BRPI0714554A2 - 2-fenil-indàis como antagonistas do receptor de prostaglandina d2 - Google Patents

2-fenil-indàis como antagonistas do receptor de prostaglandina d2 Download PDF

Info

Publication number
BRPI0714554A2
BRPI0714554A2 BRPI0714554-3A BRPI0714554A BRPI0714554A2 BR PI0714554 A2 BRPI0714554 A2 BR PI0714554A2 BR PI0714554 A BRPI0714554 A BR PI0714554A BR PI0714554 A2 BRPI0714554 A2 BR PI0714554A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
chloro
phenyl
indol
pharmaceutically acceptable
acetic acid
Prior art date
Application number
BRPI0714554-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Zhaoxia Yang
Stephan Reiling
Thaddeus R Nieduzak
Rose M Mathew
Sharon Jackson
Keith J Harris
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of BRPI0714554A2 publication Critical patent/BRPI0714554A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

MANTA FIBROSA QUE COMPREENDE MICROFIBRAS DISPERSAS ENTRE FIBRAS DE FIAÇçO POR LIGADAS. A presente invenção refere-se a uma manta fibrossa não-tecida que compreende uma matriz de fibras de fiação por fusão continuas, ligadas em uma forma auto-sustentável coerente e microfibras preparadas separadamente, dispersas entre as fibras de fiação por fusão. As microfibras podem ter diâmetros medianos medianos menores que um dois micrômetros. O método para preparação de tal fibrosa não-tecida compreende o estabelecimento de um fluxo de fibras de fiação orientadas contínuas contando um eixo longitudinal, o estabelecimento de um fluxo de microfibras produzidas por meltblown que saem de uma matriz de meltblowing em um ponto próximo ao fluxo de fibras de fiação por fusão, com o fluxo produzido por meltblown sendo direcionado para se fundir com o fluxo de fiação por fusão e contendo um eixo longitudinal que forma um ângulo entre 0 e 90 graus com o eixo longitudinal do fluxo de fiação por fusão, capturando as fibras produzidas por meltblown no fluxo de fibras de fiação por fusão e coletando o fluxo fundido como uma manta em um coletor espaçado próximo ao ponto de intersecção dos fluxos de fiação por fusão e de meltblown.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "2-FENIL- INDÓIS COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE PROSTAGLANDINA D2".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos 2-fenila-indol, sua preparação, composições farmacêuticas contendo estes compostos, e seu uso farmacêutico no tratamento de estados patológicos capazes de ser mo- dulados pela inibição do receptor de prostaglandina D2.
Antecedentes da Invenção
O ataque por alérgenos locais em pacientes com rinite alérgica, asma brônquica, conjuntivite alérgica e dermatite atópica mostrou resultar em rápida elevação dos níveis de prostaglandina D2 "(PGD2)" nos fluidos de lavagem nasais e brônquicos, nas lágrimas e nos fluidos das câmaras da pele. A PGD2 tem muitas ações inflamatórias, tais como aumentar a perme- abilidade vascular na conjuntiva e na pele, aumentar a resistência das vias aéreas nasais, estreitar as vias aéreas e infiltração de eosinófilos na conjun- tiva e na traquéia.
PGD2 é o principal produto ciclooxigenase de ácido araquidôni- co produzido de mastócitos em ataque imunológico [Lewis, RA, Soter NA, Diamond PT, Austen KF, Oates JA, Roberts LJ II, prostaglandin D2 genera- tion after activation of rat and human mast cells with anti-IgE, J. Immunol. 129, 1627-1631, 1982]. Mastócitos ativados, uma fonte importante de PGD2, são uma das peças essenciais no acionamento da resposta alérgica em condições tais como asma, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, dermatite alérgica e outras doenças [Brightling CE, Bradding P, Pavord ID, Wardlaw AJ, New Insights into the role of the mast cell in asthma, Clin Exp Allergy 33, 550-556, 2003].
Muitas das ações da PGD2 são mediadas através de sua ação no receptor de prostaglandina tipo D ("DP"), um receptor acoplado à proteí- na G expresso no epitélio e no músculo liso.
Na asma, o epitélio respiratório já foi reconhecido como uma fonte essencial de citocinas e quimiocinas inflamatórias que acionam a pro- gressão da doença [Holgate S1 Lackie P1 Wilson S, Roche W, Davies D, Bronchial Epithelium as a Key Regulator of Airway Allergen Sensitzation and Remodeling in Asthma, Am J Respir Crit Care Med. 162, 113-117, 2000]. Em um modelo murino experimental de asma, o receptor de DP é dramatica- mente suprasregulado no epitélio das vias aéreas ao ataque de antígeno [Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A1 Honda Y, Nagai H, Narumiya S, Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017, 2000]. Em camun- dongos secos, sem o receptor de DP, ocorre uma acentuada redução na hiperatividade das vias aéreas e inflamação crônica [Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017, 2000]; dois dos aspectos cardinais da asma humana.
Também se acredita que o receptor de DP esteja envolvido na rinite alérgica humana, uma doença alérgica freqüente que se caracteriza pelos sintomas de espirro, coceira, rinorréia e congestão nasal. A adminis- tração de PGD2 ao nariz causa um aumento dose-dependente na conges- tão nasal [Doyle WJ, Boehm S, Skoner DP, Physiologic responses to intra- nasal dose-response challenges with histamine, methacholine, bradykinin, and prostaglandin in adult volunteers with and without nasal allergy, J Allergy Clin Immunol. 86(6 Pt 1), 924-35, 1990].
Antagonistas do receptor de DP mostraram reduzir a inflamação das vias aéreas e um modelo de asma experimental em porquinhos-da-índia [Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H (2001), Prevention of allergic inflamação by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751, J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001]. A PGD2, portanto, parece agir no receptor de DP e desempenha um papel importante na elucidação de certos aspectos essenciais da asma alérgica.
Antagonistas de DP mostraram ser eficazes em aliviar os sinto- mas da rinite alérgica em várias espécies, e mais especialmente mostraram inibir a congestão nasal induzida por antígeno, o sintoma mais evidente da rinite alérgica [Jones, T. R., Savoie, C., Robichaud1 A., Sturino1 C., Schei- getz, J., Lachance, N., Roy1 B., Boyd, M., Abraham1 W., Studies with a DP receptor antagonist in sheep and guinea pig models of allergic rinitis, Am. J. fíesp. Crit Care Med. 167, A218, 2003; e Arimura A1 Yasui K1 Kishino J1 A- sanuma F, Hasegawa H1 Kakudo S, Ohtani M, Arita H Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751. J Phar- macol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001].
Os antagonistas de DP também são eficazes em modelos expe-
rimentais de conjuntivite alérgica e dermatite alérgica [Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F1 Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H, Preventi- on of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S- 5751. J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001; e Torisu K, Kobayashi K,
Iwahashi M, Nakai Y, Onoda T, Nagase T, Sugimoto I, Okada Y, Matsumoto R, Nanbu F, Ohuchida S, Nakai H, Toda M, Discovery of a new class of po- tent, selective, and orally active prostaglandin D2 receptor antagonists, Bio- org. δ Med. Chem. 12, 5361-5378, 2004], Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (A),
O
em que:
R é R1CH2SO2-, R2CH2SO2NH-, ou R3NHSO2-, R1 é fenila opcionalmente substituída por halo, R2 é fenila substituída por halo, R3 é 2,6-dicloro-benzila, 3,5-dicloro-benzila, 2,4-dicloro-
feniletila, 2-metóxi-feniletila, 3-metóxi-feniletila, 4-metóxi-feniletila, 2- trifluormetila-feniletila, feniletila ou 3-fenila-n-propila, R4 é hidrogênio, R5 é cloro, R6 é hidrogênio e R8 é hidróxi; ou R é ciclo-hexilaminossulfonila, R4 é 4-cloro, 4-flúor, 4-metila ou 7-cloro,
R5 é cloro ou etila, R6 é hidrogênio ou metila, e R8 é hidróxi; ou R é ciclo-hexilaminossulfonila, R4 é hidrogênio,
R5 é cloro, R6 é hidrogênio, R8 é -NHR7, e
R7 é metila, metilsulfonila, etilsulfonila, haloalquilsulfonila ou te-
trazolila;
ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, um pro-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do pro-fármaco.
Um outro aspecto da presente invenção é uma composição farmacêutica compreendendo, uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um ou mais compostos da invenção, ou um sal, hidrato, ou solvato farma- ceuticamente aceitável do mesmo, um pro-fármaco farmaceuticamente acei- tável do mesmo, ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do pro-fármaco, em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável. Um outro aspecto da presente invenção é um método para tra-
tar um paciente que sofre de um distúrbio mediado por PGD-2 que inclui, porém sem limitação, doenças alérgicas (tais como rinite alérgica, conjuntivi- te alérgica, dermatite atópica, asma brônquica e alergia alimentar), mastoci- tose sistêmica, distúrbios acompanhados por ativação sistêmica de mastóci- tos, choque anafilático, broncoconstrição, bronquite, eczema, urticária, do- enças acompanhadas por coceira (tais como dermatite atópica e urticária), doenças (tais como catarata, descolamento de retina, inflamação, infecção e distúrbios do sono) que são geradas secundariamente como resultado de comportamento acompanhado por coceira (tais como arranhadura e batedu- ra), inflamação, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, lesão de isque- mia-reperfusão, acidente cerebrovascular, artrite reumatóide crônica, pleuri- sia, colite ulcerativa e similares por administração ao referido paciente de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, um pro- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal, hidrato, ou sol- vato farmaceuticamente aceitável do pro-fármaco.
Descrição Detalhada da Invenção
Definição dos Termos
Conforme usado acima, e em toda a descrição da invenção, os termos a seguir, a menos que de outra indicado, devem ser interpretados como tendo os seguintes significados:
"Compostos da presente invenção ", e expressões equivalentes, abrangem os compostos de fórmulas (A), (I), (II) ou (III) descritos acima, ex- pressão esta que inclui as pro-fármacos, os sais farmaceuticamente aceitá- veis, e os solvatos, por exemplo, hidratos, em que o contexto permite. Simi- larmente, a referência a intermediários, sejam eles reivindicados ou não, abrange seus sais, e solvatos, em que o contexto permite.
"Haloalquila" significa alquila substituída por um a três grupos halo. Haloalquilas particulares são alquila inferior substituído por um a três halogênios. Haloalquilas mais particulares são alquila inferior substituído por um halogênio.
"Haloalquilsulfonila" significa haloalquila-S02-. Exemplos inclu- em CF3-SO2-.
"Paciente" inclui seres humanos e outros mamíferos.
"Pro-fármacos farmaceuticamente aceitáveis" conforme usado neste relatório refere-se aos pro-fármacos dos compostos da presente in- venção que são, dentro do escopo médico bem fundado, adequados para uso em contato com os tecidos de pacientes com toxicidade excessiva, irri- tação, resposta alérgica condizente com uma proporção risco/benefício ra- zoável, e eficazes para o uso pretendido dos compostos da invenção. O termo "pro-fármaco" significa um composto que é transformado in vivo para dar um composto da invenção ou um sal, hidrato ou solvato farmaceutica- mente aceitável do composto. A transformação pode ocorrer por vários me- canismos, tal como através de hidrólise no sangue. Os compostos que con- têm grupos metabolicamente cliváveis apresentam a vantagem de que eles podem apresentar biodisponibilidade aumentada como resultado da solubili- dade e/ou taxa de absorção aumentadas conferidas ao composto original em virtude da presença do grupo metabolicamente clivável, por conseguinte, tais compostos agem como pro-fármacos. Uma discussão completa é forne- cida em Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology; K. Widder et al., Ed., Academic Press, 42, 309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen δ Η. Band- gaard, ed., Capítulo 5; "Design and Applications of Prodrugs" 113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgaard, 8, 1-38, (1992); J. Pharm. Sci., 77, 285 (1988); Chem. Pharm. Bull., N. Nakeya et al., 32, 692 (1984); Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi δ V. Stella, 14 A.C.S. Symposium Series, e Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Ro- che, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; J. Med. Chem., Vol. 47, No. 10, 1-12 (2004), que estão aqui incorporados a título de referência.
Um exemplo das pro-fármacos de um composto da invenção é um pro-fármaco do tipo éster. "Pro-fármaco do tipo éster" significa um com- posto que é conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hi- drólise) em um composto da invenção. Por exemplo, um pro-fármaco do tipo éster de um composto da invenção que contém um grupo carbóxi pode ser convertido por hidrólise in vivo no composto correspondente da invenção, tal como pro-fármaco do tipo éster metílico, pro-fármaco do tipo éster etílico ou pro-fármaco do tipo éster 2-dimetilamino-etílico. "Sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a sais de adição
de ácido inorgânico ou orgânico não-tóxicos, e sais de adição de base, dos compostos da presente invenção. Esses sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação finais dos compostos.
"Quantidade farmaceuticamente eficaz" significa uma quantida- de de um composto, ou compostos, de acordo com a presente invenção efi- caz que produz o efeito terapêutico desejado descrito neste relatório, tal como um efeito de alívio de alergia, ou um efeito de alívio de inflamação.
"Solvato" significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física inclui ligação hidrogênio. Em certos casos o solvato será capaz de isolamen- to, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorpora- das na rede de cristais do sólido cristalino. "Solvato" abrange solvatos em fase de solução e isoláveis. Solvatos representativos incluem hidratos, eta- nolatos e metanolatos.
Alguns dos compostos da presente invenção são básicos, e tais compostos são úteis na forma da base livre, ou na forma de um sal de adi- ção de ácido farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Sais de adição de ácido são uma forma de uso mais convenien- te; e na prática, o uso da forma de sal significa inerentemente o uso da for- ma de base livre. Os ácidos que podem ser usados para preparar os sais de adição de ácido incluem de preferência aqueles que produzem, quando combinados com a base livre, sais farmaceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos ânions são não-tóxicos para o paciente em doses farmacêuticas dos sais, de modo que os efeitos inibitórios benéficos inerentes na base livre não são anulados por efeitos colaterais atribuíveis aos ânions. Embora sais far- maceuticamente aceitáveis dos referidos compostos básicos sejam preferi- dos, todos os sais de adição de ácido são úteis como fontes da forma de base livre mesmo que o sal particular, per se, seja desejado apenas como um produto intermediário, por exemplo, quando o sal é formado somente para fins de purificação, e identificação, ou quando ele é usado como inter- mediário na preparação de um sal farmaceuticamente aceitável por proce- dimentos de troca iônica. Em particular, os sais de adição de ácido podem ser preparados reagindo-se separadamente o composto purificado em sua forma de base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado e iso- lando-se o sal assim formado. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo da invenção incluem aqueles derivados de ácidos minerais e áci- dos orgânicos. Sais de adição de ácido exemplificativos incluem os sais de bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, quinatos, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, nafti- lato, mesilato, glicoheptonato, lactiobionato, sulfamatos, malonatos, salicila- tos, propionatos, metileno-bis-3-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di- para-toluoiltartaratos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, ciclo- hexilsulfamatos e laurilsulfonato. Vide, por exemplo, S.M. Berge, et aí., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977), que está aqui incor- porado a título de referência.
Em que o composto da invenção é substituído por uma porção ácida, podem ser formados sais de adição de base e estes são simplesmen- te uma forma de uso mais conveniente; e na prática, o uso da forma de sal significa inerentemente o uso da forma de ácido livre. As bases que podem ser usadas para preparar os sais de adição de base incluem de preferência aquelas que produzem, quando combinadas com o ácido livre, sais farma- ceuticamente aceitáveis, isto é, sais cujos cátions são não-tóxicos para o paciente em doses farmacêuticas dos sais, de modo que os efeitos inibitó- rios benéficos inerentes na base livre não sejam anulados por efeitos colate- rais atribuíveis aos cátions. Os sais de adição de base também podem ser preparados reagindo-se separadamente o composto purificado em sua for- ma de ácido com uma base orgânica ou inorgânica adequada derivada de sais de metal alcalino e de metal alcalino-terroso e isolando-se o sal assim formado. Sais de adição de base incluem sais metálicos e sais de amina farmaceuticamente aceitáveis. Sais metálicos adequados incluem os sais de sódio, potássio, cálcio, bário, zinco, magnésio, e alumínio. Sais particulares são os sais de sódio e de potássio. Os sais de adição de base inorgânica adequados são preparados a partir de bases metálicas que incluem hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, hi- dróxido de alumínio, hidróxido de lítio, hidróxido de magnésio, hidróxido de zinco e similares. Os sais de adição de base de amina adequados são pre- parados a partir de aminas que têm basicidade suficiente para formar um sal estável, e de preferência incluem as aminas que são freqüentemente usa- das na química médica por sua baixa toxicidade e aceitabilidade para uso médico. Amônia, etilenodiamina, N-metila-glucamina, lisina, arginina, orniti- na, colina, Ν,Ν'-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, dietanolamina, proca- ína, N-benzilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetila)- aminometano, hidróxido de tetrametilamônio, trietilamina, dibenzilamina, e- fenamina, de-hidroabietilamina, N-etilpiperidina, benzilamina, tetrametilamô- nio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, ami- noácidos básicos, por exemplo, lisina e arginina, e diciclo-hexilamina.
Assim como são úteis por si sós como compostos ativos, os sais dos compostos da invenção são úteis para fins de purificação dos compos- tos, por exemplo, por exploração das diferenças de solubilidade entre os sais e os compostos originais, produtos secundários e/ou materiais de parti- da por técnicas bastante conhecidas pelos versado na técnica.
Será observado que os compostos da presente invenção podem conter centros assimétricos. Estes centros assimétricos podem terc inde- pendentemente a configuração R ou S. Será evidente para os versado na técnica que certos compostos da invenção também podem apresentar iso- meria geométrica. Deve ficar entendido que a presente invenção inclui isô- meros geométricos e estereoisômeros individuais e misturas dos mesmos, que incluem misturas racêmicas, dos compostos da invenção. Tais isômeros podem ser separados de suas misturas, pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos, por exemplo, técnicas cromatográficas e técnicas de recristalização, ou eles são preparados separadamente a partir dos isôme- ros apropriados de seus intermediários. Adicionalmente, nas situações em que tautômeros dos compostos da invenção são possíveis, a presente in- venção pretende incluir todas as formas tautoméricas dos compostos. Os compostos da presente invenção e os intermediários e mate-
riais de partida usados em sua preparação são nomeados de acordo com as normas de nomenclatura IUPAC nas quais os grupos característicos têm prioridade decrescente para citação em relação aos grupos principais como a seguir: ácidos, ésteres, amidas, etc. No entanto, deve ficar entendido que, para um composto particular indicado tanto por uma fórmula estrutural quan- to pelo nome da nomenclatura, se a fórmula estrutural e o nome da nomen- clatura forem inconsistentes, a fórmula estrutural tem prioridade sobre o nome da nomenclatura.
Uma modalidade particular da presente invenção é um compos- to de fórmula (I),
(I)
em que:
R é R1CH2SO2-, R2CH2SO2NH-, ou R3NHSO2-;
R1 é fenila opcionalmente substituída por halo;
R2 é fenila substituída por halo; e
β
R é 2,6-dicloro-benzila, 3,5-dicloro-benzila, 2,4-dicloro- feniletila, 2-metóxi-feniletila, 3-metóxi-feniletila, 4-metóxi-feniletila, 2- trifluormetila-feniletila, feniletila ou 3-fenila-n-propila;
ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, um pro-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do pro-fármaco.
Uma outra modalidade particular da presente invenção é um composto de fórmula (I), em que R é R3NHSO2-, um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, um pro-fármaco farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do pro-fármaco.
Uma outra modalidade particular da presente invenção é um composto de fórmula (II), O
4
(II)
em que:
R4 é 4-cloro, 4-flúor, 4-metila ou 7-cloro; R5 é cloro ou etila; e R6 é hidrogênio ou metila;
ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do
mesmo, um pro-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do pro-fármaco.
composto de fórmula (II), em que R5 é cloro e R6 é hidrogênio, ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, um pro-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal, hidrato, ou solvato far- maceuticamente aceitável do pro-fármaco.
em que R7 é metila, metilsulfonila, etilsulfonila, haloalquilsulfoni- Ia ou tetrazolila,
ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, um pro-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do pro-fármaco.
Uma outra modalidade particular da presente invenção é um composto selecionado de
ácido {2-[4-Cloro-3-(2,6-dicloro-benzilsulfamoila)-fenila]-1H-
Uma outra modalidade particular da presente invenção é um
(III) indol-3-ila}-acético, ácido {2-[4-Cloro-3-(3,5-dicloro-benzilsulfamoila)-fenila]-1H- indol-3-ila}-acético,
ácido (2-{4-Cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}- 1H-indol-3-ila)-acético,
ácido (2-{4-Cloro-3-[2-(2-metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-1H- indol-3-ila)-acético,
ácido (2-{4-Cloro-3-[2-(3-metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-1H- indol-3-ila)-acético,
ácido (2-{4-Cloro-3-[2-(4-metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-1 H- indol-3-ila)-acético,
ácido (2-{4-Cloro-3-[2-(2-trifluormetóxi-fenila)-etilsulfamoila]- fenila}-1H-indol-3-ila)-acético,
ácido [2-(4-Cloro-3-fenetilsulfamoila-fenila)-1 H-indol-3-ila]-
acético,
ácido {2-[4-Cloro-3-(3-fenila-propilsulfamoila)-fenila]-1 H-indol-3-
ila}-acético,
2-[2-(4-Cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1 H-indol-3-ila]-N- metila-acetamida,
ácido [4-Cloro-2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1 H-indol- 3-ila]-acético,
[4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila]- acetate de potássio,
ácido [2-(4-Cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-4-flúor-1H-indol- 3-ila]-acético,
ácido [2-(4-Cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-4-metila-1 H- indol-3-ila]-acético,
ácido [7-Cloro-2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol- 3-ila]-acético,
2-Cloro-N-ciclo-hexila-5-[3-(2-metanossulfonilamino-2-oxo-etila)- 1H-indol-2-ila]-benzenossulfonamida,
2-Cloro-N-ciclo-hexila-5-[3-(2-etanossulfonilamino-2-oxo-etila)- 1H-indol-2-ila]-benzenossulfonamida,
2-Cloro-N-ciclo-hexila-5-[3-(2-oxo-2- trifluormetanossulfonilamino-etila)-1H-indol-2-ila]-benzenossülfonamida,
2-[2-(4-Cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila]-N-(1H- tetrazol-5-ila)-acetamida,
ácido [2-(3-ciclo-hexilsulfamoila-4-etila-fenila)-1H-indol-3-ila]-
acético,
ácido 2-[2-(4-Cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila]-
propiônico,
ácido {2-[4-Cloro-3-(3-cloro-fenilmetanossulfonila)-fenila]-1 H-
indol-3-ila}-acético, ou
ácido {2-[4-Cloro-3-(3-cloro-fenilmetanossulfonilamino)-fenila]- 1 H-indol-3-ila}-acético,
ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, um pro-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do pro-fármaco.
Os compostos da invenção apresentam atividade antagonista do receptor de prostaglandina D2 e são úteis como agentes farmacológicos ativos. Por conseguinte, eles são incorporados em composições farmacêuti- cas e usados no tratamento de pacientes que sofrem de certos distúrbios médicos.
Os compostos dentro do escopo da presente invenção são an- tagonistas do receptor de prostaglandina D2, de acordo com testes descritos na literatura e descritos na seção de testes farmacológicos mais adiante, e acredita-se que resultados dos testes estão relacionados à atividade farma- cológica em seres humanos e outros mamíferos. Por conseguinte, em uma outra modalidade, a presente invenção fornece compostos da invenção e composições contendo compostos da invenção para uso no tratamento de um paciente que sofre de, ou que está sujeito a, condições, que podem ser melhoradas pela administração de um antagonista de PGD2. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem portanto ser úteis no tratamento de vários distúrbios mediados por PGD-2 que incluem, porém sem limitação, doenças alérgicas (tais como rinite alérgica, conjuntivite alérgica, dermatite atópica, asma brônquica e alergia alimentar), mastocitose sistêmica, distúr- bios acompanhados por ativação sistêmica de mastócitos, choque anafiláti- co, broncoconstrição, bronquite, urticária, eczema, doenças acompanhadas por coceira (tais como dermatite atópica e urticária), doenças (tais como ca- tarata, descolamento de retina, inflamação, infecção e distúrbios do sono) que são geradas secundariamente como resultado de comportamento a- companhado por coceira (tais como arranhadura e batedura), inflamação, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, lesão de isquemia-reperfusão, acidente cerebrovascular, artrite reumatóide crônica, pleurisia, colite ulcera- tiva e similares.
Os compostos da presente invenção são ainda úteis em trata- mentos que envolvem uma terapia combinada com:
(i) anti-histaminas, tais como fexofenadina, Ioratadina e citirizina, para o tratamento de rinite alérgica;
(ii) antagonistas de leucotrieno, tais como montelukast e zafirlu- kast, para o tratamento de rinite alérgica, COPD, dermatite alérgica, conjun- tivite alérgica, etc. - VIDE WO 01/78697 A2;
(iii) beta agonistas, tais como albuterol, salbuterol e terbutalina, para o tratamento de asma, COPD, dermatite alérgica, conjuntivite alérgi- ca, etc.;
(iv) anti-histaminas, tais como fexofenadina, loratadina, deslora- tadina e cetirizina, para o tratamento de asma, COPD, dermatite alérgica, conjuntivite alérgica, etc.;
(v) inibidores de PDE4 (fosfhodiesterase 4), tais como roflumi- Iast e cilomilast, para o tratamento de asma, COPD, dermatite alérgica, con- juntivite alérgica, etc.; ou
(vi) com antagonistas de TP (receptor de tromboxano A2) ou CrTh2 (molécula homóloga ao receptor quimioatraente expressa em células Th2), tais como Ramatrobran (BAY-u3405), para o tratamento de COPD, dermatite alérgica, conjuntivite alérgica, etc.
Uma modalidade especial dos métodos terapêuticos da presen- te invenção é o tratamento de rinite alérgica.
Uma outra modalidade especial dos métodos terapêuticos da presente invenção é o tratamento de asma brônquica.
De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido um método para o tratamento de um paciente humano ou animal que sofre, ou sujeito a, condições que podem ser melhoradas pela administração de um antagonista do receptor de prostaglandina D2, por exemplo, condições co- mo aquelas acima descritos, que compreendem a administração ao paciente de uma quantidade eficaz do composto da invenção ou de uma composição contendo um composto da invenção. "Quantidade eficaz" descreve uma quantidade de um composto da presente invenção eficaz como um antago- nista do receptor de prostaglandina D2 e portanto produz o efeito terapêuti- co desejado.
As referências feitas a tratamento neste relatório devem ser en- tendidas como incluindo terapia profilática assim como o tratamento de con- dições estabelecidas.
A presente invenção também inclui em seu escopo composi- ções farmacêuticas que compreendem pelo menos um dos compostos da invenção em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável.
Na prática, o composto da presente invenção pode ser adminis- trado em uma forma de dosagem farmaceuticamente aceitável a seres hu- manos e outros animais por administração tópica ou sistêmica, que incluem oral, inalação, retal, nasal, bucal, sublingual, vaginal, colônica, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural), intracisternal e intraperitoneal. Será observado que a via preferida pode variar, por exemplo, com a condição do receptor.
"Formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a formas de dosagem do composto da invenção, e incluem, por exemplo, comprimidos, drágeas, pós, elixires, xaropes, preparações líquidas, inclusive suspensões, sprays, inalantes, comprimidos, losangos, emulsões, soluções, grânulos, cápsulas e supositórios, assim como preparações líquidas para injeções, inclusive preparações lipossômicas. As técnicas e formulações geralmente podem ser encontradas em Remington1S Pharmaceutical Scien- ces, Mack Publishing Co., Easton, PA, última edição.
Um aspecto particular da invenção fornece um composto de a- cordo com a presente invenção para ser administrado na forma de uma composição farmacêutica. As composições farmacêuticas, de acordo com a presente invenção, compreendem compostos da presente invenção e veícu- los farmaceuticamente aceitáveis.
Veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem pelo menos um componente selecionado do grupo que compreende veículos, diluentes, re- vestimentos, adjuvantes, excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitá- veis, tais como agentes conservantes, cargas, agentes desintegrantes, a- gentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes estabilizantes de emul- são, agentes suspensores, agentes isotônicos, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes perfumantes, agentes corantes, agentes antibacteria- nos, agentes antifúngicos, outros agentes terapêuticos, agentes lubrifican- tes, agentes retardadores ou promotores de adsorção, e agentes de distribu- ição, dependendo da natureza do modo de administração e das formas de dosagem.
Agentes suspensores exemplificativos incluem álcoois isoestea- rílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e sorbitano ésteres, celulose micro- cristalina, metahidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, ou misturas destas substâncias.
Agentes antibacterianos e antifúngicos exemplificativos para a prevenção da ação de microorganismos incluem parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, e similares.
Agentes isotônicos exemplificativos incluem açúcares, cloreto de sódio, e similares.
Exemplos de agentes retardadores de adsorção para prolongar a absorção incluem monoestearato de alumínio e gelatina.
Exemplos de agentes promotores de adsorção para aumentar a absorção incluem dimetila sulfóxido e análogos relacionados.
Diluentes, solventes, veículos, agentes solubilizantes, emulsifi- cantes e estabilizantes de emulsão exemplificativos, incluem água, cloro- fórmio, sacarose, etanol, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, álcool tetrahidrofurfurílico, benzoato de benzila, poli- óis, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, glicerol, polietileno glicóis, dimetilfor- mamida, Tween® 60, Span® 60, álcool cetoestearílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerila e Iaurila sulfato de sódio, ésteres de ácido graxo de sorbitano, óleos vegetais (tais como óleo de algodão, óleo de amendoim, óleo de germe de milho, óleo de oliva, óleo de rícino e óleo de gergelim) e ésteres orgânicos injetáveis tais como oleato de etila, e similares, ou mistu- ras adequadas destas substâncias.
Excipientes exemplificativos incluem lactose, açúcar de leite, ci- trato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcico.
Agentes desintegrantes exemplificativos incluem amido, ácidos algínicos e certos silicatos complexos.
Lubrificantes exemplificativos incluem estearato de magnésio, Iaurila sulfato de sódio, talco, assim como polietileno glicóis de alto peso mo- lecular.
A escolha do veículo farmaceuticamente aceitável geralmente é determinada de acordo com as propriedades químicas do composto ativo tais como solubilidade, o modo de administração particular e as medidas a serem observadas na prática farmacêutica.
As composições farmacêuticas da presente invenção adequa- das para administração oral podem ser apresentadas como unidades distin- tas tais como uma forma de dosagem sólida, tal como cápsulas, cachets ou comprimidos contendo cada um uma quantidade predeterminada do ingre- diente ativo, ou como um pó ou grânulos; como uma forma de dosagem lí- quida tal como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou em um líquido não-aquoso, ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou uma emulsão líquida de água-em-óleo. O ingrediente ativo também pode ser apresentado como um bolo, um eletuário ou uma pasta.
"Forma de dosagem sólida" significa que a forma de dosagem do composto da invenção é a forma sólida, por exemplo, cápsulas, compri- midos, pílulas, pós, drágeas ou grânulos. Em tais formas de dosagem sóli- das, o composto da invenção é misturado com pelo menos um excipiente (ou veículo) usual inerte tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico ou (a) cargas ou extensores, como por exemplo, amidos, lactose, sacarose, glico- se, manitol e ácido silícico, (b) aglutinantes, como por exemplo, carboxime- tilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia, (c) u- mectantes, como por exemplo, glicerol, (d) agentes desintegrantes, como por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos complexos e Na2CO3, (e) retardadores de so- lução, como por exemplo, parafina, (f) aceleradores de absorção, como por exemplo, compostos de amônio quaternário, (g) agentes umectantes, como por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, (h) adsorventes, como por exemplo, caulim e bentonita, (i) lubrificantes, como por exemplo, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, Iaurila sulfato de sódio, (j) agentes opacificantes, (k) agentes tamponantes, e agentes que liberam os compostos da invenção em uma determinada parte do trato intestinal de maneira retardada.
Um comprimido pode ser feito por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais componentes acessórios. Comprimidos prensados podem ser preparados por compressão em uma máquina ade- quada do ingrediente ativo em uma forma de escoamento livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um aglutinante, um lubrifican- te, um diluente inerte, um conservante, um tensoativo ou um agente disper- sante. Excipientes tais como lactose, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato dicálcico e agentes desintegrantes tais como amido, ácidos algíni- cos, e certos silicatos complexos combinados com lubrificantes tais como estearato de magnésio, Iaurila sulfato de sódio e talco podem ser usados. Uma mistura dos compostos em pó molhados com um diluente líquido inerte pode ser modelada em uma máquina adequada para fazer comprimidos moldados. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou sulca- dos e podem ser formulados de modo a proporcionar liberação lenta ou con- trole do ingrediente ativo. As composições sólidas podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina mole e dura cheias usando excipientes tais como Iactose ou açúcar de leite assim como polietileno glicóis de alto peso mole- cular, e similares.
Se desejado, e para uma distribuição mais eficaz, os compostos podem ser microencapsulados em, ou presos a, sistemas de liberação lenta ou de distribuição alvejada da tais como matrizes poliméricas biodegradá- veis biocompatíveis (por exemplo, poli(d,l-lactídeo coglicolídeo)), Iiposso- mas, e microesferas e injetados por via subcutânea ou intramuscular por uma técnica chamada depósito subcutâneo ou intramuscular para propor- cionar a liberação lenta e contínua do(s) composto(s) por um período de 2 semanas ou mais. Os compostos podem ser esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissociadas em água estérila, ou algum outro meio injetável estérila ime- diatamente antes do uso.
"Forma de dosagem líquida" significa que a dose do composto ativo a ser administrada ao paciente está em uma forma líquida, por exem- plo, emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquida po- dem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como sol- ventes, agentes solubilizantes e emulsificantes.
Quando suspensões aquosas são usadas elas podem conter agentes emulsificantes ou agentes que facilitam a suspensão.
Composições farmacêuticas adequadas para administração tó- pica significa formulações que estão em uma forma adequada para ser ad- ministrada por via tópica a um paciente. A formulação pode ser apresentada como uma pomada tópica, unguentos, pós, sprays e inalantes, géis (à base de água ou de álcool), cremes, como é geralmente conhecido na técnica, ou incorporada em uma base matricial para aplicação em um emplastro, que permite uma liberação controlada do composto através da barreira trans- dérmica. Quando formulados como uma pomada, os ingredientes ativos po- dem ser empregados com uma base de pomada parafínica ou com uma ba- se de pomada miscível em água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formulados como um creme com uma base de creme do tipo ó- leo-em-água. Formulações adequadas para administração tópica no olho incluem gotas oftálmicas em que o ingrediente ativo é dissolvido ou suspen- dido em um veículo adequado, especialmente um solvente aquoso para o ingrediente ativo. Formulações adequadas para administração tópica pela boca incluem losangos compreendendo o ingrediente ativo em uma base flavorizada, normalmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas com- preendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e gli- cerina, ou sacarose e acácia; e colutórios compreendendo o ingrediente ati- vo em um veículo líquido adequado.
A fase oleosa da composição farmacêutica em emulsão pode ser constituída de componentes conhecidos de maneira conhecida. Embora a fase possa compreender simplesmente um emulsificante (também conhe- cido como emulgente), ela desejavelmente compreende uma mistura de pe- lo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com uma gor- dura e um óleo. Em uma modalidade particular, um emulsificante hidrofílico é incluído junto com um emulsificante lipofílico que age como estabilizante. Juntos, os emulsificantes com ou sem estabilizante(s) compõem a cera e- mulsificante, e junto com o óleo e a gordura eles compõem a base de po- mada emulsificante que forma a fase dispersa oleosa das formulações em creme.
Se desejado, a fase aquosa da base de creme pode incluir, por exemplo, pelo menos 30% em p/p de um álcool polihídrico, isto é, um álcool tendo um ou mais grupos hidróxi tal como propileno glicol, butano 1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol e polietileno glicol (incluindo PEG 400) e misturas dos mesmos. As formulações tópicas podem desejavelmente incluir um composto que aumenta a absorção ou a penetração do ingrediente ativo através da pele ou de outras áreas afetadas.
A escolha de óleos ou gorduras adequados para uma composi- ção baseia-se na obtenção das propriedades desejadas. Portanto, um cre- me deve ser de preferência um produto não-gorduroso, que não mancha e que seja lavável com consistência adequada para evitar vazamento dos tu- bos ou de outros recipientes. Esteres alquílicos monobásicos ou divásicos, de cadeia reta ou ramificada, tais como miristato de di-isopropila, oleato de decila, palmitato de isopropila, estearato de butila, palmitato de 2-etilhexila ou uma mistura de ésteres de cadeia reta conhecida como Crodamol CAP pode ser usada. Estes podem ser usados isolados ou em combinação de- pendendo das propriedades requeridas. Alternativamente, lipídios de alto ponto de fusão tais como parafina mole e branca e/ou parafina líquida ou outros óleos minerais podem ser usados.
Composições farmacêuticas adequadas para administração re- tal ou vaginal significa formulações que estão em uma forma adequada para ser administrada por via retal ou vaginal a um paciente e contêm pelo me- nos um composto da invenção. Supositórios são uma forma particular para tais formulações que podem ser preparadas por misturação dos compostos desta invenção com excipientes ou veículos não-irritantes adequados tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório, que são sólidos a temperaturas normais porém líquidos à temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou na cavidade vaginal e liberam o ingrediente ativo.
As composições farmacêuticas administradas por injeção po- dem ser injeção transmuscular, intravenosa, intraperitoneal, e/ou subcutâ- nea. As composições da presente invenção são formuladas como soluções líquidas, em particular em tampões fisiologicamente compatíveis tais como solução de Hank ou solução de Ringer. Além disso, as composições podem ser formuladas em uma forma sólida e redissolvidas ou suspendidas imedia- tamente antes do uso. Formas Iiofilizadas também estão incluídas. As for- mulações são estéreis e incluem emulsões, suspensões, soluções injetáveis aquosas e não aquosas, que podem conter agentes suspensores e agentes espessantes e antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotônica, e têm um pH ajustado de forma adequada, com o sangue do receptor pretendido. Composição farmacêutica da presente invenção adequada para administração nasal ou por inalação significa composições que estão em uma forma adequada para ser administrada por via nasal ou por inalação a um paciente. A composição pode conter um veículo, na forma de um pó, tendo um tamanho de partícula por exemplo, na faixa de 1 a 500 mícrons (incluindo tamanhos de partícula em uma faixa entre 20 e 500 mícrons em incrementos de 5 mícrons tal como 30 mícrons, 35 mícrons, etc.). Composi- ções adequadas em que o veículo é um líquido, para administração por e- xemplo, como um spray nasal ou como gotas nasais, incluem soluções a- quosas ou oleosas do ingrediente ativo. As composições adequadas para administração por aerossol podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais e podem ser distribuídas com outros agentes terapêuticos. Inaladores de dose regulada são úteis para administrar as composições de acordo com a invenção para uma terapia por inalação. Os níveis de dosagem efetivos do(s) ingredienets ativo(s) nas
composições da invenção podem ser variados para que se obtenha uma quantidade dos ingredientes ativos que seja eficaz para obter uma resposta terapêutica desejada para um composição e um método de administração particulares para um paciente. Um nível de dosagem selecionado para qual- quer paciente particular depende portanto de vários fatores que incluem o efeito terapêutico desejado, a via de administração, a duração desejada do tratamento, a etiologia e a severidade da doença, a condição, o peso, o se- xo, a dieta e a idade do paciente, o tipo e a potência de cada ingrediente ativo, as taxas de absorção, o metabolismo e/ou a excreção e outros fato- res.
A dose diária total dos compostos desta invenção administrada a um paciente em dose única ou em doses fracionadas pode ser em quanti- dades, por exemplo, de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg de peso cor- poral por dia e de preferência 0,01 a 10 mg/kg/dia. Por exemplo, em um a- dulto, as doses geralmente são de cerca de 0,01 a cerca de 100, de prefe- rência cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia por inala- ção, de cerca de 0,01 a cerca de 100, de preferência 0,1 a 70, mais especi- almente 0,5 a 10, mg/kg de peso corporal por dia por administração oral, e de cerca de 0,01 a cerca de 50, de preferência 0,01 a 10, mg/kg de peso corporal por dia por administração intravenosa. A percentagem de ingredien- te ativo em uma composição pode variar, embora deva constituir uma pro- porção tal que seja obtida uma dosagem adequada. As composições de u- nidade de dosagem podem conter quantidades de submúltiplos das mesmas que podem ser usadas para perfazer a dose diária. Obviamente, várias for- mas de dosagem unitária podem ser administradas simultaneamente. Uma dosagem pode ser administrada com a freqüência necessária para obter o efeito terapêutico desejado. Alguns pacientes respondem rapidamente a uma dose mais alta ou mais baixa e podem verificar que doses de manuten- ção muito mais fracas são adequadas. Para outros pacientes, pode ser ne- cessário fazer tratamentos de longo prazo à taxa de 1 a 4 doses por dia, de acordo com as exigências fisiológicas de cada paciente particular. É desne- cessário dizer que, para outros pacientes, será necessário prescrever no máximo uma ou duas doses por dia.
As formulações podem ser preparadas em uma forma de dosa- gem unitária por qualquer um dos métodos bastante conhecidos na técnica de farmácia. Tais métodos incluem a etapa de associar o ingrediente ativo com o veículo que constitui um ou mais componentes acessórios. Em geral, as formulações podem ser preparadas por associação uniforme e íntima do ingrediente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente dividi- dos ou ambos, e em seguida, se necessário, moldagem do produto.
As formulações podem ser apresentadas em recipientes com dose única ou com várias doses, por exemplo, ampolas vedadas e frascos com tampas elastoméricas, e podem ser armazenadas em uma condição Iiofilizada requerendo apenas a adição do veículo líquido estérila, por exem- plo, água para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções e suspen- sões injetáveis extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós esté- reis, grânulos e comprimidos do tipo previamente descrito.
Os compostos da invenção podem ser preparados pela aplica- ção ou adaptação de métodos conhecidos, pelos quais se entende os méto- dos usados até hoje ou descritos na literatura, por exemplo, aqueles descri- tos por R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publi- shers, 1989.
Pro-fármacos do tipo éster dos compostos da invenção podem ser preparadas por acoplamento dos compostos da invenção tendo um gru- po carbóxi, com um álcool de fórmula YOH (em que Y é alquila ou alquila substituída por amino, alquilamino ou dialquilamino), para dar uma ligação éster usando procedimentos de acoplamento tradicionais. Exemplos incluem acoplamento na presença de HBTU, e opcionalmente na presença de DlEA, em DCM à temperatura ambiente.
De acordo com um outro aspecto da invenção, os sais de adi- ção de ácido dos compostos desta invenção podem ser preparados por rea- ção da base livre com o ácido apropriado, pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os sais de adição de ácido dos compos- tos desta invenção podem ser preparados por dissolução da base livre em água ou em uma solução alcoólica aquosa ou em outros solventes adequa- dos contendo o ácido apropriado e isolamento do sal por evaporação da solução, ou por reação da base livre e do ácido em um solvente orgânico, em cujo caso o sal se separa diretamente ou pode ser obtido por concentra- ção da solução.
Os sais de adição de ácido dos compostos desta invenção po- dem ser regenerados dos sais pela aplicação ou adaptação de métodos co- nhecidos. Por exemplo, os compostos originais da invenção podem ser re- generados de seus sais de adição de ácido por tratamento com um álcali, por exemplo, solução aquosa de bicarbonato de sódio ou solução aquosa de amônia.
Os compostos desta invenção podem ser regenerados de seus sais de adição de base pela aplicação ou adaptação de métodos conheci- dos. Por exemplo, os compostos originais da invenção podem ser regenera- dos de seus sais de adição de base por tratamento com um ácido, por e- xemplo, ácido clorídrico. Os compostos da presente invenção podem ser conveniente- mente preparados, ou formados durante o processo da invenção, como sol- vatos (por exemplo, hidratos). Os hidratos dos compostos da presente in- venção podem ser convenientemente preparados por recristalização a partir de uma mistura de solventes aquosos/orgânicos, usando solventes orgâni- cos tais como dioxano, THF ou MeOH.
De acordo com um outro aspecto da invenção, os sais de adi- ção de base dos compostos desta invenção podem ser preparados por rea- ção do ácido livre com a base apropriada, pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos. Por exemplo, os sais de adição de base dos compos- tos desta invenção podem ser preparados por dissolução do ácido livre em água ou em uma solução alcoólica aquosa ou em outros solventes adequa- dos contendo a base apropriada e isolamento do sal por evaporação da so- lução, ou por reação do ácido livre e da base em um solvente orgânico, em cujo caso o sal se separa diretamente ou pode ser obtido por concentração da solução.
Os materiais de partida e os intermediários podem ser prepara- dos pelos métodos descritos no presente pedido ou por adaptação de méto- dos conhecidos.
Os compostos da invenção, seus métodos ou preparação e sua atividade biológica ficarão mais claros a partir do exame dos exemplos a seguir que são apresentados com fins ilustrativos apenas e não devem ser considerados como Iimitativos da invenção em seu escopo. Os compostos da invenção são identificados, por exemplo, pelos métodos analíticos a se- guir.
As experiências de cromatografia líquida de alta pressão - es- pectrometria de massa (LCMS) para determinar os tempos de retenção (Tr) e os íons de massa associados são realizadas usando um dos métodos a seguir.
Os espectros de massa (MS) são registrados usando um espec- trômetro de massa Micromass LCT. O método é ionização por eletrospray em modo positivo, massa de varredura M/z de 100 a 1000. à cromatografia líquida é realizada em uma Bomba Binária δ Desgaseificador Série 1100 da Hewlett Packard; fase estacionária: coluna Phenomenex Synergi 2 M Hydro- RP 20 X 4,0mm, fase móvel: A = 0,1% ácido fórmico (FA) em água, B = 0,1% FA em acetonitrila. Volume de injeção de 5mL pelo CTC Analytical PAL System. O fluxo é 1 MLVminuto. O gradiente é 10% B a 90% B em 3 minutos e 90% B a 100% B em 2 minutos. Os detectores auxiliares são: de- tectar de UV da série 1100 da Hewlett Packard, comprimento de onda = 220 nm e temperatura do detectar Sedere SEDEX 75 Evaporative Light Scatte- ring (ELS) = 46°C, pressão de N2= 0,4 MPa 4 bar. Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) a
300MHz 1H são registrados à temperatura ambiente usando um espectrô- metro Varian Mercury (300 MHz) com uma sonda ASW 5 mm. Na RMN, os desvios químicos (δ) estão indicados em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS) como padrão interno. Conforme usado nos exemplos e preparações a seguir, assim
como no restante do pedido, os termos usados terão os significados indica- dos: "kg" refere-se a quilogramas, "g" refere-se a gramas, "mg" refere-se a miligramas, Vg" refere-se a microgramas, "mol" refere-se a mois, "mmol" refere-se a milimols, "M" refere-se a molar, "mM" refere-se a milimolar, "μΜ" refere-se a micromolar, "nM" refere-se a nanomolar, "L" refere-se a litros, "ML" ou "ml" refere-se a mililitros, "μί" refere-se a microlitros, "QC" refere-se a graus Celsius, "pf" ou "p.f." refere-se a ponto de fusão, "pe" ou "p.e." refe- re-se a ponto de ebulição, "mm de Hg" refere-se a pressão em milímetros de mercúrio, "cm" refere-se a centímetros, "nm" refere-se a nanometros, "abs." refere-se a absoluto, "conc." refere-se a concentrado, "c" refere-se à con- centração em g/ML, "Tr" refere-se a temperatura ambiente, "TLC" refere-se à cromatografia de camada fina, "HPLC" refere-se à cromatografia líquida de alto desempenho, "i.p." refere-se a por via intraperitoneal, "i.v." refere-se a por via intravenosa, "s" = singleto, "d" = dupleto; "t" = tripleto; "q" = quarte- to; "M" = multipleto, "dd" = dupleto de dupletos; "br" = amplo, "LC" = croma- tografia líquida, "MS" = espectrografia de massa, "ESI/MS" = ionização por electrospray/espectrografia de massa, "Tr" = tempo de retenção, "M" = íon molecular, "PSI" = libras por polegada quadrada, "DMSO" = dimetila sulfóxi- do, "DMF" = Ν,Ν-dimetilformamida, "CDI" = 1,1'-carbonildiimidazol, "DCM" ou "CH2CI2" = diclorometano, "HCI" = ácido clorídrico, "SPA" = Ensaio de Proximidade de Cintilação, "ATTC" = American Type Culture Collection, "FBS" = soro bovino fetal, "MEM" = meio essencial mínimo, "CPM" = conta- gens por minuto, "EtOAc" = acetato de etila, "PBS"= solução salina tampo- nada com fosfato, "TMD" = domínio transmembranoso, "IBMX" = 3-isobutila- 1-metilxantina, "cAMP" = monofosfato de adenosina cíclico, "IUPAC" = In- ternational Union of Pure e Applied Chemistry, "MHz" = megahertz, "PEG" = polietileno glicol, "MeOH " = metanol, "N" = normalidade, "THF" = tetraidrofu- rano, "h" = horas, "min" = minuto(s), "MeNH2" = metila amina, "N2" = nitrogê- nio gasoso, "iPrOH" = álcool isopropílico, "O.D." = diâmetro externo, "MeCN" ou "CH3CN" = acetonitrila, "Et2O" = éter etílico, "TFA" = TFA, "Prep LC" = cromatografia líquida por "instantânea" preparatória, "SPE" = extração de fase sólida, "LAH" = hidreto misto de Iftio e alumínio, "pmol" = picomolar, "heptano" = n-heptano, resina "HMBA-AM" = resina de amino metila ácido 4- hidroximetilbenzóico, "PdCI2(dppf)2" = complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) DCM, "HBTU" = hexafluorfosfato de 2-(1 H-benzotriazol-1-ila)-1,1,3,3-tetrametilurônio, "DlEA" = diisopropileti- lamina, "CsF" = fluoreto de césio, "LiOH" = hidróxido de lítio, = aproxi- madamente, "IC5o" = a concentração do composto que produz 50% de inibi- ção no ensaio de SPA cAMP em células T LS174 humanas.
25
EXEMPLOS Exemplo 1:
(a) Ácido (2-í4-Cloro-3-(2.4-dicloro-benzilsulfamoila)-fenila1-
1 H-indol-3-ila)-acético Etapa 1. Ácido nítrico fumegante (1,5 L) é resfriado para cerca de -5°C em um banho de gelo/sal. Durante um período de 30 minutos, ácido 4-(4-cloro-fenila)-4-oxo-butírico (150 g, 0,706 mol) é adicionado aos poucos à solução mecanicamente agitada, e a mistura reacional é agitada a uma temperatura entre cerca de -5°C e cerca de -1°C por 3,5 horas. A mistura reacional é despejada em gelo picado/água (3 L) e agitada por uma noite à temperatura ambiente. O material sólido é filtrado, lavado com água até as lavagens ficarem neutras, seco ao ar, e finalmente seco em um forno a vá- cuo a cerca de 85°C para dar o ácido 4-(4-cloro-3-nitro-fenila)-4-oxo-butírico como um sólido (159,1 g).
Etapa 2. A uma suspensão agitada mecanicamente de ácido 4- (4-cloro-3-nitro-fenila)-4-oxo-butírico (150 g, 0,582 mol) em água (900 ML) e HCI concentrado (12 ML) é adicionada uma solução de bissulfito de sódio (393 g, 2,07 mois, em 800 ML de água) durante um período de 40 minutos a 100 - 105°C. Depois da adição, a mistura é refluxada por 1 hora. O pH é ajustado em ~2 pela adição de HCI 4 N (100 ML). A mistura é refluxada por mais 30 minutos, resfriada para a temperatura ambiente e filtrada para dar o ácido 4-(3-amino-4-cloro-fenila)-4-oxo-butírico como um sólido (79,3 g). LCMS: Tr = 2,39 minutos, MS: 228 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ 2,51 (t, J=6 Hz, 2H) 3,11 (t, J=6 Hz, 2H) 5,58 (s, 2H), 7,1 (dd, J=6,2 Hz1 J=2 Hz, 1H) 7,29 (d, J=8 Hz, 1H) 7,36 (d, J=2 Hz, 1H) 12,08 (s amplo, 1 H).
Etapa 3: Ácido 4-(3-Amino-4-cloro-fenila)-4-oxo-butírico (16,2 g, 71,16 mmols) em DMF (20 ML) é adicionado a uma mistura de HCI concentrado (35 ML) e gelo (150 g). Uma solução de nitrito de sódio (5,25 g, 76,1 mmols) em água (18 ML) é adicionada por uma pipeta embaixo da su- perfície da solução durante 5 minutos, a uma temperatura entre -5°C e - 10°C. A mistura reacional é aquecida até 0°C e agitada por 15 minutos. Esta solução é lentamente adicionada à temperatura ambiente a uma mistura de dihidrato de cloreto cobre (5,58 g, 32,7 mmols) em ácido acético glacial (175 ML) que foi saturado com dióxido de enxofre gasoso. A solução resultante é agitada por 45 minutos à temperatura ambiente, água (500 ML) é adicionada e a solução é agitada por 1 hora. O frasco é resfriado para 10°C e o sólido é filtrado e lavado com água para dar o ácido 4-(4-cloro-3-clorossulfonila- fenilaM-oxo-butírico como um sólido (12,94 g,). LCMS: Tr = 2,68 minutos, MS: 310 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2,56 (t, J=6 Hz, 2H) 3,19 (t, J=6 Hz, 2H) 7,51 (d, J=8 Hz, 1H) 7,87 (dd, J=6 Hz, J=2 Hz, 1H) 8,39 (d, J=2 Hz1 1H) 12,66 (s amplo, 1 H).
Etapa 4: Ácido 4-(4-Cloro-3-clorossulfonila-fenila)-4-oxo-butírico (2 g, 6,43 mmols) é adicionado a uma solução agitada de 2,4- diclorobenzilamina (2,82 g, 16 mmols) em uma mistura de DCM : MeOH (1:1, 50 ML) a 0°C. A mistura reacional é aquecida até a temperatura ambi- ente eagitada por 20 horas. A mistura reacional é acidificada com HCI aquo- so 2 N (pH ~ 2) e extraída duas vezes com DCM. A camada orgânica com- binada é lavada com água, salmoura, seca em sulfato de sódio e evaporada in vácuo para dar o ácido 4-r4-cloro-3-(2,4-dicloro-benzilsulfamoila)-fenila1-4- oxo-butírico como um semissólido (2,1 g). LCMS: Tr = 2,38 minutos, MS: 448 (M-H).
Etapa 5: A uma mistura de ácido 4-[4-cloro-3-(2,4-dicloro- benzilsulfamoila)-fenila]-4-oxo-butírico (800 mg, 1,78 mmol), mono-hidrato do ácido p-tolueno sulfônico (520 mg, 2,7 mmols), e cloreto de zinco (370 mg, 2,7 mmols) em ácido acético glacial (15 ML) em um vaso microondas é adicionada fenila hidrazina (300 mg, 2,78 mmols). O vaso tampado é aque- cido em microondas a 180°C por 40 minutos. A mistura reacional é diluída com EtOAc, transferida para um balão cônico, e HCI aquoso 2 N (~ 50 ML) é adicionado. A camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada é lavada com água, seca em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo é purificado por separação por HPLC preparatória (fase móvel: acetonitrila-água com 0,1% TFA; gradiente 10-100% durante 10 minutos) para dar o ácido {2-[4-cloro-3-(2,4-dicloro- benzilsulfamoila)-fenila1-1 H-indol-3-ila)-acético como um sólido (145 mg). LCMS: Tr = 2,78 minutos, MS: 523 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO- D6) δ 3,74 (s, 2H) 4,23 (d, J=6 Hz, 2H) 7,06 (t, J=7 Hz, 1H) 7,17 (t, J=7 Hz, 1H) 7,3-7,48 (Μ, 4H), 7,56 (d, J=8 Hz, 1H) 7,75 (d, J=8,3 Hz, 1H) 7,87 (d, J=8 Hz, 1H) 8,22 (d, J=2 Hz1 1H) 8,64 (t, J=6,9 Hz, 1H) 11,52 (s, 1H), 12,4 (s amplo, 1 Η). IC5o = 4 nM
(b) Ácido (2-r4-Cloro-3-(2.6-dicloro-benzilsulfamoila)-fenilal-1 H- indol-3-ila)-acético
Etapa 1: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 1(a), etapa 4, porém substituindo a 2,4-diclorobenzilamina pela 2,6- diclorobenzilamina (2,82 g), é preparado o ácido 4-r4-cloro-3-(2.6-dicloro- benzilsulfamoila)-fenila1-4-oxo-butírico como um pó (2,12 g). LCMS: Tr = 2,1 minutos, MS: 448 (M-H).
Etapa 2: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 1(a), etapa 5, porém substituindo o ácido 4-[4-cloro-3-(2,4-dicloro- benzilsulfamoila)-fenila]-4-oxo-butírico ácido pelo ácido 4-[4-cloro-3-(2,6- dicloro-benzilsulfamoila)-fenila]-4-oxo-butírico (0,8 g), é preparado o ácido (2-r4-cloro-3-(2.4-dicloro-benzilsulfamoila)-fenila1-1H-indol-3-ila)-acético co- mo um sólido (80 mg). LCMS: Tr = 2,72 minutos, MS: 523 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO- D6) δ 3,75 (s, 2H) 4,36 (d, 2H, J= 5,2 Hz), 7,06 (t, J=7 Hz, 1H) 7,1-7,45 (Μ, 5H) 7,73 (d, J=8,5 Hz, 1H) 7,57 (d, J=8Hz, 1H) 7,88 (dd, J=6 Hz, J=2,2 Hz, 1 H) 8,25 (d, J=2 Hz, 1H) 8,33 (t, J=5 Hz, 1H) 11,5 (s, 1H), 12,4 (s amplo, 1H). IC50 = 3 nM
(c) Ácido (2-f4-Cloro-3-(3.5-dicloro-benzilsulfamoila)-fenila1-1 H- indol-3-ila)-acético
Etapa 1: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 1(a), etapa 4, porém substituindo 2,4-diclorobenzilamina pela 3,5- diclorobenzilamina (2,82 g) a, é preparado o ácido 4-f4-cloro-3-(3,5-dicloro- benzilsulfamoila)-fenila1-4-oxo-butírico como um sólido (2,12g). LCMS: Tr = 2,42 minutos, MS: 450 (M+H).
Etapa 2: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 1(a) método A, etapa 5, porém substituindo 4-[4-cloro-3-(2,4-dicloro- benzilsulfamoila)-fenila]-4-oxo-butírico pelo ácido 4-[4-cloro-3-(3,5-dicloro- benzilsulfamoila)-fenila]-4-oxo-butírico (0,8 g) o ácido, é preparado o ácido (2-r4-cloro-3-(3,5-dicloro-benzilsulfamoila)-fenila1-1H-indol-3-ila)-acético co- mo um sólido (160 mg). LCMS: Tr = 2,78 minutos, MS: 523 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO- D6) δ 3,72 (s, 2H) 4,19 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 7,06 (t, J=7 Hz, 1H) 7,1-7,45 (Μ, 5H) 7,57 (d, J=8 Hz, 1H) 7,71 (d, J=8,2 Hz, 1H) 7,85 (dd, J=6,2 Hz, J=2,2 Hz, 1 H) 8,19 (d, J=2,2 Hz, 1H) 8,65 (t, J=6,4 Hz, 1H) 11,5 (s, 1H), 12,4 (s amplo, 1H). IC50 = 12 nM
(d) Ácido (2-{4-Cloro-3-r2-(2.4-dicloro-fenila)-etilsulfamoila1- fenilaM H-indol-3-ila)-acético
Etapa 1: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 1(a), etapa 4, porém substituindo 2,4-diclorobenzilamina pela 2,4- diclorofenetilamina (3,04 g) é preparado o ácido 4-(4-cloro-3-r2-(2.4-dicloro- fenila)-etilsulfamoila1-fenila)-4-oxo-butírico como um sólido (2,3 g). LCMS: Tr = 2,52 minutos, MS: 464 (M+H).
Etapa 2: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 1 (a) método A, etapa 5, porém substituindo o ácido 4-[4-cloro-3-(2,4-dicloro- benzilsulfamoila)-fenila]-4-oxo-butírico pelo ácido 4-{4-cloro-3-[2-(2,4-dicloro- fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-4-oxo-butírico (0,83 g), é preparado o ácido (2- (4-cloro-3-r2-(2,4-dicloro-fenila)-etilsulfamoila1-fenila)-1H-indol-3-ila)-acético (150 mg). LCMS: Tr = 2,64 minutos, MS: 537 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO- D6) δ 2,81 (t, J=7 Hz, 2H) 3,2 (Μ, 2H) 3,75 (s, 2H), 7,06 (t, J=7,2 Hz, 1H) 7,16(t, J=7,3 Hz, 1H) 7,29 (s, 2H) 7,43 (Μ, 2H) 7,56 (d, J=7,7 Hz, 1H) 7,74 (d, J= 8,2Hz, 1H) 7,9 (dd, J=6,3 Hz, J=2,2 Hz, 1H) 8,13 (t, J=5,7 Hz, 1 Η) 8,23 (d, J=2,2 Hz, 1 Η) 11,52 (s, 1 Η), 12,4 (s amplo, 1 Η). IC50 = 2 nM Exemplo 2:
(a) Ácido (2-(4-Cloro-3-r2-(2-metóxi-fenila)-etilsulfamoila1-fenila)- 1 H-indol-3-ila)-acético
COOH
GCK
apàjir^ma ifíistura^de 2-cloronitrobenzeno (53 g, 0,34 mol),
mol) é agitada ao refluxo em uma atmos- ferefw^ ρθτ 2o9ioras. ^rea^ãç/é concentrada e o resíduo é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel eluindo com 10% EtOAc-heptano. As frações apropriadas são concentradas, filtradas, e enxaguadas com eta- nol, e secas. O sólido é recristalizado a partir de etanol para dar o 5-bromo- 2-cloronitrobenzeno (37,9 g). Depois do armazenamento dos licores-mãe a O0C por uma noite, uma segunda cultura de produto é isolada e seca para dar mais 5-bromo-2-cloronitrobenzeno (7 g). MS: 235 (M+H); p.f. 65-67°C.
Etapa 2. Uma solução de 5-bromo-2-cloronitrobenzeno (10,3 g, 43,6 mmols) em EtOAc (200 ML) é hidrogenada em níquel de Raney (6 g de 50% em H2O) a 3,87 kg/cm2 (55 psi) H2 por 5 horas. A mistura é filtrada a- través de um leito de Celite e enxaguada com EtOAc. O filtrado é tratado com HCI etéreo (60 ML, solução 1 M em Et2O) em uma atmosfera de N2. A suspensão resultante é agitada por 1 hora e Et2O (100-200 ML) é adiciona- do. A mistura é filtrada para dar o cloridrato de 5-bromo-2-cloroanilina (4,85 g) como um sólido. MS: 205 (M+H); p.f. 152-155°C.
Etapa 3. Uma suspensão de cloridrato de 5-bromo-2-cloroanilina (41,4 g, 0,17 mol) em CH3CN (380 ML) é resfriada para 5°C e HCI concen- trado (277 ML) é adicionado durante 10 minutos. A suspensão é resfriada para -5°C e uma solução de NaNO2 (14,2 g, 0,21 mol) em H2O (40 ML) é adicionada em gotas durante 10-15 minutos. A mistura é agitada por mais 5 minutos e 30% (p/p) SO2 em HOAc (435 ML) é adicionado a 0°C, seguido da adição de uma solução de dihidrato de cloreto de cobre (II) (15,3 g, 0,09 mol) em H2O (40 ML). A reação é agitada à temperatura ambiente por 1,5 hora. A mistura reacional é filtrada e o sólido é seco para dar o cloreto de 5- bromo-2-clorobenzenossulfonila (18.4 g). O filtrado é armazenado a O0C por 18 horas. O filtrado é coletado e seco para dar mais cloreto de 5-bromo-2- clorobenzenossulfonila (9,6 g). MS: 288 (M+H).
Etapa 4. Cloreto de 5-Bromo-2-clorobenzenossulfonila (2 g, 6,9 mmols) é lentamente adicionado a uma solução de 2-(2-metóxi-fenila)- etilamina (1,6 g, 10,74 mmols) e DIEA (2,3 g, 17,8 mmols) em DCM: MeOH (1:1, 50 ML) a 0°C. A mistura resultante é aquecida até a temperatura ambi- ente e agitada por 20 horas. A mistura reacional é acidificada com HCI a- quoso 2 N (-25 ML) e extraída duas vezes com DCM (-50 ML). A camada orgânica é lavada com água, salmoura, seca em sulfato de sódio e evapo- rada in vácuo para dar a 5-bromo-2-cloro-N-[2-(2-metóxi-fenila)-etila1- benzenossulfonamida (2,23g) como um pó branco. LCMS: Tr = 2,78 minu- tos, MS: 403 (M+H).
Etapa 5. A uma solução de ácido 1-(terc-butoxicarbonila)-5- metóxi-1H-indol-2-ilborônico (2,2 g, 7,5 mmols), 5-bromo-2-cloro-N-[2-(2- metóxi-fenila)-etila]-benzenossulfonamida (2 g, 5 mmols) e CsF (1,14 g, 7,5 mmols) em dioxano-H20 (100 ML, 9:1) é adicionado PdCI2(dppf)2 (400 mg) à temperatura ambiente em uma atmosfera de N2. A reação é aquecida até 80°C e agitada por 2 horas. A mistura reacional é concentrada in vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e filtrado através de uma coluna de sílica curta. O filtrado é concentrado in vácuo e o resíduo é purificado por croma- tografia instantânea sobre sílica-gel eluindo com 3% a 30% EtOAc em hep- tano para dar o éster terc-butílico do ácido 2-{4-cloro-3-[2-(2-metóxi-fenila)- etilsulfamoila1-fenila)-indol-1-carboxílico (1,9 g). LCMS: Tr = 3,4 minutos, MS: 541 (M+H).
Etapa 6. Uma mistura de éster terc-butílico do ácido 2-{4-cloro- 3-[2-(2-metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-indol-1-carboxílico (1,2 g, 2,2 mmols) e TFA : DCM (1:1, 20mL) é agitada à temperatura ambiente por 3 horas e concentrada in vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCO3 aquoso saturado, água, e salmoura. A camada orgânica é se- parada, seca em Na2S04 e concentrada. O resíduo é purificado por croma- tografia instantânea sobre sílica-gel eluindo com 5% a 40% EtOAc em hep- tano para dar a 2-cloro-5-( 1 H-indol-2-ila)-N-f2-(2-metóxi-fenila)-etila1- benzenossulfonamida como um pó (980 mg). LCMS: Tr = 3 minutos, MS: 441 (M+H).
Etapa 7. Cloreto de oxalila (2M em DCM, 2 ML) é adicionado lentamente a uma solução de 2-cloro-5-(1H-indol-2-ila)-N-[2-(2-metóxi- fenila)-etila]-benzenossulfonamida (600 mg, 1,36 mmol) em DCM (15 ML) a O0C. A mistura reacional é deixada esquentar até a temperatura ambiente. Depois de agitar por 3 horas, MeOH (5 ML) é adicionado e agitado por mais minutos. A mistura é concentrada. O resíduo é purificado por cromatogra- fia instantânea sobre sílica-gel eluindo com 10% a 50% EtOAc em heptano para dar o éster metílico do ácido (2-(4-cloro-3-[2-(2-metóxi-fenila)- etilsulfamoila]-fenila)-1H-indol-3-ila)-oxo-acético como um semissólido (540 mg). LCMS: Tr = 2,72 minutos, MS: 527 (M+H).
Etapa 8. Trietilsilano (0,5 ML) é adicionado lentamente a uma solução de éster metílico do ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2-metóxi-fenila)- etilsulfamoila]-fenila}-1H-indol-3-ila)-oxo-acético (500 mg; 0,95 mmol) em TFA (5 ML) à temperatura ambiente. Depois de agitar por 16 horas, a mistu- ra reacional é concentrada in vácuo. O resíduo é purificado por cromatogra- fia instantânea sobre sílica-gel eluindo com 10% a 40% EtOAc em heptano para dar o éster metílico do ácido (2-(4-cloro-3-f2-(2-metóxi-fenila)- etilsulfamoilal-fenila)-1H-indol-3-ila)-acético como um semissólido (440 mg). LCMS: Tr = 2,88 minutos, MS: 513 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 2,81 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,23 (q, J=12,6 Hz, J=6,6 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 5,24 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,82 (Μ, 2H), 7,02 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,2 (Μ, 3H), 7,4 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 6,1 Hz, 2,2 Hz1 1H), 8,3 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,5 (s, 1H).
Etapa 9. A uma mistura de éster metílico do ácido (2-{4-cloro-3- [2-(2-metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-1H-indol-3-ila)-acético (400 mg, 0,8 mmol) em Me0H/H20 (2:1, 20 ML) é adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (200 mg, 4,8 mmols). A mistura reacional é agitada a 80°C por 3 ho- ras e é concentrada. O resíduo é acidificado com HCI aquoso 2 N (pH ~ 2) e extraído duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada é lavada com água, salmoura, seca em sulfato de sódio e evaporada in vácuo. O resíduo é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel eluindo com 20% a 60% EtOAc em heptano para dar o ácido (2-(4-cloro-3-r2-(2- metóxi-fenila)-etilsulfamoila1-fenilaMH-indol-3-ila)-acético como um pó (310 mg). LCMS: Tr = 2,57 minutos, MS: 497 (M-H); 1H RMN (300 MHz, DMSO- D6) δ 2,67 (t, J = 8 Hz, 2H), 3,1 (Μ, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 6,82 (M, 2H), 7,02-7,2 (Μ, 4H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 6,3 Hz, 2,2 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 11,55 (s, 1H), 12,42 (s, 1H). IC50 = 3,8 nM
etapa 4, porém substituindo a 2-(2-metóxi-fenila)-etilamina pela 2-(3-metóxi- fenila)-etilamina, é preparada a 5-bromo-2-cloro-N-r2-(3-metóxi-fenila)-etila1- benzenossulfonamida como um sólido (2,2 g). LCMS: Tr = 2,71 minutos, MS: 402 (M-H).
Etapa 2: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a), etapa 5, porém substituindo a 5-bromo-2-cloro-N-[2-(2-metóxi-fenila)-etila]- benzenossulfonamida pela 5-bromo-2-cloro-N-[2-(3-metóxi-fenila)-etila]- benzenossulfonamida, é preparado o éster terc-butílico do ácido 2-(4-cloro- 3-f2-(3-metóxi-fenila)-etilsulfamoila1-fenila)-indol-1-carboxílico como um óleo (1,69 g).
LCMS: Tr = 3,34 minutos, MS: 541 (M+H).
Etapa 3: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a),
(b) Ácido (2-(4-Cloro-3-r2-(3-metóxi-fenila)-etilsulfamoila1-fenila)-
1 H-indol-3-ila)-acético
Etapa 1. Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a), etapa 6, porém substituindo o éster terc-butílico do ácido 2-{4-cloro-3-[2-(2- metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-indol-1-carboxílico pelo éster terc-butílico do ácido 2-{4-cloro-3-[2-(3-metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-indol-1 - carboxílico, é preparada a 2-cloro-5-( 1 H-indol-2-ila)-N-r2-(3-metóxi-fenila)- etilal-benzenossulfonamida como um sólido (960 mg). LCMS: Tr = 2,92 mi- nutos, MS: 441 (M+H).
Etapa 4: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a), etapa 7, porém substituindo a 2-cloro-5-(1H-indol-2-ila)-N-[2-(2-metóxi- fenila)-etila]-benzenossulfonamida pela 2-cloro-5-(1 H-indol-2-ila)-N-[2-(3- metóxi-fenila)-etila]-benzenossulfonamida, é preparado o éster metílico do ácido (2-{4-cloro-3-f2-(3-metóxi-fenila)-etilsulfamoila1-fenilaMH-indol-3-ila)- oxo-acético como um semissólido (551 mg). LCMS: Tr = 2,66 minutos, MS: 527 (M+H).
Etapa 5: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a), etapa 8, porém substituindo o éster metílico do ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2- metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-1 H-indol-3-ila)-oxo-acético pelo éster metílico do ácido (2-{4-cloro-3-[2-(3-metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-1 H- indol-3-ila)-oxo-acético, é preparado o éster metílico do ácido (2-(4-cloro-3- r2-(3-metóxi-fenila)-etilsulfamoila1-fenila)-1H-indol-3-ila)-acético (450 mg). LCMS: Tr = 2,82 minutos, MS: 513 (M+H). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 2,78 (t, J = 6,8 Hz1 2H), 3,27 (q, J=13 Hz, J=6,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 5,07 (t, J = 6 Hz, 1H), 6,7 (Μ, 3H), 7,2 (Μ, 3H), 7,4 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 6,1 Hz, 2,2 Hz, 1H), 8,3 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H). Etapa 6: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a),
etapa 9, porém substituindo o éster metílico do ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2- metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-1H-indol-3-ila)-acético pelo éster metílico do ácido (2-{4-cloro-3-[2-(3-metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-1 H-indol-3- ila)-acético, é preparado o ácido (2-(4-cloro-3-í2-(3-metóxi-fenila)- etilsulfamoila1-fenila)-1 H-indol-3-ila)-acético como um sólido (320 mg). LCMS: Tr = 2,5 minutos, MS: 497 (M-H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6)) δ 2,69 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,18 (Μ, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 6,7 (t, J= 6,5Hz, 3Η), 7,12 (Μ, 3Η), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1Η), 7,76 (d, J = 8,2 Hz1 1 Η), 7,9 (dd, J = 6,2 Hz1 2,1 Hz, 1Η), 8,04 (t amplo, 1H), 8,25 (d, J =2,1 Hz, 1H), 11,55 (s, 1H), 12,45 (s amplo, 1H). IC50 = 3,3 nM
(c) Ácido (2-{4-Cloro-3-[2-(4-metóxi-fenila)-etilsulfamoila1-fenila)- 1 H-indol-3-ila)-acético
Etapa 1. Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a), etapa 4, porém substituindo a 2-(2-metóxi-fenila)-etilamina pela 2-(4-metóxi- fenila)-etilamina, é preparada a 5-bromo-2-cloro-N-[2-(4-metóxi-fenila)-etila1- benzenossulfonamida como um semissólido (2,3 g). LCMS: Tr = 2,71 minu- tos, MS: 402 (M-H).
Etapa 2: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a), etapa 5, porém substituindo a 5-bromo-2-cloro-N-[2-(2-metóxi-fenila)-etila]- benzenossulfonamida pela 5-bromo-2-cloro-N-[2-(4-metóxi-fenila)-etila]- benzenossulfonamida, é preparado o éster terc-butílico do ácido 2-(4-cloro- 3-f2-(4-metóxi-fenila)-etilsulfamoila1-fenila)-indol-1-carboxílico como um óleo (1,87 g). LCMS: Tr = 3,33 minutos, MS: 541 (M+H).
Etapa 3: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a), etapa 6, porém substituindo o éster terc-butílico do ácido 2-{4-cloro-3-[2-(2- metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-indol-1-carboxílico pelo éster terc-butílico do ácido 2-{4-cloro-3-[2-(4-metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-indol-1- carboxílico, é preparada a 2-cloro-5-( 1 H-indol-2-ila)-N-f2-(4-metóxi-fenila)- etilal-benzenossulfonamida como um sólido (950 mg). LCMS: Tr = 2,91 mi- nutos, MS: 441 (M+H).
Etapa 4: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a), etapa 7, porém substituindo a 2-cloro-5-(1H-indol-2-ila)-N-[2-(2-metóxi- fenila)-etila]-benzenossulfonamida pela 2-cloro-5-(1 H-indol-2-ila)-N-[2-(4- metóxi-fenila)-etila]-benzenossulfonamida, é preparado o éster metílico do ácido (2-(4-cloro-3-[2-(4-metóxi-fenila)-etilsulfamoila1-fenila)-1H-indol-3-ila)-
oxo-acético como um semissólido (552 mg). LCMS: Tr = 2,66 minutos, MS: 527 (Μ+Η).
Etapa 5: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a), etapa 8, porém substituindo o éster metílico do ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2- metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-1 H-indol-3-ila)-oxo-acético pelo éster metílico do ácido (2-{4-cloro-3-[2-(4-metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-1H- indol-3-ila)-oxo-acético, é preparado o éster metílico do ácido (2-(4-cloro-3- [2-(4-metóxi-fenila)-etilsulfamoila1-fenila)-1H-indol-3-ila)-acético (445 mg). LCMS: Tr = 2,81 minutos, MS: 513 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 2,76 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,23 (Μ, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 5 (t, J = 6,1Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 5 Hz, 2 Hz, 2H), 7,02 (dd, J = 6,6 Hz, 2 Hz1 2H,), 7,26 (Μ, 3H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 6,0Hz, 2,2 Hz, 1H), 8,3 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H).
Etapa 6: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a), etapa 9, porém substituindo o éster metílico do ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2- metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-1H-indol-3-ila)-acético pelo éster metílico do ácido (2-{4-cloro-3-[2-(4-metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-1 H-indol-3- ila)-acético, é preparado o ácido (2-(4-cloro-3-r2-(4-metóxi-fenila)- etilsulfamoilal-fenilaH H-indol-3-ila)-acético como um sólido (295 mg). LCMS: Tr = 2,51 minutos, MS: 497 (M-H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6)) δ 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,11 (Μ, 2H), 3,67(s, 3H), 3,75 (s, 2H), 6,75 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,05 (Μ, 3H), 7,17 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,2Hz, 1H), 7,9 (dd, J = 6,3 Hz, 2 Hz, 1H), 8,01 (s amplo, 1H), 8,23 (d, J = 2 Hz, 1H), 11,54 (s, 1H), 12,42 (s am- pio, 1H). IC50 = 3 nM
(d) Ácido (2-{4-Cloro-3-í2-(2-trifluormetóxi-fenila)-etilsulfamoila1- fenilaH H-indol-3-ila)-acético
Etapa 1. Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a), etapa 4, porém substituindo a 2-(2-metóxi-fenila)-etilamina pela 2-(2- triflu- ormetóxi-fenilaVetilamina (2,2 g), é preparada a 5-bromo-2-cloro-N-r2-(2- trifluormetóxi -fenilaVetilal-benzenossulfonamida como um sólido (2,4 g). LCMS: Tr = 2,96 minutos, MS: 455,9 (M-H).
Etapa 2: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a), etapa 5, porém substituindo a 5-bromo-2-cloro-N-[2-(2-metóxi-fenila)-etila]- benzenossulfonamida pela 5-bromo-2-cloro-N-[2-(2- trifluormetóxi -fenila)- etila]-benzenossulfonamida (2,3 g), é preparado o éster terc-butílico do áci-
do_2-(4-cloro-3-r2-(2-trifluormetóxi-fenila)-etilsulfamoila1-fenila)-indol-1-
carboxílico como um sólido (2,05 g). LCMS: Tr = 3,49 minutos, MS: 595 (M+H).
Etapa 3: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a), etapa 6, porém substituindo o éster terc-butílico do ácido 2-{4-cloro-3-[2-(2- metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-indol-1-carboxílico pelo éster terc-butílico do ácido 2-{4-cloro-3-[2-(2-trifluormetóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-indol-1 - carboxílico, é preparada a 2-cloro-5-( 1 H-indol-2-ila)-N-r2-(2-trifluormetóxi- fenila)-etilal-benzenossulfonamida como um pó (985 mg). LCMS: Tr = 3,1 minutos, MS: 493 (M-H).
Etapa 4: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a), etapa 7, porém substituindo a 2-cloro-5-(1H-indol-2-ila)-N-[2-(2-metóxi- fenila)-etila]-benzenossulfonamida pela 2-cloro-5-(1H-indol-2-ila)-N-[2-(2- trifluormetóxi-fenila)-etila]-benzenossulfonamida, é preparado o éster metíli- co do ácido (2-(4-cloro-3-[2-(2-trifluormetóxi-fenila)-etilsulfamoila1-fenilaM H- indol-3-ila)-oxo-acético como um sólido (575 mg). LCMS: Tr = 2,84 minutos, MS: 581 (M+H).
Etapa 5: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a),
etapa 8, porém substituindo o éster metílico do ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2- metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-1 H-indol-3-ila)-oxo-acético pelo éster metílico do ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2-trifluormetóxi -fenila)-etilsulfamoila]- fenila}-1 H-indol-3-ila)-oxo-acético, é preparado o éster metílico do ácido (2- (4-cloro-3-f2-(2-trifluormetóxi-fenila)-etilsulfamoila1-fenilaMH-indol-3-ila)-
acético como um pó (470 mg). LCMS: Tr = 3 minutos, MS: 567 (M+H). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 2,91 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,27 (q, J=13,4 Hz, J = 6,8 Hz1 2Η), 3,73 (s, 3Η), 3,81 (s, 2Η), 5,07 (t, J = 6 Hz, 1Η), 7,25 (Μ, 6Η), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1 Η), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 1Η), 7,7 (d, J = 7,59 Hz, 1 Η), 7,91 (dd, J = 6,1, 2,2 Hz, 1 Η), 8,28 (s, 1 Η), 8,33 (d, J = 2,2 Hz1 1 Η).
etapa 9, porém substituindo o éster metílico do ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2- metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-1 H-indol-3-ila)-acético pelo éster metílico do ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2-trifluormetóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-1 H- indol-3-ila)-acético, é preparado o ácido (2-(4-cloro-3-r2-(2-trifluormetóxi- fenila)-etilsulfamoila1-fenila)-1 H-indol-3-ila)-acético como um pó (340 mg).
LCMS: Tr = 2,69 minutos, MS: 551 (M-H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ 2,8 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,17 (q, J=13,4 Hz, J=6,4 Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 7,06 (t, J= 7,5Hz, 1H), 7,17 -7,35 (Μ, 5H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 2,1 Hz, 1H), 7,91 (dd J=6,2Hz, 2,1 Hz, 1H), 8,17 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2 Hz, 1H), 11,57 (s, 1H), 12,42 (s amplo, 1H).
IC50 = 20 nM
Etapa 1. Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a), etapa 4, porém substituindo a 2-(2-metóxi-fenila)-etilamina pela fenetilamina (1,3 g), é preparada a 5-bromo-2-cloro-N-fenetila-benzenossulfonamida (2,1 g) como um sólido. LCMS: Tr = 2,71 minutos, MS: 402 (M-H).
Etapa 2: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a), etapa 5, porém substituindo a 5-bromo-2-cloro-N-[2-(2-metóxi-fenila)-etila]- benzenossulfonamida pela 5-bromo-2-cloro-N-fenetila-benzenossulfonamida (1,9 g), é preparado o éster terc-butílico do ácido 2-(4-cloro-3- fenetilsulfamoila-fenila)-indol-1-carboxílico (1,69 g). LCMS: Tr = 3,38 minu- tos, MS: 511 (M+H).
Etapa 3: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a), etapa 6, porém substituindo o éster terc-butílico do ácido 2-{4-cloro-3-[2-(2-
Etapa 6: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a)
(e) Acido f2-(4-Cloro-3-fenetilsulfamoila-fenila)-1 H-indol-3-ilal-
acético metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-indol-1 -carboxílico pelo éster terc-butílico do ácido 2-(4-cloro-3-fenetilsulfamoila-fenila)-indol-1-carboxílico, é prepara- da a 2-cloro-5-(1H-indol-2-ila)-N-fenetila-benzenossulfonamida como um sólido (900 mg). LCMS: Tr = 2,96 minutos, MS: 411 (M+H).
Etapa 4: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a), etapa 7, porém substituindo a 2-cloro-5-(1H-indol-2-ila)-N-[2-(2-metóxi- fenila)-etila]-benzenossulfonamida pela 2-cloro-5-(1 H-indol-2-ila)-N-fenetila- benzenossulfonamida, é preparado o éster metílico do ácido [2-(4-cloro-3- fenetilsulfamoila-fenila)-1 H-indol-3-ilal-oxo-acético como um semissólido (542 mg). LCMS: Tr = 2,68 minutos, MS: 497 (M+H).
Etapa 5: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a), etapa 8, porém substituindo o éster metílico do ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2- metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-1 H-indol-3-ila)-oxo-acético pelo éster metílico do ácido [2-(4-cloro-3-fenetilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila]-oxo- acético, é preparado o éster metílico do ácido f2-(4-cloro-3-fenetilsulfamoila- fenila)-1 H-indol-3-ilal-acético como um sólido (410 mg). LCMS: Tr = 2,84 minutos, MS: 483 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 DMSO-D6) δ 2,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,15 (q, J=13,4 Hz, J=6,5 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 7,18 (M, 7H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 6,2 Hz, 2 Hz, 1H), 8,08 (t, 5,5 Hz, 1H), 8,2 (d, J = 2 Hz, 1H), 11,6 (s, 1H).
Etapa 6: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a), etapa 9, porém substituindo o éster metílico do ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2- metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-1H-indol-3-ila)-acético pelo éster metílico do ácido [2-(4-cloro-3-fenetilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila]-acético, é pre- parado o ácido r2-(4-cloro-3-fenetilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila1-acético (280 mg). LCMS: Tr = 2,53minutos, MS: 467 (M-H); 1H RMN (300 MHz1 DM- SO-D6) δ 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,15 (Μ, 2H), 3,75 (s, 2H), 7,15 (Μ, 7H), 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 6,3 Hz, 2 Hz, 1H), 8,06 (t, 5,7 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2 Hz, 1H), 11,55 (s, 1H), 12,45 (s amplo, 1H).
(f) Ácido (2-r4-Cloro-3-(3-fenila-propilsulfamoila)-fenila1-1H-indol- 3-ila)-acético
.COOH
Etapa 1. Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 1, e- tapa 4, porém substituindo a 2-(2-metóxi-fenila)-etilamina pela 3-fenila- propilamina (1,4 g), é preparada a 5-bromo-2-cloro-N-(3-fenila-propila)- benzenossulfonamida (2 g) como um semissólido. LCMS: Tr = 2,86 minutos, MS: 386 (M-H).
Etapa 2: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a), etapa 5, porém substituindo a 5-bromo-2-cloro-N-[2-(2-metóxi-fenila)-etila]- benzenossulfonamida pela bromo-2-cloro-N-(3-fenila-propila)-
benzenossulfonamida (1,9 g), é preparado o éster terc-butílico do ácido 2-Γ4- cloro-3-(3-fenila-propilsulfamoila)-fenilal-indol-1-carboxílico como um sólido (1,73 g). LCMS: Tr = 3,43 minutos, MS: 525 (M+H).
Etapa 3: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a), etapa 6, porém substituindo o éster terc-butílico do ácido 2-{4-cloro-3-[2-(2- metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-indol-1-carboxílico pelo éster terc-butílico do ácido 2-[4-cloro-3-(3-fenila-propilsulfamoila)-fenila]-indol-1-carboxílico, é preparada a 2-cloro-5-( 1 H-indol-2-ila)-N-(3-fenila-propila)-
benzenossulfonamida como um pó (950 mg). LCMS: Tr = 3,03 minutos, MS: 425 (M+H).
Etapa 4: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a),
etapa 7, porém substituindo a 2-cloro-5-(1H-indol-2-ila)-N-[2-(2-metóxi- fenila)-etila]-benzenossulfonamida pela 2-cloro-5-(1 H-indol-2-ila)-N-(3-fenila- propila)-benzenossulfonamida, é preparado o éster metílico do ácido (2-[4- cloro-3-(3-fenila-propilsulfamoila)-fenilal-1H-indol-3-ila)-oxo-acético como um semissólido (540 mg). LCMS: Tr = 2,76 minutos, MS: 511 (M+H).
Etapa 5: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a), etapa 8, porém substituindo o éster metílico do ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2- metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-1 H-indol-3-ila)-oxo-acético pelo éster metílico do ácido {2-[4-cloro-3-(3-fenila-propilsulfamoila)-fenila]-1H-indol-3- ila}-oxo-acético, é preparado o éster metílico do ácido (2-r4-cloro-3-(3-fenila- propilsulfamoilaHenilaH H-indol-3-ila)-acético (430 mg). LCMS: Tr = 2,92 minutos, MS: 497 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 1,82 (Μ, 2H), 2,62 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3 (Μ, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,8 (s, 2H), 5,13 (t, J=6 Hz, 1H), 7,07 - 7,28 (Μ, 7H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,6 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 6,1 Hz1 2,2 Hz, 1H), 8,08 (t, 5,5 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2 Hz1 1H).
Etapa 6: Procedendo de maneira semelhante ao Exemplo 2 (a), etapa 9, porém substituindo o éster metílico do ácido (2-{4-cloro-3-[2-(2- metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-1H-indol-3-ila)-acético pelo éster metílico do ácido {2-[4-cloro-3-(3-fenila-propilsulfamoila)-fenila]-1 H-indol-3-ila}- acético, é preparado o ácido (2-f4-cloro-3-(3-fenila-propilsulfamoila)-fenila1- 1 H-indol-3-ila)-acético como um pó (300 mg). LCMS: Tr = 2,61 minutos, MS: 481 (M-H); 1H RMN (300 MHz1 DMSO-D6) δ 1,67 (Μ, 2H), 2,5 (Μ, 2H, escon- dido sob o pico de DMSO), 2,93 (Μ, 2H), 3,73 (s, 2H), 7 - 7,3 (Μ, 7H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,04 (s aparente, 1H), 8,26 (s, 1H), 11,6 (s, 1H), 12,45 (s amplo, 1H). IC50 = 7 nM Exemplo 3:
2-f2-(4-Cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1 H-indol-3-ilal-N-
metila-acetamida
Etapa 1. Cloreto de 5-Bromo-2-clorobenzenossulfonila (4 g, 13,8 mmols) é adicionado lentamente a uma solução de ciclo-hexilamina (3,5 g, mmols) em DCM: MeOH (1:1, 100 ML) a 0°C. A mistura resultante é a- quecida até a temperatura ambiente e agitada por 20 horas. A mistura rea- cional é acidificada com HCI aquoso 2 N (-100 ML) e extraída duas vezes com DCM (-150 ML). A camada orgânica é lavada com água (-100 ML), salmoura (-50 ML), seca em sulfato de sódio e evaporada in vácuo para dar a 5-bromo-2-cloro-N-ciclo-hexila-benzenossulfonamida (4,2 g). LCMS: Tr = 3 minutos, MS: 351 (M-H).
Etapa 2. A uma solução de ácido 1-(terc-butoxicarbonila)-1H- indol-2-ilborônico (2,2 g), 5-bromo-2-cloro-N-ciclo-hexila- benzenossulfonamida (1,8 g) e CsF (1,4 g) em 1,4-dioxano-H20 (60 ML, 10:1) é adicionado PdCI2(dppf)2 (375mg) à temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. A reação é aquecida até 80°C e agitada por 3 ho- ras. A mistura reacional é concentrada in vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e filtrado através de uma coluna de sílica curta. O filtrado é concen- trado in vácuo e purificado por cromatografia de coluna por instantânea elu- indo com 5% a 50% EtOAc in heptano para dar o éster terc-butílico do ácido 2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-indol-1 -carboxílico (1,9 g). LCMS: Tr = 3,31 minutos, MS: 489 (M+H).
Etapa 3. Uma mistura de ácido trifluoracético (10 ML) e dicloro- metano (10 ML) é adicionada a éster terc-butílico do ácido 2-(4-cloro-3-ciclo- hexilsulfamoila-fenila)-indol-1 -carboxílico (1,9 g). A mistura reacional é agi- tada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura é concentrada in vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCO3 aquoso saturado, água e salmoura. A camada orgânica é separada, seca em sulfato de sódio e concentrada para dar a 2-cloro-N-ciclo-hexila-5-(5-metóxi-1H-indol-2-ila)- benzenossulfonamida (1,4 g). LCMS: Tr = 3,17 minutos, MS: 389 (M+H).
Etapa 4: Cloreto de oxalila (1,7 ML de uma solução 2 M em di- clorometano) é adicionado lentamente a uma solução de 2-cloro-N-ciclo- hexila-5-(1H-indol-2-ila)-benzenossulfonamida (300 mg, 0,77 mmol) em DCM (6 ML) a O0C. A mistura reacional é deixada esquentar até a tempera- tura ambiente e agitada por 3 horas. Metilamina em THF (7 ML de uma so- lução 2 M) é adicionada e agitada por 15 minutos. A mistura é concentrada e o resíduo é cromatografado em sílica-gel eluindo com 30-70 % EtO- Ac/heptano para dar a 2-f2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3- ilal-N-metila-2-oxo-acetamida como um pó (285 mg). LCMS: Tr = 2,22 minu- tos, MS: 474 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO- D6) δ 0,9 - 1,7 (série de M, H), 2,36 (d, J=4,7 Hz, 3H), 3,02 (Μ, 1H), 7,3 (Μ, 2H), 7,52 (d, J=8 Hz, 1Η), 7,76 (Μ, 2Η), 7,99 (d, J=8 Hz, 1H), 8,06 (dd, J=5 Hz1 J=1,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,49 (d, J=4,8 Hz, 1H), 12,65 (s, 1H).
Etapa 5. Trietilsilano (1 ML) é adicionado lentamente a uma so- lução de 2-[2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1 H-indol-3-ila]-N-metila- 2-oxo-acetamida (150 mg; 0,32 mmol) em TFA (4 ML) à temperatura ambi- ente. Depois de agitar por -72 horas, a mistura reacional é concentrada in vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCO3 aquoso sa- turado, água, seco em Na2S04 e concentrado. O resíduo é purificado por separação por HPLC preparatória (fase móvel: acetonitrila-água com 0,1% TFA; gradiente 10-100% durante 10 minutos) para dar a 2-f2-(4-Cloro-3- ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila1-N-metila-acetamida como um se- missólido (110 mg). LCMS: Tr = 2,6 minutos, MS: 460 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO- D6) δ 0,9-1,7 (Μ, 10 Η), 2,6 (d, J=4,6 Hz, 3H), 3,04 (Μ, 1H), 3,6 (s, 2H), 7,03 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,16 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,4 (d, J=8 Hz, 1H), 7,6 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J=4,6 Hz, 1H), 8,14 (dd, J=6 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 8,33 (d, J=2 Hz, 1H), 11,5 (s, 1H). IC50 = 509 nM
Exemplo 4:
Ácido r4-Cloro-2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol- 3-ilal-acético
Método A:
Etapa 1. Dicarbonato di-terc-butila (39,6 g) é adicionado a uma solução de 4-cloroindol (25 g) e 4-(dimetilamino) piridina (2 g) em DCM (800 ML). A reação é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura reacional é lavada com HCI 1 N (150 ML) e NaHCO3 1 N (150 ML). A cama- da orgânica é separada, seca em MgSO4 e concentrada. O resíduo bruto é recristalizado a partir de heptano/éter para dar o éster terc-butílico do ácido 4-cloro-indol-1 -carboxílico (41.9 g). LCMS: Tr = 3,34 minutos, MS: 251 (Μ+Η).
Etapa 2. A uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-cloro- indol-1-carboxílico (10 g) em THF seco (50 ML) é adicionado borato de trii- sopropila (13,7 ML) em uma atmosfera de N2. A mistura é resfriada para 0°C em um banho de gelo. Diisopropilamina de lítio (33,8 ML, 2 M) é adicionada durante uma hora a 0°C. A reação é agitada a 0°C por 30 minutos. HCI 2 N (80 ML) é adicionado. A mistura resultante é extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca, filtrada e concentrada. O resíduo é recristalizado em ace- tonitrila/H20 para dar o ácido 1 -(ferc-butoxicarbonilaM-cloro-1 H-indol-2- ilborônico como um sólido (4,5 g).
Etapa 3. A uma solução de ácido 1-(terc-butoxicarbonila)-4- cloro-1H-indol-2-ilborônico (4,27g, 14,45 mrnols), 5-bromo-2-cloro-N-ciclo- hexila-benzenossulfonamida (3 g, 8,5 mmols) e CsF (2,58g, 17 mmols) em dioxano-H20 (85 ML, 10:1) é adicionado PdCI2(dppf)2 (694 mg, 0,85mmol) à temperatura ambiente em uma atmosfera de N2. A reação é aquecida até 80°C e agitada por 2 horas. A mistura reacional é concentrada in vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e filtrado através de uma coluna de sílica curta. O filtrado é concentrado in vácuo e o resíduo é purificado por croma- tografia instantânea sobre sílica-gel eluindo com 5% a 50% EtOAc em hep- tano para dar o éster terc-butílico do ácido 4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclo- hexilsulfamoila-fenila)-indol-1 -carboxílico como um sólido (3,42 g). LCMS: Tr = 3,5 minutos, MS: 523 (M+H).
Etapa 4. TFA (20 ML) é adicionado a uma solução de éster terc- butílico do ácido 4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-indol-1- carboxílico (3,42g, 6,53 mmols) em DCM (40 ML). A mistura reacional é agi- tada à temperatura ambiente por uma noite. A mistura é concentrada in vá- cuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCOs 1 Ν. A camada orgânica é separada, seca em MgSO4 e concentrada para dar a 2-cloro-5- (4-cloro-1H-indol-2-ila)-N-ciclo-hexila-benzenossulfonamida como um sólido (2,8 g). LCMS: Tr = 3,04 minutos, MS: 423 (M+H).
Etapa 5: Cloreto de etila oxalila (2,42 g, 17,8 mmols) é adiciona- do lentamente a uma suspensão de 2-cloro-N-ciclo-hexila-5-(1H-indol-2-ila)- benzenossulfonamida (1,5 g, 3,54 mmols) em dicloroetano (150 ML) seguido de AICI3 (2,36 g, 17,8 mmols) a O0C. A solução castanho escuro resultante é deixada esquentar até a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. Me- OH (5 ML) é adicionado a O0C à mistura reacional e diluído com DCM. A camada orgânica é lavada com água, salmoura, seca em Na2SO4 e concen- trada para dar o éster etílico do ácido í4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclo- hexilsulfamoila-fenila)-1 H-indol-3-ilal-oxo-acético como um sólido (1,8g). LCMS: Tr = 2,87 minutos, MS: 523 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ 0,8 -1,7 (série de Μ, 13H) 3,04 (Μ, 1H), 4,07 (q, J=14,3 Hz, J= 7,2Hz, 2H), 7,3 (Μ, 2H), 7,54 (dd, J=4,2 Hz, 2,4 Hz, 1H), 7,83 (Μ, 2H), 8,04 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J=2 Hz, 1H), 12,95 (s, 1H).
Etapa 6. Éster etílico do ácido [4-Cloro-2-(4-cloro-3-ciclo- hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila]-oxo-acético (1,8 g, 3,45 mmols) é agi- tado com trietilsilano (6 ML) e TFA (24 ML) à temperatura ambiente. Depois de agitar por -72 horas, a mistura reacional é concentrada in vácuo. O resí- duo é dissolvido em DCM (-150 ML) e lavado com água (-100 ML) duas vezes, salmoura (-50 ML), seco em Na2SO4 e concentrado in vácuo. O resí- duo é purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel eluindo com 5% a 50% EtOAc em heptano para dar o éster etílico do ácido r4-cloro-2-(4- cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila1-acético como um pó (1,45 g). LCMS: Tr = 3,14 minutos, MS: 509 (M+H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ 0,8 -1,7 (série de Μ, 13H) 3,03 (Μ, 1H) 3,96 (s, 2H), 4,14 (q, J=14,2 Hz, J= 7,2 Hz, 2H), 7,07 (d, J=7,5 Hz, 1H) 7,14 (t, J=7,8 Hz, 1H) 7,4 (d, J=8 Hz, 1H) 7,8 (Μ, 2H), 7,98 (d, J=8,1 Hz, 1H) 8,14 (d, J=2 Hz, 1H) 11,95 (s, 1H). Etapa 7: Uma mistura de éster etílico do ácido [4-cloro-2-(4-
cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila]-acético (1,45 g, 2,85 mmols) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (600 mg, 14,3 mmols) em Me- 0H/H20 (2:1, 100 ML) é agitada a 80°C por 4 horas. KOH (800 mg; 14,3 mmols) é adicionado à mistura e a agitação continua a 80°C por 16 horas. A mistura reacional é concentrada in vácuo . O resíduo é acidificado com HCI aquoso 2 N (pH - 2). Os sólidos brancos resultantes foram coletados por filtração, lavados com Et2O, heptano e secos in vácuo por -72 horas para dar o ácido r4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila1- acético como um sólido cristalino (1,1 g). LCMS: Tr = 2,64 minutos, MS: 481 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ 0,9 - 1,7 (série de Μ, 10H), 3,05 (M, 1H), 3,88 (s, 2H), 7,06 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,14 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,8 (Μ, 2H), 7,97 (d, J=8,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J=1,8 Hz, 1H), 11,92 (s, 1H), 12,45 (s amplo, 1H). IC50 = 0,2 nM
Método B:
Etapa 1. Dicarbonato de di-terc-butila (39,6 g) é adicionado a uma solução de 4-cloroindol (25 g) e 4-(dimetilamino) piridina (2 g) em DCM (800 ML). A reação é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistu- ra reacional é lavada com HCI 1 N (150 ML) e NaHCO3 1 N (150 ML). A ca- mada orgânica é separada, seca em MgSO4 e concentrada. O resíduo bruto é recristalizado a partir de heptano/éter para dar o éster terc-butílico do áci- do 4-cloro-indol-1-carboxílico (41,9 g).
Etapa 2. A uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-cloro- indol-1-carboxílico (10 g) em THF seco (50 ML) é adicionado borato de trii- sopropila (13,7 ML) em uma atmosfera de N2. A mistura é resfriada para O0C em um banho de gelo. Diisopropilamina de lítio (33,8 ML, 2 M) é adicionada durante uma hora a 0°C. A reação é agitada a O0C por 30 minutos. HCI 2 N (80 ML) é adicionado. A mistura resultante é extraída com EtOAc. A camada orgânica é seca, filtrada e concentrada. O resíduo é recristalizado em ace- tonitrila/H20 para dar o ácido 1 -(te/-c-butoxicarbonila)-4-cloro-1 H-indol-2- ilborônico como um sólido (4,5 g).
Etapa 3. A uma solução de ácido 1-(ferc-butoxicarbonila)-4- cloro-1 H-indol-2-ilborônico (1,04 g), 5-bromo-2-cloro-N-ciclo-hexila- benzenossulfonamida (1 g) e CsF (864 mg) em dioxano-H20 (29 ML, 10:1) é adicionado PdCI2(dppf)2 (232 mg) à temperatura ambiente em uma atmosfe- ra de nitrogênio. A reação é aquecida até 80 0C e agitada por uma noite. A mistura reacional é concentrada in vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e filtrado através de uma coluna de sílica curta. O filtrado é concentrado in vácuo e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel por instantâ- nea eluindo com 10% a 50% EtOAc em heptano para dar o éster terc- butílico do ácido 4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-indol-1- carboxílico como um sólido (1,04 g).
Etapa 4. Ácido trifiuoracético (5 ML) é adicionado a uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila- fenila)-indol-1-carboxílico (1,04 g) em DCM (10 ML). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura é concentrada in vá- cuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCO3 1 Ν. A camada orgânica é separada, seca em MgSO4 e concentrada para dar a 2-cloro-5- (4-cloro-1 H-indol-2-ila)-N-ciclo-hexila-benzenossulfonamida como um sólido (860 mg). LCMS: Tr = 3,06 minutos, MS: 423 (M+H).
Etapa 5. Cloreto de oxalila (0,26 ML) é adicionado lentamente a uma solução de 2-cloro-5-(4-cloro-1H-indol-2-ila)-N-ciclo-hexila- benzenossulfonamida (860 mg) em diclorometano (20 ML) à temperatura ambiente. Depois de agitar por 2 horas, MeOH (5 ML) é adicionado e agita- do por 15 minutos. A mistura é concentrada. O resíduo é purificado por cro- matografia de coluna sobre sílica-gel por instantânea eluindo com 10% a 50% EtOAc em heptano para dar o éster metílico do ácido r4-cloro-2-(4- cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila1-oxo-acético como um sóli- do (140 mg).
Etapa 6. Trietilsilano (0,086 ML) é adicionado lentamente a uma
solução de éster metílico do ácido [4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila- fenila)-1H-indol-3-ila]-oxo-acético (140 mg) em ácido trifiuoracético (1,4 ML) à temperatura ambiente. Depois de agitar por uma noite, os voláteis são re- movidos in vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCO3 1 Ν. A camada orgânica é separada, seca em MgSO4 e concentrada. O resí- duo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel por instantânea eluindo com 10% a 50% EtOAc em heptano para dar o éster metílico do áci- do r4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila1-acético como um sólido (93 mg). Etapa 7. A uma solução de éster metílico do ácido [4-cloro-2-(4-
cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1 H-indol-3-ila]-acético (92 mg) em Me- 0H/H20 (1:1, 3,6 ML) é adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (16 mg). A mistura reacional é agitada a 80°C por 18 horas. EtOAc (10 ML) é adicionado e a solução é lavada com HCI 1N (5 ML). A camada orgânica é separada, seca em MgSO4 e concentrada para dar o ácido f4-cloro-2-(4- cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ilal-acético como um sólido (67 mg). LCMS: Tr = 2,52 minutos, MS: 481 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 CD3OD) δ 1,09-1,35 (Μ, 5H), 1,51-1,74 (Μ, 5H), 3,11 (Μ, 1Η), 3,81 (brs, 2Η), 7,05 (Μ, 2Η), 7,39 (Μ, 1Η), 7,65 (Μ, 2Η), 8,32 (Μ, 1 Η), 11,17 (brs, 1Η).
Exemplo 5:
[4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila1- acetato de potássio
-K+
Uma mistura de ácido [4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila- fenila)-1 H-indol-3-ila]-acético (537 mg, 1,115 mmols) e 200 ML de etanol é agitada a ~40°C por 10 minutos. A solução resultante é deixada esfriar para a temperatura ambiente e hidróxido de potássio (62 mg, 1,1 mmol) é adicio- nado. A agitação continuou à temperatura ambiente até o KOH dissolver. A solução é concentrada in vácuo a ~40°C. Os sólidos brancos resultantes são secos in vácuo por -20 horas para dar o [4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclo- hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila1-acetato de potássio como um sólido cristalino (575 mg). LCMS: Tr = 2,64 minutos, MS: 481 (M+H do ácido origi- nal). 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ 0,9 - 1,7 (série de Μ, 10H), 3,06 (M, 1H), 3,66 (s, 2H), 6,93 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,01 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,3, 1H), 8,1 (dd, J=6,4 Hz, 2 Hz, 2H), 8,32 (d, J=2 Hz, 1H), 11,75 (S, 1H).
Exemplo 6:
Ácido [2-(4-Cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-4-flúor-1H-indol-
3-ilal-acético OH
Etapa 1. Dicarbonato di-terc-butila (8,88 g) é adicionado a uma solução de 4-fluorindol (5 g) e 4-(dimetilamino) piridina (0,45 g) em dicloro- metano (185 ML). A reação é agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura reacional é lavada com HCI 1N (100 ML) e NHCO3 1N (100 ML). A camada orgânica é separada, seca em MgSO4 e concentrada para dar o éster terc-butílico do ácido 4-flúor-indol-1-carboxílico como um óleo (8,32 g). LCMS: Tr = 3,34 minutos, MS: 236,09 (M+H).
Etapa 2. A uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-flúor- indol-1-carboxílico (3 g) em THF seco (16 ML) é adicionado borato de triiso- propila (3,6 ML) em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura é resfriada para O0C em um banho de gelo. Diisopropilamina de lítio (12,8 ML, 2 M) é adicio- nada durante uma hora a O0C. A reação é agitada a O0C por 30 minutos. HCI 2N (10 ML) é adicionado para resfriar bruscamente a reação. A mistura re- sultante é extraída com EtOAc. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel por instantânea eluindo com 5% a 50% EtOAc em heptano para dar o ácido 1 -(terc-butoxicarbonila)-4-flúor-1 H-indol-2- ilborônico como um sólido (1,65 g).
Etapa 3. A uma solução de ácido 1-(terc-butoxicarbonila)-4- flúor-1H-indol-2-ilborônico (1,19 g), 5-bromo-2-cloro-N-ciclo-hexila- benzenossulfonamida (1 g) e CsF (863 mg) em dioxano-H20 (27,5 ML, 10:1) é adicionado PdCI2(dppf)2 (231 mg) à temperatura ambiente em uma atmos- fera de nitrogênio. A reação é aquecida até 80 0C e agitada por 2 dias. A mistura reacional é concentrada in vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e filtrado através de uma coluna de sílica curta. O filtrado é concentrado in vácuo e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel por instantâ- nea eluindo com 5% a 30% EtOAc em heptano para dar a 2-cloro-5-(4-flúor- 1H-indol-2-ila)-N-ciclo-hexila-benzenossulfonamida como um sólido (516 mg). LCMS: Tr = 4,46 minutos, MS: 407 (M+H). Etapa 4. Cloreto de oxalila (0,16 ML) é adicionado lentamente a uma solução de 2-cloro-5-(4-flúor-1H-indol-2-ila)-N-ciclo-hexila- benzenossulfonamida (496 mg) em diclorometano (12 ML) à temperatura ambiente. Depois de agitar por 3 horas, MeOH (4 ML) é adicionado e agita- do por 15 minutos. A mistura é concentrada. O resíduo é purificado por cro- matografia de coluna sobre sílica-gel por instantânea eluindo com 5% a 50% EtOAc em heptano para dar o éster metílico do ácido f4-flúor-2-(4-cloro-3- ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1 H-indol-3-ilal-oxo-acético como um sólido (470 mg).
Etapa 5. Trietilsilano (0,3 ML) é adicionado lentamente a uma
solução de éster metílico do ácido [4-flúor-2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila- fenila)-1 H-indol-3-ila]-oxo-acético (570 mg) em ácido trifluoracético (5 ML) à temperatura ambiente. Depois de agitar por uma noite, os voláteis são re- movidos in vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCOs 1 Ν. A camada orgânica é separada, seca em MgS04 e concentrada. O resí- duo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel por instantânea eluindo com 10% a 50% EtOAc em heptano para dar o éster metílico do áci- do r4-flúor-2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila1-acético como um sólido branco (350 mg). LCMS: Tr = 3,18 minutos, MS: 479,1 (M+H).
Etapa 6. A uma solução de éster metílico cio ácido [4-flúor-2-(4- cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila]-acético (250 mg) em Me- 0H/H20 (1:1, 7 ML) é adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (44 mg). A mistura reacional é agitada a 80 0C for por uma noite. EtOAc (15 ML) é adicionado e a solução é lavada com HCI 1N (10 ML). A camada orgânica é separada, seca em MgSÜ4 e concentrada para dar o ácido [2-(4-cloro-3- ciclo-hexilsulfamoila-fenilaV4-flúor-1H-indol-3-ila1-acético como um sólido (219 mg). LCMS: Tr = 2,83 minutos, MS: 465 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,09-1,24 (Μ, 5H), 1,49-1,61 (Μ, 5H), 3,07 (Μ, 1Η), 3,81 (s, 2Η), 6,8 (Μ, 1 Η), 7,15 (Μ, 1Η), 7,26 (Μ, 1 Η), 7,84 (Μ, 2Η), 7,98 (Μ, 1Η), 8,23 (Μ, 1 Η), 11,86 (brs, 1 Η). IC50 = 0,7 ηΜ Exemplo 7: Ácido f2-(4-Cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenilaM-metila-1 H- indol-3-ilal-acético
Etapa 1. Dicarbonato de di-terc-butila (9,15 g) é adicionado a uma solução de 4-metilindol (5 g) e 4-(dimetilamino) piridina (0,46 g) em di- clorometano (190 ML). A reação é agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura reacional é lavada com HCI 1N (100 ML) e NHCO3 1N (100 ML). A camada orgânica é separada, seca em MgSO4 e concentrada para dar o éster terc-butílico do ácido 4-metila-indol-1-carboxílico como um óleo (8,75 g).
Etapa 2. A uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-metila-
indol-1-carboxílico (3 g) em THF seco (16 ML) é adicionado borato de triiso- propila (4,45 ML) em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura é resfriada pa- ra O0C em um banho de gelo. Diisopropilamina de lítio (11,6 ML, 2 M) é adi- cionada durante uma hora a O0C. A reação é agitada a O0C por 30 minutos. HCI 2N (10 ML) é adicionado para resfriar bruscamente a reação. A mistura resultante é extraída com EtOAc. O resíduo é recristalizado em CH3CN/H20 para dar o ácido 1 -(terc-butoxicarbonilá)-4-metila-1 H-indol-2-ilborônico como um sólido (1,53 g).
Etapa 3. A uma solução de ácido 1-(terc-butoxicarbonila)-4- metila-1 H-indol-2-ilborônico (1,41 g), 5-bromo-2-cloro-N-ciclo-hexila- benzenossulfonamida (1 g) e CsF (863 mg) em dioxano-H20 (27,5 ML, 10:1) é adicionado PdCI2(dppf)2 (232 mg) à temperatura ambiente em uma atmos- fera de nitrogênio. A reação é aquecida até 80°C e agitada por uma noite. A mistura reacional é concentrada in vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e filtrado através de uma coluna de sílica curta. O filtrado é concentrado in vácuo e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel por instantâ- nea eluindo com 0% a 50% EtOAc em heptano para dar o éster terc-butílico do ácido 2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenilaV4-metila-indol-1 -carboxílico como um sólido (845 mg).
Etapa 4. Ácido trifluoracético (5 ML) é adicionado a uma solução de éster terc-butílico do ácido 2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-4- metila-indol-1 -carboxílico (845 mg) em diclorometano (10 ML). A mistura re- acional é agitada à temperatura ambiente por uma noite. A mistura é con- centrada in vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCO3 1 Ν. A camada orgânica é separada, seca em MgSO4 e concentrada para dar a 2-cloro-5-(4-metila-1H-indol-2-ila)-N-ciclo-hexila-benzenossulfonamida
como um sólido (652 mg). LCMS: Tr = 3,11 minutos, MS: 403 (M+H).
Etapa 5. Cloreto de oxalila (0,21 ML) é adicionado lentamente a uma solução de 2-cloro-5-(4-metila-1H-indol-2-ila)-N-ciclo-hexila- benzenossulfonamida (650 mg) em diclorometano (16 ML) à temperatura ambiente. Depois de agitar por uma noite, MeOH (5 ML) é adicionado e agi- tado por 15 minutos. A mistura é concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel por instantânea eluindo com 0% a 50% EtOAc em heptano para dar o éster metílico do ácido r2-(4-cloro-3-
ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-4-metila-1H-indol-3-ila1-oxo-acético como um
sólido amarelo (588 mg). LCMS: Tr = 2,8 minutos, MS: 489 (M+H).
Etapa 6. Trietilsilano (0,38 ML) é adicionado lentamente a uma solução de éster metílico do ácido [2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)- 4-metila-1 H-indol-3-ila]-oxo-acético (588 mg) em ácido trifluoracético (2 ML) à temperatura ambiente. Depois de agitar por uma noite, os voláteis são re- movidos in vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com 1N NaH- CO3. A camada orgânica é separada, seca em MgSO4 e concentrada. O re- síduo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel por instantâ- nea eluindo com 0% a 40% EtOAc em heptano para dar o éster metílico do
-f2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-4-metila-1H-indol-3-ila]-
acéticocomo um sólido (338 mg). LCMS: Tr = 2,95 minutos, MS: 475 (M+H).
Etapa 7. A uma solução de éster metílico do ácido [2-(4-cloro-3- ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-4-metila-1H-indol-3-ila]-acético (330 mg) em Me0H/H20 (1:1, 7 ML) é adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (58 mg). A mistura reacional é agitada a 80 0C por 18 horas. EtOAc (15 ML) é adicionado e a solução é lavada com HCI 1 N (10 ML). A camada orgânica é separada, seca em MgSO4 e concentrada para dar o ácido f2-(4-cloro-3- ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-4-metila-1H-indol-3-ila1-acético como um sólido branco (210 mg). LCMS: Tr = 2,60 minutos, MS: 461,12 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,02-1,28 (Μ, 5H), 1,46-1,64 (Μ, 5H), 3,07 (Μ, 1 Η), 2,63 (s, 3Η), 3,95 (s, 2Η), 6,79 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (Μ, 2H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 11,53 (s, 1H), 12,54 (brs, 1H). IC50 = 1,5 nM Exemplo 8:
Ácido [7-Cloro-2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-
3-ilal-acético
Cl
Etapa 1. Dicarbonato de di-terc-butila (7,92 g) é adicionado a uma solução de 7-cloroindol (5 g) e 4-(dimetilamino) piridina (0,4 g) em DCM (165 ML). A reação é agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistu- ra reacional é lavada com HCI 1 N (100 ML) e NHCO3 1N (100 ML). A ca- mada orgânica é separada, seca em MgSO4 e concentrada para dar o éster terc-butílico do ácido 7-cloro-indol-1-carboxílico como um óleo (8,22 g).
Etapa 2. A uma solução de éster terc-butílico do ácido 7-cloro- indol-1-carboxílico (3 g) em THF seco (15 ML) é adicionado borato de triiso- propila (4,11 ML) em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura é resfriada pa- ra O0C em um banho de gelo. Diisopropilamina de lítio (8,94 ML, 2 M) é adi- cionada durante uma hora a O0C. A reação é agitada a O0C por 30 minutos. HCI 2N (10 ML) é adicionado para resfriar bruscamente a reação. A mistura resultante é extraída com EtOAc. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel por instantânea eluindo com 10% a 50% EtOAc em heptano para dar o ácido 1 -(terc-butoxicarbonila)-7-cloro-1 H-indol-2- ilborônico como um sólido (0,86 g). Etapa 3. A uma solução de ácido 1-(terc-butoxicarbonila)-7- cloro-1H-indol-2-ilborônico (860 mg), 5-bromo-2-cloro-N-ciclo-hexila- benzenossulfonamida (733 mg) e CsF (632 mg) em dioxano-H20 (22 ML, 10:1) é adicionado PdCI2(dppf)2 (163 mg) à temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. A reação é aquecida até 80°C e agitada por uma noite. A mistura reacional é concentrada in vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e filtrado através de uma coluna de sílica curta. O filtrado é concen- trado in vácuo e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel por instantânea eluindo com 10% a 50% EtOAc em heptano para dar o éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-feni!a)-indol-1- carboxílico como um sólido (630 mg).
Etapa 4. Ácido trifluoracético (3 ML) é adicionado a uma solução de éster terc-butílico do ácido 7-cloro-2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila- fenila)-indol-1-carboxílico (630 mg) em diclorometano (7 ML). A mistura rea- cional é agitada à temperatura ambiente por uma noite. A mistura é concen- trada in vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCOa 1N. A camada orgânica é separada, seca em MgSO4 e concentrada in vácuo. O resíduo bruto é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel por instantânea eluindo com 10% a 40% EtOAc em heptano para dar a 2-cloro- 5-(7-cloro-1H-indol-2-ila)-N-ciclo-hexila-benzenossulfonamida como um sóli- do (386 mg).
Etapa 5. Cloreto de oxalila (0,12 ML) é adicionado lentamente a uma solução de 2-cloro-5-(7-cloro-1 H-indol-2-ila)-N-ciclo-hexila- benzenossulfonamida (386 mg) em diclorometano (9 ML) à temperatura ambiente. Depois de agitar por 18 horas, MeOH (3 ML) é adicionado e agi- tado por 15 minutos. A mistura é concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel por instantânea eluindo com 5% a 45% EtOAc em heptano para dar o éster metílico do ácido [7-cloro-2-(4- cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila1-oxo-acético como um sóli- do (239 mg).
Etapa 6. Trietilsilano (0,15 ML) é adicionado lentamente a uma solução de éster metílico do ácido [7-cloro-2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila- fenila)-1 H-indol-3-ila]-oxo-acético (239 mg) em ácido trifluoracético (2,4 ML) à temperatura ambiente. Depois de agitar por uma noite, os voláteis são re- movidos in vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com NaHC03 1N. A camada orgânica é separada, seca em MgSÜ4 e concentrada. O resí- duo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel por instantânea eluindo com 10% a 50% EtOAc em heptano para dar o éster metílico do áci- do r7-cloro-2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila1-acético como um sólido (93 mg). LCMS: Tr = 4,5 minutos, MS: 495 (M+H).
Etapa 7. A uma solução de éster metílico do ácido [7-cloro-2-(4- cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila]-acético (93 mg) em Me- 0H/H20 (1:1, 4 ML) é adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (16 mg). A mistura reacional é agitada a 80°C por 18 horas. EtOAc (10 ML) é adicio- nado e a solução é lavada com HCI 1 N (5 ML). A camada orgânica é sepa- rada, seca em MgS04 e concentrada para dar o ácido [7-cloro-2-(4-cloro-3- ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1 H-indol-3-ilal-acético como um sólido (85 mg). LCMS: Tr = 2,6 minutos, MS: 481 (M+H); 1H RMN (300 MHz1 DMSO) δ 1,09-
I,35 (Μ, 5H), 1,59-1,73 (Μ, 5H), 3,19 (Μ, 1Η), 3,84 (brs, 2Η), 7,21 (Μ, 1Η), 7,38 (Μ, 1 Η), 7,67 (Μ, 1Η), 7,95 (Μ, 1 Η), 8,02-8,05 (Μ, 2Η), 8,40 (brs, 1Η),
II,9 (brs, 1 Η). IC50 = 3,7 ηΜ Exemplo 9:
2-CÍoro-N-ciclo-hexila-5-r3-(2-metano5sulfonilamino-2-oxo-etila)- 1 H-indol-2-ilal-benzenossulfonamida
Q.o
Etapa 1. A uma solução de ácido 1-(terc-butoxicarbonila)-1 H- indol-2-ilborônico (10 g), 5-bromo-2-cloro-N-ciclo-hexila-
benzenossulfonamida (6,8 g) e CsF (5,8 g) em dioxano-H20 (220 ML, 10:1) é adicionado PdCI2(dppf)2 (1,57 g) à temperatura ambiente em uma atmos- fera de nitrogênio. A reação é aquecida até 80°C e agitada por 6 horas. A mistura reacional é concentrada in vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e filtrado através de uma coluna de sílica curta. O filtrado é concentrado in vácuo e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel por instantâ- nea eluindo com 10% a 50% EtOAc em heptano para dar o éster terc- butítico do ácido 2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-indol-1-carboxílico como um sólido (8,2 g).
Etapa 2. Ácido trifluoracético (65 ML) é adicionado a uma solu- ção de éster terc-butílico do ácido 2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)- indol-1-carboxílico (13 g) em diclorometano (150 ML). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura é concentrada in va- cuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCO3 1 Ν. A camada orgânica é separada, seca em MgSO4 e concentrada para dar a 2-cloro-5- (1 H-indol-2-ila)-N-ciclo-hexila-benzenossulfonamida como um sólido (9,7 g). LCMS: Tr = 3,17 minutos, MS: 389 (M+H).
Etapa 3. Cloreto de oxalila (0,33 ML) é adicionado lentamente a uma solução de 2-cloro-5-(1H-indol-2-ila)-N-ciclo-hexila-
benzenossulfonamida (1 g) em diclorometano (25 ML) à temperatura ambi- ente. Depois de agitar por 18 horas, MeOH (5 ML) é adicionado e agitada por 15 minutos. A mistura é concentrada. O resíduo é purificado por croma- tografia de coluna sobre sílica-gel por instantânea eluindo com 10% a 45% EtOAc em heptano para dar o éster metílico do ácido f2-(4-cloro-3-ciclo- hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila1-oxo-acético como um sólido (1,2 g).
Etapa 4. Trietilsilano (0,59 ML) é adicionado lentamente a uma solução de éster metílico do ácido [2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)- 1 H-indol-3-ila]-oxo-acético (1,2 g) em ácido trifluoracético (12 ML) à tempe- ratura ambiente. Depois de agitar por uma noite, os voláteis são removidos in vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCO3 1 Ν. A camada orgânica é separada, seca em MgSO4 e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel por instantânea elu- indo com 10% a 50% EtOAc em heptano para dar o éster metílico do ácido r2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1 H-indol-3-ilal-acético como um sólido (818 mg).
Etapa 5. A uma solução de éster metílico do ácido [2-(4-cloro-3- ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila]-acético (818 mg) in Me0H/H20 (1:1, 18 ML) é adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (149 mg). A mis- tura reacional é agitada a 80°C por 18 horas. EtOAc (15 ML) é adicionado e a solução é lavada com HCI 1 N (10 ML). A camada orgânica é separada, seca em MgSO4 e concentrada para dar o ácido r2-(4-cloro-3-ciclo- hexilsulfamoila-fenila)-1 H-indol-3-ilal-acético como um sólido (740 mg).
Etapa 6. A uma solução de ácido [2-(4-cloro-3-ciclo- hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila]-acético (185 mg), cloridrato de N-(3- dimetilaminopropila)-N'-etilcarbodiimida (82 mg) e dimetilamino piridina (50 mg) em diclorometano (4 ML) é adicionada metanossulfonamida (41 mg) a O0C. A mistura reacional é deixada esquentar até a temperatura ambiente e agitada por uma noite. A solução resultante é concentrada in vácuo. O resí- duo é dissolvido em EtOAc e lavado com 1N HCI. A camada orgânica é se- parada, seca em MgSO4 e concentrada in vácuo. O resíduo bruto é triturado com diclorometano e filtrado para dar a 2-cloro-N-ciclo-hexila-5-f3-(2- metanossulfonilamino-2-oxo-etila)-1 H-indol-2-ilal-benzenossulfonamida co- mo um sólido (115 mg). LCMS: Tr = 2,39 minutos, MS: 524 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,10-1,28 (Μ, 5H), 1,61-1,64 (Μ, 5H), 3,07 (Μ, 1Η), 3,26 (s, 3Η), 3,88 (S, 2H), 7,10 (Μ, 1H), 7,21 (Μ, 1 Η), 7,44 (Μ, 1 Η), 7,61 (Μ, 1 Η), 7,82 (Μ, 1 Η), 7,98 (Μ, 2Η), 8,25 (s, 1 Η), 11,65 (s, 1 Η), 12,12 (s, 1Η). IC50 = 2 ηΜ
Exemplo 10:
2-Cloro-N-ciclo-hexila-5-r3-(2-etanossulfonilamino-2-oxo-etila)- 1 H-indol-2-ilal-benzenossulfonamida
Etapa 1. A uma solução de ácido [2-(4-cloro-3-ciclo-
hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila]-acético (200 mg), cloridrato de N-(3- dimetilaminopropila)-N'-etilcarbodiimida (90 mg) e dimetilamino piridina (55 mg) em diclorometano (4,5 ML) é adicionado etanossulfonamida (51 mg) a O0C. A mistura reacional é deixada esquentar até a temperatura ambiente e agitada por uma noite. A solução resultante é concentrada in vácuo. O resí- duo é dissolvido em EtOAc e lavado com 1N HCI. A camada orgânica é se- parada, seca em MgSO4 e concentrada in vácuo. O resíduo bruto é triturado com diclorometano e filtrado para dar a 2-cloro-N-ciclo-hexila-5-f3-(2- etanossulfonilamino-2-oxo-etila)-1H-indol-2-ilal-benzenossulfonamida como um sólido (174 mg). LCMS: Tr = 2,44 minutos, MS: 538 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,07-1,33 (Μ, 8H), 1,51-1,69 (Μ, 5H), 3,13 (Μ, 1Η), 3,34 (Μ,
2Η), 3,94 (s, 2Η), 7,14 (t, J = 7,2 Hz, 1Η), 7,26 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 7,2 Hz, 1 Η), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 1 Η), 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 1 Η), 8,00 (Μ, 1 Η), 8,34 (Μ, 1 Η), 11,70 (s, 1 Η), 12,06 (s, 1 Η). IC50 = 2,7 ηΜ
trifluormetanossulfonilamino-etila)-1H-indol-2-ilal-benzenossulfonamida
hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila]-acético (150 mg), cloridrato de N-(3- dimetilaminopropila)-N'-etilcarbodiimida (68 mg) e dimetilamino piridina (40 mg) em diclorometano (4 ML) é adicionada trifluormetanossulfonamida (52 mg) a O0C. A mistura reacional é deixada esquentar até a temperatura ambi- ente e agitada por uma noite. A solução resultante é concentrada in vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com 1N HCI. A camada orgânica é separada, seca em MgSO4 e concentrada in vácuo para dar a 2-cloro-N- ciclo-hexila-5-[3-(2-trifluormetanossulfonilamino-2-oxo-etila)-1H-indol-2-ila1- benzenossulfonamida como um sólido (206 mg). LCMS: Tr = 2,58 minutos, MS: 576 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1,17-1,27 (Μ, 5H), 1,55-1,75 (Μ, 5H), 3,12 (Μ, 1 Η), 4,01 (s, 2Η), 7,11 (Μ, 1 Η), 7,42 (Μ, 1 Η), 7,50 (Μ, 1Η),
Exemplo 11:
2-Cloro-N-ciclo-hexila-5-í3-(2-oxo-2-
Etapa 1. A uma solução de ácido [2-(4-cloro-3-ciclo- 5
Etapa 1. A uma solução de ácido [2-(4-cloro-3-ciclo-
hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila]-acético (200 mg), cloridrato de N-(3- dimetilaminopropila)-N'-etilcarbodiimida (90 mg) e dimetilamino piridina (55 mg) em diclorometano (4,5 ML) é adicionada 1H-tetrazol-5-ilamina (48 mg) a O0C. A mistura reacional é deixada esquentar até a temperatura ambiente e agitada por 2 dias. A solução resultante é concentrada in vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com 1N HCI. A camada orgânica é separada, seca em MgSO4 e concentrada in vácuo. O resíduo bruto é triturado com diclorometano e filtrado para dar a 2-r2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila- fenila)-1 H-indol-3-ila1-N-(1 H-tetrazol-5-ila)-acetamida como um sólido (50
mg). LCMS: Tr = 2,26 minutos, MS: 514 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,14-1,3 (Μ, 5H), 1,51-1,65 (Μ, 5H), 3,1 (Μ, 1 Η), 4,1 (s, 2Η), 7,11 (Μ, 1Η), 7,23 (Μ, 1 Η), 7,48 (Μ, 1Η), 7,7 (Μ, 1Η), 7,84 (Μ, 1 Η), 8,06 (Μ, 2Η), 8,34 (s, 1 Η), 11,69 (brs, 1 Η), 12,46 (brs, 1 Η). IC50 = 15 ηΜ
Etapa 1. 1-Bromo-4-etila-benzeno (3 g) é dissolvido em 30 ML de DCM e resfriado para O0C em um banho de gelo. Ácido clorossulfônico
20
Exemplo 13:
Ácido r2-(3-ciclo-hexilsulfamoila-4-etila-fenila)-1H-indol-3-ila1-
acético (11,3 g) é adicionado em gotas durante um período de 20 minutos e a solu- ção é agitada a O0C por 4 horas. A mistura reacional é despejada com cau- tela sobre gelo e deixada esquentar até a temperatura ambiente. A mistura é transferida para um funila separador e as camadas são separadas. A cama- da aquosa é lavada com mais DCM. As camadas orgânicas são combina- das, secas (MgSO4), filtradas, e evaporadas para dar o cloreto de 5-bromo- 2-etila-benzenossulfonila (1,78 g) como um óleo que é usado sem purifica- ção posterior na etapa 2.
Etapa 2. Ciclo-hexilamina (0,9 g) e diisopropiletilamina (1,5 g) são dissolvidas em 20 ML de DCM e a solução é resfriada para 0°C. A esta solução é adicionado cloreto de 5-bromo-2-etila-benzenossulfonila (1,7 g em ML de DCM) aos poucos durante 5 minutos. A mistura é agitada a 0°C por 30 minutos e à temperatura ambiente por 1 hora. O solvente é removido à pressão reduzida e ao resíduo é adicionado HCI aquoso a 10% e DCM. As camadas são separadas e a camada aquosa é lavada com mais DCM. As camadas de DCM combinadas são secas (MgSO4), filtradas e evaporadas. O sólido resultante é recristalizado a partir de DCM/heptano para dar a 5i bromo-N-ciclo-hexila-2-etila-benzenossulfonamida (1,36 g). LCMS: Tr = 2,96 minutos, MS: 346 (M+H). Etapa 3. 5-Bromo-N-ciclo-hexila-2-etila-benzenossulfonamida
(1,3 g), ácido 1-Boc-indol-2-borônico (1,48 g), e fluoreto de césio (0,86 g) são misturados com 10:1 dioxano:H20 (44 ML). A solução é desgaseificada com nitrogênio e PdCI2(dppf)2 (0,31 g) é adicionado. A mistura é aquecida até 80°C por 2,5 horas. A mistura reacional é despejada em H2O. EtOAc é adicionado e as camadas são separadas. A camada de EtOAc é concentra- da. Heptano é adicionado para dar um precipitado que é removido por filtra- ção. O filtrado de EtOAc é passado através de um plug de sílica, evaporado em sílica e purificado em uma coluna de 80 g de sílica-gel usando um sis- tema de purificação Companion da ISCO (gradiente EtOAC/heptano) para dar o éster terc-butílico do ácido 2-(3-Ciclo-hexilsulfamoila-4-etila-fenila)- indol-1-carboxílico (1,19 g). LCMS: Tr = 3,54 minutos, MS: 483 (M+H).
Etapa 4. Éster terc-butílico do ácido 2-(3-Ciclo-hexilsulfamoila-4- etila-fenila)-indol-1 -carboxílico (1,18 g) é tratado com 10 ML de TFA por 30 minutos à temperatura ambiente. O TFA é removido à pressão reduzida. O resíduo é distribuído entre EtOAc e NaHCO3 aquoso a 10% e as camadas são separadas. A camada orgânica é lavada com mais NaHC03 aquoso a 10%, água, e salmoura. A camada orgânica é seca (MgS04), filtrada, evapo- rada sobre sílica e purificada em uma· coluna de 40 g de sílica-gel usando um sistema de purificação Companion da ISCO (gradiente EtOAC/heptano) para dar a N-ciclo-hexila-2-etila-5-(1H-indol-2-ila)-benzenossulfonamida (0,65 g). LCMS: Tr = 3,07 minutos, MS: 383 (M+H). Etapa 5. N-Ciclo-hexila-2-etila-5-(1 H-indol-2-ila)-
benzenossulfonamida (0,64 g) é suspendida em 30 ML de éter dietílico. Clo- reto de oxalila (0,32 g) é adicionado em gotas à temperatura ambiente e a mistura é agitada por 6 horas. Metanol (2 ML) é adicionado, a solução é agi- tada por 10 minutos, e o solvente é removido à pressão reduzida. O material bruto é purificado em uma coluna de 80 g de sílica-gel usando um sistema de purificação Companion da ISCO (gradiente EtOAC/heptano) para dar o éster metílico do ácido f2-(3-ciclo-hexilsulfamoila-4-etila-fenilaHH-indol-3- ilaloxo-acético (0.66 g). LCMS: Tr = 2,75 minutos, MS: 469 (M+H).
Etapa 6. Éster metílico do ácido [2-(3-Ciclo-hexilsulfamoila-4-etila-fenila)-1 H- indol-3-ila]oxo-acético (0,63 g) é dissolvido em 10 ML de TFA. Trietilsilano (0,31 g) é adicionado em gotas à temperatura ambiente e a solução é agita- da por 18 horas. A mistura reacional é concentrada à pressão reduzida. Ao resíduo é adicionado EtOAc e NaHCO3 saturado e as camadas são separa- das. A camada de EtOAc é evaporada sobre sílica-gel e purificada em uma coluna de 40 g de sílica-gel usando um sistema de purificação Companion da ISCO (gradiente EtOAC/heptano) para dar o éster metílico do ácido Γ2-(3- ciclo-hexilsulfamoila-4-etila-fenila)-1H-indol-3-ila1-acético (0.53 g). LCMS: Tr = 2,95 minutos, MS: 455 (M+H); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 1,05-1,29 (Μ, 5H), 1,37 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,50-1,79 (Μ, 5H), 3,14 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,22 (Μ, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 4,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,16-7,28 (Μ, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1 Η), 7,83 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1 Η), 8,28 (d, J = 1,9 Hz, 1 Η), 8,32 (s, 1 Η).
Etapa 7. Éster metílico do ácido [2-(3-Ciclo-hexilsulfamoila-4- etila-fenila)-1H-indol-3-ila]-acético (0,33 g) é dissolvido em 6 ML de 3:3:1 Me0H:THF:H20. Mono-hidrato de LiOH (2 equiv.) é adicionado e a solução é aquecida até 80 0C por uma noite. O solvente é evaporado à pressão re- duzida. EtOAc e HCI aquoso a 10% são adicionados e as camadas são se- paradas. A camada de EtOAc é lavada com mais HCI aquoso a 10%, água, e salmoura. A camada orgânica é seca (MgSO4), filtrada e evaporada e o resíduo é recristalizado a partir de DCM/heptano para dar o ácido í2-(3-ciclo- hexilsulfamoila-4-etila-fenila)-1 H-indol-3-ilal-acético como um sólido (193 mg). LCMS: Tr = 2,6 minutos, MS: 441 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO- D6) δ 1,0-1,24 (Μ, 5H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,45-1,62 (Μ, 5H), 3,05 (Μ, 1H), 3,08 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 7,07 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (t, J =7,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,59 (Μ, 2H), 7,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,9 Hz1 1H), 8,18 (s, 1H), 11,46 (s, 1H), 12,37 (s, 1H). IC50 = 0,5 nM
Exemplo 14:
Ácido 2-f2-(4-Cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ilal-
propiônico
Etapa 1. A uma solução de ácido 1-(terc-butoxicarbonila)-indol- 2-ilborônico (5,5 g), 5-bromo-2-cloro-N-ciclo-hexila-benzenossulfonamida (5 g) e CsF (4,3 g) em dioxano-H20 (143 ML, 10:1) é adicionado PdCI2(dppf)2 (1,16 g) à temperatura ambiente em uma atmosfera de nitrogênio. A reação é aquecida até 80°C e agitada por 18 horas. A mistura reacional é concen- trada in vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e filtrado através de uma coluna de sílica curta. O filtrado é concentrado in vácuo e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel por instantânea eluindo com 5% a 30% EtOAc em heptano para dar o éster terc-butílico do ácido 2-(4-cloro-3- ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-indol-1 -carboxílico como um sólido (6,2 g). LCMS: Tr = 5,03 minutos, MS: 511 (M+Na).
Etapa 2. Ácido trifluoracético (10 ML) é adicionado a uma solu- ção de éster terc-butílico do ácido 2-(4-cloro-3-cielo-hexilsulfamoila-fenila)- indol-1-carboxílico (6,2 mg) em diclorometano (20 ML). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por uma noite. A mistura é concentrada in vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCO3 1N. A ca- mada orgânica é separada, seca em MgSO4 e concentrada para dar a 2r cloro-N-ciclo-hexila-5-(1H-indol-2-ila)-benzenossulfonamida como um sólido (5,3 g).
Etapa 3. Cloreto de oxalila (1,59 ML) é adicionado lentamente a uma solução de 2-cloro-N-ciclo-hexila-5-(1H-indol-2-ila)-
benzenossulfonamida (4,8 mg) em diclorometano (120 ML) à temperatura ambiente. Depois de agitar por 3 horas, MeOH (10 ML) é adicionado e agi- tado por 15 minutos. A mistura é concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel por instantânea eluindo com 5% a 50% EtOAc em heptano para dar o éster metílico do ácido í2-(4-cloro-3- ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1 H-indol-3-ilal-oxo-acético como um sólido (2,5 g).
Etapa 4. Trietilsilano (1,7 ML) é adicionado lentamente a uma solução de éster metílico do ácido [2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)- 1H-indol-3-ila]-oxo-acético (2,5 g) em ácido trifluoracético (25 ML) à tempe- ratura ambiente. Depois de agitar por uma noite, os voláteis são removidos in vácuo. O resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCO3 1N. A camada orgânica é separada, seca em MgSO4 e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel por instantânea elu- indo com 10% a 50% EtOAc em heptano para dar o éster metílico do ácido [2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1 H-indol-3-ilaVacético como um sólido (1,84 g). LCMS: Tr = 4,14 minutos, MS: 461 (M+H).
Etapa 5. Dicarbonato de di-terc-butila (807 mg) é adicionado a uma solução de éster metílico do ácido [2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila- fenila)-1 H-indol-3-ila]-acético (775 mg) trietilamina (0,52 ML) e 4- (dimetilamino)piridina (42 mg) em DCM (17 ML). A reação é agitada à tem- peratura ambiente por 2 dias. A mistura reacional é lavado com HCI 1 N (10 ML) e NHCO31N (10 ML). A camada orgânica é separada, seca em MgSO4 e concentrada para dar o éster terc-butílico do ácido 2-r4-cloro-3-(N-terc- butiloxicarbonila)-ciclo-hexilsulfamoila-fenila1-3-metoxicarbonilmetila-indol-1- carboxílico (1,03 g).
Etapa 6. A uma solução de éster terc-butílico do ácido 2-[4- cloro-3-(N-terc-butiloxicarbonila)-ciclo-hexilsulfamoila-fenila]-3- metoxicarbonilmetila-indol-1-carboxílico (864 mg) em DMF (13 ML) é adicio- nado NaH (157 mg) aos poucos a 0°C. A mistura resultante é agitada a O0C por 15 minutos e Mel (0,82 ML) é adicionado a 0°C. A mistura reacional é deixada esquentar até a temperatura ambiente e agitada por 3 horas. A rea- ção é resfriada bruscamente por adição de NH4CI saturado (10 ML). A mis- tura é extraída com EtOAc (20 ML). A camada orgânica é lavada com água (10 ML) 3 vezes, separada, seca em MgSO4 e concentrada. O resíduo é pu- rificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel por instantânea eluindo com 10% a 45% EtOAc em heptano para dar o éster terc-butílico do ácido 2- [4-cloro-3-(N-terc-butiloxicarbonila)-ciclo-hexilsulfamoila-fenila1-3-(1- metoxicarbonila-etila)-indol-1 -carboxílico como um sólido branco (400 mg). LCMS: Tr = 4,3 minutos, MS: 675 (M+H).
Etapa 7. Ácido trifluoracético (2 ML) é adicionado a uma solução de éster terc-butílico do ácido 2-[4-cloro-3-(N-terc-butiloxicarbonila)-ciclo- hexilsulfamoila-fenila]-3-(1 -metoxicarbonila-etila)-indol-1 -carboxílico (165 mg) em diclorometano (4 ML). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura é concentrada in vácuo. O resíduo é dissol- vido em EtOAc e lavado com NaHCO3 1N. A camada orgânica é separada, seca em MgSO4 e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel por instantânea eluindo com 10% a 50% EtOAc em heptano para dar o éster metílico do ácido 2-r2-(4-cloro-3-ciclo- hexilsulfamoila-fenila)-1 H-indol-3-ilal-propiônico como um sólido branco (94 mg). LCMS: Tr = 3,2 minutos, MS: 475 (M+H). 10
15
20
25
Etapa 8. A uma solução de éster metílico do ácido 2-[2-(4-cloro- 3-ciclo-hexilsulfamoila-íenila)-1H-indol-3-ila]-propiônico (94 mg) em Me- 0H/H20 (1:1, 2 ML) é adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (17 mg). A mistura reacional é agitada a 80°C por 2 horas. EtOAc (10 ML) é adicio- nado e a solução é lavada com HCI 1 N (5 ML). A camada orgânica é sepa- rada, seca em MgSO4 e concentrada para dar o ácido 2-[2-(4-cloro-3-ciclo- hexilsulfamoila-fenila)-1 H-indol-3-ilal-propiônico como um sólido (90 mg). LCMS: Tr = 2,88 minutos, MS: 461 (M+H); 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 1,15-1,37 (Μ, 5H), 1,51-1,71 (Μ, 8H), 3,13 (Μ, 1 Η), 4,06 (Μ, 1 Η), 7,02 (t, J = 7,2 Hz, 1 Η), 7,14 (t, J = 6,9 Hz, 1Η), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 1Η), 7,67 (Μ, 2Η), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1 Η), 8,37 (s, 1 Η). IC50 = 5,3 ηΜ Exemplo 15:
Ácido (2-f4-Cloro-3-(3-cloro-fenilmetanossulfonila)-fenila1-1H- indol-3-ila)-acético
ítapa 1 .Sulfito de sódio (1,7 g) e fosfato de sódio dibásico ML de água e aquecidos até 30°C até tudo estaif^glução. Qlpiero^e 5-bromo-2-cloro-benzenossulfonila (2 g) é adicio- ido^e a mistura reacional é aquecida até 60°C por uma noite. A mistura reaciorçal é resfriada e 1-bromometila-3-clorobenzeno (1,4 g) é adicionado em gotas como uma solução em 20 ML de acetona. A mistura é aquecida até 60°C por 2 horas e resfriada para a temperatura ambiente. A mistura reacional é distribuída entre EtOAc e água e as camadas são separadas. A camada aquosa é lavada com mais EtOAc. As camadas orgânicas combi- nadas são lavadas com água e salmoura. A camada orgânica é seca (Mg- SO4), filtrada e evaporada. O material bruto é recristalizado a partir de EtO- Ac/heptano para dar o 4-bromo-1-cloro-2-(3-cloro-fenilmetanossulfonila)- benzeno (1,47 g). LCMS: Tr = 2,8 minutos, MS: 379 (M+Na), 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 4,37 (s, 2Η), 6,70 (brs, 1 Η), 7,15-7,35 (Μ, 6Η), 7,73 (d, J = 2 Hz, 1 Η).
Etapa 2. A uma solução de 4-bromo-1-cloro-2-(3-cloro- fenilmetanossulfonila)-benzeno (1 g), ácido 1-(terc-butoxicarbonila)-indol-2- ilborônico (1 g), e fluoreto de césio (0,6 g) em 22 ML de 10:1 dioxano:água é adicionado PdCI2(dppf)2 (0,216 g) à temperatura ambiente em uma atmosfe- ra de nitrogênio. A reação é aquecida até 80°C por uma noite. Depois de esfriar, a mistura reacional é despejada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é concentrada e heptano é adicionado para dar um preci- pitado que é filtrado. O filtrado é passado através de um plug de sílica e em seguida é evaporado sobre sílica-gel. O material bruto é purificado por cro- matografia sobre sílica-gel por instantânea (EtOAc/heptano) para dar o éster terc-butílico do ácido 2-[4-cloro-3-(3-cloro-fenilmetanossulfonilaVfenila1-indol- 1-carboxílico (0.84 g). LCMS: Tr = 3,42 minutos, MS: 516 (M+Na). Etapa 3. Ácido trifluoracético (10 ML) é adicionado a éster terc-
butílico do ácido 2-[4-cloro-3-(3-cloro-fenilmetanossulfonila)-fenila]-indol-1- carboxílico (0,79 g) e a solução resultante é misturada por 35 minutos à temperatura ambiente. A mistura é concentrada in vácuo. O resíduo é dis- solvido em EtOAc e lavado com NaHCO3 a 10%. A camada orgânica é seca (MgSO4), filtrada, evaporada sobre sílica-gel, e purificada por cromatografia sobre sílica-gel por instantânea (EtOAc/heptano) para dar o 2-f4-cloro-3-(3- cloro-fenilmetanossulfonila)-feriila1-1H-indol (0,49 g). LCMS: Tr = 3 minutos, MS: 416 (M+Na).
Etapa 4. A uma suspensão de 2-[4-cloro-3-(3-cloro- fenilmetanossulfonila)-fenila]-1H-indol (0,48 g) em 25 ML de Et2O é adicio- nado cloreto de oxalila (0,22 g) em gotas à temperatura ambiente. Depois de 7 horas, mais cloreto de oxalila (0,22 g) é adicionado e a mistura é agitada por uma noite. Metanol (2 ML) é adicionado em gotas e a mistura é agitada por 10 minutos. A mistura reacional é despejada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com aqueous NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica é seca (Na2SO4), filtrada, evaporada sobre sílica-gel. O material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel por instantânea (EtOAc/heptano) para dar o éster metílico do ácido (2-r4-cloro-3-(3-cloro- fenilmetanossulfonila)-fenilal-1H-indol-3-ilal-oxo-acético (0,43 g). LCMS: Tr = 2,73 minutos, MS: 502 (M+Na).
Etapa 5. Trietilsilano (0,23 g) é adicionado em gotas a uma so- lução de éster metílico do ácido {2-[4-cloro-3-(3-cloro-fenilmetanossulfonila)- fenila]-1H-indol-3-ila}-oxo-acético (0,5 g) em 10 ML de ácido trifluoracético. Depois de agitar por 5 horas a mistura reacional é concentrada à pressão reduzida. O resíduo é distribuído entre EtOAc e NaHCOs saturado. A cama- da orgânica é evaporada sobre silica gel e purificada por cromatografia so- bre sílica-gel por instantânea (EtOAc/heptano) para dar o éster metílico do
ácido_{2-r4-cloro-3-(3-cloro-fenilmetanossulfonila)-fenila1-1H-indol-3-ila)-
acético (0.34 g). LCMS: Tr = 2,86 minutos, MS: 488 (M+Na).
Etapa 6. A uma solução de éster metílico do ácido {2-[4-Cloro-3-(3-cloro- fenilmetanossulfonila)-fenila]-1H-indol-3-ila}-acético (0,3 g) em 14 ML de 3:3:1 THF:Me0H:H20 é adicionado hidróxido de lítio (0,077 g). A solução é agitada a 80°C por uma noite. O solvente é removido à pressão reduzida e HCI aquoso a 10% é adicionado ao resíduo. A camada aquosa é extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secas (Mg- SO4), filtradas, e evaporadas para dar o ácido (2-r4-cloro-3-(3-cloro- fenilmetanossulfonila)-fenila]-1 H-indol-3-ila)-acético (210 mg). LCMS: Tr = 2,43 minutos, MS: 474,1 (M+Na). 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 3,61 (s, 2H), 4,97 (s, 2H), 7,08 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,21 (Μ, 2H), 7,34-7,44 (Μ, 4H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,95-8,05 (Μ, 2H), 8,37 (d, J = 2 Hz, 1H), 11,58 (s, 1H), 12,43 (s, 1H). IC50= 106 nM Exemplo 16:
Ácido {2-[4-Cloro-3-(3-cloro-fenilmetanossulfonilamino)-fenila1- 1 H-indol-3-ila)-acético Etapa 1. Ao sal de cloridrato de 5-bromo-2-cloro-fenilamina (0,81 g) em 20 ML de DCM é adicionado Et3N (0,85 g) e a solução é resfria- da para 0 C. Cloreto de 3-Clorofenilmetanossulfonila (0,75 g) é adicionado aos poucos como uma solução em 5 ML de DCM. A mistura é deixada es- quentar até a temperatura ambiente e é agitada por uma noite. O solvente é removido à pressão reduzida e o resíduo é redissolvido em EtOAc. O EtOAc é extraído com HCI aquoso a 10%, Na2CO3 saturado, e salmoura. A camada orgânica é seca (MgSO4), filtrada, evaporada sobre sílica-gel e purificada por cromatografia sobre sílica-gel por instantânea (EtOAc/heptano) para dar a N-(5-bromo-2-cloro-fenila)-C-(3-cloro-fenila)-metanossulfonamida (1,56 g).
LCMS: Tr = 2,77 minutos, MS: 394 (M+Na).
Etapa 2. A uma solução de N-(5-bromo-2-cloro-fenila)-C-(3- cloro-fenila)-metanossulfonamida.(0,6 g), ácido l-(terc-butoxicarbonila)- indol-2-ilborônico (0,6 g), e fluoreto de césio (0,35 g) em 10:1 dioxano:água (11 ML) é adicionado PdCI2(dppf)2 (0,125 g) em uma atmosfera de nitrogê- nio. A mistura é aquecida até 80°C por 3 horas. Depois de esfriar, a mistura reacional é despejada em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é concentrada e heptano é adicionado para dar um precipitado que é filtrado. O filtrado é passado através de um plug de sílica e evapordo sobre sílica- gel. O material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel por ins- tantânea (EtOAc/heptano) para dar o éster terc-butílico do ácido 2-f4-cloro- 3-(3-cloro-fenilmetanossulfonilamino)-fenila^-indol-1-carboxílico (0.73 g). LCMS: Tr = 3,36 minutos, MS: 531 (M+Na).
Etapa 3. Ácido trifluoracético (10 ML) é adicionado a éster terc- butílico do ácido 2-[4-cloro-3-(3-cloro-fenilmetanossulfonilamino)-fenila]- indol-1-carboxílico (0,70 g) e a solução resultante é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura é concentrada in vácuo. O resíduo é dissol- vido em EtOAc e lavado com NaHCO3 a 10%. A camada orgânica é seca (MgSO4), evaporada sobre silica gel, e purificada por cromatografia sobre sílica-gel por instantânea (EtOAc/heptano) para dar a N-f2-Cloro-5-(1 H- indol-2-ila)-fenila1-C-(3-cloro-fenilaVmetanossulfonamida (0,56 g). LCMS: Tr = 2,93 minutos, MS: 431 (M+Na).
Etapa 4. A uma suspensão de N-[2-cloro-5-(1H-indol-2-ila)- fenila]-C-(3-cloro-fenila)-metanossulfonamida (0,51 g) em 30 ML de DCM é adicionado cloreto de oxalila (0,23 g) em gotas à temperatura ambiente. De- pois de agitar por 2 horas, metanol (2 ML) é adicionado em gotas e a mistu- ra é agitada por 10 minutos. A mistura reacional é então evaporada sobre sílica-gel e purificada por cromatografia sobre sílica-gel por instantânea (E- tOAc/heptano) para dar o éster metílico do ácido (2-f4-cloro-3-(3-cloro- fenilmetanossulfonilamino)-fenila1-1H-indol-3-ila)-oxo-acético (0.46 g). LCMS: Tr = 2,67 minutos, MS: 517 (M+Na).
Etapa 5. Trietilsilano (0,19 g) é adicionado em gotas a uma so- lução de éster metílico do ácido {2-[4-cloro-3-(3-cloro- fenilmetanossulfonilamino)-fenila]-1H-indol-3-ila}-oxo-acético (0,42 g) em 10 ML de ácido trifluoracético. A mistura é agitada por 6 horas. Mais trietilsilano (0,1 g) é adicionado e a solução é agitada por uma noite à temperatura am- biente. A mistura é então concentrada à pressão reduzida e o resíduo é dis- tribuído entre EtOAc e NaHCO3 saturado. A camada orgânica é evaporada sobre sílica-gel e purificada por cromatografia sobre sílica-gel por instantâ- nea (EtOAc/heptano) para dar o éster metílico do ácido (2-r4-cloro-3-(3- cloro-fenilmetano-sulfonilamino)-fenila1-1 H-indol-3-ila)-acético (0.3 g). LCMS: Tr = 2,86 minutos, MS: 503 (M+Na).
Etapa 6. A uma solução de éster metílico do ácido {2-[4-cloro-3-(3-cloro- fenilmetanossulfonilamino)-fenila]-1H-indol-3-ila}-acético (0,24 g) em 3:3:1 THF:Me0H:H20 (14 ML) é adicionado hidróxido de lítio (0,041 g). A solução é agitada a 80°C por uma noite. Mais 2 equivalentes de hidróxido de lítio são adicionados e o aquecimento continua por 6 horas até a reação estar com- pleta. O solvente é removido à pressão reduzida e HCI aquoso a 10% é adi- cionado ao resíduo. A mistura é extraída duas vezes com EtOAc. As cama- das orgânicas combinadas são secas (MgSO4), filtradas, evaporadas sobre sílica-gel e purificadas por cromatografia sobre sílica-gel por instantânea (EtOAc/heptano) para dar o ácido (2-[4-cloro-3-(3-cloro- fenilmetanossulfonilamino)-fenilal-1H-indol-3-ila)-acético (186 mg). LCMS: Tr = 2,53 minutos, MS: 489 (M+Na). 1H RMN (300 MHz, DMSO) δ 3,78 (s, 2H), 4,67 (S, 2H), 7,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,40-7,46 (M, 4H), 7,51 (s, 1H), 7,57 (Μ, 2H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 11,44 (s, 1H), 12,44 (s, 1H). IC50 = 12 nM TESTES FARMACOLÓGICOS
Os efeitos inibitórios dos compostos de acordo com a invenção são avaliados em um ensaio funcional de DP humano. É empregado um ensaio de cAMP usando a linhagem de células humanas LS174T, que ex- pressa o receptor de DP endógeno. O protocolo é semelhante àquele des- crito anteriormente (Wright DH, Ford-Hutchinson AW, Chadee K, Metters KM, The human prostanoid DP receptor stimulates mucin secretion in LS174T cells, BrJPharmacoi 131 (8):1537-45 (2000)).
Protocolo para o ensaio de SPA cAMP em células humanas
LS174T Materiais
• PGD2 (Cayman Chemical CatneI 2010)
• IBMX (Sigma Catn2 5879)
• sistema de ensaio de varredura direta de cAMP SPA (Amer- sham código RPA 559)
· placas de células de 96 cavidades (Wallac Catns 1450-516)
• contador de cintilação Wallac 1450 Microplate Trilux (Perki-
nElmer)
• selantes de placa
• tubos Eppendorf
· solução salina tamponada com fosfato da Dulbecco (PBS)
(Invitrogen Catn214040-133)
• água destilada • Vórtice
• agitador magnético e barras de agitação
Preparação do reaqente
Todos os reagentes devem ser deixados entrar em equilíbrio até a temperatura ambiente antes da reconstituição.
Tampão de ensaio 1X
Transferir o conteúdo da garrafa para um cilindro graduado de 500 ML lavando repetidamente com água destilada. Ajustar o volume final em 500 ML com água destilada e misturar vigorosamente.
Reaqente de Iise 1 δ 2
Dissolver cada um dos reagentes de Iise 1 e 2 em 200 ML de tampão de ensaio, respectivamente. Levar até a temperatura ambiente por minutos para dissolver.
Glóbulos de SPA anticoelho
Adicionar 30 ML de tampão de Iise 2 à garrafa. Agitar delicada- mente a garrafa por 5 minutos.
Antissoro
Adicionar 15 ML de tampão de Iise 2 a cada frasco, e misturar delicadamente até que o conteúdo esteja completamente dissolvido.
Tracador (I125-CAMP)
Adicionar 14 ML de tampão de Iise 2 a cada frasco e misturar delicadamente até que o conteúdo esteja completamente dissolvido.
Preparação do imuno-reaqente
1) Adicionar volumes iguais de traçador, antissoro e reagente SPA anticoelho a uma garrafa, certificando-se de que um volume suficiente desta mistura seja preparado para o número desejado de cavidades (150 ML/cavidade).
2) Misturar vigorosamente
3) Esta solução de imuno-reagente deve ser preparada na hora antes de cada ensaio e não deve reutilizada.
Padrão 1) Adicionar 1 ML de tampão de Iise 1 e misturar delicada- mente até que o conteúdo esteja completamente dissolvido.
2) A solução final contém cAMP em uma concentração de 512 pmol/ML.
3) Marcar 7 tuvos de polipropileno ou poliestireno, 0,2 pmol,
0,4 pmol, 0,8 pmol, 1,6 pmol, 3,2 pmol, 6,4 pmol e 12,8 pmol.
4) Pipetar 500 ML de tampão de Iise 1 em todos os tubos.
5) No tubo de 12,8 pmol pipetar 500 ML de padrão de esto- que (512 pmol/ML) e misturar vigorosamente. Transferir 500 ML do tubo de
12,8 pmol para o tubo de 6,4 pmol e misturar vigorosamente. Repetir esta diluição dupla sucessivamente com os tubos restantes.
6) Alíquotas de 50 ML em duplicata de cada diluição seriada e do padrão de estoque vão dar origem a 8 níveis padrão de cAMP variando 0,2-25,6 pmol de padrão.
Tampão de diluição de composto
Adicionar 50 ML de IBMX 1 mM em 100 ML de PBS para fazer uma concentração final de 100 mM e sonicar a 30° C por 20 minutos.
Preparação de PGD2
Dissolver 1 mg de PGD2 (FW, 352,5) em 284 ML de DMSO pa-
ra fazer uma solução de estoque 10 mM e armazenar a 20°C. Antes de cada ensaio, ela é preparada na hora. Adicionar 3 ML de solução de estoque 10 mM a 20 ML de DMSO, misturar vigorosamente, e transferir 10 ML a 40 ML de PBS.
Diluição do composto
A diluição do composto é feita em Biomex 2000 (Beckman) u-
sando o Método 1_cAMP DP 11 pontos.
μί de cada composto das placas de composto de estoque 10 mM são transferidos para as cavidades de uma placa de 96 cavidades res- pectivamente da maneira mostrada abaixo.
_
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 A 1 B 2 C 3 D 4 E 5 F 6 G 7 H referên- cia
Encher a placa com 45 μΙ_ de DMSO exceto que a coluna 7 é enchida com 28 ML de DMSO. Pipetar a coluna 1 vigorosamente, e transfe- rir 12 ML para a coluna 7 paralela. Efetuar diluição seriada 1:10 da coluna 1 para a coluna 6 e da coluna 7 para a coluna 11 transferindo 5 ML a 45 ML de DMSO para fazer as seguintes concentrações:
Primeira placa Concentração final Coluna 12 O Coluna 11 0,03 μΜ CoIunaIO 0,3 μΜ Coluna 9 3 μΜ Coluna 8 0,03 μΜ Coluna 7 0,3 μΜ Coluna 6 0,01 μΜ Coluna 5 0,1 μΜ Coluna 4 1 μΜ Coluna 3 0,01 μΜ Coluna 2 0,1 μΜ Coluna 1 1 μΜ
Encher uma nova placa de 96 cavidades com 247,5 μί de tam- pão de diluição de composto. Transferir 2,5 μί de compostos diluídos seria- damente da placa acima para a nova placa (diluição 1:100) da seguinte ma- neira: Primeira placa Segunda placa Concentração final Coluna 12 Coluna 1 0 Coluna 6 Coluna 2 0,1 nM Coluna 11 Coluna 3 0,3 nM Coluna 5 Coluna 4 1 nM Coluna 10 Coluna 5 3 nM Coluna 4 Coluna 6 0,01 mM Coluna 9 Coluna 7 0,03 mM Coluna 3 Coluna 8 0,1 mM Coluna 8 Coluna 9 0,3 mM Coluna 2 Coluna 10 1 mM Coluna 7 Coluna 11 3 mM Coluna 1 Coluna 12 10 mM Crescimento de células
1. LS174 T são sempre cultivadas em MEM (ATCC Catn2 30- 2003), 10% de FBS (ATCC Catns 30-2020) e mais L-glutamina 2 mM, a
37°C e 5% CO2:
2. Aquecer 0,05% de tripsina e versina (Invitrogen Catne 25300- 054) em um banho de água a 37°C.
3. Remover o meio de crescimento das células. As células no balão T165 são lavadas duas vezes com 4 ML de tripsina seguida de incu-
bação a 37°C e 5% CO2 por 3 minutos.
4. Adicionar 10 pL de meio e pipetar vigorosamente para sepa- rar as células e contar as células.
5. Levar a densidade de células até 2,25 χ 105 células/ml e se- mear 200 pL de células/cavidade (45.000 células/cavidade) em placas de 96
cavidades 1 dia antes do ensaio.
Procedimento de ensaio Dia 1
Semear 45.000 células/cavidade em 200 pL de meio em placas de 96 cavidades. Incubar a placa de células a 37° C, 5% CO2 e 95% de u- midade por uma noite. Dia 2
1. Efetuar a diluição do composto.
2. Preparar o tampão de ensaio, o tampão de Iise 1 δ 2, PGD2
e padrão.
3. Aspirar o meio das células e adicionar 100 pl_ de solução de
composto usando Zymark Sciclone-ALH/FD protocolo cAMP DP.
4. Incubar as células a 37°C, 5% CO2 e 95% de umidade por
minutos.
5. Adicionar 5 pL de PGD2 300 nM (20X 15 nM concentração final) em cada cavidade usando Zymark protocolo cAMP DP PGD2, e incu- bar as células a 37° C, 5% CO2 e 95% de umidade por mais 15 minutos.
6. Aspirar o meio das células e adicionar 50 pl_ de tampão de Iise 1 usando Zymark protocolo cAMP DP lise, e incubar à temperatura am- biente com agitação por 30 minutos.
7. Adicionar 150 pl_ de imuno-reagente a todas as cavidades
(um volume total de 200 pl_ /cavidade).
8. Vedar as placas e agitar por 2 minutos, colocar na câmara do contador de cintilação da placa de microtitulação μ Wallac por 16 horas. Dia 3
Contar a quantidade de [125I] cAMP por 2 minutos no contador
de cintilação 1450 Trilux.
Processamento dos dados
Determinação da curva padrão de cAMP versus CPM. Tabela 1. Dados do ensaio típico para o padrão_
cAMP (pmol/ML) CPM CPM médio 0,2 5725 5769 5530 0,4 5367 5259 6317 0,8 4695 4796 6507 1,6 4251 4178 6581 3,2 3434 3429 6601 6,4 2758 2716 6711 12,8 2094 2054 6680 25,6 1531 1573 6653 As concentrações de cAMP (pmol/ML) de amostras desconhe- cidas são calculadas a partir de uma curva padrão de cAMP versus CPM. A % de inibição é calculada usando a seguinte fórmula:
% inibição = (pmol de controle - pmol de amostra) X100
pmol de controle (células + PGD2 apenas) A presente invenção pode ser concretizada em outras formas específicas sem se afastar do espírito ou características essenciais da mesma.

Claims (16)

1. Composto de fórmula (A), <formula>formula see original document page 80</formula> em que: R é R1CH2SO2-, R2CH2SO2NH-, ou R3NHSO2-; R1 é fenila opcionalmente substituída por halo, R2 é fenila substituída por halo, R3 é 2,6-dicloro-benzila, 3,5-dicloro-benzila, 2,4-dicloro- feniletila, 2-metóxi-feniletila, 3-metóxi-feniletila, 4-metóxi-feniletila, 2- trifluormetila-feniletila, feniletila ou 3-fenila-n-propila, R4 é hidrogênio, R5 é cloro, R6 é hidrogênio, e R8 é hidróxi; ou R é ciclo-hexilaminossulfonila, R4 é 4-cloro, 4-flúor, 4-metila ou 7-cloro, R5 é cloro ou etila, R6 é hidrogênio ou metila, e R8 é hidróxi; ou R é ciclo-hexilaminossulfonila, R4 é hidrogênio, R5 é cloro, R6 é hidrogênio, R8 é -NHR71 e R7 é metila, metilsulfonila, etilsulfonila, haloalquilsulfonila ou te- trazolila; ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, um pro-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do pro-fármaco.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, que é um com- posto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 81</formula> em que: R é R1CH2SO2-, R2CH2SO2NH-, ou R3NHSO2-; R1 é fenila opcionalmente substituída por halo; R2 é fenila substituída por halo; e R3 é 2,6-dicloro-benzila, 3,5-dicloro-benzila, 2,4-dicloro- feniletila, 2-metóxi-feniletila, 3-metóxi-feniletila, 4-metóxi-feniletila, 2- trifluormetila-feniletila, feniletila ou 3-fenila-n-propila; ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, um pro-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do pro-fármaco.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, em que R é R3NHSO2-, ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, um pro-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do pro-fármaco.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, que é um com- posto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 81</formula> em que: R4 é 4-cloro, 4-flúor, 4-metila ou 7-cloro; R5 é cloro ou etila; e R6 é hidrogênio ou metila; ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, um pro-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do pro-fármaco.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, em que R5 é cloro e R6 é hidrogênio, ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, um pro-fármaco farmaceuticamente aceitável do mes- mo, ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do pro- fármaco.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, que é um com- posto de fórmula (III): <formula>formula see original document page 82</formula> em que: R7 é metila, metilsulfonila, etilsulfonila, haloalquilsulfonila ou te- trazolila, ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, um pro-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do pro-fármaco.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, que é selecio- nado de ácido {2-[4-Cloro-3-(2,6-dicloro-benzilsulfamoila)-fenila]-1 H- indol-3-ila}-acético, ácido {2-[4-Cloro-3-(3,5-dicloro-benzilsulfamoila)-fenila]-1 H- indol-3-ila}-acético, ácido (2-{4-Cloro-3-[2-(2,4-dicloro-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}- -1 H-indol-3-ila)-acético, ácido (2-{4-Cloro-3-[2-(2-metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-1 H- indol-3-ila)-acético, ácido (2-{4-Cloro-3-[2-(3-metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-1 H- indol-3-ila)-acético, ácido (2-{4-Cloro-3-[2-(4-metóxi-fenila)-etilsulfamoila]-fenila}-1H- indol-3-ila)-acético, ácido (2-{4-Cloro-3-[2-(2-trifluormetóxi-fenila)-etilsulfamoila]- fenila}-1 H-indol-3-ila)-acético, ácido [2-(4-Cloro-3-fenetilsulfamoila-fenila)-1 H-indol-3-ila]- acético, ácido {2-[4-Cloro-3-(3-fenila-propilsulfamoila)-fenila]-1H-indol-3- ila}-acético, ácido {2-[4-Cloro-3-(3-cloro-fenilmetanossulfonila)-fenila]-1 H- indol-3-ila}-acético, ácido {2-[4-Cloro-3-(3-cloro-fenilmetanossulfonilamino)-fenila]- -1 H-indol-3-ila}-acético, ácido [4-Cloro-2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol- 3-ila]-acético, ácido [2-(4-Cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-4-flúor-1H-indol- -3-ila]-acético, ' ácido [2-(4-Cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-4-metila-1 H- indol-3-ila]-acético, ácido [7-Cloro-2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1 H-indol- -3-ila]-acético, ácido [2-(3-ciclo-hexilsulfamoila-4-etila-fenila)-1H-indol-3-ila]- acético, ácido 2-[2-(4-Cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1H-indol-3-ila]- propiônico, -2-[2-(4-Cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1 H-indol-3-ila]-N- metila-acetamida, -2-Cloro-N-ciclo-hexila-5-[3-(2-metanossulfonilamino-2-oxo-etila)- -1H-indol-2-ila]-benzenossulfonamida, - 2-Cloro-N-ciclo-hexila-5-[3-(2-etanossulfonilamino-2-oxo-etila)- -1H-indoI-2-ila]-benzenossulfonamida, -2-Cloro-N-ciclo-hexila-5-[3-(2-oxo-2- trifluormetanossulfonilamino-etila)-1H-indol-2-ila]-benzenossulfonamida, ou 2-[2-(4-Cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila-fenila)-1 H-indol-3-ila]-N-(1 H- tetrazol-5-ila)-acetamida, ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, um pro-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do pro-fármaco.
8. O sal farmaceuticamente aceitável de um Composto, de acordo com a reivindicação 1 é, [4-cloro-2-(4-cloro-3-ciclo-hexilsulfamoila- fenila)-1H-indol-3-ila]-acetato de potássio.
9. Composição farmacêutica que compreende uma quanti- dade farmaceuticamente eficaz de um Composto, de acordo com a reivindi- cação 1, ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, um pro-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do pro-fármaco, em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável.
10. Método para tratar uma doença alérgica, mastocitose sistêmica, um distúrbio acompanhado por ativação sistêmica de mastócitos, choque anafilático, broncoconstrição, bronquite, eczema, doenças acompa- nhadas por coceira, uma doença que é gerada secundariamente como re- sultado de comportamento acompanhado por coceira, doenças pulmonares obstrutivas crônicas, lesão de isquemia-reperfusão, acidente cerebrovascu- lar, artrite reumatóide crônica, pleurisia, ou colite ulcerativa, em um paciente com necessidade do mesmo, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, um pro-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um sal, hidrato, ou solvato farmaceuticamente aceitável do pro-fármaco.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, em que o comportamento acompanhado por coceira é arranhadura ou batedura.
12. Método de acordo com a reivindicação 10, em que a doença que é gerada secundariamente como resultado de comportamento acompanhado por coceira é catarata, descolamento de retina, inflamação, infecção ou distúrbio do sono.
13. Método de acordo com a reivindicação 10, em que a doença alérgica é rinite alérgica, conjuntivite alérgica, dermatite atópica, as- ma brônquica, ou alergia alimentar.
14. Método de acordo com a reivindicação 10, em que a doença acompanhada por coceira é dermatite atópica ou urticária.
15. Composição farmacêutica compreendendo uma quanti- dade farmaceuticamente eficaz de um Composto, de acordo com a reivindi- cação 1, um composto selecionado do grupo que consiste em uma anti- histamina, um antagonista de leucotrieno, um beta-agonista, um inibidor de PDE4, um antagonista de TP e um antagonista de CrTh2, em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 15, em que a anti-histamina é fexofenadina, loratadina, desloratadina ou cetirizina, o antagonista de leucotrieno é montelukast ou zafirlukast, o beta- agonista é albuterol, salbuterol ou terbutalina, o inibidor de PDE4 é roflumi- Iast ou cilomilaát, o antagonista de TP é Ramatroban, e o antagonista de CrTh2 é Ramatroban.
BRPI0714554-3A 2006-07-25 2007-07-20 2-fenil-indàis como antagonistas do receptor de prostaglandina d2 BRPI0714554A2 (pt)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US82030206P 2006-07-25 2006-07-25
US82030106P 2006-07-25 2006-07-25
US82029906P 2006-07-25 2006-07-25
US60820301 2006-07-25
US60820302 2006-07-25
US60820299 2006-07-25
PCT/US2007/073945 WO2008014186A1 (en) 2006-07-25 2007-07-20 2-phenyl-indoles as prostaglandin d2 receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0714554A2 true BRPI0714554A2 (pt) 2013-05-07

Family

ID=38610820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0714554-3A BRPI0714554A2 (pt) 2006-07-25 2007-07-20 2-fenil-indàis como antagonistas do receptor de prostaglandina d2

Country Status (25)

Country Link
US (1) US20090176804A1 (pt)
EP (1) EP2066628B1 (pt)
JP (1) JP2009544721A (pt)
KR (1) KR20090039735A (pt)
AR (1) AR062051A1 (pt)
AT (1) ATE485270T1 (pt)
AU (1) AU2007276885A1 (pt)
BR (1) BRPI0714554A2 (pt)
CA (1) CA2659055A1 (pt)
CL (1) CL2007002163A1 (pt)
CO (1) CO6190511A2 (pt)
CR (1) CR10577A (pt)
DE (1) DE602007010010D1 (pt)
DK (1) DK2066628T3 (pt)
EC (1) ECSP099087A (pt)
GT (1) GT200900016A (pt)
IL (1) IL196587A0 (pt)
MA (1) MA30643B1 (pt)
MX (1) MX2009000830A (pt)
NO (1) NO20090862L (pt)
PE (1) PE20080549A1 (pt)
PT (1) PT2066628E (pt)
TN (1) TNSN08515A1 (pt)
TW (1) TW200821286A (pt)
WO (1) WO2008014186A1 (pt)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009072576A1 (ja) * 2007-12-04 2009-06-11 Sapporo Breweries Limited 骨形成促進剤
BRPI0921038A2 (pt) * 2008-11-17 2019-09-24 Hoffmann La Roche ácido naftilacéticos
BR112012024114B1 (pt) 2010-03-22 2021-02-09 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Compostos derivados de 3-(heteroarilamino)-1,2,3,4-tetrahidro-9h-carbazol, uso dos mesmos, e, composição farmacêutica
BR112013026283A8 (pt) 2011-04-14 2018-01-30 Actelion Pharmaceuticals Ltd derivados de ácido 7-(heteroaril-amino)-6,7,8,9-tetrahidropirido[1,2-a]indol acético e seu uso como moduladores do receptor d2 de prostaglandina
EP3382391A1 (en) 2012-10-24 2018-10-03 NYU Winthrop Hospital Non-invasive biomarker to identify subjects at risk of preterm delivery
JP2015089886A (ja) * 2013-11-06 2015-05-11 国立大学法人名古屋大学 嵩高い置換基を有する化合物を用いた植物成長調整剤
SI3119779T1 (sl) 2014-03-17 2018-10-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivati azaindolocetne kisline in njihova uporaba kot modulatorji prostaglandinskega receptorja D2
AU2015233046A1 (en) 2014-03-18 2016-11-03 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Azaindole acetic acid derivatives and their use as prostaglandin D2 receptor modulators
WO2017046125A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Actelion Pharmaceuticals Ltd Crystalline forms
US20200264188A1 (en) 2017-09-13 2020-08-20 Progenity, Inc. Preeclampsia biomarkers and related systems and methods
EP3759102A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
EP3759090A1 (en) * 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
EP3759078A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
EP3759103A1 (en) 2018-03-02 2021-01-06 Inflazome Limited Novel compounds
CN112384497A (zh) * 2018-05-09 2021-02-19 格卢科克斯生物科技有限公司 具有选择性nox抑制活性的新型磺酰胺衍生物
EP4070113A4 (en) 2019-12-04 2023-12-20 Biora Therapeutics, Inc. ASSESSMENT OF PREECAMPSIA USING FREE AND DISSOCIATE PLACENTAL GROWTH FACTOR ASSAYS
CN111333516B (zh) * 2020-04-14 2022-09-06 国药集团化学试剂有限公司 一种2-氯-5-溴硝基苯的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DOP2006000016A (es) * 2005-01-26 2006-07-31 Aventis Pharma Inc 2-fenil-indoles como antagonistas del receptor de la prostaglandina d2.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007276885A1 (en) 2008-01-31
CA2659055A1 (en) 2008-01-31
MA30643B1 (fr) 2009-08-03
EP2066628B1 (en) 2010-10-20
ECSP099087A (es) 2009-02-27
JP2009544721A (ja) 2009-12-17
AR062051A1 (es) 2008-08-10
US20090176804A1 (en) 2009-07-09
TW200821286A (en) 2008-05-16
GT200900016A (es) 2010-10-13
DK2066628T3 (da) 2011-02-07
CO6190511A2 (es) 2010-08-19
EP2066628A1 (en) 2009-06-10
MX2009000830A (es) 2009-02-03
PE20080549A1 (es) 2008-06-20
DE602007010010D1 (de) 2010-12-02
ATE485270T1 (de) 2010-11-15
KR20090039735A (ko) 2009-04-22
TNSN08515A1 (en) 2010-04-14
NO20090862L (no) 2009-02-24
IL196587A0 (en) 2009-11-18
CL2007002163A1 (es) 2008-02-08
CR10577A (es) 2009-03-20
WO2008014186A1 (en) 2008-01-31
PT2066628E (pt) 2010-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0714554A2 (pt) 2-fenil-indàis como antagonistas do receptor de prostaglandina d2
BRPI0710710A2 (pt) amino-pirimidina 2,6-substituìda 4-monossubstituìda como antagonistas de receptor d2 de prostaglandina
ES2514471T3 (es) Compuestos de pirimidin-amida como inhibidores de PGDS
US20070265278A1 (en) 2-phenyl-indoles as prostaglandin d2 receptor antagonists
JP4854909B2 (ja) イソキノリノン系カリウムチャンネル阻害剤
NO323607B1 (no) Nye 1,3-dihydro-2H-indol-2-on-derivater, fremgangsmate for deres fremstilling samt farmasoytisk preparat.
BR112012007635B1 (pt) Compostos derivados de feniloxadiazol como inibidores de pgds, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e seus processos de preparação
KR101027623B1 (ko) 브라디키닌 길항물질인 신규 페난트리딘 유도체
RU2399614C2 (ru) Аминоспиртовые производные
US20130005741A1 (en) Substituted pyrimidine as a prostaglandin d2 receptor antagonist
ES2352725T3 (es) 2-fenil-indoles como antagonistas del receptor de la prostaglandina d2.
TW201636352A (zh) 二環式吡啶化合物
WO2019137463A1 (zh) 化合物及其制备方法和用途
KR20050019896A (ko) 아실옥시피롤리딘 유도체, 및 ｖ1ｂ 수용체 또는 ｖ1ｂ 및ｖ1ａ 수용체 모두의 리간드로서의 그의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 6A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2261 DE 06/05/2014.