JP2008513511A - Ｃｒｔｈ２受容体拮抗作用を示すベンズイミダゾール酢酸およびこれらの使用 - Google Patents

Ｃｒｔｈ２受容体拮抗作用を示すベンズイミダゾール酢酸およびこれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、２型Ｔヘルパー細胞で発現されるケモアトラクタント受容体相同分子（Ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ − ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｏｎ Ｔ − Ｈｅｌｐｅｒ ｔｙｐｅ ２ ｃｅｌｌｓ）（ＣＲＨＴ２）受容体の拮抗薬として機能するベンズイミダゾール酢酸化合物に関する。本発明は、ＣＲＴＨ２受容体へのプロスタグランジンＤ２およびこの代謝産物または一定のトロンボキサン代謝産物の結合を阻害するためのこれらの化合物の使用、ならびにこうした阻害に反応する疾患を治療するためのこれらの化合物の使用にも関する。

Description

本発明は、医薬品化学の分野に存する。詳細には、本発明は、２型Ｔヘルパー細胞で発現されるケモアトラクタント受容体相同分子（Ｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ − ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｏｎ Ｔ − Ｈｅｌｐｅｒ ｔｙｐｅ ２ ｃｅｌｌｓ）（ＣＲＨＴ２）受容体の拮抗薬として機能するベンズイミダゾール酢酸化合物に関する。本発明は、ＣＲＴＨ２受容体へのプロスタグランジンＤ２およびこの代謝産物の結合を阻害するためのこれらの化合物の使用、ならびにこうした阻害に反応する疾患を治療するためのこれらの化合物の使用にも関する。
ＣＲＴＨ２は、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）およびこの代謝産物に結合する。過剰レベルのＰＧＤ２に関連した疾患および疾病を治療するために、ＣＲＴＨ２受容体へのＰＧＤ２の結合を阻害する努力がなされてきた。
高いＰＧＤ２は、喘息とアトピー性皮膚炎の両方において原因的役割を担っていると考えられている。例えば、ＰＧＤ２は、喘息の肺において肥満細胞により放出される主要プロスタノイドの１つであり、この分子は、喘息患者の気管支液中に高レベルで見出される（Ｌｉｕら，Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１４２：１２６（１９９０））。喘息におけるＰＧＤ２の役割の証拠は、トランスジェニックマウスにおけるアレルギー性喘息の誘導に対するプロスタグランジンＤシンターゼの過発現の効果を考察した最近の出版物により提供されている（Ｆｕｊｉｔａｎｉ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６８：４４３（２００２））。アレルゲン攻撃の後、これらの動物は、肺におけるＰＧＤ２が増加し、Ｔｈ２細胞および好酸球の数が、非トランスジェニック動物と比較して著しく上昇した。これらの結果は、ＰＧＤ２がアレルギー性喘息中の炎症細胞の動員に関する主走化性因子であることと一致する。
ＰＧＤ２は、２つのＧ蛋白共役型受容体、ＤＰ（Ｂｏｉｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１８９１０（１９９５））およびＣＲＴＨ２（Ｎａｇａｔａら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６２：１２７８（１９９９）；Ｈｉｒａｉら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：２５５（２００１））に結合することができる。後者の受容体は、Ｔｈ２細胞の関与を特徴とする喘息およびアトピー性皮膚炎などの疾病において特に重要な役割を果たす。ＰＧＤ２に反応して生じるＴｈ２細胞走化性は、ＣＴＲＨ２により媒介される（Ｈｉｒａｉら，上記）ようであるからである。さらに、好酸球（喘息の肺において見られる主要炎症細胞タイプ）は、ＰＧＤ２（Ｈｉｒａｉら）および一定のトロンボキサン代謝産物（Ｂｏｈｍら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：７７６３（２００４））に対してＣＲＨＴ２媒介走化性反応を示す。
特開２０００−１４３６３５および同第２０００−０９５７６７には、血管新生阻害剤である次の式の化合物が開示されている。
Figure 2008513511
 （式中、Ａは、置換または非置換フェニル環であり；Ｂは、置換または非置換シクリルであり；Ｒ４およびＲ６は、Ｈ、場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、場合によっては置換されているＣ７−１３アラルキルまたはＣ２−７アルコキシカルボニルであり；Ｒ５は、Ｈ、ハロ、場合によっては置換されているＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−７アルコキシカルボニル、モノもしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、または場合によっては置換されているカルバモイルであり；Ｘは、直接結合、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレン、Ｃ１−６アルキレン−アミノカルボニルまたはＣ１−６アルキレン−オキシカルボニルアミノであり；Ｙは、ＣＯ、ＳＯ２、ＮＨＣＯ、Ｃ１−６アルキレンカルボニル、Ｃ２−６アルケニレンカルボニルまたはＣ１−６アルキレンである。）
特開昭６２−０２４２４４には、写真感光材料の一部として使用することができる次の式の化合物が開示されている。
Figure 2008513511
 （式中、Ｙ１は、Ｈ、Ｒ１、ＣＯＲ２またはＳＯ２Ｒ３であり；Ｙ２は、Ｈ、ＮＨＲ４、ＮＨＣＯＲ５またはＮＨＳＯ２Ｒ６であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、脂肪族または芳香族部分であり；Ｒ４は、ＨまたはＲ１であり；Ｙ１およびＹ２は、同時にＨであることはできず；Ｒ４がＨであるときには、Ｙ１は、Ｈではなく；Ｘは、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、ＯＨ、ＮＯ２またはＣＮであり；ならびにｎは、０、１または２である。）
米国特許第６，１２１，３０８号には、血栓性疾患を治療するために使用することができる次の式の化合物が開示されている。
Figure 2008513511
 ［式中、
Ｂは、１または２個のＣ１−３アルキル基により場合によっては置換されているエチレン基を示し、この場合、ＨｅｔまたはＡｒ基のいずれかに連結している前記エチレン基のメチレン基は、酸素または硫黄原子により、スルフィニル、スルホニル、カルボニルまたは−ＮＲ１基により置換されていることがあると同時に、Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６−アルキル基を示し；
Ｂは、直鎖Ｃ３−５−アルキレン基も示し、この場合、Ｈｅｔ基にもＡｒ基にも連結していないメチレン基は、−ＮＲ１基（この場合のＲ１は、上に定義されているとおりである。）により置換されており；
Ｅは、シアノまたはＲｂＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−基（この場合のＲｂは、水素原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−３−アルキル基もしくはインビボで切断され得る基を示す。）を示し；
Ａｒは、（フッ素、塩素もしくは硫黄原子により、またはトリフルオロメチル、Ｃ１−３−アルキルもしくはＣ１−３−アルコキシ基により場合によっては置換されている）フェニレンまたはナフチレン基、（炭素骨格がＣ１−３アルキル基により場合によっては置換されている）チエニレン、チアゾリレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレンまたはピリダジニレン基を示し；
Ｈｅｔは、下記式の二環式複素環：
Figure 2008513511
 （式中、Ｘは、窒素原子もしくは（Ｃ１−３−アルキル基により場合によっては置換されている）メチン基を示し、およびＹは、（Ｃ１−５−アルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル基により場合によっては置換されている）イミノ基、酸素もしくは硫黄原子を示し、またはＸは、窒素原子を示し、およびＹは、（Ｃ１−５−アルキルもしくはＣ３−７−シクロアルキル基により場合によっては置換されている）イミノ基を示し、この場合、前記アルキルおよびシクロアルキル置換基は、各場合、カルボキシ基またはインビボでカルボキシ基に転化され得る基により置換されており、加えて、上述の複素環のうちの１つにおける非環間メチン基は、窒素原子により置換されていることがある。）
を示すか、
Ｈｅｔは、下記式の基：
Figure 2008513511
 （式中のＲ１は、上に定義されているとおりである。）
を示し、およびＲａは、フェニル−Ｃ１−３アルコキシ基、アミノ基、Ｃ１−３−アルキルアミノ基（これは、窒素原子においてフェニル−Ｃ１−３アルキル基により、さらに置換されている。）、Ｒ３−ＣＯ−Ｒ４ＮもしくはＲ３−ＳＯ２−Ｒ４Ｎ基（この場合、Ｒ３は、Ｃ１−５−アルキル、フェニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリルまたはテトラヒドロイソキノリル基を示し、およびＲ４は、水素原子、Ｃ１−５−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−３−アルキル基を示し、これらの各々が、このアルキル部分において、インビボでカルボキシル基に転化され得る基により、カルボキシまたはテトラゾリル基により、アミノカルボニルまたはＣ１−３−アルキルアミノカルボニル基により置換されており、これらの各々が、この窒素原子において、インビボでカルボキシ−Ｃ１−３−アルキル基に転化され得る基により、またはカルボキシ基により、さらに置換されている。）、（ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ基により末端が置換されている）Ｃ２−５−アルキル基、またはＣ３−７−シクロアルキル基を示す。］
米国特許第６，１１４，５３２号には、血栓性疾患を治療するために使用することができる次の式の化合物が開示されている。
Figure 2008513511
 （式中、
Ａは、酸素もしくは硫黄原子、カルボニル、スルフィニルもしくはスルホニル基、（Ｃ１−３−アルキル基により場合によっては置換されている）イミノ基、または（カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル−もしくはＣ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキル基により場合によっては一もしくは二置換されている）メチレン基を示し；
Ａｒは、フェニレンまたはナフチレン基（各々、場合によっては、フッ素、塩素もしくは臭素により、トリフルオロメチルメチル、Ｃ１−３−アルキル−もしくはＣ１−３−アルコキシ基により、置換されている。）、チエニレン、チアゾリレン、ピリジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレンまたはピリダジニレン基（各々、この炭素骨格において、Ｃ１−３−アルキル基により場合によっては置換されている。）を示し；
Ｘは、窒素原子または−Ｒ１Ｃ＝基を示し、この場合のＲ１は、水素、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、Ｃ１−３−アルキルもしくはＣ１−３−アルコキシ基を示し；
Ｙは、酸素もしくは硫黄原子または−Ｒ２Ｎ−基（この場合のＲ２は、水素原子またはＣ１−５−アルキル基を示す。）、（カルボキシもしくはＣ１−３−アルコキシカルボニル基により場合によっては置換されているフェニル基により置換されている）Ｃ１−３−アルキル基、（カルボキシ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−３−アルコキシアルボニル、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル−アミノカルボニルもしくはＣ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル基により置換されている）Ｃ１−５−アルキル基、または［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノもしくはＮ−Ｃ１−３−アルキル−ピペラジノ基により末端が置換されており、この場合、前述の環状の基は、１個もしくは２個のＣ１−３−アルキル基によりさらに置換されていることがある］ｎ−Ｃ２−４−アルキル基を示し；
Ｒａは、水素原子またはＣ１−３−アルキル基を示し；
Ｒｂは、Ｒ３−ＣＯ−Ｃ３−５−シクロアルキレン、Ｒ３−ＳＯ２−ＮＲ４、Ｒ３−ＣＯ−ＮＲ４、Ｒ５ＮＲ６−ＣＯ、Ｒ５ＮＲ６−ＳＯ２−またはＲＮＲ６−ＣＯ−Ｃ３−５−シクロアルキレン基を示し、この場合、
Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキル−もしくはＣ５−７−シクロアルキル基、［Ｃ５−７−シクロ−アルキル、フェニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルアミノ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニルアミノ、フェニルスルホニルアミノもしくはテトラゾリル基により置換されている］Ｃ１−３−アルキル基、［カルボキシ、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−３−アルコキシもしくはＣ１−３−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルコキシ基により置換されている］Ｃ１−３−アルキル基、［イミダゾリルもしくはベンズイミダゾリル基により置換されており、この場合、前述の基のイミダゾリル部分は、１個もしくは２個のＣ１−３−アルキル基により、またはカルボキシＣ１−３−アルキルもしくはＣ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキル基により、置換されていることがある］Ｃ１−３−アルキル基、［Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、トリフルオロメチル、カルボキシもしくはＣ１−３−アルコキシカルボニル基により場合によっては一もしくは二置換されており、この場合の置換基は、同一であってもよいし、異なっていてもよい］フェニル基、［３もしくは４個のメチル基により置換されているか、ナフチル、ピリジニル、ピラゾリル、キノリルもしくはイソキノリル基（各々、Ｃ１−３−アルキル基により場合によっては置換されている。）により置換されている］フェニル基を示し；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−５−アルキルもしくはＣ５−７−シクロアルキル基、［カルボキシ基により、もしくはＣ１−５−アルコキシカルボニル基（この場合、２もしくは３位におけるアルコキシ部分は、ヒドロキシ基によりさらに置換されていることがある。）により置換されている］Ｃ１−５−アルキル基、［アミノカルボニル、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｃ１−３−アルキルアミノ−カルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニルもしくはＣ５−７−アルキレン−イミノカルボニル基により置換されており、この場合のＣ６−７−アルキレンイミノ部分は、４位において、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ基によりさらに置換されていることがある］Ｃ１−３−アルキル基、［アルキル部分において、カルボキシ−Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、モルホリノカルボニルもしくは４−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジノカルボニル基により置換されている］場合によってはフェニル置換されているＣ１−３−アルキル基、（カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニルにより置換されている）Ｃ１−３−アルキル基、［アルキルアミノ部分の炭素原子において、カルボキシもしくはＣ１−３−アルコキシカルボニル基によりさらに置換されている］Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニルもしくはＮ−（Ｃ１−３−アルキル）−Ｃ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキルアミノ−カルボニル基、［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル基により置換されており、この場合、アルキル部分が、この２もしくは３位において、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ基によりさらに置換されていることがある］Ｃ１−３−アルキル基、［４−（モルホリノカルボニル−Ｃ１−３−アルキル）−ピペラジノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルキル）−ピロリジニルもしくはＮ−（Ｃ１−３−アルキル）−ピペリジニル基により置換されている］Ｃ１−３−アルキル基、または［ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ、Ｃ５−７−アルキレンイミノもしくはモルホリノ基により末端が置換されている］ｎ−Ｃ２−４−アルキル基を示し；
Ｒ５は、Ｃ１−５−アルキルもしくはＣ５−７−シクロアルキル基、［アルキル部分において、カルボキシもしくはＣ１−３−アルコキシカルボニル基により置換されていることがある］フェニル−Ｃ１−３−アルキル基、［２、３もしくは４位において、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノもしくはジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ基により置換されている］ｎ−Ｃ２−４−アルキル基、［Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、トリフルオロメチル、カルボキシもしくはＣ１−３−アルコキシカルボニル基により場合によっては一もしくは二置換されており、この場合、前記置換基は、同一であってもよいし、異なっていてもよい］フェニル基、［３もしくは４個のメチル基により置換されているか、ナフチル、ピリジニル、キノリニルもしくはイソキノリニル基により置換されている］フェニル基を表し；
Ｒ６は、（カルボキシもしくはＣ１−３−アルコキシカルボニル基により場合によっては置換されている）Ｃ１−５−アルキル基、［アルキル部分において、Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニルもしくはＣ１−３−アルキルオキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル基により置換されている］Ｃ１−３−アルキル基、または［この２、３、もしくは４位において、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルキルアミノもしくはジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ基により置換されている］ｎ−Ｃ２−４−アルキル基を示し；または
基Ｒ５またはＲ６の一方が、水素原子を示し、この場合、これらの基の他方が、Ｒ５およびＲ６について上で与えた意味を有し；または
Ｒ５およびＲ６はこれらの間の窒素原子と一緒に、場合によっては１個または２個のＣ１−３−アルキル基により置換されているピロリジノまたはピペリジノ基（これは、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルもしくはＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル基によりさらに置換されていることがあり、および２個の隣接する炭素原子によりベンゼン環と縮合していることがある。）を示し；または
Ｒｂは、［窒素原子において、フェニルアミノカルボニル、Ｎ−フェニル−Ｃ１−３−アルキルアミノカルボニル、フェニルスルホニルアミノ−Ｃ１−３−アルキルカルボニル、Ｃ１−３−アルキルオキシ−カルボニル−Ｃ１−３−アルキル、Ｎ−（Ｃ３−５−シクロアルキル）−Ｃ１−３−アルキルアミノ−カルボニル、Ｎ−（ヒドロキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキル）−アミノカルボニル−Ｃ３−５−シクロ−アルキルアミノ基により置換されていることがある］アミノ、Ｃ１−３−アルキルアミノまたはＣ５−７−シクロアルキル−アミノ基；［４位において、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ基により置換されている］ピペリジノ基；［４位において、Ｃ１−３−アルキル基により置換されている］ピペラジノ基；［２、３もしくは４位において、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ基により置換されている］Ｃ２−４−アルキルスルホニル基；４−オキソ−３，４−ジヒドロ−フタラジニル−１−イルもしくは４−オキソ−２，３−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデク−１−エン−１−イル基；（Ｃ５−７−シクロアルキレンイミノカルボニル基により置換されている）メチル基［この場合のメチル基は、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルもしくはＣ１−３−アルコキシ−Ｃ１−３−アルキル基により置換されている。］；［Ｃ３−５−シクロアルキルもしくはＣ３−５−アルキル基により置換されており、この場合、シクロアルキル部分は、Ｃ１−３−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルもしくはＣ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキル基によりさらに置換されていることがあり、メチル部分は、Ｃ１−３−アルコキシもしくはＣ１−４−アルキルアミノ基により置換されている］カルボニルもしくはメチル基；［このシクロアルキル部分において、Ｃ１−３−アルキル基によりさらに置換されている］Ｃ５−７−シクロアルキル−Ｎ−（カルボキシ−Ｃ１−３−アルコキシ）−イミノメチレンもしくはＣ５−７−シクロアルキル−Ｎ−（Ｃ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルコキシ）−イミノメチレン基；［Ｃ１−６−アルキルもしくはＣ５−７−シクロアルキル基により、およびヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１−３−アルコキシもしくはＣ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルコキシ基により置換されている］ホスフィニル基；［２位におけるメチレン基が、カルボニルもしくはスルホニル基により置換されている］ピペリジノ基；［Ｃ１−５−アルキル基により場合によっては置換されている］テトラゾリル基；［Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、トリフルオロメチル、カルボキシもしくはＣ１−３−アルコキシカルボニル基により場合によっては一もしくは二置換されており、この場合、置換基は、同じか、または異なっていてもよい］フェニルもしくはフェニルスルホニル基；［硫黄原子において、Ｃ５−７−シクロアルキル基により置換されており、窒素原子において、Ｃ２−４−アルカノイル、カルボキシ−Ｃ１−３−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキル、カルボキシ−Ｃ２−４−アルカノイルもしくはＣ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ２−４−アルカノイル基によりさらに置換されていることがある］スルフィミドイル基；［１位において、（Ｃ１−５−アルキル基により、さらに置換されていることがある）カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルもしくはＣ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキル基、（アルキル部分において、Ｃ５−７−シクロアルキルアミノカルボニル基により置換されている）Ｃ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキル基、（１−イミダゾリル基により置換されており、この場合のイミダゾリル部分は、１個もしくは２個のＣ１−３−アルキル基によりさらに置換されていることがある）Ｃ１−３−アルキル基により置換されている］または［２位において、（カルボキシ−Ｃ１−３−アルキルもしくはＣ１−３−アルコキシカルボニル−Ｃ１−３−アルキル基により置換されている）１−ベンズイミダゾリルにより置換されている］イミダゾリル基；または［Ｃ１−３−アルキル基により場合によっては置換されている］フラニル−１−ピラゾリル基を示し；ならびに
Ｒｃは、（ヒドロキシ基により、１個もしくは２個のＣ１−３−アルキル基により、１個もしくは２個のＣ１−８−アルコキシカルボニル基により、またはインビボで切断され得る基により、置換されていることがある）シアノ基またはアミジノ基を示す。）
第ＷＯ９７／１０２１０号には、代謝性骨疾患を治療するために使用することができる次の式の化合物が開示されている：
Figure 2008513511
 ［式中、
Ｒ１は、アリール、置換アリール、複素環基、置換複素環基、ヒドロキシ、置換ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、アシル、メルカプト、置換メルカプト、ヒドロキシアミノ、置換ヒドロキシアミノおよび置換ヒドラジノから成る群より選択される置換基（単数または複数）で場合によっては置換されているアシル、低級アルケニルまたは低級アルキルであり、ならびに
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アシルまたはシアノであるか、
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、低級アルキレンまたは低級アルケニレン（これらの各々が、この鎖にＯ、ＳまたはＮ−Ｒ５を含むことがあり、この場合のＲ５は、水素または低級アルキルである。）を形成し、
Ｒ３は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ４は、複素環基またはアリール（これらの各々が、適する置換基（単数または複数）で置換されていることがある。）であり、ならびに
Ａは、
Figure 2008513511
 （式中、Ｒ９は、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルであり、およびＲ１０は、水素、低級アルキルまたは置換低級アルキルである。）
である。］
米国特許第５，６１２，３６０号には、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬である次の式の化合物が開示されている。
Figure 2008513511
 ［式中、
Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８または５−テトラゾリルであり；
Ｒ２は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＯＣＨ３、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシであり；
Ｒ３は、
Figure 2008513511
 であり；
Ｘは、−（ＣＨ２）ｍＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｍＮＨＣＯ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−または−（ＣＨ２）ｍＣＯ−であり；
Ｒ４は、
Figure 2008513511
Ｃ４−Ｃ９直鎖アルキルまたはＣ４−Ｃ９直鎖トリフルオロアルキルであるが、但し、Ｒ４が、Ｃ４−Ｃ９直鎖アルキルまたはトリフルオロアルキルである場合、Ｒ３は、（ａ）または（ｄ）でなければならず；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ１−Ｃ５トリフルオロアルキル、（ＣＦ２）ｎＣＦ３、ｂｅｎｚｙｌ、−（ＣＨ２）ｍＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、−（ＣＨ２）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２−１−ピロリジン、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈまたは
Figure 2008513511
 あり；
Ｒ６は、（ＣＨ２）ｐＲ１５−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４トリフルオロアルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４トリフルオロアルキル）、−ＣＯＮＨ（ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４アルキル），
Figure 2008513511
 あり；
Ｒ７は、Ｃ４−Ｃ９直鎖アルキル、Ｃ４−Ｃ９直鎖トリフルオロアルキル、Ｃ４−Ｃ９直鎖アルケニルまたはＣ４−Ｃ９直鎖トリフルオロアルケニルであり；
Ｒ８は、フェニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル置換フェニル、Ｃ１−Ｃ５アルキルまたはＣ１−Ｃ５トリフルオロアルキルであり；
Ｒ９は、（ＣＨ２）ｐＲ１またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロまたは（ＣＨ２）ｒフェニルであり；
Ｒ１２は、Ｈ、（ＣＨ２）ｐＲ１、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ１−Ｃ７トリフルオロアルキル、ハロ、置換もしくは非置換フェニル、３−ピリジル、２−ピリミジル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、置換もしくは非置換縮合二環式の基、置換もしくは非置換縮合三環式の基、またはｍが０であるときには、４，４−エチレンジオキシであり；
Ｒ１３は、ＯまたはＳであり；
Ｒ１４は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ１５は、Ｈまたは−（ＣＨ２）ｑＲ１６であり；
Ｒ１６は、ＯＨ、ＮＨ２またはＣＯ２Ｈであり；
Ｒ１７は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ８またはテトラゾリルであり；
Ｙは、天然アミノ酸のＲ基であり；
Ｘ’は、−Ｏ−、−（ＣＨ２）ｐ−または−Ｓ−であり；
ｍは、独立して、０または１であり；
ｎは、独立して、１、２または３であり；
ｐは、独立して、０、１、２、３または４であり；
ｑは、１、２、３または４であり；
ｒは、独立して、０、１、２または３であり；但し、
Ｒ６が、（ｌ）または（ｍ）であり、Ｒ１２が、Ｈでないとき、（ｍ）のカルボキシまたは（ｌ）のテトラゾリルは、２位にあること、ならびにＲ６が、（ｌ）または（ｍ）であり、Ｒ１２が、Ｈであるとき、（ｍ）のカルボキシまたは（ｌ）のテトラゾリルは、２または３位にあることを条件とする。］
米国特許第３，５９０，０４７号には、抗炎症、解熱および鎮痛活性を有する次の式の化合物が開示されている。
Figure 2008513511
 （式中、
Ａは、置換または非置換アラルキル、ヘテロアラルキル、アロイルもしくはヘテロアロイルラジカルまたはこれらのベンズ誘導体であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ（低級アルキル）アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルカノイル、ビス（ヒドロキシ低級アルキル）アミノ、１−ピリリジノ、４−メチル−１−ピペラジニル、４−モルホリニル、シアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ジ（低級アルキル）スルファミル、ベンジルチオ、アミノ低級アルキル、トリフルオロメチルチオ、ベンジルオキシ、低級アルケニル、低級アルケニルオキシ、１−アザシクロプロピル、シクロプロピル、シクロプロピル（低級アルコキシ）、およびシクロブチル（低級アルコキシ）；６個以下の炭素原子を含有する低級アルケニルおよびアルキル基であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキルラジカルまたは低級アルコキシラジカルであり；
Ｍは、Ｒ４またはＲ５であり、この場合、Ｒ４は、アミノ（但し、同時にＡがベンジルでないことを条件とする。）、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルブチルアミノ、ジブチルアミノ、グルコサミノ、グリコシルアミノ、アリルアミノ、フェネチルアミノ、Ｎ−エチルフェネチルアミノ、β−ヒドロキシエチルアミノ、１−エチル−２−アミノエチルピペリジノ、テトラヒドロフルフリルアミノ、１，２，５，６−テトラヒドロピリジノ、モルホリノ、Ｎ−メチルピペラジノ、ピペラジノ、Ｎ−フェニルピペラジノ、ピペリジノ、ベンジルアミノ、アニリノ、シクロヘキシルアミノ、ピロリジノ、Ｎ−ヒドロキシエチルピペラジノ、ナトリウムβ−スルホエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミドメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアミノ、ｐ−メトキシアニリノ、および１−メチル−２−アミノエチルピロリジノであり、Ｒ５は、ヒドロキシルまたは炭化水素オキシ基、ポリヒドロキシ低級アルキル、ポリヒドロキシシクロアルキル、ポリアルコキシ低級アルキルであるか、Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）ピペリジン、Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）ピロリジン、Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）モルホリン、Ｎ−メチル−２−ヒドロキシメチルピロリジン、Ｎ−メチル−２−ヒドロキシメチルピペリジン、Ｎ−エチル−３−ヒドロキシピペリジン、３−ヒドロキシキヌクリジンおよびＮ−（β−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルピペラジンから誘導される環状低級アルキルアミノ低級アルキルラジカルである。）
第ＷＯ０２／０６０４３８号には、インテグリン拮抗薬として使用することができる次の式の化合物が開示されている。
Figure 2008513511
 ［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルを独立して表し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アリールまたはアラルキルを独立して表し；または
Ｒ６およびＲ７は一緒になって、−（ＣＨ２）ｐ−（式中、ｐは、２−８である。）を形成する一方で、Ｒ８およびＲ９は、上記のとおり定義され；またはＲ８およびＲ９は一緒になって、−（ＣＨ２）ｑ−（式中、ｑは、２−８である。）を形成する一方で、Ｒ６およびＲ７は、上記のとおり定義され；またはＲ６およびＲ８は一緒になって、−（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｒは、０（結合）、１または２である。）を形成する一方で、Ｒ７およびＲ９は、上記のとおり定義され；
Ｘは、酸素、硫黄、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、または−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−を表し；
ｎは、０から４であり；
ｍは、０から４であり；
ａは、０または１であり；
Ｄは、酸素を表し；
Ｖは、０または１であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、水素；ヒドロキシ；アルキル；アルコキシ；シクロアルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシアリールアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイルのうちの１つもしくはそれ以上で場合によっては置換されているアリール；モノアルキルアミノ；ジアルキルアミノ；アミノアルキル；モノアルキルアミノアルキル；ジアルキルアミノアルキル；アルカノイル；ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アリール、アルコキシ、ハロアルキル、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アリールオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルコキシアリールアルキル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルカノイルのうちの１つもしくはそれ以上で場合によっては置換されている、環員数５−１４のヘテロアリールを独立して表し；または
Figure 2008513511
 （式中、Ｒ１７およびＲ１８は一緒に、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−を形成する。）を独立して表し；または
Ｒ１０およびＲ１２は一緒になって、−（ＣＨ２）ｓ−（式中、ｓは、０（結合）であるか、１から４である。）を形成する一方で、Ｒ１１およびＲ１３は、上記のとおり定義され；またはｉが０であり、ｋが１であるときに、Ｒ１０およびＲ１２は一緒になって二重結合を形成する一方で、Ｒ１１およびＲ１３は、上で定義したとおりであり；またはＲ１０およびＲ１１は一緒になって、−（ＣＨ２）ｔ−（式中、ｔは、２から８である。）を形成する一方で、Ｒ１２およびＲ１３は、上記のとおり定義され；またはＲ１２およびＲ１３は一緒になって、−（ＣＨ２）ｕ−（式中、ｕは、２から８である。）を形成する一方で、Ｒ１０およびＲ１１は、上記のとおり定義され；
ｉは、０から４であり；
ｊは、０から４であり；
ｋは、０または１であり；
Ｒ１４は、水素であるか、プロドラッグとしての機能を果たす官能価であり；
Ｗは、
Figure 2008513511
 であり；
Ｙは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｚは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｒ１５は、水素、ハロゲン、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１６は、水素、アルキル、ハロアルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１９およびＲ２０は、独立して、水素、ハロゲンまたはアルキルであり；
Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはアリールであり；ならびに
ｏおよびｐは、独立して、０、１または２である。］
本発明は、ＣＲＴＨ２受容体への内因性リガンドの結合を阻害するために有用であるベンズイミダゾール酢酸化合物に関する。詳細には、本発明の化合物は、ヒトＣＲＴＨ２受容体（ｈＣＲＴＨ２）の拮抗薬である。１つの実施形態において、本ベンズイミダゾール酢酸は、式Ｉ：
Figure 2008513511
 （式中、
Ｘは、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４またはＨであり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
Ｒ４は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ２もしくはＮＲ２Ｒ２であり；または
Ｒ２およびＲ３は、環を形成し；または
Ｒ２およびＲ４は、環を形成し；および
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲンまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくはＯＲ２であり；または
Ｒ５は、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４と一緒に、縮合飽和または不飽和環を形成する。）
の化合物ならびにこの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。
一定の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｘが４位でのＮＲ２ＣＯＲ４であるときＲ４がアリールである化合物を除外する。
本発明は、ＣＲＴＨ２の拮抗薬または逆作動薬である、式Ｉにより表される化合物に関する。本発明は、ＰＧＤ２およびこの代謝産物ならびに一定のトロンボキサン代謝産物をはじめとする内因性リガンドのＣＲＴＨ２への結合を阻害するための本発明の化合物の使用に関する。本化合物は、ＣＲＴＨ２への結合の阻害に反応する疾患、例えば高レベルのＰＧＤ２もしくはこの代謝産物または一定のトロンボキサン代謝産物を特徴とする疾患、の治療、改善または予防に有用である。これらの疾患としては、呼吸器疾患（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎）、骨および関節の疾患（例えば、関節炎、シェーグレン症候群）、皮膚および目の疾患（例えば、乾癬、皮膚炎、ブドウ膜炎、結膜炎）、胃腸管の疾患（例えば、大腸炎、腹腔疾患、クローン病）、中枢および末梢神経系の疾患（例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、偏頭痛、卒中）、他の組織の疾患および全身性疾患（例えば、アテローム硬化症、ＡＩＤＳ、敗血症、虚血／再潅流障害、肝炎）ならびに同種移植片拒絶反応が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明は、式Ｉの化合物と細胞を接触させることを含む、細胞上のＣＲＴＨ２受容体を遮断／に拮抗する方法を提供する。本発明は、動物におけるＣＲＴＨ２受容体の遮断／への拮抗に反応する疾患を治療、改善または予防する方法も提供し、この方法は、式Ｉの化合物の治療有効量を前記動物に投与することを含む。
本発明は、ＣＲＴＨ２受容体へのリガンドの結合を阻害するために治療上有効な量で式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、他の治療薬をさらに含むことがある。
本発明は、式Ｉの化合物および動物にこの化合物を投与するための説明を含むキットをさらに提供する。これらのキットは、場合によっては他の治療薬を含むことがある。
本発明は、式Ｉの化合物の製造方法も提供する。
本発明は、ＣＲＴＨ２受容体の拮抗薬または逆作動薬であり、ＣＲＴＨ２受容体への内因性リガンドの結合に対する阻害剤として機能する、式Ｉにより表される化合物に関する。内因性リガンド、例えばＰＧＤ２およびこの代謝産物、の結合を阻害することにより、これらの化合物は、動物におけるこの内因性リガンドの効果を少なくとも一部は阻害する。従って、本発明は、式Ｉの化合物と細胞を接触させることを含む、細胞上のＣＲＴＨ２受容体への内因性リガンドの結合を阻害する方法に関する。さらに、本発明は、式Ｉの化合物を動物に投与することを含む、動物においてＣＲＴＨ２受容体の阻害に反応する疾患を治療、改善または予防する方法に関する。こうした疾患としては、高レベルのＰＧＤ２もしくはこの代謝産物または一定のトロンボキサン代謝産物を特徴とする疾患が挙げられる。
ここで用いる用語「ＣＲＴＨ２」は、ｈＣＲＴＨ２をはじめとする（しかし、これに限定されない。）、ＣＲＴＨ２受容体ファミリーの任意の公知メンバーを指す。
ここで用いる用語「高レベルのＰＧＤ２もしくはこの代謝産物または一定のトロンボキサン代謝産物」は、基底レベルのＰＧＤ２もしくはこの代謝産物またはトロンボキサンおよび代謝産物を発現している同様の対応する非病的細胞と比較して、細胞中、高レベル（例えば、異常レベル）のこれらの分子を指す。
ここで用いる用語「他の治療薬」は、本発明に包含される疾患を治療、改善または予防するために、使用されてきた、現在使用されている、または有用であることが知られている、任意の治療薬を指す。例えば、喘息および鼻炎を治療するために使用される薬剤としては、ステロイド、β２−受容体作動薬およびロイコトリエン受容体拮抗薬が挙げられる。
ここで用いる用語「プロドラッグ」は、放出するために（すなわち、このプロドラッグを活性薬物に変換するために）標的生理系内での生体内変換（例えば、自然または酵素的生体内変換）を必要とする親「薬物」分子の薬理学的に不活性な誘導体を指す。プロドラッグは、安定性、毒性、特異性欠如または限定的バイオアベイラビリティに関連した問題を克服するように設計される。典型的なプロドラッグは、活性薬物分子これ自体および化学的マスキング基（例えば、この薬物の活性を可逆的に抑制する基）を含む。一部の好ましいプロドラッグは、代謝条件下で切断可能な基を有する化合物の変種または誘導体である。典型的なプロドラッグは、生理条件下で加溶媒分解を受けると、または酵素による分解もしくは他の生化学的変換（例えば、リン酸化、水素化、脱水素化、糖付加）を受けると、インビボまたはインビトロで薬学的に活性になる。プロドラッグは、多くの場合、哺乳動物生体内での溶解性、組織適合性または遅延放出といった利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８５）；およびＳｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，ｐｐ．３５２−４０１，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９２）参照）。一般的なプロドラッグとしては、酸誘導体、例えば、親酸と適切なアルコール（例えば、低級アルカノール）との反応により調製されるエステル、親酸化合物とアミンとの反応により調製されるアミド、または反応してアシル化塩基誘導体（例えば、低級アルキルアミド）を形成する塩基性の基が挙げられる。
ここで用いる用語「医薬的に許容される塩」は、標的動物（例えば、哺乳動物）において生理的に許容される本発明の化合物の任意の塩（例えば、酸または塩基との反応により得られるもの）を指す。本発明の化合物の塩は、無機または有機酸および無機または有機塩基から誘導することができる。酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
塩基の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）水酸化物、アンモニア、および式ＮＷ４ ＋（Ｗは、Ｃ１−４アルキルなどである）の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。塩の他の例としては、適するカチオン、例えばＮａ＋、ＮＨ４ ＋、およびＮＷ４ ＋（この場合のＷは、Ｃ１−４アルキル基である。）などと配合された本発明の化合物のアニオンが挙げられる。治療に使用するため、本発明の化合物の塩は、医薬的に許容されると考える。しかし、医薬的に許容されない酸および塩基の塩も、例えば医薬的に許容される化合物の調製または精製の際、使用することができる。
ここで用いる用語「治療有効量」は、疾患の１つまたはそれ以上の症状の改善を生じさせるために、または疾患の進行を予防するために、またはこの疾患の退行を生じさせるために充分な治療薬の量を指す。例えば、喘息の治療に関して、治療有効量は、好ましくは、ピーク気流を少なくとも５％、好ましくは少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも１００％増加させる、治療薬の量を指す。
ここで用いる用語「予防する」、「予防すること」および「予防」は、動物における病的細胞（例えば、自己免疫Ｔ細胞）または病的状態（例えば、気道狭窄）の発生の低減を指す。予防は、完全なもの、例えば、動物における病的細胞または病的状態の全くの不在である場合がある。予防は、動物における病的細胞または病的状態の発生が、本発明を用いずに発生するであろうものより低いような、部分的なもので場合もある。
本発明の化合物は、式Ｉ：
Figure 2008513511
 （式中、
Ｘは、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ４またはＨ；
であり；
ｎは、０、１または２であり；
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
Ｒ４は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ２もしくはＮＲ２Ｒ２であり；または
Ｒ２およびＲ３は、環を形成し；または
Ｒ２およびＲ４は、環を形成し；および
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲンまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくはＯＲ２であり；または
Ｒ５は、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４と一緒に、縮合飽和または不飽和環を形成する。）
を有する化合物ならびにこの医薬的に許容される塩およびプロドラッグである。
一定の実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｘが４位でのＮＲ２ＣＯＲ４であるときＲ４がアリールである化合物を除外する。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、式中のＸが、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３であり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が、上で定義したとおりである、式Ｉを有する化合物である。
他の特定の実施形態において、本発明の化合物は、式中のＸが、ＮＲ２ＣＯＲ４であり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が、上で定義したとおりである、式Ｉを有する化合物である。
有用なアルキル基としては、直鎖または分枝鎖Ｃ１−１０アルキル基、特に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、３−ペンチル、アダマンチル、ノルボルニルおよび３−ヘキシル基が挙げられる。低級アルキル基は、Ｃ１−６アルキル基である。
有用なアルケニル基としては、直鎖または分枝鎖Ｃ２−１０アルケニル基、特に、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルおよびヘキセニルが挙げられる。
有用なアルキニル基としては、直鎖または分枝鎖Ｃ２−１０アルキニル基、特に、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニルおよびヘキシニルが挙げられる。
有用なシクロアルキル基は、Ｃ３−１０シクロアルキルまたは部分飽和シクロアルキルである。代表的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。
有用なアリール基としては、Ｃ６−１４アリール、特に、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、アントラセニル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル、およびフルオレニル基が挙げられる。
有用なヘテロアリール基としては、チアゾリル、オキサゾリル、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタルジニル、ナフチリジニル、キノザリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル、１，４−ジヒドロキノキサリン−２，３−ジオン、７−アミノイソクマリン、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン、１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル、ベンズイミダゾリル、２−オキソインドリルおよび２−オキソベンズイミダゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基が、環内に窒素原子を含有する場合、こうした窒素原子は、Ｎ−オキシド、例えばピリジルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシドなどの形態であってもよい。
有用な飽和または部分飽和複素環基としては、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、イソクロマニル、クロマニル、ピラゾリジニル ピラゾリニル、テトロノイルおよびテトラモイル基が挙げられる。
任意の置換基としては、１個またはそれ以上のアルキル；ハロ；ハロアルキル；シクロアルキル；１個もしくはそれ以上の低級アルキル、ハロ、ハロアルキルもしくはヘテロアリール基で場合によっては置換されているアリール；１個もしくはそれ以上の低級アルキル、ハロアルキルもしくはヘテロアリール基で場合によっては置換されているアリールオキシ；１個もしくはそれ以上の低級アルキル、ハロアルキルおよびアリール基で場合によっては置換されている、アラルキル、ヘテロアリール；１個もしくはそれ以上の低級アルキル、ハロアルキルおよびアリール基で場合によっては置換されているヘテロアリールオキシ；アルコキシ；ハロアルコキシ；アルコキシカルボニル；アルキルカルバメート；アルキルチオ；アリールチオ；アミノ；シアノ；アシルオキシ；１個もしくはそれ以上の低級アルキル、ハロアルキルおよびアリール基で場合によっては置換されているアリールアシルオキシ；１個もしくはそれ以上の低級アルキル、ハロもしくはハロアルキル基で場合によっては置換されているジフェニルホスフィニルオキシ；１個もしくはそれ以上の低級アルキル、ハロアルキルおよびアリール基で場合によっては置換されているヘテロシクロ；１個もしくはそれ以上の低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびアリール基で場合によっては置換されているヘテロシクロアルコキシ；１個もしくはそれ以上の低級アルキル、ハロアルキルおよびアリール基で場合によっては置換されている部分不飽和ヘテロシクロアルキル；または１個もしくはそれ以上の低級アルキル、ハロアルキルおよびアリール基で場合によっては置換されている部分不飽和ヘテロシクロアルキルオキシが挙げられる。
有用なハロまたはハロゲン基としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
有用なアリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基としては、任意の上述のＣ６−１４アリール基またはヘテロアリール基により置換されている、任意の上述のＣ１−１０アルキル基が挙げられる。有用な値としては、ベンジル、フェネチルおよびナフチルメチルが挙げられる。
ここで「Ｒ２およびＲ３は、環を形成する」、「Ｒ２およびＲ４は、環を形成する」および「Ｒ５は、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４と一緒に、縮合飽和または不飽和環を形成する」というフレーズの中で用いている「環」という用語は、場合によっては置換されている複素環もしくはヘテロアリール環または場合によっては置換されている縮合複素環もしくはヘテロアリール環を指す。この複素環またはヘテロアリール環は、任意の、場合によっては置換されているアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環基（例えば、上に挙げたもの）と縮合していることがある。
本発明の一定の化合物は、光学異性体をはじめとする立体異性体として存在することがある。本発明は、すべての立体異性体、およびこうした立体異性体のラセミ混合物と、当業者には周知である方法に従って分離することができる個々のエナンチオマーとの両方を包含する。
本発明の化合物は、当業者には公知の方法を用いて調製することができる。１つの実施形態において、本化合物は、一般合成図式１から３により調製することができる。
Figure 2008513511
Figure 2008513511
Figure 2008513511
 （図式中のＲ６は、カルボキシル保護基（例えば、アルキル、好ましくはｔ−ブチル）である。）
１つの実施形態において、本発明は式ＶＩまたはＶＩＩを有する化合物の調製方法に関し、この方法は、
ａ）式ＩＩを有する化合物を、極性溶媒［例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）］中、周囲温度で、スルホニレート［例えば、Ｒ３ＳＯ２Ｑ（この場合のＱは、ハロ、例えばクロロである。）］と縮合させて、式ＩＩＩを有する化合物を形成し、次いで、これを単離する（例えば、抽出し、再結晶させる。）こと；
Figure 2008513511
 ｂ）式ＩＩＩを有する化合物を、極性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中、塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）の存在下、高温（例えば、約６５℃）で、カルボキシル保護アミノ酸（例えば、ＮＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６）と縮合させて、式ＩＶを有する化合物を形成すること［次に、これを単離（例えば、抽出し、濃縮）してもよい。］；
Figure 2008513511
 ｃ）溶媒（例えば、アルコール溶媒、例えばエタノール）中の式ＩＶを有する化合物を、水素触媒（例えば、Ｈ２下、３％Ｐｄ／Ｃ）で還元し、次いで、溶媒（例えば、アルコール溶媒、例えばエタノール）中、酸（例えば、酢酸）の存在下、高温（例えば、約７０℃）で、アルデヒドＲ１ＣＨＯでアルキル化して、式Ｖを有する化合物を形成すること［次いで、これを単離（例えば、減圧下で濃縮）してもよい。］；および
Figure 2008513511
ｄ）式Ｖを有する化合物を周囲温度での酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の添加により脱保護して、式ＩＶを有する化合物を形成すること［次に、これを単離（例えば、濃縮し、分取液体クロマトグラフィー／質量分析法により精製）してもよい。］；
Figure 2008513511
 または
ｅ）式Ｖを有する化合物を、例えば、溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下、周囲温度で、ハロゲン化アルキル（例えば、臭化ベンジル）でアルキル化し、次いで、周囲温度での酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の添加により脱保護して、式ＶＩＩを有する化合物を形成すること［次いで、これを単離（例えば、濃縮し、分取液体クロマトグラフィー／質量分析法により精製）してもよい。］
Figure 2008513511
 （式中、
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル２であり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
Ｑは、ハロゲンであり；および
Ｒ６は、カルボキシル保護基（例えば、アルキル、好ましくはｔ−ブチル）である。）
を含む。
１つの実施形態において、本発明は、式ＶＩまたはＶＩＩを有する化合物の調製方法に関し、この方法は、
ａ）式Ｖを有する化合物を脱保護して、式ＶＩを有する化合物を形成すること；
Figure 2008513511
 または
ｂ）式Ｖを有する化合物をアルキル化し、次いで、脱保護して、式ＶＩＩを有する化合物を形成すること
を含む。
Figure 2008513511
１つの実施形態において、本発明は、式ＸＩＩＩ、ＸＩＶまたはＸＶを有する化合物の調製方法に関し、この方法は、
ａ）式ＩＩを有する化合物をアミノ保護基で［例えば、（Ｂｏｃ）２Ｏで］保護して、式ＶＩＩＩを有する化合物を形成すること；
Figure 2008513511
 ｂ）式ＶＩＩＩを有する化合物を、極性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中、塩基（例えば、ＮａＨＣＯ３）の存在下、高温（例えば、約６５℃）で、保護アミノ酸［例えば、ＮＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ６］と縮合させて、式ＩＸを有する化合物を形成すること；
Figure 2008513511
 ｃ）式ＩＸを有する化合物を、例えば、溶媒（例えば、アルコール溶媒、例えばエタノール）中、水素触媒（例えば、Ｈ２下、３％Ｐｄ／Ｃ）で、還元し、次いで、溶媒（例えば、アルコール溶媒、例えばエタノール）中、高温（例えば、約７０℃）で、アルデヒドＲ１ＣＨＯでアルキル化して、式Ｘを有する化合物を形成すること［次いで、これを単離（例えば、減圧下で濃縮し、さらに精製せずに使用）してもよい。］；
Figure 2008513511
 ｄ）式Ｘを有する化合物を、溶媒（例えば、ジオキサン）中、酸（例えば、ＨＣｌ）の存在下、周囲温度で脱保護して、式ＸＩを有する化合物を形成すること；
Figure 2008513511
 ｅ）式ＸＩを有する化合物を、周囲温度で非極性溶媒（例えば、ピリジン）中のスルホニレート（例えば、Ｒ３ＳＯ２Ｑ）と縮合させて、式ＸＩＩを有する化合物を形成すること；および
Figure 2008513511
 ｆ）式ＸＩＩを有する化合物を、溶媒中、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下、ハロゲン化アルキルで、周囲温度、次いで、高温（例えば、約５０℃）でアルキル化し、次いで、周囲温度での酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の添加により脱保護して、式ＸＩＩＩを有する化合物を形成すること［次いで、これを単離（例えば、濃縮し、分取液体クロマトグラフィー／質量分析法により精製）してもよい。］；
Figure 2008513511
 または
ｇ）式ＸＩを有する化合物を、溶媒中、還元剤［例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３］の存在下、アルデヒドＲ２ＣＨＯで、周囲温度、次いで、高温（例えば、約５０℃）でアルキル化し、周囲温度で溶媒（例えば、ピリジン）中のスルホニレート（例えば、Ｒ３ＳＯ２Ｑ）と縮合させ、次いで、周囲温度での酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の添加により脱保護して、式ＸＩＶを有する化合物を形成すること［次いで、これを単離（例えば、濃縮し、分取液体クロマトグラフィー／質量分析法により精製）してもよい。］；
Figure 2008513511
 または
ｈ）式ＸＩを有する化合物を、溶媒中、還元剤［例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３］の存在下、アルデヒドＲ２ＣＨＯで、周囲温度、次いで、高温（例えば、約５０℃）でアルキル化し、次いで、周囲温度で非極性溶媒（例えば、トリエチルアミン）中のハロゲン化アシル［例えば、Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｑ］と縮合させ、次いで、周囲温度での酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の添加により脱保護して、式ＸＶを有する化合物を形成すること［次に、これを単離（例えば、濃縮し、分取液体クロマトグラフィー／質量分析法により精製）してもよい。］
Figure 2008513511
 （式中、
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
Ｒ４は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ２もしくはＮＲ２Ｒ２であり；
Ｑは、ハロゲンであり；および
Ｒ６は、カルボキシル保護基（例えば、アルキル、好ましくはｔ−ブチル）である。）
を含む。
１つの実施形態において、本発明は、式ＸＩＩＩ、ＸＩＶまたはＸＶを有する化合物の調製方法に関し、この方法は、
ａ）式ＸＩＩを有する化合物をハロゲン化アルキルでアルキル化し、次いで、脱保護して、式ＸＩＩＩを有する化合物を形成すること；
Figure 2008513511
 または
ｂ）式ＸＩを有する化合物をアルデヒドＲ１ＣＨＯでアルキル化し、スルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＩＶを有する化合物を形成すること；
Figure 2008513511
 または
ｃ）式ＸＩを有する化合物をアルデヒドＲ２ＣＨＯでアルキル化し、次いで、ハロゲン化アシルと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＶを有する化合物を形成すること、
を含む。
Figure 2008513511
１つの実施形態において、本発明は、式ＸＸまたはＸＸＩを有する化合物の調製方法に関し、この方法は、
ａ）式ＸＶＩを有する化合物を、縮合剤（例えば、ＰＯＣｌ３）の存在下、カルボン酸Ｒ１ＣＯ２Ｈと縮合させて、式ＸＶＩＩを有する化合物を形成すること；
Figure 2008513511
 ｂ）式ＸＶＩＩを有する化合物を、高温（例えば、約５０−８０℃）で極性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中のハロゲン化酢酸アルキルエステルと縮合させて、式ＸＶＩＩＩを有する化合物を形成すること；
Figure 2008513511
 ｃ）式ＸＶＩＩＩを有する化合物を、溶媒（例えば、アルコール溶媒、例えばエタノール）中で、水素化触媒（例えば、Ｈ２下、３％Ｐｄ／Ｃ）で還元して、式ＸＩＸを有する化合物を形成すること；
Figure 2008513511
 ｄ）式ＸＩＸを有する化合物を、周囲温度で溶媒（例えば、ピリジン）中のスルホニレート（例えば、Ｒ３ＳＯ２Ｑ）と縮合させ、次いで、周囲温度での酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の添加により脱保護して、式ＸＸを有する化合物を形成すること［次に、これを単離（例えば、濃縮し、分取液体クロマトグラフィー／質量分析法により精製）してもよい。］；
Figure 2008513511
 または
ｅ）式ＸＩＸを有する化合物を、溶媒中、還元剤［例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３］の存在下、アルデヒドＲ２ＣＨＯで、周囲温度、続いて、高温（例えば、約５０℃）でアルキル化し、周囲温度で溶媒（例えば、ピリジン）中のスルホニレート（例えば、Ｒ３ＳＯ２Ｑ）と縮合させ、次いで、周囲温度での酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の添加により脱保護して、式ＸＸＩを有する化合物を形成すること［次いで、これを単離（例えば、濃縮し、分取液体クロマトグラフィー／質量分析法により精製）してもよい。］
Figure 2008513511
 （式中、
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
Ｑは、ハロゲンであり；および
Ｒ６は、カルボキシル保護基（例えば、アルキル、好ましくはｔ−ブチル）である。）
を含む。
１つの実施形態において、本発明は、式ＸＸまたはＸＸＩを有する化合物の調製方法に関し、この方法は、
ａ）式ＸＩＸを有する化合物をスルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸを有する化合物を形成すること；
Figure 2008513511
 または
ｂ）式ＸＩＸを有する化合物をアルデヒドＲ２ＣＨＯでアルキル化し、スルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＩを有する化合物を形成すること
Figure 2008513511
 を含む。
１つの実施形態において、本発明は、式ＸＸＩＶ、ＸＸＶまたはＸＸＶＩを有する化合物の調製方法に関し、この方法は、
ａ）式ＸＶＩを有する化合物を、縮合剤（例えば、ＰＯＣｌ３）の存在下、カルボン酸Ｒ１ＣＯ２Ｈと縮合させて、式ＸＶＩＩを有する化合物を形成すること；
Figure 2008513511
 ｂ）式ＸＶＩＩを有する化合物を、高温（例えば、約６５℃）で、極性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中のハロゲン化酢酸アルキルエステルでアルキル化して、式ＸＸＩＩを有する化合物を形成すること；
Figure 2008513511
 ｃ）溶媒（例えば、アルコール溶媒、例えばエタノール）中、式ＸＸＩＩを有する化合物を、水素触媒（例えば、Ｈ２下、３％Ｐｄ／Ｃ）で還元して、式ＸＸＩＩＩを有する化合物を形成すること；
Figure 2008513511
 ｄ）式ＸＸＩＩＩを有する化合物を、非極性溶媒（例えば、トリエチルアミン）中、周囲温度で、ハロゲン化アシル［例えば、Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｃｌ］と縮合させ、次いで、周囲温度での酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の添加により脱保護して、式ＸＸＩＶを有する化合物を形成すること［次いで、これを単離（例えば、濃縮し、分取液体クロマトグラフィー／質量分析法により精製）してもよい。］；
Figure 2008513511
 または
ｅ）式ＸＸＩＩＩを有する化合物を、溶媒（例えば、ピリジン）中、周囲温度で、スルホニレート（例えば、Ｒ３ＳＯ２Ｑ）と縮合させ、次いで、周囲温度での酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の添加により脱保護して、式ＸＸＶを有する化合物を形成すること［次いで、これを単離（例えば、濃縮し、分取液体クロマトグラフィー／質量分析法により精製）してもよい。］；
Figure 2008513511
 または
ｆ）式ＸＸＩＩＩを有する化合物を、溶媒中、還元剤［例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３］の存在下、アルデヒドＲ２ＣＨＯで、周囲温度、次いで、高温（例えば、約５０℃）でアルキル化し、溶媒（例えば、ピリジン）中、周囲温度で、スルホニレートと縮合させ、次いで、周囲温度での酸（例えば、トリフルオロ酢酸）の添加により脱保護して、式ＸＸＶＩを有する化合物を形成すること［次いで、これを単離（例えば、濃縮し、分取液体クロマトグラフィー／質量分析法により精製）してもよい。］
Figure 2008513511
 （式中、
Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
Ｒ４は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル（好ましくはＣＦ３）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ２もしくはＮＲ２Ｒ２であり；
Ｑは、ハロゲンであり；および
Ｒ６は、カルボキシル保護基（例えば、アルキル、好ましくはｔ−ブチル）である。）
を含む。
１つの実施形態において、本発明は、式ＸＸＩＶ、ＸＸＶまたはＸＸＶＩを有する化合物の調製方法に関し、この方法は、
ａ）式ＸＸＩＩＩを有する化合物をハロゲン化アシルと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＩＶを有する化合物を形成すること；
Figure 2008513511
 または
ｂ）式ＸＸＩＩＩを有する化合物をスルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＶを有する化合物を形成すること；
Figure 2008513511
 または
ｃ）式ＸＸＩＩＩを有する化合物をアルデヒドＲ２ＣＨＯでアルキル化し、スルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＶＩを有する化合物を形成すること
Figure 2008513511
 を含む。
本発明の重要な態様は、式Ｉの化合物が、ＣＲＴＨ２受容体へのＰＧＤ２およびこの代謝産物の結合を阻害することである。従って、これらの化合物は、ＣＲＴＨ２受容体を含有する細胞に対するＰＧＤ２またはこの代謝産物の作用を阻害すると考えられる。本発明の阻害剤は、ＣＲＴＨ２受容体を遮断することにより治療、改善または予防することができる任意の疾患において、ＣＲＴＨ２受容体の内因性リガンドの作用を遮断するために使用することができる。従って、本発明は、高レベルのＰＧＤ２またはＣＲＴＨ２受容体の他の内因性リガンドを有することを特徴とする動物を対象にした組成物および方法を提供する。本発明は、これらの分子の作用を正常以下のレベルに低下することで恩恵を受ける、正常レベルのＰＧＤ２またはＣＲＴＨ２受容体の他の内因性リガンドを有する動物を治療する方法も考慮している。
一部の実施形態において、本発明の組成物および方法は、動物（例えば、ヒトおよび脊椎動物をはじめとする（しかし、これらに限定されない）哺乳動物対象）において罹病細胞、組織、器官または病的状態および／もしくは疾病状態を治療するために用いられる。これについては、様々な疾患、疾病および病状が、本方法および組成物を使用する治療または予防に適用できる。これらの疾病および状態の非限定的リストとしては、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、鼻炎、鼻ポリポーシス、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、嚢胞性線維症および咳をはじめとする、呼吸器疾患；関節炎、強直性脊椎炎、ライター病、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症をはじめとする、骨および関節の疾患；乾癬、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹、脈管性皮膚病（ａｎｇｉｏｄｅｒｍａｓ）、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、慢性皮膚潰瘍、ブドウ膜炎、角膜潰瘍および結膜炎をはじめとする、皮膚および目の疾患；腹腔疾患、直腸炎、胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患および食物関連アレルギーをはじめとする、胃腸管の疾患；アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＡＩＤＳ痴呆複合症、ハンチングトン病、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、脳脊髄炎、筋無力症、熱帯性痙性麻痺、ＣＮＳ外傷、偏頭痛および卒中をはじめとする、中枢および末梢神経系の疾患；アテローム硬化症、ＡＩＤＳ、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい病、血小板減少性紫斑病、術後癒着、敗血症、虚血／再潅流障害、肝炎、糸球体腎炎および慢性腎不全をはじめとする、他の組織の疾患および全身性疾患；ならびに急性および慢性同種移植片拒絶反応が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の一部の実施形態は、式Ｉの化合物の有効量および少なくとも１つの追加の治療薬を投与するための方法を提供する。前記追加の治療薬は、本発明に包含される疾患を治療、改善または予防するために、使用されてきた、現在使用されている、または有用であることが知られている、任意の治療薬であり得る。例えば、前記追加の治療薬は、ＣＲＴＨ２受容体への結合を阻害する別の化合物（例えば、インドメタシン）であってもよい。もう１つの実施形態において、前記追加の治療薬は、本発明の化合物に対して相補作用を有するものである。治療薬のさらに詳細な説明については、当業者は、ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ ＲｅｆｅｒｅｎｃｅならびにＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」第１０版、Ｈａｒｄｍａｎら編、２００２をはじめとする（しかし、これらに限定されない。）教育マニュアルを参照すること。本発明の化合物と１つまたはそれ以上の治療薬との併用は、相加効力または相加治療効果を有することがある。本発明は、治療効力が添加物より大きい相乗的併用も包含する。好ましくは、こうした併用は、望ましくないまたは有害な作用を低減または回避もする。一定の実施形態において、本発明に包含される併用療法は、式Ｉの化合物または任意の治療薬単独での治療と比べて全治療の向上をもたらす。一定の実施形態において、既存のまたは経験的な治療薬の用量を、減少させるか、より低い頻度で投与することができ、これは、患者のコンプライアンスを増大させ、この結果、治療を向上させ、望ましくないまたは有害な作用を減少させる。
有用な治療薬の例としては、喘息および鼻炎を治療するために使用される薬剤（ステロイド（例えば、ブデソミド）、β２−受容体作動薬（例えば、アルブテロール）、ロイコトリエン受容体拮抗薬（例えば、モンテルカスト））、自己免疫疾患を治療するために使用される薬剤（グルココルチコイド、シクロスポリン、タクロリムス、ミコフェノレートモフェティル）、神経系の疾患を治療するために使用される薬剤（アンチコリンエステラーゼ、ドーパミン、レボドパ、セロトニン受容体作動薬（例えば、スマトリプタン）、アマンタジン、ドネペジル、リルゾール）、虚血／再潅流障害を治療するために使用される薬剤（ニトログリセリン、ニフェジピン）、ならびに胃腸疾患を治療するために使用される薬剤（ネオスチグミン、メトクロプラミド、スルファサラジン）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の一部の実施形態において、式Ｉの化合物および１つまたはそれ以上の治療薬は、異なる周期で、異なる継続期間で、異なる濃度で、異なる投与経路などにより、動物に投与される。一部の実施形態において、本化合物は、前記治療薬の前に、例えば、前記治療薬の投与の０．５、１、２ ３、４、５、１０、１２または１８時間、１、２、３、４、５または６日、１、２、３または４週間前に、投与される。一部の実施形態において、本化合物は、前記治療薬の後に、例えば、前記治療薬の投与の０．５、１、２ ３、４、５、１０、１２または１８時間、１、２、３、４、５または６日、１、２、３または４週間後に、投与される。一部の実施形態において、本化合物および前記治療薬は、同時にだが異なるスケジュールで投与される。例えば、本化合物は、毎日投与され、一方、前記治療薬は、週に１度、２週間に１度、３週間に１度、または４週間に１度投与される。他の実施形態において、本化合物は、週に１度投与され、一方、前記治療薬は、毎日、週に１度、２週間に１度、３週間に１度、または４週間に１度投与される。
本発明の範囲内の組成物は、本発明の化合物が、この所期の目的を達成するために有効な量で含有されているすべての組成物を包含する。個々の要求は多様であるが、各成分の有効量の最適範囲の投与は、当該技術分野の技術の範囲内である。典型的に、本化合物を、ＣＲＴＨ２受容体の阻害に反応する疾患の治療を受ける動物の体重に対して１日当たり０．００２５から５０ｍｇ／ｋｇの用量で、またはこれらの医薬的に許容される塩の同等の量を、動物、例えばヒト、に経口投与することができる。好ましくは、こうした疾患を治療、改善または予防するために、約０．０１から約１０ｍｇ／ｋｇを経口投与する。筋肉内注射についての用量は、一般に、経口用量のほぼ二分の一である。例えば、適する筋肉内用量は、約０．００２５から約２５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは約０．０１から約５ｍｇ／ｋｇであろう。
前記単位経口用量は、約０．０１から約５０ｍｇ、好ましくは約０．１から約１０ｍｇの本化合物を含むことができる。前記単位用量は、約０．１から約１０ｍｇ、適便には約０．２５から約５０ｍｇの本化合物を各々含有する１個またはそれ以上の錠剤またはカプセルとして、１日１度またはそれ以上投与することができる。
局所調合物には、本化合物が、担体１グラム当たり約０．０１から約１００ｍｇの濃度で存在し得る。好ましい実施形態において、本化合物は、約０．０７から１．０ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約０．１から０．５ｍｇ／ｍＬ、最も好ましくは約０．４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
粗製化学薬品としての化合物の投与に加えて、本発明の化合物は、薬学的に使用することができる製剤への本化合物の加工を助長する賦形剤および助剤を含む、適する医薬的に許容される担体を含有する医薬製剤の一部として投与することができる。好ましくは、前記製剤、特に、経口投与または局所投与することができ、および、好ましいタイプの投与に使用することできるもの、例えば、錠剤、糖衣丸、徐放性ロゼンジおよびカプセル、含漱剤および洗口剤、ゲル、懸濁液、ヘアーリンス、ヘアーゲル、シャンプー、ならびにまた直腸内投与することができる製剤、例えば、坐剤、ならびに注射による投与、局所投与または経口投与に適する溶液は、約０．０１から９９パーセント、好ましくは約０．２５から７５パーセントの活性化合物（単数または複数）を賦形剤と共に含有する。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の有益な作用を経験することができる任意の動物に投与することができる。こうした動物の中で最も重要なものは、哺乳動物、例えば、ヒトであるが、本発明をこのように限定するつもりはない。他の動物としては、脊椎動物（ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコなど）が挙げられる。
本化合物およびこれらの医薬組成物は、これらの所期の目的を達成する任意の手段により投与することができる。例えば、投与は、非経口経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、経皮経路、口腔内経路、クモ膜下経路、頭蓋内経路、鼻腔内経路または局所経路によるものであり得る。または同時に、投与は、経口経路のよるものであり得る。投与される投薬量は、受容者の年齢、健康状態および体重、もしあれば併用療法の種類、治療頻度、望まれる効果の性質に依存するであろう。
本発明の医薬製剤は、これ自体公知である手法で、例えば、従来どおりの混合、造粒、糖衣丸製造、溶解または凍結乾燥プロセスにより、製造される。従って、経口使用するための医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤と併せ、所望される場合または必要な場合には適する助剤を添加した後、場合によってはこの得られた混合物を磨砕し、この顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣丸コアを得ることにより、得ることができる。
適する賦形剤は、特に、充填剤、例えば、サッカリド（例えば、ラクトースまたはスクロース）、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）、ならびに結合剤、例えば、デンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプンを使用するもの）、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンである。所望される場合には、崩壊剤、例えば、上述のデンプン、およびまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはこの塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）を添加してもよい。助剤は、中でも、流動性調節剤および滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸もしくはこの塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム）、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣丸コアには、所望される場合には胃液に耐性である、適するコーティングを設ける。このために、濃縮サッカリド溶液を使用することができ、これは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに適する有機溶媒または溶媒混合物を場合によっては含有することがある。胃液に対して耐性のコーティングを製造するには、適するセルロース製剤、例えばフタル酸アセチルセルロースまたはフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、の溶液を使用する。例えば、識別のため、または活性化合物用量の組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣丸のコーティングに染料または色素を添加してもよい。
経口使用することができる他の医薬製剤としては、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）で作られた密閉ソフトカプセルが挙げられる。前記プッシュフィットカプセルは、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）および／または滑沢剤（例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウム）ならびに場合によっては安定剤と混合されていることもある顆粒形態の活性化合物を収容することができる。ソフトカプセルにおいて、活性化合物は、好ましくは、適する液体、例えば脂肪酸または液体パラフィン、に溶解または懸濁されている。加えて、安定剤が追加されることがある。
直腸内使用することができる可能な医薬製剤としては、例えば、１つまたはそれ以上の活性化合物と坐剤基剤の組み合わせから成る坐剤が挙げられる。適する坐剤基剤は、例えば、天然もしくは合成トリグリセリド、またはパラフィン系炭化水素である。加えて、活性化合物と基剤の組み合わせから成るゼラチンレクタルカプセルを使用することもできる。可能な基剤材料としては、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン系炭化水素が挙げられる。
非経口投与に適する調合物としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、水溶性塩）の水溶液およびアルカリ溶液が挙げられる。加えて、適切な油性注射懸濁液として活性化合物の懸濁液を投与することができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ごま油）または合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）またはトリグリセリドまたはポリエチレングリコール−４００が挙げられる。懸濁液の粘度を上昇させる物質を含有することができる水性注射用懸濁液としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキストランが挙げられる。場合によっては、前記懸濁液は、安定剤も含有することがある。
本発明の局所組成物は、好ましくは、適切な担体の選択により油、クリーム、ローション、軟膏などとして調合される。適切な担体としては、植物または鉱物油、白色ワセリン（白色軟質パラフィン）、分枝鎖脂肪または油、動物性脂肪および高分子量アルコール（Ｃ１２より大きいもの）が挙げられる。好ましい担体は、活性成分が溶解できるものである。乳化剤、安定剤、湿潤剤および抗酸化物質、ならびに所望される場合には色または芳香を付与する薬剤も含めることができる。加えて、経皮浸透向上剤をこれらの局所調合物に利用することができる。こうした向上剤の例は、米国特許第３，９８９，８１６号および同第４，４４４，７６２号において見出すことができる。
クリームは、好ましくは、鉱物油と自己乳化型蜜蝋と水の混合物（この混合物に、少量の油（例えば、扁桃油）に溶解された活性成分が混合される）から調合される。こうしたクリームの典型的な例は、約４０部の水、約２０部の蜜蝋、約４０部の鉱物油および約１部の扁桃油を含むものである。
軟膏は、植物油（例えば、扁桃油）中の活性成分の溶液と温軟質パラフィンとを混合し、この混合物を放置して冷却することにより調合することができる。こうした軟膏の典型的な例は、約３０重量％の扁桃油および約７０重量％の白色軟質パラフィンを含むものである。
ローションは、適する高分子量アルコール（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）に活性成分を溶解することにより適便に調製することができる。
以下の実施例は、本発明の方法および組成物の実例となるものである（しかし、これらに限定されない。）。臨床治療において通常遭遇する、また当業者には明白である、様々な条件およびパラメータの他の適する変形および適応は、本発明の精神および範囲の内である。
一般分析条件
ＨＰＬＣ分析および精製は、Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ バイナリーグラジェントポンプ、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ サンプルマネージャー、Ｗａｔｅｒｓ ２４８７ ＵＶ検出器（２２０および２５４ｎＭ）ならびにＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ エレクトロスプレー質量検出装置を使用して行った。前記Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱは、陽イオン化用と陰イオン化用の両方に設定した（それぞれ、コーン電圧＝２５および５０）。
分析用ＨＰＬＣ分析は、次のとおり行った：
Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ５０ｘ４．６ｍｍ ３．５μｍカラム
移動相： １０ｍＭ 酢酸アンモニウムバッファ（ｐＨ５．７５）およびアセトニトリル
アセトニトリル： ３．５分で１０から７５％、３．９分で７５から９９％、４．２分まで９９％維持、４．５分で９９から１０％、再平衡化。
分取ＨＰＬＣは、次のとおり行った：
Ｗａｔｅｒｓ ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ ５０ｘ１９ｍｍ ５μｍカラム
移動相： １０ｍＭ 酢酸アンモニウムバッファ（ｐＨ５．７５）およびアセトニトリル
アセトニトリル： ８分で１０から９９％、９分まで９９％維持、９．５分で９９から１０％、再平衡化。
ＮＭＲ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎ ＵｌｔｒａＳｈｅｉｌｄ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）を使用して行った。
［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
ａ．） ４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド：（図式１）
ピリジン（５００ｕＬ、６．１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロ−フェニルアミン（１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）および塩化４−フルオロ−ベンゼンスルホニル（１．２ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この反応物を室温で一晩攪拌した。次に、反応物を水とＤＣＭとで分配した。有機層を水で数回洗浄し、濃縮した。エタノール／水から再結晶させることにより、１．５７ｇの副題化合物を黄褐色の結晶として得た。
ｂ．） ４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−ニトロ−フェニルアミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステル：
１０ｍＬのＤＭＳＯ中の段階ａ．）の生成物（１１．３ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＳＯ中の塩酸グリシンｔ−ブチルエステル（７．２ｇ、４３ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（９．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この反応物を５時間、６５℃に加熱し、室温に冷却し、水と酢酸エチルとで分配した。有機層を水で数回洗浄し、濃縮して、１１．７ｇの副題化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４２４（Ｍ−Ｈ）。
ｃ．） ［２−アミノ−４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニルアミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステル：
段階ｂ．）の生成物（１．０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を、Ｈ２（１気圧）下で３．５時間、エタノール（１０ｍＬ）中の３％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）と共に攪拌した。この反応物をセライトでろ過し、濃縮乾固させて、副題化合物を褐色の油として得た。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３９４（Ｍ−Ｈ）。
ｄ．） ［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル：
段階ｃ．）からの生成物（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、エタノール（５ｍＬ）に溶解し、酢酸（２滴）で処理し、次いで、ブチルアルデヒド（３５ｕＬ、０．３９ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を１８時間、７０℃に加熱した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して、粗製副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
ｅ．） ［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
段階ｄ．）の生成物をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２ｍＬ）で２時間処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳ０）δ１０．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（六重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３９０（Ｍ−Ｈ）。
［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−（１−メチル−ブチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
ａ．） ［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−（１−メチル−ブチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式１）
この副題化合物は、２−メチルバレルアルデヒドを使用して、実施例１、段階ｄ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−（１−メチル−ブチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４１８（Ｍ−Ｈ）。
［２−エチル−５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
ａ．） ［２−エチル−５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式１）
この副題化合物は、プロピオンアルデヒドを使用して、実施例１、段階ｄ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ［２−エチル−５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３７６（Ｍ−Ｈ）。
［２−（１，５−ジメチル）−ヘクス−４−エニル）−５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
ａ．） ［２−（１，５−ジメチル）−ヘクス−４−エニル）−５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式１）
この副題化合物は、２，６−ジメチル−５−ヘプテン−１−アールを使用して、実施例１、段階ｄ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ［２−（１，５−ジメチル）−ヘクス−４−エニル）−５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４５８（Ｍ−Ｈ）。
［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−（２−メチルスルファニル−エチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
ａ．） ［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−（２−メチルスルファニル−エチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式１）
この副題化合物は、３−（メチルチオ）プロピオンアルデヒドを使用して、実施例１、段階ｄ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−（２−メチルスルファニル−エチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４２２（Ｍ−Ｈ）。
［２−ブト−１−エニル−５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
ａ．） ［２−ブト−１−エニル−５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式１）
この副題化合物は、ペント−２−エナールを使用して、実施例１、段階ｄ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ［２−ブト−１−エニル−５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４０３（Ｍ−Ｈ）。
［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−イソブチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
ａ．） ［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−イソブチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式１）
この副題化合物は、イソバレルアルデヒドを使用して、実施例１、段階ｄ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−イソブチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（六重線、Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４０４（Ｍ−Ｈ）。
［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−（２，４，４−トリメチル−ペンチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
ａ．） ［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−（２，４，４−トリメチル−ペンチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式１）
この副題化合物は、３，５，５−トリメチルヘキサナールを使用して、実施例１、段階ｄ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−（２，４，４−トリメチル−ペンチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４６０（Ｍ−Ｈ）。
［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−ペンチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
ａ．） ［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−ペンチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式１）
この副題化合物は、ヘキサナールを使用して、実施例１、段階ｄ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−ペンチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４１８（Ｍ−Ｈ）。
［２−（１−エチル−ペンチル）−５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
ａ．） ［２−（１−エチル−ペンチル）−５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式１）
この副題化合物は、２−エチルヘキサナールを使用して、実施例１、段階ｄ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ［２−（１−エチル−ペンチル）−５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），２．８０（五重線．，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５６−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．０１−１．２４（ｍ，４Ｈ），０．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．７２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４４６（Ｍ−Ｈ）。
［２−（２−アロイルオキシカルボニルアミノ−エチル）−５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
ａ．） （３，３−ジエトキシ−プロピル）−カルバミン酸アリルエステル：（図式１）
塩化ブト−３−エノイル（９３０ｕＬ、８．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３，３−ジエトキシ−プロピルアミン（１．０ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（水中０．６ＭのＮａＨＣＯ３ ２ｍＬ）の急速攪拌混合物にゆっくりと添加した。この反応物を室温で一晩攪拌し、次いで、水とＤＣＭとで分配した。有機層を水で数回洗浄し、濃縮して、粗製副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
ｂ．） ［２−（２−アロイルオキシカルボニルアミノ−エチル）−５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル：
この副題化合物は、（３，３−ジエトキシ−プロピル）−カルバミン酸アリルエステルを使用して、実施例１、段階ｄ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｃ．） ［２−（２−アロイルオキシカルボニルアミノ−エチル）−５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸：
この表題化合物は、段階ｂ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４７５．５（Ｍ−Ｈ）。
［２−ブチル−５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
ａ．） ［２−ブチル−５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式１）
この副題化合物は、バレルアルデヒドを使用して、実施例１、段階ｄ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ［２−ブチル−５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（五重線．，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（六重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４０４（Ｍ−Ｈ）。
［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−イソプロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
ａ．） ［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−イソプロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式１）
この副題化合物は、イソブチルアルデヒドを使用して、実施例１、段階ｄ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−イソプロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３９０（Ｍ−Ｈ）。
｛５−［ベンジル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸：
ａ．） ｛５−［ベンジル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式１）
実施例１、段階ｄ．）からの生成物（１．１３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（５２４ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（３４０ｕＬ、２．７８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機層を水で数回洗浄し、減圧下で濃縮した。この化合物は、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製した後、後続の段階で使用した。
ｂ．） ｛５−［ベンジル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸：
段階ａ．）からの生成物をＴＦＡで１時間処理し、濃縮した。この表題化合物を分取ＬＣＭＳにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．３１（ｍ，７Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．１３（六重線、Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４８０（Ｍ−Ｈ）。
｛５−［ベンジル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−ブチル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［ベンジル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−ブチル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式１）
実施例１２、段階ａ．）からの生成物（５６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（１５ｕＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。追加の臭化ベンジル（１５ｕＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を７２時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機層を水で数回洗浄し、減圧下で濃縮して、副題化合物を得、これを精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ｛５−［ベンジル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−ブチル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４９４（Ｍ−Ｈ）。
｛５−［ベンジル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−イソプロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［ベンジル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−イソプロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸：（図式１）
この副題化合物は、実施例１３、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１５、段階ａ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ｛５−［ベンジル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−イソプロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．７ ２Ｈ），７．１１−７．３１（ｍ，７Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），３．１３（六重線、Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ） １．５７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４８０．５（Ｍ−Ｈ）。
｛２−ブチル−５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛２−ブチル−５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式１）
この副題化合物は、実施例１２、段階ａ．）からの生成物およびヨウ化メチルを使用して、実施例１５、段階ａ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ｛２−ブチル−５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４１８（Ｍ−Ｈ）。
｛５−［エトキシカルボニルメチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［エトキシカルボニルメチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式１）
実施例１、段階ｄ．）からの生成物（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチルエステル（２５ｕＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で一晩攪拌した。この反応物を２時間、５０℃に加熱し、次いで、さらなるＫ２ＣＯ３（２３ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチルエステル（２５ｕＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を３時間、８０℃に加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を水で数回洗浄し、減圧下で濃縮して、副題化合物を得、これを精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ｛５−［エトキシカルボニルメチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（六重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４７６．５（Ｍ−Ｈ）。
｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式１）
この副題化合物は、臭化４−フルオロベンジルを使用して、実施例１８、段階ａ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（六重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４９８（Ｍ−Ｈ）。
｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式１）
この副題化合物は、１−ヨード−３−メチル−ブタンを使用して、実施例１８、段階ａ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４６０（Ｍ−Ｈ）。
｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式１）
この副題化合物は、２−ヨードプロパンを使用して、実施例１８、段階ａ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４３２（Ｍ−Ｈ）。
｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式１）
この副題化合物は、４−（クロロメチル）−２−メチル−１，３−チアゾールを使用して、実施例１８、段階ａ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：５０１（Ｍ−Ｈ）。
｛５−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式１）
この副題化合物は、２−ブロモメチル−１，４−ベンゾジオキサンを使用して、実施例１８、段階ａ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ｛｛５−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：５３８（Ｍ−Ｈ）。
｛５−［（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛｛５−［（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式１）
この副題化合物は、４−（クロロメチル）−３，５−ジメチルイソオキサゾールを使用して、実施例１８、段階ａ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ｛５−［（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４９９（Ｍ−Ｈ）。
（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸
ａ．） （４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル：（図式２）
乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロ−フェニルアミン（１０ｇ、０．０６４ｍｏｌ）の攪拌溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（２５ｇ、０．１９２ｍｏｌ）を添加し、この反応物を２４時間、８０℃に加熱した。追加の二炭酸ジ−ｔ−ブチル（７．０ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を添加し、この反応物を２４時間加熱した。次に、この反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、８．０ｇの副題化合物を黄色の粉末として得た。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：２５５（Ｍ−Ｈ）。
ｂ．） （４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−酢酸ｔ−ブチルエステル：
段階ａ．）の生成物（８．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）、塩酸グリシンｔ−ブチルエステル（６．３ｇ、３８ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１０ｇ、９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）中で一晩、６５℃に加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、水で数回洗浄した。この粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して、副題化合物を赤色の油として得た。ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオンモード）：３６８（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ．） （２−アミノ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルアミノ）−酢酸ｔ−ブチルエステル：
段階ｂ．）の生成物（２．０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）をＨ２（１気圧）下で９０分間、エタノール（２０ｍＬ）中の３％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）とともに攪拌した。この反応物をセライトでろ過し、濃縮乾固させて、副題化合物を褐色の油として得た。この化合物を精製せずに粗製形態で使用した。ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオンモード）：３３８（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ．） （５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル：
この副題化合物は、段階ｃ．）の生成物を使用して、実施例１、段階ｄ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオンモード）：３９０（Ｍ＋Ｈ）。
ｅ．） （５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸：
段階ｄ．）の生成物を３ｍＬのエタノールに溶解し、１ＭのＮａＯＨ（５００μＬ）で処理し、１時間、７０℃に加熱した。この反応物をＤＣＭで希釈し、水で抽出した。水性層を１ＭのＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオンモード）：３３４（Ｍ＋Ｈ）。
［２−プロピル−５−（１，１，３−トリオキソ−１，３−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
ａ．） （５−アミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式２）
実施例２５、段階ｄ．）の生成物（１４０ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を周囲温度で１時間、ジオキサン（１ｍＬ）中４ＭのＨＣｌ中で攪拌した。この反応物を濃縮して、副題化合物を得、これを精製せずに粗製形態で使用した。ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオンモード）：２９０（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ．） ２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルスルファモイル）−安息香酸メチルエステル：
段階ａ．）の生成物（４０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−クロロスルホニル−安息香酸メチルエステル（３２ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、ピリジン（２００μＬ、２．４８１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０μＬ、０．１４３ｍｍｏｌ）とともに周囲温度で一晩攪拌した。次に、この反応物をＤＣＭで希釈し、水で３回洗浄し、濃縮して、副題化合物を得、これを精製せずに粗製形態で使用した。ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオンモード）：４８８（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ．） ［２−プロピル−５−（１，１，３−トリオキソ−１，３−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル：
段階ｂ．）の生成物（３３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中、Ｅｔ３Ｎ（１０μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）とともに、６５℃で２時間、変化させずに攪拌した。この反応物を濃縮乾固させ、トルエン（２ｍＬ）に再び溶解した。Ｅｔ３Ｎ（１０μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、この反応物を一晩、１１０℃に加熱した。追加のＥｔ３Ｎ（３５μＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を一晩加熱して、反応を完了させた。この反応物を濃縮して、副題化合物を得、これを精製せずに粗製形態で使用した。ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオンモード）：４５６（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ．） ［２−プロピル−５−（１，１，３−トリオキソ−１，３−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−２−イル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸：
この表題化合物は、段階ｃ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ８．１７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９８−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３９８（Ｍ−Ｈ）。
｛５−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．）［５−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式２）
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９１ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（５ｍＬ）中の実施例２６、段階ａ．）の生成物（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−ベンズアルデヒド（７３μＬ、０．６９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この反応物をＮ２下、周囲温度で７２時間攪拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し（ｘ３）、濃縮して、粗製形態の副題化合物を得た。この化合物は、後続の段階で使用する前にシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製した（２８８ｍｇ、４２％）。ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオンモード）：３９８（Ｍ＋Ｈ）。
ｂ．） ｛５−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル：
ピリジン（２００μＬ、２．４８１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１５μＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の段階ａ．）の生成物（４０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および塩化３−フルオロ−ベンゼンスルホニル（１３μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を濃縮して、副題化合物を得、これを精製せずに粗製形態で使用した。
ｃ．） ｛５−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸：
この表題化合物は、段階ｂ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．４６−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（六重線、Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４９８（Ｍ−Ｈ）。
｛５−［（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式２）
この副題化合物は、塩化２−フルオロ−ベンゼンスルホニルを使用して、実施例２７、段階ｂ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ｛５−［（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３４（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，３Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．８０−４．８９（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（六重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４９８（Ｍ−Ｈ）。
｛５−［エタンスルホニル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［エタンスルホニル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式２）
この副題化合物は、塩化エタンスルホニルを使用して、実施例２７、段階ｂ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ｛５−［エタンスルホニル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３６（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４３２（Ｍ−Ｈ）。
｛５−［（４−フルオロ−ベンジル）−（２−メトキシ−アセチル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［（４−フルオロ−ベンジル）−（２−メトキシ−アセチル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式２）
Ｅｔ３Ｎ（１５μＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例２７、段階ａ．）の生成物（４０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）および塩化メトキシ−アセチル（１０μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。反応物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を濃縮して、副題化合物を得、これを精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ｛５−［（４−フルオロ−ベンジル）−（２−メトキシ−アセチル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（六重線．，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４１２（Ｍ−Ｈ）。
｛５−［シクロプロパンカルボニル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［シクロプロパンカルボニル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式２）
この副題化合物は、塩化シクロプロパンカルボニルを使用して、実施例３０、段階ａ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ｛５−［シクロプロパンカルボニル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９４−７．０５（ｍ，３Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（六重線、Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（七重線．，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９３−０．９８（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．６７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４１０（Ｍ−Ｈ）。
｛５−［ベンゾイル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［ベンゾイル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式２）
この副題化合物は、塩化ベンゾイルを使用して、実施例３０、段階ａ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ｛５−［ベンゾイル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．３１−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．０８−７．２４（ｍ，７Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７０（六重線、Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４４４（Ｍ−Ｈ）。
｛５−［アセチル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［アセチル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式２）
この副題化合物は、塩化アセチルを使用して、実施例３０、段階ａ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ｛５−［アセチル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６９−１．８０（ｍ，５Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：３８２（Ｍ−Ｈ）。
｛４−［ベンジル−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ４−ニトロ−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール：（図式３）
３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１．０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）およびブチルアルデヒド（６３０μＬ、７．１９ｍｍｏｌ）を、８５℃で３時間、ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中で攪拌した。この反応物を周囲温度に冷却し、氷上に注いだ。得られた混合物をＮＨ４ＯＨで塩基性化した。沈殿をろ過し、氷水で洗浄して、１．１７ｇの副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。
ｂ．） （７−ニトロ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（位置異性体１）および（４−ニトロ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（位置異性体２）：
カリウムｔ−ブトキシド（１８０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の段階ａ．）からの生成物（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、周囲温度で３０分間攪拌した。ブロモ酢酸ｔ−ブチルエステル（２４０μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。この反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注入し、酢酸エチルに抽出した。有機層を水で数回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を褐色の油として得、酢酸エチル／ヘキサンの濃度勾配（５−３０％酢酸エチル）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによりこれを精製して、副題化合物（０．２１４ｇ、併せた収率：６７％）の位置異性体１（Ｒｆ（位置異性体１）：０．６０、ＴＬＣ−１：１／ヘキサン：酢酸エチル）（０．０８７ｇ）および位置異性体２（Ｒｆ（位置異性体２）：０．４０、ＴＬＣ−１：１／ヘキサン：酢酸エチル）（０．１２７ｇ）を得た。ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオンモード）：３２０（Ｍ＋Ｈ）。
注記： 位置化学の指定は、精製した両方の異性体を接触還元し、次いで、ＴＦＡ脱保護して、２−プロピル−６Ｈ−イミダゾ［１，５，４−ｄｅ］キノキサリン−５−オン（位置異性体１からのもの）；ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオンモード）：２１６（Ｍ＋Ｈ）および（４−アミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸（位置異性体２からのもの）；ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオンモード）：２３４（Ｍ＋Ｈ）を得ることに基づくものであった。
ｃ．） （４−アミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル：
この副題化合物は、段階ｂ．）からの（４−アミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（位置異性体２）および１０％Ｐｄ／Ｃを使用して、実施例１、段階ｃ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。ＭＳ：ＥＳＩ（陽イオンモード）：２９０（Ｍ＋Ｈ）。
ｄ．） ［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル：
この副題化合物は、段階ｃ．）からの生成物を使用して、実施例２７、段階ｂ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｅ．） ｛４−［ベンジル−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル：
段階ｄ．）からの生成物（４５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（２５μＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で３．５時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルと水とで分配した。有機層を水で数回洗浄し、減圧下で濃縮して、副題化合物を得、これを精製せずに粗製形態で使用した。
ｆ．） ｛４−［ベンジル−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
この表題化合物は、段階ｅ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．１３−７．４９（ｍ，１０Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７４（六重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４８０（Ｍ−Ｈ）。
｛４−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛４−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式３）
この副題化合物は、１−ブロモ−２−メトキシ−エタンを使用して、実施例３４、段階ｅ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ｛４−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．４４−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（六重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４４８（Ｍ−Ｈ）。
｛４−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛４−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式３）
この副題化合物は、１−ヨード−３−メチル−ブタンを使用して、実施例３４、段階ｅ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ｛４−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４６０（Ｍ−Ｈ）。
｛４−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛４−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式３）
この副題化合物は、１−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンゼンを使用して、実施例３４、段階ｅ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ｛４−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．２３−７．４９（ｍ，７Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９２（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（六重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４９８（Ｍ−Ｈ）。
｛４−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛４−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式３）
この副題化合物は、２−ヨード−プロパンを使用して、実施例３４、段階ｅ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ｛４−［（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸：
この表題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４６（ｄｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．１２（五重線、Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（六重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９７−１．０５（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４３２（Ｍ−Ｈ）。
｛４−［ベンジル−（４−フルオロ−フェニルメタンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ［４−（４−フルオロ−フェニルメタンスルホニルアミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸：（図式３）
ピリジン（８００μＬ、９．９２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９０μＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の実施例３４、段階ｃ．）の生成物（７５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）および塩化４−フルオロ−ベンゼンスルホニル（９４ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この反応物を周囲温度で３日間攪拌した。未完了の反応が観察された。この反応物を濃縮し、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびピリジン（２００μＬ、２．４８ｍｍｏｌ）に溶解し、一晩、８０℃に加熱した。追加の塩化４−フルオロ−ベンゼンスルホニル（２０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をこの反応物に添加し、２時間加熱し続けた。反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を濃縮して、副題化合物を得、これを精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ｛４−［ベンジル−（４−フルオロ−フェニルメタンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル：
この副題化合物は、段階ａ．）からの生成物を使用して、実施例３４、段階ｅ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｃ．） ｛４−［ベンジル−（４−フルオロ−フェニルメタンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸：
この表題化合物は、段階ｂ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．０９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４９４（Ｍ−Ｈ）。
｛７−［ベンジル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） （７−アミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル：（図式３）
この副題化合物は、実施例３４、段階ｂ．）からの（７−ニトロ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（位置異性体１）および１０％Ｐｄ／Ｃを使用して、実施例１、段階ｃ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｂ．） ［７−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル：
ピリジン（５３μＬ、０．６５６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の段階ａ．）の生成物（１８９ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）および塩化４−フルオロ−ベンゼンスルホニル（１２７ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この反応物を周囲温度で７２時間攪拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を濃縮して、副題化合物を得、これを精製せずに粗製形態で使用した。
ｃ．） ｛７−［ベンジル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル：
この副題化合物は、段階ｂ．）からの生成物を使用して、実施例３４、段階ｅ．）の方法により調製し、精製せずに粗製形態で使用した。
ｄ．） ｛７−［ベンジル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸：
この表題化合物は、段階ｃ．）からの生成物を使用して、実施例１、段階ｅ．）において説明した方法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．１８（ｍ，６Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），２．７１（十重線、Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８１（六重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ＥＳＩ（陰イオンモード）：４８０（Ｍ−Ｈ）。
｛５−［（２−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド。（図式１）
ピリジン（５００μＬ、６．１９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロ−フェニルアミン（１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）および塩化４−フルオロ−ベンゼンスルホニル（１．２ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この反応物を室温で一晩攪拌した。次に、この反応物を水とＤＣＭとで分配した。有機層を水で数回洗浄し、濃縮した。エタノール／水からの再結晶により、１．５７ｇの副題化合物を黄褐色の結晶として得た。
ｂ．） ４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−ニトロ−フェニルアミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステル。
塩酸グリシンｔ−ブチルエステル（７．２ｇ、４３ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（９．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（３６ｍＬ）中の４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（１１．３ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応物を５時間、６５℃に加熱し、室温に冷却し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとで分配した。有機層をＨ２Ｏで数回洗浄し、濃縮して、１１．４ｇ（収率７５％）の副題化合物を黄色の固体として得た。Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ３Ｏ６Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：４２４、実測値：４２４。
ｃ．） ［２−アミノ−４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニルアミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステル。
４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−ニトロ−フェニルアミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステル（１１．４ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１３５ｍＬ）に溶解し、Ｎ２でパージした。活性炭担持パラジウム（３．４ｇ、１０重量％）を添加し、この反応混合物にバルーンでＨ２を充填した。この反応混合物を３日間、室温で攪拌し、次いで、セライトのパッドに通してろ過した。このセライトをＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を濃縮して、１２．５ｇ（定量収率）の副題化合物を得た。Ｃ１８Ｈ２２ＦＮ３Ｏ４Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：３９４、実測値：３９４。
ｄ．） ［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル。
ブチルアルデヒド（３．８ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ）および酢酸（１．４ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（１３５ｍＬ）中の［２−アミノ−４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−フェニルアミノ］−酢酸ｔ−ブチルエステル（１２．５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、７０℃で攪拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して、粗製副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。Ｃ２２Ｈ２６ＦＮ３Ｏ４Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：４４６、実測値：４４６。
ｅ．） ｛５−［（２−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル。
塩化２−クロロベンジル（０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、次いで、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このカラムをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮した。この粗生成物をさらに一切精製および特性付けせずに次の反応に持っていった。
ｆ．） ｛５−［（２−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸。
｛５−［（２−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルをＴＦＡ（２ｍＬ）で２時間処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄｄ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２３ＦＣｌＮ３Ｏ４Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：５１４、実測値：５１４。
｛５−［（３−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［（３−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式１）
塩化３−クロロベンジル（０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、次いで、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このカラムをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮した。この粗生成物をさらに一切精製および特性付けせずに次の反応に持っていった。
ｂ．） ｛５−［（３−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸。
｛５−［（３−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルをＴＦＡ（２ｍＬ）で２時間処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２３ＦＣｌＮ３Ｏ４Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：５１４、実測値：５１４。
｛５−［（４−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［（４−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式１）
塩化４−クロロベンジル（０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、次いで、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このカラムをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮した。この粗生成物をさらに一切精製および特性付けせずに次の反応に持っていった。
ｂ．） ｛５−［（４−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
｛５−［（４−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルをＴＦＡ（２ｍＬ）で２時間処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２３ＦＣｌＮ３Ｏ４Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：５１４、実測値：５１４。
｛５−［（２，３−ジクロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［（２，３−ジクロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式１）
塩化２，３−ジクロロベンジル（０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、次いで、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このカラムをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮した。この粗生成物をさらに一切精製および特性付けせずに次の反応に持っていった。
ｂ．） ｛５−［（２，３−ジクロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
｛５−［（２，３−ジクロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルをＴＦＡ（２ｍＬ）で２時間処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２２ＦＣｌ２Ｎ３Ｏ４Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：５４８、実測値：５４８。
｛５−［（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式１）
臭化２−トリフルオロメチルベンジル（０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、次いで、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このカラムをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮した。この粗生成物をさらに一切精製および特性付けせずに次の反応に持っていった。
ｂ．） ｛５−［（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
｛５−［（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルをＴＦＡ（２ｍＬ）で２時間処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：５４８、実測値：５４８。
｛５−［（シクロヘキシル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［（シクロヘキシル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式１）
臭化シクロヘキシル（０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、次いで、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このカラムをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮した。この粗生成物をさらに一切精製および特性付けせずに次の反応に持っていった。
ｂ．） ｛５−［（シクロヘキシル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
｛５−［（シクロヘキシル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルをＴＦＡ（２ｍＬ）で２時間処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｍ，３Ｈ），０．９９（ｍ，５Ｈ），０．７９（ｍ，１Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：４７２、実測値：４７２。
｛５−［［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式１）
４−クロロフェニル２−ブロモエチルエーテル（０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、次いで、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このカラムをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮した。この粗生成物をさらに一切精製および特性付けせずに次の反応に持っていった。
ｂ．） ｛５−［［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
｛５−［［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルをＴＦＡ（２ｍＬ）で２時間処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２５ＦＣｌＮ３Ｏ５Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：５４４、実測値：５４４。
｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式１）
１−ブロモ−３−フェニルプロパン（０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、次いで、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このカラムをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮した。この粗生成物をさらに一切精製および特性付けせずに次の反応に持っていった。
ｂ．） ｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルをＴＦＡ（２ｍＬ）で２時間処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，３Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２８ＦＮ３Ｏ４Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：５０８、実測値：５０８。
｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−フェノキシ−プロピル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−フェノキシ−プロピル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式１）
臭化３−フェノキシプロピル（０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、次いで、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このカラムをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮した。この粗生成物をさらに一切精製および特性付けせずに次の反応に持っていった。
ｂ．） ｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−フェノキシ−プロピル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−フェノキシ−プロピル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルをＴＦＡ（２ｍＬ）で２時間処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，６Ｈ），６．８８（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｔ，２Ｈ），２．７１（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２７Ｈ２６ＦＮ３Ｏ５Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：５２４、実測値：５２４。
｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式１）
臭化３−フルオロベンジル（０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、次いで、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このカラムをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮した。この粗生成物をさらに一切精製および特性付けせずに次の反応に持っていった。
ｂ．） ｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルをＴＦＡ（２ｍＬ）で２時間処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：４９８、実測値：４９８。
｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式１）
臭化３−トリフルオロメチルベンジル（０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、次いで、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このカラムをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮した。この粗生成物をさらに一切精製および特性付けせずに次の反応に持っていった。
ｂ．） ｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルをＴＦＡ（２ｍＬ）で２時間処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：５４８、実測値：５４８。
｛５−［（４−シアノ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［（４−シアノ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式１）
臭化４−シアノベンジル（０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、次いで、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このカラムをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮した。この粗生成物をさらに一切精製および特性付けせずに次の反応に持っていった。
ｂ．） ｛５−［（４−シアノ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
｛５−［（４−シアノ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルをＴＦＡ（２ｍＬ）で２時間処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．７２（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４Ｓ＋ＨについてのＭＳ 計算値：５０７、実測値：５０７。
｛５−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式１）
臭化４−トリフルオロメトキシベンジル（０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、次いで、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このカラムをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮した。この粗生成物をさらに一切精製および特性付けせずに次の反応に持っていった。
ｂ．） ｛５−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
｛５−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルをＴＦＡ（２ｍＬ）で２時間処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．７２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２３Ｆ４Ｎ３Ｏ５Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：５６４、実測値：５６４。
｛５−［（２−シアノ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［（２−シアノ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式１）
臭化２−シアノベンジル（０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、次いで、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このカラムをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮した。この粗生成物をさらに一切精製および特性付けせずに次の反応に持っていった。
ｂ．） ｛５−［（２−シアノ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
｛５−［（２−シアノ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルをＴＦＡ（２ｍＬ）で２時間処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４Ｓ＋ＨについてのＭＳ 計算値：５０７、実測値：５０７。
｛５−［ベンゾチアゾール−２−イルメチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［ベンゾチアゾール−２−イルメチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式１）
２−ブロモメチルベンゾチアゾール（０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、次いで、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このカラムをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮した。この粗生成物をさらに一切精製および特性付けせずに次の反応に持っていった。
ｂ．） ｛５−［ベンゾチアゾール−２−イルメチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
｛５−［ベンゾチアゾール−２−イルメチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルをＴＦＡ（２ｍＬ）で２時間処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４Ｓ２＋ＨについてのＭＳ 計算値：５３９、実測値：５３９。
｛５−［ブト−２−エニル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［ブト−２−エニル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式１）
臭化クロチル（０．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の［５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、８０℃で攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、次いで、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このカラムをＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮した。この粗生成物をさらに一切精製および特性付けせずに次の反応に持っていった。
ｂ．） ｛５−［ブト−２−エニル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
｛５−［ブト−２−エニル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステルをＴＦＡ（２ｍＬ）で２時間処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。Ｃ２２Ｈ２４ＦＮ３Ｏ４Ｓ−ＨについてのＭＳ 計算値：４４４、実測値：４４４。
［５−（アセチル−ベンジル−アミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
ａ．） （４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式２）
塩酸グリシンｔ−ブチルエステル（４．１ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５．１ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１６ｍＬ）中の（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５．２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応物を５時間、６５℃に加熱し、室温に冷却し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃとで分配した。有機層をＨ２Ｏで数回洗浄し、濃縮して、副題化合物を得た。Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ６＋ＨについてのＭＳ 計算値：３６８、実測値：３６８。
ｂ．） （２−アミノ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルアミノ）−酢酸ｔ−ブチルエステル
（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ニトロ−フェニルアミノ）−酢酸ｔ−ブチルエステル（１０．８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に溶解し、Ｎ２でパージした。活性炭担持パラジウム（２．２ｇ、１０重量％）を添加し、この反応混合物にバルーンでＨ２を充填した。この反応混合物を３日間、室温で攪拌し、次いで、セライトのパッドに通してろ過した。このセライトをＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を濃縮して、２．１ｇ（２２％ − 二段階）の副題化合物を得た。Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ４＋ＨについてのＭＳ 計算値：３３８、実測値：３３８。
ｃ．） （５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル
ブチルアルデヒド（０．６５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）および酢酸（７滴）を、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の（２−アミノ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルアミノ）−酢酸ｔ−ブチルエステル（２．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、一晩、７０℃で攪拌した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮して、粗製副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ４＋ＨについてのＭＳ 計算値：３９０、実測値：３９０。
ｄ．） （５−アミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル
ＨＣｌ（１５ｍＬ、ジオキサン中４．０Ｎの溶液）を、（５−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（１．９ｇ、６．５ｍｍｏｌ）に添加し、室温で２時間攪拌した。この反応溶液を回転蒸発により濃縮し、次いで、真空ラインに配置して、副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。Ｃ１６Ｈ２３Ｎ３Ｏ２＋ＨについてのＭＳ 計算値：２９０、実測値：２９０。
ｅ．） （５−ベンジルアミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．８ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１５ｍＬ）中のベンズアルデヒド（０．６８ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）および（５−アミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（１．８ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で一晩攪拌した。この反応溶液をＨ２Ｏで希釈した。この有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ２＋ＨについてのＭＳ 計算値：３８０、実測値：３８０。
ｆ．） ［５−（アセチル−ベンジル−アミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル
塩化アセチル（２５μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（５−ベンジルアミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で一晩攪拌した。この反応溶液をＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ３＋ＨについてのＭＳ 計算値：４２２、実測値：４２２。
ｇ．） ［５−（アセチル−ベンジル−アミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
［５−（アセチル−ベンジル−アミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（０．１２ｍｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，６Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，３Ｈ），１．２４（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ３＋ＨについてのＭＳ 計算値：３６６、実測値：３６６。
［５−（ベンジル−イソブチリル−アミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
ａ．） ［５−（ベンジル−イソブチリル−アミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式２）
塩化イソブチリル（３８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（５−ベンジルアミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で一晩攪拌した。この反応溶液をＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ３＋ＨについてのＭＳ 計算値：４５０、実測値：４５０。
ｂ．） ［５−（ベンジル−イソブチリル−アミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
［５−（ベンジル−イソブチリル−アミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（０．１２ｍｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，６Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，６Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ３＋ＨについてのＭＳ 計算値：３９４、実測値：３９４。
｛５−［ベンジル−（３−メチル−ブチリル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［ベンジル−（３−メチル−ブチリル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式２）
塩化３−メチル−ブチリル（４４μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（５−ベンジルアミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で一晩攪拌した。この反応溶液をＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。Ｃ２８Ｈ３７Ｎ３Ｏ３＋ＨについてのＭＳ 計算値：４６４、実測値：４６４。
ｂ．） ｛５−［ベンジル−（３−メチル−ブチリル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
｛５−［ベンジル−（３−メチル−ブチリル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（０．１２ｍｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．４８（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，６Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．００（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ），０．７９（ｍ，６Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３Ｏ３＋ＨについてのＭＳ 計算値：４０８、実測値：４０８。
［５−（ベンジル−シクロペンタンカルボニル−アミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
ａ．） ［５−（ベンジル−シクロペンタンカルボニル−アミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式２）
塩化シクロペンタンカルボニル（４３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（５−ベンジルアミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で一晩攪拌した。この反応溶液をＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。Ｃ２９Ｈ３７Ｎ３Ｏ３＋ＨについてのＭＳ 計算値：４７６、実測値：４７６。
ｂ．） ［５−（ベンジル−シクロペンタンカルボニル−アミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
［５−（ベンジル−シクロペンタンカルボニル−アミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（０．１２ｍｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．４７（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，６Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），１．７１（ｍ，９Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ３＋ＨについてのＭＳ 計算値：４２０、実測値：４２０。
［５−（ベンジル−シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
ａ．） ［５−（ベンジル−シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式２）
塩化シクロヘキサンカルボニル（４８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（５−ベンジルアミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で一晩攪拌した。この反応溶液をＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。Ｃ３０Ｈ２９Ｎ３Ｏ３＋ＨについてのＭＳ 計算値：４９０、実測値：４９０。
ｂ．） ［５−（ベンジル−シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸
［５−（ベンジル−シクロヘキサンカルボニル−アミノ）−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−酢酸ｔ−ブチルエステル（０．１２ｍｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．５０（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，６Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｔ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，９Ｈ），１．１０（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｔ，３Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ）。Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ３＋ＨについてのＭＳ 計算値：４３４、実測値：４３４。
｛５−［ベンジル−（３−クロロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［ベンジル−（３−クロロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式２）
塩化３−クロロ−ベンゾイル（４６μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（５−ベンジルアミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で一晩攪拌した。この反応溶液をＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３＋ＨについてのＭＳ 計算値：５１８、実測値：５１８。
ｂ．） ｛５−［ベンジル−（３−クロロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
｛５−［ベンジル−（３−クロロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（０．１２ｍｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，６Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３＋ＨについてのＭＳ 計算値：４６２、実測値：４６２。
｛５−［ベンジル−（４−クロロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［ベンジル−（４−クロロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式２）
塩化４−クロロ−ベンゾイル（４６μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（５−ベンジルアミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で一晩攪拌した。この反応溶液をＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。Ｃ３０Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ３＋ＨについてのＭＳ 計算値：５１８、実測値：５１８。
ｂ．） ｛５−［ベンジル−（４−クロロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
｛５−［ベンジル−（４−クロロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（０．１２ｍｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３＋ＨについてのＭＳ 計算値：４６２、実測値：４６２。
｛５−［ベンジル−（２−フルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［ベンジル−（２−フルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式２）
塩化２−フルオロ−ベンゾイル（４２μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（５−ベンジルアミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で一晩攪拌した。この反応溶液をＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。Ｃ３０Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３＋ＨについてのＭＳ 計算値：５０２、実測値：５０２。
ｂ．） ｛５−［ベンジル−（２−フルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
｛５−［ベンジル−（２−フルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（０．１２ｍｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３＋ＨについてのＭＳ 計算値：４４６、実測値：４４６。
｛５−［ベンジル−（３−フルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［ベンジル−（３−フルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式２）
塩化３−フルオロ−ベンゾイル（４２μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（５−ベンジルアミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で一晩攪拌した。この反応溶液をＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。Ｃ３０Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３＋ＨについてのＭＳ 計算値：５０２、実測値：５０２。
ｂ．） ｛５−［ベンジル−（３−フルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
｛５−［ベンジル−（３−フルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（０．１２ｍｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３＋ＨについてのＭＳ 計算値：４４６、実測値：４４６。
｛５−［ベンジル−（４−フルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［ベンジル−（４−フルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式２）
塩化４−フルオロ−ベンゾイル（４２μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（５−ベンジルアミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で一晩攪拌した。この反応溶液をＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。Ｃ３０Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３＋ＨについてのＭＳ 計算値：５０２、実測値：５０２。
ｂ．） ｛５−［ベンジル−（４−フルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
｛５−［ベンジル−（４−フルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（０．１２ｍｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．０２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，７Ｈ），７．０１（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３＋ＨについてのＭＳ 計算値：４４６、実測値：４４６。
｛５−［ベンジル−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［ベンジル−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式２）
塩化３，４−ジフルオロ−ベンゾイル（４５μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（５−ベンジルアミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で一晩攪拌した。この反応溶液をＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。Ｃ３０Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋ＨについてのＭＳ 計算値：５２０、実測値：５２０。
ｂ．） ｛５−［ベンジル−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
｛５−［ベンジル−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（０．１２ｍｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，７Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋ＨについてのＭＳ 計算値：４６４、実測値：４６４。
｛５−［ベンジル−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［ベンジル−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式２）
塩化２，６−ジフルオロ−ベンゾイル（４５μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（５−ベンジルアミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で一晩攪拌した。この反応溶液をＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。Ｃ３０Ｈ３１Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋ＨについてのＭＳ 計算値：５２０、実測値：５２０。
ｂ．） ｛５−［ベンジル−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
｛５−［ベンジル−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（０．１２ｍｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．２８（ｍ，８Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２６Ｈ２３Ｆ２Ｎ３Ｏ３＋ＨについてのＭＳ 計算値：４６４、実測値：４６４。
｛５−［ベンジル−（３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［ベンジル−（３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式２）
塩化３−メチル−チオフェン−２−カルボニル（４１μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（５−ベンジルアミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で一晩攪拌した。この反応溶液をＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋ＨについてのＭＳ 計算値：５０４、実測値：５０４。
ｂ．） ｛５−［ベンジル−（３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
｛５−［ベンジル−（３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（０．１２ｍｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．６８（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，５Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２５Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓ＋ＨについてのＭＳ 計算値：４４８、実測値：４４８。
｛５−［ベンジル−（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
ａ．） ｛５−［ベンジル−（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル。（図式２）
塩化チオフェン−２−カルボニル（３８μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の（５−ベンジルアミノ−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（４１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で一晩攪拌した。この反応溶液をＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）で希釈し、Ｅｘｔｒｅｌｕｔカラムに通してろ過した。このＥｘｔｒｅｌｕｔカラムをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ液を濃縮して副題化合物を得、これをさらに精製せずに使用した。Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓ＋ＨについてのＭＳ 計算値：４９０、実測値：４９０。
ｂ．） ｛｛５−［ベンジル−（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
｛５−［ベンジル−（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸ｔ−ブチルエステル（０．１２ｍｍｏｌ）を２時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＬＣＭＳにより精製して、表題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，６Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ＋ＨについてのＭＳ 計算値：４３４、実測値：４３４。
ＣＲＴＨ−２結合アッセイ
シンチレーション近接アッセイを用いてヒトＣＲＴＨ２へのＰＧＤ２の結合を阻害する化合物の能力を測定するように、ＣＲＴＨ２結合アッセイを開発した。
ｈＣＲＴＨ２受容体を含有する膜を、２９３ＥＢＮＡ−ｈＣＲＴＨ２細胞（ヒトＣＲＴＨ２を安定的に発現する２９３ＥＢＮＡ細胞株）から作製した。これらの細胞を集密になるまで増殖させ、回収し、ＰＢＳで洗浄した。これらの細胞を１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤に懸濁させ、氷上で３０分間インキュベートした。これらの細胞を均質化し、１０分間、１０００ｘｇで遠心分離した。上清を３０分間、１００，０００ｘｇで遠心分離し、次いで、この膜ペレットを１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）および１ｍＭ ＥＤＴＡに再び懸濁させた。この膜調製物の蛋白質濃度をＢｒａｄｆｏｒｄアッセイ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）により判定した。
ヒトＣＲＴＨ２へのＰＧＤ２の相互作用を阻害する化合物の能力を、幾つかの化合物濃度で判定した。化合物をＤＭＳＯで系列希釈し、次いで、ＣＲＴＨ２バッファ（１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２）で所望の最終濃度の６倍に希釈した。２０μＬの被希釈化合物を非表面結合９６ウエルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に移した。各濃度を三重重複で行った。試験化合物に加えて、各プレートは、１２の対照ウエルを含んでいた。これらのウエルのうちの６つは、２０μＬのＣＲＴＨ２バッファを収容していた。これらのウエルを用いて、全結合を測定した。６つのウエルは、２０μＬのＣＲＴＨ２と、１．５ｍＭのインドメタシンを収容していた。これらのウエルを用いて、非特異的結合を測定した。次に、最終濃度が蛋白質約２０μｇ／１００μＬになるように、２９３ＥＢＮＡ−ｈＣＲＴＨ２膜を、グリセロールを含有するＣＲＴＨ２バッファ（１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１０ｍＭ ＭｎＣｌ２、２５％グリセロール）に懸濁させた。ポリリシン被覆ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）をこの膜ミックスに添加して、０．４ｍｇ／１００μＬの濃度にし、最後に３Ｈ−ＰＧＤ２を３．６ｎＭまでこの膜／ＳＰＡビーズミックスに添加した。１００μＬの膜／ＳＰＡビーズ／３Ｈ−ＰＧＤ２ミックスを、前記希釈化合物と対照を含む非表面結合プレートの各ウエルに添加した。これらのプレートを２時間、室温で、振盪させながらインキュベートし、次いで、これらのプレートを１ウエルにつき１分間、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）でカウントした。
Ｐｒｉｓｍ ４．０ ソフトウエアを使用して、非線形回帰により、前記実験結果からＩＣ５０値を決定した。次に、これらのＩＣ５０値を、ｈＣＲＴＨ２のＫｄおよび実験で使用した３Ｈ−ＰＧＤ２濃度と共に用いて、各化合物のＫｉを計算した。結果を表１に示す。
Figure 2008513511
Figure 2008513511
Figure 2008513511
Figure 2008513511
Figure 2008513511
Figure 2008513511
ＣＲＴＨ２蛍光イメージングアッセイ
ｈＣＲＴＨ２受容体の作動薬として作用する本開示化合物の能力を、ＣＲＴＨ２受容体への結合のより細胞内カルシウムの増加を生じさせるこれらの能力により判定した。これらの化合物は、ＣＲＴＨ２受容体へのＰＧＤ２の結合により通常生じる細胞内カルシウムの増加を阻止する化合物の能力によって測定されるような、ｈＣＲＴＨ２受容体の拮抗薬として作用するこれらの能力も検査した。
５％ＣＯ２中、３７℃で、１０％のＦＢＳ、３μＬ／ｍＬのピューロマイシンおよび１％のペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン（ＰＳＧ）を含有するＤＭＥＭ培地中で増殖させたＨＥＫ ２９３ＥＢＮＡ−ｈＣＲＴＨ２細胞に対して、または５％ＣＯ２中、３７℃で、１０％のＦＢＳ、５００μｇ／ｍＬのヒグロマイシン、２００ｎＭのメトトレキセートおよび１％のＰＳＧを含有するアルファＭＥＭ培地中で成長させたＨＴ１０８０−ｈＣＲＴＨ２細胞（ヒトＣＲＴＨ２を安定的に発現するＨＴ１０８０細胞株）に対してアッセイを行った。
アッセイのために、ＨＥＫ ２９３ＥＢＮＡ−ｈＣＲＴＨ２細胞またはＨＴ１０８０−ｈＣＲＴＨ２細胞を集密度約９０％に増殖させ、次いで、トリプシン−ＥＤＴＡでこのプレートから除去し、ＤＭＥＭ培地に再び懸濁させ、３８４ウエルプレートに１ウエルにつき細胞数２ｘ１０４で接種し、一晩、３７℃でインキュベートした。増殖培地を除去し、代わりに１ウエルにつき３０μＬの色素負荷リンガーバッファ（１３６ｍＭのＣｓＣｌ、５．４ｍＭのＤ−グルコース、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、２．１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｘＣａｌｃｉｕｍ３Ｄｙｅを含有する０．８ｍＭのＣａＣｌ２、０．２％のＢＳＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）および２．５ｍＭのＰｒｏｂｅｎｅｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ））を用いることにより、これらの細胞にカルシウム検出色素を負荷した。これらの細胞を３７℃で１時間インキュベートして、色素を細胞に入れた。化合物をＤＭＳＯで系列希釈し、次いで、これらの最終濃度の４倍にリンガーバッファで希釈した。これらの化合物を３８４ウエルプレートに四重重複で添加した。試験化合物に加えて、幾つかのウエルは、リンガーバッファとＤＭＳＯを収容していた。これらのウエルは、対照ウエルとしての役割を果たした。１０μＬを、化合物／対照プレートから、蛍光イメージングプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）により色素を負荷した細胞を収容しているプレートに移した。蛍光を４分間、４秒ごとに測定した。これらの測定値は、細胞内カルシウムのレベルを示していた。バッファのみを収容しているウエルを基準にした蛍光の増加は、この化合物の作動薬効果を示していた。様々な化合物濃度での測定により、これらの化合物のＥＣ５０を決定することができる。化合物とともに４分間インキュベートした後、２０μＬのリンガーバッファと１０ｎＭまたは５００ｎＭいずれかのＰＧＤ２（それぞれ、ＨＥＫ ２９３ＥＢＮＡ−ｈＣＲＴＨ２細胞およびＨＴ１０８０−ｈＣＲＴＨ２細胞中のＰＧＤ２についてのおおよそこのＥＣ７５）とをこれらのウエルに添加した。ＣＲＴＨ２に対するＰＧＤ２作用の拮抗に起因するこれらの化合物によるカルシウム応答の阻害は、化合物を収容していないウエルを基準にした蛍光シグナルの増加によって表される。蛍光は、ＰＧＤ２の添加前、１０秒間、２秒ごとに、および添加後、１１０秒間、２秒ごとに測定した。様々な化合物濃度で測定することにより、これらの化合物についてのＩＣ５０を決定することができる。Ｐｒｉｓｍ ４．０ソフトウエアを使用して非線形回帰により上記実験結果からＥＣ５０およびＩＣ５０値を決定した。結果を表２に示す。
Figure 2008513511
本発明を、今、充分に説明してきたが、本発明の範囲またはこの任意の実施形態を侵すことなく、幅広い、同等の範囲の条件、調合および他のパラメータの中で本発明を行うことができることは、当業者には理解される。本明細書の中で引用したすべての特許、特許出願および出版物は、これら全文、本明細書に参照により全部組み込まれる。

Claims (29)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2008513511
     （式中、
    Ｘは、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、ＮＲ２ＣＯＲ４、Ｓ（Ｏ）ｎＲ２またはＨであり；
    ｎは、０、１または２であり；
    Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
    Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
    Ｒ４は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ２もしくはＮＲ２Ｒ２であり；または
    Ｒ２およびＲ３は、環を形成し；または
    Ｒ２およびＲ４は、環を形成し；および
    Ｒ５は、Ｈ、ハロゲンまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくはＯＲ２であり；または
    Ｒ５は、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４と一緒に、縮合飽和または不飽和環を形成するが；
    但し、Ｘが、４位でのＮＲ２ＣＯＲ４であるとき、Ｒ４は、アリールでないことを条件とする。）
    を有する化合物ならびにこの医薬的に許容される塩およびプロドラッグ。
  2. Ｘが、ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３であり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が、上で定義したとおりである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが、ＮＲ２ＣＯＲ４であり、ならびにＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が、上で定義したとおりであるが、但し、Ｘが、４位でのＮＲ２ＣＯＲ４であるとき、Ｒ４は、アリールでないことを条件とする、請求項１に記載の化合物。
  4. ｛５−［ベンジル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
    ｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
    ｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−メチル−ブチル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
    ｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソプロピル−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
    ｛５−［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
    ｛５−［アセチル−（４−フルオロ−ベンジル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
    ｛５−［（２−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
    ｛５−［（３−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
    ｛５−［（４−クロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
    ｛５−［（２，３−ジクロロ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
    ｛５−［［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
    ｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
    ｛５−［（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−（３−フェノキシ−プロピル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
    ｛５−［（４−シアノ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
    ｛５−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
    ｛５−［ベンゾチアゾール−２−イルメチル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
    ｛５−［ブト−２−エニル−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；
    ｛５−［ベンジル−（３−メチル−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸；および
    ｛５−［ベンジル−（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−２−プロピル−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−酢酸
    から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. 請求項１の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  6. 請求項１に記載の化合物と細胞を接触させることを含む、細胞上のＣＲＴＨ−２受容体への内因性リガンドの結合を阻害する方法。
  7. 前記内因性リガンドが、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）またはこの代謝産物である、請求項７に記載の方法。
  8. 前記内因性リガンドが、トロンボキサン代謝産物である、請求項７に記載の方法。
  9. 動物においてＣＲＨＴ−２受容体への内因性リガンドの結合の阻害に反応する疾患を治療、改善または予防する方法であって、請求項１に記載の化合物の治療有効量を前記動物に投与することを含む、前記方法。
  10. 前記疾患が、高レベルのＰＧＤ２またはこの代謝産物を特徴とする、請求項１０に記載の方法。
  11. 前記内因性リガンドが、トロンボキサン代謝産物である、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、鼻炎、鼻ポリポーシス、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、嚢胞性線維症または咳である、請求項１０に記載の方法。
  13. 前記疾患が、関節炎、強直性脊椎炎、ライター病、ベーチェット病、シェーグレン症候群または全身性硬化症である、請求項１０に記載の方法。
  14. 前記疾患が、乾癬、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、表皮水疱瘡、蕁麻疹、脈管性皮膚病（ａｎｇｉｏｄｅｒｍａｓ）、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、慢性皮膚潰瘍、ブドウ膜炎、角膜潰瘍または結膜炎である、請求項１０に記載に方法。
  15. 前記疾患が、腹腔疾患、直腸炎、胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患または食物関連アレルギーである、請求項１０に記載の方法。
  16. 前記疾患が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＡＩＤＳ痴呆複合症、ハンチングトン病、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、脳脊髄炎、筋無力症、熱帯性痙性麻痺、ＣＮＳ外傷、偏頭痛または卒中である、請求項１０に記載の方法。
  17. 前記疾患が、アテローム硬化症、ＡＩＤＳ、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい病、血小板減少性紫斑病、術後癒着、敗血症、虚血／再潅流障害、肝炎、糸球体腎炎または慢性腎不全である、請求項１０に記載の方法。
  18. 前記疾患が、急性または慢性同種移植片拒絶反応である、請求項１０に記載の方法。
  19. 追加の治療薬の投与をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
  20. 請求項１に記載の化合物および前記化合物を動物に投与するための説明を含むキット。
  21. 追加の治療薬をさらに含む、請求項２１に記載のキット。
  22. ａ）式ＩＩを有する化合物をスルホニレートと縮合させて、式ＩＩＩを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513511
     ｂ）式ＩＩＩを有する化合物をカルボキシル保護アミノ酸と縮合させて、式ＩＶを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513511
     ｃ）式ＩＶを有する化合物を還元し、次いで、アルデヒドＲ１ＣＨＯでアルキル化して、式Ｖを有する化合物を形成すること；および
    Figure 2008513511
     ｄ）式Ｖを有する化合物を脱保護して、式ＩＶを有する化合物を形成すること
    Figure 2008513511
     または
    ｅ）式Ｖを有する化合物をアルキル化し、次いで、脱保護して、式ＶＩＩを有する化合物を形成すること
    Figure 2008513511
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
    Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
    Ｑは、ハロゲンであり；および
    Ｒ６は、カルボキシル保護基である。）
    を含む、式ＶＩまたはＶＩＩを有する化合物の調製方法。
  23. ａ）式Ｖを有する化合物を脱保護して、式ＶＩを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513511
     または
    ｂ）式Ｖを有する化合物をアルキル化し、次いで、脱保護して、式ＶＩＩを有する化合物を形成すること
    Figure 2008513511
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
    Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
    Ｑは、ハロゲンであり；および
    Ｒ６は、カルボキシル保護基である。）
    を含む、式ＶＩまたはＶＩＩを有する化合物の調製方法。
  24. ａ）式ＩＩを有する化合物をアミノ保護基で保護して、式ＶＩＩＩを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513511
     ｂ）式ＶＩＩＩを有する化合物を保護アミノ酸と縮合させて、式ＩＸを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513511
     ｃ）式ＩＸを有する化合物を還元し、続いて、アルデヒドＲ１ＣＨＯでアルキル化して、式Ｘを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513511
     ｄ）式Ｘを有する化合物を脱保護して、式ＸＩを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513511
     ｅ）式ＸＩを有する化合物をスルホニレートと縮合させて、式ＸＩＩを有する化合物を形成すること；および
    Figure 2008513511
     ｆ）式ＸＩＩを有する化合物をハロゲン化アルキルでアルキル化し、次いで、脱保護して、式ＸＩＩＩを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513511
     または
    ｇ）式ＸＩを有する化合物をアルデヒドＲ２ＣＨＯでアルキル化し、スルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＩＶを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513511
     または
    ｈ）式ＸＩを有する化合物をアルデヒドＲ２ＣＨＯでアルキル化し、次いで、ハロゲン化アシルと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＶを有する化合物を形成すること
    Figure 2008513511
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
    Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
    Ｒ４は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ２もしくはＮＲ２Ｒ２であり；
    Ｑは、ハロゲンであり；および
    Ｒ６は、カルボキシル保護基である。）
    を含む、式ＸＩＩＩ、ＸＩＶまたはＸＶを有する化合物の調製方法。
  25. ａ）式ＸＩＩを有する化合物をハロゲン化アルキルでアルキル化し、次いで、脱保護して、式ＸＩＩＩを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513511
     または
    ｂ）式ＸＩを有する化合物をアルデヒドＲ１ＣＨＯでアルキル化し、スルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＩＶを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513511
     または
    ｃ）式ＸＩを有する化合物をアルデヒドＲ２ＣＨＯでアルキル化し、次いで、ハロゲン化アシルと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＶを有する化合物を形成すること
    Figure 2008513511
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
    Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
    Ｒ４は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ２もしくはＮＲ２Ｒ２であり；
    Ｑは、ハロゲンであり；および
    Ｒ６は、カルボキシル保護基である。）
    を含む、式ＸＩＩＩ、ＸＩＶまたはＸＶを有する化合物の調製方法。
  26. ａ）式ＸＶＩを有する化合物をカルボン酸Ｒ１ＣＯ２Ｈと縮合させて、式ＸＶＩＩを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513511
     ｂ）式ＸＶＩＩを有する化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステルでアルキル化して、式ＸＶＩＩＩを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513511
     ｃ）式ＸＶＩＩＩを有する化合物を還元して、式ＸＩＸを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513511
     ｄ）式ＸＩＸを有する化合物をスルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513511
     または
    ｅ）式ＸＩＸを有する化合物をアルデヒドＲ２ＣＨＯでアルキル化し、スルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＩを有する化合物を形成すること
    Figure 2008513511
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
    Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
    Ｑは、ハロゲンであり；および
    Ｒ６は、カルボキシル保護基である。）
    を含む、式ＸＸまたはＸＸＩを有する化合物の調製方法。
  27. ａ）式ＸＩＸを有する化合物をスルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513511
     または
    ｂ）式ＸＩＸを有する化合物をアルデヒドＲ２ＣＨＯでアルキル化し、スルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＩを有する化合物を形成すること
    Figure 2008513511
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
    Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
    Ｑは、ハロゲンであり；および
    Ｒ６は、カルボキシル保護基である。）
    を含む、式ＸＸまたはＸＸＩを有する化合物の調製方法。
  28. ａ）式ＸＶＩを有する化合物をカルボン酸Ｒ１ＣＯ２Ｈと縮合させて、式ＸＶＩＩを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513511
     ｂ）式ＸＶＩＩを有する化合物をハロゲン化酢酸アルキルエステルでアルキル化して、式ＸＸＩＩを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513511
     ｃ）式ＸＸＩＩを有する化合物を還元して、式ＸＸＩＩＩを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513511
     ｄ）式ＸＸＩＩＩを有する化合物をハロゲン化アシルと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＩＶを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513511
     または
    ｅ）式ＸＸＩＩＩを有する化合物をスルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＶを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513511
     または
    ｆ）式ＸＸＩＩＩを有する化合物をアルデヒドＲ２ＣＨＯでアルキル化し、スルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＶＩを有する化合物を形成すること
    Figure 2008513511
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
    Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
    Ｒ４は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ２もしくはＮＲ２Ｒ２であり；
    Ｑは、ハロゲンであり；および
    Ｒ６は、カルボキシル保護基である。）
    を含む、式ＸＸＩＶ、ＸＸＶまたはＸＸＶＩを有する化合物の調製方法。
  29. ａ）式ＸＸＩＩＩを有する化合物をハロゲン化アシルと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＩＶを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513511
     または
    ｂ）式ＸＸＩＩＩを有する化合物をスルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＶを有する化合物を形成すること；
    Figure 2008513511
     または
    ｃ）式ＸＸＩＩＩを有する化合物をアルデヒドＲ２ＣＨＯでアルキル化し、スルホニレートと縮合させ、次いで、脱保護して、式ＸＸＶＩを有する化合物を形成すること
    Figure 2008513511
     （式中、
    Ｒ１は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニルもしくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルであり；
    Ｒ２は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリールもしくはヘテロアリールであり；
    Ｒ３は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリールもしくはＯＲ２であり；
    Ｒ４は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０過ハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１０シクロアルキル、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−アリール、−Ｃ１−１０アルキル−Ｏ−ヘテロアリール、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルヘテロアリール、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ２もしくはＮＲ２Ｒ２であり；
    Ｑは、ハロゲンであり；および
    Ｒ６は、カルボキシル保護基である。）
    を含む、式ＸＸＩＶ、ＸＸＶまたはＸＸＶＩを有する化合物の調製方法。
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