MX2012010820A - Derivados de 3-(heteroaril-amino)-1, 2, 3, 4-tetrahidro-9h-carbazo l y sus uso como moduladores del receptor de prostaglandina d2. - Google Patents

Derivados de 3-(heteroaril-amino)-1, 2, 3, 4-tetrahidro-9h-carbazo l y sus uso como moduladores del receptor de prostaglandina d2.

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Sylvia Richard-Bildstein
Heinz Fretz
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de 3- (heteroaril-amino) -1,2,3, 4-tetrahidro-9H-carbazol de la fórmula (I), donde R1, R2 y R3 son como se detalla en la descripción, y a su uso como moduladores de receptores de prostaglandina, más particularmente, como moduladores de receptores de prostaglandina D2, en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos mediados por prostaglandina, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a procesos para su preparación.

Description

DERIVADOS DE 3 - (HETEROARIL-AMINO) - 1 , 2 , 3 , 4 -TETRAHIDRO-9H- CARBAZOL Y SU USO COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DE PROSTAGLANDINA D2 Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de ácido 3- (heteroaril-amino-1 , 2,3, 4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il) -acético de la fórmula (I) y a su uso como moduladores del receptor de prostaglandina, más particularmente como moduladores del receptor de prostaglandina D2 ("receptor DP" ) , en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos mediados por prostaglandina, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a procesos para su preparación. En particular, tales derivados pueden ser usados solos o en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades o trastornos alérgicos o inmunitarios tanto agudos como crónicos, tales como asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma grave, rinitis, rinitis alérgica, angioedema, alergia al veneno de insectos, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, trastornos sistémicos de mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés) , enfermedad intestinal inflamatoria y artritis REF: 234416 reumatoide; enfermedades relacionadas con eosinófilos que incluyen vasculitis de vasos pequeños como el síndrome de Churg-Strauss , granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópica (y subconj untos específicos de órganos de estos últimos) , síndromes hipereosinofílieos como neumonía eosinofílica, esofagitis eosinofílica, esofagitis con reflujo, endocarditis eosinofílica (endocarditis de Loeffler) , síndrome de eosinofilia-mialgia, fascitis eosinofílica, foliculitis pustulosa eosinofílica (enfermedad de Ofuji) , úlceras eosinofílicas, hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE, por sus siglas en inglés) , celulitis eosinofílica (síndrome de Wells) , leucemia eosinofílica crónica y síndrome de DRESS (Erupción Cutánea con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos Relacionados con Fármacos) ; y enfermedades relacionadas con basófilos, incluyendo leucemia basofílica y leucocitosis basofílica.
Antecedentes de la Invención En respuesta a la exposición a alérgenos en las condiciones alérgicas, los mastocitos se activan y liberan mediadores como histamina, tromboxano A2 (TxA2) , cisteinil-leucotrienos (CysLTs) y prostaglandina D2 (PGD2) . Estos mediadores interactúan con sus receptores respectivos y causan efectos fisiológicos tales como el permeabilidad vascular incrementada, edema, prurito, congestión pulmonar y nasal, broncoconstricción y secreción mucosa. Una permeabilidad vascular incrementada por ejemplo, permite una infiltración excesiva de leucocitos eosinófilos y basófilos en el tejido y aumenta así la respuesta alérgica.
Los tratamientos actuales de enfermedades alérgicas comprenden agentes que pueden bloquear o interrumpir de otro modo tales interacciones, por ejemplo anti-histaminas (antagonistas del receptor de histamina Hl) , antagonistas del receptor de leucotrieno, agonistas del receptor beta-adrenérgico y corticosteroides . En general, los tratamientos con anti-histaminas y antagonistas de leucotrienos tienen una eficacia limitada, y el uso prolongado de corticosteroides es asociado a menudo con efectos secundarios no deseados.
La PGD2 es un agonista conocido que actúa sobre dos receptores conectados a la proteína G, el receptor DPI de PGD2 y el receptor CRTH2 (molécula homologa del receptor quimiotáctico expresada en células Th2) recientemente identificado (mencionado también como el "receptor DP2").
Se cree que los niveles elevados de PGD2 causan inflamación, como se observa en enfermedades alérgicas tales como rinitis alérgica, asma alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica y similares. Se considera, en consecuencia, que el bloqueo de la interacción de PGD2 con sus receptores es una estrategia terapéutica útil para el tratamiento de tales enfermedades .
El documento WO 01/79169 describe derivados de ácido (tetrahidrocarbazol-l-il) acético como antagonistas del receptor de PGD2.
El documento GB 2388540 describe el uso de ramatrobano (ácido (3R) -3- (4-fluorobencen-sulfonamido) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidrocarbazol-9-propiónico) , un antagonista del receptor TxA2 (mencionado también como el "receptor TP" ) con una actividad antagonista adicional sobre CRTH2, para la profilaxis y tratamiento de enfermedades alérgicas, tal como asma, rinitis alérgica o conjuntivitis alérgica. En T. Ishizuka y colaboradores, Cardiovascular Drug Rev. 2004, 22(2), 71-90 se describen los efectos del ramatrobano sobre la fase tardía de la inflamación. Además, se ha informado la biodisponibilidad oral del ramatrobano y su capacidad para inhibir la migración de eosinófilos inducida por prostaglandina D2 in vi ro (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 305(1), p.347-352 (2003)).
Los documentos WO 03/097598 y WO 03/097042 describen análogos del Ramatrobano con actividad antagonista de CRTH2. Ulven y colaboradores, J. Med. Chem. 2005, 48(4), 897-900 describe análogos del ramatrobano adicionales.
El documento WO 08/017989 describe derivados del ácido (3-amino-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-9H-carbazol-9-il) -acético con actividad antagonista de CRTH2.
Descripción Detallada de la Invención 1) La presente invención se refiere a derivados de 3- (heteroaril-amino) -1,2,3 , 4-tetrahidro-9H-carbazol fórmula (I) , (I) en donde R1 representa hidrógeno, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C4) , halógeno, trifluorometoxi o trifluorometilo; R2 representa hidrógeno, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C2) -alquilo (C2-C3) , fluoroalquilo (Cx-d) o cicloalquilo (C3-C6)-alquilo (Ci-C2) ; y R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes son elegidos independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo (Ci-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , alcoxi (Ci-C4) , fluoroalquilo (Ci-C ) y fenilo; y a las sales (en particular, las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos.
Los compuestos de la fórmula (I) según la modalidad 1) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétricos. Los sustituyentes en un enlace doble pueden estar presentes en la configuración (Z) o (E) a menos que se indique algo diferente. Así, los compuestos de la fórmula (I) pueden estar presentes como mezclas de estereoisómeros o, de preferencia, como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden ser separadas en una forma conocida por un experto en la especialidad.
Los párrafos siguientes proporcionan definiciones de las diversas porciones químicas para los compuestos según la invención y se pretende que tengan aplicación uniformemente en toda la especificación y reivindicaciones, a menos que una definición diferente expuesta expresamente proporcione una explicación más amplia o más restringida.
El término "alquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. El término "alquilo (Cx-Cy) " (donde cada uno de x e y es un número entero) , se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente que contiene de x a y átomos. Por ejemplo, un grupo alquilo (C1-C4) contiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y tere-butilo.
En caso de que "R1" represente "alquilo (C1-C4)" el término significa grupos alquilo (C1-C4) como se definió anteriormente. Los ejemplos de los grupos son: metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y tere-butilo. El grupo metilo es preferido.
En caso de que "R2" represente "alquilo (C1-C4) " el término significa grupos alquilo (0?-04) como se definió anteriormente. Los ejemplos de los grupos son: metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y tere-butilo. Los grupos preferidos son metilo, etilo y n-propilo; metilo es especialmente preferido.
En caso de que "R3" represente "heteroarilo el cual es sustituido por alquilo (C!-Cj) " el término "alquilo (Ci-C4)" significa grupos alquilo (Ci-C4) como se definió anteriormente. Los ejemplos de los grupos son metilo, etilo, p-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y tere-butilo. El grupo metilo es preferido.
El término "alcoxi" , usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquil-O- en donde el grupo alquilo es como se definió anteriormente. El término "alcoxi (Cx-Cy)" (donde cada uno de x e y, es un número entero) se refiere a un grupo alcoxi como se definió anteriormente que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi (Ci-C4) contiene desde uno hasta cuatro átomos de carbono. Ejemplos representativos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi .
En caso de que "R1" represente "alcoxi (Ci-C )" el término significa grupos alcoxi (Ci-C4) como se definió anteriormente. Los ejemplos de los grupos son metoxi, etoxi, p-propoxi, iso-propoxi , n-butoxi, iso-butoxi , sec-butoxi y terc-butoxi. El grupo metoxi es preferido.
En caso de que "R3" represente "heteroarilo el cual es sustituido por alcoxi (Ci-C4)" el término "alcoxi (C1-C4) " significa grupos alcoxi (Ci-C4) como se definió anteriormente. Los ejemplos de los grupos son metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. El grupo metoxi es preferido.
El término "alcoxi (Ci-C2) -alquilo (C2-C3)" se refiere a un grupo alquilo (C2-C3) como se definió anteriormente, en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo alcoxi (Ci-C2) como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos alcoxi (Ci-C2) -alquilo (C2-C3) son metoxi-etilo (principalmente 2-metoxi-etilo) , metoxi-propilo (principalmente 2 -metoxi -propilo y 3-metoxi-propilo) , etoxi-etilo (principalmente 2-etoxi-etilo) y etoxi -propilo (principalmente 2 -etoxi -propilo y 3-etoxi-propilo) . El grupo 2-metoxi-etilo es preferido.
El término "cicloalquilo (C3-C6)", usado solo o en combinación, significa un grupo cicloalquilo con 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo (C3-C6) son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El grupo ciclopropilo es preferido.
El término "cicloalquilo (C3-C6) -alquilo (Ci-C2) " significa un grupo alquilo (Ci-C2) como se definió anteriormente en el cual un átomo de hidrógeno ha sido reemplazado por un grupo cicloalquilo (C3-C6) como se definió anteriormente. Los ejemplos de grupos cicloalquil (C3-C6) -alquilo (C1-C2 ) son ciclopropil-metilo, ciclobutil-metilo, ciclopentil-metilo, ciclohexil-metilo, ciclopropil-etilo (principalmente 1-ciclopropil-etilo y 2 -ciclopropil-etilo) , ciclobutil-etilo (principalmente 1-ciclobutil-etilo y 2-ciclobutil-etilo) , ciclopentil-etilo (principalmente 1-ciclopentil-etilo y 2-ciclopentil-etilo) y ciclohexil-etilo (principalmente 1-ciclohexil-etilo y 2-ciclohexil-etilo) . El grupo ciclopropil-metilo es preferido.
El término "fluoroalquilo (Cx-Cy) " (donde cada uno de x e y es un número entero) se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente, que contiene de x a y átomos de carbono en el cual uno o más (y posiblemente todos) los átomos de hidrógeno han sido reemplazados por flúor. Por ejemplo un grupo fluoroalquilo (CÍ-CJ) contiene de uno a cuatro átomos de carbono en el cual de uno a nueve átomos de hidrógeno han sido reemplazados por flúor.
En caso de que "R2" represente "fluoroalquilo (Ci-C )" el término significa un grupo fluoroalquilo (C1-C4) como se definió anteriormente. Los ejemplos de los grupos son difluorometilo, trifluorometilo, 2, 2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo . Los ejemplos preferidos son 2 , 2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo. El grupo 2, 2-difluoroetilo es mucho más preferido.
En caso de que "R3" represente "heteroarilo el cual es sustituido por fluoroalquilo (C^-Ci) " , el término "fluoroalquilo (Ci-C4)" significa un grupo fluoroalquilo (Ci-C ) como se definió anteriormente. Los ejemplos de los grupos son difluorometilo, trifluorometilo, 2 , 2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo. Los ejemplos preferidos son difluorometilo y trifluorometilo . El grupo trifluorometilo es mucho más preferido.
El término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo .
En caso de que "R1" represente "halógeno" el término significa de preferencia flúor y cloro y muy especialmente flúor.
En caso de que "R3" represente "heteroarilo el cual es sustituido por halógeno" el término "halógeno" significa de preferencia flúor, cloro y bromo, con mayor preferencia flúor y cloro y muy especialmente cloro.
El término "heteroarilo", usado solo o en combinación, significa un anillo aromático, monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos elegidos independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. De preferencia, el término "heteroarilo" significa un anillo aromático, monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y, opcionalmente, un heteroátomo adicional elegido de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los sistemas de anillos mucho más preferidos son los sistemas de anillos aromáticos monocíclicos de 6 miembros que contienen uno o dos átomos de nitrógeno. Los ejemplos de tales grupos heteroarilo son furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzo [2,1,3] oxadiazolilo, benzo [2,1,3] tiadiazolilo, benzo [1, 2 , 3] tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo y ftalazinilo. Los ejemplos preferidos de tales grupos heteroarilo son piridilo (principalmente piridin-2-ilo) , pirimidilo (principalmente pirimidin-2-ilo) , benzoxazolilo (principalmente benzoxazol-2-ilo) , benzotiazolilo (principalmente benzotiazol-2-ilo) y quinazolinilo (principalmente quinazolin-2-ilo y quinazolin-4-ilo) . Los ejemplos preferidos adicionales son isoxazolilo (principalmente isoxazol-3-ilo) , tiazolilo (principalmente tiazol-2-ilo) , tiadiazolilo (principalmente tiadiazol-2-ilo) , pirazolilo (principalmente pirazol-3 -ilo) y quinoxalinilo (principalmente quinoxalin-2-ilo) . Son más preferidos pirimidilo (principalmente pirimidin-2-ilo) , benzoxazolilo (principalmente benzoxazol-2-ilo) y benzotiazolilo (principalmente benzotiazol-2-ilo) . Es mucho más preferido el grupo pirimidilo (principalmente pirimidin-2-ilo) . El grupo heteroarilo puede no ser sustituido o puede ser mono-, di- o tri-sustituido (preferiblemente no sustituido o mono-sustituido y mucho más preferiblemente mono-sustituido) , en donde los sustituyentes son elegidos independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo (C1-C4) , cicloalquilo (C3-Ce) , alcoxi (C1-C4) , fluoroalquilo (C1-C4) y fenilo (y principalmente halógeno, (alquilo Cx-C4) , alcoxi (C1-C4) , fluoroalquilo (C1-C4) y fenilo) . Los ejemplos de los grupos heteroarilo no sustituidos, mono-, di- o tri-sustituidos son 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 5-trifluorometil-piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 5-cloro-pirimidin-2-ilo, 4-metil-pirimidin-2-ilo, 4 , 6-dimetil-pirimidin-2-ilo, 5-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-trifluorometil-pirimidin-2-ilo, 5-trifluorometil-pirimidin-2-ilo, 5-fenil-pirimidin-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, 5-fluoro-benzoxazol-2-ilo, 5-cloro-benzoxazol-2-ilo, 6-cloro-benzoxazol-2-ilo, benzotiazol-2-ilo, 5-fluoro-benzotiazol-2-ilo, 6-fluoro-benzotiazol-2-ilo, 5-cloro-benzotiazol-2-ilo, 6-cloro-benzotiazol-2-ilo, quinazolin-2-ilo, quinazolin-4-ilo, 2-metil-quinazolin-4-ilo y 2-trifluorometil-quinazolin-4-ilo. Los ejemplos adicionales son isoxazol-3-ilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 5- terc-butil-isoxazol-3-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 4- terc-butil-tiazol-2-ilo, 4-trifluorometil-tiazol-2-ilo, 5-metil-tiadiazol-2-ilo, l-metil-pirazol-3-ilo, 5-ciclopropil-pirimidin-2-ilo, 6-fluoro-benzoxazol-2-ilo y quinoxalin-2-ilo . Los ejemplos preferidos son 5-fluoro-piridin-2-ilo, 5-cloro-piridin-2-ilo, 5-fluoro-pirimidin-2-ilo, 5-cloro-pirimidin-2-ilo, 5-trifluorometil-pirimidin-2-ilo, 5-fluoro-benzoxazol-2-ilo, 5-cloro-benzoxazol-2-ilo, 5-cloro-benzotiazol-2-ilo y 6-cloro-benzotiazol-2-ilo . Los ejemplos preferidos adicionales son 6-fluoro-benzoxazol-2-ilo, 5-fluoro-benzotiazol-2-ilo y 6-fluoro-benzotiazol-2 - ilo . Es mucho más preferido el grupo 5-cloro-pirimidin-2-ilo. 2) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según la modalidad 1) , en donde R1 representa hidrógeno, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C4) , halógeno, trifluorometoxi o trifluorometilo; R2 representa hidrógeno, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C2) -alquilo (C2-C3) , fluoroalquilo (Ci-C4) o cicloalquil (C3-C6) -alquilo (C!-C2) ; y R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes son elegidos independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C4) , fluoroalquilo (Ci-C4) y fenilo; y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 3) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según la modalidad 1) , en donde R1 representa hidrógeno, metilo, metoxi, halógeno (principalmente, flúor o cloro) o trifluorometilo; R2 representa hidrógeno, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C2) -alquilo (C2-C3) , fluoroalquilo (Ci-C4) o cicloalquil (C3-C6) -alquilo (Ci-C2) ; y R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono- o di -sustituido (principalmente, no sustituido o mono-sustituido) , en donde los sustituyentes son elegidos independientemente del grupo cons.tituido por halógeno, alquilo (Ci-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , alcoxi (Ci-C4) , fluoroalquilo (Ci-C4) y fenilo; y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 4) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) o 2) , en donde R1 representa hidrógeno, halógeno (principalmente flúor) o trifluorometilo; R2 representa hidrógeno, alquilo (Cx-C4) , alcoxi (Ci-C2) -alquilo (C2-C3) , fluoroalquilo (Ci-C4) o cicloalquil (C3-Ce) -alquilo (Ci-C2) ; y R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes son elegidos independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) , fluoroalquilo (Ci-C4) y fenilo; y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 5) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 4) , en donde R1 representa halógeno (principalmente flúor) ; R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, 2-metoxi-etilo, 2 , 2-difluoroetilo o ciclopropil-metilo; y R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono-sustituido por halógeno (principalmente flúor o cloro), metoxi, trifluorometilo o fenilo; y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 6) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 4) , en donde R1 representa flúor, cloro o trifluorometilo,- R2 representa hidrógeno, metilo, 2-metoxi-etilo o ciclopropil-metilo; y R3 representa un grupo heteroarilo que es mono- sustituido por flúor o cloro; y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 7) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 6) , donde R1 representa flúor; R2 representa metilo o 2-metoxi-etilo; y R3 representa un grupo heteroarilo el cual es mono- sustituido por flúor o cloro; y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 8) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 6) , en donde R1 representa flúor; R2 representa hidrógeno o metilo; y R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono- sustituido por flúor, cloro o trifluorometilo (principalmente, flúor o cloro) ; y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 9) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 4) , en donde R1 representa hidrógeno, halógeno (principalmente flúor) o trifluorometilo; y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 10) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 6) , donde R1 representa halógeno (principalmente flúor) ; y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 11) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 4) , 9) o 10) , en donde R2 representa hidrógeno, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (C!-C2) -alquilo (C2-C3) o cicloalquil (C3-C6) -alquilo (Ci-C2) ; y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 12) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 5) o 9) a 10) , en donde R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, 2-metoxi-etilo, 2 , 2-difluoroetilo o ciclopropil-metilo; y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 13) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 6) u 8) a 10), en donde R2 representa hidrógeno o metilo; y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 14) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 10) , en donde R2 representa alquilo (Ci-C4) (principalmente, metilo) ; y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 15) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 4) o 9) a 14) , en donde R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono- o di-sustituido, en donde los sustituyentes son elegidos independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C4) , fluoroalquilo (Ci-C4) y fenilo; y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 16) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 5) o 9) a 14) , en donde R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono-sustituido por halógeno (principalmente, flúor o cloro) , metoxi, trifluorometilo o fenilo; y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 17) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) , 3) o 9) a 14) , en donde R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono-sustituido por halógeno, cicloalquilo (C3-C6) o fluoroalquilo (Ci-C4) (y principalmente, flúor, cloro, ciclopropilo o trifluorometilo) ; y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 18) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 5) u 8) a 14) , en donde R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono- sustituido por flúor, cloro o trifluorometilo; y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 19) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 14) , en donde R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono- sustituido flúor, cloro o trifluorometilo (principalmente mono- sustituido por flúor o cloro) , en donde el grupo heteroarilo es elegido del grupo constituido por pirimidilo (principalmente, pirimidin-2-ilo) , benzoxazolilo (principalmente, benzoxazol-2-ilo) y benzotiazolilo (principalmente, benzotiazol-2-ilo) ; y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 20) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 5) u 8) a 14) , en donde R3 representa pirimidin-2-ilo no sustituido o mono- sustituido por halógeno, metoxi, trifluorometilo o fenilo (y principalmente, no sustituido o mono- sustituido en la posición 5 por flúor, cloro o trifluorometilo) ; y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 21) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 14) , en donde R3 representa 5-cloro-pirimidin-2-ilo; y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 22) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 14) , en donde R3 representa un grupo benzoxazol-2-ilo o benzotiazol-2-ilo, grupos los cuales son mono-sustituidos opcionalmente por flúor o cloro; y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 23) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 22) , en donde la configuración absoluta del estereocentro es como se ilustra en la fórmula ISti (IS ) y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 24) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según cualquiera de las modalidades 1) a 22) , en donde la configuración absoluta del estereocentro es tal como se ilustra en la fórmula IST2 (ISB) y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 25) Una modalidad adicional de la invención se refiere a compuestos según la modalidad 1) , que son también compuestos de la fórmula Isti (Un) en donde R1 representa flúor o cloro (principalmente flúor) ; R2 representa hidrógeno o metilo (principalmente metilo) ; y R3 representa pirimidin-2-ilo el cual es mono-sustituido en la posición 5 por flúor o cloro; benzoxazol-2-ilo el cual es mono-sustituido en las posiciones 5 o 6 por flúor; o benzotiazol-2-ilo el cual es mono-sustituido en las posiciones 5 o 6 por flúor; y a las sales (en particular, a sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 26) Los compuestos preferidos de la fórmula (I) como se define en la modalidad 1) son elegidos del grupo constituido por: ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (5-fluoropirimidin-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9- (2H) -il) acético; ácido (3R) -2- ( 6- fluoro-3- ( (5-fluoropirimidin-2 -il) amino) -3,4-dihidro-lH-carbazol-9- (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6- fluoro-3- ( (5-cloropirimidin-2-il) amino) -3,4-di idro-lH-carbazol-9- (2H) -il) acético; ácido (3R) -2- (6-fluoro-3- ( (5-cloropirimidin-2-il) amino) -3, 4-dihidro-lfí-carbazol-9- (2H) -il) acético; ácido (3R) -2- (6-fluoro-3- ( (5- (trifluorometil) pirimidin-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lfí-carbazol-9- (2H) -il) acético; ácido (3R) -2- (6-fluoro-3- ( (4- (trif luorometil) pirimidin-2-il) amino) -3 , 4 -dihidro-ltf-carbazol-9- (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (5-fluoropirimidin-2-il) (metil) -amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3R) -2- (S-fluoro-3- ( (5-fluoropirimidin-2-il) (metil) -amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3R) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (5- (trifluorometil) pirimidin-2-il) amino) -3 , 4 -dihidro-lH-carbazol- 9 (2H) -il) acético; ácido (3R) -2- (6-fluoro-3- (metil (5- (trifluorometil) pirimidin-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (4- (trifluorometil) pirimidin-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3R) -2- (6-fluoro-3- (metil (4- (trifluorometil) pirimidin-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (pirimidin-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (4, 6-dimetilpirimidin-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (4-metilpirimidin-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-clorobenzo [d] oxazol-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- (benzo [d] oxazol-2-il (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- (benzo [d] tiazol-2-il (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (quinazolin-4 - il) amino) -3,4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (2- (trifluorometil) quinazolin- 4-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (2-metilquinazolin-4-il) amino) - 3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (etil) amino) -6-fluoro- 3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (propil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (isopropil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (ciclopropilmetil) -amino) -6-fluoro-3 , 4 -dihidro-lH-carbazol- 9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (quinazolin-2-il) amino) -3,4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (5-fluoróbenzo [d] oxazol-2-il) (metil) -amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (5-fenilpirimidin-2-il) amino) -3 , -dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (5-metoxipirimidin-2-il) (metil) -amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (6-clorobenzo [d] tiazol-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-clorobenzo [d] tiazol-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (2-metoxietil) amino) - 6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (5- (trifluorometil) piridin-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (5-fluoropiridin-2 -il) (metil) -amino) -3, 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il)acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropiridin-2-il) (metil) amino) -6-fluoro- 3,4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (6-fluoróbenzo [d] tiazol-2-il) (metil) -amino) -3 , 4 -dihidro-lH-carbazol- 9 (2H) -il)acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (5-fluoróbenzo [d] tiazol-2-il) (metil)-amino) -3, 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (6-clorobenzo [d] oxazol-2-il) (metil) -araino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; y ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (2 , 2 -difluoroetil) -amino) -6-fluoro-3 , 4 -dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; o sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos. 27) Los compuestos preferidos adicionales de la fórmula (I) como se definieron en la modalidad 1) son elegidos del grupo constituido por: ácido (3S) -2- (3- ( (5-ciclopropilpirimidin-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3, 4 -dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( ( 6 - fluorobenzo [d] oxazol-2-il) (metil) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (quinoxalin-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (6-fluoro-3- (metil (4-metiltiazol-2-il) amino) -3,4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (3- ( (4- (terc-butil) tiazol-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (6-fluoro-3- (metil (4- ( trifluorometil) tiazol-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (3- ( (5- (terc-butil) isoxazol-3-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (6-fluoro-3- (metil (l-metil-lH-pirazol-3-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (6-fluoro-3- (metil ( 5 -metil- 1, 3 , 4-tiadiazol-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol- (2H) -il) acético; ácido 2 - ( 6 -fluoro-3 - ( isoxazol-3 -il (metil) amino) -3,4 -dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- ( 6- fluoro-3- (metil (5-metilisoxazol-3 -il) amino) -3,4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (6-cloro-3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -6-metil-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) - 6- (trifluorometoxi) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; y ácido 2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -6- ( trifluorometil) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; o sales (en particular, sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos; debe entenderse para cualquiera de los compuestos enumerados anteriormente, que un estereocentro el cual no es asignado específicamente, puede tener la configuración absoluta (i?) o absoluta (S) .
A menos que se plantee específicamente de otro modo, los términos y nombres generales usados anteriormente, o de aquí en adelante, tienen de preferencia en el contexto de esta publicación los siguientes significados: Cuando se usa la forma plural para los compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se tiene la intención de referirse también a un único compuesto, sal o similares.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales de adición acidas y/o básicas, orgánicas o inorgánicas, no tóxicas. Puede remitirse a "Salt selection for basic drugs" , Int. J. Phar . (1986), 33, 201-217.
Los compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las modalidades 1) a 27) , o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden ser usados en la preparación de un medicamento y son adecuados para la prevención y/o tratamiento de enfermedades elegidas del grupo constituido por enfermedades o trastornos alérgicos o inmunitarios tanto agudos como crónicos, incluyendo asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma grave, rinitis, rinitis alérgica, angioedema, alergia al veneno de insectos, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, trastornos sistémicos de mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad intestinal inflamatoria y artritis reumatoide; enfermedades relacionadas con eosinófilos que comprenden vasculitis de vasos pequeños, como síndrome de Churg-Strauss , granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópica (y subconjuntos específicos de órganos de estos últimos) , síndromes hipereosinofílicos como neumonía eosinofílica, esofagitis eosinofílica, esofagitis con reflujo, endocarditis eosinofílica (endocarditis de Loeffler) , síndrome de eosinofilia-mialgia, fascitis eosinofílica, foliculitis pustulosa eosinofílica (enfermedad de Ofuji), úlceras eosinofílicas , hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE) , celulitis eosinofílica (síndrome de Wells) , leucemia eosinofílica crónica y síndrome de DRESS (Erupción Cutánea con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos Relacionados con Fármacos) ; y enfermedades relacionadas con basófilos, incluyendo leucemia basofílica y leucocitosis basofílica.
En una modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las modalidades 1) a 27) , o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser usados para la preparación de un medicamento, y son apropiados para la prevención y/o tratamiento de enfermedades elegidas del grupo constituido por asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma grave, rinitis alérgica, angioedema, alergia al veneno de insectos, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, alergia a alimentos, trastornos sistémicos de mastocitos, choque anafiláctico, urticaria y eczema.
En otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las modalidades 1) a 27) , o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser usados para la preparación de un medicamento, y son apropiados para la prevención y/o tratamiento de enfermedades elegidas del grupo constituido por enfermedades relacionadas con eosinófilos que comprenden vasculitis de vasos pequeños, como el síndrome de Churg-Strauss , granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópica (y subconjuntos específicos de órganos de estos últimos) , síndromes hipereosinofílicos como neumonía eosinofílica, esofagitis eosinofílica, esofagitis con reflujo, endocarditis eosinofílica (endocarditis de Loeffler) , síndrome de eosinofilia-mialgia, fascitis eosinofílica, foliculitis pustulosa eosinofílica (enfermedad de Ofuji) , úlceras eosinofílicas, hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE, por sus siglas en inglés) , celulitis eosinofílica (síndrome de Wells) , leucemia eosinofílica crónica y síndrome de DRESS (Erupción Cutánea con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos) .
En todavía otra modalidad preferida, los compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las modalidades 1) a 27) , o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser usados para la preparación de un medicamento, y son apropiados para la prevención y/o tratamiento de enfermedades elegidas del grupo constituido por enfermedades relacionadas con basófilos, incluyendo leucemia basofílica y leucocitosis basofílica.
La invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las modalidades 1) a 27) para la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente.
La presente invención se refiere también a sales farmacéuticamente aceptables y a composiciones farmacéuticas y formulaciones de compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las modalidades 1) a 27) .
Una composición farmacéutica según la presente invención contiene por lo menos un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las modalidades 1) a 27) (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) como agente activo y opcionalmente , portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes.
Los compuestos de la fórmula (I) según cualquiera de las modalidades 1) a 27) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser usados como medicamentos, por ejemplo, en la forma de composiciones farmacéuticas para la administración enteral (especialmente por vía oral) o parenteral (incluyendo aplicación tópica o inhalación) .
La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuarse de un modo conocido por cualquier experto en la especialidad (véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical anufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins] ) originando los compuestos descritos de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras substancias con valor terapéutico, en una forma de administración galénica junto con materiales portadores sólidos o líquidos apropiados, no tóxicos, inertes, compatibles terapéuticamente y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos de uso habitual.
La presente invención también se refiere a un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado aquí, que comprende administrar a un sujeto una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de la fórmula (I) según cualquiera de las modalidades 1) a 27) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención incluye también compuestos marcados isotópicamente, especialmente compuestos de la fórmula (I) marcados con H2 (deuterio) , que son idénticos a los compuestos de la fórmula (I) excepto que uno o más átomos han sido reemplazados cada uno por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada habitualmente en la naturaleza. Los compuestos de la fórmula (I) y sales de los mismos marcados isotópicamente, especialmente marcados con H2 (deuterio) están dentro del alcance de la presente invención. La sustitución de hidrógeno por el isótopo más pesado H2 (deuterio) puede llevar a una estabilidad metabólica mayor, dando como resultado, por ejemplo, una vida media in-vivo aumentada o menores exigencias de dosificación, o puede conducir a una inhibición reducida de las enzimas del citocromo P450, dando como resultado por ejemplo un perfil de seguridad mejorado. En una modalidad de la invención, los compuestos de la fórmula (I) no son marcados isotópicamente, o son marcados sólo con uno o más átomos de deuterio. En una sub-modalidad, los compuestos de la fórmula (I) no son marcados isotópicamente en absoluto. Los compuestos de la fórmula (I) marcados isotópicamente pueden ser preparados en analogía con los métodos descritos a continuación, pero empleando la variación isotópica apropiada de los reactivos o materiales de partida adecuados .
Debe entenderse que cualquier referencia a un compuesto de las fórmulas (I) , (ISTI) O (IST2) en este texto se refiere también a que las sales (y especialmente las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos, son apropiadas y útiles. Las preferencias indicadas para los compuestos de la fórmula (I) tienen aplicación por supuesto mutatis mutandis para los compuestos de la fórmula (ISTI) y los compuestos de la fórmula (IST2) así como también a las sales y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) , de la fórmula (ISTI) O de la fórmula (IST2) · L° mismo se aplica a estos compuestos como medicamentos, a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos como principios activos o a los usos de estos compuestos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades según esta invención.
A menos que se emplee con referencia a temperaturas, el término "aproximadamente" (o alternativamente "alrededor de") colocado antes de un valor numérico "X" se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X, a X más 10% de X, y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5% de X, a X más 5% de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "aproximadamente" (o alternativamente "alrededor de") colocado antes de una temperatura "Y" se refiere en la solicitud actual a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C a Y más 10 °C, y preferiblemente a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 5°C a Y más 5°C. Además, el término "temperatura ambiente" (rt, por sus silgas en inglés) como se emplea aquí se refiere a una temperatura de aproximadamente 25°C.
Cada vez que se usa la palabra "entre" para describir un intervalo numérico, debe entenderse que los valores límite del intervalo indicado están incluidos explícitamente en el intervalo. Por ejemplo: si se describe que un intervalo de temperatura está entre 40°C y 80°C, esto significa que los valores límite 40°C y 80°C están incluidos en el intervalo o si se define una variable como un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1, 2, 3, o 4.
Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) modulan la activación de PGD2 del receptor CRTH2. El efecto biológico de tales compuestos puede ser probado en una diversidad de ensayos in vitro, ex vivo e in vivo. La capacidad de los compuestos de la fórmula (I) para enlazarse al receptor CRTH2 puede medirse empleando métodos similares a los descritos en la bibliografía (Arimura A. y colaboradores, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 298(2), 411-419; y Sawyer N. y colaboradores, Br. J. Pharmacol, 2002, 137, 1163-1172, respectivamente) y por los ensayos descritos a continuación en la parte experimental .
Un aspecto adicional de la invención es un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) . Los compuestos según la fórmula (I) de la presente invención pueden ser preparados según la secuencia de reacciones detallada en los esquemas de reacción expuestos a continuación en donde R1, R2 y R3 son definidos por la fórmula (I) . Otras abreviaturas usadas son definidas en la sección experimental. En algunos ejemplos, los grupos genéricos R1, R2 y R3 podrían ser incompatibles con el conjunto ilustrado en los esquemas de reacción a continuación y, en consecuencia, necesitarán el uso de grupos protectores (PG) . Por ejemplo esto puede ser necesario para proteger grupos funcionales reactivos tales como los grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi donde se les desea en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones . El uso de grupos protectores es muy conocido en la especialidad (véase por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999) . Se asumirá que tales grupos protectores están en el lugar apropiado en que se necesiten. En la siguiente descripción, por ejemplo, cuando se usa PG como grupo protector amino, se refiere preferiblemente a un grupo tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, o aliloxicarbonilo, más preferiblemente terc-butoxicarbonilo. Además, L se refiere un grupo saliente, tal como un grupo hidroxi activado (por ejemplo un mesilato, tosilato o un triflato) o un átomo de halógeno, en particular, cloro o bromo. Además, R se refiere a un grupo alquilo (Ci-C4) , preferiblemente metilo, etilo o tere-butilo y mucho más preferiblemente etilo.
En general, todas las transformaciones químicas pueden ser realizadas según metodologías estándar bien conocidas como se describe en la bibliografía, o como se describe en los procedimientos que siguen a continuación. Los compuestos obtenidos pueden ser convertidos también en sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en una forma conocida per se.
En general, se pueden obtener compuestos de la fórmula (I) a partir de un derivado de éster 2, en donde R representa alquilo (C1-C4) (preferiblemente metilo, etilo o tere-butilo y mucho más preferiblemente etilo) , siguiendo diferentes vías sintéticas. Los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 representa hidrógeno pueden ser obtenidos por saponificación del éster 2 con una base como LiOH, NaOH o KOH (principalmente, NaOH) en un solvente tal como MeOH, EtOH, THF, acetona o MeCN (principalmente, MeCN) en presencia o ausencia de agua (esquema de reacción 1, método A) . En forma alternativa (esquema de reacción 1, método B) , se pueden obtener compuestos de la fórmula (I) por alquilación de derivados de éster 2 con un agente alquilante R2-X, en donde X es un grupo saliente tal como bromuro, yoduro o triflato, en presencia de una base tal como un carbonato alcalino (por ejemplo, carbonato de potasio o carbonato de cesio) o hidruro sódico (principalmente, hidruro sódico) en presencia de un solvente aprótico tal como DMF; seguido por una saponificación de la función éster con una base tal como LiOH, NaOH o KOH (principalmente, NaOH) en presencia o ausencia de agua. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser obtenidos también por aminación reductiva de un derivado de éster 2 con un aldehido R2A-CHO, en donde "R2A-C¾" representa R2, en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro sódico en un solvente como AcOH; seguido por una saponificación de la función éster con una base tal como LiOH, NaOH o KOH (principalmente NaOH) en presencia o ausencia de agua (esquema de reacción 1, método C) .
Los derivados de éster 2 pueden ser preparados por ejemplo por medio de una reacción asistida por microondas del derivado de amina 1 o su sal ácida de adición (por ejemplo sal de HC1) con un halogenuro de heteroarilo R3-X, en donde X representa por ejemplo cloruro o bromuro, en presencia de una base tal como DIEA en un solvente aprótico tal como MeCN.
Esquema de Reacción 1 (R representa alquilo (Ci-C4) ) Los productos intermedios de la Estructura 1 son obtenidos después de eliminar el grupo protector (PG) de un producto intermedio de la Estructura 3, empleando condiciones de reacción conocidas por un experto en la especialidad. Preferiblemente, el grupo protector es un grupo tal como terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, o aliloxicarbonilo, mucho más preferiblemente terc-butoxicarbonilo. Un grupo terc-butoxicarbonilo puede ser eliminado preferiblemente con un ácido tal como HC1 en un solvente tal como dioxano.
Estructura 3 Un producto intermedio de la Estructura 3 es generado haciendo reaccionar un producto intermedio de la Estructura 4 con un compuesto de la fórmula L-CH2C02R en donde R y L son como se definió anteriormente, en presencia de una base, tal como carbonato de cesio, hidruro sódico, terc-butanolato potásico o similares, en un solvente apropiado, tal como acetona, MeCN, THF o dioxano. L apropiado es un grupo saliente tal como halógeno (en particular, bromo o cloro) , mesiloxi o tosiloxi . Preferiblemente, el compuesto de la fórmula L-CH2C02R es bromoacetato de etilo.
Estructura 4 Un producto intermedio de la Estructura 4, con un PG como se describió anteriormente, se obtiene por ejemplo en una síntesis de indol tipo Fischer según la bibliografía (J. D. Ha y colaboradores, Bulletin of the Korean Soc. Che . 2004, 25, 1784-1790) : reacción de una hidrazina de la Estructura 5, disponible en el comercio o muy conocida (ya sea como una base libre o como una sal) y una ciclo exanona de la Estructura 6, que está disponible en el comercio o cuya síntesis es como se describió en la bibliografía mencionada anteriormente, proporciona el producto intermedio deseado de la Estructura 4 como un racemato.
Estructura 5 6 En otro aspecto, se obtiene un producto intermedio de la Estructura 4 mediante la protección del grupo amino en una tetrahidrocarbazol-3-ilamina de la Estructura 7 con un grupo protector descrito anteriormente empleando métodos conocidos por un experto en la especialidad. Por ejemplo, el grupo amino del producto intermedio de la Estructura 7 puede ser protegido con Boc por reacción con Boc20 en presencia de una base tal como DIEA y una cantidad catalítica de DMAP o dimetilaminoetilamina (preferida) en un solvente aprótico tal como DCM.
Estructura 7 Tanto el enantiómero (R) como (£) de la tetrahidrocarbazol-3-ilamina de partida de la Estructura 7 se obtienen en una reacción estereoespecífica siguiendo un procedimiento descrito en la bibliografía (Rosentreter U. y colaboradores, Arzneim. -Forsch. 1989, 39(12), 1519-1521; y el documento EP 0242518) .
Una síntesis de clorhidrato de {3RS) - (3 -amino- 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidro-9H-carbazol-9-il) acetato de etilo racémico es descrita en la bibliografía (Ulven, T. ; Kostenis, E. J". Med. Chem. 2005, 48, 897-900) .
En el documento O 03/097598 se describe una síntesis estereoselectiva de (3J?) - (3- terc-butoxicarbonilamino-1 , 2 , 3 , 4 - tetrahidro- 9H-carbazol- 9-il) acetato de metilo.
Cada vez que se obtienen los compuestos de la fórmula (I) o un producto intermedio de las Estructuras 1 a 4 o 7 en la forma de mezclas de enantiómeros , se pueden separar los enantiómeros empleando métodos muy conocidos por un experto en la especialidad: por ejemplo mediante la formación y separación de sales diastereoméricas o por medio de la HPLC sobre una fase estacionaria quiral tal como una columna de Regís Whelk-01 (R, R) (10 µt?) , una columna Daicel ChiralCel OD-H (5-10 µt) , o una columna Daicel ChiralPak IA (10 µ??) o AD-H (5 µp?) . Las condiciones típicas de la HPLC quiral son una mezcla isocr tica de eluyente A (EtOH, en presencia o ausencia de una amina tal como Et3N y/o dietilamina) y eluyente B (hexano) , a una velocidad de flujo de 0.8 a 150 mL/min.
Sección Experimental: Abreviaturas (usadas aquí) : AcOH Acido acético ac . Acuoso APC Aloficocianina Bdg Enlace Boc terc-butoxicarbonilo BSA Albúmina de Suero Bovino DCM Diclorometano DIEA N, W-Diisopropiletilamina DMF Dimetilformamida DMAP 4-dimetilaminopiridina DMSO Sulfóxido de dimetilo dpm desintegraciones por minuto EA Acetato de etilo EDTA Acido Etilendiamino-Tetraacético ESI-MS Técnica de Espectroscopia de Masas-Ionización por Electro-pulverización Et Etilo h Hora ( s ) HEPES Acido 4- (2-hidroxietil) - 1-piperazin- etanosulfónico HPLC Cromatografía Líquida de Alta Eficiencia HSA Albúmina de Suero Humana 1 Litro(s) LC-MS Espectroscopia de Masas-Cromatografía Líquida MeCN Acetonitrilo MeOH Metanol min Minuto (s) Me Metilo MS Espectroscopia de Masas M Microonda N Normalidad de solución RMN Resonancia magnética nuclear PBS Solución Salina Amortiguada con Fosfato PEI Polietilenimina PG Grupo protector PGD2 Prostaglandina D2 rt Temperatura ambiente s Segundo (s) TEA Trietilamina Tf Trifluorometansulfonilo TFA Acido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano tR Tiempo de retención Tris Amortiguador de tris (hidroximetil) aminometano Vol Volumen Características Químicas Observaciones generales Todos los solventes y reactivos se usan tal como se obtienen de fuentes comerciales, a menos que se indique algo diferente .
Las temperaturas se indican en grados Celsius (°C). A menos que se indique algo diferente, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente (rt) .
En las mezclas, las relaciones entre partes de mezclas de solventes o eluyentes o reactivos en forma líquida se proporcionan como relaciones en volumen (v/v) , a menos que se indique algo diferente.
Condiciones de HPLC analítica usadas en los Ejemplos que siguen: Los análisis de HPLC/ S se realizan en un instrumento para HPLC Alliance 2795"* de Waters, equipado con un Detector de Red de Fotodiodos Waters 996MR y un espectrómetro de masas Micromass ZQMR de Waters (ionización por electro-pulverización) , detección a 200-400 nm (LC-3) , o en un sistema Agilent 110o"11, equipado con una bomba binaria Dionex ??d?"11, un Detector de Red de Fotodiodos PDA-100MR de Dionex y un espectrómetro de masas AQAMR (LC-1 y LC-2) de Finnigan.
Los tiempos de retención de LC se obtienen usando las siguientes condiciones de elución: - LC-1: HPLC Analítica en una columna C18 MSMR de Ascentis Express (4.6x30 mm, 2.7 µp?, Waters) ; Gradiente lineal de agua/0.04% de TFA (A) y MeCN (B) de 5% a 95% de B durante 1.5 min; caudal 4.5 ml/min, detección a 210 nm.
- LC-2: HPLC Analítica en una columna Zorbax SB-AQMR (4.6x50 mm, 5 µp?, Agilent); Gradiente lineal de agua/0.04% de TFA (A) y MeCN (B) de 5% a 95% de B durante 1.5 min; caudal 4.5 ml/min, detección a 210 nm.
- LC-3: HPLC Analítica en una columna C-18 SBMR de Agilent, (1.8 µp\, 2.1 x 50 mm) ; gradiente lineal de agua/0.04% de TFA (A) y MeCN (B) de 5% a 95% de B durante 1.5 min., caudal 4.5 ml/min, detección a 210 nm.
Las purificaciones preparatorias para HPLC/MS se realizan en un sistema de bombas en gradiente a alta presión, binario, Gilson 333/334^ con un tomamuestras automático y recolector de fracciones Gilson 215, un detector modelo UVD340U DAD de Dionex, un detector modelo PL-ELS 1000 ELS de Polymer Labs y un detector de MS modelo AQA de Finnigan o un detector de MS MSQ Plus de Thermo, que usa una columna Atlantis T3MR de Waters (10 µp?, 30 x 75 mm) , con un gradiente lineal de MeCN (A) y agua/0.5% de ácido fórmico (B) durante 5 min. ; caudal 75 ml/min.
Los espectros RMN-1!. son registrados en un espectrómetro 300VX FT-NMR de Varían Mercury o en un espectrómetro Bruker Advance II 400. Los desplazamientos químicos (d) son informados en partes por millón (ppm) en relación a las resonancias protónicas resultantes de la deuterización incompleta del solvente de RMN, por ejemplo, para DMSO <5(H) 2.49 ppm, y las abreviaturas s, d, t, q, m y br se refieren a singulete, doblete, triplete, cuarteto, multiplete y amplio, respectivamente.
Las HPLC analíticas en una fase estacionaria quiral, se realizan en una columna ChiralPak IA de Daicel (4.6 X 250 mm, 5 µt?) . Las condiciones típicas de la HPLC quiral son una mezcla isocrática de 80% de heptano y 20% de EtOH, con una velocidad de flujo de 0.8 mL/min., detección a 210 nm (HPLC-1 quiral) .
La HPLC preparatoria en una fase estacionaria, quiral se realizan en una columna ChiralPak AD-H de Daicel (20 X 250 mm, 5 µp) . Las condiciones típicas de HPLC quiral son una mezcla isocrática de 50% de EtOH y 50% de hexano, con un caudal de 16 mL/min., detección a 210 nm (HPLC-2 quiral) .
A.l Síntesis de derivados de 2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-amina enriquecidos enantioméricamente A.1.1 Síntesis de 6-fluoro-1, 2 , 4 , 9-tetrahidroespiro [carbazol- 3 , 2' - [1, 3] dioxolano] A una suspensión de MgS04 (18.4 g, 0.154 mol) en DCM (500 mi) se agregaron 1 , 4 -dioxaespiro [4.5] decan- 8 -ona (48.0 g, 0.308 mol) y clorhidrato de 4-fluorofenilhidrazina (50.0 g, 0.308 mol). Luego, se agregó TEA (43.8 mi, 0.308 mol) en gotas durante 5 min. La temperatura interna subió de 17°C a 25°C al agregarse TEA. Se dejó agitar la suspensión resultante a temperatura ambiente durante 4 h y fue filtrada. El sólido de color blanco fue lavado dos veces con DCM y el producto filtrado fue concentrado a presión reducida. La suspensión espesa de color anaranjado fue suspendida en tolueno (500 mi) y se agregó ZnCl2 (38.6 g, 0.283 mol). La solución de color anaranjado oscuro resultante fue agitada a reflujo usando un aparato Dean-Stark durante 12 h. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla de color negro resultante fue filtrada en celite. El sólido fue lavado con acetato de isopropilo, el producto filtrado orgánico fue basificado con NaOH 1N (hasta H ~ 12) . La fase acuosa fue extraída con acetato de isopropilo, los extractos orgánicos combinados fueron pasados a través de celite, secados sobre Na2S04/ filtrados y concentrados en vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color castaño oscuro.
LC-MS (LC-2) : tR: 0.80 min. / [M+H] + : 248.19.
A.1.2 Síntesis de 6-fl oro-4, 9-dihidro-lH-carbazol-3- (2ff) -ona Una solución de 6 -fluoro-1 , 2 , 4 , 9-tetrahidroespiro [carbazol-3 , 2 ' - [1 , 3] dioxolano] (33.7 g, 0.136 mol) en ácido fórmico (123 mi) fue agitada a temperatura ambiente durante 4h30. Luego se agregó cuidadosamente agua a 0°C, la suspensión resultante fue agitada durante 30 min a 0-5°C. La suspensión fue retirada por filtración y el sólido de color amarillo fue lavado dos veces con agua (2x14 mi) , secado en alto vacío durante la noche para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo.
RMN- 1H (DMSO-dg) : d 2.75 (m, 2H) ; 3.15 (m, 2H) ; 3.5 (s, 2H) ; 6.85 (m, 1H) ; 7.1 (dd, 1H) ; 7.25 (m, 1H) ; 11.05 (s, 1H) .
A.1.3 Síntesis de (S) -6-fluoro-iV- ( (R) -1-feniletil) -2,3,4,9- tetrahidro- 1H-carbazol - 3 -amina Una mezcla de 6-fluoro-4 , 9-dihidro-lH-carbazol-3-(2H) -ona (15 g, 0.074 mol) y ( ) -a-metilbencilamina (9.6 mi, 0.074 mol) en tolueno seco (100 mi) fue agitada a reflujo durante 5h usando un aparato Dean-Stark. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue concentrada en vacío para proporcionar la imina sin refinar que fue usada en el siguiente paso sin purificación adicional (muy inestable en presencia de aire) .
A una solución fría (-50°C) de tetrahidroborato de tetra-n-butilamonio (20.9 g, 0.081 mol) en DCM seco (80 mi) se agregó en gotas durante 2h una solución de la imina anterior (22.6 g, 0.074 mol) en DCM seco (80 mi) . Después de completar la adición, se dejó entibiar la mezcla de reacción hasta 15°C durante la noche. Luego de agregarse lentamente H2S04 2N (40 mi) , (durante 30 min.) a 4°C, comenzó a precipitarse un sólido. Se agregaron 10 mi más de H2S04 2N y la mezcla fue agitada a 4°C durante 45 min. El sólido fue retirado por filtración, lavado con agua y secado en vacío para producir un sólido de color ligeramente castaño, sin refinar. Este sólido fue disuelto en una mezcla de acetato de isopropilo (135 mi) , MeOH (40 mi) y NaOH 1N (135 mi) y la mezcla fue agitada vigorosamente durante 45 min. , la solución se tornó de color castaño/morado. Si el sólido no se había disuelto completamente se agregaron más iPrOAc/MeOH/ aOH (1 vol de cada uno) . Las capas fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con EA. Las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04, filtradas y concentradas a la mitad del volumen. Se agregó a esta solución MeOH (35 mi) y fue enfriada hasta 4°C y se agregó, gota a gota, HCl 4N en dioxano (0.45 vol) y la mezcla fue agitada a 4°C durante lh. El producto precipitado resultante fue retirado por filtración y secado en vacío para producir la sal de HCl como cristales de color blanco. Este sólido fue suspendido en una mezcla de EA (80 mi), MeOH (45 mi), y se agregó NaOH 1N (80 mi) , la solución de color amarillo claro resultante fue agitada durante 20 min. Las capas fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con EA. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04, filtradas y concentradas en vacío para proporcionar 8.96 g (35%, de 95/5) del compuesto del título como un sólido de color blanco.
LC-MS (LC-3): tR: 3.63 min . / [M+H] + : 309.2.
Comentario: La asignación del centro estereogénico en la posición 3 del derivado de 2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-amina obtenido fue realizada en analogía con Rosentreter U. colaboradores, Arzneim. -Forsch. 1989, 35(12), 1519-1521.
A.1.4 Síntesis de (R) - 6-fluoro-iV- ( (S) - 1- feniletil) -2,3,4,9- tetrahidro- 1 -carbazol - 3 -amina Siguiendo el mismo procedimiento que para (S)-6-fluoro-N- ( (R) -1-feniletil) -2 , 3 , 4 , 9- tetrahidro-lH-carbazol -3 -amina pero usando (S) - -metilbencilamina para la aminación reductiva se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color blanco.
LC-MS (LC-3) : tR: 4.01 rain./ [M+H]+: 309.2.
Comentario: La asignación del centro estereogénico en la posición 3 del derivado de 2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-amina obtenido fue realizada en analogía con Rosentreter U. y colaboradores, Arzneim. -Forsch. 1989, 35(12), 1519-1521.
A.1.5 Síntesis de (S) - 6- fluoro-2 , 3 , 4, 9- tetrahidro-lH- carbazol-3 -amina A una solución desgasificada de (S) - 6-fluoro-iV- ( (R) -1-feniletil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-amina (8.96 g, 0.029 mol) en una mezcla de THF (60 mi), MeOH (20 mi) y AcOH (10 mi) se agregó Pd(OH)2 al 20% (1.34 g) . La mezcla fue evacuada tres veces y la reacción fue colocada bajo 1 atmósfera (balón) de H2. Fue agitada a temperatura ambiente durante 10 h y filtrada a través de celite. La almohadilla fue enjuagada con THF/MeOH y el producto filtrado fue concentrado a 50 mi. El residuo fue disuelto en EA, y lavado con NaOH 1N. La fase acuosa fue extraída con EA y las fases orgánicas combinadas fueron secadas sobre Na2S04, filtradas y concentradas en vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco.
LC-MS (LC-2) : tR: 0.64 min . / [M+H+MeCN] + : 246.19 HPLC (HPLC-1 quiral) : tR: 36.9 min ( S- isómero) ; tR: 40.0 min (R- isómero) ; (ee: 93.6%) .
A.1.6 Síntesis de (R) -6-fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lff- carbazol- 3 -amina Siguiendo el mismo procedimiento que para (S)-6-fluoro-2 , 3,4, 9-tetrahidro-lfí-carbazol-3 -amina, la hidrogenación de (R) -6-fluoro-N- ( (S) -1-feniletil) -2,3,4,9-tetrahidro-lJí-carbazol-3-amina (8.7 g, 0.028 mol) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color blanco.
LC-MS (LC-2): tR: 0.64 min . / [M+H+MeCN] + : 246.19 HPLC (HPLC-1 quiral) : tR: 37.1 rain (isómero S) ; tR: 39.2 min. (isómero R) ; (ee: 94.2%).
A.1.7 Síntesis de (6-fluoro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3 - carbamato de (S) -tere-butilo A una solución de (S) -6-fluoro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH- carbazol-3-amina (5.2 g, 0.025 mol) y Boc20 (6.66 g, 0.030 mol) en DC seco (120 mi) se agregó DIEA (5.56 mi, 0.032 mol). Después de la agitación a temperatura ambiente durante lh45, se agregó dimetilaminoetilamina (0.66 g, 7.7 mmol) . La agitación a temperatura ambiente continuó durante 15 min. , la mezcla de reacción fue diluida en una solución acuosa, saturada de H4C1. La fase acuosa fue extraída dos veces con DCM, los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre Na2S04/ filtrados y concentrados en vacío para proporcionar un sólido sin refinar. FC (EA/n-heptano : 1/1) proporcionó el compuesto del título como una espuma de color castaño claro.
LC-MS (LC-2) : tR: 0.99 min. / [M+H] + : 305.44.
A.1.8 Síntesis de (6- fluoro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lJí-carbazol -3 - il) carbamato de (R) -tere-butilo Siguiendo el mismo procedimiento que para (6-fluoro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3 -il) carbamato de (S) -tere-butilo, se obtuvo el compuesto del título como una espuma de color castaño claro.
LC-MS (LC-2) : tR: 1.00 min . / [M+H] + : 305.12.
A.1.9 Síntesis de 2- (3- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -6-fluoro- 3 , 4 -dihidro-lff-carbazol -9 [2H) -il) acetato de (S) -etilo Una solución de bromoacetato de etilo (3.08 mi, 0.027 mol) en DMF seco (35 mi) fue agregada en gotas a una mezcla de (6-fluoro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) carbamato de (S) - tere-butilo (6.5 g, 0.021 mol) y Cs2C03 (20.5 g, 0.063 mol) en DMF seco (145 mi) . La mezcla de reacción resultante fue agitada a 65°C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con EA. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua, solución salina, secados sobre Na2S04, filtrados y concentrados en vacío para proporcionar un sólido de color amarillo sin refinar.
FC (EA/n-heptano : 1/1) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo pálido.
LC-MS (LC-2): tR: 1.04 min. / [M+H] + : 391.5.
A.1.10 Síntesis de 2- (3- ( (terc-butoxicarbonil) amino) -6- fluoro-3, -dihidro-lff-carbazol-9 (2H) -il) acetato de (R) -etilo Siguiendo el mismo procedimiento que para 2 ( ( terc-butoxicarbonil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol- (2H) -il) acetato de (S) -etilo, se obtuvo compuesto del título como una espuma de color blanco.
LC-MS (LC-2) : tR: 1.06 min./[M+H]+: 391.16.
A.1.11 Síntesis de clorhidrato de 2- (3-amino-6-fluoro-3, dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acetato de (S) -etilo A una solución fría (0°C) de 2- (3- ((terc-butoxicarbonil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acetato de (S) -etilo (8.2 g, 0.021 mol) en DCM seco (50 mi) se agregó en gotas HCl 4N en dioxano (52.5 mi, 0.21 mol). La mezcla de reacción resultante fue agitada a 0°C durante 2 h y después a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción fue concentrada en vacío y el sólido resultante fue disuelto en EtOH (70 mi) y se agregó HCl 3N en EA (7 mi) a 0°C.
La mezcla de reacción fue agitada a reflujo durante la noche. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue concentrada en vacío para proporcionar el compuesto del título como un polvo de color beige.
LC-MS (LC-2) : tR: 0.63 min./[M+H]+: 291.08.
A.1.12 Síntesis de clorhidrato de 2- (3-amino-6-fluoro-3,4- dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acetato de (R) -etilo Siguiendo el mismo procedimiento que para el clorhidrato de 2- (3-amino-6-fluoro-3,4-dihidro-líí-carbazol-9 (2H) -il) acetato de (S) -etilo, se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color beige.
LC-MS (LC-2): tR: 0.64 min . / [M+H] + : 291.16 A.1.13 Síntesis de (6-fluoro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lff-carbazol- 3-il) carbamato de bencilo Una solución de (4-oxociclohexil) carbamato de bencilo (21.7 g, 87.8 mmol) y clorhidrato de 4- fluorofenilhidrazina (14.3 g, 87.8 mmol) en AcOH glacial (148 mi) fue agitada a reflujo durante lh30. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue diluida con EA y lavada con una solución acuosa, saturada de NaHC03. La fase acuosa fue extraída dos veces con EA, los extractos orgánicos combinados fueron lavados con una solución acuosa, saturada de NaHC03, agua y solución salina, secados sobre MgS04, filtrados y concentrados en vacío para proporcionar el compuesto del título como una espuma color de castaño claro que fue usada para el próximo paso sin purificación adicional.
LC- S (LC-1) : tR: 0.83 min. / [M+H] + : 339.25.
A.1.14 Síntesis de 2- (3- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -6- fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acetato de etilo A una solución de (6-fluoro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH- carbazol-3 -il) carbamato de bencilo (29.8 g, 87.9 mmol) en acetona (252 mi) se agregó Cs2C03 (71.6 g, 219.8 mmol). La suspensión de color castaño claro resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 10 min. , luego se agregó bromoacetato de etilo (19.5 mi, 176 mmol) en gotas. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 48 h, vertida en agua y extraída con EA. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua y solución salina, secados sobre MgS04, filtrados y concentrados en vacío para proporcionar un sólido sin refinar.
FC (EA/n-heptano: l/l) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.
LC-MS (LC-2) : tR: 0.88 min./[M+H]+: 425.26.
Los dos enantiómeros del producto obtenido fueron separados empleando la HPLC quiral preparatoria: 2- (3- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -6-fluoro-3 , 4 -dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acetato de (S)-etilo: HPLC (HPLC-2 quiral): tR: 8.42 min; 2- (3- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -6-fluoro-3 , 4 -dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acetato de (R) -etilo-. HPLC (HPLC-2 quiral): tR: 10.38 min.
A.1.15 Síntesis de clorhidrato de 2 - (3 -amino- 6-fluoro-3 , 4 - dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acetato de (S) -etilo Se agregó Pd-C (10%, 419 mg) a una suspensión desgasificada, agitada de 2- (3- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -6-fluoro-3,4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acetato de (S) -etilo (1.67 g, 3.93 mmol) en una mezcla de EtOH (10.5 mi) y AcOH glacial (45 mi) . La mezcla de reacción fue colocada bajo 1 atmósfera (balón) de H2 y agitada a temperatura ambiente durante lh30. La mezcla de reacción fue filtrada a través de una almohadilla de celite y el celite fue lavado con DCM. Se agregó HC1 4N en dioxano (9.75 mi) al producto filtrado que fue después concentrado en vacío. El sólido resultante fue triturado con éter dietílico, filtrado y el sólido fue enjuagado con éter dietílico, secado en vacío para proporcionar el compuesto del título como un polvo de color blanco .
LC-MS (LC-2) : tR: 0.64 min./[M+H]+: 291.21.
A.1.16 Síntesis de clorhidrato de 2- (3-amino-6-fluoro-3, - dihidro-lH-carbazol-9 (2JT) -il) acetato de (R) -etilo Siguiendo el mismo procedimiento que para el clorhidrato de 2- (3-amino-6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol- 9 (2H) -il) acetato de (S) -etilo pero usando 2- (3- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lJí- carbazol - 9 (2H) -il) acetato de (R) -etilo, se obtuvo el compuesto del título como un sólido de color blanco.
LC-MS (LC-2) : tR: 0.66 min. / [M+H] + : 291.08.
A.1.17 Síntesis del derivado de 2 - (3-heteroarilamino-3 , 4- dihidro-lH-carbazol-9- (2H) -il) acetato de (3S) - y (3R) -etilo (procedimiento general) (S) o (R) Una mezcla del derivado de clorhidrato de 2-(3-amino- 3, 4-dihidro-líí-carbazol-9- (2HJ -il) acetato de (3S) -etilo respectivo (0.122 mmol), DIEA (0.306 mmol, 2.5 eq) y el derivado de haluro apropiado R3-X (0.122 mmol) en MeCN seco (1 mL) fue irradiada en un horno de microondas a 180°C durante 20 min. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, los productos fueron purificados directamente por HPLC preparatoria para proporcionar el compuesto deseado.
En analogía, los otros enantiómeros fueron preparados a partir del derivado de clorhidrato de 2- (3-amino-3 , 4-dihidro-lH-carbazol- 9- (2HJ -il) acetato de (3R) -etilo respectivo.
Preparación de compuestos intermedios Los siguientes derivados de 2- (3-heteroarilamino-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9- (2H) -il) acetato de (3S) - y (3R) -etilo fueron sintetizados según el procedimiento general anterior (X como se usa aquí para el derivado de haluro R3-X representa cloruro) : Tabla 1 A.2 Síntesis de derivados racémicos de 2,3,4,9-tetrahidro-lH- carbazol-3 -amina A.2.1 Síntesis de derivados de (2,3,4,9-tetrahidro-lH- carbazol-3-il) carbamato de bencilo bencilo (1 g, 4 mmol) y el derivado de clorhidrato de arilhidrazina sustituido en la posición 4 (1 eq) respectivo, en AcOH glacial (6.8 mi) fue agitado a reflujo durante lh.30. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue diluida con EA y lavada con una solución acuosa, saturada de NaHC^. La fase acuosa fue extraída dos veces con EA, los extractos orgánicos combinados fueron lavados con una solución acuosa, saturada de NaHC03, agua y solución salina, secados sobre MgS04, filtrados y concentrados en vacío para proporcionar el compuesto del título como una espuma que fue usada en el siguiente paso sin purificación adicional.
Los siguientes derivados de (2 , 3 , 4 , 9- tetrahidro-lH-carbazol-3-il) carbamato de bencilo fueron sintetizados según el procedimiento general anterior.
Tabla 2 A.2.2 Síntesis de derivados de 2- (3- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) - il) acetato de etilo A una solución del derivado de (2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-3-il) carbamato de bencilo respectivo (4 mmol) en acetona (11.5 mi) se agregó Cs2C03 (10 mmol, 2.5 eq) . La suspensión de color castaño claro resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 10 min., luego se agregó bromoacetato de etilo (8 mmol, 2 eq) gota a gota. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 48 h, vertida en agua y extraída con EA. Los extractos orgánicos combinados fueron lavados con agua y solución salina, secados sobre MgS04, filtrados y concentrados en vacío para proporcionar un sólido sin refinar .
FC (EA/n-he tano : 1/1) proporcionó el compuesto del título como un sólido de color blanco.
Los siguientes derivados de 2- (3- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acetato de etilo fueron sintetizados según el procedimiento general anterior.
Tabla 3 A.2 . 3 Síntesis de derivados de bromhidrato de 2 - ( 3 -amino- 3 , 4 - dihidro-lií-carbazol- 9 ( 2H) -il) acetato de etilo A una solución del derivado de 2- (3- ( ( (benciloxi) carbonil) amino) -3, 4-dihidro-lfí-carbazol-9 (2H) -il) acetato de etilo respectivo (500 mg) en AcOH glacial (12 mi) se agregó HBR al 33% en AcOH (3 mi) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante lh y concentrada después en vacío para proporcionar un aceite sin refinar. La trituración con una mezcla de éter dietílico/DC (9/1) proporcionó el compuesto del título como un sólido.
Los siguientes derivados de bromhidrato de 2- (3-amino-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) cetato de etilo fueron sintetizados según el procedimiento general anterior.
Tabla 4 A.2.4 Síntesis de derivados de 2- (3 -oxo-3 , 4 -di idro-lH- carbazol-9 (2H) -il) acetato de etilo .1 Preparación de derivados de 2- (1, 2-dihidroespiro [carbazol-3 , 2 ' - [1, 3] dioxolan] -9 (4ff) -il) acetato de etilo Procedimiento general: A una solución del derivado de 1,2,4,9-tetrahidroespiro [carbazol-3 , 2 ' - [1 , 3] dioxolano] apropiado (preparado tal como 6 -fluoro-1 , 2 , 4 , 9-tetrahidroespiro [carbazol-3 , 2 '- [1 , 3] dioxolano] ) (20 mmol) en acetona seca (65 mL) , se agregó Cs2C03 (2.5 eq) . La suspensión resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 10 min. bajo argón, y luego se agregó bromoacetato de etilo (2 eq) . La reacción fue agitada durante dos días bajo argón, filtrada en celite y la torta fue lavada con acetona. El producto filtrado fue concentrado en vacío y el residuo fue vertido en agua. La fase acuosa fue extraída con EA, los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre MgS04, filtrados y concentrados en vacío para proporcionar un aceite sin refinar.
FC (EA/n-heptano : 1/1) proporcionó el compuesto del título como un sólido.
El siguiente derivado: 2- (1,2-dihidroespiro [carbazol-3 , 2 ' - [1, 3] dioxolan] - 9 (4H) -il) acetato de etilo fue sintetizado según el procedimiento general anterior. 2- (6-Fluoro-l,2-dihidroespiro[carbazol-3,2' - [1, 3] dioxolan] -9- (4H) -il) acetato de etilo LC-MS (LC-2) : tR: 0.89 min./[M+H]+: 334.12.
A.2. .2 Preparación de derivados de 2- (3-oxo-3,4-dihidro-lH- carbazol-9 (2H) -il) cetato de etilo Procedimiento General: Se agitó una solución del derivado de 2- (1,2-dihidroespiro [carbazol-3 , 2 ' - [1, 3] dioxolan] -9 (4H) -il) acetato de etilo respectivo (20 mmol) en ácido fórmico puro (17 mL) a temperatura ambiente durante 4h30 bajo argón. A continuación, la mezcla de reacción fue enfriada hasta 4°C y enfriada rápidamente por medio de la adición de agua (2 mL) . La suspensión resultante fue agitada durante 30 min. y luego, filtrada. El sólido fue secado después en alto vacío.
El siguiente derivado de 2- (3 -oxo-3 , 4 -dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acetato de etilo fue sintetizado según el procedimiento general anterior: 2- (6-Fluoro-3-oxo-3,4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acetato de etilo LC-MS (LC-2) : tR: 0.85 min./[M+H]+: 290.02.
A.2.5 Síntesis de derivados de 2- (3-heteroarilamino-3, 4- dihidro-lff-carbazol-9- {2H) -il) acetato de etilo Procedimiento general A (por vía de la aminación reductiva) : A una mezcla del derivado de 2 - (3 -oxo-3 , 4 - dihidro- lH-carbazol- 9 ( 2H) -il) acetato de etilo respectivo (50 mg) , R3-NH2 (1.1 eq) en DCM seco (1 mL) se agregó NaBH(OAc)3 (2.2 eq) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante la noche y vertida en una solución saturada de NaHC03. La capa orgánica fue secada sobre MgS04 anhidro, filtrada y concentrada en vacío para producir un aceite sin refinar. Los productos fueron purificados por medio de la HPLC preparatoria para proporcionar el compuesto deseado.
Los siguientes derivados de 2- (3 -heteroarilamino- 3 , 4-dihidro-lfí-carbazol-9- (2H) -il) acetato de etilo fueron sintetizados según el procedimiento general A anterior: Tabla 5 Procedimiento general B (por vía de la alg ilación) : Una mezcla del derivado de bromhidrato de 2- (3-amino-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9- (2HJ -il) acetato de etilo respectivo (0.122 mmol) , DIEA (0.306 mmol, 2.5 eq) y el derivado de haluro apropiado 3-X (0.122 mmol) en MeCN seco (1 mL) fue irradiada en un horno de microondas a 180 °C durante 20 min. Después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, los productos fueron purificados directamente por medio de la HPLC preparatoria para proporcionar el compuesto deseado .
Los siguientes derivados de 2- (3 -heteroarilamino- 3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9- {2H) -il) acetato de etilo fueron sintetizados según el procedimiento general B anterior (X, tal como se usó para el derivado de haluro R3-X, representa cloruro) : Tabla 6 B. Síntesis de compuestos finales de la fórmula (I) (procedimiento general) Método A (para los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 representa hidrógeno) (por vía de la saponificación) A una solución del derivado de 2 - (3- heteroarilamino-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9- (2 ) -il) acetato de etilo respectivo (0.15 mmol) en MeCN (1 mL) , se agregó NaOH 1N (0.4 mL, 0.4 mmol) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante lh, luego se agregó HC1 al 37% (0.1 mL) a 0°C. Los productos fueron purificados directamente por medio de la HPLC preparatoria para proporcionar el compuesto final.
Método B (por vía de la alquilación) A una solución fría (0°C) del derivado de 2-(3-heteroarilamino-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9- {2H) -il) acetato de etilo respectivo (0.06 mmol) en DMF seco (0.6 mL) , se agregó NaH (0.12 mmol, 2 eq) . La mezcla de reacción fue agitada a 0°C durante 30 min., luego se agregó el derivado de haluro apropiado ( 2-X) (0.24 mmol, 4 eq) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 3h. Se agregó NaOH 1N (5.5 eq) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante lh y luego se agregó HCl al 37% hasta alcanzar un pH 1-2. Los productos fueron purificados directamente por medio de la HPLC preparatoria para proporcionar el compuesto final.
Método C (por vía de la aminación reductiva) A una mezcla del derivado de 2- (3 -heteroarilamino-3 , 4 -dihidro- lfí-carbazol- - (2H) -il) acetato de etilo respectivo (0.045 mmol) y el aldehido apropiado (10 eq) en AcOH glacial (0.4 mL) , se agregó NaBH3CN en porciones (10 eq) . La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 45 min. , luego se agregó NaBH3CN (10 eq) adicional y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se agregó NaOH acuoso al 30% hasta alcanzar un pH 9-10 y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Luego se agregó agua y HC1 de 37% (hasta un pH 1-2) y la mezcla de reacción fue extraída con DCM. Los extractos orgánicos combinados fueron secados (MgS04) , filtrados y concentrados en vacío para proporcionar el ácido sin refinar. Los productos fueron purificados directamente por medio de la HPLC preparatoria para proporcionar el compuesto final.
Preparación de ejemplos Los siguientes derivados de ácido 2- (3-heteroarilamino-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9- {2H) -il) acético fueron sintetizados según los procedimientos generales anteriores (X, tal como se usó para el derivado de haluro R2-X del Método B, representa yoduro excepto en los ejemplos 27 y 34 (X = Br) y en el ejemplo 41 (X = OTf ) ) : Tabla 7 Pruebas Biológi Preparación de membranas del receptor hCRTH2 y ensayo de desplazamiento de radioligandos : Primero, se separaron las células HEK293 -hCRTH2 recombinantes de placas de cultivo en 5 mi de amortiguador A por placa (Amortiguador A: Tris 5 mM, MgCl2-6H20 1 mM, pH=7.4) usando una espátula de goma. Las células fueron transferidas después a tubos de centrifugación y centrifugadas durante 5 min a 400 g. La pelotilla de células fue suspendida nuevamente en el mismo amortiguador y los tubos fueron congelados a -80 °C. Las células fueron descongeladas y se generaron fragmentos de membrana por homogeneización usando un homogenizador PolytronMR (30 segundos) . Los fragmentos de membrana fueron centrifugados, luego, a 3000 g durante 20 minutos y suspendidos nuevamente en el amortiguador C (Amortiguador C: Tris 75. mM, MgCl2 25 mM, Sacarosa 250 mM pH 7.4). Las alícuotas de fragmentos de membrana fueron almacenadas a -20°C.
Se realizó un ensayo de enlace en un volumen final del ensayo de 250 µ?. Primero, se colocó en cada pocilio 25 µ? del compuesto experimental, diluido previamente en Amortiguador de Enlace (Amortiguador de enlace: Tris-Base 50 mM, NaCl 100 mM, EDTA 1 mM, BSA al 0.1% (sin proteasa) , NaN3 al 0.01%, MnCl2 10 mM pH 7.0) . Después de la adición de 75 µ? de Amortiguador de Enlace, se agregó a cada pocilio 50 µ? del radioligando H3-PGD2 (a 2.5 nM (220,000 dpm por pocilio) de ANAWA ART0662) . Se inició el ensayo de enlace agregando 100 µ? de fragmentos de membrana CRTH2, alcanzando una concentración final de 20 µg/pocillo. Para el enlace no específico, se agregó PGD2 a la mezcla de reacción hasta alcanzar una concentración final de 10 mM. Esta mezcla de ensayo fue incubada durante 90 minutos a temperatura ambiente y filtrada después a través de una placa de 96 pocilios con filtro GF/C remojada previamente durante 3 horas en polietilenimina (PEI) 0.5%. Los pocilios de filtro fueron lavados tres veces con Amortiguador de Enlace helado. Luego, se agregó 40 µ? de Microscint-40 (Packard) a cada pocilio y se cuantificó la radioactividad retenida usando un dispositivo Topcount (Packard) .
Las actividades antagonistas de los compuestos ejemplificados se exponen en la Tabla 8.
Tabla 8 Ensayo de Desplazamiento de Radioligandos en Albúmina de Suero Humano (HSA) : El ensayo de desplazamiento de radioligandos en presencia de albúmina de suero humano (HSA) se realizó en la forma descrita anteriormente, con las siguientes modificaciones, Amortiguador de Enlace-HSA: Amortiguador de enlace + Albúmina de Suero Humano al 0.5% A1887 Sigma (en lugar de BSA al 0.1%) . En cada pocilio se colocó un volumen de 25 µ? del compuesto experimental, diluido previamente en Amortiguador de Enlace-HSA. Después de agregar 75 µ? de Amortiguador de Enlace-HSA, se agregó a cada pocilio 50 µ? de H3-PGD2 (2.5 nM (220,000 dpm por pocilio) de A AWA ART0662) . El protocolo restante fue idéntico a aquel descrito anteriormente .
Las actividades antagónicas de los compuestos se exponen en la Tabla 9.
Tabla 9 Referencias Bibliográficas: Shimizu T, Yamashita A, Hayaishi O. Specific binding of prostaglandin D2 to rat brain synaptic membranes . (Enlace específico de prostaglandina D2 a membranas sinápticas de cerebro de rata). J. Biol. Chem. 1982., Vol. 257:13570-13575. Fortini A, Modesti PA, Abbate R, Gensini GF, Neri Serneri GG. Heparin does not interfere with prostacyclin and prostaglandin D2 binding to platelets. (La heparina no interfiere en el enlace de prostaciclina y prostaglandina D2 a plaquetas) . Thromb. Res.1985. Vol. 40:319-328.
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Las células poliraorfonucleares fueron suspendidas nuevamente en amortiguador de ensayo (lx PBS con Ca2+/Mg2+ complementado con BSA al 0.1%, HEPES 10 mM y Glucosa 10 mM, pH 7.4) a 5x 10s células/ml y teñidas con anti-CD49d-APC ( (APC=Aloficocianina) durante 1 hora a temperatura ambiente. Los compuestos experimentales, en diversas concentraciones, fueron pre-incubados durante 10 min. en plasma humano (tratado con el anticoagulante inhibidor de trombina) . Luego el plasma humano se agregó a las células polimorfonucleares hasta alcanzar un 50% del volumen final del ensayo con células polimorfonucleares a 4xl06 células por mi. Después de la incubación durante 10 minutos a 37 °C, las células polimorfonucleares fueron activadas durante 5 min a 37 °C mediante la adición de PGD2 hasta alcanzar una concentración final de 100 nM. La activación fue detenida por la adición de 0.5 mi de paraformaldehído (1%).
Inmediatamente después de su fijación con paraformaldehído, las muestras fueron analizadas con un citómetro de flujo FACSCanto"* (BD Biosciences) y las células diana o blanco fueron identificadas por sus características de dispersión frontal (FSC, por sus siglas en inglés) y de dispersión lateral (SSC, por sus siglas en inglés) . Los eosinófilos fueron identificados por la señal anti-CD49d-APC y su perfil de dispersión lateral (SSC) característico. Se cuantificaron las reacciones de cambio de forma, indicadoras de la activación de eosinófilos, como el porcentaje de células con un aumento en la dispersión frontal.
Las actividades antagonistas de los compuestos ejemplificados se exponen en la Tabla 10 .
Tabla 10 Ensayo de Movilización del Calcio Intracelular FLIPR) : Se cultivan células (HEK-293) , que expresan el receptor hCRTH2 en forma estable bajo el control del promotor de citomegalovirus a partir de una inserción única del vector de expresión pcDNA5 (Invitrogen) , hasta alcanzar confluencia en medio DMEM (bajo contenido de glucosa, Gibco) complementado con suero de ternera fetal al 10% (Bioconcept, Suiza) en condiciones típicas de células de mamífero (37°C en una atmósfera humidificada con C02 al 5%) . Las células fueron separadas de las placas de cultivo usando un amortiguador de disociación (EDTA al 0.02% en PBS, Gibco) durante 1 min, y recolectadas por centrifugación a 200 g a temperatura ambiente durante 5 min en el amortiguador de ensayo (partes iguales de BSS de Hank (HBSS, Bioconcept) y DMEM (bajo contenido de glucosa, sin rojo de fenol, Gibco)). Después de la incubación durante 45 min (37°C y C02 al 5%) en presencia de 1 uM de Fluo-4MR y Pluronic F-127MR al 0.04% (ambos de Sondas Moleculares) y HEPES 20 mM (Gibco) en el amortiguador de ensayo, las células fueron lavadas y suspendidas nuevamente en el amortiguador de ensayo, luego fueron sembradas en placas de ensayo FLIPR de 384 pocilios (Greiner) a 50,000 células en 66 µ? por pocilio, y sedimentadas por centrifugación .
Se preparan soluciones madre de los compuestos experimentales a una concentración de 10 mM en DMSO, y se diluyen en serie en el amortiguador de ensayo hasta alcanzar las concentraciones requeridas para las curvas de respuesta a la dosis de inhibición. Se usa prostaglandina D2 (Biomol, Plymouth Meeting, PA) como agonista.
Se opera un instrumento FLIPR TetraMR (Molecular Devices) siguiendo las instrucciones usuales del fabricante, agregando 4 µ? del compuesto experimental disuelto a 10 mM en DMSO y diluido antes del experimento en el amortiguador del ensayo para obtener la concentración final deseada. 10 µ? de prostaglandina D2 80 nM (Biomol, Plymouth Meeting, PA) en el amortiguador del ensayo, complementado con albúmina de suero de bovino al 0.8% (contenido de ácido graso <0.02%, Sigma) , luego se agregan hasta obtener una concentración final de 10 nM y 0.1%, respectivamente. Se supervisan los cambios de fluorescencia antes y después de la adición de los compuestos experimentales a ?ß?=488 nm y ?ßp1=540 nm. Los valores máximos de emisión sobre el nivel base después de la adición de prostaglandina D2 se exportan después de restar los valores de referencia. Los valores son normalizados hasta alcanzar el control de nivel alto (sin compuesto experimental agregado) después de restar el valor de referencia (sin prostaglandina 2 agregada) . Se usa el programa XLlfit 3.0 (IDBS) para ajustar los datos a una curva de respuesta a la dosis en un sitio único de la ecuación (A+ ( (B-A) / (1+ ( (C/x) AD) ) ) ) y para calcular los valores IC50.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (14)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula (I) : ( caracterizado porque R1 representa hidrógeno, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C4) , halógeno, trifluorometoxi o trifluorometilo; R2 representa hidrógeno, alquilo (Ci-C4) , alcoxi (Ci-C2) -alquilo (C2-C3) , fluoroalquilo (Ci-C4) o cicloalquil (C3-C6) -alquilo (Ci-C2) ; y R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono-, di- o tri-sustituido, en donde los sustituyentes son elegidos independientemente del grupo constituido por halógeno, alquilo (Cx-C4) , cicloalquilo (C3-C6) , alcoxi [ Cx -C4) , fluoroalquilo (Ci-C4) y fenilo; o una sal de tal compuesto.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa flúor, cloro o trifluorometilo; R2 representa hidrógeno, metilo, 2-metoxi-etilo o ciclopropil-metilo; y R3 representa un grupo heteroarilo el cual es mono-sustituido por flúor o cloro; o una sal de tal compuesto.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa flúor; R2 representa hidrógeno o metilo; y R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono-sustituido por flúor, cloro o trifluorometilo; o una sal de tal compuesto.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa halógeno; o una sal de tal compuesto.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4, caracterizado porque R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo, 2-metoxi-etilo, 2 , 2-difluoroetilo o ciclopropil-metilo; o una sal de tal compuesto.
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R2 representa metilo; o una sal de tal compuesto.
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4 a 6, caracterizado porque R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono-sustituido por halógeno, metoxi, trifluorometilo o fenilo; o una sal de tal compuesto.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 7, caracterizado porque R3 representa un grupo heteroarilo el cual no es sustituido o es mono- sustituido por flúor, cloro o trifluorometilo , en donde el grupo heteroarilo es elegido del grupo constituido por pirimidilo, benzoxazolilo y benzotiazolilo; o una sal de tal compuesto.
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo constituido por: ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (5-fluoropirimidin-2-il) amino) -3,4-dihidro-lH-carbazol-9- (2H) -il) acético; ácido (3R) -2- (6-fluoro-3- ( (5-fluoropirimidin-2-il) amino) -3,4-dihidro-lH-carbazol-9- (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (5-cloropirimidin-2-il) amino) -3,4-dihidro-lH-carbazol-9- (2H) -il) acético; ácido (3R) -2- (6-fluoro-3- ( (5-cloropirimidin-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lfí-carbazol-9- (2H) -il) acético; ácido (3R) -2- (6-fluoro-3- ( (5- (trifluorometil) irimidin-2 il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9- (2fí) -il) acético; ácido (3R) -2- (6-fluoro-3- ( (4- (trifluorometil) pirimidin-2 il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9- (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (5-fluoropirimidin-2-il) (metil) amino) -3, 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3R) -2- (6-fluoro-3- ( (5-fluoropirimidin-2-il) (metil) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -6 fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3R) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -6 fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (5- (trifluorometil) pirimidin 2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3R) -2- (6-fluoro-3- (metil (5- (trifluorometil) pirimidin 2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (4- ( trifluorometil) pirimidin 2-il) amino) -3, 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3R) -2- (6-fluoro-3- (metil (4- (trifluorometil) pirimidin 2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (pirimidin-2-il) amino) -3,4 dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3 - ( (4 , 6-dimetilpirimidin-2-il) (metil) ámino) -6 fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (4-metilpirimidin-2-il) amino) 3, 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-clorobenzo [d] oxazol-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- (benzo [d] oxazol-2-il (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- (benzo [d] tiazol-2-il (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (quinazolin-4 -il) amino) -3,4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (2- (trifluorometil) quinazolin-4-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (2-metilquinazolin-4-il) amino) -3 , -dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (etil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (propil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (isopropil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (ciclopropilmetil) -amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido ( 3S) -2- (6-fluoro-3 - (metil (quinazolin-2 -il) amino) -3,4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (5-fluorobenzo [d] oxazol-2-il) (metil) -amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (5-fenilpirimidin-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (5-raetoxipirimidin-2-il) (metil) -amino) -3 , -dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (6-clorobenzo [d] tiazol-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-clorobenzo [d] tiazol-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (2-metoxietil) amino) -6-fluoro-3, 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (5- (trifluorometil) piridin-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (5-fluoropiridin-2-il) (metil) -amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropiridin-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (6-fluorobenzo [d] tiazol-2-il) (metil) -amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (5-fluorobenzo [d] tiazol-2-il) (metil) -amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol- 9 (2H) -il) cético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (6-clorobenzo [d] oxazol-2-il) (metil) -amino) -3, 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; y ácido (3S) -2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (2, 2-difluoroetil) -amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; o una sal de tal compuesto.
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo constituido por: ácido (3S) -2- (3- ( (5-ciclopropilpirimidin-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- ( (6-fluorobenzo [d] oxazol-2-il) (metil) -amino) -3 , 4 -dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido (3S) -2- (6-fluoro-3- (metil (quinoxalin-2-il) amino) -3,4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (6-fluoro-3- (metil (4-metiltiazol-2-il) amino) -3, 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (3- ( (4- (terc-butil) tiazol-2-il) (metil) amino) -6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (6-fluoro-3- (metil (4- (trifluorometil) tiazol-2-il) amino) -3 , -dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (3- ( (5- (terc-butil) isoxazol-3-il) (metil) amino) - 6 -fluoro-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (6-fluoro-3- (metil (l-metil-lH-pirazol-3-il) amino) - 3 , 4 -dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) cético; ácido 2- (6-fluoro-3- (metil (5-metil-l, 3 , 4 -tiadiazol-2-il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (6-fluoro-3 - (isoxazol-3 -il (metil) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (6-fluoro-3- (metil (5-metilisoxazol-3 -il) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (6-cloro-3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -3,4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -6-metil-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -6- (trifluorometoxi) -3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; ácido 2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -6-metoxi-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; y ácido 2- (3- ( (5-cloropirimidin-2-il) (metil) amino) -6- ( trifluorometil) -3, 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -il) acético; o una sal de tal compuesto.
11. Una composición f rmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable .
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como un medicamento.
13. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad elegida del grupo constituido por enfermedades o trastornos alérgicos o inmunitarios tanto agudos como crónicos, que incluyen asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma grave, rinitis, rinitis alérgica, angioedema, alergia al veneno de insectos, alergias -a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, trastornos sistémicos de mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad intestinal inflamatoria y artritis reumatoidea; enfermedades relacionadas con eosinófilos que comprenden vasculitis de vasos pequeños como síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópica (y subconjuntos específicos de órganos de estos últimos) , síndromes hipereosinofílicos tales como neumonía eosinofílica, esofagitis eosinofílica, esofagitis por reflujo, endocarditis eosinofílica (endocarditis de Loeffler) , síndrome de eosinofilia-mialgia, fascitis eosinofílica, foliculitis pustular eosinofílica (enfermedad de Ofuji), úlceras eosinofílicas , hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE) , celulitis eosinofílica (síndrome de Wells) , leucemia eosinofílica crónica y síndrome de DRESS (erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos relacionados con fármacos) ; y enfermedades relacionadas con basófilos, que incluyen leucemia basofílica y leucocitosis basofílica.
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad elegida del grupo constituido por enfermedades o trastornos alérgicos o inmunitarios tanto agudos como crónicos, que incluyen asma, asma alérgica, asma eosinofílica, asma grave, rinitis, rinitis alérgica, angioedema, alergia por picaduras de insectos, alergias a fármacos, sinusitis alérgica, nefritis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, asma bronquial, alergia a alimentos, trastornos sistémicos de mastocitos, choque anafiláctico, urticaria, eczema, colitis ulcerosa, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , enfermedad intestinal inflamatoria y artritis reumatoidea; enfermedades relacionadas con eosinófilos que comprenden vasculitis de vasos pequeños tales como síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópica (y subconjuntos específicos de órganos de estos últimos) , síndromes hipereosinofílieos tales como neumonía eosinofílica, esofagitis eosinofílica, esofagitis por reflujo, endocarditis eosinofílica (endocarditis de Loeffler) , síndrome de eosinofilia-mialgia, fascitis eosinofílica, foliculitis pustular eosinofílica (enfermedad de Ofuji), ulceras eosinofílicas , hiperplasia angiolinfoide con eosinofilia (ALHE) , celulitis eosinofílica (síndrome de Wells) , leucemia eosinofílica crónica y síndrome de DRESS (erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos relacionados con fármacos) ; y enfermedades relacionadas con basófilos, que incluyen leucemia basofílica y leucocitosis basofílica.
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