KR20210008493A - 선택적인 nox 저해 활성을 가진 새로운 설폰아미드 유도체 - Google Patents
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Abstract
식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. 상기한 화합물은 테라피, 예를 들어 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드 포스페이트 옥시다제 4 또는 2 (Nox4 또는 Nox2) 활성과 관련있는 병태 또는 장애를 치료하는데 유용하다. 상기한 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
Description
본 발명은 새로운 설폰아미드 유도체 및 테라피 (therapy)에서의 이의 용도, 특히 니코틴아미드 아데닌 다이뉴클레오티드 포스페이트 옥시다제 4 또는 2 (Nox4 또는 Nox2)와 관련된 병태 또는 장애의 치료에서의 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 Nox4 및/또는 Nox2의 저해제인 설폰아미드 유도체, 및 이의 다양한 질환 치료, 특히 Nox4 및/또는 Nox2 활성 증가로 인해 유발되거나 또는 발생되는 질환의 치료 용도에 관한 것이다.
산화 스트레스에 대한 정의는 반응성 산소의 생성과 소거 간의 생체내 불균형이다. 세포 또는 조직에서 정상적인 레독스 상태 변화는 DNA, 단백질 및 지질 등의 세포 기전의 구성성분들을 손상시킬 수 있는 유해한 라디칼을 만들어낼 수 있다. 만일 세포 구성성분이 유전자 변화로 인해 화학적으로 변형되면, 이는 일반적으로 암 또는 기타 중증 질환의 발생을 촉진하는 것으로 여겨져 왔다.
산소 라디칼 소스 - 잠재적으로 산화 스트레스를 유발할 수 있는 산소 라디칼 (O2 -, H2O2 및 OH-)에 대해 다수의 생체내 발생인자들이 동정되었다: 미토콘드리아에서 컴플렉스 I 및 III, NADPH 옥시다제, 크산틴 옥시다제, 시토크롬 P450, 금속 이온 (코발트, 바나듐, 크로뮴, 구리 및 철), 및 레독스 순환할 수 있는 일부 유기 화합물.
일반적인 항산화제 - 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 (SOD), 카?y라제, 글루타티온 퍼옥시다제, 퍼옥시레독신 (peroxiredoxin) 및 설피레독신 (sulfiredoxin)과 같은 내인성 세포성 항산화제들이 또한 다수 존재하고 있다. 식품을 통해 공급되는 비타민 역시 유해한 산소 라디칼로부터 유기체를 보호하는 중요한 한 부분으로서 간주되고 있으며, 다수의 식품 소스에 존재하는 중요한 항산화제들에 대한 최근 발견으로 항산화제 공급원이 증가하였다.
치료제로서 항산화제 - 일부 항산화제는 질환을 예방하고 건강을 촉진하는데 도움을 줄 수 있다는 것은 매우 명백한 사실이다. 어떤 타입의 항산화제를 사용할 수 있는지는 훨씬 덜 명확하다. 천연 식품에 존재하는 다수의 항산화제들이 레독스 활성을 나타낸다. 이러한 타입의 레독스 활성 물질이 보완 의약제로서 분리 및 제공된다면 - 이는 도움이 되기 보다는 더 해로울 수 있다. 임상 실험에서, 비-타겟화된 항산제의 사용이 산소 라디칼을 광범위하게 청소하여, 효과가 없을 뿐만 아니라 심지어 해로울 수도 있는 것으로, 밝혀졌다. 이는, 건강한 사람과 다양한 질환자 등의 참가자 232,550명을 대상으로 한 67개월 간의 무작위 실험으로 진행된 연구에서 밝혀졌다 (Bjelakovic G, Nikolova D, Simonetti RG, Gluud C. Cochrane Database Syst Rev. 2008 Jul 16; (3):CD004183. Epub 2008 Jul 16). 즉, 레독스 활성을 나타내는 일반적인 항산화제는 유해한 레독스 사이클을 매개함으로써 세포 손상을 실제 가중시킬 수 있다. 다른 일반적인 항산화제는 신체 기능을 유지하는데 필요한 정상적인 생체내 세포 활동을 유해하게도 차단할 것이다.
반응성 산소의 소스 및 역할 - 점점 명확해지고 있는 사실은 염증, 2형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 다낭성 난소 증후군, 뇌졸중, 해로운 신경학적 병태 및 암과 같은 다수의 병리학적 병태들에서 반응성 산소의 과도한 생성과 축적이 유발된다는 것이며, 일반적으로 미토콘드리아에서 복합체 I 또는 III 등의 산소 라디칼이 누출되지 않고 - 오히려 이것이 산소 라디칼의 상향 조절된 강력한 생산제라기 보다는 - 정상적인 세포성 신호 전달 시스템의 일부라는 것이다. 즉, 산화 스트레스의 정의가 DNA, 단백질 또는 지질을 비가역적으로 변형시키는 산소 라디칼이어야 하는 것은 아니만, "정상적인" 신호 전달로 상향 조절되어 궁극적으로 다른 조직 및 전신 기능을 변형시킬 수 있는 불균형이 세포 수준에서 발생한다면, 점점 개입하게 된다. 전형적인 이러한 예는 혈관 질환, 2형 당뇨병, 뇌졸중, 신장병증, 신경병증, 심부전 및 개시 인자로서 인슐린 내성으로 인한 뇌졸중과 관련있는 대사 증후군이다 (Reaven, "Role of insulin resistance in human disease", Diabetes 37(12), 1988). 인슐린 내성 그 자체는 또한 에너지를 선택적으로 적합한 수용 장기로 저장을 지시하기 위한 툴로서 정상적인 신체 기능의 일환이다. 그러나, 대사 변화, 예를 들어 과식 또는 ob/ob-마우스에서와 같이 렙틴 기능 장애 또는 성장 호르몬 과다 생산을 동반한 말단비대증과 같은 기타 장애가 생기면, 대사 증후군과 연관된 장기 부전을 유발할 수 있는 통제되지 않는 인슐린 내성을 동반한 유해한 병태를 유발할 것이다. 통제되지 않은 인슐린 내성의 공통 분모는 국소 및 전신성 산소 라디칼의 과잉 생성이다 (Houstis et al., Nature 440, 2006; Katakam et al., J cereb blood Flow Metab, 2012 Jan 11).
이러한 과잉 생성되는 가장 흥미로운 후보물질들 중 하나는 NADPH 옥시다제 (Nox)로 언급되는 막관통 단백질 (효소) 패밀리이다. Nox는 7종의 패밀리 멤버들이 동정되었으며 (Nox 1-5 및 Duox 1-2), 이는 반응성 산소의 주요 또는 결정적인 소스로서 매우 흔히 인지되고 있고, 또한 증식 (Brar et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 282, 2002), 생장 (Brar et al., Am J Physiol Cell Physiol, 282, 2002), 섬유증 (Grewal et al., Am J Physiol, 276, 1999), 이동 (Sundaresan et al., Science, 270, 1995), 세포자살 (Lundqvist-Gustafsson et al., J Leukoc Biol, 65, 1999), 분화 (Steinbeck et al., J Cell Physiol, 176, 1998), 세포골격 재배열 (Wu et al., J Virol, 78, 2004) 및 수축 (Rueckschloss et al., Exp Gerontol, 45, 2010) 등의 정상적인 세포 신호 전달 시스템의 일환으로서 다수의 세포성 현상들에서 중요한 역할을 담당한다.
NADPH 옥시다제 및 질환 - NADPH 옥시다제 활성이 저하된 일부 유전자 병증들이 동정되었으며 - Nox2 결함은 미생물 공격을 중화하여 사멸시키는 면역 반응을 떨어뜨리고 (만성 육아종성 질환) - 내이에서의 Nox 결함은 중력 감지 결함을 유발하고, 갑상선에서 효소 활성에 결함이 있는 듀얼 NADPH 옥시다제 Duox2는 갑상선 기능 저하를 유발한다.
그러나, 기하급수적으로 증가하는 것으로 또한 보이는 훨씬 많은 간행물 리스트, 즉 Nox 활성 증가가 다수 질환들의 일부 또는 심지어 원인이라는 강력한 증거들이 존재한다 (Lambeth JD, Review Article "Nox enzymes, ROS , and chronic disease: An example of antagonistic pleiotropy ", Free Radical Biology & Medicine 43, 2007; Takac I et al., "The Nox Family of NADPH Oxidases: Friend or Foe of the Vascular System", Curr Hypertens Rep. 2011 Nov 10; Montezano AC, "Novel Nox homologues in the vasculature: focusing on Nox4 and Nox5", Clin Sci London 2011; Bedard K et al., "The Nox family of ROS-generating NADPH oxidases: physiology and pathophysiology" Physiol Rev. 2007; Camici M et al., "Obesity-related glomerulopathy and podocyte injury: a mini review", Front Biosci 2012; Nabeebaccus A et al., "NADPH oxidases and cardiac remodeling" Heart Fai Rev. 2011; Kuroda J et al., "NADPH oxidase and cardiac failure"J Cardiovasc Transl Res. 2010; Kuroda J et al., "NADPH oxidase 4 is a major source of oxidative stress in the failing heart" Proc Natl Acad Sci USA 2010; Maejima Y et al., "Regulation of myocardial growth and death by NADPH oxidase" J Mol Cell Cardiol. 2011; Barnes JL et al., "Myofibroblst differentiation during fibrosis: role of NADPH oxidases " Kidney international, 2011; Alison Cave "Selective targeting of NADPH oxidase for cardiovascular protection" Current Opinion in Pharmacology 2009; Albert van der Vliet "Nox enzymes in allergic airway inflammation" Biochimica et Biophysica Acta 1810, 2011; Pendyala S et al., "Redox regulation of Nox proteins" Respiratory Physiology & Neurobiology 174, 2010; Nair D et al., "Intermittent Hypoxia -Induced Cognitive Deficits Are Mediated by NADPH oxidase Activity in a Murine Model of Sleep Apnea" PLoS ONE, vol. 6, Issue 5, May 2011; Chia-Hung Hsieh et al., "NADPH oxidase Subunit 4-Mediated Reactive Oxygen species Contribute to Cycling Hypoxia-Promoted Tumor Progression in Glioblastoma Multiforme" PloS ONE, vol 6, issue 9, September 2011; Sedeek M et al., "Molecular mechanisms of hypertension: role of nox family NADPH oxidase" Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2009; Augusto C et al., "Novel Nox homologues in the vasculature : focusing on Nox4 and Nox5 " Clinical Science 2011; Briones AM et al., "Differential regulation of Nox1, Nox2 and Nox4 in vascular smooth muscle cells from WKY and SHR" Journal of the American Society of Hypertension 5:3, 2011).
Nox 효소, 특히 Nox4는 폐 섬유증에서 상당히 관여하는 것으로 최근에 밝혀졌다. 산화 스트레스가 폐 섬유증뿐 아니라 복수의 장기 시스템에서 섬유증의 병리학적 발병에 중요한 역할을 담당함을 시사하는 증거들이 상당히 증가하고 있어 Kuwano K, Nakashima N, Inoshima I, Hagimoto N, Fujita M, Yoshimi M, Maeyama T, Hamada N, Watanabe K, Hara N (2003) Oxidative stress in lung epithelial cells from patients with idiopathic interstitial pneumonias. Eur Respir J 21:232-240), 섬유증에서 산화 스트레스의 역할은 잘 인지되어 있다 (Kinnula VL, Fattman CL, Tan RJ, Oury TD (2005) Oxidative stress in pulmonary fibrosis: a possible role for redox modulatory therapy. Am J Respir Crit Care Med 172:417-422). 따라서, Nox 효소, 특히 Nox4는 폐 감염, 급성 폐 손상, 폐 동맥 고혈압, 폐색성 폐 장애, 섬유성 폐 질환 및 폐암에도 관여하는 것으로 보인다.
NADPH 옥시다제 이소엔자임 , 유사성, 차이 및 기능 - (동정된) NADPH 옥시다제의 이소-엔자임 7종 모두 NADPH와 FAD 결합부, 그리고 막관통 도메인 6개를 가진다는 점에서, 그리고 2개의 헴 복합체를 함유한다는 점에서 비슷하다. NADPH 옥시다제 형태들 모두 동일한 기본 기전을 이용해 반응성 산소를 생성하지만, 세포내 국재성 (localizations)과 작용 방식 측면에서는 상당한 차이를 보인다. 효소적 Nox-패밀리에 의해 생성되는 반응성 산소 종은 슈퍼옥시드 O2 - 또는 과산화수소 H2O2이다.
Nox1과 2는 구성적으로 p22phox에 결합하여 효소 복합체를 활성화한다. Nox1의 완전한 활성에는 Rac, p47phox, p67phox와 같은 다른 성분들이 요구된다. Nox2는 완전히 활성화되기 위해 Rac, p40phox, p47phox 및 p67phox가 필요하다. Nox1 및 2는 활성화되면 O2 -를 생성한다.
또한, Nox3는 사이토졸 단백질의 조립 및 활성화에 필수적이다 (Cheng et al., J Biol Chem, 279(33), 2004).
Nox4는 역시 p22phox와 조합되며, 이러한 형태에서 구성적으로 활성을 나타낸다. 그러나, Nox4 활성은 - 조립 또는 활성화를 통해서가 아닌 - 발현을 통해 조절되는데, 이런 점에서 이 이소형은 다른 이소형과 구분된다 (Serrander et al., Biochem J. 406, 2007). Nox4는, 유도되면, 일반적으로 Nox1 및 2보다 높은 수준으로 발현된다 (Ago et al., Circulation, 109, 2004). Nox4는 다른 Nox-변이체처럼 O2 - 대신 H2O2를 주로 생성하는 것으로 보인다 (Takac et al., J. Biol. Chem. 286, 2011). H2O2는 막을 통과하는 능력을 가지고 있고 반감기가 매우 짧은 O2 -보다 더 멀리 작용하기 때문에, 이런 이소형이 독특하게 보인다.
Nox5, Doux1 및 Doux2는 Ca2 +에 의해 활성화된다 (De Deken, Wang et al., J.Biol Chem., 275(30), 2000).
Nox4는 유도될 때까지 매우 낮은 수준임에도 불구하고 다수의 세포 타입들에서 도처에서 발현된다. 그러나, 이것은 주로 신장, 내피 세포, 외막 섬유모세포, 태반, 평활근 세포, 파골세포에서 발견되며, 종양에서 발현되는 지배적인 Nox이다 (Chamseddine et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol. 285, 2003; Ellmark et al., Cardiovasc Res. 65, 2005; Van Buul et al., Antioxid Redox Signal. 7, 2005; Kawahara et al., BMC Evol Biol. 7, 2007; Krause et al., Jpn J Infect is. 57(5), 2004; Griendling, Antioxid Redox Signal. 8(9), 2006). Nox4는 유방암 세포주 및 원발성 유방 종양 대부분에서 과다 발현되는 것으로 밝혀졌다. 이미 형질변환된 유방 종양 세포에서 Nox4의 과다 발현이 종양형성 (tumorigenicity)을 강화하는 것으로 밝혀졌으며, Nox4는 미토콘드리아에서 동정되었다. Nox4는 유방암을 치료하기 위한 타겟으로서 제안되었다 (Graham et al., Cancer Biol Ther 10(3), 2010). Nox4는 대사 리프로그래밍에 참여하여 암의 약물 내성을 유발하고, 따라서 잠재적인 치료학적 타겟이 되는 미토콘드리아 에너제틱 센서로서 중요한 것으로 보고된 바 있다 (Shanmugasundaram et al., Nat Comm. 2017 Oct 19;8(1):997). 시스플라틴을 이용한 암 치료에서 유발되는 급성 신장 상해에서, ROS-매개된 프로그래밍된 세포 사멸 및 염증을 통한 Nox4의 유해한 역할도 보고된 바 있다 (Lab Invest. 2018 Jan;98(1):63-78).
허혈증-재관류 상해는 일시적인 혈류 감소와 이후 혈류 복구 (재관류)에 따라 뒤따르는 염증 과정의 결과이다. 신장 허혈증-재관류 상해는 급성 신장 상해, 환자 이환 및 사망으로 이어지는 신부전의 주 요인이다. 세포괴사 및 세포자살에 의한 관 세포 (tubular cell)의 사멸이 신장 허혈증-재관류 상해의 주된 특징이며, Nox4 및 Nox2가 병인에 잠재적인 역할을 담당한다 (Simone et al., Free Radic Biol Med 2014 Sep;74:263-73).
Nox4는 뇌 혈관 내피 세포에서 TNF-α에 의해 유발되는 세포자살 및 산화 스트레스를 매개한다 (Basuroy et al., Am J Physiol Cell Physiol vol. 296, 2009). 허혈성 뇌졸중 발생 후 이의 부작용이 동물 모델 및 인간 조직에서 잘 입증되어 있다. Nox4의 넉아웃 실험에서 뉴런 손상 영역이 현저하게 줄어들었다 (Sedwick, PLos Biology, vol.8 issue 9, 2010; Kleinschnitz et al., vol.8 issue 9, 2010).
미세혈관 및 제정맥 내피 세포 둘다에서의 넉다운 및 과다 발현 실험들을 통해, Nox4 활성 증가가 내피 세포의 증식 및 이동에 중요한 역할을 한다는 것이 입증되었다 (Datla et al., Arterioscler Throm Vasc Biol. 27(11), 2007). 먼저, Nox2는 당뇨병에서 혈관형성 결함의 원인으로 간주되었지만, Nox4로 관심이 옮겨졌다 (Zhang et al., PNAS, 107, 2010; Garriodo-Urbani et al., Plos One 2011; Takac et al., Curr Hypertens Rep, 14, 2012).
또한, Nox4는 폐 섬유증의 발생시 상피 세포의 사멸에 결정적인 역할을 담당한다 (Camesecchi et al., Antiox Redox Signal. 1:15(3), 2011).
siRNA-매개의 Nox4 넉다운이 메산지움 세포 (mesangial cells) 및 신장 피질로부터 정제된 미토콘드리아에서 NADPH 옥시다제 활성을 현저하게 감소시킨다는 것도 또한 입증되었다. 넉다운은 글루코스-유도된 미토콘드리아의 슈퍼옥사이드 생성을 차단하였다. Nox4는 당뇨병에서 세포 상해 및 미토콘드리아 기능부전을 유발할 수 있는 산화 스트레스에 대한 중추적인 매개인자로서 작용하는 것으로 시사되었다 (Block et al., PNAS vol. 106, no. 34, 2009).
또한, Nox4는 랫의 식이-유도성 비만에서 전신적으로 상향 조절되는 것으로 확인되었다 (Jiang, redox rep, 16(6), 2011). 추가적인 연구에서는, 특정 Nox4 저해제가 고 지방식이-C57BL/6 마우스에서 글루코스 불내성을 해결하는 것으로 입증되었으며, 이들 저해제는 팔미테이트와 조합된 고 농도의 글루코스에 노출된 인간 섬 세포를 보호하는 것으로 또한 밝혀졌다 (Anvari E et al., Free Radical Res. 2015; 49 (11): 1308-18; Wang et al., PLoS One, 2018 Sep 28; 13(9)).
Nox4는 심장 장애 발병과 밀접하게 연관되어 있다 (Nabeebaccus A et al. "NADPH oxidases and cardiac remodeling" Heart Fai Rev. 2011; Kuroda J et al., "NADPH oxidases and cardiac failure Cardiovasc Transl Res. 2010; Kuroda J et al., "NADPH oxidases 4 is a major source of oxidative stress in the failing heart" Proc Natl Acad Sci USA 2010). 미토콘드리아 Nox4 활성 증가와 "노화 심장"의 기능부전 간의 연관성도 제시되어 있다 (Tetsuro Ago et al., AGING, December 2010, vol.2 No 12).
세포외 기질의 축적은 만성적인 신장 질환의 병리학에 기여한다. 성장인자 IGF-I 활성은 이러한 과정에 주요 기여인자이고, Nox4는 이 과정의 매개인자이다 (New et al., Am J Physiol Cell Physiol. 302(1), 2012). 장기간의 레닌-안지오텐신 활성화와 신장 손상 시스템의 진행 간에 연관성이 잘 확립되어 있으며, 이러한 과정에 Nox4와 안지오텐신 II는 협력 인자이다 (Chen et al., Mol Cell Biol. 2012).
당뇨병성 망막병증 (DR)은 중증 당뇨병 합병증 중 하나이다. DR은 전세계적으로 시력-상실의 주 요인이자 실명의 원인이며, 당뇨병, 고혈당증 및 고혈압의 장기적인 지속과 밀접하게 연관되어 있다 (Wong et al, Nat Rev Dis Primers, 2016 Mar 17;2: 16012). DR의 병인이 완전히 명확한 것은 아니다. 미세 혈관의 증식 증가가 개시 단계로 간주되고는 있지만 (Antonetti et al., N Engl. J Med 2012 mar 29; 366(13):1227-39), 증거는 전임상에서 미세혈관 변화에 앞서 신경변성이 발생할 수 있음을 시사하였다 (Carpineto et al., Eye (Lond). 2016 May; 30(5): 673-9).
NADPH 옥시다제는 당뇨병성 망막증을 치료하는데 잠재적인 타겟으로 간주되며, 특히 이소형 Nox4가 망막 세포 손상과 관련되어 있다 (Peng et al., "Diabetic retinopathy: Focus on NADPH oxidase and its potential as therapeutic target" Eur J Pharmacol. 2019 Apr 19;853:381-387; Jiao et al., "Activation of the Notch-Nox4-reactive oxygen species signaling pathway induces cell death in high glucose-treated human retinal endothelial cells". Mol Med Rep. 2019 Jan; 19(1):667).
급성의 집중적인 인슐린 요법은 Nox4에 의해 매개되는 당뇨병성 망막증을 일시적으로 악화시킨다 (Poulaki V et al., "Acute intensive insulin therapy exacerbates diabetic blood-retinal breakdown via hypoxia-inducible factor-1 alpha and VEGF, J Clin Invest 109: 805-815, 2002; Meng et al., "NADPH Oxidase 4 mediates insulin-Stimulated HIF-1 a and VEGF Expression, and Angiogenesis in Vitro", PLoS One, Oct 2012, vol 7, issue 10).
섬유증 질환은 근섬유모세포의 출현 및 세포외 기질의 과다 축적과, 그에 따른 조직 수축과 기능 장애가 특징이다. 근섬유모세포는 섬유모세포가 근섬유모세포로 변환됨으로써 생성되며, 일부 조직의 경우에는 상피 세포가 그 표현형이 간엽 세포와 더 비슷하게 달라지는 과정인 상피-간엽 이행 (EMT)을 통해 만들어지는데, 이 과정에서 형질전환 성장인자 β (TGFβ)가 중추적인 역할을 수행하는 것으로 생각된다. 최근, 몇가지 연구들에서, 상피-간엽 이행 (EMT)이 신장 (Zeisberg M, et al., Nat Med. 2003;9:964-968), 폐 (Kim KK et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103:13180-13185) 및 간 (Zeisberg M, et al., J Biol Chem. 2007;282:23337-23347)의 다양한 섬유증 질환에 기여하는 것으로 보고되었다. Saika S 등 (Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. 2008 Mar;8(1):69-76)은, 눈 조직 섬유증을 예방하기 위한 치료학적 타겟으로서 EMT를 제안하였다. 또한, EMT는 인간 눈의 만성 이식 편대 숙주 질환과도 연관되어 있다 (Ogawa Y, et al. Epithelial mesenchymal transition in human ocular chronic graft-versus-host disease. Am J Pathol. 2009;175(6):2372-2381).
아울러, 증식성 유리체망막병증 (PVR)은 망막 박리 (RD)의 합병증으로서, RD 치료 후 수술 실패의 주요 원인이다. PVR은 박리된 망막 상에 섬유성 조직이 형성되는 것을 특징으로 하는 질환으로, 이것이 망막의 재부착을 방해하여, 잠재적으로 실명을 유발할 수 있다. 망막 색소 상피 (RPE) 세포는 섬유성 막의 주 성분으로, 상피-간엽 이행 (EMT)을 통해 섬유모세포-유사 세포로 변환된다. RPE 세포는 정상적인 생리학적 조건에서 Nox (예, Nox2 및 4)를 발현하는 것으로 입증되어 있다. 결론적으로, Nox 저해제는 PVR을 치료 및 예방하는데 잠재적인 용도를 가질 수 있는 것으로 제시되어 있다 (Jing Y. et al., Int J Mol Med. 2018 Jul; 42(1): 123-130).
랫 수정체 상피 외식편에서 상피-간엽 이행 (EMT)에 대해 잘 확립된 시험관내 모델을 이용하여 (Hales AM et al., Investigative ophthalmology & visual science. 1995;36(8):1709-13; Liu J, et al., Investigative ophthalmology & visual science. 1994;35(2):388-401), TGFβ가 Nox4 발현을 상향 조절할 수 있으며, 반응성 산소 종 (ROS)을 동시에 생성할 수 있다는 것이 이미 밝혀졌다 (Das SJ, Investigative ophthalmology & visual science. 2016;57(8):3665-73). 나아가, Nox4의 활성을 Nox4 및 Nox2 선택 저해제를 사용해 약리학적으로 저해하면, EMT의 진행이 지연되고, 또한 근섬유모세포 마커인 αSMA (alpha Smooth-Muscle-Actin)의 발현이 중단되는 것으로 밝혀졌다 (Das SJ, et al., vide supra).
외상성 뇌 손상 (TBI)은 전세계적으로 사망 및 신체 장애의 주요 원인이다. 따라서, 신경보호제에 대한 필요성이 상당한 편이다. TBI 병리는 처음 상해 발생 후 수분 내지 수년간 진행된다. 산화 스트레스는 이차 손상 기전의 복잡한 케스케이드에서 주요 원동력으로 작용하며, 신경 퇴행과 신경 염증에 크게 기여한다. Nox2 및 Nox4에 대한 결손 연구에서, 이들 타겟이 산화 스트레스를 감소시키고, 신경 염증을 약화하며, 뉴런을 보호하고, 대상의 기능적인 성능 (function capacity)을 보존하는 것으로 밝혀졌다 (Ma et al., "NADPH oxidase 2 regulates NLRP3 inflammasome activation in the brain after traumatic brain injury", Oxid Med. Cell Longev. 2017 60576009; Dohi et al., "Gp91phox(Nox2) in classical activated microglia exacerbates traumatic brain injury", J Neuroinflamm. 7 (2010) 41; Wang et al., "Regulatory role of NADPH oxidase 2 in the polarization dynamics and neurotoxicity of microglia/macrophages after traumatic brain injury". Free Radic. Biol. Med. 113 (2017) 119-131; Kumar et al., "Nox2 drives M1-like microglia/macrophage activation and neurodegeneration following experimental traumatic brain injury", Brain Behav. Immun. 58 (2016) 291-309); Ma et al., "Deletion of NADPH oxidase 4 reduces severity of traumatic brain injury, Free Radic. Biol. Med. 117 (2018) 66-75; Lo et al., "NADPH oxidase inhibition improves neurological outcomes in surgical-induced brain injury", Neurosci. Lett. 414 (2007) 228-232; Chadran et al., "A combination antioxidant therapy to inhibit Nox2 and activate Nrf2 decreases secondary brain damage and improves functional recovery after traumatic brain injury" J. Cereb. Blood Flow. Metab. (2017)).
전술한 내용으로부터, Nox 효소, 특히 Nox2 및 Nox4는 생체에서 몇가지 기능을 담당하며, 또한 다양한 장애들에 관여할 수 있는 것으로 보인다. 이러한 질환 및 장애의 예로는 심혈관 장애, 호흡기 장애, 대사 장애, 내분비 장애, 피부 장애, 골 장애, 신경염증성 및/또는 신경퇴행성 장애, 신장 질환, 생식기 장애, 눈 및/또는 수정체에 영향을 미치는 질환 및/또는 내이에 영향을 미치는 병태, 염증성 장애, 간 질환, 통증, 암, 알레르기성 장애, 외상성 두부 손상과 같은 외상, 패혈증 쇼크, 출혈성 쇼크, 과민성 쇼크, 위장계 질환 또는 장애, 혈관신생, 혈관신생-의존적인 병태가 있다. 또한, 특히 Nox4는 이러한 장애에 관여하는 것으로 밝혀진 것으로 보인다. 따라서, Nox를 저해할 수 있는 화합물, 특히 Nox4를 선택적으로 저해할 수 있는 화합물은 Nox 효소, 특히 Nox2 및 Nox4와 관련된 질환 및 장애를 치료하는 용도로 상당한 관심을 끌 것으로 보인다.
전술한 바와 같이, Nox4는 다른 질환들 중에서도 특히 뇌졸중에 관여한다. 뇌졸중은 전세계적으로 2번째를 차지하는 주요 사망 요인으로, 생존자는 대개 사회 생활에 영향을 미치는 심각한 인지 장애뿐 아니라 업무 수행에 장애를 갖게 된다. 이는, 환자와 가까운 인척에게 고통을 줄 뿐만 아니라, 사회 의료 시스템에도 막대한 비용을 전가한다. 뇌졸중 환자에 대한 새로운 효과적인 치료가 없다면, 뇌졸중 환자를 돌보는데 드는 비용은 향후 45년간 미국에서만도 2조 2천억 달러를 넘어서게 될 것이다.
뇌졸중은 2가지 주 카테고리로 분류된다: 혈액 공급의 중단을 초래하는 허혈성과 혈관의 파열로 인해 발생되는 출혈성. 이 둘다 혈액 공급 장애로 인한 급속한 뇌 기능 저하를 유발한다. 허혈성 뇌졸중이 가장 일반적인 형태이며 사례의 87%를 차지하는 반면, 9%는 뇌내 뇌출혈이 원인이고, 나머지 4%는 지주막하 출혈이 원인이다.
허혈성 뇌졸중의 병리생리학적 특성은 복잡하며, 환자의 회복은 뉴런 조직이 혈액 공급을 받지 못한 시간 길이에 따라 결정된다. 산소 공급이 3시간 이상 중단되면 뇌 조직은 비가역적으로 손상된다. 병리생리학적 특성으로는 흥분독성 기전 (excitotoxicity mechanism), 염증성 경로, 산화적 손상, 이온 불균형, 세포자살, 혈관신생 및 내인성 뉴런 보호를 포함한다. 아울러, 백혈구가 혈액 복구를 통해 기존에 저-관류된 영역으로 다시 유입되면, 이것이 작은 혈관을 막아 추가적인 허혈증을 유발할 수도 있다.
뇌졸중을 관리하기 위한 여러가지 전략은 예방적 치료가 필요한 위험군을 식별하고, 증거에 기반한 임상 실무를 개발, 구현 및 보급하여, 허혈성 뇌졸중 발작이 발생한 후 결과를 개선하는데 근간이 되는 초기 치료와 더불어 지속적인 관리를 통한 뇌졸중 관리 표준을 확립하는 것이다.
오늘날 허가된 치료법 2가지 중 한가지는 혈전 용해를 유도하는 조직 플라스미노겐 활성제 (tPA)를 정맥내 투여하는 것으로, 이 물질이 혈전을 제거하여, 뇌 조직으로의 혈액 공급을 회복시킬 수 있다. 다른 방법은 기계적으로 혈전을 제거하여, 혈액 공급을 복구하는 방법이다. 다른 접근 방식은 연구 초기 단계이며, 몇며은 임상 실험 중에 있다. 흥미를 끄는 새로운 가능성 있는 요법은 허혈성 뇌를 냉각시키는 신경보호제를 투여하고, 막힌 동맥에 다시 혈액이 흐르게 하기 위해 스텐트를 사용하는 것이다.
따라서, 허혈성 뇌졸중의 치료 방법은 일반적으로 혈류로부터 기계적인 방해물 (혈전)을, 예를 들어 조직 플라스미노겐 활성제 (tPA)의 정맥내 투여에 의해 제거하는 것을 포함한다. 혈류로부터 기계적 방해물의 제거를, 투여 전 또는 투여 후 신경보호제과 조합하는 것이, 세포자살을 비롯한 비가역적인 상해로부터 뇌의 허혈성 뉴런을 구제하는데 도움이 될 수 있을 것으로 보인다. 그러나, 현재까지 뇌졸중을 성공적으로 치료하기 위한 신경보호제는 제공된 바 없다. 이에, 허혈성 뇌에서 개선된 뇌졸중 치료, 특히 신경보호제를 바람직하게는 혈전 제거와 조합하여 투여함으로써, 개선된 치료를 제공하기 위한 필요성은 여전히 존재하는 것으로 보인다.
Nox2는 말초 동맥 질환 (Loffredo L. et al., Int J Cardiol 2013; 165: 184-192), 급성 심근경색 (Krijnen PA, et al., J Clin Pathol 2003; 56: 194-199) 및 신경퇴행성 장애 (Sorce S.; Antioxid Redox Signal 2009; 11: 2481-2504), 당뇨병성 망막증에서 혈관 손상 (Rojas, M. et al. PLOS ONE. 8 (12): e84357)과 같은 다양한 인간 병증에 참여하는 것으로 알려져 있다. 나아가, Schiavone S 등은 Translational Psychiatry volume 6, page e813 (2016)에서 뇌에서 Nox2-유래 산화 스트레스 증가가 신경병리학적 경로에 관여하여 자살 거동으로 이어질 수 있다는 증거를 제시하였다.
국제 특허 출원번호 PCT/EP2015/079586 (WO 2016/096720)에는 Nox 저해제, 특히 Nox4 저해제인 특정 설폰아미드 유도체가 개시되어 있다. 국제 특허 출원번호 PCT/US2006/049117 (WO 2007/076055)에는 프로테이나제 활성화된 수용체 길항제로서 몇가지 설폰아미드 유도체가 개시되어 있으며, 화합물 2종 4-부틸-N-[2-(2-에톡시페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드 및 3,4-다이클로로-N-[2-(2-에톡시페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드가 언급되어 있다. Fernαndez D. 등은 European Journal of Medicinal Chemistry vol. 44, (2009), 3266-3271에서, 염기성 메탈로카르복시펩티다제의 저해제로서 검사한 5원성 헤테로사이클릭 화합물을 개시하였으며, 화합물 3-메틸-N-(2-메틸펜에틸)-4-(1H-테트라졸-1-일)벤젠설폰아미드가 언급되어 있다.
설폰아미드는 또한 합성 중간산물로도 언급된 바 있다. 즉, 이러한 목적으로 미국 특허 출원번호 12/357,725 (공개번호 2009/0176804)에는 5-브로모-2-클로로-N-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-벤젠설폰아미드 및 5-브로모-2-클로로-N-[2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-벤젠설폰아미드가 개시되어 있으며; 미국 특허 출원번호 11/862,818 (공개번호 2008/0090821)에는 N-[2-(2-메톡시페닐)-에틸]-4-메틸벤젠설폰아미드 및 N-[2-(2-하이드록시페닐)에틸]-4-메틸벤젠설폰아미드가 개시되어 있고; N-(2-요오도펜에틸)-4-메틸벤젠설폰아미드는 Aronica L. 등에 의해 Eur. J. Org. Chem. 2017, 955-963에서 언급되었고; N-(2-브로모펜에틸)-4-메틸벤젠설폰아미드는 Priebbenow D. 등에 의해 Tetrahedron 53 (2012), 1468-1471에서 언급되었고; Henderson L. 등은 Tetrahedron 53 (2012), 4657-4660에서 4-메틸-N-(2-(2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)에틸)벤젠설폰아미드를 언급하였다.
전술한 바와 같이, 일부 설폰아미드 유도체는 이전에 Nox4 저해제로서의 용도가 언급된 바 있다. 그러나, 바람직하게는 Nox 패밀리에 속하는 하나 이상의 다른 효소에 비해 Nocx4에 대해 높은 선택성을 겸비한, 개선된 Nox4 저해 활성을 가진 화합물은 여전히 필요한 실정이다. 이에, 본 발명자들은 놀랍게도 높은 Nox4 저해 활성을 가지며; 유익하게는 Nox4에 대해 매우 높은 선택성을 겸비한, 새로운 설폰아미드 유도체를 동정하게 되었다. 이러한 특징은 Nox4 활성이 관여하는 장애, 예를 들어 본원에 전술한 임의 장애를 치료하는데 있어 본 발명의 화합물의 사용을 가능케할 수 있다.
또한, 본 발명자들은, 본원에 제공된 일부 설폰아미드 유도체가 유익하게는 Nox2에 대한 고 선택성을 겸비한 높은 Nox2 저해 활성을 가지고 있다는 것을, 놀랍게도 알게 되었다. 이러한 활성은 Nox2 활성이 관여하는 장애, 예를 들어 본원에 전술한 임의 장애를 치료하는데 있어 본 발명의 화합물의 사용을 가능케할 수 있다.
일부 구현예에서, 유익하게는 Nox 패밀리의 다른 구성원에 비해 Nox2 및 Nox4에 대해 높은 선택성을 겸비한, Nox2 및 Nox4 활성 둘다를 가진 화합물을 제공한다. 즉, 일부 구현예에서, Nox2 및 Nox4 중 하나 이상을 저해할 수 있으며 다른 Nox 효소, 예를 들어 Nox1, Nox3 및 Nox5 중 하나 이상에 비해 Nox2 및 Nox4 중 하나 이상에 대해 높은 선택성을 가진, 화합물을 제공한다. 유익한 일부 구현예에서, Nox2 및 Nox4 둘다를 저해할 수 있으며 다른 Nox 효소에 비해 Nox2 및 Nox4 둘다에 대해 높은 선택성을 가진 화합물을 제공한다.
유익하게는, 본 발명의 화합물의 선택적인 Nox2 및/또는 Nox4 저해 활성은, 또한, 바람직하게는 크산틴 옥시다제 또는 글루코스 옥시다제의 저해 결핍 및 내부 레독스 활성 (inner redox activity)의 결핍을 수반할 수 있다.
이에, 제1 측면은 식 (I)에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
상기 식에서,
n는 1-5의 정수이고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, C3-C6 카보사이클릴옥시, C3-C6 카보사이클릴옥시-C1-C3 알킬, 4-6원성 헤테로사이클릴, 4-6원성 헤테로사이클릴-C1-C3 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-C3 알킬, 카르복시, 카르복시-C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 부착된 원자와 함께, 선택적으로 하나 이상의 이종원자를 포함하고 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있으며;
R2는 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, C3-C6 카보사이클릴옥시, C3-C6 카보사이클릴옥시-C1-C3 알킬, 할로겐, 하이드록시 및 하이드록시-C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
임의의 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 및
임의의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 독립적으로 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환되되,
단, 상기 화합물은 하기가 아니다:
4-부틸-N-[2-(2-에톡시페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드,
3,4-다이클로로-N-[2-(2-에톡시페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드,
5-브로모-2-클로로-N-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-벤젠설폰아미드,
5-브로모-2-클로로-N-[2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-벤젠설폰아미드,
N-[2-(2-메톡시페닐)-에틸]-4-메틸벤젠설폰아미드,
N-[2-(2-하이드록시페닐)에틸]-4-메틸벤젠설폰아미드,
N-(2-요오도펜에틸)-4-메틸벤젠설폰아미드,
N-(2-브로모펜에틸)-4-메틸벤젠설폰아미드,
4-메틸-N-(2-(2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)에틸)벤젠설폰아미드, 또는
3-메틸-N-(2-메틸펜에틸)-4-(1H-테트라졸-1-일)벤젠설폰아미드.
추가적인 측면은 테라피에 사용하기 위한 본원에 정의된 식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 테라피는 인간 환자에 대한 치료를 의미하며, 즉, 식 (I)의 화합물은 인간 (약학적)에 사용하기 위한 것이다. 일부 다른 구현예에서, 테라피는 애완 동물과 같은 인간이 아닌 포유류에 대한 치료를 의미하며, 즉, 약학적 용도는 수의학적 타입이다.
다른 측면에서, 식 (I)의 화합물 또는 상기한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 인간에게 사용하기 위한 것이며, 즉 인간 개체를 치료하기 위한 것이다. 일부 다른 구현예에서, 약학적 조성물은 예를 들어 개 또는 고양이와 같은 동물을 치료하는데 적합한, 수의학적 조성물이다.
일 측면에서, Nox2 및 Nox4 중 하나 이상 (즉, 하나 또는 둘다)의 활성 증가와 관련있는, 예를 들어 이에 의해 유발 또는 발생되는, 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
다른 측면에서, Nox4 활성 증가와 관련있는, 예를 들어 이에 의해 유발 또는 발생되는, 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. Nox4 활성과 관련된 병태 및 장애의 예는 Nox4와 관련있거나 또는 이에 의해 매개되는 전술한 것, 예를 들어, 내분비 장애, 심혈관 장애, 호흡기 장애, 대사 장애, 피부 장애, 골 장애, 신경염증성 및/또는 신경퇴행성 장애, 신장 질환, 생식기 장애, 눈 및/또는 수정체에 영향을 미치는 질환 및/또는 내이에 영향을 미치는 병태, 염증성 장애, 간 질환, 통증, 암, 알레르기성 장애, 외상, 패혈증 쇼크, 출혈성 쇼크, 과민성 쇼크, 위장계 질환 또는 장애, 비정상적인 혈관신생 및 혈관신생-의존적인 병태, 폐 감염증, 급성 폐 손상, 폐 동맥 고혈압, 폐색성 폐 장애 및 폐 섬유증 질환으로부터 선택되는 병태 및 장애이다.
다른 측면에서, Nox2 활성 증가와 관련있는, 예를 들어 이에 의해 유발 또는 발생되는, 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. Nox2 활성과 관련된 병태 및 장애의 예는 Nox2와 관련있거나 또는 이에 의해 매개되는 전술한 것, 예를 들어 말초 동맥 질환, 급성 심근경색 및 신경퇴행성 장애, 당뇨병성 망막증에서의 혈관 손상, 및 정신의학적 질환, 특히 자살과 관련있는 정신의학적 질환으로부터 선택되는 병태 및 장애이다.
일 측면에서, 치료가 필요한 포유류 환자에게 식 (I)의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 전술한 장애의 치료 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 장애는 내분비 장애, 심혈관 장애, 호흡기 장애, 대사 장애, 피부 장애, 골 장애, 신경염증성 및/또는 신경퇴행성 장애, 신장 질환, 생식기 장애, 눈 및/또는 수정체에 영향을 미치는 질환 및/또는 내이에 영향을 미치는 병태, 염증성 장애, 간 질환, 통증, 암, 알레르기성 장애, 외상, 패혈증 쇼크, 출혈성 쇼크, 과민성 쇼크, 위장계 질환 또는 장애, 비정상적인 혈관신생 및 혈관신생-의존적인 병태, 폐 감염증, 급성 폐 손상, 폐 동맥 고혈압, 폐색성 폐 장애 및 폐 섬유증 질환으로부터 선택된다.
일 측면에서, 포유류에게 식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 필요한 포유류에서 Nox4의 활성을 저해하는 방법을 제공한다.
일 측면에서, 뇌졸중, 예를 들어 허혈성 뇌졸중을 치료하는데 사용하기 위한식 (I)의 화합물을 제공한다.
추가적인 측면에서, 뇌졸중, 예를 들어 허혈성 뇌졸중의 치료에서 신경보호제로서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물을 제공한다.
일 측면에서, 포유류에게 식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 필요한 포유류에서 Nox2의 활성을 저해하는 방법을 제공한다.
추가적인 측면에서, 포유류에게 식 (I)의 화합물 또는 상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써, 필요한 포유류에서 Nox2 및 Nox4 중 하나 이상의 활성을 저해하는 방법을 제공한다.
일 측면에서, 본원에 기술된 임의 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어 식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
도 1은 5시간 동안 저산소증 및 고갈 (starvation) (OGD: 산소 및 글루코스 결핍)에 노출한 후 2, 10 또는 20 μM 농도에서 실시예 11의 존재 또는 부재 조건 하에 24시간 배양한 인간 뇌 미세혈관 내피 세포의 기저 세포에 대한 생존성 비율로서 세포 생존성을 나타낸 막대 그래프이다. 기저 = 저산소증 또는 고갈 처리하지 않음, 세포는 배양 배지만 존재하는 조건에서 배양. OGD = 5시간 동안 저산소증 또는 고갈 상태에 노출, 세포는 배양 배지만 존재하는 조건에서 배양.
도 2는 5시간 동안 저산소증 및 고갈 (OGD)에 노출한 후 0.3, 3 또는 10 μM 농도에서 실시예 17의 존재 또는 부재 조건 하에 24시간 배양한 인간 뇌 미세혈관 내피 세포의 기저 세포에 대한 생존성 비율로서 세포 생존성을 나타낸 막대 그래프이다. 기저 = 저산소증 또는 고갈 처리하지 않음, 세포는 배양 배지만 존재하는 조건에서 배양. OGD = 5시간 동안 저산소증 또는 고갈 상태에 노출, 세포는 배양 배지만 존재하는 조건에서 배양.
도 3은 6시간 동안 저산소증 및 고갈 (OGD: 산소 및 글루코스 결핍)에 노출한 후 0.6-9.6 μM 농도에서 실시예 44의 존재 또는 부재 조건 하에 24시간 배양한 인간 뇌 미세혈관 내피 세포의 기저 세포에 대한 생존성 비율로서 세포 생존성을 나타낸 막대 그래프이다. 기저 = 저산소증 또는 고갈 처리하지 않음, 세포는 배양 배지만 존재하는 조건에서 배양. OGD = 6시간 동안 저산소증 또는 고갈 상태에 노출, 세포는 배양 배지만 존재하는 조건에서 배양 (*p<0.05, ***p<0.001).
도 4는 5시간 동안 저산소증 및 고갈에 노출한 후 0.3, 3 또는 10 μM 농도에서 실시예 11의 존재 또는 부재 (OGD) 조건 하에 24시간 배양한 인간 해마 단편의 세포 생존성 (기저 세포 생존성에 대한 %)을 나타낸 막대 그래프이다. 기저 = 저산소증 또는 고갈 처리하지 않음, 세포는 배양 배지만 존재하는 조건에서 배양. OGD = 5시간 동안 저산소증 또는 고갈 상태에 노출, 세포는 배양 배지만 존재하는 조건에서 배양.
도 5는 5시간 동안 저산소증 및 고갈에 노출한 후 0.3, 3 또는 10 μM 농도에서 실시예 17의 존재 또는 부재 (OGD) 조건 하에 24시간 배양한 인간 해마 단편의 세포 생존성 (기저 세포 생존성에 대한 %)을 나타낸 막대 그래프이다. 기저 = 저산소증 또는 고갈 처리하지 않음, 세포는 배양 배지만 존재하는 조건에서 배양. OGD = 5시간 동안 저산소증 또는 고갈 상태에 노출, 세포는 배양 배지만 존재하는 조건에서 배양.
도 6은 1시간 동안 중뇌 동맥 폐색에 노출된 C57B16/J 마우스의 뇌 두정부 조직 단편을 나타낸 것이다. 단편은 2,3,5-트리페닐 테트라졸륨 클로라이드 (TTC)로 염색하여 허혈성 병변을 가시화하였다. 대조군 = 비히클만 투여한 마우스, 24시간 후 안락사; 실시예 17 = 실시예 17을 투여량 2.56 mg/체중 kg으로 투여한 마우스, 재관류 후 1시간부터 재관류 후 6시간이 경과할 때까지 시간 당 ip 1회 주사에 의해 투여, 24시간 후 안락사.
도 7은 급성 뇌졸중 모델에서 마우스의 평균 경색부 체적 (mm3)을 나타낸 막대 그래프이다. 대조군 = 비히클만 투여한 마우스; 실시예 17 = 실시예 17을 투여량 2.56 mg/체중 kg으로 투여한 마우스, 재관류 후 1시간부터 재관류 후 6시간이 경과할 때까지 시간 당 ip 1회 주사에 의해 투여. 마우스는 24시간 후 안락사시켰다.
도 8은 1시간 동안 중뇌 동맥 폐색에 노출된 C57B16/J 마우스의 뇌 두정부 조직 단편을 나타낸 것이다. 대조군 = 비히클만 투여한 마우스, 24시간 후 안락사; 실시예 17 = 실시예 17을 투여량 2.56 mg/체중 kg으로 투여한 마우스, 재관류 후 30분부터 재관류 후 4.5시간이 경과할 때까지 시간 당 ip 1회 주사에 의해 투여, 24시간 후 안락사.
도 9는 급성 허혈성 뇌졸중 모델에서 마우스의 평균 경색부 체적 (mm3)을 나타낸 막대 그래프이다. 대조군 = 비히클만 투여한 마우스; 실시예 17 = 실시예 17을 투여량 2.56 mg/체중 kg으로 투여한 마우스, 재관류 후 30분부터 재관류 후 4.5시간이 경과할 때까지 시간 당 ip 1회 주사에 의해 투여. 마우스는 24시간 후 안락사시켰다.
도 10은 양성 대조군으로서 멜라토닌 또는 여러가지 농도의 실시예 17의 존재 또는 부재 하에, 오카다익 산에 노출한 인간 신경모세포종 SHSY-5Y 세포 배양물의 세포 생존성 (기저 세포 생존성에 대한 %)을 나타낸 막대 그래프이다. 기저 = 배양 배지만 존재하는 조건에서 배양한 세포; OA = 오카다익 산이 15 nM 농도로 존재하는 조건에서 배양한 세포; 실시예 17 (0.3 μM) = 오카다익 산 (15 nM) 및 0.3 μM 농도의 실시예 17의 존재 하에 배양한 세포; 실시예 17 (3 μM) = 오카다익 산 (15 nM) 및 3 μM 농도의 실시예 17의 존재 하에 배양한 세포; 실시예 17 (10 μM) = 오카다익 산 (15 nM) 및 10 μM 농도의 실시예 17의 존재 하에 배양한 세포; 멜라토닌 (10 μM) = 오카다익 산 (15 nM) 및 10 μM 농도의 멜라토닌의 존재 하에 배양한 세포.
도 11A는 40분간 안정화한 후 6시간 동안 오카다익 산 (1 μM) 처리, 또는 Nox 저해제 VAS2870 (3-벤질-7-(2-벤즈옥사졸릴)티오-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘) (10 μM) 또는 실시예 11 (10 μM)의 존재 하 오카다익 산 (1 μM) 처리를 포함하는, 해마 조직 단편 (Nox4 넉아웃 또는 야생형)에 대한 처리 시간표를 나타낸 것이다. 도 11B는 Nox4 넉아웃 (KO) 또는 야생형 (WT) 해마 세포 각각의 세포 생존성 (배양 배지에서만 배양한 해마 조직 단편의 생존성에 대한 %)을 나타낸 막대 그래프이다. 기저 = 배양 배지에서만 배양한 해마 조직 단편; OA1 (1 μM) = 오카다익 산 (1 μM)의 존재 하에 배양한 해마 조직 단편. 도 11C는 배양 배지에서만 (기저); 1 μM (OA) 농도의 오카다익 산의 존재 하; 오카다익 산 (1 μM) 및 10 μM (VAS) 농도의 VAS2870 존재 하; 및 오카다익 산 (1 μM) 및 10 μM (실시예 11) 농도의 실시예 11의 존재 하에 배양한 야생형 해마 세포의 세포 생존성 (배양 배지에서만 배양한 해마 조직 단편의 생존성에 대한%)을 나타낸 막대 그래프이다.
도 12는 각각 인간 섬세포 (Cyt); 실시예 17 (1 μM) (Cyt+실시예 17)의 존재 하에 인간 섬세포; Phos-I2 (2 μM) (Cyt+Nox2 inh)의 존재 하에 인간 섬세포; 및 ML-171 (2 μM) (Cyt+Nox1 inh)의 존재 하에 인간 섬세포에 대한 사이토카인 IL-1β (20 ng/ml) 및 IFN-γ (20 ng/ml)의 효과를 나타낸 막대 그래프이다. 그 효과는 임의의 사이토카인의 부재 하에 배양한 인간 섬세포 (대조군)와 비교해 세포 사멸율로 나타낸다.
도 13은 각각 인간 섬세포 (Palm HG); 실시예 17 (1 μM) (Palm HG 실시예 17)의 존재 하에 인간 섬세포; Phos-I2 (2 μM) (Palm HG NOX2 inh)의 존재 하에 인간 섬세포; 및 ML-171 (2 μM) (Palm HG NOX1 inh)의 존재 하에 인간 섬세포에 대한 팔미테이트 (1.5 mM) 및 고농도의 글루코스 (20 mM)의 효과를 나타낸 막대 그래프이다. 그 효과는 배양 배지에서만 배양한 인간 섬세포 (대조군)와 비교해 세포 사망율로서 나타낸다. 또한, 실시예 17 1 μM (실시예 17), Phos-I2 2 μM (NOX2 inh) 및 ML-171 2 μM (NOX1 inh)의 존재 하에 배양한 인간 세포에 대한 세포 사망율도 표시한다.
도 14는 랫 수정체 외식편의 상피 세포 (무처리), 8시간 동안 TGFβ 처리한 랫 수정체 외식편의 상피 세포 (TGFβ), 8시간 동안 TGFβ 및 실시예 11을 처리한 랫 수정체 외식편의 상피 세포 (TGFβ/실시예 11) 및 8시간 동안 TGFβ 및 실시예 17을 처리한 랫 수정체 외식편의 상피 세포 (TGFβ/실시예 17)로부터 수득한, DHE로 슈퍼옥사이드를 염색한, 전체 형광성을 나타낸 막대 그래프이다. 평균 및 SEM은 Graph Pad Prism v7.0으로 계산하였다. 통계학적 유의성은 일원식 ANOVA를 이용해 터키 사후 추정으로 구하였다 (**p<0.01, ***p<0.001, 개별 독립적인 실험에서 n=3). 오차 막대: SEM.
도 15(A-H)는 5일간 TGFβ (A-D), 또는 TGFβ 및 실시예 17 (E-H)을 처리하여 배양한 랫 수정체 외식편의 0일, 2일, 3일 및 5일차 현미경 사진을 나타낸 것이다.
도 16은 (TGFβ) 처리 또는 TGFβ 무처리 (대조군) 조건에서 48시간 배양하였을 때 P21 랫 수정체 상피 외식편에서 유전자들의 상향 조절을 보여주는 막대 그래프이다. 상향 조절은 대조군 배양물에서 동일 유전자의 발현과 비교하여 상대적인 배수 변화 (AU)로 나타낸다.
도 17은 48시간 처리 배양한, TGFβ 단독 (TGFβ) 처리 또는 TGFβ와 실시예 11 (TGFβ+실시예 11) 처리된 P21 랫 수정체 상피 외식편에서, 유전자들의 상향 조절을 보여주는 막대 그래프이다. 상향 조절은 TGFβ 단독 존재 하의 동일 유전자의 발현과 비교하여 상대적인 배수 변화 (AU)로 나타낸다.
도 18은 48시간 처리 배양한, TGFβ 단독 (TGFβ) 처리 또는 TGFβ와 실시예 17 (TGFβ+실시예 17) 처리된 P21 랫 수정체 상피 외식편에서, 유전자들의 상향 조절을 나타낸 막대 그래프이다. 상향 조절은 TGFβ 단독 존재 하의 동일 유전자의 발현과 비교해 상대적인 배수 변화 (AU)로 나타낸다. 평균 및 SEM은 Graph Pad Prism v7.0으로 계산하였다. 통계학적 유의성은 일원식 ANOVA를 이용해 터키 사후 추정으로 구하였다 (*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001, 개별 독립적인 실험에서 n=3). 오차 막대: SEM.
도 19는 건강한 랫 (대조군) 또는 당뇨병 랫 (당뇨병), 및 실시예 17을 처리한 당뇨병 랫 (당뇨병 + 실시예 17) 각각으로부터 수득한 눈 조제물에서 측정한 신경교 섬유질 산성 단백질 (GFAP) 면역반응성의 평균 그레이 값 (mean gray value)을 나타낸 막대 그래프이다. 건강한 랫으로부터 수득한 눈 조제물에서 측정된 면역반응성을 100%로 설정하고, 실시예 17을 처리 또는 무처리한 당뇨병 랫에서 수득한 값을 대조군 값과 비교하여 나타낸다. ***p < 0.001, ## p < 0.01.
도 2는 5시간 동안 저산소증 및 고갈 (OGD)에 노출한 후 0.3, 3 또는 10 μM 농도에서 실시예 17의 존재 또는 부재 조건 하에 24시간 배양한 인간 뇌 미세혈관 내피 세포의 기저 세포에 대한 생존성 비율로서 세포 생존성을 나타낸 막대 그래프이다. 기저 = 저산소증 또는 고갈 처리하지 않음, 세포는 배양 배지만 존재하는 조건에서 배양. OGD = 5시간 동안 저산소증 또는 고갈 상태에 노출, 세포는 배양 배지만 존재하는 조건에서 배양.
도 3은 6시간 동안 저산소증 및 고갈 (OGD: 산소 및 글루코스 결핍)에 노출한 후 0.6-9.6 μM 농도에서 실시예 44의 존재 또는 부재 조건 하에 24시간 배양한 인간 뇌 미세혈관 내피 세포의 기저 세포에 대한 생존성 비율로서 세포 생존성을 나타낸 막대 그래프이다. 기저 = 저산소증 또는 고갈 처리하지 않음, 세포는 배양 배지만 존재하는 조건에서 배양. OGD = 6시간 동안 저산소증 또는 고갈 상태에 노출, 세포는 배양 배지만 존재하는 조건에서 배양 (*p<0.05, ***p<0.001).
도 4는 5시간 동안 저산소증 및 고갈에 노출한 후 0.3, 3 또는 10 μM 농도에서 실시예 11의 존재 또는 부재 (OGD) 조건 하에 24시간 배양한 인간 해마 단편의 세포 생존성 (기저 세포 생존성에 대한 %)을 나타낸 막대 그래프이다. 기저 = 저산소증 또는 고갈 처리하지 않음, 세포는 배양 배지만 존재하는 조건에서 배양. OGD = 5시간 동안 저산소증 또는 고갈 상태에 노출, 세포는 배양 배지만 존재하는 조건에서 배양.
도 5는 5시간 동안 저산소증 및 고갈에 노출한 후 0.3, 3 또는 10 μM 농도에서 실시예 17의 존재 또는 부재 (OGD) 조건 하에 24시간 배양한 인간 해마 단편의 세포 생존성 (기저 세포 생존성에 대한 %)을 나타낸 막대 그래프이다. 기저 = 저산소증 또는 고갈 처리하지 않음, 세포는 배양 배지만 존재하는 조건에서 배양. OGD = 5시간 동안 저산소증 또는 고갈 상태에 노출, 세포는 배양 배지만 존재하는 조건에서 배양.
도 6은 1시간 동안 중뇌 동맥 폐색에 노출된 C57B16/J 마우스의 뇌 두정부 조직 단편을 나타낸 것이다. 단편은 2,3,5-트리페닐 테트라졸륨 클로라이드 (TTC)로 염색하여 허혈성 병변을 가시화하였다. 대조군 = 비히클만 투여한 마우스, 24시간 후 안락사; 실시예 17 = 실시예 17을 투여량 2.56 mg/체중 kg으로 투여한 마우스, 재관류 후 1시간부터 재관류 후 6시간이 경과할 때까지 시간 당 ip 1회 주사에 의해 투여, 24시간 후 안락사.
도 7은 급성 뇌졸중 모델에서 마우스의 평균 경색부 체적 (mm3)을 나타낸 막대 그래프이다. 대조군 = 비히클만 투여한 마우스; 실시예 17 = 실시예 17을 투여량 2.56 mg/체중 kg으로 투여한 마우스, 재관류 후 1시간부터 재관류 후 6시간이 경과할 때까지 시간 당 ip 1회 주사에 의해 투여. 마우스는 24시간 후 안락사시켰다.
도 8은 1시간 동안 중뇌 동맥 폐색에 노출된 C57B16/J 마우스의 뇌 두정부 조직 단편을 나타낸 것이다. 대조군 = 비히클만 투여한 마우스, 24시간 후 안락사; 실시예 17 = 실시예 17을 투여량 2.56 mg/체중 kg으로 투여한 마우스, 재관류 후 30분부터 재관류 후 4.5시간이 경과할 때까지 시간 당 ip 1회 주사에 의해 투여, 24시간 후 안락사.
도 9는 급성 허혈성 뇌졸중 모델에서 마우스의 평균 경색부 체적 (mm3)을 나타낸 막대 그래프이다. 대조군 = 비히클만 투여한 마우스; 실시예 17 = 실시예 17을 투여량 2.56 mg/체중 kg으로 투여한 마우스, 재관류 후 30분부터 재관류 후 4.5시간이 경과할 때까지 시간 당 ip 1회 주사에 의해 투여. 마우스는 24시간 후 안락사시켰다.
도 10은 양성 대조군으로서 멜라토닌 또는 여러가지 농도의 실시예 17의 존재 또는 부재 하에, 오카다익 산에 노출한 인간 신경모세포종 SHSY-5Y 세포 배양물의 세포 생존성 (기저 세포 생존성에 대한 %)을 나타낸 막대 그래프이다. 기저 = 배양 배지만 존재하는 조건에서 배양한 세포; OA = 오카다익 산이 15 nM 농도로 존재하는 조건에서 배양한 세포; 실시예 17 (0.3 μM) = 오카다익 산 (15 nM) 및 0.3 μM 농도의 실시예 17의 존재 하에 배양한 세포; 실시예 17 (3 μM) = 오카다익 산 (15 nM) 및 3 μM 농도의 실시예 17의 존재 하에 배양한 세포; 실시예 17 (10 μM) = 오카다익 산 (15 nM) 및 10 μM 농도의 실시예 17의 존재 하에 배양한 세포; 멜라토닌 (10 μM) = 오카다익 산 (15 nM) 및 10 μM 농도의 멜라토닌의 존재 하에 배양한 세포.
도 11A는 40분간 안정화한 후 6시간 동안 오카다익 산 (1 μM) 처리, 또는 Nox 저해제 VAS2870 (3-벤질-7-(2-벤즈옥사졸릴)티오-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘) (10 μM) 또는 실시예 11 (10 μM)의 존재 하 오카다익 산 (1 μM) 처리를 포함하는, 해마 조직 단편 (Nox4 넉아웃 또는 야생형)에 대한 처리 시간표를 나타낸 것이다. 도 11B는 Nox4 넉아웃 (KO) 또는 야생형 (WT) 해마 세포 각각의 세포 생존성 (배양 배지에서만 배양한 해마 조직 단편의 생존성에 대한 %)을 나타낸 막대 그래프이다. 기저 = 배양 배지에서만 배양한 해마 조직 단편; OA1 (1 μM) = 오카다익 산 (1 μM)의 존재 하에 배양한 해마 조직 단편. 도 11C는 배양 배지에서만 (기저); 1 μM (OA) 농도의 오카다익 산의 존재 하; 오카다익 산 (1 μM) 및 10 μM (VAS) 농도의 VAS2870 존재 하; 및 오카다익 산 (1 μM) 및 10 μM (실시예 11) 농도의 실시예 11의 존재 하에 배양한 야생형 해마 세포의 세포 생존성 (배양 배지에서만 배양한 해마 조직 단편의 생존성에 대한%)을 나타낸 막대 그래프이다.
도 12는 각각 인간 섬세포 (Cyt); 실시예 17 (1 μM) (Cyt+실시예 17)의 존재 하에 인간 섬세포; Phos-I2 (2 μM) (Cyt+Nox2 inh)의 존재 하에 인간 섬세포; 및 ML-171 (2 μM) (Cyt+Nox1 inh)의 존재 하에 인간 섬세포에 대한 사이토카인 IL-1β (20 ng/ml) 및 IFN-γ (20 ng/ml)의 효과를 나타낸 막대 그래프이다. 그 효과는 임의의 사이토카인의 부재 하에 배양한 인간 섬세포 (대조군)와 비교해 세포 사멸율로 나타낸다.
도 13은 각각 인간 섬세포 (Palm HG); 실시예 17 (1 μM) (Palm HG 실시예 17)의 존재 하에 인간 섬세포; Phos-I2 (2 μM) (Palm HG NOX2 inh)의 존재 하에 인간 섬세포; 및 ML-171 (2 μM) (Palm HG NOX1 inh)의 존재 하에 인간 섬세포에 대한 팔미테이트 (1.5 mM) 및 고농도의 글루코스 (20 mM)의 효과를 나타낸 막대 그래프이다. 그 효과는 배양 배지에서만 배양한 인간 섬세포 (대조군)와 비교해 세포 사망율로서 나타낸다. 또한, 실시예 17 1 μM (실시예 17), Phos-I2 2 μM (NOX2 inh) 및 ML-171 2 μM (NOX1 inh)의 존재 하에 배양한 인간 세포에 대한 세포 사망율도 표시한다.
도 14는 랫 수정체 외식편의 상피 세포 (무처리), 8시간 동안 TGFβ 처리한 랫 수정체 외식편의 상피 세포 (TGFβ), 8시간 동안 TGFβ 및 실시예 11을 처리한 랫 수정체 외식편의 상피 세포 (TGFβ/실시예 11) 및 8시간 동안 TGFβ 및 실시예 17을 처리한 랫 수정체 외식편의 상피 세포 (TGFβ/실시예 17)로부터 수득한, DHE로 슈퍼옥사이드를 염색한, 전체 형광성을 나타낸 막대 그래프이다. 평균 및 SEM은 Graph Pad Prism v7.0으로 계산하였다. 통계학적 유의성은 일원식 ANOVA를 이용해 터키 사후 추정으로 구하였다 (**p<0.01, ***p<0.001, 개별 독립적인 실험에서 n=3). 오차 막대: SEM.
도 15(A-H)는 5일간 TGFβ (A-D), 또는 TGFβ 및 실시예 17 (E-H)을 처리하여 배양한 랫 수정체 외식편의 0일, 2일, 3일 및 5일차 현미경 사진을 나타낸 것이다.
도 16은 (TGFβ) 처리 또는 TGFβ 무처리 (대조군) 조건에서 48시간 배양하였을 때 P21 랫 수정체 상피 외식편에서 유전자들의 상향 조절을 보여주는 막대 그래프이다. 상향 조절은 대조군 배양물에서 동일 유전자의 발현과 비교하여 상대적인 배수 변화 (AU)로 나타낸다.
도 17은 48시간 처리 배양한, TGFβ 단독 (TGFβ) 처리 또는 TGFβ와 실시예 11 (TGFβ+실시예 11) 처리된 P21 랫 수정체 상피 외식편에서, 유전자들의 상향 조절을 보여주는 막대 그래프이다. 상향 조절은 TGFβ 단독 존재 하의 동일 유전자의 발현과 비교하여 상대적인 배수 변화 (AU)로 나타낸다.
도 18은 48시간 처리 배양한, TGFβ 단독 (TGFβ) 처리 또는 TGFβ와 실시예 17 (TGFβ+실시예 17) 처리된 P21 랫 수정체 상피 외식편에서, 유전자들의 상향 조절을 나타낸 막대 그래프이다. 상향 조절은 TGFβ 단독 존재 하의 동일 유전자의 발현과 비교해 상대적인 배수 변화 (AU)로 나타낸다. 평균 및 SEM은 Graph Pad Prism v7.0으로 계산하였다. 통계학적 유의성은 일원식 ANOVA를 이용해 터키 사후 추정으로 구하였다 (*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001, 개별 독립적인 실험에서 n=3). 오차 막대: SEM.
도 19는 건강한 랫 (대조군) 또는 당뇨병 랫 (당뇨병), 및 실시예 17을 처리한 당뇨병 랫 (당뇨병 + 실시예 17) 각각으로부터 수득한 눈 조제물에서 측정한 신경교 섬유질 산성 단백질 (GFAP) 면역반응성의 평균 그레이 값 (mean gray value)을 나타낸 막대 그래프이다. 건강한 랫으로부터 수득한 눈 조제물에서 측정된 면역반응성을 100%로 설정하고, 실시예 17을 처리 또는 무처리한 당뇨병 랫에서 수득한 값을 대조군 값과 비교하여 나타낸다. ***p < 0.001, ## p < 0.01.
일반적으로, 본원에서 사용되는 임의 용어는 본 발명이 속하는 분야에서 허용되는 정상적인 의미를 나타낼 것이다. 그러나, 명확하게 하기 위해, 일부 정의들이 아래에 제공될 것이며, 달리 언급되거나 또는 문맥 상 명확하지 않은 한 본 명세서 및 첨부된 청구항 전체에 적용될 것이다.
용어 "내분비 장애"는 내분비계의 장애를 지칭하며, 물론 과분비로서 내분비선 과다 분비, 또는 내분비선의 종양일 수 있다. 당뇨병 및 다낭성 난소 증후군이 내분비 장애의 예이다.
용어 "심혈관 장애 또는 질환"은 죽상동맥경화증, 특히 비-제한적으로 고혈압, I형 또는 II형 당뇨병의 심혈관 합병증, 혈관내관 과형성증, 관상 심장 질환, 뇌, 관상 또는 동맥 혈관 경련, 내비 기능부전, 심부전, 예를 들어 울혈성 심부전, 말초 동맥질환, 재협착증, 스텐트로 인한 외상, 뇌졸중, 허혈성 발작, 장기 이식 후와 같은 혈관 합병증, 심근경색, 고혈압, 죽상경화반 형성, 혈소판 응고, 협심증, 동맥류, 대동맥 발리, 허혈성 심장 질환, 심장비대, 폐 색전증, 혈전성 이벤트, 예를 들어 심부 정맥 혈전증, 장기 이식, 개방 심장 수술, 혈관성형술, 출혈성 쇼크, 심장, 뇌, 간, 신장, 망막 및 장 등의 허혈성 장기의 혈관성형술에서와 같이 혈류 또는 산소 공급 재개로 인한 허혈증 후 발생되는 병태를 비롯하여, 내피 기능부전과 관련있는 질환 또는 장애를 포함한다.
용어 "호흡기 장애 또는 질환"은 기관지 천식, 기관지염, 알레르기성 비염, 성인 호흡 증후군, 낭포성 섬유증, 폐 바이러스 감염 (인플루엔자), 폐 고혈압, 특발성 폐 섬유증 및 만성 폐색성 폐 질환 (COPD)을 포함한다.
용어 "알레르기성 장애"는 건초열 및 천식을 포함한다.
용어 "외상"은 다발성 외상을 포함한다.
용어 "대사에 영향을 미치는 질환 또는 장애"는 비만, 대사 증후군 및 II형 당뇨병을 포함한다.
용어 "피부 질환 또는 장애"는 건선, 습진, 피부염, 상처 치유 및 흉터 형성을 포함한다.
용어 "골 장애"는 골다공증, 골다공증, 골경화증, 치주염 및 부갑상선 기능 항진증을 포함한다.
용어 "신경퇴행성 질환 또는 장애"는 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 근위축성 측삭 경화증, 간질 및 근위축증과 같이 특히 뉴런 수준에서의 중추 신경계 (CNS) 퇴행 또는 변성을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 포함한다. 이는, 또한, 백질뇌병증 및 백질이영양증과 같은 신경염증성 및 탈수초 상태 또는 질환을 포함한다.
용어 "탈수초"는 축삭 주변의 마이엘린의 변성을 포함하는 CNS 상태 또는 질환을 지칭한다. 본 발명의 맥락에서, 용어 탈수초 질환은 다발성 경화증, 진행성 다병소성 백질뇌병증 (PML), 척수병증, CNS에서의 자가반응성 백혈구가 참여하는 임의의 신경염증성 병태, 선천성 대사 장애, 비정상적인 수초화를 동반한 신경병증, 약물 유발성 탈수초화, 방사선 유발성 탈수초화, 유전성 탈수초 병태, 프리온 유발성 탈수초 병태, 뇌염 유발성 탈수초화 또는 척수 상해와 같이 세포의 탈수초화하는 과정을 포함하는 병태를 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "신장 질환 또는 장애"는 당뇨병성 신장 질환, 신부전, 사구체신염, 아미노글리코시드 및 플라티늄 화합물의 신독성 및 과잉반응성 방광을 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명에서 이 용어는 만성 신장 질환 또는 장애를 포함한다.
용어 "생식기 장애 또는 질환"은 발기부전, 생식력 장애, 전립선 비대증 및 양성 전립선 비대증을 포함한다.
용어 "눈 및/또는 수정체에 영향을 미치는 질환 또는 장애"는 당뇨병성 백내장 등의 백내장, 백내장 수술 후 수정체의 재혼탁화, 당뇨병성 망막병증 및 기타 타입의 망막병증을 포함한다.
용어 "내이에 영향을 미치는 병태"는 노인성 난청, 이명, 메니에르 질환 및 기타 균형 문제, 유트리쿨로리티아시스 (utriculolithiasis), 전정성 편두통 (vestibular migraine), 및 소음 유발성 청력 감소 및 약물 유발성 청력 감소 (귀독성)을 포함한다.
용어 "염증성 장애 또는 질환"은 염증성 장 질환, 패혈증, 패혈증 쇼크, 성인 호흡 곤란 증후군, 췌장염, 외상에 의해 유발되는 쇼크, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 류마티스 관절염, 만성 류마티스 관절염, 동맥경화, 뇌내 출혈, 뇌 경색, 심부전, 심근경색, 건선, 낭포성 섬유증, 뇌졸중, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 급성 세기관지염, 만성 세기관지염, 골관절염, 통풍, 척수염, 강직성 척추염, 류터 증후군, 건선성 관절염, 척추관절염, 소아 관절염 또는 소아 강직성 척추염, 반응성 관절염, 감염성 관절염 또는 감염 후 관절염, 임균성 관절염, 매독성 관절염, 라임병, "맥관염 증후군"에 의해 유발되는 관절염, 결절성 다발동맥염, 과민성 맥관염, 루게넥 (Luegenec) 육아종증, 류마티스성 다발성 근육통, 관절 세포 류마티즘, 칼슘 결정 침착 관절염, 슈도통풍 (pseudogout), 비-관절염성 류미티즘 (non-arthritic rheumatism), 윤활낭염, 건초염, 상과 염증 (테니스 엘보), 손목 터널 증후군, 반복 사용 (타이핑)으로 인한 장애, 관절염의 혼합 형태, 신병증성 관절병증, 출혈성 관절염, 혈관 자반병, 비대성 골관절병증, 다중심망내조직구증, 특정 질환에 의해 유발되는 관절염, 혈액 색소침착 (blood pigmentation), 겸상 세포 질환 및 기타 헤모글로빈 이상, 고지단백질혈증, 이상 감마글로불린혈증, 부갑상선 기능 항진증, 선단비대증, 가족성 지중해열, 베체트병, 전신 홍반성 자가면역 질환 (systemic autoimmune disease erythematosus), 다발성 경화증 및 크론 질환 또는 재발성 다발연골염과 같은 질환, 만성 염증성 장 질환 (IBD) 또는 NADPH 옥시다제를 저해하는데 충분한 투여량으로 식 (I)로 표시되는 화합물을 치료학적 유효량으로 포유류에게 투여하는 것이 필요한 관련 질병을 의미한다.
용어 "간 질환 또는 장애"는 간 섬유증, 알코올 유발성 섬유증, 지방증 및 비-알코올성 지방간염을 포함한다.
용어 "관절염"은 급성 류마티스 관절염, 만성 류마티스 관절염, 클라미디아 관절염, 만성 흡수성 관절염, 유미성 관절염 (anchylous arthritis), 장 질환에 기반한 관절염, 사상충 관절염 (filarial arthritis), 임질성 관절염, 통풍성 관절염, 혈우병성 관절염, 비대성 관절염, 소아 만성 관절염, 라임 관절염, 새끼 망아지 관절염 (neonatal foal arthritis), 결정성 관절염, 조직흑변증성 관절염 (ochronotic arthritis), 건선 관절염 또는 화농성 관절염, 또는 NADPH 옥시다제를 저해하는데 충분한 투여량으로 식 (I)로 표시되는 화합물을 치료학적 유효량으로 포유류에게 투여하는 것이 필요한 관련 질병을 의미한다.
용어 "통증"은 염증성 통증과 관련있는 통각과민을 포함한다.
용어 "암"은 암종 (예를 들어, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척색종, 혈관육종, 내피 육종, 림프관육종, 림프관내피모세포종, 골막종 (periosteoma), 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 신장암, 전립선 암종, 편평 세포암, 기저 세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 피지샘 암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭성암종, 수질 암종, 기관지 암종, 신장 세포 암종, 간세포암, 담관암, 융모암, 정상피종, 배아 암종, 윌름 종양, 자궁경부암, 고환 종양 (orchioncus), 폐암, 소 세포성 폐암, 폐 선암종, 방광암 또는 상피암) 또는 NADPH 옥시다제를 저해하는데 충분한 투여량으로 식 (I)로 표시되는 화합물을 치료학적 유효량으로 포유류에게 투여하는 것이 필요한 관련 질병을 의미한다.
용어 "위장계의 질환 또는 장애"는 위장 점막 장애, 허혈성 장 질환 관리, 장염/대장염, 암 화학요법 또는 호중구 감소증을 포함한다.
용어 "혈관신생"은 돌출성 혈관 신생 (sprouting angiogenesis), 장중성 혈관신생 (intussusceptive angiogenesis), 혈관생성, 동맥신생 (arteriogenesis) 및 림프관신생 (lymphangiogenesis)을 포함한다. 혈관신생은 기존의 모세관 또는 후모세관 소정맥 (post-capillary venules)으로부터 새로운 혈관이 생성되는 것으로, 암, 관절염 및 염증 등의 병리학적 병태들에서 발생한다. 매우 다양한 조직 또는 조직들로 조직화된 장기는 혈관이 혈관신생 자극시 침입할 수 있는 피부, 근육, 장, 연결 조직, 관절, 뼈 등의 조직을 포함하여, 질환 상태에서 혈관신생을 지원할 수 있다. 본원에서, 용어 "혈관신생-의존적인 병태"는 혈관신생 또는 혈관생성의 과정이 병리학적 병태를 지속시키거나 또는 가중시키는 병태를 의미한다. 혈관생성은 내피 세포 전구체인 혈관모세포로부터 생기는 새로운 혈관의 형성으로부터 기원한다. 이들 2가지 과정은 새로운 혈관 형성을 달성하며, 용어 혈관신생-의존적인 병태의 의미를 포함한다. 마찬가지로, 본원에서 용어 "혈관신생"은 혈관생성으로부터 생기는 것뿐 아니라 기존 혈관, 모세관 및 소정맥의 가지 형성 및 돌출로부터 생기는 것과 같은 혈관의 데노보 형성을 포괄하는 것으로 의도된다.
"혈관신생 저해"는 혈관신생의 정도, 양 또는 속도를 감소시키는 데 효과적인 것을 의미한다. 조직에서 내피 세포의 증식 또는 이동의 범위, 양 또는 속도의 감소의 달성이 혈관신생 저해에 대한 구체적인 예이다. 혈관신생 저해 활성은, 종양 증식 과정을 타겟팅하므로 임의 암을 치료하는데 특히 유용하며, 종양 조직에서 혈관신생이 없을 경우, 종양 조직은 필요한 영양분을 얻지 못해, 증식이 느리고, 추가적인 성장이 중단되고, 퇴행하며, 궁극적으로 종양 세포의 사멸로 이어지는 괴사성이 된다. 나아가, 혈관신생 저해 활성은 전이성 암 세포가 원발성 종양으로부터 벗어날 수 있도록 전이로 진행되는데 1차 종양의 혈관 형성이 필수적이고 2차 부위에서 확립하도록 전이 증식을 뒷받침하기 위한 혈관신생이 필요하여 전이 형성에 특히 효과적이므로, 임의의 암의 치료에 특히 유용하다.
본원에서, "치료" 및 "치료하는"은 명명된 장애 또는 병태의 예방, 또는 이미 확립된 후 장애의 개선 또는 소거를 포함한다. 즉, 치료는 일반적으로 원하는 약리학적 및 생리학적 효과를 수득하는 것을 의미한다. 그 효과는 질환, 증상 또는 병태의 방지 또는 일부 방지 측면에서 예방일 수 있거나 및/또는 질환, 병태, 증상 또는 질환으로 인한 부작용의 일부 또는 완전한 치유 측면에서 치료일 수 있다.
본원에서, 용어 "개체"는 포유류를 지칭한다. 본 발명에서 고려되는 포유류는 인간 및 인간이 아닌 포유류, 예를 들어 영장류, 농장 동물과 같은 가축, 예를 들어 소, 양, 돼지, 말 등 뿐만 아니라 개 및 고양이 등의 애완 동물을 포함한다.
"유효량" (또는 "치료학적 유효량" 등)은 처치받은 개체에서 치료학적 효과를 부여하는 양을 의미한다. 치료학적 효과는 객관적 (즉, 일부 검사 또는 마커에 의해 측정가능) 또는 주관적 (즉, 개체가 효과를 느끼거나 또는 효과를 나타냄)일 수 있다.
본 발명의 맥락에서 용어 "저해제"는 다른 분자, 예를 들어 효소의 활성을 완전히 또는 일부 저해하는 분자로서 정의된다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하며, 무독성이며, 생물학적으로 또는 다른 측면으로도 바람직하지 않지 않은 약학적 조성물을 제조하는데 사용가능한 것을 의미하며, 수의학적 용도뿐 아니라 인간 약학적 용도로도 이용가능한 것을 포함한다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 라디칼의 일부로서 일반식 CnH2n +1의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 지칭한다.
표현 "Cm-Cn"은 예를 들어 알킬 또는 카보사이클릴과 같은 모이어티와 관련하여, 그 모이어티가 m-n (여기서, n은 m보다 큼)개 범위의 탄소 원자를 가지는 것을 의미한다.
용어 "Cm-Cn 알킬"은 n이 m보다 큰 정수이고, m이 1 이상인 m-n개의 탄소 원자를 함유한 알킬을 지칭한다. 예를 들어, 메틸은 C1 알킬이다.
용어 "Cm-Cn 알콕시카르보닐-Cp-Cq" 알킬은 하나의 수소 원자가 Cm-Cn 알콕시카르보닐 기로 치환된 Cp-Cq 알킬 기를 지칭하며, 즉 Cm-Cn 알콕시카르보닐 기로 치환된 Cp-Cq 알킬 기를 지칭한다.
용어 "카보사이클릴" 또는 "카보사이클릭 고리"는 고리에 탄소 원자만 함유한 포화 또는 불포화된 (예, 단일 불포화 또는 이중 불포화된), 비-방향족 또는 방향족 사이클릭 모이어티를 지칭한다. 포화된 카보사이클릴은 사이클로알킬로도 지칭되며, 페닐은 방향족 카보사이클릴이다.
용어 "Cm-Cn 카보사이클릴"은 m이 3 이상의 정수인 고리에 m-n개의 탄수 원자를 함유한 카보사이클릴을 지칭한다.
용어 "Cm-Cn 카보사이클릴-Cp-Cq 알킬"은 Cm-Cn 카보사이클릴로 치환된 Cp-Cq 알킬을 지칭한다. 예를 들어, 사이클로프로필메틸은 식 의 C3 카보사이클릴-C1 알킬 라디칼이다.
용어 "Cm-Cn 알콕시-Cp-Cq 알킬"은 Cm-Cn 알콕시로 치환된 Cp-Cq 알킬을 지칭한다. 예를 들어, 메톡시메틸은 C1 알콕시-C1 알킬이다.
용어 "Cm-Cn 카보사이클릴옥시-Cp-Cq 알킬"은 Cm-Cn 카보사이클릴옥시로 치환된 Cp-Cq 알킬을 지칭한다.
용어 "카르복시-Cm-Cn 알킬"은 하나의 수소 원자가 카르복시 관능기로 치환된 (즉, 카르복시 기에 의해 치환된) Cm-Cn 알킬 기를 지칭한다. 일 예는 카르복시메틸이다.
용어 "m-n원성 헤테로사이클릴"은 m-n개의 고리 원자를 함유하며, 이중 하나 이상이 이중원자인 사이클릭 모이어티를 지칭하며, 예를 들어 1 내지 k-1개의 이종원자 (k는 고리 원자의 총 수임 (즉, k는 m-n의 정수임)); 예를 들어 1-4개의 이종원자, 또는 1-3개의 이종원자 또는 1 또는 2개의 이종원자, 예를 들어 1개의 이종원자를 함유한 사이클릭 모이어티를 지칭한다. 헤테로사이클릴은 포화 또는 불포화될 수 있으며, 불포화된 경우, 이는 비-방향족 또는 방향족 (즉, 헤테로방향족)일 수 있다. 방향족 헤테로사이클릴은 또한 "헤테로아릴"로도 지칭될 수 있다.
용어 "m-n원성 헤테로사이클릴-Cp-Cq 알킬"은 m-n원성 헤테로사이클릭로 치환된 Cp-Cq 알킬 (여기서, p는 1 이상의 정수임)을 지칭한다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미하며; 바람직하게는 F, Cl 또는 Br을 의미한다.
용어 "이종원자"는 질소 (N), 산소 (O) 및 황 (S)으로부터 선택되는 원자를 지칭한다.
본원에서, 용어 "비-방향족"은 또한 달리 언급되지 않은 한 "비-헤테로방향족"을 포함한다.
용어 "하이드록시"는 모이어티 HO-를 지칭한다.
용어 "하이드록시-Cm-Cn 알킬"은 m-n개의 탄소 원자를 함유하며 하나의 수소 원자가 하이드록시 관능기로 치환된 알킬 기, 즉 하이드록시 관능기로 치환된 Cm-Cn 알킬을 지칭한다. 일 예는 하이드록시메틸이다.
표현 "인접한 페닐 고리 원자들" (표현 "인접한 페닐 고리 원자들에 부착된 2개의 R1")는 페닐 고리의 2개의 인접한 탄소 원자를 지칭한다.
본 발명의 맥락에서, 표현 "인접한 페닐 고리 원자들에 부착된 2개의 R1" 또는 "페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 2개의 R1"은, 식 (I)의 화합물에서, n이 2 이상인 n개의 모이어티 R1에 의해 치환된 페닐 고리 상에 인접하게 위치된 2개의 모이어티 R1을 지칭한다.
식 (I)의 화합물에서, n은 1-5 범위의 정수이다. 일부 구현예에서, n은 1-4 범위의 정수이다. 일부 구현예에서, n은 1-3 범위의 정수이다. 일부 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 일부 구현예에서, n은 1이다. 일부 추가적인 구현예에서, n은 2-5 범위의 정수, 예를 들어 3-5 또는 4-5 범위의 정수이다. 또 다른 구현예에서, n은 2-4 범위의 정수이다. 또 다른 구현예에서, n은 2 또는 3이다. 또 다른 구현예에서, n은 3 또는 4이다. 일부 구현예에서, n은 2이다. 일부 구현예에서, n은 3이다. 일부 구현예에서, n은 4이다. 일부 구현예에서, n은 5이다.
식 (I)의 화합물에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, C3-C6 카보사이클릴옥시, C3-C6 카보사이클릴옥시-C1-C3 알킬, 4-6원성 헤테로사이클릴, 4-6원성 헤테로사이클릴-C1-C3 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-C3 알킬, 카르복시, 카르복시-C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 선택적으로 하나 이상의 이종원자를 포함하고 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, C3-C6 카보사이클릴옥시, C3-C6 카보사이클릴옥시-C1-C3 알킬, 4-6원성 헤테로사이클릴, 4-6원성 헤테로사이클릴-C1-C3 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-C3 알킬, 카르복시, 카르복시-C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, C3-C6 카보사이클릴옥시, C3-C6 카보사이클릴옥시-C1-C3 알킬, 4-6원성 헤테로사이클릴, 4-6원성 헤테로사이클릴-C1-C3 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-C3 알킬, 카르복시, 카르복시-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C1-C6 알콕시, 4-6원성 헤테로사이클릴, 하이드록시, 카르복시 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, C3-C6 카보사이클릴옥시, C3-C6 카보사이클릴옥시-C1-C3 알킬, 4-6원성 헤테로사이클릴, 4-6원성 헤테로사이클릴-C1-C3 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, C3-C6 카보사이클릴옥시, C3-C6 카보사이클릴옥시-C1-C3 알킬, 4-6원성 헤테로사이클릴, 4-6원성 헤테로사이클릴-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, C3-C6 카보사이클릴옥시, C3-C6 카보사이클릴옥시-C1-C3 알킬, 4-6원성 헤테로사이클릴, 4-6원성 헤테로사이클릴-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬, 4-6원성 헤테로사이클릴, 4-6원성 헤테로사이클릴-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
일부 다른 구현예들에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C1-C6 알콕시, C3-C6 카보사이클릴옥시, 4-6원성 헤테로사이클릴 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, 4-6원성 헤테로사이클릴, 4-6원성 헤테로사이클릴-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
일부 다른 구현예들에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, 4-6원성 헤테로사이클릴 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, C3-C6 카보사이클릴옥시, C3-C6 카보사이클릴옥시-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, 4-6원성 헤테로사이클릴, 4-6원성 헤테로사이클릴-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
일부 다른 구현예들에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, 4-6원성 헤테로사이클릴 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, 4-6원성 헤테로사이클릴 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, 4-6원성 헤테로사이클릴 및 할로겐으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴 및 할로겐으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬 및 C3-C6 카보사이클릴로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐으로부터 선택된다.
일부 추가적인 구현예들에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-C3 알킬, 카르복시, 카르복시-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
일부 추가적인 구현예들에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
일부 추가적인 구현예들에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 카르복시 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
일부 추가적인 구현예들에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C1-C6 알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
일부 추가적인 구현예들에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-C3 알킬, 카르복시, 카르복시-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
일부 추가적인 구현예들에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, 하이드록시 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
일부 추가적인 구현예들에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
일부 추가적인 구현예들에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있다.
일부 추가적인 구현예들에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-C3 알킬, 카르복시, 카르복시-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고; 예를 들어, C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 추가적인 구현예들에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 카르복시 및 할로겐으로부터 선택되고; 예를 들어 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C1-C6 알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 추가적인 구현예들에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-C3 알킬, 카르복시, 카르복시-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 추가적인 구현예들에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, 하이드록시 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 추가적인 구현예들에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 추가적인 구현예들에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 할로겐 및 하이드록시로부터 선택된다.
일부 추가적인 구현예들에서, 하나 이상의 R1은 할로겐으로부터 선택된다.
R1이 C1-C6 알킬일 경우, R1은 특히 C1-C4 알킬 또는 C1-C3 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R1이 C1-C6 알킬이면, R1은 특히 메틸 또는 이소프로필이다. 일부 구현예에서, R1이 C1-C6 알킬이면, R1은 특히 메틸이다.
R1이 C3-C6 카보사이클릴이면, R1은 특히 C3-C5 카보사이클릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R1이 C3-C6 카보사이클릴이면, R1은 특히 사이클로프로필이다.
R1이 C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬이면, R1은 특히 C3-C5 카보사이클릴-C1-C3 알킬, 예를 들어 사이클로프로필-C1-C3 알킬, 또는 사이클로프로필-C1-C2 알킬, 예를 들어 사이클로프로필메틸일 수 있다. 일부 구현예에서, R1이 C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬이면, R1은 특히 C3-C6 카보사이클릴-C1-C2 알킬이고, 예를 들어 R1은 C3-C6 카보사이클릴메틸 또는 C3-C5 카보사이클릴메틸이다.
일부 구현예에서, 임의의 R1이 카보사이클릴이거나 또는 카보사이클릴 (C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬에서와 같이)을 포함하는 경우, 카보사이클릴은 비-방향족이다. 일부 구현예에서, 임의의 R1이 카보사이클릴이거나 또는 카보사이클릴을 포함하는 경우, 카보사이클릴은 비-방향족이고 포화된다.
R1이 C1-C6 알콕시이면, R1은 특히 C1-C4 알콕시 또는 C1-C3 알콕시일 수 있다. 일부 구현예에서, R1이 C1-C6 알콕시이면, R1은 특히 메톡시이다.
R1이 C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬이면, R1은 특히 C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, 예를 들어 메톡시-C1-C3 알킬 또는 메톡시-C1-C2 알킬, 예를 들어 메톡시메틸일 수 있다. 일부 구현예에서, R1이 C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬이면, R1은 특히 C1-C3 알콕시메틸이다.
R1이 C3-C6 카보사이클릴옥시인 경우, R1은 특히 C3-C5 카보사이클릴옥시, 예를 들어 사이클로프로필옥시일 수 있다.
R1이 C3-C6 카보사이클릴옥시-C1-C3 알킬인 경우, R1은 특히 C3-C5 카보사이클릴옥시-C1-C3 알킬, 예를 들어 사이클로프로필옥시-C1-C3 알킬 또는 사이클로프로필옥시-C1-C2 알킬, 예컨대 사이클로프로필옥시메틸일 수 있다. 일부 구현예에서, R1이 C3-C6 카보사이클릴옥시-C1-C3 알킬이면, R1은 특히 C3-C6 카보사이클릴옥시-C1-C2 알킬이고, 예를 들어 R1은 C3-C6 카보사이클릴옥시메틸 또는 C3-C5 카보사이클릴옥시메틸이다.
일부 구현예에서, R1이 카보사이클릴이거나 또는 카보사이클릴 모이어티를 포함하는 경우, 이러한 카보사이클릴은 페닐이 아니다.
R1이 4-6원성 헤테로사이클릴 또는 4-6원성 헤테로사이클릴-C1-C3 알킬인 경우, 4-6원성 헤테로사이클릴은, 예를 들어 5-6원성 헤테로사이클릴일 수 있다. 이러한 임의의 헤테로사이클릴은 N, O 및 S로부터 선택되는, 하나 이상의 이종원자, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개의 이종원자, 또는 1-3개의 이종원자, 예를 들어 1 또는 2개의 이종원자, 또는 1개의 이종원자를 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, R1이 4-6원성 헤테로사이클릴 또는 4-6원성 헤테로사이클릴-C1-C3 알킬인 경우, 이러한 헤테로사이클릴은 비-방향족이다. 일부 구현예에서, R1이 5-6원성 헤테로사이클릴 또는 5-6원성 헤테로사이클릴-C1-C3 알킬인 경우, 이러한 헤테로사이클릴은 (헤테로)방향족, 즉 5-6원성 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, R1이 4-6원성 헤테로사이클릴 또는 4-6원성 헤테로사이클릴-C1-C3 알킬인 경우, 헤테로사이클릴은 5-6원성이고, 특히 5-6원성 헤테로아릴이고, 하나 이상의 이종원자, 예를 들어 1, 2 또는 3개의 이종원자, 또는 1 또는 2개의 이종원자, 예를 들어 1개의 이종원자를 함유한다. 이들 구현예에 대한 일부 예에서, 임의의 이러한 이종원자는 질소 (N)이다. 일부 구현예에서, R1이 4-6원성 헤테로사이클릴 또는 4-6원성 헤테로사이클릴-C1-C3 알킬인 경우, 헤테로사이클릴은 피리디닐, 예를 들어 3-피리디닐이다.
일부 다른 구현예들에서, 임의의 4-6원성 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로티에닐, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 다이옥솔릴, 다이티올릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 푸라졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 다이티아졸릴, 테트라졸릴, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 티아닐, 피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 다이옥사닐, 디아지닐, 옥사지닐, 티아지닐 및 트리아지닐로부터 선택될 수 있다.
R1이 할로겐이면, 이러한 할로겐은 예를 들어 F, Cl 및 Br으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의의 이러한 할로겐은 Cl 및 Br으로부터 선택된다.
R1이 하이드록시-C1-C3 알킬이면, R1은 특히 하이드록시-C1-C2 알킬, 예를 들어 하이드록시메틸일 수 있다.
R1이 카르복시-C1-C3 알킬이면, R1은 특히 카르복시-C1-C2 알킬, 예를 들어 카르복실메틸일 수 있다.
R1이 C1-C6 알콕시카르보닐이면, R1은 특히 C1-C3 알콕시카르보닐, 예를 들어 C1-C2 알콕시카르보닐, 예룰 들어 메톡시카르보닐일 수 있다.
R1이 C1-C6 알콕시카르보닐-C1-C3 알킬이면, R1은 특히 C1-C3 알콕시카르보닐-C1-C3 알킬, 예를 들어 C1-C2 알콕시카르보닐-C1-C3 알킬, 예컨대 메톡시카르보닐-C1-C3 알킬일 수 있다. 보다 더 구체적으로, R1은 특히 C1-C3 알콕시카르보닐-C1-C2 알킬, 예를 들어 C1-C2 알콕시카르보닐-C1-C2 알킬, 예컨대 메톡시카르보닐-C1-C2 알킬일 수 있으며; 특히, R1은 C1-C3 알콕시카르보닐메틸, 예를 들어 C1-C2 알콕시카르보닐메틸, 예컨대 메톡시카르보닐메틸일 수 있다.
식 (I)의 화합물이 페닐 고리의 인접한 원자들에 결합한 2개의 R1을 포함하는 경우, 이러한 R1은 이것이 결합된 페닐 고리 원자와 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 고리는 5-6원성이다. 일부 구현예에서, 고리는 5원성이다. 일부 구현예에서, 고리는 5-6원성이고, 선택적으로 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 이종원자를 포함한다. 이러한 고리가 하나 이상의 이종원자를 포함하는 경우, 이는 예를 들어 1-3개의 이종원자, 예를 들어 1 또는 2개의 이종원자 또는 1개의 이종원자를 포함할 수 있다.
페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개가 이들이 결합된 원자들과 함께 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하는 4-6원성 비-방향족 고리를 형성하는 경우, 이러한 고리는 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티, 예를 들어 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 모이어티 1-4개 또는 1-3개, 예를 들어 1 또는 2개로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 임의의 이러한 모이어티는 독립적으로 메틸, 에틸, 이소프로필, F, Cl 및 Br으로부터, 예를 들어 메틸, F, Cl 및 Br으로부터, 또는 메틸, F 및 Cl로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 임의의 이러한 모이어티는 C1-C3 알킬, 예를 들어 메틸로부터 선택된다.
일부 다른 특정 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, Cl, Br, 피리디닐, 하이드록시 및 카르복시로부터 선택된다. 일부 추가적인 특정 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, Cl, Br, 하이드록시 및 카르복시로부터 선택되고; 예를 들어, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, Br, 하이드록시 및 카르복시로부터; 특히, 메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, Br, 하이드록시 및 카르복시로부터, 예를 들어, 이소프로필, 사이클로프로필, Br, 하이드록시 및 카르복시로부터 선택된다.
일부 다른 특정 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, Cl, Br, 피리디닐 및 하이드록시로부터 선택된다. 일부 추가적인 특정 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, Cl, Br, 하이드록시 및 카르복시로부터; 예를 들어, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, Br 및 하이드록시로부터; 특히, 메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, Br 및 하이드록시로부터, 예를 들어, 이소프로필, 사이클로프로필, Br 및 하이드록시로부터 선택된다.
일부 다른 특정 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, Cl, Br 및 피리디닐로부터 선택된다. 일부 추가적인 특정 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필, Cl 및 Br으로부터; 예를 들어, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필 및 Br으로부터; 특히, 메틸, 이소프로필, 사이클로프로필 및 Br으로부터, 예를 들어, 이소프로필, 사이클로프로필 및 Br으로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물에서, R2는 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, C3-C6 카보사이클릴옥시, C3-C6 카보사이클릴옥시-C1-C3 알킬, 할로겐, 하이드록시 및 하이드록시-C1-C3 알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R2는 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C1-C6 알콕시, C3-C6 카보사이클릴옥시, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, 할로겐, 하이드록시 및 하이드록시-C1-C3 알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬, 할로겐, 하이드록시 및 하이드록시-C1-C3 알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R2는 C1-C6 알킬, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R2는 C1-C6 알킬 및 하이드록시로부터 선택된다. 추가적인 구현예에서, R2는 C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R2는 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 C1-C6 알킬, 할로겐, 하이드록시 및 하이드록시-C1-C3 알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R2는 할로겐, 하이드록시 및 하이드록시-C1-C3 알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R2는 할로겐 및 하이드록시로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R2는 할로겐으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R2는 하이드록시 및 하이드록시-C1-C3 알킬로부터 선택되고, 예를 들어, R2는 하이드록시이다.
R2가 C1-C6 알킬이면, R2는 보다 구체적으로 C1-C4 알킬, 특히 C1-C3 알킬일 수 있다. 일부 구현예에서, R2가 C1-C6 알킬이면, R2는 특히 메틸이다.
R2가 C3-C6 카보사이클릴이면, R2는 보다 구체적으로 C3-C5 카보사이클릴일 수 있다. 일부 구현예에서, R2가 C3-C6 카보사이클릴이면, R2는 특히 사이클로프로필이다.
R2가 C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬이면, R2는 보다 구체적으로 C3-C5 카보사이클릴-C1-C3 알킬, 예를 들어 사이클로프로필-C1-C3 알킬 또는 사이클로프로필-C1-C2 알킬, 예컨대 사이클로프로필메틸일 수 있다. 일부 구현예에서, R2가 C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬이면, R2는 특히 C3-C6 카보사이클릴-C1-C2 알킬이고, 예를 들어 R2는 C3-C6 카보사이클릴메틸 또는 C3-C5 카보사이클릴메틸이다.
일부 구현예에서, 임의의 R2가 카보사이클릴이거나 또는 카보사이클릴을 포함하는 경우 (C3-C6 카보사이클릴 C1-C3 알킬), 카보사이클릴은 비-방향족이다. 일부 구현예에서, 임의의 R2가 카보사이클릴이거나 또는 카보사이클릴을 포함하는 경우, 카보사이클릴은 비-방향족이고, 포화되며, 즉 사이클로알킬이다. 일부 구현예에서, R2가 카보사이클릴이거나 또는 카보사이클릴 모이어티를 포함하는 경우, 이러한 카보사이클릴은 페닐이 아니다.
R2가 C1-C6 알콕시이면, R2는 보다 구체적으로 C1-C4 알콕시 또는 C1-C3 알콕시일 수 있다. 일부 구현예에서, R2가 C1-C6 알콕시이면, R2는 특히 메톡시이다.
R2가 C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬이면, R2는 보다 구체적으로 C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, 예를 들어 메톡시-C1-C3 알킬 또는 메톡시-C1-C2 알킬, 예컨대 메톡시메틸일 수 있다. 일부 구현예에서, R2가 C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬이면, R2는 특히 C1-C3 알콕시메틸이다.
R2가 C3-C6 카보사이클릴옥시이면, R2는 보다 구체적으로 C3-C5 카보사이클릴옥시, 예를 들어 사이클로프로필옥시일 수 있다.
R2가 C3-C6 카보사이클릴옥시-C1-C3 알킬이면, R2는 보다 구체적으로 C3-C5 카보사이클릴옥시-C1-C3 알킬, 예를 들어 사이클로프로필옥시-C1-C3 알킬 또는 사이클로프로필옥시-C1-C2 알킬, 예컨대 사이클로프로필옥시메틸일 수 있다. 일부 구현예에서, R2가 C3-C6 카보사이클릴옥시-C1-C3 알킬이면, R2는 특히 C3-C6 카보사이클릴옥시-C1-C2 알킬이고, 예를 들어 R2는 C3-C6 카보사이클릴옥시메틸 또는 C3-C5 카보사이클릴옥시메틸이다.
R2가 할로겐이면, 이러한 할로겐은 예를 들어 F, Cl 및 Br으로부터 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 임의의 이러한 할로겐은 Cl 및 Br으로부터 선택된다. 일부 다른 구현예들에서, 임의의 이러한 할로겐은 F 및 Cl로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R2가 할로겐인 경우, 이는 특히 F이다. 또 다른 구현예에서, R2가 할로겐이면, 이는 특히 Cl이다. 또 다른 구현예에서, R2가 할로겐이면, 이는 특히 Br이다.
R2가 하이드록시-C1-C3 알킬인 경우, R2는 특히 하이드록시-C1-C2 알킬일 수 있으며, 예를 들어 R2는 하이드록시메틸일 수 있다.
의심의 여지를 없애기 위해, 전술한 임의의 구현예들에서, 임의의 알킬 (R1 또는 R2)은 달리 언급되지 않은 한, 할로겐 하나 이상, 예를 들어 할로겐 1-3개, 예를 들어, 독립적으로 F, Cl 및 Br으로부터 또는 F 및 Cl로부터, 특히 F로부터 선택되는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되는 것으로 지적된다. 일부 구현예에서, 이러한 할로겐은 선택 치환기로서 존재하지 않는다.
아울러, 전술한 임의의 구현예에서, 임의의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택되는 모이어티 하나 이상, 예를 들어 1-3개로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 임의의 이러한 모이어티는 할로겐 및 메틸로부터, 예를 들어 F, Cl, Br 및 메틸로부터, 또는 F, Cl 및 메틸로부터, 또는 F 및 메틸로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 임의의 이러한 모이어티는 C1-C3 알킬로부터 선택되고, 예를 들어 메틸이다. 다른 구현예들에서, 임의의 이러한 모이어티는 할로겐으로부터, 예를 들어 F, Cl 및 Br으로부터 또는 F 및 Cl로부터, 특히 F로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 이러한 선택 치환기는 임의의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴에 존재하지 않는다.
식 (I)의 화합물에서, 각각의 R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다. 일부 구현예에서, R3, R4, R5 및 R6 중 2개 이상은 H이다. 일부 구현예에서, R3, R4, R5 및 R6 중 3개 이상은 H이다. 일부 구현예에서, R3 및 R4는 H이다. 일부 구현예에서, R3, R4 및 R5는 H이다. 일부 구현예에서, R3, R4, R5 및 R6는 모두 H이다. 일부 특정 구현예에서, R3 및 R4는 H이고, R5 및 R6는 F이다. 일부 다른 특정 구현예에서, R3, R4 및 R5는 H이고, R6는 F이다. 또 다른 구현예에서, R3, R4, R5 및 R6 중 하나 이상은 F이고; 예를 들어 R5 및 R6 중 하나 이상은 F이다. 더 추가적인 구현예에서, R3 및 R4는 H이고; R5 및 R6는 H 및 F로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 보다 구체적으로 식 (Ia)의 화합물이다.
상기 식에서,
m은 0 또는 1이고;
n는 2-5의 정수이고; 예를 들어 n은 2, 3 또는 4이거나; 또는 n은 2 또는 3이고;
각각의 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 본원에 정의된 바와 같이 정의되고; 각각의 R1a는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1-C3 알킬, 카르복시 및 카르복시-C1-C3 알킬로부터 선택되되, 여기서 임의의 알킬은 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환된다.
식 (Ia)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, m은 0이다. 식 (Ia)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, m은 1이다.
식 (Ia)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, n은 2이다. 식 (Ia)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예에서, n은 3이다.
일부 구현예에서, 식 (Ia)의 화합물은 구체적으로 식 (Ib)의 화합물이다.
상기 식에서, k는 0 또는 1이고; m은 0 또는 1이고; n는 3-5의 정수이고; 각각의 R1a, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
식 (Ib)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, n은 3 또는 4이다.
식 (Ib)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, n은 4이다. 일부 구현예에서, n은 4이고, k는 1이고, m은 1이다. 식 (Ib)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예들에서, n은 3이고, 즉 화합물은 식 (Ic)로 표시될 수 있다.
상기 식에서, k, m 및 각각의 R1a, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 다른 특정 구현예에서, k는 0이고, m은 1이며, 식 (Ic)의 화합물은 식 (Id)로 표시된다.
상기 식에서, 각각의 R1a, R2, R3, R4, R5 및 R6는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
식 (Ic)의 화합물에 대한 일부 추가적인 특정 구현예에서, k와 m은 둘다 0이고, 즉, 식 (Ic)의 화합물은 식 (Ie)로 표시된다.
상기 식에서, R1a, R2, R3, R4, R5 및 R6는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
식 (Ic)의 화합물에 대한 일부 추가적인 특정 구현예에서, k 및 m은 둘다 1이고, 즉 식 (Ic)의 화합물은 식 (If)로 표시된다,
상기 식에서, 각각의 R1a, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
식 (Ic)의 화합물에 대한 일부 추가적인 특정 구현예에서, k는 1이고, m은 0이며, 즉 식 (Ic)의 화합물은 식 (Ig)로 표시된다.
상기 식에서, 각각의 R1, R1a, R2, R3, R4, R5 및 R6는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
식 (Ig)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R1a 및 R1는 둘다 할로겐이다. 이러한 구현예들 중 일부 구현예에서, R1a는 Cl이고; 예를 들어 R1a는 Cl이고, R1은 Br 또는 Cl이다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 추가적인 구현예는, 특히 식 (Ih)로 표시될 수 있다.
상기 식에서,
j는 0 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
p는 0-4의 정수이고, 예를 들어 0-3으로부터 또는 0-2로부터 선택되는 정수이고;
각각의 R1a, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 본원에 정의된 바와 같이 정의되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
고리 A는 이종원자 하나 이상, 예를 들어 이종원자 1 또는 2개를 선택적으로 함유한 4-6원성 비-방향족 고리; 예를 들어 이종원자 하나 이상, 예컨대 이종원자 1 또는 2개를 선택적으로 함유한 5-6원성 비-방향족 고리이다.
식 (Ih)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, p는 1-4의 정수이거나, 또는 1-3으로부터 선택되는 정수이고, 예를 들어 p는 2이다.
식 (Ih)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 각각의 R7은 독립적으로 C1-C3 알킬로부터 선택되고, 예를 들어 각각의 R7은 메틸이다.
식 (Ih)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 고리 A는 비-방향족이며, 예를 들어 비-방향족이며, 5원성이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 식 (Ih)의 화합물은 구체적으로 식 (Ii)로 표시될 수 있다.
상기 식에서,
j는 0 또는 1이고; 예를 들어 j는 1이고;
m은 0 또는 1이고; 예를 들어 m은 1이고;
p는 0-4의 정수이고, 예를 들어 0-3 또는 0-2의 정수이고; 예를 들어 p는 1-4의 정수 또는 1-3의 정수이고;
q는 0, 1 또는 2이고; 예를 들어 q는 1 또는 2이고;
Z는 C(R8)2, NR8, O 또는 S이고; 예를 들어 Z는 C(R8)2 또는 O이거나; 또는 Z는 O이고;
각각의 R1a, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 본원에 정의된 바와 같이 정의되고;
각각의 R7은 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고;
각각의 R8은 독립적으로 H 및 C1-C3 알킬로부터; 예를 들어, H 및 메틸로부터 선택되고; 및
임의의 알킬은 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환된다.
식 (Ii)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, q는 1이고; 예를 들어 q는 1이고, Z는 O이다.
일부 구현예에서, 식 (Ii)의 화합물은 보다 구체적으로 식 (Ij)로 표시될 수 있다.
상기 식에서, j, m, Z, 각각의 R1a, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 각각의 R7은 본원에 정의된 바와 같이 정의된다. 식 (Ij)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 각각의 R1a, R1 및 R7은 C1-C3 알킬이고, 예를 들어 이들 각각은 메틸이다.
식 (Ii) 또는 (Ij)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, m은 1이다. 식 (Ii) 또는 (Ij)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, j는 1이다. 식 (Ii) 또는 (Ij)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, Z는 O이다. 일부 특정 구현예에서, m은 1이고, j는 1이다. 식 (Ii) 또는 (Ij)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, m은 1이고, j는 1이고, Z는 O이다.
식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) 또는 (Ij) 중 어느 하나의 화합물에서, 각각의 R1a는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1-C3 알킬, 카르복시 및 카르복시-C1-C3 알킬로부터 선택되되, 여기서 임의의 알킬은 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 하이드록시 및 카르복시로부터 선택되되, 여기서 임의의 알킬은 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되되, 여기서 임의의 알킬은 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되되, 여기서 임의의 알킬은 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 카르복시 및 할로겐으로부터 선택되되, 여기서 임의의 알킬은 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로부터 선택되되, 여기서 임의의 알킬은 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환된다.
일부 추가적인 구현예들에서, 각각의 R1a는 C1-C6 알킬, 하이드록시, 카르복시 및 할로겐으로부터, 예를 들어 C1-C3 알킬, 하이드록시, 카르복시 및 할로겐으로부터, 특히 메틸, 하이드록시, 카르복시 및 Cl로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 C1-C3 알킬, 하이드록시 및 할로겐으로부터; 예를 들어 메틸, 하이드록시 및 할로겐으로부터; 특히 메틸, 하이드록시 및 Cl로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고; 예를 들어 메틸 및 할로겐으로부터; 특히 메틸 및 Cl로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 하나의 R1a는 하이드록시이고, 예를 들어 하나의 R1a는 하이드록시이며, 존재한다면 다른 R1a는 본원에 기술된 바와 같으며, 예를 들어 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고, 특히 메틸 및 Cl로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 하나의 R1a는 하이드록시이고, 존재한다면, 다른 R1a는 할로겐, 예를 들어 Cl이다.
일부 추가적인 구현예들에서, 하나의 R1a는 할로겐, 특히 Cl이다. 일부 구현예에서, 식 (Ic)에서 k가 1이면, 즉 식 (Id) 또는 (If)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 하나의 R1a는 Cl이고, 다른 하나는 Cl, 하이드록시, 카르복시 또는 메틸이고; 예를 들어 Cl, 하이드록시 또는 메틸이거나; 또는 Cl 또는 메틸이거나; 또는 Cl 또는 하이드록시이다. 일부 구현예에서, R1a 둘다 Cl이다. 일부 다른 구현예들에서, 하나의 R1a는 메틸이고, 다른 하나는 Cl, 하이드록시, 카르복시 또는 메틸이고, 예를 들어 Cl, 하이드록시 또는 메틸이거나; 또는 Cl 또는 메틸이다. 일부 구현예에서, 하나의 R1a는 C1-C3 알킬이고, 예를 들어 메틸이다. 일부 구현예에서, 식 (Ic)에서 k가 1이면, 즉 식 (Id) 또는 (If)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R1a는 둘다 메틸이다.
일부 구현예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-C3 알킬, 카르복시, 카르복시-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터; 또는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 하이드록시, 카르복시 및 할로겐으로부터; 또는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 하이드록시 및 할로겐으로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알콕시-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터; 또는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시 및 할로겐으로부터 선택되고; 여기서 임의의 알킬은 하나 이상의 할로겐, 예를 들어 하나 이상의 F에 의해 선택적으로 치환될 수 있다.
일부 구현예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 예를 들어 식 (Id)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고, 예를 들어 메틸 및 할로겐으로부터, 예를 들어 메틸, F, Cl 또는 Br으로부터; 또는 메틸, Cl 또는 Br으로부터; 특히 메틸 및 Cl로부터 선택된다.
일부 다른 구현예들에서, 각각의 R1a는 독립적으로 C1-C6 알킬, 예를 들어 C1-C3 알킬로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R1a는 메틸이다. 또 다른 구현예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 할로겐으로부터, 예를 들어 F, Cl, 및 Br으로부터; 또는 Cl 및 Br으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 R1a는 Cl이다.
일부 추가적인 구현예들에서, 하나 이상의 R1a는 하이드록시, 하이드록시-C1-C3 알킬, 카르복시, 카르복시-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고; 예를 들어 하이드록시, 카르복시 및 할로겐으로부터; 또는 하이드록시 및 카르복시로부터, 특히 하이드록시로부터 선택된다.
예를 들어, 식 (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물에 대한 일부 다른 특정 구현예에서, 각각의 R1 및 각각의 R1a는 독립적으로 C1-C3 알킬로부터 선택되고, 예를 들어 각각의 R1은 메틸 또는 이소프로필이고, 각각의 R1a는 메틸이다.
예를 들어, 식 (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물에 대한 일부 다른 구현예들에서, 각각의 R1 및 각각의 R1a는 할로겐이고, 예를 들어 각각은 독립적으로 Cl 및 Br으로부터 선택된다.
예를 들어, 식 (Ic)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R1은 Br 또는 사이클로프로필이고; 각각의 R1a는 Cl이다. 예를 들어, 식 (Ic)의 화합물에 대한 일부 다른 특정 구현예에서, R1은 Br이고, 각각의 R1a는 Cl이다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 추가적인 특정 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 피리디닐, Cl, Br, 하이드록시 및 카르복시로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리 상의 인접한 탄소 원자들에 결합한 2개의 R1은 하나 이상의, 예를 들어 1 또는 2개의 C1-C3 알킬 기, 예를 들어 메틸 기로 선택적으로 치환된 다이하이드로벤조푸란 고리를 형성할 수 있으며, R2는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, F, Cl, Br 및 하이드록시로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 추가적인 특정 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, Cl, Br, 하이드록시 및 카르복시로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리 상의 인접한 탄소 원자들에 결합한 2개의 R1은 하나 이상의, 예를 들어 1 또는 2개의 C1-C3 알킬 기, 예를 들어 메틸 기로 선택적으로 치환된 다이하이드로벤조푸란 고리를 형성할 수 있으며; R2는 메틸, 트리플루오로메틸, F, Cl, Br 및 하이드록시로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 추가적인 특정 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, Cl, Br, 하이드록시 및 카르복시로부터 선택되고; R2는 메틸, Cl, Br 및 하이드록시로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 추가적인 특정 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, Cl, Br 및 하이드록시로부터 선택되고; R2는 메틸, Cl, Br 및 하이드록시로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 추가적인 특정 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 피리디닐, Cl, 및 Br으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리 상에 인접한 탄소 원자에 결합한 2개의 R1은 하나 이상의, 예를 들어 1 또는 2개의 C1-C3 알킬 기, 예를 들어 메틸 기로 선택적으로 치환된 다이하이드로벤조푸란 고리를 형성할 수 있으며; R2는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, F, Cl, Br 및 하이드록시로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 추가적인 특정 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, Cl, 및 Br으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리 상에 인접한 탄소 원자에 결합한 2개의 R1은 하나 이상의, 예를 들어 1 또는 2개의 C1-C3 알킬 기, 예를 들어 메틸 기로 선택적으로 치환된 다이하이드로벤조푸란 고리를 형성할 수 있으며; R2는 메틸, 트리플루오로메틸, F, Cl, Br 및 하이드록시로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 추가적인 특정 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, Cl, 및 Br으로부터 선택되고; R2는 메틸, Cl, Br 및 하이드록시로부터 선택된다.
본 발명의 일부 바람직한 구현예들은 식 (Ik) - (Io)로 예시된다:
상기 식에서, k는 0 또는 1이고; 바람직하게는 k는 1이고; 및 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 추가적인 바람직한 구현예에서, 화합물은 하나 이상의 하이드록시 또는 하이드록시-C1-C3 알킬, 예를 들어 하나 이상의 하이드록시를 포함한다. 예를 들어, 특히 바람직한 구현예는 식 (Ip)로 표시된다.
상기 식에서, n, R1, R3, R4, R5 및 R6는 본원에 정의된 바와 같이 정의된다.
일부 추가적인 구현예들에서, 하나 이상의 R1은 하이드록시이고, 즉 이 화합물은 식 (Iq)로 표시될 수 있다.
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 본원에 정의된 바와 같이 정의되고, n는 1-5의 정수, 예를 들어 2-4의 정수이다. 식 (Iq)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R1 단 한개만 하이드록시이고, 즉 임의의 추가적인 R1은 본원에 정의된 바와 같이 정의되되 하이드록시는 아니다.
일부 특정 구현예에서, R2 및 하나의 R1만 하이드록시이고, 즉 화합물은 식 (Ir)로 표시될 수 있다.
상기 식에서, R3, R4, R5, 및 R6는 본원에 정의된 바와 같이 정의되고, n는 1-5의 정수이고, 예를 들어 2-4의 정수이고, R1b는 본원에 정의된 모이어티 R1이되 하이드록시는 아니다.
식 (Iq)의 화합물, 예를 들어 식 (Ir)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 하이드록시인 R1 기는 이것이 부착되는 페닐 고리에 오르토 위치로 놓인다.
식 (Iq)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 하이드록시인 R1 기는 이것이 부착되는 페닐 고리에 메타 위치로 놓인다. 이들 구현예들 중 일부에서, 화합물은 식 (Ir)의 화합물이다.
식 (Iq)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, 하이드록시인 R1 기는 이것이 부착되는 페닐 고리에 파라 위치로 놓인다. 예를 들어, 식 (If)의 화합물에 대한 일부 구현예에서, R1은 하이드록시이고; 예를 들어 R1은 하이드록시이고, R1a는 본원에 정의된 바와 같이 정의되되 하이드록시는 아니다. 이러한 구현예들 중 일부에서, R2는 하이드록시이다.
의심의 여지를 없애기 위해, 식 (I)에 대한 모든 언급은 달리 언급되거나 또는 문맥상 명확하지 않은 한, 식 (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) 또는 (Ij), (Ik), (Im), (In), (Io), (Ip), (Iq) 및 (Ir) 중 어느 하나의 화합물에 대한 내용으로 해석되어야 한다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 추가적인 구현예들에서,
각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C1-C6 알콕시, 5-6원성 헤테로아릴, 하이드록시, 카르복시 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-??향족 고리를 형성할 수 있으며;
R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고; 및
임의의 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고, 예를 들어 하나 이상의 F로 선택적으로 치환된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서,
각각의 R1은 독립적으로 C1-C3 알킬, 사이클로프로필, C1-C3 알콕시, 5-6원성 헤테로아릴, 하이드록시, 카르복시 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 5-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있으며;
R2는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고; 및
임의의 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서,
각각의 R1은 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 메톡시, 피리딜, 하이드록시, 카르복시 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 하나 이상의 메틸로 선택적으로 치환된, 5-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있으며;
R2는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되고; 및
R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서,
각각의 R1은 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 메톡시, 피리딜, 하이드록시, 카르복시 및 할로겐으로부터 (예, Cl 및 Br으로부터 선택) 선택되고;
R2는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로겐 (예, F, Cl 및 Br으로부터 선택) 및 하이드록시로부터 선택되고; 및
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서,
각각의 R1은 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 메톡시, 하이드록시, 카르복시 및 할로겐으로부터 선택되고;
R2는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되고; 및
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서,
각각의 R1은 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 메톡시, 하이드록시, 카르복시, Cl 및 Br으로부터 선택되고;
R2는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, F, Cl, Br 및 하이드록시로부터 선택되고; 및
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 추가적인 구현예들에서,
각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 5-6원성 헤테로아릴, 하이드록시, 카르복시 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있으며;
R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고; 및
임의의 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서,
각각의 R1은 독립적으로 C1-C3 알킬, 사이클로프로필, 5-6원성 헤테로아릴, 하이드록시, 카르복시 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 5-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있으며;
R2는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고; 및
임의의 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서,
각각의 R1은 독립적으로 C1-C3 알킬, 사이클로프로필, 5-6원성 헤테로아릴, 하이드록시, 카르복시 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 5-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있으며;
R2는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고; 및
임의의 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서,
각각의 R1은 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 피리딜, 하이드록시, 카르복시 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 하나 이상의 메틸로 선택적으로 치환된, 5-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있으며;
R2는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되고; 및
R3, R4, R5, 및 R6 는 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서,
각각의 R1은 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 피리딜, 하이드록시, 카르복시 및 할로겐 (예, Cl 및 Br으로부터 선택)으로부터 선택되고;
R2는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로겐 (예, F, Cl 및 Br으로부터 선택) 및 하이드록시로부터 선택되고; 및
R3, R4, R5, 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서,
각각의 R1은 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 하이드록시, 카르복시 및 할로겐으로부터 선택되고;
R2는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되고; 및
R3, R4, R5 및 R6 는 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서,
각각의 R1은 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 하이드록시, 카르복시, Cl 및 Br으로부터 선택되고;
R2는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, F, Cl, Br 및 하이드록시로부터 선택되고; 및
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 추가적인 구현예들에서,
각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 5-6원성 헤테로아릴, 하이드록시 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 (바람직하게는, 비-방향족) 고리를 형성할 수 있으며;
R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고; 및
임의의 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서,
각각의 R1은 독립적으로 C1-C3 알킬, 사이클로프로필, 5-6원성 헤테로아릴, 하이드록시 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 5-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있으며;
R2는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고; 및
임의의 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서,
각각의 R1은 독립적으로 C1-C3 알킬, 사이클로프로필, 5-6원성 헤테로아릴, 하이드록시 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 5-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있으며;
R2는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고; 및
임의의 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서,
각각의 R1은 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 피리딜, 하이드록시 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 하나 이상의 메틸로 선택적으로 치환된, 5-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있으며;
R2는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되고; 및
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서,
각각의 R1은 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 피리딜, 하이드록시 및 할로겐 (예, Cl 및 Br으로부터 선택)으로부터 선택되고;
R2는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로겐 (예, F, Cl 및 Br으로부터 선택) 및 하이드록시로부터 선택되고; 및
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서,
각각의 R1은 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 하이드록시 및 할로겐으로부터 선택되고;
R2는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되고; 및
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서,
각각의 R1은 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 하이드록시, Cl 및 Br으로부터 선택되고;
R2는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, F, Cl, Br 및 하이드록시로부터 선택되고; 및
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 추가적인 구현예들에서,
각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 5-6원성 헤테로아릴 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 (바람직하게는, 비-방향족) 고리를 형성할 수 있으며;
R2는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고; 및
임의의 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서,
각각의 R1은 독립적으로 C1-C3 알킬, 사이클로프로필, 5-6원성 헤테로아릴 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 5-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있으며;
R2는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고; 및
임의의 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서,
각각의 R1은 독립적으로 C1-C3 알킬, 사이클로프로필, 5-6원성 헤테로아릴 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 5-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있으며;
R2는 C1-C3 알킬, C1-C3 알콕시, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고; 및
임의의 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서,
각각의 R1은 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 피리딜 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 원자들과 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 하나 이상의 메틸로 선택적으로 치환된, 5-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있으며;
R2는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되고; 및
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서,
각각의 R1은 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 피리딜 및 할로겐 (예, Cl 및 Br으로부터 선택)으로부터 선택되고;
R2는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로겐 (예, F, Cl 및 Br으로부터 선택) 및 하이드록시로부터 선택되고; 및
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서,
각각의 R1은 독립적으로 메틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 사이클로프로필 및 할로겐으로부터 선택되고;
R2는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되고; 및
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다.
식 (I)의 화합물에 대한 일부 구현예에서,
각각의 R1은 독립적으로 틸, 트리플루오로메틸, 이소프로필, 사이클로프로필, Cl 및 Br으로부터 선택되고;
R2는 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, F, Cl, Br 및 하이드록시로부터 선택되고; 및
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택된다.
전술한 구현예들 중 일부에서, R2는 C1-C3 알킬 (하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨), 할로겐 및 하이드록시로부터, 예를 들어 메틸, 트리플루오로메틸, 클로로 및 하이드록시로부터, 특히 메틸, 클로로 및 하이드록시로부터 선택된다. 전술한 구현예들 중 일부에서, R2는 하이드록시이다. 전술한 구현예들 중 일부 다른 구현예에서, R2는 메틸 또는 트리플루오로메틸이고, 특히 메틸이다. 전술한 구현예들 중 일부 다른 구현예에서, R2는 할로겐, 예를 들어 클로로이다.
또 다른 추가적인 구현예에서, 각각의 R1 (존재하는 경우에는, R1a 포함) 및 R2는 독립적으로 C1-C3 알킬, 하이드록시 및 할로겐 (예, 메틸, 하이드록시, F, Cl, 및 Br으로부터 선택)으로부터 선택되되, 여기서 임의의 알킬은 하나 이상의 할로겐에 의해 선택적으로 치환되며; 예를 들어 R1은 C1-C3 알킬, 하이드록시 및 할로겐으로부터 선택되고, R2는 하이드록시이다.
식 (I)의 화합물은 후술한 예시적인 실시예에 비추어 화학 합성 분야의 당업자들에게 일반적으로 잘 알려진 하기 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 반응식 1에 예시된 바와 같이 적절하게 치환된 벤젠설포닐 클로라이드 1을 아민 2와 반응시켜 제조할 수 있다.
반응식 1
반응식 1에 예시된 반응은 임의의 적절한 온도에서, 바람직하게는 실온에서, 다이클로로메탄과 같은 반응제에 적합한 용매 중에, 바람직하게는 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물은 Nox4 저해제 및/또는 Nox2 저해제이다. 일부 화합물은 Nox4에 대해 높은 선택성을 가지므로, Nox4(의 활성과 관련된)가 관여하는 질환에 사용할 수 있다. 일부 화합물은 Nox2 및 Nox4 둘다를 저해할 수 있으므로, 따라서 Nox2 또는 Nox4 또는 -유익하게는 - Nox2와 Nox4 둘다(의 활성과 관련된)가 관여하는 질환에 사용할 수 있다. 일부 화합물은 Nox2에 대해 높은 선택성을 가지므로, Nox2(의 활성과 관련된)가 관여하는 질환에 사용할 수 있다.
예를 들어, 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 예를 들어 R2가 하이드록시 또는 하이드록시-C1-C3 알킬 (특히 하이드록시)인 화합물은 Nox2 및 Nox4 저해제로서, 특히 Nox2 저해제로서 사용가능하다.
일부 유익한 구현예들에서, 식 (I)의 화합물은 Nox2 및 Nox4 둘다에 대한 저해제이다.
일부 추가적인 구현예들에서, 식 (I)의 화합물, 예를 들어 R2가 하이드록시 및 하이드록시-C1-C3 알킬 (예, R2는 C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고, 예컨대 C1-C6 알킬로부터 선택됨)로부터 선택되지 않는 식 (I)의 화합물은, 특히 Nox4 저해제로서 사용가능하다.
본 발명의 화합물은, 공정의 조건에 따라, 중성인 형태로, 또한 염 형태로서 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물의 산 부가 염은 자체 공지된 방식으로 알칼리와 같은 염기성 물질을 이용하거나 또는 이온 교환에 의해 유리 염기로 변환할 수 있다. 수득되는 유리 염기는 또한 유기산 또는 무기산과 염을 형성할 수도 있다. 본 발명의 화합물의 염기 부가 염은 자체 공지된 방식으로 산과 같은 산성 물질을 이용하거나 또는 이온 교환에 의해 유리 산으로 변환할 수 있다. 수득되는 유리 산은 또한 유기 염기 또는 무기 염기와 염을 형성할 수도 있다.
산 또는 염기 부가 염의 제조에서, 바람직하게는 적절하게 치료학적으로 허용가능한 염을 형성하는 이러한 산 또는 염기를 사용한다. 이러한 산의 예로는 할로겐화수소산, 황산, 인산, 질산, 지방족, 지환식, 방향족 또는 헤테로사이클릭 카르복실릭산 또는 설폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 젖산, 말산, 타르타르산, 구연산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 피루브산, p-하이드록시벤조산, 엠보닉산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 할로겐벤젠설폰산, 톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산이 있다. 염기 부가 염으로는 무기 염기로부터 유래된 염, 예를 들어 암모늄 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드, 카보네이트, 바이카보네이트 등과, 유기 염기로부터 유래된 염, 예를 들어 알콕사이드, 알킬 아미드, 알킬 및 아릴 아민 등을 포함한다. 본 발명의 염 제조에 이용가능한 염기의 예로는 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 암모늄 하이드록사이드, 포타슘 카보네이트 등이 있다.
약학적 제형은 일반적으로 활성 물질, 즉 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 통상적인 약학적 부형제와 혼합하여 제조한다. 제형은 과립화, 압축, 미세캡슐화, 분무 코팅 등과 같은 공지된 방법으로 추가적으로 처리할 수 있다. 제형은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 시럽제, 현탁제, 좌제 또는 주사제 투약 형태로 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 액체 제형은 물 또는 기타 적절한 비히클에 활성 물질을 용해 또는 현탁하여 제조할 수 있다. 정제 및 과립제는 통상적으로 방식으로 코팅할 수 있다.
임상적으로 사용하는 경우, 식 (I)의 화합물은 경구, 직장, 비경구 또는 다른 투여 방식을 위한 약학적 제형으로 조제한다. 이들 약학적 제제는 본 발명의 다른 과제이다.
일반적으로, 활성 화합물의 유효량은 제제의 0.1-95 중량%, 바람직하게는 비경구 사용하는 경우 제제의 0.2-20 중량%, 바람직하게는 경구 투여용 제제의 경우 1-50 중량%이다.
특정 화합물의 투여량 수준 및 투여 빈도는 사용되는 구체적인 화합물의 효능, 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 환자의 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 방식과 시간, 배출율, 약물 조합, 치료할 병태의 중증도 및 환자에게 시술 중인 요법 등의 다양한 인자들에 따라 달라질 것이다. 1일 투여량은 예를 들어 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg 범위일 수 있으며, 예를 들어 매회 약 0.01 mg 내지 약 25 mg씩 1회 또는 다회 투여할 수 있다. 정상적으로, 이러한 투여량은 경구로 제공되지만, 비경구 투여 역시 선택할 수 있다.
본 발명의 화합물을 경구 투여하기 위한 투약 단위 (dosage unit) 형태로 포함하는 약학적 제형의 제조시, 화합물은 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 또는 다른 적절한 성분과 같은 고형의 분말 형태의 성분뿐 아니라 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스와 같은 붕해제 및 윤활제와 혼합할 수 있다. 그런 후, 혼합물을 과립제로 가공하거나 또는 정제로 압축할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물, 식물성 오일, 지방 또는 그외 연질 젤라틴 캡슐제에 적합한 비히클의 혼합물을 함유한 연질 젤라틴 캡슐제를 제조할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐제는 활성 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐제는 또한 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴과 같은 고형의 분말 형태의 성분과 조합하여 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다.
직장 투여용 투약 단위는 (i) 중성 지방 베이스와 혼합된 활성 성분을 함유한 좌제 형태로; (ii) 활성 성분을 식물성 오일, 파라핀 오일 또는 그외 젤라틴 직장 캡슐제로 적합한 비히클과의 혼합물 형태로 함유하는 젤라틴 직장 캡슐제 형태로; (iii) 레디-메이드 마이크로 관장제 (ready-made micro enema) 형태로; 또는 (iv) 투여 직전에 적절한 용매에서 재구성하는 건조된 마이크로 관장제 제형 형태로 제조할 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 시럽제 또는 현탁제 형태로, 예를 들어 활성 성분 0.2% 내지 20 중량%과, 당 또는 당 알코올 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜이 혼합물로 구성되는 나머지 물질을 함유한, 용액 또는 현탁액 형태로 제조할 수 있다. 적절한 경우, 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 사카린 및 카르복시메틸 셀룰로스 또는 기타 점증제를 포함할 수 있다. 경구 투여용 액체 제제는 또한 사용 전에 적정 용매에서 재구성하는 건조 분말 형태로 제조할 수도 있다.
비경구, 예를 들어 정맥내 투여용 또는 예를 들어 눈에 투여하기 위한 용액은, 약제학적으로 허용가능한 용매 중에, 바람직하게는 0.01 내지 10 중량% 또는 0.1% 내지 10 중량%의 농도로, 본 발명의 화합물의 용액으로 제조할 수 있다. 이들 용액은 또한 안정화 성분 및/또는 완충화 성분을 포함할 수 있으며, 앰플 또는 바이얼에 단위 용량으로 분배할 수 있다. 비경구 투여용 용액은 또한 사용 전에 적절한 용매로 즉석에서 재구성하는 건조 제제로서 제조할 수도 있다.
식 (I)의 화합물은 또한 하나 이상의 부가적인 치료학적 활성 물질과 조합하여 사용 또는 투여할 수 있다. 구성성분들은 동일한 제형에 존재하거나 또는 동시 또는 순차적으로 투여하기 위한 개별 제형들에 존재할 수 있다.
이에, 본 발명의 추가적인 측면에서, 하기를 포함하는 조합 제품 (combination product)을 제공한다:
(A) 본원에 정의된 식 (I)의 화합물; 및
(B) 다른 치료학적 물질; (A) 및 (B)는 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합물로 제형화됨.
이러한 조합 제품은 식 (I)의 화합물을 다른 치료학적 물질과 조합하여 투여하기 위해 제공되며, 따라서 이는 하나 이상의 제형이 식 (I)의 화합물을 포함하고 적어도 하나는 다른 치료학적 물질을 포함하는 별개의 제형으로서 제공될 수 있거나, 또는 조합된 제제로서 제공 (즉, 제형화)될 수 있다 (즉, 식 (I)의 화합물과 다른 치료학적 물질을 포함하는 단일 제형으로서 제공).
이에, 추가적으로 하기를 제공한다:
(1) 식 (I)의 화합물, 다른 치료학적 물질 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 보강제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 약학적 제형; 또는
(2) 구성성분으로서 하기를 포함하며, 구성성분 (a) 및 (b)가 서로 조합하여 투여하기에 적합한 형태로 각각 제공되는, 부품 키트 (kit of parts):
(a) 본원에 정의된 식 (I)의 화합물을, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 보강제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는, 약학적 제형; 및
(b) 다른 치료학적 물질을, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 보강제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는, 약학적 제형.
일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염)은 내분비 장애를 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 심혈관 장애 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 호흡기 장애 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 알레르기성 장애를 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 외상을 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 대사에 영향을 미치는 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 피부 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 골 장애를 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 신경퇴행성 질환 또는 장애, 예를 들어 알츠하이머 질환을 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 신장 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 생식기 장애 또는 질환을 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 눈 및/또는 수정체에 영향을 미치는 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 내이에 영향을 미치는 병태를 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 염증성 장애를 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 간 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 관절염을 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 통증, 예를 들어 염증성 통증 관련 통각과민을 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 암, 예를 들어 유방암을 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 위장계의 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 비정상적인 혈관신생을 치료하는데 사용하기 위한 것이다.
더 추가적인 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 섬유증을 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 이들 구현예들 중 일부에서, 섬유증은 폐 섬유증이다. 이들 구현예들 중 다른 일부에서, 섬유증은 낭포성 섬유증이다. 이들 구현예들 중 또 다른 구현예에서, 섬유증은 간 섬유증, 예를 들어 알코올 유발성 간 섬유증이다. 더 추가적인 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 당뇨병, 예를 들어 2형 당뇨병을 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 더 추가적인 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 만성 신장 질환 (만성 신장 부전으로도 지칭됨)을 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 일부 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 전술한 임의의 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 것이다.
일부 특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 당뇨병성 망막증과 같은 허혈성 망막병증을 치료하는데 사용가능하다. 즉, 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 화합물은 망막 병증, 예를 들어 당뇨병성 망막증과 같은 허혈성 망막병증을 치료하는데 사용하기 위해 제공된다. 화합물은, 선택적으로 하나 이상의 다른 활성 성분, 예를 들어 항-염증제를 포함하는, 눈에 투여하기 적합한 제형, 예를 들어 점안제 제형으로 제공될 수 있다.
일부 추가적인 구현예들에서, 식 (I)의 화합물은 악성 과증식성 질환의 치료에 항-종양제와 조합하여 사용된다. 이러한 병용 요법은, 항-종양제에 대해 종양 내성을 유발할 수 있는 Nox4의 항-세포자살 효과를 상쇄하기 위해, 암 화학요법에 특히 이용가능할 수 있다. 이에, 하기가 추가적으로 제공된다:
(1) 전술한 식 (I)의 화합물, 항-종양제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 보강제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 약학적 제형; 또는
(2) 구성성분으로서 하기를 포함하며, 구성성분 (a) 및 (b)가 서로 조합하여 투여하기에 적합한 형태로 각각 제공되는, 부품 키트:
(a) 본원에 정의된 식 (I)의 화합물을, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 보강제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는, 약학적 제형; 및
(b) 항-종양제를, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 보강제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는, 약학적 제형.
상기한 임의의 부품 키트에서, 구성성분 (a) 및 (b)는 동시에, 순서대로 또는 서로 분리하여 투여할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 암을 치료하기 위한 방사성 조사와 같은 다른 치료 방식과 조합하여 사용하거나 또는 투여할 수 있다.
일 측면에서, 환자에게 본원에 정의된 식 (I)의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여함으로써, 필요한 환자에서 Nox4의 활성을 저해하는 방법을 제공한다. 환자는 임의의 포유류일 수 있으며, 바람직하게는 인간이다. 치료할 환자는 Nox4의 활성 증가와 관련된 병태 또는 장애를 앓고 있는 환자, 또는 이러한 병태 또는 장애의 발병 위험성이 있는 환자일 수 있다. 이러한 병태 및 장애의 예는 심혈관 장애, 호흡기 장애, 대사 장애, 피부 장애, 골 장애, 신경염증성 및/또는 신경퇴행성 장애, 신장 질환, 생식기 장애, 눈 및/또는 수정체에 영향을 미치는 질환 및/또는 내이에 영향을 미치는 병태, 염증성 장애, 간 질환, 통증, 암, 알레르기성 장애, 외상, 패혈증 쇼크, 출혈성 쇼크, 과민성 쇼크, 위장계의 질환 또는 장애, 혈관신생, 혈관신생-의존적인 병태, 폐 감염, 급성 폐 손상, 폐 동맥 고혈압, 폐색성 폐 장애, 폐 섬유증 질환 및 폐암이다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 뇌졸중을 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 일 특정 구현예에서, 뇌졸중은 허혈성이다. 본 발명의 화합물은 뇌졸중의 치료에서 신경보호 활성을 가지는 것으로 간주된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 적합하게는 허혈성 뇌졸중의 치료에서 혈전 제거와 조합하여 사용된다. 일 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 허혈성 뇌졸중의 치료에서 tPA (조직 플라스미노겐 활성제)와 조합하여 사용된다.
식 (I)의 화합물은 임의의 포유류 개체, 예를 들어 인간 또는 동물 (비-인간 포유류)를 치료하는데 사용가능하다. 일부 구현예에서, 치료받는 개체는 인간이다. 일부 다른 구현예들에서, 치료받는 개체는 비-인간 포유류, 예를 들어 농장 동물, 애완 동물 또는 실험 동물이다. 일부 구현예에서, 치료받는 비-인간 포유류는 애완 동물이다. 일부 구현예에서, 애완 동물은 개이다. 일부 다른 구현예들에서, 애완 동물은 고양이이다. 다른 구현예들에서, 치료받는 개체는 농장 동물, 예를 들어 소 또는 돼지 또는 양이다. 다른 구현예들에서, 치료받는 개체는 말이다.
본 발명은 아래 비-제한적인 실시예들을 들어 예시될 것이다.
실시예
실시예에서, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피는 RediSep Rf 실리카 컬럼을 사용해 Teledyne ISCO, Combi Flash Rf+ Lumen에서 수행하였다. 분취용 HPLC은 XBridge Prep C-18 5 ㎛ OBD, 50 x 19 mm 컬럼을 사용하여 UV 검출기가 장착된 Gilson 시스템에서 수행하였다. 분석용 HPLC-MS는 전기분무 인터페이스 및 UV 다이오드 어레이 검출기가 장착된 Agilent 1100 시리즈 액체 크로마토그래프/질량 선택 검출기 (MSD)(Single Quadrupole)를 사용해 수행하였다. 분석은 ACE 3 C8 (3.0 x 50 mm) 컬럼에서 0.1% TFA 수용액 중의 아세토니트릴의 3분 농도 구배를 이용하거나, 또는 Xbridge C18 (3.0 x 50 mm) 컬럼에서 10 mM 암모늄 바이카보네이트 중의 아세토니트릴의 3분 농도 구배를 이용하는 2가지 방법에 의해 유속 1 mL/min으로 수행하였다. 1H-NMR 스펙트럼은 Varian 400 MHz 장치에서 25℃에서 기록하였다. 화합물은 소프트웨어 MarvinSketch 16.2.29.0을 사용해 명명하였다. 또한, 시판 출발 물질 및 시약에 대해서는 상품명 (commercial name) 또는 관용명을 사용한다.
실시예
1
N
-[2-(2-
메톡시페닐
)에틸]-2,4,6-
트리메틸벤젠
-1-
설폰아미드
2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드 (38 mg, 0.17 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해하고, 2-(2-메톡시페닐)에탄아민 (45 mg, 0.30 mmol)을 첨가한 다음 트리에틸아민 (50 ㎕, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 상을 농축하였다. 분취용 HPLC (XBridge C18 19 x 50 mm; 0.1% TFA(aq)/MeCN; 80:20 -> 30:70)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (8.7 mg, 15%).
MS ESI+ m/z 334 [M+H]+.
실시예
2
N
-[2-(2-
플루오로페닐
)에틸]-2,4,6-
트리메틸벤젠
-1-
설폰아미드
2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드 (38 mg, 0.17 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해하고, 2-(2-플루오로페닐)에탄아민 (41.1 mg, 0.30 mmol)과 트리에틸아민 (50 ㎕, 0.35 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 농축하였다. 분취용 HPLC (XBridge C18 19 x 50 mm; 0.1% TFA(aq)/MeCN; 80:20 -> 30:70)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (4.6 mg, 8%).
MS ESI+ m/z 322 [M+H]+.
실시예
3
N
-[2-(2-
플루오로페닐
)에틸]-2,2,4,6,7-
펜타메틸
-2,3-
다이하이드로
-1-벤조푸란-5-설폰아미드
2,2,4,6,7-펜타메틸-3H-벤조푸란-5-설포닐 클로라이드 (27 mg, 0.09 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해하고, 2-(2-플루오로페닐)에탄아민 (22 mg, 0.16 mmol)과 트리에틸아민 (50 ㎕, 0.35 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 농축하였다. 분취용 HPLC (XBridge C18 19 x 50 mm; 0.1% TFA(aq)/MeCN; 80:20 -> 30:70)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (36.6 mg, 22%). MS ESI+ m/z 392 [M+H]+.
실시예
4
4-
브로모
-2,6-
다이클로로
-
N
-[2-(2-
메톡시페닐
)에틸]벤젠-1-
설폰아미드
4-브로모-2,6-다이클로로-벤젠설포닐 클로라이드 (25 mg, 0.08 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해하고, 2-(2-메톡시페닐)에탄아민 (20 mg, 0.13 mmol)과 트리에틸아민 (50 ㎕, 0.46 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 농축하였다. 분취용 HPLC (XBridge C18 19 x 50 mm; 0.1% TFA(aq)/MeCN; 80:20 -> 30:70)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (34 mg, 20%).
MS ESI+ m/z 440 [M+H]+.
실시예
5
4-
브로모
-2,6-
다이클로로
-
N
-[2-(2-
플루오로페닐
)에틸]벤젠-1-
설폰아미드
4-브로모-2,6-다이클로로-벤젠설포닐 클로라이드 (500 mg, 1.54 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해하고, 2-(2-플루오로페닐)에탄아민 (0.34 mL, 2.62 mmol)과 트리에틸아민 (0.43 mL, 3.08 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. DCM (10 mL)과 브린 (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔에서 PE/DCM을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (60:40 -> 40:60), 표제 화합물을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다 (484 mg, 73%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.30-3.41 (m, 2H), 5.25 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.04 (td, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.58 (s, 2H). MS ESI+ m/z 428 [M+H]+.
실시예
6
N
-[2-(2-
클로로페닐
)에틸]-2,4,6-
트리메틸벤젠
-1-
설폰아미드
2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드 (38 mg, 0.17 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해하고, 2-(2-클로로페닐)에탄아민 (46 mg, 0.3 mmol)과 트리에틸아민 (50 ㎕, 0.35 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 농축하였다. 분취용 HPLC (XBridge C18 19 x 50 mm; 0.1% TFA(aq)/MeCN; 80:20 -> 30:70)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (7.9 mg, 13%). MS ESI+ m/z 338 [M+H]+.
실시예
7
N
-[2-(2-
브로모페닐
)에틸]-2,4,6-
트리메틸벤젠
-1-
설폰아미드
2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드 (38 mg, 0.17 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해하고, 2-(2-브로모페닐)에탄아민 (59 mg, 0.3 mmol)과 트리에틸아민 (50 ㎕, 0.35 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 농축하였다. 분취용 HPLC (XBridge C18 19 x 50 mm; 0.1% TFA(aq)/MeCN; 80:20 -> 30:70)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (7.9 mg, 13%). MS ESI+ m/z 384 [M+H]+.
실시예
8
4-
브로모
-2-
클로로
-
N
-[2-(2-
클로로페닐
)에틸]벤젠-1-
설폰아미드
4-브로모-2-클로로-벤젠설포닐 클로라이드 (38 mg, 0.13 mmol)를 DCM (1 mL)에 용해하고, 2-(2-클로로페닐)에탄아민 (35 mg, 0.22 mmol)과 트리에틸아민 (38 ㎕, 0.27 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 농축하였다. 분취용 HPLC (XBridge C18 19 x 50 mm; 0.1% TFA(aq)/MeCN; 80:20 -> 30:70)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (7.8 mg, 15%).
MS ESI+ m/z 410 [M+H]+.
실시예
9
N
-[2-(2-
클로로페닐
)에틸]-2,2,4,6,7-
펜타메틸
-2,3-
다이하이드로
-1-벤조푸란-5-
설폰아미드
2,2,4,6,7-펜타메틸-3H-벤조푸란-5-설포닐 클로라이드 (38 mg, 0.13 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해하고, 2-(2-클로로페닐)에탄아민 (46 mg, 0.3 mmol)과 트리에틸아민 (50 ㎕, 0.35 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 농축하였다. 분취용 HPLC (XBridge C18 19 x 50 mm; 0.1% TFA(aq)/MeCN; 80:20 -> 30:70)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (6.9 mg, 10%).
MS ESI+ m/z 408 [M+H]+.
실시예
10
2,4,6-
트리메틸
-
N
-{2-[2-(
트리플루오로메틸
)페닐]에틸}벤젠-1-
설폰아미드
2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드 (38 mg, 0.17 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해하고, 2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에탄아민 (56 mg, 0.3 mmol)과 트리에틸아민 (50 ㎕, 0.35 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 농축하였다. 분취용 HPLC (XBridge C18 19 x 50 mm; 0.1% TFA(aq)/MeCN; 80:20 -> 30:70)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (8.0 mg, 12%).
MS ESI+ m/z 372 [M+H]+.
실시예
11
2-
클로로
-6-
메틸
-
N
-[2-(2-
메틸페닐
)에틸]벤젠-1-
설폰아미드
2-클로로-6-메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (38 mg, 0.17 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해하고, 2-(o-톨릴)에탄아민 (40 mg, 0.30 mmol)과 트리에틸아민 (50 ㎕, 0.35 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 농축하였다. 분취용 HPLC (XBridge C18 19 x 50 mm; 0.1% TFA(aq)/MeCN; 80:20 -> 30:70)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (5.6 mg, 14%). MS ESI+ m/z 324 [M+H]+.
실시예
12
2-
클로로
-
N
-[2-(2-
클로로페닐
)에틸]-6-메틸벤젠-1-
설폰아미드
2-클로로-6-메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (38 mg, 0.17 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해하고, 2-(2-클로로페닐)에탄아민 (46 mg, 0.3 mmol)과 트리에틸아민 (50 ㎕, 0.35 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 농축하였다. 분취용 HPLC (XBridge C18 19 x 50 mm; 0.1% TFA(aq)/MeCN; 80:20 -> 30:70)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (8.0 mg, 13%).
MS ESI+ m/z 344 [M+H]+.
실시예
13
2-
클로로
-
N
-[2-(2-
클로로페닐
)에틸]벤젠-1-
설폰아미드
2-클로로벤젠설포닐 클로라이드 (38 mg, 0.18 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해하고, 2-(2-클로로페닐)에탄아민 (46 mg, 0.3 mmol)과 트리에틸아민 (50 ㎕, 0.35 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 농축하였다. 분취용 HPLC (XBridge C18 19 x 50 mm; 0.1% TFA(aq)/MeCN; 80:20 -> 30:70)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (6.2 mg, 11%). MS ESI+ m/z 330 [M+H]+.
실시예
14
2,4,6-
트리메틸
-
N
-[2-(2-
메틸페닐
)에틸]벤젠-1-
설폰아미드
2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드 (38 mg, 0.17 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해하고, 2-(o-톨릴)에탄아민 (40 mg, 0.3 mmol)과 트리에틸아민 (50 ㎕, 0.35 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 농축하였다. 분취용 HPLC (XBridge C18 19 x 50 mm; 0.1% TFA(aq)/MeCN; 80:20 -> 30:70)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (1.1 mg, 2%). MS ESI+ m/z 318 [M+H]+.
실시예
15
2,4,6-
트리메틸
-
N
-{2-[2-(
트리플루오로메톡시
)페닐]에틸}벤젠-1-
설폰아미드
2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드 (38 mg, 0.17 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해하고, 2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]에탄아민 (61 mg, 0.3 mmol)과 트리에틸아민 (50 ㎕, 0.35 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 농축하였다. 분취용 HPLC (XBridge C18 19 x 50 mm; 0.1% TFA(aq)/MeCN; 80:20 -> 30:70)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (3.7 mg, 6%).
MS ESI+ m/z 388 [M+H]+.
실시예
16
2-
클로로
-6-
메틸
-
N
-{2-[2-(
트리플루오로메틸
)페닐]에틸}벤젠-1-
설폰아미드
2-클로로-6-메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (38 mg, 0.17 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해하고, 2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에탄아민 (56 mg, 0.3 mmol)과 트리에틸아민 (50 ㎕, 0.35 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 농축하였다. 분취용 HPLC (XBridge C18 19 x 50 mm; 0.1% TFA(aq)/MeCN; 80:20 -> 30:70)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (6.8 mg, 10%).
MS ESI+ m/z 378 [M+H]+.
실시예
17
4-
브로모
-2,6-
다이클로로
-
N-
[2-(2-
메틸페닐
)에틸]벤젠-1-
설폰아미드
4-브로모-2,6-다이클로로-벤젠설포닐 클로라이드 (38 mg, 0.12 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해하고, 2-(o-톨릴)에탄아민 (40 mg, 0.3 mmol)과 트리에틸아민 (50 ㎕, 0.35 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 농축하였다. 분취용 HPLC (XBridge C18 19 x 50 mm; 0.1% TFA(aq)/MeCN; 80:20 -> 30:70)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (24 mg, 33%). MS ESI+ m/z 424 [M+H]+.
실시예
18
2,4-
다이클로로
-
N
-[2-(2-
메틸페닐
)에틸]벤젠-1-
설폰아미드
2,4-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드 (43 mg, 0.18 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해하고, 2-(o-톨릴)에탄아민 (40 mg, 0.3 mmol)과 트리에틸아민 (50 ㎕, 0.35 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 물 (1 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 농축하였다. 분취용 HPLC (XBridge C18 19 x 50 mm; 0.1% TFA(aq)/MeCN; 80:20 -> 30:70)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다 (27 mg, 45%). MS ESI+ m/z 344 [M+H]+.
실시예
19
4-
브로모
-2,6-
다이클로로
-
N
-{2-[2-(
트리플루오로메틸
)페닐]에틸}벤젠-1-
설폰아미드
4-브로모-2,6-다이클로로-벤젠설포닐 클로라이드 (200 mg, 0.62 mmol)를 DCM (0.7 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (0.17 mL, 1.23 mmol)과 2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에탄아민 (0.17 mL, 1.05 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반하였다. DCM (10 mL)과 브린 (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔에서 페트롤륨 에테르/DCM을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (60:40 -> 40:60), 표제 화합물을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다 (189 mg, 64%). MS ESI- m/z 476 [M-H]-.
실시예
20
4-
브로모
-2,6-
다이클로로
-
N
-[2-(2-
클로로페닐
)에틸]벤젠-1-
설폰아미드
4-브로모-2,6-다이클로로-벤젠설포닐 클로라이드 (200 mg, 0.62 mmol)를 DCM (0.7 mL)에 용해하고, 2-(2-클로로페닐)에탄아민 (0.15 mL, 1.05 mmol)과 트리에틸아민 (0.17 mL, 1.23 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반하였다. DCM (10 mL)과 브린 (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔에서 페트롤륨 에테르/DCM을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (60:40 -> 40:60), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (231 mg, 84%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.97 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.31-3.43 (m, 2H), 5.25 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 3H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.58 (s, 2H). MS ESI- m/z 442 [M-H]-.
실시예
21
2,6-
다이클로로
-
N
-[2-(2-
플루오로페닐
)에틸]벤젠-1-
설폰아미드
2,6-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드 (100 mg, 0.41 mmol)를 DCM (0.5 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.81 mmol)과 2-(2-플루오로페닐)에탄아민 (0.09 mL, 0.69 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반하였다. DCM (10 mL)과 브린 (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔에서 페트롤륨 에테르/DCM을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (60:40 -> 40:60), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (74 mg, 52%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.88 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.36-3.46 (m, 2H), 5.31 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 7.05 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.45 (d, J = 0.7 Hz, 1H).
MS ESI+ m/z 348 [M+H]+.
실시예
22
2,6-
다이클로로
-
N
-{2-[2-(
트리플루오로메틸
)페닐]에틸}벤젠-1-
설폰아미드
2,6-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드 (100 mg, 0.41 mmol)를 DCM (0.5 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.81 mmol)과 2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에탄아민 (0.11 mL, 0.69 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. DCM (10 mL)과 브린 (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔에서 페트롤륨 에테르/DCM을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (60:40 -> 40:60), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (131 mg, 80%). MS ESI+ m/z 398 [M+H]+.
실시예
23
2,6-
다이클로로
-
N
-[2-(2-
클로로페닐
)에틸]벤젠-1-
설폰아미드
2,6-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드 (100 mg, 0.41 mmol)를 DCM (0.5 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.81 mmol)과 2-(2-클로로페닐)에탄아민 (0.10 mL, 0.69 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. DCM (10 mL)과 브린 (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔에서 페트롤륨 에테르/DCM을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (60:40 -> 40:60), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (110 mg, 73%).
MS ESI+ m/z 366 [M+H]+.
실시예
24
2,6-
다이클로로
-
N
-[2-(2-
플루오로페닐
)에틸]-4-(피리딘-3-일)벤젠-1-
설폰아미드
4-브로모-2,6-다이클로로-N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드 (50 mg, 0.12 mmol)과 3-피리딜보론산 (17 mg, 0.14 mmol)을 DME (3 mL)에 용해하고, 2M K2CO3 수용액 (0.18 mL, 0.35 mmol)과 PdCl2(dppf) (9.56 mg, 0.010 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에 16시간 교반하였다. DCM (10 mL)과 브린 (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔에서 페트롤륨 에테르/DCM (60:40 -> 0:100)과 이후 PE/EtOAc (60:40 -> 30:70)를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 옅은 노란색 고체로서 수득하였다 (38 mg, 74%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.91 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.36-3.46 (m, 2H), 5.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.6, 6.6 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 15.1, 7.5 Hz, 2H), 7.68 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.98 (s, 1H). MS ESI+ m/z 425 [M+H]+.
실시예
25
2,6-
다이클로로
-4-
사이클로프로필
-
N
-[2-(2-
플루오로페닐
)에틸]벤젠-1-
설폰아미드
4-브로모-2,6-다이클로로-N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드 (50 mg, 0.12 mmol) 및 포타슘 사이클로프로필트리플루오로보레이트 (21 mg, 0.14 mmol)을 DME (3 mL)에 용해하고, 2M K2CO3 수용액 (0.18 mL, 0.35 mmol)과 PdCl2(dppf) (9.56 mg, 0.010 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에 16시간 교반하였다. DCM (10 mL)과 브린 (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔에서 페트롤륨 에테르/DCM을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (60:40 -> 40:60), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (24 mg, 순도 70%). MS ESI+ m/z 388 [M+H]+.
실시예
26
2,6-
다이클로로
-
N
-[2-(2-
클로로페닐
)에틸]-4-
사이클로프로필벤젠
-1-
설폰아미드
4-브로모-2,6-다이클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드 (50 mg, 0.12 mmol) 및 포타슘 사이클로프로필트리플루오로보레이트 (21 mg, 0.14 mmol)를 DME (3 mL)에 용해하고, 2 M K2CO3 수용액 (0.18 mL, 0.35 mmol)과 PdCl2(dppf) (9.6 mg, 0.010 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 질소 분위기 하에 16시간 교반하였다. DCM (10 mL)과 브린 (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔에서 페트롤륨 에테르/DCM을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (60:40 -> 40:60), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (24 mg, 46%). MS ESI+ m/z 406 [M+H]+.
실시예
27
2,6-
다이클로로
-
N
-[2-(2-
클로로페닐
)에틸]-4-(
트리플루오로메틸
)벤젠-1-
설폰아미드
2,6-다이클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드 (60 mg, 0.19 mmol)를 DCM (0.4 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (0.05 mL, 0.35 mmol)과 2-(2-클로로페닐)에탄아민 (0.05 mL, 0.33 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. DCM (10 mL)과 브린 (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔에서 페트롤륨 에테르/DCM을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (60:40 -> 40:60), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (51 mg, 60%).
MS ESI- m/z 430 [M-H]-.
실시예
28
N
-[2,2-
다이플루오로
-2-(2-
메틸페닐
)에틸]-2,4,6-
트리메틸벤젠
-1-
설폰아미드
2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드 (30 mg, 0.14 mmol) 및 2,2-다이플루오로-2-(2메틸-페닐)-에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (48 mg, 0.23 mmol)를 DCM (0.5 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (0.6 mL, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. DCM (10 mL)과 브린 (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔에서 페트롤륨 에테르/DCM을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (60:40 -> 40:60), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (34 mg, 69%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29 (t, J = 2.2 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.57 (s, 6H), 3.63 (td, J = 14.2, 6.7 Hz, 2H), 4.81 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 7.15 (dd, J = 15.6, 7.8 Hz, 2H), 7.27-7.33 (m, 2H). MS ESI+ m/z 354 [M+H]+.
실시예
29
4-
브로모
-2,6-
다이클로로
-
N
-[2,2-
다이플루오로
-2-(2-메틸페닐)
에틸]벤젠
-1-
설폰아미드
4-브로모-2,6-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드 (45 mg, 0.14 mmol) 및 2,2-다이플루오로-2-(2메틸-페닐)-에탄-1-아민 하이드로클로라이드 (49 mg, 0.24 mmol)를 DCM (0.5 mL)에 용해하고, 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 다음 DCM (10 mL)과 브린 (10 mL)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔에서 페트롤륨 에테르/DCM을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (100:0 ->o 95:5), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (32 mg, 50%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.39 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 3.88 (td, J = 14.5, 6.4 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.08-7.18 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.56 (s, 2H). MS ESI- 458 [M-H]-.
실시예
30
N
-[2-(2-
클로로페닐
)-2,2-
다이플루오로에틸
]-2,4,6-
트리메틸벤젠
-1-
설폰아미드
2,4,6-트리메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (50 mg, 0.23 mmol)를 DCM (1 mL)에 용해하고, 2-(2-클로로페닐)-2,2-다이플루오로에탄-1-아민 (66 mg, 0.34 mmol)과 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.69 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. DCM (10 mL)과 브린 (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔에서 DCM/MeOH를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (100:0 -> 99:1), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (63 mg, 74%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.29 (s, 3H), 2.53 (s, 6H), 3.88 (td, J = 13.7, 7.0 Hz, 2H), 4.80 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H). MS ESI- 372 [M-H]-.
실시예
31
4-
브로모
-2,6-
다이클로로
-
N
-[2-(2-
클로로페닐
)-2,2-
다이플루오로에틸
]벤젠-1-
설폰아미드
4-브로모-2,6-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드 (50 mg, 0.15 mmol)를 DCM (1 mL)에 용해하고, 2-(2-클로로페닐)-2,2-다이플루오로에탄-1-아민 (50 mg, 0.26 mmol)과 트리에틸아민 (0.06 mL, 0.46 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. DCM (10 mL)과 브린 (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔에서 DCM/MeOH를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (100:0 -> 99:1), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (45 mg, 66%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ, 4.11 (td, J = 14.3, 6.5 Hz, 2H), 5.71 (t, J = 6.5 Hz, 1H) 7.17-7.26 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 1H), 7.55 (s, 2H). MS ESI- 478 [M-H]-.
실시예
32
N
-[2-(2-
클로로페닐
)에틸]-2,6-
다이메틸
-4-(프로판-2-일)벤젠-1-
설폰아미드
4-이소프로필-2,6-다이메틸-벤젠설포닐클로라이드 (50 mg, 0.20 mmol)를 DCM (0.5 mL)에 용해하고, 2-(2-클로로페닐)에틸아민 (48 ㎕, 0.34 mmol)과 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.61 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. DCM (10 mL)과 브린 (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔에서 페트롤륨 에테르/DCM을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (65:35 -> 40:60), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (56 mg, 75%).
MS ESI- m/z 364 [M-H]-.
실시예
33
2,6-
다이메틸
-
N
-[2-(2-
메틸페닐
)에틸]-4-(프로판-2-일)벤젠-1-
설폰아미드
4-이소프로필-2,6-다이메틸-벤젠설포닐클로라이드 (50 mg, 0.20 mmol)를 DCM (0.5 mL)에 용해하고, 2-(2-메틸페닐)에틸아민 (50 ㎕, 0.34 mmol)과 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.58 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. DCM (10 mL)과 브린 (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔에서 페트롤륨 에테르/DCM을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (65:35 -> 40:60), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (43 mg, 60%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.56 (s, 6H), 2.79 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.84 (hept, J = 9.7 Hz, 1H), 3.07-3.18 (m, 2H), 4.41 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.99-7.03 (m, 1H),7.07-7.16 (m, 3H). MS ESI- m/z 344 [M-H]-.
실시예
34
N
-[2-
플루오로
-2-(2-
메틸페닐
)에틸]-2,4,6-
트리메틸벤젠
-1-
설폰아미드
2,4,6-트리메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (50 mg, 0.23 mmol)를 DCM (1 mL)에 용해하고, 2-플루오로-2-(2-메틸페닐)에탄-1-아민 (52 mg, 0.34 mmol)과 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.69 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. DCM (10 mL)과 브린 (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔에서 DCM/MeOH를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (100:0 -> 99:1), 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (45 mg, 59%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.18 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.64 (s, 6H), 3.13 (dddd, J = 16.3, 14.5, 8.9, 3.5, 1H), 3.26 (dddd, J = 32.5, 14.5, 9.1, 2.9, 1H), 5.02 (dd, J = 9.1, 3.5 Hz, 1H), 5.61 (ddd, J = 47.9, 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 7.09-7.14 (m, 1H),7.17-7.30 (m, 4H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -185.14 (ddd, J = 47.9, 32.5, 16.3 Hz). MS ESI+ m/z 336 [M+H]+.
실시예
35
4-
브로모
-2,6-
다이클로로
-
N
-[2-
플루오로
-2-(2-메틸페닐)
에틸]벤젠
-1-
설폰아미드
4-브로모-2,6-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드 (50 mg, 0.15 mmol)를 DCM (1 mL)에 용해하고, 2-플루오로-2-(2-메틸페닐)에탄-1-아민 (35 mg, 0.23 mmol)과 트리에틸아민 (60 ㎕, 0.45 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. DCM (10 mL)과 브린 (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔에서 DCM/MeOH를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (100:0 -> 99:1), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (45 mg, 66%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.22 (s, 3H), 3.28 (dddd, J = 17.2, 14.7, 8.5, 4.4 Hz, 1H), 3.49 (dddd, J = 31.4, 14.7, 8.2, 2.8 Hz, 1H), 5.63 (ddd, J = 47.8, 8.5, 2.8 Hz, 1H), 5.69-5.73 (m, 1H), 7.04-7.18 (m, 3H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.56 (s, 2H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -185.14 (ddd, J = 47.8, 31.4, 17.2 Hz). MS ESI- m/z 440 [M-H]-.
실시예 35의 화합물은 2가지 광학 이성질체 (거울상 이성질체)로 존재한다. 2종의 이성질체는 SFC (Supercritical Fluid Chromatography)를 이용해 다음과 같이 분리하였다: 라세메이트 (65 mg)를 메탄올 (MeOH) 1.2 mL에 용해하고, 포토다이오드 어레이 (PDA) 검출기에 연결된 SFC 시스템에서 이 용액 100 ㎕를 스택 주사 (stacked injection)하여 분취용 크로마토그래피를 수행하였다. 사용 컬럼은 5μm, YMC 키랄 셀룰로스-SC, 10 mm x 250 mm (직경 x 길이) 컬럼이며, 컬럼 온도는 45℃로 설정하였다. CO2 중의 20% MeOH 등용매 조건을 유속 15 mL/min으로 적용하였다. 배압은 120 Bar로 설정하였다. 220-400으로 PDA 스캐닝하고, 개별 분획으로 거울상 이성질체를 수집하여 (수집을 위한 메이크업 용매로서 MeOH 최대 2 mL/min 적용), 각 주입으로부터 합쳤다. 이 시스템에서, 거울상 이성질체 1 (이성질체 1)의 체류 시간은 2.43분 (2.26-2.57분)이었고, 거울상 이성질체 2 (이성질체 2)의 체류 시간은 2.72분 (2.59-2.97분)이었다. 각 거울상 이성질체 20 mg을 수득하였다. 거울상 이성질체 비율은 분리된 2종의 이성질체 각각에 대해 >99%이었다.
실시예
36
N
-[2-
플루오로
-2-(2-
메틸페닐
)에틸]-2,6-
다이메틸
-4-(프로판-2-일)벤젠-1-
설폰아미드
4-이소프로필-2,6-다이메틸벤젠설포닐 클로라이드 (50 mg, 0.20 mmol)를 DCM (1 mL)에 용해하고, 2-플루오로-2-(2-메틸페닐)에탄-1-아민 (47 mg, 0.30 mmol)과 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.60 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. DCM (10 mL)과 브린 (10 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 다음 여과하고, 용매를 증발시켰다. 실리카 겔에서 DCM/MeOH를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (100:0 -> 99:1), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (52 mg, 71%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.66 (s, 6H), 2.85 (hept, J = 6.9 Hz, 1H), 3.22 (dddd, J = 16.5, 14.7, 8.8, 3.6 Hz, 1H), 3.33 (dddd, J = 32.4, 14.7, 9.2, 2.9 Hz, 1H), 5.03 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1H), 5.60 (ddd, J = 48.0, 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 7.08-7.15 (m, J = 6.9 Hz, 1H),7.16-7.30 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -185.14 (ddd, J = 48.0, 32.4, 16.5 Hz). MS ESI+ m/z 364 [M+H]+.
실시예
37
N
-[2-(2-
하이드록시페닐
)에틸]-2,4,6-
트리메틸벤젠
-1-
설폰아미드
2-(2-아미노에틸)페놀 (53 mg, 0.39 mmol)을 DCM (2 mL)에 용해하고, TMS-Cl (49 ㎕, 0.39 mmol)과 트리에틸아민 (0.1 mL, 0.69 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 2,4,6-트리메틸벤젠설포닐 클로라이드 (50 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반하였다. 산성 물 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 수분간 교반한 다음 상 분리하고, 유기상을 증발시켰다. 실리카 겔에서 DCM/MeOH를 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (100:0 -> 97:3), 표제 화합물을 노란색 고체로서 수득하였다 (45 mg, 61%). MS ESI+ m/z 320 [M+H]+.
실시예
38
4-
브로모
-2,6-
다이클로로
-
N
-[2-(2-
하이드록시페닐
)에틸]
벤젠설폰아미드
2-(2-아미노에틸)페놀 (53 mg, 0.39 mmol)을 DCM (2 mL)에 용해하고, TMS-Cl (50 ㎕, 0.40 mmol)과 트리에틸아민 (100 ㎕, 0.73 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물이 투명해졌으며, 이를 20분간 교반한 다음 4-브로모-2,6-다이클로로-벤젠설포닐 클로라이드 (74 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반한 다음 물 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분간 교반하고, 유기상을 수집하였다. 수상을 DCM (2 mL)으로 추출하고, 유기상을 조합하여 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 혼합물을 아세토니트릴 (1 mL)에 용해하고, 2N HCl 한방울을 첨가한 다음 반응 혼합물을 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 실리카 겔에서 용리제로서 DCM/MeOH (95:5)를 사용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 40 mg (41%). MS ESI+ m/z 426 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3) 2.85 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.35 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.84 (s, br, 1H), 5.44 (s, br, 1H), 6.67-6.73 (m, 1H), 6.77-6.86 (m, 1H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.05-7.13 (m, 1H), 7.55 (s, 2H).
실시예
39
2,6-
다이클로로
-
N-
[2-(2-
하이드록시페닐
)에틸]-4-(
트리플루오로메틸
)
벤젠설폰아미드
2-(2-아미노에틸)페놀 (53 mg, 0.39 mmol)을 DCM (2 mL)에 용해하고, TMS-Cl (50 ㎕, 0.40 mmol)과 트리에틸아민 (100 ㎕, 0.73 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물이 투명해졌으며, 이를 20분간 교반한 다음 2,6-다이클로로-4-(트리플루오로메틸)벤젠설포닐 클로라이드 (72 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 교반하고, 물 한방울을 첨가한 다음 반응 혼합물을 농축하였다. DCM (2 mL)을 잔류물에 첨가한 다음 3N HCl 3방울과 물 (1 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 5분간 교반한 후 DCM (2x1 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기상은 건조 (MgSO4) 및 농축하였다. 조산물은 실리카 겔 상에서 용리제로서 DCM/MeOH (100:0 -> 95:5)를 이용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 20.5 mg (21%). MS ESI+ m/z 431 [M+17]+. 1H NMR (CDCl3) ppm 2.85 (t, J=6.64, 2H), 3,41 (t, J=6.64, 2H), 6.64-6.69 (m, 1H), 6.76-6.82 (m, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 7.03 -7.09 (m, 1H), 7.61 (s, 2H).
실시예
40
2,6-
다이클로로
-
N
-[2-(2-
하이드록시페닐
)에틸]
벤젠설폰아미드
2-(2-아미노에틸)페놀 (53 mg, 0.39 mmol)을 DCM (2 mL)에 용해하고, TMS-Cl (50 ㎕, 0.40 mmol)과 트리에틸아민 (100 ㎕, 0.73 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물이 투명해졌으며, 20분간 교반한 후 2,6-다이클로로벤젠설포닐 클로라이드 (56 mg, 0.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 교반한 후 물 한방울을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. DCM (2 mL)을 잔류물에 첨가한 다음 3N HCl 3 방울과 물 (1 mL)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 5분간 교반한 다음 DCM (2x1 mL)으로 추출하였다. 유기상을 조합하여 건조 (MgSO4)하고, 농축하였다. 조산물을 실리카 겔 상에서 용리제로서 페트롤륨 에테르/에틸아세테이트 (100:0 -> 50:50)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 수율 12 mg (15%). MS ESI+ m/z 346 [M+H]+.
실시예
41
2,4-
다이클로로
-6-
하이드록시
-
N-
[2-(2-
하이드록시페닐
)에틸]
벤젠설폰아미드
2-(2-아미노에틸)페놀 (90 mg, 0.66 mmol)을 드라이 DCM (3 mL)에 용해하고, TMS-Cl (83 ㎕, 0.66 mmol)과 트리에틸아민 (136 ㎕, 1.16 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 2,4-다이클로로-6-하이드록시-벤젠설포닐 클로라이드 (101 mg, 0.386 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반한 다음 2N HCl (aq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 (XBridge C18 컬럼, NH4CO3 중의 10 - 60% 아세토니트릴 / NH3 완충제), 밝은 노란색 고형물 72 mg, (51%)을 수득하였다. MS ESI+ m/z 362 [M+H]+ 1H NMR (CDCl3) 2.86 (t, 2H), 3.27 (q, 2H), 5.00 (br s, 1H), 5.53 (br t, 1H), 6.71 (d, 1H), 6.86 (dt, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.12 (dt, 1H), 10.08 (s, 1H).
실시예
42
2,4-
다이클로로
-6-
하이드록시
-
N-
[2-(o-
톨릴
)에틸]
벤젠설폰아미드
2-(o-톨릴)에탄아민 (31 mg, 0.23 mmol)을 드라이 DCM (2 mL)에 용해한 다음 트리에틸아민 (45 ㎕, 0.38 mmol)과 2,4-다이클로로-6-하이드록시-벤젠설포닐 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 2,4-다이클로로-6-하이드록시-벤젠설포닐 클로라이드 (50 mg, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해하고, 분취용 HPLC로 정제하였다 (XBridge C18 컬럼, NH4CO3 중의 10 - 70% 아세토니트릴 / NH3 완충제). 수득한 산물을 다이클로로메탄에 용해하고, 여과하여 완충제로부터 잔류 NH4CO3를 제거한 다음 농축하였다. 무색 오일을 물에 용해하고, 동결건조하여, 백색 고형물을 수득하였다. 수율 24 mg (35%). MS ESI+ m/z 360 [M+H]+ 1H NMR (CDCl3) 2.25 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.20 (q, 2H), 6.99 (q, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.15 (m, 3H), 10.07 (s, 1H).
실시예
43
4-
클로로
-3-
하이드록시
-
N-
[2-(2-
하이드록시페닐
)에틸]
벤젠설폰아미드
2-(2-아미노에틸)페놀 (51.4 mg, 0.37 mmol)을 드라이 DCM (2 mL)에 용해하고, TMS-Cl (48 ㎕, 0.37 mmol)과 트리에틸아민 (78 ㎕, 0.66 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 4-클로로-3-하이드록시-벤젠설포닐 클로라이드 (50 mg, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반한 다음 2N HCl (aq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴-물에 용해하고, 분취용 HPLC로 정제하여 (XBridge C18 컬럼, NH4CO3 중의 10 - 60% 아세토니트릴 / NH3 완충제), 산물 22 mg (31%)을 수득하였다. MS ESI+ m/z 328 [M+H]+ 1H NMR (CDCl3) 2.80 (t, 2H), 3.25 (q, 2H), 5.11 (br s, 1H), 6.19 (br s, 1H), 6.73 (dd, 1H), 6.81 (dt, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.08 (dt, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.40 (d, 1H).
실시예
44
6-
클로로
-3-
하이드록시
-
N-
[2-(2-
하이드록시페닐
)에틸]-2,4-
다이메틸
-
벤젠설폰아미드
2-(2-아미노에틸)페놀 (47 mg, 0.34 mmol)을 드라이 DCM (2 mL)에 용해하고, TMS-Cl (43 ㎕, 0.34 mmol)과 트리에틸아민 (71 ㎕, 0.60 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 6-클로로-3-하이드록시-2,4-다이메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (51.0 mg, 0.20 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 더 교반하였다. 반응이 완료된 후, 4N HCl/다이옥산을 첨가하고, 혼합물을 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 아세토니트릴-물에 용해한 다음 분취용 HPLC로 정제하여 (XBridge C18 컬럼, NH4CO3 중의 10 - 70% 아세토니트릴/ NH3 완충제), 표제 산물 29 mg (41%)을 백색 고형물로서 수득하였다. MS ESI+ m/z 356 [M+H]+ 1H NMR (CDCl3) 2.25 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 3.19 (q, 2H), 5.05 (br s, 1H), 5.56 (t, 1H), 6.74 (dd, 1H), 6.83 (dt, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.10 (m, 2H).
실시예
45
3,5-
다이클로로
-2-[2-(o-
톨릴
)
에틸설파모일
]벤조산
2-(o-톨릴)에탄아민 (26.5 mg, 0.196 mmol)을 드라이 DCM (2 mL)에 용해한 다음 트리에틸아민 (39 ㎕, 0.34 mmol)과 메틸 3,5-다이클로로-2-클로로설포닐-벤조에이트 (51.0 mg, 0.168 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해하고, 분취용 HPLC로 정제하였다 (XBridge C18 컬럼, NH4CO3 중의 20 - 80% 아세토니트릴/ NH3 완충제). 수득한 산물을 다이클로로메탄에 용해하고, 여과하여 완충제로부터 잔류 NH4CO3를 제거한 다음 농축하였다. 잔류물을 물에 용해하고 동결건조하여 산물을 백색 고형물로서 수득하였다 (26 mg, 40% 수율). MS ESI+ m/z 388 [M+H]+ 1H NMR (CDCl3) 2.44 (s, 3H), 3.15 (t, 2H), 3.92 (t, 2H), 7.18 (m, 4H), 7.77 (d, 1H), 7.90 (d, 1H).
실시예
46
N-
[2-(2-
클로로페닐
)에틸]-4-
메톡시
-2,6-
다이메틸
-
벤젠설폰아미드
4-메톡시-2,6-다이메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (100 mg, 0.426 mmol)를 DCM (2 mL)에 용해하고, 2-(2-클로로페닐)에탄아민 (66.3 mg, 0.426 mol)과 트리에틸아민 (131 ㎕, 0.94 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 교반하고, 물로 희석한 후 DCM (2x 10 mL)으로 추출하였다. 유기상을 조합하여 건조 (MgSO4)하고, 농축하였다. 조산물을 실리카 겔 상에서 DCM/MeOH (100:0 -> 97.5:2.5)를 사용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 95 mg (63%). MS m/z 354 [M+H]+. HPLC 순도 95%. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): ppm 2.58 (s, 6H), 2.89 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.16-3.21 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.40-4.46 (m, 1H), 6.61 (s, 2H), 7.10-7.19 (m, 3H), 7.26-7.33 (m, 1H).
실시예
47
N-
[2-(2-
하이드록시페닐
)에틸]-4-
메톡시
-2,6-
다이메틸
-
벤젠설폰아미드
4-메톡시-2,6-다이메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (100 mg, 0.426 mmol)를 DCM (4 mL)에 용해하고, TMS-Cl (0.0919 mL, 0.724 mmol)과 트리에틸아민 (150 ㎕ g, 0.128 mol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 10분 교반한 다음 4-메톡시-2,6-다이메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (100 mg, 0.426 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반한 다음 0.25N HCl (4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10분 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (2x 10 mL)으로 추출하고, 유기상을 조합하여 건조 (MgSO4) 및 농축하여, 무색 오일을 수득하였다. 조산물을 실리카 겔 상에서 DCM/MeOH (100:0 -> 97.5:2.5)를 이용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. 수율 40 mg (28%). MS m/z 336 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDDl3) ppm 2.56 (s, 6H), 2.79 (t, J=6.44 Hz, 2H), 3.12-3.17 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.84-4.90 (m, 1H), 5.70 (bs, 1H), 6.60 (s, 2H), 6.74-6.80 (m, 2H), 6.95-7.00 (m, 1H), 7.06-7.10 (m, 1H).
실시예
48
4-
하이드록시
-
N-
[2-(2-
하이드록시페닐
)에틸]-2,6-
다이메틸
-
벤젠설폰아미드
N-[2-(2-하이드록시페닐)에틸]-4-메톡시-2,6-다이메틸-벤젠설폰아미드 (35.0 mg, 0.104 mmol)를 DCM (300 ㎕)에 용해하고, 1N BBr3 용액 (300 ㎕, 0.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 교반한 다음 물을 첨가하였다. 에멀젼이 형성되었다. 혼합물을 DCM과 물로 희석하였다. 수상을 DCM (11x)으로 추출하였다. 유기상을 조합하여 건조 (MgSO4)하고, 농축하였다. 조산물을 분취용 HPLC로 정제하여 (ACE C18 19x50 mm); 0.1% TFA 수용액/MeCN; 90:10 -> 30:70), 백색 고형물 2.0 mg (6%)을 수득하였다. MS ESI+ m/z 322 [M+H]+. HPLC 순도 >95%.
실시예 1-48의 구조식은 표 1에 나타낸다.
실시예 | 구조식 | 화학명 |
1 | N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠-1-설폰아미드 | |
2 | N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠-1-설폰아미드 | |
3 | N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-다이하이드로-1-벤조푸란-5-설폰아미드 | |
4 | 4-브로모-2,6-다이클로로-N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드 | |
5 | 4-브로모-2,6-다이클로로-N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드 | |
6 | N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠-1-설폰아미드 | |
7 | N-[2-(2-브로모페닐)에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠-1-설폰아미드 | |
8 | 4-브로모-2-클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드 | |
9 | N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-다이하이드로-1-벤조푸란-5-설폰아미드 | |
10 | 2,4,6-트리메틸-N-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤젠-1-설폰아미드 | |
11 | 2-클로로-6-메틸-N-[2-(2-메틸페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드 | |
12 | 2-클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-6-메틸벤젠-1-설폰아미드 | |
13 | 2-클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드 | |
14 | 2,4,6-트리메틸-N-[2-(2-메틸페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드 | |
15 | 2,4,6-트리메틸-N-{2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}벤젠-1-설폰아미드 | |
16 | 2-클로로-6-메틸-N-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤젠-1-설폰아미드 | |
17 | 4-브로모-2,6-다이클로로-N-[2-(2-메틸페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드 | |
18 | 2,4-다이클로로-N-[2-(2-메틸페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드 | |
19 | 4-브로모-2,6-다이클로로-N-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤젠-1-설폰아미드 | |
20 | 4-브로모-2,6-다이클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드 | |
21 | 2,6-다이클로로-N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드 | |
22 | 2,6-다이클로로-N-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤젠-1-설폰아미드 | |
23 | 2,6-다이클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드 | |
24 | 2,6-다이클로로-N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-4-(피리딘-3-일)벤젠-1-설폰아미드 | |
25 | 2,6-다이클로로-4-사이클로프로필-N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드 | |
26 | 2,6-다이클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-4-사이클로프로필벤젠-1-설폰아미드 | |
27 | 2,6-다이클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-4-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설폰아미드 | |
28 | N-[2,2-다이플루오로-2-(2-메틸페닐)에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠-1-설폰아미드 | |
29 | 4-브로모-2,6-다이클로로-N-[2,2-다이플루오로-2-(2-메틸페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드 | |
30 | N-[2-(2-클로로페닐)-2,2-다이플루오로에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠-1-설폰아미드 | |
31 | 4-브로모-2,6-다이클로로-N-[2-(2-클로로페닐)-2,2-다이플루오로에틸]벤젠-1-설폰아미드 | |
32 | N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-2,6-다이메틸-4-(프로판-2-일)벤젠-1-설폰아미드 | |
33 | 2,6-다이메틸-N-[2-(2-메틸페닐)에틸]-4-(프로판-2-일)벤젠-1-설폰아미드 | |
34 | N-[2-플루오로-2-(2-메틸페닐)에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠-1-설폰아미드 | |
35 | 4-브로모-2,6-다이클로로-N-[2-플루오로-2-(2-메틸페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드 | |
36 | N-[2-플루오로-2-(2-메틸페닐)에틸]-2,6-다이메틸-4-(프로판-2-일)벤젠-1-설폰아미드 | |
37 | N-[2-(2-하이드록시페닐)에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠-1-설폰아미드 | |
38 | 4-브로모-2,6-다이클로로-N-[2-(2-하이드록시페닐)에틸]벤젠설폰아미드 | |
39 | 2,6-다이클로로-N-[2-(2-하이드록시페닐)에틸]-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드 | |
40 | 2,6-다이클로로-N-[2-(2-하이드록시페닐)에틸]벤젠설폰아미드 | |
41 | 2,4-다이클로로-6-하이드록시-N-[2-(2-하이드록시페닐)에틸]벤젠설폰아미드 | |
42 | 2,4-다이클로로-6-하이드록시-N-[2-(o-톨릴)에틸]벤젠설폰아미드 | |
43 | 4-클로로-3-하이드록시-N-[2-(2-하이드록시페닐)에틸]벤젠설폰아미드 | |
44 | 6-클로로-3-하이드록시-N-[2-(2-하이드록시페닐)에틸]-2,4-다이메틸-벤젠설폰아미드 | |
45 | 3,5-다이클로로-2-[2-(o-톨릴)에틸설파모일]벤조산 | |
46 | N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-4-메톡시-2,6-다이메틸-벤젠설폰아미드 | |
47 | N-[2-(2-하이드록시페닐)에틸]-4-메톡시-2,6-다이메틸-벤젠설폰아미드 | |
48 |
|
4-하이드록시-N-[2-(2-하이드록시페닐)에틸]-2,6-다이메틸-벤젠설폰아미드 |
생물학적 분석
Nox
저해 활성에 대한
시험관내
분석
재료
RPMI 1640 + Glutamax, DMEM/F12 (1:1), 행크의 완충화된 염 용액 (HBSS), 소 태아 혈청 (FBS), 및 Amplex Red는 영국 페이즐리에 소재한 Invitrogen 사로부터 구입하였다. Pest(페니실린, 스트렙토마이신), 네오마이신, 블라스티시딘, 이오노마이신, 포르볼 미리스테이트 아세테이트 (PMA), 다이페닐렌요오드늄 클로라이드 (DPI), 답손 (dapsone), ML-171, Phox-I2, 크산틴, 하이포크산틴, 크산틴 옥시다제, DMSO, DPPH (2,2-다이페닐-1-피크릴하이드라질), Tween® 20, 슈크로스, 플라빈 아데닌 다이뉴클레오티드 (FAD), 포스파티딘산, 에틸렌 글리콜-비스(β-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산 (EGTA), 호스래디시 퍼옥시다제 (HRP) 및 NADPH는 Sigma-Aldrich 사에서 구입하였다. Ficoll Paque Plus (GE Healthcare) Nox1/Nox4 선택적인 저해제인 GKT136901 (화학명: 2-(2-클로로페닐)-4-메틸-5-(피리딘-2-일메틸)-1H-피라졸로[4,3-c]피리딘-3,6-다이온)은 Harald HH Schmidt 교수 (네덜란드, 마스트리흐트 대학)로부터 친절하게 선물받았다.
세포 배양
Nox4를 과다발현하는 HEK293 (CJ Nox4) 세포는 스웨덴 룬드에 소재한 Redoxis 사에서 구입하였다. Nox5를 발현하는 HEK 293 세포, Nox3를 발현하는 세포 (HEK TRex) 및 Nox1을 발현하는 CHO 세포는 스위스 제네바에 소재한 빈센트 자크 센터 의과 대학으로부터 친절하게 선물받았다. 단리된 호중구에서 발현된 Nox2는 전혈 (인간)로부터 기존에 개시된 바와 같이 (Anvari E, et al., Free Radic Res 2015; 49:1308-1318) 분리하였다.
HEK293 세포 (CJ Nox4)는 FBS (10%), 페니실린 (100 U/ml) 및 스트렙토마이신 (100 mg/ml)이 첨가된 RPMI 1640 + Glutamax에서 37℃에서 5% CO2 공기 하에 배양하였다. 3차 계대 배양마다, 200 ㎍/ml 네오마이신을 선별 물질로서 배양 배지에 첨가하였다.
테트라사이클린-유발성 인간 (Nox3 또는 Nox4)를 발현하는 HEK293T 세포 및 인간 Nox5를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포를 기존에 개시된 바와 같이 구축하였다 (Serrander et al., 2007a,b). HEK 세포는 FBS (10%), 페니실린 (100 U/ml) 및 스트렙토마이신 (100 mg/ml)이 첨가된 둘베코의 변형된 이글 배지 (DMEM) + 4.5 g/l 글루코스에서 37℃에서 5% CO2 공기 하에 배양하였다.
Nox1을 발현하는 CHO 세포는 FBS (10%), 페니실린 (100 U/ml) 및 스트렙토마이신 (100 ㎍/ml)이 첨가된 DMEM 12 배지 (DMEM/F12)에서 37℃에서 5% CO2 공기 하에 배양하였다.
분석에서
ROS
측정
전체 세포에서 생성되는 반응성 산소 및 Nox1, Nox3, Nox4, Nox5 및 크산틴 옥시다제 및 글루코스 옥시다제의 막 조제물에서 생성되는 반응성 산소를 형성된 H2O2의 검출 프로브로서 Amplex Red를 사용해 측정하였다. Amplex Red (10-아세틸-3,7-다이하이드록시페녹사진)는 HRP 및 조인자와 조합하여, 1:1 화학량론적인 비율로 H2O2와 반응하여, 544 nm에서 여기하고 590 nm에서 방출하는 강한 형광성 레조루핀 (resorufin)을 형성하였다.
DPPH
레독스
분석
DPPH는 Xiong Q, et al., Biol Pharm Bull 1996;19:1580-1585에 의해 개시된 라디칼 참여 반응을 모니터링하는 잘 알려진 민감한 화합물로서, 임의의 레독스 활성 화합물을 제외하기 위한 대조군으로서 사용하였다. DPPH를 본 발명의 화합물 또는 선행 기술에 따른 화합물 GKT136901 (양성 대조군)과 감소되는 방식으로 다양한 농도로 인큐베이션하였다. 플레이트를 암 조건에서 60분 둔 후 용액의 흡광도를 518 nm에서 측정하였다.
온전한
Nox
발현성
HEK
및
CHO
세포에 대한 형광 기반의
Amplex
Red 분석
부착 세포 (CHO, HEK)를 트립신 처리에 의해 수집하여, 원심분리하고, HBSS로 헹군 다음 카운팅하여 HBSS에 재현탁하였다. 세포를 96웰 블랙 플랫 바닥 플레이트에 50,000-100,000 세포/웰 밀도로 접종하였다. 모든 화합물은 DMSO에 용해하고, Nox 세포성 분석에서 0.003 내지 200 μM 범위의 농도로 검사하였으며, DMSO의 최종 농도는 1%이다. 세포는 측정하기 전 30분간 화합물과 함께 37℃에서 인큐베이션하였다. Nox1 및 Nox2를 발현하는 세포를 PKC 활성제 PMA (0.1 μM)로 활성화하였다. Nox5는 Ca2 + 이오노포어 이오노마이신 (1 μM)으로 활성화하고, PMA로 추가로 수행하였다. CJ HEK 293 세포는 Nox4를 구성적으로 과다 발현하였다. HTS 스크린에서, HEK 293 TRex를 사용하였으며, 테트라사이클린 (1 mg/ml)을 Nox4 발현을 유도하기 위해 측정하기 18시간 전에 첨가하였다. 온전한 세포에서 Nox에 의한 과산화수소의 생성을 Jaquet V, et al., Br J Pharmacol 2011;164:507-520에 기술된 바와 같이 Amplex Red 형광을 이용해 측정하였다. HRP (0.1mM) 및 Amplex Red (50μM) 등의 분석 시약을 첨가하여, 과산화수소의 생성을 개시하였다. 형광은 30-60분 간격으로 37℃에서 형광 플레이트 리더에서 판독하였다.
막
조제물
Pailcz et al., 2001, J. Biol. Chem, 76, 3090-3097에 기술된 바와 같이, Nox1 (CHO), Nox2 (PLB), Nox3 (HEK), Nox4 (HEK) 또는 Nox5 (HEK)를 과다 발현하는 형질감염 세포로부터 막을 준비하였다. 세포를 현탁하고, 프로테아제 저해제가 첨가된 PBS, 슈크로스 (11%), NaCl (120 mM) 및 EGTA (1 mM)를 함유한 초음파 처리 완충제에서 균질화하고, 추가적으로 처리한 다음 얼음조에서 냉각하면서 초음파 처리에 의해 파괴하였다. 그런 후, 샘플을 200 xg에서 10분간 원심분리하였다. 상층액을 17/40% 불연속 슈크로스 농도구배의 정상부에 조심스럽게 첨가하고, 150 000 xg에서 60분간 원심분리하였다. Nox 이소형을 함유한 막은 Jaquet V, et al., Br J Pharmacol 2011;164:507-520에 기술된 바와 같이 17/40% 슈크로스 인터페이스에서 수집하였다. Nox 이소형 Nox1, Nox2, Nox3의 경우, 서브유닛-특이적인 무세포성, 막-기반 시스템이 개발되었으며, 서브유닛의 재조합 단백질을 무세포성 분석에서 Nox-이소형의 활성화를 수용하기 위해 추가하였다. Amplex Red 분석은 블랙 96웰 플랫 바닥 플레이트에서 수행하였다. HRP (0.1mM), FAD (6μM), 포스파티딘산 (15μM) 및 Amplex Red (50μM) 등의 분석 시약을 첨가한 후, 과산화수소의 생성을 개시하기 위해 NADPH (30μM)를 첨가하였다. 과산화수소의 생성은 형광 플레이트 리더를 사용해 추적하였으며, 이는 30-60분 간격으로 37℃에서 판독하였다.
이솔루미놀
-의존적인 화학발광에서
Nox2
저해에 대한 IC
50
결정
기존에 공지된 바와 같이(Anvari E, et al., vide supra), 전혈 (인간)로부터 분리한 호중구에서 Nox2에 대한 본 발명의 화합물의 선택성을 검사하였다. PMA 자극된 일차 인간 호중구로부터의 ROS 수준을 이솔루미놀-의존적인 화학발광을 이용해 측정하였다. 이솔루미놀은 생물막을 통과할 수 없는 소수성 염료이며, 그래서 세포외 ROS를 확인할 수 있다. 이 염료는 ROS에 의해 여기되며, 여기된 분자가 바닥 상태로 돌아가면 분비된 ROS의 양에 비례하여 방출하는 빛을 측정한다. 이 반응은 퍼옥시다제에 의해 촉매 및 증폭된다. 자연적으로 생긴 퍼옥시다제는 이를 수행할 수 있지만, 내인성 퍼옥시다제의 분비는 제한적이어서, HRP 형태의 추가적인 퍼옥시다제를 첨가하여야 한다. 본 발명의 화합물 및 GKT136901을 4X 워킹 농도로 희석하고, 최종 농도로서 1:4 단위로 100 μM에서 0.006 μM까지 타이트레이션하였다. DPI는 이솔루미놀 완충제에 4x 워킹 농도로 희석하였으며, 최종 농도로서 10 μM에서 0.0006 μM까지 타이트레이션하였다. PMA는 화합물 최종 농도 30 ng/ml에 대해 4x 워킹 농도로 이솔루미놀 완충제에 희석하였다. 화합물 및 DPI는 웰에서 DMSO의 최종 농도가 1%이었으며, DMSO 1%는 또한 대조군에도 존재한다. 발광을 FluoStar Optima (BMG, Labtech)를 사용해 측정하였다. 이솔루미놀 완충제는 검사 플레이트에 첨가하기 직전에 준비하였다. 완충제는 PMA (30 ng/ml)가 첨가 또는 비-첨가된 HRP 분획을 포함하였다. 6 ㎍/ml (PMA/HBSS), 3 ㎍/ml (PMA/DMSO) 및 24 mM (DPI)의 스톡 용액을 사용하였으며, 분석 당일 DMSO 첨가 또는 비-첨가된 HBSS에 4x 워킹 농도로 추가적으로 희석하였다.
Amplex
Red 크산틴
옥시다제
(
XO
) 분석
본 분석은 과산화수소의 생성을 Amplex Red 분석하기 위해 설계하였다. 검사 화합물은 보바인 유래 크산틴 옥시다제 5 mU/ml과 실온에서 15분간 인큐베이션한 다음 기질 및 검출 믹스를 첨가하였다 (최종 농도 0.2 U/ml HRP, 5 μM 하이포크산틴 및 50 μM Amplex Red). Hirano K et al., Antioxid Redox Signal 2015 10;23:358-374에 기술된 바와 같이, 과산화수소 생성은 여기 544 nm 및 590 nm에서의 방출을 이용하는 플레이트 리더에서 30분간 37℃에서 형광 검출을 수행하여 추적하였다.
Amplex
Red 및
글루코스
옥시다제
(GO) 분석
본 분석은 Invitrogen 사의 Amplex™ Red 글루코스/글루코스 옥시다제 분석 키트 Cat no: A22189의 변형된 버전을 사용해 수행하였다. 검사 화합물을 5mU/ml 글루코스 옥시다제와 실온에서 30분간 인큐베이션한 다음 기질과 검출 믹스를 첨가하고 (최종 농도 0.1U/ml HRP, 10 mM 글루코스, 50 μM Amplex Red/포스페이트 완충제 pH 7.4), 여기 544 nm 및 590 nm에서의 방출을 이용하는 플레이트 리더에서 30분간 37℃에서 과산화수소 생성에 대한 형광 검출을 수행하였다.
전술한 생물학적 분석의 결과를 표 2 및 표 3에 나타낸다.
생물학적 효과 | 실시예 11 | 실시예 17 | 실시예 26 |
재조합 세포에서 hNox4에 대한 IC50 | 2.4 μM | 0.27 μM | 0.36 μM |
막 분석에서 hNox4에 대한 Ki | 4.4 μM | 0.56 μM | 2.2 μM |
Nox1, Nox2, Nox3 및 Nox5에 대한 활성 | 비활성 | 비활성 | 비활성 |
Nox4 발현성 HEK293 세포에서 산소 소비의 저해 | O | O | O |
Nox1 발현성 CHO 세포에서 산소 소비의 저해 | X | X | X |
본 발명의 화합물 및 종래 화합물 GKT136901의 IC 50 ( μM ) | ||||||||
실시예 | Nox4 | Nox1 | Nox2 | Nox3 | Nox5 | XO | DPPH | GO |
2 | 2.2 | - | - | n.a. | - | - | - | n.a. |
6 | 0.27 | - | - | n.a. | - | - | - | n.a. |
7 | 0.27 | - | - | n.a. | - | - | n.a. | |
9 | 1.6 | - | - | n.a. | - | - | - | n.a. |
11 | 2.4 | - | - | - | - | - | - | - |
14 | 0.09 | - | - | n.a. | - | - | - | n.a. |
17 | 0.27 | - | - | - | - | - | - | - |
20 | 0.9 | - | n.a. | n.a. | - | - | - | n.a. |
25 | 1.1 | - | n.a. | n.a. | - | - | - | n.a. |
26 | 0.36 | - | - | - | - | - | - | - |
27 | 1.6 | - | n.a. | n.a. | - | - | - | n.a. |
35 | 1.7 | - | - | n.a. | - | - | - | n.a. |
35 (이성질체 1) | 1.7 | - | - | n.a. | - | - | - | n.a. |
35 (이성질체 2) | 4.9 | - | - | n.a. | - | - | - | n.a. |
37 | 0.8 | - | 0.9 | n.a. | - | - | - | n.a. |
38 | 0.3 | - | 1.5 | n.a. | - | - | - | n.a. |
44 | 2.4 | - | 0.9 | n.a. | - | - | - | n.a. |
46 | 0.3 | - | - | n.a. | - | - | - | n.a. |
47 | 1.6 | - | 1.0 | n.a. | - | - | - | n.a. |
48 | 22 | - | 0.87 | n.a. | - | - | - | n.a. |
GKT136901 | 1.6 | 0.5 | 9 | n.a. | 66-22 | n.a. | 활성 | n.a. |
기호 "-"는 "비활성"을 의미하고; "n.a."는 "분석 안함"을 의미한다.
허혈성 뇌졸중 및
Nox4
-
시험관내
모델
본 발명의 화합물 (실시예 11, 17 및 44)은 서로 다른 2종의 시험관내 뇌졸중 모델을 이용해 신경보호 효과가 입증되었다. 해마 뇌 슬라이스 및 인간 뇌 미세-혈관 내피 세포를 저산소증 및 글루코스 결핍 (고갈)에 5시간 동안 두고, 실시예 11 및 실시예 17이 여러가지 농도로 존재하는 조건 하에 24시간 배양한 다음 생존성을 검사하였다. 또한, 인간 뇌 미세-혈관 내피 세포를 저산소증 및 글루코스 결핍 (고갈)에 6시간 동안 두고, 실시예 44가 다양한 농도로 존재하는 조건 하에 24시간 배양한 후 생존성을 검사하였다. 결과는 도 1-5에 나타낸다.
급성 허혈성
뇌졸증의
생체내
모델
일시적인 중뇌 동맥 폐색 (tMCAO)에 의한 급성 허혈성 뇌졸중의 마우스 모델을 사용하였다. 이 모델은 Kleinschnitz C, et al. 2010, J Exp Med 203(3):513-518에 설명되어 있다. C57Bl6/J 마우스를 이소플루란 (산소 중의 0.8%)으로 마취하였다. 동물을 히팅-패드 위에 두고, 직장 온도를 서보-조절식 직장 탐침-히팅 패드 (Cibertec, Spain)를 사용해 37.0℃로 유지시켰다. 일시적인 뇌 허혈증을 강내 필라멘트 기법으로 유도하였다. 수술 현미경 (Tecnoscopio OPMI pico, Carl Zeiss, Meditec Iberia SA, Spain)을 사용해, 목을 정중선에서 절개하고, 우측 총경동맥과 외경동맥을 분리하여, 영구적으로 결찰하였다. 혈류를 비-영구적으로 차단하기 위해 내경동맥에 미세혈관의 일시적인 결찰을 수행하였다. 실리콘 고무-코팅된 모노필라멘트 (6023910PK10, Doccol Corporation, Sharon, MA, USA)를 작은 절개를 통해 총경동맥으로 삽입하고, 저항이 느껴질 때까지 내경동맥으로 밀어넣었다. 혈류를 막기 위해 모노필라멘트의 팁을 정확하게 우측 중뇌 동맥의 오리진에 위치시켰다. 허혈증 기간 중에 필라멘트가 재배치되는 것을 방지하기 위해 총경동맥에서 압박 봉합사 (tourniquet suture)에 의해 필라멘트를 그 위치에서 고정시켰다. 1시간 폐색 수행시와, 이후 모노필라멘트를 제거시부터 시작되는 재관류 기간 동안에, 동물은 마취 하에 유지시켰다. 수술 후, 상처는 조심스럽게 봉합하고, 온도-조절되는 컵보드에서 수술로부터 회복시켰다. 동물 당 수술 시간은 15분을 넘지 않았다. 동물이 처음 24시간 안에 사망하거나 또는 뇌내 출혈이 발생한 경우에는 뇌졸중 분석에서 제외하였다.
실시예 17을 DMSO/Cremophor/saline 혼합물에 용해하였다. 실시예 17 (2.56 mg/kg) 또는 비히클 (DMSO/Cremophor/saline)을 재관류 후 1시간 경과시 또는 필라멘트 제거하기 30분 전에 복막내 (ip) 주사에 의해 투여하였다. 주사는 시간 당 1회로 총 6회 수행하였으며, 24시간 후 마우스를 안락사시켰다.
마우스 안락사 후 (24h 재관류), 신속하게 뇌를 취하고, 마우스 뇌 슬라이스 매트릭스 (Harvard Apparatus, Spain)를 사용해 2 mm 두께의 뇌 단편 4개로 절단하였다. 슬라이스를 실온에서 15분간 PBS 중의 2% 2,3,5-트리페닐테트라졸륨 클로라이드 (TTC; Sigma-Aldrich, The Netherlands)로 염색하여, 경색부를 가시화하였다 (도 6 및 8). 간접적인 경색부의 체적을 다음과 같은 식에 따라 부피측정법 (ImageJ software, National Institutes of Health, USA)으로 계산하였다: V간접 (mm3) = V경색부 x (1-(Vih - Vch)/Vch), 여기서 (Vih - Vch)는 허혈성 반구 (hemisphere)와 대조군 반구 간의 체적 차이이고, (Vih - Vch)/Vch는 대조군 반구에 대한 %로서 차이를 표시한 것이다 (도 7 및 9).
도 6 및 8에서 알 수 있는 바와 같이, 대조군 동물에서는 사진에서 백색 영역으로 나타나는 넓은 뉴런 세포 사멸 영역이 관찰되었다. 실시예 17이 처치된 마우스는 현저하게 감소된 백색 영역으로 확인되는 바와 같이 뇌 손상이 현저하게 감소하였으며, 이는 고 선택적인 Nox4 저해제의 보호 효과를 입증해준다. 도 7 및 9는 대조군 동물과 비교해 실시예 17이 처치된 동물에서 경색부의 실질적인 체적 감소를 보여준다.
시험관내
알츠하이머 (
타우병증
) 모델
타우병증은 인간 뇌의 신경섬유 또는 신경교 섬유 다발에서 tau 단백질의 병리학적 응집과 관련있는 신경퇴행성 질환의 한 부류에 속한다. 다발은 tau로 알려진 미세관-관련 단백질로 형성되며, 이것은 불용성 형태로 응집되게 한다. 시험관내 모델에서, 배양한 인간 신경모세포종 SHSY-5Y 세포를 오카다익 산 (15 nM)에, 실시예 17이 존재하지 않거나 또는 여러가지 농도 (0.3 μM, 3 μM 또는 10 μM)로 존재하는 조건 하에 또는 양성 대조군으로서 멜라토닌 (10 μM)의 존재 하에 노출시켰다 (도 10).
추가적인 실험으로, 마우스 해마 슬라이스_처리에 오카다익 산을 처리하였다. 동물은 야생형 (WT) 또는 Nox4 넉아웃 (KO) 마우스였다. 슬라이스를 40분간 배양 배지에서 안정화한 다음 6시간 동안 오카다익 산 (1 μM)을 실시예 11의 부재 또는 존재 (10 μM) 하에 처리하였다. Nox 저해제 VAS2870 (3-벤질-7-(2-벤즈옥사졸릴)티오-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘)을 양성 대조군으로 사용하였다. 세포 생존성을 MTT 분석으로 측정하였다. 그 결과는 도 11에 예시한다.
인간
섬세포
생존성에
대한 효과
인간 섬세포를 대조군 조건에서, 사이토카인 IL-1β (20 ng/ml) + IFN-γ (20 ng/ml), 또는 팔미테이트 (1.5 mM + 2% BSA) + 다량의 글루코스 (20 mM) (PH)와 함께 2일간, Nox1 저해제 ML-171 (2 μM), Nox2 저해제 Phos-I2 (2 μM) 또는 실시예 17 (1 μM)의 처리없이 또는 처리하여, 인큐베이션하였다. 섬세포는 도립 형광 현미경에서 사진을 촬영하고, 적색 (PI) 및 청색 (비스벤즈이미드) 신호의 세기를 Image J 소프트웨어로 정량하였다. 결과는 인간 섬세포 도너 7개에 대한 평균 ± S.E.M으로 표시한다.
도 12 및 13에 예시된 바와 같이, Nox1 선택 저해제 ML171 (Gianni D, et al., ACS Chem Biol. 2010 Oct 15; 5(10): 981-93)은 2 μM 농도에서 사이토카인 또는 다량의 글루코스 + 팔미테이트와의 48시간 배양 기간 중에 인간 섬세포의 사멸을 감소시키지 못하였다. Rac1/Nox2 선택 저해제 Phox-I2 (Bosco EE, et al., Chem Biol. 2012 Feb 24; 19(2): 228-42) 역시 2 μM 농도에서 인간 섬세포를 사이토카인으로부터 보호하지 못하였으나, 다량의 글루코스 + 팔미테이트에 대해서는 일부 보호하였다. 한편, 실시예 17은 1 μM 농도에서도 사이토카인 및 다량의 글루코스 + 팔미테이트로부터 보호하였다.
TGFβ
-유도된 수정체 상피에서
간엽
이행 (
EMT
)의 조절
안구 조직을 질식 및 이후 경추 파열에 의해 희생시킨 출생 21일된 알비노 Wistar 랫 (Rattus norvegicus)으로부터 수집하였다.
수정체 상피 외식편을 기존에 개시된 바와 같이 준비하고 (Wang Q, et al., Investigative ophthalmology & visual science. 2010;51(7):3599-610), 50 ㎍/mL L-글루타민, 50 IU/mL 페니실린/50 ㎍/mL 스트렙토마이신 (Thermo Scientific, USA), 2.5 ㎍/mL Amphostat B (Thermo Scientific, USA) 및 0.1% 소 혈청 알부민 (BSA) (Sigma, USA)이 첨가된, 배지 199 (M199) + Earle's salts (Life Technologies, USA)에서 배양하였다. M199는 37℃, 5% CO2에서 평형화하였다. EMT를 유도하기 위해, 재조합 TGF-β2를 각 배양 디쉬 내 배지에 워킹 농도 200pg/ml (R&D Systems, USA)로 첨가하였다. TGF-β2를 첨가하기 전에, 일부 외식편에는 실시예 11 또는 실시예 17을 워킹 농도 각각 2.4 μM 및 0.3 μM로 30분간 전처리하였다. 살아있는 세포에서 EMT의 진행을 관찰하였으며, 위상차 현미경 (Olympus CK2, Japan)과 디지털 카메라 (Leica DFC-280, Germany)를 사용해 포착하였다. 세포 감소 %를 세포를 노출된 수정체 피막 (bare lens capsule)으로부터 구분할 수 있도록 ImageJ (NIH)의 임계값 기능을 사용해 정량하였다.
면역형광 분석의 경우, 배양 기간 종료 시점에, 외식편을 앱솔루트 메탄올에 45초간 고정한 다음, 포스페이트 완충화된 염수 (PBS)에 15초간 세척하는 과정을 3회 연속 수행하였다. 외식편을 10% 정상 염소 혈청 (NGS)에서 실온에서 1시간 차단 처리하였다. 과량의 NGS는 제거한 다음, 1차 항체를 1% 소 혈청 알부민 (BSA)이 첨가된 0.15% NGS/ PBS로 희석하여 첨가하였다. 디쉬는 밤새 가습 챔버에 넣어 4℃에서 인큐베이션하였다. α-평활근 액틴을 1:100로 희석한 특이적인 단일클론 마우스 항체 (Sigma, USA)로 표지하였다. Nox4는 1:50으로 희석한 특이적인 다클론 토끼 항체 (Santa Cruz Biotechnology, USA)로 표지하였다. 다음날, 디쉬를 실온에서 평형화한 다음, PBS/BSA에서 5분씩 3번 세척하였다. 적절한 2차 항체를 PBS/BSA에 희석하여, 이를 각 외식편에 암 조건에서 2시간 처리하였다. α-평활근 액틴은 염소 항-마우스 Alexa-Fluor 488 (Cell Signaling, USA)을 사용해 검출하였다. Nox4는 Alexfluor 594 (Sigma)가 접합된 항-토끼 전체 IgG를 사용해 검출하였다. 2차 항체들 모두 1:1000 희석하여 사용하였다. 이후, 디쉬를 PBS/BSA에서 헹구고, PBS/BSA에서 희석한 비스벤즈이미드 (Hoechst dye) 1:2000 용액을 첨가하여 3분간 두어 세포 핵을 가시화하였다. 면역형광 표지를 관찰하고, 에피형광 현미경 (epifluorescence microscopy) (Leica-DMLB, Germany) 및 디지털 카메라 (Q-Imaging MicroPublisher 3.3 RTV, Canada)를 사용해 사진을 촬영하였다.
정해된 처리 기간에, 30mM DHE (다이하이드로에티듐, Life Technologies, USA) (제조사의 지침에 따라 DMSO에서 재구성함) 1 ㎕를, 행크의 밸런스 염 용액 (Life Technologies) 1 mL이 담긴 각각의 디쉬에, 워킹 농도 30μM로 첨가하였다. 디쉬를 인큐베이터에 다시 넣어 30분간 두었다. 그런 후, 외식편을 차가운 포스페이트-완충화된 염수 (PBS) (3 x 15초)로 헹군 다음 10% 글리세롤/PBS 40 ㎕에 마운팅하였다. 이의 환원된 형태에서, DHE는 전형적으로 청색 형광을 나타내지만; 슈퍼옥사이드 음이온이 존재하는 조건에서는 산화되어 세포의 DNA를 인터칼레이팅할 수 있으며 적색 형광을 방출하며; 세포의 핵을 염색한다 (Wang X, et al. Imaging ROS signaling in cells and animals. J Mol Med (Berl). 2013; 91(8):917-27). DHE 염색을 에피형광 현미경 (Leica-DMLB, Germany)과 디지털 카메라 (Q-Imaging MicroPublisher 3.3 RTV, Canada)로 관찰하였다. 전체 형광을 ImageJ (NIH, USA)로 계산하였다 (도 14).
TGFβ 단독으로 처리된 외식편은 EMT를 겪게 되며, 이는 세포가 코블레스톤 (cobblestone)으로 남아있는 무처리된 상피 외식편 (데이터 도시 안함)과 0일차 대조군 외식편 (도 15A 및 15E)과 비교해, 처치 2일까지 수정체 상피 세포 (LEC)의 신장 (도 15B) 및 3일 및 5일차까지의 점진적인 세포 감소 (각각 도 15C 및 15D)를 나타내었다. 점진적인 세포 감소는 눈에 띄는 수정체 피막 주름을 보이는 베어 수정체 피막을 드러내었다 (도 15C, 흰색 화살촉). 이는, 0일차 외식편과 비슷한, 세포가 5일간 입방세포 (cuboidal)로 있는 무처리 외식편과 대비되었다 (도 15A 및 15E). TGFβ와 실시예 17의 공동-처리는 EMT의 진행을 지연시키는 것으로 보이며 (도 15F); 비슷한 효과는 TGFβ와 실시예 11을 공동-처리하였을 때 나타났다. TGFβ 및 첨가한 저해제 둘다와 함께 배양하였을 때 2일차까지 일부 노출된 피막이 존재하였지만 (도 15F), 세포는 TGFβ만 처리한 경우와 비교해 많이 신장하지 않았으며, 3일차까지 어떠한 수정체 피막 주름도 관찰되지 않았다 (도 15G). 5일차까지, TGFβ-처리된 외식편은 일부 세포 클로스터가 남아있는 (도 15D) 반면, TGFβ와 실시예 11 또는 17이 처리된 외식편에서는 남아있는 일부 세포는 상피와 유사한 것으로 보였다. 저해제는 어떠한 배양일에도 세포 생존을 유의하게 촉진하지 않았다. 이러한 연구 결과는, Nox4가 TGFβ 유도성 수정체 EMT의 모든 측면에 기본적으로 필수적인 것이 아니며, 수정체 상피 세포가 보상 기전 (compensatory mechanism)을 상향 조절할 수 있다는 것을 시사해준다. 본 연구는, TGFβ 유도성 Nox4 활성이 수정체 EMT의 초기 단계에서 ROS 생성을 담당한다는 것을 보여준다.
유전자 발현 분석
정량적인 RT-PCR (qRT-PCR) 유전자 발현 분석을 기존에 기술된 바와 같이 수행하였다 (Shu D, et al., Investigative ophthalmology & visual science. 2017; 58(2):781-96). 조사한 유전자들의 유전자 명칭의 약어, 유전자 명 및 NCBI 식별은 표 4에 나타내며, qRT-PCR 발현에 사용한 정방향 및 역방향 프라이머 서열은 각각 표 5 및 6에 나타낸다.
유전자 약어 | 유전자 명 | NCBI ID |
Smurf1 | SMAD 특이적인 E3 유비퀴틴 단백질 리가제 1 | NM_001109598.1 |
Snail1 | Snail 패밀리 전사 억제인자 1 | NM_053805.1 |
GAPDH | 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데하이드로게나제 | NM_017008.4 |
NCad | 신경 카드헤린 | NM_031333.1 |
Fn | 파이브로넥틴 | NM_019143.2 |
Col1A1 | 콜라겐 타입 I α 체인 | NM_053304.1T |
αSMA | 액틴, α 2, 평활근 | NM_031004.2 |
Ecad | 상피 카드헤린 | NM_031334.1 |
MMP9 | 매트릭스 메탈로펩티다제 9 | NM_031055.1 |
CTGF | 결합 조직 성장 인자 | NM_022266.2 |
유전자 약어 | 정방향 (5'-3') 프라이머 서열 | 서열번호 |
Smurf1 | AAGGCTTCAAGGCTCTGCAA | 1 |
Snail1 | CGTGTGTGGAGTTCACCTTCC | 2 |
GAPDH | AGACAGCCGCATCTTCTTGT | 3 |
NCad | CTGCCATGACCTTCTACGGA | 4 |
Fn | CCATCACTGGTCTGGAGCC | 5 |
Col1A1 | TGACTGGAAGAGCGGAGAGT | 6 |
αSMA | CTATGCTCTGCCTCATGCCA | 7 |
Ecad | CTGGACCGAGAGAGTTACCC | 8 |
MMP9 | TGAGGCCCCTACAGAGTCTT | 9 |
CTGF | GCGTGTGCACTGCCAAAGAT | 10 |
유전자 약어 | 역방향 (5'-3') 프라이머 서열 | 서열번호 |
Smurf1 | AAGGCCCACACCTGCTTTAAT | 11 |
Snail1 | TTTGCCACTGTCCTCATCGG | 12 |
GAPDH | ATGACTCTACCCACGGCAAG | 13 |
NCad | TTTGCCATCCTGACAGACCC | 14 |
Fn | ACCAGTTGGGGAAGCTCATC | 15 |
Col1A1 | GATAGCGACATCGGCAGGAT | 16 |
αSMA | CTCACGCTCAGCAGTAGTCA | 17 |
Ecad | GGCACCGACCTCATTCTCAA | 18 |
MMP9 | TCCAATACCGACCGTCCTTG | 19 |
CTGF | TGGCTCGCATCATAGTTGGG | 20 |
데이터 분석을 위해, 2^-ΔΔCt 방법을 이용해, 유전자 발현에서 상대적인 배수 변화를 추정하였다. 2^-ΔΔCt 방법을 이용해, 대상 유전자를 먼저 하우스키핑 유전자 GAPDH에 대해, 이차적으로 무처리 외식편에서의 상대적인 유전자 발현에 대해 정량하였다.
qRT-PCR에 의한 유전자 발현 분석으로 TGFβ 처리시 αSMA, Col1A 및 Fn에 대한 mRNA 전사체가 현저하게 증가하는 것으로 관찰되었다 (도 16). 2종의 화합물들 모두 TGFβ-유도된 Col1A 및 Fn의 상향 조절을 하향 조절할 수 있었으며, 둘다 αSMA 발현을 하향 조절할 수 있었으며 (도 17 및 18), 실시예 17이 실시예 11보다 더 높은 수준으로 작용하였다. 따라서, 실시예 11은 TGFβ-유발성 ROS를 약화하는데에는 더 많은 용량이 필요할 수 있을 것으로 보인다. 그러나, 이들 화합물 모두 간엽 유전자의 TGFβ-유도된 상향 조절을 저해하였으므로, 이들 둘다 이들 화합물의 Nox4-매개 조절을 활발하게 타겟팅하는 것으로 시사된다.
당뇨병성 망막증의
스트렙토조토신
랫 모델
동물은 12시간 명/야 사이클 하에 22-25℃에서 사육하였다. 사료와 물은 자유롭게 이용할 수 있게 하였다. 8-12시간 금식시킨 후 스트렙토조톡신 (STZ,70 mg/kg, ip, Sigma-Aldrich, Germany)을 소듐 사이트레이트 (0.1M) 완충제에 용해하여 1회 투여함으로써 당뇨병을 유발하였다 (당뇨병 군). STZ 주사 후 72시간 경과시 혈당 수치가 >350mg/dl인 동물은 당뇨병으로 간주하였다. 암컷 및 수컷 스프레그-다울리 랫을 실험에 사용하였다. 3가지 실험군, 즉 대조군 (n=6), 당뇨병 군 (n=7) 및 당뇨병-치료군 (n=6)을 사용하였다. 실시예 17 (10mg/ml)을 DMSO에 용해하여 STZ 투여 후 둘째날(2일)부터 시작하여 2주간 점안제로서 투여하였다. 마지막 처리 후 24시간 후 동물을 안락사시키고, 눈을 적출하였다.
면역조직화학적 실험을 Arias et al. (Diabetes, 67, 321-333, 2018)에 따라 수행하였다. 간략하게는, 안락사한 동물로부터 취한 눈을 4% 파라포름알데하이드/0.1 M 포스페이트 완충제에 4℃에서 45분간 침지하여 고정하였다. 냉안배 (eyecups)를 분리하여, 4% 파라포름알데하이드/0.1 M 포스페이트 완충제에 4℃에서 1.5시간 고정하였다. 고정한 후, 조직을 최적 컷팅 온도 화합물 (OCT 화합물, Prolabo, Leuven, Belgium)에서 포매한 다음 1분간 이소펜탄 중에 냉동시켰다. 연속 횡단 망막 절편 (10μm)을 수집하였다.
대교세포 마커인 신경교 섬유질 산성 단백질 (GFAP)에 대한 항체를 사용하였다. 평균 그레이 값 [통합 밀도 (형광 밀도)/표시된 영역 (delineated area)]을 계산하고 대조군의 평균 그레이 값에 대한 %로서 표시하기 위해 공용 ImageJ 1.43m 소프트웨어를 이용한 정량화를 채택하였다. 데이터에 대한 통계학적 분석은 GraphPad Prism v5.0 (San Diego, CA, USA)을 사용해 수행하였고, 군들 간의 차이는 일원식 분산분석 (ANOVA) 및 Neuman-Keuls에 의해 조사하였다. 통계학적 유의성은 p<0.05로 설정하였다. 도 19에 나타낸 바와 같이, 2주간 점안제로서 투여된 실시예 17 (10 mg/ml)은 당뇨병으로 인한 GFAP 면역반응성 증가를 약화시켰다.
용해성, 화학적 및
대사적
안정성 및 혈장 단백질 결합 특성
본 발명의 화합물의 용해성, 화학적 및 대사적 안정성 및 혈장 단백질 결합 특성을 본원에 후술한 바와 같이 조사하였다.
용해성 확인
(10 mM DMSO 스톡으로부터) 시험 화합물 2 ㎕를 HPLC 등급의 바이얼 안에서 10 mM 포타슘 포스페이트 pH 7.4에 100x로 희석하고, 밀봉한 다음 실온에서 교반 (900 rpm) 하에 24시간 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후, 150 ㎕를 코니칼 유리 인서트로 옮겨, 20분간 10,000 x g에서 원심분리하였다. 상층액 2 ㎕를 96웰 플레이트로 옮긴 다음 아세토니트릴/H2O (60/40, vol/vol)로 100x 희석한 후 LC-MS/MS로 분석하였다.
화학적 안정성 확인
검사 화합물을 10 mM DMSO로부터 HPLC 바이얼로 파이펫팅하여, 서로 다른 pH의 완충제가 담긴 3개의 개별 바이얼에 최종 2 μM 농도로 투입하였다. 반응 시작시, 3종의 서로 다른 완충제를 이소프로판올 (1:2, 완충제:이소프로판올)과 혼합하였다. 사용한 완충제는 다음과 같다: pH 2 (H3PO4/KH2PO4 10 mM), pH 7.4 (KH2PO4/K2HPO4 10 mM) 및 pH 10 (Glycine/NaOH 10 mM). 완충제 또는 완충제/이소프로판올 첨가 직후 (<1분), 100 ㎕ 아세토니트릴:H2O (60:40) 및 Warfarin (internal standard, IS)이 든 개별 플레이트에 분액 100 ㎕을 넣고, 밀봉하여 -20℃에서 냉동하였다. 이 검사는 2시간 및 20시간 실시하였다. 분석은 Acquity UPLC시스템과 연계된 XEVO TQ 질량 분광기에서 BEH C18 2 x 50 mm 컬럼을 사용해 ESI+MRM 모드에서 수행하였다.
대사 안정성 확인
마이크로솜 대사 안정성 분석은 풀링된 인간 또는 동물 (마우스) 종 간 마이크로솜과, 타겟 화합물에 대한 시토크롬 P450 (CYP) 반응성을 주로 촉진하기 위해 보충된 조인자 (NADPH)를 이용한다. 검사 화합물 (1 μM 인큐베이션 농도) 및 마이크로솜 (0.5 mg/ml 인큐베이션 농도)을 0.1 M 포스페이트 완충제, pH 7.4에 부피 150 ㎕로 희석하였다. NADPH (1 mM)를 첨가하여 반응을 개시하였다. 인큐베이션 시간은 0, 5분, 15분 및 40분이었으며, 각 시점에 IS로서 Warfarin을 함유한 아세토니트릴 100 ㎕를 첨가하여 반응을 퀀칭하였다. 이후, 플레이트를 밀봉하여, 원심분리한 다음 LC-MS/MS 분석시까지 -20℃에서 냉동하였다.
혈장 단백질 결합성 확인
실시예 화합물을 혈장에서 10 μM 농도로 인큐베이션한 다음 신속 평형 디바이스를 사용해 4시간 동안 평형 투석하였다. 단백질 결합성 (fu%)을 기존에 개시된 바와 같이 LS/MS에 의해 확인하였다 (Anvari E, et al., vide supra).
본 발명의 일부 화합물들로부터 수득한 결과를 아래 표 7에 나타낸다.
실시예 |
카이네틱
용해성
μM |
화학적 안정성
pH 7.4 |
대사 안정성, 인간
t 1/ 2 분 |
대사 안정성, 마우스
t 1/ 2 분 |
인간 혈장 단백질에 대한 fu% | 마우스 혈장 단백질에 대한 fu% |
17 | 0.16 | 안정적 | 3-4 | 2-3 | 0.02 | 0.04 |
35 | 4.5 | 안정적 | 11-13 | 6-20 | 0.02 | 0.02 |
37 | >100 | 안정적 | 6-10 | 2-4 | 1.1 | 0.56 |
38 | 77 | 안정적 | 9-11 | 2-4 | 0.62 | 0.56 |
44 | 94 | 안정적 | 36 | 7 | 1.5 | 2.5 |
46 | 16 | 안정적 | 2 | 2 | 0.26 | 0.21 |
47 | >100 | 안정적 | 14 | 1 | 3.0 | 1.7 |
48 | 97 | 안정적 | 69 | 16 | 1.1 | 0.5 |
표 7에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 일부 화합물들은 용해성, 대사 안정성 및 혈장 단백질 결합성 측면에서 놀랍게도 유익한 특징들을 가진다.
SEQUENCE LISTING
<110> GLUCOX BIOTECH AB
<120> NOVEL SULFONAMIDE DERIVATIVES HAVING SELECTIVE NOX INHIBITING
ACTIVITY
<130> P11899PC00
<160> 20
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Smurf1 Forward (5'-3') primer sequence
<400> 1
aaggcttcaa ggctctgcaa 20
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Snail1 Forward (5'-3') primer sequence
<400> 2
cgtgtgtgga gttcaccttc c 21
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GAPDH Forward (5'-3') primer sequence
<400> 3
agacagccgc atcttcttgt 20
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NCad Forward (5'-3') primer sequence
<400> 4
ctgccatgac cttctacgga 20
<210> 5
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fn Forward (5'-3') primer sequence
<400> 5
ccatcactgg tctggagcc 19
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Col1A1 Forward (5'-3') primer sequence
<400> 6
tgactggaag agcggagagt 20
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> alfaSMA Forward (5'-3') primer sequence
<400> 7
ctatgctctg cctcatgcca 20
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ecad Forward (5'-3') primer sequence
<400> 8
ctggaccgag agagttaccc 20
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MMP9 Forward (5'-3') primer sequence
<400> 9
tgaggcccct acagagtctt 20
<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CTGF Forward (5'-3') primer sequence
<400> 10
gcgtgtgcac tgccaaagat 20
<210> 11
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Smurf1 Reverse (5'-3') primer sequence
<400> 11
aaggcccaca cctgctttaa t 21
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Snail1 Reverse (5'-3') primer sequence
<400> 12
tttgccactg tcctcatcgg 20
<210> 13
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GAPDH Reverse (5'-3') primer sequence
<400> 13
atgactctac ccacggcaag 20
<210> 14
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> NCad Reverse (5'-3') primer sequence
<400> 14
tttgccatcc tgacagaccc 20
<210> 15
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Fn Reverse (5'-3') primer sequence
<400> 15
accagttggg gaagctcatc 20
<210> 16
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Col1A1 Reverse (5'-3') primer sequence
<400> 16
gatagcgaca tcggcaggat 20
<210> 17
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> alfaSMA Reverse (5'-3') primer sequence
<400> 17
ctcacgctca gcagtagtca 20
<210> 18
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Ecad Reverse (5'-3') primer sequence
<400> 18
ggcaccgacc tcattctcaa 20
<210> 19
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MMP9 Reverse (5'-3') primer sequence
<400> 19
tccaataccg accgtccttg 20
<210> 20
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CTGF Reverse (5'-3') primer sequence
<400> 20
tggctcgcat catagttggg 20
Claims (17)
- 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서,
n는 1-5의 정수이고;
각각의 R1은 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, C3-C6 카보사이클릴옥시, C3-C6 카보사이클릴옥시-C1-C3 알킬, 4-6원성 헤테로사이클릴, 4-6원성 헤테로사이클릴-C1-C3 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-C3 알킬, 카르복시, 카르복시-C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시카르보닐, C1-C6 알콕시카르보닐-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2일 경우, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 R1 2개는, 이들이 결합된 페닐 고리 원자와 함께, 선택적으로 하나 이상의 이종원자를 포함하고 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있으며;
R2는 C1-C6 알킬, C3-C6 카보사이클릴, C3-C6 카보사이클릴-C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, C3-C6 카보사이클릴옥시, C3-C6 카보사이클릴옥시-C1-C3 알킬, 할로겐, 하이드록시 및 하이드록시-C1-C3 알킬로부터 선택되고;
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 H 및 F로부터 선택되고;
임의의 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 및
임의의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴은 독립적으로 할로겐 및 C1-C3 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환되되,
단, 상기 화합물은 하기 화합물이 아니다:
4-부틸-N-[2-(2-에톡시페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드,
3,4-다이클로로-N-[2-(2-에톡시페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드,
5-브로모-2-클로로-N-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸]-벤젠설폰아미드,
5-브로모-2-클로로-N-[2-(2-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-벤젠설폰아미드,
N-[2-(2-메톡시페닐)-에틸]-4-메틸벤젠설폰아미드,
N-[2-(2-하이드록시페닐)에틸]-4-메틸벤젠설폰아미드,
N-(2-요오도펜에틸)-4-메틸벤젠설폰아미드,
N-(2-브로모펜에틸)-4-메틸벤젠설폰아미드,
4-메틸-N-(2-(2',3',4',5'-테트라하이드로-[1,1'-바이페닐]-2-일)에틸)벤젠설폰아미드, 또는
3-메틸-N-(2-메틸펜에틸)-4-(1H-테트라졸-1-일)벤젠설폰아미드. - 제1항에 있어서,
R2가 C1-C3 알킬, 할로겐, 하이드록시 및 하이드록시-C1-C3 알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제2항에 있어서,
R2가 C1-C3 알킬, 할로겐 및 하이드록시로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제3항에 있어서,
R2가 하이드록시인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R1이 독립적으로 C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬-C1-C3 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, 하이드록시, 하이드록시-C1-C3 알킬, 카르복시, 카르복시-C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고; n이 적어도 2이면, 페닐 고리의 인접한 원자들과 결합한 2개의 R1는 이것이 결합된 페닐 고리 원자와 함께, 하나 이상의 이종원자를 선택적으로 포함하며 독립적으로 C1-C3 알킬 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 모이어티로 선택적으로 치환된, 4-6원성 비-방향족 고리를 형성할 수 있는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
식 (Ib)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
상기 식에서,
k는 0 또는 1이고;
m은 0 또는 1이고;
n는 3-5의 정수이고;
각각의 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따라 정의되고; 및
각각의 R1a는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알콕시-C1-C3 알킬, 할로겐, 하이드록시, 하이드록시-C1-C3 알킬, 카르복시 및 카르복시-C1-C3 알킬로부터 선택되고;
여기서, 임의의 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨. - 제6항에 있어서,
k가 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제6항 또는 제7항에 있어서,
m이 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
각각의 R1a가 독립적으로 C1-C3 알킬, 하이드록시, 카르복시 및 할로겐으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제9항에 있어서,
각각의 R1a가 독립적으로 C1-C3 알킬, 하이드록시 및 할로겐으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
n이 3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항에 있어서,
하기 화합물들로부터 선택되는, 화합물:
N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠-1-설폰아미드;
N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠-1-설폰아미드;
N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-다이하이드로-1-벤조푸란-5-설폰아미드;
4-브로모-2,6-다이클로로-N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드;
4-브로모-2,6-다이클로로-N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드;
N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠-1-설폰아미드;
N-[2-(2-브로모페닐)에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠-1-설폰아미드;
4-브로모-2-클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드;
N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-2,2,4,6,7-펜타메틸-2,3-다이하이드로-1-벤조푸란-5-설폰아미드;
2,4,6-트리메틸-N-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤젠-1-설폰아미드;
2-클로로-6-메틸-N-[2-(2-메틸페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드;
2-클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-6-메틸벤젠-1-설폰아미드;
2-클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드;
2,4,6-트리메틸-N-[2-(2-메틸페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드;
2,4,6-트리메틸-N-{2-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}벤젠-1-설폰아미드;
2-클로로-6-메틸-N-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤젠-1-설폰아미드;
4-브로모-2,6-다이클로로-N-[2-(2-메틸페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드;
2,4-다이클로로-N-[2-(2-메틸페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드;
4-브로모-2,6-다이클로로-N-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤젠-1-설폰아미드;
4-브로모-2,6-다이클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드;
2,6-다이클로로-N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드;
2,6-다이클로로-N-{2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}벤젠-1-설폰아미드;
2,6-다이클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드;
2,6-다이클로로-N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-4-(피리딘-3-일)벤젠-1-설폰아미드;
2,6-다이클로로-4-사이클로프로필-N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드;
2,6-다이클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-4-사이클로프로필벤젠-1-설폰아미드;
2,6-다이클로로-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-4-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설폰아미드;
N-[2,2-다이플루오로-2-(2-메틸페닐)에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠-1-설폰아미드;
4-브로모-2,6-다이클로로-N-[2,2-다이플루오로-2-(2-메틸페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드;
N-[2-(2-클로로페닐)-2,2-다이플루오로에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠-1-설폰아미드;
4-브로모-2,6-다이클로로-N-[2-(2-클로로페닐)-2,2-다이플루오로에틸]벤젠-1-설폰아미드;
N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-2,6-다이메틸-4-(프로판-2-일)벤젠-1-설폰아미드;
2,6-다이메틸-N-[2-(2-메틸페닐)에틸]-4-(프로판-2-일)벤젠-1-설폰아미드;
N-[2-플루오로-2-(2-메틸페닐)에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠-1-설폰아미드;
4-브로모-2,6-다이클로로-N-[2-플루오로-2-(2-메틸페닐)에틸]벤젠-1-설폰아미드;
N-[2-플루오로-2-(2-메틸페닐)에틸]-2,6-다이메틸-4-(프로판-2-일)벤젠-1-설폰아미드;
N-[2-(2-하이드록시페닐)에틸]-2,4,6-트리메틸벤젠-1-설폰아미드;
4-브로모-2,6-다이클로로-N-[2-(2-하이드록시페닐)에틸]벤젠설폰아미드;
2,6-다이클로로-N-[2-(2-하이드록시페닐)에틸]-4-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아미드;
2,6-다이클로로-N-[2-(2-하이드록시페닐)에틸]벤젠설폰아미드;
2,4-다이클로로-6-하이드록시-N-[2-(2-하이드록시페닐)에틸]벤젠설폰아미드;
2,4-다이클로로-6-하이드록시-N-[2-(o-톨릴)에틸]벤젠설폰아미드;
4-클로로-3-하이드록시-N-[2-(2-하이드록시페닐)에틸]벤젠설폰아미드;
6-클로로-3-하이드록시-N-[2-(2-하이드록시페닐)에틸]-2,4-다이메틸-벤젠설폰아미드;
3,5-다이클로로-2-[2-(o-톨릴)에틸설파모일]벤조산;
N-[2-(2-클로로페닐)에틸]-4-메톡시-2,6-다이메틸-벤젠설폰아미드;
N-[2-(2-하이드록시페닐)에틸]-4-메톡시-2,6-다이메틸-벤젠설폰아미드; 및
4-하이드록시-N-[2-(2-하이드록시페닐)에틸]-2,6-다이메틸-벤젠설폰아미드;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
- 테라피 (therapy)에 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 내분비 장애, 심혈관 장애, 호흡기 장애, 대사 장애, 피부 장애, 골 장애, 신경염증성 장애, 신경퇴행성 장애, 신장 질환, 생식기 장애, 눈에 영향을 미치는 질환, 수정체에 영향을 미치는 질환, 내이에 영향을 미치는 병태, 염증성 장애, 간 질환, 통증, 암, 알레르기성 장애, 외상, 패혈증 쇼크, 출혈성 쇼크, 과민성 쇼크, 위장계의 질환 또는 장애, 비정상적인 혈관신생, 혈관신생-의존적인 병태, 폐 감염증, 급성 폐 손상, 폐 동맥 고혈압, 폐색성 폐 장애 및 폐 섬유증 질환으로부터 선택되는 장애를 치료하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 내분비 장애, 심혈관 장애, 호흡기 장애, 대사 장애, 피부 장애, 골 장애, 신경염증성 장애, 신경퇴행성 장애, 신장 질환, 생식기 장애, 눈에 영향을 미치는 질환, 수정체에 영향을 미치는 질환, 내이에 영향을 미치는 병태, 염증성 장애, 간 질환, 통증, 암, 알레르기성 장애, 외상, 패혈증 쇼크, 출혈성 쇼크, 과민성 쇼크, 위장계의 질환 또는 장애, 비정상적인 혈관신생, 혈관신생-의존적인 병태, 폐 감염증, 급성 폐 손상, 폐 동맥 고혈압, 폐색성 폐 장애 및 폐 섬유증 질환으로부터 선택되는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료가 필요한 포유류에게 치료학적 유효량으로 투여함으로써, 내분비 장애, 심혈관 장애, 호흡기 장애, 대사 장애, 피부 장애, 골 장애, 신경염증성 장애, 신경퇴행성 장애, 신장 질환, 생식기 장애, 눈에 영향을 미치는 질환, 수정체에 영향을 미치는 질환, 내이에 영향을 미치는 병태, 염증성 장애, 간 질환, 통증, 암, 알레르기성 장애, 외상, 패혈증 쇼크, 출혈성 쇼크, 과민성 쇼크, 위장계의 질환 또는 장애, 비정상적인 혈관신생, 혈관신생-의존적인 병태, 폐 감염증, 급성 폐 손상, 폐 동맥 고혈압, 폐색성 폐 장애 및 폐 섬유증 질환으로부터 선택되는 장애를 치료하는 방법.
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