CN102216273A - 用作crth2拮抗剂或部分激动剂的萘乙酸 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物及其药用盐和酯，其中X、Q和R1-R3如说明书和权利要求书中所详细定义。本发明还涉及式(Z)的化合物及其药用盐和酯，其中R1-R3如说明书和权利要求书中所详细定义。此外，本发明涉及制备和使用式(I)和(Z)的化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。式(I)和(Z)的化合物是CRTH2受体的拮抗剂或部分激动剂，可用于治疗与该受体相关的疾病和病症，如哮喘。

Description

用作CRTH2拮抗剂或部分激动剂的萘乙酸
本发明涉及新的取代的萘-2-基乙酸类、它们的制备、包含它们的药物组合物和它们作为CRTH2拮抗剂或部分激动剂的用途。
前列腺素D2(PGD2)是活化肥大细胞产生的主要前列腺素类激素，并且与变应性疾病(例如变应性哮喘和特异性皮炎)的发病机理有关。在T-辅助类型细胞(CRTH2)上表达的化学引诱物受体同源分子是前列腺素D2受体之一，并且在涉及变应性炎症的效应细胞(例如T辅助II型(Th2)细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞)上表达(Nagata等人，FEBS Lett 459：195-199，1999)。已经证明其介导PGD2刺激的Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞的趋化作用(Hirai等人，J Exp Med 193：255-261，2001)。此外，CRTH2介导嗜酸性粒细胞的呼吸爆发和脱粒(Gervais等人，J Allergy Clin Immunol108：982-988，2001)，在Th2细胞中诱导促炎细胞因子的产生(Xue等人，J Immunol 175：6531-6536)，增加组胺从嗜碱细胞中的释放(Yoshimura-Uchiyama等人，Clin Exp Allergy 34：1283-1290)。已经证明编码CRTH2的基因的序列变体(其差别性地影响它的mRNA稳定性)与哮喘有关(Huang等人，Hum Mol Genet 13，2691-2697，2004)。表达CRTH2的循环T细胞的数量增加还与特异性皮炎的严重程度有关(Cosmi等人，Eur J Immunol 30，2972-2979，2000)。这些发现说明，CRTH2在变应性疾病中起到促发炎作用。因此，CRTH2的拮抗剂或部分激动剂被认为可有于治疗病症，例如哮喘，变应性炎症，COPD，变应性鼻炎和特异性皮炎。
本发明涉及式I的化合物：
Figure BDA0000061410250000011
及其药用盐和酯，其中说明书和权利要求书中详述定义了X、Q和R1-R3。本发明还涉及式Z的化合物：
Figure BDA0000061410250000021
及其药用盐和酯，其中说明书和权利要求书中详述定义了R1-R3。另外，本发明涉及制备和使用式I和Z的化合物的方法，以及包含这种化合物的药物组合物。式I和Z的化合物是CRTH2受体的拮抗剂或部分激动剂，并且可以用于治疗与该受体有关的疾病和病症，如哮喘。
除非另有说明，否则，说明书和权利要求书中使用的下列专用术语和措词定义如下：
术语“部分”是指通过一个或多个化学键与另一个原子或分子连接的原子或化学键合的原子的基团，由此形成分子的一部分。例如，式I的变量R1、R2和R3指的是通过共价键与式I的核心结构连接的部分。
关于具有一个或多个氢原子的具体部分，术语“取代的”是指该部分的至少一个氢原子被另一个取代基或部分取代的事实。例如，术语“被卤素取代的低级烷基”是指低级烷基(如下面所定义)的一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子取代的事实(即，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基等)。
术语“任选取代的”是指一个部分(具有一个或多个氢原子)的一个或多个氢原子可以(但不是必须的)被另一个取代基取代的事实。
术语“烷基”是指具有1至20个碳原子的脂肪族直链或支链饱和烃部分。在具体实施方案中，烷基具有1至10个碳原子。
术语“低级烷基”是指具有1至7个碳原子的烷基部分。在具体实施方案中，低级烷基具有1至4个碳原子，在其它具体实施方案中，低级烷基具有1至3个碳原子。低级烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“低级环烷基”是指具有3至7个碳原子的饱和或部分不饱和非芳香烃环部分，其中碳原子键合在一起形成环状结构。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“低级烷氧基”是指-O-R部分，其中R是先前所定义的低级烷基。低级烷氧基部分的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“低级烷基磺酰基”是指-S(O)2-R部分，其中R是先前所定义的低级烷基。低级烷基磺酰基的例子包括甲基磺酰基和乙基磺酰基。
术语“低级烷氧基羰基”是指-C(O)-O-R部分，其中R是先前所定义的低级烷基。低级烷氧基羰基的例子为叔丁氧基羰基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘的部分。
除非另有说明，否则，术语“氢”(“hydrogen”或“hydro”)是指氢原子(-H)的部分，而不是H2。
除非另有说明，否则，术语“所述式的化合物”或“式的化合物”或“所述式的数个化合物”或“式的数个化合物”是指选自由所述式定义的那类化合物中的任何化合物(如果没有另外说明，包括任何这种化合物的任何药用盐或酯)。
术语“药用盐”是指保持游离碱或游离酸的生物学功效和性质的那些盐，其在生物学或其它方面不是不适宜的。盐可以使用无机酸和有机酸形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，所述有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、水杨酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、N-乙酰半胱氨酸等。另外，盐可以由将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。衍生于无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙和镁盐等。衍生于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代的胺，包括天然存在的取代胺，环状胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂等。
本发明的化合物可以以药用盐形式存在。本发明的化合物还可以以药用酯的形式存在(即，用作前体药物的式I的酸的甲酯和乙酯)。本发明的化合物还可以是溶剂化物，即水合物。溶剂化可以在生产过程期间进行，或可以由于初始无水的式I化合物的吸湿性能而出现(水合)。
具有相同分子式但在性质或其原子的键合顺序或其原子的空间排列方面有差别的化合物称为“异构体”。在原子的空间排列方面有差别的异构体称为“立体异构体”。非对映异构体是在一个或多个手性中心处具有相对构型的不是对映体的立体异构体。彼此的镜像不能重叠的携带一个或多个不对称中心的立体异构体称为“对映体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子与四个不同的基团键合，则可能有成对的对映体。对映体可以用它的不对称中心的绝对构型表征，用Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-顺序法则来描述，或通过分子旋转偏振光的平面的方式来描述，并且指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以以单一对映体或其混合物形式存在。包含等比例对映体的混合物称为“外消旋混合物”。
术语化合物的“治疗有效量”是指可有效预防、减轻或改善病症或延长所治疗患者的存活的化合物的量。治疗有效量的确定在本领域普通技术人员的知识范围之内。按照本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以变化范围很大，并且可以用本领域已知的方式确定。在每个特定情况下，包括所给予的具体化合物、给药途径、所治疗的病症以及所治疗的患者，可以根据个体需要调节这种剂量。通常，在给重约70Kg的成年人口服或肠胃外给药的情况下，合适的日剂量可以为大约0.1mg至大约5,000mg，1mg至大约1,000mg，或1mg至100mg，不过，当需要时，可以超过下限和上限。可以以单剂量或分剂量形式给予日剂量，或对于肠胃外给药来说，可以以连续输液形式给药。
术语“药用载体”意在包括与药物给予相适合的任何和所有物质，包括溶剂、分散介质、包衣、抗菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂，及与药物给予相适合的其它物质和化合物。除非到了与活性化合物不相容的程度，任何常规介质或试剂在本发明组合物中的使用都在考虑之列。还可以在组合物中结合进辅助的活性化合物。
在本文中，制备组合物所使用的药物载体可以是固体、液体或气体；由此，组合物可以是下列形式：片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、粉剂、肠溶包衣的或其它保护的制剂(例如，结合在离子交换树脂上或包装在脂质-蛋白囊泡中)，持续释放制剂、溶液剂、混悬剂、酏剂、气雾剂等。载体可以选自各种油，包括源于石油、动物、蔬菜或合成的那些油，例如，花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、右旋糖水溶液和二醇类是优选的液体载体，尤其(当与血液等渗压时)对于注射液剂。例如，静脉内给予的制剂包括活性组分的无菌水溶液，其是如下制备的：将固体活性组分溶解在水中，产生水溶液，并使溶液无菌。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、凝胶、麦芽、米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物中可以加入常规药物添加剂，例如防腐剂、稳定剂、湿润或乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲剂等等。合适的药物载体和它们的制剂描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences (E.W.Martin)。在任何情况下，这种组合物将包含有效量的活性化合物以及合适载体，以便制备用于合适给予接受者的合适剂型。
在本发明方法的实践中，有效量的任何一种本发明化合物或任何本发明化合物的组合或其可药用盐或酯，是通过本领域已知的任何普通和可接受的方法给予的，可以单独给予或组合给予。由此，可以如下给予化合物或组合物：口服(例如，口腔)、舌下、胃肠外(例如，肌肉内、静脉内或皮下)、直肠(例如，栓剂或洗液)、透皮(例如，皮肤电穿孔)或吸入(例如，气雾剂)，并且其形式为固体、液体或气体剂量，包括片剂和混悬剂。给药可以采用连续治疗以单个单位剂量形式进行，或者随意以单剂量治疗进行。对于皮下或肌内给药，治疗组合物还可以是与亲脂性盐(例如双羟萘酸)结合的油乳化液或分散体形式，或是可生物降解的缓释组合物形式。
具体地，本发明涉及式I化合物：
Figure BDA0000061410250000061
及其药用盐和酯，其中：
X为O，Q为C(H)；或备选地，X为C(O)，Q为N；
R1选自：
(a)氢，
(b)卤素，
(c)任选被氟取代的低级烷基，
(d)任选被氟取代的低级烷氧基，
(e)低级烷基磺酰基，和
(f)氰基；
R2为氢或低级烷基；和
R3选自：
(a)苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自：(1)卤素，(2)任选被氟取代的低级烷基；(3)任选被氟取代的低级烷氧基，和(4)氰基；
(b)低级烷氧基羰基；和
(c)S(O)2-R4、C(O)-R4或C(O)-N(H)-R4，其中R4选自：
(1)任选被氟取代的低级烷基，
(2)低级环烷基，
(3)任选被如下基团取代的苯基：(i)卤素或(ii)任选被氟取代的低级烷基，
(4)苄基或苯乙基，和
(5)吡啶基。
除非另有说明，否则，式I的种类和其任何亚种类包括所有合适的立体异构体(即，(R)-对映体，(S)-对映体，非对映异构体)以及其外消旋和不对等(scalemic)混合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其可药用盐或酯，其中X为O，Q为C(H)，如下式IA所示(式I的一个亚种类)：
Figure BDA0000061410250000071
其中R1-R3如式I中所定义。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中X为C(O)，Q为N，如下式IB所示(式I的一个亚种类)：
Figure BDA0000061410250000072
其中R1-R3如式I中所定义。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1为氢。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1为氟。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1为甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1为甲氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1为甲磺酰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1为氰基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R2为氢。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R2为甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3为苯基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3为被氟取代一次或两次的苯基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3为被氯取代一次或两次的苯基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3为被三氟甲基取代一次或两次的苯基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3为被甲氧基取代一次或两次的苯基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3为在苯环的4位上被取代的苯基，其中苯环上的位置如下式IC所示(式I的一个亚种类)：
Figure BDA0000061410250000081
其中X、Q、R1和R2如式I中所定义。
在更具体的实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3为在苯环的4位上被氯、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基取代的苯基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3为在苯环的3或5位上被氯、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基取代的苯基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3为在苯环的3和5位上被氯、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基取代的苯基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3为-S(O)2-R4，且R4为任选被卤素取代的低级环烷基或低级烷基。
在更具体的实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3为-S(O)2-R4，且R4为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环戊基或三氟甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3为-S(O)2-R4，且R4为任选被卤素或低级烷基取代的苯基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4为-S(O)2-R4，且R4为任选被氟取代一次或两次的苯基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3为-C(O)-R4，且R4为任选被卤素取代的低级环烷基或低级烷基。
在更具体的实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3为-C(O)-R4，且R4为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环戊基或三氟甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3为-C(O)-R4，且R4为任选被卤素或低级烷基取代的苯基。
在更具体的实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3为-C(O)-R4，且R4为任选被氟取代一次或两次的苯基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3为-C(O)-N(H)-R4，且R4为任选被卤素取代的低级环烷基或低级烷基。
在更具体的实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3为-C(O)-N(H)-R4，且R4为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环戊基或三氟甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3为-C(O)-N(H)-R4，且R4为任选被卤素或低级烷基取代的苯基。
在更具体的实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3为-C(O)-N(H)-R4，且R4为任选被氟取代一次或两次的苯基。
在更具体的实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3为吡啶基。
在更具体的实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3为乙酰基。
在更具体的实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3为叔丁氧基羰基。
在另一独立的实施方案中，本发明还涉及式Z的化合物：
Figure BDA0000061410250000101
及其药用盐和酯，其中：
R1选自：
(a)氢，
(b)卤素，
(c)任选被氟取代的低级烷基，
(d)任选被氟取代的低级烷氧基，
(e)低级烷基磺酰基，和
(f)氰基；
R2为氢或低级烷基；和
R3为S(O)2-R4，其中R4选自：
(a)苯基或苄基，其中所述苯基或苄基任选被如下一个或多个取代基取代：(1)卤素或(2)任选被氟取代的低级烷基；和
(b)任选被氟取代的低级烷基。
除非另有说明，式Z的种类和其任何亚种类包括所有可能的立体异构体(即，(R)-对映异构体、(S)-对映异构体、非对映异构体)及其外消旋和不对等混合物。
本发明还涉及制备和使用式Z的化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。式Z的化合物还可为CRTH2受体的拮抗剂或部分激动剂，可用于治疗与该受体相关的疾病和病症，如哮喘。
在一个实施方案中，本发明涉及式Z的化合物或其药用盐或酯，其中R1为氢。
在另一实施方案中，本发明涉及式Z的化合物或其药用盐或酯，其中R1为氟。
在另一实施方案中，本发明涉及式Z的化合物或其药用盐或酯，其中R1为甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式Z的化合物或其药用盐或酯，其中R2为氢。
在另一实施方案中，本发明涉及式Z的化合物或其药用盐或酯，其中R2为甲基。
在另一实施方案中，本发明涉及式Z的化合物或其药用盐或酯，其中R3为苯基。
在另一实施方案中，本发明涉及式Z的化合物或其药用盐或酯，其中R3为苄基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中：
X为O，Q为C(H)；或备选地，X为C(O)，Q为N；
R1为卤素或任选被氟取代的低级烷氧基，
R2为氢或低级烷基；和
R3选自：
(a)吡啶基，
(b)S(O)2-R4、C(O)-R4或C(O)-N(H)-R4，其中R4选自(1)低级烷基，(2)任选被一个或两个卤素取代的苯基，和(3)苄基或苯乙基。
在更具体的实施方案中，本发明涉及式I或Z的化合物，其选自：
[4-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-羰基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-羰基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
{6-氟-3-甲基-4-[4-(丙-2-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-萘-2-基}-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(4-三氟甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-环丙烷磺酰基-哌嗪-1-羰基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
{6-氟-4-[4-(丙-1-磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-萘-2-基}-乙酸；
[4-(4-环戊烷磺酰基-哌嗪-1-羰基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-羰基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[4-(6-苯磺酰基-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-羰基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(6-苯基甲磺酰基-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-羰基)-萘-2-基]-乙酸；
{6-氟-4-[4-(4-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(4-苯基甲磺酰基-哌嗪-1-羰基)-萘-2-基]-乙酸；
{6-氟-4-[4-(2-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[4-(3，4-二氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[4-(3-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
[4-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-羰基)-6-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸；
[4-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-羰基)-6-三氟甲氧基-萘-2-基]-乙酸；
{6-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-萘-2-基]-乙酸；
{6-氟-4-[4-(2-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(4-苯基-哌嗪-1-羰基)-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(4-嘧啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(4-间-甲苯基-哌嗪-1-羰基)-萘-2-基]-乙酸；
{6-氟-3-甲基-4-[4-(3-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[4-(2-乙基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[4-(3，5-双-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[4-(4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[4-(3，5-二甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-3-甲基-4-[4-(2-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-萘-2-基}-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(4-对-甲苯基-哌嗪-1-羰基)-萘-2-基]-乙酸；
{4-[4-(3，5-二氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-3-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-萘-2-基}-乙酸；
{4-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-羰基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-3-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-萘-2-基}-乙酸；
{4-[4-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-哌嗪-1-羰基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
{4-[4-(4-氰基-苯基)-哌嗪-1-羰基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸；
4-(3-羧基甲基-7-氟-萘-1-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
[6-氟-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸；
[4-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
{6-氟-4-[1-(丙-2-磺酰基)-哌啶-4-基氧基]-萘-2-基}-乙酸；
[4-(1-环丙烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
[4-(1-环戊烷磺酰基-哌啶-4-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
[4-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
{6-氟-4-[1-(3-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基氧基]-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基氧基]-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[1-(吡啶-3-磺酰基)-哌啶-4-基氧基]-萘-2-基}-乙酸；
[6-氟-4-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸；
[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(1-丙酰基-哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-4-(1-异丁酰基-哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸；
[4-(1-环丙烷羰基-哌啶-4-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
[4-(1-环戊烷羰基-哌啶-4-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
[4-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
{6-氟-4-[1-(2-氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基氧基]-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[1-(3-氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基氧基]-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基氧基]-萘-2-基}-乙酸；
[6-氟-4-(1-苯乙酰-哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸；
[4-(1-乙基氨基甲酰基-哌啶-4-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸；
{6-氟-4-[1-(2-氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基氧基]-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[1-(3-氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基氧基]-萘-2-基}-乙酸；
{6-氟-4-[1-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基氧基]-萘-2-基}-乙酸；
[6-氟-4-(1-苯乙基氨基甲酰基-哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸
及其任何药用盐或酯。
[在更具体的实施方案中，本发明涉及选自如下的式I的化合物：
4-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-羰基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
{4-[4-(3，4-二氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
{6-氟-4-[4-(3-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
{4-[4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
[4-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-羰基)-6-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸
[6-氟-3-甲基-4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-萘-2-基]-乙酸
[4-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸
{6-氟-4-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基氧基]-萘-2-基}-乙酸
[6-氟-4-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸
[6-氟-4-(1-苯乙酰基-哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸
{6-氟-4-[1-3-氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基氧基]-萘-2-基}-乙酸
[6-氟-4-(1-苯乙基氨基甲酰基-哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸。
根据本发明的化合物的通用合成
通常，式I和Z的化合物可根据以下所示的方案制备。除非另有说明，关于合成式I的化合物的变量如X、Q、R1、R2、R3和R4以与之前对于式I的种类所定义的相同的方式加以定义。同样地，除非另有说明，关于合成式Z的化合物的变量如R1、R2、R3和RW以与之前对于式Z的种类所定义的相同的方式加以定义。本发明的化合物还可以由任何常规的方法制备，用于合成具体化合物的合适方法在实施例中另外提供。
方案1
可以根据方案1制备式IIa的关键中间体。在此方法中，对位取代的苯甲醛IV和丁二酸二甲酯(V)之间的斯滔布(Stobbe)缩合得到不饱和酸VI，其随后在乙酸钠(VII)和乙酸酐(VIII)的存在下进行环化反应以制备萘衍生物IX。然后通过脱乙酰反应将乙酸酯IX转化为相应的羟基类似物X。羟基化合物X与苄基溴(XI)的亲核取代反应，接着所得产物用氢化铝锂(XII)的还原得到醇XIII。接着通过用四氯化碳(XV)和三苯膦(XIV)的处理将醇XIII转化为氯化物XVI。氯化物XVI至甲酯XVII的转化可在甲醇中通过钯催化的羰基化反应实现。苄基醚XVII的氢解得到中间体IIa。
在方案1列出的第一步骤中，不饱和酸VI可通过对位取代的苯甲醛IV和丁二酸二甲酯(V)之间的缩合反应制备。该反应可在碱如甲醇钠、甲醇锂、叔丁醇钠、氢化钠或叔丁醇钾的存在下，在有机溶剂如甲醇、叔丁醇、甲苯或其混合物中，在室温至90℃之间的温度进行数小时(参考：Dian，Y.L.等人，Tetrahedron Lett.，32(1991)5255)。
用以生成萘衍生物IX的不饱和酸VI的环化可通过在室温至140℃之间的温度用乙酸钠(VII)和乙酸酐(VIII)处理不饱和酸VI达0.5-12小时而实现(参考：Boger，D.L.等人，J.Org.Chem.61(1996)4894-4912；Kim，M.等人，J.Org.Chem.69(2004)6945-6948)。
在碱如甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾或碳酸氢钠的存在下，在溶剂如甲醇、水或其混合物中，在室温至80℃之间的温度经10分钟至数小时，乙酸酯IX可转化为相应的羟基化合物X(参考：Kim，M.等人，J.Org.Chem.69(2004)6945-6948)。
羟基化合物X用苄基溴(XI)的处理得到相应的苄基醚。该反应可在碱如碳酸钾或碳酸铯的存在下，在溶剂如丙酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，在室温至60℃之间的温度进行数小时。
上述苄基醚用氢化铝锂(XII)的还原得到醇XIII。该反应可在惰性溶剂如四氢呋喃、二乙醚、甲苯或其混合物中，在室温至80℃之间的温度进行数小时(参考：Chan W.K.等人，J.Med.Chem.39(1996)3756-3768)。
在惰性有机溶剂如甲苯、乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在0℃至120℃之间的温度，用四氯化碳(XV)和三苯膦(XIV)处理醇XIII数小时，从而制备氯化物XVI。(参考：Kozhinov，D.V.等人，J.Org.Chem.69(2004)1378-1379)。
氯化物XVI至甲酯XVII的转化可在大气压的一氧化碳下，在甲醇中通过钯催化的羰基化反应实现。该反应可在钯催化剂如双(三苯膦)二氯钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)、乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)、四(三苯膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)的存在下，在存在或不存在膦配体如三环己基膦或三苯膦下，在室温至90℃之间的温度进行10分钟至数小时(参考：Kozhinov，D.V.等人，J.Org.Chem.69(2004)1378-1379)。
苄基醚XVII的氢解得到中间体IIa。该反应可在负载10％钯的碳的存在下，在大气压的氢下，在有机溶剂如乙酸乙酯、甲醇或乙醇中，于室温进行数小时。
方案2
可以根据方案2制备式IIb的关键中间体。在此方法中，对位取代的苯甲醛IV和2-甲基丁二酸二甲酯(XVIII)之间的斯滔布缩合得到不饱和酸XIX。使用三氟乙酸酐(XX)环化不饱和酸XIX，接着用硼氢化钠(XXI)还原，得到萘-1-酚衍生物XXII。备选地，萘-1-酚衍生物XXII可通过用乙酸钠(VII)和乙酸酐(VIII)接着用碱处理而获得。用苄基溴(XI)处理化合物XXII，接着用氢化铝锂(XII)还原，得到醇XXIII。接着通过用三苯膦(XIV)和四氯化碳(XV)的处理将醇XXIII转化为相应的氯化物XXIV。氯化物XXIV在甲醇中通过钯催化的羰基化反应可转化为甲酯XXV。甲酯XXV的氢解得到中间体IIb。
在方案2列出的第一步骤中，不饱和酸XIX可通过对位取代的苯甲醛IV和2-甲基丁二酸二甲酯(XVIII)之间的缩合反应制备。该反应可在碱如甲醇钠、甲醇锂、叔丁醇钠、氢化钠或叔丁醇钾的存在下，在有机溶剂如甲醇、叔丁醇、甲苯或其混合物中，在室温至90℃之间的温度进行数小时(参考：Liu，J.等人，Org.Lett.4(2002)3521-3524；Bloomer，J.L.等人，J.Org.Chem.58(1993)7906-7912)。
萘-1-酚衍生物XXII可通过中间体XIX的环化反应接着还原而制备。不饱和酸XIX的环化可通过在惰性有机溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中，于室温用三氟乙酸酐(XX)和三乙胺的处理而实现。用硼氢化钠(XXI)进行的后续还原可在醇溶剂如甲醇中，在0℃至室温之间的温度进行(参考：Fuganti，C.等人，J.Chem.Res.(S)1998，638-639)。
备选地，萘-1-酚衍生物XXII可以类似于方案1中所述的方式制备。不饱和酸XIX的环化可通过于室温至140℃之间的温度用乙酸钠(VII)和乙酸酐(VIII)处理0.5-12小时而实现。所得乙酸酯可通过在溶剂如甲醇、水或其混合物中，室温在至80℃之间的温度用碱如甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸钾或碳酸氢钠处理10分钟至数小时而转化为相应的羟基类似物XXII(参考：Boger，D.L.等人，J.Org.Chem.61(1996)4894-4912；Kim，M.等人，J.Org.Chem.69(2004)6945-6948)。
用苄基溴(XI)处理羟基化合物XXII得到相应的苄基醚。该反应可在碱如碳酸钾或碳酸铯的存在下，在溶剂如丙酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，在室温至60℃之间的温度进行数小时。
上述苄基醚的酯部分用氢化铝锂(XII)的还原得到醇XXIII。该反应可在惰性溶剂如四氢呋喃、二乙醚、甲苯或其混合物中，在室温至80℃之间的温度进行数小时。
在三苯膦(XIV)存在下的醇XXIII与四氯化碳(XV)的反应可在惰性有机溶剂如四氢呋喃、乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在0℃至120℃之间的温度进行数小时(参考：Kozhinov，D.V.等人，J.Org.Chem.69(2004)1378-1379)。
氯化物XXIV至甲酯XXV的转化可在大气压的一氧化碳下，在甲醇中通过钯催化的羰基化反应而实现。该反应可在钯催化剂如双(三苯膦)二氯钯(II)(Pd(PPh3)2Cl2)、乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)、四(三苯膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd2(dba)3)的存在下，在存在或不存在膦配体如三环己基膦或三苯膦下，在室温至90℃之间的温度进行10分钟至数小时(参考：Kozhinov，D.V.等人，J.Org.Chem.69(2004)1378-1379)。
苄基醚XXV的氢解得到中间体IIb。反应可便利地通过在负载10％钯的碳的存在下，在大气压的氢下，在有机溶剂如乙酸乙酯、甲醇或乙醇中，于室温进行数小时而完成。
方案3
Figure BDA0000061410250000191
备选地，羟基中间体IIb可根据方案3制备。在此方法中，苯甲醛IV和2-甲基丁二酸二甲酯(XVIII)之间的斯滔布缩合接着水解得到不饱和二酸XXVI。不饱和二酸XXVI的环化接着还原得到化合物XXIX。用四氯化碳(XV)和三苯膦(XIV)处理化合物XXIX得到相应的氯化物XXX。氯化物XXX可通过钯催化的羰基化反应而转化为甲酯IIb。
在该过程中，斯滔布缩合可在碱如氢化钠的存在下，在有机溶剂如甲苯中，于室温进行数小时。不饱和二酸XXVI可通过在有机溶剂如甲苯中，在室温至100℃之间的温度用水性无机碱如氢氧化钠处理缩合产物数小时而形成。
二酸XXVI的环化可通过于室温用三氟甲磺酸(XXVII)处理二酸数小时而实现。
中间体XXVIII的羧基部分用氢化铝锂(XII)的还原得到醇XXIX。该反应可在惰性有机溶剂如四氢呋喃、二乙醚、甲苯或其混合物中，在室温至80℃之间的温度进行数小时。
醇XXIX与四氯化碳(XV)在三苯膦(XIV)存在下的反应可在惰性有机溶剂如四氢呋喃、乙腈、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在0℃至120℃之间的温度进行数小时。
氯化物XXX至中间体IIb的转化可以类似于在制备甲酯XVII的方案1中所述的方式，通过羰基化反应而实现。
方案4
Figure BDA0000061410250000201
备选地，中间体IIb可根据方案4由4-羟基-萘甲酸化合物XXVIII(如上述方案3中所制备)开始制备。XXVIII的酯化形成萘甲酸甲酯XXII(如前方案2中所述)。XXII至中间体IIb的转化可使用在方案2中所述的方法进行。
在催化量的浓硫酸和过量甲醇的存在下，在室温至80℃之间的温度经数小时，中间体XXVIII可容易地转化为4-羟基-萘甲酸甲酯中间体XXII。备选地，酯化反应可在亚硫酰氯和过量甲醇的存在下，在65℃至80℃之间的温度进行数小时。使用上述方案2中的方法，可将由此形成的XXII型化合物转变为中间体IIb。
方案5
Figure BDA0000061410250000211
可以根据方案5制备关键中间体III。在此方法中，用三氟甲磺酸酐(XXXI)处理羟基化合物II[其包括上述化合物IIa(R2＝氢)和IIb(R2＝甲基)]，得到三氟甲磺酸酯XXXII，然后通过钯催化的羰基化反应将其转化为羧酸III。
羟基化合物II可通过用三氟甲磺酸酐(XXXI)的处理而转化为三氟甲磺酸酯XXXII。该反应可在碱如吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶或碳酸钾的存在下，在合适的溶剂如二氯甲烷、氯仿或乙腈中，在-78℃至室温之间的温度进行30分钟至数小时(参考：Chan W.K.等人，J.Med.Chem.39(1996)3756-3768)。
三氟甲磺酸酯XXXII至酸III的转化可在一氧化碳(15-30psi)下，在水和有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜的混合物中，通过钯催化的羰基化反应而实现。该反应可在钯催化剂如乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)的存在下，在存在或不存在膦配体如1，3-二苯基膦基丙烷或1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁下，和在碱如三乙胺或碳酸钾的存在下，在室温至65℃之间的温度进行数小时(参考：Chen L.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.12(2002)137-140；Cai C.等人，Tetrahedron 61(2005)6836-6838)。
方案6
Figure BDA0000061410250000221
可以根据方案6制备感兴趣的式Ia化合物。在此方法中，用草酰氯或亚硫酰氯处理酸III得到碳酰氯XXXIII。碳酰氯XXXIII与胺XXXIV的反应得到酰胺XXXV。保护的酰胺XXXV在酸性条件下可转化为相应的胺盐XXXVI。胺盐XXXVI用磺酰氯XXXVII的磺酰化，接着水解反应，得到感兴趣的式Ia化合物。
在该过程的第一步骤中，酸III至碳酰氯XXXIII的转化可通过在存在或不存在N，N-二甲基甲酰胺下，在惰性有机溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或甲苯中，在室温至110℃之间的温度，用草酰氯或亚硫酰氯处理酸III数小时而实现。
碳酰氯XXXIII与胺XXXIV的反应生成酰胺XXXV。该反应可在碱如三乙胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶的存在下，在合适的惰性溶剂如二氯甲烷、乙腈、1，4-二
Figure BDA0000061410250000222
烷或四氢呋喃及其混合物中，于室温进行数小时。
保护的酰胺XXXV在酸性条件下可转化为相应的胺盐XXXVI。该反应可在氯化氢在甲醇的溶液中或者三氟乙酸在二氯甲烷的溶液中，于室温进行数小时。
胺盐XXXVI用磺酰氯XXXVII的磺酰化得到磺酰胺XXXVIII。该反应可在碱如三乙胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶的存在下，在合适的惰性溶剂如二氯甲烷、乙腈、1，4-二
Figure BDA0000061410250000231
烷、四氢呋喃或其混合物中，于室温进行数小时。
磺酰胺XXXVIII的水解得到感兴趣的式Ia化合物。该反应可在水性无机碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，在惰性溶剂如1，4-二
Figure BDA0000061410250000232
烷或四氢呋喃中，于室温进行数小时。
方案7
Figure BDA0000061410250000233
感兴趣的式Ib化合物可根据方案7制备。酸III与胺XXXIX的偶联，接着所得酯XL的水解反应，得到感兴趣的式Ib化合物。
酰胺XL可通过酸III与胺XXXIX的偶联制备。该反应可在溴-三吡咯烷基
Figure BDA0000061410250000234
六氟磷酸盐(PyBrop)和N，N-二异丙基乙胺的存在下，在有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，于室温进行数小时。
酰胺XL的甲酯部分的水解得到感兴趣的式Ib化合物。该反应可在水性无机碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，在惰性溶剂如1，4-二烷或四氢呋喃中，于室温进行数小时。
方案8
Figure BDA0000061410250000241
感兴趣的式Ic、Id、Ie和If化合物可根据方案8制备。在此方法中，中间体IIa可通过Mitsunobu反应转化为醚XLII。醚XLII的甲酯部分的水解得到感兴趣的式Ic化合物。XLII中的保护胺基团在酸性条件下转化为相应的胺XLIII，接着用碱处理以产生游离胺。胺XLIII与碳酰氯XLIV的反应，接着水解反应得到感兴趣的式Id化合物。胺XLIII用磺酰氯XLVI进行磺酰化，接着水解反应得到感兴趣的式Ie化合物。胺XLIII用异氰酸酯XLVII进行处理，接着水解反应得到感兴趣的式If化合物。
中间体IIa可用4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(XLI)通过Mitsunobu反应转化为醚XLII。该反应可在偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)或二-对-氯苄基偶氮二羧酸酯(DCAD)和三苯膦的存在下，在惰性有机溶剂如甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中，在室温至70℃之间的温度进行20分钟至数小时(Lizarzaburu M.E.等人，Tetrahedron Lett.43(2002)2157-2159)。
中间体XLII可通过在酸性条件下的处理而转化为相应的胺盐。该反应可在氯化氢在甲醇的溶液中或在三氟乙酸在二氯甲烷的溶液中，于室温进行数小时。
胺盐可通过用碱处理而转化为相应的胺XLIII。游离胺的产生可于室温，在有机溶剂如二氯甲烷或乙酸乙酯中，通过用碱如氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠的水溶液处理而进行。
胺XLIII与碳酰氯XLIV的反应得到酰胺XLV。该反应可在碱如三乙胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶的存在下，在合适的惰性溶剂如二氯甲烷、乙腈、1，4-二烷、四氢呋喃或其混合物中，于室温进行数小时.
胺XLIII用磺酰氯XLVI的磺酰化得到相应的磺酰胺。该反应可在碱如三乙胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶的存在下，在合适的惰性溶剂如二氯甲烷、乙腈、1，4-二
Figure BDA0000061410250000252
烷、四氢呋喃或其混合物中，于室温进行数小时。
脲XLVIII可通过用异氰酸酯XLVII处理胺XLIII而形成。该反应可在有机溶剂如二氯甲烷、乙腈或其混合物中于室温进行数小时。
酰胺XLV、磺酰胺和脲XLVIII的甲酯部分的水解分别得到感兴趣的式Id、Ie和If化合物。反应可在水性无机碱如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的存在下，在惰性溶剂如1，4-二
Figure BDA0000061410250000253
烷或四氢呋喃中，于室温进行数小时。
方案9
Figure BDA0000061410250000261
关键中间体IIb-1(其可以在方案5中用作中间体II的替代物，以便制备式III的化合物)可以按照方案9中描述的方法制备。用草酰氯处理(4-氟-苯基)-乙酸(XLIX)，原位产生相应的酰氯，不用将其分离，但在碱的存在下用维悌希型试剂L处理，产生丙二烯衍生物LI。该丙二烯与丙二酸叔丁基酯乙酯的共轭加成反应，产生三-酯衍生物LII，通过其水解和随后的脱羧基，产生酸衍生物LIII。乙酸酐促进的LIII的环化，提供萘衍生物LIV，其通过乙酰基的水解，产生关键中间体IIb-1。
(4-氟苯基)-乙酸为向它的相应的酰氯衍生物的转化可以利用本领域已知的方法完成。例如，该反应可以用草酰氯和催化量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、在醚溶剂中、于室温进行。随后用碱(例如N，N-二异丙基乙胺)处理该原位产生的酰氯，形成相应的烯酮，其通过在醚溶剂中、在0-10℃之间的温度用维悌希类型试剂(如L)进行处理，产生丙二烯衍生物LI。
产生三-酯衍生物LII的丙二烯衍生物LI和丙二酸叔丁基酯乙酯之间的共轭加成反应在碱(例如叔丁醇钾)的存在下，在溶剂(例如N，N-二甲基乙酰胺)中，于室温进行。
LII中的两个乙酯的酯水解可以使用本领域已知的方法实现。例如，该反应可以如下进行：使用碱(例如氢氧化锂)水溶液，在溶剂(例如乙醇)的存在下，于室温过夜。通过将得到的二酸溶液回流加热几个小时，可以进行随后的脱羧基反应，产生LIII。
不饱和酸衍生物LIII环化为萘LIV如下实现：按照先前所描述的方法(与方案2相似)，在乙酸酐和乙酸钾或乙酸钠的存在下，于约85℃的温度进行几个小时。
然后，通过于室温，在溶剂(如甲醇)中用碱(如甲醇钠)处理，乙酸酯衍生物LIV进行水解，产生所需的关键中间体IIb-1。
实施例
原料和仪器
利用快速色谱和/或制备HPLC(高效液相色谱)，纯化中间体和最终化合物。使用下列进行快速色谱：(1)Biotage SP1TM系统和Quad 12/25Cartridge模件(得自于Biotage AB)，或(2)ISCO
Figure BDA0000061410250000271
色谱仪器(来自Teledyne Isco，Inc.)；除非另有说明。利用的硅胶商标和孔径是：(1)KP-SILTM
Figure BDA0000061410250000272
粒径：40-60微米(来自Biotage AB)；(2)Silica Gel CAS登记号：63231-67-4，粒径：47-60微米；或(3)来自Qingdao Haiyang Chemical Co.，Ltd的ZCX，孔径：200-300目或300-400目。在反相柱上进行制备HPLC，使用Waters Corporation的XbridgeTM Prep C18柱(5μm，OBDTM30×100mm)，或Waters Corporation的SunFireTM Prep C18柱(5μm，OBDTM30×100mm)。
使用
Figure BDA0000061410250000273
2795-ZQTM2000(得自于Waters Corporation)进行质谱(MS)。质谱数据一般只表示母体离子，除非另有说明。MS数据是为所表示的具体中间体或化合物提供的。
核磁共振谱(NMR)是使用Bruker Avance 400MHZ Digital NMR波谱仪(对于在400MHz获得的HNMR谱)(来自Bruker BioSpin)进行的。NMR数据是为所指示的特定中间体或化合物提供的。
微波辅助的反应在Biotage InitiatorTM Sixty(来自Biotage AB)中进行。
涉及空气敏感试剂的所有反应都在惰性气氛下进行。除非另有说明，否则，试剂如从商业供应商接受到的那样使用。
第I部分：优选中间体的制备
(6-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯的制备
Figure BDA0000061410250000281
2-(4-氟-亚苄基)-琥珀酸1-甲酯
Figure BDA0000061410250000282
向叔丁醇钾(27g，242mmol)和叔丁醇(150mL)的回流混合物中逐滴加入4-氟-苯甲醛(20g，161mmol)和丁二酸二甲酯(28g，193.2mmol)在叔丁醇(100mL)中的溶液。在回流下搅拌3小时后，将混合物真空中浓缩以除去叔丁醇。将残余物溶解在1N盐酸(180mL)中。将所得水溶液用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤并且真空中浓缩。将残余物用柱色谱(用在石油醚中的30％乙酸乙酯洗脱)纯化以提供2-(4-氟-亚苄基)-琥珀酸1-甲酯(25.5g，66％)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.84(s，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.13-7.20(m，2H)，3.81(s，3H)，3.49(s，2H)。
4-乙酰氧基-6-氟-萘-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000061410250000283
向2-(4-氟-亚苄基)-琥珀酸1-甲酯(2g，8.4mmol)在乙酸酐(10mL)中的搅拌溶液中加入乙酸钠(0.83g，10.1mmol)。在回流下加热6小时后，将混合物真空中浓缩。将残余物溶解在1N盐酸(20mL)中。将水溶液用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤并且真空中浓缩。将残余物用柱色谱(用在石油醚中的10-20％乙酸乙酯进行梯度洗脱)纯化以提供4-乙酰氧基-6-氟-萘-2-甲酸甲酯(1.1g，50％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.52(s，1H)，8.00(dd，J＝9.09，5.56Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.50(dd，J＝9.85，2.53Hz，1H)，7.37(td，J＝8.59，2.53Hz，1H)，3.99(s，3H)，2.49(s，3H)。
6-氟-4-羟基-萘-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000061410250000291
向4-乙酰氧基-6-氟-萘-2-甲酸甲酯(1g，3.8mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入甲醇钠(309mg，5.7mmol)。于室温搅拌1小时后，将反应混合物用1N盐酸酸化至pH 3。将所得沉淀物通过过滤收集并溶解在乙酸乙酯中。将有机溶液用硫酸钠干燥，并且真空中浓缩以提供900mg粗制6-氟-4-羟基-萘-2-甲酸甲酯，为浅黄色固体，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
4-苄氧基-6-氟-萘-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000061410250000292
向6-氟-4-羟基-萘-2-甲酸甲酯(4.6g，21mmol)和碳酸钾(5.8g，42mmol)的混合物中加入在丙酮(100mL)中的苄基溴(5.47mL，32mmol)。在氮气气氛、在回流下强烈搅拌4小时后，将所得混合物冷却至室温、过滤，并且真空中浓缩以得到4-苄氧基-6-氟-萘-2-甲酸甲酯(5.85g，90％)，为白色固体。
(4-苄氧基-6-氟-萘-2-基)-甲醇
Figure BDA0000061410250000293
在氮气气氛下，于0℃向氢化铝锂(1.4g，37.4mmol)在四氢呋喃(30mL)中的浆料中加入4-苄氧基-6-氟-萘-2-甲酸甲酯(5.8g，18.7mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液。在氮气气氛下，于60℃加热1小时后，将所得混合物冷却至0℃并用1N盐酸处理以猝灭反应。将混合物用二乙醚(50mL x4)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤，并且真空中浓缩以得到(4-苄氧基-6-氟-萘-2-基)-甲醇(4.9g，93％)，为白色固体。
1-苄氧基-3-氯甲基-7-氟-萘
Figure BDA0000061410250000301
向三苯膦(2.8g，10.6mmol)在无水四氢呋喃(16mL)中的溶液中加入四氯化碳(5mL)。在混合物于室温搅拌10分钟后，在氮气气氛下加入为固体的(4-苄氧基-6-氟-萘-2-基)-甲醇(1.5g，5.3mmol)。在回流下搅拌2小时后，将所得混合物冷却至室温、用水稀释并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(50mL×2)洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯(100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤，并且真空中浓缩。将残余物用柱色谱(用在石油醚中5％的乙酸乙酯洗脱)纯化以提供1-苄氧基-3-氯甲基-7-氟-萘(1.4g，87.5％)，为白色固体。
(4-苄氧基-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯
Figure BDA0000061410250000302
将容纳1-苄氧基-3-氯甲基-7-氟-萘(5.4g，18mmol)、双(三苯膦)二氯钯(II)(630mg，0.9mmol)和碳酸钾(2.6g，18.9mmol)的烧瓶排空，然后填充一氧化碳(气球)。利用注射器加入甲醇(25mL)和四氢呋喃(50mL)。在一氧化碳气氛(气球)下，于室温搅拌过夜后，用水(100mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(50mL×2)洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯(150mL)萃取，并将合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤，并且真空中浓缩。将残余物用柱色谱(用在石油醚中20％的乙酸乙酯洗脱)纯化以提供(4-苄氧基-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯(5.3g，91％)，为白色固体。
(6-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯
Figure BDA0000061410250000311
向(4-苄氧基-6-氟-萘-2-基)-乙酸甲酯(876mg，2.7mmol)在甲醇(20mL)中的溶液中加入负载10％钯的碳(132mg)。在氢气(气球)气氛下，将所得混合物强烈搅拌过夜，然后过滤。将滤液真空中浓缩以得到(6-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯(601mg，95％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.69-7.76(m，2H)，7.30(s，1H)，7.22-7.26(m，1H)，6.82(s，1H)，3.74(s，3H)，3.72(s，2H)。
(6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯的制备
Figure BDA0000061410250000312
2-(4-氟-亚苄基)-3-甲基-琥珀酸1-甲基酯
Figure BDA0000061410250000313
在向氢化钠(20g，0.5mol，在矿物油中60％)在无水甲苯(200mL)的悬浮液中小心加入无水甲醇(0.1mL)后，在氮气流下，于室温加入4-氟-苯甲醛(31g，0.25mol)和2-甲基-丁二酸二甲酯(60g，0.38mol)在无水甲苯(100mL)中的溶液。所得混合物于室温搅拌30分钟，然后通过缓慢加入水(20mL)而猝灭。通过加入浓盐酸将混合物酸化至pH 3，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤，并且真空中浓缩。将残余物用柱色谱(用在石油醚中的30％乙酸乙酯进行洗脱)纯化以提供2-(4-氟-亚苄基)-3-甲基-琥珀酸1-甲基酯(20g，33％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 7.77(s，1H)，7.54(d，J＝8.8Hz，2H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，3.82(q，7.2Hz，1H)，1.40(d，J＝6.8Hz，3H)。
6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-甲酸甲酯
向2-(4-氟-亚苄基)-3-甲基-琥珀酸1-甲基酯(1g，4mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中，一次加入三氟乙酸酐(3.3g，15.7mmol)，接着逐滴加入三乙胺(3.3ml，24mmol)。在于室温搅拌4小时后，将混合物用5％盐酸水溶液酸化至pH 3，并用乙酸乙酯(20mL)萃取。将有机层真空中浓缩。将残余物溶解在甲醇(15mL)中。将所得溶液冷却至0℃，然后用硼氢化钠(380mg，10mmol)处理，并搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)和5％盐酸水溶液(20mL)稀释。分离水相并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤、用硫酸钠干燥、过滤，并且真空中浓缩。将残余物用柱色谱(用在己烷中10％的乙酸乙酯洗脱)纯化以提供6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-甲酸甲酯(740mg，80％)，为苍白色固体。
或者，由2-(4-氟-亚苄基)-3-甲基-琥珀酸1-甲基酯开始，使用上述对于6-氟-4-羟基-萘-2-甲酸甲酯类似的方法，得到6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-甲酸甲酯，为苍白色固体。
4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000061410250000322
向6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-甲酸甲酯(8.0g，34.2mmol)和碳酸钾(9.45g，68.4mmol)的混合物中加入在丙酮(100mL)中的苄基溴(4.5mL，37.6mmol)。将所得混合物在氮气气氛下、在回流下强烈搅拌10小时。将混合物冷却，然后过滤，并且真空中浓缩以得到4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-甲酸甲酯(10.4g，94％)，为白色固体。
(4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-甲醇
Figure BDA0000061410250000331
在氮气气氛下，于0℃向氢化铝锂(1.8g，47.5mmol)在四氢呋喃(50mL)中的浆料中加入4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-甲酸甲酯(10g，30.8mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液。在加热至60℃达2小时后，将所得混合物冷却至0℃，并用1N盐酸处理以猝灭反应。将水层用二乙醚(100mL x 5)处理。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且真空中浓缩以得到(4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-甲醇(8.4g，92％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.84(dd，J＝5.6，9.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.4，10.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.40-7.50(m，5H)，7.24(td，J＝2.4，8.4Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.87(s，2H)，2.47(s，3H)。
1-苄氧基-3-氯甲基-7-氟-2-甲基-萘
向三苯膦(7.1g，27.2mmol)在无水四氢呋喃(32mL)中的溶液中加入四氯化碳(10mL)。在氮气气氛下，将混合物搅拌10分钟并且引入为固体的4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-甲醇(4g，13.6mmol)。在回流下搅拌2小时后，将所得混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(150mL)萃取。将有机层用水(50mL×2)洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯(150mL)萃取，并将合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤，并且真空中浓缩。将残余物用柱色谱(用在石油醚5％的乙酸乙酯洗脱)纯化以提供1-苄氧基-3-氯甲基-7-氟-2-甲基-萘(3.5g，83％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.83(dd，J＝5.6，9.3Hz，1H)，7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.40-7.58(m，5H)，7.25(td，J＝2.4，8.8Hz，1H)，5.01(s，2H)，4.79(s，2H)，2.54(s，3H)；MS对于C19H16ClFO计算值314，实测值(ESI+)[(M+H)+]315。
(4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯
将容纳1-苄氧基-3-氯甲基-7-氟-2-甲基-萘(3.3g，10.4mmol)、双(三苯膦)二氯钯(II)(360mg，0.5mmol)和碳酸钾(1.52g，11.0mmol)的烧瓶排空，然后填充一氧化碳(气球)。通过注射加入甲醇(18mL)和四氢呋喃(35mL)。在一氧化碳气氛(气球)下，于室温搅拌过夜后，将所得混合物用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(50mL×2)洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯(150mL)萃取，并将合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤，并且真空中浓缩。将残余物用柱色谱(用在石油醚中20％的乙酸乙酯洗脱)纯化以提供(4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯(3.4g，97％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.80(dd，J＝5.2，8.4Hz，1H)，7.70(d，J＝10.4Hz，1H)，7.40-7.59(m，6H)，7.25(td，J＝2.0，8.8Hz，1H)，5.00(s，2H)，3.84(s，2H)，3.75(s，3H)，2.42(s，3H)；MS对于C21H19FO3计算值338，实测值(ESI+)[(M+H)+]339。
(6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯
Figure BDA0000061410250000342
向(4-苄氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯(3.4g，10.0mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入负载10％钯的碳(0.5g)。在氢气(气球)气氛下，将所得混合物剧烈搅拌过夜，然后过滤。将滤液真空中浓缩以得到(6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯(2.44g，98％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.69-7.74(m，2H)，7.34(s，1H)，7.21(td，J＝2.4，8.4Hz，1H)，5.16(s，1H)，3.82(s，2H)，3.74(s，3H)，2.35(s，3H)；MS对于C14H13FO3计算值248，实测值(ESI+)[(M+H)+]249。
7-氟-3-甲氧基羰基甲基-2-甲基-萘-1-甲酸的制备
Figure BDA0000061410250000351
(6-氟-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧-萘-2-基)-乙酸甲酯
Figure BDA0000061410250000352
向6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯(1.16g，4.7mmol)和吡啶(1.86mL，23mmol)在无水二氯甲烷的冷却的(冰水浴)溶液中缓慢逐滴加入三氟甲磺酸酐(929μL，5.5mmol)以维持温度在5℃以下。在于0℃搅拌2小时后，将所得混合物真空中浓缩以除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯(20mL)中。将所得溶液用1N盐酸(10mL×2)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空中浓缩。将残余物用柱色谱(用在石油醚中20％的乙酸乙酯洗脱)纯化以提供(6-氟-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧-萘-2-基)-乙酸甲酯(1.60g，89.5％)，为白色固体。
7-氟-3-甲氧基羰基甲基-2-甲基-萘-1-甲酸
Figure BDA0000061410250000353
将容纳(6-氟-3-甲基-4-三氟甲磺酰基氧-萘-2-基)-乙酸甲酯(1.0g，2.63mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁(148mg，0.27mmol)和乙酸钯(II)(60mg，0.27mmol)的帕尔瓶排空，并填充一氧化碳。通过注射加入N，N-二甲基甲酰胺(60mL)、水(40mL)和三乙胺。在一氧化碳气氛(30psi)下，于60℃将反应混合物振动4小时。将所得混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释，然后用碳酸钠的饱和水溶液(50mL×3)萃取。通过缓慢加入在冰水浴中的12N盐酸而将合并的水层酸化至pH 3，用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL×2)洗涤、用硫酸钠干燥、过滤，并且真空中浓缩以提供7-氟-3-甲氧基羰基甲基-2-甲基-萘-1-甲酸(680mg，94％)，为浅棕色粘性油。MS对于C15H13FO4计算值276，实测值(ESI+)[(M+H)+]277。
7-氟-3-甲氧基羰基甲基-萘-1-甲酸的制备
由(6-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯开始，使用类似于对于7-氟-3-甲氧基羰基甲基-2-甲基-萘-1-甲酸所述的方法，获得7-氟-3-甲氧基羰基甲基-萘-1-甲酸(80mg)，为浅棕色粘性油。MS对于C14H10FO4计算值262，实测值(ESI+)[(M+H)+]263。
2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0000061410250000362
2，6-双-(1-苯基-乙基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷二氢氯化物
Figure BDA0000061410250000363
向2，2-双-羟甲基-丙-1，3-二醇(40.86g，0.3mol)在无水乙腈中的溶液(冷却至-20℃)中逐滴缓慢加入三氟甲磺酸酐(212mL，1.25mol)，接着逐滴加入N，N-二异丙基乙胺(267.5mL，1.54mol)。以一定的速率加入这两种试剂以维持内部温度在-10℃以下。在-20℃至-10℃之间的温度，将混合物搅拌30分钟后，加入另一部分N，N-二异丙基乙胺(267.5mL，1.54mol)，接着逐滴加入1-苯基-乙胺(76.5mL，0.60mol)。以一定的速率加入这两种试剂以维持内部温度在-10℃以下。将所得混合物于70℃加热2小时，然后真空中浓缩以除去溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，并用盐水(500mL×2)洗涤溶液，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空中浓缩。将残余物用柱色谱(用在二氯甲烷中5％至10％的甲醇梯度洗脱)纯化以提供浅棕色粘性油，接着将其溶解在氯化氢在甲醇中的溶液(150mL，4M)中，并且将溶液真空中浓缩。将残余物用二氯甲烷(20mL)和石油醚(100mL)搅拌，然后过滤，将收集的固体在真空中干燥以提供2，6-双-(1-苯基-乙基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷二氢氯化物(43.6g，38.2％)，为浅棕色固体。MS对于C21H26N2计算值306，实测值(ESI+)[(M+H)+]307。
2-(1-苯基-乙基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷二氢氯化物
将容纳2，6-双-(1-苯基-乙基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷二氢氯化物(900mg，2.4mmol)、甲酸铵(7.2g，114mmol)、负载10％钯的碳(180mg)和甲醇(30mL)的混合物的烧瓶排空并填充氩气。将所得混合物于65℃搅拌直至通过用TLC和HPLC监测的原料的量与所需产物的量之比无变化。将所得混合物过滤并且真空中浓缩以提供2-(1-苯基-乙基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷二氢氯化物和2，6-双-(1-苯基-乙基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷二氢氯化物(750mg)的混合物，为浅棕色固体，将其在没有任何纯化的情况下用于下一步骤。MS对于C13H18N2计算值202，实测值(ESI+)[(M+H)+]203。
6-(1-苯基-乙基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000061410250000372
向2-(1-苯基-乙基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷二氢氯化物和2，6-双-(1-苯基-乙基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷二氢氯化物(700mg)在1，4-二烷(6mL)和水(6mL)的混合物中加入二碳酸二叔丁酯(600mg，2.75mmol)和碳酸氢钠(700mg，8.3mmol)。在于室温搅拌过夜后，将所得混合物真空中浓缩以除去有机溶剂，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥、过滤，并且真空中浓缩。将残余物用柱色谱(用在二氯甲烷中5％至10％的甲醇梯度洗脱)纯化以提供6-(1-苯基-乙基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(238mg，33％)(为粘性油)和2，6-双-(1-苯基-乙基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷(250mg)(为粘性油)。
2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000061410250000381
将容纳6-(1-苯基-乙基)-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(200mg，0.66mmol)、甲酸铵(4.22g，67mmol)、负载10％钯的碳(40mg)和甲醇(10mL)的烧瓶排空并填充氩气。将所得混合物于65℃搅拌3小时，然后过滤，并且真空中浓缩以提供2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(130mg，99％)，为褐色粘性油，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
(6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0000061410250000382
4-(4-氟-苯基)-2-甲基-丁-2，3-二烯酸乙酯
Figure BDA0000061410250000383
于室温，用30分钟向(4-氟-苯基)-乙酸(22.33g，144.9mmol)的100mL甲基叔丁基醚和250μl DMF溶液中逐滴加入13.02mL(146.3mmol)草酰氯。将得到的混合物于室温额外搅拌20分钟(HPLC显示完成反应)，而后用1小时将全部溶液逐滴加入到N，N-二异丙基乙胺(50.48mL，289.8mmol)和2-(三苯基亚正膦基)丙酸乙酯(50.0g，138.0mmol)的100mL甲基叔丁基醚溶液中，同时保持内部温度在0-15℃之间。加入完成之后，当HPLC显示反应完成时，在0-10℃，额外搅拌反应混合物10分钟。然后用100mL庚烷稀释反应混合物，并在0-10℃搅拌30分钟。将得到的固体过滤，并用2x100mL的1∶1甲基叔丁基醚：庚烷洗涤。将滤液和洗液合并，并用100mL水、100mL 1M柠檬酸、2x100mL水洗涤，然后在25℃/60mmHg条件下共沸浓缩至～40mL的总体积。用60mL甲基叔丁基醚稀释残余物。然后该溶液直接用于下一步。
2-乙氧基羰基-3-[1-(4-氟-苯基)-甲基(E)-亚基]-4-甲基-戊二酸1-叔丁基酯5-乙酯
Figure BDA0000061410250000391
将丙二酸叔丁基酯乙酯(30.08g，151.8mmol)加入到叔丁醇钾(16.30g，138.0mmol)的200mL N，N-二甲基乙酰胺溶液中，同时将反应温度保持在～25℃。然后向得到的混合物中加入上面制备的4-(4-氟-苯基)-2-甲基-丁-2，3-二烯酸乙酯溶液，加入速度应该使反应温度保持在20-28℃之间。加入完成之后，当HPLC显示反应完成时，于室温搅拌反应混合物20分钟。然后用100mL 1M柠檬酸和150mL冰-水处理混合物，而后用400mL甲基叔丁基醚提取。分离有机提取物，并用2x200mL水洗涤，而后浓缩，产生56.36g的黄色油，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
3-[1-(4-氟-苯基)-甲基(Z)-亚基]-2-甲基-戊二酸5-叔丁基酯
Figure BDA0000061410250000392
将上面制备的丙二酸酯衍生物(56.36g，138mmol)溶解在280mL绝对乙醇中。慢慢地用15分钟加入氢氧化锂(1M溶液，414.0mL，414.0mmol)，并将得到的反应混合物于室温搅拌过夜。然后将该溶液回流加热3小时(HPLC分析显示完成脱羧基)。此时，在30℃/30mmHg条件下浓缩溶液，除去～350mL溶剂。将残余物冷却至10℃，用浓盐酸(32.0mL，389.7mmol)逐滴处理，以便将pH值调节至2.75。然后用甲基叔丁基醚(400mL)提取反应混合物。分离有机相，用200mL水洗涤，然后用17.00mL 1M碳酸钠(在150mL水中)处理，用额外的200mL水洗涤，而后在30℃/80mmHg条件下共沸浓缩，产生油。加入甲基叔丁基醚(200mL)，在30℃/80mmHg条件下共沸浓缩残余物，产生38.3的黄色油，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
(4-乙酰氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-乙酸叔丁酯
将上述制备的3-[1-(4-氟-苯基)-甲基(Z)-亚基]-2-甲基-戊二酸5-叔丁基酯(38.3g，124.2mmol)溶解在乙酸酐(96.00mL，995.3mmol)中。向该溶液中加入乙酸钾(18.66g，186.3mmol)，当HPLC分析显示反应完成时，在85±2℃下搅拌反应混合物10小时。然后将反应混合物冷却至室温，并用96mL庚烷稀释。用1小时向该溶液中加入270mL水，同时保持内部温度在～23℃。然后将混合物冷却至0-5℃，并搅拌2小时。过滤形成的固体，而后用水(2x40mL)、庚烷(2x40mL)洗涤，而后真空干燥，提供28.5g黄色固体，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
(6-氟-4-羟基-3-甲基-萘-2-基)-乙酸叔丁酯
Figure BDA0000061410250000402
向上述制备的(4-乙酰氧基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-乙酸叔丁酯(28.4g，85.44mmol)在140mL甲醇中的混合物中快速地逐滴加入甲醇钠(25％溶液，在甲醇中，23.44mL，102.5mmol)。当HPLC分析显示反应完成时，于室温将得到的反应混合物搅拌20分钟。将混合物冷却至0℃，而后用1N盐酸溶液(111.1mL，111.1mmol)酸化至pH2。然后在0-5℃额外搅拌混合物30分钟。将得到的固体过滤，用水(2x40mL)洗涤，然后真空干燥过夜(40℃)，产生23.7g的浅黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm9.09(s，1H)，7.76-7.86(m，2H)，7.26-7.35(m，2H)，3.71(s，2H)，2.23(s，3H)，1.41(s，9H)。
第II部分：感兴趣化合物的制备
实施例1-1
[4-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-羰基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
Figure BDA0000061410250000411
(4-氯羰基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯
Figure BDA0000061410250000412
向7-氟-3-甲氧基羰基甲基-2-甲基-萘-1-甲酸(500mg，1.81mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中加入草酰氯(250μL)和N，N-二甲基甲酰胺(30μL)。将所得混合物于60℃搅拌2小时，并且真空中浓缩以提供(4-氯羰基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯(526mg，99％)，为浅黄色固体，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
4-(7-氟-3-甲氧基羰基甲基-2-甲基-萘-1-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000061410250000413
向(4-氯羰基-6-氟-3-甲基-萘-2-基)-乙酸甲酯(294mg，1.0mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(279mg，1.5mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(458μL，3.3mmol)。将所得混合物于室温搅拌过夜，并且真空中浓缩。将残余物用柱色谱(用在石油醚中20-40％的乙酸乙酯梯度洗脱)纯化以提供4-(7-氟-3-甲氧基羰基甲基-2-甲基-萘-1-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(410mg，92％)，为白色固体。
[6-氟-3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)-萘-2-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐
于室温，将4-(7-氟-3-甲氧基羰基甲基-2-甲基-萘-1-羰基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(410mg，0.92mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用三氟乙酸(2.5mL)处理，并搅拌4小时。将所得混合物真空中浓缩以提供[6-氟-3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)-萘-2-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐，为粘性油，将其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[4-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-羰基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯
Figure BDA0000061410250000422
向[6-氟-3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基)-萘-2-基]-乙酸甲酯三氟乙酸盐(45.8mg，0.10mmol)和乙磺酰氯(14μL，0.15mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入三乙胺(306μL，2.2mmol)。将所得混合物于室温搅拌过夜，并且真空中浓缩。将残余物用柱色谱(用在石油醚中20-40％的乙酸乙酯梯度洗脱)纯化以提供[4-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-羰基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(38mg，87％)，为白色固体。
[4-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-羰基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
Figure BDA0000061410250000423
向[4-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-羰基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸甲酯(36mg，0.08mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中加入5N氢氧化锂(6mL)。在于室温搅拌过夜后，将所得混合物用5N盐酸酸化至pH 3，并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。用硫酸钠干燥有机层，并且真空中浓缩。将残余物用制备型HPLC(用在乙腈中30-50％的0.1％在水中的三氟乙酸梯度洗脱8分钟)纯化以得到[4-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-羰基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸(16mg，46％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.95(dd，J＝8.97，5.68Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.26-7.38(m，2H)，3.95-4.16(m，2H)，3.90(s，2H)，3.48-3.55(m，2H)，3.20(br.s，6H)，2.41(s，3H)，1.34(t，J，＝，7.45Hz，3H)；MS对于C20H23FN2O5S计算值422，实测值(ESI+)[(M+H)+]423。
实施例1-2至1-17
以下实施例1-2至1-19以类似于实施例1-1的方式制备，由4-氟-苯甲醛、4-氟-苯甲醛、4-三氟甲基-苯甲醛和4-三氟甲氧基-苯甲醛开始，分别得到7-氟-3-甲氧基羰基甲基-萘-1-甲酸、7-氟-3-甲氧基羰基甲基-2-甲基-萘-1-甲酸、3-甲氧基羰基甲基-7-三氟甲基-萘-1-甲酸，或3-甲氧基羰基甲基-7-三氟甲氧基-萘-1-甲酸，然后根据对于实施例1-1所述的程序，用哌嗪-1-甲酸叔丁酯，或2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯、三氟乙酸和可商购的磺酰氯衍生物进行处理。
Figure BDA0000061410250000431
Figure BDA0000061410250000441
Figure BDA0000061410250000451
Figure BDA0000061410250000461
*CDCl3用作溶剂。
实施例2-1
{6-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
{6-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯
Figure BDA0000061410250000472
向7-氟-3-甲氧基羰基甲基-2-甲基-萘-1-甲酸(27.6mg，0.10mmol)和1-(4-氟-苯基)-哌嗪(19.8mg，0.11mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中加入溴-三吡咯烷基
Figure BDA0000061410250000473
六氟磷酸盐(46.6mg，0.10mmol)和N，N-二异丙基乙胺(34.7μL，0.20mmol)。在于室温搅拌24小时后，将所得混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，并用1N盐酸(10mL)、碳酸钠的饱和水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将所得有机相用硫酸钠干燥、过滤，并且真空中浓缩。将残余物用柱色谱(用在石油醚中20-40％的乙酸乙酯梯度洗脱)纯化以提供{6-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(36.2mg，83％)，为白色固体。
{6-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
由{6-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸甲酯(36.2mg，0.08mmol)开始，使用上述对于实施例1-1类似的方法，得到{6-氟-4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸(15mg，43％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.91(dd，1H)，7.83(s，1H)，7.22-7.33(m，2H)，6.97(d，4H)，4.03-4.16(m，2H)，3.81(d，2H)，3.22-3.30(m，4H)，2.87-3.02(m，2H)，2.41(s，3H)；MS对于C24H22F2N2O3计算值424，实测值(ESI+)[(M+H)+]425。
实施例2-2至2-24
以下实施例2-2至2-24以与实施例2-1类似的方式制备，由7-氟-3-甲氧基羰基甲基-2-甲基-萘-1-甲酸，和可商购的1-芳基-哌嗪开始。
Figure BDA0000061410250000481
Figure BDA0000061410250000491
Figure BDA0000061410250000501
Figure BDA0000061410250000521
**DMSO-d6用作溶剂。
实施例3-1
4-(3-羧基甲基-7-氟-萘-1-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000061410250000522
4-(7-氟-3-甲氧基羰基甲基-萘-1-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000061410250000523
向(6-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯(500mg，2.1mmol)、4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(640mg，3.2mmol)和三苯膦(840mg，3.2mmol)在无水四氢呋喃(20ml)中的溶液中逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(0.5ml，3.2mmol)。在氩气气氛下于室温搅拌4小时后，将混合物用水(15mL)稀释，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且真空中浓缩。将残余物用柱色谱(用在己烷中20％的乙酸乙酯洗脱)纯化以得到4-(7-氟-3-甲氧基羰基甲基-萘-1-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(740mg，84％)，为浅黄色固体。
4-(3-羧基甲基-7-氟-萘-1-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure BDA0000061410250000531
由4-(7-氟-3-甲氧基羰基甲基-萘-1-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，0.07mmol)开始，使用与上述对于实施例1-1类似的方法，得到4-(3-羧基甲基-7-氟-萘-1-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(16mg，55％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.81(dd，J＝8.97，5.43Hz，1H)，7.77(dd，J＝10.86，2.53Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.28(td，J＝8.78，2.65Hz，1H)，6.99(s，1H)，4.77-4.83(m，1H)，3.71-3.81(m，4H)，3.39-3.52(m，2H)2.00-2.11(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，1.47(s，9H)；MS对于C22H26FNO5计算值403，实测值(ESI+)[(M+H)+]404。
实施例4-1
[6-氟-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸
Figure BDA0000061410250000532
[6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸甲酯
Figure BDA0000061410250000533
向4-(7-氟-3-甲氧基羰基甲基-萘-1-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(如上所述制备，400mg，0.99mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中加入氯化氢在甲醇(4mL)中的5N溶液。在于室温搅拌3小时后，将混合物真空中浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷(10mL)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)处理。分离水层，并用二氯甲烷(10mL×2)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并且真空中浓缩。将残余物用柱色谱(用在二氯甲烷中的10％甲醇洗脱)纯化以提供[6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(260mg，85％)，为浅黄色固体。
[6-氟-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸甲酯
Figure BDA0000061410250000541
向[6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(80mg，0.25mmol)和甲磺酰氯(58mg，0.5mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中加入三乙胺(63.6mg，0.63mmol)。在于室温搅拌过夜后，将混合物真空中浓缩。将残余物用柱色谱(用在石油醚中10-50％乙酸乙酯梯度洗脱)纯化以提供[6-氟-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(82mg，83％)，为白色固体。
[6-氟-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸
Figure BDA0000061410250000542
由[6-氟-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(20mg，0.05mmol)开始，使用与上述对于实施例1-1类似的方法，获得[6-氟-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸(8mg，42％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.28(dd，J＝9.35，5.31Hz，1H)，7.73-7.84(m，1H)，7.35(s，1H)，7.28-7.31(m，1H)，6.81(s，1H)，4.77-4.83(m，1H)，3.78(s，2H)，3.46-3.53(m，2H)，3.35-3.43(m，2H)，2.86(s，3H)，2.77-2.91(m，3H)，2.06-2.21(m，4H)；MS对于C18H20FNO5S计算值381，实测值(ESI+)[(M+H)+]382。
实施例4-2至4-10
以下实施例4-2和4-10以类似于实施例4-1所述的方法制备，由(6-氟-4-羟基-萘-2-基)-乙酸甲酯、4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和可商购的磺酰氯开始。
实施例5-1
[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸
Figure BDA0000061410250000562
[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸
Figure BDA0000061410250000571
向[6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(实施例4-1的第一步骤的中间体，80mg，0.25mmol)和乙酰氯(39mg，0.5mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中逐滴加入4-二甲基氨基吡啶(76mg，0.63mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液。在于室温搅拌过夜后，将混合物真空中浓缩。将残余物用柱色谱(用在石油醚中的10-50％乙酸乙酯梯度洗脱)纯化以提供[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸甲酯(72mg，79％)，为白色固体。
[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸
Figure BDA0000061410250000572
由[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸甲酯(72mg，0.2mmol)开始，使用类似于上述实施例1-1最后一步所述的方法，获得[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸(10.9mg，16％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.81(dd，J＝8.97，5.43Hz，1H)，7.77(dd，J＝10.86，2.53Hz，1H)，7.27(td，J＝8.78，2.65Hz，1H)，7.03(s，1H)，3.77-3.92(m，2H)，3.70(s，2H)，3.52-3.68(m，2H)，2.15(s，3H)，2.01-2.14(m，2H)，1.83-2.02(m，2H)；MS对于C19H20FNO4计算值345，实测值(ESI+)[(M+H)+]346。
实施例5-2至5-10
以下实施例5-2和5-10是以类似于实施例5-1所述的方式制备，由[6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(实施例4-1的第一步骤的中间体)和可商购的磺酰氯开始。
Figure BDA0000061410250000591
实施例6-1
[4-(1-乙基氨基甲酰基-哌啶-4-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸
Figure BDA0000061410250000592
[4-(1-乙基氨基甲酰基-哌啶-4-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸甲酯
Figure BDA0000061410250000593
将[6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(实施例4-1的第一步骤的中间体，20mg，0.063mmol)和异氰酸-乙烷(isocyanato-ethane)(0.05mL)和二氯甲烷的混合物于室温搅拌4小时。将所得混合物真空中浓缩。将残余物用闪蒸塔(用在石油醚中的0-30％乙酸乙酯梯度洗脱)纯化以提供[4-(1-乙基氨基甲酰基-哌啶-4-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸甲酯(21.0mg，85％)，为粘性油。
[4-(1-乙基氨基甲酰基-哌啶-4-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸
Figure BDA0000061410250000601
由[4-(1-乙基氨基甲酰基-哌啶-4-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸甲酯(21mg，0.054mmol)开始，使用类似于以上实施例1-1最后一步所述的方法，获得[4-(1-乙基氨基甲酰基-哌啶-4-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸(1.2mg)，为浅棕色粉末。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.83(dd，J＝9.09，5.81Hz，1H)，7.79(dd，J＝10.74，2.65Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.30(td，J＝8.72，2.78Hz，1H)，7.02(s，1H)，4.83-4.85(m，1H)，3.70-3.79(m，4H)，3.38-3.46(m，2H)，3.23(q，J＝7.07Hz，2H)，2.05-2.14(m，2H)，1.83-1.93(m，2H)，1.15(t，J＝7.20Hz，3H)；MS对于C20H23FN2O4计算值374，实测值(ESI+)[(M+H)+]375。
实施例6-2至6-5
以下实施例6-2和6-5以类似于实施例6-1所述的方式制备，由[6-氟-4-(哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸甲酯(实施例4-1第一步骤的中间体)和可商购的异氰酸酯开始。
Figure BDA0000061410250000611
化合物的活性和用途
式I和Z的化合物具有有价值的药理学性质。已经发现，所述的化合物是CRTH2受体的拮抗剂或部分激动剂，并且可以用于治疗与该受体相关的疾病和病症，如哮喘。本发明化合物作为CRTH2受体拮抗剂或部分激动剂的活性是通过以下生物试验证明的。
人CRTH2受体结合试验
采用全细胞受体结合试验，使用[3H]雷马曲班(ramatroban)作为竞争放射性配体，评价化合物与人CRTH2的结合活性。放射性配体[3H]雷马曲班是按照Sugimoto等人(Eur.J.Pharmacol.524，30-37，2005)合成的，比活性为42Ci/mmol。
使用
Figure BDA0000061410250000621
6转染试剂(获自Roche)，通过用两种哺乳动物表达载体(分别包埋(harbored)人CRTH2和G-α16 cDNA)转染CHO-K1细胞，建立稳定表达人CRTH2的细胞系。通过使用作为对人CRTH2的大鼠单克隆抗体的BM16(BD PharmingenTM，获自BD Biosciences，Becton分公司，Dickinson and Company)染色每个克隆，选择表达CRTH2的稳定克隆。将细胞以单层培养物形式保持在Ham′s F-12培养基中，所述培养基含有10％胎牛血清，100单位/mL青霉素，100μg/mL链霉素，2mM谷氨酰胺，0.5mg/mL用于CRTH2的G418(遗传霉素)和0.2mg/mL潮霉素-B(用于G-α16)。为了全细胞受体结合试验，将单层细胞用PBS(磷酸盐缓冲盐水)冲洗一次，使用乙二胺四乙酸(VerseneTM EDTA，得自于Lonza Inc.)解离，并且以1.5x 106个细胞/mL悬浮在含10mM MgCl2和0.06％BSA(牛血清清蛋白)的PBS中。
结合反应(0.2mL)在96孔板上、于室温、在包含1.5x 105个细胞、10mM MgCl2、0.06％BSA、20nM[3H]雷马曲班和各种浓度的测试化合物的PBS中进行。结合反应1小时后，在GFTM/B过滤微板(包埋玻璃纤维的微量滴定板，获自PerkinElmer，Inc.)上收获细胞，并且使用FiltermateTMHarvester(一种从微板收获和洗涤细胞的细胞收集器，获自PerkinElmer，Inc.)用PBS洗涤5次。结合到细胞上的放射性是在向过滤板的每个孔中加入50μL的MicroscintTM 20闪烁流体(获自PerkinElmer，Inc.)后使用微板闪烁计数器(
Figure BDA0000061410250000622
NXT，获自PerkinElmer，Inc.)测定的。非特异性结合的放射性是通过在反应混合物中用10μM的15(R)-15-甲基PGD2(获自Cayman Chemical Company)代替化合物而测定的。在没有化合物时结合到细胞上的放射性(总结合)是通过在反应混合物中用0.25％的DMSO(二甲亚砜)代替化合物而测定的。特异性结合数据是通过从每个结合数据中减去非特异性结合的放射性而获得的。
IC50值被定义为：总特异性结合的50％抑制率所需的试验化合物的浓度。为了计算IC50值，对于每个化合物的7个浓度测定百分比抑制率数据。每个浓度的化合物的百分比抑制率是按照下式计算的：[1-(在化合物存在下的特异性结合)/(总特异性结合)]×100。然后，通过在软件Excel内插程序[获自ID Business Solutions Ltd.，模型205，其中F(x)＝(A+(B-A)/(1+((C/x)∧D)))]中将百分比抑制率数据拟合到S形剂量-响应(4参数对数)模型，获得IC50值。
上述实施例的某些化合物是使用上述人CRTH2受体结合试验而测试的。试验结果表明，所有这些测试的化合物都具有显示IC50值在0.0017μM至0.4575μM范围内的结合活性，如下面所示：
Figure BDA0000061410250000641
Figure BDA0000061410250000651
使用荧光成像读板器的钙通量试验
细胞培养条件：
将先前用G-α16转染的CHO-K1细胞随后用人CRTH2受体和新霉素抗性基因转染。在800μg/mL G418(遗传霉素)中选择后，基于用抗人CRTH2 IgG染色来测定单独的克隆的受体表达，随后在Ca2+通量试验中测定它们对13，14-二氢-15-酮前列腺素D2(DK-PDG2)(配体)的响应。然后将阳性克隆通过有限稀释克隆而克隆。将转染的细胞培养在补充有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100U/mL青霉素/100μg/mL链霉素、200μg/mL潮霉素B和800μg/mL G418(遗传霉素)的Ham′s F-12培养基中。使用胰蛋白酶-EDTA(胰蛋白酶-乙二胺四乙酸)收获细胞，并且使用试剂(获自Guava Technologies，Inc，其含有两种DNA-结合染料，能够使试剂使用者区分存活细胞和非存活细胞)计数。用完全生长培养基将细胞悬液体积调节至2.5x105个细胞/mL。将50μL等分试样分散到BD FalconTM 384孔黑色/透明微板(获自BD Biosciences，Becton分公司，Dickinson and Company)中，并且将微板放置在37℃ CO2培养箱中过夜。在第二天，将微板用于所述试验。
染料荷载和试验：
含有染料的荷载缓冲剂(来自
Figure BDA0000061410250000662
钙3试验试剂盒，其获自Molecular Devices，MDS Analytical Technologies and MDS Inc.的分公司)是通过将一瓶内容物溶解在包含20mM HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)和2.5mM丙磺舒的200mL Hank′s平衡盐溶液中而制备的。从细胞板上除去生长培养基，并且使用Multidrop分配器，向每个孔中加入含20mMHEPES、0.05％BSA和2.5mM丙磺舒的25μL的Hank′s平衡盐溶液(HBSS)，接着加入25μL的稀释染料。然后将板在37℃温育1小时。
在温育过程中，通过向2μL的系列稀释的化合物中加入90μL的HBSS/20mM HEPES/0.005％BSA缓冲液制备测试化合物板。为了制备系列稀释的化合物，将20mM的化合物原液溶解在100％DMSO中。如下建立化合物稀释板：孔#1接受5μL的化合物+10μL的DMSO。孔2-10接受10μL的DMSO。混合5μL并且从孔#1转移到孔#2中。1∶3系列稀释连续进行10步。将2μL的稀释的化合物转移到384孔“试验板”的一式两份孔中，然后加入90μL缓冲液。
在培养后，将细胞和“试验板”的板都置于荧光成像读板器
Figure BDA0000061410250000663
并且通过
Figure BDA0000061410250000664
将20μL稀释的化合物转移到细胞板中。然后将板在室温温育1小时。温育1小时后，将板放回
Figure BDA0000061410250000665
并且向细胞板中加入20μL的4.5X浓度配体。在试验过程中，每隔1.5秒从细胞板的全部384孔同时读取荧光读数。取5个读数以建立稳定的基线，然后将20μL的样品快速(30μL/sec)和同时地加入到细胞板的每个孔中。在加入样品之前、期间和之后连续监测荧光，总历时100秒。测定在激动剂加入后的每个孔中的响应(峰值荧光的增加)。将配体刺激之前的每个孔的初始荧光读数用作获自该孔的数据的零基线值。响应用缓冲液对照的％抑制率表示。IC50值，其定义为对缓冲液对照的50％抑制率所需的化合物的浓度，是通过使用Genedata
Figure BDA0000061410250000671
Condoseo软件程序[获自Genedata AG，模型205，其中F(x)＝(A+(B-A)/(1+((C/x)∧D)))]，将10个浓度的百分比抑制率数据拟合到S形剂量-响应(4参数对数)模型而计算的。
使用上述试验，在结合试验中测试的受测试的代表性的化合物(具体测试了实施例1-1至1-19、2-1至2-24、3-1、4-1、4-2、4-4、4-6至4-10、5-1和5-3至5-10)。
Figure BDA0000061410250000673
试验的结果显示(除了实施例2-8、2-10、2-15、4-2和5-1，其显示＞5μM的IC50值)，这些化合物显示的IC50值范围是0.0002μM至3.770μM。
在Th2细胞中的DK-PGD2-诱导的IL-13生成试验
采用在T辅助2型(Th2)细胞中对13，14-二氢-15-酮前列腺素D2(DK-PGD2)-诱导的IL-13生成的抑制来评价化合物的细胞效能。
按照以下程序，由健康人自愿者的血液建立Th2细胞培养物。首先通过Ficoll-Hypaque密度梯度离心从50mL新鲜血液中分离外周血液单核细胞(PBMC)，接着使用CD4+T细胞分离试剂盒II(获自Miltenyi Biotec Inc.)进行CD4+细胞纯化。然后通过将这些细胞在含10％人AB血清(获自Invitrogen Corporation的AB型血液的血清)、50U/mL重组人白介素-2(rhIL-2)(获自PeproTech Inc.)和100ng/mL重组人白介素-4(rhIL-4)(获自PeproTech Inc.)的X-VIVO
Figure BDA0000061410250000674
培养基(获自Cambrex BioScience Walkersville Inc.)中培养7天，使CD4+T细胞分化成Th2细胞。使用CD294(CRTH2)MicroBead试剂盒(获自Miltenyi Biotec Inc.)将Th2细胞分离，并且在含10％人AB血清和50U/mL rhIL-2的X-VIVO
Figure BDA0000061410250000675
培养基中扩增2至5周。通常，当使用结合于藻红蛋白(PE)的BM16抗体(如前所述)通过荧光激活细胞分类术进行分析时，在该试验中使用的70％至80％的Th2细胞是CRTH2-阳性的。
为了确定细胞抑制效能，将各种浓度的化合物与2.5x 104个Th2细胞以及500nM DK-PGD2在200μL的含10％人AB血清的X-VIVO
Figure BDA0000061410250000681
培养基中于37℃温育4小时。产生至培养基中的IL-13是通过ELISA(酶联免疫吸附试验)，使用“Instant ELISATM”试剂盒(获自Bender MedSystems Inc.)，按照供应商建议的程序检测的。Th2细胞的IL-13自发生成是在没有DK-PGD2刺激的情况下测定的，并且将该值从每个化合物存在时的测定值中减去，用于百分比抑制率和IC50计算。
各种浓度的化合物对白介素13(IL-13)生成的百分比抑制率是按照下式计算的：[1-(化合物存在时的IL-13生成)/(0.15％DMSO存在时的IL-13生成)]x100。IC50值，其定义为IL-13生成的50％抑制率所需的化合物的浓度，是以
Figure BDA0000061410250000682
软件Excel内插程序[ID Business Solutions Ltd.，模型205，其中F(x)＝(A+(B-A)/(1+((C/x)∧D)))]，通过将7个浓度的百分比抑制率数据拟合到S形剂量-响应(4参数对数)模型而计算的。
使用上述DK-PGD2-诱导的IL-13生成试验，测试在结合试验中受测试的代表性化合物(具体测试了实施例1-1、1-2、1-4至1-9、1-12至1-17、2-2、2-18、2-19、2-22、4-1至4-3、4-6至4-8、4-10、5-1和5-10)。DK-PGD2-诱导的IL-13生成试验的结果表明这些化合物在抑制IL-13生成方面显示出活性，IC50值的范围是0.0024μM至3.6007μM。
因此，本发明化合物是有用的，原因在于测试化合物在上述三个试验中的至少一个中显示出一些活性(即，结合CRTH2受体)，因此可以在与该受体相关的疾病和病症例如哮喘的治疗中用作拮抗剂或部分激动剂。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防与CRTH2受体调节有关的疾病和病症的方法，该方法包括：给予人或动物治疗有效量的式I或Z的化合物。用于治疗和/或预防炎性或变应性疾病或病症的方法是优选的。这种疾病或病症可以包括(但不限于)哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，变应性鼻炎，变应性炎症和特异性皮炎。
本发明还涉及治疗有效量的式I或Z的化合物与用于治疗炎性或变应性疾病和病症的其它药物或活性试剂的组合或联合给药。在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防这种疾病或病症的方法，该方法包括：同时、顺序或分开地给予人或动物治疗有效量的式I或Z的化合物和另一药物或活性剂(如另一抗炎或抗过敏药物或试剂)。这些其它药物或活性剂可以具有相同、类似或完全不同的作用方式。合适的其它药物或活性剂可以包括但不限于：β2-肾上腺素激动药如沙丁胺醇或沙美特罗；皮质类固醇类如地塞米松或氟替卡松；抗组胺药如氯雷他定(loratidine)；白三烯拮抗剂如孟鲁司特或扎鲁司特；抗-IgE抗体治疗剂如奥马珠单抗；抗感染药如夫西地酸(特别是用于治疗特应性皮炎)；抗真菌药如克霉唑(特别是用于治疗特应性皮炎)；免疫抑制剂如他克莫司和吡美莫司；作用于其它受体的PGD2的其它拮抗剂如DP拮抗剂；4型磷酸二酯酶(phoshodiesterase)的抑制剂如西洛司特；调节细胞因子生成的药物如TNF-α转化酶(TACE)的抑制剂；调节Th2细胞因子IL-4和IL-5活性如阻断单克隆抗体和可溶性受体的药物；PPAR-γ激动剂如罗格列酮；和5-脂肪氧合酶抑制剂如齐留通。
除非有相反的说明，实施例中的所有化合物都是如所述制备和表征的。本文中引用的所有专利和出版物都通过引用以它们的全文形式结合在此。

Claims (28)

1.式I的化合物：
Figure FDA0000061410240000011
或其药用盐或酯，其中：
X为O，Q为C(H)；或备选地，X为C(O)，Q为N；
R1选自：
(a)氢，
(b)卤素，
(c)任选被氟取代的低级烷基，
(d)任选被氟取代的低级烷氧基，
(e)低级烷基磺酰基，和
(f)氰基；
R2为氢或低级烷基；并且
R3选自：
(a)苯基、吡啶基或嘧啶基，其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自：(1)卤素，(2)任选被氟取代的低级烷基；(3)任选被氟取代的低级烷氧基，和(4)氰基；
(b)低级烷氧基羰基；和
(c)S(O)2-R4，C(O)-R4或C(O)-N(H)-R4，其中R4选自：
(1)任选被氟取代的低级烷基，
(2)低级环烷基，
(3)苯基，其任选被如下基团取代：(i)卤素或(ii)任选被氟取代的低级烷基，
(4)苄基或苯乙基，和
(5)吡啶基。
2.权利要求1的化合物，其中X为O，Q为C(H)。
3.权利要求1的化合物，其中X为C(O)，Q为N。
4.权利要求1至3中任意一项的化合物，其中R1为氢、卤素或甲基，优选地R1为氟。
5.权利要求1至4中任意一项的化合物，其中R2为氢。
6.权利要求1至4中任意一项的化合物，其中R2为甲基。
7.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R3为苯基、吡啶基或嘧啶基，优选地R3为苯基。
8.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R3为被一个或两个取代基取代的苯基，所述的取代基独立地选自氯、氟、甲基、三氟甲基和甲氧基。
9.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R3为在苯环4位上被氯、氟、甲基、三氟甲基或甲氧基取代的苯基。
10.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R3为-S(O)2-R4，且R4为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环戊基或三氟甲基。
11.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R3为-S(O)2-R4，且R4为任选被卤素取代的苯基或任选被氟取代的低级烷基。
12.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R3为-C(O)-R4，且R4为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环戊基或三氟甲基。
13.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R3为-C(O)-R4，且R4为任选被卤素取代的苯基或低级烷基。
14.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R3为-C(O)-N(H)-R4，且R4为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环戊基或三氟甲基。
15.权利要求1至6中任意一项的化合物，其中R3为-C(O)-N(H)-R4，且R4为任选被卤素取代的苯基或低级烷基。
16.根据权利要求1的式(I)的化合物，其中
X为O，Q为C(H)；或备选地，X为C(O)，Q为N；
R1为卤素或任选被氟取代的低级烷氧基，
R2为氢或低级烷基；和
R3选自：
(a)吡啶基，
(b)S(O)2-R4、C(O)-R4或C(O)-N(H)-R4，其中R4选自(1)低级烷基，(2)任选被一个或两个卤素取代的苯基，和(3)苄基或苯乙基。
17.权利要求1至6或16中任意一项的化合物，其中R3为-S(O)2-R4，且R4为任选被氟取代一次或两次的苯基。
18.权利要求1至6或16中任意一项的化合物，其中R3为-C(O)-R4，且R4为任选被氟取代一次或两次的苯基。
19.权利要求1至6或16中任意一项的化合物，其中R3为-C(O)-N(H)-R4，且R4为任选被氟取代一次或两次的苯基。
20.权利要求1的化合物，其中R3为吡啶基。
21.权利要求1的化合物，其选自：
4-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-羰基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸
{4-[4-(3，4-二氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
{6-氟-4-[4-(3-氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
{4-[4-(2，4-二氟-苯磺酰基)-哌嗪-1-羰基]-6-氟-3-甲基-萘-2-基}-乙酸
[4-(4-苯磺酰基-哌嗪-1-羰基)-6-三氟甲基-萘-2-基]-乙酸
[6-氟-3-甲基-4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-萘-2-基]-乙酸
[4-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基氧基)-6-氟-萘-2-基]-乙酸
{6-氟-4-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-基氧基]-萘-2-基}-乙酸
[6-氟-4-(1-苯基甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸
[6-氟-4-(1-苯乙酰基-哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸
{6-氟-4-[1-3-氟-苯基氨基甲酰基)-哌啶-4-基氧基]-萘-2-基}-乙酸
[6-氟-4-(1-苯乙基氨基甲酰基-哌啶-4-基氧基)-萘-2-基]-乙酸。
22.权利要求21的化合物的药用盐。
23.权利要求21的化合物的药用酯。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至21中任一项的化合物和药用载体。
25.根据权利要求1至21中任意一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性鼻炎、变应性炎症和特应性皮炎。
26.如上定义的发明，特别是关于所述新化合物、中间体、药物、用途和方法的发明。
27.式Z的化合物：
Figure FDA0000061410240000041
或其药用盐或酯，其中：
R1选自：
(a)氢，
(b)卤素，
(c)任选被氟取代的低级烷基，
(d)任选被氟取代的低级烷氧基，
(e)低级烷基磺酰基，和
(f)氰基；
R2为氢或低级烷基；并且
R3为S(O)2-R4，其中R4选自：
(a)苯基或苄基，其中所述苯基或苄基任选被如下一个或多个取代基取代：(1)卤素或(2)任选被氟取代的低级烷基；和
(b)任选被氟取代的低级烷基。
28.权利要求33的化合物，其选自：
[4-(6-苯磺酰基-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-羰基)-6-氟-3-甲基-萘-2-基]-乙酸；
[6-氟-3-甲基-4-(6-苯基甲磺酰基-2，6-二氮杂-螺[3.3]庚烷-2-羰基)-萘-2-基]-乙酸；以及
其任何药用盐或酯。
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