイミダゾ［１，５－ａ］ピリジニルを含むが、これらに限定されることはなく、ヘテロアリールは、縮合系のいずれかの環を介して結合され得る。
「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用される場合、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立的に選択される１個以上の環状ヘテロ原子を包含する飽和又は部分的に不飽和の環状部分を指す。「ヘテロシクリル」という用語は、単環式環部分及び多環式環部分の両方を含み、多環式環部分は、縮合、架橋、又はスピロであり得る。少なくとも１個の環状ヘテロ原子を含む任意の非芳香族単環式又は多環式芳香族環部分は、分子の残りの部分への結合点にかかわらず、ヘテロシクリルであると考えられる（すなわち、ヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル部分の任意の環状炭素又は任意の環状ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合され得る）。更に、ヘテロシクリルという用語は、分子の残りの部分への結合点にかかわらず、多環式環部分が少なくとも１個の非芳香族環を含む、少なくとも１個の環状ヘテロ原子を含む任意の多環式環部分を包含することが意図されている。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、例えば、３～２０個の環状原子（すなわち、３～２０員ヘテロシクリル）、３～１６個の環状原子（すなわち、３～１６員ヘテロシクリル）、３～１２個の環状原子（すなわち、３～１２員ヘテロシクリル）、３～１０個の環状原子（すなわち、３～１０員ヘテロシクリル）、３～８個の環状原子（すなわち、３～８員ヘテロシクリル）、３～６個の環状原子（すなわち、３～６員ヘテロシクリル）、３～５個の環状原子（すなわち、３～５員ヘテロシクリル）、５～８個の環状原子（すなわち、５～８員ヘテロシクリル）、又は５～６個の環状原子（すなわち、５～６員ヘテロシクリル）を含む。ヘテロシクリル基の例は、例えば、アゼチジニル、アゼピニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ［ｂ］［ｌ，４］ジオキセピニル、１，４－ベンゾジオキサニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラノニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、ヒドロピラニル、チエニル［ｌ，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、フラノニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリジニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピペリジニル、ピペラジニル基、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、トリチアニル、テトラヒドロキノリニル、チオフェニル（すなわち、チエニル）、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、及び１，１－ジオキソ－チオモルホリニルを含む。スピロヘテロシクリル環の例は、オキサビシクロ［２．２．２］オクタニル、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタニル、及び６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニルなどの二環式及び三環式環系を含むが、これらに限定されることはない。縮合ヘテロシクリル環の例は、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、インドリニル、及びイソインドリニルを含むが、これらに限定されることはなく、ヘテロシクリルは、縮合系のいずれかの環を介して結合され得る。
本明細書で使用される場合、「オキソ」という用語は、ａ＝Ｏ部分を指す。
「任意選択的な」及び「任意選択的に」という用語は、本明細書で使用される場合、その後に記載されている事象又は状況が起こっても起こらなくてもよいこと、及びこの記載が、この事象又は状況が起こる場合と、それが起こらない場合とを含むことを意味する。したがって、「任意選択的に置換された」という用語から、指定された原子又は部分又は基における任意の１個以上（例えば、１個、２個、１～５個、１～３個、１～２個など）の水素原子が、水素以外の原子又は部分又は基によって置き換えられていても置き換えられていなくてもよいことが推論される。限定ではなく例示として、「１個以上のクロロで任意選択的に置換されたメチル」という語句は、－ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨＣｌ２、及び－ＣＣｌ３部分を包含する。
「含む」として本明細書に記載されている態様及び実施形態は、実施形態「からなる」及び「から本質的になる」ことを含むと理解されたい。
所与の化合物の「医薬的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用される場合、所与の化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、かつ生物学的に又は別様に不所望ではない塩を指す。「医薬的に許容される塩」は、例えば、無機酸との塩、及び有機酸との塩を含む。更に、本明細書に記載されている化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来的な手順に従って、遊離塩基を好適な有機溶媒中に溶解させ、溶液を酸で処理することによって、付加塩、特に医薬的に許容される付加塩が生成され得る。例えば、参照により本明細書に組み込まれるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ（２００８）を参照されたい。当業者であれば、非毒性の医薬的に許容される付加塩を調製するために使用され得る様々な合成方法を認識するであろう。医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製され得る。無機酸から誘導された塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。有機酸から誘導された塩は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グルコン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエン－スルホン酸、サリチル酸、トリフルオロ酢酸などを含む。同様に、医薬的に許容される塩基付加塩は、無機塩基又は有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導された塩は、単に例示として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩を含む。有機塩基から誘導された塩は、一級、二級、及び三級アミンの塩を含むが、これらに限定されることはない。好適なアミンの具体例は、単に例示として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ－エチルピペリジンなどを含む。
本明細書に示されている化合物の同位体標識形態が調製され得る。同位体標識化合物は、１個以上の原子が選択された原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いて、本明細書で示されている構造を有する。開示されている化合物に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉを含む。いくつかの実施形態では、１個以上の水素が重水素又は三重水素に置き換えられている式（Ａ）の化合物が提供される。
本明細書で提供される化合物のうちのいくつかは、互変異性体として存在し得る。互変異性体は、互いに平衡である。例示として、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡して存在し得る。どの互変異性体が示されているかにかかわらず、かつ互変異性体間の平衡の性質にかかわらず、この開示の化合物は、当業者によって、アミド及びイミド酸互変異性体の両方を含むと理解される。したがって、例えば、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
本明細書に示されている化合物のプロドラッグ又はその医薬的に許容される塩も本明細書において提供される。プロドラッグは、個体に投与されて親薬物化合物として本明細書に示されている化合物をインビボで放出し得る化合物である。プロドラッグは、修飾がインビトロ又はインビボで開裂させられて親薬物化合物を放出するように、親薬物化合物における官能基を修飾することによって調製され得ると理解されたい。例えば、参照により本明細書に組み込まれるＲａｕｔｉｏ，Ｊ．、Ｋｕｍｐｕｌａｉｎｅｎ，Ｈ．、Ｈｅｉｍｂａｃｈ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ７，２５５－２７０（２００８）を参照されたい。
本開示の化合物、又はそれらの医薬的に許容される塩は、不斉中心を含み得、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び絶対立体化学の観点から（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－（又はアミノ酸の場合、（Ｄ）－若しくは（Ｌ）－）として定義され得る他の立体異性体形態をもたらし得る。本開示は、そのようなあり得る全ての異性体、並びにそれらのラセミ及び光学的に純粋な形態、並びにそれらの混合物を任意の比率で含むことが意図されている。光学活性（＋）及び（－）、（Ｒ）－及び（Ｓ）－、又は（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシンソン又はキラル試薬を使用して調製されても、又は従来的な技術、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分画結晶化を使用して分解されてもよい。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来的な技術は、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、及びキラル超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を使用した、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成又はラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）の分解を含む。本明細書に記載されている化合物がオレフィン二重結合又は幾何学的非対称性の他の中心を含む場合、特に明記されていない限り、本開示は、Ｅ幾何異性体及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。同様に、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓは、相対的な空間関係を説明するためにそれらの従来的な意味合いで使用される。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合されている同じ原子からなるが、交換可能ではない異なる三次元構造を有する、化合物を指す。本開示は、様々な立体異性体、又はそれらの混合物を企図しており、構造が互いに重ね合せられない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の非対称原子を有するが互いに鏡像ではない立体異性体である。
所与の構造のエナンチオマー形態及び／又はジアステレオマー形態が存在する場合、平面結合は、示されている構造の全ての立体異性体形態が存在し得ることを示し、例えば、以下のものがある：
Figure 2024511979000014
所与の構造のエナンチオマー形態及び／又はジアステレオマー形態が存在する場合、平面結合、及び「＊」記号の存在は、組成物が、未知の立体化学を有する少なくとも９０重量％の単一の異性体、例えば、以下のものからなることを示す：
Figure 2024511979000015
所与の構造のエナンチオマー形態及び／又はジアステレオマー形態が存在する場合、くさび型又はハッシュ型の結合は、組成物が、既知の立体化学を有する少なくとも９０重量％の単一のエナンチオマー又はジアステレオマー、例えば、以下のものからなることを示す：
Figure 2024511979000016
該当する場合、先の表記の組み合わせが使用され得る。例示的な種は、既知の立体化学を有する立体中心及び未知の立体化学を有する立体中心、立体化学、例えば、以下のものを含有し得る：
Figure 2024511979000017
該当する場合、先の表記の組み合わせが使用され得る。例示的な種は、既知の立体化学を有する立体中心及び異性体の混合物を持つ立体中心、例えば、以下のものを含有し得る：
Figure 2024511979000018
化合物
本明細書において、一態様では、式（Ｉ’）：
Figure 2024511979000019
 の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、
Ｙ２及びＹ３が、各々Ｃであるか、又は
Ｙ２及びＹ３のうちの一方がＮであり、Ｙ２及びＹ３のうちの他方がＣであり、
Ｘ１及びＸ２が、各々独立的に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシであり、
Ｘ３及びＸ４が、各々独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｘ３及びＸ４のＣ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、
Ｘ５が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
（１）Ｌ１が存在せず、かつ
Ｑ１が、（ｉ）～（ｉｖ）：
（ｉ）フェニルであって、Ｑ１のフェニルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、Ｃ３～１０シクロアルキル、又は５～２０員ヘテロアリールで置換されており、
Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、
Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、かつ
５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、フェニル、
（ｉｉ）３～１５員ヘテロシクリルであって、Ｑ１の３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のオキソ、又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、３～１５員ヘテロシクリル、
（ｉｉｉ）５～２０員ヘテロアリールであって、Ｑ１の５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、
Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、かつ
Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、５～２０員ヘテロアリール、及び
（ｉｖ）Ｃ３～１０シクロアルキル、から選択されるか、
あるいは
（２）Ｌ１が－ＣＨ２－であり、かつ
Ｑ１がＣ３～１０シクロアルキルであるか、のいずれかであり、
Ｌ２が、－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｓ（Ｏ）２－であり、
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒｋが、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒｍが、Ｈ、－ＯＨ、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒｎが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、若しくはＣ３～１０シクロアルキルであるか、又はＲｎが、それが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～５シクロアルキルを形成しているか、
又はＲｋが、Ｒｍ若しくはＲｎのいずれか、及びそれらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成しており、
Ｒ２が、（ｉ）～（ｖｉｉ）：
（ｉ）Ｃ１～６アルキルであって、Ｒ２のＣ１～６アルキルが、１個以上のＲａで任意選択的に置換されており、Ｒａが、
（ａ）－ＯＨ、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ２～６アルキニル、
（ｄ）Ｃ６～２０アリールであって、ＲａのＣ６～２０アリールが、１個以上のハロ、シアノ、Ｃ１～６アルコキシ、若しくは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、Ｃ６～２０アリール、
（ｅ）３～１５員ヘテロシクリルであって、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されており、
Ｒｃが、ハロ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、若しくは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシであり、
ＲｃのＣ１～６アルキルが、１個以上のハロ若しくはＣ２～６アルキニルで任意選択的に置換されており、かつ
Ｒｃの－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシが、１個以上のハロで任意選択的に置換されている、３～１５員ヘテロシクリル、
（ｆ）－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であって、Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）のＲｃ及びＲｄが、互いに独立的に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、３～１５員ヘテロシクリル、若しくは５～２０員ヘテロアリールであり、
Ｒｃ若しくはＲｄのＣ１～６アルキルが、１個以上の－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２で任意選択的に置換されており、
Ｒｃ若しくはＲｄの－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、
Ｒｃ若しくはＲｄの３～１５員ヘテロシクリル及び５～２０員ヘテロアリールが、独立的に、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、
Ｒｃ若しくはＲｄの－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）が、１個以上のハロ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシ、若しくはＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、若しくはＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、かつ
Ｒｃ若しくはＲｄの－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２のＣ１～６アルキルが、互いに独立的に、１個以上のハロ若しくはＣ６～２０アリールで任意選択的に置換されている、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、
（ｇ）－Ｏ－Ｒｅであって、Ｒｅが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～２０アリール、－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２、若しくは５～２０員ヘテロアリールであり、
ＲｅのＣ１～６アルキルが、１個以上のＣ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルコキシが、１個以上のＣ２～６アルキニルで任意選択的に置換されており、
ＲｅのＣ６～２０アリールが、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、かつ
Ｒｅの－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）が、１個以上のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、若しくは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、若しくはＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されている、－Ｏ－Ｒｅ、
（ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｅであって、－Ｃ（Ｏ）－ＲｅのＲｅが、－ＮＨ２、－ＯＨ、若しくは３～１５員ヘテロシクリルである、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｅ、又は
（ｉ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｆであって、Ｒｆが、Ｃ１～６アルキル若しくは３～１５員ヘテロシクリルである、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｆ、であり、
ただし、Ｒ２が非置換メチルである場合、
（１）Ｑ１が５～２０員ヘテロアリールであり、Ｑ１の５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ３～１０シクロアルキル、若しくは－ＯＨで任意選択的に置換されており、Ｑ１が非置換ピリジルではないか、又は
（２）Ｑ１がフェニルであり、Ｑ１のフェニルが、
（ｉ）少なくとも１個のＣ３～６アルキルであって、少なくとも１個のＣ３～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されている、少なくとも１個のＣ３～６アルキル、若しくは
（ｉｉ）少なくとも１個のＣ３～１０シクロアルキルであって、少なくとも１個のＣ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ若しくはＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、少なくとも１個のＣ３～１０シクロアルキル、若しくは
（ｉｉｉ）少なくとも１個の５～２０員ヘテロアリールであって、少なくとも１個の５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、少なくとも１個の５～２０員ヘテロアリール、で置換されているか、のいずれかである、Ｃ１～６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであって、Ｒ２のＣ３～１０シクロアルキルが、１個以上のＲｑで任意選択的に置換されており、Ｒｑが、５～２０員ヘテロアリール又はＣ６～２０アリールであり、ＲｑのＣ６～２０アリールが、１個以上のＣ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている、Ｃ３～１０シクロアルキル、
（ｉｉｉ）３～１５員ヘテロシクリルであって、Ｒ２の３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のハロ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、又は５～２０員ヘテロアリールで任意選択的に置換されている、３～１５員ヘテロシクリル、
（ｉｖ）５～２０員ヘテロアリール又は－（Ｃ１～４アルキル）（５～２０員ヘテロアリール）であって、Ｃ１～４アルキルが、１個以上以上の－ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２で任意選択的に置換されており、５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のＲｓで任意選択的に置換されており、
Ｒｓが、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、５～２０員ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシであり、
ＲｓのＣ１～６アルキルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、かつ
Ｒｓの３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のハロ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている、５～２０員ヘテロアリール又は－（Ｃ１～４アルキル）（５～２０員ヘテロアリール）、
（ｖ）－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）であって、Ｒｇ及びＲｈが、独立的に、Ｈ又はＣ１～６アルキルである、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、
（ｖｉ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｊであって、Ｒｊが、Ｃ３～１０シクロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－ＮＨ（５～２０員ヘテロアリール）である、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｊ、並びに
（ｖｉｉ）Ｃ６～２０アリールであって、Ｒ２のＣ６～２０アリールが、１個以上の５～２０員ヘテロアリール又は－Ｏ－Ｒｐで任意選択的に置換されており、Ｒｐが、３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒｐの３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上の－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、Ｃ６～２０アリール、から選択される。
一態様では、式（Ｉ）：
Figure 2024511979000020
 の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のもののうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、
Ｘ１及びＸ２が、各々独立的に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシであり、
Ｘ３及びＸ４が、各々独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又は５～２０員ヘテロアリールであり、
Ｘ５が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｑ１が、（ｉ）～（ｉｉｉ）：
（ｉ）フェニルであって、Ｑ１のフェニルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、又はＣ３～１０シクロアルキルで置換されており、
Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、かつ
Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、フェニル、
（ｉｉ）３～１５員ヘテロシクリルであって、Ｑ１の３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のオキソで任意選択的に置換されている、３～１５員ヘテロシクリル、及び
（ｉｉｉ）５～２０員ヘテロアリールであって、Ｑ１の５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、
Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、５～２０員ヘテロアリール、から選択され、
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒｋが、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒｍが、Ｈ、－ＯＨ、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒｎが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、若しくはＣ３～１０シクロアルキルであるか、
又はＲｋが、Ｒｍ若しくはＲｎのいずれか、及びそれらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成しており、
Ｒ２が、（ｉ）～（ｖｉｉ）：
（ｉ）Ｃ１～６アルキルであって、Ｒ２のＣ１～６アルキルが、１個以上のＲａで任意選択的に置換されており、Ｒａが、
（ａ）－ＯＨ、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ２～６アルキニル、
（ｄ）Ｃ６～２０アリールであって、ＲａのＣ６～２０アリールが、１個以上のハロ、シアノ、Ｃ１～６アルコキシ、若しくは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、Ｃ６～２０アリール、
（ｅ）５～２０員ヘテロアリールであって、Ｒａの５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されており、
Ｒｂが、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、若しくは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシであり、
ＲｂのＣ１～６アルキルが、１個以上のハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、かつ
Ｒｂの３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のハロ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている、５～２０員ヘテロアリール、
（ｆ）３～１５員ヘテロシクリルであって、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されており、
Ｒｃが、ハロ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、若しくは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシであり、
ＲｃのＣ１～６アルキルが、１個以上のハロ若しくはＣ２～６アルキニルで任意選択的に置換されており、かつ
Ｒｃの－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシが、１個以上のハロで任意選択的に置換されている、３～１５員ヘテロシクリル、
（ｇ）－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であって、Ｒｃ及びＲｄが、互いに独立的に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、３～１５員ヘテロシクリル、若しくは５～２０員ヘテロアリールであり、
Ｒｃ若しくはＲｄの－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、
Ｒｃ若しくはＲｄの３～１５員ヘテロシクリル及び５～２０員ヘテロアリールが、独立的に、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、かつ
Ｒｃ若しくはＲｄの－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）が、１個以上のハロ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、若しくはＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されている、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、
（ｈ）－Ｏ－Ｒｅであって、Ｒｅが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～２０アリール、－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２、若しくは５～２０員ヘテロアリールであり、
ＲｅのＣ１～６アルキルが、１個以上のＣ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルコキシが、１個以上のＣ２～６アルキニルで任意選択的に置換されており、
ＲｅのＣ６～２０アリールが、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、かつ
Ｒｅの－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）が、１個以上のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、若しくは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、若しくはＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されている、－Ｏ－Ｒｅ、
（ｉ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｅであって、Ｒｅが、－ＮＨ２、－ＯＨ、若しくは３～１５員ヘテロシクリルである、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｅ、又は
（ｊ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｆであって、Ｒｆが、Ｃ１～６アルキル若しくは３～１５員ヘテロシクリルである、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｆ、であり、
ただし、Ｒ２が非置換メチルである場合、
（１）Ｑ１が５～２０員ヘテロアリールであり、Ｑ１の５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ３～１０シクロアルキル、若しくは－ＯＨで置換されているか、又は
（２）Ｑ１がフェニルであり、Ｑ１のフェニルが、少なくとも１個のＣ３～６アルキル若しくは少なくとも１個のＣ３～１０シクロアルキルで置換されており、少なくとも１個のＣ３～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、少なくとも１個のＣ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ若しくはＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されているか、のいずれかである、Ｃ１～６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであって、Ｒ２のＣ３～１０シクロアルキルが、１個以上のＲｑで任意選択的に置換されており、Ｒｑが、５～２０員ヘテロアリール又はＣ６～２０アリールであり、ＲｑのＣ６～２０アリールが、１個以上のＣ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている、Ｃ３～１０シクロアルキル、
（ｉｉｉ）３～１５員ヘテロシクリルであって、Ｒ２の３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のハロ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、又は５～２０員ヘテロアリールで任意選択的に置換されている、３～１５員ヘテロシクリル、
（ｉｖ）５～２０員ヘテロアリールであって、Ｒ２の５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のＲｓで任意選択的に置換されており、Ｒｓが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～２０アリール、又は５～２０員ヘテロアリールであり、ＲｓのＣ１～６アルキルが、１個以上のＣ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている、５～２０員ヘテロアリール、
（ｖ）－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）であって、Ｒｇ及びＲｈが、独立的に、Ｈ又はＣ１～６アルキルである、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、
（ｖｉ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｊであって、Ｒｊが、Ｃ３～１０シクロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－ＮＨ（５～２０員ヘテロアリール）である、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｊ、並びに
（ｖｉｉ）Ｃ６～２０アリールであって、Ｒ２のＣ６～２０アリールが、１個以上の５～２０員ヘテロアリール又は－Ｏ－Ｒｐで任意選択的に置換されており、Ｒｐが、３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒｐの３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上の－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、Ｃ６～２０アリール、から選択される。
式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態の本明細書で提供される任意の実施形態はまた、該当する場合、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩の実施形態、又はその任意の変形形態若しくは実施形態である。
式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｌ２は、－Ｃ（Ｏ）又は－Ｓ（Ｏ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｌ２は－Ｓ（Ｏ）２－である。
式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｑ１は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｑ１の５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のＣ１～６アルキル又はハロで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｑ１は５～６員ヘテロアリールであり、Ｑ１の５～６員ヘテロアリールは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のＣ１～６アルキル又はハロで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｑ１はピリジニルであり、Ｑ１のピリジニルは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のＣ１～６アルキル又はハロで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｑ１は２－ピリジニル又は３－ピリジニルであり、Ｑ１の２－ピリジニル又は３－ピリジニルは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のＣ１～６アルキル又はハロで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｑ１は２－ピリジニルであり、Ｑ１の２－ピリジニルは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のＣ１～６アルキル又はハロで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｑ１は２－ピリジニルであり、Ｑ１の２－ピリジニルは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のＣ１～６アルキル又はハロで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｑ１は２－ピリジニルであり、Ｑ１の２－ピリジニルは、１個以上のフルオロ、クロロ、メチル、イソ－プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、又はシクロブチルで任意選択的に置換されており、シクロプロピル及びシクロブチルは、独立的に、１個以上のメチル又はフルオロで任意選択的に置換されている。
式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｑ１は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｑ１の５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のＣ１～６アルキル又はハロで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｑ１は５～６員ヘテロアリールであり、Ｑ１の５～６員ヘテロアリールは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のＣ１～６アルキル又はハロで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｑ１はピリジニルであり、Ｑ１のピリジニルは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のＣ１～６アルキル又はハロで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｑ１は２－ピリジニル又は３－ピリジニルであり、Ｑ１の２－ピリジニル又は３－ピリジニルは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のＣ１～６アルキル又はハロで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｑ１は２－ピリジニルであり、Ｑ１の２－ピリジニルは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のＣ１～６アルキル又はハロで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｑ１は２－ピリジニルであり、Ｑ１の２－ピリジニルは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のＣ１～６アルキル又はハロで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｑ１は２－ピリジニルであり、Ｑ１の２－ピリジニルは、１個以上のフルオロ、クロロ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、又はメトキシで任意選択的に置換されており、メチルは、１個以上のフルオロで任意選択的に置換されており、シクロプロピル及びシクロブチルは、独立的に、１個以上のメチル又はフルオロで任意選択的に置換されている。
式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、
Figure 2024511979000021
 からなる群から選択される。
式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、
Figure 2024511979000022
 からなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、
Figure 2024511979000023
 からなる群から選択される。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｑ１はフェニルであり、Ｑ１のフェニルは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、又はＣ３～１０シクロアルキルで置換されており、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｑ１はフェニルであり、Ｑ１のフェニルは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、又はＣ３～１０シクロアルキルで置換されており、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｑ１はフェニルであり、Ｑ１のフェニルは、１個以上のフルオロ、クロロ、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、プロパ－１－エン－２－イル、シクロプロピル、又はシクロブチルで置換されており、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルは、独立的に、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、シクロプロピル及びシクロブチルは、独立的に、１個以上のフルオロ又はメチルで任意選択的に置換されている。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｑ１はフェニルであり、Ｑ１のフェニルは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、Ｃ３～１０シクロアルキル、又は５～２０員ヘテロアリールで置換されており、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。
式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、
Figure 2024511979000024
 からなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、
Figure 2024511979000025
 からなる群から選択される。式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、
Figure 2024511979000026
 からなる群から選択される。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｑ１は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｑ１の３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のオキソで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、
Figure 2024511979000027
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｑ１は、（ｉ）３～１５員ヘテロシクリルであって、Ｑ１の３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のオキソ、又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、３～１５員ヘテロシクリル、（ｉｉ）５～２０員ヘテロアリールであって、Ｑ１の５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、５～２０員ヘテロアリール、又は（ｉｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルである。
式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｑ１は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｑ１の３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のオキソ、又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、
Figure 2024511979000028
 からなる群から選択される。
式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｑ１は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｑ１の５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｑ１は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｑ１の５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、５～２０員ヘテロアリールであり、Ｑ１の５～２０員ヘテロアリールは、１個以上の環状Ｎを含む。いくつかの実施形態では、５～２０員ヘテロアリールであり、Ｑ１の５～２０員ヘテロアリールは、２個の環状Ｎを含む。いくつかの実施形態では、５～２０員ヘテロアリールであり、Ｑ１の５～２０員ヘテロアリールは、二環式の単環式である。いくつかの実施形態では、５～２０員ヘテロアリールであり、Ｑ１の５～２０員ヘテロアリールは単環式である。いくつかの実施形態では、５～２０員ヘテロアリールであり、Ｑ１の５～２０員ヘテロアリールは二環式である。いくつかの実施形態では、Ｑ１は、
Figure 2024511979000029
 からなる群から選択される。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ｇ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｑ１はＣ３～１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｑ１はＣ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｑ１はシクロプロピルである。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ｇ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｌ１は、存在しないか、又は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌ１は－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在せず、Ｑ１はＣ３～１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在せず、Ｑ１はＣ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在せず、Ｑ１はシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は－ＣＨ２－であり、Ｑ１はＣ３～１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は－ＣＨ２－であり、Ｑ１はＣ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｌ１は－ＣＨ２－であり、Ｑ１はシクロプロピルである。
式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５は、各々Ｈである。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。
式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｋは、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲｋはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒｋはハロである。いくつかの実施形態では、ＲｋはＦである。
式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｍは、Ｈ、－ＯＨ、又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲｍはＨである。
式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｎは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲｎはＨである。
式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、ＲｍはＨであり、ＲｎはＨであり、Ｒｋは、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲｍはＨであり、ＲｎはＨであり、Ｒｋは、ハロ、－ＯＨ、又は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、ＲｍはＨであり、ＲｎはＨであり、Ｒｋはハロである。いくつかの実施形態では、ＲｍはＨであり、ＲｎはＨであり、Ｒｋはフルオロである。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｋは、Ｒｍ又はＲｎのいずれか、及びそれらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成している。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｎは、それが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～５シクロアルキルを形成している。いくつかの実施形態では、Ｒｎは、それが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成している。
式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のメチルで任意選択的に置換されており、メチルは、１個以上のフルオロで任意選択的に置換されている。
式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、５～２０員ヘテロアリール又は－（Ｃ１～４アルキル）（５～２０員ヘテロアリール）であり、Ｃ１～４アルキルは、１個以上以上の－ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２で任意選択的に置換されており、５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｓで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｃ１～４アルキルは、１個以上以上の－ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２で任意選択的に置換されており、５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｓで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は（メチル）（５～２０員ヘテロアリール）であり、メチルは、１個以上以上の－ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２で任意選択的に置換されており、５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｓで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｓは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、５～２０員ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシである。いくつかの実施形態では、ＲｓのＣ１～６アルキルは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｒｓの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のハロ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている。
式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000030
 からなる群から選択される。式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000031
 である。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、若しくは（Ｉ－Ｆ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000032
 からなる群から選択される。
式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000033
Figure 2024511979000034
 からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000035
 である。
式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。
式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルは、１個以上のオキソ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000036
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルは１個以上のＲｃで任意選択的に置換されており、Ｒｃは、オキソ、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシであり、ＲｃのＣ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｒｃの－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシは、１個以上のハロで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000037
 からなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅであり、Ｒｅは－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000038
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅであり、Ｒｅは－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）であり、Ｒｅの－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）は、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000039
 からなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、Ｒｃ及びＲｄのうちの一方はＨであり、Ｒｃ及びＲｄのうちの他方は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000040
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、Ｒｃ及びＲｄのうちの一方はＨであり、Ｒｃ及びＲｄのうちの他方は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000041
 からなる群から選択される。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はエチルであり、Ｒ２のエチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、Ｒｃ及びＲｄのうちの一方はＨであり、Ｒｃ及びＲｄのうちの他方は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000042
 である。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、各々独立的に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、各々Ｈである。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘ３及びＸ４は、各々独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｘ３及びＸ４のＣ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されている。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ３～１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｈ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、又はＣ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｘ５はＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、又はｔ－ブチルである。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１～Ｘ５は、各々Ｈであり、Ｑ１は、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されている５～２０員ヘテロアリールであり、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ１～Ｘ５は、各々Ｈであり、Ｑ１は、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されている５～６員ヘテロアリールであり、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ１～Ｘ５は、各々Ｈであり、Ｑ１は、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されているピリジニルであり、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ１～Ｘ５は、各々Ｈであり、Ｑ１は、１個以上のハロ、Ｃ１～４アルキル、－ＮＨ２、又はＣ３～４シクロアルキルで任意選択的に置換されているピリジニルであり、Ｃ３～４シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。前述のいくつかの実施形態では、ＲｍはＨであり、ＲｎはＨである。前述のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１～Ｘ５は、各々Ｈであり、Ｑ１は、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、又はＣ３～１０シクロアルキルで置換されているフェニルであり、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ１～Ｘ５は、各々Ｈであり、Ｑ１は、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１０員ヘテロシクリル）、又はＣ３～１０シクロアルキルで置換されているフェニルであり、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｘ１～Ｘ５は、各々Ｈであり、Ｑ１は、１個以上のハロ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ２～４アルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～４アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１０員ヘテロシクリル）、又はＣ３～４シクロアルキルで置換されているフェニルであり、Ｃ１～４アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｃ３～４シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
前述のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。前述のいくつかの実施形態では、ＲｍはＨであり、ＲｎはＨである。前述のいくつかの実施形態では、Ｒｋは、Ｒｍ又はＲｎのいずれか、及びそれらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成している。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ’）若しくは（Ｉ）の化合物、又はその任意の実施形態若しくは変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、若しくは（Ｉ－Ｈ）、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Figure 2024511979000043
 によって表される部分は、炭素原子を持つ部分
Figure 2024511979000044
 、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、及びＲ１とともに、式：
Figure 2024511979000045
 の立体化学的配置を有し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ２、Ｙ３、Ｒ１、Ｒｋ、Ｒｍ、及びＲｎは、本明細書の他の箇所で定義されている通りある。
式（Ｉ’）若しくは（Ｉ）の化合物、又はその任意の実施形態若しくは変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、若しくは（Ｉ－Ｈ）、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Figure 2024511979000046
 によって表される部分は、炭素原子を持つ部分
Figure 2024511979000047
 、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、及びＲ１とともに、式：
Figure 2024511979000048
 の立体化学的配置を有し、Ｒ１及びＲｍは、両方ともＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ２、Ｙ３、Ｒｋ、及びＲｎは、本明細書の他の箇所で定義されている通りある。
式（Ｉ’）若しくは（Ｉ）の化合物、又はその任意の実施形態若しくは変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、若しくは（Ｉ－Ｈ）、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Figure 2024511979000049
 によって表される部分は、炭素原子を持つ部分
Figure 2024511979000050
 、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、及びＲ１とともに、式：
Figure 2024511979000051
 の立体化学的配置を有し、Ｒ１、Ｒｍ、及びＲｎは、各々Ｈであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ２、Ｙ３、及びＲｋは、本明細書の他の箇所で定義されている通りある。
式（Ｉ’）若しくは（Ｉ）の化合物、又はその任意の実施形態若しくは変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、若しくは（Ｉ－Ｈ）、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Figure 2024511979000052
 によって表される部分は、炭素原子を持つ部分
Figure 2024511979000053
 、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、及びＲ１とともに、式：
Figure 2024511979000054
 の立体化学的配置を有し、Ｒ１、Ｒｍ、及びＲｎは、各々Ｈであり、Ｒｋは、ハロ又はＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ２、及びＹ３は、本明細書の他の箇所で定義されている通りある。いくつかの実施形態では、部分Ｒｋはフルオロである。
式（Ｉ’）若しくは（Ｉ）の化合物、又はその任意の実施形態若しくは変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、若しくは（Ｉ－Ｈ）、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、
Figure 2024511979000055
 によって表される部分は、炭素原子を持つ部分
Figure 2024511979000056
 、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、及びＲ１とともに、式：
Figure 2024511979000057
 の立体化学的配置を有し、Ｒ１、Ｒｍ、及びＲｎは、各々Ｈであり、Ｒｋはフルオロであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｙ２、及びＹ３は、本明細書の他の箇所で定義されている通りある。いくつかの実施形態では、Ｙ２及びＹ３は、各々Ｃである。いくつかの実施形態では、一方のＹ２及びＹ３はＣであり、Ｙ２及びＹ３のうちの他方はＮである。
本明細書において、いくつかの実施形態では、化合物が、式（Ｉ－Ａ）：
Figure 2024511979000058
 の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその医薬的に許容される塩が提供され、式中、Ｙ１が、ＣＨ又はＮであり、Ｒｘ及びＲｚが、独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ２であり、Ｙ１がＣＨである場合、Ｒｘ又はＲｚのＣ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されていてもよく、Ｒｙが、（ｉ）Ｃ１～６アルキル、（ｉｉ）Ｃ２～６アルケニル、又は（ｉｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの変形形態では、式（Ｉ－Ａ１）のＲ２、Ｒｋ、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態について定義されている通りであり、Ｙ１は、ＣＲｘ又はＮであり、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚを持つ環がフェニルである場合、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、Ｃ３～１０シクロアルキル、又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚを持つ環がピリジルである場合、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、各々独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。
式（Ｉ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｘ及びＲｚは、独立的に、Ｈ、フルオロ、クロロ、又はメチルであり、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル、（ｉｉ）イソプロペニル、又は（ｉｉｉ）Ｃ３～４シクロアルキルであり、Ｃ３～４シクロアルキルは、１個以上のフルオロ又はメチルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｘ及びＲｚは、独立的に、Ｈ、フルオロ、クロロ、又はメチルであり、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル又は（ｉｉ）Ｃ３～４シクロアルキルであり、Ｃ３～４シクロアルキルは、１個以上のフルオロ又はメチルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、Ｈ、フルオロ、クロロ、又はメチルであり、ＲｚはＨであり、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル、又は（ｉｉ）Ｃ３～４シクロアルキルであり、Ｃ３～４シクロアルキルは、１個以上のフルオロ又はメチルで任意選択的に置換されている。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｘは、フルオロ、又は１個以上のフルオロで任意選択的に置換されているメチルであり、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル、（ｉｉ）イソプロペニル、若しくは（ｉｉｉ）１個以上のハロ若しくはＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されているＣ３～４シクロアルキル、又は（ｉｖ）ブチルであり、Ｒｚは、フルオロ又はメチルであり、ただし、Ｒｘ及びＲｚのうちの少なくとも１つは、ハロ、ＣＦ２、又はＣＦ３である。
式（Ｉ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｋは、Ｈ又はハロである。式（Ｉ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｋは、Ｈ又はフルオロである。式（Ｉ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｋはフルオロである。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のメチルで任意選択的に置換されており、メチルは、１個以上のフルオロで任意選択的に置換されている。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、５～２０員ヘテロアリール又は－（Ｃ１～４アルキル）（５～２０員ヘテロアリール）であり、Ｃ１～４アルキルは、１個以上以上の－ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２で任意選択的に置換されており、５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｓで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｓは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、５～２０員ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシである。いくつかの実施形態では、ＲｓのＣ１～６アルキルは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｒｓの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のハロ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている。
式（Ｉ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000059
 からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000060
 である。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000061
Figure 2024511979000062
 からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000063
 である。
式（Ｉ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルは、１個以上のオキソ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000064
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルは１個以上のＲｃで任意選択的に置換されており、Ｒｃは、オキソ、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシであり、ＲｃのＣ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｒｃの－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシは、１個以上のハロで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000065
 からなる群から選択される。
式（Ｉ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅであり、Ｒｅは－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000066
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅであり、Ｒｅは－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）であり、Ｒｅの－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）は、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000067
 からなる群から選択される。
式（Ｉ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、Ｒｃ及びＲｄのうちの一方はＨであり、Ｒｃ及びＲｄのうちの他方は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000068
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、Ｒｃ及びＲｄのうちの一方はＨであり、Ｒｃ及びＲｄのうちの他方は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000069
 からなる群から選択される。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はエチルであり、Ｒ２のエチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、Ｒｃ及びＲｄのうちの一方はＨであり、Ｒｃ及びＲｄのうちの他方は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000070
 である。
式（Ｉ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＨ又はＮであり、Ｒｘ及びＲｚは、独立的に、Ｈ又はハロであり、Ｒｙは、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～１０シクロアルキルであり、Ｒｋは、Ｈ又はハロであり、Ｒ２は、（ｉ）～（ｉｉｉ）から選択される：
（ｉ）Ｃ１～６アルキルであって、Ｒ２のＣ１～６アルキルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが、
（ａ）－ＯＨ、
（ｂ）Ｃ６～２０アリールであって、ＲａのＣ６～２０アリールが、１個以上のハロ、シアノ、Ｃ１～６アルコキシ、若しくは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、Ｃ６～２０アリール、
（ｃ）３～１５員ヘテロシクリルであって、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されており、
Ｒｃが、ハロ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、若しくは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシであり、
ＲｃのＣ１～６アルキルが、１個以上のハロ若しくはＣ２～６アルキニルで任意選択的に置換されており、かつ
Ｒｃの－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシが、１個以上のハロで任意選択的に置換されている、３～１５員ヘテロシクリル、
（ｄ）－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であって、Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）のＲｃ及びＲｄが、互いに独立的に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、３～１５員ヘテロシクリル、若しくは５～２０員ヘテロアリールであり、
Ｒｃ若しくはＲｄのＣ１～６アルキルが、１個以上の－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２で任意選択的に置換されており、
Ｒｃ若しくはＲｄの－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、
Ｒｃ若しくはＲｄの３～１５員ヘテロシクリル及び５～２０員ヘテロアリールが、独立的に、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、
Ｒｃ若しくはＲｄの－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）が、１個以上のハロ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシ、若しくはＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、若しくはＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、かつ
Ｒｃ若しくはＲｄの－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２のＣ１～６アルキルが、互いに独立的に、１個以上のハロ若しくはＣ６～２０アリールで任意選択的に置換されている、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、
（ｅ）－Ｏ－Ｒｅであって、Ｒｅが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～２０アリール、－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２、若しくは５～２０員ヘテロアリールであり、
ＲｅのＣ１～６アルキルが、１個以上のＣ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルコキシが、１個以上のＣ２～６アルキニルで任意選択的に置換されており、
ＲｅのＣ６～２０アリールが、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、かつ
Ｒｅの－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）が、１個以上のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、若しくは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、若しくはＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されている、－Ｏ－Ｒｅ、若しくは
（ｆ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｅであって、－Ｃ（Ｏ）－ＲｅのＲｅが、－ＮＨ２、－ＯＨ、若しくは３～１５員ヘテロシクリルである、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｅ、である、Ｃ１～６アルキル、
（ｉｉ）３～１５員ヘテロシクリルであって、Ｒ２の３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のハロ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、又は５～２０員ヘテロアリールで任意選択的に置換されている、３～１５員ヘテロシクリル、
（ｉｉｉ）５～２０員ヘテロアリール又は－（Ｃ１～４アルキル）（５～２０員ヘテロアリール）であって、Ｃ１～４アルキルが、１個以上以上の－ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２で任意選択的に置換されており、５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のＲｓで任意選択的に置換されており、
Ｒｓが、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、５～２０員ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシであり、
ＲｓのＣ１～６アルキルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、かつ
Ｒｓの３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のハロ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている、５～２０員ヘテロアリール又は－（Ｃ１～４アルキル）（５～２０員ヘテロアリール）。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＨ又はＮであり、Ｒｘ及びＲｚは、独立的に、Ｈ又はハロであり、Ｒｙは、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～１０シクロアルキルであり、Ｒｋは、Ｈ又はハロであり、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、
（ａ）－ＯＨ、
（ｂ）１個以上のハロ、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ、若しくは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～３アルキルで任意選択的に置換されているＣ６～１０アリール、又は
（ｃ）１個以上のハロ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、若しくは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている３～１５員ヘテロシクリル、である。
式（Ｉ－Ａ）のいくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＨ又はＮであり、Ｒｘ及びＲｚは、独立的に、Ｈ又はハロであり、Ｒｙは、Ｃ１～３アルキル又はＣ３～５シクロアルキルであり、Ｒｋはハロであり、Ｒ２は、１個以上のＲａで置換されているＣ１～４アルキルであり、Ｒａは、
（ａ）－ＯＨ、
（ｂ）１個以上のハロ、シアノ、Ｃ１～３アルコキシ、若しくは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～３アルキルで任意選択的に置換されているＣ６～１０アリール、又は
（ｃ）１個以上のハロ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、若しくは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されているＣ３～８ヘテロアリール、である。
本明細書において、いくつかの実施形態では、化合物が、式（Ｉ－Ａ１）：
Figure 2024511979000071
 のもの、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、式（Ｉ）又は式（Ｉ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその医薬的に許容される塩が提供され、式中、Ｒｘ及びＲｚが、独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ２であり、Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、Ｈ、ハロ、又はＣ１～６アルキルであり、Ｒｙは、（ｉ）Ｃ１～６アルキル、（ｉｉ）Ｃ２～６アルケニル、又は（ｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであり、Ｒｚは、Ｈ、ハロ、又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲｚはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒｘ及びＲｚのうちの少なくとも１つはハロである。いくつかの変形形態では、式（Ｉ－Ａ１）のＲ２、Ｒｋ、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態について定義されている通りであり、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、Ｃ３～１０シクロアルキル、又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、１個以上のハロで任意選択的に置換されているＨ、ハロ、又はＣ１～６アルキルであり、Ｒｙは、（ｉ）Ｃ１～６アルキル、（ｉｉ）Ｃ２～６アルケニル、（ｉｉｉ）１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されているＣ３～１０シクロアルキル、又は（ｉｖ）ブチルであり、Ｒｚは、Ｈ、ハロ、又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲｚはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒｘ及びＲｚのうちの少なくとも１つは、１個以上のハロで任意選択的に置換されているハロ又はＣ１～６アルキルである。
式（Ｉ－Ａ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｘは、フルオロ又はメチルであり、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル又は（ｉｉ）Ｃ３～４シクロアルキルであり、Ｒｚは、フルオロ又はメチルであり、ただし、Ｒｘ及びＲｚのうちの少なくとも１つはハロである。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｘは、フルオロ、又は１個以上のフルオロで任意選択的に置換されているメチルであり、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル、（ｉｉ）１個以上のハロ若しくはＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されているＣ３～４シクロアルキル、又は（ｉｉｉ）ブチルであり、Ｒｚは、フルオロ又はメチルであり、ただし、Ｒｘ及びＲｚのうちの少なくとも１つは、ハロ、ＣＦ２、又はＣＦ３である。
式（Ｉ－Ａ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｋは、Ｈ又はハロである。式（Ｉ－Ａ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｋは、Ｈ又はフルオロである。式（Ｉ－Ａ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｋは、フルオロである。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ－Ａ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のメチルで任意選択的に置換されており、メチルは、１個以上のフルオロで任意選択的に置換されている。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、５～２０員ヘテロアリール又は－（Ｃ１～４アルキル）（５～２０員ヘテロアリール）であり、Ｃ１～４アルキルは、１個以上以上の－ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２で任意選択的に置換されており、５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｓで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｓは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、５～２０員ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシである。いくつかの実施形態では、ＲｓのＣ１～６アルキルは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｒｓの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のハロ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている。
式（Ｉ－Ａ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000072
 からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000073
 である。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000074
 からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000075
 である。
式（Ｉ－Ａ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルは、１個以上のオキソ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000076
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルは１個以上のＲｃで任意選択的に置換されており、Ｒｃは、オキソ、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシであり、ＲｃのＣ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｒｃの－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシは、１個以上のハロで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000077
 である。
式（Ｉ－Ａ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅであり、Ｒｅは－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000078
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅであり、Ｒｅは－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）であり、Ｒｅの－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）は、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000079
 である。
式（Ｉ－Ａ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、Ｒｃ及びＲｄのうちの一方はＨであり、Ｒｃ及びＲｄのうちの他方は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000080
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、Ｒｃ及びＲｄのうちの一方はＨであり、Ｒｃ及びＲｄのうちの他方は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000081
 である。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はエチルであり、Ｒ２のエチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、Ｒｃ及びＲｄのうちの一方はＨであり、Ｒｃ及びＲｄのうちの他方は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000082
 である。
いくつかの実施形態では、化合物が、式（Ｉ－Ａ２）：
Figure 2024511979000083
 の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、式（Ｉ）若しくは式（Ｉ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、Ｒｘが、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ２であり、Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｒｙが、（ｉ）Ｃ１～６アルキル、（ｉｉ）Ｃ２～６アルケニル、又は（ｉｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、Ｈ、ハロ、又はＣ１～６アルキルであり、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｒｙは、（ｉ）Ｃ１～６アルキル、（ｉｉ）Ｃ２～６アルケニル、又は（ｉｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、Ｈ、ハロ、又はＣ１～６アルキルであり、Ｒｙは、（ｉ）Ｃ１～６アルキル、（ｉｉ）Ｃ２～６アルケニル、又は（ｉｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの変形形態では、式（Ｉ－Ａ２）のＲ２、Ｒｋ、Ｒｘ、及びＲｙは、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態について定義されている通りであり、Ｒｘ及びＲｙは、各々独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、Ｃ３～１０シクロアルキル、又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、Ｈ、ハロ、又は１個以上のハロで任意選択的に置換されているＣ１～６アルキルであり、Ｒｙは、（ｉ）Ｃ１～６アルキル、（ｉｉ）１個以上のハロ若しくはＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されているＣ３～１０シクロアルキル、又は（ｉｉｉ）ブチルである。
式（Ｉ－Ａ２）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｘは、Ｈ、フルオロ、クロロ、又はメチルであり、メチルは、１個以上のフルオロで任意選択的に置換されており、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル、（ｉｉ）イソプロペニル、（ｉｉｉ）ｓｅｃ－ブチル、（ｉｖ）ｔｅｒｔ－ブチル、又は（ｖ）Ｃ３～４シクロアルキルであり、Ｃ３～４シクロアルキルは、１個以上のフルオロ又はメチルで任意選択的に置換されている。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ２）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｘは、フルオロ、又は１個以上のフルオロで任意選択的に置換されているメチルであり、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル、（ｉｉ）１個以上のハロ若しくはＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されているＣ３～４シクロアルキル、又は（ｉｉｉ）ブチルである。
式（Ｉ－Ａ２）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｋは、Ｈ又はハロである。式（Ｉ－Ａ２）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｋは、Ｈ又はフルオロである。式（Ｉ－Ａ２）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｋは、フルオロである。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ－Ａ２）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のメチルで任意選択的に置換されており、メチルは、１個以上のフルオロで任意選択的に置換されている。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ２）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は－（Ｃ１～４アルキル）（５～２０員ヘテロアリール）であり、Ｃ１～４アルキルは、１個以上以上の－ＯＨで任意選択的に置換されており、５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｓで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｓは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、５～２０員ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシである。いくつかの実施形態では、ＲｓのＣ１～６アルキルは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｒｓの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のハロ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている。
式（Ｉ－Ａ２）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000084
 からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000085
 である。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ２）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000086
 からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000087
 である。
式（Ｉ－Ａ２）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルは、１個以上のオキソ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000088
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ２）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルは１個以上のＲｃで任意選択的に置換されており、Ｒｃは、オキソ、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシであり、ＲｃのＣ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｒｃの－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシは、１個以上のハロで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000089
 からなる群から選択される。式（Ｉ－Ａ２）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅであり、Ｒｅは－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000090
 である。式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ２）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅであり、Ｒｅは－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）であり、Ｒｅの－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）は、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000091
 からなる群から選択される。
式（Ｉ－Ａ２）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、Ｒｃ及びＲｄのうちの一方はＨであり、Ｒｃ及びＲｄのうちの他方は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000092
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ２）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、Ｒｃ及びＲｄのうちの一方はＨであり、Ｒｃ及びＲｄのうちの他方は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000093
 からなる群から選択される。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ２）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はエチルであり、Ｒ２のエチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、Ｒｃ及びＲｄのうちの一方はＨであり、Ｒｃ及びＲｄのうちの他方は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000094
 である。
本明細書において、いくつかの実施形態では、化合物が、式（Ｉ－Ａ３）：
Figure 2024511979000095
 の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、式（Ｉ）若しくは式（Ｉ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、Ｒｘが、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ２であり、Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｒｙが、（ｉ）Ｃ１～６アルキル、（ｉｉ）Ｃ２～６アルケニル、又は（ｉｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ２であり、Ｒｙは、（ｉ）Ｃ１～６アルキル又は（ｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの変形形態では、式（Ｉ－Ａ３）のＲ２、Ｒｋ、Ｒｘ、及びＲｙは、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態について定義されている通りであり、Ｒｘ及びＲｙは、各々独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ２であり、Ｒｙは、（ｉ）Ｃ１～６アルキル又は（ｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。
式（Ｉ－Ａ３）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｘは、Ｈ、フルオロ、又はメチルであり、Ｒｙは、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）イソプロピル、（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ－ブチル、又は（ｉｖ）Ｃ３～４シクロアルキルであり、Ｃ３～４シクロアルキルは、１個以上のフルオロ又はメチルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、Ｈ、フルオロ、又はメチルであり、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル又は（ｉｉ）Ｃ３～４シクロアルキルであり、Ｃ３～４シクロアルキルは、１個以上のフルオロ又はメチルで任意選択的に置換されている。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ－Ａ３）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｋは、Ｈ又はハロである。式（Ｉ－Ａ３）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｋは、Ｈ又はフルオロである。式（Ｉ－Ａ３）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｋは、フルオロである。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ－Ａ３）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のメチルで任意選択的に置換されており、メチルは、１個以上のフルオロで任意選択的に置換されている。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ３）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は－（Ｃ１～４アルキル）（５～２０員ヘテロアリール）であり、５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｓで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｓは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、５～２０員ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシである。いくつかの実施形態では、ＲｓのＣ１～６アルキルは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｒｓの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のハロ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている。
式（Ｉ－Ａ３）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000096
 からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000097
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ３）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000098
Figure 2024511979000099
 からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000100
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000101
 である。
式（Ｉ－Ａ３）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルは、１個以上のオキソ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000102
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ３）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルは１個以上のＲｃで任意選択的に置換されており、Ｒｃは、オキソ、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシであり、ＲｃのＣ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｒｃの－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシは、１個以上のハロで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000103
 である。
式（Ｉ－Ａ３）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅであり、Ｒｅは－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000104
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。式（Ｉ－Ａ３）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、Ｒｃ及びＲｄのうちの一方はＨであり、Ｒｃ及びＲｄのうちの他方は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000105
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ３）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、Ｒｃ及びＲｄのうちの一方はＨであり、Ｒｃ及びＲｄのうちの他方は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）であり、Ｒｃ又はＲｄの－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）は、１個以上のハロ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｒｃ又はＲｄの－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２のＣ１～６アルキルは、互いに独立的に、１個以上のハロ又はＣ６～２０アリールで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000106
 である。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ａ３）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、Ｒｃ及びＲｄのうちの一方はＨであり、Ｒｃ及びＲｄのうちの他方は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｒｃ又はＲｄの５～２０員ヘテロアリールは、独立的に、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000107
 である。
本明細書において、いくつかの実施形態では、化合物が、式（Ｉ－Ａ４）：
Figure 2024511979000108
 の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、式（Ｉ）若しくは式（Ｉ－Ａ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、Ｒｚが、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ２であり、Ｒｙが、（ｉ）Ｃ１～６アルキル、（ｉｉ）Ｃ２～６アルケニル、又は（ｉｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｚは、Ｈ、ハロ、又はＣ１～６アルキルであり、Ｒｙは、（ｉ）Ｃ１～６アルキル、（ｉｉ）Ｃ２～６アルケニル、又は（ｉｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｚは、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、Ｒｙは、（ｉ）Ｃ１～６アルキル又は（ｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。式（Ｉ－Ａ４）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｚは、Ｈ又はメチルであり、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル、又は（ｉｉ）Ｃ３～４シクロアルキルである。いくつかの変形形態では、式（Ｉ－Ａ４）のＲ２、Ｒｋ、Ｒｙ、及びＲｚは、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態について定義されている通りであり、Ｒｙ及びＲｚは、各々独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｚは、Ｈ、ハロ、又はＣ１～６アルキルであり、ＲｚのＣ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｒｙは、（ｉ）Ｃ１～６アルキル、又は（ｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。式（Ｉ－Ａ４）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｚは、Ｈ又はメチルであり、Ｒｚのメチルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル、又は（ｉｉ）Ｃ３～４シクロアルキルである。
式（Ｉ－Ａ４）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｋは、Ｈ又はハロである。式（Ｉ－Ａ４）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｋは、Ｈ又はフルオロである。式（Ｉ－Ａ４）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｋは、フルオロである。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ－Ａ４）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のメチルで任意選択的に置換されており、メチルは、１個以上のフルオロで任意選択的に置換されている。
式（Ｉ－Ａ４）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000109
 からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000110
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ－Ａ４）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルは、１個以上のオキソ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000111
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ－Ａ４）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅであり、Ｒｅは－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000112
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ－Ａ４）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、Ｒｃ及びＲｄのうちの一方はＨであり、Ｒｃ及びＲｄのうちの他方は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000113
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
本明細書において、いくつかの実施形態では、化合物が、式（Ｉ－Ｂ）：
Figure 2024511979000114
 の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、Ｙ１が、ＣＨ又はＮであり、Ｒｘが、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ２であり、Ｙ１がＣＨである場合、ＲｘのＣ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されていてもよく、Ｒｙが、（ｉ）Ｃ１～６アルキル、（ｉｉ）Ｃ２～６アルケニル、又は（ｉｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｒｋが、Ｒｍ又はＲｎのいずれか、及びそれらが結合している原子のいずれかと一緒になって、シクロプロピルを形成している。いくつかの変形形態では、式（Ｉ－Ｂ）のＹ１、Ｒ２、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態について定義されている通りであり、Ｙ１は、ＣＲｘ又はＮであり、Ｒｘ、及びＲｙを持つ環がフェニルである場合、Ｒｘ、及びＲｙは、各々独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、Ｃ３～１０シクロアルキル、又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｒｘ、及びＲｙを持つ環がピリジルである場合、Ｒｘ、及びＲｙは、各々独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。
式（Ｉ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＨ又はＮであり、Ｒｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、又はＮＨ２であり、Ｙ１がＣＨである場合、ＲｘのＣ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されていてもよく、Ｒｙが、（ｉ）Ｃ１～６アルキル、（ｉｉ）Ｃ２～６アルケニル、又は（ｉｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＨ又はＮであり、Ｒｘは、Ｈ又はハロであり、Ｒｙは、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～１０シクロアルキルであり、Ｒｋは、Ｒｍ又はＲｎのいずれか、及びそれらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成している。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＨ又はＮであり、Ｒｘは、Ｈ又はフルオロであり、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル又は（ｉｉ）Ｃ３～４シクロアルキルであり、Ｒｋは、Ｒｍ又はＲｎのいずれか、及びそれらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成している。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＨ又はＮであり、Ｒｘは、Ｈ又はフルオロであり、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル又は（ｉｉ）Ｃ３～４シクロアルキルであり、Ｒｋは、Ｒｍ、及びそれらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成している。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＨ又はＮであり、Ｒｘは、Ｈ又はフルオロであり、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル又は（ｉｉ）Ｃ３～４シクロアルキルであり、Ｒｋは、Ｒｎ、及びそれらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成している。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＣＨであり、Ｒｘは、Ｈ又はフルオロであり、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル又は（ｉｉ）Ｃ３～４シクロアルキルであり、Ｒｋは、Ｒｎ又はＲｎ、及びそれらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成している。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＮであり、Ｒｘは、Ｈ又はフルオロであり、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル又は（ｉｉ）Ｃ３～４シクロアルキルであり、Ｒｋは、Ｒｎ又はＲｎ、及びそれらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成している。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のメチルで任意選択的に置換されており、メチルは、１個以上のフルオロで任意選択的に置換されている。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000115
 からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000116
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルは、１個以上のオキソ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000117
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅであり、Ｒｅは－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000118
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、Ｒｃ及びＲｄのうちの一方はＨであり、Ｒｃ及びＲｄのうちの他方は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000119
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
ここで、いくつかの実施形態では、化合物が、式（Ｉ－Ｂ１）：
Figure 2024511979000120
 の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、式（Ｉ）若しくは式（Ｉ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、Ｙ１が、ＣＨ又はＮであり、Ｒｘが、Ｈ又はハロであり、Ｒｙが、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＨ又はＮであり、Ｒｘは、Ｈ又はフルオロであり、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル又は（ｉｉ）Ｃ３～４シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＣＨであり、Ｒｘは、Ｈ又はフルオロであり、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル又は（ｉｉ）Ｃ３～４シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＮであり、Ｒｘは、Ｈ又はフルオロであり、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル又は（ｉｉ）Ｃ３～４シクロアルキルである。いくつかの変形形態では、式（Ｉ－Ｂ１）のＹ１、Ｒ２、Ｒｘ、及びＲｙは、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態について定義されている通りであり、Ｙ１は、ＣＲｘ又はＮであり、Ｒｘ、及びＲｙを持つ環がフェニルである場合、Ｒｘ、及びＲｙは、各々独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、Ｃ３～１０シクロアルキル、又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｒｘ、及びＲｙを持つ環がピリジルである場合、Ｒｘ、及びＲｙは、各々独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＨ又はＮであり、Ｒｘは、Ｈ又はフルオロであり、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル又は（ｉｉ）Ｃ３～４シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＣＨであり、Ｒｘは、Ｈ又はフルオロであり、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル又は（ｉｉ）Ｃ３～４シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＮであり、Ｒｘは、Ｈ又はフルオロであり、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル又は（ｉｉ）Ｃ３～４シクロアルキルである。
式（Ｉ－Ｂ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のメチルで任意選択的に置換されており、メチルは、１個以上のフルオロで任意選択的に置換されている。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ－Ｂ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000121
 からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000122
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ－Ｂ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルは、１個以上のオキソ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000123
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ－Ｂ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅであり、Ｒｅは－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000124
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ－Ｂ１）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、Ｒｃ及びＲｄのうちの一方はＨであり、Ｒｃ及びＲｄのうちの他方は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000125
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
本明細書において、いくつかの実施形態では、化合物が、式（Ｉ－Ｂ２）：
Figure 2024511979000126
 の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、式（Ｉ）若しくは式（Ｉ－Ｂ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、Ｙ１が、ＣＨ又はＮであり、Ｒｘが、Ｈ又はハロであり、Ｒｙが、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＨ又はＮであり、Ｒｘは、Ｈ又はフルオロであり、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル又は（ｉｉ）Ｃ３～４シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＣＨであり、Ｒｘは、Ｈ又はフルオロであり、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル又は（ｉｉ）Ｃ３～４シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＮであり、Ｒｘは、Ｈ又はフルオロであり、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル又は（ｉｉ）Ｃ３～４シクロアルキルである。いくつかの変形形態では、式（Ｉ－Ｂ２）のＹ１、Ｒ２、Ｒｘ、及びＲｙは、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態について定義されている通りであり、Ｙ１は、ＣＲｘ又はＮであり、Ｒｘ、及びＲｙを持つ環がフェニルである場合、Ｒｘ、及びＲｙは、各々独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、Ｃ３～１０シクロアルキル、又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｒｘ、及びＲｙを持つ環がピリジルである場合、Ｒｘ、及びＲｙは、各々独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＨ又はＮであり、Ｒｘは、Ｈ又はフルオロであり、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル又は（ｉｉ）Ｃ３～４シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＣＨであり、Ｒｘは、Ｈ又はフルオロであり、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル又は（ｉｉ）Ｃ３～４シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＮであり、Ｒｘは、Ｈ又はフルオロであり、Ｒｙは、（ｉ）イソプロピル又は（ｉｉ）Ｃ３～４シクロアルキルである。
式（Ｉ－Ｂ２）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のメチルで任意選択的に置換されており、メチルは、１個以上のフルオロで任意選択的に置換されている。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ－Ｂ２）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000127
 からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000128
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ－Ｂ２）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルは、１個以上のオキソ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000129
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ－Ｂ２）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅであり、Ｒｅは－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000130
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ－Ｂ２）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、Ｒｃ及びＲｄのうちの一方はＨであり、Ｒｃ及びＲｄのうちの他方は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000131
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
本明細書において、いくつかの実施形態では、化合物が、式（Ｉ－Ｃ）：
Figure 2024511979000132
 の化合物である、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、Ｘ５が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、Ｘ４が、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｒｖが、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）であり、Ｒｗが、Ｈ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、Ｘ４はＨであり、Ｒｖは、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）であり、Ｒｗは、Ｈ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、ＲｗはＨであり、Ｒｖは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲｗはＨであり、Ｒｖは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。いくつかの変形形態では、式（Ｉ－Ｃ）のＲ２、Ｒｋ、Ｒｗ、Ｒｖ、Ｘ４、及びＸ５は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態について定義されている通りであり、Ｘ５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、Ｘ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｒｖは、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）であり、Ｒｗは、Ｈ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｘ５は、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、Ｘ４はＨであり、Ｒｖは、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）であり、Ｒｗは、Ｈ、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、ＲｗはＨであり、Ｒｖは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲｗはＨであり、Ｒｖは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、化合物が、式（Ｉ－Ｄ）：
Figure 2024511979000133
 の化合物である、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、Ｘ５が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、Ｘ４が、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｒｔ及びＲｕが、独立的に、Ｈ、Ｃ１～６アルコキシ、又は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ５はＣ１～６アルキルであり、Ｘ４は、Ｈ、ハロ、又はＣ１～６アルキルであり、Ｒｔ及びＲｕは、独立的に、Ｈ又は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒｔ及びＲｕのうちの少なくとも１つは－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、ＲｔはＨであり、Ｒｕは－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒｔは－ＮＨ２であり、ＲｕはＨである。いくつかの変形形態では、式（Ｉ－Ｄ）のＲ２、Ｒｋ、Ｒｔ、Ｒｕ、Ｘ４、及びＸ５は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態について定義されている通りであり、Ｘ５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、Ｘ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｒｔ及びＲｕは、独立的に、Ｈ、Ｃ１～６アルコキシ、又は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ５はＣ１～６アルキルであり、Ｘ４は、Ｈ、ハロ、又はＣ１～６アルキルであり、Ｒｔ及びＲｕは、独立的に、Ｈ又は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒｔ及びＲｕのうちの少なくとも１つは－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、ＲｔはＨであり、Ｒｕは－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒｔは－ＮＨ２であり、ＲｕはＨである。
式（Ｉ－Ｃ）若しくは（Ｉ－Ｄ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｋは、Ｈ又はハロである。式（Ｉ－Ｃ）若しくは（Ｉ－Ｄ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｋは、Ｈ又はフルオロである。式（Ｉ－Ｃ）若しくは（Ｉ－Ｄ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｋはフルオロである。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
いくつかの実施形態では、化合物が、式（Ｉ－Ｄ１）：
Figure 2024511979000134
 の化合物である、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、Ｘ５が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、Ｘ４が、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｒｔ及びＲｕが、独立的に、Ｈ、Ｃ１～６アルコキシ、又は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ５はＣ１～６アルキルであり、Ｘ４は、Ｈ、ハロ、又はＣ１～６アルキルであり、Ｒｕ及びＲｚは、独立的に、Ｈ、ハロ、又は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒｕ及びＲｚのうちの少なくとも１つは－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、ＲｕはＨであり、Ｒｚは－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒｕは－ＮＨ２であり、ＲｚはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒｕ及びＲｚのうちの少なくとも１つはハロである。いくつかの実施形態では、ＲｕはＨであり、Ｒｚはフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒｕはフルオロであり、ＲｚはＨである。
いくつかの実施形態では、化合物が、式（Ｉ－Ｄ２）：
Figure 2024511979000135
 の化合物である、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、Ｘ５が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、Ｘ４が、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｘ４のＣ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｒｔ及びＲｕが、独立的に、Ｈ、Ｃ１～６アルコキシ、又は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｘ５はＣ１～６アルキルであり、Ｘ４は、Ｈ、ハロ、又はＣ１～６アルキルであり、Ｒｕ及びＲｚは、独立的に、Ｈ、ハロ、又は－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒｕ及びＲｚのうちの少なくとも１つは－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、ＲｕはＨであり、Ｒｚは－ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒｕは－ＮＨ２であり、ＲｚはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒｕ及びＲｚのうちの少なくとも１つはハロである。いくつかの実施形態では、ＲｕはＨであり、Ｒｚはフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒｕはフルオロであり、ＲｚはＨである。
いくつかの実施形態では、化合物が、式（Ｉ－Ｅ）：
Figure 2024511979000136
 の化合物である、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、Ｒｋ及びＲｍが、独立的に、Ｈ、ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲｋはＨであり、Ｒｍは、Ｈ、ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲｋはＨであり、ＲｍはＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒｋは、Ｈ、ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであり、ＲｍはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒｋは、ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであり、ＲｍはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒｋは、ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、ＲｍはＨである。いくつかの変形形態では、式（Ｉ－Ｅ）のＲ２、Ｒｋ、及びＲｍは、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態について定義されている通りであり、Ｒｋ及びＲｍは、独立的に、Ｈ、ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲｋはＨであり、Ｒｍは、Ｈ、ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲｋはＨであり、ＲｍはＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｒｋは、Ｈ、ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであり、ＲｍはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒｋは、ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであり、ＲｍはＨである。いくつかの実施形態では、Ｒｋは、ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、ＲｍはＨである。
いくつかの実施形態では、化合物が、式（Ｉ－Ｆ）：
Figure 2024511979000137
 の化合物である、式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、Ｙ１が、ＣＨ又はＮであり、Ｒｘが、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ２であり、Ｙ１がＣＨである場合、ＲｘのＣ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されていてもよく、Ｒｙが、（ｉ）Ｃ１～６アルキル、（ｉｉ）Ｃ２～６アルケニル、又は（ｉｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｒｋが、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであり、Ｒｎが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＨ又はＮであり、Ｒｘは、Ｈ、ハロ、又はＣ１～６アルキルであり、Ｒｙは、（ｉ）Ｃ１～６アルキル、（ｉｉ）Ｃ２～６アルケニル、又は（ｉｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｒｋは、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであり、Ｒｎは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルである。いくつかの変形形態では、式（Ｉ－Ｆ）のＲ２、Ｒｋ、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態について定義されている通りであり、Ｙ１は、ＣＨ又はＮであり、Ｒｘは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ２であり、Ｙ１がＣＨである場合、ＲｘのＣ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されていてもよく、Ｒｙは、（ｉ）Ｃ１～６アルキル、（ｉｉ）Ｃ２～６アルケニル、又は（ｉｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｒｋは、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであり、Ｒｎは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＨ又はＮであり、Ｒｘは、Ｈ、ハロ、又はＣ１～６アルキルであり、Ｒｙは、（ｉ）Ｃ１～６アルキル、又は（ｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｒｋは、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであり、Ｒｎは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルである。
式（Ｉ－Ｆ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｙ１は、ＣＨ又はＮであり、Ｒｘは、Ｈ、ハロ、又はＣ１～６アルキルであり、Ｒｙは、（ｉ）Ｃ１～６アルキル、（ｉｉ）Ｃ２～６アルケニル、又は（ｉｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｒｋは、Ｈ又はハロであり、Ｒｎは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ｎ又はＣＨであり、Ｒｘは、Ｈ又はハロであり、Ｒｙは、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり、Ｒｋは、Ｈ又はハロであり、Ｒｎは、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ｎ又はＣＨであり、Ｒｘは、Ｈ又はフルオロであり、Ｒｙは、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり、Ｒｋは、Ｈ又はフルオロであり、Ｒｎは、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ｎ又はＣＨであり、Ｒｘは、Ｈ又はフルオロであり、Ｒｙは、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり、Ｒｋは、Ｈ又はフルオロであり、Ｒｎは、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ｎ又はＣＨであり、Ｒｘは、Ｈ又はフルオロであり、Ｒｙは、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり、ＲｋはＨであり、Ｒｎは、Ｃ１～６アルキル又はＣ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ１は、Ｎ又はＣＨであり、Ｒｘは、Ｈ又はフルオロであり、Ｒｙは、Ｃ１～３アルキル又はＣ３～６シクロアルキルであり、ＲｋはＨであり、Ｒｎは、Ｃ１～３アルキル又はＣ３～６シクロアルキルである。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、若しくは（Ｉ－Ｆ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールは、１個以上のメチルで任意選択的に置換されており、メチルは、１個以上のフルオロで任意選択的に置換されている。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、若しくは（Ｉ－Ｆ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000138
 からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000139
 である。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、若しくは（Ｉ－Ｆ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000140
 からなる群から選択される。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、若しくは（Ｉ－Ｆ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000141
 からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000142
 である。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、若しくは（Ｉ－Ｆ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000143
 である。
式（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、若しくは（Ｉ－Ｆ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルは、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルは、１個以上のオキソ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000144
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、若しくは（Ｉ－Ｆ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルは１個以上のＲｃで任意選択的に置換されており、Ｒｃは、オキソ、Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシであり、ＲｃのＣ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｒｃの－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシは、１個以上のハロで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000145
 からなる群から選択される。
式（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、若しくは（Ｉ－Ｆ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅであり、Ｒｅは－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000146
 である。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、若しくは（Ｉ－Ｆ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｏ－Ｒｅであり、Ｒｅは－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）であり、Ｒｅの－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）は、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000147
 からなる群から選択される。
式（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、若しくは（Ｉ－Ｆ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、Ｒｃ及びＲｄのうちの一方はＨであり、Ｒｃ及びＲｄのうちの他方は－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000148
 である。いくつかの変形形態では、本明細書で提供される実施形態は、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、又はその任意の変形形態若しくは実施形態にも適用される。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、若しくは（Ｉ－Ｆ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、Ｒｃ及びＲｄのうちの一方はＨであり、Ｒｃ及びＲｄのうちの他方は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000149
 である。
本明細書において、いくつかの実施形態では、化合物が、式（Ｉ－Ｇ）：
Figure 2024511979000150
 の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、環Ａが、（ｉ）３～１５員ヘテロシクリルであって、環Ａの３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のオキソで任意選択的に置換されている、３～１５員ヘテロシクリル、（ｉｉ）５～２０員ヘテロアリールであって、環Ａの５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、５～２０員ヘテロアリール、又は（ｉｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルである。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ｇ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｘ３は、Ｈ、フルオロ、又は１個以上のフルオロで任意選択的に置換されているメチルであり、Ｘ４は、（ｉ）イソプロピル、（ｉｉ）１個以上のハロ若しくはＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されているＣ３～４シクロアルキル、又は（ｉｉｉ）ブチルであり、Ｒｚは、フルオロ又はメチルであり、ただし、Ｘ３及びＸ４のうちの少なくとも１つは、ハロ、ＣＦ２、又はＣＦ３である。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ｇ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｋは、Ｈ又はハロである。式（Ｉ－Ｇ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｋは、Ｈ又はフルオロである。式（Ｉ－Ｇ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒｋはフルオロである。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ｇ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、５～２０員ヘテロアリール又は－（Ｃ１～４アルキル）（５～２０員ヘテロアリール）であり、Ｃ１～４アルキルは、１個以上以上の－ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２で任意選択的に置換されており、５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｓで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒｓは、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、５～２０員ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシである。いくつかの実施形態では、ＲｓのＣ１～６アルキルは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｒｓの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のハロ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ｇ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000151
 からなる群から選択される。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ｇ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、Ｒ２はメチルであり、Ｒ２のメチルは、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａは－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、Ｒｃ及びＲｄのうちの一方はＨであり、Ｒｃ及びＲｄのうちの他方は、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2024511979000152
 である。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ｇ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ａは、（ｉ）３～１５員ヘテロシクリルであって、環Ａの３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のオキソ、又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、３～１５員ヘテロシクリル、（ｉｉ）５～２０員ヘテロアリールであって、環Ａの５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、５～２０員ヘテロアリール、又は（ｉｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルである。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ｇ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ａは３～１５員ヘテロシクリルであり、環Ａの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のオキソ、又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 2024511979000153
 からなる群から選択される。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ｇ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環Ａは５～２０員ヘテロアリールであり、環Ａの５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、環Ａは５～２０員ヘテロアリールであり、環Ａの５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 2024511979000154
 からなる群から選択される。
式（Ｉ’）、（Ｉ－Ｇ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、環ＡはＣ３～１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環ＡはＣ３～６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａはシクロプロピルである。
本明細書において、いくつかの実施形態では、化合物が、式（Ｉ－Ｈ）：
Figure 2024511979000155
 の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩である、式の（Ｉ’）化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、Ｙ１は、ＣＲｘ又はＮであり、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚを持つ環がフェニルである場合、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、Ｃ３～１０シクロアルキル、又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚを持つ環がピリジルである場合、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、各々独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ１～６アルキルは、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルは、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。
本明細書において、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｅ）、若しくは（Ｉ－Ｆ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ３～１０シクロアルキルであり、Ｒ２のＣ３～１０シクロアルキルは、１個以上のＲｑで任意選択的に置換されている。他の実施形態では、Ｒ２は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ２の３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のハロ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、又は５～２０員ヘテロアリールで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｒ２の５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｓで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）であり、Ｒｇ及びＲｈは、独立的に、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（Ｏ）－Ｒｊであり、Ｒｊは、Ｃ３～１０シクロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－ＮＨ（５～２０員ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ６～２０アリールであり、Ｒ２のＣ６～２０アリールは、１個以上の５～２０員ヘテロアリール又は－Ｏ（Ｒｐ）で任意選択的に置換されており、Ｒｐは３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒｐの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上の－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。
本明細書において、いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、例えば、式（Ｉ）、（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ａ１）、（Ｉ－Ａ２）、（Ｉ－Ａ３）、（Ｉ－Ａ４）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ１）、（Ｉ－Ｂ２）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、若しくは（Ｉ－Ｈ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、式中、Ｒ２はＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルは、１個以上のＲａで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ３～１０シクロアルキルであり、Ｒ２のＣ３～１０シクロアルキルは、１個以上のＲｑで任意選択的に置換されている。他の実施形態では、Ｒ２は３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒ２の３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上のハロ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、又は５～２０員ヘテロアリールで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、５～２０員ヘテロアリール、又は－（Ｃ１～４アルキル）（５～２０員ヘテロアリール）であり、Ｃ１～４アルキルは、１個以上以上の－ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２で任意選択的に置換されており、５～２０員ヘテロアリールは、１個以上のＲｓで任意選択的に置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）であり、Ｒｇ及びＲｈは、独立的に、Ｈ又はＣ１～６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－Ｃ（Ｏ）－Ｒｊであり、Ｒｊは、Ｃ３～１０シクロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－ＮＨ（５～２０員ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ６～２０アリールであり、Ｒ２のＣ６～２０アリールは、１個以上の５～２０員ヘテロアリール又は－Ｏ（Ｒｐ）で任意選択的に置換されており、Ｒｐは３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒｐの３～１５員ヘテロシクリルは、１個以上の－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルで任意選択的に置換されている。
式（Ｉ）若しくは式（Ｉ’）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩のいくつかの実施形態では、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩は、表１から選択される。
表１に、並びに全ての中間体及び化合物について含まれる化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌソフトウェアバージョン１７．１．１．０又はＣｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｉｎｃ．（ＣＤＤ）ＣＤＤ Ｖａｕｌｔ ｕｐｄａｔｅ＃３を使用して生成した。
Ｋｎｉｍｅワークフローを作製して、内部ＣｈｅｍＡｘｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｒｅｇｉｓｔｒｙから構造を取得し、ＲＤＫｉｔ Ｃａｎｏｎ ＳＭＩＬＥＳノードを使用して正規のｓｍｉｌｅｓを生成し、ＣｈｅｍＡｘｏｎ／Ｉｎｆｏｃｏｍ ＭｏｌＣｏｎｖｅｒｔｅｒノードを使用して立体化学を削除し、ＣｈｅｍＡｘｏｎ／Ｉｎｆｏｃｏｍ Ｎａｍｉｎｇノードを使用して構造に名前を付けた。以下は、ワークフローで利用されるＫｎｉｍｅ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ及び拡張機能のバージョンを示す：
・Ｋｎｉｍｅ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ４．２．２
・ＲＤＫｉｔ Ｋｎｉｍｅ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ４．０．１．ｖ２０２００６２６１０２５（この拡張機能は、ＲＤＫｉｔ Ｃａｎｏｎ ＳＭＩＬＥＳノードを含む）
・ＣｈｅｍＡｘｏｎ／Ｉｎｆｏｃｏｍ Ｍａｒｖｉｎ Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎｓ Ｆｅａｔｕｒｅ ４．３．０ｖ２０２１００（この拡張機能は、ＭｏｌＣｏｎｖｅｒｔｅｒノードを含む）
・ＣｈｅｍＡｘｏｎ／Ｉｎｆｏｃｏｍ ＪＣｈｅｍ Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎｓ Ｆｅａｔｕｒｅ ４．３．０ｖ２０２１００（この拡張機能は、Ｎａｍｉｎｇノードを含む）
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本明細書において、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が提供され、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩は、以下のものからなる群から選択される：
１－シクロプロパンカルボニル－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－アセチル－４－ヒドロキシ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－アセチル－３－ヒドロキシ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－アセチル－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－アセチル－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（３－カルバモイル－２－アセトアミドプロパノイル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛２－オキソ－２－［２－（｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］エチル｝カルバメート；
１－（２－ヒドロキシアセチル）－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－アセトアミドアセチル）－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－アセチル－Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（３－カルバモイルプロパノイル）－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－アセチル－Ｎ－［（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
２－アセチル－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド；
１－｛２－［Ｎ－（カルバモイルメチル）アセトアミド］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－アセチル－５－メチル－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－｛２－［（３－メチルオキセタン－３－イル）アミノ］アセチル｝－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－アセトアミド－５－［４－フルオロ－２－（｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－５－オキソペンタン酸；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（３－アセトアミドプロパノイル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（２－オキソピロリジン－１－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（１，３－オキサゾール－５－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（４－アセトアミドブタノイル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
２－アセチル－Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－１－（２－アセトアミドアセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；
３－アセチル－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（オキセタン－３－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（３－オキソモルホリン－４－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－アセチル－Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－５－メチルピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（３－オキソモルホリン－４－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［３－（１，３－オキサゾール－２－イル）プロパノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１，２－オキサゾール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－｛２－［（１，３－オキサゾール－２－イル）アミノ］アセチル｝－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（３－メチル－２－オキソイミダゾリジン－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アセチル］－Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－｛２－［５－（トリフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロパノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（ピリダジン－３－イルオキシ）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－（１－メチル－５－オキソピロリジン－２－カルボニル）－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（２－クロロ－５－フルオロフェニル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［４－（ピリジン－３－イル）ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－（３－オキソ－オクタヒドロインドリジン－６－カルボニル）－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－（２－オキソピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（２－シアノ－４－メトキシフェニル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－｛３－オキソ－２Ｈ，３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－カルボニル｝－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（ピリミジン－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－（４－メチルピリミジン－５－カルボニル）－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－１－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［３－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）プロパノイル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－（１，３－オキサゾール－５－カルボニル）－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［４－（ピリジン－４－イル）ブタノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［（ジメチルカルバモイル）カルボニル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－１－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－メチル－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロパノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（５－フルオロピリジン－２－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（４－アセトアミドフェニル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［３－（ピリジン－３－イル）プロパノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（４－メトキシフェニル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［３－（２－メチルピリジン－３－イル）プロパノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（ピリミジン－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［３－（ピラジン－２－イル）プロパノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［３－（２，６－ジメチルピリジン－３－イル）プロパノイル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（ピリジン－３－イルオキシ）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［３－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［３－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）プロパノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［３－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノイル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（３－シアノプロパノイル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［（ジメチルカルバモイル）アミノ］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［３－（５－メチルピリジン－２－イル）プロパノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－エチル－１，３－オキサゾール－４－カルボニル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（２－メチル－１，３－チアゾール－４－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（ピラジン－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［３－（１Ｈ－インドール－３－イル）プロパノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－メチル－３－（ピリジン－４－イル）プロパノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（４－フルオロ－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－｛４－オキソ－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］［１，４］ジアゼピン－２－カルボニル｝－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－｛２－［５－（プロパン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－（６－オキソピペリジン－３－カルボニル）－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（ピロリジン－１－スルホニル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（１，２－ベンゾオキサゾール－３－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－（２－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル｝アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［３－（３－メトキシピリジン－２－イル）プロパノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（３，５－ジメチル－１，２－オキサゾール－４－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロパノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）プロパノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（２－メチルフェノキシ）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－（３－メチルオキセタン－３－カルボニル）－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（４－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（ピリジン－２－イル）プロパノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［３－（ピリミジン－５－イル）プロパノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニル）－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（１，３－チアゾール－４－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［４－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ブタノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－（２－｛イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル｝アセチル）－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［３－（ピリジン－２－イル）プロパノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［３－（６－メチルピリジン－３－イル）プロパノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－（３－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル｝プロパノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－（２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－５－カルボニル）－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［３－（２－メチルピリジン－４－イル）プロパノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－（２－ヒドロキシ－３－メチルブタノイル）－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－（３－｛１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル｝プロパノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［４－オキソ－４－（ピロリジン－１－イル）ブタノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（キノリン－６－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（ピリジン－４－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（ピリジン－３－イルオキシ）プロパノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－シクロプロピル－２－オキソアセチル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（５－フルオロ－２－メトキシフェニル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（６－メトキシピリジン－２－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－１－イル）プロパノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（ピリジン－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（２，５－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（２，５－ジメチル－１，３－チアゾール－４－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－メチル－３－（ピリジン－２－イル）プロパノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピラジン－１－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（Ｎ－メチルアセトアミド）プロパノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－メチル－２－（ピリジン－２－イル）プロパノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（２－オキソピペリジン－１－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（キノリン－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ベンゾイル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－｛［（２－メチルプロピル）カルバモイル］カルボニル｝－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）プロパノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－７－カルボニル）－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（２－メチル－１，３－チアゾール－５－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［３－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）プロパノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（ピリジン－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－（３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－６－カルボニル）－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－アセトアミドピリジン－４－カルボニル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－３－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－２－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］－２－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキサミド；
Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－５－メチル－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－３－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（４－メチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（１，２－オキサゾール－４－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（１，２－オキサゾール－３－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（ピリジン－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（ピリジン－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（ピリミジン－４－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（ピリミジン－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（ピラジン－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（４－メチル－２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－シアノアセチル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－（２－メタンスルホニルアセチル）－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロパノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（４－アセチルモルホリン－２－カルボニル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（４－アセチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－２－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（４－アセチル－２－オキソピペラジン－１－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（１－アセチルピペリジン－４－カルボニル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２，３－ジヒドロキシプロパノイル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛８－アセチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－メチルプロパノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛６－アセチル－６－アザスピロ［２．５］オクタン－１－カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（１－アセチル－３－メチルピロリジン－３－カルボニル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（Ｎ－メチルアセトアミド）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－アセチル－５－オキサ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタ－６－エン－７－カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［１－アセチル－２－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－３－カルボニル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［５－（メトキシメチル）－１，２－オキサゾール－４－カルボニル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛６－アセチル－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］ピラジン－７－カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロパノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛５－アセチル－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－１－カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［３－（１－アセチルピロリジン－２－イル）プロパノイル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛４－［（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシ］ベンゾイル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［３－メトキシ－２－（Ｎ－メチルアセトアミド）ブタノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（１－アセチルピロリジン－２－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛７－アセチル－１－オキサ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノン－２－エン－３－カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛５－アセチル－ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－３ａ－カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（１－アセチルピロリジン－３－カルボニル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛５－アセチル－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（１－アセチルピペリジン－４－イル）プロパノイル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－メチル－２－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）プロパノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－メチル－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロパノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（ピリジン－４－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－（２－｛イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル｝アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１，２－オキサゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［（ジメチルカルバモイル）アミノ］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－４－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－（２－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル｝アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（キノリン－６－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（ピペラジン－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（１－アセチル－３－メチルピペリジン－３－カルボニル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（１－アセチル－４－メチルアゼパン－４－カルボニル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（１－アセチルアゼパン－４－カルボニル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（１－アセチルピペリジン－３－カルボニル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（４－アセチルモルホリン－３－カルボニル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－｛２－アセチル－２－アザスピロ［３．４］オクタン－５－イル｝アセチル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－アセチル－２－アザスピロ［４．４］ノナン－６－カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－アセチル－２－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－６－カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（１－アセチルピペリジン－３－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（４－アセチル－１，４－オキサゼパン－２－カルボニル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（１－アセチル－４－メチルピペリジン－３－カルボニル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（４－アセチル－２－メチルモルホリン－３－カルボニル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛５－アセチル－ヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－３－カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛３－アセチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－アセチル－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－４－カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛８－アセチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（１－アセチル－３－メチルアゼチジン－３－カルボニル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛５－アセチル－ヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－２－カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛３－アセチル－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－アセチル－オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－カルボニル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛７－アセチル－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－アセチル－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－７－カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（１－アセチル－３－メチルアゼチジン－３－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－アセチル－５－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（１－アセチル－２－メチルピペリジン－３－カルボニル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－｛３－［Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アセトアミド］プロパノイル｝－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（１－アセチル－３－フルオロアゼチジン－３－カルボニル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（１－アセチル－３－メトキシアゼチジン－３－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛４－アセチル－ヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピロール－６－カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（１－アセチル－４－エチルピロリジン－３－カルボニル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛７－アセチル－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－４－カルボニル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［１－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）シクロプロパンカルボニル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
２－［４－フルオロ－２－（｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチルＮ，Ｎ－ジメチルカルバメート；
１－［２－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）アセチル］－Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
２－［４－フルオロ－２－（｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチルＮ，Ｎ－ジメチルカルバメート；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［（ジメチルカルバモイル）アミノ］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［（ジメチルカルバモイル）アミノ］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－１－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝－１－［２－（キノリン－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛２－［４－フルオロ－２－（｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル｝カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－１－［２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－｛２－［４－フルオロ－２－（｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル｝ピペラジン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（キノリン－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－３－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（３，５－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－１－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－（２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－５－カルボニル）ピロリジン－２－カルボキサミド；
２－［４－フルオロ－２－（｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチルピペラジン－１－カルボキシレート；
１－［２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－ｔｅｒｔ－ブチル４－｛２－［４－フルオロ－２－（｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル｝ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート；
１－｛２－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（｛５－［２－（２－｛［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝メチル）カルバメート；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（ピリダジン－４－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝－１－｛２－［５－（トリフルオロメチル）－２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－２－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－５－メチル－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（ピリダジン－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（２－オキソピペラジン－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［２－（２－｛［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル］－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［２－（２－｛［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル］－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－カルボキサミド；
Ｎ－｛２－［４－フルオロ－２－（｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル｝－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［２－（２－｛［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル］－４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－カルボキサミド；
１－｛２－［５－（アミノメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］アセチル｝－Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－｛２－［４－（ピペラジン－１－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［２－（２－｛［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル］－４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－カルボキサミド；
４－（シクロプロピルメチル）－Ｎ－｛２－［４－フルオロ－２－（｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル｝ピペラジン－１－カルボキサミド；
Ｎ－｛２－［４－フルオロ－２－（｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル｝－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（４－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－｛２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（２－メチルキノリン－５－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（５－｛２－［４－フルオロ－２－（｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル｝－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メチル］カルバメート；
１－｛２－［５－（アミノメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－｛２－［４－フルオロ－２－（｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル｝－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－（２－｛３－オキソ－２Ｈ，３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル｝アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－｛２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［４－（ジメチルアミノ）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（３，５－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－１－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［５－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－２－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［５－（アセトアミドメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［５－（アミノメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－｛５－［（ジメチルアミノ）メチル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル｝アセチル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－｛２－［４－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－｛２－［４－（モルホリン－４－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－｛５－［（ジメチルアミノ）メチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル｝アセチル）－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－｛２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－イル）アセチル］－Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［２－（２－｛［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル］モルホリン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
２－（２－｛［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチルアゼチジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［５－（アセトアミドメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
２－（２－｛［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
２－（２－｛［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－（２－｛イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル｝アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－（２－｛［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル｝アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－｛２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－｛２－［（ピラジン－２－イル）アミノ］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－｛２－［４－（ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［（２－エチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アミノ］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アミノ］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（２－メチルキノリン－６－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
２－（２－｛［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－｛２－［２－オキソ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－｛２－［メチル（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（２－メチルキノリン－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－｛２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－｛２－［メチル（ピラジン－２－イル）アミノ］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－（２－｛３－オキソ－２Ｈ，３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル｝アセチル）－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
２－（２－｛［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート；
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）アセチル］－Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［４－（ジメチルアミノ）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－（２－｛３－オキソ－２Ｈ，３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル｝アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－（２－｛３－オキソ－２Ｈ，３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル｝アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（２－メチルキノリン－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－（２－｛［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］カルバモイル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル］－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート、
１－｛２－［４－（ジメチルアミノ）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－インドール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（カルバモイルアミノ）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［（２－エチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）（メチル）アミノ］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）（メチル）アミノ］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［４－（ジメチルアミノ）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［５－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝－１－［２－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［３－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［（ジメチルカルバモイル）アミノ］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－｛２－［（メチルカルバモイル）アミノ］アセチル｝－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－｛２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－｛２－［（メチルカルバモイル）アミノ］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［（アゼチジン－１－カルボニル）アミノ］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［（アゼチジン－１－カルボニル）アミノ］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－｛２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］アセチル｝－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［（ジメチルカルバモイル）アミノ］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（カルバモイルアミノ）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［３－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパノイル］－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－［２－（カルバモイルアミノ）アセチル］－Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［（アゼチジン－１－カルボニル）アミノ］アセチル｝－Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－｛２－［（メチルカルバモイル）アミノ］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（１－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－｛２－［（２－メチルピリミジン－４－イル）アミノ］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－｛２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝－１－｛２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［（ジメチルカルバモイル）アミノ］プロパノイル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）アミノ］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－（２－｛［３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］アミノ｝アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－｛２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［（ジメチルカルバモイル）アミノ］プロパノイル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［（ジメチルカルバモイル）アミノ］プロパノイル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－（３－｛３－オキソ－２Ｈ，３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル｝プロパノイル）－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）アミノ］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝－１－（２－｛［３－（トリフルオロメチル）アゼチジン－１－カルボニル］アミノ｝アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）アミノ］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）アミノ］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝－３－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
５－メチル－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－（２－｛３－オキソ－２Ｈ，３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル｝アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝－１－［２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［４－（ジエチルアミノ）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－５－メチル－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－｛２－［（１，３－オキサゾール－２－イル）アミノ］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－３－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［４－（ジエチルアミノ）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［４－（ジエチルアミノ）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－５－メチル－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［４－（アゼチジン－１－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［４－（アゼチジン－１－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル］アセチル｝－Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド；
１－｛２－［４－（アゼチジン－１－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－３－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（５－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド；及び
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－３－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
１－｛２－［（アゼチジン－１－カルボニル）アミノ］アセチル｝－Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
１－［２－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）アセチル］－Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－｛２－［（ジメチルカルバモイル）アミノ］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－｛２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
１－｛２－［（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）アミノ］アセチル｝－Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－｛２－［５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－１－イル）アセチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－１－イル）アセチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（３－エチル－５－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－１－イル）アセチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１－エチル－５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（６－エトキシ－５－メチルピリジン－３－イル）アセチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１－エチル－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アセチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１－エチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アセチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）アセチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－｛２－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－２－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（４－エチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アセチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－｛２－［（ジメチルカルバモイル）アミノ］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
１－｛２－［（アゼチジン－１－カルボニル）アミノ］アセチル｝－Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
１－［２－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）アセチル］－Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
１－｛２－［（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）アミノ］アセチル｝－Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－｛２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－｛２－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－２－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－｛２－［（アゼチジン－１－カルボニル）アミノ］アセチル｝－Ｎ－｛［４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－フルオロフェニル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－フルオロフェニル］（フェニル）メチル｝－１－｛２－［（ジメチルカルバモイル）アミノ］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
１－［２－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）アセチル］－Ｎ－｛［４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－フルオロフェニル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－フルオロフェニル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－フルオロフェニル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－フルオロフェニル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－フルオロフェニル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－｛２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－フルオロフェニル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（４－メチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－フルオロフェニル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－｛２－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－２－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（ピリジン－３－イル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
２－［４－フルオロ－２－（｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチルアゼチジン－１－カルボキシレート
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（２－オキソピペラジン－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛２－［４－フルオロ－２－（｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル｝モルホリン－４－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
１－［２－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）プロパノイル］－４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（３－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
１－［２－（２，５－ジオキソピペラジン－１－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
１－［２－（１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
２，２，２－トリフルオロエチル４－｛２－［４－フルオロ－２－（｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル｝－３－オキソピペラジン－１－カルボキシレート
２－［４－フルオロ－２－（｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－｛２－［２－オキソ－４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
２－［４－フルオロ－２－（｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル４－メチルピペラジン－１－カルボキシレート
２－［４－フルオロ－２－（｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル４－（シクロプロピルメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
２－［４－フルオロ－２－（｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（フェニル）メチル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル４－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート
１－［２－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）プロパノイル］－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－インダゾール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛２－［４－フルオロ－２－（｛［６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル｝モルホリン－４－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（２－メチル－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
１－［２－（１Ｈ－１，２，３－ベンゾトリアゾール－１－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－［２－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－インドール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
ｔｅｒｔ－ブチル２－｛２－［４－フルオロ－２－（｛［６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝カルバモイル）ピロリジン－１－イル］－２－オキソエチル｝－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
１－｛２－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛［４－メチル－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－アセチル－Ｎ－［（５－シクロブチルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［４－メチル－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［４－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［４－（ジフルオロメチル）－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－メチル－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
１－｛２－［５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－メチル－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロブチルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－メトキシ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（２－アミノピリジン－３－イル）［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］－１－（２－アセトアミドアセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（５－フルオロピリジン－３－イル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（２－アミノピリジン－４－イル）［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（３－フルオロピリジン－４－イル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（６－アミノピリジン－３－イル）［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（６－アミノピリジン－２－イル）［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（２－アミノピリジン－３－イル）［３－メチル－４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル］－１－｛２－［（ジメチルカルバモイル）アミノ］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（２－アミノピリジン－３－イル）［３－メチル－４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（２－アミノピリジン－３－イル）［３－メチル－４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（２－メトキシピリジン－３－イル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル］（２－メチルピリジン－３－イル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（｛イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル｝）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（｛イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－イル｝）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル｝－１－［２－（１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（｛イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル｝）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
１－アセチル－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－アセチル－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－アセチル－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（２－メチル－２Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－アセチル－Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（１Ｈ－インダゾール－６－イル）メチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
メチルＮ－（｛３－［（｛４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－イル｝ホルムアミド）［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル］フェニル｝メチル）カルバメート
１－アセチル－Ｎ－［（２－メトキシフェニル）［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
１－アセチル－Ｎ－［（２－メチルフェニル）［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
１－アセチル－Ｎ－［（２－メチルフェニル）［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－７－イル）メチル］－１－（２－アセトアミドアセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル）［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル］－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（３－フルオロフェニル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（４－フルオロフェニル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル）メチル］－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（３－アセトアミドフェニル）［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－４－イル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（３－メトキシフェニル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛シクロプロピル［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛２－シクロプロピル－１－［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］エチル｝－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
１－アセチル－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（３－メトキシフェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［３－（アセトアミドメチル）フェニル］［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（３－｛［（メチルカルバモイル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（２－フルオロフェニル）メチル］－１－｛２－［５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（４－フルオロフェニル）メチル］－１－｛２－［５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［３，５－ジフルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタンスルホニル］ピロリジン－２－カルボキサミド
１－アセチル－Ｎ－［（４－シクロブチル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［３，５－ジフルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３，５－ジフルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［２－メチル－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（３－クロロ－４－シクロプロピルフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－メチルフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［３，５－ジフルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［３，５－ジフルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［３，５－ジフルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－メチル－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［３－クロロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（４－シクロブチル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（４－シクロブチル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［４－（ブタン－２－イル）－３－フルオロフェニル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－５－メチル－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－｛［３－（ジフルオロメチル）－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（１－メチルシクロブチル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロ－５－メチルフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－２Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（４－ｔｅｒｔ－ブチル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］［３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
１－アセチル－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］［３－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－アセチル－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］［３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－（２－アセトアミドアセチル）－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］［３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］［３－（１，３－オキサゾール－５－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］［３－（１，２－オキサゾール－５－イル）フェニル］メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
１－アセチル－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－アセチル－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］［３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－アセチル－Ｎ－｛［３－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル］［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
１－アセチル－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］［３－（１，２－オキサゾール－５－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－アセチル－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］［３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－アセチル－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］［３－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－（オクタ－７－イノイル）－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－１－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－カルボニル）－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－１－［２－（４－メトキシフェニル）シクロプロパンカルボニル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－１－（７－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジン－２－カルボニル）－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－１－［２－（２－メチルプロポキシ）ピリジン－４－カルボニル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－１－［３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパノイル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－１－［４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－カルボニル］－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝－１－｛［（ピリジン－３－イル）カルバモイル］カルボニル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－１－（５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニル）－Ｎ－｛フェニル［４－（プロパン－２－イル）フェニル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－［２－（１，４－ジメチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－｛２－［４－（アゼチジン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－１－［２－（５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アセチル］－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－｛２－［５－（ジエチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－｛２－［５－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－｛２－［５－（アゼチジン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛フェニル［５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－（２－｛３－オキソ－２Ｈ，３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル｝アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－［２－（１，４－ジメチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アセチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
１－｛２－［４－（アゼチジン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－［２－（２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－１－イル）アセチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－｛２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－｛２－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－［２－（３－エチル－５－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－１－イル）アセチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－［２－（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－１－イル）アセチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－［２－（１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－［２－（６－エトキシ－５－メチルピリジン－３－イル）アセチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－｛２－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－２－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－［２－（１－エチル－５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－［２－（１－エチル－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アセチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－［２－（１－エチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アセチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－［２－（４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）アセチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
１－（２－｛［ベンジル（トリフルオロメチル）カルバモイル］アミノ｝アセチル）－Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－｛２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－［２－（５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［５－（ジエチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［５－（ジフルオロメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［５－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［３－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－［２－（４－エチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アセチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－｛２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［５－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［３－（ジフルオロメチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］アセチル｝－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロ－１－｛２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－［２－（４，５－ジメチル－１，３－オキサゾール－２－イル）アセチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
１－｛２－［５－（アゼチジン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］アセチル｝－Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル］－１－｛２－［５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロ－３－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド
１－（３－カルバモイル－２－アセトアミドプロパノイル）－４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）プロパノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）プロパノイル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタンスルホニル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝－１－［２－ヒドロキシ－２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
１－｛２－［４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛［３－フルオロ－４－（プロパン－２－イル）フェニル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
１－［２－（３，５－ジメチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－１－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
１－［２－（１，４－ジメチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－（３－｛３－オキソ－２Ｈ，３Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－２－イル｝プロパノイル）ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
１－｛２－［５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
１－［２－（２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－１－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－［２－（３－エチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－１－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－｛２－［４－（アゼチジン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－｛２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－｛２－［３－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－｛２－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
１－［２－（１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
１－［２－（３－エチル－５－メチル－２，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロピリミジン－１－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－［２－（１－エチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－［２－（１－エチル－５－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－［２－（４－エチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－［２－（６－エトキシ－５－メチルピリジン－３－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－［２－（１－エチル－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（５－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－｛２－［４－（トリフルオロメチル）－１，３－オキサゾール－２－イル］アセチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝－１－［２－（５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）アセチル］ピロリジン－２－カルボキサミド
１－｛２－［５－（ジフルオロメチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－｛２－［３－（ジフルオロメチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－｛２－［５－（ジエチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－［２－（４－エチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－イル）アセチル］－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－｛２－［５－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－｛２－［５－（アゼチジン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル］アセチル｝－４－フルオロ－Ｎ－｛［６－フルオロ－５－（プロパン－２－イル）ピリジン－２－イル］（フェニル）メチル｝ピロリジン－２－カルボキサミド
１－［２－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）プロパノイル］－Ｎ－［（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル］－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド
又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
治療方法
本明細書において、細胞においてＧＹＳ１を調節する方法であって、（ｉ）有効量のＧＹＳ１阻害剤を含む組成物、又は（ｉｉ）有効量のＧＹＳ１阻害剤と１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に細胞を曝露することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は、ＧＹＳ２よりもＧＹＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は、ＧＹＳ２よりもＧＹＳ１に対して５００倍又は１，０００倍又は１，５００倍又は１，７００倍選択的である。
本明細書において、細胞においてＧＹＳ１を調節する方法であって、（ｉ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む組成物に、あるいは（ｉｉ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に細胞を曝露することを含む、方法が提供される。
本明細書において、細胞においてＧＹＳ１を阻害する方法であって、（ｉ）有効量のＧＹＳ１阻害剤を含む組成物、又は（ｉｉ）有効量のＧＹＳ１阻害剤と１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に細胞を曝露することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は、ＧＹＳ２よりもＧＹＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は、ＧＹＳ２よりもＧＹＳ１に対して５００倍又は１，０００倍又は１，５００倍又は１，７００倍選択的である。
本明細書において、細胞においてＧＹＳ１を阻害する方法であって、（ｉ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む組成物に、あるいは（ｉｉ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物に細胞を曝露することを含む、方法が提供される。
本明細書において、組織グリコーゲン貯蔵の低減を必要としている個体においてそれを低減させる方法であって、有効量の、（ｉ）ＧＹＳ１阻害剤、又は（ｉｉ）ＧＹＳ１阻害剤と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は、ＧＹＳ２よりもＧＹＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は、ＧＹＳ２よりもＧＹＳ１に対して５００倍又は１，０００倍又は１，５００倍又は１，７００倍選択的である。いくつかの実施形態では、個体は、ポンペ病、コリ病（ＧＳＤ ＩＩＩ）、成人ポリグルコサン体疾患（ＡＰＢＤ）、及びラフォラ病からなる群から選択されるＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態を有する。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態はがんである。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態は、ユーイング肉腫（ＥＳ）、透明細胞腎細胞がん（ｃｃＲＣＣ）、グリコーゲンリッチ透明細胞がん（ＧＲＣＣ）乳がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態はポンペ病である。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態は遅発性ポンペ病（ＬＯＰＤ）である。
本明細書において、組織グリコーゲン貯蔵の低減を必要としている個体においてそれを低減させる方法であって、（ｉ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む組成物、あるいは（ｉｉ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。
本明細書において、組織グリコーゲン貯蔵の低減を必要としている個体においてそれを低減させる方法であって、（ｉ）有効量の、式（Ｉ’）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む組成物、あるいは（ｉｉ）有効量の、式（Ｉ’）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。
本明細書において、グリコーゲン合成の阻害を必要としている個体においてそれを阻害する方法であって、有効量の、（ｉ）ＧＹＳ１阻害剤、又は（ｉｉ）ＧＹＳ１阻害剤と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。ある特定の実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は、式（Ｉ’）、（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、及び１種以上の医薬的に許容される賦形剤である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ｉ）有効量の、式（Ｉ’）、（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む組成物、あるいは（ｉｉ）有効量の、式（Ｉ’）、（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物である。いくつかの実施形態では、該化合物及び／又は組成物は、ｈＧＹＳ酵素を阻害し、続いて、細胞におけるグリコーゲン合成を阻害する。
本明細書において、ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態の治療を必要としている個体においてそれを治療する方法であって、個体をグリコーゲン基質低減治療に供することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、グリコーゲン基質低減治療は、グリコーゲン貯蔵を低減させる。いくつかの実施形態では、グリコーゲン基質低減治療は、有効量の（ｉ）ＧＹＳ１阻害剤、又は（ｉｉ）ＧＹＳ１阻害剤と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は、ＧＹＳ２よりもＧＹＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は、ＧＹＳ２よりもＧＹＳ１に対して５００倍又は１，０００倍又は１，５００倍又は１，７００倍選択的である。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態は、ポンペ病、コリ病（ＧＳＤ ＩＩＩ）、成人ポリグルコサン体疾患（ＡＰＢＤ）、及びラフォラ病からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態はがんである。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態は、ユーイング肉腫（ＥＳ）、透明細胞腎細胞がん（ｃｃＲＣＣ）、グリコーゲンリッチ透明細胞がん（ＧＲＣＣ）乳がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態はポンペ病である。
本明細書において、ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態の治療を必要としている個体においてそれを治療する方法であって、（ｉ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む組成物、あるいは（ｉｉ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態は、ポンペ病、コリ病（ＧＳＤ ＩＩＩ）、成人ポリグルコサン体疾患（ＡＰＢＤ）、及びラフォラ病からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態はがんである。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態は、ユーイング肉腫（ＥＳ）、透明細胞腎細胞がん（ｃｃＲＣＣ）、グリコーゲンリッチ透明細胞がん（ＧＲＣＣ）乳がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）からなる群から選択される。
本明細書において、グリコーゲン貯蔵疾患、障害、又は状態の治療を必要としている個体においてそれを治療する方法であって、個体をグリコーゲン基質低減治療に供することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、グリコーゲン基質低減治療は、グリコーゲン貯蔵を低減させる。いくつかの実施形態では、グリコーゲン基質低減治療は、有効量の（ｉ）ＧＹＳ１阻害剤、又は（ｉｉ）ＧＹＳ１阻害剤と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を個体に投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は、ＧＹＳ２よりもＧＹＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は、ＧＹＳ２よりもＧＹＳ１に対して５００倍又は１，０００倍又は１，５００倍又は１，７００倍選択的である。いくつかの実施形態では、個体中のグリコーゲンレベルは治療時に低減させられる。いくつかの実施形態では、筋肉中のグリコーゲンレベルは低減させられる。いくつかの実施形態では、骨格筋中のグリコーゲンレベルは低減させられる。いくつかの実施形態では、グリコーゲンレベルは、化合物の投与時に、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、又は少なくとも５０％低減させられる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、リソソーム障害の治療に有効である。いくつかの実施形態では、グリコーゲン貯蔵疾患、障害、又は状態は、ポンペ病、コリ病（ＧＳＤ ＩＩＩ）、成人ポリグルコサン体疾患（ＡＰＢＤ）、及びラフォラ病からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、グリコーゲン貯蔵疾患、障害、又は状態はポンペ病である。いくつかの実施形態では、個体は遅発性ポンペ病を有する。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又はその医薬的に許容される塩を含む。
本明細書において、グリコーゲン貯蔵疾患、障害、又は状態の治療を必要としている個体においてそれを治療する方法であって、（ｉ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む組成物、あるいは（ｉｉ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、個体中のグリコーゲンレベルは治療時に低減させられる。いくつかの実施形態では、筋肉中のグリコーゲンレベルは低減させられる。いくつかの実施形態では、骨格筋中のグリコーゲンレベルは低減させられる。いくつかの実施形態では、グリコーゲンレベルは、化合物の投与時に、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、又は少なくとも５０％低減させられる。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、リソソーム障害の治療に有効である。いくつかの実施形態では、グリコーゲン貯蔵疾患、障害、又は状態は、ポンペ病、コリ病（ＧＳＤ ＩＩＩ）、成人ポリグルコサン体疾患（ＡＰＢＤ）、及びラフォラ病からなる群から選択される。
本明細書において、ポンペ病の治療を必要としている個体においてそれを治療する方法であって、（ｉ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む組成物、あるいは（ｉｉ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を個体に投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、個体は乳児発症性ポンペ病を有する。いくつかの実施形態では、個体は非古典性乳児発症ポンペ病を有する。いくつかの実施形態では、個体は遅発性ポンペ病を有する。いくつかの実施形態では、個体は、酸性アルファグルコシダーゼ（ＧＡＡ）が欠損している。いくつかの実施形態では、個体は、ＧＡＡの発現が低減されている。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、ポンペ病に関連する１つ以上の症状を軽減及び／又は排除する。いくつかの実施形態では、化合物は、筋肉の低下、不十分な筋緊張、肥大した肝臓、非正常な成長及び体重増加、呼吸困難、摂食障害、呼吸器系の感染症、聴覚の問題、運動技能遅延、心臓肥大、疲労、肺感染症、頻繁な転倒、又は不規則な心拍を低減させる、及び／又は排除する。いくつかの実施形態では、本明細書の化合物は、ポンペ病の進行を遅延させる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、個体の寿命を延ばす。いくつかの実施形態では、寿命は、治療後に、少なくとも５年、少なくとも１０年、又は少なくとも２０年延ばされる。
いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、筋力低下を予防するか、低減させるか、又は遅延させる。いくつかの実施形態では、筋力低下は、手動筋肉試験、繰り返し立ち上がり試験（ｓｉｔ ｔｏ ｓｔａｎｄ ｔｅｓｔ）、踵上げ試験（ｈｅｅｌ－ｒａｉｓｅ ｔｅｓｔ）、ハンドヘルドダイナモメトリー（ｈａｎｄ－ｈｅｌｄ ｄｙｎａｍｏｍｅｔｒｙ）、又はハンドグリップダイナモトリー（ｈａｎｄ ｇｒｉｐ ｄｙｎａｍｏｍｅｔｒｙ）によって決定される。いくつかの実施形態では、強度は、以下のスケールに従って等級付けされる：０：目に見える筋肉収縮なし；１：筋肉収縮はあるが、動きがないか、又はわずかである；２：四肢の動きがあるが、重力に対してはない；３：動きが重力に対してあるが、抵抗に対してはない；４：少なくとも一部の抵抗に対する動きが試験者によってもたらされた；５：全強度。
また、本明細書において、有効量の、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を個体に投与することを含む、個体においてＧＹＳ１酵素を阻害する方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１酵素はヒトＧＹＳ１（ｈＧＹＳ１）である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．５μＭ未満、又は０．１μＭ未満の濃度でＧＹＳ１を阻害する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、１～１０μＭ、０．０１～１μＭ、又は０．０１～１０μＭの濃度でＧＹＳ１を阻害する。
いくつかの実施形態では、化合物は、１０ｎＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、０．５μＭ未満、又は０．１μＭ未満のＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物は、１～１０ｎＭ、１～１０μＭ、０．０１～１μＭ、０．０１～１０μＭ、又は０．００１～０．０１μＭのＩＣ５０を有する。
いくつかの実施形態では、グリコーゲン合成は、本明細書で提供される化合物の投与時に阻害される。いくつかの実施形態では、グリコーゲン合成は、投与時に、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも４０％、又は少なくとも５０％低減させられる。
いくつかの実施形態では、治療を受ける個体は、若年者又は乳児である。いくつかの実施形態では、個体は、１０歳未満、９歳未満、８歳未満、７歳未満、６歳未満、５歳未満、４歳未満、３歳未満、２歳未満、又は１歳未満である。
いくつかの実施形態では、これらの方法は、酵素補充治療（ＥＲＴ）を更に含む。例示的なＥＲＴは、アルグルコシダーゼアルファ（ヒト組換えアルファ－グルコシダーゼ（ヒトＧＡＡ））及びＢｙｒｎｅ ＢＪ ｅｔ ａｌ（２０１１）．Ｐｏｍｐｅ ｄｉｓｅａｓｅ：ｄｅｓｉｇｎ，ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ，ａｎｄ ｅａｒｌｙ ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｐｏｍｐｅ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ．Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ １０３：１－１１に記載されているものを含む（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）。いくつかの実施形態では、ＥＲＴは、Ｍｙｏｚｙｍｅ及びＬｕｍｉｚｙｍｅからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＥＲＴはＭｙｏｚｙｍｅである。いくつかの実施形態では、ＥＲＴはＬｕｍｉｚｙｍｅである。いくつかの実施形態では、個体は進行性グリコーゲン貯蔵疾患を有する。いくつかの実施形態では、個体は遅発性ポンペ病を有する。したがって、本明細書において、ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態の治療を必要としている個体においてそれを治療する方法であって、（ａ）有効量の、（ｉ）ＧＹＳ１阻害剤、又は（ｉｉ）ＧＹＳ１阻害剤と、１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を個体に投与するなどのグリコーゲン基質低減治療、及び（ｂ）酵素補充治療に個体を供することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態は、遅発性ポンペ病などのポンペ病である。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は小分子である。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は、ＧＹＳ２よりもＧＹＳ１に対して選択的である。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は、ＧＹＳ２よりもＧＹＳ１に対して５００倍又は１，０００倍又は１，５００倍又は１，７００倍選択的である。いくつかの実施形態では、ＧＹＳ１阻害剤は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩である。
いくつかの実施形態では、個体は、ＧＡＡ遺伝子において変異を有する。いくつかの実施形態では、変異は、ＧＡＡタンパク質のレベルを低減させる。いくつかの実施形態では、変異は機能喪失変異である。いくつかの実施形態では、変異はミスセンス変異である。いくつかの実施形態では、変異は欠失である。いくつかの実施形態では、変異は劣性変異である。いくつかの実施形態では、変異はスプライシングバリアントである。
前述のいくつかの実施形態では、投与は経口投与である。
キット
本開示は、本発明の方法を実行するためのキットを更に提供する。キットは、本明細書に記載されているような化合物又はその医薬的に許容される塩、及び好適な包装を含み得る。キットは、本明細書に記載されている任意の化合物を含む１つ以上の容器を含み得る。一態様では、キットは、本開示の化合物又はその医薬的に許容される塩と、本明細書に記載されている疾患又は障害の治療における化合物の使用のためのラベル及び／又は説明書とを含む。キットは、化合物の単位剤形を含み得る。
本明細書において、（ｉ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、又は本明細書の他の箇所に記載されているようなその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む組成物と、（ｉｉ）ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態の治療を必要としている個体におけるその治療における使用のための説明書とを含む、キットが提供される。また、本明細書において、（ｉ）有効量の、式（Ｉ）の化合物、又は本明細書の他の箇所に記載されているようなその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩と１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物と、（ｉｉ）ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態の治療を必要としている個体におけるその治療における使用のための説明書とを含む、キットが提供される
また、製造物が、好適な容器内に、式（Ｉ）の化合物、又は本明細書の他の箇所に記載されているようなその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む、製造物が提供される。また、本明細書において、好適な容器内に、式（Ｉ）の化合物、又は本明細書の他の箇所に記載されているようなその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を含む、製造物が提供される。容器は、バイアル、瓶、アンプル、予め装填されたシリンジ、又は静脈内バッグであり得る。
実施形態の列挙
以下の列挙された実施形態も企図されている：
実施形態１．式（Ｉ）：
Figure 2024511979000314
 の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩であって、式中、
Ｘ１及びＸ２が、各々独立的に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシであり、
Ｘ３及びＸ４が、各々独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又は５～２０員ヘテロアリールであり、
Ｘ５が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
Ｑ１が、（ｉ）～（ｉｉｉ）：
（ｉ）フェニルであって、Ｑ１のフェニルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、又はＣ３～１０シクロアルキルで置換されており、Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、
（ｉｉ）３～１５員ヘテロシクリルであって、Ｑ１の３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のオキソで任意選択的に置換されている、３～１５員ヘテロシクリル、及び
（ｉｉｉ）５～２０員ヘテロアリールであって、Ｑ１の５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、５～２０員ヘテロアリール、から選択され、
Ｒ１が、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒｋが、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであり、
Ｒｍが、Ｈ、－ＯＨ、又はＣ１～６アルキルであり、
Ｒｎが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、若しくはＣ３～１０シクロアルキルであるか、
又はＲｋが、Ｒｍ若しくはＲｎのいずれか、及びそれらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成しており、
Ｒ２が、（ｉ）～（ｖｉｉ）：
（ｉ）Ｃ１～６アルキルであって、Ｒ２のＣ１～６アルキルが、１個以上のＲａで任意選択的に置換されており、Ｒａが、
（ａ）－ＯＨ、
（ｂ）シアノ、
（ｃ）Ｃ２～６アルキニル、
（ｄ）Ｃ６～２０アリールであって、ＲａのＣ６～２０アリールが、１個以上のハロ、シアノ、Ｃ１～６アルコキシ、若しくは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、Ｃ６～２０アリール、
（ｅ）５～２０員ヘテロアリールであって、Ｒａの５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されており、
Ｒｂが、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、若しくは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシであり、
ＲｂのＣ１～６アルキルが、１個以上のハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、かつ
Ｒｂの３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のハロ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている、５～２０員ヘテロアリール、
（ｆ）３～１５員ヘテロシクリルであって、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されており、
Ｒｃが、ハロ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、若しくは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシであり、
ＲｃのＣ１～６アルキルが、１個以上のハロ若しくはＣ２～６アルキニルで任意選択的に置換されており、かつ
Ｒｃの－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシが、１個以上のハロで任意選択的に置換されている、３～１５員ヘテロシクリル、
（ｇ）－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であって、Ｒｃ及びＲｄが、互いに独立的に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、３～１５員ヘテロシクリル、若しくは５～２０員ヘテロアリールであり、
Ｒｃ若しくはＲｄの－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、
Ｒｃ若しくはＲｄの３～１５員ヘテロシクリル及び５～２０員ヘテロアリールが、独立的に、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、かつ
Ｒｃ若しくはＲｄの－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）が、１個以上のハロ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、若しくはＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されている、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、
（ｈ）－Ｏ－Ｒｅであって、Ｒｅが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～２０アリール、－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２、若しくは５～２０員ヘテロアリールであり、
ＲｅのＣ１～６アルキルが、１個以上のＣ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルコキシが、１個以上のＣ２～６アルキニルで任意選択的に置換されており、
ＲｅのＣ６～２０アリールが、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、かつ
Ｒｅの－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）が、１個以上のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、若しくは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、若しくはＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されている、－Ｏ－Ｒｅ、
（ｉ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｅであって、Ｒｅが、－ＮＨ２、－ＯＨ、若しくは３～１５員ヘテロシクリルである、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｅ、又は
（ｊ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｆであって、Ｒｆが、Ｃ１～６アルキル若しくは３～１５員ヘテロシクリルである、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｆ、であり、
ただし、Ｒ２が非置換メチルである場合、
（１）Ｑ１が５～２０員ヘテロアリールであり、Ｑ１の５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ３～１０シクロアルキル、若しくは－ＯＨで置換されているか、又は
（２）Ｑ１がフェニルであり、Ｑ１のフェニルが、少なくとも１個のＣ３～６アルキル若しくは少なくとも１個のＣ３～１０シクロアルキルで置換されており、少なくとも１個のＣ３～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、少なくとも１個のＣ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ若しくはＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されているか、のいずれかである、Ｃ１～６アルキル、
（ｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであって、Ｒ２のＣ３～１０シクロアルキルが、１個以上のＲｑで任意選択的に置換されており、Ｒｑが、５～２０員ヘテロアリール又はＣ６～２０アリールであり、ＲｑのＣ６～２０アリールが、１個以上のＣ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている、Ｃ３～１０シクロアルキル、
（ｉｉｉ）３～１５員ヘテロシクリルであって、Ｒ２の３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のハロ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、又は５～２０員ヘテロアリールで任意選択的に置換されている、３～１５員ヘテロシクリル、
（ｉｖ）５～２０員ヘテロアリールであって、Ｒ２の５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のＲｓで任意選択的に置換されており、Ｒｓが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～２０アリール、又は５～２０員ヘテロアリールであり、ＲｓのＣ１～６アルキルが、１個以上のＣ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている、５～２０員ヘテロアリール、
（ｖ）－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）であって、Ｒｇ及びＲｈが、独立的に、Ｈ又はＣ１～６アルキルである、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、
（ｖｉ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｊであって、Ｒｊが、Ｃ３～１０シクロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－ＮＨ（５～２０員ヘテロアリール）である、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｊ、並びに
（ｖｉｉ）Ｃ６～２０アリールであって、Ｒ２のＣ６～２０アリールが、１個以上の５～２０員ヘテロアリール又は－Ｏ－Ｒｐで任意選択的に置換されており、Ｒｐが、３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒｐの３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上の－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、Ｃ６～２０アリール、から選択される、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態２．Ｑ１が５～２０員ヘテロアリールであり、Ｑ１の５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のＣ１～６アルキル又はハロで任意選択的に置換されている、実施形態１の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態３．Ｑ１が５～６員ヘテロアリールであり、Ｑ１の５～６員ヘテロアリールが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のＣ１～６アルキル又はハロで任意選択的に置換されている、実施形態１若しくは２の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態４．Ｑ１がピリジニルであり、Ｑ１のピリジニルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のＣ１～６アルキル又はハロで任意選択的に置換されている、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態５．Ｑ１が２－ピリジニル又は３－ピリジニルであり、Ｑ１の２－ピリジニル又は３－ピリジニルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のＣ１～６アルキル又はハロで任意選択的に置換されている、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態６．Ｑ１が２－ピリジニルであり、Ｑ１の２－ピリジニルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のＣ１～６アルキル又はハロで任意選択的に置換されている、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態７．Ｑ１が２－ピリジニルであり、Ｑ１の２－ピリジニルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のＣ１～６アルキル又はハロで任意選択的に置換されている、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態８．Ｑ１が２－ピリジニルであり、Ｑ１の２－ピリジニルが、１個以上のフルオロ、クロロ、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、又はシクロブチルで任意選択的に置換されており、シクロプロピル及びシクロブチルが、独立的に、１個以上のメチル又はフルオロで任意選択的に置換されている、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態９．Ｑ１が、
Figure 2024511979000315
 からなる群から選択される、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態１０．Ｑ１が、
Figure 2024511979000316
 からなる群から選択される、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態１１．Ｑ１がフェニルであり、Ｑ１のフェニルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、又はＣ３～１０シクロアルキルで置換されており、Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、実施形態１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態１２．Ｑ１がフェニルであり、Ｑ１のフェニルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、又はＣ３～１０シクロアルキルで置換されており、Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、実施形態１若しくは１１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態１３．Ｑ１がフェニルであり、Ｑ１のフェニルが、１個以上のフルオロ、クロロ、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、プロパ－１－エン－２－イル、シクロプロピル、又はシクロブチルで置換されており、メチル、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルが、独立的に、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、シクロプロピル及びシクロブチルが、独立的に、１個以上のフルオロ又はメチルで任意選択的に置換されている、実施形態１、１１、及び１２のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態１４．Ｑ１が、
Figure 2024511979000317
 からなる群から選択される、実施形態１及び１１～１３のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態１５．Ｑ１が、
Figure 2024511979000318
 からなる群から選択される、実施形態１及び１１～１３のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態１６．Ｑ１が３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｑ１の３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のオキソで任意選択的に置換されている、実施形態１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態１７．Ｑ１が
Figure 2024511979000319
 である、実施形態１若しくは１６に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態１８．Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５が、各々Ｈである、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態１９．ＲｍがＨであり、ＲｎがＨであり、Ｒｋが、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルである、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態２０．ＲｍがＨであり、ＲｎがＨであり、Ｒｋが、ハロ、－ＯＨ、又は－ＮＨ２である、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態２１．ＲｍがＨであり、ＲｎがＨであり、Ｒｋがハロである、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態２２．ＲｍがＨであり、ＲｎがＨであり、Ｒｋがフルオロである、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態２３．Ｒｋが、Ｒｍ又はＲｎのいずれか、及びそれらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成している、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態２４．Ｒ１がＨである、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態２５．Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルが、１個以上のＲａで任意選択的に置換されている、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態２６．Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが、－ＯＨ又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されている、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態２７．Ｒ２がメチルであり、Ｒ２のメチルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールが、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されている、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態２８．Ｒ２がメチルであり、Ｒ２のメチルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールが、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態２９．Ｒ２がメチルであり、Ｒ２のメチルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールが、１個以上のメチルで任意選択的に置換されており、メチルが、１個以上のフルオロで任意選択的に置換されている、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態３０．Ｒ２が、
Figure 2024511979000320
 からなる群から選択される、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態３１．Ｒ２が
Figure 2024511979000321
 である、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態３２．Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態３３．Ｒ２がメチルであり、Ｒ２のメチルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている、実施形態１～２５及び３２のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態３４．Ｒ２がメチルであり、Ｒ２のメチルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルが、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている、実施形態１～２５、３２、及び３３のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態３５．Ｒ２がメチルであり、Ｒ２のメチルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルが、１個以上のオキソ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、実施形態１～２５及び３２～３４のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態３６．Ｒ２が
Figure 2024511979000322
 である、実施形態１～２５及び３２～３５のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態３７．Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが－Ｏ－Ｒｅである、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態３８．Ｒ２がメチルであり、Ｒ２のメチルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが－Ｏ－Ｒｅである、実施形態１～２５及び３７のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態３９．Ｒ２がメチルであり、Ｒ２のメチルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが－Ｏ－Ｒｅであり、Ｒｅが－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）である、実施形態１～２５、３７、及び３８のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態４０．Ｒ２が
Figure 2024511979000323
 である、実施形態１～２５及び３７～３９のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態４１．Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルが、１個以上のＲａで置換されており、ＲａがＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）である、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態４２．Ｒ２がメチルであり、Ｒ２のメチルが、１個以上のＲａで置換されており、ＲａがＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）である、実施形態１～２５及び４１のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態４３．Ｒ２がメチルであり、Ｒ２のメチルが、１個以上のＲａで置換されており、ＲａがＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、Ｒｃ及びＲｄのうちの一方がＨであり、Ｒｃ及びＲｄのうちの他方が－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２である、実施形態１～２５、４１、及び４２のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態４４．Ｒ２が
Figure 2024511979000324
 である、実施形態１～２５及び４１～４３のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態４５．化合物が、式（Ｉ－Ａ）：
Figure 2024511979000325
 のもの、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩であり、式中、
Ｙ１が、ＣＨ又はＮであり、
Ｒｘ及びＲｚが、独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ２であり、Ｙ１がＣＨである場合、Ｒｘ又はＲｚのＣ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されていてもよく、
Ｒｙが、（ｉ）Ｃ１～６アルキル、（ｉｉ）Ｃ２～６アルケニル、又は（ｉｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであり、Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、実施形態１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態４６．Ｒｘが、Ｈ、フルオロ、又はメチルであり、
Ｒｙが、（ｉ）イソプロピル、又は（ｉｉ）Ｃ３～４シクロアルキルであり、Ｃ３～４シクロアルキルが、１個以上のフルオロ又はメチルで任意選択的に置換されている、実施形態１若しくは４５に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態４７．Ｒｋが、Ｈ又はハロである、実施形態１、４５、及び４６のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態４８．Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルが、１個以上のＲａで任意選択的に置換されている、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態４９．Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが、－ＯＨ又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されている、実施形態１及び４５～４８のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態５０．Ｒ２がメチルであり、Ｒ２のメチルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールが、１個以上のＲｂで任意選択的に置換されている、実施形態１及び４５～４９のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態５１．Ｒ２がメチルであり、Ｒ２のメチルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールが、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている、実施形態１及び４５～５０のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態５２．Ｒ２がメチルであり、Ｒ２のメチルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが、－ＯＨ又は５～１０員ヘテロアリールであり、Ｒａの５～１０員ヘテロアリールが、１個以上のメチルで任意選択的に置換されており、メチルが、１個以上のフルオロで任意選択的に置換されている、実施形態１及び４５～５１のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態５３．Ｒ２が、
Figure 2024511979000326
 からなる群から選択される、実施形態１及び４５～５２のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態５４．Ｒ２が
Figure 2024511979000327
 である、実施形態１及び４５～５３のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態５５．Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている、実施形態１及び４５～４８のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態５６．Ｒ２がメチルであり、Ｒ２のメチルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている、実施形態１、４５～４８、及び５５のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態５７．Ｒ２がメチルであり、Ｒ２のメチルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルが、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている、実施形態１、４５～４８、５５、及び５６のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態５８．Ｒ２がメチルであり、Ｒ２のメチルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの３～８員ヘテロシクリルが、１個以上のオキソ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、実施形態１、４５～４８、及び５５～５７のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態５９．Ｒ２が
Figure 2024511979000328
 である、実施形態１、４５～４８、及び５５～５８のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態６０．Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが－Ｏ－Ｒｅである、実施形態１及び４５～４８のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態６１．Ｒ２がメチルであり、Ｒ２のメチルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが－Ｏ－Ｒｅである、実施形態１、４５～４８、及び６０のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態６２．Ｒ２がメチルであり、Ｒ２のメチルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが－Ｏ－Ｒｅであり、Ｒｅが－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）である、実施形態１、４５～４８、６０、及び６１のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態６３．Ｒ２が
Figure 2024511979000329
 である、実施形態１、４５～４８、及び６０～６２のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態６４．Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、Ｒ２のＣ１～６アルキルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）である、実施形態１、４５～４８、及び６０～６３のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態６５．Ｒ２がメチルであり、Ｒ２のメチルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）である、実施形態１、４５～４８、及び６０～６４のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態６６．Ｒ２がメチルであり、Ｒ２のメチルが、１個以上のＲａで置換されており、ＲａがＮ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、Ｒｃ及びＲｄのうちの一方がＨであり、Ｒｃ及びＲｄのうちの他方が－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２である、実施形態１、４５～４８、及び６０～６５のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態６７．Ｒ２が
Figure 2024511979000330
 である、実施形態１、４５～４８、及び６０～６６のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態６８．化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が、表１から選択される、実施形態１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
実施形態６９．（ｉ）実施形態１～６８のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩と、（ｉｉ）１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
実施形態７０．細胞においてＧＹＳ１を調節する方法であって、有効量の、実施形態１～６８のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む組成物、あるいは実施形態６９に記載の医薬組成物に細胞を曝露することを含む、方法。
実施形態７１．細胞においてＧＹＳ１を阻害する方法であって、有効量の、実施形態１～６８のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を含む組成物、あるいは実施形態６９に記載の医薬組成物に細胞を曝露することを含む、方法。
実施形態７２．組織グリコーゲン貯蔵の低減を必要としている個体においてそれを低減させる方法であって、有効量の、実施形態１～６８のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、あるいは実施形態６９に記載の医薬組成物を個体に投与することを含む、方法。
実施形態７３．ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態の治療を必要としている個体においてそれを治療する方法であって、有効量の、実施形態１～６８のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、あるいは実施形態６９に記載の医薬組成物を個体に投与することを含む、方法。
実施形態７４．疾患、障害、又は状態がグリコーゲン貯蔵障害（ＧＳＤ）である、実施形態７３に記載の方法。
実施形態７５．疾患、障害、又は状態が、ポンペ病、コリ病（ＧＳＤ ＩＩＩ）、成人ポリグルコサン体疾患（ＡＰＢＤ）、及びラフォラ病からなる群から選択される、実施形態７３又は７４に記載の方法。
実施形態７６．疾患、障害、又は状態がポンペ病である、実施形態７３～７５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７７．疾患、障害、又は状態ががんである、実施形態７３に記載の方法。
実施形態７８．疾患、障害、又は状態が、ユーイング肉腫（ＥＳ）、透明細胞腎細胞がん（ｃｃＲＣＣ）、グリコーゲンリッチ透明細胞がん（ＧＲＣＣ）乳がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）からなる群から選択される、実施形態７３又は７７に記載の方法。
実施形態７９．個体がＧＡＡ変異を有する、実施形態７３に記載の方法。
実施形態８０．ＧＡＡ変異が機能喪失変異である、実施形態７９に記載の方法。
実施形態８１．（ｉ）実施形態１～６８のいずれか１つに記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、あるいは実施形態６９に記載の医薬組成物と、（ｉｉ）ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態の治療を必要としている個体におけるその治療における使用のための説明書とを含む、キット。
実施形態８２．疾患、障害、又は状態がグリコーゲン貯蔵障害（ＧＳＤ）である、実施形態８１に記載のキット。
実施形態８３．疾患、障害、又は状態が、ポンペ病、コリ病（ＧＳＤ ＩＩＩ）、成人ポリグルコサン体疾患（ＡＰＢＤ）、及びラフォラ病からなる群から選択される、実施形態８１又は８２に記載のキット。
実施形態８４．疾患、障害、又は状態がポンペ病である、実施形態８１～８３のいずれか１つに記載のキット。
実施形態８５．疾患、障害、又は状態ががんである、実施形態８１に記載のキット。
実施形態８６．疾患、障害、又は状態が、ユーイング肉腫（ＥＳ）、透明細胞腎細胞がん（ｃｃＲＣＣ）、グリコーゲンリッチ透明細胞がん（ＧＲＣＣ）乳がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）からなる群から選択される、実施形態８１又は８５に記載のキット。
実施形態８７．個体がＧＡＡ変異を有する、実施形態８１に記載のキット。
実施形態８８．ＧＡＡ変異が機能喪失変異である、実施形態８７に記載のキット。
実施形態８９．細胞においてＧＹＳ１を調節する方法であって、有効量のＧＹＳ１調節剤を含む組成物、又はＧＹＳ１調節剤を含む医薬組成物に細胞を曝露することを含む、方法。
実施形態９０．細胞においてＧＹＳ１を阻害する方法であって、有効量のＧＹＳ１阻害剤を含む組成物、又はＧＹＳ１阻害剤を含む医薬組成物に細胞を曝露することを含む、方法。
実施形態９１．組織グリコーゲン貯蔵の低減を必要としている個体においてそれを低減させる方法であって、有効量のＧＹＳ１阻害剤、又はＧＹＳ１阻害剤を含む医薬組成物を個体に投与することを含む、方法。
実施形態９２．ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態の治療を必要としている個体においてそれを治療する方法であって、個体をグリコーゲン基質低減治療に供することを含む、方法。
実施形態９３．疾患、障害、又は状態がグリコーゲン貯蔵障害（ＧＳＤ）である、実施形態９２に記載の方法。
実施形態９４．疾患、障害、又は状態が、ポンペ病、コリ病（ＧＳＤ ＩＩＩ）、成人ポリグルコサン体疾患（ＡＰＢＤ）、及びラフォラ病からなる群から選択される、実施形態９２又は９３に記載の方法。
実施形態９５．疾患、障害、又は状態がポンペ病である、実施形態９２～９４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９６．疾患、障害、又は状態ががんである、実施形態９２に記載の方法。
実施形態９７．疾患、障害、又は状態が、ユーイング肉腫（ＥＳ）、透明細胞腎細胞がん（ｃｃＲＣＣ）、グリコーゲンリッチ透明細胞がん（ＧＲＣＣ）乳がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）からなる群から選択される、実施形態９２又は９６に記載の方法。
実施形態９８．個体がＧＡＡ変異を有する、実施形態９２に記載の方法。
実施形態９９．ＧＡＡ変異が機能喪失変異である、実施形態９８に記載の方法。
実施形態１００．ＧＹＳ１阻害剤が、ＧＹＳ２よりもＧＹＳ１に対して選択的である、実施形態８９～９１のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０１．ＧＹＳ１阻害剤が、ＧＹＳ２よりもＧＹＳ１に対して５００倍又は１，０００倍又は１，５００倍又は１，７００倍選択的である、実施形態１００に記載の方法。
実施形態１０２．グリコーゲン基質低減治療が、ＧＹＳ１阻害剤を個体に投与することを含む、実施形態９２～９９のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０３．ＧＹＳ１阻害剤が小分子である、実施形態１０２に記載の方法。
実施形態１０４．ＧＹＳ１阻害剤が、ＧＹＳ２よりもＧＹＳ１に対して選択的である、実施形態１０３に記載の方法。
実施形態１０５．ＧＹＳ１阻害剤が、ＧＹＳ２よりもＧＹＳ１に対して５００倍又は１，０００倍又は１，５００倍又は１，７００倍選択的である、実施形態１０４に記載の方法。
調製方法
本開示は、本発明の化合物を調製するための方法を更に提供する。本明細書において、いくつかの態様では、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその任意の実施形態若しくは変形形態、例えば、式（Ｉ－Ａ）、（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｃ）、（Ｉ－Ｄ）、（Ｉ－Ｄ１）、（Ｉ－Ｄ２）、（Ｉ－Ｅ）、（Ｉ－Ｆ）、（Ｉ－Ｇ）、（Ｉ－Ｈ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を調製する方法が提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）若しくは式（Ｉ）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を調製するための方法は、式（Ｉ’－１）：
Figure 2024511979000331
 の化合物又はその塩を、カップリング試薬の存在下にて、式Ｒ２ＣＯＯＨの化合物と反応させることを含む。
いくつかの実施形態では、カップリング試薬は、ＥＤＣＣｌ、ＴＣＦＨ、又はＴ３Ｐを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、塩基の存在を更に含む。いくつかの実施形態では、塩基はアミンを含む。いくつかの実施形態では、アミンは、ＤＭＡＰ、ＮＭＭ、又はトリアルキルアミンである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩を調製するための方法は、
（ａ）式（Ｉ’－２）：
Figure 2024511979000332
 の化合物又はその塩を、カップリング試薬の存在下にて、式（Ｉ’－３）：
Figure 2024511979000333
 （式中、ＰＧは保護基である）
の化合物と反応させて、式Ｉ’－４：
Figure 2024511979000334
 の化合物を提供し、続いて、
（ｂ）式（Ｉ’－４）の化合物を酸と接触させて、式（Ｉ’）の化合物を提供することを含む。
いくつかの実施形態では、保護基はオキシカルボニル基である。いくつかの実施形態では、保護基はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルである。
いくつかの実施形態では、カップリング試薬は、ＥＤＣＣｌ、ＴＣＦＨ、又はＴ３Ｐを含む。いくつかの実施形態では、この方法は、塩基の存在を更に含む。いくつかの実施形態では、塩基はアミンを含む。いくつかの実施形態では、アミンは、ＤＭＡＰ、ＮＭＭ、又はトリアルキルアミンである。
いくつかの実施形態では、酸は、ＨＣｌ又はＴＦＡである。
スキーム及び例に詳述されている以下の合成反応スキームは、本開示の化合物又はその実施形態若しくは態様を合成することができる方法のうちのいくつかを例示するだけのものである。当業者には明白であるが、これらの合成反応スキームに対する様々な改変が行われ得る。
合成反応スキームの出発材料及び中間体は、必要に応じて、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されることはない従来的な技術を使用して単離及び精製され得る。そのような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来的な手段を使用して特徴付けることができる。
ある特定の例示的な実施形態が本明細書に示され、説明されているが、本開示の化合物、又はその任意の変形形態若しくは実施形態は、本明細書に一般に記載されている方法に従って、及び／又は当業者に利用可能な方法によって、適切な出発材料を使用して調製され得る。
合成例
以下のスキーム及び例に示されているように、ある特定の例示的な実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又は本明細書の他の箇所に記載されているようなその任意の変形形態若しくは実施形態、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩は、一般的手順に従って調製される。以下の一般的な方法、及び当業者である合成化学者に既知の他の方法は、本明細書に記載されている全ての式、変形形態、実施形態、及び種に適用され得る。
スキーム
Figure 2024511979000335
 式Ｓ１－１０の化合物は、スキーム１に概説されている一般的な合成スキームに従って調製され得る。
Ｓ１－２などのキラルスルフィンアミドとＳ１－１などのアルデヒドとの縮合は、スルフィンイミンＳ１－３を提供する。低温でフェニルマグネシウムブロミドなどの試薬を添加し、続いて、周囲温度に温めて、ベンズヒドリルスルフィンアミドＳ１－４を提供する。ＥｔＯＡｃなどの溶媒中でＨＣｌによって処理して、スルフィンアミドＳ１～３を対応するアミン塩酸塩に変換することができる。Ｓ１－５とＳ１－６などの置換プロリン類似体との間のアミド結合の形成は、ＥＤＣＩ及びＤＭＡＰなどのカルボジイミド試薬を触媒として用いて達成することができる。トリフルオロ酢酸などのプロトン酸による処理を介したＳ１－７のＮ－Ｂｏｃ基の除去は、Ｓ１－８などのアミンを生じさせる。次いで、Ｓ１－１０などのプロリンアミドを、Ｔ３Ｐ及びＮＭＭなどのカップリング剤を塩基として使用して、Ｓ１～９などのカルボン酸とカップリングすることによって生成することができる。
Figure 2024511979000336
 式Ｓ２－１２の化合物は、スキーム２に概説されている一般的な合成スキームに従って調製され得る。
－７８℃でＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中でＬＤＡなどのアミド塩基によってピリジンＳ２－１を指向性オルトメタル化し、続いて、アセトンなどのケトンと反応させることで、ピリジンＳ２－２を生成することができる。トリエチルシランなどの還元剤及びトリフルオロ酢酸などのプロトン酸によるＳ２－２の処理は、化合物Ｓ２－３及びＳ２－４の混合物を生成する。水素ガス及びＰｔＯ２などの金属触媒による還元によって、この混合物をＳ２－３に変換することができる。金属－ハロゲン交換に、ｎ－ブチルリチウムによる－７８℃でのＳ２－３の処理によって影響を与えることができ、次いで、ピリジルリチウム中間体をスルフィンイミンＳ２－５と反応させて、Ｓ２－６を生成してもよい。ＨＣｌなどのプロトン酸による処理は、アミンＳ２－７を生成する。ＴＣＦＨ及びＮ－メチルイミダゾール塩基を使用したアミンＳ２－７とプロリン誘導体Ｓ２－８とのカップリングは、Ｓ２－９を生じさせる。１，４－ジオキサンなどの非プロトン性溶媒中でのＨＣｌなどのプロトン酸による処理によるプロリンＮ－Ｂｏｃ基の除去は、アミンＳ２－１０を提供する。次いで、スキーム１に記載されている方法を使用して、アミンＳ２－１０をカルボン酸Ｓ２－１１と反応させて、Ｓ２－１２を生成することができる。
Figure 2024511979000337
 式Ｓ３－１３及びＳ３－１４の化合物は、スキーム３に概説されている一般的な合成スキームに従って調製され得る。
ラセミスルフィンイミドＳ３－２とピリジルアルデヒドＳ３－１との縮合は、スルフィンイミンＳ３－３を生成する。アリールマグネシウムブロミドＳ３－４との反応は、ラセミ体としてのＳ３－５を生成する。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒及びＫ３ＰＯ４などの無機塩基を使用したＳ３－５とＳ３－６などのボロン酸とのＳｕｚｕｋｉクロスカップリングは、化合物Ｓ３－７を生成する。ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭなどの非プロトン性溶媒混合物中でのＨＣｌなどのプロトン酸によるＳ３－７の処理は、アミンＳ３－８を提供する。次いで、Ｓ３－８を、カルボン酸Ｓ３－９とカップリングし、スキーム１に概説されている方法を使用して化合物Ｓ３－１３及びＳ３－１４に処理することができる。必要に応じて、逆相ＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣなどの方法を使用して、立体異性体の混合物を更に精製して、単一の異性体としてのＳ３－１３及びＳ３－１４を提供することができる。
Figure 2024511979000338
 式Ｓ４～１７の化合物は、スキーム４に概説されている一般的な合成スキームに従って調製され得る。
ピリジンＳ３－１とＮＢＳなどの求電子性臭素化剤との反応は、ピリジンＳ４－２を与える。１，４－ジオキサン及び水などの混合溶媒系中での、酢酸パラジウムなどの触媒、トリシクロヘキシルホスフィンなどのリガンド、及びＫ３ＰＯ４などの無機塩基を使用したシクロプロピルボロン酸とのＳｕｚｕｋｉクロスカップリングは、Ｓ４－３を提供する。Ｓ４－３からピリジルブロミドＳ４－５への変換は、ジブロモメタン溶媒中で、亜硝酸イソペンチル及び臭化銅の作用下において、サンドマイヤー反応で達成することができる。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などのパラジウム触媒及びＫ３ＰＯ４などの無機塩基を使用したビニルトリフルオロホウ酸カリウムとＳ４－６とのＳｕｚｕｋｉクロスカップリング。ＴＨＦ中でのＮａＩＯ４及びＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２ＯによるオレフィンＳ４－６の酸化的開裂は、アルデヒドＳ４－７を生成する。スルフィンイミドＳ４－８との縮合は、スルフィンイミンＳ４－９を生成する。低温でのＤＣＭなどの溶媒中でのＳ４－９とアリールグリニャール試薬Ｓ４－１０との反応は、Ｓ４－１１を生じさせる。ＥｔＯＡｃ中でのＨＣｌによるスルフィンイミドＳ４－１１の開裂は、アミン塩Ｓ４－１２を生成する。次いで、Ｓ４－１２を、ＤＭＦ中でＴ３Ｐなどのカップリング剤及びＮＭＭなどの塩基を使用して、カルボン酸Ｓ４～１３とカップリングして、Ｓ４－１４を生成することができる。ＥｔＯＡｃ中でのＨＣｌによるＮ－Ｂｏｃ基の除去は、アミンＳ４－１５を生成し、次いで、これを、スキーム３に記載されている手順を使用してＳ４－１７に処理することができる。
Figure 2024511979000339
 一般式Ｓ５－１４の化合物は、スキーム５に概説されている一般的なスキームに従って調製され得る。
ＮＢＳ及び触媒ＡＩＢＮによるＳ５－１のラジカル臭素化は、Ｓ５－２を提供する。ＮＭＭＯ作用下における酸化は、アルデヒドＳ５－３を与える。アルデヒドと炭酸セシウムなどの無機塩基を使用したスルフィンイミドＳ５－４との縮合は、スルフィンイミンＳ５－５を提供する。低温でのフェニルマグネシウムブロミドなどのアリールグリニャール試薬の添加は、Ｓ５－６を提供する。一級アミン塩を生成するためのスルフィンイミドの開裂は、ＥｔＯＡｃなどの溶媒中でのＨＣｌなどのプロトン酸による処理後に達成することができる。プロリン誘導体Ｓ５－８によるアミド結合形成は、前述のように進行して、Ｓ５－９を与える。（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６などのイリジウム光触媒、ＮｉＣｌ２・グライムなどのニッケル共触媒、４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジルなどのリガンド、塩基としての炭酸ナトリウム、及びトリス（トリメチルシリル）シランを使用したトリフレートＳ５－１０とＳ５－９との光レドックスカップリング、並びに青色ＬＥＤは、シクロブチル付加物Ｓ５－１１を与える。ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌによるプロリンＢｏｃ保護基の除去、続いて、ＤＣＭ中でのＴ３Ｐ及びＮＭＭの作用下におけるアミド結合の形成は、式Ｓ５－１４の化合物を与える。
Figure 2024511979000340
 一般式Ｓ６－１９の化合物は、スキーム６に概説されている一般的なスキームに従って調製され得る。
ボラン－メチルスルフィド錯体によるカルボン酸Ｓ６－１の還元は、アルコールＳ６－２を与える。Ｓ６－２から臭化アルキルＳ６－３への変換は、ＤＣＭなどの溶媒中でのトリフェニルホスフィン及びＮＢＳによる処理によって達成される。一次臭化物の選択的置換は、アセトニトリル中でＴＭＳＣＮ及びＴＢＡＦと反応させてＳ６－４を得ることで達成することができる。Ｓ６－５などのジトリフレートによるニトリルＳ６－４の二重アルキル化は、シクロブタンＳ６－６を生じさせる。高温での硫酸による処理でのニトリルの加水分解は、酸Ｓ６－７を与える。脱カルボキシル化は、高温でＤＭＳＯ中のＫＦと反応させてＳ６－８を提供することによって達成することができる。ビニルトリフルオロホウ酸カリウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）などのパラジウム触媒、及び炭酸セシウムなどの塩基とのＳｕｚｕｋｉ型クロスカップリングは、Ｓ６－９を生成する。Ｓ６－９のＬｅｍｉｅｕｘ－Ｊｏｈｎｓｏｎ酸化は、アルデヒドＳ６－１０を与え、次いで、これは、Ｓ６－１２を与えるための前述の条件下で、スルフィンイミドＳ６－１１と縮合され得る。Ｓ６－１２へのフェニルマグネシウムブロミドなどのアリールグリニャール試薬の添加は、Ｓ６－１３を与える。一級アミン塩Ｓ６～１４の生成は、ジオキサン中でのＨＣｌによる処理時に起こり得る。クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ）及びＮ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ）を使用したＳ６－１４とプロリン誘導体Ｓ６－１５とのカップリングは、Ｓ６－１６を与える。スキーム５に記載されているようなＢｏｃ脱保護及びプロリンアミド結合形成は、式Ｓ６－１９の化合物を与える。
Figure 2024511979000341
 一般式Ｓ７－１２及びＳ７－１３の化合物は、スキーム７に概説されている一般的なスキームに従って調製され得る。
前述のような、スルフィンイミドＳ７－２とアルデヒドＳ７－１との縮合、続いて、フェニルマグネシウムブロミドなどのアリールグリニャール試薬の添加は、Ｓ７－４を与える。アミン塩の生成及びプロリン誘導体Ｓ７－６とのカップリングは、前述の条件下で達成することができる。スキーム５に記載されているもののような条件下でのシクロブチルブロミドＳ７－８の光レドックスカップリングは、Ｓ７－９を与える。前述のように、Ｂｏｃ脱保護及びアミド結合形成は、式Ｓ７－１２の化合物を生成する。Ｓ７～１３などの副立体異性体も、この段階で単離することができる。
Figure 2024511979000342
 一般式３の化合物Ｓ８－１４及びＳ８－１５は、スキーム８に概説されている一般的なスキームに従って調製され得る。
ベンズヒドリル断片の代替的な生成は、高温で、ジオキサン／水の混合溶媒中で、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］二塩化パラジウム（ＩＩ）などの触媒及び塩基としての炭酸カリウムを用いて、Ｓ８－１とイソプロペニルボロン酸ピナコールエステルとのクロスカップリングで始まり、Ｓ８－２を与える。Ｓｉｍｍｏｎｓ－Ｓｍｉｔｈシクロプロパン化は、Ｓ８－３を与える。ＤＩＢＡＬ－ＨによるエステルＳ８－３の還元、続いて、ＭｎＯ２による酸化は、アルデヒドＳ８－５を与える。次いで、アルデヒドＳ８－５を、前述のいくつかのステップにわたって処理して、式Ｓ８－１４の化合物を与えることができる。前のステップで分離することができなかった少量のジアステレオマーをこの段階で単離して、Ｓ８－１５を与えることができる。
Figure 2024511979000343
 一般式Ｓ９－１５の化合物は、スキーム９に概説されている一般的なスキームに従って調製され得る。
シクロプロパン含有類似体に対する代替的なアプローチは、Ｓ９－１をＬＤＡで指向性メタル化し、アセトンと反応させてＳ９－２を生成することで始まる。高温でのトルエン中のｐ－トルエンスルホン酸などのプロトン酸の作用下における脱水は、オレフィンＳ９－３を生成する。スキーム８に記載されている条件下でのシクロプロパン化は、Ｓ９－５を与える。Ｓ９－５からアルデヒドＳ９－６への部分的な還元は、低温でＴＨＦ中のＤＩＢＡＬ－Ｈによって達成することができる。アルデヒドＳ９－６とラセミスルフィンイミドＳ９－７との縮合は、Ｓ９－８を与える。前述の条件下でのグリニャール試薬の添加及び脱保護は、ラセミ体としてのアミン塩Ｓ９－１０を与える。標準条件下でのプロリン誘導体Ｓ９－１１とのカップリング及びＢｏｃ脱保護は中間体を生成し、これをキラルＳＦＣによって更に精製して、単一の異性体としてのアミンＳ９－１３を与えることができる。式Ｓ９－１５の化合物への変換は、前述の条件下で起こる。Ｒ２置換基が、混合物である立体原子を有する場合、キラルＳＦＣによる追加的な精製を利用して、単一の異性体類似体を生成することができる。
Figure 2024511979000344
 一般式Ｓ１０－５の化合物は、スキーム１０に概説されている一般的なスキームに従って調製され得る。
式Ｓ１０－５の化合物に対する代替的なアプローチは、ピリジンＳ１０－１とスルフィンイミドＳ１０－２との縮合で始まる。フェニルリチウムなどのアリールリチウム試薬の添加は、Ｓ１０－４を提供する。標準条件下での脱保護は、式Ｓ１０－５のアミン塩を与え、これは、スキーム１－９及びスキーム１１－１５に記載されているように更に詳述され得る。
Figure 2024511979000345
 一般式Ｓ１１－１２の化合物は、スキーム１１に概説されている一般的なスキームに従って調製され得る。
Ｓ１１－６などのアミン中間体に対する更なる別の代替的なアプローチは、ピリジンＳ１１－１で始まる。ビスカルバメートの形成、続いて、銅（ＩＩ）トリフレートの処理は、ピリジンＳ１１－３を与える。イソプロピルマグネシウムクロリド－塩化リチウム錯体による対応するグリニャール試薬へのＳ１１－３の変換、続いて、Ｓ１１－４などのラセミスルフィンイミンの添加は、Ｓ１１－５を与える。スルフィンアミドの選択的開裂は、高温でのヨウ素との反応で起こり得る。プロリン誘導体Ｓ１１－７とのカップリング及び式Ｓ１１－１２の化合物を生成するための更なる処理は、前述のように起こる。必要に応じて、キラルＳＦＣを使用して立体異性体の混合物を更に精製して、単一の異性体としての化合物を生成することができる。
Figure 2024511979000346
 一般式Ｓ１２－９の化合物は、スキーム１２に概説されている一般的なスキームに従って調製され得る。
ベンズヒドリル部分の後期段階の生成を可能にする代替的な配列は、Ｓ１２－１のリチウム化及びスルフィンイミンＳ１２－２の添加で始まる。ヨウ素による酸化的開裂は、Ｓ１２－４を生成する。プロリン誘導体Ｓ１２－５とのカップリングは、Ｓ１２－６を生成する。ＴＦＡによるＢｏｃ基の切断は、アミンＳ１２－７を生成する。塩基としてのクロロギ酸メチル及びＮＭＩなどのアシル化剤による処理は、ビスカルバメートＳ１２－８を与える。トリアゾールカルバメート部分の選択的切断は、高温で炭酸カリウム及びメタノールと反応させて式Ｓ１２－９の化合物を生成することによって達成することができる。
Figure 2024511979000347
 一般式Ｓ１３－５の化合物は、スキーム１３に概説されている一般的なスキームに従って調製され得る。
式Ｓ１３－５のスルホンアミドは、Ｓ１３－１で開始して生成することができる。前述のようなＢｏｃ開裂は、Ｓ１３－２を与える。ＤＩＰＥＡなどの三級アミン塩基を使用したＳ１３－２と塩化スルホニルＳ１３－３との反応は、Ｓ１３－４を与える。トリアゾールＮ－ベンジル基の開裂は、標準水素化条件下で起こって、Ｓ１３－５を与える。
Figure 2024511979000348
 一般式Ｓ１４－６及びＳ１４－７の化合物は、スキーム１４に概説されている一般的なスキームに従って調製され得る。
ピラゾールなどの複素環を持つブロモベンゼン類似体は、過剰なｎ－ＢｕＬｉを使用した金属化及びＳ１４－２などのスルフィンイミンへの添加にかけられて、Ｓ１４－３などの付加物を与え得る。アミンＨＣｌ塩への変換は、前述の条件下で起こり得る。前述の条件下でのプロリン誘導体Ｓ１４－５とのカップリングは、式Ｓ１４－６及びＳ１４－７の化合物を与え、これは、逆相分取ＨＰＬＣ又はキラルＳＦＣなどの方法を使用して単一の異性体として単離することができる。
Figure 2024511979000349
 一般式Ｓ１５－１０及びＳ１５－１１の化合物は、スキーム１５に概説されている一般的なスキームに従って調製され得る。
式Ｓ１５－１０及びＳ１５－１１の化合物を生成するための後期段階の生成を可能にする代替的な手順は、Ｓ１５－１と選択的金属－ハロゲン交換し、スルフィンイミンＳ１５－２に添加して、Ｓ１５－３を生成することで開始する。前述の条件下でのアミンＨＣｌ塩の生成及びプロリン誘導体Ｓ１５－５へのカップリングは、Ｓ１５－６を与える。次いで、Ｓ１６－６は、パラジウム触媒ボリル化にかけられて、ボロネートエステルＳ１５－７を生成することができる。Ｓ１５－８などの臭化アリール又は臭化ヘテロアリールを使用した、前述の条件下でのＳｕｚｕｋｉ型クロスカップリングは、Ｓ１５－９を与える。トリアゾール部分から保護するトリチルのプロトン酸条件下での開裂は、式Ｓ１５－１０及びＳ１５－１１の化合物を与え、これらは、フラッシュカラムクロマトグラフィー、逆相ＨＰＬＣ、又はキラルＳＦＣなどの方法を使用して単一の異性体として単離することができる。
使用される略語は、当技術分野で従来的なものであり、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．に従う。以下の例は、単に例示的なものであり、何ら限定するものではないことが意図されている。
Figure 2024511979000350
Figure 2024511979000351
中間体Ａ－１：２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）酢酸の合成
Figure 2024511979000352
 ステップａ：０℃のＨ２Ｏ（７５ｍＬ）及びｔ－ＢｕＯＨ（７５ｍＬ）中のブタ－３－イン酸（７．５ｇ、８９．２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１．６２ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びアスコルビン酸ナトリウム（３．５３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物に、ベンジルアジド（ＢｎＮ３、１３．９ｇ、９３．７ｍｍｏｌ、９０％の純度、１．０５当量）を分割して添加した。得られた混合物を２５℃に温め、１２時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、固体を、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、２－（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）酢酸を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ２について計算：２１８．１；実測値２１８．１。
ステップｂ：ｉ－ＰｒＯＨ（３００ｍＬ）中の２－（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）酢酸（５ｇ、２３ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ／Ｃ（２．４５ｇ、１０重量％）の懸濁液を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で、２５℃で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）酢酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４Ｈ５Ｎ３Ｏ２について計算：１２８．１；実測値１２８．１。
中間体Ａ－２：２－（５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸の合成
Figure 2024511979000353
 ステップａ：０℃の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ酢酸（５０．０ｇ、５２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、触媒量のＤＭＦ（４ｍＬ）及び二塩化オキサリル（６６．１ｇ、５２０ｍｍｏｌ、４５．６ｍＬ、１．００当量）を順次添加した。得られた混合物を、２０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の２－エトキシ－２－オキソエタン－１－アミニウムクロリド（８０．０ｇ、５７３ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＴＥＡ（１０５ｇ、１．０４ｍｏｌ、２．００当量）、及びＤＭＡＰ（７．３７ｇ、５２．１ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液を添加した。反応混合物を、２０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２，２－ジフルオロアセチル）グリシネートを与えた。この化合物を、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｂ：２５℃のトルエン（２５０ｍＬ）中のエチル（２，２－ジフルオロアセチル）グリシネート（２５．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－２，４－ジチオキソ－１，３，２λ５，４λ５－ジチアジホスフェタン（ローソン試薬、６７．０ｇ、１６５ｍｍｏｌ、１．２０当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を、１１０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、２５℃に冷却し、水（３００ｍＬ）及びＮａＯＣｌ（約１０％の水性、１００ｍＬ）に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２，２－ジフルオロエタンチオイル）グリシネートを与えた。この化合物を、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｃ：０℃のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中のエチル（２，２－ジフルオロエタンチオイル）グリシネート（１２．５ｇ、６３．４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びアジド（トリメチル）シラン（１４．６ｇ、１２７ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物に、ＳｎＣｌ４（４１．２ｇ、１５８ｍｍｏｌ、２．５０当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を、２５℃に温め、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた二相混合物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アセテートを与えた。この化合物を、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｄ：エチル２－（５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アセテート（６．５０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を２０℃の水性ＨＣｌ（６Ｍ、６５ｍＬ）中に溶解させた。得られた混合物を、１００℃に温め、２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、２－（５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４Ｈ４Ｆ２Ｎ４Ｏ２について計算：１７９．０；実測値１７９．０。
中間体Ａ－３：２－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）酢酸の合成
Figure 2024511979000354
 ステップａ：トルエン（５ｍＬ）中のエチル２－アジドアセテート（２００ｍｇ、９４％の純度、１．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、エチル４，４，４－トリフルオロブタ－２－イノエート（５００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。混合物を、１１５℃に温め、１６時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート及びエチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートの混合物を与えた。この化合物を、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｂ：２５℃の１：１のジオキサン：Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のエチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート及びエチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（２２０．００ｍｇ、７４５μｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＯＨ（６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＨＣｌ（６Ｍ、１ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。水相を凍結乾燥させて、粗固体を得て、これを直ちにＤＭＳＯ（３ｍＬ）中に溶解させた。得られた混合物に、Ａｇ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、５０８μｍｏｌ、０．５当量）、続いて、ＡｃＯＨ（６ｍｇ、１００μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を、１３０℃に温め、１６時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）酢酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］－ Ｃ５Ｈ４Ｆ３Ｎ３Ｏ２について計算：１９４．０；実測値１９４．１。
中間体Ａ－４：２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）酢酸の合成
Figure 2024511979000355
 ステップａ：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１０．０ｇ、８４．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３３．１ｇ、１０２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１８．２ｇ、９３．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物ｔｅｒｔ－ブチル２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）アセテートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１６Ｎ２Ｏ２について計算：２３３．１；実測値２３３．１。
ステップｂ：ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）アセテート（１６．８ｇ、７２．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２００ｍＬ）を添加した。混合物を、６０℃に温め、２時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、２５℃の石油エーテルで１０分間粉砕し、濾過して、２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）酢酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ２について計算：１７７．１；実測値１７７．０。
中間体Ａ－５：２－（３－エチル－５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）酢酸の合成
Figure 2024511979000356
 ステップａ：２０℃のＤＭＦ（６ｍＬ）中のヨードエタン（１．２７ｇ、８．１５ｍｍｏｌ、３当量）及び２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）酢酸（５００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．８８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、５当量）をＮ２下で一度に添加した。得られた混合物を、７０℃に温め、２時間撹拌した。この後に、反応混合物を０℃に冷却し、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残渣を与えて、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（３－エチル－５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）アセテートを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ４について計算：２４１．１；実測値２４１．１。
ステップｂ：２０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のエチル２－（３－エチル－５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）アセテート（４５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（８９．７ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、２当量）をＮ２下で一度に添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。この後に、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、溶液のｐＨを水性ＨＣｌ（２Ｍ）の添加によってｐＨ＝３に調整した。次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（３－エチル－５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）酢酸を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ４について計算：２１３．１；実測値２１３．１。
中間体Ａ－６：２－（（アゼチジン－１－カルボニル）オキシ）酢酸の合成
Figure 2024511979000357
 ステップａ：０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジル２－ヒドロキシアセテート（０．９６ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、８２１μＬ、１当量）の溶液に、トリホスゲン（６８６ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、０．４当量）、続いて、ＤＩＰＥＡ（２．０９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、２．８２ｍＬ、２．８当量）を添加し、得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌し、それから、これを、２５℃に温め、０．５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（１．０５ｇ、８．０９ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ、１．４当量）中のアゼチジン（３３０ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ、３９０μＬ、１当量）の溶液を添加し、得られた混合物を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチルアゼチジン－１－カルボキシレートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ４について計算：２５０．１；実測値２５０．２。
ステップｂ：２５℃のＤＣＥ（５ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチルアゼチジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＴＥＡ（２０．３ｍｇ、２００μｍｏｌ、２７．９μＬ、０．２当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５６．３ｍｇ、２５１μｍｏｌ、０．２５当量）及びＥｔ３ＳｉＨ（２３３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、３２０μＬ、２当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を６０℃で２時間撹拌し、それから、これを、セライトのパッドを通して濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮して、２－（（アゼチジン－１－カルボニル）オキシ）酢酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］－ Ｃ６Ｈ９ＮＯ４について計算：１５８．０；実測値１５８．１。
表Ｂ－１の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、中間体Ａ－６と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000358
中間体Ａ－７：２－（１－ベンジル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）酢酸の合成
Figure 2024511979000359
 ステップａ：２５℃のベンジルアルコール（１９．３ｇ、１７８ｍｍｏｌ、１８．６ｍＬ、３．００当量）中のブタ－３－イン酸（５．００ｇ、５９．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、水性ＨＣｌ（１２Ｍ、２９７μＬ、３７．０％の純度、０．０６当量）を一度に添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を２５℃のＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジルブタ－３－イノエートを与えた。この化合物を、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｂ：２５℃のＴＨＦ（４５ｍＬ）中のベンジルアジド（３．００ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＬｉＩ（１２．１ｇ、９０．１ｍｍｏｌ、３．４６ｍＬ、４．００当量）、過塩素酸銅（ＩＩ）六水和物（１６．７ｇ、４５．１ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びトリス［（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル］アミン（ＴＢＴＡ、１．２０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、０．１００当量）をＮ２下で一度に添加した。得られた混合物を２５℃で５分間撹拌し、それから、ＴＥＡ（２．２８ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、３．１４ｍＬ、１．００当量）及びベンジルブタ－３－イノエート（４．３２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加し、得られた混合物を３０℃で６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル２－（１－ベンジル－４－ヨード－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセテートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１６ＩＮ３Ｏ２について計算：４３４．０；実測値４３４．１。
ステップｃ：２５℃のトルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（６４５ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、５．００当量）及びベンジル２－（１－ベンジル－４－ヨード－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセテート（３００ｍｇ、６９３μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＸＰｈｏｓ（８３．０ｍｇ、１７３μｍｏｌ、０．２５０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３４．０ｍｇ、１５２μｍｏｌ、０．２２０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（６７７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、３．００当量）をＮ２下で一度に添加した。得られた混合物を８０℃で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンジル－５－（２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ３３Ｎ５Ｏ４について計算：４９２．２；実測値４９２．３。
ステップｄ：２５℃のＤＣＥ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンジル－５－（２－（ベンジルオキシ）－２－オキソエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、４０６μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＥＡ（８．０ｍｇ、８１．３μｍｏｌ、１１．３μＬ、０．２当量）、Ｅｔ３ＳｉＨ（９５．０ｍｇ、８１３μｍｏｌ、１３０μＬ、２．００当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２３．０ｍｇ、１０２μｍｏｌ、０．２５０当量）をＮ２下で一度に添加した。得られた混合物を２５℃で６０分間撹拌し、それから、これをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（１－ベンジル－４－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）酢酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２７Ｎ５Ｏ４について計算：４０２．２；実測値４０２．３。
表Ｂ－２の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、中間体Ａ－７と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000360
中間体Ａ－８：２－（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－ヒドロキシ酢酸の合成
Figure 2024511979000361
 ステップａ：２５℃のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２－（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）酢酸（２．００ｇ、９．２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＳＯＣｌ２（１０９．５４ｍｇ、９２０．７１μｍｏｌ、６６．７９μＬ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を７０℃に温め、３時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、メチル２－（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アセテートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ２について計算：２３２．１；実測値２３２．１。
ステップｂ：－６５℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２－（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アセテート（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１当量）及び３－フェニル－２－（フェニルスルホニル）－１，２－オキサジリジン（８４７．４５ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中で１Ｍ、３．２４ｍＬ、１．５当量）をＮ２下で滴加した。得られた混合物を－６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によってｐＨ＝７に調整した。得られた二相溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－ヒドロキシ酢酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ３について計算：２３４．１；実測値２３４．１．
中間体Ａ－９：２－（３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸の合成
Figure 2024511979000362
 ステップａ：０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－ヒドラジニルピリジン（２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣＤＩ（２．２４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。得られた混合物を、２５℃に温め、２時間撹拌した。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぐと、固体の沈殿が生じた。次いで、混合物を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。次いで、洗浄した固体を減圧下で乾燥させて、８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オンを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６Ｈ４ＢｒＮ３Ｏについて計算：２１４．０；実測値２１３．９。
ステップｂ：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の８－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３（２Ｈ）－オン（５００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（２３９ｍｇ、４６７μｍｏｌ、０．２当量）の混合物に、（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）臭化亜鉛（ＩＩ）（ＴＨＦ中で１Ｍ、１４．０２ｍＬ、６当量）を添加した。得られた混合物を、脱気し、Ｎ２でパージし、次いで、混合物を８０℃に温め、Ｎ２雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を濾液に添加した。得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）アセテートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］－ Ｃ１２Ｈ１５Ｎ３Ｏ３について計算：２４８．１；実測値２４８．１。
ステップｃ：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）アセテート（５０ｍｇ、２０１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ、６７．３当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、２－（３－オキソ－２，３－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル）酢酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－ＣＯ２Ｈ－Ｈ］－ Ｃ８Ｈ７Ｎ３Ｏ３について計算：１４８．１；実測値１４８．２。
中間体Ａ－１０：２－（２－メチルキノリン－５－イル）酢酸の合成
Figure 2024511979000363
 ステップａ：２５℃のジオキサン（２ｍＬ）中のメチル２－（２－クロロキノリン－５－イル）アセテート（２００ｍｇ、８４９μｍｏｌ、１当量）及びジメチル亜鉛（トルエン中で１Ｍ、２．５５ｍＬ、３．００当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２４ｍｇ、１７０μｍｏｌ、０．２０当量）をＮ２下で一度に添加した。次いで、混合物を脱気し、これにＮ２を入れた。次いで、反応混合物を、７５℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、２５℃に冷却し、水（１０ｍＬ）に注いだ。得られた二相混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－（２－メチルキノリン－５－イル）アセテートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ２について計算：２１６．１；実測値２１６．１。
ステップｂ：メチル２－（２－メチルキノリン－５－イル）アセテート（９０ｍｇ、４１８μｍｏｌ、１．００当量）を２５℃で一度に水性ＨＣｌ（６Ｍ、０．５ｍＬ）に添加した。次いで、反応混合物を、１００℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、２－（２－メチルキノリン－５－イル）酢酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ２について計算：２０２．１；実測値２０２．１。
表Ｂ－３の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、中間体Ａ－１０と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000364
中間体Ａ－１１：２－（５－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）酢酸の合成
Figure 2024511979000365
 ステップａ：ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のエチル１Ｈ－テトラゾール－５－カルボキシレート（２５．０ｇ、１７５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（３７．７ｇ、１９３ｍｍｏｌ、２８．５ｍＬ、１．１０当量）及びＴＥＡ（２６．７ｇ、２６３ｍｍｏｌ、３６．７ｍＬ、１．５０当量）の混合物を、８０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、冷却し、水（２００ｍＬ）でクエンチし、得られた二相混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキシレートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１６Ｎ４Ｏ４について計算：２５７．１；実測値２５７．１。
ステップｂ：－２０℃のＴＨＦ（１８０ｍＬ）中のエチル２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキシレート（３５．０ｇ、１３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ＴＨＦ中で１Ｍ、２７３ｍＬ、２．００当量）をＮ２下で滴加した。次いで、混合物を、２０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、混合物を、０℃に冷却し、水（３００ｍＬ）でクエンチし、それから、これを１０分間撹拌した。得られた二相混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）アセテートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ１４Ｎ４Ｏ３について計算：２１５．１；実測値２１５．１。
ステップｃ：２０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（ヒドロキシメチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）アセテート（２．００ｇ、９．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＰＣＣ（４．０２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、２．００当量）及びシリカゲル（４．００ｇ）を添加した。得られた混合物を２０℃で４０時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、得られた二相混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ホルミル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）アセテートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ１２Ｎ４Ｏ３について計算：２１３．１；実測値２１３．１。
ステップｄ：２０℃のＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（５－ホルミル－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）アセテート（４００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＢＡＳＴ（１．２５ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、１．２４ｍＬ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた二相混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）アセテートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ１２Ｆ２Ｎ４Ｏ２について計算：２３５．１；実測値２３５．１。
ステップｅ：ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（５－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）アセテート（２００ｍｇ、８５３μｍｏｌ、１．００当量）の溶液を２０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、２－（５－（ジフルオロメチル）－２Ｈ－テトラゾール－２－イル）酢酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４Ｈ４Ｆ２Ｎ４Ｏ２について計算：１７９．０；実測値１７９．０。
中間体Ａ－１２：２－メチル－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロパン酸の合成
Figure 2024511979000366
 ステップａ：２０℃のＤＭＦ（４０ｍＬ）中のベンジルｔｅｒｔ－ブチルマロネート（４．５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１４．６ｇ、４４．９ｍｍｏｌ、２．５当量）及びヨードメタン（１０．２ｇ、７１．９ｍｍｏｌ、４．４８ｍＬ、４当量）を添加した。次いで、得られた混合物を、５０℃に温め、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－ベンジル３－（ｔｅｒｔ－ブチル）２，２－ジメチルマロネートを与えて、これを、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｂ：２５℃のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１－ベンジル３－（ｔｅｒｔ－ブチル）２，２－ジメチルマロネート（４．６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１５．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ、９．８ｍＬ、８．００当量）を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、３－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロパン酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１４Ｏ４について計算：２２３．１；実測値２２３．１。
ステップｃ：０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロパン酸（１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンカルボキシレート（６５４ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、トリエチルアミン（１．３７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１．８８ｍＬ、３当量）及びＨＡＴＵ（１．８８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を、２５℃に温め、２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロパノイル）ヒドラジン－１－カルボキシレートを与え、これを、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｄ：２５℃のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ベンジルオキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロパノイル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ（４Ｍ、１７．４ｍＬ、２３．６当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、ベンジル３－ヒドラジニル－２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエートを与えて、これを、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｅ：２５℃のトリメトキシメタン（１０ｍＬ）中のベンジル３－ヒドラジニル－２，２－ジメチル－３－オキソプロパノエート（０．７ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸（４３．０ｍｇ、２４９μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を、１０５℃に温め、１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、冷却し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル２－メチル－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロパノエートを与えて、これを、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｆ：２５℃のＤＣＥ（５ｍＬ）中のベンジル２－メチル－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロパノエート（０．４ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（３２．８ｍｇ、３２４μｍｏｌ、４５．２μＬ、０．２当量）、及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（３７８ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９１．２ｍｇ、４０６μｍｏｌ、０．２５当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を、６０℃に温め、４時間撹拌した。次いで、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－メチル－２－（１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）プロパン酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６Ｈ８Ｎ２Ｏ３について計算：１５７．０；実測値１５７．１。
中間体Ａ－１３：２－（５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）酢酸の合成
Figure 2024511979000367
 ステップａ：ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１当量）及びエチル２－ブロモアセテート（３．３９ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、２．２ｍＬ、１．５当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．２４ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、７．０６ｍＬ、３当量）を添加した。得られた混合物を、５０℃に温め、４時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（５－ブロモ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセテートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６Ｈ８ＢｒＮ３Ｏ２について計算：２３４．０；実測値２３４．０。
ステップｂ：トルエン（１０ｍＬ）中のエチル２－（５－ブロモ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセテート（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、５．４ｍｍｏｌ、５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ、３当量）、及びＸＰｈｏｓ（１１３ｍｇ、０．１２当量）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６０ｍｇ、０．１２当量）を添加した。次いで、得られた混合物を、脱気し、Ｎ２雰囲気下に置いた。次いで、反応混合物を、１００℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをトルエン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ２５Ｎ５Ｏ４について計算：３４０．２；実測値３４０．１。
ステップｃ：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９５ｍｇ、２８０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２３．５ｍｇ、５６０μｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）中に溶解させた。得られた水溶液を、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、次いで、水相を水性ＨＣｌ（３Ｍ）でｐＨ５～６に調整した。次いで、得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（２×６ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（５－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）酢酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－ｔ－Ｂｕ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ２１Ｎ５Ｏ４について計算：２５６．１；実測値２５６．０。
表Ｂ－４の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、中間体Ａ－１３と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000368
中間体Ａ－１４：２－（４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）酢酸の合成
Figure 2024511979000369
 ステップａ：２５℃のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の５－ニトロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１１．３ｇ、９９．１ｍｍｏｌ、１当量）及びエチル２－ブロモアセテート（２４．８ｇ、１４９ｍｍｏｌ、１６．４ｍＬ、１．５当量）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３８．４ｇ、２９７ｍｍｏｌ、５１．８ｍＬ、３当量）を添加し、得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（４－ニトロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセテートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６Ｈ８Ｎ４Ｏ４について計算：２０１．０；実測値２０１．０。
ステップｂ：ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中のエチル２－（４－ニトロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセテート（１１ｇ、５４．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．５ｇ、１０％の純度）をＮ２下で添加した。次いで、懸濁液を、真空下で脱気し、Ｈ２雰囲気下に置いた。次いで、得られた混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で８時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、エチル２－（４－アミノ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセテートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６Ｈ１０Ｎ４Ｏ２について計算：１７１．１；実測値１７１．１。
ステップｃ：ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中のエチル２－（４－アミノ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセテート（８ｇ、４７．０ｍｍｏｌ、１当量）及びパラホルムアルデヒド（１４．１ｇ、４７０ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物を２５℃で６０分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、それから、ＮａＢＨ３ＣＮ（８．８６ｇ、１４１ｍｍｏｌ、３当量）を一度に添加した。得られた混合物を、２５℃に温め、１５時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた混合物のｐＨを、ＮａＯＨ水溶液（４Ｍ）を使用してｐＨ＝６に調整し、それから、これを濾過した。次いで、濾液をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセテートを与えて、これを、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｄ：２５℃のＭｅＯＨ（７０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のエチル２－（４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセテート（７ｇ、３５．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．９６ｇ、７０．６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、得られた水溶液を、水性ＨＣｌ（３Ｍ）を使用してｐＨ５～６に調整し、得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（４－（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）酢酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６Ｈ１０Ｎ４Ｏ２について計算：１７１．１；実測値１７１．１。
表Ｂ－５の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、中間体Ａ－１４と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000370
中間体Ａ－１５：（２－メチルピリミジン－４－イル）グリシンの合成
Figure 2024511979000371
 ステップａ：２５℃のｉ－ＰｒＯＨ（３．００ｍＬ）中の４－クロロ－２－メチルピリミジン（３００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（７０８ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ、３当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－アミノアセテート（３６７ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を、８０℃に温め、２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－メチルピリミジン－４－イル）グリシネートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１７Ｎ３Ｏ２について計算：２２４．１；実測値２２４．１。
ステップｂ：ＥｔＯＡｃ（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－メチルピリミジン－４－イル）グリシネート（３１０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＥｔＯＡｃ中のＨＣｌ（４Ｍ、３ｍＬ、８．６４当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、（２－メチルピリミジン－４－イル）グリシンを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ７Ｈ９Ｎ３Ｏ２について計算：１６８．１；実測値１６８．１。
表Ｂ－６の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、中間体Ａ－１５と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000372
中間体Ａ－１６：（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）グリシンの合成
Figure 2024511979000373
 ステップａ：０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－アミノアセテート（１．００ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣＤＩ（１．３６ｇ、８．３９ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（２．９６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、３当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、３，３－ジフルオロアゼチジン（９８７ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）を添加し、得られた混合物を、６０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾過ケーキをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、洗浄した固体を減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）グリシネートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－ｔ－Ｂｕ＋Ｈ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１６Ｆ２Ｎ２Ｏ３について計算：１９５．０；実測値１９５．０。
ステップｂ：ジオキサン（４Ｍ、３０ｍＬ）中のＨＣｌ中のｔｅｒｔ－ブチル（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）グリシネート（１．３ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、１当量）溶液を２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で粉砕して、（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－カルボニル）グリシンを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６Ｈ８Ｆ２Ｎ２Ｏ３について計算：１９５．０；実測値１９５．０。
表Ｂ－７の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、中間体Ａ－１６と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000374
中間体Ａ－１７：Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－Ｎ－メチルグリシンの合成
Figure 2024511979000375
 ステップａ：０℃のＤＭＡ（８０ｍＬ）中の４－ニトロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（４．００ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（１．４７ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、６０％の純度、１．０５当量）を添加した。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＥｔＩ（８．２０ｇ、５２．６ｍｍｏｌ、４．２１ｍＬ、１．５当量）を一度に添加し、得られた混合物を２０℃に温め、３時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチし、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－エチル－４－ニトロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４Ｈ６Ｎ４Ｏ２について計算：１４３．０；実測値１４３．１。
ステップｂ：ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１－エチル－４－ニトロ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール１．６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０％の純度）の混合物をＨ２で脱気した。次いで、脱気した混合物を、４０℃に温め、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却及び濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－アミンを与えて、これを、更に精製又は特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｃ：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－アミン（６００ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１．７４ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、それから、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１．１５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、１．１当量）を一度に添加し、得られた混合物を、５０℃に温め、１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）グリシネートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－ｔ－Ｂｕ＋Ｈ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１８Ｎ４Ｏ２について計算：１７１．１；実測値１７１．１。
ステップｄ：０℃のＤＭＡ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）グリシネート（２８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（４９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、６０％の純度、１当量）を添加し、得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（１７５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、得られた混合物を、２０℃に温め、３時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、二相混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣を分取ＴＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－Ｎ－メチルグリシネートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－ｔ－Ｂｕ＋Ｈ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ２０Ｎ４Ｏ２について計算：１８５．１；実測値１８５．１。
ステップｅ：ＴＦＡ（２．００ｇ、１７．５６ｍｍｏｌ、３２．５当量）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－Ｎ－メチルグリシネート（１３０ｍｇ、５４１μｍｏｌ、１当量）の溶液を５０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、冷却し、減圧下で濃縮して、Ｎ－（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－Ｎ－メチルグリシンを与えて、これを、追加的に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ７Ｈ１２Ｎ４Ｏ２について計算：１８５．１；実測値１８５．２。
表Ｂ－８の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、中間体Ａ－１７と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000376
中間体Ａ－１８：２－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）酢酸の合成
Figure 2024511979000377
 ステップａ：０℃のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の５－（クロロメチル）－４－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン（１００ｍｇ、６７８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＭＳＣＮ（１００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１２７μＬ、１．５当量）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ、１．０２ｍＬ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を、２０℃に温め、３時間撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機抽出物を減圧下で濃縮して、２－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アセトニトリルを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］－ Ｃ５Ｈ６Ｎ４Ｏについて計算：１３７．０；実測値１３７．２。
ステップｂ：水性ＨＣｌ（１２Ｍ、７．６０ｍＬ）中の２－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アセトニトリル（３０ｍｇ、２１７μｍｏｌ、１当量）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、２－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）酢酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］－ Ｃ５Ｈ７Ｎ３Ｏ３について計算：１５６．０；実測値１５６．２。
表Ｂ－９の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、中間体Ａ－１８と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000378
中間体Ａ－１９：１－トリチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルバルデヒドの合成
Figure 2024511979000379
 ステップａ：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（８ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、塩化トリチル（ＴｒｔＣｌ、１２．４ｇ、４４．６ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＴＥＡ（７．０６ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、得られた二相混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で粉砕し、濾過して、６－ブロモ－１－トリチル－１Ｈ－インダゾールを与えて、これを、更に精製又は特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｂ：ｉ－ＰｒＯＨ（１６０ｍＬ）中の６－ブロモ－１－トリチル－１Ｈ－インダゾール（１６．７ｇ、３８．０ｍｍｏｌ、１当量）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１０．１ｇ、７６．０ｍｍｏｌ、２当量）、及びＴＥＡ（１５．８ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．５５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下で添加した。次いで、得られた混合物を、脱気し、Ｎ２雰囲気下に置いた。次いで、反応混合物を、１００℃に温め、Ｎ２下で２時間撹拌した。冷却後に、混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－トリチル－６－ビニル－１Ｈ－インダゾールを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ２８Ｈ２２Ｎ２について計算：７９５．４；実測値７９５．３。
ステップｃ：０℃のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１）（３００ｍＬ）中の１－トリチル－６－ビニル－１Ｈ－インダゾール（１４．２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＩＯ４（３１．４ｇ、１４６ｍｍｏｌ、４当量）及びＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（６７６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。得られた混合物を、５０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、２５℃に冷却し、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－トリチル－１Ｈ－インダゾール－６－カルバルデヒドを与えた。
中間体Ａ－２０：３－（イソオキサゾール－５－イル）ベンズアルデヒドの合成
Figure 2024511979000380
 ステップａ：トルエン（１５０ｍＬ）中の１－（３－ブロモフェニル）エタン－１－オン（１８．５ｇ、９２．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２０℃のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３７ｍＬ、３４６ｍｍｏｌ、３．７当量）を添加した。得られた混合物を、１２０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、２０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチし、得られた二相混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）－１－（３－ブロモフェニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン－１－オンを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＮＯについて計算：２５４．１；実測値２５４．１。
ステップｂ：ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｅ）－１－（３－ブロモフェニル）－３－（ジメチルアミノ）プロパ－２－エン－１－オン（８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．６３ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を、８５℃に温め、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、２５℃に冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、得られた二相混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－（３－ブロモフェニル）イソオキサゾールを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ６ＢｒＮＯについて計算：２２４．０；実測値２２４．１。
ステップｃ：ｉ－ＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中の５－（３－ブロモフェニル）イソオキサゾール（８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、１当量）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（７．６５ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、２当量）、及びＴＥＡ（１１．９ｍＬ、８５．６ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．１７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を、脱気し、Ｎ２下に置き、次いで、反応混合物を、１００℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－（３－ビニルフェニル）イソオキサゾールを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ９ＮＯについて計算：１７２．１；実測値１７２．１。
ステップｄ：ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の５－（３－ビニルフェニル）イソオキサゾール（１．８ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＩＯ４（９．００ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、４当量）及びオスミウム酸カリウム二水和物（１９４ｍｇ、５２５μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。得られた混合物を、５０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、冷却し、水（５０ｍＬ）でクエンチし、得られた二相混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（イソオキサゾール－５－イル）ベンズアルデヒドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ７ＮＯ２について計算：１７４．０；実測値１７４．０。
中間体Ａ－２１：２－（５－（ジエチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）酢酸の合成
Figure 2024511979000381
 ステップａ：Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）中のエチル２－アジドアセテート（８ｇ、６１．９ｍｍｏｌ、７．０８ｍＬ、１当量）、（ヨードエチニル）トリメチルシラン（１５．２ｇ、６８．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ヨウ化銅（１．１８ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＤＩＰＥＡ（１６．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ、２１．５ｍＬ、２当量）、及び１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイウムジテトラフルオロボレート（Ｆ－ＴＥＤＡ、３２．９ｇ、９２．９ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２雰囲気下に置いた。次いで、反応混合物を１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（５－ヨード－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセテートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６Ｈ８ＩＮ３Ｏ２について計算：２８２．０；実測値２８１．９。
ステップｂ：トルエン（５ｍＬ）中のエチル２－（５－ヨード－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセテート（７００ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ－エチルエタンアミン（９１１ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ、５当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を、脱気し、Ｎ２雰囲気下に置き、次いで、ＸＰｈｏｓ（９４９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、０．８当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１１２ｍｇ、４９８μｍｏｌ、０．２当量）を添加した。次いで、得られた混合物を、脱気し、Ｎ２雰囲気下に置き、１００℃に温め、１６時間撹拌した。冷却後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。水（１５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（５－（ジエチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセテートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１８Ｎ４Ｏ２について計算：２２７．１；実測値２２７．２。
ステップｃ：０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル２－（５－（ジエチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセテート（２００ｍｇ、８８３μｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２３．３ｍｇ、９７２μｍｏｌ、４．８５ｍＬ、１．１当量）を添加し、得られた混合物を、２５℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（５－（ジエチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）酢酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ１４Ｎ４Ｏ２について計算：１９９．１；実測値１９９．２。
中間体Ａ－２２：２－（５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）酢酸の合成
Figure 2024511979000382
 ステップａ：－７０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中のエチニルトリイソプロピルシラン（１５ｇ、８２．３ｍｍｏｌ、１８．５ｍＬ、１当量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ、２９．６ｍＬ、０．９当量）を滴加した。３０分後に、ＤＭＦ（１０．８ｇ、１４８ｍｍｏｌ、１１．３９ｍＬ、１．８当量）を滴加し、得られた混合物を、室温に温め、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（トリイソプロピルシリル）プロピオールアルデヒドを与えた。
ステップｂ：トルエン（６０ｍＬ）中のエチル２－アジドアセテート（２．５６ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３－（トリイソプロピルシリル）プロピオールアルデヒド（５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次いで、得られた混合物を、８０℃に温め、１６時間撹拌した。冷却後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（５－ホルミル－４－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセテートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓｉについて計算：３４０．２；実測値３４０．３。
ステップｃ：０℃のＤＣＭ（４０ｍＬ）中のエチル２－（５－ホルミル－４－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセテート（４．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＡＳＴ（５．３４ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴加した。得られた混合物を、室温に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）にゆっくりと添加し、得られた二相混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（５－（ジフルオロメチル）－４－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセテートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ２Ｓｉについて計算：３６２．２；実測値３６２．３。
ステップｄ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－（５－（ジフルオロメチル）－４－（トリイソプロピルシリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセテート（１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＢＡＦ（１．４５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。水相を、水性ＨＣｌ（２Ｎ）でｐＨ３～４に調整し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）酢酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５Ｈ５Ｆ２Ｎ３Ｏ２について計算：１７８．０；実測値１７８．０。
中間体Ａ－２３：２－（１－エチル－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）酢酸の合成
Figure 2024511979000383
 ステップａ：ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（７．３５ｇ、５３．２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、ヨードエタン（５．３９ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。得られた混合物を、４０℃に温め、４時間撹拌した。次いで、反応混合物を、冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－ブロモ－１－エチル－５－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オンを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯについて計算：２１６．０；実測値２１６．１。
ステップｂ：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の３－ブロモ－１－エチル－５－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（０．１ｇ、４６２μｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル（（１－メトキシビニル）オキシ）ジメチルシラン（２６１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、３当量）、ＬｉＦ（７２．０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、６当量）、及びビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２３．６ｍｇ、４６．２μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２雰囲気下に置いた。次いで、反応混合物を、マイクロ波中で１００℃に温め、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－（１－エチル－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アセテートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ３について計算：２１０．１；実測値２１０．１。
ステップｃ：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のメチル２－（１－エチル－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アセテート（０．２５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を添加した。得られた混合物を、２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（１－エチル－５－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）酢酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ３について計算：１９６．１；実測値１９６．２。
中間体Ａ－２４：２－（５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）酢酸の合成
Figure 2024511979000384
 ステップａ：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，５－ジブロモピラジン（２ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５１ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．３当量）及びジエチルプロパンジオエート（１．６２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、１．５２ｍＬ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を、１１０℃に温め、４時間撹拌した。次いで、反応混合物を、冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジエチル２－（５－ブロモピラジン－２－イル）マロネートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ４について計算：３１７．０；実測値３１７．０。
ステップｂ：ジエチル２－（５－ブロモピラジン－２－イル）マロネート（７００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１当量）を水性ＫＯＨ（１０Ｍ、７ｍＬ）に添加し、得られた混合物を、１２０℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ｐＨを水性ＨＣｌ（６Ｎ）でｐＨ＝１に調整した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）酢酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］－ Ｃ６Ｈ６Ｎ２Ｏ３について計算：１５３．０；実測値１５３．１。
中間体Ａ－２５：２－（４－（アゼチジン－１－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）酢酸の合成
Figure 2024511979000385
 ステップａ：ＮＭＰ（１００ｍＬ）中の１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１０ｇ、１４４ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ－ヨードスクシンイミド（８１．４ｇ、３６１ｍｍｏｌ、２．５当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で８０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、飽和水性Ｎａ２ＳＯ３（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた沈殿を濾過によって回収した。次いで、固体をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４，５－ジヨード－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２ＨＩ２Ｎ３について計算：３２１．８；実測値３２１．８。
ステップｂ：Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中の５－ジヨード－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（４ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａ２ＳＯ３（４．７１ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で８０℃に温め、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－ヨード－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールを与えて、これを、更に精製することなく進めた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２Ｈ２ＩＮ３について計算：１９５．９；実測値１９５．９。
ステップｃ：ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の４－ヨード－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．９８ｇ、３０．７ｍｍｏｌ、３当量）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヨード－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）アセテートを与えて、これを、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｄ：無水トルエン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヨード－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）アセテート（１ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２５℃のアゼチジン（９２３ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ、５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１６ｇ、９．７１ｍｍｏｌ、３当量）、及びＸＰｈｏｓ（１．２３ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、０．８当量）を添加した。次いで、得られた混合物を、脱気し、Ｎ２雰囲気下に置き、それから、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４５ｍｇ、６４７μｍｏｌ、０．２当量）を添加した。次いで、得られた混合物を、脱気し、Ｎ２雰囲気下に置き、１００℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）を添加した。次いで、得られた二相混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（アゼチジン－１－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）アセテートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１８Ｎ４Ｏ２について計算：２３９．１；実測値２３９．２。
ステップｅ：ＴＦＡ（３ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（アゼチジン－１－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）アセテート（３７０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣をＭＴＢＥ（３ｍＬ）で粉砕して、２－（４－（アゼチジン－１－イル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）酢酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ７Ｈ１０Ｎ４Ｏ２について計算：１８３．１；実測値１８３．２。
表Ｂ－１０の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、中間体Ａ－２５と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000386
中間体Ａ－２６：２－（３－（ジフルオロメチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）酢酸の合成
Figure 2024511979000387
 ステップａ：０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中のエチル（２，２－ジフルオロエタンチオイル）グリシネート（２ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、１当量）及びギ酸ヒドラジド（６６９ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、安息香酸銀（４．２６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、２当量）及びＡｃＯＨ（１．６７ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。次いで、得られた混合物を、２０℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を氷水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで、得られた二相混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－５－ヒドロキシ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）アセテートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ７Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ３について計算：２２４．１；実測値２２４．０。
ステップｂ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエチル２－（３－（ジフルオロメチル）－５－ヒドロキシ－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）アセテート（１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ、１当量）及び４－メチルベンゼンスルホン酸（７７．１ｍｇ、４４８μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、Ｎ２下で、２０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（３－（ジフルオロメチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）アセテートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ７Ｈ９Ｆ２Ｎ３Ｏ２について計算：２０６．１；実測値２０６．０。
ステップｃ：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のエチル２－（３－（ジフルオロメチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）アセテート（１００ｍｇ、４８７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、２０℃のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４０．９ｍｇ、９７４μｍｏｌ、２当量）を添加した。次いで、得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下にて濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。次いで、得られた混合物を、水性ＨＣｌ（１Ｍ）を使用してｐＨ３～４に調整し、次いで、水性混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（３－（ジフルオロメチル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）酢酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５Ｈ５Ｆ２Ｎ３Ｏ２について計算：１７８．０；実測値１７８．１。
中間体Ａ－２７：２－（４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）酢酸の合成
Figure 2024511979000388
 ステップａ：０℃のＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＰＯＢｒ３（８１．８ｇ、２８５ｍｍｏｌ、２９．０ｍＬ、７当量）の溶液に、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－オール（４ｇ、４０．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を、５０℃に温め、２時間撹拌した。冷却後に、反応混合物を０℃の飽和水性Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルバルデヒドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５Ｈ５ＢｒＮ２Ｏについて計算：１８９．０；実測値１８８．９。
ステップｂ：０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－１－メチル－ピラゾール－４－カルバルデヒド（２．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＡＳＴ（８．５３ｇ、５２．９ｍｍｏｌ、４当量）を滴加した。得られた混合物を、２０℃に温め、１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた二相混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５Ｈ５ＢｒＦ２Ｎ２について計算：２１１．０；実測値２１０．９。
ステップｃ：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（２００ｍｇ、９４７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、フッ化リチウム（１４７ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ、６当量）及びｔｅｒｔ－ｔｅｒｔ－ブチル（（１－メトキシビニル）オキシ）ジメチルシラン（５３５ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。次いで、得られた混合物を、脱気し、Ｎ２雰囲気下に置いた。次いで、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４８．４ｍｇ、９４．７μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、得られた混合物を、マイクロ波を使用して１００℃に温め、１．５時間撹拌した。次いで、冷却後に、反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで、得られた二相混合物を、濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル２－（４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセテートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｏ２について計算：２０５．１；実測値２０５．１。
ステップｄ：ＥｔＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のメチル２－（４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アセテート（７５ｍｇ、３６７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０．８ｍｇ、７３４μｍｏｌ、２当量）を添加し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。次いで、水相のｐＨを水性ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３～４に調整し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物の第２のセットを、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（４－（ジフルオロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）酢酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ７Ｈ８Ｆ２Ｎ２Ｏ２について計算：１９０．０；実測値１９０．１。
中間体Ａ－２８：２－（４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）酢酸の合成
Figure 2024511979000389
 ステップａ：ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の化合物エチル４，４－ジフルオロ－３－オキソブタノエート（１２．０ｇ、７２．２ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（２１．９ｇ、２１７ｍｍｏｌ、３０．１ｍＬ、３当量）、及びアジドメチルベンゼン（９．６２ｇ、７２．２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、加熱し、７０℃で１６時間撹拌した。冷却後に、混合物を、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水性ＨＣｌ（０．５Ｍ、１００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル１－ベンジル－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ２について計算：２８２．２；実測値２８２．２。
ステップｂ：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル１－ベンジル－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（３．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、０℃のＤＩＢＡＬ－Ｈ（ＴＨＦ中で１Ｍ、６４．０ｍＬ、６当量）を添加した。得られた混合物を、２５℃に温め、１時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ｐＨを水性ＨＣｌ（４Ｍ）で５に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１－ベンジル－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノールを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏについて計算：２４０．１；実測値２４０．１。
ステップｃ：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物（１－ベンジル－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノール（２．００ｇ、８．３６ｍｍｏｌ、１当量）及び１，３－ジメチルチオ尿素（ＤＭＴＵ、３９２ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、０．４５当量）の溶液に、０℃のＮＢＳ（２．２３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を、２５℃に温め、２時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－ベンジル－４－（ブロモメチル）－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＮ３について計算：３０１．９；実測値３０１．９。
ステップｄ：ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の化合物１－ベンジル－４－（ブロモメチル）－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（８００ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＭＳＣＮ（２７６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液に、０℃のＴＢＡＦ（１Ｍ、３．９７ｍＬ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を、２５℃に温め、３０分間撹拌した。混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（１－ベンジル－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アセトニトリルを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１０Ｆ２Ｎ４について計算：２４９．０；実測値２４９．０。
ステップｅ：濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の２－（１－ベンジル－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アセトニトリル（８８０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。冷却後に、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濾液を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（１－ベンジル－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）酢酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ２について計算：２６８．０；実測値２６８．０。
ステップｆ：ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中の２－（１－ベンジル－５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）酢酸（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１当量）及び濃ＨＣｌ（１１．４ｍｇ、１１２μｍｏｌ、０．１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％の純度）をＮ２下で添加した。懸濁液を、真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して、２－（４－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）酢酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５Ｈ５Ｆ２Ｎ３Ｏ２について計算：１７８．０；実測値１７８．０。
中間体Ａ－２９：２－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸の合成
Figure 2024511979000390
 ステップａ：０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中のエチルグリシネート塩酸塩（１０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（２２．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ、１４．９ｍＬ、１．５当量）及びＴＥＡ（３６．２ｇ、３５８ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。次いで、混合物を、２０℃に温め、３時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２，２，２－トリフルオロアセチル）グリシネートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６Ｈ８Ｆ３ＮＯ３について計算：２００．０；実測値２００．０。
ステップｂ：２０℃のトルエン（２００ｍＬ）中のエチル（２，２，２－トリフルオロアセチル）グリシネート（１１ｇ、５５．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ローソン試薬（２６．８ｇ、６６．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。次いで、反応混合物を、１１０℃に温め、１時間撹拌した。２０℃への冷却後に、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル（２，２，２－トリフルオロエタンチオイル）グリシネートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６Ｈ８Ｆ３ＮＯ２Ｓについて計算：２１６．０；実測値２１５．９。
ステップｃ：０℃のＤＣＭ（４０ｍＬ）中のエチル（２，２，２－トリフルオロエタンチオイル）グリシネート（２ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＭＳＮ３（２．１４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、２．４４ｍＬ、２当量）の混合物に、ＳｎＣｌ４（６．０５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、２．７１ｍＬ、２．５当量）をＮ２雰囲気下で添加した。次いで、反応混合物を、２０℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）のゆっくりとした添加によってクエンチした。得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アセテートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６Ｈ７Ｆ３Ｎ４Ｏ２について計算：２２５．０；実測値２２５．０。
ステップｄ：２０℃のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のエチル２－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アセテート（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８７ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水性ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３～４に調整し、５分間撹拌した。次いで、得られた混合物を、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸を与えて、これを、更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４Ｈ３Ｆ３Ｎ４Ｏ２について計算：１９７．０；実測値１９６．９。
中間体Ａ－３０：２－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）酢酸の合成
Figure 2024511979000391
 ステップａ：トルエン（１０ｍＬ）中のエチル４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタノエート（１．００ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１当量）及びエチル２－アジドアセテート（７０１ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、１２０℃に温め、１６時間撹拌した。冷却後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１２Ｆ３Ｎ３Ｏ４について計算：２９６．１；実測値２９６．１。
ステップｂ：Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ（２０３ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水性濃ＨＣｌ（１２Ｎ）でｐＨ＝２に酸性化した。反応混合物を減圧下で濃縮して、１－（カルボキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６Ｈ４Ｆ３Ｎ３Ｏ４について計算：２４０．０；実測値２４０．１。
ステップｃ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）及びＡｃＯＨ（６．２８ｍｇ、１０４μｍｏｌ、０．１当量）中の１－（カルボキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１当量）及びＡｇ２ＣＯ３（２８．８ｍｇ、１０４μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、１２０℃に温め、１６時間撹拌した。冷却後に、反応混合物を水性濃ＨＣｌ（１２Ｎ）でｐＨ＝２に酸性化した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）酢酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５Ｈ４Ｆ３Ｎ３Ｏ２について計算：１９６．０；実測値１９６．１。
中間体Ａ－３１：（ベンジル（トリフルオロメチル）カルバモイル）グリシンの合成
Figure 2024511979000392
 ステップａ．０℃のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中のＡｇＦ（１．０２ｇ、８．０４ｍｍｏｌ、６当量）の溶液に、（イソチオシアナトメチル）ベンゼン（０．２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１７７μＬ、１当量）をＮ２雰囲気下で滴加した。次いで、トリホスゲン（１９９ｍｇ、６７０μｍｏｌ、０．５当量）を添加した。得られた反応混合物を、２５℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ＭＴＢＥ（２０ｍＬ）に添加し、１０分間撹拌した。生成された沈殿物を濾過して、ベンジル（トリフルオロメチル）カルバミン酸フルオリドを与えて、これを、更に精製又は特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｂ．ＤＣＭ（５ｍＬ）中のベンジル（トリフルオロメチル）カルバミン酸フルオリド（０．３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ベンジルグリシネート（４４８ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、２当量）、ＤＩＰＥＡ（５２６ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、３当量）、及びＤＭＡＰ（１６ｍｇ、１３６μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、得られた二相混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル（ベンジル（トリフルオロメチル）カルバモイル）グリシネートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ３について計算：３６７．１；実測値３６７．１。
ステップｃ．ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のベンジル（ベンジル（トリフルオロメチル）カルバモイル）グリシネート（１５０ｍｇ、４０９μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、４０．９μｍｏｌ、１０％の純度、０．１当量）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、濾過し、減圧下で濃縮して、（ベンジル（トリフルオロメチル）カルバモイル）グリシンを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ３について計算：２７７．１；実測値２７７．１。
中間体Ａ－３２：２－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸の合成
Figure 2024511979000393
 ステップａ：ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中のエチルアミノグリシネート塩酸塩（３ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（７７６ｍｇ、１９．４ｍｍｏｌ、１当量）及びエチル（Ｚ）－２－（エトキシメチレン）－４，４，４－トリフルオロ－３－オキソブタノエート（５．１３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、２５４μＬ、１．１当量）を添加した。次いで、反応物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ４について計算：２９５．１；実測値２９５．２。
ステップｂ：２５℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のエチル１－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシレート（３．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１当量）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．４９ｇ、８３．２ｍｍｏｌ、７当量）の混合物を１２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（カルボキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ７Ｈ５Ｆ３Ｎ２Ｏ４について計算：２３９．０；実測値２３９．１。
ステップｃ：ＮＭＰ（３ｍＬ）中の１－（カルボキシメチル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｕ２Ｏ（２４．０ｍｇ、１６８μｍｏｌ、１７．２μＬ、０．１当量）及び１，１０－フェナントリン（３０．３ｍｇ、１６８μｍｏｌ、０．１当量）の混合物を、１５０℃に温め、３時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、２－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６Ｈ５Ｆ３Ｎ２Ｏ２について計算：１９５．０；実測値１９５．０。
中間体Ａ－３３：（Ｚ）－２－（（３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）オキサゾール－２（３Ｈ）－イリデン）アミノ）酢酸の合成
Figure 2024511979000394
 ステップａ：０℃のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のオキサゾール－２－アミン（６４０ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＨＣＯ３（６３９ｍｇ、７．６１ｍｍｏｌ、２９６μＬ、１当量）の混合物に、ＳＥＭＣｌ（１．２７ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、１．３５ｍＬ、１当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を、２５℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）オキサゾール－２（３Ｈ）－イミンを与えて、これを、更に精製又は特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｂ：ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）オキサゾール－２（３Ｈ）－イミン（１．４ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．８１ｇ、１３ｍｍｏｌ、２当量）、及びエチル２－ブロモアセテート（１．６４ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、１．０８ｍＬ、１．５当量）の混合物を、７０℃に温め、３時間撹拌した。冷却後に、反応物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル（Ｚ）－２－（（３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）オキサゾール－２（３Ｈ）－イリデン）アミノ）アセテートを与えて、これを、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップ３：ＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のエチル（Ｚ）－２－（（３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）オキサゾール－２（３Ｈ）－イリデン）アミノ）アセテート（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１当量）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２１０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を４０℃で１時間撹拌した。冷却後に、反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液のｐＨを、水性ＨＣｌ（４Ｍ）を使用してｐＨ＝５に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｚ）－２－（（３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）オキサゾール－２（３Ｈ）－イリデン）アミノ）酢酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓｉについて計算：２７３．１；実測値２７３．１。
中間体Ａ－３４：３－（ジフルオロメチル）－４－イソプロピルベンズアルデヒドの合成
Figure 2024511979000395
 ステップａ：０℃のＤＣＭ（４５ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－３－ホルミルベンゾエート（４．５０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ，Ｎ－ビス（２－メトキシエチル）－λ４－スルファンアミン（ＢＡＳＴ、１０．５ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ、２．６当量）を添加した。混合物を、２５℃に温め、４０分間撹拌した。次いで、混合物を、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３を添加して、ｐＨを８に調整した。得られた二相混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ベンゾエートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ７ＢｒＦ２Ｏ２について計算：２６５．０；実測値２６４．９。
ステップｂ：２５℃のジオキサン（４３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）ベンゾエート（４．３０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．２７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（１０．６ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、２．００当量）、の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．３２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、０．１０当量）をＮ２下で添加した。次いで、得られた混合物を脱気し、次いで、これにＮ２を入れた。次いで、混合物を、１１０℃に温め、３０分間撹拌した。室温への冷却後に、混合物を、水（２０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。得られた二相混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル３－（ジフルオロメチル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）ベンゾエートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１２Ｆ２Ｏ２について計算：２２７．１；実測値２２７．１。
ステップｃ：２５℃のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル３－（ジフルオロメチル）－４－（プロパ－１－エン－２－イル）ベンゾエート（２．４０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．１２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１０％の純度、０．１当量）をＮ２下で添加した。次いで、懸濁液を、真空下で脱気し、Ｈ２でパージした。次いで、反応混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル３－（ジフルオロメチル）－４－イソプロピルベンゾエートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１４Ｆ２Ｏ２について計算：２２９．１；実測値２２９．１。
ステップｄ：－７０℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル３－（ジフルオロメチル）－４－イソプロピルベンゾエート（２．３５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ＴＨＦ中で１Ｍ、２０．６ｍＬ、２．００当量）をＮ２下で滴加した。次いで、反応混合物を、Ｎ２下で、－７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、０℃に温め、水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで、得られた二相混合物を、濾過し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３－（ジフルオロメチル）－４－イソプロピルフェニル）メタノールを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－ＯＨ］＋ Ｃ１１Ｈ１４Ｆ２Ｏについて計算：１８３．１；実測値１８３．１。
ステップｅ：２５℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（３－（ジフルオロメチル）－４－イソプロピルフェニル）メタノール（１．８０ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びシリカゲル（２．９１ｇ）の混合物に、ＰＣＣ（２．９１ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ、１．５０当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（ジフルオロメチル）－４－イソプロピルベンズアルデヒドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１２Ｆ２Ｏについて計算：１９９．１；実測値１９９．１。
中間体Ａ－３５：４－イソプロピル－３－メチルベンズアルデヒドの合成
Figure 2024511979000396
 ステップａ：ジオキサン（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の４－ブロモ－３－メチルベンズアルデヒド（５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（８．４４ｇ、５０．２ｍｍｏｌ、２当量）、及びＫ２ＣＯ３（１０．４ｇ、７５．４ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５１ｍｇ、７５４μｍｏｌ、０．０３当量）を添加した。得られた混合物を、脱気し、Ｎ２でパージし、次いで、混合物を８０℃に温め、Ｎ２雰囲気下で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－メチル－４－（プロパ－１－エン－２－イル）ベンズアルデヒド（４ｇ、粗）を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１２Ｏについて計算：１６１．１；実測値１６１．１。
ステップｂ：ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３－メチル－４－（プロパ－１－エン－２－イル）ベンズアルデヒド（４ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｒｈ（ＰＰｈ３）Ｃｌ（１．１５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）をアルゴン下で添加した。次いで、得られた懸濁液を、真空下で脱気し、Ｈ２雰囲気下に置いた。次いで、得られた混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４－イソプロピル－３－メチルベンズアルデヒドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１４Ｏについて計算：１６３．１；実測値１６３．１。
中間体Ａ－３６：４－フルオロ－２－ヨード－５－イソプロピルピリジンの合成
Figure 2024511979000397
 ステップａ：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）及びジオキサン（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－４－フルオロピリジン－２－アミン（３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．９６ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＫ２ＣＯ３（６．５１ｇ、４７．１ｍｍｏｌ、３当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６０ｍｇ、６２９μｍｏｌ、０．０４）を添加した。得られた混合物を、脱気し、Ｎ２でパージし、次いで、混合物を９０℃に温め、Ｎ２雰囲気下で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－フルオロ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－２－アミンを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ９ＦＮ２について計算：１５３．；実測値１５３．２．
ステップｂ：ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の４－フルオロ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－２－アミン（２．２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、１０％の純度）をＮ２下で添加した。次いで、懸濁液を、真空下で脱気し、Ｈ２雰囲気下に置いた。次いで、得られた混合物を、Ｈ２（２０ｐｓｉ）下で、２０℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－アミンを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ１１ＦＮ２について計算：１５５．１；実測値１５５．０。
ステップｃ：ジヨードメタン（６９．４ｇ、２５９ｍｍｏｌ、２０．９ｍＬ、２０当量）中の４－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－アミン（２ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１当量）及びＫＩ（２１．５ｇ、１２９ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（６．６９ｇ、６４．８ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。得られた混合物を、脱気し、Ｎ２でパージし、次いで、混合物を、Ｎ２雰囲気下で、２０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－フルオロ－２－ヨード－５－イソプロピルピリジンを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ９ＦＩＮについて計算：２６６．０；実測値２６５．９。
中間体Ａ－３７：３－クロロ－４－シクロプロピルベンズアルデヒド
Figure 2024511979000398
 ステップａ：ジオキサン（４０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４．００ｍＬ）中のシクロプロピルボロン酸（２．３０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、１．３０当量）、４－ブロモ－３－クロロベンズアルデヒド（４．５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＫ３ＰＯ４（１０．０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ、２．３０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。得られた混合物を、脱気し、Ｎ２でパージし、次いで、混合物を９０℃に温め、Ｎ２雰囲気下で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－クロロ－４－シクロプロピルベンズアルデヒドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ９ＣｌＯについて計算：１８１．０；実測値１８１．１。
中間体Ａ－３８：４－シクロプロピル－３，５－ジフルオロベンズアルデヒド
Figure 2024511979000399
 ステップａ：０℃のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４－ブロモ－３，５－ジフルオロ安息香酸（２．７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（３．４６ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、４．７６ｍＬ、３当量）、及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアンモニウムクロリド（１．３３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（４．５５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を０℃のＨ２Ｏ（８０ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－ブロモ－３，５－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドを与えた。この化合物を、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｂ：トルエン（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の４－ブロモ－３，５－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（３．１５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１当量）、シクロプロピルボロン酸（１．４５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ３ＰＯ４（７．１６ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、３当量）、及びＰＣｙ３（３１５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２５３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を、脱気し、Ｎ２でパージし、得られた混合物を９０℃に温め、Ｎ２雰囲気下で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－シクロプロピル－３，５－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミドを与えた。この化合物を、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｃ：－５℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－シクロプロピル－３，５－ジフルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（２．５０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ＴＨＦ中で１Ｍ、１３．４７ｍＬ、１．３当量）をＮ２下で添加した。次いで、得られた混合物を、０℃に温め、３時間撹拌した。次いで、反応混合物を、氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、水性ＨＣｌ（４Ｍ）でｐＨ＝７に調整し、Ｅｔ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－シクロプロピル－３，５－ジフルオロベンズアルデヒドを与えた。
中間体Ａ－３９：２－シクロプロピル－１－フルオロ－５－ヨード－３－メチルベンゼン
Figure 2024511979000400
 ステップａ：０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３－フルオロ－５－メチルアニリン（１５．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＢＳ（２１．５ｇ、１２１ｍｍｏｌ、１．０１当量）を添加した。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を、２５℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－ブロモ－３－フルオロ－５－メチルアニリンを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ７Ｈ７ＢｒＦＮについて計算：２０４．０；実測値２０４．０。
ステップｂ：トルエン（１６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３２ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロ－５－メチルアニリン（８．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリシクロヘキシルホスフィン（２．２０ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、０．２０当量）、シクロプロピルボロン酸（４．０４ｇ、４７．０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、及びＫ３ＰＯ４（２５．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ、３．００当量）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８８０ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。得られた混合物を、脱気し、Ｎ２でパージした。次いで、反応混合物を、１００℃に温め、Ｎ２下で１６時間撹拌した。室温への冷却後に、反応混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－シクロプロピル－３－フルオロ－５－メチルアニリンを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１２ＦＮについて計算：１６６．１；実測値１６６．１。
ステップｃ：ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の４－シクロプロピル－３－フルオロ－５－メチルアニリン（４．００ｇ、２４．２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＨ２ＳＯ４（１８Ｍ、３．３６ｍＬ、９８％の純度、２．５０当量）の溶液を添加した。１０分間の撹拌後に、反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３．３４ｇ、４８．４ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を２０分間で添加した。次いで、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＫＩ（１６．１ｇ、９６．８ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液を０℃の反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を、２５℃に温め、Ｎ２雰囲気下で又は０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－シクロプロピル－１－フルオロ－５－ヨード－３－メチルベンゼンを与えた。
中間体Ａ－４０：３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）ベンズアルデヒド
Figure 2024511979000401
 ステップａ：ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中のメチルトリフェニルホスホニウムヨウ化物（１４．０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３．８８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で３０分間撹拌した。この混合物に、２５℃のＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）エタン－１－オン（５．００ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－ブロモ－２－フルオロ－１－（プロパ－１－エン－２－イル）ベンゼンを与えて、これを、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｂ：０℃のＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のＺｎＥｔ２（ヘキサン中で１Ｍ、１８．６ｍＬ、４当量）の溶液に、ＴＦＡ（２．１２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ、４当量）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、それから、ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中のＣＨ２Ｉ２（４．９８ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ、４当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、それから、ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－１－（プロパ－１－エン－２－イル）ベンゼン（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で滴加した。次いで、得られた混合物を、２５℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、水性ＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－ブロモ－２－フルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）ベンゼンを与えて、これを、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｃ：－６０℃のＴＨＦ（８０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－１－（１－メチルシクロプロピル）ベンゼン（５ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ、８．７２ｍＬ、１当量）をＮ２雰囲気下で添加した。３０分後に、ＤＭＦ（４．７９ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、３当量）を－６０℃で滴加した。得られた混合物を、２５℃に温め、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）ベンズアルデヒドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１１ＦＯについて計算：１７９．１；実測値１７９．１。
中間体Ａ－４１：６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピコリンアルデヒド
Figure 2024511979000402
 ステップａ：－６５℃のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の２－ブロモ－６－フルオロピリジン（１２．５ｇ、７１．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中で２Ｍ、３５．５ｍＬ、１．００当量）をＮ２雰囲気下で滴加した。反応混合物を－６５℃で０．５時間撹拌し、それから、アセトン（６．１９ｇ、１０６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を－６５℃で滴加した。次いで、反応混合物を－６５℃で０．５時間撹拌し、それから、これを、０℃に温め、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）の添加によってクエンチし、５分間撹拌した。得られた二相混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）プロパン－２－オールを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ９ＢｒＦＮＯについて計算：２３４．０；実測値２３４．０。
ステップｂ：トルエン（１３５ｍＬ）中の２－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）プロパン－２－オール（１３．５ｇ、５７．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴｓＯＨ（１．９９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。次いで、反応混合物を、１２５℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－２－フルオロ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジンを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ７ＢｒＦＮについて計算：２１６．０；実測値２１５．９。
ステップｃ：ＭｅＯＨ（６５ｍＬ）中の６－ブロモ－２－フルオロ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン（６．５０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＥＡ（６．０９ｇ、６０．１ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２．４６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。次いで、反応混合物を、ＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉ）下に置き、６０℃に温め、１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル６－フルオロ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）ピコリネートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１０ＦＮＯ２について計算：１９６．１；実測値１９６．１。
ステップｄ：０℃のＺｎＥｔ２（ヘキサン中で１Ｍ、１０２ｍＬ、５．００当量）の溶液に、ＤＣＭ（２４ｍＬ）中のＴＦＡ（１０２ｍｍｏｌ、７．６ｍＬ、５．００当量）を滴加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、それから、ＤＣＭ（２２ｍＬ）中のＣＨ２Ｉ２（２７．４ｇ、１０２ｍｍｏｌ、５．０当量）を滴加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、それから、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のメチル６－フルオロ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）ピコリネート（４ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で滴加した。次いで、得られた混合物を、２５℃に温め、１５時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）の添加によってクエンチした。次いで、得られた二相混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、メチル６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピコリネートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１２ＦＮＯ２について計算：２１０．１；実測値２１０．１。
ステップｅ：ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中のメチル６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピコリネート（１．２５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、脱気し、Ｎ２でパージした。得られた溶液を－６５℃に冷却し、次いで、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ＴＨＦ中で１Ｍ、１１．９５ｍＬ、２当量）を滴加した。得られた混合物を－６５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に温め、水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで、得られた二相混合物を、濾過し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピコリンアルデヒドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１０ＦＮＯについて計算：１８０．１；実測値１８０．１。
中間体Ａ－４２：４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－フルオロベンズアルデヒド
Figure 2024511979000403
 ステップａ：ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の３－フルオロフェノール（１０．０ｇ、８９．２０ｍｍｏｌ、８．２０ｍＬ、１当量）及びＡｌＣｌ３（４．７６ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、１．９５ｍＬ、０．４当量）の混合物に、２－クロロ－２－メチル－プロパン（１２．４ｇ、１３４ｍｍｏｌ、１４．８ｍＬ、１．５当量）をＮ２下で滴加した。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、得られた二相混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－フルオロフェノールを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１３ＦＯについて計算：１６９．１；実測値１６９．１。
ステップｂ：０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－フルオロフェノール（３．８０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（６．８６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ、９．４３ｍＬ、３当量）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（３．１９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．８６ｍＬ、０．５当量）を滴加した。得られた混合物を、２５℃に温め、２時間撹拌した。次いで、反応物を、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１２Ｆ４Ｏ３Ｓについて計算：３０１．０；実測値３０１．１。
ステップｃ：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－フルオロフェニルトリフルオロメタンスルホネート（２．００ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３ＳｉＨ（１．５５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、２．１３ｍＬ、２当量）、及びＮａ２ＣＯ３（１．４１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８７ｍｇ、６６６μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を、ＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉ）下に置き、７５℃に温め、５時間撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－フルオロベンズアルデヒドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１３ＦＯについて計算：１８１．１；実測値１８１．１。
中間体Ａ－４３：３－フルオロ－４－（１－メチルシクロブチル）ベンズアルデヒド
Figure 2024511979000404
 ステップａ：－７８℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロ－４－メトキシベンゼン（２３．０ｇ、１１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ、５０ｍＬ、１２５．０ｍｍｏｌ、１．１当量）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌し、それから、シクロブタノン（７．８６ｇ、１１２ｍｍｏｌ、８．３ｍＬ、１当量）を滴加した。得られた混合物を－７８℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた二相混合物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（５０ｍＬ）及びブライン（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）シクロブタン－１－オールを与えた。この化合物を、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｂ：－７８℃のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１－（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）シクロブタン－１－オール（５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、四塩化チタン（９．６ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、９．６７ｍＬ、２当量）を添加し、得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ジメチル亜鉛の溶液（ヘプタン中で１Ｍ、７６．４５ｍＬ、３当量）を－７８℃で滴加した。得られた混合物を、２５℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、得られた二相混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。次いで、有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－フルオロ－４－メトキシ－１－（１－メチルシクロブチル）ベンゼンを与えた。この化合物を、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｃ：－７８℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－フルオロ－４－メトキシ－１－（１－メチルシクロブチル）ベンゼン（１．５ｇ、７．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＢｒ３（１Ｍ、２３．１７ｍＬ、３当量）を添加した。得られた混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を、２５℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた二相混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－フルオロ－４－（１－メチルシクロブチル）フェノールを与えた。この化合物を、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｄ：０℃のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（１－メチルシクロブチル）フェノール（１．３ｇ、７．２ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（１．４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、２．０１ｍＬ、２当量）の溶液に、Ｔｆ２Ｏ（２．４４ｇ、８．６６ｍｍｏｌ、１．４３ｍＬ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、２０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、ＤＣＭ（２２ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機溶液を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－フルオロ－４－（１－メチルシクロブチル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートを与えた。この化合物を、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｅ：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（１－メチルシクロブチル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（２．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１．４９ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ、２当量）、及びＴＥＳＨ（１．６４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、２．２５ｍＬ、２当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１５ｍｇ、７０４μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。次いで、得られた混合物を、ＣＯ雰囲気（５０ｐｓｉ）下に置き、７０℃に温め、４時間撹拌した。次いで、反応混合物を、２０℃に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、有機溶液を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－フルオロ－４－（１－メチルシクロブチル）ベンズアルデヒドを与えた。
中間体Ａ－４４：４－シクロブチル－３－フルオロベンズアルデヒド
Figure 2024511979000405
 ステップａ：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロベンズアルデヒド（５ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ、１当量）及び４－メチルベンゼンスルホン酸（８４８ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ、０．２当量）の溶液に、オルトギ酸トリメチル（５．２３ｇ、４９．３ｍｍｏｌ、５．４０ｍＬ、２当量）を添加した。得られた混合物を、７０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、氷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、３分間撹拌した。得られた二相混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－ブロモ－４－（ジメトキシメチル）－２－フルオロベンゼンを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－ＯＭｅ］＋ Ｃ９Ｈ１０ＢｒＦＯ２について計算：２１７．０；実測値２１７．０。
ステップｂ：トルエン（１２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の１－ブロモ－４－（ジメトキシメチル）－２－フルオロベンゼン（１．４ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、１当量）、シクロブチルボロン酸（５．６２ｇ、５６．２ｍｍｏｌ、１０当量）、及びＫ２ＣＯ３（１．５５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（９１８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、０．２当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を、１００℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、氷水に注ぎ、３分間撹拌した。得られた二相混合物を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－シクロブチル－４－（ジメトキシメチル）－２－フルオロベンゼンを与えて、これを、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｃ：１５℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の１－シクロブチル－４－（ジメトキシメチル）－２－フルオロベンゼン（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水性ＨＣｌ（１Ｍ、１０．００ｍＬ、２．２４当量）を添加した。得られた混合物を１５℃で１時間撹拌した。混合物を、氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、２分間撹拌した。得られた二相混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－シクロブチル－３－フルオロベンズアルデヒドを与えて、これを、更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１１ＦＯについて計算：１７９．１；実測値１７９．１。
中間体Ａ－４５：４－（ｓｅｃ－ブチル）－３－フルオロベンズアルデヒド
Figure 2024511979000406
 ステップａ：ジオキサン（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロベンズアルデヒド（５．００ｇ、２４．６ｍｍｏｌ、１当量）、ＫＯＡｃ（６．０４ｇ、６１．６ｍｍｏｌ、２．５当量）、及びビス（ピナコレート）ジボロン（７．５１ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を、脱気し、Ｎ２でパージした。次いで、反応混合物を、１００℃に温め、３時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを１０：１のＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝１０に調整し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を廃棄した。次いで、水相を、水性ＨＣｌ（４Ｍ）でｐＨ＝４に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒドを与えて、これを、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｂ：ジオキサン（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンズアルデヒド（３．００ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１当量）、２－ブロモブタ－１－エン（１．６２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１当量）、及びＫ２ＣＯ３（３．３２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３９ｍｇ、６００μｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。反応物を、脱気し、Ｎ２でパージした。次いで、得られた混合物を、９０℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（ブタ－１－エン－２－イル）－３－フルオロベンズアルデヒドを与えて、これを、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｃ：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）中の４－（ブタ－１－エン－２－イル）－３－フルオロベンズアルデヒド（１．７０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｒｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌ（８８３ｍｇ、９５４μｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。得られた懸濁液を、真空下で脱気し、Ｈ２でパージした。次いで、得られた混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（ｓｅｃ－ブチル）－３－フルオロベンズアルデヒドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１３ＦＯについて計算：１８１．１；実測値１８１．１。
中間体Ａ－４６：５－シクロブチルピコリンアルデヒド
Figure 2024511979000407
 ステップａ：０℃のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５－ブロモピコリンアルデヒド（２０ｇ、１０７．５２ｍｍｏｌ、１当量）及びオルトギ酸トリメチル（２２．８ｇ、２１５．０５ｍｍｏｌ、２３．６ｍＬ、２当量）の溶液に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の４－メチルベンゼンスルホン酸（３．７０ｇ、２１．５０ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。得られた混合物を、７０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応溶液を、冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、ｐＨ＝７に達した。次いで、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－２－（ジメトキシメチル）ピリジンを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－ＯＭｅ］＋ Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯ２について計算：２００．０；実測値２００．１。
ステップｂ：０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（ジメトキシメチル）ピリジン（２．５ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９４ｍｇ、５３８．６２μｍｏｌ、０．０５当量）の混合物に、シクロブチルマグネシウムブロミド（０．５Ｍ、８６．２ｍＬ、４当量）を添加した。得られた混合物を、３０℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－シクロブチル－２－（ジメトキシメチル）ピリジンを与えて、これを、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｃ：Ｈ２Ｏ（９ｍＬ）中の５－シクロブチル－２－（ジメトキシメチル）ピリジン（０．９ｇ、４．３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（５Ｍ、１．０４ｍＬ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を、８０℃に温め、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に調整した。次いで、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－シクロブチルピコリンアルデヒドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１１ＮＯについて計算：１６２．１；実測値１６２．１。
中間体Ａ－４７：（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロ－５－メチルピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2024511979000408
 ステップａ：－７８℃のＤＣＭ（４ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ヒドロキシ－５－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１５０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＤＡＳＴ（４６６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、５当量）をＮ２雰囲気下で滴加した。得られた混合物を、２５℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－フルオロ－５－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレートを与えて、これを、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｂ：２５℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－フルオロ－５－メチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、粗残渣を、水（３ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３×５ｍＬ）で洗浄した。次いで、水相を、水性ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝４に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロ－５－メチルピロリジン－２－カルボン酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］－ Ｃ１１Ｈ１８ＦＮＯ４について計算：２４６．１；実測値２４６．２。
中間体Ａ－４８：（２Ｓ，３ＲＳ，４ＲＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミド
Figure 2024511979000409
 ステップａ：０℃のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（９ｇ、４２．２ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１５．１ｇ、４６．４ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、ＢｎＢｒ（８．６６ｇ、５０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴加した。得られた懸濁液を、真空下で脱気し、Ｎ２でパージした。次いで、反応混合物を、２５℃に温め、１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｓ）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－ｔ－Ｂｕ＋Ｈ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ４について計算：２４８．１；実測値２４８．１。
ステップｂ：２５℃のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（Ｓ）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１，２－ジカルボキシレート（４．７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ、１当量）及びＢＨＴ（３４１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液に、３－クロロ過安息香酸（３１．５ｇ、１５４ｍｍｏｌ、８５％の純度、１０当量）を添加した。反応物を、４５℃に温め、１２時間撹拌した。２５℃への冷却後に、反応物を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、得られた二相混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣによって精製して、別個のジアステレオマーとして、２－ベンジル３－（ｔｅｒｔ－ブチル）（１Ｓ，２Ｓ，５Ｒ）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート及び２－ベンジル３－（ｔｅｒｔ－ブチル）（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－ｔ－Ｂｕ＋Ｈ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ５について計算：２６４．１；実測値２６４．０。
ステップｃ：ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の２－ベンジル３－（ｔｅｒｔ－ブチル）（１Ｒ、２Ｓ、５Ｓ）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジカルボキシレート（６００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１０％の純度、１．００当量）をＮ２下で添加した。得られた懸濁液を、真空下で脱気し、Ｈ２でパージした。得られた混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、濾過し、減圧下で濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－ｔ－Ｂｕ＋Ｈ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１５ＮＯ５について計算 １７４．０：実測値１７４．１。
ステップｄ：－２０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（４３０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｓ）－（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メタンアミニウムクロリド（５２２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１当量）、及びＮ－メチルモルホリン（ＮＭＭ、９４８ｍｇ、９．３８ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ、１．４３ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、５０％の純度、１．２当量）を添加した。得られた混合物を－２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４について計算：４５４．２；実測値４５４．２。
ステップｅ：－６０℃のＤＣＭ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（（（Ｓ）－（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（４３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、テトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体（２．１５ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、５０％の純度、７当量）を滴加した。得られた混合物を、２５℃に温め、１２時間撹拌した。混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＴＬＣによって精製して、（２Ｓ，３ＲＳ，４ＲＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－４－フルオロ－３－ヒドロキシピロリジン－２－カルボキサミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ２について計算：３７４．２；実測値３７４．３。
表Ｂ－１１の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、中間体Ａ－４８と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000410
中間体Ａ－４９：（３－メチルオキセタン－３－イル）グリシン
Figure 2024511979000411
 ステップａ：３０℃のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の３－メチルオキセタン－３－アミン（５００ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ベンジル２－ブロモアセテート（２．６３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＩＰＥＡ（１．４８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、２当量）を滴加した。得られた混合物を、Ｎ２下で、３０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、得られた二相混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル（３－メチルオキセタン－３－イル）グリシネートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３について計算：２３６．１；実測値２３６．１。
ステップｂ：２０℃のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のベンジル（３－メチルオキセタン－３－イル）グリシネート（１００ｍｇ、４２５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４５２ｍｇ、１０％の純度）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２（１５Ｐｓｉ）下で、２０℃で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（３－メチルオキセタン－３－イル）グリシンを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］－ Ｃ６Ｈ１１ＮＯ３について計算：１４４．１；実測値１４４．１。
中間体Ａ－５０：（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタンスルホニルクロリド
Figure 2024511979000412
 ステップａ：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の３－ブロモプロパ－１－イン（２５ｇ、１６８ｍｍｏｌ、８０％の純度、１当量）及びＮａ２ＳＯ３（２５．４ｇ、２０１ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、８０℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をアセトンからの再結晶化によって精製して、プロパ－２－イン－１－スルホン酸ナトリウムを得て、これを、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｂ：２０℃のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）及びｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中のプロパ－２－イン－１－スルホン酸ナトリウム（２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１当量）、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム（５５７ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（３５１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物に、ベンジルアジド（ＢｎＮ３、１．９７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタンスルホン酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］－ Ｃ１０Ｈ１１Ｎ３Ｏ３Ｓについて計算：２５４．０；実測値２５４．０。
ステップｃ：ＰＯＣｌ３（７．２６ｇ、４７．４ｍｍｏｌ、４．４ｍＬ、５０当量）中の（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタンスルホン酸（３００ｍｇ、９４７μｍｏｌ、８０％の純度、１当量）の混合物に、ＤＭＦ（６．９３ｍｇ、９４．８μｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を、６０℃に温め、２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタンスルホニルクロリドを与えて、これを、更に精製又は特性評価することなく使用した。
中間体Ａ－５１：２－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸
Figure 2024511979000413
 ステップａ：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のエチル２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）アセテート（１．０ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２，２－ジフルオロ酢酸無水物（１．４５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。得られた混合物を、２５℃で１６時間撹拌し、それから、これを氷水（２０ｍＬ）に注いだ。得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル２－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アセテートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ７Ｈ８Ｆ２Ｎ２Ｏ３について計算：２０７．０；実測値２０７．０。
ステップｂ：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のエチル２－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アセテート（６０ｍｇ、２９１μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１３．４ｍｇ、３２０μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷水（５ｍＬ）に注ぎ、ｐＨを水性ＨＣｌ（３Ｍ）でｐＨ＝３に調整した。得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］－ Ｃ５Ｈ４Ｆ２Ｎ２Ｏ３について計算：１７７．０；実測値１７７．１。
中間体Ａ－５２：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸
Figure 2024511979000414
 ステップａ：２０℃のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸（１０．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、１当量）及び臭化ベンジル（８．８０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ、６．１１ｍＬ、１．２当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２１．０ｇ、６４．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を２０℃で１２時間撹拌し、それから、反応物を氷水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を石油エーテルで粉砕して、２－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋ Ｃ１７Ｈ２２ＦＮＯ４について計算：３４６．１；実測値３４６．２。
ステップｂ：０℃のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の２－ベンジル１－（ｔｅｒｔ－ブチル）（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１２．７ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１８０ｍＬ）中のＨＣｌを添加した。得られた混合物を、２５℃に温め、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄して、（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４－フルオロピロリジン－１－イウムクロリドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１４ＦＮＯ２について計算：２２４．１；実測値２２４．１。
ステップｃ：０℃のＤＣＭ（４５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－４－フルオロピロリジン－１－イウムクロリド（９．５５ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、１当量）、２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）酢酸（５．６１ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＮ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ、１５．１ｇ、１８４ｍｍｏｌ、５当量）の混合物に、Ｔ３Ｐ（３５．１ｇ、５５．１ｍｍｏｌ、５０％の純度、１．５当量）を添加した。得られた混合物を、２５℃に温め、２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をＥｔＯＡｃで粉砕して、ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキシレートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ４Ｏ３について計算：３３３．１；実測値３３３．１。
ステップｄ：２５℃のＤＣＥ（１３２ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキシレート（６．６０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３ＳｉＨ（４．６２ｇ、３９．７ｍｍｏｌ、６．３４ｍＬ、２当量）、及びＮ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ、３２６ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．１１ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、０．２５当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を、６０℃に温め、６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ１１ＦＮ４Ｏ３について計算：２４３．１；実測値２４３．１。
表Ｂ－１２の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、中間体Ａ－５２と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000415
例Ｓ－１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－（４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミドの合成
（化合物１）
Figure 2024511979000416
 ステップａ：１５℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の４－イソプロピルベンズアルデヒド（２５ｇ、１６９ｍｍｏｌ、２５．６ｍＬ、１当量）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２２．５ｇ、１８６ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（７６．９ｇ、３３７ｍｍｏｌ、２当量）をＮ２下で添加した。系を脱気し、次いで、これに窒素を３回入れた。次いで、混合物を、２５℃に温め、Ｎ２下で１６時間撹拌した。次いで、反応物を、０℃のＨ２Ｏ（２００ｍＬ）の添加によってクエンチし、２０分間撹拌した。次いで、得られた混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾液を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－イソプロピルベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ２１ＮＯＳについて計算：２５２．１；実測値２５２．１。
ステップｂ：－６５℃のＤＣＭ（１５００ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－イソプロピルベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１５０ｇ、５９６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中で３．００Ｍ、３５８ｍＬ、１０７３ｍｍｏｌ、１．８０当量）を添加した。反応混合物を、２５℃に温め、３０時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２０００ｍＬ）でクエンチした。有機相を単離し、溶媒を減圧下で除去して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを与えて、これを、更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２７ＮＯＳについて計算：３３０．２；実測値３３０．３。
ステップｃ：０℃のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１００ｍＬ）を添加した。次いで、得られた混合物を、２０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をＭＴＢＥ（２×８０ｍＬ）で洗浄し、得られた固体を濾過によって回収した。得られた固体を減圧下で乾燥させて、（Ｓ）－（４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メタンアミニウムクロリドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ－ＮＨ２］＋ Ｃ１６Ｈ１９Ｎについて計算：２０９．１；実測値２０９．１。
ステップｄ：ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（Ｓ）－（４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メタンアミニウムクロリド（１５ｇ、５７．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－フルオロ－ピロリジン－２－カルボン酸（１４．７ｇ、６３．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＭＡＰ（７．０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ、１当量）、及びＥＤＣＩ（１１．０ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、１当量）を－４０℃で順次添加した。反応混合物を、３０分間かけて温め、０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（（（Ｓ）－（４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ３３ＦＮ２Ｏ３について計算：４４１．３；実測値４４１．３。
ステップｅ：１５℃のＤＣＭ（２４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（（（Ｓ）－（４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２４ｇ、５４．４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（１２０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を１５℃で１時間撹拌し、それから、反応混合物を、水性ＮａＨＣＯ３（１Ｍ）でｐＨ５～６に調整し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－（４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２５ＦＮ２Ｏについて計算：３４１．２；実測値３４１．１。
ステップｆ：０℃のＤＭＦ（６５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－（４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（６．５ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）酢酸（中間体Ａ－１、３．６４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ＮＭＭ（５．７９ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、３当量）及びＴ３Ｐ（１８．２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中で５０％、１．５当量）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー及びＳＦＣによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－（４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３：１のロータマー比、アスタリスクは、異なるマイナーロータマーピークを示し、不明瞭なピークは報告されていない、４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １４．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２５＊（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２６（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．１１（ｍ，５Ｈ），６．１１＊（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．４８－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．８２＊（ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．６６（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．３８＊（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２８－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０，１．４ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ５Ｏ２について計算：４５０．２；実測値４５０．１。
表Ｔ－１の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、化合物１と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000417
Figure 2024511979000418
Figure 2024511979000419
Figure 2024511979000420
Figure 2024511979000421
Figure 2024511979000422
Figure 2024511979000423
Figure 2024511979000424
Figure 2024511979000425
Figure 2024511979000426
Figure 2024511979000427
Figure 2024511979000428
Figure 2024511979000429
Figure 2024511979000430
Figure 2024511979000431
Figure 2024511979000432
Figure 2024511979000433
Figure 2024511979000434
Figure 2024511979000435
Figure 2024511979000436
Figure 2024511979000437
Figure 2024511979000438
Figure 2024511979000439
Figure 2024511979000440
Figure 2024511979000441
Figure 2024511979000442
Figure 2024511979000443
Figure 2024511979000444
Figure 2024511979000445
Figure 2024511979000446
Figure 2024511979000447
Figure 2024511979000448
Figure 2024511979000449
Figure 2024511979000450
Figure 2024511979000451
Figure 2024511979000452
Figure 2024511979000453
Figure 2024511979000454
Figure 2024511979000455
Figure 2024511979000456
Figure 2024511979000457
Figure 2024511979000458
Figure 2024511979000459
Figure 2024511979000460
Figure 2024511979000461
Figure 2024511979000462
Figure 2024511979000463
Figure 2024511979000464
Figure 2024511979000465
Figure 2024511979000466
Figure 2024511979000467
Figure 2024511979000468
Figure 2024511979000469
Figure 2024511979000470
Figure 2024511979000471
Figure 2024511979000472
Figure 2024511979000473
例Ｓ－２：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－（５－イソプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミドの合成
（化合物２４４）
Figure 2024511979000474
 ステップａ：２５℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の５－ブロモピコリンアルデヒド（１５ｇ、８０．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０．８ｇ、８８．７ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２８．９ｇ、８８．７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を脱気し、これに窒素を３回入れ、それから、これを、４０℃に温め、Ｎ２雰囲気下で２時間撹拌した。室温への冷却後に、反応混合物を、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ２ＯＳについて計算：２８９．０；実測値２８９．０。
ステップｂ：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２０ｇ、６９．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、Ｎ２で脱気し、－７０℃に冷却した。冷却した溶液に、ＰｈＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中で３Ｍ、２７．７ｍＬ、１．２当量）を滴加した。得られた反応混合物を、－７０℃で２時間撹拌し、室温に温め、更に１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水（１５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－ブロモピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ１９ＢｒＮ２ＯＳについて計算：３６７．０；実測値３６７．０。
ステップｃ：２５℃の１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－ブロモピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２３ｇ、６２．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１５．８ｇ、９３．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（４０．８ｇ、１２５ｍｍｏｌ、２当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５．１１ｇ、６．２６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を脱気し、これに窒素を３回入れ、反応混合物を、１１０℃に温め、８時間撹拌した。冷却後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（１５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－フェニル（５－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）プロパン－２－スルフィンアミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２ＯＳについて計算：３２９．２；実測値３２９．２。
ステップｄ：２５℃のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－フェニル（５－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）プロパン－２－スルフィンアミド（１１．５ｇ、３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰｔＯ２（７９５ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。系を脱気し、これに水素を３回入れ、反応混合物を、Ｈ２雰囲気（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－イソプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを与えて、これを、更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２ＯＳについて計算：３３１．２；実測値３３１．２。
ステップｅ：２５℃のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－イソプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１２．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０９ｍＬ、４３６ｍｍｏｌ、１２．０当量）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌し、それから、これを濾過した。次いで、濾過ケーキを石油エーテルで洗浄し、回収した固体を減圧下で乾燥させて、（Ｓ）－（５－イソプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メタンアミン塩酸塩を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ１８Ｎ２について計算：２２７．２；実測値２２７．２。
ステップｆ：－２０℃のＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中の（Ｓ）－（５－イソプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メタンアミン塩酸塩（５．００ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ塩）の溶液に、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（ＮＭＩ、４．６９ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、３当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸（４．９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、１．１当量）をＮ２雰囲気下で添加し、得られた混合物を１０分間撹拌した。この混合物に、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ、５．８７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、１．１当量）を分割して添加した。得られた反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で、－２０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、得られた二相混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（（（Ｓ）－（５－イソプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３について計算：４４２．２；実測値４４２．３。
ステップｇ：０℃の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（（（Ｓ）－（５－イソプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で、低温で濃縮した。得られた固体を、ＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、濾過を介して回収し、減圧下で乾燥させて、（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（（（Ｓ）－（５－イソプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イウムクロリドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏについて計算：３４２．２；実測値３４２．２。
ステップｈ：０℃のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（（（Ｓ）－（５－イソプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イウムクロリド（２．５０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ、２．０１ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、３当量）、及び２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）酢酸（中間体Ａ－１、１．２６ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中で５０％、８．４２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。次いで、得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下で、０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃のＨ２Ｏ（６０ｍＬ）の添加によってクエンチし、二相混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－（５－イソプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（２．４：１のロータマー比、アスタリスクは、異なるマイナーロータマーピークを示し、不明瞭なピークは報告されていない、４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．１７－１４．５４（ｍ，１Ｈ），９．３２＊（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．４３＊（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．１５（ｍ，６Ｈ），６．１４＊（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．５０－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．９９－４．８８＊（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．３６＊（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．５９＊（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２７－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０，１．３ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ６Ｏ２について計算：４５１．２；実測値４５１．３。
表Ｔ－２の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、化合物２４４と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000475
Figure 2024511979000476
Figure 2024511979000477
Figure 2024511979000478
Figure 2024511979000479
Figure 2024511979000480
Figure 2024511979000481
Figure 2024511979000482
Figure 2024511979000483
Figure 2024511979000484
Figure 2024511979000485
Figure 2024511979000486
Figure 2024511979000487
Figure 2024511979000488
Figure 2024511979000489
Figure 2024511979000490
Figure 2024511979000491
Figure 2024511979000492
例Ｓ－３：（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－１－（２－（５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アセチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドの合成
（化合物２９３）
Figure 2024511979000493
 ステップａ：４つの並行反応で、０℃のＭｅＣＮ（１．２Ｌ）中の６－フルオロピリジン－２－アミン（１２５ｇ、１．１１ｍｏｌ、１当量）をＮ２下でＭｅＣＮ（１．２Ｌ）中のＮＢＳ（２０９ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０５当量）で処理した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。４つの並行反応を組み合わせ、得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－ブロモ－６－フルオロピリジン－２－アミンを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５Ｈ４ＢｒＦＮ２について計算：１９０．９；実測値１９１．０。
ステップｂ：１，４－ジオキサン（２Ｌ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）中の５－ブロモ－６－フルオロピリジン－２－アミン（２００ｇ、１．０４ｍｏｌ、１当量）及びシクロプロピルボロン酸（２２６ｇ、２．６３ｍｏｌ、２．５当量）の混合物に、Ｋ３ＰＯ４（６６６ｇ、３．１４ｍｏｌ、３当量）、ＰＣｙ３（５８．６ｇ、２０９ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１１．７ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下で添加した。次いで、系を脱気し、これに窒素を３回入れた。反応混合物を、１００℃に温め、１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、室温に冷却し、セライトを通して濾過した。得られた濾液を、Ｈ２Ｏ（２Ｌ）で希釈し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－アミンを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ９ＦＮ２について計算：１５３．１；実測値１５３．０。
ステップｃ：ジブロモメタン（５６４ｍＬ）中の５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－アミン（１２０ｇ、７８８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、亜硝酸イソペンチル（１１０ｇ、９４６ｍｍｏｌ、１２７ｍＬ、１．２当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物に、ＣｕＢｒ２（２１１ｇ、９４６ｍｍｏｌ、４４．３ｍＬ、１．２当量）を０．５時間かけて添加した。次いで、最終的な混合物を脱気し、これに窒素を３回入れ、それから、２０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－３－シクロプロピル－２－フルオロピリジンを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ７ＢｒＦＮについて計算：２１６．０；実測値２１６．１。
ステップｄ：２０℃のｉ－ＰｒＯＨ（９００ｍＬ）中の６－ブロモ－３－シクロプロピル－２－フルオロピリジン（９０ｇ、４１６ｍｍｏｌ、１当量）及びトリフルオロ（ビニル）－λ４－ボラン、カリウム塩（８３．７ｇ、６２４ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、ＴＥＡ（１２６ｇ、１．２５ｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１７ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、０．０５当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を脱気し、これに窒素を３回入れた。次いで、反応混合物を、１００℃に温め、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、室温に冷却し、濾過した。濾液を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－シクロプロピル－２－フルオロ－６－ビニルピリジンを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１０ＦＮについて計算：１６４．１；実測値１６４．１。
ステップｅ：２０℃のＴＨＦ（８００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１６０ｍＬ）中の３－シクロプロピル－２－フルオロ－６－ビニルピリジン（４７ｇ、２８８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＮａＩＯ４（２４６ｇ、１．１５ｍｏｌ、４当量）及びＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（２．１２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、０．０２当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を脱気し、これに窒素を３回入れ、それから、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－シクロプロピル－６－フルオロピコリンアルデヒドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ８ＦＮＯについて計算：１６６．１；実測値１６６．２。
ステップｆ：２０℃のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の５－シクロプロピル－６－フルオロピコリンアルデヒド（３８ｇ、２３０ｍｍｏｌ、１当量）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３０．６ｇ、２５３ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（８２．４ｇ、２５３ｍｍｏｌ、１．１当量）をＮ２下で添加した。次いで、系を脱気し、これに窒素を３回入れた。次いで、得られた混合物を、４０℃に温め、１２時間撹拌した。次いで、反応溶液を、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１７ＦＮ２ＯＳについて計算：２６９．１；実測値２６９．２。
ステップｇ：－７０℃の無水ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５８ｇ、２１６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＰｈＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中で３Ｍ、９３．６ｍＬ、２８１ｍｍｏｌ、１．３当量）を窒素下で滴加した。得られた反応混合物を－７０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチし、室温に温め、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ２ＯＳについて計算：３４７．２；実測値３４７．３。
ステップｈ：０℃のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７４ｇ、２１３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、７４０ｍＬ、２９４０ｍｍｏｌ、１３．８当量）をＮ２下で添加した。次いで、得られた混合物を、２０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）で粉砕した。得られた固体を、濾過によって回収し、減圧下で乾燥させて、（Ｓ）－（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メタンアミニウムクロリドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ１５ＦＮ２について計算：２４３．１；実測値２４３．２。
ステップｉ：０℃のＤＭＦ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）－（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メタンアミニウムクロリド（５６ｇ、２００ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸（６０．９ｇ、２６１ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物に、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ、１０１ｇ、１．００ｍｏｌ、１１０ｍＬ、５当量）及びＴ３Ｐ（酢酸エチル中で５０％、１６６ｇ、２６１ｍｍｏｌ、１５５ｍＬ、１．３当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を脱気し、これに窒素を３回入れ、２０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ３Ｏ３について計算：４５８．２；実測値４５８．２。
ステップｊ：０℃のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（９０ｇ、１９６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、９００ｍＬ、１８．３当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を、２０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に添加した。得られた混合物を、０℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７～８に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、得られた粗物質をｉ－ＰｒＯＨ（５００ｍＬ）で粉砕し、得られた固体を濾過によって単離した。得られた固体を減圧下で乾燥させて、（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏについて計算：３５８．２；実測値３５８．３。
ステップｋ：－２０℃のＤＭＦ（７０ｍＬ）中の２－（５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸（中間体Ａ－２、４．５３ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、１．３０当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ－メチルモルホリン（１１．２ｇ、１１７ｍｍｏｌ、６当量）及びＴ３Ｐ（酢酸エチル中で５０％、２５．０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。次いで、反応混合物を、－１０℃に温め、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－シクロプロピル－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－１－（２－（５－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）アセチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４．２：１のロータマー比、アスタリスクは、異なるマイナーロータマーピークを示し、不明瞭なピークは報告されていない、４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２９＊（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．１７（ｍ，８Ｈ），６．１１＊（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．０３－５．６６（ｍ，３Ｈ），５．６０－５．２３（ｍ，１Ｈ），５．１０－４．９２＊（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４０＊（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７５＊（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．０３－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．６９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ２３Ｆ４Ｎ７Ｏ２について計算：５１８．２；実測値５１８．１。
表Ｔ－３の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、化合物２９３と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000494
Figure 2024511979000495
Figure 2024511979000496
Figure 2024511979000497
Figure 2024511979000498
Figure 2024511979000499
Figure 2024511979000500
Figure 2024511979000501
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Figure 2024511979000512
Figure 2024511979000513
例Ｓ－４：（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）－１－（２－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミドの合成
（化合物３２２）
Figure 2024511979000514
 ステップａ：２５℃のトルエン（３．７０Ｌ）及びＨ２Ｏ（４１０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロ－ベンズアルデヒド（２００ｇ、９８５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２１５ｇ、１．２８ｍｏｌ、１．３０当量）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６．０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＫ３ＰＯ４（４１８ｇ、１．９７ｍｏｌ、２．００当量）をＮ２下で添加した。混合物を、９０℃に温め、１２時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－フルオロ－４－イソプロペニル－ベンズアルデヒドを与えた。化合物を、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｂ：ＥｔＯＡｃ（１．２０Ｌ）中の３－フルオロ－４－イソプロペニル－ベンズアルデヒド（１２４ｇ、７５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８５．０ｇ、１０重量％）をＮ２下で添加した。懸濁液を、脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下で、２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－フルオロ－４－イソプロピル－ベンズアルデヒドを与えた。化合物を、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｃ：２５℃のＤＣＭ（４５０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－イソプロピル－ベンズアルデヒド（８０．０ｇ、４８１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６４．２ｇ、５２３ｍｍｏｌ、１．１０当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７３ｇ、５３０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。混合物を、４０℃に温め、１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－イソプロピルベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ２０ＦＮＯＳについて計算：２７０．１；実測値２７０．０。
ステップｄ：－６５℃のＤＣＭ（４００ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－イソプロピルベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３０．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中で３Ｍ、５５．７ｍＬ、１．５０当量）の溶液をＮ２下で３０分間かけて滴加した。反応混合物を、－６５℃で６時間撹拌し、次いで、２５℃に温め、更に６時間撹拌した。反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。化合物を、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｅ：２５℃のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３５．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、５０．４ｍＬ、２．００当量）を添加し、混合物を２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体を脇に置いた。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を事前に得られた固体と組み合わせた。混合物を、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メタンアミニウムクロリドを与えた。化合物を、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｆ：－２０℃のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メタンアミニウム（６００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１当量）、及び１－メチルイミダゾール（８８０ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ、５当量）の溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸（６００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。１０分後に、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ、７２２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）を－２０℃で添加し、得られた混合物を２時間撹拌した。反応混合物を、２５℃に温め、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（（（Ｓ）－（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ３について計算：４５９．２；実測値４５９．１。
ステップｇ：０℃のＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（（（Ｓ）－（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、４ＭのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応物を、減圧下で、低温で直接濃縮した。そのようにして得られた固体を、ＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥させて、（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏについて計算：３５９．２；実測値３５９．１
ステップｈ：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（５０ｍｇ、１３９μｍｏｌ、１当量）、４－メチルモルホリン（２８．２２ｍｇ、２７９μｍｏｌ、２当量）、及び２－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）酢酸（中間体Ａ－３、３２．８ｍｇ、１６７μｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、－２０℃のＴ３Ｐ（２６７ｍｇ、４１８μｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中で５０％、３当量）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下で、－２０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して、残渣を与えた。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）－１－（２－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３．９：１のロータマー比、アスタリスクは、マイナーロータマーピークを示し、不明瞭なピークは報告されていない、４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５＊（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．５１－８．４４（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．１８（ｍ，６Ｈ），７．１５－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．１４＊（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．８８－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．７９－５．７０＊（ｍ，１Ｈ），５．６４－５．５５（ｍ，１Ｈ），５．５６－５．２４（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．８１＊（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．００－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４０＊（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７７＊（ｍ，１Ｈ），２．３０－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１５（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ２６Ｆ５Ｎ５Ｏ２について計算：５３６．２；実測値５３６．２。
表Ｔ－４の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、化合物３２２と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000515
Figure 2024511979000516
Figure 2024511979000517
Figure 2024511979000518
Figure 2024511979000519
Figure 2024511979000520
Figure 2024511979000521
Figure 2024511979000522
Figure 2024511979000523
Figure 2024511979000524
Figure 2024511979000525
Figure 2024511979000526
Figure 2024511979000527
Figure 2024511979000528
Figure 2024511979000529
Figure 2024511979000530
Figure 2024511979000531
Figure 2024511979000532
Figure 2024511979000533
例Ｓ－５：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミドの合成
（化合物３８５）
Figure 2024511979000534
 ステップａ：－７８℃のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２－ブロモ－６－フルオロピリジン（５０ｇ、２８４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中で２Ｍ、１４２ｍＬ、１当量）を滴加した。得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。この混合物にアセトン（２４．７ｇ、４２６ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴加し、得られた反応混合物を－７８℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、水（５００ｍＬ）の滴加によってクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）プロパン－２－オールを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ９ＢｒＦＮＯについて計算：２３４．０；実測値２３４．０。
ステップｂ：２５℃のＤＣＥ（５００ｍＬ）中の２－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）プロパン－２－オール（６０ｇ、２５６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１４９ｇ、１．２８ｍｏｌ、５当量）及びＴＦＡ（２９２ｇ、２．５６ｍｏｌ、１０当量）を添加した。次いで、反応混合物を、６０℃に温め、１５時間撹拌した。冷却後に、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、氷水（３００ｍＬ）に注ぎ、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３溶液の添加によってｐＨ＝７に調整した。得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３×３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－２－フルオロ－３－イソプロピルピリジン及び６－ブロモ－２－フルオロ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジンの混合物を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ９ＢｒＦＮについて計算：２１８．０；実測値２１８．１。［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ７ＢｒＦＮについて計算：２１６．０；実測値２１５．９。
ステップｃ：２５℃のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の６－ブロモ－２－フルオロ－３－イソプロピルピリジン及び６－ブロモ－２－フルオロ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン（５８ｇ、粗）の溶液に、ＰｔＯ２（４．１７ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、脱気し、Ｈ２でパージした。次いで、反応混合物を、Ｈ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下で、２５℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－２－フルオロ－３－イソプロピルピリジンを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ９ＢｒＦＮについて計算：２１８．０；実測値２１８．１。
ステップｄ：－７８℃のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の６－ブロモ－２－フルオロ－３－イソプロピルピリジン（３２．０ｇ、１４６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ、８８．０ｍＬ、１．５当量）を滴加した。得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。この混合物に、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の溶液として、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３０．７ｇ、１４６ｍｍｏｌ、１当量）を滴加した。次いで、得られた混合物を－７８℃で４時間撹拌した。次いで、反応混合物を、氷水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２５ＦＮ２ＯＳについて計算：３４９．２；実測値３４９．２。
ステップｅ：０℃のジオキサン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１２．０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５００ｍＬ）を添加した。反応混合物を、２５℃に温め、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メタンアミニウムクロリドを与えて、これを、更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ１７ＦＮ２について計算：２４５．１；実測値２４５．２。
ステップｆ：－２０℃のＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）－（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メタンアミニウムクロリド（１１ｇ、粗、１当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸（１０．０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、１－メチルイミダゾール（ＮＭＩ、４８．２ｇ、５８７ｍｍｏｌ、４６．８ｍＬ、１５当量）及びクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ、１２．１ｇ、４３．１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。次いで、反応混合物を－２０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（（（Ｓ）－（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ３１Ｆ２ Ｎ３Ｏ３について計算：４６０．２；実測値４６０．２。
ステップｇ：２５℃のジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（（（Ｓ）－（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１４．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３００ｍＬ、４５．９当量）を添加し、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２３Ｆ２ Ｎ３Ｏについて計算：３６０．２；実測値３６０．１。
ステップｈ：０℃のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）酢酸（中間体Ａ－１、３．３９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、１－メチルイミダゾール（ＮＭＩ、２７．４ｇ、３３３ｍｍｏｌ、１５当量）及びＴ３Ｐ（１７．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、１５．８ｍＬ、ＥｔＯＡｃ中で５０％、１．２当量）を添加した。次いで、反応混合物を、２５℃に温め、１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３：１のロータマー比、アスタリスクは、異なるマイナーロータマーピークを示し、不明瞭なピークは報告されていない、４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３０＊（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５４＊（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．１８（ｍ，６Ｈ），６．０９＊（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．４８－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．９０＊（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．６３（ｍ，３Ｈ），３．１２－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６１＊（ｍ，１Ｈ），２．２８－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．１６（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２ Ｎ６Ｏ２について計算：４６９．２；実測値４６９．３。
表Ｔ－５の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、化合物３８５と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000535
Figure 2024511979000536
Figure 2024511979000537
Figure 2024511979000538
Figure 2024511979000539
Figure 2024511979000540
Figure 2024511979000541
Figure 2024511979000542
Figure 2024511979000543
Figure 2024511979000544
Figure 2024511979000545
Figure 2024511979000546
Figure 2024511979000547
Figure 2024511979000548
Figure 2024511979000549
Figure 2024511979000550
Figure 2024511979000551
Figure 2024511979000552
Figure 2024511979000553
Figure 2024511979000554
例Ｓ－６：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドの合成
（化合物４１７）
Figure 2024511979000555
 ステップａ：トルエン（２．００Ｌ）及びＨ２Ｏ（２４０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロベンズアルデヒド（１５０ｇ、７３８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（８２．５ｇ、９６０ｍｍｏｌ、１．３０当量）、Ｋ３ＰＯ４（３６０ｇ、１．７０ｍｏｌ、２．３０当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２７．０ｇ、３６．９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、脱気し、Ｎ２でパージし、９０℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、セライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－シクロプロピル－３－フルオロベンズアルデヒドを与えて、これを、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｂ：ＤＣＭ（１３２０ｍＬ）中の４－シクロプロピル－３－フルオロベンズアルデヒド（１４６ｇ、８８９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１１８ｇ、９７８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（３１８ｇ、９７８ｍｍｏｌ、１．１０当量）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を、４０℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－シクロプロピル－３－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを与えて、これを、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｃ：－６５℃のＤＣＭ（４７７ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－シクロプロピル－３－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４７．７ｇ、１７８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中で３Ｍ、７７．３ｍＬ、１．３０当量）をＮ２下で滴加した。得られた混合物を４時間かけて２５℃に温めながら撹拌した。次いで、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）でクエンチした。得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗材料をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを与えて、これを、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｄ：２５℃のＤＣＭ（１６３２ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８１．６ｇ、２３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１４７ｍＬ、２．５０当量）を一度に添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、得られた固体を脇に置いた。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、得られた材料をＭＴＢＥ（８００ｍＬ）中に懸濁し、濾過した。両方の濾過から得られた固体を、合わせて、水性Ｎａ２ＣＯ３（０．５Ｎ、１．００Ｌ）及びＤＣＭ（１．００Ｌ）中に溶解させた。単離した有機層を、水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メタンアミニウムクロリドを与えて、これを、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｅ：０℃のＭｅＣＮ（１２５ｍＬ）中の（Ｓ）－（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メタンアミニウムクロリド（１２．５ｇ、５１．８ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸（１３．２ｇ、５６．９ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、１－メチルイミダゾール（ＮＭＩ、１２．７ｇ、１５５ｍｍｏｌ、１２．３ｍＬ、３当量）及びクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ、１７．４ｇ、６２．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を、２５℃に温め、Ｎ２雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ２Ｏ３について計算：４５７．２；実測値４５７．１。
ステップｆ：ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（１５．０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、５０ｍＬ、６．０９当量）を添加し、得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下で、２５℃で２時間撹拌した。次いで、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、次いで、これを１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏについて計算：３５７．２；実測値３５７．２。
ステップｇ：－２０℃のＭｅＣＮ（３５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（３．５０ｇ、８．９１ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）酢酸（中間体Ａ－４、２．４６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物に、１－メチルイミダゾール（ＮＭＩ、５．８５ｇ、７１．３ｍｍｏｌ、８当量）及びクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ、３．２５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。次いで、得られた混合物を、０℃に温め、２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を、カラムクロマトグラフィー、続いて、分取ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－シクロプロピル－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（５．１６ｇ）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（６．４：１のロータマー比、アスタリスクは、異なるマイナーロータマーピークを示し、不明瞭なピークは報告されていない、４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９１＊（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．０５（ｍ，７Ｈ），７．０３－６．８３（ｍ，３Ｈ），６．２７＊（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．５２－５．０３（ｍ，３Ｈ），４．７４－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．４８＊（ｍ，１Ｈ），４．２３－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６１＊（ｄｄｄ，Ｊ＝３７．１，１３．８，３．２ Ｈｚ，０Ｈ），２．９７－２．８１＊（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．２６＊（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．９６（ｍ，２Ｈ），０．９９－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．６５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３０Ｈ２８Ｆ２Ｎ４Ｏ２について計算：５１５．２；実測値５１５．４。
表Ｔ－６の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、化合物４１７と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000556
Figure 2024511979000557
Figure 2024511979000558
Figure 2024511979000559
Figure 2024511979000560
Figure 2024511979000561
Figure 2024511979000562
Figure 2024511979000563
Figure 2024511979000564
Figure 2024511979000565
Figure 2024511979000566
Figure 2024511979000567
Figure 2024511979000568
Figure 2024511979000569
Figure 2024511979000570
Figure 2024511979000571
Figure 2024511979000572
Figure 2024511979000573
Figure 2024511979000574
Figure 2024511979000575
Figure 2024511979000576
例Ｓ－７：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｓ）又は（Ｒ）－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｒ）又は（Ｓ）－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドの合成
（化合物４９７及び化合物４９８）
Figure 2024511979000577
 ステップａ：２５℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５－ブロモピコリンアルデヒド（５．００ｇ ２６．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．５８ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（９．６３ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。系を脱気し、これに窒素を入れ、反応混合物を、４０℃に温め、Ｎ２雰囲気下で２時間撹拌した。冷却後に、反応溶液を、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）－Ｎ－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＮ２ＯＳについて計算：２８９．０；実測値２８９．１。
ステップｂ：ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７．５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を脱気し、これに窒素を３回入れ、－７０℃に冷却した。冷却した溶液に、ＰｈＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中で３Ｍ、１０．４ｍＬ、１．２当量）をＮ２雰囲気下で滴加した。次いで、反応混合物を、－７０℃で２時間撹拌し、室温に温め、Ｎ２雰囲気下で更に１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（（５－ブロモピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ１９ＢｒＮ２ＯＳについて計算：３６７．０；実測値３６７．１。
ステップｃ：２５℃のトルエン（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮ－（（５－ブロモピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９．００ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（１６．８ｇ、１９６ｍｍｏｌ、８当量）、Ｋ３ＰＯ４（１５．６ｇ、７３．５ｍｍｏｌ、３当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２．００ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。反応混合物を、脱気し、窒素で３回パージし、１１０℃に温め、Ｎ２雰囲気下で１６時間撹拌した。冷却後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣に水（１５０ｍＬ）を添加し、二相混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２ＯＳについて計算：３２９．２；実測値３２９．２。
ステップｄ：０℃の酢酸エチル（１０ｍＬ）中のＮ－（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、酢酸エチル（４Ｍ、２０ｍＬ）中のＨＣｌをＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、得られた固体を減圧下で乾燥させて、（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メタンアミン塩酸塩を与えて、これを、更に精製することなく使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２について計算：２２５．１；実測値２２５．２。
ステップｅ：－２０℃のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メタンアミン塩酸塩（３．５０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１－メチル －１Ｈ－イミダゾール（ＮＭＩ、４．６９ｇ、５７．１ｍｍｏｌ、３当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸（３．７６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１．２当量）をＮ２雰囲気下で添加した。１０分間の撹拌後に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（４．５２ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を分割して添加した。次いで、反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で、－２０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ３Ｏ３について計算：４４０．２；実測値４４０．３。
ステップｆ：０℃の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（７ｇ、粗）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を０℃で４時間撹拌した。次いで、反応物を減圧下で濃縮した。得られた固体を、ＭＴＢＥ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（６．５ｇ）を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２２ＦＮ３Ｏについて計算：３４０．２；実測値３４０．２。
ステップｇ：０℃のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド塩酸塩（６．５０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、４－メチルモルホリン（ＮＭＭ、７．００ｇ、６９．２ｍｍｏｌ、４当量）、２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）酢酸（２．６３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＴ３Ｐ（２７．５ｇ、４３．２ｍｍｏｌ、酢酸エチル中で５０％、２．５当量）を添加した。次いで、反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で、０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃のＨ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー及びキラルＳＦＣ（カラム：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［相Ａ：ＣＯ２、相Ｂ：ＥｔＯＨ中で０．１％のＮＨ３（水性）］；４０％のＢでイソクラチック、３．４分）によって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｓ）又は（Ｒ）－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４９７；第１の溶出異性体）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｒ）又は（Ｓ）－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（化合物４９８；第２の溶出異性体）を与えた。
第１の溶出異性体（化合物４９７）：１Ｈ ＮＭＲ（４．４：１のロータマー比、アスタリスクは、異なるマイナーロータマーピークを示し、不明瞭なピークは報告されていない、４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．３０－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．１４（ｍ，５Ｈ），６．１８＊（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．４４－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｔ，１Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．５０＊（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７０＊（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．０８－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．６２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ６Ｏ２について計算：４４９．２；実測値４４９．２。
第２の溶出異性体（化合物４９８）：１Ｈ ＮＭＲ（４．４：１のロータマー比、アスタリスクは、異なるマイナーロータマーピークを示し、不明瞭なピークは報告されていない、４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．３０－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．１７（ｍ，６Ｈ），６．１８＊（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），５．４４－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝９．３，７．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．７５（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．５１＊（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．６９＊（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．０５（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．０８－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．６０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ６Ｏ２について計算：４４９．２；実測値４４９．１。
表Ｔ－７の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、化合物４９７及び化合物４９８と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000578
例Ｓ－８：（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－１－（２－（３－エチル－５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）アセチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドの合成
（化合物５０１）
Figure 2024511979000579
 ステップａ：２５℃のＣＨＣｌ３（９０ｍＬ）中の３－ブロモ－２－フルオロ－６－メチルピリジン（９．００ｇ、４７．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、１０．１ｇ、５６．８ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びアゾジイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、７７７ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を、８０℃に温め、５時間撹拌した。この時に、反応混合物を、室温に冷却し、水（２００ｍＬ）に注いだ。得られた二相混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－ブロモ－６－（ブロモメチル）－２－フルオロピリジンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６Ｈ４Ｂｒ２ＦＮについて計算：２６７．９；実測値２６７．９
ステップｂ：２０℃のＭｅＣＮ（１３０ｍＬ）中の３－ブロモ－６－（ブロモメチル）－２－フルオロピリジン（１３．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、８０％の純度、１．００当量）の溶液に、Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド（ＮＭＭＯ、９．０６ｇ、７７．３ｍｍｏｌ、８．１６ｍＬ、２．００当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水（２００ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－ブロモ－６－フルオロピコリンアルデヒドを得た。
ステップｃ：２０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－６－フルオロピコリンアルデヒド（５．００ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．２７ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１．１０当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（８．７８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、１．１０当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、それから、これを、４０℃に温め、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた二相混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（５－ブロモ－６－フルオロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。
ステップｄ：－６５℃のＤＣＭ（７０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（５－ブロモ－６－フルオロピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７．０４ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（５．４１ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、１．３０当量）をＮ２下で滴加した。得られた混合物を－６５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温で水（１００ｍＬ）に注いだ。得られた二相混合物をジクロロメタン（２×１００）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－ブロモ－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得て、これを、更に特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｅ：０℃のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－ブロモ－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７．５０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－（５－ブロモ－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メタンアミン塩酸塩（６．１８ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＦＮ２について計算：２８１．０；実測値：２８１．０。
ステップｆ：－２０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｓ）－（５－ブロモ－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メタンアミン塩酸塩（０．５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸（４５６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．１０当量）の混合物に、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ、５．３４ｍｍｏｌ、３．００当量）及び２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ、３．５６ｍｍｏｌ、２．１２ｍＬ、５０％の純度、２．００当量）を添加した。得られた混合物を、０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温で水（２０ｍＬ）に注いだ。得られた二相混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－（５－ブロモ－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（０．７ｇ）を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－ｔ－Ｂｕ＋Ｈ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２４ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ３について計算：４４０．０；実測値：４４０．１。
ステップｇ：２５℃の１，２－ジメトキシエタン（ＤＭＥ、１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－（５－ブロモ－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－ブロモ－１，１－ジフルオロシクロブタン（４８２ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体（ＮｉＣｌ２・グライム、３．１ｍｇ、１４．１μｍｏｌ、０．０１当量）、４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジル（ｄｔｂｐｙ、３．７９ｍｇ、１４．１μｍｏｌ、０．０１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２９８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）、トリス（トリメチルシリル）シラン（ＴＴＭＳＳ、３５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１当量）、及び（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６（ＣＡＳ：８７０９８７－６３－６、１５．８ｍｇ、１４．１μｍｏｌ、０．０１当量）をＮ２下で一度に添加した。得られた混合物を、３４Ｗの青色ＬＥＤ下、Ｎ２下で、２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残渣を与えて、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－（５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ－ｔ－Ｂｕ＋Ｈ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ２９Ｆ４Ｎ３Ｏ３について計算：４５２．１；実測値：４５２．１。
ステップｈ：０℃のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－（５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（１７３ｍｇ、３４１μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗残渣を与えた。この残渣を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝７に調整した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（３×４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２１Ｆ４Ｎ３Ｏについて計算：４０８．２；実測値：４０８．２。
ステップｉ：０℃のＤＭＦ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、１９６μｍｏｌ、１当量）及び２－（３－エチル－５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）酢酸（６２．５ｍｇ、２９５μｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ、２５０ｍｇ、３９３μｍｏｌ、５０％の純度、２当量）及びＮ－メチルモルホリン（ＮＭＭ、７９．５ｍｇ、７８５μｍｏｌ、４当量）をＮ２下で一度に添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を、２０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、２０℃のＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－６－フルオロピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－１－（２－（３－エチル－５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）アセチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４．３：１のロータマー比、アスタリスクは、異なるマイナーロータマーピークを示し、不明瞭なピークは報告されていない、４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ７．８８－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４４－７．３７＊（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．１８（ｍ，７Ｈ），７．０６＊（ｄ，Ｊ＝１．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．１９＊（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．５０－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．７７（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．５８＊（ｄ，Ｊ＝１６．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．５３－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．２７－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３０Ｈ３１Ｆ４Ｎ５Ｏ４について計算：６０２．２；実測値：６０２．３。
表Ｔ－８の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、化合物５０１と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000580
Figure 2024511979000581
Figure 2024511979000582
Figure 2024511979000583
Figure 2024511979000584
Figure 2024511979000585
Figure 2024511979000586
Figure 2024511979000587
Figure 2024511979000588
Figure 2024511979000589
Figure 2024511979000590
例Ｓ－９：（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－１－（（ジメチルカルバモイル）グリシル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドの合成
（化合物５３２）
Figure 2024511979000591
 ステップａ：０℃のＴＨＦ（４００ｍＬ）中の６－ブロモニコチン酸（４０ｇ、１９８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、５９．４０ｍＬ、３当量）をＮ２下で添加した。次いで、混合物を、２０℃に温め、３時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、及び飽和水性Ｋ２ＣＯ３（１００ｍＬ）で順次クエンチした。次いで、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（６－ブロモピリジン－３－イル）メタノールを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６Ｈ６ＢｒＮＯについて計算：１８８．０；実測値：１８８．０。
ステップｂ：０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（６－ブロモピリジン－３－イル）メタノール（１６．２ｇ、８６．３ｍｍｏｌ、１当量）及びＰＰｈ３（２６．０ｇ、９９．７ｍｍｏｌ、１．１５当量）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、１７．７ｇ、９９．７ｍｍｏｌ、１．１５当量）を添加した。次いで、得られた混合物を、２０℃に温め、３時間撹拌した。次いで、反応混合物を２０℃のＨ２Ｏ（２００ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－ブロモ－５－（ブロモメチル）ピリジンを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６Ｈ５Ｂｒ２Ｎについて計算：２４９．９；実測値：２４９．９。
ステップｃ：０℃のＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中のトリメチルシリルシアニド（ＴＭＳＣＮ、１２．５ｇ、１２６ｍｍｏｌ、１５．７ｍＬ、１当量）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、１Ｍ、１２６ｍＬ、１．５当量）を添加し、得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（ブロモメチル）ピリジン（２１．１ｇ、８４．９ｍｍｏｌ、１当量）を反応混合物に添加し、得られた混合物を、２０℃に温め、０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（６－ブロモピリジン－３－イル）アセトニトリルを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ７Ｈ５ＢｒＮ２について計算：１９７．０；実測値：１９７．０。
ステップｄ：０℃のジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、１３０ｍＬ）中の２－（６－ブロモピリジン－３－イル）アセトニトリル（１３．５ｇ、６８．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（５．４８ｇ、１３７ｍｍｏｌ、６０％の純度、２当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、［２，２－ジフルオロ－３－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）プロピル］トリフルオロメタンスルホネート（３０．９ｇ、８２．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を反応混合物に添加した。次いで、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃の氷水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボニトリルを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ７ＢｒＦ２Ｎ２について計算：２７３．０；実測値：２７３．０。
ステップｅ：水性Ｈ２ＳＯ４（４０ｍＬ、５０％）中の１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボニトリル（２．３４ｇ、８．５７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、１００℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、０℃の飽和水性Ｋ２ＣＯ３でｐＨ＝６に調整した。次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボン酸を与えた。得られた粗残渣を、更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ８ＢｒＦ２ＮＯ２について計算：２９２．０；実測値：２９２．０。
ステップｆ：ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１－（６－ブロモピリジン－３－イル）－３，３－ジフルオロシクロブタン－１－カルボン酸（２．３０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、１当量）及びＫＦ（２．２９ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、５当量）の混合物を、１４０℃に温め、３時間撹拌した。次いで、混合物を、室温に冷却し、氷水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－ブロモ－５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピリジンを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ８ＢｒＦ２Ｎについて計算：２４８．０；実測値：２４８．１。
ステップｇ：ジオキサン（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピリジン（６ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、１当量）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（４．８６ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．７ｇ、４８．３ｍｍｏｌ、２当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、０．０７当量）の混合物を、脱気し、Ｎ２下に置き、１００℃に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－ビニルピリジンを得て、これを、更に精製又は特性評価することなく次のステップで直接使用した。
ステップｈ：０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－ビニルピリジン（４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＩＯ４（１７．５ｇ、８１．９ｍｍｏｌ、４当量）及びＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（３７７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。混合物を、２０℃に温め、２０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、二相混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピコリンアルデヒドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ９Ｆ２ＮＯについて計算：１９８．０；実測値：１９８．０。
ステップｉ：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピコリンアルデヒド（２．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．６９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（６．２０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を、４０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１８Ｆ２Ｎ２ＯＳについて計算：３０１．１；実測値：３０１．１。
ステップｊ：－６０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．５０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（３Ｍ、５．８３ｍＬ、１．５当量）を滴加した。次いで、混合物を、０℃に温め、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃の飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。次いで、得られた二相混合物をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）－Ｎ－［（Ｓ）－［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－ピリジル］－フェニル－メチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ２ＯＳについて計算：３７９．２；実測値：３７９．２。
ステップｋ：０℃のジオキサン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－［（Ｓ）－［５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－２－ピリジル］－フェニル－メチル］－２－メチル－プロパン－２－スルフィンアミド（４．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３０ｍＬ、１１．３当量）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－（５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピリジン－２－イル）（フェニル）メタンアミニウムクロリドを与えて、これを、更に精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ１６Ｆ２Ｎ２について計算：２７５．１；実測値：２７５．２。
ステップｌ：－２０℃のＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－（５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピリジン－２－イル）（フェニル）メタンアミニウムクロリド（３．０９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－フルオロ－ピロリジン－２－カルボン酸（２．８８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、１－メチルイミダゾール（ＮＭＩ、２．５４ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、３当量）及びクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ、３．４７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１．２当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を－２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－（５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ３Ｏ３について計算：４９０．２；実測値：４９０．３
ステップｍ：０℃のＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－（５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、３０ｍＬ）を滴加した。次いで、反応物を、２５℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をｉ－ＰｒＯＨ／ＥｔＯＨ（比＝４：１、１５０ｍＬ）で粉砕して、（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－（５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－イウムクロリドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏについて計算：３９０．２；実測値：３９０．３。
ステップｎ：０℃のＤＣＭ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－（５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－イウムクロリド（８０ｍｇ、２０５μｍｏｌ、１当量）及び（ジメチルカルバモイル）グリシン（３６．０ｍｇ、２４６μｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ、１０４ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、５当量）及び２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ、１９６ｍｇ、３０８μｍｏｌ、５０％の純度、１．５当量）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃の水（１０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。次いで、二相混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－（３，３－ジフルオロシクロブチル）ピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－１－（（ジメチルカルバモイル）グリシル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（２．３：１のロータマー比、アスタリスクは、マイナーロータマーピークを示し、不明瞭なピークは報告されていない、４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２７＊（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．５０－８．４１（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．１８（ｍ，４Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．３５＊（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．１６－６．０５（ｍ，１Ｈ），５．４６－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．８５＊（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．２２（ｍ，４Ｈ），３．０６－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．６８（ｍ，４Ｈ），２．２３－１．８５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ５Ｏ３について計算：５１８．２；実測値：５１８．４。
表Ｔ－９の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、化合物５３２と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000592
Figure 2024511979000593
Figure 2024511979000594
Figure 2024511979000595
例Ｓ－１０：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（アゼチジン－１－カルボニル）グリシル）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（（アゼチジン－１－カルボニル）グリシル）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドの合成
（化合物５４４及び５４５）
Figure 2024511979000596
 ステップａ：４０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロベンズアルデヒド（２５ｇ、１２３ｍｍｏｌ、１当量）、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１６．４ｇ、１３５ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（６０．１ｇ、１８４ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物を１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－３－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３７ｇ）を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＦＮＯＳについて計算：３０６．０；実測値：３０５．９。
ステップｂ：－６０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（４－ブロモ－３－フルオロベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３７ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（３Ｍ、４８．３ｍＬ、１．２当量）を滴加した。得られた混合物を－６０℃で１時間撹拌し、それから、これを、０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃の飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ１９ＢｒＦＮＯＳについて計算：３８４．０；実測値：３８３．９。
ステップｃ：０℃のジオキサン（２００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４５ｇ、１１７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、白色の固体を石油エーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、洗浄した固体を減圧下で乾燥させた。得られた残渣を２－メトキシ－２－メチルプロパンで粉砕して、（Ｓ）－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）（フェニル）メタンアミニウムクロリドを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ－ＮＨ２］＋ Ｃ１３Ｈ１１ＢｒＦＮについて計算：２６３．０；実測値：２６３．０。
ステップｄ：－２０℃のＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）中の（Ｓ）－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）（フェニル）塩化メタンミニウム（２０ｇ、６３．１ｍｍｏｌ、１当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸（１７．６ｇ、７５．８ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｎ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ、２５．９ｇ、３１５ｍｍｏｌ、５当量）及びクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ、１９．５ｇ、６９．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。次いで、得られた混合物を－２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、２０℃のＨ２Ｏ（５００ｍＬ）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレートを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ３について計算：４９５．１；実測値：４９５．０。
ステップｅ：２５℃のジメチルアセトアミド（ＤＭＥ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－（４－ブロモ－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、３－ブロモ－１，１－ジフルオロ－シクロブタン（２．５９ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、１．５当量）、塩化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体（ＮｉＣｌ２・グライム、１１．０ｍｇ、５０．４μｍｏｌ、０．００５当量）、４，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２－ビピリジル（ｄｔｂｐｙ、１３．５ｍｇ、５０．４μｍｏｌ、０．００５当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．１４ｇ、２０．１ｍｍｏｌ、２当量）、トリス（トリメチルシリル）シラン（ＴＴＭＳＳ、２．５１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、３．１１ｍＬ、１当量）、及び（Ｉｒ［ｄＦ（ＣＦ３）ｐｐｙ］２（ｄｔｂｐｙ））ＰＦ６（１１３ｍｇ、１００μｍｏｌ、０．０１当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を、３４Ｗの青色ＬＥＤ下、Ｎ２下で、２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ３０Ｆ４Ｎ２Ｏ３について計算：５０７．２；実測値：５０７．２。
ステップｆ：０℃のジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、４．９４ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗残渣をイソプロパノール（２０ｍＬ）から再結晶化させて、（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－イウムクロリドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２２Ｆ４Ｎ２Ｏについて計算：４０７．２；実測値：４０７．１。
ステップｇ：０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－イウムクロリド（１３０ｍｇ、２９４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－（アゼチジン－１－カルボキサミド）酢酸（６８．６ｍｇ、３５２μｍｏｌ、１．２当量、ＨＣｌ塩）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ、１７８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、６当量）、及び２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ、３７４ｍｇ、５８７μｍｏｌ、５０％の純度、２当量）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性ＮａＣｌ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（アゼチジン－１－カルボニル）グリシル）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（アゼチジン－１－カルボニル）グリシル）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドの混合物を与えた。次いで、この精製した混合物を、キラルＳＦＣを使用して分離し、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（アゼチジン－１－カルボニル）グリシル）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（主異性体、化合物５４４）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（アゼチジン－１－カルボニル）グリシル）－Ｎ－（（Ｒ）－（４－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－フルオロフェニル）（フェニル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（副異性体、化合物５４５）を与えた。
主異性体（化合物５４４）：１Ｈ ＮＭＲ（３：１のロータマー比、アスタリスクは、マイナーロータマーピークを示し、不明瞭なピークは報告されていない、４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２２（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，０Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．２１（ｍ，７Ｈ），７．１８－７．０４（ｍ，３Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，０Ｈ），６．１４－６．０３（ｍ，１Ｈ），５．４７－５．１９（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，０Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．５８（ｍ，１１Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０５（ｍ，３Ｈ），２．０４－１．８３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２８Ｈ３０Ｆ４Ｎ４Ｏ３について計算：５４７．２；実測値５４７．３。
副異性体（化合物５４５）：１Ｈ ＮＭＲ（２．６：１のロータマー比、アスタリスクは、マイナーロータマーピークを示し、不明瞭なピークは報告されていない、４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．２２＊（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．０８（ｍ，７Ｈ），６．３８（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．２８＊（ｔ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．１４－６．０３（ｍ，１Ｈ），５．４８－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．７２＊（ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．７０（ｍ，５Ｈ），３．６９－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０５－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０７－１．８５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２８Ｈ３０Ｆ４Ｎ４Ｏ３について計算：５４７．２；実測値５４７．３。
表Ｔ－１０の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、化合物５４４及び５４５と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000597
Figure 2024511979000598
Figure 2024511979000599
Figure 2024511979000600
例Ｓ－１１：（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－（３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）（フェニル）メチル）－１－（２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－Ｎ－（（（Ｒ）－（３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）（フェニル）メチル）－１－（２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミドの合成
（化合物５５６及び５５７）
Figure 2024511979000601
 ステップａ：ジオキサン（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のメチル４－ブロモ－３－フルオロ－ベンゾエート（２５．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ、１当量）及び２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３６．０ｇ、２１４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４４．４ｇ、３２１ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．１５ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、０．０４当量）をＮ２下で添加した。次いで、反応物を、１００℃に温め、Ｎ２下で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）及びブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル３－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）ベンゾエートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１１ＦＯ２について計算：１９５．１；実測値：１９５．１。
ステップｂ：０℃のＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＺｎＥｔ２（ヘキサン中で１Ｍ、１５４ｍＬ、２．５０当量）の溶液に、ＤＣＭ（３０ｍｌ）中のＴＦＡ（１８．３ｇ、１６０ｍｍｏｌ、２．６１当量）を１５分間かけて滴加した。次いで、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のジヨードメタン（４１．３ｇ、１５４ｍｍｏｌ、１２．４ｍＬ、２．５０当量）を０℃で滴加した。１５分後に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のメチル３－フルオロ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）ベンゾエート（１２ｇ、６１．７ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で滴加した。次いで、反応混合物を、２０℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応物を、０℃の飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。次いで、二相混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）ベンゾエートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１３ＦＯ２について計算：２０９．１；実測値：２０９．１。
ステップｃ：０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のメチル３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）ベンゾエート（１２ｇ、４６．１ｍｍｏｌ、１８．１ｍＬ、８０％の純度、１当量）の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ、ＴＨＦ中で１Ｍ、１３８ｍＬ、３当量）を添加した。次いで、反応物を、２０℃に温め、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃の飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。次いで、二相混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）メタノールを与えて、これを、更に精製することなく次のステップに運んだ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ２Ｏ］＋ Ｃ１１Ｈ１３ＦＯについて計算：１６３．１；実測値：１６３．１。
ステップｄ：２５℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）メタノール（８ｇ、４４．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＭｎＯ２（５７．８ｇ、６６５ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。得られた混合物を、５０℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃のＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に注ぎ、得られた二相混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）ベンズアルデヒドを与えて、これを、更に精製することなく次のステップに運んだ。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１１ＦＯについて計算：１７９．１；実測値：１７９．１。
ステップｅ：２５℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）ベンズアルデヒド（１０ｇ、５６．１ｍｍｏｌ、１当量）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７．４８ｇ、６１．７ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２７．４ｇ、８４．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を、４０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、得られた二相混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ２０ＦＮＯＳについて計算：２８２．１；実測値：２８２．０。
ステップｆ：－６０℃のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１３ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（３Ｍ、１８．４ｍＬ、１．２当量）を滴加した。得られた混合物を－６０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃の飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２６ＦＮＯＳについて計算：３６０．２；実測値：３６０．１。
ステップｇ：０℃のジオキサン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１５ｇ，４１．７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾過ケーキを、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）に添加し、２０分間撹拌した。次いで、得られた二相混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－（３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）（フェニル）メタンアミンを得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ－ＮＨ２］＋ Ｃ１７Ｈ１８ＦＮについて計算：２４０．１；実測値：２４０．０。
ステップｈ：－２０℃のＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－（３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）（フェニル）メタンアミン（１．２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸（１．３２ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｎ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ、１．９３ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、１．８７ｍＬ、５当量）及びクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ、１．５８ｇ、５．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を－２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に温め、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（（（Ｓ）－（３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ２Ｏ３について計算：４７１．２；実測値：４７１．１。
ステップｉ：０℃のジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（（（Ｓ）－（３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（（（Ｓ）－（３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イウムクロリドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏについて計算：３７１．２；実測値：３７１．１。
ステップｊ：０℃のＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（（（Ｓ）－（３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イウムクロリド（１００ｍｇ、２７０μｍｏｌ、１当量）の溶液に、２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－ピリミジン－１－イル）酢酸（６４．６ｍｇ、３５１μｍｏｌ、１．３当量）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ、１４９ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、６当量）、及び２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ、３４４ｍｇ、５４０μｍｏｌ、５０％の純度、２当量）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応物を２０℃に１５時間温めた。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和水性ＮａＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－（３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）（フェニル）メチル）－１－（２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（主異性体、化合物５５６）及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｒ）－（３－フルオロ－４－（１－メチルシクロプロピル）フェニル）（フェニル）メチル）－１－（２－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）アセチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（副異性体、化合物５５７）を与えた。
主異性体（化合物５５６）：１Ｈ ＮＭＲ（３．１：１のロータマー比、アスタリスクは、マイナーロータマーピークを示し、不明瞭なピークは報告されていない、４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２６＊（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２０（ｍ，７Ｈ），７．１１－７．０２＊（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．１０＊（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．５２－５．２２（ｍ，１Ｈ），４．７７＊（ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．３６＊（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６８＊（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．０９＊（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．２５（ｍ，３Ｈ），０．７７－０．６３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ４について計算：５３７．２；実測値５３７．３。
副異性体（化合物５５７）：１Ｈ ＮＭＲ（３．３：１のロータマー比、アスタリスクは、マイナーロータマーピークを示し、不明瞭なピークは報告されていない、４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２７＊（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２０（ｍ，６Ｈ），７．１７－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．１１＊（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．５４－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．７７＊（ｔ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１６．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１６．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．３６＊（ｍ，１Ｈ），２．２５－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７０（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．２１（ｍ，３Ｈ），０．７５－０．６２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ４Ｏ４について計算：５３７．２；実測値５３７．３。
表Ｔ－１１の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、化合物５５６及び５５７と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000602
Figure 2024511979000603
Figure 2024511979000604
Figure 2024511979000605
Figure 2024511979000606
Figure 2024511979000607
Figure 2024511979000608
Figure 2024511979000609
例Ｓ－１２：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）又は（Ｒ）－２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロパノイル）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－（６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｒ）又は（Ｓ）－２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロパノイル）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－（６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミドの合成
（化合物５８６及び５８７）
Figure 2024511979000610
 ステップａ：－６０℃のＴＨＦ（１２５ｍＬ）中の２－ブロモ－６－フルオロピリジン（１２．５ｇ、７１．０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ、ＴＨＦ中で２Ｍ、３５．５ｍＬ、１．００当量）をＮ２下で滴加した。得られた混合物を－６０℃で０．５時間撹拌した。次いで、アセトン（６．１９ｇ、１０６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を－６０℃で滴加した。次いで、得られた混合物を－６０℃で０．５時間撹拌した。次いで、反応物を、０℃に温め、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）の添加によってクエンチし、１０分間撹拌した。得られた二相混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）プロパン－２－オールを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ９ＢｒＦＮＯについて計算：２３４．０；実測値：２３４．０。
ステップｂ：２５℃のトルエン（１３５ｍＬ）中の２－（６－ブロモ－２－フルオロピリジン－３－イル）プロパン－２－オール（１３．５ｇ、５７．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴｓＯＨ（１．９９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、０．２０当量）を滴加した。反応混合物を、１２５℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。得られた二相混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－２－フルオロ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジンを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ７ＢｒＦＮについて計算：２１６．０；実測値：２１６．０。
ステップｃ：ＭｅＯＨ（６５ｍＬ）中の６－ブロモ－２－フルオロ－３－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン（６．５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＥＡ（６．０９ｇ、６０．１７ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．４６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。次いで、反応混合物を、ＣＯ（５０ｐｓｉ）の雰囲気下に置き、６０℃に温め、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル６－フルオロ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）ピコリネートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１０ＦＮＯ２について計算：１９６．１；実測値：１９６．１。
ステップｄ：０℃のＺｎＥｔ２（ヘキサン中で１Ｍ、１０２ｍＬ、５．００当量）の溶液に、ＤＣＭ（２４ｍＬ）中のＴＦＡ（１０２ｍｍｏｌ、７．６ｍＬ、５．００当量）を滴加した。得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（２２ｍＬ）中のＣＨ２Ｉ２（２７．４ｇ、１０２ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴加し、得られた混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のメチル６－フルオロ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）ピコリネート（４ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で滴加した。次いで、得られた混合物を、２０℃に温め、１５時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃の飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）の添加によってクエンチし、得られた二相混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー及び分取ＨＰＬＣによって精製して、メチル６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピコリネート（２．５６ｇ）を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１２ＦＮＯ２について計算：２１０．１；実測値：２１０．１。
ステップｅ：ＴＨＦ（１２．５ｍＬ）中の６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピコリネート（１．２５ｇ、５．９７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、脱気し、Ｎ２でパージし、－６５℃に冷却した。この溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ－Ｈ、ＴＨＦ中で１Ｍ、１１．９ｍＬ、２当量）を滴加した。得られた混合物を－６５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に温め、水（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで、得られた二相混合物を、濾過し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピコリンアルデヒドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１０ＦＮＯについて計算：１８０．１；実測値：１８０．１。
ステップｆ：２５℃のＴＨＦ（８ｍＬ）中の６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピコリンアルデヒド（０．８ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１当量）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０８ｇ、８．９３ｍｍｏｌ、２当量）の混合物に、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（２．５４ｇ、８．９３ｍｍｏｌ、２．６４ｍＬ、２当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を、８０℃に温め、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、氷水（１５ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。得られた二相混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）－Ｎ－（（６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１９ＦＮ２ＯＳについて計算：２８３．１；実測値：２８３．１。
ステップｇ：－６０℃のＤＣＭ（１１．５ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（（６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．１５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中で３Ｍ、２．０４ｍＬ、１．５当量）を滴加した。得られた混合物を－６０℃で１時間撹拌し、それから、これを、１０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。次いで、得られた二相混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（（６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ２ＯＳについて計算：３６１．２；実測値：３６１．２。
ステップｈ：０℃のジオキサン（３ｍＬ）中のＮ－（（６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．４５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、６．４４ｍＬ、６．４１当量）を添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、粗残渣を、２５℃のメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１０ｍＬ）で１０分間粉砕し、濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、（６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル）（フェニル）メタンアミニウムクロリドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ１７ＦＮ２について計算：２５７．１；実測値：２５７．２。
ステップｉ：２５℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル）（フェニル）メタンアミニウムクロリド（１．２０ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸（１．１５ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ、１．２４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、１．３５ｍＬ、３当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を－２０℃に冷却し、それから、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ、５．２２ｇ、８．２０ｍｍｏｌ、４．８８ｍＬ、５０％の純度、２当量）を滴加した。得られた混合物を－２０℃で１時間撹拌し、それから、反応混合物を、氷水（１５ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（（（６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ３について計算：４７２．２；実測値：４７２．２。
ステップｊ：０℃のジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（（（６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．８ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。次いで、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈して添加し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をＳＦＣ（カラム：ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１）によって精製して、別個のジアステレオマーとして、（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－（６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｒ）－（６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏについて計算：３７２．２；実測値：３７２．２。
ステップｋ：－２０℃のＤＣＭ（２ｍＬ）中の２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロパン酸（８０．０ｍｇ、４２１μｍｏｌ、１．００当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－（６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１５６ｍｇ、４２１μｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ、４２１μｍｏｌ、４６．２μＬ、１．００当量）及び２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ、８４１μｍｏｌ、５００μＬ、５０％の純度、２．００当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を、０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応を０℃のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を、分取ＨＰＬＣ、続いて、ＳＣＦ（カラム：ＲＥＧＩＳ（Ｒ，Ｒ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１）によって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｒ）又は（Ｓ）－２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロパノイル）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－（６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物５８７；第１の溶出異性体）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）又は（Ｒ）－２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）プロパノイル）－４－フルオロ－Ｎ－（Ｓ）－（６－フルオロ－５－（１－メチルシクロプロピル）ピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（化合物５８６；第２の溶出異性体）を与えた。
第１の溶出異性体（化合物５８７）：１Ｈ ＮＭＲ（４：１のロータマー比、アスタリスクは、マイナーロータマーピークを示し、不明瞭なピークは報告されていない、４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６１＊（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８１＊（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５２－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．１１（ｍ，７Ｈ），６．１９＊（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．７２－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．４３－５．１７（ｍ，１Ｈ），５．１２－５．０２＊（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９７（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．３２－１．２２（ｍ，３Ｈ），０．８３－０．６２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ２について計算：５４４．２；実測値５４４．２。
第２の溶出異性体（化合物５８６）：１Ｈ ＮＭＲ（４．４：１のロータマー比、アスタリスクは、マイナーロータマーピークを示し、不明瞭なピークは報告されていない、４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５５＊（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２３＊（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５７＊（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．１５（ｍ，７Ｈ），７．１４－７．０７＊（ｍ，１Ｈ），６．９５＊（ｄ，Ｊ＝４．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．１７＊（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．５４－５．２４（ｍ，１Ｈ），５．０８＊（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８＊（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝２０．４，１２．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５７－３．３９＊（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７１＊（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．２６（ｍ，３Ｈ），０．８１－０．６７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３１Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ２について計算：５４４．２；実測値５４４．２。
表Ｔ－１２の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、化合物５８６及び化合物５８７と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000611
Figure 2024511979000612
Figure 2024511979000613
Figure 2024511979000614
例Ｓ－１３：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アセチル）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－（５－イソプロピル－４－メチルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミドの合成
（化合物６０２）
Figure 2024511979000615
 ステップａ：２５℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－イソプロピル－４－メチルピコリンアルデヒド（３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ、１当量）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．９０ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、１．３当量）の混合物に、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（１０．４ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、２当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を、８０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（５－イソプロピル－４－メチルピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２ＯＳについて計算：２６７．１；実測値：２６７．１。
ステップｂ：０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（（５－イソプロピル－４－メチルピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（８５０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、ＰｈＬｉ（Ｅｔ２Ｏ中で１Ｍ、８．０ｍＬ、２．５当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を、２５℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－イソプロピル－４－メチルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２ＯＳについて計算：３４５．２；実測値：３４５．１。
ステップｃ：０℃のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（５－イソプロピル－４－メチルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７５ｍｇ、２１７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、２５℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－（５－イソプロピル－４－メチルピリジン－２－イル）（フェニル）メタンアミニウムクロリドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２について計算：２４１．２；実測値：２４１．１。
ステップｄ：－２０℃のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の（Ｓ）－（５－イソプロピル－４－メチルピリジン－２－イル）（フェニル）メタンアミニウムクロリド（６５ｍｇ、２３４μｍｏｌ、１当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸（７１．２ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１．３当量）の混合物に、Ｎ－メチルイミダゾール（５７．８ｍｇ、７０４μｍｏｌ、５６．１μＬ、３当量）及びクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ、８５．７ｍｇ、３０５μｍｏｌ、１．３当量）をＮ２下で添加し、得られた混合物を、０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＴＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（（（Ｓ）－（５－イソプロピル－４－メチルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ３４ＦＮ３Ｏ３について計算：４５６．３；実測値：４５６．１。
ステップｅ：２５℃のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（（（Ｓ）－（５－イソプロピル－４－メチルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３５ｍｇ、７６．８μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２ｍＬ）をＮ２下で添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（（（Ｓ）－（５－イソプロピル－４－メチルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イウムクロリドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２６ＦＮ３Ｏについて計算：３５６．２；実測値：３５６．１。
ステップｆ：－２０℃のＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（（（Ｓ）－（５－イソプロピル－４－メチルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イウムクロリド（４５．３ｍｇ、１２７μｍｏｌ、１当量）及び２－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）酢酸（３４．１ｍｇ、１９１μｍｏｌ、１．５当量）の混合物に、クロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ、５３．７ｍｇ、１９１μｍｏｌ、１．５当量）及びＮ－メチルイミダゾール（３１．４ｍｇ、３８２μｍｏｌ、３当量）をＮ２下で添加した。得られた混合物を、０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アセチル）－４－フルオロ－Ｎ－（（Ｓ）－（５－イソプロピル－４－メチルピリジン－２－イル）（フェニル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４．７：１のロータマー比、アスタリスクは、異なるマイナーロータマーピークを示し、不明瞭なピークは報告されていない、４００ ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ８．３９＊（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．１９（ｍ，５Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０９＊（ｓ，１Ｈ），７．０１＊（ｓ，１Ｈ），６．１５＊（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．４８－５．２０（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．２３＊（ｓ，１Ｈ），４．１６－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２８－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．２５（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ３について計算：５１６．２；実測値５１６．２。
表Ｔ－１３の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、化合物６０２と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000616
Figure 2024511979000617
Figure 2024511979000618
Figure 2024511979000619
例Ｓ－１４：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｒ）－（２－アミノピリジン－３－イル）（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドの合成
（化合物６１３）
Figure 2024511979000620
 ステップａ：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３－ヨードピリジン－２－アミン（９．００ｇ、４０．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＥＡ（１０２ｍｍｏｌ、１４．２ｍＬ、２．５当量）及びＢｏｃ２Ｏ（４９．１ｍｍｏｌ、１１．３ｍＬ、１．２当量）、ＤＭＡＰ（５００ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた二相混合物を、水性ＨＣｌ溶液（４Ｎ）を使用してｐＨ＝６に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を石油エーテルで粉砕して、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３－ヨードピリジン－２－イル）カルバメートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ２１ＩＮ２Ｏ４について計算：４２１．０；実測値４２１．１。
ステップｂ：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３－ヨードピリジン－２－イル）カルバメート（１５．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ビス（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）銅（１２．９ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で２０分間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－ヨードピリジン－２－イル）カルバメートを与えて、これを、更に精製又は特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｃ：０℃のＴＨＦ（４５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－ヨードピリジン－２－イル）カルバメート（７．１３ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中で１．３Ｍ、２８．６ｍＬ、５当量）を添加し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（３－フルオロ－４－イソプロピルベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、１当量）を滴加した。得られた混合物を、２５℃に温め、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）メチル）ピリジン－２－イル）カルバメートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ３４ＦＮ３Ｏ３Ｓについて計算：４６４．２、実測値４６４．１。
ステップｄ：ＴＨＦ（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）メチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（３．３ｇ、７．１２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｉ２（４．５２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。得られた混合物を、５０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に冷却し、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（アミノ（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）メチル）ピリジン－２－イル）カルバメートを与えて、これを、更に精製することなく次のステップに進めた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ３Ｏ２について計算：３６０．２；実測値３６０．１。
ステップｅ：－２０℃のＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（アミノ（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）メチル）ピリジン－２－イル）カルバメート（２．４ｇ、６．６８ｍｍｏｌ、１当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸（１．８７ｇ、８．０１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｎ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ、２．７４ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、２．６ｍＬ、５当量）及びクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ、２．０６ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を－２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に温め、水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、個別に進めた別個のジアステレオマーとして、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｒ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－３－イル）（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（第１の溶出異性体）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－３－イル）（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（第２の溶出異性体）を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３０Ｈ４０Ｆ２Ｎ４Ｏ５について計算：５７５．３；実測値５７５．２。
ステップｆ：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｒ）－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ピリジン－３－イル）（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｒ）－（２－アミノピリジン－３－イル）（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－イウムクロリドを与えて、これを、追加的に精製することなく次のステップに進めた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏについて計算：３７５．２；実測値３７５．１。
ステップｇ：－２０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｒ）－（２－アミノピリジン－３－イル）（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－イウムクロリド（２００ｍｇ、４８７μｍｏｌ、１当量）及び２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）酢酸（６１．９ｍｇ、４８７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ、４００ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１０当量）及びＴ３Ｐ（６３３μｍｏｌ、３７０μＬ、５０％の純度、１．３当量）を添加した。得られた混合物を－２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃に温め、水（１０ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｒ）－（２－アミノピリジン－３－イル）（３－フルオロ－４－イソプロピルフェニル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４．３：１のロータマー比、アスタリスクは、異なるマイナーロータマーピークを示し、不明瞭なピークは報告されていない、４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１６＊（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１８－６．９３（ｍ，３Ｈ），６．５５－６．４４（ｍ，１Ｈ），６．１２＊（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．７７＊（ｓ，２Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），５．４９－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７３＊（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏ２について計算：４８４．２；実測値４８４．１。
表Ｔ－１４の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、化合物６１３と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000621
Figure 2024511979000622
Figure 2024511979000623
Figure 2024511979000624
Figure 2024511979000625
Figure 2024511979000626
Figure 2024511979000627
Figure 2024511979000628
例Ｓ－１５：メチル（３－（（Ｓ）－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチル）ベンジル）カルバメートの合成
（化合物６３８）
Figure 2024511979000629
 ステップａ：－７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－ブロモベンジル）カルバメート（７．９４ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ、１８．５ｍＬ、２．５当量）をＮ２下で添加し、得られた混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ、１当量）を－７８℃で添加した。得られた混合物を－７８℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた二相混合物を、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチル）ベンジル）カルバメートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ３６ＦＮ３Ｏ３Ｓについて計算：４７８．３；実測値４７８．３。
ステップｂ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（５：１、６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチル）ベンジル）カルバメート（６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｉ２（２．５５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、０．８当量）を添加した。得られた混合物を、５０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応物を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、得られた二相混合物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（アミノ（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチル）ベンジル）カルバメートを与えて、これを、追加的に精製することなく次のステップに進めた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２８ＦＮ３Ｏ２について計算：３７４．２；実測値３７４．２。
ステップｃ：０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（アミノ（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチル）ベンジル）カルバメート（２ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸（２．９４ｇ、８．０４ｍｍｏｌ、８０％の純度、１．３当量）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ、１６．１ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ、３当量）、及びＴ３Ｐ（１０．７ｍｍｏｌ、６．３ｍＬ、５０％の純度、２当量）を順次添加した。得られた混合物を、２０℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、得られた二相混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチル）ベンジル）カルバメートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３０Ｈ３７Ｆ２Ｎ７Ｏ４について計算：５９８．３；実測値５９８．４。
ステップｄ：ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチル）ベンジル）カルバメート（１．２ｇ、２．００ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（６．７５ｍｍｏｌ、３ｍＬ、４０当量）を添加した。得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液を使用してｐＨ５～６に調整し、得られた二相混合物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８）によって精製して、個別に進めた別個のジアステレオマーとして、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－（アミノメチル）フェニル）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（第１の溶出異性体）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－Ｎ－（（（Ｓ）－（３－（アミノメチル）フェニル）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（第２の溶出異性体）を与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ２について計算：４９８．２；実測値４９８．２。
ステップｅ：－２０℃のＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－（アミノメチル）フェニル）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（３５ｍｇ、６５．５μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ、２６２μｍｏｌ、２０．９μＬ、４当量）、クロロギ酸メチル（１９０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、３０．７当量）を添加した。得られた混合物を、２５℃に温め、３時間撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、得られた二相混合物を、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル５－（２－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（（（Ｓ）－（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）（３－（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－カルボキシレートを与えて、これを、更に精製することなく次のステップに進めた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２９Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ６について計算：６１４．３；実測値６１４．３。
ステップｆ：ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のメチル５－（２－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－フルオロ－２－（（（Ｓ）－（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）（３－（（（メトキシカルボニル）アミノ）メチル）フェニル）メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－カルボキシレート（３６ｍｇ、５８．７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６．２ｍｇ、１１７μｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を、７０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、メチル（３－（（Ｓ）－（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチル）ベンジル）カルバメートを与えた。１Ｈ ＮＭＲ（２．９：１のロータマー比、アスタリスクは、異なるマイナーロータマーピークを示し、不明瞭なピークは報告されていない、４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １４．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２８＊（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．０５（ｍ，５Ｈ），６．０７＊（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．４９－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．９０＊（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－３．６２（ｍ，５Ｈ），３．５４－３．４９（ｍ，３Ｈ），３．０９－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．１６－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．１２（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ３１Ｆ２Ｎ７Ｏ４について計算：５５６．２；実測値５５６．３。
表Ｔ－１５の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、化合物６３８と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000630
Figure 2024511979000631
Figure 2024511979000632
Figure 2024511979000633
Figure 2024511979000634
Figure 2024511979000635
例Ｓ－１６：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル）スルホニル）－Ｎ－（（Ｓ）－（３，５－ジフルオロ－４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドの合成
（化合物６５９）
Figure 2024511979000636
 ステップａ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３，５－ジフルオロ－４－イソプロピルベンズアルデヒド（１．０５ｇ、５．７０ｍｍｏｌ、１当量）及び（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０４ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（３．２４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、３．３７ｍＬ、２当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１５時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。得られた二相混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－イソプロピルベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを与えて、これを、更に精製又は特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｂ：０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（３，５－ジフルオロ－４－イソプロピルベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．４ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中の３Ｍ、２．４４ｍＬ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３，５－ジフルオロ－４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２５Ｆ２ＮＯＳについて計算：３６６．２；実測値３６６．１。
ステップｃ：ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３，５－ジフルオロ－４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５４０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、固体を石油エーテルで洗浄して、（Ｓ）－（３，５－ジフルオロ－４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メタンアミニウムクロリドを与えて、これを、更に精製又は特性評価することなく次のステップに進めた。
ステップｄ：－２０℃のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－（３，５－ジフルオロ－４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メタンアミニウムクロリド（０．２２ｇ、７３９μｍｏｌ、１当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸（１９０ｍｇ、８１３μｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｎ－メチルイミダゾール（ＮＭＩ、３０３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、２９４μＬ、５当量）及びクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＣＦＨ、２２８ｍｇ、８１３μｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を－２０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を－２０℃の氷水（５ｍＬ）の添加によってクエンチし、得られた二相混合物を水性ＨＣｌ（４Ｎ）でｐＨ＝５に調整した。次いで、得られた二相混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－（３，５－ジフルオロ－４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ３１Ｆ３Ｎ２Ｏ３について計算：４７７．２；実測値４７７．３。
ステップｅ：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－（３，５－ジフルオロ－４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（０．３５ｇ、７３４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＦＡ（３．０８ｇ、２７．０ｍｍｏｌ、２ｍＬ、３６．８当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－（３，５－ジフルオロ－４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－イウム２，２，２－トリフルオロアセテートを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏについて計算：３７７．２；実測値３７７．１。
ステップｆ：０℃のＤＣＭ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（（Ｓ）－（３，５－ジフルオロ－４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）カルバモイル）－４－フルオロピロリジン－１－イウム２，２，２－トリフルオロアセテート（１００ｍｇ、２６５μｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（３４３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１０当量）の混合物に、（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタンスルホニルクロリド（２１６ｍｇ、７９７μｍｏｌ、３当量）を分割して添加した。得られた混合物を、２０℃に温め、３時間撹拌した。次いで、反応混合物を、氷水（３０ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌した。得られた二相混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）スルホニル）－Ｎ－（（Ｓ）－（３，５－ジフルオロ－４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３１Ｈ３２Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓについて計算：６１２．２；実測値６１２．３。
ステップｇ：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（（１－ベンジル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メチル）スルホニル）－Ｎ－（（Ｓ）－（３，５－ジフルオロ－４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（２０ｍｇ、３２．７μｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％の純度）を添加した。得られた懸濁液を、真空下で脱気し、Ｈ２でパージした。得られた混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で、２０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル）スルホニル）－Ｎ－（（Ｓ）－（３，５－ジフルオロ－４－イソプロピルフェニル）（フェニル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドを与えた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １５．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２３（ｍ，５Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝５２．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．４８（ｍ，３Ｈ），３．７９－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝３９．０，１２．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１８－１．９７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ２６Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓについて計算：５２２．２；実測値５２２．１。
表Ｔ－１６の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、化合物６５９と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000637
Figure 2024511979000638
Figure 2024511979000639
Figure 2024511979000640
Figure 2024511979000641
Figure 2024511979000642
Figure 2024511979000643
Figure 2024511979000644
例Ｓ－１７：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｓ）又は（Ｒ）－（３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｒ）又は（Ｓ）－（３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドの合成
（化合物６８６及び６８７）
Figure 2024511979000645
 ステップａ：－７８℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－ピラゾール（６１９ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ、１．８５ｍＬ、２．５当量）をＮ２下で添加し、得られた混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．５ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）を－７８℃で滴加した。得られた混合物を、２０℃に温め、２時間撹拌した。次いで、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、得られた二相混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（（３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ４ＯＳについて計算：４１５．２；実測値４１５．２。
ステップｂ：ジオキサン（５ｍＬ）中のＮ－（（３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をＭＴＢＥ（５ｍＬ）で粉砕して、（３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メタンアミニウムクロリドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１８Ｈ１９ＦＮ４について計算：３１１．２；実測値３１１．２。
ステップｃ：０℃のＤＭＦ（２ｍＬ）中の（３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メタンアミニウムクロリド（０．１５ｇ、４３２μｍｏｌ、１当量）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸（１３６ｍｇ、５６２μｍｏｌ、１．３当量）の溶液に、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ、１７５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１９０μＬ、４当量）及びＴ３Ｐ（５５０ｍｇ、８６５μｍｏｌ、５０％の純度、２当量）を添加した。得られた混合物を、２０℃に温め、１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８）によって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－Ｎ－（（Ｒ）－（３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（化合物６８７；第１の溶出異性体）及び（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アセチル）－Ｎ－（（（Ｓ）－（３－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）フェニル）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（化合物６８６；第２の溶出異性体）を与えた。
第１の溶出異性体（化合物６８７）：１Ｈ ＮＭＲ（２．９：１のロータマー比、アスタリスクは、マイナーロータマーピークを示し、不明瞭なピークは報告されていない、４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８９（ｓ，１Ｈ），９．４１＊（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｔ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．５９（ｍ，３Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．１５＊（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．４８－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．８５＊（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－３．６２（ｍ，３Ｈ），３．１１－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．１７（ｍ，６Ｈ），１．１７－１．１２＊（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ２８Ｆ２Ｎ８Ｏ２について計算：５３５．２；実測値５３５．２。
第２の溶出異性体（化合物６８６）：１Ｈ ＮＭＲ（３．３：１のロータマー比、アスタリスクは、マイナーロータマーピークを示し、不明瞭なピークは報告されていない、４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １４．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１３．２４＊（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１２．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３５＊（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．４１－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．７５－６．７０（ｍ，１Ｈ），６．６１＊（ｓ，１Ｈ），６．１３＊（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．５０－５．２１（ｍ，１Ｈ），４．９２＊（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．１７（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ２８Ｆ２Ｎ８Ｏ２について計算：５３５．２；実測値５３５．２。
例Ｓ－１８：（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）又は（Ｒ）－（３－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチル）－１－アセチル－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド及び（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）又は（Ｓ）－（３－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチル）－１－アセチル－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドの合成
（化合物６８８及び６８９）
Figure 2024511979000646
 ステップａ：０℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１－ブロモ－３－ヨードベンゼン（８．０６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中で１．３Ｍ、２１．９ｍＬ、１．１当量）をＮ２下で滴加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、それから、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｅ）－Ｎ－（（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で滴加した。得られた混合物を、２０℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、得られた二相混合物を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（（３－ブロモフェニル）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２４ＢｒＦＮ２ＯＳについて計算：４２７．１；実測値４２７．１。
ステップｂ：２５℃のジオキサン（２０ｍＬ）中のＮ－（（３－ブロモフェニル）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過して、（３－ブロモフェニル）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メタンアミニウムクロリドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ１６ＢｒＦＮ２について計算：３２３．０；実測値３２３．０。
ステップｃ：０℃のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（３－ブロモフェニル）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メタンアミニウムクロリド（５．８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮＭＭ（６４．５ｍｍｏｌ、７ｍＬ、４当量）、（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－フルオロピロリジン－２－カルボン酸（４．２４ｇ、２４．２ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＴ３Ｐ（３２．３ｍｍｏｌ、１９ｍＬ、５０％の純度、２当量）を順次添加した。得られた混合物を、１５℃に温め、１時間撹拌した。次いで、反応混合物を、氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。得られた二相混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－（（３－ブロモフェニル）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２４ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ２について計算：４８０．１；実測値４８０．０。
ステップｄ：ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－（（３－ブロモフェニル）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチル）－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（２ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、１当量）及びビス（ピナコレート）ジボロン（１．１６ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、酢酸カリウム（１．０２ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。次いで、得られた混合物を、脱気し、Ｎ２でパージした。この混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（３４０ｍｇ、４１６μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、得られた混合物を、脱気し、Ｎ２でパージした。次いで、反応混合物を、１２０℃に温め、Ｎ２雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－フルオロ－Ｎ－（（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２８Ｈ３６ＢＦ２Ｎ３Ｏ４について計算：５２８．３；実測値５２８．４。
ステップｅ：ジオキサン（７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－フルオロ－Ｎ－（（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（１ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、１当量）及び３－ブロモ－４－トリチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（８８８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を、脱気し、Ｎ２でパージし、次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３１０ｍｇ、３７９μｍｏｌ、０．２当量）を一度に添加した。得られた混合物を、脱気し、Ｎ２でパージした。次いで、反応混合物を、１２０℃に温め、Ｎ２雰囲気下で１時間撹拌した。次いで、反応溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－フルオロ－Ｎ－（（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）（３－（４－トリチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを与えた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４３Ｈ４０Ｆ２Ｎ６Ｏ２について計算：７１１．３；実測値７１１．３。
ステップｆ：０℃のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）－１－アセチル－４－フルオロ－Ｎ－（（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）（３－（４－トリチル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）メチル）ピロリジン－２－カルボキサミド（０．７ｇ、９８４μｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、２０℃に温め、２時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を分取ＴＬＣによって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－（３－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチル）－１－アセチル－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミドを与えた。次いで、ジアステレオマーのこの混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８）によって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）又は（Ｓ）－（３－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチル）－１－アセチル－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（化合物６８９、第１の溶出異性体）及び（２Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）又は（Ｒ）－（３－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）フェニル）（６－フルオロ－５－イソプロピルピリジン－２－イル）メチル）－１－アセチル－４－フルオロピロリジン－２－カルボキサミド（化合物６８８、第２の溶出異性体）を与えた。
第１の溶出異性体（化合物６８９）：１Ｈ ＮＭＲ（２：１のロータマー比、アスタリスクは、マイナーロータマーピークを示し、不明瞭なピークは報告されていない、４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．３４＊（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５２－８．３９（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．９９＊（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．８５（ｍ，３Ｈ），７．６４－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．３１（ｍ，２Ｈ），６．１５＊（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．４６－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．７３＊（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．１２－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１２－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８１＊（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．１６（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ２について計算：４６９．２；実測値４６９．２。
第２の溶出異性体（化合物６８８）：１Ｈ ＮＭＲ（２：１のロータマー比、アスタリスクは、マイナーロータマーピークを示し、不明瞭なピークは報告されていない、４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １４．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３２＊（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０７－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，３Ｈ），６．１５＊（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．４８－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．７５＊（ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９６－３．６２（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．００（ｍ，１Ｈ），２．２４－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．７７＊（ｓ，３Ｈ），１．２４－１．１７（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ２について計算：４６９．２；実測値４６９．２。
表Ｔ－１７の以下の化合物を、適切な出発材料を使用して、化合物６８６、６８７、６８８、及び６８９と同様の手順を使用して合成した。
Figure 2024511979000647
Figure 2024511979000648
Figure 2024511979000649
Figure 2024511979000650
生物学的例
例Ｂ－１
ＧＹＳ１カップリング酵素アッセイは、ＵＤＰへのＧＹＳ１基質ＵＤＰ－グルコースの変換を下流の酵素反応とカップリングすることによってグリコーゲン合成の速度を間接的に定量化する動態生化学的アッセイである。ＵＤＰは、グルコースモノマーがＧＹＳ１によって成長グリコーゲン鎖に結合されると、ＵＤＰ－グルコースから放出される。次いで、カップリングアッセイは、ＵＤＰ及びホスホ（エノール）ピルベート（ＰＥＰ）を利用してピルベートキナーゼで進行して、ピルベートを形成する。次いで、ラクテートデヒドロゲナーゼは、ピルベート及びＮＡＤＨをラクテート及びＮＡＤ＋に変換する。ＮＡＤ＋へのＮＡＤＨの酸化は、経時的に３４０ｎｍでのＮＡＤＨ吸光度の低下を定量化することによって、プレートリーダーを用いて連続的に測定することができる。
ｈＧＹＳ１酵素を阻害する化合物、続いて、ＮＡＤ＋へのＮＡＤＨの下流変換を、２．５％のＤＭＳＯの最終的なＤＭＳＯ反応体積中でアッセイ準備プレート（黒色、透明底３８４ウェルプレート）を使用して試験した。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭのトリスｐＨ７．５、２ｍＭのＭｇＣｌ２、及び１００ｍＭのＫＣｌを含有していた。０．０２％の最終濃度のＢＳＡ及び１ｍＭのＴＣＥＰの新鮮なストックを、ｈＧＹＳ１緩衝液及び基質緩衝液に緩衝液を分割する前に添加した。ｈＧＹＳ１緩衝液に、ウサギ肝グリコーゲンを０．２％のグリコーゲンの最終濃度で添加した。グルコース－６－ホスフェートを１ｍＭで添加し、組換えｈＧＹＳ１／ＧＮ１タンパク質を５０ｎＭで基質緩衝液に添加し、ホスホエノールピルベート（ＰＥＰ）を２ｍＭで添加し、ＵＤＰ－グルコースを０．８ｍＭで添加し、ＮＡＤＨを０．６ｍＭで添加し、ピルベートキナーゼ／ラクテートデヒドロゲナーゼを２０単位／ｍＬで添加した。反応を、ｈＧＹＳ１緩衝液及び基質緩衝液を１：１の比で混合することによって開始した。両方の緩衝液を、液体分注デバイスを使用してプレーティングし、まずｈＧＹＳ１緩衝液をプレーティングし、続いて、基質緩衝液をプレーティングした。気泡を除去するためにプレートを短時間回転させ、３４０ｎｍの吸光度で、連続モードにおいて、１分刻みで、１０回の時点にわたって、合計１０分間、直ちに読み取った。これらの１０回の時点からの傾きを陽性及び陰性対照ウェルに対して正規化した。次いで、重複した％阻害値を平均化し、Ｈｉｌｌ方程式の最大値を１００に設定し、最小値を０に設定したＬｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムに従って、線量応答についてのＨｉｌｌ方程式にフィッティングする。
各々の化合物のＩＣ５０を報告する結果を下の表２に示す。特に明記しない限り、ＩＣ５０及び値は、別々の日の少なくとも２回のアッセイ実行の幾何平均として報告される。各々の実行は、技術的複製の平均を表し、各化合物を同じプレートにおいて２回アッセイした。以下の表に示されるように、本発明の化合物は、ヒトＧＹＳ１の強力な阻害剤である。表２の上付き「＃」記号は、単一のアッセイ実行からの結果を示す。
表２において、これらの化合物は、表１の対応する化合物番号によって参照され、これは、合成例においても参照されることに留意されたい。番号付けされた化合物のうちの１種以上が立体化学（例えば、（Ｒ）－又は（Ｓ）－）によって識別される場合、データが表２に提供されている特定の立体異性体は、合成例に記載されているような化合物の溶出順序によって識別され得る。例示するために、化合物４９７は、例Ｓ－７のステップｇにおける第１の溶出異性体であり、化合物４９８は、例Ｓ－７のステップｇにおける第２の溶出異性体である。
Figure 2024511979000651
Figure 2024511979000652
Figure 2024511979000653
Figure 2024511979000654
Figure 2024511979000655
Figure 2024511979000656
Figure 2024511979000657
Figure 2024511979000658
Figure 2024511979000659
Figure 2024511979000660
例Ｂ－２
ＧＹＳ１細胞ベースのアッセイは、グリコーゲン消化から生じるグルコースを定量化する生物発光アッセイであり、定量化されたグルコースは、ＧＹＳ１グリコーゲン合成の間接的な尺度である。新たに合成されたグリコーゲンは、グルコアミラーゼを使用して消化され、得られたグルコースは、ＰｒｏｍｅｇａのＧｌｕｃｏｓｅ－ｇｌｏアッセイキットを使用して定量化する。Ｇｌｕｃｏｓｅ－ｇｌｏは、グルコース酸化及びＮＡＤＨ産生をＮＡＤＨで活性化された生物発光系でカップリングすることによって機能する。グルコースは、グルコースデヒドロゲナーゼによって酸化され、反応は、ＮＡＤ＋をＮＡＤＨに還元し、ＮＡＤＨは、プロルシフェリンレダクターゼ基質をルシフェリンに還元するレダクターゼを活性化する。ルシフェリンは、Ｕｌｔｒａ－Ｇｌｏ ｒＬｕｃｉｆｅｒａｓｅ及びＡＴＰを使用したルシフェラーゼ反応で検出され、生成される発光は、試料中のグルコースに比例する。発光は、プレートリーダーで読み取られた単一点として測定される。
ｈＧＹＳ１酵素を阻害し、続いて、細胞におけるグリコーゲン合成を阻害する化合物を、１％のＤＭＳＯの最終的なＤＭＳＯ反応体積中でアッセイ準備プレート（白色、透明底３８４ウェルプレート）を使用して試験した。アッセイ準備プレート中の化合物を、細胞添加前に、２０ｍＭのグルコースを除いて、添加剤なしの培地と混合した。ＨｅＬａ細胞を、１×Ｇｌｕｔａｍａｘを除いて、添加剤なしの培地中で２４時間飢餓させた。飢餓したＨｅＬａ細胞を、アッセイ準備プレート中の培地に対して１：１の比でプレーティングし、３７℃及び５％のＣＯ２で２４時間インキュベートした。細胞を、１×ＰＢＳ緩衝液中で洗浄し、ウェル又は反応体積中の最終体積の５０％の１×ＰＢＳ及び２５％の０．３ＮのＨＣｌを含有する溶解緩衝液中で溶解させ、細胞を、溶解緩衝液で１０分間インキュベートし、４５０ｍＭのトリスｐＨ８．０からなる反応体積の残りの２５％でクエンチした。溶解物を、１：１の比で、ｐＨ５．３の１００ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液中のグルコアミラーゼと混合し、混合物を３７℃で１時間インキュベートした。消化された溶解物を、１：１の比で、ベンダーの推奨（ルシフェラーゼ検出緩衝液、レダクターゼ、レダクターゼ基質、グルコースデヒドロゲナーゼ、及びＮＡＤ）に基づいて、Ｇｌｕｃｏｓｅ－ｇｌｏ検出混合物と、読み出しプレート（ソリッド白色３８４ウェルプレート）内で混合し、室温で１時間インキュベートした。プレートを、発光能力を有するプレートリーダーを使用して読み取った。各々の化合物濃度の相対発光単位（ＲＬＵ）を平均化し、陽性及び陰性対照の平均ＲＬＵに対して正規化して、パーセンテージ阻害を得た。正規化したデータ対濃度をプロットし、半最大濃度（ＩＣ５０）を決定するために、Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムを使用して、Ｈｉｌｌ方程式を用量応答データにフィッティングした。
各々の化合物のＩＣ５０を報告する結果を下の表３に示す。特に明記しない限り、ＩＣ５０及び値は、別々の日の少なくとも２回のアッセイ実行の幾何平均として報告される。以下の表に示されるように、本発明の化合物は、ヒトＧＹＳ１の強力な阻害剤である。特に明記しない限り、ＩＣ５０及び値は、別々の日の少なくとも２回のアッセイ実行の幾何平均として報告される。各々の実行は、技術的複製の平均を表し、各化合物を同じプレートにおいて２回アッセイした。表３の上付き「＃」記号は、単一のアッセイ実行からの結果を示す。
Figure 2024511979000661
Figure 2024511979000662
Figure 2024511979000663
Figure 2024511979000664
Figure 2024511979000665
例Ｂ－３
ＧＹＳ２カップリング酵素アッセイは、ＵＤＰへのＧＹＳ２基質ＵＤＰ－グルコースの変換を下流の酵素反応とカップリングすることによってグリコーゲン合成の速度を間接的に定量化する動態生化学的アッセイである。ＵＤＰは、グルコースモノマーがＧＹＳ２によって成長グリコーゲン鎖に結合されると、ＵＤＰ－グルコースから放出される。次いで、カップリングアッセイは、ＵＤＰ及びホスホ（エノール）ピルベート（ＰＥＰ）を利用してピルベートキナーゼで進行して、ピルベートを形成する。次いで、ラクテートデヒドロゲナーゼは、ピルベート及びＮＡＤＨをラクテート及びＮＡＤ＋に変換する。ＮＡＤ＋へのＮＡＤＨの酸化は、経時的に３４０ｎｍでのＮＡＤＨ吸光度の低下を定量化することによって、プレートリーダーを用いて連続的に測定することができる。
ｈＧＹＳ２酵素を阻害する化合物、続いて、ＮＡＤ＋へのＮＡＤＨの下流変換を、２．５％のＤＭＳＯの最終的なＤＭＳＯ反応体積中でアッセイ準備プレート（黒色、透明底３８４ウェルプレート）を使用して試験した。アッセイ緩衝液は、５０ｍＭのトリスｐＨ７．５、２ｍＭのＭｇＣｌ２、及び１００ｍＭのＫＣｌを含有していた。０．０２％の最終濃度のＢＳＡ及び１ｍＭのＴＣＥＰの新鮮なストックを、ｈＧＹＳ２緩衝液及び基質緩衝液に緩衝液を分割する前に添加した。ｈＧＹＳ２緩衝液に、ウサギ肝グリコーゲンを０．２％のグリコーゲンの最終濃度で添加した。グルコース－６－ホスフェートを２ｍＭで添加し、組換えｈＧＹＳ２／ＧＮ１タンパク質を２００ｎＭで基質緩衝液に添加し、ホスホエノールピルベート（ＰＥＰ）を２ｍＭで添加し、ＵＤＰ－グルコースを２ｍＭで添加し、ＮＡＤＨを０．６ｍＭで添加し、ピルベートキナーゼ／ラクテートデヒドロゲナーゼを２０単位／ｍＬで添加した。反応を、ｈＧＹＳ２緩衝液及び基質緩衝液を１：１の比で混合することによって開始した。両方の緩衝液を、液体分注デバイスを使用してプレーティングし、まずｈＧＹＳ２緩衝液をプレーティングし、続いて、基質緩衝液をプレーティングした。気泡を除去するためにプレートを短時間回転させ、３４０ｎｍの吸光度で、連続モードにおいて、１分刻みで、１０回の時点にわたって、合計１０分間、直ちに読み取った。これらの１０回の時点からの傾きを陽性及び陰性対照ウェルに対して正規化した。次いで、重複した％阻害値を平均化し、Ｈｉｌｌ方程式の最大値を１００に設定し、最小値を０に設定したＬｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズムに従って、線量応答についてのＨｉｌｌ方程式にフィッティングする。
各々の化合物のＩＣ５０を報告する結果を下の表４に示す。特に明記しない限り、ＩＣ５０及び値は、別々の日の少なくとも２回のアッセイ実行の幾何平均として報告される。以下の表に示されるように、本発明の化合物は、ヒトＧＹＳ２の強力な阻害剤ではない。特に明記しない限り、ＩＣ５０及び値は、別々の日の少なくとも２回のアッセイ実行の幾何平均として報告される。各々の実行は、技術的複製の平均を表し、各化合物を同じプレートにおいて２回アッセイした。表４の上付き「＃」記号は、単一のアッセイ実行からの結果を示す。
Figure 2024511979000666
Figure 2024511979000667
Figure 2024511979000668
Figure 2024511979000669
Figure 2024511979000670
Figure 2024511979000671
例Ｂ－４
ポンペ病は、グリコーゲンの病理学的蓄積をもたらす酵素酸アルファ－グルコシダーゼの変異によって引き起こされるグリコーゲン貯蔵疾患である。グリコーゲンは、実質的に全ての組織に蓄積することができるが、一次病理が骨格筋及び心筋に影響を与える。筋グリコーゲンの合成の阻害は、基質低減治療として作用することによって、グリコーゲンの病理学的蓄積を低減させることができた。Ｓａｖａｇｅ ｅｔ．ａｌ．は、筋グリコーゲンの約６５％の低減をもたらす、ヨーロッパ人の約０．５％におけるＰＰＰ１Ｒ３Ａ遺伝子（グリコーゲン代謝の調節因子）の予測されるタンパク質切断バリアント（ＰＴＶ）を同定した（その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＳａｖａｇｅ ｅｔ．ａｌ．，Ａ Ｐｒｅｖａｌｅｎｔ Ｖａｒｉａｎｔ ｉｎ ＰＰＰ１Ｒ３Ａ Ｉｍｐａｉｒｓ Ｇｌｙｃｏｇｅｎ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｅｓ Ｍｕｓｃｌｅ Ｇｌｙｃｏｇｅｎ Ｃｏｎｔｅｎｔ ｉｎ Ｈｕｍａｎｓ ａｎｄ Ｍｉｃｅ．ＰＬｏＳ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２００８）。ＰＰＰ１Ｒ３Ａは、酵素を脱リン酸化し、活性を最大化することによって、筋グリコーゲンシンターゼ１（ＧＹＳ１）の主要な活性化因子として機能する。図１は、ＰＰＰ１Ｒ３Ａ（機能喪失）ＬｏＦが筋グリコーゲンの低減をもたらす経路を示す。
大規模なバイオバンクは、多くの健康関連の表現型に対する遺伝的変異の結果の調査を可能にする。筋肉グリコーゲンの予測される６５％の損失の結果を評価するために、ＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋにおいて、ＰＰＰ１Ｒ３Ａ ＰＴＶキャリアと非キャリアとの間の表現型を比較する関連研究を実施した。遺伝子関連研究は、年齢、性別、及び祖先の最初の１０のプリンシパルコンポーネントについて調整された、ＲＥＧＥＮＩＥ（Ｍｂａｔｃｈｏｕ，Ｊ．，Ｂａｒｎａｒｄ，Ｌ．，Ｂａｃｋｍａｎ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌｌｙ ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｗｈｏｌｅ－ｇｅｎｏｍｅ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｆｏｒ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ａｎｄ ｂｉｎａｒｙ ｔｒａｉｔｓ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ５３，１０９７－１１０３，２０２１）を使用して実施した。逆ランク正規変換を使用して、定量的形質を正規化した。
図２Ａ～図２Ｈに関して、ＰＰＰ１Ｒ３Ａ ＰＴＶと、左心室駆出（ＬＶＥＦ）（％）（図２Ａ）、左心室壁厚（ｍｍ）（図２Ｂ）、運動出力（ワット）（図２Ｃ）、最大心拍数（ＨＲ）運動（ｂｐｍ）（図２Ｄ）、ＰＱ間隔（ｍｓ）（図２Ｅ）、ＱＲＳ持続時間（ｍｓ）（図２Ｆ）、ＱＴ間隔（ｍｓ）（図２Ｇ）、及び血清グルコース（ｍｍｏｌ／Ｌ）（図２Ｈ）の定量的表現型との関連が示されている。表現型値は、ＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋ参加者のＰＰＰ１Ｒ３Ａ投与量によってプロットされる。ＵＫ ＢｉｏｂａｎｋにおけるＰＰＰ１Ｒ３Ａ ＰＴＶと定量的表現型との間の関連は同定されなかった。
以下の表５は、図２Ａ～図２Ｈに示される結果のＰ値及び参加者数（Ｎ）を一覧にしている。ＰＰＰ１Ｒ３Ａ ＰＴＶと、左心室駆出分画（ｐ＝０．８７１）及び壁厚（ｐ＝０．１６８）を含む心臓パラメータとの間の関連は同定されなかった。運動試験中の最大心拍数（ｐ＝０．４４４）及び最大作業負荷（ｐ＝０．１００）を含む、心電図心臓伝導間隔の変化の証拠にも、いかなる筋肉性能測定（ｎ＝４９，６１６）にも、変化の証拠はなかった。更に、血清グルコース（ｐ＝０．７１）又は約１７０の血清代謝産物のパネルのその他のメンバーにおいて変化は観察されなかった。
Figure 2024511979000672
以下の表６に示されるように、ＰＰＰ１Ｒ３Ａ ＰＴＶと主要な健康転帰との間の関連も観察されなかった。表６の表現型に加えて、ＰＰＰ１Ｒ３Ａ ＰＴＶと、ＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋで１００回以上発生した任意のＩＣＤ１０コードの比率との間のフェノームワイドの有意な関連性は観察されなかった。
Figure 2024511979000673
ＵＫ Ｂｉｏｂａｎｋにおける広範なフェノームワイドの関連研究を実施した後に、重要な転帰又は表現型とＰＰＰ１Ｒ３Ａの機能喪失との間に有意な関連は見出されなかった。本明細書で提供される結果は、ＰＰＰ１Ｒ３Ａ遺伝子における機能バリアントの喪失が、大規模なバイオバンク集団における有害な健康転帰と関連付けられないことを実証する。これは、出生時からの筋グリコーゲンの部分的な低減（約６５％）が十分に忍容され、筋グリコーゲンの薬理学的低減の潜在的な安全性を支持することを示唆している。
本明細書に記載されている全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、各々が参照により個々に組み込まれているのと同じ程度に、それらの全体が参照により明示的に組み込まれる。
本開示は、先の実施形態と併せて説明されているが、先の説明及び例は、本開示の範囲を例示することを意図しており、本開示の範囲を限定するものではないと理解されたい。本開示の範囲内の他の態様、利点、及び変形形態は、本開示が関連する当業者には明白であろう。

Claims (90)

  1. 式（Ｉ’）：
    Figure 2024511979000674
     の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩であって、式中、
    Ｙ２及びＹ３が、各々Ｃであるか、又は
    Ｙ２及びＹ３のうちの一方がＮであり、Ｙ２及びＹ３のうちの他方がＣであり、
    Ｘ１及びＸ２が、各々独立的に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、又はＣ１～６アルコキシであり、
    Ｘ３及びＸ４が、各々独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又は５～２０員ヘテロアリールであり、Ｘ３及びＸ４の前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、
    Ｘ５が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、
    （１）Ｌ１が存在せず、かつ
    Ｑ１が、（ｉ）～（ｉｖ）：
    （ｉ）フェニルであって、Ｑ１の前記フェニルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、Ｃ３～１０シクロアルキル、又は５～２０員ヘテロアリールで置換されており、
    前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、
    前記Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、かつ
    前記５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、フェニル、
    （ｉｉ）３～１５員ヘテロシクリルであって、Ｑ１の前記３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のオキソ、又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、３～１５員ヘテロシクリル、
    （ｉｉｉ）５～２０員ヘテロアリールであって、Ｑ１の前記５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、
    前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、かつ
    前記Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、５～２０員ヘテロアリール、及び
    （ｉｖ）Ｃ３～１０シクロアルキル、から選択されるか、
    あるいは
    （２）Ｌ１が－ＣＨ２－であり、かつ
    Ｑ１がＣ３～１０シクロアルキルであるか、のいずれかであり、
    Ｌ２が、－Ｃ（Ｏ）－又は－Ｓ（Ｏ）２－であり、
    Ｒ１が、Ｈ又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒｋが、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであり、
    Ｒｍが、Ｈ、－ＯＨ、又はＣ１～６アルキルであり、
    Ｒｎが、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、若しくはＣ３～１０シクロアルキルであるか、又はＲｎが、それが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３～５シクロアルキルを形成しているか、
    又はＲｋが、Ｒｍ若しくはＲｎのいずれか、及びそれらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成しており、
    Ｒ２が、（ｉ）～（ｖｉｉ）：
    （ｉ）Ｃ１～６アルキルであって、Ｒ２の前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のＲａで任意選択的に置換されており、Ｒａが、
    （ａ）－ＯＨ、
    （ｂ）シアノ、
    （ｃ）Ｃ２～６アルキニル、
    （ｄ）Ｃ６～２０アリールであって、Ｒａの前記Ｃ６～２０アリールが、１個以上のハロ、シアノ、Ｃ１～６アルコキシ、若しくは－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、Ｃ６～２０アリール、
    （ｅ）３～１５員ヘテロシクリルであって、Ｒａの前記３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されており、
    Ｒｃが、ハロ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、若しくは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシであり、
    Ｒｃの前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ若しくはＣ２～６アルキニルで任意選択的に置換されており、かつ
    Ｒｃの前記－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシが、１個以上のハロで任意選択的に置換されている、３～１５員ヘテロシクリル、
    （ｆ）－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であって、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）のＲｃ及びＲｄが、互いに独立的に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、３～１５員ヘテロシクリル、若しくは５～２０員ヘテロアリールであり、
    Ｒｃ若しくはＲｄの前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上の－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２で任意選択的に置換されており、
    Ｒｃ若しくはＲｄの前記－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、
    Ｒｃ若しくはＲｄの前記３～１５員ヘテロシクリル及び前記５～２０員ヘテロアリールが、独立的に、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、
    Ｒｃ若しくはＲｄの前記－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）が、１個以上のハロ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシ、若しくはＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、若しくはＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、かつ
    Ｒｃ若しくはＲｄの前記－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２の前記Ｃ１～６アルキルが、互いに独立的に、１個以上のハロ若しくはＣ６～２０アリールで任意選択的に置換されている、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）、
    （ｇ）－Ｏ－Ｒｅであって、Ｒｅが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～２０アリール、－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ－（Ｃ１～６アルキル）２、若しくは５～２０員ヘテロアリールであり、
    Ｒｅの前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のＣ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、前記Ｃ１～６アルコキシが、１個以上のＣ２～６アルキニルで任意選択的に置換されており、
    Ｒｅの前記Ｃ６～２０アリールが、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、かつ
    Ｒｅの前記－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）が、１個以上のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、若しくは－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、若しくはＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されている、－Ｏ－Ｒｅ、
    （ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｅであって、Ｒｅが、－ＮＨ２、－ＯＨ、若しくは３～１５員ヘテロシクリルである、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｅ、又は
    （ｉ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｆであって、Ｒｆが、Ｃ１～６アルキル若しくは３～１５員ヘテロシクリルである、－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｆ、であり、
    ただし、Ｒ２が非置換メチルである場合、
    （１）Ｑ１が５～２０員ヘテロアリールであり、Ｑ１の前記５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、Ｃ３～１０シクロアルキル、若しくは－ＯＨで任意選択的に置換されており、Ｑ１が非置換ピリジルではないか、又は
    （２）Ｑ１がフェニルであり、Ｑ１の前記フェニルが、
    （ｉ）少なくとも１個のＣ３～６アルキルであって、前記少なくとも１個のＣ３～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されている、少なくとも１個のＣ３～６アルキル、若しくは
    （ｉｉ）少なくとも１個のＣ３～１０シクロアルキルであって、前記少なくとも１個のＣ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ若しくはＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、少なくとも１個のＣ３～１０シクロアルキル、若しくは
    （ｉｉｉ）少なくとも１個の５～２０員ヘテロアリールであって、前記少なくとも１個の５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、少なくとも１個の５～２０員ヘテロアリール、で置換されているか、のいずれかである、Ｃ１～６アルキル、
    （ｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであって、Ｒ２の前記Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のＲｑで任意選択的に置換されており、Ｒｑが、５～２０員ヘテロアリール又はＣ６～２０アリールであり、Ｒｑの前記Ｃ６～２０アリールが、１個以上のＣ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている、Ｃ３～１０シクロアルキル、
    （ｉｉｉ）３～１５員ヘテロシクリルであって、Ｒ２の前記３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のハロ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、又は５～２０員ヘテロアリールで任意選択的に置換されている、３～１５員ヘテロシクリル、
    （ｉｖ）５～２０員ヘテロアリール又は－（Ｃ１～４アルキル）（５～２０員ヘテロアリール）であって、前記Ｃ１～４アルキルが、１個以上以上の－ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２で任意選択的に置換されており、前記５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のＲｓで任意選択的に置換されており、
    Ｒｓが、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、５～２０員ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシであり、
    Ｒｓの前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、かつ
    Ｒｓの前記３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のハロ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている、５～２０員ヘテロアリール又は－（Ｃ１～４アルキル）（５～２０員ヘテロアリール）、
    （ｖ）－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）であって、Ｒｇ及びＲｈが、独立的に、Ｈ又はＣ１～６アルキルである、－Ｎ（Ｒｇ）（Ｒｈ）、
    （ｖｉ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｊであって、Ｒｊが、Ｃ３～１０シクロアルキル、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－ＮＨ（５～２０員ヘテロアリール）である、－Ｃ（Ｏ）－Ｒｊ、並びに
    （ｖｉｉ）Ｃ６～２０アリールであって、Ｒ２の前記Ｃ６～２０アリールが、１個以上の５～２０員ヘテロアリール又は－Ｏ－Ｒｐで任意選択的に置換されており、Ｒｐが、３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒｐの前記３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上の－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、Ｃ６～２０アリール、から選択される、化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。

  2. Figure 2024511979000675
     によって表される部分が、炭素原子を持つ部分
    Figure 2024511979000676
     、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、及びＲ１とともに、式：
    Figure 2024511979000677
     の立体化学的配置を有する、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  3. Ｑ１が５～２０員ヘテロアリールであり、Ｑ１の前記５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、
    前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、かつ
    前記Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のＣ１～６アルキル又はハロで任意選択的に置換されている、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  4. Ｑ１がピリジニルであり、Ｑ１の前記ピリジニルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、
    前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、かつ
    前記Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のＣ１～６アルキル又はハロで任意選択的に置換されている、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  5. Ｑ１が２－ピリジニルであり、Ｑ１の前記２－ピリジニルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、
    前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、かつ
    前記Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のＣ１～６アルキル又はハロで任意選択的に置換されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  6. Ｑ１が、
    Figure 2024511979000678
     からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  7. Ｑ１が、
    Figure 2024511979000679
     からなる群から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  8. Ｑ１が、
    Figure 2024511979000680
     からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  9. Ｑ１がフェニルであり、Ｑ１の前記フェニルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、Ｃ３～１０シクロアルキル、又は５～２０員ヘテロアリールで置換されており、
    前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、
    前記Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、かつ
    前記５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  10. Ｑ１が、
    Figure 2024511979000681
     からなる群から選択される、請求項１、２、及び９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  11. Ｑ１が、
    Figure 2024511979000682
     からなる群から選択される、請求項１、２、９、及び１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  12. Ｑ１が３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｑ１の前記３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のオキソ、又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、請求項１若しくは２に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  13. Ｑ１が、
    Figure 2024511979000683
     からなる群から選択される、請求項１、２、若しくは１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  14. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、及びＸ５が、各々Ｈである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  15. ＲｍがＨであり、ＲｎがＨであり、Ｒｋが、Ｈ、ハロ、－ＯＨ、－ＮＨ２、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  16. ＲｍがＨであり、ＲｎがＨであり、Ｒｋが、ハロ、－ＯＨ、又は－ＮＨ２である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  17. ＲｍがＨであり、ＲｎがＨであり、Ｒｋがハロである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  18. ＲｍがＨであり、ＲｎがＨであり、Ｒｋがフルオロである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  19. Ｒｋが、Ｒｍ又はＲｎのいずれか、及びそれらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルを形成している、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  20. Ｒｎが、それが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成している、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  21. Ｒ１がＨである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  22. Ｒ２が、５～２０員ヘテロアリール又は－（Ｃ１～４アルキル）（５～２０員ヘテロアリール）であり、前記Ｃ１～４アルキルが、１個以上以上の－ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２で任意選択的に置換されており、前記５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のＲｓで任意選択的に置換されている、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  23. Ｒ２が、５～１０員ヘテロアリール又は－（メチル）（５～１０員ヘテロアリール）であり、前記メチルが、１個以上以上の－ＯＨで任意選択的に置換されており、前記５～１０員ヘテロアリールが、１個以上のＲｓで任意選択的に置換されており、Ｒｓが、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、５～２０員ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシであり、
    Ｒｓの前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のフルオロで任意選択的に置換されており、かつ
    Ｒｓの３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のフルオロで任意選択的に置換されている、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  24. Ｒ２が、
    Figure 2024511979000684
    Figure 2024511979000685
     からなる群から選択される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  25. Ｒ２が
    Figure 2024511979000686
     である、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  26. Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、Ｒ２の前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のＲａで任意選択的に置換されている、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  27. Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、Ｒ２の前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの前記３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている、請求項１～２１及び２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  28. Ｒ２がメチルであり、Ｒ２の前記メチルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの前記３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている、請求項１～２１、２６、及び２７のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  29. Ｒ２がメチルであり、Ｒ２の前記メチルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの前記３～８員ヘテロシクリルが、１個以上のハロ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、
    Ｒｃの前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ又はＣ２～６アルキニルで任意選択的に置換されており、かつ
    Ｒｃの前記－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシが、１個以上のハロで任意選択的に置換されている、請求項１～２１及び２６～２８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  30. Ｒ２が、
    Figure 2024511979000687
     からなる群から選択される、請求項１～２１及び２６～２９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  31. Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、Ｒ２の前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが－Ｏ－Ｒｅであり、Ｒｅが－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）であり、Ｒｅの前記－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）が、１個以上のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されている、請求項１～２１及び２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  32. Ｒ２がメチルであり、Ｒ２の前記メチルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが－Ｏ－Ｒｅであり、Ｒｅが－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）であり、Ｒｅの前記－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）が、１個以上のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されている、請求項１～２１、２６、及び３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  33. Ｒ２が、
    Figure 2024511979000688
     からなる群から選択される、請求項１～２１、２６、３１、及び３２のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  34. Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、Ｒ２の前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）のＲｃ及びＲｄが、互いに独立的に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、３～１５員ヘテロシクリル、又は５～２０員ヘテロアリールであり、
    Ｒｃ又はＲｄの前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上の－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２で任意選択的に置換されており、
    Ｒｃ又はＲｄの前記－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、
    Ｒｃ又はＲｄの前記３～１５員ヘテロシクリル及び前記５～２０員ヘテロアリールが、独立的に、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、
    Ｒｃ又はＲｄの前記－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）が、１個以上のハロ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、かつ
    Ｒｃ又はＲｄの前記－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２の前記Ｃ１～６アルキルが、互いに独立的に、１個以上のハロ又はＣ６～２０アリールで任意選択的に置換されている、請求項１～２１及び２６のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  35. Ｒ２が、
    Figure 2024511979000689
     からなる群から選択される、請求項１～２１、２６、及び３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  36. 前記化合物が、式（Ｉ－Ａ）：
    Figure 2024511979000690
     のもの、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩であり、式中、
    Ｙ１が、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒｘ及びＲｚが、独立的に、Ｈ、ハロ、Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ２であり、Ｙ１がＣＨである場合、Ｒｘ又はＲｚの前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されていてもよく、
    Ｒｙが、（ｉ）Ｃ１～６アルキル、又は（ｉｉ）Ｃ３～１０シクロアルキルであり、前記Ｃ３～１０シクロアルキルが、１個以上のハロ又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されている、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  37. Ｒｘが、Ｈ、フルオロ、又はメチルであり、
    Ｒｙが、（ｉ）イソプロピル、又は（ｉｉ）Ｃ３～４シクロアルキルであり、前記Ｃ３～４シクロアルキルが、１個以上のフルオロ又はメチルで任意選択的に置換されている、請求項１若しくは３６に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  38. Ｒｋが、Ｈ又はハロである、請求項１、３６、及び３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  39. Ｒ２が、５～２０員ヘテロアリール又は－（Ｃ１～４アルキル）（５～２０員ヘテロアリール）であり、前記Ｃ１～４アルキルが、１個以上以上－ＯＨ、ハロ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２で任意選択的に置換されており、前記５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のＲｓで任意選択的に置換されている、請求項１及び３６～３８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  40. Ｒ２が、５～２０員ヘテロアリール又は－（Ｃ１～４アルキル）（５～２０員ヘテロアリール）であり、前記Ｃ１～４アルキルが、１個以上以上の－ＯＨで任意選択的に置換されており、前記５～２０員ヘテロアリールが、１個以上のＲｓで任意選択的に置換されている、請求項１及び３６～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  41. Ｒ２が、５～１０員ヘテロアリール又は－（メチル）（５～１０員ヘテロアリール）であり、前記メチルが、１個以上以上の－ＯＨで任意選択的に置換されており、前記５～１０員ヘテロアリールが、１個以上のＲｓで任意選択的に置換されており、Ｒｓが、ハロ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～２０アリール、Ｃ３～１０シクロアルキル、３～１５員ヘテロシクリル、５～２０員ヘテロアリール、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシであり、
    Ｒｓの前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、又は－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、かつ
    Ｒｓの前記３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のハロ又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されている、請求項１及び３６～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  42. Ｒ２が、
    Figure 2024511979000691
    Figure 2024511979000692
     からなる群から選択される、請求項１及び３６～４１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  43. Ｒ２が
    Figure 2024511979000693
     である、請求項１のいずれか一項に記載の化合物及び、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  44. Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、Ｒ２の前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のＲａで任意選択的に置換されている、請求項１及び３６～３８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  45. Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、Ｒ２の前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが３～１５員ヘテロシクリルであり、Ｒａの前記３～１５員ヘテロシクリルが、１個以上のＲｃで任意選択的に置換されている、請求項１、３６～３８、及び４４のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  46. Ｒ２がメチルであり、Ｒ２の前記メチルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが３～８員ヘテロシクリルであり、Ｒａの前記３～８員ヘテロシクリルが、１個以上のハロ、オキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、
    Ｒｃの前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ若しくはＣ２～６アルキニルで任意選択的に置換されており、かつ
    Ｒｃの前記－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシが、１個以上のハロで任意選択的に置換されている、請求項１、３６～３８、４４、及び４５のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  47. Ｒ２が、
    Figure 2024511979000694
     からなる群から選択される、請求項１、３６～３８、及び４４～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  48. Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、Ｒ２の前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが－Ｏ－Ｒｅである、請求項１及び３６～３８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  49. Ｒ２がメチルであり、Ｒ２の前記メチルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが－Ｏ－Ｒｅであり、Ｒｅが－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）であり、Ｒｅの前記－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）が、１個以上のＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシで任意選択的に置換されており、前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されている、請求項１、３６～３８、及び４８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  50. Ｒ２が、
    Figure 2024511979000695
     である、請求項１、３６～３８、４８、及び４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  51. Ｒ２がＣ１～６アルキルであり、Ｒ２の前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）のＲｃ及びＲｄが、互いに独立的に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、３～１５員ヘテロシクリル、又は５～２０員ヘテロアリールであり、
    Ｒｃ又はＲｄの前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上の－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２で任意選択的に置換されており、かつ
    Ｒｃ又はＲｄの前記－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、
    Ｒｃ又はＲｄの前記３～１５員ヘテロシクリル及び前記５～２０員ヘテロアリールが、独立的に、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、
    Ｒｃ又はＲｄの前記－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）が、１個以上のハロ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、かつ
    Ｒｃ又はＲｄの前記－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２の前記Ｃ１～６アルキルが、互いに独立的に、１個以上のハロ又はＣ６～２０アリールで任意選択的に置換されている、請求項１及び３６～３８のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  52. Ｒ２がメチルであり、Ｒ２の前記メチルが、１個以上のＲａで置換されており、Ｒａが－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）であり、－Ｎ（Ｒｃ）（Ｒｄ）のＲｃ及びＲｄが、互いに独立的に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシ、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、３～１５員ヘテロシクリル、又は５～２０員ヘテロアリールであり、
    Ｒｃ又はＲｄの前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上の－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２で任意選択的に置換されており、
    Ｒｃ又はＲｄの前記－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロで任意選択的に置換されており、
    Ｒｃ又はＲｄの前記３～１５員ヘテロシクリル及び前記５～２０員ヘテロアリールが、独立的に、１個以上のＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、
    Ｒｃ又はＲｄの前記－Ｃ（Ｏ）－（３～１５員ヘテロシクリル）が、１個以上のハロ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ１～６アルキルで任意選択的に置換されており、前記Ｃ１～６アルキルが、１個以上のハロ、Ｃ１～６アルコキシ、又はＣ３～１０シクロアルキルで任意選択的に置換されており、かつ
    Ｒｃ又はＲｄの前記－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２の前記Ｃ１～６アルキルが、互いに独立的に、１個以上のハロ又はＣ６～２０アリールで任意選択的に置換されている、請求項１、３６～３８、及び５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  53. Ｒ２が、
    Figure 2024511979000696
     である、請求項１、３６～３８、５１、及び５２のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  54. 前記化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が、表１の化合物１～８１０から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  55. 前記化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が、表１の化合物１～５００から選択される、請求項１若しくは５４に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩。
  56. （ｉ）請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩と、（ｉｉ）１種以上の医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  57. ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態の治療を必要としている個体においてそれを治療する方法であって、有効量の、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、あるいは請求項５６に記載の医薬組成物を前記個体に投与することを含む、方法。
  58. 前記疾患、障害、又は状態がグリコーゲン貯蔵障害（ＧＳＤ）である、請求項５７に記載の方法。
  59. 前記疾患、障害、又は状態が、ポンペ病、コリ病（ＧＳＤ ＩＩＩ）、成人ポリグルコサン体疾患（ＡＰＢＤ）、及びラフォラ病からなる群から選択される、請求項５７又は５８に記載の方法。
  60. 前記疾患、障害、又は状態がポンペ病である、請求項５７～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記疾患、障害、又は状態ががんである、請求項５７に記載の方法。
  62. 前記疾患、障害、又は状態が、ユーイング肉腫（ＥＳ）、透明細胞腎細胞がん（ｃｃＲＣＣ）、グリコーゲンリッチ透明細胞がん（ＧＲＣＣ）乳がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）からなる群から選択される、請求項５７又は６１に記載の方法。
  63. 前記個体がＧＡＡ変異を有する、請求項５７に記載の方法。
  64. 前記ＧＡＡ変異が機能喪失変異である、請求項６３に記載の方法。
  65. （ｉ）請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物、又はその立体異性体若しくは互変異性体、又は前述のうちのいずれかの医薬的に許容される塩、あるいは請求項５６に記載の医薬組成物と、（ｉｉ）ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態の治療を必要としている個体におけるその治療における使用のための説明書とを含む、キット。
  66. 前記疾患、障害、又は状態がグリコーゲン貯蔵障害（ＧＳＤ）である、請求項６５に記載のキット。
  67. 前記疾患、障害、又は状態が、ポンペ病、コリ病（ＧＳＤ ＩＩＩ）、成人ポリグルコサン体疾患（ＡＰＢＤ）、及びラフォラ病からなる群から選択される、請求項６５又は６６に記載のキット。
  68. 前記疾患、障害、又は状態がポンペ病である、請求項６５～６７のいずれか一項に記載のキット。
  69. 前記疾患、障害、又は状態ががんである、請求項６８に記載のキット。
  70. 前記疾患、障害、又は状態が、ユーイング肉腫（ＥＳ）、透明細胞腎細胞がん（ｃｃＲＣＣ）、グリコーゲンリッチ透明細胞がん（ＧＲＣＣ）乳がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）からなる群から選択される、請求項６５又は６９に記載のキット。
  71. 前記個体がＧＡＡ変異を有する、請求項６５に記載のキット。
  72. 前記ＧＡＡ変異が機能喪失変異である、請求項７１に記載のキット。
  73. 細胞においてＧＹＳ１を調節する方法であって、有効量のＧＹＳ１調節剤を含む組成物、又はＧＹＳ１調節剤を含む医薬組成物に前記細胞を曝露することを含む、方法。
  74. 細胞においてＧＹＳ１を阻害する方法であって、有効量のＧＹＳ１阻害剤を含む組成物、又はＧＹＳ１阻害剤を含む医薬組成物に前記細胞を曝露することを含む、方法。
  75. 組織グリコーゲン貯蔵の低減を必要としている個体においてそれを低減させる方法であって、有効量のＧＹＳ１阻害剤、又はＧＹＳ１阻害剤を含む医薬組成物を前記個体に投与することを含む、方法。
  76. ＧＹＳ１媒介性の疾患、障害、又は状態の治療を必要としている個体においてそれを治療する方法であって、前記個体をグリコーゲン基質低減治療に供することを含む、方法。
  77. 前記疾患、障害、又は状態がグリコーゲン貯蔵障害（ＧＳＤ）である、請求項７６に記載の方法。
  78. 前記疾患、障害、又は状態が、ポンペ病、コリ病（ＧＳＤ ＩＩＩ）、成人ポリグルコサン体疾患（ＡＰＢＤ）、及びラフォラ病からなる群から選択される、請求項７６又は７７に記載の方法。
  79. 前記疾患、障害、又は状態がポンペ病である、請求項７６～７８のいずれか一項に記載の方法。
  80. 前記疾患、障害、又は状態ががんである、請求項７６に記載の方法。
  81. 前記疾患、障害、又は状態が、ユーイング肉腫（ＥＳ）、透明細胞腎細胞がん（ｃｃＲＣＣ）、グリコーゲンリッチ透明細胞がん（ＧＲＣＣ）乳がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）からなる群から選択される、請求項７６又は８０に記載の方法。
  82. 前記個体がＧＡＡ変異を有する、請求項７６に記載の方法。
  83. 前記ＧＡＡ変異が機能喪失変異である、請求項８２に記載の方法。
  84. 前記ＧＹＳ１阻害剤が、ＧＹＳ２よりもＧＹＳ１に対して選択的である、請求項７３～７５のいずれか一項に記載の方法。
  85. 前記ＧＹＳ１阻害剤が、ＧＹＳ２よりもＧＹＳ１に対して５００倍又は１，０００倍又は１，５００倍又は１，７００倍選択的である、請求項８４に記載の方法。
  86. 前記グリコーゲン基質低減治療が、ＧＹＳ１阻害剤を前記個体に投与することを含む、請求項７６～８３のいずれか一項に記載の方法。
  87. 前記ＧＹＳ１阻害剤が小分子である、請求項８６に記載の方法。
  88. 前記ＧＹＳ１阻害剤が、ＧＹＳ２よりもＧＹＳ１に対して選択的である、請求項８７に記載の方法。
  89. 前記ＧＹＳ１阻害剤が、ＧＹＳ２よりもＧＹＳ１に対して５００倍又は１，０００倍又は１，５００倍又は１，７００倍選択的である、請求項８８に記載の方法。
  90. 骨格筋中のグリコーゲンレベルを低減させることを含む、請求項５７～６４又は７４～８９のいずれか一項に記載の方法。
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