CN101124207A - 显示出crth2受体拮抗作用的苯并咪唑乙酸类和其用途 - Google Patents

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劳伦斯·N·塔梅
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Abstract

本发明涉及苯并咪唑乙酸化合物，其用作在T辅助2型细胞(CRTH2)受体上表达的趋化受体－同系分子的拮抗剂。本发明还涉及这些化合物抑制前列腺素D2和它的代谢物或某些凝血烷代谢物结合于CRTH2受体上的用途和治疗对该抑制敏感的病症的用途。

Description

显示出CRTH2受体拮抗作用的苯并咪唑乙酸类和其用途
本发明的背景
本发明的领域
本发明属于药物化学领域。尤其，本发明涉及苯并咪唑乙酸化合物，它用作在T-Helper 2型细胞(CRTH2)受体上表达的趋化受体-同系分子的拮抗剂。本发明还涉及这些化合物抑制前列腺素D2和它的代谢物结合于CRTH2受体上的用途和治疗对该抑制敏感的病症的用途。
相关现有技术
该CRTH2受体结合前列腺素D2(PGD2)和它的代谢物。已经进行了努力来抑制PGD2结合于CRTH2受体上，以便治疗与PGD2的过量水平有关的病症和疾病。
升高的PGD2被认为是哮喘和特异性皮炎的起因。例如，PGD2是由哮喘患者肺中的肥大细胞所释放的主要前列腺素类中的一种并且这一分子在哮喘患者的支气管流体中以高含量存在(Liu等人，Am.Rev.Respir.Dis.142：126(1990))。PGD2对于哮喘的作用的证据是由调查前列腺素D合酶的过表达在转基因小鼠中的变应性哮喘的诱导上的作用的最新出版物所提供的(Fujitani，J.Immunol.168：443(2002))。在变应原攻击后，这些动物在肺中具有提高的PGD2，并且Th2细胞和嗜酸性粒细胞的数量相对于非转基因动物而言大大地提高。这些结果与PGD2是在变应性哮喘过程中炎性细胞的募集中的初级趋化性试剂一致的。
PGD2能够结合于两种G蛋白偶联受体上，DP(Boie等人，J.Biol.Chem.270：18910(1995))和CRTH2(Nagata等人，J.Immunol.162：1278(1999)；Hirai等人，J.Exp.Med.193：255(2001))。后一种受体在以Th2细胞牵连为特征的诸如哮喘和特异性皮炎之类的疾病中起着特别重要的作用，因为响应于PGD2的Th2细胞趋化性好象是由CRTH2媒介的(Hirai等人，以上)。另外，嗜酸性粒细胞，在哮喘患者肺中见到的主要炎性细胞类型，显示了对于PGD2(Hirai等人)和某些凝血烷代谢物的CRTH2-媒介的趋化反应(Bohm等人，J.Biol.Chem.279：7663(2004))。
JP2000143635和JP2000095767公开了属于新血管形成抑制剂的下列通式的化合物：
其中A是取代的或未被取代的苯基环；B是取代的或未被取代的环状基团(cyclyl)；R4和R6是H，任选取代的C1-6烷基，C2-6链烯基，C3-7环烷基，任选取代的C7-13芳烷基，或C2-7烷氧基羰基；R5是H，卤素，任选取代的C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-7烷氧基羰基，单或二(C1-6烷基)氨基，或任选取代的氨基甲酰基；X是直接的键，C1-6亚烷基，C2-6亚链烯基，C1-6亚烷基-氨基羰基，或C1-6亚烷基-氧基羰基氨基；Y是CO，SO2，NHCO，C1-6亚烷基羰基，C2-6链烯基羰基，或C1-6亚烷基。
JP62024244公开了用作照相光敏材料的一部分的下列通式的化合物：
Figure A20058003975900212
其中Y1是H，R1，COR2，或SO2R3；Y2是H，NHR4，NHCOR5，或NHSO2R6；R1，R2，R3，R5，和R6是脂肪族或芳族结构部分；R4是H或R1；Y1和Y2不能同时是H；当R4是H时，Y1不是H；X是卤素，烷基，芳基，芳烷基，烷氧基，OH，NO2，或CN；和n是0，1，或2。
美国专利No.6,121,308公开了用于治疗血栓形成性疾病的下列通式的化合物：
Ra-Het-B-Ar-E
其中B表示任选被一个或两个C1-3烷基取代的亚乙基，其中连接于Het或Ar基团上的该亚乙基的亚甲基可以被氧或硫原子，被亚磺酰基，磺酰基，羰基或-NR1基团所替代，而R1表示氢原子或C1-6-烷基；
B也表示直链C3-5-亚烷基，其中既不连接于Het基团又不连接于Ar基团上的亚甲基被-NR1基团替代，其中R1如以上所定义；
E表示氰基或RbNH-C(＝NH)-基团，其中Rb表示氢原子，羟基，C1-3-烷基或可以在活体内劈裂的基团；
Ar表示任选被氟，氯或溴原子取代的，或被三氟甲基，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基取代的亚苯基或亚萘基，任选在碳骨架上被C1-3烷基取代的亚噻吩基，亚噻唑基，亚吡啶基，亚嘧啶基，亚吡嗪基或亚哒嗪基；
Het表示以下通式的二环杂环
Figure A20058003975900221
其中X表示氮原子或任选被C1-3-烷基取代的次甲基和Y表示任选被C1-5-烷基或C3-7-环烷基取代的亚氨基，氧或硫原子，或X表示氮原子和Y表示被C1-5-烷基或C3-7-环烷基取代的亚氨基，其中该烷基和环烷基取代基在各情况下被羧基或能够在活体内被转化成羧基的基团所取代，其中另外在上述杂环的一个中无角度(non-angular)的次甲基可以被氮原子替代；
或Het表示以下结构式的基团
Figure A20058003975900222
或
Figure A20058003975900223
其中R1如以上所定义，和Ra表示苯基-C1-3烷氧基，氨基，C1-3-烷基氨基，后者另外可以在氮原子上被苯基-C1-3烷基取代，R3-CO-R4N或R3-SO2-R4N基团，其中R3表示C1-5-烷基，苯基-C1-3-烷基，C3-7-环烷基，苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基或四氢异喹啉基团和R4表示氢原子，C1-5-烷基或苯基-C1-3-烷基，它们中的每一个在烷基结构部分中被一种在活体内可转化成羧基的基团，被羧基或四唑基，被氨基羰基或C1-3-烷基氨基羰基所取代，这后两种基团中的每一个另外在氮原子上可以被一种在活体内可转化成羧基-C1-3-烷基的基团所取代或者被羧基，被在末端由二-(C1-3-烷基)-氨基取代的C2-5-烷基，或被C3-7-环烷基所取代。
美国专利No.6,114,532公开了用于治疗血栓形成性疾病的下列通式的化合物：
Figure A20058003975900231
其中A表示氧或硫原子，羰基，亚磺酰基或磺酰基，任选被C1-3-烷基取代的亚氨基或任选被羧基-C1-3-烷基-或C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基单或二取代的亚甲基；
Ar表示各自任选被氟，氯或溴原子取代的，或被三氟甲基，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基取代的亚苯基或亚萘基，各自任选在碳骨架上被C1-3烷基取代的亚噻吩基，亚噻唑基，亚吡啶基，亚嘧啶基，亚吡嗪基或亚哒嗪基；
X表示氮原子或-R1C＝基团，其中R1表示氢，氟，氯，溴或碘原子，C1-3-烷基或C1-3-烷氧基；Y表示氧或硫原子或-R2N-基团，其中R2表示氢原子或C1-5-烷基，被苯基(该苯基任选被羧基或C1-3-烷氧基羰基取代)取代的C1-3-烷基，被羧基、C1-3-烷氧基羰基、羧基-C1-3-烷氧基羰基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷氧基羰基、羧基-C1-3-烷基-氨基羰基或C1- 3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基羰基取代的C1-5-烷基，或正-C2-4-烷基，后者在末端被二-(C1-3-烷基)-氨基，吡咯烷子基(pyrrolidino)，哌啶子基，吗啉代，哌嗪子基(piperazino)和N-C1-3-烷基-哌嗪子基取代，其中上述环状基团可以另外被一个或两个C1-3-烷基取代；
Ra表示氢原子或C1-3-烷基；
Rb表示R3-CO-C3-5-亚环烷基，R3-SO2-NR4，R3-CO-NR4，R5NR6-CO，R5NR6-SO2-或RNR6-CO-C3-5-亚环烷基，其中R3表示C1- 6-烷基-或C5-7-环烷基，被C5-7-环烷基、苯基、C1-3-烷基氨基、二-(C1- 3-烷基)-氨基、羧基-C1-3-烷基氨基、C1-3-烷氧基羰基氨基、苯基磺酰基氨基或四唑基取代的C1-3-烷基，被羧基、C1-3-烷氧基羰基、羧基-C1-3-烷氧基或C1-3-烷氧基-羰基-C1-3-烷氧基取代的C1-3-烷基，被咪唑基或苯并咪唑基取代的C1-3-烷基，其中上述基团中的咪唑结构部分可以被一个或两个C1-3-烷基或被羧基-C1-3-烷基或C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基取代，任选被C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、三氟甲基、羧基或C1-3-烷氧基羰基单或二取代的苯基，其中该取代基可以是相同的或不同的，被3个或4个甲基取代的苯基，各自任选被C1-3-烷基取代的萘基、吡啶基、吡唑基、喹啉基或异喹啉基；
R4表示氢原子，C1-5-烷基或C5-7-环烷基，被羧基或被C1-5-烷氧基羰基取代的C1-5-烷基，其中在2或3位上的烷氧基结构部分可以另外被羟基取代，被氨基羰基、羟基氨基羰基、C1-3-烷基氨基-羰基、二-(C1-3-烷基)-氨基羰基或C5-7-亚烷基-亚胺基羰基取代的C1-3-烷基，其中C6-7-亚烷基亚胺基结构部分可以另外在4位上被二-(C1-3-烷基)-氨基取代，任选被苯基取代的C1-3-烷基，它在烷基结构部分上被羧基-C1-3-烷氧基羰基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷氧基羰基、羧基-C1-3-烷基氨基羰基、N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷基氨基羰基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基羰基、N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基羰基、吗啉代羰基或4-(C1-3-烷基)-哌嗪子基羰基取代，被羧基-C1-3-烷基氨基羰基、N-(C1-3-烷基)-羧基-C1-3-烷基氨基羰基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基羰基或N-(C1-3-烷基)-C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基-羰基(它们另外在烷基氨基结构部分的碳原子上被羧基或C1-3-烷氧基羰基取代)取代的C1-3-烷基，被二-(C1-3-烷基)-氨基羰基(其中烷基结构部分可以另外在2或3位上被二-(C1-3-烷基)-氨基取代)取代的C1-3-烷基，被4-(吗啉代羰基-C1-3-烷基)-哌嗪子基羰基、N-(C1-3-烷基)-吡咯烷基或N-(C1-3-烷基)-哌啶基取代的C1-3-烷基，或在末端上被二-(C1-3-烷基)-氨基、C5-7-亚烷基亚胺基或吗啉代取代的正C2-4-烷基；
R5表示C1-5-烷基或C5-7-环烷基，在烷基结构部分上可以被羧基或C1-3-烷氧基羰基取代的苯基-C1-3-烷基，在2、3或4位上被羟基、C1-3-烷基氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基取代的正C2-4-烷基，任选被C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、三氟甲基、羧基或C1-3-烷氧基羰基单或二取代(其中所述取代基可以是相同或不同的)的苯基，被3或4个甲基取代的苯基，萘基，吡啶基，喹啉基或异喹啉基；
R6表示任选被羧基或C1-3-烷氧基羰基取代的C1-5-烷基，在烷基结构部分上被C1-3-烷基氨基羰基、二-(C1-3-烷基)-氨基羰基、羧基-C1-3-烷基氨基羰基或C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基氨基羰基取代的C1-3-烷基，或在2、3或4位上被羟基、C1-3-烷基氨基或二-(C1-3-烷基)-氨基取代的正C2-4-烷基，或基团R5或R6中的一个表示氢原子，其中这些基团中的另一个具有以上对于R5和R6所给出的意义，或R5和R6与它们两者之间的氮原子一起表示任选被一个或两个C1-3-烷基取代的吡咯烷子基或哌啶子基，后两者另外可以被羧基-C1-3-烷基或C1-3-烷氧基-C1-3-烷基取代或苯环可以经由两个相邻碳原子稠合到它们两者之上，或Rb表示氨基，C1-3-烷基氨基或C5-7-环烷基-氨基，它们可以在氮原子上被苯基氨基羰基、N-苯基-C1-3-烷基氨基羰基、苯基磺酰基氨基-C1-3-烷基羰基、C1-3-烷氧基-羰基-C1-3-烷基、N-(C3-5-环烷基)-C1-3-烷基氨基-羰基、N-(羟基羰基-C1-3-烷基)-氨基羰基、N-(C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基)-氨基羰基-C3-5-环烷基氨基取代，在4位上被二-(C1-3-烷基)-氨基取代的哌啶子基，在4位上被C1-3-烷基取代的哌嗪子基，在2、3或4位上被二-(C1-3-烷基)-氨基取代的C2-4-烷基磺酰基，4-氧代-3，4-二氢-酞嗪基(phthalazinyl)-1-基或4-氧代-2，3-二氮杂-螺[5.5]十一碳-1-烯-1-基，被C5-7-亚环烷基亚胺基羰基取代的甲基，其中甲基被羧基-C1-3-烷基或C1-3-烷氧基-C1-3-烷基取代，被C3-5-环烷基或C3-5-烷基取代的羰基或甲基，其中该环烷基结构部分可以另外被C1-3-烷基、羧基-C1-3-烷基或C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基取代和该甲基结构部分被C1-3-烷氧基或C1-4-烷基氨基取代，C5-7-环烷基-N-(羧基-C1-3-烷氧基)-亚胺基亚甲基或C5-7-环烷基-N-(C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷氧基)-亚胺基亚甲基，后两者另外可以在环烷基结构部分上被C1-3-烷基取代，被C1-6-烷基或C5-7-环烷基和被羟基、C1-3-烷氧基、羧基-C1-3-烷氧基或C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷氧基取代的氧膦基(phosphinyl)，在2位上亚甲基被羰基或磺酰基替代的哌啶子基，任选被C1-5-烷基取代的四唑基，任选被C1-3-烷基、C1-3-烷氧基、三氟甲基、羧基或C1-3-烷氧基羰基取代的苯基或苯基磺酰基，其中该取代基可以是相同或不同的，在硫原子上被C5-7-环烷基取代和可以另外在氮原子上被C2-4-链烷酰基、羧基-C1-3-烷基、C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基、羧基-C2-4-链烷酰基或C1-3-烷氧基羰基-C2-4-链烷酰基取代的磺酰亚氨基(sulphimidoyl)，在1位上被羧基-C1-3-烷基或C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基(它另外可以被C1-5-烷基取代)取代的咪唑基，在烷基结构部分上被C5-7-环烷基氨基羰基取代的C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基，被1-咪唑基取代的C1-3-烷基，其中咪唑基结构部分可以另外被一个或两个C1-3-烷基取代，或在2位上被已经由羧基-C1-3-烷基或C1-3-烷氧基羰基-C1-3-烷基取代的1-苯并咪唑基取代，或任选被C1-3-烷基取代的呋喃基-1-吡唑基；和
Rc表示氰基或脒基，这些可以被羟基，被一个或两个C1-3-烷基，被一个或两个C1-8-烷氧基羰基或被在活体内能够劈裂的基团取代。
WO 97/10219公开了能够用于治疗代谢性骨疾病的下列通式的化合物：
Figure A20058003975900261
其中R1是酰基、低级链烯基或低级烷基，它任选被选自芳基，取代芳基，杂环基团，取代的杂环基团，羟基，取代羟基，氰基，卤素，氨基，取代氨基，酰基，巯基，取代巯基，羟基脒基，取代羟基脒基，和取代肼基中的取代基所取代，和
R2是氢，低级烷基，羟基(低级)烷基，卤素(低级)烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，酰基，或氰基，或
R1和R2连在一起形成低级亚烷基或低级亚链烯基，它们中的每一个可以在链中包括O，S，或N-R5，其中R5是氢或低级烷基，
R3是氢或卤素，
R4是杂环基团或芳基，它们中的每一个可以被合适的取代基取代，和
A是
Figure A20058003975900271
或
Figure A20058003975900272
其中R9是氢，低级烷基，或取代低级烷基，和R10是氢，低级烷基，或取代低级烷基。
美国专利No.5,612,360公开了属于血管紧张素II受体拮抗剂的下列通式的化合物：
Figure A20058003975900273
其中R1是CO2H、SO3H、PO3H2、CONHSO2R8或5-四唑基；R2是H，-OH，-OCOCH3，卤素，C1-C4烷基，或C1-C4烷氧基；R3是
Figure A20058003975900275
或
Figure A20058003975900276
X是-(CH2)mCONH-，-(CH2)mNHCO-，-CH2-，-O-，-NH-，或-(CH2)mCO-；
R4是
Figure A20058003975900281
C4-C9直链烷基，或C4-C9直链三氟烷基，前提条件是当R4是C4-C9直链烷基或三氟烷基时R3必须是(a)或(d)；
R5是H，C1-C5烷基，C1-C5三氟烷基，(CF2)nCF3，苄基，-(CH2)mN(C1-C3烷基)2，-(CH2)mNH(C1-C3烷基)，-CH2-1-吡咯烷，-(CH2)nCO2H，或
R6是(CH2)pR1，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4三氟烷基)，-COO(C1-C4烷基)，-COO(C1-C4三氟烷基)，-CONH(羟基-C1-C4烷基)，
Figure A20058003975900283
Figure A20058003975900284
或
Figure A20058003975900285
R7是C4-C9直链烷基，C4-C9直链三氟烷基，C4-C9直链链烯基，或C4-C9直链三氟链烯基；
R8是苯基，被C1-C4烷基取代的苯基，C1-C5烷基，或C1-C5三氟烷基；
R9是(CH2)pR1，或C1-C4烷基；
R10是H或C1-C3烷基；
R11是H，C1-C4烷基，卤素，或-(CH2)r苯基；
R12是H，-(CH2)pR1，C1-C7烷基，C1-C7三氟烷基，卤素，取代或未被取代的苯基，3-吡啶基，2-嘧啶基，呋喃基，唑基，异唑基，取代的或未被取代的稠合二环，取代的或未被取代的稠合三环，或当m是0时，4，4-亚乙二氧基；
R13是O或S，
R14是H或CH3，
R15是H或-(CH2)qR16，
R16是OH，NH2或CO2H，
R17是H，OH，C1-C4烷氧基，CO2H，SO3H，PO3H2，CONHSO2R8，或四唑基，
Y是天然氨基酸的R基团；
X′是-O-，-(CH2)p-，或-S-，
m独立地是0或1；
n独立地是1，2或3；
p独立地是0，1，2，3或4；
q独立地是1，2，3或4；
r独立地是0，1，2或3；
前提条件是当R6是(l)或(m)，和R12不是H时，(m)的羧基或(l)的四唑基是在2位上；和当R6是(l)或(m)时，m是0，和R12是H时，(m)的羧基或(l)的四唑基是在2或3位上。
美国专利No.3,590,047公开了具有抗炎症性的、退热的和止痛的活性的下列通式的化合物：
Figure A20058003975900301
其中A是取代的或未被取代的芳烷基，杂芳烷基，芳酰基或杂芳酰基或它们的苯并衍生物；
R2是氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，硝基，氨基，低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，低级链烷酰基氨基，低级链烷酰基，双(羟基低级烷基)氨基，1-吡咯烷子基，4-甲基-1-哌嗪基，4-吗啉基，氰基，三氟甲基，卤素，二(低级烷基)氨磺酰基，苯甲硫基，氨基低级烷基，三氟甲基硫基，苄氧基，低级链烯基，低级链烯氧基，1-氮杂环丙基，环丙基，环丙基(低级烷氧基)，和环丁基(低级烷氧基)；该低级链烯基和烷基含有至多六个碳原子；
R3是氢，卤素，三氟甲基，低级烷基，或低级烷氧基；
M是R4或R5，R4是氨基(前提条件是A不同时是苄基)，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，丁基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基乙基氨基，甲基丁基氨基，二丁基氨基，葡糖氨基，葡糖基氨基，烯丙基氨基，苯乙基氨基，N-乙基苯乙基氨基，β-羟乙基氨基，1-乙基-2-氨基乙基哌啶子基，四氢糠基氨基，1，2，5，6-四氢吡啶子基，吗啉代，N-甲基哌嗪子基，哌嗪子基，N-苯基哌嗪子基，哌啶子基，苄基氨基，苯胺基，环己基氨基，吡咯烷子基，N-羟乙基哌嗪子基，β-磺酸钠基乙基氨基，N，N-二甲基羧酰胺基甲基氨基，N，N-二乙基氨基乙基氨基，对-甲氧基苯胺基，和1-甲基-2-氨基乙基吡咯烷子基，R5是羟基或烃氧基，多羟基低级烷基，多羟基环烷基，多烷氧基低级烷基，或环状低级烷基氨基低级烷基，后者来源于N-(β-羟乙基)哌啶、N-(β-羟乙基)吡咯烷、N-(β-羟乙基)吗啉、N-甲基-2-羟甲基吡咯烷、N-甲基-2-羟甲基哌啶、N-乙基-3-羟基哌啶，3-羟基奎宁环和N-(β-羟乙基)-N-甲基哌嗪。
WO 02/060438公开了能够用作整联蛋白拮抗剂的下列通式的化合物：
Figure A20058003975900311
其中R1，R2，R3，R4，和R5独立地代表氢，卤素，烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，或杂芳基烷基；
R6，R7，R8，和R9独立地代表氢，烷基，羟烷基，氨基烷基，单烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，羧基烷基，芳基，或芳烷基；
或R6和R7连在一起形成-(CH2)p-，其中p是2-8，而R8和R9如以上所定义；或R8和R9连在一起形成-(CH2)q-，其中q是2-8，而R6和R7如以上所定义；或R6和R8连在一起形成-(CH2)r-，而r是零(键)，1，或2，而R7和R9如以上所定义；
X代表氧，硫，-CH2-，-NH-，-(C＝O)NH-，或-NH(C＝O)-；
n是0到4；
m是0到4；
a是0或1；
D代表氧；
V是0或1；
R10，R11，R12和R13独立地代表：氢；羟基；烷基；烷氧基；环烷基；芳基，任选被一个或多个卤素，羟基，氰基，烷基，芳基，烷氧基，卤代烷基，芳基烷基，芳基烷氧基，芳氧基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷氧基芳基烷基，单烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，单烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，链烷酰基取代；单烷基氨基；二烷基氨基；氨基烷基；单烷基氨基烷基；二烷基氨基烷基；链烷酰基；具有5-14个环原子的杂芳基，任选被一个或多个卤素，羟基，氰基，烷基，芳基，烷氧基，卤代烷基，芳基烷基，芳基烷氧基，芳氧基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷氧基芳基烷基，单烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，单烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，链烷酰基取代；
或
Figure A20058003975900321
其中R17和R18一起形成-CH2CH2-O-，-O-CH2CH2-，-O-CH2-O-，或-O-CH2CH2-O-；或
R10和R12连在一起形成-(CH2)s-，其中s是0(键)或1到4，而R11和R13如以上所定义；或R10和R12连在一起形成双键，当i是0和k是1时，而R11和R13如上所定义；或R10和R11连在一起形成-(CH2)t-，其中t是2到8，而R12和R13如上所定义，或R12和R13连在一起形成-(CH2)u-，其中u是2到8，而R10和R11如上所定义；
i是0到4；
j是0到4；
k是0或1；
R14是氢或用作前药的官能团；
W是
Figure A20058003975900322
或
其中Y是-N-或-CH-；
Z是-N-或-CH-；
R15是氢，卤素，烷基，芳基，或芳基烷基；
R16是氢，烷基，卤代烷基，或卤素；
R19和R20独立地是氢，卤素，或烷基；
R27，R28，R29，R30，和R31独立地是氢，卤素，烷基，烷氧基或芳基；和
o和p独立地是0，1，或2。
本发明的概述
本发明涉及可用于抑制内源性配体结合于CRTH2受体上的苯并咪唑乙酸化合物。尤其，本发明的化合物是人CRTH2受体(hCRTH2)的拮抗剂。在一个实施方案中，该苯并咪唑乙酸是通式I的化合物：
Figure A20058003975900331
和它的药物学上可接受的盐类和前药，其中：
X是NR2SO2R3，NR2COR4，S(O)nR4或H；
n是0，1，或2；
R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基(优选CF3)、C2-10链烯基、C2-10炔基、或-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基(优选CF3)、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1- 10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、或杂芳基；
R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基(优选CF3)、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1- 10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、杂芳基、或OR2；
R4是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基(优选CF3)、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1- 10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、杂芳基、OR2或NR2R2；或
R2和R3形成环；或
R2和R4形成环；和
R5是H，卤素，或取代或未被取代的C1-10烷基，C1-10全卤烷基(优选CF3)，C2-10链烯基，C2-10炔基，或OR2；或
R5与R2，R3，或R4一起形成稠合的饱和或不饱和环。
在某些实施方案中通式I的化合物排除其中当X是在4位上的NR2COR4时R4是芳基的化合物。
本发明涉及由通式I表示的化合物，它是CRTH2的拮抗剂或逆激动剂。本发明涉及本发明的化合物在抑制内源性配体(包括PGD2和它的代谢物和某些凝血烷代谢物)结合于CRTH2上的用途。该化合物可用于对抑制结合于CRTH2上的作用敏感的病症的治疗、改善或防止，例如，以提高的PGD2或它的代谢物或某些凝血烷代谢物水平为特征的病症。这些病症包括，但不限于，呼吸道病症(例如，哮喘，慢性阻塞性肺病，鼻炎)，骨和关节病症(例如，关节炎，舍格伦氏综合症)，皮肤和眼睛病症(例如，牛皮癣，皮炎，葡萄膜炎，结膜炎)，胃肠道病症(例如，结肠炎，乳糜泻，克隆病)，中枢和周围神经系统病症(例如，阿尔茨海默氏病，多发性硬化症，偏头痛，中风)，其它组织的病症和系统性病症(例如，动脉粥样硬化，爱滋病，脓毒病，局部缺血性/再灌注损伤，肝炎)和同种异体移植物的排斥。
本发明提供了阻断/拮抗在细胞上的CRTH2受体的方法，包括让细胞与通式I的化合物接触。本发明还提供了治疗、改善或预防动物的对阻断/拮抗CRTH-2受体敏感的病症的方法，包括对该动物施用治疗有效量的通式I的化合物。
本发明提供药物组合物，它包括治疗有效量的通式I化合物以抑制配体结合于CRTH2受体上。组合物可以进一步包括其它治疗剂。
本发明进一步提供试剂盒，它包括通式I的化合物和关于将该化合物施用于动物的说明书。该试剂盒可以任选含有其它治疗剂。
本发明还提供了制造通式I化合物的方法。
发明的详细说明
本发明涉及由通式I表示的化合物，它们是CRTH2受体的拮抗剂或逆激动剂并且用作内源性配体结合于CRTH2受体上的抑制剂。通过抑制内源性配体如PGD2和它的代谢物的结合，这些化合物至少部分地抑制所述内源性配体在动物体内的作用。因此，本发明涉及抑制内源性配体结合于在细胞上的CRTH2受体之上的方法，该方法包括让该细胞与通式I化合物接触。本发明进一步涉及治疗、改善或预防动物的对CRTH2受体的抑制作用敏感的病症的方法，该方法包括对动物施用通式I化合物。此类病症包括以提高的PGD2或它的代谢物或某些凝血烷代谢物水平为特征的那些病症。
在这里使用的术语“CRTH2受体”指CRTH2受体家族的任何已知成员(包括但不限于hCRTH2)。
在这里使用的术语“提高的PGD2或它的代谢物或某些凝血烷代谢物水平”指与表达基础水平的PGD2或它的代谢物或凝血烷和代谢物的类似相应非病理细胞相比，在细胞中这些分子的水平升高(例如，异常水平)。
在这里使用的术语“其它治疗剂”指已经使用的，目前使用的，或已知可用于治疗、改善或防止由本发明包括的病症的任何治疗剂。例如，用于治疗哮喘和鼻炎的试剂包括甾类，β2-受体激动剂和白细胞三烯受体拮抗剂。
在这里使用的术语“前药”指母体“药物”分子的药理学非活性的衍生物，它需要在目标生理系统内的生物转化(例如自发或酶催的)以便释放或将前药转化成活性药物。前药被设计来克服与稳定性、毒性、特异性缺乏、或有限的生物利用率有关的问题。举例性质的前药包括活性药物分子本身和化学掩蔽基团(例如，可逆地抑制药物的活性的基团)。一些优选的前药是具有在代谢条件下可劈裂的基团的那些化合物的变型或衍生物。举例性的前药当它们在生理条件下经历溶剂分解或经历酶催降解或其它生物化学转化(例如磷酸化，氢化，脱氢，糖基化作用)时在活体内或活体外变成药物学上活性的。前药化合物常常提供溶解度，组织相容性或在哺乳动物生物体内延迟释放的诸多优点(参见，例如Bundgard，Design of Prodrugs，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam(1985)；和Silverman，The Organic Chemistry of DrugDesign and Drug Action，pp.352-401，Academic Press，San Diego，CA(1992))。常见的前药包括酸衍生物，如由母体酸与合适醇(例如，低级链烷醇)的反应制备的酯，由母体酸化合物与胺的反应制备的酰胺，或经过反应可形成酰化的碱衍生物(例如，低级烷基酰胺)的碱性基团。
在这里使用的术语“药物学上可接受的盐类”指在目标动物(例如哺乳动物)中生理耐受的本发明化合物的任何盐(例如，通过与酸或碱反应获得的)。本发明的化合物的盐可以从无机或有机酸和碱衍生。酸的例子包括，但不限于，盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，高氯酸，富马酸，马来酸，磷酸，乙醇酸，乳酸，水杨酸，琥珀酸，对甲苯磺酸，酒石酸，乙酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，甲酸，苯甲酸，丙二酸，磺酸，萘-2-磺酸，苯磺酸，等等。
碱的例子包括，但不限于，碱金属(例如，钠)氢氧化物，碱土金属(例如，镁)氢氧化物，氨，以及通式NW4 +的化合物，其中W是C1-4烷基，等等。
盐的例子包括，但不限于：乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡萄糖酸盐(digluconate)，十二烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，富马酸盐，氟庚酸盐(flucoheptanoate)，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，2-羟基乙烷磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，十一烷酸盐，等等。盐的其它例子包括与合适阳离子如Na+、NH4 +和NW4+(其中W是C1-4烷基)等等化合的本发明化合物的阴离子。对于治疗用途，本发明的化合物的盐被认为是药物学上可接受的。然而，非药物学上可接受的酸和碱的盐例如可以在药物学上可接受的化合物的制备或提纯中找到用途。
在这里使用的术语“治疗有效量”指足以导致一种或多种疾病症状的改善或防止病症的发展，或引起病症的退行的治疗剂量。例如，对于哮喘的治疗，治疗有效量优选指治疗剂的一种用量，它使峰值气流量提高至少5％，优选至少10％，至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少35％，至少40％，至少45％，至少50％，至少55％，至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少95％，或至少100％。
在这里使用的术语“防止”指在动物体内病理细胞(例如自身免疫T细胞)或病理症状(例如，收缩气道)的存在/发生的减少。该防止可以是完全的，例如，在动物体内病理细胞或病理症状的完全缺少。该防止也可以是部分的，使得在动物体内病理细胞或病理症状的发生低于在没有本发明的情况下发生的量。
本发明的化合物是具有通式I的化合物：
Figure A20058003975900371
和它的药物学上可接受的盐类和前药，其中：
X是NR2SO2R3，NR2COR4，S(O)nR4或H；
n是0，1，或2；
R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基(优选CF3)、C2-10链烯基、C2-10炔基、或-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基(优选CF3)、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1- 10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、或杂芳基；
R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基(优选CF3)、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1- 10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、杂芳基、或OR2；
R4是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基(优选CF3)、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1- 10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、杂芳基、OR2或NR2R2；或
R2和R3形成环；或
R2和R4形成环；和
R5是H，卤素，或取代或未被取代的C1-10烷基，C1-10全卤烷基(优选CF3)，C2-10链烯基，C2-10炔基，或OR2；或
R5与R2，R3，或R4一起形成稠合的饱和或不饱和环。
在某些实施方案中通式I的化合物排除其中当X是在4位上的NR2COR4时R4是芳基的化合物。
在特殊的实施方案中，本发明的化合物是具有通式I的化合物，其中X是NR2SO2R3；和R1，R2，R3，和R5如上所定义。
在其它特殊的实施方案中，本发明的化合物是具有通式I的化合物，其中X是NR2COR4；以及R1，R2，R4，和R5如上所定义。
有用的烷基包括直链或支化C1-10烷基，特别甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，仲丁基，3-戊基，金刚烷基，降冰片基，和3-己基。低级烷基是C1-6烷基。
有用的链烯基包括直链或支化C2-10链烯基，特别乙烯基，丙烯基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基，或己烯基。
有用的炔基包括直链或支化C2-10炔基，特别乙炔基，丙炔基，丁炔基，异丁炔基，和己炔基。
有用的环烷基是C3-10环烷基或部分饱和的环烷基。典型的环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环戊烯基，环庚烯基，和环辛烯基。
有用的芳基包括C6-14芳基，特别苯基，萘基，菲基，蒽基，茚基，薁基，联苯基，亚联苯基(biphenylenyl)，和芴基。
有用的杂芳基包括噻唑基，唑基，噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2，3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并吡喃基，呫吨基，phenoxanthenyl，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲嗪基，异吲哚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，酞嗪基，萘啶基，quinozalinyl，噌啉基，喋啶基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，萘嵌间二氮杂苯基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，异唑基，呋咱基，吩嗪基，1，4-二氢喹喔啉-2，3-二酮，7-氨基异香豆素，吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，1，2-苯并异唑-3-基，苯并咪唑基，2-羟吲哚基，和2-氧代苯并咪唑基。当该杂芳基含有在环中的氮原子，该氮原子可以是N-氧化物的形式，例如，吡啶基N-氧化物，吡嗪基N-氧化物，嘧啶基N-氧化物，等等。
有用的饱和或部分饱和的杂环基团包括四氢呋喃基，吡喃基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，咪唑烷基，咪唑啉基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，奎宁环基，吗啉基，异苯并二氢吡喃基，苯并二氢吡喃基，吡唑烷基，吡唑啉基，tetronoyl和tetramoyl基团。
任选的取代基包括一个或多个烷基；卤素；卤代烷基；环烷基；任选被一个或多个低级烷基，卤素，卤代烷基或杂芳基取代的芳基；任选被一个或多个低级烷基，卤代烷基，或杂芳基取代的芳氧基；芳烷基，任选被一个或多个低级烷基，卤代烷基和芳基取代的杂芳基；任选被一个或多个低级烷基，卤代烷基，和芳基取代的杂芳氧基；烷氧基；卤代烷氧基；烷氧基羰基；烷基氨基甲酸酯；烷硫基；芳硫基；氨基；氰基；酰氧基；任选被一个或多个低级烷基，卤代烷基和芳基取代的芳基酰氧基；任选被一个或多个低级烷基，卤素或卤代烷基取代的二苯基膦氧基；任选被一个或多个低级烷基，卤代烷基和芳基取代的杂环；任选被一个或多个低级烷基，卤代烷基，和芳基取代的杂环烷氧基；任选被一个或多个低级烷基，卤代烷基和芳基取代的部分不饱和杂环烷基；或任选被一个或多个低级烷基，卤代烷基和芳基取代的部分不饱和杂环烷基氧基。
有用的卤素或卤素基团包括氟，氯，溴和碘。
有用的芳基烷基或杂芳基烷基包括被上述C6-14芳基或杂芳基中的任何一个取代的上述C1-10烷基中的任何一个。有用的基团包括苄基，苯乙基和萘基甲基。
在短语“R2和R3形成环”、“R2和R4形成环”和“R5与R2、R3或R4形成稠合的饱和或不饱和环”中使用的术语“环”指任选取代的杂环或杂芳基环或任选取代的稠合杂环或杂芳基环。该杂环或杂芳基环可以稠合到任何任选取代的芳基，杂芳基，环烷基，或杂环基团，如以上列出的那些。
本发明的某些化合物可以作为立体异构体存在，其中包括旋光异构体。本发明包括全部立体异构体和此类立体异构体的外消旋混合物以及可根据本领域中技术人员已知的方法所分离的各种对映异构体。
本发明的化合物可以使用本领域中技术人员已知的方法来制备。
在一个实施方案中，化合物可以通过下面一般合成路线1-3来制备。
合成路线1：
Figure A20058003975900401
合成路线2：
Figure A20058003975900402
合成路线3：
其中R6是羧基保护基团(例如，烷基，优选叔丁基)。
在一个实施方案中，本发明涉及制备具有通式VI或VII的化合物的方法，包括
a)让通式II的化合物与磺酰化物(例如，R3SO2Q，其中Q是卤素，例如，氯)在极性溶剂(例如，二氯甲烷(DCM))中在环境温度下进行缩合，形成通式III的化合物，它然后被分离(例如，萃取和重结晶)；
Figure A20058003975900421
b)在具有通式III的化合物与羧基保护的氨基酸(例如，NH2CH2C(O)OR6)在极性溶剂(例如，二甲亚砜)中在碱(例如NaHCO3)存在下在升高的温度(例如，约65℃)下，形成具有通式IV的化合物，它然后被分离(例如，萃取和浓缩)；
c)通式IV的化合物在溶剂(例如，醇溶剂如乙醇)中用加氢催化剂(例如，3％Pd/C在H2气氛中)还原，随后用醛R1CHO在溶剂(例如，醇溶剂如乙醇)中在酸(例如，乙酸)存在下在升高的温度(例如，约70℃)下进行烷基化，形成具有通式V的化合物，它然后被分离(例如，在减压下浓缩)；和
Figure A20058003975900423
d)通过添加酸(例如，三氟乙酸)在环境温度下将通式V化合物去保护而形成通式VI的化合物，它然后被分离(例如，浓缩和由制备液相层析法/质谱分析法提纯)；
或
e)将通式V的化合物烷基化，例如，用烷基卤化物(例如，苄基溴)在溶剂(例如，二甲基甲酰胺)中在碱(例如，K2CO3)存在下在环境温度下进行，然后通过添加酸(例如，三氟乙酸)在环境温度下进行去保护，形成通式VII的化合物，它然后被分离(例如，浓缩和由制备液相层析法/质谱分析法提纯)；
Figure A20058003975900432
其中
R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基(优选CF3)、C2-10链烯基、C2-10炔基、或-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基(优选CF3)、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1- 10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、或杂芳基；
R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基(优选CF3)、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1- 10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、杂芳基、或OR2；
Q是卤素；和
R6是羧基保护基团(例如，烷基，优选叔丁基)。
在一个实施方案中，本发明涉及制备具有通式VI或VII的化合物的方法，包括
a)将通式V的化合物去保护而形成通式VI的化合物；
Figure A20058003975900441
或
b)将通式V的化合物烷基化，然后去保护而形成通式VII的化合物。
Figure A20058003975900442
在一个实施方案中，本发明涉及制备通式XIII，XIV，或XV的化合物的方法，包括
a)用氨基保护基团(例如用(BOC)2O)将通式II的化合物加以保护，形成通式VIII的化合物；
Figure A20058003975900443
b)将通式VIII的化合物与经保护的氨基酸(例如，NH2CH2C(O)OR6)在极性溶剂(例如，二甲亚砜)中在碱(例如，NaHCO3)存在下，在升高的温度(例如，约65℃)下进行缩合，形成通式IX的化合物；
Figure A20058003975900451
c)使通式IX的化合物还原，例如在溶剂(例如，醇溶剂如乙醇)中用加氢催化剂(例如，3％Pd/C在H2气氛中)，随后用醛R1CHO在溶剂(例如，醇溶剂如乙醇)中在升高的温度(例如，约70℃)下进行烷基化，形成具有通式X的化合物，它然后被分离(例如，在减压下浓缩和在没有进一步提纯的情况下使用)；
Figure A20058003975900452
d)将通式X的化合物在溶剂(例如，二烷)中在酸(例如，HCl)存在下在环境温度下去保护，形成通式XI的化合物；
Figure A20058003975900453
e)让通式XI的化合物与磺酰化物(例如，R3SO2Q)在非极性溶剂(例如，吡啶)中在环境温度下缩合，形成通式XII的化合物；和
Figure A20058003975900461
f)用烷基卤化物在溶剂中在碱(例如K2CO3)存在下在环境温度下、随后在升高的温度(例如约50℃)下将通式XII化合物烷基化，然后通过添加酸(例如，三氟乙酸)在环境温度下进行去保护，形成通式XIII的化合物，它然后被分离(例如，浓缩和由制备液相层析法/质谱分析法提纯)；
Figure A20058003975900462
或
g)用醛R2CHO在溶剂中在还原剂(例如，NaBH(OAc)3)存在下在环境温度下、随后在升高的温度(例如，约50℃)下将通式XI化合物烷基化，与磺酰化物(例如，R3SO2Q)在溶剂(例如，吡啶)中在环境温度下进行缩合，然后通过添加酸(例如，三氟乙酸)在环境温度下进行去保护，而形成通式XIV的化合物，它然后被分离(例如，浓缩和由制备液相层析法/质谱分析法提纯)；
Figure A20058003975900463
或
h)用醛R2CHO在溶剂中在还原剂(例如，NaBH(OAc)3)存在下在环境温度下、随后在升高的温度(例如，约50℃)下将通式XI化合物烷基化，然后与酰卤(例如，R4C(O)Q)在非极性溶剂(例如，三乙胺)中在环境温度下进行缩合，然后通过添加酸(例如，三氟乙酸)在环境温度下进行去保护，而形成通式XV的化合物，它然后被分离(例如，浓缩和由制备液相层析法/质谱分析法提纯)；
Figure A20058003975900471
其中
R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基(优选CF3)、C2-10链烯基、C2-10炔基、或-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基(优选CF3)、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1- 10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、或杂芳基；
R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基(优选CF3)、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1- 10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、杂芳基、或OR2；
R4是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基(优选CF3)、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1- 10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、杂芳基、OR2或NR2R2；
Q是卤素；和
R6是羧基保护基团(例如，烷基，优选叔丁基)。
在一个实施方案中，本发明涉及制备通式XIII，XIV，或XV的化合物的方法，包括
a)用烷基卤化物将通式XII化合物烷基化和然后去保护，形成通式XIII化合物；
Figure A20058003975900481
或
b)用醛R2CHO将通式XI化合物烷基化，与磺酰化物进行缩合，然后去保护，形成通式XIV化合物；
或
c)用醛R2CHO将通式XI化合物烷基化，随后与酰卤进行缩合，然后去保护，形成通式XV化合物；
Figure A20058003975900483
在一个实施方案中，本发明涉及制备具有通式XX或XXI的化合物的方法，包括
a)让通式XVI的化合物与羧酸R1CO2H在缩合剂(例如POCl3)存在下进行缩合，形成通式XVII的化合物；
Figure A20058003975900491
b)让通式XVII的化合物与卤代乙酸烷基酯在极性溶剂(例如，二甲亚砜)中在升高的温度(例如，约50-80℃)下进行缩合，形成通式XVIII的化合物；
Figure A20058003975900492
c)将通式XVIII的化合物在溶剂(例如，醇溶剂如乙醇)中用加氢催化剂(例如，3％Pd/C在H2气氛中)还原，形成通式XIX的化合物；
Figure A20058003975900493
d)让通式XIX化合物与磺酰化物(例如，R3SO2Q)在溶剂(例如，吡啶)在环境温度下进行缩合，然后通过添加酸(例如，三氟乙酸)在环境温度下去保护而形成通式XX的化合物，它然后被分离(例如，浓缩和由制备液相层析法/质谱分析法提纯)；
或
e)用醛R2CHO在溶剂中在还原剂(例如，NaBH(OAc)3)存在下在环境温度下、随后在升高的温度(例如，约50℃)下将通式XIX化合物烷基化，与磺酰化物(例如，R3SO2Q)在溶剂(例如，吡啶)中在环境温度下进行缩合，然后通过添加酸(例如，三氟乙酸)在环境温度下进行去保护，而形成通式XXI的化合物，它然后被分离(例如，浓缩和由制备液相层析法/质谱分析法提纯)；
Figure A20058003975900501
其中
R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基(优选CF3)、C2-10链烯基、C2-10炔基、或-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基(优选CF3)、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1- 10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、或杂芳基；
R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基(优选CF3)、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1- 10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、杂芳基、或OR2；
Q是卤素；和
R6是羧基保护基团(例如，烷基，优选叔丁基)。
在一个实施方案中，本发明涉及制备具有通式XX或XXI的化合物的方法，包括
a)让通式XIX的化合物与磺酰化物进行缩合，然后去保护，形成通式XX化合物；
Figure A20058003975900511
或
b)用醛R2CHO将通式XIX化合物烷基化，与磺酰化物进行缩合，然后去保护，形成通式XXI化合物。
Figure A20058003975900512
在一个实施方案中，本发明涉及制备通式XXIV，XXV，或XXVI的化合物的方法，包括
a)让通式XVI的化合物与羧酸R1CO2H在缩合剂(例如POCl3)存在下进行缩合，形成通式XVII的化合物；
Figure A20058003975900513
b)用卤代乙酸烷基酯在极性溶剂(例如，二甲亚砜)中在升高的温度(例如，约65℃)下将通式XVII化合物烷基化，形成通式XXII的化合物；
Figure A20058003975900521
c)将通式XXII的化合物在溶剂(例如，醇溶剂如乙醇)中用加氢催化剂(例如，3％Pd/C在H2气氛中)还原，形成通式XXIII的化合物；
Figure A20058003975900522
d)让通式XXIII的化合物与酰卤(例如，R4C(O)Cl)在非极性溶剂(例如，三乙胺)中在环境温度下进行缩合，然后通过添加酸(例如，三氟乙酸)在环境温度下进行去保护，形成通式XXIV的化合物，它然后被分离(例如，浓缩和由制备液相层析法/质谱分析法提纯)；
Figure A20058003975900523
或
e)让通式XXIII化合物与磺酰化物(例如，R3SO2Q)在溶剂(例如，吡啶)在环境温度下进行缩合，然后通过添加酸(例如，三氟乙酸)在环境温度下去保护而形成通式XXV的化合物，它然后被分离(例如，浓缩和由制备液相层析法/质谱分析法提纯)；
Figure A20058003975900531
或
f)用醛R2CHO在溶剂中在还原剂(例如，NaBH(OAc)3)存在下在环境温度下、随后在升高的温度(例如，约50℃)下将通式XXIII化合物烷基化，与磺酰化物(例如，R3SO2Q)在溶剂(例如，吡啶)中在环境温度下进行缩合，然后通过添加酸(例如，三氟乙酸)在环境温度下进行去保护，而形成通式XXVI的化合物，它然后被分离(例如，浓缩和由制备液相层析法/质谱分析法提纯)；
Figure A20058003975900532
其中
R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基(优选CF3)、C2-10链烯基、C2-10炔基、或-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基(优选CF3)、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1- 10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、或杂芳基；
R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基(优选CF3)、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1- 10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、杂芳基、或OR2；
R4是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基(优选CF3)、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1- 10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、杂芳基、OR2或NR2R2；
Q是卤素；和
R6是羧基保护基团(例如，烷基，优选叔丁基)。
在一个实施方案中，本发明涉及制备通式XXIV，XXV，或XXVI的化合物的方法，包括
a)让通式XXIII的化合物与酰卤进行缩合，然后去保护，形成通式XXIV化合物；
或
b)让通式XXIII的化合物与磺酰化物进行缩合，然后去保护，形成通式XXV化合物；
Figure A20058003975900542
或
c)用醛R2CHO将通式XXIII化合物烷基化，与磺酰化物进行缩合，然后去保护，形成通式XXVI化合物；
Figure A20058003975900551
本发明的重要方面是通式I化合物抑制PGD2和它的代谢物结合于CRTH2受体上。因此，已考虑这些化合物抑制在含有CRTH2受体的细胞上的PGD2或它的代谢物的作用。本发明的抑制剂能够用于阻断CRTH2受体的内源性配体在通过阻断CRTH2受体能够治疗、改善或防止的任何病症中的作用。因此，本发明提供了组合物和方法，它们瞄准以PGD2或CRTH2受体的其它内源性配体水平升高为特征的动物。本发明还考虑治疗具有正常水平的PGD2或CRTH2其它内源性配体的动物的方法，该动物受益于减少这些分子的影响至亚正常水平。
在一些实施方案中，本发明的组合物和方法可用于治疗在动物体内(例如，哺乳动物主体，包括但不限于，人和兽类动物)的病态细胞、组织、器官或病理学症状和/或疾病状态。在这方面，各种病症，疾病和病理症状可通过使用本发明的方法和组合物来治疗或预防。这些疾病和症状的非限制性列表包括，但不限于，呼吸道疾病，其中包括哮喘、慢性阻塞性肺病、支气管炎、鼻炎、鼻息肉病、结节病、农民肺、纤维状肺、特发性间质性肺炎、囊性纤维化和咳嗽；骨和关节的疾病，其中包括关节炎，强直性脊柱炎，莱特尔氏病，贝切特氏病，舍格伦氏综合症，和系统性硬化；皮肤和眼睛的疾病，其中包括牛皮癣，皮炎，特应性皮炎，扁平苔癣，天疱疮，大疱性表皮松解，荨麻疹，皮肤血管炎(angiodermas)，血管炎病，红斑，皮肤嗜曙红细胞增多，慢性皮肤溃疡，葡萄膜炎，角膜溃疡，和结膜炎；胃肠道疾病，其中包括乳糜泻，直肠炎，胃肠炎，肥大细胞增多症，克隆病，溃疡性结肠炎，易激惹肠病，和食物相关的变态反应；中枢和周围神经系统疾病，其中包括阿尔茨海默氏病，肌萎缩性侧索硬化，克-雅病，爱滋病痴呆复征，亨廷顿氏病，吉-巴综合征，多发性硬化症，脑脊髓炎，重症肌无力，热带痉挛性轻截瘫，CNS创伤，偏头痛，和中风；其它组织的疾病和系统病症，其中包括动脉粥样硬化，爱滋病，红斑狼疮，桥本氏甲状腺炎，I型糖尿病，肾病综合征，嗜曙红细胞增多性筋膜炎，高免疫球蛋白E综合症，麻风病，血小板减少性紫癜，手术后粘连，脓毒病，局部缺血性/再灌注损伤，肝炎，肾小球肾炎，和慢性肾衰竭；以及急性和慢性同种异体移植物排斥。
本发明的一些实施方案提供了施用有效量的通式I化合物和至少一种附加治疗剂的方法。附加治疗剂可以是已经使用的，目前使用的，或已知可用于治疗、改善或防止由本发明包括的病症的任何治疗剂。例如，附加治疗剂可以是抑制结合于CRTH2受体上的另一种化合物(例如，吲哚美辛)。在另一个实施方案中，附加治疗药物是对本发明的化合物具有互补作用的化合物。对于治疗剂的更详细说明，本领域中的那些技术人员参考指导性的手册，包括但不限于，the Physician′s DeskReference和Goodman and Gilman′s“Pharmaceutical Basis ofTherapeutics”，第十版，Eds.Hardman等人，2002。本发明的化合物和一种或多种治疗剂的联合(联用)可具有加合效力或加合治疗作用。本发明还包括协同的联合，其中治疗效能大于加合效力。优选，此类联合还减少或避免不希望有的或不利的影响。在某些实施方案中，由本发明包括的联合治疗将会提供相对于通式I化合物或任何治疗剂单独施用而言改进的总体治疗效果。在某些实施方案中，现有或实验性治疗剂的剂量将减少或不太经常地施用，这将提高患者的顺应性，因此改进了治疗和减少了不希望有的或不利的影响。
有用的治疗剂的例子包括，但不限于，用于治疗哮喘和鼻炎的药物(甾类(例如，布地奈德)，β2-受体激动剂(例如，阿布叔醇)，白细胞三烯受体拮抗剂(例如，孟鲁司特))，用于治疗自身免疫病的药物(糖皮质激素，环孢菌素，他克莫司，麦-考酚酸吗乙酯)，用于治疗神经系统病症的药物(抗胆碱酯酶，多巴胺，左旋多巴，血清素受体激动剂(例如，舒马曲坦)，金刚烷胺，多奈哌齐，利鲁唑)，用于治疗局部缺血/再灌注损创的药物(硝酸甘油，硝苯地平)，和用于治疗胃肠机能紊乱的药物(新斯的明，甲氧氯晋胺，柳氮磺吡啶)。
在本发明的一些实施方案中，通式I的化合物和一种或多种治疗剂以不同的周期，在不同的持续时间，以不同的浓度，通过不同的给药途径，等等，施用于动物。在一些实施方案中，该化合物在治疗剂之前施用，例如在治疗剂的给药之前0.5，1，2，3，4，5，10，12，或18小时，1，2，3，4，5，或6天，1，2，3，或4星期施用。在一些实施方案中，该化合物在治疗剂之后施用，例如在治疗剂的给药之后0.5，1，2，3，4，5，10，12，或18小时，1，2，3，4，5，或6天，1，2，3，或4个星期施用。在一些实施方案中，化合物和该治疗剂是同时施用但按照不同的日程表，例如，化合物每日施用而治疗剂一周施用一次，每两个星期一次，每三个星期一次，或每四个星期一次。在其它实施方案中，化合物是一周施用一次，而治疗剂是每日施用，一周一次，每两个星期一次，每三个星期一次，或每四个星期一次。
在本发明范围内的组合物包括其中本发明的化合物的含量可以有效地实现它的预定目的的全部组合物。尽管个体需要会变化，但是各组分的有效量的最佳范围的测定是在本领域技术认员知识范围之内。典型地，化合物以每天相对于需要治疗对CRTH2受体的抑制作用敏感的病症的动物的体重而言0.0025-50mg/kg的剂量经过口服施用于动物(例如人)或以等效量的它的药物学上可接受的盐类施用。优选，约0.01-约10mg/kg口服施用以治疗、改善或防止此类病症。对于肌内注射，该剂量一般是口服剂量的约一半。例如，合适的肌内注射剂量将是约0.0025-约25mg/kg，和最优选是约0.01-约5mg/kg。
单位口服剂量可以包括约0.01到约50mg，优选约0.1到约10mg的化合物。可以将单位剂量以一个或多个药片或胶囊剂每日施用一次或多次，各药片或胶囊剂含有约0.1到约10mg，适宜地约0.25到50mg的化合物。
在局部用的配制剂中，化合物能够以约0.01-100mg/每克载体的浓度存在。在优选的实施方案中，化合物是以约0.07-1.0mg/ml，更优选，约0.1-0.5mg/ml，最优选，约0.4mg/ml的浓度存在。
除了作为原料化学品施用该化合物之外，本发明的化合物可以作为含有合适的药物学上可接受的载体的一种药物制剂的一部分来施用，该载体包括有利于将该化合物加工成能够在药物学上使用的制剂的赋形剂和助剂。优选，该制剂，尤其能够口服或局部施用并能够用于优选给药类型的那些制剂，如药片，糖衣丸，缓释糖锭和胶囊剂，漱口水和漱口剂，凝胶剂，液体悬浮液，毛发漂洗液，毛发凝胶剂，洗发剂以及能够直肠给药的制剂，如栓剂，以及用于注射、局部或口服途径给药的合适溶液剂，含有约0.01-99％，优选约0.25-75％的活性化合物，以及赋形剂。
本发明的药物组合物可被施用于可以从本发明的化合物受益的任何动物。在此类动物当中最重要的是哺乳动物，例如人，虽然本发明没有意图如此限定。其它动物包括兽类动物(母牛，绵羊，猪，马，狗，猫等)。
化合物和它的药物组合物可以通过实现它们的预定目的的任何方式施用。例如，给药途径可以是胃肠外，皮下，静脉内，肌内，腹膜内，透皮，口颊，鞘内，颅内，鼻内，或局部途径。替代地，或同时，给药可以经口服途径。施用的剂量将取决于接受者的年龄，健康状况和体重，同时发生的治疗的类型(如果有的话)，治疗的频率，和所需作用的性质。
本发明的药物制剂是按照本身已知的方式制造的，例如利用普通的混合作用，造粒，糖衣丸制造法，溶解，或冻干工艺。因此，口服用的药物制剂能够通过将活性化合物与固体赋形剂掺混，任选研磨所得混合物和加工粒料的混合物，在添加合适的助剂后(如果需要或必要的话)，获得药片或糖衣丸芯而最终获得。
合适赋形剂是，尤其，填料如糖，例如乳糖或蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纤维素制剂和/或磷酸钙类，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘结剂如淀粉糊，例如使用玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯基吡咯烷酮。如果需要，可以添加崩解剂，如上述淀粉以及羧甲基淀粉，交联的聚乙烯基吡咯烷酮，琼脂，或藻酸或它的盐，如藻酸钠。助剂尤其是流动调节剂和润滑剂，例如硅石，滑石，硬脂酸或它的盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。糖衣丸芯与合适的包衣一起提供，如果需要的话，该涂层是耐胃液的。为此目的，可以使用浓的糖溶液，它可以任选地含有阿拉伯树胶，滑石，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆(lacquer)溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了生产耐胃液的包衣，使用合适纤维素制剂如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基-纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。染料或颜料可以被加到该药片或糖衣丸包衣，例如为了鉴别，或为了表征活性化合物剂量的结合。
能够口服的其它药物制剂包括由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊剂，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的柔软、密封的胶囊剂。该推入配合式胶囊剂能够含有粒料形式的活性化合物，后者可以与填料如乳糖，粘结剂如淀粉，和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂进行混合。在软胶囊中，活性化合物优选溶解或悬浮在合适液体如脂肪油或液体石蜡中。另外，可以添加稳定剂。
能够直肠给药的可能的药物制剂包括例如栓剂，它由一种或多种活性化合物与栓剂基底的组合组成。合适的栓剂基底是，例如，天然或合成的三酸甘油酯，或链烷烃。另外，也能够使用由活性化合物与基底的组合组成的明胶直肠给药用胶囊剂。可能的基底材料包括，例如，液体三酸甘油酯，聚乙二醇，或链烷烃。
肠胃外投药的合适配制剂包括水可溶形式的活性化合物的水溶液，例如水溶性盐和碱性溶液。另外，该活性化合物的悬浮液，若合适的话油性注射悬浮液，可以施用。合适亲油性的溶剂或媒介物包括脂肪油，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如油酸乙酯或三酸甘油酯或聚乙二醇-400。水性注射悬浮液可以含有提高悬浮液粘度的物质，其中包括例如羧甲基纤维素钠，山梨糖醇，和/或葡聚糖。任选，该悬浮液还可含有稳定剂。
本发明的局部用组合物通过合适载体的选择优选被配制为油剂，乳油，洗液，软膏等等。合适的载体包括植物油或矿物油，白矿脂(白色软石蜡)，支链脂肪或油，动物脂肪和高分子量醇(大于C12)。优选的载体是活性成分可溶于其中的那些。也可以包括乳化剂，稳定剂，湿润剂和抗氧化剂，以及赋予颜色的试剂或香料的试剂(如果需要的话)。另外，透皮穿透增强剂能够用于这些局部配制剂中。此类增强剂的例子能够在美国专利No 3,989,816和4,444,762中找到。
乳油优选是从矿物油，自乳化蜂蜡和水的混合物配制而成，在该混合物中掺混了已溶于少量的油如杏仁油中的活性成分。此类乳油的典型实例是包括约40份的水，约20份的蜂蜡，约40份的矿物油和约1份的杏仁油的一种乳油。
通过将活性成分在植物油如杏仁油中的溶液与温热的软石蜡混合，然后冷却该混合物，可以配制软膏。该软膏的典型实例是包括约30％杏仁油和约70％白色软石蜡(按重量)的一种软膏。
可通过将活性成分溶解在合适的高分子量醇如丙二醇或聚乙二醇中来方便地制备洗液。
下列实施例是本发明的方法和组合物的举例说明性例子，但是非限制性的。通常在临床治疗中遇到的和对于本领域中的那些技术人员显而易见的各种条件和参数的其它合适改进和修改是在本发明的精神和范围之内。
一般的分析条件：
HPLC分析和提纯是通过使用Waters 2525二元梯度泵，Waters2767样品管理器，Waters 2487UV检测器(220和254nm)，和WatersMicromass ZQ电喷雾质谱检测器来进行。该Micromass ZQ被设定用于正负电离(锥体电压＝25和50，分别地)。
分析性HPLC分析过程是如下进行的：
Waters XTerra MS C1850×4.6mm 3.5μm柱
流动相：10mM乙酸铵缓冲剂(pH 5.75)和乙腈
乙腈：10-75％、3.5分钟，75-99％、3.9分钟，99％坚持至4.2分钟，99-10％、4.5分钟，再平衡。
制备性HPLC是如下进行的：
Waters XTerra Prep MS C18 50×19mm 5μm柱
流动相：10mM乙酸铵缓冲剂(pH 5.75)和乙腈
乙腈：10-99％、8分钟，99％坚持至9分钟，99-10％、9.5分钟，再平衡。
NMR分析通过使用Bruker BioSpin UltraShield NMR(300MHz)来进行。
实施例1
[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸
a.)4-氟-N-(4-氟-3-硝基-苯基)-苯磺酰胺：(反应路线1)
将吡啶(500μL，6.19mmol)添加到4-氟-3-硝基-苯胺(1g，6.41mmol)和4-氟-苯磺酰氯(1.2g，6.19mmol)在二氯甲烷(DCM)(20mL)中的溶液中，反应在室温下搅拌一夜。反应物然后分配在水和DCM之间。有机层用水洗涤几次，然后浓缩。从乙醇/水中重结晶，得到1.57g的副标题化合物，为褐色晶体。
b.)4-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-硝基-苯基氨基]-乙酸叔丁基酯：
将在10mL DMSO中的步骤a.)的产物(11.3g，36mmol)添加到甘氨酸叔丁基酯盐酸盐(7.2g，43mmol)和NaHCO3(9.0g，108mmol)在10mL DMSO中的混合物中。反应物被加热至65℃保持5小时，冷却到室温，然后分配在水和乙酸乙酯之间。有机层用水洗涤若干次，然后浓缩得到11.7g的副标题化合物，为黄色固体。MS：ESI(-)：424(M-H)。
c.)[[2-氨基-4-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯基氨基]-乙酸叔丁基酯：
步骤b.)的产物(1.0g，2.35mmol)与3％Pd/C(300mg)在乙醇(10mL)中在H2(1大气压)下搅拌3.5小时。反应经由硅藻土过滤，然后浓缩至干燥，得到副标题化合物，为棕色油。MS：ESI(-)：394(M-H)。
d.)[[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯：
将步骤c.)的产物(100mg，0.25mmol)溶于乙醇(5mL)中，然后用乙酸(2滴)处理，然后用丁醛(35μl，0.39mmol)处理。反应被加热至70℃保持18小时。反应混合物被冷却到环境温度和在减压下浓缩，得到粗的副标题化合物，后者无需进一步提纯就可使用。
e)[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸：
步骤d.)的产物用三氟乙酸(TFA)(2mL)处理2小时，浓缩，然后由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。
                1H NMR(d6-DMSO)δ10.01(br s，1H)，7.74(dd，J＝5.3Hz，J＝8.7Hz，2H)，7.35(t，J＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝1.8Hz，1H)，6.87(dd，J＝1.8Hz，.J＝8.7Hz，1H)，4.93(s，2H)，2.67(t，J＝7.5Hz，2H)，1.72(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).MS：ESI(-)：390(M-H).
实施例2
[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-(1-甲基-丁基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
a.)[[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-(1-甲基-丁基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯：(反应路线1)
副标题化合物是通过实施例1，步骤d.)的方法，通过使用2-甲基戊醛来制备并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.)[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-(1-甲基-丁基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。MS：ESI(-)：418(M-H)。
实施例3
[[2-乙基-5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
a.)[[2-乙基-5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯：(反应路线1)
副标题化合物是通过实施例1，步骤d.)的方法，采用丙醛来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.)[[2-乙基-5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。MS：ESI(-)：376(M-H)。
实施例4
[2-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
a.)[[2-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯：(反应路线1)
该副标题化合物是通过实施例1，步骤d.)的方法，采用2，6-二甲基-5-庚烯-1-醛来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.)[[2-(1，5-二甲基-己-4-烯基)-5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。MS：ESI(-)：458(M-H)。
实施例5
[[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-(2-甲基硫烷基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
a.)[[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-(2-甲基硫烷基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯：(反应路线1)
副标题化合物是通过实施例1，步骤d.)的方法，采用3-(甲硫基)丙醛来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.)[[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-(2-甲基硫烷基-乙基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。MS：ESI(-)：422(M-H)。
实施例6
[[2-丁-1-烯基-5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
a.)[2-丁-1-烯基-5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯：(反应路线1)
副标题化合物是通过实施例1，步骤d.)的方法，通过使用戊-2-烯醛来制备并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.)[2-丁-1-烯基-5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。MS：ESI(-)：403(M-H)。
实施例7
[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-异丁基-苯并咪唑-1-基]-乙酸
a.)[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-异丁基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯：(反应路线1)
副标题化合物是通过实施例1，步骤d.)的方法，采用异戊醛来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.)[[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-异丁基-苯并咪唑-1-基]-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。
                                       1H NMR(d6-DMSO)δ10.03(br s，1H)，7.75(dd，J＝5.4Hz，J＝8.7Hz，2H)，7.35(t，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.20(d，J＝1.8Hz，1H)，6.88(dd，J＝1.8Hz，J＝8.7Hz，1H)，4.93(s，2H)，2.59(d，J＝7.2Hz，2H)，2.13(六重峰，J＝6.6Hz，1H)，0.92(d，J＝6.6Hz，6H).MS：ESI(-)：404(M-H).
实施例8
[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-(2，4，4-三甲基-戊基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
a.)[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-(2，4，4-三甲基-戊基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯：(反应路线1)
副标题化合物是通过实施例1，步骤d.)的方法，通过使用3，5，5-三甲基己醛来制备并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.)[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-(2，4，4-三甲基-戊基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。MS：ESI(-)：460(M-H)。
实施例9
[[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-戊基-苯并咪唑-1-基]-乙酸
a.)[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-戊基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯：(反应路线1)
副标题化合物是通过实施例1，步骤d.)的方法，采用己醛来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.)[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-戊基-苯并咪唑-1-基]-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。MS：ESI(-)：418(M-H)。
实施例10
[2-(1-乙基-戊基)-5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
a.)[2-(1-乙基-戊基)-5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯：(反应路线1)
副标题化合物是通过实施例1，步骤d.)的方法，采用2-乙基己醛来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.)[2-(1-乙基-戊基)-5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。
                                          1H NMR(d6-DMSO)δ10.08(s，1H)，7.88(dd，J＝5.3Hz，J＝8.7Hz，2H)，7.36(t，J＝8.7Hz，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，1H)，7.21(d，J＝1.5Hz，1H)，6.87(dd，J＝1.8Hz，J＝8.7Hz，1H)，5.00(s，2H)，2.80(五重峰，J＝6.0Hz，1H)，1.56-1.75(m，4H)，1.01-1.24(m，4H)，0.77(t，J＝7.5Hz，3H)，0.72(t，J＝7.5Hz，3H).MS：ESI(-)：446(M-H).
实施例11
[2-(2-烯丙基羰基氨基-乙基)-5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
a.)(3，3-二乙氧基-丙基)-氨基甲酸烯丙酯：(反应路线1)
将丁-3-烯酰氯(930μL，8.84mmol)慢慢地添加到3，3-二乙氧基-丙胺(1.0g，6.80mmol)和NaHCO3(2mL的0.6M NaHCO3水溶液)在DCM(100mL)中的快速搅拌混合物中。反应在室温下搅拌一夜，然后被分配在水和DCM之间。有机层用水洗涤几次，然后浓缩，得到粗的副标题化合物，后者无需进一步提纯就可使用。
b.)[2-(2-烯丙基氧基羰基氨基-乙基)-5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯：
该副标题化合物是通过实施例1，步骤d.)的方法，采用(3，3-二乙氧基-丙基)-氨基甲酸烯丙酯来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
c.)[2-(2-烯丙基氧基羰基氨基-乙基)-5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤b.)的产物来制备。MS：ESI(-)：475.5(M-H)。
实施例12
[2-丁基-5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
a.)[2-丁基-5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯：(反应路线1)
副标题化合物是通过实施例1，步骤d.)的方法，采用戊醛来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.)[2-丁基-5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。
                                       1H NMR(d6-DMSO)δ10.01(bt s，1H)，7.73(dd，J＝5.4Hz，J＝8.7Hz，2H)，7.28-7.37(m，3H)，7.18(d，J＝1.8Hz，1H)，6.86dd，J＝1.5Hz，J＝8.7Hz，1H)，4.95(8，2h)，2.69(t，J＝7.5Hz，2H)，1.67(五重峰，J＝7.5Hz2，2H)，1.35(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H).MS：ESI(-)：404(M-H).
实施例13
[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-异丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸
a.)[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-异丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯：(反应路线1)
副标题化合物是通过实施例1，步骤d.)的方法，采用异丁醛来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.)[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-异丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。MS：ESI(-)：390(M-H)。
实施例14
{5-[苄基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[苄基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯：(反应路线1)
将实施例1，步骤d.)的产物(1.13g，2.53mmol)溶于二甲基甲酰胺(DMF)(30mL)中，用K2CO3(524mg，3.79mmol)，苄基溴(340μL，2.78mmol)处理，然后在室温下搅拌一夜。反应混合物被分配在乙酸乙酯和水之间。有机层用水洗涤几次，然后在减压下浓缩。这一化合物在用于后续步骤之前由色谱法(EtOAc/Hex)提纯。
b.){5-[苄基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸：
来自步骤a.)的产物用TFA处理一小时，然后浓缩。标题化合物由制备性LCMS提纯。
                                                              1HNMR(d6-DMSO)δ7.75(dd，J＝5.1Hz，J＝9.0Hz，2H)，7.46(t，J＝8.7Hz，2H)，7.11-7.31(m，7H)，6.82(dd，J＝1.8Hz，J＝8.7Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.84(s，2H)，3.13(六重峰，J＝6.9Hz，1H)，1.57(d，J＝6.9Hz，6H).MS：ESI
(-)：480(M-H).
实施例15
{5-[苄基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丁基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[苄基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丁基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯：(反应路线1)
将实施例12，步骤a.)的产物(56mg，0.126mmol)溶于DMF(3mL)中，用K2CO3(26mg，0.189mmol)，苄基溴(15μL，0.126mmol)处理，然后在室温下搅拌一夜。添加附加的苄基溴(15μL，0.126mmol)，反应搅拌72小时。反应混合物被分配在乙酸乙酯和水之间。有机层用水洗涤几次和在减压下浓缩，得到副标题化合物，后者以没有提纯的粗品形式使用。
b.){5-[苄基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丁基-苯并咪唑-1-基}-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。MS：ESI(-)：494(M-H)。
实施例16
{5-[苄基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-异丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[苄基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-异丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸：(反应路线1)
该副标题化合物是通过实施例15，步骤a.)的方法，通过使用实施例13，步骤a.)的产物制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.){5-[苄基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-异丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。
                                       1H NMR(d6-DMSO)δ7.75(dd，J＝5.1，9.0Hz，2H)，7.46(t，J＝8.72H)，7.11-7.31(m，7H)，6.82(dd，J＝1.8，8.7Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.84(s，2H)，3.13(六重峰，J＝6.9Hz，1H)1.57(d，J＝6.9Hz，6H).MS：ESI(-)：480.5(M-N).
实施例17
{2-丁基-5-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){2-丁基-5-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯：(反应路线1)
该副标题化合物是通过实施例15，步骤a.)的方法，通过使用实施例12，步骤a.)的产物和甲基碘制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.){2-丁基-5-[(4-氟-苯磺酰基)-甲基-氨基]-苯并咪唑-1-基}-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。MS：ESI(-)：418(M-H)。
实施例18
{5-[乙氧基羰基甲基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[乙氧基羰基甲基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯：(反应路线1)
将实施例1，步骤d.)的产物(50g，0.111mmol)溶于DMF(1mL)中，用K2CO3(23mg，0.167mmol)，溴乙酸乙酯(25μL，0.133mmol)处理，然后在室温下搅拌一夜。反应被加热至50℃保持2小时，然后添加更多K2CO3(23mg，0.167mmol)和溴乙酸乙酯(25μL，0.133mmol)，反应被加热至80℃保持三个小时。反应混合物被冷却到室温和被分配在乙酸乙酯和水之间。有机层用水洗涤几次和在减压下浓缩，得到副标题化合物，后者以没有提纯的粗品形式使用。
b.){5-[乙氧基羰基甲基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。
                                  1H NMR(MeOD)δ7.75(dd，J＝5.1Hz，J＝8.7Hz，2H)，7.51(d，J＝1.8Hz，1H)，7.48(d，J＝8.7Hz，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(dd，J＝1.8Hz，J＝8.7Hz，1，5.04(s，2H)，4.56(s，2H)，2.94(t，J＝7.5Hz，2H)，1.58(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.08(t，J＝7.5Hz，3H).MS：ESI(-)：476.5(M-H).
实施例19
{5-[(4-氟-苯磺酰基)-(4-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[(4-氟-苯磺酰基)-(4-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯：(反应路线1)
副标题化合物是通过实施例18，步骤a.)的方法，采用4-氟苄基溴化物来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.){5-[(4-氟-苯磺酰基)-(4-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。
                                    1H NMR(d6-DMSO)δ7.72(dd，J＝5.1Hz，J＝8.7Hz，2H)，7.45(t，J＝8.7Hz，2H)，7.30(t，J＝8.7Hz，2H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(d，J＝1.8Hz，1H)，7.05(t，J＝8.7Hz，2H)，6.80(dd，J＝1.8Hz，J＝8.7Hz，1H)，4.99(s，2H)，4.81(s，2H)，2.67(t，J＝7.5Hz，2H)，1.73(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.95(t，J＝7.5Hz，3H).MS：ESI(-)：498(M-H).
实施例20
{5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯：(反应路线1)
副标题化合物是通过实施例18，步骤a.)的方法，采用1-碘-3-甲基-丁烷来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.){5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。MS：ESI(-)：460(M-H)。
实施例21
{5-[(4-氟-苯磺酰基)-异丙基-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[(4-氟-苯磺酰基)-异丙基-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯：(反应路线1)
副标题化合物是通过实施例18，步骤a.)的方法，采用2-碘丙烷来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.){5-[(4-氟-苯磺酰基)-异丙基-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。MS：ESI(-)：432(M-H)。
实施例22
{5-[(4-氟-苯磺酰基)-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[(4-氟-苯磺酰基)-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯：(反应路线1)
副标题化合物是通过实施例18，步骤a.)的方法，采用4-(氯甲基)-2-甲基-1，3-噻唑来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.){5-[(4-氟-苯磺酰基)-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。MS：ESI(-)：501(M-H)。
实施例23
{5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-2-基甲基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-2-基甲基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯：(反应路线1)
副标题化合物是通过实施例18，步骤a.)的方法，采用2-溴甲基-1，4-苯并二烷来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.){5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-2-基甲基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。MS：ESI(-)：538(M-H)。
实施例24
{5-[(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯：(反应路线1)
副标题化合物是通过实施例18，步骤a.)的方法，采用4-(氯甲基)-3，5-二甲基异唑来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.){5-[(3，5-二甲基-异唑-4-基甲基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。MS：ESI(-)：499(M-H)。
实施例25
(5-叔丁氧基羰基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸
a.)(4-氟-3-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯：(反应路线2)
向4-氟-3-硝基-苯胺(10g，0.064mol)在干燥THF(300mL)中的搅拌溶液中添加重碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(25g，0.192mol)，反应被加热至80℃保持24小时。添加附加的重碳酸二叔丁酯(7.0g，0.032mol)，然后反应加热24小时。反应溶液然后浓缩，在乙酸乙酯中稀释，然后用水洗涤三次。粗产物由硅胶色谱法(EtOAc/Hex)提纯，得到8.0g的副标题化合物，为黄色粉末。MS：ESI(-)：255(M-H)。
b.)(4-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基-苯基氨基)-乙酸叔丁基酯：
将步骤a.)的产物(8.0g，32mmol)，甘氨酸叔丁基酯盐酸盐(6.3g，38mmol)，和Na2CO3(10g，96mmol)在DMF(75mL)中加热至65℃保持一夜。反应在乙酸乙酯中稀释，然后用水洗涤若干次。粗产物由硅胶色谱法(EtOAc/Hex)提纯，得到副标题化合物，为红色油。MS：ESI(+)：368(M+H)。
c.)(2-氨基-4-叔丁氧基羰基氨基-苯基氨基)-乙酸叔丁基酯：
将步骤b.)的产物(2.0g，5.45mmol)与3％Pd/C(200mg)在乙醇(20mL)中在H2(1大气压)下搅拌90分钟。反应经由硅藻土过滤，然后浓缩至干燥，得到副标题化合物，为棕色油。这一化合物以没有提纯的粗品形式使用。MS：ESI(+)：338(M+H)。
d.)(5-叔丁氧基羰基氨基-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯：
副标题化合物是通过实施例1，步骤d.)的方法，采用步骤c.)的产物来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。MS：ESI(+)：390(M+H)。
e.)(5-叔丁氧基羰基氨基-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸：
将步骤d.)的产物溶于3mL乙醇中，用1M NaOH(500μL)处理，并且被加热到70℃保持一小时。反应在DCM中稀释，然后用水萃取。水层用1M HCl酸化，然后用DCM萃取。有机层用水洗涤，浓缩和用制备性LCMS提纯，得到标题化合物。MS：ESI(+)：334(M+H)。
实施例26
[2-丙基-5-(1，1，3-三氧代-1，3-二氢-1λ6-苯并[d]异噻唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸
a.)(5-氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯：(反应路线2)
实施例25，步骤d.)的产物(140mg，0.359mmol)在4M的HCl二烷溶液(1mL)中在环境温度下搅拌一小时。反应被浓缩得到副标题化合物，它以没有提纯的粗品形式使用。MS：ESI(+)：290(M+H)。
b.)2-(1-叔丁氧基羰基甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-5-基氨基磺酰基)-苯甲酸甲酯：
步骤a.)的产物(40mg，0.138mmol)与2-氯磺酰基-苯甲酸甲酯(32mg，0.138mmol)，吡啶(200μL，2.481mmol)，和Et3N(20μL，0.143mmol)在DCM(5mL)中在环境温度下搅拌一夜。反应然后在DCM中稀释，用水洗涤3次，和浓缩，得到副标题化合物，以没有提纯的粗品形式使用。MS：ESI(+)：488(M+H)。
c.)[2-丙基-5-(1，1，3-三氧代-1，3-二氢-1λ6-苯并[d]异噻唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯：
步骤b.)的产物(33mg，0.069mmol)在甲醇(2mL)中与Et3N(10μL，0.069mmol)一起在65℃下搅拌两个小时，没有变化。反应物浓缩到干燥和再溶解在甲苯(2mL)中。将Et3N(10μL，0.069mmol)添加到该溶液中，然后反应被加热至110℃保持一夜。添加附加的Et3N(35μL，0.242mmol)，反应加热一夜以完成反应。反应然后被浓缩得到副标题化合物，它以没有提纯的粗品形式使用。MS：ESI(+)：456(M+H)。
d.)[2-丙基-5-(1，1，3-三氧代-1，3-二氢-1λ6-苯并[d]异噻唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤c.)的产物来制备。
                                     1H NMR(CD3OD)δ8.17(t，J＝8.1Hz，2H)，7.98-8.09(m，2H)，7.72(d，J＝1.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝2.1Hz，J＝8.7Hz，1H)，4.81(s，2H)，2.92(t，J＝7.5Hz，2H)，1.86-1.96(m，2H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H).MS：ESI(-)：398(M-H).
实施例27
{5-[(3-氟-苯磺酰基)-(4-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.)[5-(4-氟-苄基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯：(反应路线2)
将三乙酰氧基硼氢化钠(191mg，0.900mmol)添加到实施例26，步骤a.)的产物(500mg，1.73mmol)和4-氟-苯甲醛(73μL，0.692mmol)在DCE(5mL)中的溶液中，然后反应在N2气氛中在环境温度下搅拌72小时。反应在乙酸乙酯中稀释，用H2O洗涤(×3)和浓缩，得到粗产物形式的副标题化合物。在用于后续步骤之前，这一化合物由硅胶色谱法提纯(EtOAc/Hex)(288mg，42％)。MS：ESI(+)：398(M+H)。
b.){5-[(3-氟-苯磺酰基)-(4-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯：
将吡啶(200μL，2.481mmol)和Et3N(15μL，0.104mmol)添加到步骤a.)的产物(40mg，0.100mmol)和3-氟-苯磺酰氯(13μL，0.100mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，然后反应在环境温度下搅拌一整夜。反应在DCM中稀释和用H2O洗涤。有机层被浓缩得到副标题化合物，它以没有提纯的粗品形式使用。
c.){5-[(3-氟-苯磺酰基)-(4-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤b.)的产物来制备。
                                        1H NMR(d6-DMSO)δ7.46-7.71(m，4H)，7.28-7.35(m，3H)，7.17(d，J＝1.8Hz，1H)，7.07(t，J＝8.7Hz，2H)，6.81(dd，J＝1.5Hz，J＝8.7Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.87(s，2H)，2.69(t，J＝7.8Hz，2H)，1.73(六重峰，J＝7.2Hz，2H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H).MS：ESI(-)：498(M-H).
实施例28
{5-[(2-氟-苯磺酰基)-(4-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[(2-氟-苯磺酰基)-(4-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯：(反应路线2)
副标题化合物是通过实施例27，步骤b.)的方法，采用2-氟-苯磺酰氯来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.){5-[(2-氟-苯磺酰基)-(4-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。
                                      1H NMR(d6-DMSO)δ7.76(dd，J＝6.6Hz，J＝13.2Hz，1H)，7.57(dd，J＝6.9Hz，J＝15.3Hz，2H)，7.28-7.34(m，4H)，7.18(s，1H)，7.09(t，J＝8.7Hz，3H)，6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.804.89(m，2H)，2.67(t，J＝7.5Hz，2H)，1.71(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H).MS：ESI (-)：498(M-H).
实施例29
{5-[乙烷磺酰基-(4-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[乙烷磺酰基-(4-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯：(反应路线2)
副标题化合物是通过实施例27，步骤b.)的方法，采用乙烷磺酰氯来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.){5-[乙烷磺酰基-(4-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。
                                              1H NMR(CD3OD)δ7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.18-7.36(m，4H），6.94(t，J＝8.7Hz，2H)，4.91(s，2H），4.71(s，2H)，3.18(q，J＝7.2Hz，2H)，2.83(t，J＝7.8Hz，2H)，1.85(m，2H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H).MS：ESI  (-)：432(M-H).
实施例30
{5-[(4-氟-苄基)-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[(4-氟-苄基)-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯：(反应路线2)
将Et3N(15μL，0.104mmol)添加到实施例27步骤a.)的产物(40mg，0.100mmol)和甲氧基-乙酰氯(10μL，0.100mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，然后反应在环境温度下搅拌一整夜。反应在DCM中稀释和用H2O洗涤。有机层被浓缩得到副标题化合物，它以没有提纯的粗品形式使用。
b.){5-[(4-氟-苄基)-(2-甲氧基-乙酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。
                               1H NMR(d6-DMSO)δ7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.29(m，4H)，7.09(t，J＝8.7Hz，2H)，6.88(dd，J＝1.8Hz，J＝8.4Hz，1H) 4.84(s，2H)；4.62(s，2H)，3.76(s，2H)，2.69(t，J＝7.5Hz，2H)，1.75(六重峰，J＝7.5 Hz，2H)，0.96(t，J＝7.2 Hz，3H).MS：ESI(-)：412(M-H).
实施例31
{5-[环丙烷羰基-(-(4-氟-苄基)-氨基]2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[环丙烷羰基-(4-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯：(反应路线2)
副标题化合物是通过实施例30，步骤a.)的方法，采用环丙烷碳酰氯来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.){5-[环丙烷羰基-(4-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。
                                           1H NMR(CD3OD)δ7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25(d，J＝1.8Hz，1H)，7.16-7.21(m，3H)6.94-7.05(m，3H)，4.72(s，2H)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H)，1.86(六重峰，J＝7.8Hz，2H)，1.40(七重峰，J＝4.5Hz，1H)，1.04(t，J＝7.5Hz，3H)，0.93-0.98(m，2H)，0.61-0.67(m，2H).MS：ESI  (-)：410(M-H).
实施例32
{5-[苯甲酰基-(4-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[苯甲酰基-(4-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯：(反应路线2)
副标题化合物是通过实施例30，步骤a.)的方法，采用苯甲酰氯来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.){5-[苯甲酰基-(4-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。
                                       1H NMR(d6-DMSO)δ7.31-7.36(m，4H)，7.08-7.24(m，7H)，6.82(d，J＝9.0Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.84(s，2H)，2.63(t，J＝7.5Hz，2H)，1.70(六重峰，J＝7.2Hz，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H).MS：ESI  (-)：444(M-H).
实施例33
{5-[乙酰基-(4-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[乙酰基-(4-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯：(反应路线2)
副标题化合物是通过实施例30，步骤a.)的方法，采用乙酰氯来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.){5-[乙酰基-(4-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。
                                  1H NMR(d6-DMSO)δ7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.25(m，3H)，7.08(t，J＝8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，1H)，4.85(s，2H)，4.49(s，2H)，2.69(t，J＝7.5Hz，2H)，1.69-1.80(m，5H)，0.97(t，J＝7.2Hz，3H).MS：ESI(-)：382(M-H).
实施例34
{4-[苄基-(3-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.)4-硝基-2-丙基-1H-苯并咪唑：(反应路线3)
3-硝基-苯-1，2-二胺(1.0g，6.54mmol)和丁醛(630μL，7.19mmol)在POCl3(10mL)中在85℃下搅拌3小时。反应被冷却到环境温度和倾倒在冰上。所得混合物用NH4OH碱化。沉淀物被过滤出来和用冰水洗涤，得到1.17g的副标题化合物，它无需进一步提纯就使用。
b.)(7-硝基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(位置异构体(Regioisomer)1)和(4-硝基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(位置异构体2)：
将叔丁醇钾(180mg，1.62mmol)添加到步骤a.)的产物(300mg，1.46mmol)在DMSO(3mL)中的溶液中，然后在环境温度下搅拌30分钟。添加溴乙酸叔丁基酯(240μL，1.62mmol)，然后反应在环境温度下搅拌一整夜。反应被倾倒在H2O(10mL)中，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤几次，在MgSO4上干燥，过滤和浓缩得到棕色油形式的粗产物，后者由硅胶色谱法使用乙酸乙酯/己烷梯度提纯(5-30％乙酸乙酯)得到位置异构体1(Rf(位置异构体1)：0.60，TLC-1∶1/己烷：乙酸乙酯)(0.087g)和位置异构体2(Rf(位置异构体2)-0.40，TLC-1∶1/己烷：乙酸乙酯)(0.127g)的该副标题化合物(0.214g，合计产率：67％)。MS：ESI(+)：320(M+H)。
注意：区域异构化学归属是基于两种提纯异构体的催化还原，随后TFA去保护得到2-丙基-6H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-5-酮(来自位置异构体1)；MS：ESI(+)：216(M+H)和(4-氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸(来自位置异构体2)；MS：ESI(+)：234(M+H)。
c.)(4-氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯：
副标题化合物是通过实施例1，步骤c.)的方法，使用步骤b.)的(4-硝基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(位置异构体2)和10％Pd/C来制备，并且以没有提纯的粗产物形式使用。MS：ESI(+)：290(M+H)。
d.)[4-(3-氟-苯磺酰基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯：
副标题化合物是通过实施例27，步骤b.)的方法，采用步骤c.)的产物来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
e.){4-[苄基-(3-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯：
将步骤d.)的产物(45mg，0.103mmol)溶于DMF(1mL)中，用K2CO3(20mg，0.145mmol)，苄基溴(25μL，0.206mmol)处理，然后在80℃下搅拌3.5小时。反应混合物被分配在乙酸乙酯和水之间。有机层用水洗涤几次和在减压下浓缩，得到副标题化合物，后者以没有提纯的粗品形式使用。
f.){4-[苄基-(3-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤e.)的产物来制备。
                                         1H NMR(CD3OD)δ7.13-7.49(m，10H)，7.04(t，J＝7.8Hz，1H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.65(s，2H))，2.78(t，J＝7.8Hz，2H)，1.74(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H).MS：ESI(-)：480(M-H).
实施例35
{4-[(3-氟-苯磺酰基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){4-[(3-氟-苯磺酰基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯：(反应路线3)
副标题化合物是通过实施例34，步骤e.)的方法，采用1-溴-2-甲氧基-乙烷来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.){4-[(3-氟-苯磺酰基)-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。
                                            1H NMR(CD3OD)δ7.44-7.47(m，4H)，7.28-7.42(m，2H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.11(t，J＝5.7Hz，2H)，3.39(t，J＝5.7Hz，2H)，3.22(s，3H)，2.77(t，J＝7.5Hz，2H)，1.73(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H).MS：ESI(-)：448(M-H).
实施例36
{4-[(3-氟-苯磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){4-[(3-氟-苯磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯：(反应路线3)
副标题化合物是通过实施例34，步骤e.)的方法，采用1-碘-3-甲基-丁烷来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.){4-[(3-氟-苯磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。
                                   1H NMR(d6-DMSO)δ7.64(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42-7.53(m，3H)，7.37(d，J＝7.5Hz，1H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，4.63(s，2H)，3.94(t，J＝6.9Hz，2H)，2.60(t，J＝7.5Hz，2H)，1.55-1.70(m，3H)，1.17(q，J＝7.2Hz，2H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H)，0.75(d，J＝6.6Hz，6H).MS：ESI(-)：460(M-H).
实施例37
{4-[(3-氟-苯磺酰基)-(4-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){4-[(3-氟-苯磺酰基)-(4-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯：(反应路线3)
副标题化合物是通过实施例34，步骤e.)的方法，采用1-溴甲基-4-氟-苯来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.){4-[(3-氟-苯磺酰基)-(4-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。
                                     1H NMR(CD3OD)δ7.23-7.49(m，7H)，7.09(t，J＝7.8Hz，1H) 6.85-6.92(m，3H)，5.10(s，2H)，4.72(s，2H)，2.81(t，J＝7.5Hz，2H)，1.75(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，1.00(t，J＝7.2Hz，3H).MS：ESI(-)：498(M-H).
实施例38
{4-[(3-氟-苯磺酰基)-异丙基-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){4-[(3-氟-苯磺酰基)-异丙基-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯：(反应路线3)
副标题化合物是通过实施例34，步骤e.)的方法，采用2-碘-丙烷来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
b.){4-[(3-氟-苯磺酰基)-异丙基-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤a.)的产物来制备。
                                   1H NMR(d6-DMSO)δ8.46(dt，J＝1.8Hz，J＝6.9Hz，1H) 8.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51-7.72(m，2H),7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.15(t，J＝8.1Hz，1H)，6.94(d，J＝7.5Hz，1H)，4.57(s，2H)，4.12(五重峰，J＝6.6Hz，1H)，2.74(t，J＝7.2Hz，2H)，1.85(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.97-1.05（m，9H).MS：ESI(-)：432(M-H).
实施例39
{4-[苄基-(4-氟-苯基甲烷磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.)[4-(4-氟-苯基甲烷磺酰氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸：(反应路线3)
将吡啶(800μL，9.92mmol)和Et3N(90μL，0.624mmol)添加到实施例34，步骤c.)的产物(75mg，0.260mmol)和4-氟-苯磺酰氯(94mg，0.452mmol)在DCM(10mL)中的溶液，然后反应在环境温度下搅拌三天。观察到不完全的反应。反应被浓缩，溶于DMF(2mL)和吡啶(200μL，2.48mmol)中，然后被加热到80℃保持一夜。将附加的4-氟-苯磺酰氯(20mg，0.096mmol)添加到反应中，加热继续进行2小时。反应在乙酸乙酯中稀释和用H2O洗涤。有机层被浓缩得到副标题化合物，它以没有提纯的粗品形式使用。
b.){4-[苄基-(4-氟-苯基甲烷磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯：
副标题化合物是通过实施例34，步骤e.)的方法，采用步骤a.)的产物来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
c.){4-[苄基-(4-氟-苯基甲烷磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤b.)的产物来制备。
                                         1H NMR(CD3OD)δ7.55(dd，J＝5.4Hz，J＝8.7Hz，2H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.16-7.21(m，5H)，7.02-7.10(m，3H)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H)，5.11(s，2H)，4.74(s，2H)，4.62(s，2H)，2.95(t，J＝7.8Hz，2H)，1.88-2.01(m，2H)，1.09(t，J＝7.5Hz，3H).MS：ESI(-)：494(M-H).
实施例40
{7-[苄基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.)(7-氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯：(反应路线3)
副标题化合物是通过实施例1，步骤c.)的方法，使用实施例34，步骤b.)的(7-硝基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(位置异构体1)和10％Pd/C来制备，并且以没有提纯的粗产物形式使用。
b.)[7-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯：
将吡啶(53μL，0.656mmol)添加到步骤a.)的产物(189mg，0.656mmol)和4-氟-苯磺酰氯(127mg，0.656mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，然后反应在环境温度下搅拌72小时。反应在DCM中稀释和用H2O洗涤。有机层被浓缩得到副标题化合物，它以没有提纯的粗品形式使用。
c.){7-[苄基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯：
副标题化合物是通过实施例34，步骤e.)的方法，采用步骤b.)的产物来制备的并且以没有提纯的粗品形式使用。
d.){7-[苄基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸：
标题化合物通过使用在实施例1，步骤e.)中描述的方法，采用步骤c.)的产物来制备。
                                         1H NMR(CD3OD)δ7.87(dd，J＝5.1Hz，J＝9Hz，1H)，7.71(dd，J＝5.1Hz，J＝8.7Hz，2H)，7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32(t，J＝8.7Hz，2H)，7.04-7.18(m，6H)，6.47(d，J＝7.8Hz，1H)，5.18(s，2H)，2.71(oct.，J＝7.2Hz，2H)，1.81(六重峰，J＝7.5Hz，2H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H).MS：ESI(-)：480(M-H).
实施例41
{5-[(2-氯-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.)4-氟-N-(4-氟-3-硝基-苯基)-苯磺酰胺(反应路线1)
将吡啶(500μL，6.19mmol)添加到4-氟-3-硝基-苯胺(1g，6.41mmol)和4-氟-苯磺酰氯(1.2g，6.19mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，然后反应在室温下搅拌一夜。反应物然后分配在水和DCM之间。有机层用水洗涤几次，然后浓缩。从乙醇/水中重结晶，得到1.57g的副标题化合物，为褐色晶体。
b.)4-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-硝基-苯基氨基]-乙酸叔丁基酯。
将甘氨酸叔丁基酯盐酸盐(7.2g，43mmol)和NaHCO3(9.0g，108mmol)添加到4-氟-N-(4-氟-3-硝基-苯基)-苯磺酰胺(11.3g，36.0mmol)在DMSO(36mL)中的溶液中。反应被加热至65℃保持5小时，冷却到室温，然后被分配在H2O和EtOAc之间。有机层用H2O洗涤几次，然后浓缩，获得11.4g(75％产率)的副标题化合物，为黄色固体。对于C18H20FN3O6S-H计算的MS：424，实测值：424。
c.)[2-氨基-4-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯基氨基]-乙酸叔丁基酯。
将4-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-硝基-苯基氨基]-乙酸叔丁基酯(11.4g，26.8mmol)溶于MeOH(135mL)中，然后用N2吹扫。添加钯/活性炭(3.4g，10wt％)，反应混合物用H2气球添加氢气。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后经由硅藻土垫片进行过滤。硅藻土用MeOH洗涤，该滤液进行浓缩，获得12.5g(定量产率)的副标题化合物。对于C18H22FN3O4S-H计算的MS：394，实测值：394。
d.)[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯。
将丁醛(3.8mL，41.8mmol)和乙酸(1.4mL)添加到[2-氨基-4-(4-氟-苯磺酰基氨基)-苯基氨基]-乙酸叔丁基酯(12.5g，26.8mmol)在EtOH(135mL)中的溶液中，然后在70℃下搅拌一夜。反应混合物被冷却到环境温度和在减压下浓缩，得到粗的副标题化合物，后者无需进一步提纯就可使用。对于C22H26FN3O4S-H计算的MS：446，实测值：446。
e.){5-[(2-氯-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯。
将2-氯苄基氯(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下搅拌一夜。反应混合物用EtOAc和H2O稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。该柱用EtOAc洗涤，滤液被浓缩。粗产物在没有任何进一步提纯或表征的情况下被输送到下一个反应。
f.){5-[(2-氯-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[(2-氯-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，和由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。
                1HMR(d6-DMSO)δ7.72(m，2H)，7.48(m，3H)，7.30(m，3H)，7.21(m，2H)，6.81(dd，1H)，4.96(s，2H)，4.87(s，2H)，2.67(t，2H)，1.72(m，2H)，0.94(t，3H).对于C25H23FClN3O4S-H计算的MS ：514，实测值：514.
实施例42
{5-[(3-氯-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[(3-氯-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反应路线1)
将3-氯苄基氯(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下搅拌一夜。反应混合物用EtOAc和H2O稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。该柱用EtOAc洗涤，滤液被浓缩。粗产物在没有任何进一步提纯或表征的情况下被输送到下一个反应。
b.){5-[(3-氯-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[(3-氯-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，和由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。
          1H NMR(d6-DMSO)δ7.72(m，2H)，7.46(m，2H)，7.23(m，4H)，7.16(d，1H)，7.10(d，1H)，6.76(dd，1H)，4.82(s，2H)，4.32(s，2H)，2.67(t，2H)，1.72(m，2H)，0.94(t，3H).对于C25H23FClN3O4S-H计算的MS：514，实测值：514.
实施例43
{5-[(4-氯-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[(4-氯-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反应路线1)
将4-氯苄基氯(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下搅拌一夜。反应混合物用EtOAc和H2O稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。该柱用EtOAc洗涤，滤液被浓缩。粗产物在没有任何进一步提纯或表征的情况下被输送到下一个反应。
b.){5-[(4-氯-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[(4-氯-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，和由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。
              1H NMR(d6-DMSO)δ7.72(m，2H)，7.48(m，2H)，7.31(m，4H)，7.18(d，1H)，7.08(d，1H)，6.72(dd，1H)，4.81(s，2H)，4.35(s，2H)，2.67(t,2H)，1.72(m，2H)，0.94(t,3H).对于C25H23FCIN3O4S-H计算的MS：514，
实测值：514.
实施例44
{5-[(2，3-二氯-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[(2，3-二氯-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反应路线1)
将2，3-二氯苄基氯(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下搅拌一夜。反应混合物用EtOAc和H2O稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。该柱用EtOAc洗涤，滤液被浓缩。粗产物在没有任何进一步提纯或表征的情况下被输送到下一个反应。
b.){5-[(2，3-二氯-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[(2，3-二氯-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，和由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。
                 1H NMR(d6-DMSO)δ7.72(m，2H)，7.48(m，4H)，7.22(m，3H)，6.79(dd，1H)，4.99(s，2H)，4.51(s，2H)，2.67(t，2H)，1.72(m，2H)，0.94(t，3H).对于C25H22FCl2N3O4S-H计算的MS 548，实测值：548.
实施例45
{5-[(2-三氟甲基-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[(2-三氟甲基-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反应路线1)
将2-三氟甲基苄基溴(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下搅拌一夜。反应混合物用EtOAc和H2O稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。该柱用EtOAc洗涤，滤液被浓缩。粗产物在没有任何进一步提纯或表征的情况下被输送到下一个反应。
b.){5-[(2-三氟甲基-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[(2-三氟甲基-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，和由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。
                        1H NMR(d6-DMSO)δ7.88(d，1H)，7.72(m，2H)，7.62(m，2H)，7.44(m，3H)，7.32(d，1H)，7.23(d，1H)，6.86(dd，1H)，5.03(s，2H)，4.95(s，2H)，2.67(t，2H)，1.72(m，2H)，0.96(t，3H).
对于C26H23F4N3O4S-H计算的MS：548，实测值：548。
实施例46
{5-[(环己基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[(环己基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反应路线1)
将环己基溴(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下搅拌一夜。反应混合物用EtOAc和H2O稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。该柱用EtOAc洗涤，滤液被浓缩。粗产物在没有任何进一步提纯或表征的情况下被输送到下一个反应。
b.){5-[(环己基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[(环己基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，和由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。
              1H NMR(d6-DMSO)δ7.81(m，1H)，7.42(m，3H)，7.08(d，1H)，6.79(dd，1H)，4.98(s，2H)，4.11(m，1H)，2.72(t，2H)，1.79(m，4H)，1.65(m，2H)，1.31(m，3H)，0.99(m，5H)，0.79(m，1H).
对于C24H28FN3O4S-H计算的MS：472，实测值：472。
实施例47
{5-[[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反应路线1)
将4-氯苯基·2-溴乙基醚(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下搅拌一夜。反应混合物用EtOAc和H2O稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。该柱用EtOAc洗涤，滤液被浓缩。粗产物在没有任何进一步提纯或表征的情况下被输送到下一个反应。
b.){5-[[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，和由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.71(m，2H)，7.41(m，2H，7.28(m，3H)，7.11(d，1H)，6.95(d，1H)，6.82(m，2H)，4.66(s，2H)，3.98(m，4H)，2.71(t，2H)，1.72(m，2H)，0.99(t，3H).
对于C26H25FClN3O5S-H计算的MS：544，实测值：544。
实施例48
{5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反应路线1)
将1-溴-3-苯基丙烷(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下搅拌一夜。反应混合物用EtOAc和H2O稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。该柱用EtOAc洗涤，滤液被浓缩。粗产物在没有任何进一步提纯或表征的情况下被输送到下一个反应。
b.){5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，和由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。
          1H NMR(d6-DMSO)δ7.62(m，2H)，7.41(m，2H)，7.25(m，3H)，7.11(d，3H)，6.82(m，1H)，4.58(s，2H)，3.62(t，2H)，2.71(t，2H)，2.60(m，2H)，1.72(m，2H)，1.58(m，2H)，0.99(t，3H).
对于C27H28FN3O4S-H计算的MS：508，实测值：508。
实施例49
{5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反应路线1)
将3-苯氧基丙基溴(O.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下搅拌一夜。反应混合物用EtOAc和H2O稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。该柱用EtOAc洗涤，滤液被浓缩。粗产物在没有任何进一步提纯或表征的情况下被输送到下一个反应。
b.){5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，和由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.62(m，2H)，7.30(m，6H)，6.88(m，4H)，4.62(s，2H)，3.99(t，2H)，3.74(t，2H)，2.71(m，2H)，1.71(m，4H)，0.99(t，3H).
对于C27H26FN3O5S-H计算的MS：524，实测值：524。
实施例50
{5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反应路线1)
将3-氟苄基溴(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下搅拌一夜。反应混合物用EtOAc和H2O稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。该柱用EtOAc洗涤，滤液被浓缩。粗产物在没有任何进一步提纯或表征的情况下被输送到下一个反应。
b.){5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，和由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。对于C25H23F2N3O4S-H计算的MS：498，实测值：498。
实施例51
{5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反应路线1)
将3-三氟甲基苄基溴(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下搅拌一夜。反应混合物用EtOAc和H2O稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。该柱用EtOAc洗涤，滤液被浓缩。粗产物在没有任何进一步提纯或表征的情况下被输送到下一个反应。
b.){5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，和由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。对于C26H23F4N3O4S-H计算的MS：548，实测值：548。
实施例52
{5-[(4-氰基-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[(4-氰基-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反应路线1)
将4-氰基苄基溴(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下搅拌一夜。反应混合物用EtOAc和H2O稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。该柱用EtOAc洗涤，滤液被浓缩。粗产物在没有任何进一步提纯或表征的情况下被输送到下一个反应。
b.){5-[(4-氰基-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[(4-氰基-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，和由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。
       1H NMR(d6-DMSO)δ7.72(m，4H)，7.48(m，4H)，7.16(m，2H)，6.78(m，1H) 4.92(s，2H)，4.33(s，2H)，2.65(t，2H)，1.71(m，2H)，0.95(t，3H).
对于C26H23FN4O4S+H计算的MS：507，实测值：507。
实施例53
{5-[(4-三氟甲氧基-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[(4-三氟甲氧基-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反应路线1)
将4-三氟甲氧基苄基溴(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下搅拌一夜。反应混合物用EtOAc和H2O稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。该柱用EtOAc洗涤，滤液被浓缩。粗产物在没有任何进一步提纯或表征的情况下被输送到下一个反应。
b.){5-[(4-三氟甲氧基-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[(4-三氟甲氧基-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，和由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。
                        1H NMR(d6-DMSO)δ7.72(m，2H)，7.44(m，4H)，7.23(m，3H)，7.16(d，1H)，6.79(m，1H)，4.88(s，2H)，4.54(s，2H)，2.68(t，2H)，1.72(m，2H)，0.95(t，3H).
对于C26H23F4N3O5S-H计算的MS：564，实测值：564。
实施例54
{5-[(2-氰基-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[(2-氰基-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反应路线1)
将2-氰基苄基溴(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下搅拌一夜。反应混合物用EtOAc和H2O稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。该柱用EtOAc洗涤，滤液被浓缩。粗产物在没有任何进一步提纯或表征的情况下被输送到下一个反应。
b.){5-[(2-氰基-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[(2-氰基-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，和由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。对于C26H23FN4O4S+H计算的MS：507，实测值：507。
实施例55
{5-[苯并噻唑-2-基甲基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[苯并噻唑-2-基甲基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反应路线1)
将2-溴甲基苯并噻唑(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下搅拌一夜。反应混合物用EtOAc和H2O稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。该柱用EtOAc洗涤，滤液被浓缩。粗产物在没有任何进一步提纯或表征的情况下被输送到下一个反应。
b.){5-[苯并噻唑-2-基甲基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[苯并噻唑-2-基甲基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，和由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。
                    1H NMR(d6-DMSO)δ8.08(m，1H)，7.86(m，1H)，7.79(m，2H)，7.45(m，4H)，7.25(m，2H)，6.91(d，1H)，5.33(s，2H)，4.39(s，2H)，2.65(t，2H)，1.72(m，2H)，0.92(t，3H).
对于C26H23FN4O4S2+H计算的MS：539，实测值：539。
实施例56
{5-[丁-2-烯基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[丁-2-烯基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反应路线1)
将巴豆基溴(0.27mmol)和K2CO3(63mg，0.45mmol)添加到[5-(4-氟-苯磺酰基氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(40mg，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的溶液中，然后在80℃下搅拌一夜。反应混合物用EtOAc和H2O稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。该柱用EtOAc洗涤，滤液被浓缩。粗产物在没有任何进一步提纯或表征的情况下被输送到下一个反应。
b.){5-[丁-2-烯基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[丁-2-烯基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，和由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。对于C22H24FN3O4S-H计算的MS：444，实测值：444。
实施例57
[5-(乙酰基-苄基-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸
a.)(4-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基-苯基氨基)-乙酸叔丁基酯(反应路线2)
将甘氨酸叔丁基酯盐酸盐(4.1g，29.4mmol)和NaHCO3(5.1g，61.0mmol)添加到(4-氟-3-硝基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(5.2g，20.3mmol)在DMSO(16mL)中的溶液中。反应被加热至65℃保持5小时，冷却到室温，然后被分配在H2O和EtOAc之间。有机层用H2O洗涤几次，然后浓缩而获得副标题化合物。对于C17H25N3O6+H计算的MS：368，实测值：368。
b.)(2-氨基-4-叔丁氧基羰基氨基-苯基氨基)-乙酸叔丁基酯。
将(4-叔丁氧基羰基氨基-2-硝基-苯基氨基)-乙酸叔丁基酯(10.8g，29.4mmol)溶于MeOH(70mL)中，然后用N2吹扫。添加钯/活性炭(2.2g，10wt％)，反应混合物用H2气球添加氢气。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后经由硅藻土垫片进行过滤。硅藻土用MeOH洗涤，该滤液进行浓缩，获得2.1g(22％-两个步骤)的副标题化合物。对于Cl7H27N3O4+H计算的MS：338，实测值：338。
c.)(5-叔丁氧基羰基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯。
将丁醛(0.65mL，9.0mmol)和乙酸(7滴)添加到(2-氨基-4-叔丁氧基羰基氨基-苯基氨基)-乙酸叔丁基酯(2.2g，6.5mmol)在EtOH(100mL)中的溶液中，然后在70℃下搅拌一夜。反应混合物被冷却到环境温度和在减压下浓缩，得到粗制的副标题化合物，后者无需进一步提纯就可使用。对于C21H31N3O4+H计算的MS：390，实测值：390。
d.)(5-氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯。
将HCl(15mL，在二烷中4.0N溶液)添加到(5-叔丁氧基羰基-氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(1.9g，6.5mmol)中，然后在室温下搅拌2小时。反应溶液经由旋转蒸发法浓缩，然后放置在真空管上而获得副标题化合物，它无需进一步提纯就可使用。对于C16H23N3O2+H计算的MS：290，实测值：290。
e.)(5-苄基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯。
将三乙酰氧基硼氢化钠(1.8g，8.4mmol)添加到苯甲醛(0.68mL，6.5mmol)和(5-氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(1.8g，6.5mmol)在DCE(15mL)中的溶液中，然后在室温下搅拌一夜。反应溶液用H2O稀释。有机溶液用盐水洗涤，在MgSO4上干燥，并且浓缩获得该副标题化合物，它无需进一步提纯就可使用。对于C23H29N3O2+H计算的MS：380，实测值：380。
f.)[5-(乙酰基-苄基-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯。
将乙酰氯(25μL，0.36mmol)添加到(5-苄基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP (15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室温下搅拌一夜。反应溶液用HCl水溶液(1.0M)稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，该滤液进行浓缩，获得该副标题化合物，它无需进一步提纯就可使用。对于C25H31N3O3+H计算的MS：422，实测值：422。
g.)[5-(乙酰基-苄基-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸。
[5-(乙酰基-苄基-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，然后由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.72(m，1(m，7.55(m，1H)，7.23(m，6H)，5.28(s，2H)，4.91(s，2H)，2.95(m，2H)，1.81(m，3H)，1.24(m，2H)，0.99(t，3H).
对于C21H23N3O3+H计算的MS：366，实测值：366。
实施例58
[5-(苄基-异丁酰-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸
a.)[5-(苄基-异丁酰基-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(反应路线2)
将异丁酰氯(38μL，0.36mmol)添加到(5-苄基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室温下搅拌一夜。反应溶液用HCl水溶液(1.0M)稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，该滤液进行浓缩，获得该副标题化合物，它无需进一步提纯就可使用。对于C27H35N3O3+H计算的MS：450，实测值：450。
b.)[5-(苄基-异丁酰-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸。
[5-(苄基-异丁酰-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，然后由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.55(m，1H)，7.25(m，6H)，7.03(m，1H)，5.14(s，2H)，4.88(s，2H)，3.20(m，2H)，2.80(m，1H)，1.72(m，2H)，1.25(m，6H)，0.95(t，3H).
对于C23H27N3O3+H计算的MS：394，实测值：394。
实施例59
{5-[苄基-(3-甲基-丁酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[苄基-(3-甲基-丁酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反应路线2)
将3-甲基-丁酰氯(44μL，0.36mmol)添加到(5-苄基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室温下搅拌一夜。反应溶液用HCl水溶液(1.0M)稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，该滤液进行浓缩，获得该副标题化合物，它无需进一步提纯就可使用。对于C28H37N3O3+H计算的MS：464，实测值：464。
b.){5-[苄基-(3-甲基-丁酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[苄基-(3-甲基-丁酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，然后由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。
          1H NMR(d6-DMSO)δ7.48(d，1H)，7.21(m，6H)，6.92(m，1H)，5.08(s，2H)，4.89(s，2H)，2.72(t，2H)，2.00(m，3H) 1.71(m，2H)，0.99(t，3H)，0.79(m，6H).
对于C24H29N3O3+H计算的MS：408，实测值：408。
实施例60
[5-(苄基-环戊烷羰基-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸
a.)[5-(苄基-环戊烷羰基-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(反应路线2)
将环戊烷碳酰氯(43μL，0.36mmol)添加到(5-苄基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室温下搅拌一夜。反应溶液用HCl水溶液(1.0M)稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，该滤液进行浓缩，获得该副标题化合物，它无需进一步提纯就可使用。对于C29H37N3O3+H计算的MS：476，实测值：476。
b.)[5-(苄基-环戊烷羰基-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸。
[5-(苄基-环戊烷羰基-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，然后由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。
         1H NMR(d6-DMSO)δ7.47(d，1H)，7.21(m，6H)，6.95(m，1H)，5.08(s，2H)，4.87(s，2H)，2.73(t，2H)，1.71(m，9H)，1.33(m，2H)，0.99(t，3H).
对于C25H29N3O3+H计算的MS：420，实测值：420。
实施例61
[5-(苄基-环己烷羰基-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸
a.)[5-(苄基-环己烷羰基-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(反应路线2)
将环己烷碳酰氯(48μL，0.36mmol)添加到(5-苄基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室温下搅拌一夜。反应溶液用HCl水溶液(1.0M)稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，该滤液进行浓缩，获得该副标题化合物，它无需进一步提纯就可使用。对于C30H39N3O3+H计算的MS：490，实测值：490。
b.)[5-(苄基-环己烷羰基-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸。
[5-(苄基-环己烷羰基-氨基)-2-丙基-苯并咪唑-1-基]-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，然后由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。
              1H NMR(d6-DMSO)δ7.50(d，1H)，7.21(m，6H)，6.95(m，1H)，5.09(s，2H)，4.86(s，2H)，2.72(t，2H)，2.18(m，1H)，1.60(m，9H)，1.10(m，1H)，0.99(t，3H)，0.85(m，2H).
对于C26H31N3O3+H计算的MS：434，实测值：434。
实施例62
{5-[苄基-(3-氯-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[苄基-(3-氯-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反应路线2)
将3-氯苯甲酰氯(46μL，0.36mmol)添加到(5-苄基氨基-1-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室温下搅拌一夜。反应溶液用HCl水溶液(1.0M)稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，该滤液进行浓缩，获得该副标题化合物，它无需进一步提纯就可使用。对于C30H32ClN3O3+H计算的MS：518，实测值：518。
b.){5-[苄基-(3-氯-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[苄基-(3-氯-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，然后由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。
                1H NMR(d6-DMSO)δ7.89(m，1H)，7.71(m，1H)，7.52(m，1H)，7.45(m，1H)，7.21(m，6H)，6.91(m，1H)，5.11(s，2H)，4.91(s，2H)，2.65(t，2H)，1.71(m，2H)，0.92(t，3H).
对于C26H24ClN3O3+H计算的MS：462，实测值：462。
实施例63
{5-[苄基-(4-氯-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[苄基-(4-氯-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反应路线2)
将4-氯苯甲酰氯(46μL，0.36mmol)添加到(5-苄基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室温下搅拌一夜。反应溶液用HCl水溶液(1.0M)稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，该滤液进行浓缩，获得该副标题化合物，它无需进一步提纯就可使用。对于C30H32ClN3O3+H计算的MS：518，实测值：518。
b.){5-[苄基-(4-氯-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[苄基-(4-氯-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，然后由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。对于C26H24ClN3O3+H计算的MS：462，实测值：462。
实施例64
{5-[苄基-(2-氟-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[苄基-(2-氟-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反应路线2)
将2-氟-苯甲酰氯(42μL，0.36mmol)添加到(5-苄基氨基-1-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室温下搅拌一夜。反应溶液用HCl水溶液(1.0M)稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，该滤液进行浓缩，获得该副标题化合物，它无需进一步提纯就可使用。对于C30H32FN3O3+H计算的MS：502，实测值：502。
b.){5-[苄基-(2-氟-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[苄基-(2-氟-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，和由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。对于C26H24FN3O3+H计算的MS：446，实测值：446。
实施例65
{5-[苄基-(3-氟-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[苄基-(3-氟-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反应路线2)
将3-氟-苯甲酰氯(42μL，0.36mmol)添加到(5-苄基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室温下搅拌一夜。反应溶液用HCl水溶液(1.0M)稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，该滤液进行浓缩，获得该副标题化合物，它无需进一步提纯就可使用。对于C30H32FN3O3+H计算的MS：502，实测值：502。
b.){5-[苄基-(3-氟-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[苄基-(3-氟-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，和由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。
        1H NMR(d6-DMSO)δ7.79(m，1H)，7.68(m，1H)，7.55(m，2H)，7.21(m，6H)，7.02(m，1H)，6.92(m，1H)，5.11(s，2H)，4.99(s，2H)，2.68(t，2H)，1.71（m，2H)，0.95(t，3H).
对于C26H24FN3O3+H计算的MS：446，实测值：446。
实施例66
{5-[苄基-(4-氟-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[苄基-(4-氟-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反应路线2)
将4-氟-苯甲酰氯(42μL，0.36mmol)添加到(5-苄基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室温下搅拌一夜。反应溶液用HCl水溶液(1.0M)稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，该滤液进行浓缩，获得该副标题化合物，它无需进一步提纯就可使用。对于C30H32FN3O3+H计算的MS：502，实测值：502。
b.){5-[苄基-(4-氟-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[苄基-(4-氟-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，和由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。
            1H NMR(d6-DMSO)δ8.02(m，1H)，7.29(m，7H)，7.01(m，3H)，6.87(m，1H)，5.11(s，2H)，4.98(s，2H)，2.68(t，2H)，1.71(m，2H)，0.95（t，3H).
对于C26H24FN3O3+H计算的MS：446，实测值：446。
实施例67
{5-[苄基-(3，4-二氟-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[苄基-(3，4-二氟-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反应路线2)
将3，4-二氟-苯甲酰氯(45μL，0.36mmol)添加到(5-苄基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室温下搅拌一夜。反应溶液用HCl水溶液(1.0M)稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，该滤液进行浓缩，获得该副标题化合物，它无需进一步提纯就可使用。对于C30H31F2N3O3+H计算的MS：520，实测值：520。
b.){5-[苄基-(3，4-二氟-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[苄基-(3，4-二氟-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，和由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。
            1H NMR(d6-DMSO)δ7.48(m，1H)，7.26(m，7H)，7.12(m，2H)，6.81(m，1H)，5.08(s，2H)，4.31(s，2H)，2.62(t，2H)，1.71(m，2H)，0.92(t，3H).
对于C26H23F2N3O3+H计算的MS：464，实测值：464。
实施例68
{5-[苄基-(2，6-二氟-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[苄基-(2，6-二氟-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反应路线2)
将2，6-二氟-苯甲酰氯(45μL，0.36mmol)添加到(5-苄基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室温下搅拌一夜。反应溶液用HCl水溶液(1.0M)稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，该滤液进行浓缩，获得该副标题化合物，它无需进一步提纯就可使用。对于C30H31F2N3O3+H计算的MS：520，实测值：520。
b.){5-[苄基-(2，6-二氟-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[苄基-(2，6-二氟-苯甲酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，和由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。
     1H NMR(d6-DMSO)δ7.28(m，8H)，6.93(m，2H)，6.79(m，1H)，5.09(s，2H)，4.58(s，2H)2.61(t，2H)，1.69(m，2H)，0.92(t，3H).
对于C26H23F2N3O3+H计算的MS：464，实测值：464。
实施例69
{5-[苄基-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[苄基-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反应路线2)
将3-甲基-噻吩-2-碳酰氯(41μL，0.36mmol)添加到(5-苄基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室温下搅拌一夜。反应溶液用HCl水溶液(1.0M)稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，该滤液进行浓缩，获得该副标题化合物，它无需进一步提纯就可使用。对于C29H33N3O3S+H计算的MS：504，实测值：504。
b.){5-[苄基-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[苄基-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，然后由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。
                         1H NMR(d6-DMSO)δ7.68(d，1H)，7.29(m，5H)，7.02(m，2H)，6.85(d，1H)，6.71(d，1H)，5.09(s，2H)，4.75(s，2H)，2.65(t，2H)，1.71(m，2H)，0.92(t，3H).
对于C25H25N3O3S+H计算的MS：448，实测值：448。
实施例70
{5-[苄基-(噻吩-2-羰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸
a.){5-[苄基-(噻吩-2-羰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(反应路线2)
将噻吩-2-碳酰氯(38μL，0.36mmol)添加到(5-苄基氨基-2-丙基-苯并咪唑-1-基)-乙酸叔丁基酯(45mg，0.12mmol)，DIEA(41μL，0.24mmol)和DMAP(15mg，0.12mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液中，然后在室温下搅拌一夜。反应溶液用HCl水溶液(1.0M)稀释，然后经由Extrelut柱进行过滤。Extrelut柱用CH2Cl2洗涤，该滤液进行浓缩，获得该副标题化合物，它无需进一步提纯就可使用。对于C28H31N3O3S+H计算的MS：490，实测值：490。
b.){5-[苄基-(噻吩-2-羰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
{5-[苄基-(噻吩-2-羰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸叔丁基酯(0.12mmol)用TFA(2mL)处理2小时，浓缩，然后由制备性LCMS提纯，得到标题化合物。
           1H NMR(d6-DMSO)δ7.58(d，1H)，7.40(d，1H)7.28(m，6H)，6.92(m，1H)，6.83(m，1H)，6.61(d，1H)，5.04(s，2H)，4.82(s，2H)，2.71(t，2H)，1.78(m，2H)，0.98(t，3H).
对于C24H23N3O3S+H计算的MS：434，实测值：434。
实施例71
CRTH-2结合分析
开发CRTH2结合分析是为了使用闪烁亲近测定法测量化合物抑制PGD2结合于人CRTH2上的能力。
含有hCRTH2受体的膜是从293EBNA-hCRTH2细胞(稳定地表达人CRTH2的293EBNA细胞系)制备的。该细胞生长至汇合(confluency)，采集和用PBS洗涤。该细胞再悬浮在10mM Hepes pH7.4，1mM EDTA和蛋白酶抑制剂中，并在冰上培养30min。细胞被均化和在1000xg下离心处理10min。上层清液在100,000x g下离心处理30分钟和该膜团粒然后被再悬浮在10mm Hepes pH 7.4和1mMEDTA中。膜制剂的蛋白质浓度是由布拉德福德(Bradford)分析法(Bio-Rad)测定的。
化合物抑制PGD2与人CRTH2之间相互作用的能力是在七种化合物浓度下测定的。各化合物顺次地稀释在DMSO中，然后稀释在CRTH2缓冲剂(10mM Hepes pH 7.4，1mM EDTA，10mM MnCl2)中达到最终需要浓度的6倍。将20μL的稀释的化合物转移到非表面结合96-孔板(Corning)上。各浓度是一式三份。除试验化合物之外，各板含有12个对照孔。这些孔中的六个含有20μL的CRTH2缓冲剂。这些孔用于测量总结合率。六个孔含有20μL的CRTH2缓冲剂加上1.5mM吲哚美辛。这些孔用于测量非特异性的结合。接着，将293EBNA-hCRTH2膜再悬浮在有甘油的CRTH2缓冲剂(10mM HepespH 7.4，1mM EDTA，10mM MnCl2，25％甘油)中，以使最终浓度是大约20μg/100μL。将涂有聚赖氨酸的硅酸钇SPA珠粒(Amersham)添加到膜混合物中达到0.4mg/100μL的浓度和最终将3H-PGD2添加到膜/SPA珠粒混合物中达到3.6nM浓度。将100μL的膜/SPA珠粒/3H-PGD2混合物添加到含有稀释化合物或对照物的非表面结合板的各个孔中。这些板在摇振的同时在室温下被培养2小时，然后板在Microbeta闪烁计数器(Perkin Elmer)上计数，1min/每孔。
IC50值是通过使用Prism 4.0软件，由非线性回归法从实验结果测定的。该IC50值然后与hCRTH2的Kd和在实验中使用的3H-PGD2浓度相结合使用来计算各化合物的Ki。结果示于表1中。
表1.
Figure A20058003975901021
Figure A20058003975901031
Figure A20058003975901041
Figure A20058003975901051
Figure A20058003975901071
实施例72
CRTH2荧光成像分析
所公开的化合物用作hCRTH2受体的激动剂的能力是通过它们借助于结合于CRTH2受体上引起细胞内钙的增加的能力来测定的。也对于这些化合物用作hCRTH2受体的拮抗剂的能力进行测试，这是通过这些化合物阻断通常由PGD2结合于CRTH2受体上所引起的细胞内钙的增加的能力来测量的。
这些分析是对于已经在37℃下在5％CO2中在含有10％FBS、3μL/mL嘌呤霉素和1％青霉素/链霉素/谷氨酰胺(PSG)的DMEM培养基中生长的HEK 293EBNA-hCRTH2细胞或对于已经在37℃下在5％CO2中在含有10％FBS、500μg/ml潮霉素、200nM氨甲喋呤和1％PSG的alphaMEM培养基中生长的HT1080-hCRTH2细胞(稳定地表达人CRTH2的HT1080细胞系)进行的。
对于该分析，HEK 293EBNA-hCRTH2细胞或HT1080-hCRTH2细胞生长至大约90％汇合和然后用胰蛋白酶-EDTA从板上强行脱除，再悬浮在DMEM培养基中，以2×104个细胞/每孔在384孔板上接种，然后在37℃下培养一夜。通过除去生长培养基和用30μL的染料荷载Ringer缓冲剂(136mM CsCl，5.4mM D-葡萄糖，20mM Hepes pH7.4，2.1mM  MgCl2，0.8mM  CaCl2，0.2％BSA，其含有1xCalcium3Dye(Molecular Devices)和2.5mM丙磺舒(Sigma))/每个孔来替代它而将这些细胞负载了钙感应染料。该细胞在37℃下培养1小时以使染料进入细胞中。化合物在DMSO中连续稀释，然后用Ringer缓冲剂稀释到它们的最终浓度的4倍。化合物一式四份地被添加到384孔中。除试验化合物之外，几个孔含有Ringer缓冲剂与DMSO。这些孔用作对照孔。10μL通过荧光成像板读出器(Molecular Devices)从化合物/对照板上转移到含有负载了染料的细胞的板上。每4秒测量荧光，共4分钟。这些测量指示细胞内钙的水平。相对于仅仅含有缓冲剂的孔，荧光的提高指示了该化合物的激动剂作用。在各种化合物浓度下的测量允许对于这些化合物测定EC50。在用化合物的4分钟培养之后，将有10nM或500nM PGD2的20μL Ringer缓冲剂(对于分别在HEK 293EBNA-hCRTH2细胞和HT1080-hCRTH2细胞中的PGD2，近似EC75)添加到孔中。由于PGD2对CRTH2拮抗作用，由化合物显示出的钙响应的抑制是通过相对于不含化合物的孔而言在荧光信号上的减少来反映的。荧光是在PGD2添加之前每2秒测量共10秒和在添加之后每2秒测量共110秒。在各种化合物浓度下的测量允许对于这些化合物测定IC50。EC50和IC50值是通过使用Prism 4.0软件，由非线性回归法从实验结果测定的。结果示于表2中。
表2。
  实验编号   RAGE hCRTH2IC50(μM)
  43   0.051
  46   0.375
  47   0.022
  49   0.047
  70   0.007
现在完全地描述了本发明，但是本领域中的技术人员应当理解，在不影响本发明的范围或本发明的任何实施方案的前提下，本发明能够在条件、配方和其它参数的宽的和等同的范围内实施。在这里列举的全部专利，专利申请和出版物以它们的全部内容被引入在这里供参考。

Claims (29)

1.具有通式I的化合物：
Figure A2005800397590002C1
和它的药物学上可接受的盐和前药，其中：
X是NR2SO2R3，NR2COR4，S(O)nR2或H；
n是0、1或2；
R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基或C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1-10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基或杂芳基；
R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1-10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、杂芳基或OR2；
R4是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1-10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、杂芳基、OR2或NR2R2；或
R2和R3形成环；或
R2和R4形成环；和
R5是H，卤素，或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基或OR2；或
R5与R2、R3或R4一起形成稠合的饱和或不饱和环；前提条件是：
当X是在4位上的NR2COR4时，R4不是芳基。
2.权利要求1的化合物，其中X是NR2SO2R3；以及R1，R2，R3，和R5如上所定义。
3.权利要求1的化合物，其中X是NR2COR4；以及R1，R2，R4和R5如上所定义；前提条件是当X是在4位上的NR2COR4时，R4不是芳基。
4.权利要求1的化合物，其中该化合物选自：
{5-[苄基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[(4-氟-苯磺酰基)-(4-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-甲基-丁基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[(4-氟-苯磺酰基)-异丙基-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[(2，3-二氢-苯并[1，4]二烯-2-基甲基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[乙酰基-(4-氟-苄基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[(2-氯-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[(3-氯-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[(4-氯-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[(2，3-二氯-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[[2-(4-氯-苯氧基)-乙基]-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-苯基-丙基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[(4-氟-苯磺酰基)-(3-苯氧基-丙基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[(4-氰基-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[(4-三氟甲氧基-苄基)-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[苯并噻唑-2-基-甲基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[丁-2-烯基-(4-氟-苯磺酰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；
{5-[苄基-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸；和
{5-[苄基-(噻吩-2-羰基)-氨基]-2-丙基-苯并咪唑-1-基}-乙酸。
5.包括权利要求1的化合物和药物学上可接受的载体的药物组合物。
6.抑制内源性配体结合于在细胞上的CRTH-2受体之上的方法，该方法包括让该细胞与权利要求1的化合物接触。
7.权利要求7的方法，其中内源性配体是前列腺素D2(PGD2)或它的代谢物。
8.权利要求7的方法，其中内源性配体是凝血烷代谢物。
9.治疗、改善或防止动物的对抑制内源性配体结合于CRTH-2受体上敏感的病症的方法，包括对该动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
10.权利要求10的方法，其中病症特征在于PGD2或它的代谢物的水平提高。
11.权利要求10的方法，其中内源性配体是凝血烷代谢物。
12.权利要求10的方法，其中病症是哮喘，慢性阻塞性肺病，支气管炎，鼻炎，鼻息肉病，结节病，农民肺，纤维状肺，特发性间质性肺炎，囊性纤维化，或咳嗽。
13.权利要求10的方法，其中该病症是关节炎，强直性脊柱炎，莱特尔氏病，贝切特氏病，舍格伦氏综合症，或系统性硬化病。
14.权利要求10的方法，其中病症是牛皮癣，皮炎，特应性皮炎，扁平苔癣，天疱疮，大疱性表皮松解，荨麻疹，皮肤血管炎，血管炎病，红斑，皮肤嗜曙红细胞增多，慢性皮肤溃疡，葡萄膜炎，角膜溃疡，或结膜炎。
15.权利要求10的方法，其中病症是乳糜泻，直肠炎，胃肠炎，肥大细胞增多症，克隆病，溃疡性结肠炎，易激惹肠病，或食物相关的变态反应。
16.权利要求10的方法，其中病症是阿尔茨海默氏病，肌萎缩性侧索硬化，克-雅病，爱滋病痴呆复征，亨廷顿氏病，吉-巴综合征，多发性硬化症，脑脊髓炎，重症肌无力，热带痉挛性轻截瘫，CNS创伤，偏头痛，或中风。
17.权利要求10的方法，其中病症是动脉粥样硬化，爱滋病，红斑狼疮，桥本氏甲状腺炎，I型糖尿病，肾病综合征，嗜曙红细胞增多性筋膜炎，高免疫球蛋白E综合症，麻风病，血小板减少性紫癜，手术后粘连，脓毒病，缺血性/再灌注损伤，肝炎，肾小球肾炎，或慢性肾衰竭。
18.权利要求10的方法，其中病症是急性或慢性同种异体移植物排斥。
19.权利要求10的方法，进一步包括施用附加的治疗剂。
20.包括权利要求1的化合物和关于对动物施用该化合物的说明书的试剂盒。
21.权利要求21的试剂盒，进一步包括附加的治疗剂。
22.制备具有通式VI或VII的化合物的方法，包括
a)让通式II的化合物与磺酰化物进行缩合，形成通式III化合物；
b)让通式III的化合物与羧基保护的氨基酸进行缩合，形成通式IV化合物；
Figure A2005800397590005C2
c)将通式IV的化合物还原，然后用醛R1CHO烷基化，形成通式V的化合物；和
Figure A2005800397590006C1
d)将通式V的化合物去保护而形成通式VI的化合物；
或
e)将通式V的化合物烷基化，然后去保护而形成通式VII的化合物；
Figure A2005800397590006C3
其中
R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基或-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1-10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基或杂芳基；
R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1-10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、杂芳基或OR2；
Q是卤素；和
R6是羧基保护基团。
23.制备具有通式VI或VII的化合物的方法，包括
a)将通式V的化合物去保护而形成通式VI的化合物；
Figure A2005800397590007C1
或
b)将通式V的化合物烷基化，然后去保护而形成通式VII的化合物；
Figure A2005800397590007C2
其中
R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基或-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1-10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基或杂芳基；
R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1-10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、杂芳基、或OR2；
Q是卤素；和
R6是羧基保护基团。
24.制备通式XIII、XIV或XV的化合物的方法，包括
a)用氨基保护基团保护通式II化合物以形成通式VIII化合物；
Figure A2005800397590008C1
b)让通式VIII的化合物与受保护的氨基酸进行缩合，形成通式IX化合物；
Figure A2005800397590008C2
c)将通式IX的化合物还原，然后用醛R1CHO烷基化，形成通式X的化合物；
Figure A2005800397590009C1
d)将通式X的化合物去保护而形成通式XI的化合物；
Figure A2005800397590009C2
e)让通式XI的化合物与磺酰化物进行缩合，形成通式XII化合物；和
Figure A2005800397590009C3
f)用烷基卤化物将通式XII化合物烷基化和然后去保护，形成通式XIII化合物；
Figure A2005800397590009C4
或
g)用醛R2CHO将通式XI化合物烷基化，与磺酰化物进行缩合，然后去保护，形成通式XIV化合物；
Figure A2005800397590010C1
或
h)用醛R2CHO将通式XI化合物烷基化，随后与酰卤进行缩合，然后去保护，形成通式XV化合物；
Figure A2005800397590010C2
其中
R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基或-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1-10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基或杂芳基；
R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1-10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、杂芳基或OR2；
R4是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1-10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、杂芳基、OR2或NR2R2；
Q是卤素；和
R6是羧基保护基团。
25.制备通式XIII、XIV或XV的化合物的方法，包括
a)用烷基卤化物将通式XII化合物烷基化和然后去保护，形成通式XIII化合物；
Figure A2005800397590011C1
或
b)用醛R2CHO将通式XI化合物烷基化，与磺酰化物进行缩合，然后去保护，形成通式XIV化合物；
Figure A2005800397590011C2
或
c)用醛R2CHO将通式XI化合物烷基化，随后与酰卤进行缩合，然后去保护，形成通式XV化合物；
Figure A2005800397590012C1
其中
R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基或-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1-10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、或杂芳基；
R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1-10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、杂芳基或OR2；
R4是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1-10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、杂芳基、OR2或NR2R2；
Q是卤素；和
R6是羧基保护基团。
26.制备具有通式XX或XXI的化合物的方法，包括
a)让通式XVI的化合物与羧酸R1CO2H进行缩合，形成通式XVII化合物；
Figure A2005800397590012C2
b)用卤代乙酸烷基酯将通式XVII化合物烷基化，以形成通式XVIII的化合物；
Figure A2005800397590013C1
c)将通式XVIII的化合物还原而形成通式XIX的化合物；
Figure A2005800397590013C2
d)让通式XIX的化合物与磺酰化物进行缩合，然后去保护，形成通式XX化合物；
Figure A2005800397590013C3
或
e)用醛R2CHO将通式XIX化合物烷基化，与磺酰化物进行缩合，然后去保护，形成通式XXI化合物；
其中
R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基或-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1-10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基或杂芳基；
R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1-10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、杂芳基或OR2；
Q是卤素；和
R6是羧基保护基团。
27.制备具有通式XX或XXI的化合物的方法，包括
a)让通式XIX的化合物与磺酰化物进行缩合，然后去保护，形成通式XX化合物；
Figure A2005800397590014C1
或
b)用醛R2CHO将通式XIX化合物烷基化，与磺酰化物进行缩合，然后去保护，形成通式XXI化合物；
Figure A2005800397590014C2
其中
R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基或-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1-10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基或杂芳基；
R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1-10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、杂芳基或OR2；
Q是卤素；和
R6是羧基保护基团。
28.制备通式XXIV、XXV或XXVI的化合物的方法，包括
a)让通式XVI的化合物与羧酸R1CO2H进行缩合，形成通式XVII化合物；
Figure A2005800397590015C1
b)用卤代乙酸烷基酯将通式XVII化合物烷基化，以形成通式XXII的化合物；
Figure A2005800397590015C2
c)将通式XXII的化合物还原而形成通式XXIII的化合物；
Figure A2005800397590016C1
d)让通式XXIII的化合物与酰卤进行缩合，然后去保护，形成通式XXIV化合物；
Figure A2005800397590016C2
或
e)让通式XXIII的化合物与磺酰化物进行缩合，然后去保护，形成通式XXV化合物；
Figure A2005800397590016C3
或
f)用醛R2CHO将通式XXIII化合物烷基化，与磺酰化物进行缩合，然后去保护，形成通式XXVI化合物；
其中
R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基或-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1-10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基或杂芳基；
R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1-10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、杂芳基或OR2；
R4是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1-10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、杂芳基、OR2或NR2R2；
Q是卤素；和
R6是羧基保护基团。
29.制备通式XXIV、XXV或XXVI的化合物的方法，包括
a)让通式XXIII的化合物与酰卤进行缩合，然后去保护，形成通式XXIV化合物；
或
b)让通式XXIII的化合物与磺酰化物进行缩合，然后去保护，形成通式XXV化合物；
Figure A2005800397590018C2
或
c)用醛R2CHO将通式XXIII化合物烷基化，与磺酰化物进行缩合，然后去保护，形成通式XXVI化合物；
Figure A2005800397590018C3
其中
R1是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基或-C1-10烷基-O-C1-10烷基；
R2是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1-10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基或杂芳基；
R3是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1-10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、杂芳基或OR2；
R4是H或取代或未被取代的C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、-C1-10烷基-O-C1-10烷基、-C3-10环烷基、-C1-10烷基-C3-10环烷基、-C1-10烷基-O-芳基、-C1-10烷基-O-杂芳基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、芳基、杂芳基、OR2或NR2R2；
Q是卤素；和
R6是羧基保护基团。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102216265A (zh) * 2008-11-17 2011-10-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 萘乙酸

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006034419A2 (en) * 2004-09-21 2006-03-30 Athersys, Inc. Indole acetic acids exhibiting crth2 receptor antagonism and uses thereof
US8003806B2 (en) 2004-11-12 2011-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Integrin antagonists useful as anticancer agents
TW200720255A (en) 2005-07-13 2007-06-01 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Benzoimidazole compound capable of inhibiting prostaglandin d synthetase
CN101500996B (zh) 2006-08-07 2012-07-04 埃科特莱茵药品有限公司 (3-胺基-1,2,3,4-四氢-9h-咔唑-9-基)-乙酸衍生物
DE102007012284A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035333A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035334A1 (de) * 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007042154A1 (de) 2007-09-05 2009-03-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US8362056B2 (en) * 2007-11-05 2013-01-29 Array Biopharma Inc. 4-heteroaryl-substituted phenoxyphenylacetic acid derivatives
WO2009061676A2 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of pgd2 receptors
US20100298368A1 (en) * 2007-11-06 2010-11-25 Amira Pharmaceuticals, Inc. Antagonists of pgd2 receptors
EP2245002A4 (en) * 2008-02-01 2011-08-17 Amira Pharmaceuticals Inc AMINOALKYLBIPHENYL ANTAGONISTS N, N 'DISUBSTITUTED FROM D2 RECEPTORS OF PROSTAGLANDIN
CA2713139C (en) * 2008-02-01 2013-04-23 Amira Pharmaceuticals, Inc. N,n-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2009102893A2 (en) * 2008-02-14 2009-08-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. CYCLIC DIARYL ETHER COMPOUNDS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 receptors
JP2011513242A (ja) * 2008-02-25 2011-04-28 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体アンタゴニスト
JP2011518130A (ja) * 2008-04-02 2011-06-23 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のアミノアルキルフェニルアンタゴニスト
JP5531370B2 (ja) 2008-07-03 2014-06-25 パンミラ ファーマシューティカルズ，エルエルシー． プロスタグランジンｄ２受容体のアンタゴニスト
US8124641B2 (en) 2008-07-15 2012-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Aminotetrahydroindazoloacetic acids
WO2010006944A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminotetrahydroindazoloacetic acids
EP2321266A2 (en) * 2008-08-15 2011-05-18 F. Hoffmann-La Roche AG Substituted aminotetralines
EP2321268A2 (en) 2008-08-15 2011-05-18 F. Hoffmann-La Roche AG Bi-aryl aminotetralines
GB2463788B (en) * 2008-09-29 2010-12-15 Amira Pharmaceuticals Inc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
US8378107B2 (en) 2008-10-01 2013-02-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors
WO2010042652A2 (en) 2008-10-08 2010-04-15 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors
WO2010057118A2 (en) * 2008-11-17 2010-05-20 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic antagonists of prostaglandin d2 receptors
US8124629B2 (en) 2008-11-17 2012-02-28 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthylacetic acids
JP5373104B2 (ja) 2008-11-17 2013-12-18 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｃｒｔｈ２アンタゴニスト又は部分アゴニストとして使用されるナフチル酢酸
US20100173313A1 (en) * 2009-01-08 2010-07-08 Amira Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of inflammation
CA2768492A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Panmira Pharmaceuticals, Llc Ophthalmic pharmaceutical compositions of dp2 receptor antagonists
CN102596902A (zh) * 2009-08-05 2012-07-18 潘米拉制药公司 Dp2拮抗剂及其用途
MX2012007927A (es) 2010-01-06 2012-08-15 Panmira Pharmaceuticals Llc Antagonistas de dp2 y usos del mismo.
SI2558447T1 (sl) 2010-03-22 2015-01-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivati 3-(heteroaril-amino)-1,2,3,4-tetrahidro-9h-karbazola in njihova uporaba kot modulatorji prostaglandinskega receptorja d2
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
BR112013026283A8 (pt) 2011-04-14 2018-01-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd derivados de ácido 7-(heteroaril-amino)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol acético e seu uso como moduladores do receptor d2 de prostaglandina
EP2526945A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. New CRTH2 Antagonists
EP2548863A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists.
EP2548876A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists
US8470884B2 (en) 2011-11-09 2013-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Alkenyl naphthylacetic acids
AR099767A1 (es) 2014-03-17 2016-08-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados del ácido acético azaindol y su uso como moduladores del receptor de prostaglandina d2
CN106103437A (zh) 2014-03-18 2016-11-09 埃科特莱茵药品有限公司 氮杂吲哚乙酸衍生物及其作为前列腺素d2受体调节剂的用途
US10351560B2 (en) 2015-09-15 2019-07-16 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms
EP3710436A1 (en) 2017-11-13 2020-09-23 Ecolab Usa Inc. A novel one-pot homogeneous process for the large scale manufacture of 2-substituted benzimidazoles

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6715600A (zh) * 1966-12-02 1968-06-04
US3590047A (en) 1968-10-18 1971-06-29 Merck & Co Inc 2-benzoylbenzimidazol-1-ylacetic acids
JPS6224244A (ja) 1985-07-24 1987-02-02 Konishiroku Photo Ind Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
IE910278A1 (en) * 1990-02-16 1991-08-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
WO1991016313A1 (en) * 1990-04-13 1991-10-31 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzimidazoles
US5612360A (en) 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
GB9518552D0 (en) * 1995-09-11 1995-11-08 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic compounds
JP2002502844A (ja) * 1998-02-03 2002-01-29 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト ５員複素環縮合ベンゾ誘導体、その調製及び医薬品としてのそれらの使用
US6114532A (en) 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
CN1298404A (zh) * 1998-02-25 2001-06-06 遗传研究所有限公司 磷脂酶a2的抑制剂
JP2000143635A (ja) 1998-06-10 2000-05-26 Takeda Chem Ind Ltd 血管新生阻害剤
DE19834751A1 (de) * 1998-08-01 2000-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
JP2000095767A (ja) 1998-09-28 2000-04-04 Takeda Chem Ind Ltd 性腺刺激ホルモン放出ホルモン拮抗剤
DE19945787A1 (de) * 1999-09-24 2001-03-29 Boehringer Ingelheim Pharma Arylsulfonamid-substituierte Benzimidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
NZ539682A (en) 2001-01-29 2006-03-31 Dimensional Pharm Inc Substituted indoles and their use as integrin antagonists
TW200307542A (en) 2002-05-30 2003-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301446D0 (sv) * 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
JPWO2005054213A1 (ja) * 2003-12-02 2007-12-06 塩野義製薬株式会社 ペルオキシソーム増殖活性化受容体アゴニスト活性を有するイソキサゾール誘導体
SE0402284D0 (sv) * 2004-09-21 2004-09-21 Astrazeneca Ab New heterocyclic amides

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102216265A (zh) * 2008-11-17 2011-10-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 萘乙酸
CN102216265B (zh) * 2008-11-17 2014-04-30 霍夫曼-拉罗奇有限公司 萘乙酸

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US20060106081A1 (en) 2006-05-18

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