CN107922415B - 新的作为双重atx/ca抑制剂的二环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供新的具有通式(I)的化合物，其中R1、R2、Y、W、m、n、p和q如本文中所限定，并且提供包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法。

Description

新的作为双重ATX/CA抑制剂的二环化合物
本发明涉及可用于哺乳动物中的治疗或预防的有机化合物，并且特别涉及双重自分泌运动因子(autotaxin)(ATX)/碳酸酐酶抑制剂，其是溶血磷脂酸(LPA)生产的抑制剂，并且因此是LPA水平和相关信号传导的调节剂，用于炎性病症、神经系统病症、血管和心血管病症、癌症、以及眼病症的治疗或预防。
本发明提供新的式(I)的化合物
Figure BDA0001583169190000011
其中
R1是取代的苯基、取代的苯基-C1-6-烷基、取代的苯氧基-C1-6-烷基、取代的苯基-C2-6-烯基、取代的苯基-C2-6-炔基、取代的喹啉基、取代的喹啉基-C1-6-烷基、取代的喹啉基-C1-6-烯基、取代的喹啉基-C1-6-炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基-C1-6-烷基、取代的吡啶基-C2-6-烯基、取代的吡啶基-C2-6-炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基-C1-6-烷基、取代的噻吩基-C2-6-烯基或取代的噻吩基-C2-6-炔基，其中取代的苯基、取代的苯基-C1-6-烷基、取代的苯氧基-C1-6-烷基、取代的苯基-C2-6-烯基、取代的苯基-C2-6-炔基、取代的喹啉基、取代的喹啉基-C1-6-烷基、取代的喹啉基-C1-6-烯基、取代的喹啉基-C1-6-炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基-C1-6-烷基、取代的吡啶基-C2-6-烯基、取代的吡啶基-C2-6-炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基-C1-6-烷基、取代的噻吩基-C2-6-烯基和取代的噻吩基-C2-6-炔基被R3、R4和R3取代；
Y是-OC(O)-或-C(O)-；
W是-C(O)-、-S(O)2-或-CR6R7-；
R2是取代的苯基、取代的吡啶基或取代的噻吩基，其中取代的苯基、取代的吡啶基和取代的噻吩基被R6、R7和R8取代；
R3是卤素、羟基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、C3-8-环烷氧基、C3-8-环烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基羰基氨基、C3-8-环烷基羰基氨基、C1-6-烷基四唑基、C1-6-烷基四唑基-C1-6-烷基或杂环烷基-C1-6-烷氧基；
R4和R3独立地选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、C3-8-环烷氧基、C3-8-环烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基、C3-8-环烷基羰基氨基、C1-6-烷基四唑基、C1-6-烷基四唑基-C1-6-烷基或杂环烷基-C1-6-烷氧基；
R6是氨基磺酰基；
R7和R8独立地选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、C3-8-环烷氧基和C3-8-环烷氧基-C1-6-烷基；
m、n、p和q独立地选自1或2；
以及药用盐。
自分泌运动因子(ATX)是一种也称作外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2或溶血磷脂酶D的分泌型酶，其对于将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转化为生物活性的信号传导分子溶血磷脂酸(LPA)而言是重要的。已经表明，血浆LPA水平与ATX活性良好地相关，并且因此相信ATX是胞外LPA的重要来源。早期用原型ATX抑制剂的实验已经证实了，这样的化合物能够抑制在小鼠血浆中的LPA合成活性。在1970年代和1980年代早期进行的工作证明了，LPA可以引起各种各样的细胞响应；包括平滑肌细胞收缩、血小板活化、细胞增殖、趋化性等等。LPA经由向若干G蛋白偶联受体(GPCR)发出信号来介导它的效果；第一批成员最初被表示为Edg(内皮细胞分化基因)受体或心室区基因-1(vzg-1)，但现在称为LPA受体。现在，原型群由LPA1/Edg-2/VZG-1、LPA2/Edg-4和LPA3/Edg-7组成。最近，已描述了三种另外的LPA受体LPA4/p2y9/GPR23、LPA5/GPR92和LPA6/p2Y5，它们与原型LPA1-3受体相比，更加紧密地与核苷酸选择性嘌呤能受体相关。ATX-LPA信号传导轴涉及多种多样的生理和病理生理功能，包括例如，神经系统功能、血管发育、心血管生理学、繁殖、免疫系统功能、慢性炎症、肿瘤转移和进展、器官纤维变性及肥胖症(obesity)和/或其他代谢疾病如糖尿病(diabetes mellitus)。因此，提高的ATX活性和/或提高的LPA水平、改变的LPA受体表达和改变的对LPA的响应可以有助于与ATX/LPA轴相关的大量不同的病理生理病症的引发、进展和/或结果。
碳酸酐酶(CA)是依赖于锌的酶的家族，其催化二氧化碳和水与碳酸氢根和质子之间的平衡。CA反应参与多种生理学和病理学过程。碳酸酐酶抑制可用于治疗眼病症、血流量减少的病症、癌症、水肿和包括细菌感染在内的炎性病症。
认为双重作用的ATX/CA抑制剂通过促进两种独立的途径来降低眼内压，所述两种独立的途径如通过在睫状体处的CA抑制来抑制房水(AH)产生和通过在AH排液系统内的ATX抑制来促进AH流出。在眼内血管渗漏的病症，如糖尿病性视网膜病变、年龄相关性黄斑疾病或视网膜静脉阻塞中，已经证明或预期CA水平在眼内增加并且促进pH升高。预期这活化多种可以有助于疾病进展的水解酶(包括ATX)，暗示通过变动pH优化的另外的ATX抑制。
按照本发明，可以将式(I)的化合物或它们的药用盐和酯用于治疗或预防与自分泌运动因子的活性和/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性相关的疾病、障碍或病症。
本文的式(I)的化合物或它们的药用盐和酯抑制自分泌运动因子活性和碳酸酐酶活性，因此抑制LPA生产和调节LPA水平及相关的信号传导。本文所述的双重ATX/CA-II抑制剂可用作用于治疗或预防疾病或病症的药剂：在所述疾病或病症中，ATX活性和/或LPA信号传导参与、涉及所述疾病的病原学或病理学，或者以其他方式与所述疾病的至少一种症状相关。ATX-LPA轴已经牵连于例如血管发生、慢性炎症、自体免疫疾病、纤维变性疾病、癌症和肿瘤转移和进展、眼病症、代谢病症如肥胖症和/或糖尿病、病症如胆汁淤积性或其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应中。
本发明的目的是式(I)的化合物和它们的上述的盐和酯，以及它们作为治疗活性物质的用途，用于制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物的药物，它们的药用盐或酯，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防与ATX活性和/或溶血磷脂酸(LPA)的生物活性相关的障碍或病症的用途，特别是在治疗或预防炎性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性及其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应中的用途，以及所述化合物、盐或酯用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防炎性病症、神经系统病症、呼吸系统病症、血管和心血管病症、纤维变性疾病、癌症、眼病症、代谢病症、胆汁淤积性及其他形式的慢性瘙痒症以及急性和慢性器官移植排斥反应。更特别地，本发明的目的是式(I)的化合物和它们的上述的盐和酯，以及它们作为治疗活性物质的用途，制备所述化合物的方法，中间体，药物组合物，含有所述化合物的药物，它们的药用盐或酯，所述化合物、盐或酯用于治疗或预防眼病症(另外特别是青光眼)的用途。
术语“C1-6-烷氧基”表示式-O-R′的基团，其中R′是C1-6-烷基。C1-6-烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特别的实例是甲氧基。
术语“C2-6-烯基”表示具有至少一个双键的2至6个碳原子的一价直链或支链烃基。特别的实例是乙烯基。
术语“C1-6-烷氧基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基，其中该C1-6-烷基的氢原子中的至少一个被C1-6-烷氧基代替。特别的实例是甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、异丙氧基甲基和异丙氧基乙基。
术语“C1-6-烷基”表示1至6个碳原子的一价直链或支链饱和烃基。C1-6-烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。特别的烷基包括甲基、乙基、异丙基、正丁基和仲丁基。
术语“C1-6-烷基氨基”表示式-NH-R′的基团，其中R′是C1-6-烷基。特别的C1-6-烷基氨基是式-NH-R′的基团，其中R′是叔丁基。
术语“C1-6-烷基羰基氨基”表示式-NH-C(O)-R′的基团，其中R′是C1-6-烷基。特别的C1-6-烷基羰基氨基是式-NH-C(O)-R′的基团，其中R′是叔丁基。
术语“C1-6-烷基四唑基”表示被一个C1-6-烷基取代的四唑基。特别的C1-6-烷基四唑基是甲基四唑基。
术语“C1-6-烷基四唑基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基，其中该C1-6-烷基的氢原子中的一个被C1-6-烷基四唑基代替。特别的实例是甲基四唑基甲基。
术语“C2-6-炔基”表示具有至少一个三键的2至6个碳原子的一价直链或支链烃基。
术语“氨基”表示-NH2基团。
术语“氨基磺酰基”表示-S(O)2-NH2基团。
术语“氰基”表示-C≡N基团。
术语“C3-8-环烷氧基”表示式-O-R′的基团，其中R′是C3-8-环烷基。
术语“C3-8-环烷氧基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个被C3-8-环烷氧基代替。
术语“C3-8-环烷基”表示3至8个环碳原子的一价饱和单环或二环烃基。二环表示由具有两个共同碳原子的两个饱和碳环组成的环体系。单环环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。二环C3-8-环烷基的实例是二环[2.2.1]庚基或二环[2.2.2]辛基。特别的C3-8-环烷基是环丙基。
术语“C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基”表示这样的C1-6-烷氧基，其中该烷基的氢原子中的至少一个被C3-8-环烷基代替。
术语“C3-8-环烷基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基，其中该烷基的氢原子中的至少一个被C3-8-环烷基代替。
术语“C3-8-环烷基羰基氨基”表示式-NH-C(O)-R′的基团，其中R′是C3-8-环烷基。
术语“卤代-C1-6-烷氧基”表示这样的C1-6-烷氧基，其中该烷氧基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替。特别的实例是三氟甲氧基。
术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换地使用，并且表示氟、氯、溴或碘。特别的卤素是氯和氟。
术语“卤代-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基，其中该C1-6-烷基的氢原子中的至少一个已经被相同或不同的卤素原子代替。特别的实例是三氟甲基。
术语“杂环烷基”表示4至9个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或二环环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。二环表示由具有两个共同环原子的两个环组成，即将两个环分开的桥是单键或一个或两个环原子的链。单环饱和杂环烷基的实例是4，5-二氢-
Figure BDA0001583169190000061
唑基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、
Figure BDA0001583169190000062
唑烷基、异
Figure BDA0001583169190000063
唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基。二环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-
Figure BDA0001583169190000064
唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。杂环烷基的特别的实例是四氢吡喃基。
术语“杂环烷基-C1-6-烷氧基”表示这样的C1-6-烷氧基，其中该烷基的氢原子中的至少一个被杂环烷基代替。杂环烷基-C1-6-烷氧基的特别的实例是四氢吡喃基-C1-6-烷氧基，更特别的是四氢吡喃基甲氧基。
术语“羟基”表示-OH基团。
术语“羟基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基，其中该烷基的氢原子中的一个被羟基代替。特别的实例是羟甲基和羟乙基。
术语“苯氧基”表示式-O-R′的基团，其中R′是苯基。
术语“苯氧基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基，其中该烷基的氢原子中的一个被苯氧基代替。
术语“苯基-C2-6-烯基”表示这样的C2-6-烯基，其中该烷基的氢原子中的一个被苯基代替。苯基-C2-6-烯基的特别的实例是苯基乙烯基。
术语“苯基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基，其中该烷基的氢原子中的一个被苯基代替。苯基-C1-6-烷基的特别的实例是苯基甲基和苯基乙基。
术语“苯基-C2-6-炔基”表示这样的C2-6-炔基，其中该烷基的氢原子中的一个被苯基代替。
术语“吡啶基-C2-6-烯基”表示这样的C2-6-烯基，其中该烷基的氢原子中的一个被吡啶基代替。
术语“吡啶基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基，其中该烷基的氢原子中的一个被吡啶基代替。吡啶基-C1-6-烷基的特别的实例是吡啶基甲基，更特别是2-吡啶基甲基。
术语“吡啶基-C2-6-炔基”表示这样的C2-6-炔基，其中该烷基的氢原子中的一个被吡啶基代替。
术语“噻吩基-C2-6-烯基”表示这样的C2-6-烯基，其中该烷基的氢原子中的一个被噻吩基代替。
术语“噻吩基-C1-6-烷基”表示这样的C1-6-烷基，其中该烷基的氢原子中的一个被噻吩基代替。
术语“噻吩基-C2-6-炔基”表示这样的C2-6-炔基，其中该烷基的氢原子中的一个被噻吩基代替。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物学效用和性质的那些盐，它们不是在生物学或其他方面不适宜的。所述盐采用以下酸形成：无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸，以及有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。此外，可以通过向游离酸中加入无机碱或有机碱来制备这些盐。得自无机碱的盐包括但不限于，钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐等。得自有机碱的盐包括但不限于以下物质的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等。特别的式(I)的化合物的药用盐是盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。
“药用酯”表示通式(I)的化合物可以在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这样的化合物的实例包括生理学上可接受的且在代谢上不稳定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于在代谢上不稳定的酯，能够在体内生成通式(I)的母体化合物的通式(I)的化合物的任何生理学上可接受的等同物均在本发明的范围内。
术语“保护基”(PG)表示这样的基团：在合成化学中与之常规相关的含义中，选择性地封闭多官能化合物中的反应性位点，使得化学反应可以在另一未保护的反应性位点选择性进行。保护基可以在适当的时点除去。示例性的保护基为氨基-保护基、羧基-保护基或羟基-保护基。特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)基团。进一步特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特别的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)。
缩写uM表示微摩尔并等同于符号μM。
缩写uL表示微升并等同于符号μL。
缩写ug表示微克并等同于符号μg。
式(I)的化合物可以含有几个不对称中心，并且可以作为以下形式存在：光学纯的对映异构体，对映异构体的混合物(诸如例如外消旋体)，光学纯的非对映异构体，非对映异构体的混合物，非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。
按照Cahn-Ingold-Prelog Convention，不对称碳原子可以为“R”或“S”构型。
此外，本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐或酯，特别是如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐，更特别地是如本文所述的根据式(I)的化合物。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中
R1是取代的苯基、取代的苯基-C1-6-烷基、取代的苯氧基-C1-6-烷基、取代的苯基-C2-6-烯基、取代的苯基-C2-6-炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基-C1-6-烷基、取代的吡啶基-C2-6-烯基、取代的吡啶基-C2-6-炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基-C1-6-烷基、取代的噻吩基-C2-6-烯基或取代的噻吩基-C2-6-炔基，其中取代的苯基、取代的苯基-C1-6-烷基、取代的苯氧基-C1-6-烷基、取代的苯基-C2-6-烯基、取代的苯基-C2-6-炔基、取代的吡啶基、取代的吡啶基-C1-6-烷基、取代的吡啶基-C2-6-烯基、取代的吡啶基-C2-6-炔基、取代的噻吩基、取代的噻吩基-C1-6-烷基、取代的噻吩基-C2-6-烯基和取代的噻吩基-C2-6-炔基被R3、R4和R5取代；
Y是-OC(O)-或-C(O)-；
W是-C(O)-、-S(O)2-或-CR6R7-；
R2是取代的苯基、取代的吡啶基或取代的噻吩基，其中取代的苯基、取代的吡啶基和取代的噻吩基被R6、R7和R8取代；
R3是卤素、羟基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、C3-8-环烷氧基、C3-8-环烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基羰基氨基、C3-8-环烷基羰基氨基、C1-6-烷基四唑基、C1-6-烷基四唑基-C1-6-烷基或杂环烷基-C1-6-烷氧基；
R4和R5独立地选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、C3-8-环烷氧基、C3-8-环烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基、C3-8-环烷基羰基氨基、C1-6-烷基四唑基、C1-6-烷基四唑基-C1-6-烷基或杂环烷基-C1-6-烷氧基；
R6是氨基磺酰基；
R7和R8独立地选自H、卤素、羟基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷氧基、卤代-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、C3-8-环烷氧基和C3-8-环烷氧基-C1-6-烷基；
m、n、p和q独立地选自1或2；
以及药用盐。
本发明的另一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中
R1是取代的苯基-C1-6-烷基、取代的苯氧基-C1-6-烷基、取代的苯基-C2-6-烯基、取代的吡啶基或取代的吡啶基-C1-6-烷基，其中取代的苯基-C1-6-烷基、取代的苯氧基-C1-6-烷基、取代的苯基-C2-6-烯基、取代的吡啶基和取代的吡啶基-C1-6-烷基被R3、R4和R5取代；
Y是-OC(O)-或-C(O)-；
W是-C(O)-；
R2是取代的苯基或取代的吡啶基，其中取代的苯基和取代的吡啶基被R6、R7和R8取代；
R3是卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基四唑基-C1-6-烷基或四氢吡喃基-C1-6-烷氧基；
R4是H、氰基、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基或C3-8-环烷基；
R5是H；
R6是氨基磺酰基；
R7和R8独立地选自H或卤素；
m和q是1；
n和p独立地选自1或2；
以及药用盐。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是取代的苯基-C1-6-烷基、取代的苯氧基-C1-6-烷基、取代的苯基-C2-6-烯基、取代的喹啉基-C1-6-烷基、取代的吡啶基或取代的吡啶基-C1-6-烷基，其中取代的苯基-C1-6-烷基、取代的苯氧基-C1-6-烷基、取代的苯基-C2-6-烯基、取代的喹啉基-C1-6-烷基、取代的吡啶基和取代的吡啶基-C1-6-烷基被R3、R4和R5取代。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是取代的苯基-C1-6-烷基、取代的苯氧基-C1-6-烷基、取代的苯基-C2-6-烯基、取代的吡啶基或取代的吡啶基-C1-6-烷基，其中取代的苯基-C1-6-烷基、取代的苯氧基-C1-6-烷基、取代的苯基-C2-6-烯基、取代的吡啶基和取代的吡啶基-C1-6-烷基被R3、R4和R5取代。
本发明的另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R1是被R3、R4和R5取代的吡啶基-C1-6-烷基。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中Y是-OC(O)-。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R2是取代的苯基或取代的吡啶基，其中取代的苯基和取代的吡啶基被R6、R7和R8取代。
本发明的另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R2是被R6、R7和R8取代的苯基。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3是卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基四唑基-C1-6-烷基、C1-6-烷基哌啶基-C1-6-烷氧基或四氢吡喃基-C1-6-烷氧基。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3是卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基四唑基-C1-6-烷基或四氢吡喃基-C1-6-烷氧基。
本发明的另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R3是C1-6-烷基羰基氨基。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R4是H、氰基、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基或C3-8-环烷基。
本发明的另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R4是卤代-C1-6-烷基。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R5是H。
本发明的一个实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R7和R8独立地选自H或卤素。
本发明的另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R7是卤素。
本发明的另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R8是H。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中m和q是1，并且n和p独立地选自1或2。
本发明的另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中m、n、p和q是1。
本发明的一个更特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其中
R1是被R3、R4和R5取代的吡啶基-C1-6-烷基；
Y是-OC(O)-；
W是-C(O)-；
R2是被R6、R7和R8取代的苯基；
R3是C1-6-烷基羰基氨基；
R4是卤代-C1-6-烷基；
R5是H；
R7是卤素；
R8是H；
m、n、p和q是1
以及药用盐。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式I(a)的化合物，
Figure BDA0001583169190000121
其中
R1是取代的苯基-C1-6-烷基、取代的苯氧基-C1-6-烷基、取代的苯基-C2-6-烯基、取代的吡啶基或取代的吡啶基-C1-6-烷基，其中取代的苯基-C1-6-烷基、取代的苯氧基-C1-6-烷基、取代的苯基-C2-6-烯基、取代的吡啶基和取代的吡啶基-C1-6-烷基被R3、R4和R5取代；
Y是-OC(O)-或-C(O)-；
W是-C(O)-；
R3是卤代-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基四唑基-C1-6-烷基或四氢吡喃基-C1-6-烷氧基；
R4是H、氰基、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基或C3-8-环烷基；
R5是H；
R7和R8独立地选自H或卤素；
m和q是1；
n和p独立地选自1或2；
以及药用盐。
本发明的另一个特别的实施方案是如本文所述的根据式I(b)的化合物，
Figure BDA0001583169190000131
其中
R1是被R3、R4和R5取代的吡啶基-C1-6-烷基；
Y是-OC(O)-；
W是-C(O)-；
R3是C1-6-烷基羰基氨基；
R4是卤代-C1-6-烷基；
R5是H；
R7是卤素；
R8是H；
m、n、p和q是1
以及药用盐。
如本文所述的式(I)的化合物的特别的实例选自
2-(4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2，5-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(3-氯-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(3-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(5-氨磺酰基吡啶-2-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
5-(4-氨磺酰基苯甲酰基)-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸4-(三氟甲氧基)苄酯；
6-[5-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基]吡啶-3-磺酰胺；
4-[5-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基]-3-氟苯磺酰胺；
2-(2，3-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
3-氟-4-(5-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺；
2-(2，6-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(3-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2，3-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2，6-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2，5-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-6-甲基吡啶-2-基]甲酯；
2-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[6-氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2，5-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[6-氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(3-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[6-氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2，3-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[6-氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2，6-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[6-氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氰基-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2，6-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氰基-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2，3-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氰基-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2，5-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氰基-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
6-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，5，7，8-六氢-2，6-萘啶-2-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(5-氨磺酰基吡啶-2-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氯-4-氰基-2-(2，2-二甲基丙酰基氨基)苯基]甲酯；
6-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，5，7，8-六氢-2，6-萘啶-2-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(5-氨磺酰基吡啶-2-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
3-氟-4-[2-[(E)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-烯酰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]苯磺酰胺；
6-[2-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]吡啶-3-磺酰胺；
3-氟-4-[2-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]苯磺酰胺；
6-[2-[(E)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-烯酰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[2-[2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙酰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]吡啶-3-磺酰胺；
3-氟-4-[2-[2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙酰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]苯磺酰胺；
4-[2-[3-[4-氰基-2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]苯基]丙酰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]-3-氟苯磺酰胺；
4-[2-[3-[4-氯-2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]苯基]丙酰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]-3-氟苯磺酰胺；
3-氟-4-[2-[3-[2-[(4-甲基三唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]苯磺酰胺；
3-氟-4-[2-[3-[2-[(4-甲基三唑-1-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]苯磺酰胺；
以及其药用盐。
此外，如本文所述的式(I)的化合物的特别的实例选自
2-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5，6-二氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2，3-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5，6-二氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2，6-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5，6-二氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(3-氟-5-氨磺酰基吡啶-2-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
4-[5-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基]-2，3-二氟苯磺酰胺；
4-[5-[2-环丙基-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基]-2，3-二氟苯磺酰胺；
2-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氯-3-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]吡啶-2-基]甲酯；
3-氟-4-[2-[3-[3-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]苯磺酰胺；
5-氟-6-[2-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]吡啶-3-磺酰胺；
2-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)喹啉-2-基]甲酯；
5-(2-氟-4-氨磺酰基苯基)磺酰基-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
以及其药用盐。如本文所述的式(I)的化合物的更特别的实例选自
2-(3-氯-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(3-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2，3-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
以及其药用盐。
用于制备如本文所述的式(I)的化合物的方法是本发明的一个目的。
本发明的式(I)的化合物的制备可以按顺序的或汇聚的合成路线进行。本发明的合成显示在以下通用方案中。进行反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在反应过程中产生对映异构体或非对映异构体的混合物的情况下，可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的方法如例如(手性)色谱或结晶法来分离这些对映异构体或非对映异构体。以下方法描述中使用的取代基和符号具有本文中给出的含义。
通式(I)的化合物可以由胺前体1和合适的试剂使用本领域中熟知的方法合成。
Figure BDA0001583169190000171
例如，使胺1与合适的式R1-COOH(2)的羧酸反应，得到式(I)的化合物，其中Y是-C(O)-。该反应在偶联剂如1，1′-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001583169190000182
六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001583169190000183
六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-
Figure BDA0001583169190000184
六氟磷酸盐的存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在-40℃至80℃的温度下，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。
也可以使胺1与合适的酰化试剂如式R1-COCl(3)的酰氯反应，以得到式(I)的化合物，其中Y是-C(O)-。该反应在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺或4-甲基吗啉存在下，在0℃至80℃的温度下进行。
备选地，使胺1与合适的式R1-O-C(O)-Cl(4)的氯甲酸酯或与式(3)的咪唑-1-甲酸酯反应，得到式(I)的化合物，其中Y是-OC(O)-。
Figure BDA0001583169190000181
该反应在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或其混合物中，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾的存在下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度下进行。
氯甲酸酯4是市售的，或可以由相应的式R1-OH的醇通过与光气或光气等同物(例如二光气、三光气)的反应合成，如在文献中所述。
咪唑-1-甲酸酯5由相应的式R1-OH的醇通过与1，1′-羰基二咪唑的反应来合成。该反应在室温下在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中进行。典型地，不将咪唑-1-甲酸酯5分离而是直接与胺1如上所述反应。
式R1-OH的醇是市售的，或可以通过本文所述或本领域已知的方法制备。
羧酸(2)和酰卤(3)是市售的，或可以如本文中或文献中所述制备。
通式1的胺由适当保护的前体6合成。
Figure BDA0001583169190000191
合适的保护基(PG)是叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。中间体6的脱保护可以使用本领域中已知的方法和试剂进行。
例如，在PG是苄氧基羰基的情况下，脱保护可以通过在1巴至100巴的压力下，在合适的催化剂如在活性炭上的钯的存在下，在20℃至150℃的温度下，在溶剂如甲醇或乙醇中的氢化进行。
备选地，在PG是叔丁氧基羰基的情况下，脱保护可以在合适的酸，例如，盐酸或三氟乙酸的存在下，在溶剂如水、2-丙醇、二氯甲烷或1，4-二
Figure BDA0001583169190000193
烷中，在0℃至30℃的温度下进行。
中间体6可以由通式7的胺前体通过使用本领域中已知的方法与适当的试剂的反应制备。
Figure BDA0001583169190000192
例如，使7与通式X-CR6R7-R2(8)的烷基化剂(其中X是离去基团如Cl、Br、I或OSO2CH3)反应，得到6，其中W是-CR6R7-。该反应在溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱例如三乙胺或碳酸钾的存在下，在0℃至100℃的温度下进行。
备选地，对于其中W是-CR6R7-，R6是氢、烷基或环烷基，并且R7是H的式6的化合物，使胺7与通式R6-C(O)-R2(9)的醛或酮在还原胺化反应中反应，得到6。该反应在合适的还原剂例如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在溶剂如甲醇、乙酸、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷或其混合物中，在0℃至50℃的温度下进行。
备选地，使胺7与合适的式R2-COOH(10)的羧酸反应，得到式6的化合物，其中W是-C(O)-。该反应在偶联剂如1，1′-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001583169190000194
六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001583169190000195
六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-
Figure BDA0001583169190000196
六氟磷酸盐的存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在-40℃至80℃的温度下，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。
备选地，使胺7与合适的式R2-SO2Cl(11)的磺酰氯反应，得到式6的化合物，其中W是-S(O2)-。该反应在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或其混合物中，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾的存在下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度下进行。
胺7、烷基化剂8、醛/酮9、羧酸10和磺酰氯11是市售的，或可以如本文或文献中所述地合成。
式(I)的化合物可以由通式12的胺前体使用本领域中已知的方法通过与适当的试剂反应制备。
Figure BDA0001583169190000201
例如，使式12的胺与通式X-CR6R7-R2(8)的烷基化剂(其中X是离去基团如Cl、Br、I或OSO2CH3)反应，得到式(I)的化合物，其中W是-CR6R7-。该反应在溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱例如三乙胺或碳酸钾的存在下，在0℃至100℃的温度下进行。
备选地，使式12的胺与通式R6-C(O)-R2(9)的醛或酮在还原胺化反应中反应，得到式(I)的化合物，其中W是-CR6R7-，R6是氢、烷基或环烷基，并且R7是H。该反应在合适的还原剂例如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠存在下，在溶剂如甲醇、乙酸、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷或其混合物中，在0℃至50℃的温度下进行。
备选地，使胺12与合适的式R2-COOH(10)的羧酸反应，得到式(I)的化合物，其中W是-C(O)-。该反应在偶联剂如1，1′-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001583169190000202
六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001583169190000203
六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-
Figure BDA0001583169190000204
六氟磷酸盐的存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在-40℃至80℃的温度下，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。
备选地，使胺12与合适的式R2-SO2Cl(11)的磺酰氯反应，得到(I)，其中W是-S(O2)-。该反应在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或其混合物中，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾的存在下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度下进行。
胺12可以由式13的其氨基甲酸叔丁酯衍生物通过氨基甲酸酯脱保护合成。该脱保护可以在合适的酸例如盐酸或三氟乙酸存在下，在溶剂如水、2-丙醇、二氯甲烷或1，4-二
Figure BDA0001583169190000213
烷中，在0℃至30℃的温度下进行。
Figure BDA0001583169190000211
氨基甲酸叔丁酯13可以由式14的胺前体和适当的试剂使用本领域中熟知的方法合成。
Figure BDA0001583169190000212
例如，使胺14与合适的式R1-COOH(2)的羧酸反应，得到式13的化合物，其中Y是-C(O)-。该反应在偶联剂如1，1′-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001583169190000214
六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001583169190000215
六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-
Figure BDA0001583169190000216
六氟磷酸盐的存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，在-40℃至80℃的温度下，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下进行。
也可以使胺14与合适的酰化剂如式R1-COCl(3)的酰氯反应，以提供式13的化合物，其中Y是-C(O)-。该反应在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱如三乙胺或4-甲基吗啉存在下，在0℃至80℃的温度下进行。
备选地，使胺14与合适的式R1-O-C(O)-Cl(4)的氯甲酸酯或与式5的咪唑-1-甲酸酯反应，得到式13的化合物，其中Y是-OC(O)-。该反应在合适的溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、水或其混合物中，在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸氢钾、碳酸钾的存在下，在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度下进行。
备选地，可以使胺14与光气或光气等同物(例如三光气)在碱(例如吡啶)的存在下，在合适的溶剂例如二氯甲烷中，在-78℃至+20℃的温度下反应，得到相应的N-氯羰基胺14A。然后使N-氯羰基胺14A与式R1-OH的醇反应，得到式13的化合物，其中Y是-OC(O)-。该反应在合适的溶剂(例如乙腈或二氯甲烷)中，在合适的碱(例如氢化钠、吡啶或聚苯乙烯结合的2-叔丁基亚氨基-2-二乙氨基-1，3-二甲基全氢-1，3，2-二氮杂磷杂苯(diazaphosphorine)的存在下，在20℃至溶剂的沸点的温度下进行。
Figure BDA0001583169190000221
式14的胺是市售的或可以如本文或文献中所述地制备。
另外，本发明的实施方案是用于制备如上所限定的式(I)的化合物的方法，所述方法包括式(II)的化合物在式(III)的化合物的存在下的反应；
Figure BDA0001583169190000222
其中R1、R2、m、n、p和q如以上所限定并且W是-C(O)-。
特别地，反应在偶联剂如1，1′-羰基二咪唑、N，N’-二环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001583169190000223
六氟-磷酸盐、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001583169190000224
六氟-磷酸盐或溴-三-吡咯烷基-
Figure BDA0001583169190000225
六氟磷酸盐的存在下，特别是在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001583169190000231
六氟-磷酸盐的存在下，在非质子溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮及其混合物中，特别是在N，N-二甲基甲酰胺中，在存在或不存在碱如三乙胺、二异丙基乙胺、4-甲基吗啉和/或4-(二甲基氨基)吡啶的情况下，特别是在存在4-甲基吗啉的情况下，并且在-78℃至回流的温度下，特别是在-10℃至室温的温度下进行。
此外，本发明的一个目的是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用作治疗活性物质。
同样，本发明的一个目的是一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的根据式(I)的化合物和治疗惰性载体。
本发明的一个特别的实施方案是如本文所述的根据式(I)的化合物，其用于治疗或预防眼病症，特别是青光眼。
本发明还涉及如本文所述的根据式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防眼病症，特别是青光眼。
此外，本发明的一个目的是用于治疗或预防眼病症、特别是青光眼的方法，所述方法包括给药有效量的如本文所述的根据式(I)的化合物。
炎性病症包括，但是不限于，关节炎(arthritis)，骨关节炎(osteoarthritis)，多发性硬化(multiple sclerosis)，全身性红斑狼疮(systemic lupus erythematodes)，炎性肠病(inflammatory bowel disease)，反常排泄紊乱(abnormal evacuation disorder)等，以及炎性气道疾病如特发性肺纤维变性(idiopathic pulmonary fibrosis)(IPF)，慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease)(COPD)或慢性支气管哮喘(asthma bronchiale)。
其他呼吸系统病症包括，但是不限于，其他不同病因的弥散性实质性肺疾病(diffuse parenchymal lung diseases)，包括医源性药物引起的纤维变性，职业和/或环境引起的纤维变性，系统性疾病和血管炎，肉芽肿疾病(granulomatous diseases)(结节病(sarcoidosis)、超敏性肺炎(hypersensitivity pneumonia))，胶原血管疾病(collagenvascular disease)，肺泡蛋白沉积症(alveolar proteinosis)，朗格汉斯细胞肉芽肿病(Langerhans cell granulomatosis)，淋巴管平滑肌瘤病(1ymphangioleiomyomatosis)，遗传疾病(赫曼斯基-普德拉克综合征(Hermansky-Pudlak Syndrome)、结节性硬化(tuberous sclerosis)、纤维神经瘤(neurofibromatosis)、代谢存储障碍(metabolicstorage disorders)、家族性间质性肺病(familial interstitial lung disease))，辐射引起的纤维变性，矽肺病，石棉引起的肺纤维变性(pulmonary fibrosis)或急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome)(ARDS)。
神经系统病症包括，但是不限于，神经痛(neuropathic pain)，精神分裂症(schizophrenia)，神经炎症(neuro-inflammation)(例如星形胶质细胞增生(astrogliosis))，外部和/或自发的(糖尿病)神经病(neuropathies)等。
血管病症包括，但是不限于，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，血栓形成性血管疾病(thrombotic vascular disease)以及血栓形成性微血管病(thromboticmicroangiopathies)，增生性动脉病(proliferative arteriopathy)(如被粘蛋白的细胞外基质包围的肿胀肌内膜细胞和小结增厚)，动脉粥样硬化(atherosclerosis)，降低的血管顺应性(如刚性、降低的腔室顺应性和降低的血管顺应性)，内皮机能障碍(endothelialdysfunction)等。
心血管病症包括，但是不限于，急性冠状动脉综合征(acute coronarysyndrome)，冠心病(coronary heart disease)，心肌梗死(myocardial infarction)，动脉的和肺部的高血压(hypertension)，心率失常(cardiac arrhythmia)如心房颤动(atrialfibrillation)，卒中(stroke)及其他血管损伤。
纤维变性疾病包括，但是不限于心肌和血管纤维变性，肺纤维变性，皮肤纤维变性，硬皮病(scleroderma)和被囊性腹膜炎(encapsulating peritonitis)。
癌症和癌症转移包括，但是不限于，乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、间皮瘤(mesothelioma)、神经胶质瘤(glioma)、肠胃癌和它们的进展和转移性侵占(metastaticaggressiveness)。
眼病症包括，但是不限于，增殖性和非增殖性(糖尿病)视网膜病(retinopathy)、干性和湿性老年黄斑退化(age-related macular degeneration)(AMD)、黄斑水肿(macular edema)、主动脉/静脉闭塞(central arterial/venous occlusion)、外伤性损伤、青光眼(glaucoma)等。特别地，所述眼病症是青光眼。
代谢病症包括，但是不限于，肥胖症和糖尿病。
此外，本发明的一个实施方案是根据所述方法中任一种制备的如本文所述的式(I)的化合物。
测定程序
具有和不具有HIS标记的人全长ATX的制备
自分泌运动因子(ATX-ENPP2)克隆：cDNA由商用人造血细胞总RNA制备，并且在重叠PCR中用作模板以产生具有或不具有3’-6xHis标记的全长人ENPP2 ORF。将这些全长插入物克隆到pcDNA3.1 V5-His TOPO(Invitrogen)载体中。检验若干个单克隆的DNA序列。来自正确全长克隆的DNA用于转染Hek293细胞以检验蛋白表达。编码ENPP2的序列符合Swissprot条目Q13822，具有或不具有额外的C-末端6xHis标记。
ATX发酵：通过在20L受控的搅拌槽生物反应器(Sartorius)中大规模瞬时转染制备重组的蛋白。在细胞生长和转染期间，将温度、搅拌速度、pH和溶解氧浓度分别保持在37℃、120rpm、7.1和30％DO。在FreeStyle 293培养基(Invitrogen)中悬浮培养FreeStyle293-F细胞(Invitrogen)，并使用X-tremeGENE Ro-1539(商品，Roche Diagnostics)作为复合剂以约1-1.5x10E6细胞/mL用上述质粒DNA转染。将细胞进料至浓缩的营养液(J ImmunolMethods 194(1996)，19，1-199(第193页))并在转染后72h由丁酸钠(2mM)诱导及在转染后96h收获。表达通过Western Blot、酶测定和/或分析型IMAC色谱分析。在将细胞悬浮液在流通式热交换器中冷却至4℃之后，通过经过Zeta Plus 60M02 E16(Cuno)和Sartopore 2XLG(Sartorius)过滤单元的过滤，进行细胞分离和上清液的无菌过滤。在纯化之前，将上清液在4℃储存。
ATX纯化：通过添加Brij 35至0.02％的最终浓度和通过使用1M HCl来调节pH至7.0，由此调节20升的培养物上清液用于超滤。随后首先将上清液经过0.2μm Ultran-PilotOpen Channel PES过滤器(Whatman)微过滤，随后通过具有30kDa MWCO的Ultran-PilotScreen Channel PES过滤器(Whatman)浓缩至1升。在IMAC色谱之前，加入NiSO4至1mM的最终浓度。随后将澄清后的上清液施加至预先在50mM Na2HPO4pH 7.0、0.5M NaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、0.02％NaN3中平衡的HisTrap柱(GE Healthcare)。分别用含有20mM、40mM和50mM咪唑的相同缓冲液分步洗涤该柱。随后使用线性梯度至0.5M咪唑，以15柱体积洗脱蛋白。使用配备有30kDa PES过滤膜的Amicon池将含有ATX的级分汇集并浓缩。随后在Superdex S-200制备级(XK 26/100)(GE Healthcare)上，在20mM BICINE pH 8.5、0.15MNaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、0.02％NaN3中，通过尺寸排阻色谱将蛋白进一步纯化。在纯化后蛋白的最终收率为5-10mg ATX/升培养物上清液。将蛋白在-80℃储存。
人ATX酶抑制测定
使用特别标记的底物模拟物(MR121底物)，通过荧光猝灭测定，测量ATX抑制。为了获得此MR121底物，用MR121荧光团(CAS 185308-24-1，1-(3-羧基丙基)-11-乙基-1，2，3，4，8，9，10，11-八氢-二吡啶并[3，2-b：2’，3’-i]吩
Figure BDA0001583169190000261
嗪-13-
Figure BDA0001583169190000262
)在乙醇胺侧的游离胺上标记BOC和TBS保护的6-氨基-己酸(R)-3-({2-[3-(2-{2-[2-(2-氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基}-乙氧基)-丙酰基氨基]-乙氧基}-羟基-磷酰氧基)-2-羟基-丙酯(Ferguson等，OrgLett 2006，8(10)，2023)，并随后，在脱保护后，接着用色氨酸在氨基己酸侧上标记。
测定工作溶液按如下制备：
测定缓冲液(50mM Tris-HCl、140mM NaCl、5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、0.01％Triton-X-100、pH 8.0；
ATX溶液：ATX(人His-标记的)储备溶液(1.08mg/mL，在20mM N-二(羟乙基)甘氨酸中，pH 8.5、0.15M NaCl、10％甘油、0.3％CHAPS、0.02％NaN3)，在测定缓冲液中稀释至1.4-2.5x最终浓度；
MR121底物溶液：MR121底物储备溶液(800μM MR121底物，在DMSO中)，在测定缓冲液中稀释至2-5x最终浓度。
在384孔样品板(Corning Costar#3655)中获得测试化合物(10mM储备，在DMSO中，8μL)，并用8μL DMSO稀释。通过将8μL的cpd化合物溶液转移至下一行直至第O行，进行逐行地连续稀释。将化合物和对照溶液混合五次，并将2μL转移至384孔测定板(CorningCostar#3702)。随后，添加15μL的41.7nM ATX溶液(30nM最终浓度)，混合五次并随后在30℃温育15分钟。添加10μL的MR121底物溶液(1μM最终浓度)，混合30次，随后在30℃温育15分钟。随后每2分钟测定荧光，持续1小时(Perkin Elmer板：视觉多模态读出装置)；光强度：2.5％；exp.时间：1.4秒，过滤器：Fluo_630/690nm)，且从这些读数计算IC50值。
人碳酸酐酶-II抑制测定
使用乙酸4-硝基苯酯(4-NPA)作为其底物，通过吸光度方法，测量人碳酸酐酶II(hCA-II)抑制。4-NPA可以被活性hCA II经由氢氧化锌机制催化。产物中的硝基酚盐可以被离子化以产生在348至400nm处具有高吸光度的亮黄色阴离子，如在文献(Armstrong等，J.Biol.Chem.1966，241，5137-5149)中报道的。选择OD340nm用于检测hCA II底物转化率。
测定工作溶液按如下制备：
测定缓冲液：50mM MOPS，33mM Na2SO4，1mM EDTA，0.5mg/ml BSA，pH 7.5：
酶溶液：hCA-II(人，全长)储备溶液(1.0mg/mL，在20mM HEPES中，50mM NaCl，pH7.4)，其在测定缓冲液中稀释至2133x最终浓度；
4-NPA底物溶液：4-NPA底物储备溶液(在DMSO中的250mM，在-20℃储存)，其在去离子水中稀释至50x最终浓度。
在96孔样品板(Corning Costar#3655)中获得测试化合物(10mM储备，在DMSO中，100μL)，并稀释至0.5mM。从第3列直到第22列，通过将20μL的化合物溶液转移至下一列，进行逐列地连续稀释。此后，将1.2μL转移至384孔测定板(Corning Costar#3701)。随后，添加30μL的16nM hCA II溶液(8nM最终浓度)，混合五次。添加30μL的4-NPA底物溶液(2.5mM最终浓度)，混合五次。然后直接测量在340nm处的吸光度作为时间零点。将测定板在室温下温育1小时，然后测量作为时间1小时(Perkin Elmer EnVision 2103；滤波器：Photometric340；光强度60％；闪光次数：10)。由这些读出结果计算IC50值和Ki值。
Figure BDA0001583169190000281
如本文所述的式(I)的化合物及其药用盐或酯具有0.00001μM至1000μM的IC50值，特别的化合物具有0.0005μM至500μM的IC50值，进一步特别的化合物具有0.0005μM至50μM的IC50值，更特别的化合物具有0.0005μM至5μM的IC50值。这些结果已经通过使用上述酶测定获得。
式(I)的化合物及其药用盐可以用作药物(例如以药物制剂的形式)。药物制剂可以以下列方式内部给药：如经口(例如以片剂，包衣片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液剂，乳剂或混悬剂的形式)，经鼻(例如以鼻喷雾的形式)或经直肠(例如以栓剂的形式)或局部经眼部(例如以溶液，软膏，凝胶或水溶性聚合物插入物的形式)。然而，给药也可以在肠胃外实现，如肌肉内、静脉内或眼内(例如以无菌注射液的形式)。
式(I)的化合物及其药用盐可以与药物惰性、无机或有机辅料一起加工用于制备片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为这样的用于片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的辅料。
合适的用于软明胶胶囊的辅料是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
合适的用于制备溶液剂和糖浆剂的辅料是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
合适的用于注射液的辅料是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
合适的用于栓剂的辅料是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
合适的用于局部眼部制剂的辅料是例如环糊精、甘露醇或本领域中已知的许多其他载体和赋形剂。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、香料、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，并且当然将适合每种特定情况下的个体需求。通常，在经口给药的情况下，每kg体重为约0.1mg至20mg、优选每kg体重为约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)的每日剂量，优选分成1-3个可以例如由相同量组成的单个剂量，这应当是适合的。在局部给药的情况中，制剂可以包含0.001重量％至15重量％的药物，并且所需剂量(可以为0.1至25mg)可以通过每天或每周单次剂量给药，或通过每天多次剂量(2至4)给药，或通过每周多次剂量给药。然而，将清楚的是，当明确指示时，可以超过本文给出的上限或下限。
以下通过非限制性的实施例阐明本发明。
在制备实施例是作为对映异构体混合物的形式获得的情况下，可以通过本文中描述的方法或本领域技术人员已知的方法诸如例如手性色谱或结晶来获得纯的对映异构体。
实施例
如果没有另外说明，所有实施例和中间体在氮气氛下制备。
缩写：aq.＝水性的；CAS-RN＝化学文摘服务登记号；HPLC＝高效液相色谱；MS＝质谱；sat.＝饱和的
实施例1
2-(4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯
Figure BDA0001583169190000301
向3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-新戊酰氨基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酯二盐酸盐(中间体4；50mg，92.7μmol)、4-甲基吗啉(46.9mg，464μmol)和4-氨磺酰基苯甲酸(CAS-RN 138-41-0；19.4mg，92.7μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001583169190000302
六氟-磷酸盐(35.3mg，92.7μmol)。将透明深棕色溶液在室温下搅拌18h，然后在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯/2-甲基四氢呋喃4∶1之间分配。将有机层用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)得到标题化合物(41mg，74％)。淡黄色泡沫，MS：596.2(M+H)+。
以下实施例类似于实施例1制备，用适当的胺代替3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-新戊酰氨基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酯二盐酸盐(中间体4)并且用适当的羧酸代替4-氨磺酰基苯甲酸。
Figure BDA0001583169190000311
Figure BDA0001583169190000321
Figure BDA0001583169190000331
Figure BDA0001583169190000341
Figure BDA0001583169190000351
Figure BDA0001583169190000361
Figure BDA0001583169190000371
Figure BDA0001583169190000381
Figure BDA0001583169190000391
实施例2
2-(5-氨磺酰基吡啶-2-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氯-4-氰基-2-(2，2-二甲基丙酰基氨基)苯基]甲酯
Figure BDA0001583169190000401
在室温向N-(4-氯-5-氰基-2-(羟甲基)苯基)新戊酰胺(中间体6；35mg，131μmol)的透明无色溶液加入1，1′-羰基二咪唑(21.3mg，131μmol)。在90min后，将反应混合物在50℃加热30min，然后使其冷却至室温，然后加入6-(1，2，3，4，5，6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-3-磺酰胺二盐酸盐(中间体5.01；48.2mg，131μmol)和三乙胺(66.4mg，656μmol)。将反应物在回流下加热18h，然后在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将剩余物在二氯甲烷中研磨并且通过过滤收集沉淀以得到标题化合物(41mg，53％)。白色固体，MS：585.2(M-H)-。
以下实施例类似于实施例2制备，用适当的胺代替6-(1，2，3，4，5，6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基)吡啶-3-磺酰胺二盐酸盐(中间体5.01)并且用适当的醇代替N-(4-氯-5-氰基-2-(羟甲基)苯基)新戊酰胺(中间体6)。
Figure BDA0001583169190000402
Figure BDA0001583169190000411
实施例3
3-氟-4-[2-[(E)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-烯酰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]苯磺酰胺
Figure BDA0001583169190000412
向3-氟-4-(1，2，3，4，5，6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺二盐酸盐(中间体5；51.9mg，135μmol)、(E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸(CAS-RN 199679-35-1；31.4mg，135μmol)和4-甲基吗啉(68.3mg，675μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的透明棕色溶液加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001583169190000413
六氟-磷酸盐(51.4mg，135μmol)，然后在18h后将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯/2-甲基四氢呋喃4∶1之间分配。将有机层用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将剩余物用乙酸乙酯/庚烷研磨并且通过过滤收集沉淀以得到标题化合物(45mg，63％)。白色固体，MS：524.2(M-H)-。
以下实施例类似于实施例3制备，用适当的胺代替3-氟-4-(1，2，3，4，5，6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺二盐酸盐(中间体5)并且用适当的羧酸代替(E)-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙烯酸(CAS-RN 199679-35-1)。
Figure BDA0001583169190000421
Figure BDA0001583169190000431
Figure BDA0001583169190000441
实施例4
5-氟-6-[2-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]吡啶-3-磺酰胺
Figure BDA0001583169190000442
将三氟乙酸(199mg，1.75mmol)加入到5-(3-氟-5-氨磺酰基吡啶甲酰基)-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(中间体12；36mg，87.3μmol)在二氯甲烷(3mL)的溶液中。将反应混合物在40℃搅拌2h。然后将混合物直接蒸发，并且将剩余物与N，N-二甲基甲酰胺(3mL)以及N-甲基吗啉(88.3mg，873μmol)、3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙酸(中间体8；27.4mg，87.3μmol)和最终O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001583169190000453
六氟-磷酸盐(36.5mg，96μmol)合并。将混合物在室温下搅拌18h，然后在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)得到标题化合物(34mg，64％)。白色固体，MS：609.2(M+H)+。
以下实施例类似于实施例4制备，用适当的氨基甲酸酯代替5-(3-氟-5-氨磺酰基吡啶甲酰基)-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(中间体12)并且用适当的羧酸代替3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙酸(中间体8)。
Figure BDA0001583169190000451
实施例5
5-(2-氟-4-氨磺酰基苯基)磺酰基-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯
Figure BDA0001583169190000452
向3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-新戊酰氨基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酯二盐酸盐(中间体4；60mg，134μmol)和吡啶(106mg，1.34mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液加入2-氟-4-氨磺酰基苯-1-磺酰氯(CAS-RN 52295-72-4；72.3mg，240μmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。在50℃搅拌48h后，将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(硅胶；乙酸乙酯/庚烷1∶1至4∶1的梯度)得到标题化合物(42mg，48％)。白色固体，MS：650.2(M+H)+。
中间体
中间体1
3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸4-(三氟甲氧基)苄酯盐酸盐
步骤1：4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2，5(1H，3H)-二甲酸2-叔丁酯5-(4-(三氟甲 氧基)苄基)酯
向[4-(三氟甲氧基)苯基]甲醇(CAS-RN 1736-74-9；233mg，1.21mmol)在乙腈(10mL)中的溶液加入1，1′-羰基二眯唑(197mg，1.21mmol)。将反应物在50℃加热3h，然后加入三乙胺(736mg，7.28mmol)和3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(CAS-RN 1208929-16-1；315mg，1.21mmol)，并且将反应混合物回流加热另外15h。在冷却后，将反应混合物在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液95∶5∶0.25％的梯度)得到标题化合物(458mg，88％)。棕色半固体，MS：446.1(M+NH4)+。
步骤2：3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸4-(三氟甲氧基)苄酯盐酸 盐
向4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2，5(1H，3H)-二甲酸2-叔丁酯5-(4-(三氟甲氧基)苄基)酯(452mg，1.06mmol)在2-丙醇(3mL)的棕色溶液加入盐酸溶液(在2-丙醇中的5-6M，5.91mL，29.5mmol)。将溶液搅拌16h，然后在真空中浓缩。将剩余物在叔丁基甲基醚中研磨并且通过过滤收集沉淀以生成标题化合物(350mg，91％)。淡棕色固体，MS：329.1(M+H)+。
中间体2
[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-(2，3，4，6-四氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基)甲酮
步骤1：5-(6-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-羰基)-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4- c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
向3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(CAS-RN1208929-16-1；300mg，1.16mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液加入4-甲基吗啉(584mg，5.78mmol)、6-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酸(CAS-RN 150190-28-6；218mg，1.16mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001583169190000471
六氟-磷酸盐(483mg，1.27mmol)。将反应混合物搅拌18h，然后在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(硅胶，二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)生成标题化合物(390mg，86％)。白色泡沫，MS：372.2(M+H)+。
步骤2：5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)-3，4，5，6-四氧 吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
将5-(6-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-羰基)-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(385mg，985μmol)、碳酸钾(272mg，1.97mmol)和4-(碘甲基)四氢-2H-吡喃(459mg，1.97mmol)在乙腈(8mL)中的混合物在90℃加热48h，然后在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将剩余物用色谱分离(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液95∶5∶0.25的梯度)以生成标题化合物(390mg，84％)。白色泡沫，MS：470.3(M+H)+。
步骤3：[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-基]-(2，3，4，6-四氢-1H-吡 咯并[3，4-c]吡咯-5-基)甲酮
在室温将三氟乙酸(1.41g，12.3mmol)加入到5-(2-环丙基-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)异烟酰基)-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(386mg，822μmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中，然后在5h后将溶液浓缩，并且将剩余物在二氯甲烷和2M氢氧化钠水溶液之间分配。将有机相用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发以生成标题化合物(298mg，98％)。灰白色泡沫，MS：370.2(M+H)+。
中间体2.01
[2-环丙基-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-4-基]-(2，3，4，6-四氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基)甲酮
标题化合物类似于中间体2制备，用4-(溴甲基)-1-甲基哌啶氢溴酸盐(CAS-RN98338-26-2)代替4-(碘甲基)四氢-2H-吡喃。黄色油状物，MS：383.3(M+H)+。
中间体3
3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-1-(2，3，4，6-四氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基)丙-1-酮
步骤1：5-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)-3， 4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于中间体2，步骤1制备，用3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙酸(中间体8)代替6-环丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酸。淡黄色胶状物，MS：505.4(M-H)-。
步骤2：3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]-1-(2，3，4，6-四氢- 1H-吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基)丙-1-酮
在室温将三氟乙酸(1.84g，16.1mmol)加入到5-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(573mg，1.07mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，然后在4h后将反应混合物在真空中浓缩。将剩余物放置在二氯甲烷中，用2M氢氧化钠水溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液95∶5∶0.25至90∶10∶0.25的梯度)生成标题化合物(344mg，79％)。淡黄色泡沫，MS：407.2(M+H)+。
中间体4
3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-新戊酰氨基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲酯盐酸盐
步骤1：5-(氯羰基)-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯
在0℃向3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(CAS-RN1208929-16-1；800mg，3.08mmol)和吡啶(1.34g，16.9mmol)在二氯甲烷(12mL)中的淡棕色混合物逐滴加入三光气(411mg，1.39mmol)在二氯甲烷(7mL)中的溶液。在30min后移除冰浴，然后在1h后将反应混合物在1M盐酸水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发以得到标题化合物(844mg，100％)。黄色固体，MS：217.0(M+H-异丁烯)+。
步骤2：4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2，5(1H，3H)-二甲酸2-叔丁酯5-((3-新戊酰 氨基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)酯
向5-(氯羰基)-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(834mg，3.06mmol)在乙腈(60mL)中的溶液加入N-(2-(羟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)新戊酰胺(中间体14；650mg，2.35mmol)和PS-BEMP(CAS-RN 1446424-86-7；2.58g)。将橙色悬浮液加热至回流并且搅拌68h。将不溶固体滤出并且用乙腈洗涤。将PS-三羟甲基氨基甲烷(Trisamine)(CAS-RN 1226492-10-9；860mg，2.35mmol)加入到滤液中并且将反应混合物在室温下搅拌4h，然后将不溶物质通过过滤移除并且蒸发滤液。色谱(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液95∶5∶0.25的梯度)得到标题化合物(935mg，78％)。淡黄色泡沫，MS：513.2(M+H)+。
步骤3：3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸(3-新戊酰氨基-5-(三氟甲 基)吡啶-2-基)甲酯盐酸盐
在室温向4，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2，5(1H，3H)-二甲酸2-叔丁酯5-((3-新戊酰氨基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)酯(925mg，1.80mmol)在2-丙醇(5mL)中的淡黄色溶液加入盐酸(在2-丙醇中的5-6M，10.1mL，50.5mmol)，然后在14h后将溶液蒸发，并且将剩余物在叔丁基甲基醚中研磨。通过过滤收集沉淀以得到标题化合物(762mg，94％)。淡棕色固体，MS：411.3(M-H)-。
以下中间体类似于中间体4制备，用适当的胺代替3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(CAS-RN 1208929-16-1)并且用适当的醇代替N-(2-(羟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)新戊酰胺(中间体14)。
Figure BDA0001583169190000501
Figure BDA0001583169190000511
中间体5
3-氟-4-(1，2，3，4，5，6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺二盐酸盐
步骤1：5-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2 (1H)-甲酸叔丁酯
将O-(7-氮杂三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0001583169190000512
六氟-磷酸盐(623mg，1.64mmol)在0℃加入到3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐(CAS-RN1208929-16-1；404mg，1.64mmol)、2-氟-4-氨磺酰基苯甲酸(CAS-RN 714968-42-0；359mg，1.64mmol)和4-甲基吗啉(828mg，8.19mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中。在10min后移除冰浴，然后在16h后将反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯/2-甲基四氢呋喃4∶1之间分配。将有机层用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。色谱(硅胶；乙酸乙酯至甲醇的梯度)得到标题化合物(555mg，82％)。淡黄色固体。MS：412.1(M+H)+。
步骤2：3-氟-4-(1，2，3，4，5，6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺二盐酸 盐
在室温向5-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(570mg，1.39mmol)在2-丙醇(4mL)中的溶液加入盐酸溶液(在2-丙醇中的5M-6M，6.1mL，30.5mmol)，然后在18h后将反应混合物在真空下浓缩以生成标题化合物(448mg，84％)。淡红色固体，MS：310.1(M-H)-。
以下中间体类似于中间体5制备，用适当的胺代替3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯盐酸盐并且用适当的羧酸代替2-氟-4-氨磺酰基苯甲酸。
Figure BDA0001583169190000521
中间体6
N-(4-氯-5-氰基-2-(羟甲基)苯基)新戊酰胺
步骤1：4-溴-5-氯-2-(2，2-二甲基丙酰基氨基)苯甲酸甲酯
在0℃向2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸甲酯(CAS-RN 1445322-56-4；311mg，1.06mmol)在吡啶(4mL)中的棕色溶液加入新戊酰氯(215mg，1.74mmol)。在20min后移除冰浴。然后在50℃另外搅拌3h后，将反应混合物在1M盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷/庚烷3∶7至1∶1的梯度)得到标题化合物(279mg，76％)。白色固体，MS：350.1(M+H)+。
步骤2：5-氯-4-氰基-2-(2.2-二甲基丙酰基氨基)苯甲酸甲酯
将4-溴-5-氯-2-(2，2-二甲基丙酰基氨基)苯甲酸甲酯(274mg，786μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(CAS-RN 51364-51-3；7.2mg，7.86μmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁(CAS-RN 12150-46-8；13.1mg，23.6μmol)以及在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)和水(50μL)中的氰化锌(50.8mg，432μmol)、锌粉(2.06mg，31.4μmol)和乙酸锌(5.77mg，31.4μmol)的混合物在130℃在微波辐射下加热20min。在真空下移除不溶物质并且浓缩滤液后，将剩余物在50％碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(硅胶；庚烷至二氯甲烷的梯度)生成标题化合物(213mg，92％)。淡黄色固体，295.0(M+H)+。
步骤3：N-(4-氯-5-氰基-2-(羟甲基)苯基)新戊酰胺
向5-氯-4-氰基-2-新戊酰氨基苯甲酸甲酯(204mg，692μmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液加入氯化钙(154mg，1.38mmol)在乙醇(5mL)中的溶液，然后将硼氢化钠(105mg，2.77mmol)在30min的时间内以三份加入。将白色悬浮液在室温下搅拌90min，然后在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。色谱(硅胶；庚烷/乙酸乙酯4∶1至1∶1的梯度)得到标题化合物(153mg，83％)。白色固体，MS：267.2(M+H)+。
中间体6.01
N-(5-氰基-2-(羟甲基)吡啶-3-基)新戊酰胺
标题化合物类似于实施例6制备，用3-氨基-5-溴吡啶甲酸甲酯(CAS-RN 1072448-08-8)代替2-氨基-4-溴-5-氯苯甲酸甲酯(CAS-RN 1445322-56-4)。淡黄色固体，MS：234.2(M+H)+。
中间体7
2，5-二氟-4-氨磺酰基苯甲酸
在回流下在2h内向2，5-二氟-4-甲基苯磺酰胺(CAS-RN 1204573-30-7；500mg，2.29mmol)在水(25mL)中的搅拌悬浮液逐份加入高锰酸钾(1.63g，10.3mmol)。将反应混合物在回流下搅拌另外30min，然后将其冷却并且在室温下搅拌另外24h。在通过过滤移除不溶物质后，将滤液用37％盐酸水溶液酸化至pH 1并且用乙酸乙酯萃取几次。将合并的有机层通过硫酸镁干燥并蒸发至干燥以得到标题化合物(394mg，65％)。白色固体，MS：236.0(M-H)-。
以下中间体类似于中间体7制备，用适当的起始材料代替2，5-二氟-4-甲基苯磺酰胺。
Figure BDA0001583169190000531
Figure BDA0001583169190000541
中间体8
3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙酸
步骤1：2-(2-溴-5-(三氟甲基)苄基)-5-甲基-2H-四唑
将5-甲基-2H-四唑(CAS-RN 4076-36-2；1.50g，17.5mmol)、碳酸钾(2.42g，17.5mmol)和1-溴-2-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(CAS-RN 886496-63-5；5.73g，17.5mmol)在丙酮(75mL)中的混合物在回流下加热1h。在冷却后，将反应混合物在冰水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，并真空蒸发。色谱(硅胶；庚烷至乙酸乙酯的梯度)生成标题化合物(2.62g，46％)。无色油状物，MS：321.0(M+H)+。
步骤2：(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙 酯
向2-(2-溴-5-(三氟甲基)苄基)-5-甲基-2H-四唑(2.62g，8.16mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(32mL)中的无色溶液加入三乙胺(2.48g，24.5mmol)、丙烯酸乙酯(990mg，9.79mmol)、乙酸钯(II)(36.6mg，163μmol)和三-邻甲苯基膦(CAS-RN 6163-58-2；199mg，653μmol)。将淡黄色反应混合物抽真空，并且用氩回充。在120℃搅拌17h后，将混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。色谱(硅胶；庚烷至乙酸乙酯的梯度)生成标题化合物(2.48g，89％)。白色固体，MS：341.1(M+H)+。
步骤3：3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯
将(E)-3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-丙烯酸乙酯(2.60g，7.64mmol)在乙醇(32mL)中的溶液在氢气氛(1巴)下在钯(在活性炭上的10％；407mg，382μmol)的存在下搅拌。在18h后由通过硅藻土的过滤移除不溶物质，并且蒸发滤液以生成标题化合物(2.30g，88％)。灰色油状物，MS：343.1(M+H)+。
步骤4：3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙酸
向3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)-丙酸乙酯(2.3g，6.72mmol，)在四氢呋喃(25mL)和水(25mL)中的溶液加入一水合氢氧化锂(564mg，13.4mmol)，并且将所得混合物在室温下搅拌18h，然后部分地蒸发以移除四氢呋喃。将水相用1M盐酸水溶液酸化至pH 1并且用乙酸乙酯萃取几次。将合并的有机层通过硫酸镁干燥，过滤，并蒸发以生成标题化合物(2.21g，定量)。淡黄色油状物，MS：313.2(M-H)-。
以下中间体类似于中间体8制备，分别用适当的卤化物和唑代替1-溴-2-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(CAS-RN 886496-63-5)和5-甲基-2H-四唑。
Figure BDA0001583169190000551
中间体9
3-[2-[(4-甲基三唑-1-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酸
步骤1：2-(叠氮甲基)-1-溴-4-(三氟甲基)苯
向1-溴-2-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(CAS-RN 886496-63-5；1.016g，3.20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的透明无色溶液加入叠氮化钠(229mg，3.52mmol)。将反应混合物在120℃搅拌24h，然后在真空下浓缩。将剩余物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。色谱(硅胶；庚烷至二氯甲烷的梯度)得到标题化合物(520mg，58％)。无色液体，MS：281.0(M+H)+。
步骤2：1-[[2-溴-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-甲基三唑
将2-(叠氮甲基)-1-溴-4-(三氟甲基)苯(591mg，2.11mmol，)、1-(三甲基甲硅烷基)-1-丙炔(222mg，295μl，1.92mmol)、溴化铜(I)(41.3mg，288μmol)和三乙胺(194mg，267μl，1.92mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在100℃在微波辐射下加热30min。在冷却后，将反应混合物在饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷/庚烷1∶4至二氯甲烷然后至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液90∶10∶0.25的梯度)生成标题化合物(214mg，35％)。深棕色油状物，MS：322.1(M+H)+。
步骤3：(E)-3-[2-[(4-甲基三唑-1-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯
标题化合物类似于中间体8，步骤2，由1-(2-溴-5-(三氟甲基)苄基)-4-甲基-1H-1，2，3-三唑制备。深棕色固体，MS：340.2(M+H)+。
步骤4：3-[2-[(4-甲基三唑-1-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯
标题化合物类似于中间体8，步骤3，由(E)-3-[2-[(4-甲基三唑-1-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯使用甲醇制备。棕色油状物，MS：342.2(M+H)+。
步骤5：3-[2-[(4-甲基三唑-1-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酸
标题化合物类似于中间体8，步骤4，由3-[2-[(4-甲基三唑-1-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酸乙酯制备。白色固体，MS：314.2(M+H)+。
中间体10
[5-氯-3-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]吡啶-2-基]甲醇
步骤1：5-氯-3-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]吡啶-2-甲酸甲酯
标题化合物类似于中间体8，步骤1，由3-(溴甲基)-5-氯-吡啶-2-甲酸甲酯(CAS-RN 1260667-62-6)制备。白色固体，MS：268.1(M+H)+。
步骤2：[5-氯-3-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]吡啶-2-基]甲醇
标题化合物类似于中间体6，步骤3，由5-氯-3-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]吡啶-2-甲酸甲酯制备。灰白色半固体，MS：240.1(M+H)+。
中间体11
3-氟-5-氨磺酰基吡啶-2-甲酸
步骤1：N′-[(6-氯-5-氟-3-吡啶基)磺酰基]-N，N-二甲基-甲脒
将1，1-二甲氧基-N，N-二甲基-甲胺(CAS-RN 4637-24-5；332mg，2.71mmol)在乙腈(1mL)中的溶液逐滴加入到6-氯-5-氟-吡啶-3-磺酰胺(CAS-RN 1803571-80-3；500mg，2.26mmol)和乙腈(4mL)的另一搅拌溶液中。将混合物在室温下搅拌1h，然后在高真空下直接蒸发以得到标题化合物(600mg，定量)。白色固体，MS：266.1(M+H)+。
步骤2：5-[(E)-二甲基氨基亚甲基氨基]磺酰基-3-氟-吡啶-2-甲酸乙酯
将N′-[(6-氯-5-氟-3-吡啶基)磺酰基]-N，N-二甲基-甲脒(150mg，565μmol)、1，1′-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(CAS-RN 95464-05-4；55.3mg，67.7μmol)、三乙胺(143mg，1.41mmol)和乙醇(3mL)的混合物在一氧化碳气氛(7巴)下在100℃搅拌，然后在真空中浓缩。色谱(硅胶，庚烷至庚烷/乙酸乙酯1∶2的梯度)得到标题化合物(118mg，62％)。淡红色固体，MS：304.1(M+H)+。
步骤2：3-氟-5-氨磺酰基吡啶-2-甲酸
向5-[(E)-二甲基氨基亚甲基氨基]磺酰基-3-氟-吡啶-2-甲酸乙酯(114mg，338μmol)在甲醇(2mL)中的溶液加入2.5M氢氧化钠水溶液(2mL，5mmol)。将黄色溶液在室温下搅拌3h，然后在1M盐酸溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，并蒸发以得到标题化合物(65mg，70％)。淡棕色固体，MS：219.1(M-H)-。
中间体12
2-(3-氟-5-氨磺酰基吡啶-2-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于中间体5，步骤1制备，用3-氟-5-氨磺酰基吡啶-2-甲酸(中间体11)代替2-氟-4-氨磺酰基苯甲酸(CAS-RN 714968-42-0)。白色固体，MS：413.2(M+H)+。
中间体13
1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2，5-二甲酸5-O-叔丁酯2-O-[[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)喹啉-2-基]甲基]酯
标题化合物类似于中间体4，步骤1和步骤2制备，用N-[2-(羟甲基)-3-喹啉基]-2，2-二甲基-丙酰胺(中间体14.06)代替N-(2-(羟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)新戊酰胺(中间体14)。淡黄色泡沫，MS：495.3(M+H)+。
中间体14
N-(2-(羟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)新戊酰胺
步骤1：3-新戊酰氨基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯
在0℃向3-氨基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(CAS-RN 866775-17-9；2.00g，8.63mmol)在吡啶(25mL)中的棕色溶液加入新戊酰氯(2.08g，17.3mmol)。在20min后移除冰浴。然后在室温下搅拌5h后，将反应混合物在1M盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。色谱(硅胶；二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液100∶5∶0.25的梯度)得到标题化合物(2.46g，92％)。淡黄色固体，MS：305.1(M+H)+。
步骤2：N-(2-(羟甲基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)新戊酰胺
向3-新戊酰氨基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(2.45g，8.05mmol)在四氢呋喃(60mL)中的透明淡黄色溶液加入氯化钙(1.79g，16.1mmol)在乙醇(60mL)中的溶液，然后将硼氢化钠(914mg，24.2mmol)在30min的时间内分3份加入。将白色悬浮液在室温下搅拌90min，然后在乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液之间分配。将有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤，并蒸发。色谱(硅胶；庚烷/乙酸乙酯4∶1至1∶1的梯度)得到标题化合物(1.97g，89％)。淡黄色粘稠油状物，MS：277.1(M+H)+。
以下中间体类似于中间体14制备，用适当的起始材料代替3-氨基-5-(三氟甲基)吡啶甲酸甲酯(CAS-RN 866775-17-9)。
Figure BDA0001583169190000581
Figure BDA0001583169190000591
实施例A
式(I)的化合物可以以本身已知的方式作为活性成分用于制备以下组成的片剂：
Figure BDA0001583169190000601
实施例B
式(I)的化合物可以以本身已知的方式作为活性成分用于制备以下组成的胶囊：
Figure BDA0001583169190000602

Claims (5)

1.化合物，所述化合物选自
2-(4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2，5-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(3-氯-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(3-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(5-氨磺酰基吡啶-2-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-暴]甲酯；
5-(4-氨磺酰基苯甲酰基)-3，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-甲酸4-(三氟甲氧基)苄酯；
6-[5-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基]吡啶-3-磺酰胺；
4-[5-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基]-3-氟苯磺酰胺；
2-(2，3-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
3-氟-4-(5-(3-(2-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯基)丙酰基)-1，2，3，4，5，6-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基)苯磺酰胺；
2-(2，6-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(3-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2，3-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2，6-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2，5-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-6-甲基吡啶-2-基]甲酯；
2-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[6-氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2，5-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[6-氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(3-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[6-氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2，3-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[6-氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2，6-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[6-氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氰基-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2，6-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氰基-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2，3-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氰基-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2，5-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氰基-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
6-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，5，7，8-六氢-2，6-萘啶-2-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(5-氨磺酰基吡啶-2-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氯-4-氰基-2-(2，2-二甲基丙酰基氨基)苯基]甲酯；
6-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，5，7，8-六氢-2，6-萘啶-2-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(5-氨磺酰基吡啶-2-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
2-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[4-(三氟甲氧基)苯基]甲酯；
3-氟-4-[2-[(E)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-烯酰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]苯磺酰胺；
6-[2-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]吡啶-3-磺酰胺；
3-氟-4-[2-[3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙酰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]苯磺酰胺；
6-[2-[(E)-3-[4-(三氟甲氧基)苯基]丙-2-烯酰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]吡啶-3-磺酰胺；
6-[2-[2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙酰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]吡啶-3-磺酰胺；
3-氟-4-[2-[2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙酰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]苯磺酰胺；
4-[2-[3-[4-氰基-2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]苯基]丙酰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]-3-氟苯磺酰胺；
4-[2-[3-[4-氯-2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]苯基]丙酰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]-3-氟苯磺酰胺；
3-氟-4-[2-[3-[2-[(4-甲基三唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]苯磺酰胺；
3-氟-4-[2-[3-[2-[(4-甲基三唑-1-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]苯磺酰胺；
以及其药用盐。
2.化合物，所述化合物选自
2-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5，6-二氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2，3-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5，6-二氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2，6-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5，6-二氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(3-氟-5-氨磺酰基吡啶-2-羰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
4-[5-[2-环丙基-6-(四氢吡喃-4-基甲氧基)吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基]-2，3-二氟苯磺酰胺；
4-[5-[2-环丙基-6-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]吡啶-4-羰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-羰基]-2，3-二氟苯磺酰胺；
2-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氯-3-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]吡啶-2-基]甲酯；
3-氟-4-[2-[3-[3-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]丙酰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]苯磺酰胺；
5-氟-6-[2-[3-[2-[(5-甲基四唑-2-基)甲基]-4-(三氟甲基)苯基]丙酰基]-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-羰基]吡啶-3-磺酰胺；
2-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)喹啉-2-基]甲酯；
5-(2-氟-4-氨磺酰基苯基)磺酰基-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
以及其药用盐。
3.化合物，所述化合物选自
2-(3-氯-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(3-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2-氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酯；
2-(2，3-二氟-4-氨磺酰基苯甲酰基)-1，3，4，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-甲酸[5-氯-3-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-2-基]甲酯；
以及其药用盐。
4.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至3中任一项所述的化合物和治疗惰性载体。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防眼病症。
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