CN112384497A - 具有选择性nox抑制活性的新型磺酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物

Description

具有选择性NOX抑制活性的新型磺酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及新型磺酰胺衍生物及其在治疗中的用途，特别是在治疗与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4或2 (Nox4或Nox2)相关的病况或病症中的用途。更具体地，本发明涉及作为Nox4和/或Nox2的抑制剂的磺酰胺衍生物及其在治疗各种疾病，特别是由Nox4和/或Nox2活性升高导致或驱动的疾病中的用途。
背景技术
氧化应激的定义是活性氧形成和清除之间的体内失衡。细胞或组织中的正常氧化还原态变化可产生有害自由基，这些自由基可损害细胞机构的组分，包括DNA、蛋白和脂质。如果化学改变导致基因变化的细胞组分，一般认为这促进形成癌症或其他严重疾病。
氧自由基源—已确定可潜在引起氧化应激的很多体内氧自由基(O2 -、H2O2和OH-)的发生剂：线粒体中的复合体I和III、和NADPH氧化酶、黄嘌呤氧化酶、细胞色素P450、金属离子(钴、钒、铬、铜和铁)和可氧化还原循环的一些有机化合物。
一般抗氧化剂—也存在很多内源细胞抗氧化剂，例如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化物氧还蛋白和硫氧还蛋白(sulfiredoxin)。也将食物提供的维生素认为是保护有机体不受有害氧自由基侵害的重要部分，并且在很多食物源中存在的重要抗氧化剂的最近发现已增大了抗氧化剂库。
抗氧化剂作为治疗剂—很清楚，一些抗氧化剂可有助于预防疾病和促进健康。不太清楚的是可以使用哪种类型的抗氧化剂。天然食物中存在的很多抗氧化剂为氧化还原活性的。如果这些类型的氧化还原活性物质被分离并作为补充药物提供—这可能最终更有害，而不是有益。临床试验已显示，抗氧化剂的非靶向应用（其广泛清除氧自由基）不仅低效，而且可能更有害。这在用六十七个随机试验进行的研究中被阐明，其中232,550个参与者包括健康的人和有不同疾病的患者(Bjelakovic G, Nikolova D, Simonetti RG,Gluud C. Cochrane Database Syst Rev. 2008年7月16日；(3):CD004183. Epub，2008年7月16日)。因此，具有氧化还原活性的一般抗氧化剂可通过介导有害氧化还原循环而实际增加细胞损害。其他一般抗氧化剂会有害地阻断保持身体功能所必需的正常细胞体内活性。
活性氧的来源和作用—越来越清楚，在很多病理病况中，例如炎症、2型糖尿病、糖尿病并发症、多囊卵巢综合征、中风、有害神经病况和癌症，导致活性氧过量产生和积累的一般不是渗漏氧自由基，例如线粒体中的复合体I或III，而是上调的氧自由基的强有力生产者，即，正常细胞信号转导系统的部分。因此，氧化应激的定义不一定是将不可逆地改变DNA、蛋白或脂质的氧自由基，而应是渐增地干扰(如果上调的)“正常”信号转导，在细胞水平产生不平衡，最终可改变其他组织和全身功能。其一般实例是与以下疾病相关的代谢综合征：血管疾病、2型糖尿病、中风、肾病、神经病、心力衰竭和有胰岛素抵抗作为起始因素的中风(Reaven, “Role of insulin resistance in human disease”, Diabetes 37(12),1988)。胰岛素抵抗本身也是作为能量选择性直接储存到合适的接收器官的工具的正常身体功能的一部分。然而，在代谢变化发生时，例如在摄食过度或其他失调中，例如在ob/ob-小鼠中有过量生长激素产生或功能障碍瘦蛋白的肢端巨大症，这会诱导伴有不受控的胰岛素抵抗的有害病况，这可导致与代谢综合征相关的器官衰竭。不受控的胰岛素抵抗的共同特点是过度产生局部和全身氧自由基(Houstis等人，Nature 440, 2006；Katakam等人，Jcereb blood Flow Metab, 2012年1月11日)。
这种过度产生的最引人关注的候选者之一是跨膜蛋白(酶)家族，也称为NADPH氧化酶(Nox)。存在鉴定的七个Nox家族成员(Nox 1-5和Duox 1-2)，它们十分经常被识别为活性氧的主要或关键来源，并且也在很多细胞事件中作为正常细胞信号转导系统的一部分起主要作用，包括增殖(Brar等人，Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 282, 2002)、生长(Brar等人，Am J Physiol Cell Physiol, 282, 2002)、纤维化(Grewal等人，Am JPhysiol, 276, 1999)、迁移(Sundaresan等人，Science, 270, 1995)、细胞凋亡(Lundqvist-Gustafsson等人，J Leukoc Biol, 65, 1999)、分化(Steinbeck等人，J CellPhysiol, 176, 1998)、细胞骨架重排(Wu等人，J Virol, 78, 2004)和收缩(Rueckschloss等人，Exp Gerontol, 45, 2010)。
NADPH氧化酶和疾病—已识别出具有减小的NADPH氧化酶活性的一些遗传病况-缺损Nox2减小杀死和抵消微生物侵害的免疫应答(慢性肉芽肿性疾病)-内耳中缺损Nox3导致缺陷重力感受，且在甲状腺中具有不足酶活性的双重NADPH氧化酶Duox2引起甲状腺功能减退。
然而，存在非常多也似乎以指数方式增加的出版物作为证明，强有力证明了增加的Nox活性是许多疾病的部分或甚至是成因(Lambeth JD, Review Article “Nox enzymes, ROS, and chronic disease:An example of antagonistic pleiotropy”,Free Radical Biology & Medicine 43, 2007；Takac I等人，“The Nox Family of NADPH Oxidases:Friend or Foe of the Vascular System”, Curr Hypertens Rep. 2011年11月10日；Montezano AC, “Novel Nox homologues in the vasculature: focusing on Nox4 and Nox5”, Clin Sci London 2011；Bedard K等人，“The Nox family of ROS- generating NADPH oxidases: physiology and pathophysiology” Physiol Rev. 2007；Camici M等人，“Obesity-related glomerulopathy and podocyte injury: a mini review”, Front Biosci 2012；Nabeebaccus A等人，“NADPH oxidases and cardiac remodeling” Heart Fai Rev. 2011；Kuroda J等人，“NADPH oxidase and cardiac failure”J Cardiovasc Transl Res. 2010；Kuroda J等人，“NADPH oxidase 4 is a major source of oxidative stress in the failing heart” Proc Natl Acad Sci USA2010；Maejima Y等人，“Regulation of myocardial growth and death by NADPH oxidase”J Mol Cell Cardiol. 2011；Barnes JL等人，“Myofibroblst differentiation during fibrosis: role of NADPH oxidases” Kidney international, 2011；AlisonCave “Selective targeting of NADPH oxidase for cardiovascular protection”Current Opinion in Pharmacology 2009；Albert van der Vliet “Nox enzymes in allergic airway inflammation” Biochimica et Biophysica Acta 1810, 2011；Pendyala S等人，“Redox regulation of Nox proteins”Respiratory Physiology &Neurobiology 174, 2010；Nair D等人，“Intermittent Hypoxia-Induced Cognitive Deficits Are Mediated by NADPH oxidase Activity in a Murine Model of Sleep Apnea” PLoS ONE，第6卷，第5期，2011年5月；Chia-Hung Hsieh等人，“NADPH oxidase Subunit 4-Mediated Reactive Oxygen species Contribute to Cycling Hypoxia- Promoted Tumor Progression in Glioblastoma Multiforme” PloS ONE，第6卷，第9期，2011年9月；Sedeek M等人，“Molecular mechanisms of hypertension: role of nox family NADPH oxidase”Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2009；Augusto C等人，“Novel Nox homologues in the vasculature: focusing on Nox4 and Nox5” Clinical Science 2011；Briones AM等人，“Differential regulation of Nox1, Nox2 and Nox4 in vascular smooth muscle cells from WKY and SHR” Journal ofthe American Society of Hypertension 5:3, 2011)。
最近显示，Nox酶，且特别是Nox 4，高度涉及肺纤维化。现已充分认识纤维化中氧化应激的作用(Kinnula VL, Fattman CL, Tan RJ, Oury TD (2005) Oxidative stressin pulmonary fibrosis: a possible role for redox modulatory therapy. Am JRespir Crit Care Med 172:417-422)，因为存在重要的并且越来越多的证据表明，在肺纤维化以及多器官系统纤维化的病理发展中氧化应激起重要作用(Kuwano K, Nakashima N,Inoshima I, Hagimoto N, Fujita M, Yoshimi M, Maeyama T, Hamada N, Watanabe K,Hara N (2003) Oxidative stress in lung epithelial cells from patients withidiopathic interstitial pneumonias. Eur Respir J 21:232-240)。因此，Nox酶，且特别是Nox4，似乎也涉及肺感染、急性肺损伤、肺动脉高压、阻塞性肺病、纤维变性肺病和肺癌。
NADPH氧化酶同工酶、相似性、差异和功能—NADPH氧化酶的所有七种同工酶(鉴定的)在具有NADPH和FAD结合位点和六个跨膜结构域方面是类似的，并且在它们包括两种血红素复合体方面也是类似的。所有NADPH氧化酶形式使用产生活性氧的相同基本机制，但亚细胞定位和作用方式显著不同。由酶的Nox-家族产生的活性氧物质为超氧化物O2 -或过氧化氢H2O2。
Nox1和2与p22phox组成性连接，并且为了活化酶复合体，完全Nox1活性需要其他组分，例如Rac、p47phox、p67phox。为了完全活化，Nox2需要Rac、p40phox、p47phox和p67phox。在活化时，Nox1和2产生O2 -。
Nox3也需要装配胞质蛋白而具有活性(Cheng等人，J Biol Chem, 279(33),2004)。
Nox4也与p22phox相关，并且以这种形式具有组成性活性。然而，Nox4活性通过表达-不通过装配或配体活化而调节，这使这种同工型区别于其他同工型(Serrander等人，Biochem J. 406, 2007)。在诱导时，Nox4通常以比Nox1和2高的水平表达(Ago等人，Circulation, 109, 2004)。作为其他Nox-变体，Nox4似乎主要产生H2O2而不是O2 -(Takac等人，J. Biol. Chem. 286, 2011)。这使得这种同工型独特，因为H2O2有能力跨过膜，并因此在比具有很短半衰期的O2 -更长的距离起作用。
Nox5、Doux1和Doux2由Ca2+活化(De Deken, Wang等人，J. Biol Chem., 275(30),2000)。
Nox4普遍在许多细胞类型中表达，尽管在诱导之前水平非常低。然而，它主要发现于肾、内皮细胞、外膜成纤维细胞、胎盘、平滑肌细胞、破骨细胞，并且是肿瘤中表达的主要Nox (Chamseddine等人，Am J Physiol Heart Circ Physiol. 285, 2003；Ellmark等人，Cardiovasc Res. 65, 2005；Van Buul等人，Antioxid Redox Signal. 7, 2005；Kawahara等人，BMC Evol Biol. 7, 2007；Krause等人，Jpn J Infect is. 57(5), 2004；Griendling, Antioxid Redox Signal. 8(9), 2006)。已发现，Nox4在大部分乳腺癌细胞系和原发性乳腺肿瘤中过度表达。Nox4在已转化的乳腺肿瘤细胞中过度表达显示增加的致瘤性，并在其线粒体中鉴别出Nox4。已提出Nox4作为治疗乳腺癌的靶标(Graham等人，Cancer Biol Ther 10(3), 2010)。Nox4已被报道作为参与产生癌症的药物抵抗的代谢重编程的线粒体能量传感器是重要的，并且因此是潜在的治疗靶标(Shanmugasundaram等人，Nat Comm. 2017年10月19日；8(1):997)。已经报道了Nox4通过ROS介导的程序性细胞死亡和炎症在用顺铂治疗癌症时诱导的急性肾损伤中的有害作用(Lab Invest. 2018年1月；98(1):63-78)。
缺血-再灌注损伤是继血流量的暂时减少然后恢复血流量(再灌注)之后的炎症过程的结果。肾缺血-再灌注损伤是导致急性肾损伤、患者发病率和死亡率的肾衰竭的主要原因。由坏死和细胞凋亡引起的肾小管细胞死亡是肾缺血-再灌注损伤的主要特点，其中Nox4和Nox2在发病机理中起潜在作用(Simone等人，Free Radic Biol Med 2014年9月；74:263-73)。
Nox4介导脑血管内皮细胞中TNF-α引起的氧化应激和细胞凋亡(Basuroy等人，AmJ Physiol Cell Physiol，第296卷，2009)。在缺血性中风后它的副作用在动物模型和人组织中得到充分证明。Nox4的敲除实验剧烈减小神经元损害的面积(Sedwick, PLosBiology，第8卷，第9期，2010；Kleinschnitz等人，第8卷，第9期，2010)。
通过微血管和脐静脉两者的内皮细胞中的敲除和过度表达研究已证实，增加的Nox4活性在内皮细胞的增殖和迁移中起着重要作用(Datla等人，Arterioscler ThromVasc Biol. 27(11), 2007)。最初认为，Nox2是造成糖尿病中血管生成缺陷的原因，但焦点已更多地移向Nox4 (Zhang等人，PNAS, 107, 2010；Garriodo-Urbani等人，Plos One2011；Takac等人，Curr Hypertens Rep, 14, 2012)。在肺纤维化的发展期间，Nox4在上皮细胞死亡中也起关键作用(Camesecchi等人，Antiox Redox Signal. 1:15(3), 2011)。
已进一步证明，Nox4的siRNA-介导的敲除显著减小来自系膜细胞和肾皮质的纯化线粒体中的NADPH氧化酶活性。敲除阻断葡萄糖诱导的线粒体超氧化物产生。已提出Nox4作为氧化应激的中心介体，其可导致糖尿病中的线粒体功能障碍和细胞损伤(Block等人，PNAS，第106卷，第34期，2009)。
还证明，Nox4在饮食诱导的大鼠肥胖症中系统性上调(Jiang, redox rep, 16(6), 2011)。进一步的研究证明，某些Nox4抑制剂抵消了高脂肪饮食治疗的C57BL/6小鼠中的葡萄糖不耐受，并且这些抑制剂还显示出保护暴露于与棕榈酸盐组合的高葡萄糖的人胰岛细胞(Anvari E等人，Free Radical Res. 2015; 49 (11):1308-18；Wang等人，PLoSOne, 2018年9月28日；13(9))。
Nox4与衰竭心脏的病理强烈关联。(Nabeebaccus A等人，“NADPH oxidases andcardiac remodeling” Heart Fai Rev. 2011；Kuroda J等人，“NADPH oxidase andcardiac failure Cardiovasc Transl Res. 2010；Kuroda J等人，“NADPH oxidase 4 isa major source of oxidative stress in the failing heart” Proc Natl Acad SciUSA 2010)。已提出增加的线粒体Nox4活性和“心脏衰老”的功能障碍之间的关系(TetsuroAgo等人，AGING, 2010年12月，第2卷第12期)。
胞外基质积累促成慢性肾病的病理。生长因子IGF-I活性是此过程的主要促成因素，并且Nox4是在此过程中的介体(New等人，Am J Physiol Cell Physiol. 302(1),2012)。在此过程中，肾素-血管紧张素的慢性活化和肾损害系统进展之间的关系已充分建立，其中Nox4和血管紧张素II作为合作者(Chen等人，Mol Cell Biol. 2012)。
糖尿病性视网膜病(DR)是糖尿病的严重并发症之一。DR是世界上视力丧失的主要原因且是失明的原因，并且与糖尿病、高血糖和高血压的持续时间延长强烈关联(Wong等人，Nat Rev Dis Primers, 2016年3月17日；2:16012)。DR的发病机理还不十分清楚。已经认为增加的微血管生长是起始步骤(Anonetti等人，N Engl. J Med 2012年3月29日；366(13):1227-39)，但是证据提出神经变性可能在临床前发生微血管变化之前发生(Carpineto等人，Eye (Lond). 2016年5月；30(5):673-9)。
NADPH氧化酶被认为是治疗糖尿病性视网膜病的潜在靶标，并且特别地同工型Nox4已经与视网膜细胞损害关联(Peng等人，“Diabetic retinopathy: Focus on NADPHoxidase and its potential as therapeutic target” Eur J Pharmacol. 2019年4月19日；853:381-387；Jiao等人，“Activation of the Notch-Nox4-reactive oxygen speciessignaling pathway induces cell death in high glucose-treated human retinalendothelial cells”. Mol Med Rep. 2019年1月；19(1):667)。
急性强化胰岛素治疗引起由Nox4介导的糖尿病性视网膜病的暂时恶化(PoulakiV等人，“Acute intensive insulin therapy exacerbates diabetic blood-retinalbreakdown via hypoxia-inducible factor-1 alpha and VEGF, J Clin Invest 109:805-815, 2002；Meng等人，“NADPH Oxidase 4 mediates Insulin-Stimulated HIF-1 aand VEGF Expression, and Angiogenesis in Vitro”, PLoS One, 2012年10月，第7卷，第10期)。
纤维化疾病的特征在于肌成纤维细胞的出现和细胞外基质的过度积累，导致组织收缩和功能受损。肌成纤维细胞是由成纤维细胞-肌成纤维细胞转化产生的，并且在某些组织中，通过上皮-间充质转换(EMT)产生的，这是上皮细胞改变其表型以变得更像间充质细胞的过程，据信转化生长因子β(TGFβ)对该过程起关键作用。最近，一些研究报道上皮-间充质转换(EMT)促成以下期间的各种纤维化疾病：肾(Zeisberg M等人，Nat Med. 2003;9:964-968)、肺(Kim KK等人，Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103:13180-13185)和肝(Zeisberg M等人，J Biol Chem. 2007;282:23337-23347)。Saika S等人已经提议EMT作为预防眼组织纤维化的治疗靶标(在Endocr Metabo Immunol Disord Drug Targets. 2008年3月;8(1):69-76中。EMT也与人眼慢性移植物抗宿主病有关(Ogawa Y等人，Epithelialmesenchymal transition in human ocular chronic graft-versus-host disease. Am J Pathol. 2009;175(6):2372-2381)。
此外，增生性玻璃体视网膜病变(PVR)是视网膜脱离(RD)的并发症，并且是RD治疗后手术失败的主要原因。PVR的特征在于在脱离的视网膜上形成纤维化组织，这阻碍了视网膜再附着并且可能潜在地导致失明。视网膜色素上皮(RPE)细胞是纤维化膜的主要组分，并通过上皮-间质转换(EMT)转化为成纤维细胞样细胞。已经显示RPE细胞在正常生理学条件下表达Nox (例如，Nox2和4)。因此，已经提出Nox抑制剂可能具有治疗和预防PVR的潜在用途(JingY等人，Int J Mol Med. 2018年7月；42(1):123-130)。
使用在大鼠晶状体上皮外植体中的上皮-间充质转换(EMT)的充分表征的体外模型(Hales AM等人，Investigative ophthalmology & visual science. 1995;36(8):1709-13；Liu J等人，Investigative ophthalmology & visual science. 1994;35(2):388-401.)，先前已经表明TGFβ能够上调Nox4表达，并伴随产生活性氧物质(ROS) (Das SJ，Investigative ophthalmology & visual science. 2016;57(8):3665-73)。此外，已经表明，用Nox4和Nox2选择性抑制剂对Nox4活性的药理学抑制延缓了EMT的进展，并且还消除了肌成纤维细胞标记物α平滑肌肌动蛋白(αSMA)的表达(Das SJ等人，见上)。
创伤性脑损伤(TBI)是全世界死亡和残疾的主要原因。因此，对神经保护剂的需求很大。TBI病理在最初损伤后发展几分钟到几年。氧化应激是继发性损伤机制的复杂级联中的主要驱动力，并且强烈地促成神经变性和神经炎症。Nox2和Nox4的缺失研究已经揭示，这些靶标可减少氧化应激、减弱神经炎症并保护神经元且保留对象的功能能力(Ma等人，“NADPH oxidase 2 regulates NLRP3 inflammasome activation in the brain aftertraumatic brain injury”, Oxid Med. Cell Longev. 2017 60576009；Dohi等人，“Gp91phox(Nox2) in classical activated microglia exacerbates traumatic braininjury”, J Neuroinflamm. 7 (2010) 41；Wang等人，“Regulatory role of NADPHoxidase 2 in the polarization dynamics and neurotoxicity of microglia/macrophages after traumatic brain injury”. Free Radic. Biol. Med. 113 (2017)119-131；Kumar等人，“Nox2 drives M1-like microglia/macrophage activation andneurodegeneration following experimental traumatic brain injury”, BrainBehav. Immun. 58 (2016) 291-309)；Ma等人，“Deletion of NADPH oxidase 4 reducesseverity of traumatic brain injury, Free Radic. Biol. Med. 117 (2018) 66-75；Lo等人，“NADPH oxidase inhibition improves neurological outcomes in surgical-induced brain injury”, Neurosci. Lett. 414 (2007) 228-232；Chadran等人，“Acombination antioxidant therapy to inhibit Nox2 and activate Nrf2 decreasessecondary brain damage and improves functional recovery after traumatic braininjury” J. Cereb. Blood Flow. Metab. (2017))。
从上文可知，Nox酶，特别是Nox2和Nox4，在活体中有数种作用，并且它们也可涉及多种病症。这样的疾病和病症的实例为心血管病症、呼吸病症、代谢病症、内分泌病症、皮肤病症、骨病症、神经炎性和/或神经变性病症、肾病、生殖病症、影响眼和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的病况、炎性病症、肝病、疼痛、癌症、过敏性病症、创伤(如创伤性头损伤)、败血性、出血性和过敏性休克、胃肠系统疾病或病症、血管生成、血管生成依赖性病况。也似乎尤其发现Nox4涉及这样的病症。因此，认为能够抑制Nox的化合物(特别是能够选择性抑制Nox4的化合物)在用于治疗涉及Nox酶且特别是Nox2和Nox4的疾病和病症方面非常引人关注。
如上文所提出，Nox4尤其涉及中风。中风是世界上死亡的第二主要原因，并且幸存者经常因影响社会生活以及进行工作的能力的严重认知困难而致残。除了患者和亲人的痛苦外，这对社会和医疗保健系统也是代价高昂。对中风患者没有新的有效治疗，在未来45年内，仅在美国用于中风受害者的护理费用就将超过2.2万亿美元。
中风分为两大类。引起血液供应中断的缺血型和因血管破裂所致的出血型。这种类型均诱导因干扰血液供应引起的脑功能的快速丧失。缺血性中风是迄今为止最常见的形式，占87%的病例，而9%的病例是由于脑内出血且剩余4%的病例是由于蛛网膜下腔出血。
缺血性中风的病理生理学是复杂的且患者恢复依赖于神经组织缺乏血液供应的时间长度。缺氧超过三小时的脑组织将受到不可逆转的损害。病理生理学包括兴奋性毒性机制、炎症途径、氧化损害、离子失衡、细胞凋亡、血管生成和内源性神经元保护。此外，当白细胞经回血再进入先前低灌注区时，它们可堵塞小血管，产生另外的缺血。
控制中风的不同策略有：鉴定风险群体用于预防性治疗；基于证据的临床实践指南的发展、灌输和传播，以通过伴有早期治疗的连续护理以建立中风控制标准，所述伴有早期治疗的连续护理对于缺血性中风发作后改善后果是基础性的。
现今两种批准的治疗之一是静脉内施用将导致溶栓的组织纤维蛋白溶酶原活化剂(tPA)，其可去除血块和恢复血液供应到脑组织。另一方法是机械地去除血块，以恢复血液供应。其他即将来到的方法处于早期研究，而一些方法处于临床试验。感兴趣的新的潜在疗法包括施用神经保护剂、冷却缺血的大脑和使用支架以使闭塞的动脉再次血管形成(revasculate)。
因此，一种治疗缺血性中风发作的方法通常包括例如通过静脉内施用组织纤维蛋白溶酶原活化剂(tPA)，从血流去除机械阻碍物(血凝块)。认为从血流中去除机械阻碍物与在此之前或之后施用神经保护剂组合，可帮助挽救缺血的脑神经元免于不可逆的损伤，包括细胞凋亡。然而，迄今为止，未提供成功治疗中风的神经保护剂。因此，似乎仍然需要改善的中风治疗，特别是通过施用神经保护剂，优选与缺血大脑中的血凝块去除组合的改善性治疗。
已经表明Nox2涉及各种人类病理，例如外周动脉疾病(Loffredo L等人，Int JCardiol 2013; 165:184-192)、急性心肌梗塞(Krijnen PA等人，J Clin Pathol 2003;56:194-199)和神经变性病症(Sorce S.; Antioxid Redox Signal 2009; 11:2481-2504)、糖尿病性视网膜病期间的血管损伤(Rojas, M.等人，PLOS ONE. 8 (12): e84357)。此外，Schiavone S等人在Translational Psychiatry，第6卷，e813页(2016)中证明大脑中Nox2-衍生的氧化应激的增加可能涉及导致自杀行为的神经病理学途径。
国际申请号PCT/EP2015/079586 (WO 2016/096720)公开了某些磺酰胺衍生物，所述磺酰胺衍生物为Nox抑制剂，特别是Nox4抑制剂。国际申请号PCT/US2006/049117 (WO2007/076055)公开了一些作为蛋白酶活化受体拮抗剂的磺酰胺衍生物，并提及了两种化合物4-丁基-N-[2-(2-乙氧基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺和3,4-二氯-N-[2-(2-乙氧基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺。Fernández D.等人在European Journal of Medicinal Chemistry，第44卷，(2009), 3266-3271中公开了作为碱性金属羧肽酶抑制剂试验的五元杂环化合物，并提及了化合物3-甲基-N-(2-甲基苯乙基)-4-(1H-四唑-1-基)苯磺酰胺。
磺酰胺也已被公开为合成中间体。因此，为此目的，美国专利申请号12/357,725(公开号2009/0176804)公开了5-溴-2-氯-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺和5-溴-2-氯-N-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺；美国专利申请号11/862,818(公开号2008/0090821)公开了N-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基]-4-甲基苯磺酰胺和N-[2-(2-羟基苯基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺；N-(2-碘苯乙基)-4-甲基苯磺酰胺由Aronica L.等人，在Eur.J. Org. Chem. 2017，955-963中公开；N-(2-溴苯乙基)-4-甲基苯磺酰胺由Priebbenow D.等人在Tetrahedron 53 (2012), 1468-1471中公开；并且Henderson L等人在Tetrahedron53 (2012), 4657-4660中公开了4-甲基-N-(2-(2',3',4',5'-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)苯磺酰胺。
发明内容
如上文所提及，先前已经描述了一些磺酰胺衍生物用作Nox4抑制剂。然而，仍然需要具有改善的Nox4抑制活性，优选组合有比对Nox家族的一种或多种其他酶更高的对Nox4的选择性的化合物本发明人现在已经鉴定出具有惊人地高的Nox4抑制活性，有利地结合有对Nox4的非常高的选择性的新型磺酰胺衍生物。这样的特征可允许本发明化合物用于治疗涉及Nox4活性的病症，例如如上文所提及的任何病症。
本发明人还惊奇地发现，本文提供的一些磺酰胺衍生物具有高Nox2抑制活性，有利地结合有对Nox2的高选择性。这样的活性可允许本发明化合物用于治疗涉及Nox2活性的病症，例如如上文所提及的任何病症。
在一些实施方案中，提供了具有Nox2活性和Nox4活性两者，有利地结合有比对Nox家族的其他成员更高的对Nox2和Nox4的选择性的化合物。因此，在一些实施方案中，提供了能够抑制Nox2和Nox4中的至少一种并且相对于其他Nox酶(例如，Nox1、Nox3和Nox5中的一种或多种)对Nox2和Nox4中的至少一种具有高选择性的化合物。在一些有利的实施方案中，提供了能够抑制Nox2和Nox4两者并且相对于其他Nox酶对Nox2和Nox4两者具有高选择性的化合物。
有利地，本发明化合物的选择性Nox2和/或Nox4抑制活性还可优选伴随着缺乏内部氧化还原活性以及缺乏对黄嘌呤氧化酶或葡萄糖氧化酶的抑制。
因此，第一方面是根据式(I)的化合物
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐，其中
n为1至5的整数；
每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C3-C6碳环基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、C3-C6碳环氧基、C3-C6碳环氧基-C1-C3烷基、4至6元杂环基、4至6元杂环基-C1-C3烷基、羟基、羟基-C1-C3烷基、羧基、羧基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C3烷基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自C1-C3烷基和卤素的部分取代；
R2选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C3-C6碳环基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、C3-C6碳环氧基、C3-C6碳环氧基-C1-C3烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C3烷基；
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F；
任何烷基任选被一个或多个卤素取代；并且
任何碳环基或杂环基任选被一个或多个独立地选自卤素和C1-C3烷基的部分取代；
条件是所述化合物不是
4-丁基-N-[2-(2-乙氧基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺，
3,4-二氯-N-[2-(2-乙氧基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺，
5-溴-2-氯-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺，
5-溴-2-氯-N-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺，
N-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基]-4-甲基苯磺酰胺，
N-[2-(2-羟基苯基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺，
N-(2-碘苯乙基)-4-甲基苯磺酰胺，
N-(2-溴苯乙基)-4-甲基苯磺酰胺，
4-甲基-N-(2-(2',3',4',5’-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)苯磺酰胺，或
3-甲基-N-(2-甲基苯乙基)-4-(1H-四唑-1-基)苯磺酰胺。
另一方面涉及用于治疗的如本文所限定的式(I)化合物。在一些实施方案中，所述疗法涉及人类患者的治疗，即式(I)化合物用于人类(药物)用途。在一些其他实施方案中，所述疗法涉及非人哺乳动物(如宠物动物)的治疗，即所述药物用途是兽医学类型。
另一方面，提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐以及任选的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述合物用于人类用途，即用于治疗人类受试者。在一些其他实施方案中，所述药物组合物是兽医学组合物，其适合治疗动物(如犬或猫)。
根据一个方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗与Nox2和Nox4中的至少一种(即，一种或两种)的活性升高相关(例如，由其引起或驱动)的疾病。
根据另一方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗与Nox4活性升高相关(例如，由其引起或驱动)的疾病。与Nox4活性有关的这样的病况和病症的实例是上文提及的与Nox4有关或由其介导的那些，例如选自以下的病况和病症：内分泌病症、心血管病症、呼吸病症、代谢病症、皮肤病症、骨病症、神经炎性和/或神经变性病症、肾病、生殖病症、影响眼和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的病况、炎性病症、肝病、疼痛、癌症、过敏性病症、创伤、败血症、出血性和过敏性休克、胃肠系统的疾病或病症、异常血管生成和血管生成依赖性病况、肺感染、急性肺损伤、肺动脉高压、阻塞性肺病和纤维变性肺病。
根据另一方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗与Nox2活性升高相关(例如，由其引起或驱动)的疾病。与Nox2活性有关的这样的病况或病症的实例是上文提及的与Nox2有关或由其介导的那些，例如选自外周动脉疾病、急性心肌梗塞和神经变性病症、糖尿病性视网膜病期间的血管损伤和精神病的病况和病症，特别是与自杀相关的病况和病症。
根据一个方面，提供了治疗如上文所提及的病症的方法，其包括向需要这样的治疗的哺乳动物患者施用治疗有效量的式(I)化合物。在一些实施方案中，所述病症选自内分泌病症、心血管病症、呼吸病症、代谢病症、皮肤病症、骨病症、神经炎性和/或神经变性病症、肾病、生殖病症、影响眼和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的病况、炎性病症、肝病、疼痛、癌症、过敏性病症、创伤、败血症、出血性和过敏性休克、胃肠系统的疾病或病症、异常血管生成和血管生成依赖性病况、肺感染、急性肺损伤、肺动脉高压、阻塞性肺病和纤维变性肺病。
根据一个方面，提供了通过向有需要的哺乳动物施用式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐抑制所述哺乳动物中的Nox4活性的方法。
根据一个方面，提供了式(I)化合物用于治疗中风，例如缺血性中风。
根据另一方面，提供了式(I)化合物在中风(例如，缺血性中风)的治疗中用作神经保护剂。
根据一个方面，提供了通过向有需要的哺乳动物施用式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐抑制所述哺乳动物中的Nox2活性的方法。
根据另一方面，提供了通过向有需要的哺乳动物施用式(I)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐抑制所述哺乳动物中的Nox2和Nox4中的至少一种的活性的方法。
根据一个方面，提供了式(I)化合物在制造用于治疗本文提及的任何病症的药物的用途。
附图说明
图1是显示经受缺氧和饥饿(OGD：缺氧无糖) 5小时，然后在不存在或存在浓度为2μM、10 μM或20 μM的实施例11的情况下培养24小时的人脑微血管内皮细胞的细胞活力与基础细胞活力的比率的条形图。基础＝没有缺氧或饥饿，细胞仅在培养基存在下培养。OGD＝缺氧或饥饿5小时，细胞仅在培养基存在下培养。
图2是显示经受缺氧和饥饿(OGD) 5小时，然后在不存在或存在浓度为0.3 μM、3 μM或10 μM的实施例17的情况下培养24小时的人脑微血管内皮细胞的细胞活力与基础细胞活力的比率的条形图。基础＝没有缺氧或饥饿，细胞仅在培养基存在下培养。OGD＝缺氧或饥饿5小时，细胞仅在培养基存在下培养。
图3是显示经受缺氧和饥饿(OGD：缺氧无糖) 6小时，然后在不存在或存在浓度为0.6 μM至9.6 μM的实施例44的情况下培养24小时的人脑微血管内皮细胞的细胞活力与基础细胞活力的比率的条形图。基础＝没有缺氧或饥饿，细胞仅在培养基存在下培养。OGD＝缺氧或饥饿6小时，细胞仅在培养基存在下培养(*p<0.05，***p<0.001)。
图4是显示经受缺氧和饥饿5小时，然后在不存在(OGD)或存在浓度为0.3 μM、3 μM或10 μM的实施例11的情况下培养24小时的海马脑切片的细胞活力(基础细胞活力%)的条形图。基础＝没有缺氧或饥饿，细胞仅在培养基存在下培养。OGD＝缺氧或饥饿5小时，细胞仅在培养基存在下培养。
图5是显示经受缺氧和饥饿5小时，然后在不存在(OGD)或存在浓度为0.3 μM、3 μM或10 μM的实施例17的情况下培养24小时的海马脑切片的细胞活力(以基础细胞活力%计)的条形图。基础＝没有缺氧或饥饿，细胞仅在培养基存在下培养。OGD＝缺氧或饥饿5小时，细胞仅在培养基存在下培养。
图6显示来自已经暴露于大脑中动脉闭塞1小时的C57B16/J小鼠的冠状脑切片。所述切片用2,3,5-三苯基氯化四唑(TTC)染色以显现缺血性损伤。对照＝小鼠仅接受媒介物并在24小时后处死；实施例17＝小鼠已经接受2.56 mg/kg体重剂量的实施例17，从再灌注后1小时至再灌注后6小时通过每小时一次腹腔内注射施用，并在24小时后处死。
图7是显示急性中风模型中小鼠的平均梗塞体积(mm3)的条形图。对照＝小鼠仅接受媒介物。实施例17＝小鼠已经接受2.56 mg/kg体重剂量的实施例17，从再灌注后1小时至再灌注后6小时通过每小时一次腹腔内注射施用。24小时后处死小鼠。
图8显示来自已经暴露于大脑中动脉闭塞1小时的C57B16/J小鼠的冠状脑切片。对照＝小鼠仅接受媒介物并在24小时后处死；实施例17＝小鼠已经接受2.56 mg/kg体重剂量的实施例17，从再灌注前30分钟直至4.5小时通过每小时一次腹腔内注射施用，并在24小时后处死。
图9是显示急性缺血性中风模型中小鼠的平均梗塞体积(mm3)的条形图。对照＝小鼠仅接受媒介物。实施例17＝小鼠已经接受2.56 mg/kg体重剂量的实施例17，从再灌注前30分钟至再灌注后4.5小时通过每小时一次腹腔内注射施用。24小时后处死小鼠。
图10是显示在不存在或存在不同浓度的实施例17或褪黑激素作为阳性对照的情况下，暴露于冈田酸的培养的人神经母细胞瘤SHSY-5Y细胞的细胞活力(以基础细胞活力的%计)的条形图。基础＝细胞仅在培养基存在下培养；OA＝细胞在浓度为15 nM的冈田酸存在下培养；实施例17 (0.3 μM)＝细胞在冈田酸(15 nM)和浓度为0.3 μM的实施例17存在下培养；实施例17 (3 μM)＝细胞在冈田酸(15 nM)和浓度为3 μM的实施例17存在下培养；实施例17 (10 μM)＝细胞在冈田酸(15 nM)和浓度为10 μM的实施例17存在下培养；褪黑激素(10 μM)＝细胞在冈田酸(15 nM)和浓度为10 μM的褪黑激素存在下培养。
图11A表示处理海马切片(Nox4敲除或野生型)的时间表，包括稳定40分钟，接着用冈田酸(1 μM)或用冈田酸(1 μM)在Nox抑制剂VAS2870 (3-苄基-7-(2-苯并噁唑基)硫代-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶) (10 μM)或实施例11 (10 μM)的存在下处理6小时。图11B是分别表示Nox4敲除(KO)或野生型(WT)海马细胞的细胞活力(以仅在培养基中培养的海马切片的活力的%计)的条形图。基础＝海马切片仅在培养基中培养；OA1 (1 μM)＝海马切片在冈田酸(1 μM)存在下培养。图11C是表示仅在培养基中培养(基础)；在浓度为1 μM的冈田酸存在下培养的野生型海马细胞的细胞活力(以仅在培养基中培养的海马切片的活力的%计)(OA)；在冈田酸(1 μM)和浓度为10 μM的VAS2870存在下培养的野生型海马细胞的细胞活力(VAS)；和在冈田酸(1 μM)和浓度为10 μM的实施例11存在下培养的野生型海马细胞的细胞活力(实施例11)的条形图。
图12是分别表示细胞因子IL-1β (20 ng/ml)和IFN-γ (20 ng/ml)对人胰岛细胞的作用(Cyt)；在实施例17 (1 μM)存在下对人胰岛细胞的作用(Cyt+实施例17)；在Phos-I2(2 μM)存在下对人胰岛细胞的作用(Cyt+Nox2 inh)；和在ML-171 (2 μM)存在下对人胰岛细胞的作用(Cyt+Nox1 inh)的条形图。该作用显示为与在不存在任何细胞因子的情况下培养的人胰岛细胞(对照)相比的细胞死亡率。
图13是分别表示棕榈酸盐(1.5 mM)和高葡萄糖(20 mM)对人胰岛细胞的作用(Palm HG)；在实施例17 (1 μM)存在下对人胰岛细胞的作用(Palm HG实施例17)；在Phos-I2 (2 μM)存在下对人胰岛细胞的作用(Palm HG NOX2 inh)；和在ML-171 (2 μM)存在下对人胰岛细胞的作用(Palm HG NOX1 inh)的条形图。该作用显示为与仅在培养基中培养的人胰岛细胞(对照)相比的细胞死亡率。还显示了在1 μM的实施例17存在下培养的人胰岛细胞的细胞死亡率(实施例17)、在2 μM的Phos-I2存在下培养的人胰岛细胞的细胞死亡率(NOX2inh)和在2 μM的ML-171存在下培养的人胰岛细胞的细胞死亡率(NOX1 inh)。
图14是显示来自大鼠晶状体外植体的上皮细胞(未处理)、来自用TGFβ处理8小时的大鼠晶状体外植体的上皮细胞(TGFβ)、来自用TGFβ和实施例11处理8小时的大鼠晶状体外植体的上皮细胞(TGFβ/实施例11)以及来自用TGFβ和实施例17处理8小时的大鼠晶状体外植体的上皮细胞(TGFβ/实施例17)的总荧光的条形图，这些上皮细胞都用DHE对于超氧化物染色。平均值和SEM使用Graph Pad Prism v7.0计算。统计学意义使用单向ANOVA，使用Tukey事后估计(**p＜0.01，***p＜0.001，n＝3次个别独立实验)来确定。误差条：SEM。
图15(A-H)显示在用TGFβ(A-D)或用TGFβ和实施例17 (E-H)处理并培养5天的大鼠晶状体外植体的第0天、第2天、第3天和第5天拍摄的显微照片。
图16是显示在用(TGFβ)处理或未用TGFβ处理(对照)的情况下培养48小时后P21大鼠晶状体上皮外植体中基因上调的条形图。上调表示为与对照培养物中相同基因的表达相比的相对倍数变化(AU)。
图17是显示在用单独的TGFβ (TGFβ)或用TGFβ和实施例11 (TGFβ+实施例11)处理的P21大鼠晶状体上皮外植体中在处理培养48小时后基因上调的条形图。上调表示为与单独存在TGFβ的情况下相同基因的表达相比的相对倍数变化(AU)。
图18是显示在用单独的TGFβ (TGFβ)或用TGFβ和实施例17 (TGFβ+实施例17)处理的P21大鼠晶状体上皮外植体中在处理培养48小时后基因上调的条形图。上调表示为与单独存在TGFβ的情况下相同基因的表达相比的相对倍数变化(AU)。平均值和SEM使用GraphPad Prism v7.0计算。统计学意义使用单向ANOVA，使用Tukey事后估计(*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001，****p＜0.0001，n＝3次个别独立实验)来确定。误差条：SEM。
图19是分别显示从健康大鼠(对照)或糖尿病大鼠(糖尿病)和用实施例17治疗的糖尿病大鼠(糖尿病+实施例17)获得的眼准备物中测量的胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)免疫反应性的平均灰度值的条形图。将来自健康大鼠的眼准备物中测量的免疫反应性设定为100%，并且相对于对照值，指示出用实施例17处理或未用其处理的糖尿病大鼠所获得的值。***p＜0.001，## p＜0.01。
具体实施方式
通常，本文所用的任何术语应作为本发明所属领域内接受的一般意义给出。然而，为了清楚，一些定义在下面给出，并应用于整个说明书和所附权利要求书，除非另外规定或从上下文明显看出。
术语“内分泌病症”是指内分泌系统病症，并且也可以为内分泌腺分泌过少、分泌过多或内分泌腺肿瘤。糖尿病和多囊卵巢综合征是内分泌病症的实例。
术语“心血管病症或疾病”包括动脉粥样硬化、尤其是与内皮功能障碍相关的疾病或病症(包括但不限于高血压)、I型或II型糖尿病的心血管并发症、内膜增生、冠心病、脑、冠状动脉或动脉血管痉挛、内皮功能障碍、心力衰竭(包括充血性心力衰竭)、外周动脉病、再狭窄、由支架引起的创伤、中风、缺血性发作、血管并发症(例如，在器官移植后)、心肌梗塞、高血压、形成动脉粥样斑块、血小板聚集、心绞痛、动脉瘤、主动脉夹层、缺血性心脏病、心脏肥大、肺栓塞、血栓形成事件(包括深静脉血栓形成)、由血流或氧输送恢复在缺血后引起的损伤(例如，在器官移植、开心手术、血管成形术、出血性休克、缺血器官(包括心脏、大脑、肝、肾、视网膜和肠)的血管成形术)。
术语“呼吸病症或疾病”包括支气管哮喘、支气管炎、过敏性鼻炎、成人呼吸综合征、囊性纤维化、肺病毒感染(流感)、肺动脉高压、特发性肺纤维化和慢性阻塞性肺病(COPD)。
术语“过敏性病症”包括枯草热和哮喘。
术语“创伤”包括多发性损伤。
术语“影响代谢的疾病或病症”包括肥胖症、代谢综合征和II型糖尿病。
术语“皮肤疾病或病症”包括银屑病、湿疹、皮炎、伤口愈合和疤痕形成。
术语“骨病”包括骨质疏松症(osteoporosis)、骨质疏松症(osteoporasis)、骨硬化症、牙周炎和甲状旁腺功能亢进。
术语“神经变性疾病或病症”包括特征为中枢神经系统(CNS)变性或改变的疾病或状态，尤其在神经元水平，例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化症、癫痫病和肌肉萎缩症。还包括神经炎性和脱髓鞘状态或疾病，例如脑白质病和脑白质营养不良。
术语“脱髓鞘”是指CNS的状态或疾病，包括轴突周围的髓磷脂的降解。在本发明的背景下，术语脱髓鞘病意图包括包含细胞脱髓鞘的过程的病况，例如多发性硬化、渐进性多病灶脑白质病(PML)、脊髓病、涉及CNS内自体反应白细胞的任何神经炎性病况、先天性代谢病症、有异常髓鞘化的神经病、药物引起的脱髓鞘、辐射引起的脱髓鞘、遗传性脱髓鞘病况、朊病毒引起的脱髓鞘病况、脑炎引起的脱髓鞘或脊髓损伤。优选地，所述病况为多发性硬化。
术语“肾疾病或病症”包括糖尿病性肾病、肾衰竭、肾小球肾炎、氨基糖苷和铂化合物的肾毒性和膀胱过度活动。在一个具体的实施方案中，根据本发明的术语包括慢性肾病或病症。
术语“生殖病症或疾病”包括勃起功能障碍、生育障碍、前列腺肥大和良性前列腺肥大。
术语“影响眼和/或晶状体的疾病或病症”包括白内障(包括糖尿病性白内障)、白内障术后晶状体的重新混浊、糖尿病和其他形式的视网膜病。
术语“影响内耳的病况”包括老年性耳聋、耳鸣、美尼尔病和其他平衡问题、椭圆囊性结石病(utriculolithiasis)、前庭性偏头痛和噪音引起的听力丧失及药物引起的听力丧失(耳毒性)。
术语“炎性病症或疾病”意指炎性肠病、败血症、败血性休克、成人呼吸窘迫综合征、胰腺炎、创伤引起的休克、支气管哮喘、过敏性鼻炎、类风湿性关节炎、慢性类风湿性关节炎、动脉硬化、脑出血、脑梗塞、心力衰竭、心肌梗塞、银屑病、囊性纤维化、中风、急性支气管炎、慢性支气管炎、急性细支气管炎、慢性细支气管炎、骨关节炎、痛风、脊髓炎、关节强硬性脊椎炎、Reuter综合征、牛皮癣性关节炎、椎关节炎、青少年关节炎或青少年关节强硬性脊椎炎、反应性关节炎、感染性关节炎或感染后关节炎、淋病性关节炎、梅毒性关节炎、莱姆病、“脉管炎综合征”引起的关节炎、结节性多动脉炎、过敏性脉管炎、Luegenec肉芽肿、类风湿性多肌痛、关节细胞风湿病、钙结晶沉积关节炎、假痛风、非关节炎性风湿病、滑囊炎、腱鞘炎、上髁炎(网球肘)、腕管综合征、由反复使用(打字)引起的病症、混合型关节炎、神经性关节病、出血性关节炎、血管性紫癜、肥大性骨关节病、多中心网状组织细胞增生症、特殊疾病引起的关节炎、血液色素沉着、镰形细胞病和其他血红蛋白异常、高脂蛋白血、异常γ球蛋白血、甲状旁腺功能亢进、肢端巨大症、家族性地中海热、白塞氏病、系统性自身免疫病红斑狼疮、多发性硬化和克罗恩氏病或如复发性多软骨炎的疾病、慢性炎性肠病(IBD)，或需要以抑制NADPH氧化酶的足够剂量施用到哺乳动物治疗有效剂量式(I)表示的化合物的相关疾病。
术语“肝病或病症”包括肝纤维变性、酒精引起的纤维变性、脂肪变性和非酒精性脂肪性肝炎。
术语“关节炎”意指急性风湿性关节炎、慢性类风湿性关节炎、衣原体性关节炎、慢性吸收性关节炎、强直性关节炎、基于肠病的关节炎、丝虫性关节炎、淋病性关节炎、痛风性关节炎、血友病性关节炎、增生性关节炎、青少年慢性关节炎、莱姆关节炎、新生儿关节炎(neonatal foal arthritis)、结节性关节炎、褐黄病性关节炎、牛皮癣性关节炎或化脓性关节炎，或需要以抑制NADPH 氧化酶的足够剂量施用到哺乳动物治疗有效剂量的式(I)表示的化合物的相关疾病。
术语“疼痛”包括与炎性疼痛相关的痛觉过敏。
术语“癌症”意指癌(例如，纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮瘤、骨膜瘤、间皮瘤、尤因瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维耳姆斯瘤、子宫颈癌、睾丸瘤、肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、膀胱癌或上皮癌)或需要以抑制NADPH氧化酶的足够剂量施用到哺乳动物治疗有效剂量的式(I)表示的化合物的相关疾病。
术语“胃肠系统的疾病或病症”包括胃粘膜病症、缺血性肠病控制、肠炎/结肠炎、癌症化疗或嗜中性白血球减少症。
术语“血管生成”包括出芽式血管生成、套叠式血管生成、血管发生、动脉生成和淋巴管生成。血管生成是从原有毛细管或毛细管后微静脉形成新血管，并且发生于病理病况中，例如癌症、关节炎和炎症。多种组织或包含组织化组织的器官可支持疾病病况的血管生成，包括皮肤、肌肉、肠、结缔组织、关节、骨和血管可在血管生成刺激时侵入的类似组织。如本文所用的术语“血管生成依赖性病况”意图意指血管生成或血管发生过程维持或扩大病理病况的病况。血管发生是由于产生于成血管细胞的新血管的形成，成血管细胞是内皮细胞前体。两种过程均导致新血管形成，并且包括在术语血管生成依赖性病况的意义内。同样，如本文所用的术语“血管生成”意图包括从头形成血管，例如，产生于血管发生的那些以及产生于现有血管、毛细管和微静脉分支和出芽的那些。
术语“血管生成抑制”意指有效减小新血管形成的范围、量或速率。减小组织中内皮细胞增殖或迁移的范围、量或速率是抑制血管生成的具体实例。血管生成抑制活性可特别用于治疗任何癌症，因为它靶向肿瘤生长过程，并且在不存在肿瘤组织新血管形成的情况下，肿瘤组织得不到所需的营养，生长减慢，停止另外生长，退化并最终变得坏死，从而杀灭肿瘤。另外，血管生成抑制活性可特别用于治疗任何癌症是由于它特别有效地对抗转移形成，因为它们的形成也需要原发肿瘤的血管形成，以便转移癌细胞能够离开原发肿瘤，并且在次要部位建立需要新血管形成支持转移生长。
如本文所用，“治疗”和“处理”包括预防指定的病症或病况，或一旦病症已确立，则改善或消除病症。因此，治疗通常意味着获得期望的药理学和生理学效果。该效果可在预防或部分预防疾病、症状或其病况方面是预防性的，和/或可在部分或完全治愈疾病、病况、症状或由于疾病的副作用方面为治疗性的。
如本文所用的术语“受试者”是指哺乳动物。本发明涉及的哺乳动物包括人和非人哺乳动物，例如灵长类，家养动物，例如农场动物，例如牛、羊、猪、马等，以及宠物动物，例如犬和猫等。
“有效量”(或“治疗有效量”等)是指给予治疗的受试者治疗效果的化合物量。治疗效果可以是客观性(即，可由一些试验或标记测量)或主观性的(即，受试者给出效果指示或感受效果)。
在本发明的背景下使用的术语“抑制剂”定义为完全或部分抑制另一分子(例如，酶)的活性的分子。
“药学上可接受的”意指可用于制备药物组合物，所述药物组合物通常是安全、无毒且在生物学上和在其他方面都合乎需要，并且包括可用于兽医用途和人药用途。
术语“烷基”，无论是单独的还是作为基团的一部分，是指通式CnH2n+1的直链或支链烷基。
与诸如烷基或碳环基的部分有关的表述“Cm-Cn”指示该部分含有范围在m至n (其中n高于m)的碳原子数。
术语“Cm-Cn烷基”是指含有m至n个碳原子的烷基，其中n为高于m的整数，并且m至少为1。例如，甲基为C1烷基。
术语“Cm-Cn烷氧基羰基”是指下式的部分
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
其中R为Cm-Cn烷基。
术语“Cm-Cn烷氧基羰基-Cp-Cq”烷基是指一个氢原子被Cm-Cn烷氧基羰基置换的Cp-Cq烷基，即被Cm-Cn烷氧基羰基取代的Cp-Cq烷基。
术语“碳环基”或“碳环”是指环中仅含有碳原子的饱和或不饱和(例如，单不饱和或双不饱和)、非芳族或芳族环状部分。饱和碳环基被称为环烷基，而苯基为芳族碳环基。
术语“Cm-Cn碳环基”是指在环中含有m至n个碳原子的碳环基，其中m为大于或等于3的整数。
术语“Cm-Cn碳环基-Cp-Cq烷基”是指被Cm-Cn碳环基取代的Cp-Cq烷基。例如，环丙基甲基为下式的C3碳环基-C1烷基
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
术语“Cm-Cn烷氧基”是指下式的部分
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中R为Cm-Cn烷基。例如，甲氧基为C1烷氧基。
术语“Cm-Cn烷氧基-Cp-Cq烷基”是指被Cm-Cn烷氧基取代的Cp-Cq烷基。例如，甲氧基甲基为C1烷氧基-C1烷基。
术语“Cm-Cn碳环氧基”指下式的部分
Figure DEST_PATH_IMAGE005
其中R为Cm-Cn碳环基；并且m为至少3的整数。
术语“Cm-Cn碳环氧基-Cp-Cq烷基”是指被Cm-Cn碳环氧基取代的Cp-Cq烷基。
术语“羧基”指式-COOH的部分，其也可以表示为
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
术语“羧基-Cm-Cn烷基”是指一个氢原子被羧基官能团置换(即，被羧基取代)的Cm-Cn烷基。一个实例为羧甲基。
术语“m至n元杂环基”是指含有m至n个环原子的环状部分，其中至少一个为杂原子，例如含有1至k-1个杂原子的环状部分，其中k为环原子的总数(即，k为m至n的整数)；例如1-4个杂原子，或1-3个杂原子，或1或2个杂原子，例如1个杂原子。杂环基可以为饱和或不饱和的，并且当不饱和时，可以为非芳族或芳族的(即，杂芳族的)。芳族杂环基也可称为“杂芳基”。
术语“m至n元杂环基-Cp-Cq烷基”是指被m至n元杂环基取代的Cp-Cq烷基(其中p表示至少为1的整数)。
术语“卤素”是指F、Cl、Br或I；优选F、Cl或Br。
术语“杂原子”是指选自氮(N)、氧(O)和硫(S)的原子。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“非芳族”还包括“非杂芳族”。
术语“羟基”是指HO-部分。
术语“羟基-Cm-Cn烷基”是指含有m至n个碳原子并且一个氢原子被羟基官能团置换的烷基，即被羟基官能团取代的Cm-Cn烷基。一个实例为羟甲基。
表述“相邻苯环原子”(如在表述“连接到相邻苯环原子的两个R1”中)是指苯环的两个相邻碳原子。
在本公开的背景下，表述“连接到相邻苯环原子的两个R1”或“连接到苯环的相邻原子的两个R1”是指两个部分R1，其在式(I)化合物中相邻位于被n个部分R1取代的苯环上，其中n至少为2。
在式(I)化合物中，n为范围在1至5的整数。在一些实施方案中，n为范围在1至4的整数。在一些实施方案中，n为范围在1至3的整数。在一些实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，n为1。在一些另外的实施方案中，n为范围在2至5，例如3至5，或4至5的整数。在另外的其他实施方案中，n为范围在2至4的整数。在另外的其他实施方案中，n为2或3。在另外的其他实施方案中，n为3或4。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。在一些实施方案中，n为5。
在式(I)化合物中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C3-C6碳环基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、C3-C6碳环氧基、C3-C6碳环氧基-C1-C3烷基、4至6元杂环基、4至6元杂环基-C1-C3烷基、羟基、羟基-C1-C3烷基、羧基、羧基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C3烷基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自C1-C3烷基和卤素的部分取代。
在一些实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C3-C6碳环基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、C3-C6碳环氧基、C3-C6碳环氧基-C1-C3烷基、4至6元杂环基、4至6元杂环基-C1-C3烷基、羟基、羟基-C1-C3烷基、羧基、羧基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C3烷基和卤素。
在一些实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C3-C6碳环基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、C3-C6碳环氧基、C3-C6碳环氧基-C1-C3烷基、4至6元杂环基、4至6元杂环基-C1-C3烷基、羟基、羟基-C1-C3烷基、羧基、羧基-C1-C3烷基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自C1-C3烷基和卤素的部分取代。
在一些实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C1-C6烷氧基、4至6元杂环基、羟基、羧基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自C1-C3烷基和卤素的部分取代。
在一些实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C3-C6碳环基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、C3-C6碳环氧基、C3-C6碳环氧基-C1-C3烷基、4至6元杂环基、4至6元杂环基-C1-C3烷基、羟基、羟基-C1-C3烷基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自C1-C3烷基和卤素的部分取代。
在一些实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C3-C6碳环基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、C3-C6碳环氧基、C3-C6碳环氧基-C1-C3烷基、4至6元杂环基、4至6元杂环基-C1-C3烷基和卤素；并且当n至少为2时，连接到相邻苯环原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个选自C1-C3烷基和卤素的部分取代。
在一些实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C3-C6碳环基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、C3-C6碳环氧基、C3-C6碳环氧基-C1-C3烷基、4至6元杂环基、4至6元杂环基-C1-C3烷基和卤素。
在一些实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C3-C6碳环基-C1-C3烷基、4至6元杂环基、4至6元杂环基-C1-C3烷基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个选自C1-C3烷基和卤素的部分取代。
在一些其他实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C1-C6烷氧基、C3-C6碳环氧基、4至6元杂环基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个选自C1-C3烷基和卤素的部分取代。
在一些实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、4至6元杂环基、4至6元杂环基-C1-C3烷基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个选自C1-C3烷基和卤素的部分取代。
在一些实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C3-C6碳环基-C1-C3烷基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个选自C1-C3烷基和卤素的部分取代。
在一些其他实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、4至6元杂环基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个选自C1-C3烷基和卤素的部分取代。
在一些实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C3-C6碳环基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、C3-C6碳环氧基、C3-C6碳环氧基-C1-C3烷基和卤素。
在一些实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、4至6元杂环基、4至6元杂环基-C1-C3烷基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个选自C1-C3烷基和卤素的部分取代。
在一些实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个选自C1-C3烷基和卤素的部分取代。
在一些其他实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、4至6元杂环基和卤素。
在一些实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C3-C6碳环基-C1-C3烷基和卤素。
在一些实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、4至6元杂环基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个选自C1-C3烷基和卤素的部分取代。
在一些实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个选自C1-C3烷基和卤素的部分取代。
在一些实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、4至6元杂环基和卤素。在一些实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基和卤素。在一些实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基和卤素。在一些实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基和C3-C6碳环基。在一些实施方案中，每个R1独立地选自卤素。
在一些另外的实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C3-C6碳环基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、羟基、羟基-C1-C3烷基、羧基、羧基-C1-C3烷基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自C1-C3烷基和卤素的部分取代。
在一些另外的实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C3-C6碳环基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、羟基、羟基-C1-C3烷基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自C1-C3烷基和卤素的部分取代。
在一些另外的实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C1-C6烷氧基、羟基、羧基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自C1-C3烷基和卤素的部分取代。
在一些另外的实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C1-C6烷氧基、羟基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自C1-C3烷基和卤素的部分取代。
在一些另外的实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C3-C6碳环基-C1-C3烷基、羟基、羟基-C1-C3烷基、羧基、羧基-C1-C3烷基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自C1-C3烷基和卤素的部分取代。
在一些另外的实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、羟基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自C1-C3烷基和卤素的部分取代。
在一些另外的实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C3-C6碳环基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自C1-C3烷基和卤素的部分取代。
在一些另外的实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C1-C6烷氧基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自C1-C3烷基和卤素的部分取代。
在一些另外的实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C3-C6碳环基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、羟基、羟基-C1-C3烷基、羧基、羧基-C1-C3烷基和卤素；例如选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C3-C6碳环基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、羟基、羟基-C1-C3烷基和卤素。
在一些另外的实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C1-C6烷氧基、羟基、羧基和卤素；例如选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C1-C6烷氧基、羟基和卤素。
在一些另外的实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C3-C6碳环基-C1-C3烷基、羟基、羟基-C1-C3烷基、羧基、羧基-C1-C3烷基和卤素。
在一些另外的实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、羟基和卤素。
在一些另外的实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C3-C6碳环基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基和卤素。
在一些另外的实施方案中，每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C1-C6烷氧基和卤素。
在一些实施方案中，每个R1独立地选自卤素和羟基。
在一些另外的实施方案中，至少一个R1选自卤素。
当R1为C1-C6烷基时，R1更特别地可为C1-C4烷基或C1-C3烷基。在一些实施方案中，当R1为C1-C6烷基时，R1更特别地为甲基或异丙基。在一些实施方案中，当R1为C1-C6烷基时，R1更特别地为甲基。
当R1为C3-C6碳环基时，R1更特别地可为C3-C5碳环基。在一些实施方案中，当R1为C3-C6碳环基时，R1更特别地为环丙基。
当R1为C3-C6碳环基-C1-C3烷基时，R1更特别地可为C3-C5碳环基-C1-C3烷基，例如环丙基-C1-C3烷基，或环丙基-C1-C2烷基，例如环丙基甲基。在一些实施方案中，当R1为C3-C6碳环基-C1-C3烷基时，R1更特别地为C3-C6碳环基-C1-C2烷基，例如R1为C3-C6碳环基甲基或C3-C5碳环基甲基。
在一些实施方案中，当任何R1为碳环基或包含碳环基(如在C3-C6碳环基-C1-C3烷基中)时，所述碳环基为非芳族的。在一些实施方案中，当任何R1为碳环基或包含碳环基时，所述碳环基为非芳族的且饱和的。
当R1为C1-C6烷氧基时，R1更特别地可为C1-C4烷氧基或C1-C3烷氧基。在一些实施方案中，当R1为C1-C6烷氧基时，R1更特别地为甲氧基。
当R1为C1-C6烷氧基-C1-C3烷基时，R1更特别地可为C1-C3烷氧基-C1-C3烷基，例如甲氧基-C1-C3烷基，或甲氧基-C1-C2烷基，例如甲氧基甲基。在一些实施方案中，当R1为C1-C6烷氧基-C1-C3烷基时，R1更特别地为C1-C3烷氧基甲基。
当R1为C3-C6碳环氧基时，R1更特别地可为C3-C5碳环氧基，例如环丙氧基。
当R1为C3-C6碳环氧基-C1-C3烷基时，R1更特别地可为C3-C5碳环氧基-C1-C3烷基，例如环丙氧基-C1-C3烷基，或环丙氧基-C1-C2烷基，例如环丙氧基甲基。在一些实施方案中，当R1为C3-C6碳环氧基-C1-C3烷基时，R1更特别地为C3-C6碳环氧基-C1-C2烷基，例如R1为C3-C6碳环氧基甲基或C3-C5碳环氧基甲基。
在一些实施方案中，当R1为碳环基或包含碳环基部分时，这样的碳环基不为苯基。
当R1为4至6元杂环基或4至6元杂环基-C1-C3烷基时，所述4-6元杂环基例如可为5或6元杂环基。任何这样的杂环基可以含有一个或多个杂原子，例如1、2、3或4个杂原子，或1-3个杂原子，例如1或2个杂原子，或1个杂原子，所述杂原子选自N、O和S。
在一些实施方案中，当R1为4至6元杂环基或4至6元杂环基-C1-C3烷基时，这样的杂环基为非芳族的。在一些实施方案中，当R1为5或6元杂环基或5或6元杂环基-C1-C3烷基时，这样的杂环基为(杂)芳族的，即5或6元杂芳基。在一些实施方案中，当R1为4至6元杂环基或4至6元杂环基-C1-C3烷基时，所述杂环基为5或6元，特别为5或6元杂芳基，且含有一个或多个杂原子，例如1、2或3个杂原子，或1或2个杂原子，例如1个杂原子。在这些实施方案中的一些中，任何这样的杂原子为氮(N)。在一些实施方案中，当R1为4至6元杂环基或4至6元杂环基-C1-C3烷基时，所述杂环基为吡啶基，例如3-吡啶基。
在一些其他实施方案中，任何4-6元杂环基可以选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊烯基、二硫杂环戊二烯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、呋喃唑基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基、四唑基、哌啶基、四氢吡喃基、硫杂环戊二烯基、吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、二嗪基、噁嗪基、噻嗪基和三嗪基。
当R1为卤素时，这样的卤素例如可选自F、Cl和Br。在一些实施方案中，任何这样的卤素选自Cl和Br。
当R1为羟基-C1-C3烷基时，R1更特别地可为羟基-C1-C2烷基，例如羟甲基。
当R1为羧基-C1-C3烷基时，R1更特别地可为羧基-C1-C2烷基，例如羧甲基。
当R1为C1-C6烷氧基羰基时，R1更特别地可为C1-C3烷氧基羰基，例如C1-C2烷氧基羰基，例如甲氧基羰基。
当R1为C1-C6烷氧基羰基-C1-C3烷基时，R1更特别地可为C1-C3烷氧基羰基-C1-C3烷基，例如C1-C2烷氧基羰基-C1-C3烷基，例如甲氧基羰基-C1-C3烷基。甚至更特别地，R1更特别地可为C1-C3烷氧基羰基-C1-C2烷基，例如C1-C2烷氧基羰基-C1-C2烷基，例如甲氧基羰基-C1-C2烷基；更特别地R1可为C1-C3烷氧基羰基甲基，例如C1-C2烷氧基羰基甲基，例如甲氧基羰基甲基。
当式(I)化合物包含连接到苯环的相邻原子上的两个R1时，这样的R1与它们所连接的苯环原子一起可形成4至6元非芳族环，所述4至6元非芳族环任选含有一个或多个杂原子并任选被一个或多个独立地选自C1-C3烷基和卤素的部分取代。在一些实施方案中，所述环为5或6元的。在一些实施方案中，所述环为5元的。在一些实施方案中，所述环为5或6元的并且任选含有一个或多个选自N、O和S的杂原子。当这样的环含有一个或多个杂原子时，其例如可含有1-3个杂原子，例如1或2个杂原子，或1个杂原子。
当连接到苯环相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起形成任选含有一个或多个杂原子的4至6元非芳族环时，这样的环任选被一个或多个独立地选自C1-C3烷基和卤素的部分，例如1-4个部分，或1-3个部分，例如1或2个部分取代，所述部分独立地选自C1-C3烷基和卤素。在一些实施方案中，任何这样的部分独立地选自甲基、乙基、异丙基、F、Cl和Br，例如选自甲基、F、Cl和Br，或选自甲基、F和Cl。在一些实施方案中，任何这样的部分选自C1-C3烷基，例如甲基。
在一些其他具体的实施方案中，每个R1独立地选自甲基、异丙基、三氟甲基、环丙基、Cl、Br、吡啶基、羟基和羧基。在一些另外具体的实施方案中，每个R1独立地选自甲基、异丙基、三氟甲基、环丙基、Cl、Br、羟基和羧基；例如甲基、异丙基、三氟甲基、环丙基、Br、羟基和羧基；特别是甲基、异丙基、环丙基、Br、羟基和羧基，例如异丙基、环丙基、Br、羟基和羧基。
在一些其他具体的实施方案中，每个R1独立地选自甲基、异丙基、三氟甲基、环丙基、Cl、Br、吡啶基和羟基。在一些另外具体的实施方案中，每个R1独立地选自甲基、异丙基、三氟甲基、环丙基、Cl、Br、羟基和羧基；例如甲基、异丙基、三氟甲基、环丙基、Br和羟基；特别是甲基、异丙基、环丙基、Br和羟基，例如异丙基、环丙基、Br和羟基。
在一些其他具体的实施方案中，每个R1独立地选自甲基、异丙基、三氟甲基、环丙基、Cl、Br和吡啶基。在一些另外具体的实施方案中，每个R1独立地选自甲基、异丙基、三氟甲基、环丙基、Cl和Br；例如甲基、异丙基、三氟甲基、环丙基和Br；特别是甲基、异丙基、环丙基和Br，例如异丙基、环丙基和Br。
在式(I)化合物中，R2选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C3-C6碳环基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、C3-C6碳环氧基、C3-C6碳环氧基-C1-C3烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C3烷基。在一些实施方案中，R2选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C1-C6烷氧基、C3-C6碳环氧基、卤素和羟基。
在一些实施方案中，R2选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R2选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C3-C6碳环基-C1-C3烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C3烷基。
在一些实施方案中，R2选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基。在一些实施方案中，R2选自C1-C6烷基、卤素和羟基。在一些实施方案中，R2选自C1-C6烷基和羟基。在再另外的实施方案中，R2选自C1-C6烷基和卤素。在一些实施方案中，R2选自C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2选自C1-C6烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C3烷基。在一些实施方案中，R2选自卤素、羟基和羟基-C1-C3烷基。在一些实施方案中，R2选自卤素和羟基。在一些实施方案中，R2选自卤素。在一些实施方案中，R2选自羟基和羟基-C1-C3烷基，例如R2为羟基。
当R2为C1-C6烷基时，R2更特别地可为C1-C4烷基，特别是C1-C3烷基。在一些实施方案中，当R2为C1-C6烷基时，R2更特别地为甲基。
当R2为C3-C6碳环基时，R2更特别地可为C3-C5碳环基。在一些实施方案中，当R2为C3-C6碳环基时，R2更特别地为环丙基。
当R2为C3-C6碳环基-C1-C3烷基时，R2更特别地可为C3-C5碳环基-C1-C3烷基，例如环丙基-C1-C3烷基，或环丙基-C1-C2烷基，例如环丙基甲基。在一些实施方案中，当R2为C3-C6碳环基-C1-C3烷基时，R2更特别地为C3-C6碳环基-C1-C2烷基，例如R2为C3-C6碳环基甲基或C3-C5碳环基甲基。
在一些实施方案中，当任何R2为碳环基或包含碳环基(如在C3-C6碳环基-C1-C3烷基中)时，所述碳环基为非芳族的。在一些实施方案中，当任何R2为碳环基或包含碳环基时，所述碳环基为非芳族的且饱和的，即环烷基。在一些实施方案中，当R2为碳环基或包含碳环基部分时，这样的碳环基不为苯基。
当R2为C1-C6烷氧基时，R2更特别地可为C1-C4烷氧基或C1-C3烷氧基。在一些实施方案中，当R2为C1-C6烷氧基时，R2更特别地为甲氧基。
当R2为C1-C6烷氧基-C1-C3烷基时，R2更特别地可为C1-C3烷氧基-C1-C3烷基，例如甲氧基-C1-C3烷基，或甲氧基-C1-C2烷基，例如甲氧基甲基。在一些实施方案中，当R2为C1-C6烷氧基-C1-C3烷基时，R2更特别地为C1-C3烷氧基甲基。
当R2为C3-C6碳环氧基时，R2更特别地可为C3-C5碳环氧基，例如环丙氧基。
当R2为C3-C6碳环氧基-C1-C3烷基时，R2更特别地可为C3-C5碳环氧基-C1-C3烷基，例如环丙氧基-C1-C3烷基，或环丙氧基-C1-C2烷基，例如环丙氧基甲基。在一些实施方案中，当R2为C3-C6碳环氧基-C1-C3烷基时，R2更特别地为C3-C6碳环氧基-C1-C2烷基，例如R2为C3-C6碳环氧基甲基或C3-C5碳环氧基甲基。
当R2为卤素时，这样的卤素例如可选自F、Cl和Br。在一些实施方案中，任何这样的卤素选自Cl和Br。在一些其他实施方案中，任何这样的卤素选自F和Cl。在再其他实施方案中，当R2为卤素时，其更特别地为F。在再其他实施方案中，当R2为卤素时，其更特别地为Cl。在再其他实施方案中，当R2为卤素时，其更特别地为Br。
当R2为羟基-C1-C3烷基时，R2特别可为羟基-C1-C2烷基，例如R2可为羟甲基。
为了避免疑义，指出在任何上述实施方案中，除非另有说明，否则任何烷基(无论是R1还是R2)任选被一个或多个，例如1-3个卤素取代，例如独立地选自F、Cl和Br，或选自F和Cl，特别地选自F的一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，不存在作为任选取代基的这样的卤素。
此外，在任何上述实施方案中，任何碳环基或杂环基任选被一个或多个，例如1-3个选自卤素和C1-C3烷基的部分取代。在一些实施方案中，任何这样的部分选自卤素和甲基，例如选自F、Cl、Br和甲基，或选自F、Cl和甲基，或选自F和甲基。在一些实施方案中，任何这样的部分选自C1-C3烷基，例如甲基。在其他实施方案中，任何这样的部分选自卤素，例如选自F、Cl和Br，或选自F和Cl，特别地选自F。在一些实施方案中，在任何碳环基或杂环基上不存在这样的任选取代基。
在式(I)化合物中，R3、R4、R5和R6中的每一个独立地选自H和F。在一些实施方案中，R3、R4、R5和R6中的至少两个为H。在一些实施方案中，R3、R4、R5和R6中的至少三个为H。在一些实施方案中，R3和R4为H。在一些实施方案中，R3、R4和R5为H。在一些实施方案中，R3、R4、R5和R6为H。在一些具体的实施方案中，R3和R4为H，且R5和R6为F。在一些其他具体的实施方案中，R3、R4和R5为H，且R6为F。在再其他实施方案中，R3、R4、R5和R6中的至少一个为F；例如R5和R6中的至少一个为F。在再另外的实施方案中，R3和R4为H；且R5和R6选自H和F。
在一些实施方案中，式(I)化合物更特定地为式(Ia)化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE007
其中
m为0或1；
n为2至5的整数；例如n为2、3或4；或者n为2或3；
每个R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所限定；并且每个R1a独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、卤素、羟基-C1-C3烷基、羧基和羧基-C1-C3烷基，其中任何烷基任选被一个或多个卤素，例如一个或多个F取代。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，m为0。在式(Ia)化合物的一些其他实施方案中，m为1。
在式(Ia)化合物的一些实施方案中，n为2。在式(Ia)化合物的一些其他实施方案中，n为3。
在一些实施方案中，式(Ia)化合物更特别地为式(Ib)化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE008
其中k为0或1；m为0或1；n为3至5的整数；并且每个R1a、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所限定。
在式(Ib)化合物的一些实施方案中，n为3或4。
在式(Ib)化合物的一些实施方案中，n为4。在一些实施方案中，其中n为4，k为1，且m为1。在式(Ib)化合物的一些其他实施方案中，n为3，即所述化合物可由式(Ic)表示
Figure DEST_PATH_IMAGE009
其中k、m、每个R1a、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所限定。
在一些其他具体的实施方案中，k为0且m为1，即式(Ic)化合物如由式(Id)所表示
Figure DEST_PATH_IMAGE010
其中每个R1a、R2、R3、R4、R5和R6如本文所限定。
在式(Ic)化合物的一些另外具体的实施方案中，k和m都为0，即式(Ic)化合物如由式(Ie)所表示
Figure DEST_PATH_IMAGE011
其中R1a、R2、R3、R4、R5和R6如本文所限定。
在式(Ic)化合物的一些另外具体的实施方案中，k和m都为1，即式(Ic)化合物如由式(If)所表示，
Figure DEST_PATH_IMAGE012
其中每个R1a、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所限定。
在式(Ic)化合物的一些另外具体的实施方案中，k为1且m为0，即式(Ic)化合物如由式(Ig)所表示，
Figure DEST_PATH_IMAGE013
其中每个R1、R1a、R2、R3、R4、R5和R6如本文所限定。
在式(Ig)化合物的一些实施方案中，R1a和R1都为卤素。在这些实施方案中的一些中，R1a为Cl；例如，R1a为Cl，且R1为Br或Cl。
更特别地，式(I)化合物的一些另外的实施方案可由式(Ih)表示
Figure DEST_PATH_IMAGE014
其中
j为0或1；
m为0和1；
p为0至4，例如0至3，或0至2的整数；
每个R1a、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所限定；
每个R7独立地选自C1-C3烷基和卤素；并且
环A为任选含有一个或多个杂原子，例如1或2个杂原子的4至6元非芳族环；例如任选含有一个或多个杂原子，例如1或2个杂原子的5或6元非芳族环。
在式(Ih)化合物的一些实施方案中，p为1至4或1至3的整数，例如p为2。
在式(Ih)化合物的一些实施方案中，每个R7独立地选自C1-C3烷基，例如每个R7为甲基。
在一些实施方案中，式(Ih)化合物的环A为非芳族的，例如非芳族的且5元的。例如，在一些实施方案中，式(Ih)化合物更特别地可由式(Ii)表示
Figure DEST_PATH_IMAGE015
其中
j为0或1；例如j为1；
m为0或1；例如m为1；
p为0至4，例如0至3，或0至2的整数；例如p为1至4或1至3的整数；
q为0、1或2；例如q为1或2；
Z为C(R8)2、NR8、O或S；例如，Z为C(R8)2或O；或者z为O；
每个R1a、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所限定；
每个R7独立地选自C1-C3烷基和卤素；
每个R8独立地选自H和C1-C3烷基；例如H和甲基；并且
并且任何烷基任选被一个或多个卤素，例如一个或多个F取代。
在式(Ii)化合物的一些实施方案中，q为1；例如q为1，且Z为O。
在一些实施方案中，式(Ii)化合物更特别地可由式(Ij)表示
Figure DEST_PATH_IMAGE016
其中j、m、Z、每个R1a、R1、R2、R3、R4、R5、R6和每个R7如本文所限定。在式(Ij)化合物的一些实施方案中，每个R1a、R1和R7为C1-C3烷基，例如各自为甲基。
在式(Ii)或(Ij)化合物的一些实施方案中，m为1。在式(Ii)或(Ij)化合物的一些实施方案中，j为1。在式(Ii)或(Ij)化合物的一些实施方案中，Z为O。在一些具体的实施方案中，m为1且j为1。在式(Ii)或(Ij)化合物的一些实施方案中，m为1，j为1，且Z为O。
在式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)中任何一个的化合物中，每个R1a独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、卤素、羟基、羟基-C1-C3烷基、羧基和羧基-C1-C3烷基，其中任何烷基任选被一个或多个卤素，例如一个或多个F取代。
在一些实施方案中，每个R1a独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基和羧基，其中任何烷基任选被一个或多个卤素，例如一个或多个F取代。
在一些实施方案中，每个R1a独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基和卤素，其中任何烷基任选被一个或多个卤素，例如一个或多个F取代。
在一些实施方案中，每个R1a独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤素，其中任何烷基任选被一个或多个卤素，例如一个或多个F取代。
在一些实施方案中，每个R1a独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、羧基和卤素，其中任何烷基任选被一个或多个卤素，例如一个或多个F取代。
在一些实施方案中，每个R1a独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基和卤素，其中任何烷基任选被一个或多个卤素，例如一个或多个F取代。
在一些另外的实施方案中，每个R1a选自C1-C6烷基、羟基、羧基和卤素，例如选自C1-C3烷基、羟基、羧基和卤素，特别地选自甲基、羟基、羧基和Cl。在一些实施方案中，每个R1a独立地选自C1-C3烷基、羟基和卤素；例如选自甲基、羟基和卤素；特别地选自甲基、羟基和Cl。
在一些实施方案中，每个R1a独立地选自C1-C3烷基和卤素；例如选自甲基和卤素；特别地选自甲基和Cl。
在一些实施方案中，一个R1a为羟基，例如一个R1a为羟基，并且如果存在的话，则另一个R1a如本文所示，例如选自任选被一个或多个卤素取代的C1-C3烷基，和卤素，特别是甲基和Cl。在一些实施方案中，一个R1a为羟基，并且如果存在的话，则另一个R1a为卤素，例如Cl。
在一些另外的实施方案中，一个R1a为卤素，特别是Cl。在一些实施方案中，当式(Ic)中的k为1时，即在式(Id)或(If)化合物的一些实施方案中，一个R1a为Cl，且另一个为Cl、羟基、羧基或甲基；例如Cl、羟基或甲基；或Cl或甲基；或Cl或羟基。在一些实施方案中，两个R1a都为Cl。在一些其他实施方案中，一个R1a为甲基，并且另一个为Cl、羟基、羧基或甲基，例如Cl、羟基或甲基；或Cl或甲基。在一些实施方案中，一个R1a为C1-C3烷基，例如甲基。在一些实施方案中，当式(Ic)中的k为1时，即在式(Id)或(If)化合物的一些实施方案中，两个R1a均为甲基。
在一些实施方案中，每个R1a独立地选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基、羟基、羟基-C1-C3烷基、羧基、羧基-C1-C3烷基和卤素；或选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基、羧基和卤素；或选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羟基和卤素；其中任何烷基可任选被一个或多个卤素，例如一个或多个F取代。
在一些实施方案中，每个R1a独立地选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基和卤素；或选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基和卤素；其中任何烷基可任选被一个或多个卤素，例如一个或多个F取代。
在一些实施方案中，每个R1a独立地为C1-C6烷基和卤素。在一些实施方案中，例如在式(Id)化合物的一些实施方案中，每个R1a独立地选自C1-C3烷基和卤素，例如选自甲基和卤素，例如选自甲基、F、Cl或Br；或选自甲基、Cl或Br；特别为甲基和Cl。
在一些其他实施方案中，每个R1a独立地选自C1-C6烷基，例如选自C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个R1a为甲基。在再其他实施方案中，每个R1a独立地选自卤素，例如选自F、Cl和Br；或选自Cl和Br。在一些实施方案中，每个R1a为Cl。
在一些另外的实施方案中，至少一个R1a选自羟基、羟基-C1-C3烷基、羧基、羧基-C1-C3烷基和卤素；例如选自羟基、羧基和卤素；或选自羟基和羧基，特别是羟基。
在一些其他具体的实施方案中，例如在式(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的实施方案中，每个R1和每个R1a独立地选自C1-C3烷基，例如每个R1为甲基或异丙基，且每个R1a为甲基。
在一些其他实施方案中，例如在式(Ia)、(Ib)或(Ic)化合物的实施方案中，每个R1和每个R1a为卤素，例如各自独立地选自Cl和Br。
在一些实施方案中，例如在式(Ic)化合物的实施方案中，R1为Br或环丙基；且每个R1a为Cl。在一些其他具体的实施方案中，例如在式(Ic)化合物的实施方案中，R1为Br且每个R1a为Cl。
在式(I)化合物的一些另外具体的实施方案中，每个R1独立地选自甲基、三氟甲基、异丙基、环丙基、吡啶基、Cl、Br、羟基和羧基；并且当n至少为2时，连接到苯环上的相邻碳原子上的两个R1可形成二氢苯并呋喃环，其任选被一个或多个，例如1或2个C1-C3烷基，例如甲基取代；并且R2选自甲基、三氟甲基、甲氧基、F、Cl、Br和羟基。
在式(I)化合物的一些另外具体的实施方案中，每个R1独立地选自甲基、三氟甲基、异丙基、环丙基、Cl、Br、羟基和羧基；并且当n至少为2时，连接到苯环上的相邻碳原子上的两个R1可形成二氢苯并呋喃环，其任选被一个或多个，例如1或2个C1-C3烷基，例如甲基取代；并且R2选自甲基、三氟甲基、F、Cl、Br和羟基。
在式(I)化合物的一些另外具体的实施方案中，每个R1独立地选自甲基、异丙基、环丙基、Cl、Br、羟基和羧基；并且R2选自甲基、Cl、Br和羟基。
在式(I)化合物的一些另外具体的实施方案中，每个R1独立地选自甲基、异丙基、环丙基、Cl、Br和羟基；并且R2选自甲基、Cl、Br和羟基。
在式(I)化合物的一些另外具体的实施方案中，每个R1独立地选自甲基、三氟甲基、异丙基、环丙基、吡啶基、Cl和Br；并且当n至少为2时，连接到苯环上的相邻碳原子上的两个R1可形成二氢苯并呋喃环，其任选被一个或多个，例如1或2个C1-C3烷基，例如甲基取代；并且R2选自甲基、三氟甲基、甲氧基、F、Cl、Br和羟基。
在式(I)化合物的一些另外具体的实施方案中，每个R1独立地选自甲基、三氟甲基、异丙基、环丙基、Cl和Br；并且当n至少为2时，连接到苯环上的相邻碳原子上的两个R1可形成二氢苯并呋喃环，其任选被一个或多个，例如1或2个C1-C3烷基，例如甲基取代；并且R2选自甲基、三氟甲基、F、Cl、Br和羟基。
在式(I)化合物的一些另外具体的实施方案中，每个R1独立地选自甲基、异丙基、环丙基、Cl和Br；并且R2选自甲基、Cl、Br和羟基。
本发明的一些优选的实施方案在式(Ik)至(Io)中说明：
Figure DEST_PATH_IMAGE017
Figure DEST_PATH_IMAGE018
Figure DEST_PATH_IMAGE019
Figure DEST_PATH_IMAGE020
其中k为0或1；优选k为1；并且R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所限定。
在式(I)化合物的一些另外优选的实施方案中，所述化合物包含至少一个羟基或羟基-C1-C3烷基，例如至少一个羟基。例如，特别优选的实施方案如由式(Ip)表示
Figure DEST_PATH_IMAGE021
其中n、R1、R3、R4、R5和R6如本文所限定。
在一些另外的实施方案中，至少一个R1为羟基，即所述化合物可由式(Iq)表示
Figure DEST_PATH_IMAGE022
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文所限定，并且n为1至5，例如2至4的整数。在式(Iq)化合物的一些实施方案中，仅一个R1为羟基，即任何另外的R1如本文所限定，但不同于羟基。
在一些具体的实施方案中，R2和仅一个R1为羟基，即所述化合物可由式(Ir)表示
Figure DEST_PATH_IMAGE023
其中R3、R4、R5和R6如本文所限定，n为1至5，例如2至4的整数，并且R1b为如本文所限定但不同于羟基的R1部分。
在式(Iq)例如式(Ir)的化合物的一些实施方案中，为羟基的R1基团在其连接的苯环上的邻位。
在式(Iq)化合物的一些实施方案中，为羟基的R1基团在其连接的苯环上的间位。在这些实施方案中的一些中，所述化合物是式(Ir)化合物。
在式(Iq)化合物的一些实施方案中，为羟基的R1基团在其连接的苯环上的对位。例如，在式(If)化合物的一些实施方案中，R1为羟基；例如R1为羟基，并且R1a如本文所限定，但不同于羟基。在这些实施方案中的一些中，R2为羟基。
除非另有说明或从上下文显而易见，否则为了避免疑义，指出对式(I)化合物的任何提及也应解释为对式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)或(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(Iq)和(Ir)中任何一个的化合物的提及。
在式(I)化合物的一些另外的实施方案中，
每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、5或6元杂芳基、羟基、羧基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选被一个或多个独立地选自C1-C3烷基的部分取代；
R2选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基；
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F；并且
任何烷基任选被一个或多个卤素，例如一个或多个F取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
每个R1独立地选自C1-C3烷基、环丙基、C1-C3烷氧基、5或6元杂芳基、羟基、羧基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成5或6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选被一个或多个独立地选自C1-C3烷基的部分取代；
R2选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素和羟基；
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F；并且
任何烷基任选被一个或多个卤素取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
每个R1独立地选自甲基、三氟甲基、异丙基、环丙基、甲氧基、吡啶基、羟基、羧基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成5元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选被一个或多个甲基取代；
R2选自甲基、三氟甲基、甲氧基、卤素和羟基；并且
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
每个R1独立地选自甲基、三氟甲基、异丙基、环丙基、甲氧基、吡啶基、羟基、羧基和卤素(例如，Cl和Br)；
R2选自甲基、三氟甲基、甲氧基、卤素(例如，F、Cl和Br)和羟基；并且
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
每个R1独立地选自甲基、三氟甲基、异丙基、环丙基、甲氧基、羟基、羧基和卤素；
R2选自甲基、三氟甲基、甲氧基、卤素和羟基；并且
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
每个R1独立地选自甲基、三氟甲基、异丙基、环丙基、甲氧基、羟基、羧基、Cl和Br；
R2选自甲基、三氟甲基、甲氧基、F、Cl、Br和羟基；并且
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F。
在式(I)化合物的一些另外的实施方案中，
每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5或6元杂芳基、羟基、羧基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选被一个或多个独立地选自C1-C3烷基的部分取代；
R2选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基；
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F；并且
任何烷基任选被一个或多个卤素取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
每个R1独立地选自C1-C3烷基、环丙基、5或6元杂芳基、羟基、羧基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成5或6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选被一个或多个独立地选自C1-C3烷基的部分取代；
R2选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素和羟基；
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F；并且
任何烷基任选被一个或多个卤素取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
每个R1独立地选自C1-C3烷基、环丙基、5或6元杂芳基、羟基、羧基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成5或6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选被一个或多个独立地选自C1-C3烷基的部分取代；
R2选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素和羟基；
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F；并且
任何烷基任选被一个或多个卤素取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
每个R1独立地选自甲基、三氟甲基、异丙基、环丙基、吡啶基、羟基、羧基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成5元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选被一个或多个甲基取代；
R2选自甲基、三氟甲基、甲氧基、卤素和羟基；并且
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
每个R1独立地选自甲基、三氟甲基、异丙基、环丙基、吡啶基、羟基、羧基和卤素(例如，Cl和Br)；
R2选自甲基、三氟甲基、甲氧基、卤素(例如，F、Cl和Br)和羟基；并且
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
每个R1独立地选自甲基、三氟甲基、异丙基、环丙基、羟基、羧基和卤素；
R2选自甲基、三氟甲基、甲氧基、卤素和羟基；并且
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
每个R1独立地选自甲基、三氟甲基、异丙基、环丙基、羟基、羧基、Cl和Br；
R2选自甲基、三氟甲基、甲氧基、F、Cl、Br和羟基；并且
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F。
在式(I)化合物的一些另外的实施方案中，
每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5或6元杂芳基、羟基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元(优选非芳族)环，所述环任选含有一个或多个杂原子并且任选被一个或多个独立地选自C1-C3烷基的部分取代；
R2选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基；
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F；并且
任何烷基任选被一个或多个卤素取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
每个R1独立地选自C1-C3烷基、环丙基、5或6元杂芳基、羟基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成5或6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选被一个或多个独立地选自C1-C3烷基的部分取代；
R2选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素和羟基；
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F；并且
任何烷基任选被一个或多个卤素取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
每个R1独立地选自C1-C3烷基、环丙基、5或6元杂芳基、羟基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成5或6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选被一个或多个独立地选自C1-C3烷基的部分取代；
R2选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素和羟基；
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F；并且
任何烷基任选被一个或多个卤素取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
每个R1独立地选自甲基、三氟甲基、异丙基、环丙基、吡啶基、羟基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成5元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选被一个或多个甲基取代；
R2选自甲基、三氟甲基、甲氧基、卤素和羟基；并且
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
每个R1独立地选自甲基、三氟甲基、异丙基、环丙基、吡啶基、羟基和卤素(例如，Cl和Br)；
R2选自甲基、三氟甲基、甲氧基、卤素(例如，F、Cl和Br)和羟基；并且
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
每个R1独立地选自甲基、三氟甲基、异丙基、环丙基、羟基和卤素；
R2选自甲基、三氟甲基、甲氧基、卤素和羟基；并且
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
每个R1独立地选自甲基、三氟甲基、异丙基、环丙基、羟基、Cl和Br；
R2选自甲基、三氟甲基、甲氧基、F、Cl、Br和羟基；并且
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F。
在式(I)化合物的一些另外的实施方案中，
每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、5或6元杂芳基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成4至6元(优选非芳族)环，所述环任选含有一个或多个杂原子并且任选被一个或多个独立地选自C1-C3烷基的部分取代；
R2选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基；
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F；并且
任何烷基任选被一个或多个卤素取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
每个R1独立地选自C1-C3烷基、环丙基、5或6元杂芳基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成5或6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选被一个或多个独立地选自C1-C3烷基的部分取代；
R2选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素和羟基；
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F；并且
任何烷基任选被一个或多个卤素取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
每个R1独立地选自C1-C3烷基、环丙基、5或6元杂芳基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成5或6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选被一个或多个独立地选自C1-C3烷基的部分取代；
R2选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素和羟基；
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F；并且
任何烷基任选被一个或多个卤素取代。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
每个R1独立地选自甲基、三氟甲基、异丙基、环丙基、吡啶基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的原子一起可形成5元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选被一个或多个甲基取代；
R2选自甲基、三氟甲基、甲氧基、卤素和羟基；并且
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
每个R1独立地选自甲基、三氟甲基、异丙基、环丙基、吡啶基和卤素(例如，Cl和Br)；
R2选自甲基、三氟甲基、甲氧基、卤素(例如，F、Cl和Br)和羟基；并且
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
每个R1独立地选自甲基、三氟甲基、异丙基、环丙基和卤素；
R2选自甲基、三氟甲基、甲氧基、卤素和羟基；并且
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F。
在式(I)化合物的一些实施方案中，
每个R1独立地选自甲基、三氟甲基、异丙基、环丙基、Cl和Br；
R2选自甲基、三氟甲基、甲氧基、F、Cl、Br和羟基；并且
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F。
在上述实施方案中的一些中，R2选自C1-C3烷基(任选被一个或多个卤素取代)、卤素和羟基，例如甲基、三氟甲基、氯和羟基，特别是甲基、氯和羟基。在上述实施方案中的一些中，R2为羟基。在上述实施方案的一些其他实施方案中，R2为甲基或三氟甲基，特别是甲基。在上述实施方案的再一些其他实施方案中，R2为卤素，例如氯。
在再一些另外的实施方案中，每个R1(包括，当存在时，R1a)和R2独立地选自C1-C3烷基、羟基和卤素(例如甲基、羟基、F、Cl和Br)，其中任何烷基任选被一个或多个卤素取代；例如R1选自C1-C3烷基、羟基和卤素，并且R2为羟基。
根据下面描述的说明性实施例，式(I)化合物可以通过化学合成领域普通技术人员通常熟知的方法制备。例如，本发明的化合物可以通过使适当取代的苯磺酰氯1与胺2反应来制备，如反应方案1中所示。
Figure DEST_PATH_IMAGE024
反应方案1
如反应方案1中所示的反应可以在任何合适的温度，优选室温下，在反应物的合适溶剂(如二氯甲烷)中并且优选在合适的碱(例如三乙胺)存在下进行。
本发明的化合物是Nox4抑制剂和/或Nox2抑制剂。一些化合物对Nox4具有高选择性，并且因此可用于涉及Nox4 (与其活性相关)的疾病。一些化合物能够抑制Nox2和Nox4两者，并且因此可用于涉及Nox2或Nox4 (或有利地涉及Nox2和Nox4两者)(与其活性相关)的疾病。一些化合物对Nox2具有高选择性，并且因此可用于涉及Nox2 (与其活性相关)的疾病。
例如，在一些实施方案中，式(I)化合物(例如，其中R2为羟基或羟基-C1-C3烷基(特别是羟基)的化合物)可用作Nox2和Nox4抑制剂，特别是用作Nox2抑制剂。
在一些有利的实施方案中，式(I)化合物是Nox2和Nox4两者的抑制剂。
在一些另外的实施方案中，式(I)化合物(例如，其中R2不选自羟基和羟基-C1-C3烷基(例如，R2选自C1-C6烷基和卤素，例如C1-C6烷基)的式(I)化合物)特别可用作Nox4抑制剂。
根据工艺条件，本发明的化合物可以以中性形式获得，但也可以盐形式获得。本发明化合物的酸加成盐可以以本身已知的方式使用碱性试剂(如碱)或通过离子交换转化为游离碱。所获得的游离碱也可与有机或无机酸形成盐。本发明化合物的碱加成盐可以以本身已知的方式通过使用酸性试剂(如酸)或通过离子交换转化为游离酸。所获得的游离酸也可与有机或无机碱形成盐。
在酸或碱加成盐的制备中，优选使用形成合适的治疗上可接受的盐的酸或碱。这类酸的实例是氢卤酸，硫酸，磷酸，硝酸，脂族、脂环族、芳族或杂环羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、对羟基苯甲酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、卤素苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。碱加成盐包括那些衍生自无机碱的盐，例如铵或碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等，和衍生自有机碱的盐，例如醇盐、烷基酰胺、烷基和芳基胺等。可用于制备本发明的盐的碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾等。
药物制剂通常通过将活性物质，即式(I)化合物或其药学上可接受的盐与常规的药物赋形剂混合来制备。制剂可以通过已知的方法(如制粒、压制、微囊化、喷雾包衣等)进一步加工。制剂可以通过常规方法制备成片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、糖浆剂、混悬剂、栓剂或注射剂的剂型。液体制剂可以通过将活性物质溶解或悬浮在水或其他合适的媒介物中来制备。片剂和颗粒剂可以以常规方式包衣。
对于临床应用，将式(I)化合物配制成用于口服、直肠、肠胃外或其他施用方式的药物制剂。这些药物制剂是本发明的另一个目的。
通常，活性化合物的有效量在制剂的0.1重量%和95重量%之间，在用于肠胃外用途的制剂中优选在0.2重量%和20重量%之间，并且在口服施用的制剂中优选在1重量%和50重量%之间。
具体化合物的剂量水平和给药频率将根据多种因素而变化，所述因素包括所用具体化合物的效力、所述化合物的代谢稳定性和作用时长、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用方式和时间、排泄速率、药物组合、待治疗病况的严重程度和经受疗法的患者。日剂量可以是例如每千克体重约0.001 mg至约100 mg，可分单次或多次剂量施用，例如每次约0.01 mg至约25 mg。通常，这样的剂量是口服给药，但也可以选择肠胃外施用。
在制备用于口服给药的剂量单位形式的含有本发明化合物的药物制剂中，化合物可以与固体粉状成分(如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或其他合适成分)以及崩解剂和润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠和聚乙二醇蜡)混合。然后将混合物加工成颗粒或压成片剂。
用含有本发明的活性化合物、植物油、脂肪或用于软明胶胶囊的其他适合媒介物的混合物的胶囊，可制备软明胶胶囊。硬明胶胶囊可含有活性化合物的颗粒。硬明胶胶囊也可含有本发明的化合物与固体粉状成分(如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶)的组合。
用于直肠施用的剂量单位可以以下的形式制备：(i)栓剂形式，其含有与中性脂肪基质混合的活性物质；(ii)明胶直肠胶囊剂形式，其含有与植物油、石蜡油或用于明胶直肠胶囊的其他合适媒介物混合的活性物质；(iii)预制微型灌肠剂形式；或(iv)恰好在施用前在合适溶剂重构的干燥微型灌肠剂制剂形式。
用于口服施用的液体制剂可以糖浆剂或混悬剂形式制备，例如，溶液或混悬剂，其含有0.2重量%至20重量%的活性成分，并且其余由糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物组成。如果需要，这样的液体制剂可含有着色剂、矫味剂、糖精和羧甲基纤维素或其他增稠剂。用于口服施用的液体制剂也可以在使用前用合适的溶剂重构的干粉形式制备。
用于肠胃外(例如静脉内)施用或施用到例如眼的溶液可作为药学上可接受的溶剂中的本发明化合物的溶液，优选以0.01重量%至10重量%或0.1重量%至10重量%的浓度制备。这些溶液也可含有稳定成分和/或缓冲成分，并且以安瓿或小瓶的形式分配成单位剂量。用于肠胃外施用的溶液也可作为在使用前临时用合适溶剂重构的干燥制剂制备。
式(I)化合物也可与一种或多种另外的治疗活性剂组合使用或施用。组分可在相同的制剂中或在单独的制剂中同时或依次施用。
因此，在本发明的另一方面，提供了组合产品，其包含：
(A)如本文所限定的式(I)化合物；以及
(B)另一种治疗剂；其中(A)和(B)与药学上可接受的赋形剂混合配制。
这样的组合产品提供式(I)化合物与其他治疗剂的联合施用，并且因此可作为单独的制剂存在，其中那些制剂中的至少一种包含式(I)化合物，且至少一种包含其他治疗剂；或者可作为组合制剂(即，作为包括式(I)化合物和其他治疗剂的单一制剂存在)存在(即，配制)。
因此，进一步提供了：
(1)药物制剂，其包含式(I)化合物、另一种治疗剂和药学上可接受的赋形剂(例如佐剂、稀释剂或载体)；或
(2)各部分的试剂盒，所述试剂盒包含以下作为组分：
(a)药物制剂，其包含与药学上可接受的赋形剂(例如佐剂、稀释剂或载体)混合的如本文所限定的式(I)化合物；以及
(b)药物制剂，其包含与药学上可接受的赋形剂(例如佐剂、稀释剂或载体)混合的另一种治疗剂，所述组分(a)和(b)各自以适用于相互组合施用的形式提供。
在一些实施方案中，式(I)化合物(或其药学上可接受的盐)用于治疗内分泌病症。在一些实施方案中，式(I)化合物用于治疗心血管病症或疾病。在一些实施方案中，式(I)化合物用于治疗呼吸系统病症或疾病。在一些实施方案中，式(I)化合物用于治疗过敏性病症。在一些实施方案中，式(I)化合物用于治疗创伤。在一些实施方案中，式(I)化合物用于治疗影响代谢的疾病或病症。在一些实施方案中，式(I)化合物用于治疗皮肤疾病或病症。在一些实施方案中，式(I)化合物用于治疗骨病症。在一些实施方案中，式(I)化合物用于治疗神经变性疾病或病症，例如阿尔茨海默病。在一些实施方案中，式(I)化合物用于治疗肾疾病或病症。在一些实施方案中，式(I)化合物用于治疗生殖病症或疾病。在一些实施方案中，式(I)化合物用于治疗影响眼睛和/或晶状体的疾病或病症。在一些实施方案中，式(I)化合物用于治疗影响内耳的病况。在一些实施方案中，式(I)化合物用于治疗炎性病症。在一些实施方案中，式(I)化合物用于治疗肝脏疾病或病症。在一些实施方案中，式(I)化合物用于治疗关节炎。在一些实施方案中，式(I)化合物用于治疗疼痛，例如与炎性疼痛相关的痛觉过敏。在一些实施方案中，式(I)化合物用于治疗癌症，例如乳腺癌。在一些实施方案中，式(I)化合物用于治疗胃肠系统的疾病或病症。在一些实施方案中，式(I)化合物用于治疗异常血管生成。
在再另外的实施方案中，式(I)化合物用于治疗纤维化。在这些实施方案中的一些中，纤维化是肺纤维化。在这些实施方案中的一些其他实施方案中，所述纤维化是囊性纤维化。在这些实施方案中的再一些中，纤维化是肝纤维化，例如酒精诱导的肝纤维化。在再另外的实施方案中，式(I)化合物用于治疗糖尿病，例如2型糖尿病。在再另外的实施方案中，式(I)化合物用于治疗慢性肾病(也称为慢性肾衰竭)。在一些实施方案中，式(I)化合物用于制造用于治疗任何上述疾病或病症的药物。
在一些具体的实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗缺血性视网膜病，例如糖尿病性视网膜病。因此，在一些实施方案中，提供了用于治疗视网膜病(例如缺血性视网膜病，如糖尿病性视网膜病)的根据本发明的化合物。所述化合物可以以适于施用到眼睛的制剂提供，例如滴眼制剂，任选含有一种或多种另外的活性成分，例如抗炎剂。
在一些另外的实施方案中，式(I)化合物与抗肿瘤剂组合用于治疗恶性过度增殖性疾病。这样的组合疗法可特别用于癌症化疗，以抵消Nox4的抗凋亡作用，所述作用可导致对抗肿瘤剂的肿瘤抗性。因此，进一步提供了：
(1)药物制剂，其包含如上文所限定的式(I)化合物、抗肿瘤剂和药学上可接受的赋形剂(例如佐剂、稀释剂或载体)；或
(2)各部分的试剂盒，所述试剂盒包含以下作为组分：
(a)药物制剂，其包含与药学上可接受的赋形剂(例如佐剂、稀释剂或载体)混合的如本文所限定的式(I)化合物；以及
(b)药物制剂，其包含与药学上可接受的赋形剂(例如佐剂、稀释剂或载体)混合的抗肿瘤剂，所述组分(a)和(b)各自以适用于相互组合施用的形式提供。
在任何以上各部分的试剂盒中，组分(a)和(b)可以同时、依次或彼此分开地施用。本发明的化合物也可与治疗癌症的其他治疗方式(如照射)组合使用或施用。
根据一个方面，提供了通过向有此需要的患者施用治疗有效量的如本文所限定的式(I)化合物抑制所述患者中的Nox4的活性的方法。所述患者可以是任何哺乳动物，但优选为人。欲治疗的患者可以是患有与Nox4的提高活性相关的病况或病症的患者，或者是有发展这样的病况或病症风险的患者。这样的病况和病症的实例为心血管病症、呼吸病症、代谢病症、皮肤病症、骨病症、神经炎性和/或神经变性病症、肾病、生殖病症、影响眼和/或晶状体的疾病和/或影响内耳的病况、炎性病症、肝病、疼痛、癌症、过敏性病症、创伤、败血性、出血性和过敏性休克、胃肠系统的疾病或病症、血管生成、血管生成依赖性病况、肺感染、急性肺损伤、肺动脉高压、阻塞性肺病、纤维变性肺病和肺癌。
在一个实施方案中，本发明的化合物用于治疗中风。在一个具体的实施方案中，所述中风是缺血性的。本发明的化合物被认为在治疗中风中具有神经保护活性。因此，本发明的化合物适合与去除血凝块组合用于治疗缺血性中风。在一个具体的实施方案中，本发明的化合物与tPA (组织纤溶酶原活化剂)组合用于治疗缺血性中风。
式(I)化合物可用于治疗任何哺乳动物受试者，例如人或动物(非人哺乳动物)。在一些实施方案中，治疗的受试者是人。在一些其他实施方案中，治疗的受试者是非人哺乳动物，例如家畜、宠物动物或实验动物。在一些实施方案中，治疗的非人哺乳动物是宠物动物。在一些实施方案中，宠物动物是犬。在一些其他实施方案中，宠物动物是猫。在其他实施方案中，治疗的受试者是家畜，例如母牛、或猪、或绵羊。在其他实施方案中，治疗的受试者是马。
本发明将通过以下非限制性实施例进行说明。
实施例
在实施例中，快速柱色谱法在Teledyne ISCO, Combi Flash Rf+ Lumen上使用RediSep Rf硅胶柱进行。制备型HPLC在装备有UV检测器的Gilson系统上使用XBridge PrepC-18 5 µm OBD, 50×19 mm柱进行。分析型HPLC-MS使用装备有电喷雾接口和UV二极管阵列检测器的Agilent 1100系液相色谱/质量选择性检测器(MSD)(单四极)进行。分析通过两种方法进行，使用ACE 3 C8 (3.0×50 mm)柱，其中梯度为在0.1% TFA水溶液中乙腈，3分钟，并且流速为1 mL/分钟，或者使用Xbridge C18 (3.0×50 mm)柱，其中梯度为在10 mM碳酸氢铵中乙腈，3分钟，并且流速为1 mL/分钟。1H-NMR光谱在Varian 400 MHz仪器上在25℃下记录。这些化合物已经使用MarvinSketch 16.2.29.0软件命名。另外，商业名称或俗名用于商业起始材料和试剂。
实施例1
N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺
将2,4,6-三甲基苯磺酰氯(38 mg，0.17 mmol)溶解在DCM (2 mL)中，并且添加2-(2-甲氧基苯基)乙胺(45 mg，0.30 mmol)，随后添加三乙胺(50 μL，0.35 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。添加水(1 mL)。分离各层，并且浓缩有机相。通过制备型HPLC (XbridgeC18 19×50 mm；0.1% TFA(水性)/MeCN；80:20至30:70)纯化，得到为白色固体的标题化合物(8.7 mg，15%)。MS ESI+ m/z 334 [M+H]+。
实施例2
N-[2-(2-氟苯基)乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺
将2,4,6-三甲基苯磺酰氯(38 mg，0.17 mmol)溶解在DCM (2 mL)中，并且添加2-(2-氟苯基)乙胺(41.1 mg，0.30 mmol)，然后添加三乙胺(50 μL，0.35 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。添加水(1 mL)。分离各层，并且浓缩有机相。通过制备型HPLC (Xbridge C1819×50 mm；0.1% TFA(水性)/MeCN；80:20至30:70)纯化，得到为白色固体的标题化合物(4.6 mg，8%)。MS ESI+ m/z 322 [M+H]+。
实施例3
N-[2-(2-氟苯基)乙基]-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰胺
将2,2,4,6,7-五甲基-3H-苯并呋喃-5-磺酰氯(27 mg，0.09 mmol)溶解在DCM (2 mL)中，并且添加2-(2-氟苯基)乙胺(22 mg，0.16 mmol)，然后添加三乙胺(50 μL，0.35 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水(1 mL)。分离各层，并且浓缩有机相。通过制备型HPLC (Xbridge C18 19×50 mm；0.1% TFA(水性)/MeCN；80:20至30:70)纯化，得到为白色固体的标题化合物(36.6 mg，22%)。MS ESI+ m/z 392 [M+H]+。
实施例4
4-溴-2,6-二氯-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
将4-溴-2,6-二氯-苯磺酰氯(25 mg，0.08 mmol)溶解在DCM (2 mL)中，并且添加2-(2-甲氧基苯基)乙胺(20 mg，0.13 mmol)，然后添加三乙胺(50 μL，0.46 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水(1 mL)。分离各层，并且浓缩有机相。通过制备型HPLC (XbridgeC18 19×50 mm；0.1% TFA(水性)/MeCN；80:20至30:70)纯化，得到为白色固体的标题化合物(34 mg，20%)。MS ESI+ m/z 440 [M+H]+。
实施例5
4-溴-2,6-二氯-N-[2-(2-氟苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
将4-溴-2,6-二氯-苯磺酰氯(500 mg，1.54 mmol)溶解在DCM (2 mL)中，并且添加2-(2-氟苯基)乙胺(0.34 mL，2.62 mmol)，然后添加三乙胺(0.43 mL，3.08 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。向混合物中添加DCM (10 mL)和盐水(10 mL)。分离各层，并且有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱法在硅胶上用PE/DCM (60:40至40:60)纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物(484 mg，73%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.88 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 3.30-3.41 (m, 2H), 5.25 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.95-7.01 (m,1H), 7.04 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.58 (s, 2H)。MS ESI+ m/z 428 [M+H]+。
实施例6
N-[2-(2-氯苯基)乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺
将2,4,6-三甲基苯磺酰氯(38 mg，0.17 mmol)溶解在DCM (2 mL)中，并且添加2-(2-氯苯基)乙胺(46 mg，0.3 mmol)，随后添加三乙胺(50 μL，0.35 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水(1 mL)。分离各层，并且浓缩有机相。通过制备型HPLC (Xbridge C18 19×50 mm；0.1% TFA(水性)/MeCN；80:20至30:70)纯化，得到为白色固体的标题化合物(7.9mg，13%)。MS ESI+ m/z 338 [M+H]+。
实施例7
N-[2-(2-溴苯基)乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺
将2,4,6-三甲基苯磺酰氯(38 mg，0.17 mmol)溶解在DCM (2 mL)中，并且添加2-(2-溴苯基)乙胺(59 mg，0.3 mmol)，随后添加三乙胺(50 μL，0.35 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水(1 mL)。分离各层，并且浓缩有机相。通过制备型HPLC (Xbridge C18 19×50 mm；0.1% TFA(水性)/MeCN；80:20至30:70)纯化，得到为白色固体的标题化合物(7.9mg，13%)。MS ESI+ m/z 384 [M+H]+。
实施例8
4-溴-2-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
将4-溴-2-氯-苯磺酰氯(38 mg，0.13 mmol)溶解在DCM (1 mL)中，并且添加2-(2-氯苯基)乙胺(35 mg，0.22 mmol)，随后添加三乙胺(38 μL，0.27 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水(1 mL)。分离各层，并且浓缩有机相。通过制备型HPLC (Xbridge C18 19×50 mm；0.1% TFA(水性)/MeCN；80:20至30:70)纯化，得到为白色固体的标题化合物(7.8mg，15%)。MS ESI+ m/z 410 [M+H]+。
实施例9
N-[2-(2-氯苯基)乙基]-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰胺
将2,2,4,6,7-五甲基-3H-苯并呋喃-5-磺酰氯(38 mg，0.13 mmol)溶解在DCM (2 mL)中，并且添加2-(2-氯苯基)乙胺(46 mg，0.3 mmol)，然后添加三乙胺(50 μL，0.35 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水(1 mL)。分离各层，并且浓缩有机相。通过制备型HPLC (Xbridge C18 19×50 mm；0.1% TFA(水性)/MeCN；80:20至30:70)纯化，得到为白色固体的标题化合物(6.9 mg，10%)。MS ESI+ m/z 408 [M+H]+。
实施例10
2,4,6-三甲基-N-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}苯-1-磺酰胺
将2,4,6-三甲基苯磺酰氯(38 mg，0.17 mmol)溶解在DCM (2 mL)中，并且添加2-[2-(三氟甲基)苯基]乙胺(56 mg，0.3 mmol)，随后添加三乙胺(50 μL，0.35 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水(1 mL)。分离各层，并且浓缩有机相。通过制备型HPLC(Xbridge C18 19×50 mm；0.1% TFA(水性)/MeCN；80:20至30:70)纯化，得到为白色固体的标题化合物(8.0 mg，12%)。MS ESI+ m/z 372 [M+H]+。
实施例11
2-氯-6-甲基-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
将2-氯-6-甲基-苯磺酰氯(38 mg，0.17 mmol)溶解在DCM (2 mL)中，并且添加2-(邻甲苯基)乙胺(40 mg，0.30 mmol)，随后添加三乙胺(50 μL，0.35 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水(1 mL)。分离各层，并且浓缩有机相。通过制备型HPLC (Xbridge C18 19×50 mm；0.1% TFA(水性)/MeCN；80:20至30:70)纯化，得到为白色固体的标题化合物(5.6mg，14%)。MS ESI+ m/z 324 [M+H]+。
实施例12
2-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-6-甲基苯-1-磺酰胺
将2-氯-6-甲基-苯磺酰氯(38 mg，0.17 mmol)溶解在DCM (2 mL)中，并且添加2-(2-氯苯基)乙胺(46 mg，0.3 mmol)，随后添加三乙胺(50 μL，0.35 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水(1 mL)。分离各层，并且浓缩有机相。通过制备型HPLC (Xbridge C18 19×50 mm；0.1% TFA(水性)/MeCN；80:20至30:70)纯化，得到为白色固体的标题化合物(8.0mg，13%)。MS ESI+ m/z 344 [M+H]+。
实施例13
2-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
将2-氯苯磺酰氯(38 mg，0.18 mmol)溶解在DCM (2 mL)中，并且添加2-(2-氯苯基)乙胺(46 mg，0.3 mmol)，随后添加三乙胺(50 μL，0.35 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水(1 mL)。分离各层，并且浓缩有机相。通过制备型HPLC (Xbridge C18 19×50mm；0.1% TFA(水性)/MeCN；80:20至30:70)纯化，得到为白色固体的标题化合物(6.2 mg，11%)。MS ESI+ m/z 330 [M+H]+。
实施例14
2,4,6-三甲基-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
将2,4,6-三甲基苯磺酰氯(38 mg，0.17 mmol)溶解在DCM (2 mL)中，并且添加2-(邻甲苯基)乙胺(40 mg，0.3 mmol)，随后添加三乙胺(50 μL，0.35 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水(1 mL)。分离各层，并且浓缩有机相。通过制备型HPLC (Xbridge C18 19×50 mm；0.1% TFA(水性)/MeCN；80:20至30:70)纯化，得到为白色固体的标题化合物(1.1mg，2%)。MS ESI+ m/z 318 [M+H]+。
实施例15
2,4,6-三甲基-N-{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙基}苯-1-磺酰胺
将2,4,6-三甲基苯磺酰氯(38 mg，0.17 mmol)溶解在DCM (2 mL)中，并且添加2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙胺(61 mg，0.3 mmol)，然后添加三乙胺(50 μL，0.35 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水(1 mL)。分离各层，并且浓缩有机相。通过制备型HPLC(Xbridge C18 19×50 mm；0.1% TFA(水性)/MeCN；80:20至30:70)纯化，得到为白色固体的标题化合物(3.7 mg，6%)。MS ESI+ m/z 388 [M+H]+。
实施例16
2-氯-6-甲基-N-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}苯-1-磺酰胺
将2-氯-6-甲基-苯磺酰氯(38 mg，0.17 mmol)溶解在DCM (2 mL)中，并且添加2-[2-(三氟甲基)苯基]乙胺(56 mg，0.3 mmol)，随后添加三乙胺(50 μL，0.35 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水(1 mL)。分离各层，并且浓缩有机相。通过制备型HPLC(Xbridge C18 19×50 mm；0.1% TFA(水性)/MeCN；80:20至30:70)纯化，得到为白色固体的标题化合物(6.8 mg，10%)。MS ESI+ m/z 378 [M+H]+。
实施例17
4-溴-2,6-二氯-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
将4-溴-2,6-二氯-苯磺酰氯(38 mg，0.12 mmol)溶解在DCM (2 mL)中，并且添加2-(邻甲苯基)乙胺(40 mg，0.3 mmol)，然后添加三乙胺(50 μL，0.35 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水(1 mL)。分离各层，并且浓缩有机相。通过制备型HPLC (Xbridge C1819×50 mm；0.1% TFA(水性)/MeCN；80:20至30:70)纯化，得到为白色固体的标题化合物(24mg，33%)。MS ESI+ m/z 424 [M+H]+。
实施例18
2,4-二氯-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
将2,4-二氯苯磺酰氯(43 mg，0.18 mmol)溶解在DCM (2 mL)中，并且添加2-(邻甲苯基)乙胺(40 mg，0.3 mmol)，然后添加三乙胺(50 μL，0.35 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。添加水(1 mL)。分离各层，并且浓缩有机相。通过制备型HPLC (Xbridge C18 19×50 mm；0.1% TFA(水性)/MeCN；80:20至30:70)纯化，得到为白色固体的标题化合物(27 mg，45%)。MS ESI+ m/z 344 [M+H]+。
实施例19
4-溴-2,6-二氯-N-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}苯-1-磺酰胺
将4-溴-2,6-二氯-苯磺酰氯(200 mg，0.62 mmol)溶解在DCM (0.7 mL)中，并且添加三乙胺(0.17 mL，1.23 mmol)，然后添加2-[2-(三氟甲基)苯基]乙胺(0.17 mL，1.05 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1.5小时。向混合物中添加DCM (10 mL)和盐水(10 mL)。分离各层，并且有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/DCM(60:40至40:60)纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物(189 mg，64%)。MS ESI-m/z 476[M-H]-。
实施例20
4-溴-2,6-二氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
将4-溴-2,6-二氯-苯磺酰氯(200 mg，0.62 mmol)溶解在DCM (0.7 mL)中，并且添加2-(2-氯苯基)乙胺(0.15 mL，1.05 mmol)，然后添加三乙胺(0.17 mL，1.23 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1.5小时。向混合物中添加DCM (10 mL)和盐水(10 mL)。分离各层，并且有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/DCM (60:40至40:60)纯化，得到为白色固体的标题化合物(231 mg，84%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.97(t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.31-3.43 (m, 2H), 5.25 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.15-7.21(m, 3H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.58 (s, 2H)。MS ESI- m/z 442 [M-H]-。
实施例21
2,6-二氯-N-[2-(2-氟苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
将2,6-二氯苯磺酰氯(100 mg，0.41 mmol)溶解在DCM (0.5 mL)中，并且添加三乙胺(0.11 mL，0.81 mmol)，然后添加2-(2-氟苯基)乙胺(0.09 mL，0.69 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1.5小时。向混合物中添加DCM (10 mL)和盐水(10 mL)。分离各层，并且有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/DCM (60:40至40:60)纯化，得到为白色固体的标题化合物(74 mg，52%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.88 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 3.36-3.46 (m, 2H), 5.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m,1H), 7.05 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.45 (d, J = 0.7Hz, 1H)。MS ESI+ m/z 348 [M+H]+。
实施例22
2,6-二氯-N-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}苯-1-磺酰胺
将2,6-二氯苯磺酰氯(100 mg，0.41 mmol)溶解在DCM (0.5 mL)中，并且添加三乙胺(0.11 mL，0.81 mmol)，然后添加2-[2-(三氟甲基)苯基]乙胺(0.11 mL，0.69 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。向混合物中添加DCM (10 mL)和盐水(10 mL)。分离各层，并且有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/DCM (60:40至40:60)纯化，得到为白色固体的标题化合物(131 mg，80%)。MS ESI+ m/z 398 [M+H]+。
实施例23
2,6-二氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
将2,6-二氯苯磺酰氯(100 mg，0.41 mmol)溶解在DCM (0.5 mL)中，并且添加三乙胺(0.11 mL，0.81 mmol)，然后添加2-(2-氯苯基)乙胺(0.10 mL，0.69 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。向混合物中添加DCM (10 mL)和盐水(10 mL)。分离各层，并且有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/DCM (60:40至40:60)纯化，得到为白色固体的标题化合物(110 mg，73%)。MS ESI+ m/z 366 [M+H]+。
实施例24
2,6-二氯-N-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-(吡啶-3-基)苯-1-磺酰胺
将4-溴-2,6-二氯-N-[2-(2-氟苯基)乙基]苯-1-磺酰胺(50 mg，0.12 mmol)和3-吡啶基硼酸(17 mg，0.14 mmol)溶解在DME (3 mL)中，并且添加2 M K2CO3水溶液(0.18 mL，0.35mmol)，随后添加PdCl2(dppf) (9.56 mg，0.010 mmol)。在氮气气氛下，在80℃下搅拌反应混合物16小时。向混合物中添加DCM (10 mL)和盐水(10 mL)。分离各层，并且有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/DCM (60:40至0:100)，然后用PE/EtOAc (60:40至30:70)纯化，得到为浅黄色固体的标题化合物(38 mg，74%)。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2.91 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.36-3.46 (m, 2H), 5.44 (t, J =5.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.6, 6.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19(dt, J = 15.1, 7.5 Hz, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.28 (d, J = 4.8 Hz,1H), 8.81 (s, 1H), 8.98 (s, 1H)。MS ESI+ m/z 425 [M+H]+。
实施例25
2,6-二氯-4-环丙基-N-[2-(2-氟苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
将4-溴-2,6-二氯-N-[2-(2-氟苯基)乙基]苯-1-磺酰胺(50 mg，0.12 mmol)和环丙基三氟硼酸钾(21 mg，0.14 mmol)溶解在DME (3 mL)中，并且添加2 M K2CO3水溶液(0.18 mL，0.35 mmol)，随后添加PdCl2(dppf) (9.56 mg，0.010 mmol)。在氮气气氛下，在80℃下搅拌反应混合物16小时。向混合物中添加DCM (10 mL)和盐水(10 mL)。分离各层，并且有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/DCM (60:40至40:60)纯化，得到为白色固体的标题化合物(24 mg，纯度70%)。MS ESI+ m/z 388 [M+H]+。
实施例26
2,6-二氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-环丙基苯-1-磺酰胺
将4-溴-2,6-二氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]苯-1-磺酰胺(50 mg，0.12 mmol)和环丙基三氟硼酸钾(21 mg，0.14 mmol)溶解在DME (3 mL)中，并且添加2 M K2CO3水溶液(0.18 mL，0.35 mmol)，随后添加PdCl2(dppf) (9.6 mg，0.010 mmol)。在氮气气氛下，在80℃下搅拌反应混合物16小时。向混合物中添加DCM (10 mL)和盐水(10 mL)。分离各层，并且有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/DCM (60:40至40:60)纯化，得到为白色固体的标题化合物(24 mg，46%)。MS ESI+ m/z 406 [M+H]+。
实施例27
2,6-二氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-(三氟甲基)苯-1-磺酰胺
将2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺酰氯(60 mg，0.19 mmol)溶解在DCM (0.4 mL)中，并且添加三乙胺(0.05 mL，0.35 mmol)，然后添加2-(2-氯苯基)乙胺(0.05 mL，0.33 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。向混合物中添加DCM (10 mL)和盐水(10 mL)。分离各层，并且有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/DCM (60:40至40:60)纯化，得到为白色固体的标题化合物(51 mg，60%)。MS ESI-m/z 430 [M-H]-。
实施例28
N-[2,2-二氟-2-(2-甲基苯基)乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺
将2,4,6-三甲基苯磺酰氯(30 mg，0.14 mmol)和2,2-二氟-2-(2-甲基-苯基)-乙-1-胺盐酸盐(48 mg，0.23 mmol)溶解在DCM (0.5 mL)中，并且添加三乙胺(0.6 mL，0.46 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。向混合物中添加DCM (10 mL)和盐水(10 mL)。分离各层，并且有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/DCM (60:40至40:60)纯化，得到为白色固体的标题化合物(34 mg，69%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.29 (t, J = 2.2 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), 3.63 (td, J = 14.2, 6.7Hz, 2H), 4.81 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 15.6, 7.8 Hz,2H), 7.27-7.33 (m, 2H)。MS ESI+ m/z 354 [M+H]+。
实施例29
4-溴-2,6-二氯-N-[2,2-二氟-2-(2-甲基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
将4-溴-2,6-二氯苯磺酰氯(45 mg，0.14 mmol)和2,2-二氟-2-(2-甲基-苯基)-乙-1-胺盐酸盐(49 mg，0.24 mmol)溶解在DCM (0.5 mL)中，并且添加三乙胺(0.06 mL，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后添加DCM (10 mL)和盐水(10 mL)。分离各层，并且有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/DCM(100:0至95:5)纯化，得到为白色固体的标题化合物(32 mg，50 %)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 2.39 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 3.88 (td, J = 14.5, 6.4 Hz, 1H), 5.76 (t,J = 6.4 Hz, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.56 (s, 2H)。MS ESI-458 [M-H]-。
实施例30
N-[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺
将2,4,6-三甲基苯-1-磺酰氯(50 mg，0.23 mmol)溶解在DCM (1 mL)中，并且添加2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙-1-胺(66 mg，0.34 mmol)，然后添加三乙胺(0.1 mL，0.69 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。向混合物中添加DCM (10 mL)和盐水(10 mL)。分离各层，并且有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱法在硅胶上用DCM/MeOH (100:0至99:1)纯化，得到为无色油的标题化合物(63 mg，74%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29(s, 3H), 2.53 (s, 6H), 3.88 (td, J = 13.7, 7.0 Hz, 2H), 4.80 (t, J = 7.0 Hz,1H), 6.86 (s, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 7.7,1.6 Hz, 1H)。MS ESI-372 [M-H]-。
实施例31
4-溴-2,6-二氯-N-[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙基]苯-1-磺酰胺
将4-溴-2,6-二氯苯磺酰氯(50 mg，0.15 mmol)溶解在DCM (1 mL)中，并且添加2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙-1-胺(50 mg，0.26 mmol)，然后添加三乙胺(0.06 mL，0.46 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。向混合物中添加DCM (10 mL)和盐水(10 mL)。分离各层，并且有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱法在硅胶上用DCM/MeOH (100:0至99:1)纯化，得到为无色油的标题化合物(45 mg，66%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ, 4.11(td, J = 14.3, 6.5 Hz, 2H), 5.71 (t, J = 6.5 Hz, 1H) 7.17-7.26 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 1H), 7.55 (s, 2H)。MS ESI-478 [M-H]-。
实施例32
N-[2-(2-氯苯基)乙基]-2,6-二甲基-4-(丙-2-基)苯-1-磺酰胺
将4-异丙基-2,6-二甲基-苯磺酰氯(50 mg，0.20 mmol)溶解在DCM (0.5 mL)中，并且添加2-(2-氯苯基)乙胺(48 μL，0.34 mmol)，然后添加三乙胺(0.08 mL，0.61 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。向混合物中添加DCM (10 mL)和盐水(10 mL)。分离各层，并且有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/DCM (65:35至40:60)纯化，得到为无色油的标题化合物(56 mg，75%)。MS ESI-m/z 364 [M-H]-。
实施例33
2,6-二甲基-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]-4-(丙-2-基)苯-1-磺酰胺
将4-异丙基-2,6-二甲基-苯磺酰氯(50 mg，0.20 mmol)溶解在DCM (0.5 mL)中，并且添加2-(2-甲基苯基)乙胺(50 μL，0.34 mmol)，然后添加三乙胺(0.08 mL，0.58 mmol)在室温下搅拌反应混合物2小时。向混合物中添加DCM (10 mL)和盐水(10 mL)。分离各层，并且有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/DCM (65:35至40:60)纯化，得到为无色油的标题化合物(43 mg，60%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23(s, 3H), 1.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.56 (s, 6H), 2.79 (t, J = 7.1 Hz, 2H),2.84 (hept, J = 9.7 Hz, 1H), 3.07-3.18 (m, 2H), 4.41 (t, J = 6.2 Hz, 1H),6.96 (s, 2H), 6.99-7.03 (m, 1H),7.07-7.16 (m, 3H)。MS ESI-m/z 344 [M-H]-。
实施例34
N-[2-氟-2-(2-甲基苯基)乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺
将2,4,6-三甲基苯-1-磺酰氯(50 mg，0.23 mmol)溶解在DCM (1 mL)中，并且添加2-氟-2-(2-甲基苯基)乙-1-胺(52 mg，0.34 mmol)，然后添加三乙胺(0.1 mL，0.69 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。向混合物中添加DCM (10 mL)和盐水(10 mL)。分离各层，并且有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱法在硅胶上用DCM/MeOH (100:0至99:1)纯化，得到为无色油的标题化合物(45 mg，59%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.18(s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 3.13 (dddd, J = 16.3, 14.5, 8.9, 3.5,1H), 3.26 (dddd, J = 32.5, 14.5, 9.1, 2.9, 1H), 5.02 (dd, J = 9.1, 3.5 Hz,1H), 5.61 (ddd, J = 47.9, 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 7.09-7.14 (m, 1H),7.17-7.30 (m, 4H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-185.14 (ddd, J = 47.9, 32.5, 16.3Hz)。MS ESI+ m/z 336 [M+H]+。
实施例35
4-溴-2,6-二氯-N-[2-氟-2-(2-甲基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
将4-溴-2,6-二氯苯磺酰氯(50 mg，0.15 mmol)溶解在DCM (1 mL)中，并且添加2-氟-2-(2-甲基苯基)乙-1-胺(35 mg，0.23 mmol)，然后添加三乙胺(60 μL，0.45 mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。向混合物中添加DCM (10 mL)和盐水(10 mL)。分离各层，并且有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱法在硅胶上用DCM/MeOH (100:0至99:1)纯化，得到为白色固体的标题化合物(45 mg，66%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.22 (s,3H), 3.28 (dddd, J = 17.2, 14.7, 8.5, 4.4 Hz, 1H), 3.49 (dddd, J = 31.4,14.7, 8.2, 2.8 Hz, 1H), 5.63 (ddd, J = 47.8, 8.5, 2.8 Hz, 1H), 5.69-5.73 (m,1H), 7.04-7.18 (m, 3H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.56 (s, 2H)。19F NMR (376 MHz,CDCl3) δ-185.14 (ddd, J = 47.8, 31.4, 17.2 Hz)。MS ESI-m/z 440 [M-H]-。
实施例35的化合物作为2种光学异构体(对映异构体)存在。使用超临界流体色谱法(SFC)如下分离这两种异构体：将外消旋体(65 mg)溶解在1.2 mL甲醇(MeOH)中，并且通过在连接到光电二极管阵列(PDA)检测器的SFC系统上堆叠注入100 μL的这种溶液进行制备型色谱。所用的柱是5 μM YMC手性纤维素-SC，10 mm×250 mm (直径×长度)柱，并且柱温设定为45℃。以15 mL/min的流速施加在CO2中20% MeOH的等度条件。背压设定为120巴。PDA从220扫描到400，并将对映异构体收集在分开的级分中(借助于高达2 mL/min的MeOH作为补充溶剂以便于收集)，并从每次注射汇集。在这种系统中，对映异构体1 (异构体1)的保留时间为2.43分钟(2.26-2.57分钟)，并且对映异构体2 (异构体2)的保留时间为2.72分钟(2.59-2.97分钟)。获得每种对映异构体的量为20 mg。两种分离的异构体中的每一种的对映异构体比率＞99%。
实施例36
N-[2-氟-2-(2-甲基苯基)乙基]-2,6-二甲基-4-(丙-2-基)苯-1-磺酰胺
将4-异丙基-2,6-二甲基苯磺酰氯(50 mg，0.20 mmol)溶解在DCM (1 mL)中，并且添加2-氟-2-(2-甲基苯基)乙-1-胺(47 mg，0.30 mmol)，然后添加三乙胺(0.09 mL，0.60mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时。向混合物中添加DCM (10 mL)和盐水(10 mL)。分离各层，并且有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。通过柱色谱法在硅胶上用DCM/MeOH(100:0至99:1)纯化，得到为白色固体的标题化合物(52 mg，71%)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.66 (s, 6H), 2.85 (hept, J= 6.9 Hz, 1H), 3.22 (dddd, J = 16.5, 14.7, 8.8, 3.6 Hz, 1H), 3.33 (dddd, J =32.4, 14.7, 9.2, 2.9 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 5.60 (ddd, J =48.0, 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 7.08-7.15 (m, J = 6.9 Hz, 1H),7.16-7.30(m, 3H)。19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ-185.14 (ddd, J = 48.0, 32.4, 16.5 Hz)。MSESI+ m/z 364 [M+H]+。
实施例37
N-[2-(2-羟基苯基)乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺
将2-(2-氨乙基)苯酚(53 mg，0.39 mmol)溶解在DCM (2 mL)中，并且添加TMS-Cl (49μL，0.39 mmol)，随后添加三乙胺(0.1 mL，0.69 mmol)。在室温下搅拌反应混合物30分钟，然后添加2,4,6-三甲基苯磺酰氯(50 mg，0.23 mmol)。搅拌反应混合物1小时。添加酸性水(1 mL)，并且搅拌混合物几分钟，分离各相，并且蒸发有机相。通过柱色谱法在硅胶上用DCM/MeOH (100:0至97:3)纯化，得到为黄色固体的标题化合物(45 mg，61%)。MS ESI+ m/z320 [M+H]+。
实施例38
4-溴-2,6-二氯-N-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯磺酰胺
将2-(2-氨基乙基)苯酚(53 mg，0.39 mmol)溶解在DCM (2 mL)中，并且添加TMS-Cl(50 μL，0.40 mmol)，随后添加三乙胺(100 μL，0.73 mmol)。反应混合物变得澄清，并且搅拌20分钟，然后添加4-溴-2,6-二氯-苯磺酰氯(74 mg，0.23 mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后添加水(2 mL)。将反应混合物搅拌5分钟，并且收集有机相。水相用DCM (2 mL)提取，并且干燥合并的有机物(MgSO4)并浓缩。将混合物溶解在乙腈(1 mL)中，并且添加1滴2N HCl，并将反应混合物搅拌10分钟。将反应混合物浓缩并通过柱色谱法在硅胶上用DCM/MeOH (95:5)作为洗脱剂进行纯化。产量为40 mg (41%)。MS ESI+ m/z 426 [M+H]+。1H NMR(CDCl3) 2.85 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.35 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.84 (s, br, 1H),5.44 (s, br, 1H), 6.67-6.73 (m, 1H), 6.77-6.86 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H),7.05-7.13 (m, 1H), 7.55 (s, 2H)。
实施例39
2,6-二氯-N-[2-(2-羟基苯基)乙基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺
将2-(2-氨基乙基)苯酚(53 mg，0.39 mmol)溶解在DCM (2 mL)中，并且添加TMS-Cl(50 μL，0.40 mmol)，随后添加三乙胺(100 μL，0.73 mmol)。反应混合物变得澄清，并且搅拌20分钟，然后添加2,6-二氯-4-(三氟甲基)苯磺酰氯(72 mg，0.23 mmol)。将反应混合物搅拌2小时中，并且添加1滴水，并浓缩反应混合物。向残余物中添加DCM (2 mL)，然后添加3滴3 N HCl，然后添加水(1 mL)。将混合物搅拌5分钟，然后用DCM (2×1 mL)提取。将合并的有机物干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上用DCM/MeOH (100:0至95:5)作为洗脱剂进行纯化。产量为20.5 mg (21%)。MS ESI+ m/z 431 [M+17]+。1H NMR (CDCl3)ppm 2.85 (t, J=6.64, 2H), 3,41 (t, J=6.64, 2H), 6.64-6.69 (m, 1H), 6.76-6.82(m, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 7.61 (s, 2H)。
实施例40
2,6-二氯-N-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯磺酰胺
将2-(2-氨基乙基)苯酚(53 mg，0.39 mmol)溶解在DCM (2 mL)中，并且添加TMS-Cl(50 μL，0.40 mmol)，随后添加三乙胺(100 μL，0.73 mmol)。反应混合物变得澄清，并且搅拌20分钟，然后添加2,6-二氯苯磺酰氯(56 mg，0.23 mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后添加1滴水，并且浓缩反应混合物。向残余物中添加DCM (2 mL)，然后添加3滴3 N HCl，然后添加水(1 mL)。将混合物搅拌5分钟，然后用DCM (2×1 mL)提取。将合并的有机物干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上用石油醚/乙酸乙酯(100:0至50:50)作为洗脱剂进行纯化。产量为12 mg (15%)。MS ESI+ m/z 346 [M+H]+。
实施例41
2,4-二氯-6-羟基-N-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯磺酰胺
将2-(2-氨乙基)苯酚(90 mg，0.66 mmol)溶解在无水DCM (3 mL)中，并且添加TMS-Cl(83 μL，0.66 mmol)，随后添加三乙胺(136 μL，1.16 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加2,4-二氯-6-羟基-苯磺酰氯(101 mg，0.386 mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后添加2 N HCl(水性)。将反应混合物浓缩，并且通过制备型HPLC (XBridge C18柱，10-60%乙腈的NH4CO3/NH3缓冲液)纯化，得到72 mg (51%)浅黄色固体。MS ESI+ m/z 362 [M+H]+1H NMR (CDCl3) 2.86 (t, 2H), 3.27 (q, 2H), 5.00 (br s, 1H), 5.53 (br t,1H), 6.71 (d, 1H), 6.86 (dt, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H),7.12 (dt, 1H), 10.08 (s, 1H)
实施例42
2,4-二氯-6-羟基-N-[2-(邻甲苯基)乙基]苯磺酰胺
将2-(邻甲苯基)乙胺(31 mg，0.23 mmol)溶解在无水DCM (2 mL)中，随后添加三乙胺(45 μL，0.38 mmol)和2,4-二氯-6-羟基-苯磺酰氯。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加2,4-二氯-6-羟基-苯磺酰氯(50 mg，0.19 mmol)。将反应混合物搅拌1小时并浓缩。将残余物溶解在乙腈中，并且通过制备型HPLC (XBridge C18柱，10-70%乙腈的NH4CO3/NH3缓冲液)纯化。将获得的产物溶解在二氯甲烷中，并过滤以从缓冲液中去除残余的NH4CO3，然后将其浓缩。将无色油溶解在水中并冷冻干燥，得到白色固体。产量为24 mg (35%)。MS ESI+ m/z 360 [M+H]+1H NMR (CDCl3) 2.25 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.20 (q, 2H), 6.99(q, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 10.07 (s, 1H)
实施例43
4-氯-3-羟基-N-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯磺酰胺
将2-(2-氨乙基)苯酚(51.4 mg，0.37 mmol)溶解在无水DCM (2 mL)中，并添加TMS-Cl(48 μL，0.37 mmol)，接着添加三乙胺(78 μL，0.66 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加4-氯-3-羟基-苯磺酰氯(50 mg，0.22 mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后添加2 N HCl(水性)，并将反应混合物浓缩。将残余物溶解在乙腈-水中，并且通过制备型HPLC (XBridge C18柱，10-60%乙腈的NH4CO3/NH3缓冲液)纯化，得到22 mg (31%)产物。MSESI+ m/z 328 [M+H]+1H NMR (CDCl3) 2.80 (t, 2H), 3.25 (q, 2H), 5.11 (br s, 1H),6.19 (br s, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.81 (dt, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.08 (dt, 1H),7.25 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.40 (d, 1H)。
实施例44
6-氯-3-羟基-N-[2-(2-羟基苯基)乙基]-2,4-二甲基-苯磺酰胺
将2-(2-氨乙基)苯酚(47 mg，0.34 mmol)溶解在无水DCM (2 mL)中，并且添加TMS-Cl(43 μL，0.34 mmol)，随后添加三乙胺(71 μL，0.60 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加6-氯-3-羟基-2,4-二甲基-苯磺酰氯(51.0 mg，0.20 mmol)，并且将混合物再搅拌1小时。反应完成后，添加4 N HCl的二噁烷溶液，并且将混合物搅拌15分钟。浓缩反应混合物，并且将残余物溶解在乙腈-水中，并通过制备型HPLC (XBridge C18柱，10-70%乙腈的NH4CO3/NH3缓冲液)纯化，得到29 mg (41%)为白色固体的标题产物。MS ESI+ m/z 356[M+H]+1H NMR (CDCl3) 2.25 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 3.19 (q, 2H),5.05 (br s, 1H), 5.56 (t, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.83 (dt, 1H), 7.02 (dd, 1H),7.10 (m, 2H)。
实施例45
3,5-二氯-2-[2-(邻甲苯基)乙基氨磺酰基]苯甲酸
将2-(邻甲苯基)乙胺(26.5 mg，0.196 mmol)溶解在无水DCM (2 mL)中，随后添加三乙胺(39 μL，0.34 mmol)和3,5-二氯-2-氯磺酰基-苯甲酸甲酯(51.0 mg，0.168 mol)。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时并浓缩。将残余物溶解在乙腈中，并且通过制备型HPLC(XBridge C18柱，20-80%乙腈的NH4CO3/NH3缓冲液)纯化。将获得的产物溶解在二氯甲烷中，过滤以从缓冲液中去除残余的NH4CO3并浓缩。将残余物溶解在水中并冷冻干燥以获得为白色固体的产物(26 mg，40%产率)。MS ESI+ m/z 388 [M+H]+1H NMR (CDCl3) 2.44 (s, 3H),3.15 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.77 (d, 1H), 7.90 (d, 1H)。
实施例46
N-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯磺酰胺
将4-甲氧基-2,6-二甲基-苯磺酰氯(100 mg，0.426 mmol)溶解于DCM (2 mL)中，并且添加2-(2-氯苯基)乙胺(66.3 mg，0.426 mol)，然后添加三乙胺(131 μL，0.94 mmol)。将反应混合物搅拌3小时，用水稀释，并且用DCM (2×10 mL)提取。合并的有机物用(MgSO4)干燥并浓缩。粗产物通过柱色谱法在硅胶上用DCM/MeOH (100:0至97.5:2.5)纯化，得到为无色油的标题化合物。产量为95 mg (63%)。MS m/z 354 [M+H]+。HPLC纯度95%。1H-NMR (400MHz, CDCl3): ppm 2.58 (s, 6H), 2.89 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.16-3.21 (m, 2H),3.81 (s, 3H), 4.40-4.46 (m, 1H), 6.61 (s, 2H), 7.10-7.19 (m, 3H), 7.26-7.33(m, 1H)。
实施例47
N-[2-(2-羟基苯基)乙基]-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯磺酰胺
将4-甲氧基-2,6-二甲基-苯磺酰氯(100 mg，0.426 mmol)溶解在DCM (4 mL)中，并且添加TMS-Cl (0.0919 mL，0.724 mmol)，随后添加三乙胺(150 μL g，0.128 mol)。将反应物搅拌10分钟，然后添加4-甲氧基-2,6-二甲基-苯磺酰氯(100 mg，0.426 mol)。将反应混合物搅拌1小时，然后添加0.25 N HCl (4 mL)，并且将混合物搅拌10分钟。反应混合物用DCM(2×10 mL)提取，并且将合并的有机物干燥(MgSO4)并浓缩，得到无色油。粗产物通过柱色谱法在硅胶上用DCM/MeOH (100:0至97.5:2.5)纯化，得到标题化合物。产量为40 mg(28%)。MS m/z 336 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, CDDl3) ppm 2.56 (s, 6H), 2.79 (t, J=6.44 Hz, 2H), 3.12-3.17 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.84-4.90 (m, 1H), 5.70 (bs,1H), 6.60 (s, 2H), 6.74-6.80 (m, 2H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H)。
实施例48
4-羟基-N-[2-(2-羟基苯基)乙基]-2,6-二甲基-苯磺酰胺
将N-[2-(2-羟基苯基)乙基]-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯磺酰胺(35.0 mg，0.104 mmol)溶解在DCM (300 μL)中，并且添加1 N BBr3溶液(300 μL，0.3 mmol)。搅拌反应混合物3小时，然后添加水。形成乳液。用DCM和水稀释混合物。将水相用DCM (11x)提取。将合并的有机物干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物通过制备型HPLC (ACE C18 19×50 mm)；0.1% TFA的水/MeCN溶液；90:10至30:70纯化，得到2.0 mg (6%)白色固体。MS ESI+ m/z 322 [M+H]+。HPLC纯度＞95%。
实施例1-48的结构式示于表1中。
表1
实施例 结构式 化学名称
1
Figure DEST_PATH_IMAGE026
 <i>N</i>-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺
2
Figure DEST_PATH_IMAGE028
 <i>N</i>-[2-(2-氟苯基)乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺
3
Figure DEST_PATH_IMAGE030
 <i>N</i>-[2-(2-氟苯基)乙基]-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰胺
4
Figure DEST_PATH_IMAGE032
 4-溴-2,6-二氯-<i>N</i>-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
5
Figure DEST_PATH_IMAGE034
 4-溴-2,6-二氯-<i>N</i>-[2-(2-氟苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
6
Figure DEST_PATH_IMAGE036
 <i>N</i>-[2-(2-氯苯基)乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺
7
Figure DEST_PATH_IMAGE038
 <i>N</i>-[2-(2-溴苯基)乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺
8
Figure DEST_PATH_IMAGE040
 4-溴-2-氯-<i>N</i>-[2-(2-氯苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
9
Figure DEST_PATH_IMAGE042
 <i>N</i>-[2-(2-氯苯基)乙基]-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰胺
10
Figure DEST_PATH_IMAGE044
 2,4,6-三甲基-<i>N</i>-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}苯-1-磺酰胺
11
Figure DEST_PATH_IMAGE046
 2-氯-6-甲基-<i>N</i>-[2-(2-甲基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
12
Figure DEST_PATH_IMAGE048
 2-氯-<i>N</i>-[2-(2-氯苯基)乙基]-6-甲基苯-1-磺酰胺
13
Figure DEST_PATH_IMAGE050
 2-氯-<i>N</i>-[2-(2-氯苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
14
Figure DEST_PATH_IMAGE052
 2,4,6-三甲基-<i>N</i>-[2-(2-甲基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
15
Figure DEST_PATH_IMAGE054
 2,4,6-三甲基-<i>N</i>-{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙基}苯-1-磺酰胺
16
Figure DEST_PATH_IMAGE056
 2-氯-6-甲基-<i>N</i>-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}苯-1-磺酰胺
17
Figure DEST_PATH_IMAGE058
 4-溴-2,6-二氯-<i>N</i>-[2-(2-甲基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
18
Figure DEST_PATH_IMAGE060
 2,4-二氯-<i>N</i>-[2-(2-甲基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
19
Figure DEST_PATH_IMAGE062
 4-溴-2,6-二氯-<i>N</i>-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}苯-1-磺酰胺
20
Figure DEST_PATH_IMAGE064
 4-溴-2,6-二氯-<i>N</i>-[2-(2-氯苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
21
Figure DEST_PATH_IMAGE066
 2,6-二氯-<i>N</i>-[2-(2-氟苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
22
Figure DEST_PATH_IMAGE068
 2,6-二氯-<i>N</i>-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}苯-1-磺酰胺
23
Figure DEST_PATH_IMAGE070
 2,6-二氯-<i>N</i>-[2-(2-氯苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
24
Figure DEST_PATH_IMAGE072
 2,6-二氯-<i>N</i>-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-(吡啶-3-基)苯-1-磺酰胺
25
Figure DEST_PATH_IMAGE074
 2,6-二氯-4-环丙基-<i>N</i>-[2-(2-氟苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
26
Figure DEST_PATH_IMAGE076
 2,6-二氯-<i>N</i>-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-环丙基苯-1-磺酰胺
27
Figure DEST_PATH_IMAGE078
 2,6-二氯-<i>N</i>-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-(三氟甲基)苯-1-磺酰胺
28
Figure DEST_PATH_IMAGE080
 <i>N</i>-[2,2-二氟-2-(2-甲基苯基)乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺
29
Figure DEST_PATH_IMAGE082
 4-溴-2,6-二氯-<i>N</i>-[2,2-二氟-2-(2-甲基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
30
Figure DEST_PATH_IMAGE084
 <i>N</i>-[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺
31
Figure DEST_PATH_IMAGE086
 4-溴-2,6-二氯-<i>N</i>-[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙基]苯-1-磺酰胺
32
Figure DEST_PATH_IMAGE088
 <i>N</i>-[2-(2-氯苯基)乙基]-2,6-二甲基-4-(丙-2-基)苯-1-磺酰胺
33
Figure DEST_PATH_IMAGE090
 2,6-二甲基-<i>N</i>-[2-(2-甲基苯基)乙基]-4-(丙-2-基)苯-1-磺酰胺
34
Figure DEST_PATH_IMAGE092
 <i>N</i>-[2-氟-2-(2-甲基苯基)乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺
35
Figure DEST_PATH_IMAGE094
 4-溴-2,6-二氯-<i>N</i>-[2-氟-2-(2-甲基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺
36
Figure DEST_PATH_IMAGE096
 <i>N</i>-[2-氟-2-(2-甲基苯基)乙基]-2,6-二甲基-4-(丙-2-基)苯-1-磺酰胺
37
Figure DEST_PATH_IMAGE098
 <i>N</i>-[2-(2-羟基苯基)乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺
38
Figure DEST_PATH_IMAGE100
 4-溴-2,6-二氯-<i>N</i>-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯磺酰胺
39
Figure DEST_PATH_IMAGE102
 2,6-二氯-<i>N</i>-[2-(2-羟基苯基)乙基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺
40
Figure DEST_PATH_IMAGE104
 2,6-二氯-<i>N</i>-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯磺酰胺
41
Figure DEST_PATH_IMAGE106
 2,4-二氯-6-羟基-<i>N</i>-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯磺酰胺
42
Figure DEST_PATH_IMAGE108
 2,4-二氯-6-羟基-<i>N</i>-[2-(邻甲苯基)乙基]苯磺酰胺
43
Figure DEST_PATH_IMAGE110
 4-氯-3-羟基-<i>N</i>-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯磺酰胺
44
Figure DEST_PATH_IMAGE112
 6-氯-3-羟基-<i>N</i>-[2-(2-羟基苯基)乙基]-2,4-二甲基-苯磺酰胺
45
Figure DEST_PATH_IMAGE114
 3,5-二氯-2-[2-(邻甲苯基)乙基氨磺酰基]苯甲酸
46
Figure DEST_PATH_IMAGE116
 <i>N</i>-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯磺酰胺
47
Figure DEST_PATH_IMAGE118
 <i>N</i>-[2-(2-羟基苯基)乙基]-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯磺酰胺
48
Figure DEST_PATH_IMAGE120
 4-羟基-<i>N</i>-[2-(2-羟基苯基)乙基]-2,6-二甲基-苯磺酰胺
生物学测定
Nox抑制活性的体外测定
材料
含有谷氨酰胺的RPMI 1640、DMEM/F12 (1:1)、汉克斯缓冲盐溶液(HBSS)、胎牛血清(FBS)和Amplex Red购自Invitrogen, Paisley, UK。Pest(青霉素、链霉素)、新霉素、杀稻瘟菌素、离子霉素、佛波醇肉豆蔻酸酯乙酸酯(PMA)、氯化二亚苯基碘鎓(DPI)、氨苯砜、ML-171、Phox-I2、黄嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤氧化酶、DMSO、DPPH (2,2-二苯基-1-苦基肼基)、Tween® 20、蔗糖、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、磷脂酸、乙二醇-双(β-氨基乙醚)-N,N,N',N'-四乙酸(EGTA)、辣根过氧化物酶(HRP)和NADPH购自Sigma-Aldrich。Ficoll Paque Plus(GE Healthcare) GKT136901 (化学名：2-(2-氯苯基)-4-甲基-5-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,6-二酮)，Nox1/Nox4选择性抑制剂，是Harald HH Schmidt教授(Maastricht University, Netherlands)赠送的。
细胞培养
过表达Nox4的HEK293细胞(CJ Nox4)购自Redoxis, Lund, Sweden。表达Nox5、Nox3的HEK 293细胞(HEK TRex)和表达Nox1的CHO细胞是Vincent Jaque Center MedicalUniversitaire, Geneva, Switzerland赠送的。从全血(人)中分离在分离的中性粒细胞中表达的Nox2，如前所述(Anvari E等人，Free Radic Res 2015; 49:1308-1318)。
在37℃下，在含有5% CO2的空气中，在补充有FBS (10%)、青霉素(100 U/ml)和链霉素(100 mg/ml)的含有谷氨酰胺的RPMI 1640中培养HEK293细胞(CJ Nox4)。每三代在生长培养基中供应200 μg/ml新霉素作为选择剂。
如先前所述产生表达四环素诱导型人(Nox3或Nox4)的HEK293T细胞和稳定表达人Nox5的HEK293细胞(Serrander等人，2007a,b)。在37℃下，在含有5% CO2的空气中，在含有4.5 g/l葡萄糖，补充有FBS (10%)、青霉素(100 U/ml)和链霉素(100 mg/ml)的杜尔贝科氏改良伊格尔培养基(DMEM)中培养HEK细胞。
在37℃下，在含有5% CO2的空气中，在补充有FBS (10%)、青霉素(100 U/ml)和链霉素(100 μg/ml)的DMEM 12培养基(DMEM/F12)中培养表达Nox1的CHO细胞。
分析中的ROS测量
使用Amplex Red作为形成的H2O2的检测探针，测定Nox1、Nox3、Nox4、Nox5的全细胞或膜制品中产生的活性氧，以及黄嘌呤氧化酶和葡萄糖氧化酶。Amplex Red (10-乙酰基-3,7-二羟基吩噁嗪)与HRP和辅因子组合以1:1的化学计量与H2O2反应，形成在544 nm下激发高荧光试卤灵，其在590 nm下产生发射。
DPPH氧化还原测定
DPPH，一种众所周知的监测涉及自由基的反应的敏感化学品，由Xiong Q等人，BiolPharm Bull 1996;19:1580-1585描述，用作对照以排除任何氧化还原活性化合物。DPPH与浓度递减(200-0.003 μM)的本发明化合物或现有技术化合物GKT136901 (作为阳性对照)一起孵育。将板在黑暗中保持60分钟，之后在518 nm下测量溶液的吸光度。
完整的表达Nox的HEK和CHO细胞的基于荧光的Amplex Red测定
贴壁细胞(CHO，HEK)通过胰蛋白酶消化收集，离心，用HBSS洗涤，计数，并重悬于HBSS中。将细胞接种在96孔黑色平底板中，密度为50,000-100,000细胞/孔。将所有化合物溶解于DMSO中并在Nox细胞测定中试验范围为0.003 μM至200 μM的浓度，DMSO的终浓度为1%。将细胞与化合物一起在37℃下孵育30分钟，然后进行测量。表达Nox1和Nox2的细胞用PKC活化剂PMA (0.1 μM)活化。将Nox5与Ca2+离子载体离子霉素(1 μM)活化并进一步用PMA加强。CJHEK 293细胞组成型地过表达Nox4。在HTS筛选中，使用HEK 293 TRex，并且在测量前18小时添加四环素(1 mg/ml)以诱导Nox4表达。完整细胞中由Nox引起的过氧化氢的产生使用Amplex Red荧光测量，如Jaquet V等人，Br J Pharmacol 2011;164:507-520所述。添加包括HRP (0.1 mM)和Amplex Red (50 μM)的测定试剂以引发过氧化氢的产生。在37℃下在荧光板读数器中每分钟读取荧光，持续30-60分钟。
膜制备
制备来自过表达Nox1 (CHO)、Nox2 (PLB)、Nox3 (HEK)、Nox4 (HEK)或Nox5 (HEK)的转染细胞的膜，如Pailcz等人，2001, J. Biol. Chem, 76, 3090-3097所述。将细胞悬浮在含有PBS、蔗糖(11%)、NaCl (120 mM)和EGTA (1 mM)，补充有蛋白酶抑制剂的超声处理缓冲液中并匀浆，并进一步处理，然后通过用冰浴冷却的超声处理破碎。然后将样品以200×g离心10分钟。将上清液小心地加到17/40%不连续蔗糖梯度的顶部，并以150 000×g离心60分钟。在17/40%蔗糖界面收集含有Nox同工型的膜，如Jaquet V等人，Br J Pharmacol 2011;164:507-520所述。对于Nox同工型Nox1、Nox2、Nox3a，已经开发了亚基特异性无细胞基于膜的系统，并且添加亚基的重组蛋白以在无细胞测定中接受Nox同工型的活化。在黑色96孔平底板中进行Amplex Red测定。添加包括HRP (0.1 mM)、FAD (6 μM)、磷脂酸(15 μM)和AmplexRed (50 μM)的测定试剂，然后添加NADPH (30 μM)以引发过氧化氢的产生。过氧化氢产生之后使用荧光板读数器，在37℃下每分钟读数，持续30-60分钟。
使用异鲁米诺依赖性化学发光测定人嗜中性粒细胞中Nox2抑制的IC 50
试验本发明化合物在从全血(人)中分离的中性粒细胞中针对Nox2的选择性，如前(Anvari E等人，见上)所述。使用异鲁米诺依赖性化学发光测量来自PMA刺激的原代人嗜中性粒细胞的ROS水平。异鲁米诺是不能通过生物膜的疏水性染料，因此可以测定细胞外ROS。染料通过ROS激发，并且在激发的分子返回到基态时发光，相对于释放的ROS量测量。这种反应由过氧化物酶催化和放大。天然存在的过氧化物酶可以达到这一目的，然而内源过氧化物酶的分泌受到限制，因此需要添加HRP形式的另外过氧化物酶。将本发明的化合物和GKT136901以4x工作浓度稀释，并以1:4步从100 μM滴定到0.006 μM作为终浓度。将DPI在异鲁米诺缓冲液中以4x工作浓度稀释，从10 μM滴定到0.0006 μM作为终浓度。PMA在异鲁米诺缓冲液中以4x工作浓度稀释，终浓度为30 ng/ml。化合物和DPI在孔中的DMSO终浓度为1%，且在对照中的DMSO浓度也为1%。使用FluoStar Optima (BMG，Labtech)检测发光。制备异鲁米诺缓冲液，然后立即添加到试验板。缓冲液含有HRP级分，含有或不含PMA (30 ng/ml)。使用6 μg/ml (在HBSS中的PMA)、3 μg/ml (在DMSO中的PMA)和24 mM (DPI)的储备溶液，并在分析当天在有或没有DMSO的HBSS中进一步稀释至4x工作浓度。
Amplex Red黄嘌呤氧化酶(XO)测定
该测定设计用于过氧化氢产生的Amplex Red分析。将测试化合物与5 mU/ml牛源性黄嘌呤氧化酶在室温下孵育15分钟，然后添加底物和检测混合物(终浓度为0.2 U/ml HRP、5μM次黄嘌呤和50 μM Amplex Red)。如Hirano K等人，Antioxid Redox Signal 2015 10;23:358-374所述，过氧化氢产生之后在平板读数器中在37℃下30分钟内进行荧光检测，所述读数器使用544 nm激发，在590 nm下产生发射。
Amplex Red和葡萄糖氧化酶(GO)测定
使用改进形式的Invitrogen Amplex™ Red葡萄糖/葡萄糖氧化酶测定试剂盒登录号：A22189进行测定。将测试化合物与5 mU/ml葡萄糖氧化酶在室温下孵育30分钟，随后添加底物和检测混合物(终浓度为0.1 U/ml HRP，10 mM葡萄糖，50 μM Amplex Red的磷酸盐缓冲液pH 7.4)，然后在37℃下，在平板读数器中，在30分钟内进行过氧化氢产生的荧光检测，所述读数器使用544 nm激发，在590 nm下产生发射。
上述生物学测定的结果示于表2和3中。
表2
生物学效应 实施例11 实施例17 实施例26
重组细胞中对hNox4的IC<sub>50</sub> 2.4 µM 0.27 µM 0.36 µM
膜测定中对hNox4的Ki 4.4 μM 0.56 µM 2.2 µM
对Nox1、Nox2、Nox3和Nox5的活性 无活性 无活性 无活性
在表达Nox4的HEK293细胞中对氧消耗的抑制 是 是 是
在表达Nox1的CHO细胞中对氧消耗的抑制 否 否 否
表3
Figure DEST_PATH_IMAGE122
符号“-”代表“无活性”；“n.a.”代表“未测定”。
缺血性中风和Nox4-体外模型
使用两种不同的体外中风模型，已证实本发明化合物(实施例11、17和44)具有神经保护作用。使海马脑切片和人脑微脉管内皮细胞经受缺氧和葡萄糖剥夺(饥饿) 5小时，并在实施例11或实施例17的存在下以不同浓度培养24小时后试验活力。另外，使人脑微脉管内皮细胞经受缺氧和葡萄糖剥夺(饥饿) 6小时，并在实施例44的存在下以各种浓度培养24小时后试验活力。结果示于图1-5中。
急性缺血性中风的体内模型
使用通过短暂大脑中动脉闭塞(tMCAO)的急性缺血性中风的小鼠模型。该模型已由Kleinschnitz C等人2010, J Exp Med 203(3):513-518描述。用异氟烷(在氧气中，0.8%)麻醉C57Bl6/J小鼠。将动物置于加热垫上，并使用伺服控制的直肠探针加热垫(Cibertec,Spain)将直肠温度保持在37.0℃。使用管腔内细丝技术诱导短暂性脑缺血。使用外科显微镜(Tecnoscopio OPMI pico, Carl Zeiss, Meditec Iberia SA, Spain)，进行中线颈部切口，并且分离右侧颈总动脉和颈外动脉并且永久结扎。将微血管临时结扎置于颈内动脉上以非永久性地切断血流。将硅橡胶涂覆的单丝(6023910PK10, Doccol Corporation,Sharon, MA, USA)通过小切口插入颈总动脉中，并推进到颈内动脉中，直到感觉到阻力。单丝的尖端精确地定位在右大脑中动脉的起点，以便中断血流。通过止血带缝合线将细丝固定就位在颈总动脉中，以防止在缺血期间细丝重新定位。在1小时闭塞期间将动物保持麻醉，然后是从去除单丝时开始的再灌注期。手术后，小心地缝合伤口，并在温度控制的橱柜中使动物从手术中恢复。每只动物的操作时间不超过15分钟。如果动物在前24小时内死亡，或如果发生脑内出血，则将动物从中风分析中排除。
将实施例17溶解在DMSO/氢化蓖麻油/盐水的混合物中。再灌注后1小时或在去除细丝前30分钟，通过腹膜内(ip)注射施用实施例17 (2.56 mg/kg)或媒介物(DMSO/氢化蓖麻油/盐水)。注射总共进行6次，每小时一次，并且24小时后处死小鼠。
处死小鼠(24小时再灌注)后，迅速取出脑，并使用小鼠脑切片基质(HarvardApparatus, Spain)切成四个2-mm厚的冠状切片。将切片在室温下用PBS中的2% 2,3,5-三苯基氯化四唑(TTC; Sigma-Aldrich, The Netherlands)染色15分钟以显现梗塞(图6和8)。间接梗塞体积通过体积分析法(ImageJ软件，美国国立卫生研究院)根据以下方程计算：V间接(mm3)＝V梗塞×(1-(Vih-Vch)/Vch)，其中术语(Vih-Vch)表示缺血半球和对照半球之间的体积差异，并且(Vih-Vch)/Vch将该差异表示为对照半球的百分比(图7和9)。
从图6和8中可以看出，对照动物遭受大面积的神经元细胞死亡，如图像中的白色区域所示。由实施例17治疗的小鼠的脑损伤显著减少，如白色区域显著减少所示，证实高选择性Nox4抑制剂的保护作用。图7和9显示与对照动物相比，由实施例17治疗的动物的梗塞体积显著减少。
阿尔茨海默病(tau蛋白病)的体外模型
tau蛋白病属于与人脑中神经原纤维或胶质原纤维缠结中tau蛋白的病理聚集相关的一类神经变性疾病。缠结由称为tau的与微管相关的蛋白质形成，导致其以不溶形式聚集。在体外模型中，在不存在或存在不同浓度(0.3 μM、3 μM或10 μM)的实施例17的情况下，或在存在作为阳性对照的褪黑激素(10 μM)的情况下，将培养的人成神经细胞瘤SHSY-5Y细胞暴露于冈田酸(15 nM)(图10)。
在另一实验中，用冈田酸处理经处理的小鼠海马切片。动物是野生型(WT)小鼠或Nox4敲除(KO)小鼠。将切片在培养基中稳定40分钟，并在不存在或存在实施例11 (10 μM)的情况下用冈田酸(1 μM)处理6小时。Nox抑制剂VAS2870 (3-苄基-7-(2-苯并噁唑基)硫代-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶)用作阳性对照。通过MTT测定确定细胞活力。结果示于图11中。
对人胰岛细胞活力的影响
在对照条件下，将人胰岛细胞与细胞因子IL-1β(20 ng/ML) + IFN-γ(20 ng/ML)或与棕榈酸盐(1.5 mM + 2% BSA) + 高葡萄糖(20 mM) (PH)一起在存在或不存在Nox1抑制剂ML-171 (2 μM)、Nox2抑制剂Phos-I2 (2 μM)或实施例17 (1 μM)的情况下孵育2天。在倒置荧光显微镜中对胰岛拍照，并且使用Image J软件定量红色(PI)信号和蓝色(双苯酰亚胺)信号的强度。结果指示为7个人胰岛供体的平均值±S.E.M。
如图12和13所示，Nox1选择性抑制剂ML171 (Gianin D等人，ACS Chem Biol.2010年10月15日；5(10):981-93)在2 μM浓度下，在用细胞因子或高葡萄糖+棕榈酸盐培养48小时期间，不能减少人胰岛细胞死亡。Rac1/Nox2选择性抑制剂Phox-I2 (Bosco EE等人，Chem Biol. 2012年2月24日；19(2):228-42)在2 μM浓度下也不能保护人胰岛免受细胞因子的影响，但部分地免受高葡萄糖+棕榈酸盐的影响。另一方面，实施例17在仅1 μM的浓度下实现保护而免受细胞因子和高葡萄糖+棕榈酸盐的影响。
TGFβ诱导的晶状体上皮至间充质转化(EMT)的调节
从通过窒息和随后的颈椎脱臼处死的出生后21天的白化Wistar大鼠(褐家鼠)收集眼组织。
晶状体上皮外植体如前所述制备(Wang Q等人，Investigative ophthalmology &visual science. 2010;51(7):3599-610)并在含有Earle盐(Life Technologies，USA)的培养基199 (M199)中培养，所述培养基补充有50 μg/mL L-谷氨酰胺、50 IU/mL青霉素/50μg/mL链霉素(Thermo Scientific, USA)、2.5 μg/mL Amphostat B (Thermo Scientific,USA)和0.1%牛血清白蛋白(BSA) (Sigma, USA)。M199在37℃，5% CO2下平衡。为了诱导EMT，将重组TGF-β2以200 pg/ml的工作浓度(R&D Systems, USA)添加到每个培养皿中的培养基中。在添加TGF-β2之前，将一些外植体用实施例11或实施例17分别以2.4 μM和0.3 μM的工作浓度预处理30分钟。使用相差显微镜(Olympus CK2, Japan)和数字照相机(Leica DFC-280, Germany)观察并捕获活细胞中EMT的进展。使用ImageJ (NIH)的阈值函数进行细胞损失百分比定量，使得细胞可以与裸晶状体囊区分。
对于免疫荧光分析，在培养期结束时，将外植体在无水甲醇中固定45秒，随后在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中连续漂洗3次，每次15秒。将外植体在10%正常山羊血清(NGS)中在室温下封闭1小时。去除过量的NGS，并施用一抗，在补充有1%牛血清白蛋白(BSA)的0.15%NGS/PBS中稀释。将培养皿在潮湿的腔室中在4℃下孵育过夜。用以1:100稀释的特异性单克隆小鼠抗体(Sigma，USA)标记α-平滑肌肌动蛋白。Nox4用以1:50稀释的特异性多克隆兔抗体(Santa Cruz Biotechnology，USA)标记。第二天，将培养皿在室温下平衡，并在PBS/BSA中洗涤3×5分钟。将适当的二抗在PBS/BSA中稀释，并在黑暗条件下施用到每个外植体2小时。使用山羊抗小鼠Alexa-Fluor 488 (Cell Signaling，USA)检测α-平滑肌肌动蛋白。使用与Alexfluor 594 (Sigma)缀合的抗兔全IgG检测Nox4。对于所有二抗使用1:1000稀释。随后在PBS/BSA中漂洗培养皿，并将在PBS/BSA中稀释的双苯酰亚胺(Hoechst染料)的1:2000溶液施用3分钟以使细胞核可视化。使用落射荧光显微镜(Leica-DMLB，Germany)和数字照相机(Q-Imaging MicroPublisher 3.3 RTV，Canada)观察并捕获免疫荧光标记。
在确定的处理期，将1 μL 30 mM DHE (二氢乙锭，Life Technologies，USA) (根据生产商的说明书在DMSO中重构)添加到含有1 mL汉克斯平衡盐溶液(LifeTechnologies)的每个培养皿中，得到30 μM的工作浓度。将培养皿放回孵育箱中30分钟。然后将外植体在冷的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中漂洗(3×15秒)，然后在40 μL的10%甘油/PBS中铺板。还原形式的DHE通常发出蓝色荧光；然而，它在超氧阴离子存在下经历氧化，使其能够插入细胞DNA并发出红色荧光；使细胞核染色(Wang X等人，Imaging ROS signaling incells and animals. J Mol Med (Berl). 2013; 91(8):917-27)。DHE染色用落射荧光显微镜(Leica-DMLB, Germany)和数字照相机(Q-Imaging MicroPublisher 3.3 RTV,Canada)观察。使用ImageJ (NIH，USA)计算总荧光。(图14)。
还注意到，与细胞保持鹅卵石形的未处理的上皮外植体(数据未显示)和第0天的对照外植体(图15A和15E)相比，仅用TGFβ处理的外植体经历EMT，其通过处理2天时晶状体上皮细胞(LEC)的伸长(图15B)和第3天和第5天时的渐进性细胞损失(分别为图15C和15D)标记。渐进性细胞损失揭示了裸晶状体囊，其表现出明显的晶状体囊褶皱(图15C，白色箭头)。这与细胞经5天保持立方形的未处理的外植体形成鲜明对比，与第0天的外植体相当(图15A和15E)。用TGFβ和实施例17共同处理似乎延缓EMT的进展(图15F)；当与TGFβ和实施例11共同处理时，获得了类似的效果。尽管在添加TGFβ和任一种抑制剂两者培养2天后，显而易见存在一些裸囊(图15F)，但与仅用TGFβ处理的细胞相比，细胞没有伸长那么多，并且到第3天没有表现出任何晶状体囊褶皱(图15G)。到第5天，TGFβ处理的外植体仍保留一些细胞簇(图15D)，而在用TGFβ和实施例11或17处理的外植体中，一些剩余的细胞呈现上皮样。在任何培养天数，抑制剂都没有显著促进细胞存活。研究发现提示对于TGFβ诱导的晶状体EMT的所有方面，基本上不需要Nox4，并且晶状体上皮细胞可能能够上调补偿机制。研究证实TGFβ诱导的Nox4活性是在晶状体EMT的早期ROS产生的原因。
基因表达分析
定量RT-PCR (qRT-PCR)基因表达分析如前所述进行(Shu D等人，Investigativeophthalmology & visual science. 2017; 58(2):781-96.)。所研究基因的基因名称缩写、基因名称和NCBI标识符示于表4中，并且用于qRT-PCR表达的正向和反向引物序列分别示于表5和6中。
表4
基因缩写 基因名称 NCBI ID
Smurf1 SMAD特异性E3泛素蛋白连接酶1 NM_001109598.1
Snail1 蜗牛家族转录抑制因子1 NM_053805.1
GAPDH 甘油醛-3-磷酸脱氢酶 NM_017008.4
NCad 神经钙粘蛋白 NM_031333.1
Fn 纤维结合蛋白 NM_019143.2
Col1A1 I型胶原α1链 NM_053304.1T
αSMA 肌动蛋白α2平滑肌 NM_031004.2
Ecad 上皮钙粘蛋白 NM_031334.1
MMP9 基质金属肽酶9 NM_031055.1
CTGF 结缔组织生长因子 NM_022266.2
表5
基因缩写 正向(5'-3')引物序列 SEQ ID NO.
Smurf1 AAGGCTTCAAGGCTCTGCAA 1
Snail1 CGTGTGTGGAGTTCACCTTCC 2
GAPDH AGACAGCCGCATCTTCTTGT 3
NCad CTGCCATGACCTTCTACGGA 4
Fn CCATCACTGGTCTGGAGCC 5
Col1A1 TGACTGGAAGAGCGGAGAGT 6
αSMA CTATGCTCTGCCTCATGCCA 7
Ecad CTGGACCGAGAGAGTTACCC 8
MMP9 TGAGGCCCCTACAGAGTCTT 9
CTGF GCGTGTGCACTGCCAAAGAT 10
表6
基因缩写 反向(5'-3')引物序列 SEQ ID NO.
Smurf1 AAGGCCCACACCTGCTTTAAT 11
Snail1 TTTGCCACTGTCCTCATCGG 12
GAPDH ATGACTCTACCCACGGCAAG 13
NCad TTTGCCATCCTGACAGACCC 14
Fn ACCAGTTGGGGAAGCTCATC 15
Col1A1 GATAGCGACATCGGCAGGAT 16
αSMA CTCACGCTCAGCAGTAGTCA 17
Ecad GGCACCGACCTCATTCTCAA 18
MMP9 TCCAATACCGACCGTCCTTG 19
CTGF TGGCTCGCATCATAGTTGGG 20
对于数据分析，使用2^-ΔΔCt方法来评估基因表达的相对倍数变化。使用2^-ΔΔCt方法，首先相对于管家基因GAPDH，且其次相对于未处理外植体中的相对基因表达来定量所关注的基因。
通过qRT-PCR进行的基因表达分析揭示TGFβ处理后αSMA、Col1A和Fn的mRNA转录物显著升高(图16)。两种化合物都能够下调TGFβ驱动的Col1A和Fn的上调，并且两者都能够下调αSMA表达(图17和18)，虽然实施例17下调的程度比实施例11更高。因此，似乎可能需要更高剂量的实施例11来减弱TGFβ诱导的ROS。然而，两种化合物都抑制TGFβ诱导的间充质基因上调，提示两种化合物都主动靶向Nox4介导的这些基因的调节。
糖尿病视网膜病变的链脲霉素大鼠模型
将动物维持在22-25℃下12小时的明-暗循环。可随意进食和饮水。糖尿病是在禁食8-12小时后用单剂量的溶解在柠檬酸钠(0.1 M)缓冲液中的链脲霉素(STZ, 70 mg/kg, ip,Sigma-Aldrich, Germany)诱导的(糖尿病组)。STZ注射后72小时，血糖水平＞350 mg/dl的动物被认为患糖尿病。在研究中使用雄性和雌性斯普拉格-杜勒大鼠两者。使用三个实验组，即对照组(n＝6)、糖尿病组(n＝7)和糖尿病治疗组(n＝6)。溶解在DMSO中的实施例17(10 mg/ml)作为滴眼剂施用两周，从STZ施用后两(2)天开始。在最后一次治疗后24小时，使动物安乐死，并摘除它们的眼睛。
根据Arias等人(Diabetes, 67, 321-333, 2018)进行免疫组织化学研究。简而言之，从安乐死的动物摘除的眼睛通过在4℃下在0.1 M磷酸盐缓冲液中的4%多聚甲醛中浸泡45分钟而固定。分离眼杯，并在4℃下在0.1 M磷酸盐缓冲液中的4%多聚甲醛中固定1.5小时。固定后，将组织包埋在最佳切割温度的化合物(OCT化合物，Prolabo, Leuven,Belgium)中，并在异戊烷中冷冻1分钟。收集连续的横向视网膜切片(10 μm)。
使用针对大胶质细胞标记物胶质纤维酸性蛋白(GFAP)产生的抗体。使用公共领域ImageJ 1.43m软件进行定量，计算平均灰度值[积分密度(荧光密度)/绘制面积]，并表示为对照的平均灰度值的百分比。使用GraphPad Prism v5.0 (San Diego，CA，USA)进行数据的统计学分析，并通过用Neuman-Keuls进行的单向方差分析(ANOVA)来评价组间差异。统计学显著性设定为p＜0.05。如图19所示，实施例17 (10 mg/ml)作为滴眼剂施用两周减弱了糖尿病诱导的GFAP免疫反应性的增加。
溶解性、化学和代谢稳定性以及血浆蛋白结合性质
本发明化合物的溶解性、化学和代谢稳定性以及血浆蛋白结合性质也已如下所述进行研究。
溶解度的测定
在HPLC玻璃小瓶中，将两μL测试化合物(来自10 mM DMSO储备液)在10 mM磷酸钾pH7.4中稀释100x，密封并在室温下旋转(900 rpm)孵育24小时。孵育后，将150 μL转移到锥形玻璃衬管中，并以10,000×g离心20分钟。将两μL上清液转移到96孔板中，用乙腈/H2O (60/40，体积/体积)稀释100x，并通过LC-MS/MS分析。
化学稳定性的测定
将测试化合物从10 mM DMSO移液到HPLC小瓶中，以在三个含有不同pH的缓冲液的分开的小瓶中产生2 μM的终浓度。在反应开始时，将三种不同的缓冲液与异丙醇(1:2，缓冲液:异丙醇)混合。所用的缓冲液为：pH 2 (H3PO4/KH2PO4 10 mM)、pH 7.4 (KH2PO4/K2HPO4 10mM)和pH 10 (甘氨酸/NaOH 10 mM)。在添加缓冲液或缓冲液/异丙醇之后立即(＜1分钟)向含有100 μL乙腈:H2O(60:40)和华法林(内标物，IS)的分开的板添加100 μL等分试样，密封并在-20℃下冷冻。进行这个试验2小时和20小时。在与Acquity UPLC系统偶联的XEVO TQ质谱仪上以ESI+MRM模式进行分析，在BEH C18 2×50 mm柱上分离。
代谢稳定性的测定
微粒体代谢稳定性测定利用汇集的人或动物(小鼠)物种，具有补充的辅因子(NADPH)的肝微粒体以主要促进细胞色素P450 (CYP)对目标化合物的反应性。测试化合物(1 μM孵育浓度)和微粒体(0.5 mg/ml孵育浓度)在0.1 M磷酸盐缓冲液pH 7.4中稀释，体积为150 μl。反应通过添加NADPH (1 mM)起始。孵育时间为0、5、15、40分钟，并且在每个时间点通过添加100 μL含有华法林作为IS的乙腈将反应猝灭。然后将板密封，离心并在-20℃下冷冻直到LC-MS/MS分析。
血浆蛋白结合的测定
实施例化合物在血浆中以10 μM孵育，然后使用快速平衡装置平衡透析4小时。如前所述，通过LS/MS测定蛋白结合(fu%) (Anvari E等人，见上)。
对于本发明的一些化合物获得的结果示于下文表7中。
表7
Figure DEST_PATH_IMAGE124
如从表7可以看出，本发明的一些化合物在溶解性、代谢稳定性和血浆蛋白结合方面具有令人惊奇的有利特性。
Figure IDA0002767684830000011
Figure IDA0002767684830000021
Figure IDA0002767684830000031
Figure IDA0002767684830000041

Claims (17)

1.式(I)化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐，其中
n为1至5的整数；
每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C3-C6碳环基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、C3-C6碳环氧基、C3-C6碳环氧基-C1-C3烷基、4至6元杂环基、4至6元杂环基-C1-C3烷基、羟基、羟基-C1-C3烷基、羧基、羧基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷氧基羰基-C1-C3烷基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的苯环原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自C1-C3烷基和卤素的部分取代；
R2选自C1-C6烷基、C3-C6碳环基、C3-C6碳环基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、C3-C6碳环氧基、C3-C6碳环氧基-C1-C3烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C3烷基；
R3、R4、R5和R6独立地选自H和F；
任何烷基任选被一个或多个卤素取代；并且
任何碳环基或杂环基任选被一个或多个独立地选自卤素和C1-C3烷基的部分取代；
条件是所述化合物不是：
4-丁基-N-[2-(2-乙氧基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺，
3,4-二氯-N-[2-(2-乙氧基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺，
5-溴-2-氯-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺，
5-溴-2-氯-N-[2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-苯磺酰胺，
N-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基]-4-甲基苯磺酰胺，
N-[2-(2-羟基苯基)乙基]-4-甲基苯磺酰胺，
N-(2-碘苯乙基)-4-甲基苯磺酰胺，
N-(2-溴苯乙基)-4-甲基苯磺酰胺，
4-甲基-N-(2-(2',3',4',5’-四氢-[1,1'-联苯]-2-基)乙基)苯磺酰胺，或
3-甲基-N-(2-甲基苯乙基)-4-(1H-四唑-1-基)苯磺酰胺。
2.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2选自C1-C3烷基、卤素、羟基和羟基-C1-C3烷基。
3.权利要求2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2选自C1-C3烷基、卤素和羟基。
4.权利要求3所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为羟基。
5.权利要求1-4中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C3烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、羟基、羟基-C1-C3烷基、羧基、羧基-C1-C3烷基和卤素；并且当n至少为2时，连接到苯环的相邻原子上的两个R1与它们所连接的苯环原子一起可形成4至6元非芳族环，所述非芳族环任选含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个独立地选自C1-C3烷基和卤素的部分取代。
6.权利要求1至5中任一项所述的化合物，其具有式(Ib)
Figure DEST_PATH_IMAGE002
或其药学上可接受的盐，其中
k为0或1；
m为0或1；
n为3至5的整数；
每个R1、R2、R3、R4、R5和R6如权利要求1至6中任一项所限定；并且
每个R1a独立地选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C3烷基、卤素、羟基、羟基-C1-C3烷基、羧基和羧基-C1-C3烷基；
其中任何烷基任选被一个或多个卤素取代。
7.权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中k为1。
8.权利要求6或7所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为1。
9.权利要求6至8中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R1a独立地选自C1-C3烷基、羟基、羧基和卤素。
10.权利要求9所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R1a独立地选自C1-C3烷基、羟基和卤素。
11.权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中n为3。
12.根据权利要求1所述的化合物，其选自
N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺；
N-[2-(2-氟苯基)乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺；
N-[2-(2-氟苯基)乙基]-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；
4-溴-2,6-二氯-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺；
4-溴-2,6-二氯-N-[2-(2-氟苯基)乙基]苯-1-磺酰胺；
N-[2-(2-氯苯基)乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺；
N-[2-(2-溴苯基)乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺；
4-溴-2-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]苯-1-磺酰胺；
N-[2-(2-氯苯基)乙基]-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-磺酰胺；
2,4,6-三甲基-N-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}苯-1-磺酰胺；
2-氯-6-甲基-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺；
2-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-6-甲基苯-1-磺酰胺；
2-氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]苯-1-磺酰胺；
2,4,6-三甲基-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺；
2,4,6-三甲基-N-{2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙基}苯-1-磺酰胺；
2-氯-6-甲基-N-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}苯-1-磺酰胺；
4-溴-2,6-二氯-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺；
2,4-二氯-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺；
4-溴-2,6-二氯-N-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}苯-1-磺酰胺；
4-溴-2,6-二氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]苯-1-磺酰胺；
2,6-二氯-N-[2-(2-氟苯基)乙基]苯-1-磺酰胺；
2,6-二氯-N-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}苯-1-磺酰胺；
2,6-二氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]苯-1-磺酰胺；
2,6-二氯-N-[2-(2-氟苯基)乙基]-4-(吡啶-3-基)苯-1-磺酰胺；
2,6-二氯-4-环丙基-N-[2-(2-氟苯基)乙基]苯-1-磺酰胺；
2,6-二氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-环丙基苯-1-磺酰胺；
2,6-二氯-N-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-(三氟甲基)苯-1-磺酰胺；
N-[2,2-二氟-2-(2-甲基苯基)乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺；
4-溴-2,6-二氯-N-[2,2-二氟-2-(2-甲基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺；
N-[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺；
4-溴-2,6-二氯-N-[2-(2-氯苯基)-2,2-二氟乙基]苯-1-磺酰胺；
N-[2-(2-氯苯基)乙基]-2,6-二甲基-4-(丙-2-基)苯-1-磺酰胺；
2,6-二甲基-N-[2-(2-甲基苯基)乙基]-4-(丙-2-基)苯-1-磺酰胺；
N-[2-氟-2-(2-甲基苯基)乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺；
4-溴-2,6-二氯-N-[2-氟-2-(2-甲基苯基)乙基]苯-1-磺酰胺；
N-[2-氟-2-(2-甲基苯基)乙基]-2,6-二甲基-4-(丙-2-基)苯-1-磺酰胺；
N-[2-(2-羟基苯基)乙基]-2,4,6-三甲基苯-1-磺酰胺；
4-溴-2,6-二氯-N-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯磺酰胺；
2,6-二氯-N-[2-(2-羟基苯基)乙基]-4-(三氟甲基)苯磺酰胺；
2,6-二氯-N-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯磺酰胺；
2,4-二氯-6-羟基-N-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯磺酰胺；
2,4-二氯-6-羟基-N-[2-(邻甲苯基)乙基]苯磺酰胺；
4-氯-3-羟基-N-[2-(2-羟基苯基)乙基]苯磺酰胺；
6-氯-3-羟基-N-[2-(2-羟基苯基)乙基]-2,4-二甲基-苯磺酰胺；
3,5-二氯-2-[2-(邻甲苯基)乙基氨磺酰基]苯甲酸；
N-[2-(2-氯苯基)乙基]-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯磺酰胺；
N-[2-(2-羟基苯基)乙基]-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯磺酰胺；和
4-羟基-N-[2-(2-羟基苯基)乙基]-2,6-二甲基-苯磺酰胺；
或其药学上可接受的盐。
13.药物组合物，其包含根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和任选地药学上可接受的赋形剂。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗中。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其用于治疗选自以下的病症：内分泌病症、心血管病症、呼吸病症、代谢病症、皮肤病症、骨病症、神经炎性病症、神经变性病症、肾病、生殖病症、影响眼的疾病、影响晶状体的疾病、影响内耳的病况、炎性病症、肝病、疼痛、癌症、过敏性病症、创伤、败血性休克、出血性休克、过敏性休克、胃肠系统的疾病或病症、异常血管生成、血管生成依赖性病况、肺感染、急性肺损伤、肺动脉高压、阻塞性肺病和纤维变性肺病。
16.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或药学上可接受的盐在制造用于治疗选自以下的病症的药物的用途：内分泌病症、心血管病症、呼吸病症、代谢病症、皮肤病症、骨病症、神经炎性病症、神经变性病症、肾病、生殖病症、影响眼的疾病、影响晶状体的疾病、影响内耳的病况、炎性病症、肝病、疼痛、癌症、过敏性病症、创伤、败血性休克、出血性休克、过敏性休克、胃肠系统的疾病或病症、异常血管生成、血管生成依赖性病况、肺感染、急性肺损伤、肺动脉高压、阻塞性肺病和纤维变性肺病。
17.通过向需要这样的治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至12中任一项所述的化合物，治疗选自以下的病症的方法：内分泌病症、心血管病症、呼吸病症、代谢病症、皮肤病症、骨病症、神经炎性病症、神经变性病症、肾病、生殖病症、影响眼的疾病、影响晶状体的疾病、影响内耳的病况、炎性病症、肝病、疼痛、癌症、过敏性病症、创伤、败血性休克、出血性休克、过敏性休克、胃肠系统的疾病或病症、异常血管生成、血管生成依赖性病况、肺感染、急性肺损伤、肺动脉高压、阻塞性肺病和纤维变性肺病。
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