JP5373104B2 - Crth2アンタゴニスト又は部分アゴニストとして使用されるナフチル酢酸 - Google Patents
Crth2アンタゴニスト又は部分アゴニストとして使用されるナフチル酢酸 Download PDFInfo
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Description
で表される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩及びエステルに関するものである。さらに、本発明は、式I及びZで表される化合物並びにそのような化合物を含有する医薬組成物の製造方法及び使用方法に関するものである。式I及びZで表される化合物は、CRTH2受容体のアンタゴニスト又は部分アゴニストであり、CRTH2受容体と関連した喘息などの疾患及び障害の処置に有用であることができる。
XはOであり、QはC(H)であり、あるいは、XはC(O)であり、QはNであり;
R1は以下:
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)フルオロで場合により置換されている低級アルキル、
(d)フルオロで場合により置換されている低級アルコキシ、
(e)低級アルキルスルホニル、及び
(f)シアノ
からなる群より選択されるものであり;
R2は水素又は低級アルキルであり;
R3は以下:
(a)フェニル、ピリジニル又はピリミジニル(ここで、前記フェニル、ピリジニル又はピリミジニルは、(1)ハロゲン、(2)フルオロで場合により置換されている低級アルキル、(3)フルオロで場合により置換されている低級アルコキシ、及び(4)シアノからなる群より独立して選択される一個以上の置換基で場合により置換されている);
(b)低級アルコキシカルボニル;及び
(c)S(O)2−R4、C(O)−R4又はC(O)−N(H)−R4{式中、R4は、以下:
(1)フルオロで場合により置換されている低級アルキル、
(2)低級シクロアルキル、
(3)(i)ハロゲン又は(ii)フルオロで場合により置換されている低級アルキルで場合により置換されているフェニル、
(4)ベンジル又はフェニルエチル、及び
(5)ピリジニル
からなる群より選択されるものである};
からなる群より選択されるものである]
で表される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩及びエステルに関する。
に示すように、XはOであり、QはC(H)である。
に示すようにXはC(O)であり、QはNである。
に示されている。
R1は下記:
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)フルオロで場合により置換されている低級アルキル、
(d)フルオロで場合により置換されている低級アルコキシ、
(e)低級アルキルスルホニル、及び
(f)シアノ;
からなる群より選択されるものであり;
R2は水素又は低級アルキルであり;
R3はS(O)2−R4{式中、R4は以下:
(a)フェニル又はベンジル(ここで前記フェニル又はベンジルは、(1)ハロゲン又は(2)フルオロで場合により置換されている低級アルキルの一個以上の置換基で場合により置換されている);及び
(b)フルオロで場合により置換されている低級アルキル
からなる群より選択されるものである}である]
で表される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩及びエステルに関する。
(a)ピリジニル、
(b)S(O)2−R4、C(O)−R4又はC(O)−N(H)−R4{式中、R4は(1)低級アルキル、(2)1又は2個のハロゲンで場合により置換されているフェニル及び(3)ベンジル又はフェニルエチルからなる群より選択されるものである}
からなる群より選択されるものである、式Iで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩並びにエステルに関する。
[4−(4−エタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−6−フルオロ−3−メチル−ナフタレン−2−イル]酢酸;
[4−(4−エタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−6−フルオロ−ナフタレン−2−イル]酢酸;
[6−フルオロ−4−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−3−メチル−ナフタレン−2−イル]酢酸;
{6−フルオロ−3−メチル−4−[4−(プロパン−2−スルホニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−ナフタレン−2−イル}酢酸;
[6−フルオロ−3−メチル−4−(4−トリフルオロメタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ナフタレン−2−イル]酢酸;
[4−(4−シクロプロパンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−6−フルオロ−3−メチル−ナフタレン−2−イル]酢酸;
{6−フルオロ−4−[4−(プロパン−1−スルホニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−ナフタレン−2−イル}酢酸;
[4−(4−シクロペンタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−6−フルオロ−3−メチル−ナフタレン−2−イル]酢酸;
[4−(4−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−6−フルオロ−3−メチル−ナフタレン−2−イル]酢酸;
[4−(6−ベンゼンスルホニル−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボニル)−6−フルオロ−3−メチル−ナフタレン−2−イル]酢酸;
[6−フルオロ−3−メチル−4−(6−フェニルメタンスルホニル−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボニル)−ナフタレン−2−イル]酢酸;
{6−フルオロ−4−[4−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸;
[6−フルオロ−3−メチル−4−(4−フェニルメタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ナフタレン−2−イル]酢酸;
{6−フルオロ−4−[4−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{4−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−6−フルオロ−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{6−フルオロ−4−[4−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{4−[4−(2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−6−フルオロ−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸;
[4−(4−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−6−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]酢酸;
[4−(4−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−6−トリフルオロメトキシ−ナフタレン−2−イル]酢酸;
{6−フルオロ−4−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸;
[6−フルオロ−3−メチル−4−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−カルボニル)−ナフタレン−2−イル]酢酸;
{6−フルオロ−4−[4−(2−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸;
[6−フルオロ−3−メチル−4−(4−フェニル−ピペラジン−1−カルボニル)−ナフタレン−2−イル]酢酸;
[6−フルオロ−3−メチル−4−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−カルボニル)−ナフタレン−2−イル]酢酸;
[6−フルオロ−3−メチル−4−(4−m−トリル−ピペラジン−1−カルボニル)−ナフタレン−2−イル]酢酸;
{6−フルオロ−3−メチル−4−[4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{6−フルオロ−4−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{6−フルオロ−4−[4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{4−[4−(2−エチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−6−フルオロ−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{4−[4−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−6−フルオロ−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{6−フルオロ−4−[4−(4−メトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{4−[4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−6−フルオロ−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{4−[4−(3,5−ジメトキシ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−6−フルオロ−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{6−フルオロ−3−メチル−4−[4−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−ナフタレン−2−イル}酢酸;
[6−フルオロ−3−メチル−4−(4−p−トリル−ピペラジン−1−カルボニル)−ナフタレン−2−イル]酢酸;
{4−[4−(3,5−ジクロロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−6−フルオロ−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{4−[4−(4−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−6−フルオロ−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{6−フルオロ−3−メチル−4−[4−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{4−[4−(2−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−6−フルオロ−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{4−[4−(3−クロロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−6−フルオロ−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{6−フルオロ−3−メチル−4−[4−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ピペラジン−1−カルボニル]−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{4−[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−カルボニル]−6−フルオロ−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{4−[4−(4−シアノ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−6−フルオロ−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸;
4−(3−カルボキシメチル−7−フルオロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル;
[6−フルオロ−4−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−2−イル]酢酸;
[4−(1−エタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−6−フルオロ−ナフタレン−2−イル]酢酸;
{6−フルオロ−4−[1−(プロパン−2−スルホニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ナフタレン−2−イル}酢酸;
[4−(1−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−6−フルオロ−ナフタレン−2−イル]酢酸;
[4−(1−シクロペンタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−6−フルオロ−ナフタレン−2−イル]酢酸;
[4−(1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−6−フルオロ−ナフタレン−2−イル]酢酸;
{6−フルオロ−4−[1−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{6−フルオロ−4−[1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{6−フルオロ−4−[1−(ピリジン−3−スルホニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ナフタレン−2−イル}酢酸;
[6−フルオロ−4−(1−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−2−イル]酢酸;
[4−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−6−フルオロ−ナフタレン−2−イル]酢酸;
[6−フルオロ−4−(1−プロピオニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−2−イル]酢酸;
[6−フルオロ−4−(1−イソブチリル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−2−イル]酢酸;
[4−(1−シクロプロパンカルボニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−6−フルオロ−ナフタレン−2−イル]酢酸;
[4−(1−シクロペンタンカルボニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−6−フルオロ−ナフタレン−2−イル]酢酸;
[4−(1−ベンゾイル−ピペリジン−4−イルオキシ)−6−フルオロ−ナフタレン−2−イル]酢酸;
{6−フルオロ−4−[1−(2−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{6−フルオロ−4−[1−(3−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{6−フルオロ−4−[1−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ナフタレン−2−イル}酢酸;
[6−フルオロ−4−(1−フェニルアセチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−2−イル]酢酸;
[4−(1−エチルカルバモイル−ピペリジン−4−イルオキシ)−6−フルオロ−ナフタレン−2−イル]酢酸;
{6−フルオロ−4−[1−(2−フルオロ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{6−フルオロ−4−[1−(3−フルオロ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{6−フルオロ−4−[1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ナフタレン−2−イル}酢酸;
[6−フルオロ−4−(1−フェネチルカルバモイル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−2−イル]酢酸
からなる群より選択される式I又はZで表される化合物並びに任意のその薬学的に許容し得る塩又はエステルに関する。
4−(4−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−6−フルオロ−3−メチル−ナフタレン−2−イル]酢酸;
{4−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−6−フルオロ−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{6−フルオロ−4−[4−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸;
{4−[4−(2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−6−フルオロ−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸;
[4−(4−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−6−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]酢酸;
[6−フルオロ−3−メチル−4−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−カルボニル)−ナフタレン−2−イル]酢酸;
[4−(1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−6−フルオロ−ナフタレン−2−イル]酢酸;
{6−フルオロ−4−[1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ナフタレン−2−イル}酢酸;
[6−フルオロ−4−(1−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−2−イル]酢酸;
[6−フルオロ−4−(1−フェニルアセチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−2−イル]酢酸;
{6−フルオロ−4−[1−(3−フルオロ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ナフタレン−2−イル}酢酸;
[6−フルオロ−4−(1−フェネチルカルバモイル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−2−イル]酢酸;
からなる群より選択される式Iで表される化合物に関する。
一般的に、式I及びZで表される化合物は、以下に説明するスキームに従って調製することができる。特に明記しない限り、式Iで表される化合物の合成に関するX、Q、R1、R2、R3及びR4などの変数は、式Iの属についての上の定義と同様に定義される。同様に、特に明記しない限り、式Zで表される化合物の合成に関するR1、R2、R3及びR4などの変数も、式Zの属についての上の定義と同様に定義される。また、本発明の化合物は任意の従来手段により調製することができ、特定の化合物を合成するための適切なプロセスを実施例で追加して提供する。
材料及び使用機器
中間体及び最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィー及び/又は分取HPLC(高速液体クロマトグラフィー)のいずれかで精製した。フラッシュクロマトグラフィーは、特に断りのない限り、(1)Biotage SP1(商標)システム及びQuad 12/25 Cartridge module(Biotage AB)又は(2)ISCO CombiFlash(登録商標)クロマトグラフィー装置(Teledyne Isco, Inc.)を使用して行った。使用するシリカゲルの種類及び孔径は、(1)KP−SIL商標(60Å)、粒径:40〜60ミクロン(Biotage AB);(2)Silica Gel CAS登録番号:63231−67−4、粒径:47〜60ミクロン;又は(3)ZCX(Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd)、孔径:200〜300メッシュ又は300〜400メッシュであった。分取HPLCは、Xbridge(商標)Prep C18(5μm、OBD(商標)、30×100mm)カラム(Waters Corporation)又はSunFire(商標) Prep C18(5μm、OBD(商標)、30×100mm)カラム(Waters Corporation)を使用して逆相カラムで行った。
(6−フルオロ−4−ヒドロキシ−ナフタレン−2−イル)酢酸メチルエステルの調製
実施例1−1
[4−(4−エタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−6−フルオロ−3−メチル−ナフタレン−2−イル]酢酸
以下の実施例1−2〜1−19は、実施例1−1と同様にして調製されたもので、4−フルオロ−ベンズアルデヒド、4−フルオロ−ベンズアルデヒド、4−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド及び4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドから、7−フルオロ−3−メトキシカルボニルメチル−ナフタレン−1−カルボン酸、7−フルオロ−3−メトキシカルボニルメチル−2−メチル−ナフタレン−1−カルボン酸、3−メトキシカルボニルメチル−7−トリフルオロメチル−ナフタレン−1−カルボン酸又は3−メトキシカルボニルメチル−7−トリフルオロメトキシ−ナフタレン−1−カルボン酸をそれぞれ得た後、実施例1−1に記載の方法に従って、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル又は2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル、トリフルオロ酢酸及び市販のスルホニルクロリド誘導体で処理した。
{6−フルオロ−4−[4−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸
以下の実施例2−2〜2−24は、7−フルオロ−3−メトキシカルボニルメチル−2−メチル−ナフタレン−1−カルボン酸及び市販の1−アリール−ピペラジンから、実施例2−1と同様にして調製した。
4−(3−カルボキシメチル−7−フルオロ−ナフタレン−1−イルオキシ)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
[6−フルオロ−4−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−2−イル]酢酸
以下の実施例4−2〜4−10は、(6−フルオロ−4−ヒドロキシ−ナフタレン−2−イル)酢酸メチルエステル、4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル及び市販のスルホニルクロリドから出発して、実施例4−1に記載の方法と同様にして調製した。
[4−(1−アセチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−6−フルオロ−ナフタレン−2−イル]酢酸
以下の実施例5−2〜5−10は、[6−フルオロ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−2−イル]酢酸メチルエステル(実施例4−1、第1工程の中間体)及び市販のスルホニルクロリドから出発して、実施例5−1に記載の方法と同様にして調製した。
[4−(1−エチルカルバモイル−ピペリジン−4−イルオキシ)−6−フルオロ−ナフタレン−2−イル]酢酸
以下の実施例6−2〜6−5は、[6−フルオロ−4−(ピペリジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−2−イル]酢酸メチルエステル(実施例4−1、第1工程の中間体)及び市販のイソシアネートから出発して、実施例6−1に記載した方法と同様にして調製した。
式I及びZで表される化合物は有益な薬理学的特性を示す。前記化合物は、CRTH2受容体のアンタゴニスト又は部分アゴニストであり、CRTH2受容体と関連した喘息などの疾患及び障害の処置に有用であることが知られている。本発明の化合物のCRTH2受容体アンタゴニスト又は部分アゴニストとしての活性は、以下のバイオアッセイにより示される。
全細胞受容体結合アッセイを、[3H]ラマトロバンを競合放射性リガンドとして使用して実施して、ヒトCRTH2に対する化合物の結合活性を評価した。放射性リガンド[3H]ラマトロバンは、Sugimoto等(Eur. J. Pharmacol. 524, 30 - 37, 2005)に従って比活性度42Ci/mmolになるように合成した。
[1−(化合物存在下での特異的結合)/(全特異的結合)]×100
に従って阻害パーセントを算出した。次に、阻害パーセントデータをXLfit(登録商標)ソフトウェアエクセルを加えたプログラム[ID Business Solutions Ltd.、モデル205、F(x)=(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]のシグモイド型用量反応(4パラメーターロジスティック)モデルに適合させてIC50値を得た。
細胞培養条件:
先にG−α16でトランスフェクトしたCHO−K1細胞を、さらに続けてヒトCRTH2受容体及びネオマイシン耐性遺伝子でトランスフェクトした。800μg/mLのG418(ジェネティシン)で選別した後、個々のクローンの受容体発現を抗ヒトCRTH2IgGの染色に基づきアッセイした。次に、Ca2+フラックスアッセイにより、13,14−ジヒドロ−15−ケトプロスタグランジンD2(DK−PDG2)(リガンド)に対する反応をアッセイした。その後、陽性クローンを限界希釈クローニングによりクローニングした。トランスフェクトした細胞を、10%ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、200μg/mLハイグロマイシンB及び800μg/mLG418(ジェネティシン)を添加したHam's F-12培地で培養した。細胞をトリプシン−EDTA(トリプシン−エチレンジアミン四酢酸)で回収し、ViaCount(登録商標)試薬(Guava Technologies, Inc.、試薬使用者が生細胞と死細胞を識別できる2種のDNA結合ダイを含有する)を使用してカウントした。細胞懸濁液量を完全成長培地で2.5×105細胞/mLに調整した。分割した50μLをBD Falcon(商標)384ウェルの黒色/透明マイクロプレート(Becton, Dickinson and CompanyのBD Biosciences事業部)に分注して、マイクロプレートを37℃のCO2インキュベーターに入れ一晩置いた。翌日、マイクロプレートを用いてアッセイした。
ダイ(FLIPR(登録商標)カルシウム3アッセイキット、MDS Analytical Technologies and MDS Inc.のMolecular Devices事業部)を含有するローディングバッファーは、ダイ一本分を20mMHEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸)及び2.5mMプロベネシドを含有するハンクス液(Hank’s Balanced Salt Solution)200mLに溶かして調製した。成長培地を細胞プレートから除き、20mMHEPES、0.05%BSA及び2.5mMプロベネシドを含有するハンクス液(Hank’s Balanced Salt Solution)(HBSS)25μLを各ウェルに加え、次に、マルチドロップディスペンサーで希釈したダイ25μLを加えた。その後、プレートを37℃で1時間インキュベートした。
2型ヘルパーT(Th2)細胞の13,14−ジヒドロ−15−ケトプロスタグランジンD2(DK−PGD2)誘導IL−13産生の阻害から化合物の細胞活性を評価した。
[1−(化合物存在下でのIL−13産生)/(0.15%DMSO存在下でのIL−13産生)]×100
に従って算出した。IL−13産生を50%阻害するのに必要な化合物濃度として定義されるIC50値は、7種の濃度の阻害パーセントデータをXLfit(登録商標)ソフトウェアエクセルを加えたプログラム[ID Business Solutions Ltd.、モデル205、F(x)=(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]のシグモイド型用量反応(4パラメーターロジスティック)モデルに適合させて算出した。
Claims (27)
- 式I:
[式中、
XはOであり、QはC(H)であり;あるいは、XはC(O)であり、QはNであり;
R1は以下:
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)フルオロで場合により置換されているC 1〜7 アルキル、
(d)フルオロで場合により置換されているC 1〜7 アルコキシ、
(e)C 1〜7 アルキルスルホニル、及び
(f)シアノ;
からなる群より選択されるものであり;
R2は水素又はC 1〜7 アルキルであり;
R3は以下:
(a)フェニル、ピリジニル又はピリミジニル(ここで前記フェニル、ピリジニル又はピリミジニルは、(1)ハロゲン、(2)フルオロで場合により置換されているC 1〜7 アルキル、(3)フルオロで場合により置換されているC 1〜7 アルコキシ、及び(4)シアノからなる群より独立して選択される一個以上の置換基で場合により置換されている);
(b)C 1〜7 アルコキシカルボニル;及び
(c)S(O)2−R4、C(O)−R4又はC(O)−N(H)−R4{式中、R4は以下:
(1)フルオロで場合により置換されているC 1〜7 アルキル、
(2)C 3〜7 シクロアルキル、
(3)(i)ハロゲン又は(ii)フルオロで場合により置換されているC 1〜7 アルキルで場合により置換されているフェニル
(4)ベンジル又はフェニルエチル、及び
(5)ピリジニル
からなる群より選択されるものである};
からなる群より選択されるものである]
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル。 - XがOであり、QがC(H)である、請求項1に記載の化合物。
- XがC(O)であり、QがNである、請求項1に記載の化合物。
- R1が水素、ハロゲン又はメチルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R2がメチルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がフェニル、ピリジニル又はピリミジニルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がクロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシからなる群より独立して選択される1又は2個の置換基で置換されているフェニルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がクロロ、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシでフェニル環4位が置換されているフェニルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−S(O)2−R4であり、R4がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル又はトリフルオロメチルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−S(O)2−R4であり、R4がハロゲン、又はフルオロで場合により置換されているC 1〜7 アルキルで場合により置換されているフェニルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−C(O)−R4であり、R4がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル又はトリフルオロメチルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−C(O)−R4であり、R4がハロゲン又はC 1〜7 アルキルで場合により置換されているフェニルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−C(O)−N(H)−R4であり、R4がメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル又はトリフルオロメチルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−C(O)−N(H)−R4であり、R4がハロゲン又はC 1〜7 アルキルで場合により置換されているフェニルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- XがOであり、QがC(H)であり;あるいは、XがC(O)であり、QがNであり;
R1がハロゲン、又はフルオロで場合により置換されているC 1〜7 アルコキシであり、
R2が水素又はC 1〜7 アルキルであり;そして
R3が以下:
(a)ピリジニル、
(b)S(O)2−R4、C(O)−R4又はC(O)−N(H)−R4{式中、R4が(1)C 1〜7 アルキル、(2)1又は2個のハロゲンで場合により置換されているフェニル及び(3)ベンジル又はフェニルエチルからなる群より選択される}
からなる群より選択される、請求項1に記載の式(I)で表される化合物。 - R3が−S(O)2−R4であり、R4がフルオロで1回又は2回場合により置換されているフェニルである、請求項1〜6又は16のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−C(O)−R4であり、R4がフルオロで1回又は2回場合により置換されているフェニルである、請求項1〜6又は16のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が−C(O)−N(H)−R4であり、R4がフルオロで1回又は2回場合により置換されているフェニルである、請求項1〜6又は16のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がピリジニルである、請求項1に記載の化合物。
- 以下:
4−(4−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−6−フルオロ−3−メチル−ナフタレン−2−イル]酢酸
{4−[4−(3,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−6−フルオロ−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸
{6−フルオロ−4−[4−(3−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸
{4−[4−(2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペラジン−1−カルボニル]−6−フルオロ−3−メチル−ナフタレン−2−イル}酢酸
[4−(4−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−1−カルボニル)−6−トリフルオロメチル−ナフタレン−2−イル]酢酸
[6−フルオロ−3−メチル−4−(4−ピリジン−2−イル−ピペラジン−1−カルボニル)−ナフタレン−2−イル]酢酸
[4−(1−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−6−フルオロ−ナフタレン−2−イル]酢酸
{6−フルオロ−4−[1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ナフタレン−2−イル}酢酸
[6−フルオロ−4−(1−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−2−イル]酢酸
[6−フルオロ−4−(1−フェニルアセチル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−2−イル]酢酸
{6−フルオロ−4−[1−(3−フルオロ−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−4−イルオキシ]−ナフタレン−2−イル}酢酸
[6−フルオロ−4−(1−フェネチルカルバモイル−ピペリジン−4−イルオキシ)−ナフタレン−2−イル]酢酸
からなる群より選択される請求項1に記載の化合物。 - 請求項21に記載の化合物の薬学的に許容し得る塩。
- 請求項21に記載の化合物の薬学的に許容し得るエステル。
- 治療有効量の請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
- 喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性鼻炎、アレルギー性炎症及びアトピー性皮膚炎の治療又は予防用の医薬を調製するための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 式Z:
[式中、
R1は以下:
(a)水素、
(b)ハロゲン、
(c)フルオロで場合により置換されているC 1〜7 アルキル、
(d)フルオロで場合により置換されているC 1〜7 アルコキシ、
(e)C 1〜7 アルキルスルホニル、及び
(f)シアノ;
からなる群より選択されるものであり、
R2は水素又はC 1〜7 アルキルであり;
R3はS(O)2−R4{式中、R4が以下:
(a)フェニル又はベンジル(ここで、前記フェニル又はベンジルは、(1)ハロゲン又は(2)フルオロで場合により置換されているC 1〜7 アルキルの一個以上の置換基で場合により置換されている);
(b)フルオロで場合により置換されているC 1〜7 アルキル
からなる群より選択されるものである}である]
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステル。 - 以下:
[4−(6−ベンゼンスルホニル−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボニル)−6−フルオロ−3−メチル−ナフタレン−2−イル]酢酸;
[6−フルオロ−3−メチル−4−(6−フェニルメタンスルホニル−2,6−ジアザ−スピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボニル)−ナフタレン−2−イル]酢酸;
及び任意のその薬学的に許容し得る塩又はエステルからなる群より選択される、請求項26に記載の化合物。
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