BR112020022406A2 - Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para o tratamento de um distúrbio - Google Patents

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Abstract

composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para o tratamento de um distúrbio. um composto da fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. o composto é usado em terapia, por exemplo, para o tratamento de uma condição ou distúrbio associado à atividade de nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase 4 ou 2 (nox4 ou nox2). é provida uma composição farmacêutica compreendendo o composto.

Description

1 / 130 COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UM
DISTÚRBIO CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção se refere aos novos derivados de sulfonamida e seus usos em terapia, em particular no tratamento de condições ou distúrbios associados à nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase 4 ou 2 (Nox4 ou Nox2). Mais especificamente, a presente invenção se refere aos derivados de sulfonamida que são inibidores de Nox4 e/ou Nox2 e seus usos no tratamento de várias doenças, em particular doenças que são causadas ou estimuladas pela atividade elevada de Nox4 e/ou Nox2.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[002] A definição de estresse oxidativo é um desequilíbrio in vivo entre a formação e eliminação de oxigênio reativo. Alterações do estado redox normal na célula ou tecidos pode produzir radicais prejudiciais que podem prejudicar componentes da maquinaria celular, incluindo DNA, proteínas e lipídeos. Se os componentes celulares que forem quimicamente alterados causam alterações genéticas, isso é geralmente considerado para promover a formação de câncer ou outras doenças graves.
[003] Fontes de radicais de oxigênio - Vários geradores in vivo de radicais de oxigênio (O2-, H2O2 e OH-) que podem causar potencialmente estresse oxidativo foram identificados: complexo I e III na mitocôndria e NADPH oxidase, xantina oxidase, citocromos P450, íons metálicos (cobalto, vanádio, crômio, cobre e ferro) e alguns compostos orgânicos que podem apresentar ciclo redox.
[004] Antioxidantes gerais - Também existem vários antioxidantes celulares endógenos tais como superóxido dismutase (SOD), catalase, glutationa peroxidase, peroxiredoxinas e sulfiredoxina. Vitaminas providas pelo alimento também são consideradas como uma parte importante da
2 / 130 proteção do organismo a partir de radicais de oxigênio prejudiciais, e a verificação recente de importantes antioxidantes presentes em muitas fontes de alimento aumentou o arsenal de antioxidantes.
[005] Antioxidantes como terapêuticos – É muito evidente que alguns antioxidantes podem ser úteis em prevenir doenças e promover saúde. O que é muito menos evidente é quais tipos de antioxidantes podem ser usados. Muitos dos antioxidantes presentes em alimentos naturais são redox ativos. Se estes tipos de substâncias redox ativas forem isolados e providos como produtos farmacêuticos complementares – isto pode acabar sendo mais prejudicial do que útil. Testes clínicos mostraram que aplicação não direcionada de antioxidantes, que captam amplamente radicais de oxigênio, são não apenas ineficientes, mas podem ser ainda prejudiciais. Isto foi ilustrado em um estudo realizado com sessenta e sete testes randomizados com 232.550 participantes, incluindo pacientes saudáveis e com várias doenças (Bjelakovic G, Nikolova D, Simonetti RG, Gluud C. Cochrane Database Syst Rev. 16 de julho de 2008; (3):CD004183. Epub 16 de julho de 2008). Portanto, antioxidantes gerais que são redox ativos podem estar na realidade adicionados ao dano celular, mediando um ciclo redox prejudicial. Outros antioxidantes gerais bloquearão de maneira prejudicial a atividade celular normal in vivo necessária para manter a função corporal.
[006] Fonte e papel do oxigênio reativo – O que se tornou cada vez mais evidente é que o que está causando a produção excessiva e acúmulo de oxigênio reativo, em inúmeras condições patológicas, tais como inflamação, diabetes tipo 2, complicações de diabetes, síndrome do ovário policístico, acidente vascular, condições neurológicas prejudiciais e câncer, não é em geral o extravasamento de radicais de oxigênio tal como complexo I ou III na mitocôndria – em vez disso, são produtores potentes regulados de radicais de oxigênio – que são parte do sistema de transdução de sinal celular normal. Portanto, a definição de estresse oxidativo não precisa ser radical de oxigênio
3 / 130 que alterará irreversivelmente o DNA, proteína ou lipídeos, mas em vez disso interfere cada vez mais, se regulado com transdução sinal “normal”, criando um desequilíbrio em um nível celular que eventualmente pode alterar outros tecidos e função corporal completa. Um exemplo típico disso é a síndrome metabólica, conectada à doença vascular, diabetes 2, acidente vascular, nefropatia, neuropatia, insuficiência cardíaca e acidente vascular com resistência à insulina como o fator inicial (Reaven, “Reaven, “Role of insulin resistance in human disease”, Diabetes 37(12), 1988). Resistência à insulina por si só também é parte da função corporal normal como uma ferramenta para direcionar o armazenamento de energia seletivamente para um órgão receptor adequado. Entretanto, quando alterações metabólicas ocorrem, tal como em superalimentação, ou outras perturbações tal como acromegalia com produção de hormônio do crescimento em excesso, ou leptina com mal funcionamento como em camundongos ob/ob, isto induzirá uma condição prejudicial com uma resistência à insulina descontrolada, que pode causar insuficiência do órgão conectado à síndrome metabólica. O denominador comum com a resistência à insulina descontrolada é a superprodução de radicais de oxigênio locais e sistêmicos (Houstis et al., Nature 440, 2006; Katakam et al., J cereb blood Flow Metab, 11 de janeiro de 2012).
[007] Um dos candidatos mais interessantes para esta superprodução é uma família de proteínas transmembrana (enzimas), referidas como NADPH oxidase (Nox). Existem sete elementos da família de Nox identificados (Nox 1-5 e Duox 1-2) que estão sendo muito frequentemente reconhecidos como uma fonte principal ou chave de oxigênio reativo, e que também desempenham um papel principal em inúmeros eventos celulares como parte do sistema de transdução de sinal celular normal, incluindo proliferação (Brar et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 282, 2002), crescimento (Brar et al., Am J Physiol Cell Physiol, 282, 2002), fibrose (Grewal et al., Am J Physiol, 276, 1999), migração (Sundaresan et al., Science, 270, 1995),
4 / 130 apoptose (Lundqvist-Gustafsson et al., J Leukoc Biol, 65, 1999), diferenciação (Steinbeck et al., J Cell Physiol, 176, 1998), rearranjo citoesquelético (Wu et al., J Virol, 78, 2004) e contração (Rueckschloss et al., Exp Gerontol, 45, 2010).
[008] NADPH oxidase e doença – Algumas condições genéticas com atividade diminuída de NADPH oxidase foram identificadas – deficiência em Nox2 diminui a resposta imunológica para matar e neutralizar ataques microbianos (Doença granulomatosa crônica) – deficiência em Nox3 no ouvido interno torna a percepção da gravidade defeituosa e NADPH oxidase Duox2 dupla com atividade enzimática deficiente na glândula tireoide dá origem ao hipotireoidismo.
[009] Entretanto, existe uma lista muito maior de publicações que também parece crescer exponencialmente, aquela testemunha de forte evidência que a maior atividade de Nox é parte de, ou ainda a causa de, inúmeras doenças (Lambeth JD, artigo de revisão “Nox enzymes, ROS, and chronic disease: An example of antagonistic pleiotropy”, Free Radical Biology & Medicine 43, 2007; Takac I et al., “O Nox Family de NADPH Oxidases: Friend ou Foe do Vascular System”, Curr Hypertens Rep. 2011 Nov 10; Montezano AC, “Novel Nox homologues em o vasculature: focusing em Nox4 e Nox5”, Clin Sci London 2011; Bedard K et al., “O Nox family de ROS-generating NADPH oxidases: physiology e pathophysiology” Physiol Rev. 2007; Camici M et al., “Obesity-related glomerulopathy e podocyte injury: um mini review”, Front Biosci 2012; Nabeebaccus UM et al., “NADPH oxidases e cardiac remodeling” Heart Fai Rev. 2011; Kuroda J et al., “NADPH oxidase e cardiac failure”J Cardiovasc Transl Res. 2010; Kuroda J et al., “NADPH oxidase 4 é um major fonte de estresse oxidativo em o failing heart” Proc Natl Acad Sci USA 2010; Maejima Y et al., “Regulation de myocardial growth e death by NADPH oxidase” J Mol Célula Cardiol. 2011; Barnes JL et al., “Myofibroblst differentiation during fibrosis:
5 / 130 papel de NADPH oxidases” Kidney international, 2011; Alison Cave “Selective targeting de NADPH oxidase for cardiovascular protection” Current Opinion in Pharmacology 2009; Albert van der Vliet “enzimas Nox em allergic airway inflamação” Biochimica et Biophysica Acta 1810, 2011; Pendyala S et al., “Redox regulation de Nox proteínas” Respiratory Physiology & Neurobiology 174, 2010; Nair D et al., “Intermittent Hypoxia- Induced Cognitive Deficits São Mediated by NADPH oxidase Activity em um Murine Model de Sleep Apnea” PLoS ONE, vol. 6, Issue 5, May 2011; Chia- Hung Hsieh et al., “NADPH oxidase Subunit 4-Mediated Reactive Oxygen species Contribute to Cycling Hypoxia-Promoted Tumor Progression em Glioblastoma Multiforme” PloS ONE, vol 6, issue 9, September 2011; Sedeek M et al., “Molecular mechanisms de hypertension: papel de nox family NADPH oxidase” Current Opinion em Nephrology e Hypertension 2009; Augusto C et al., “Novel Nox homologues em o vasculature: focusing em Nox4 e Nox5” Clinical Science 2011; Briones AM et al., “Differential regulation de Nox1, Nox2 e Nox4 em vascular smooth muscle cells from WKY e SHR” Journal do American Society de Hypertension 5:3, 2011) Free Radical Biology & Medicine 43, 2007; Takac I et al., “The Nox Family of NADPH Oxidases: Friend or Foe of the Vascular System”, Curr Hypertens Rep. 10 de novembro de 2011; Montezano AC, “Novel Nox homologues in the vasculature: focusing on Nox4 and Nox5”, Clin Sci London 2011; Bedard K et al., “The Nox family of ROS-generating NADPH oxidases: physiology and pathophysiology” Physiol Rev. 2007; Camici M et al., “Obesity-related glomerulopathy and podocyte injury: a mini review”, Front Biosci 2012; Nabeebaccus A et al., “NADPH oxidases and cardiac remodeling” Heart Fai Rev. 2011; Kuroda J et al., “NADPH oxidase and cardiac failure”J Cardiovasc Transl Res. 2010; Kuroda J et al., “NADPH oxidase 4 is a major source of oxidative stress in the failing heart” Proc Natl Acad Sci USA 2010; Maejima Y et al., “Regulation of myocardial growth and death by NADPH
6 / 130 oxidase” J Mol Cell Cardiol. 2011; Barnes JL et al., “Myofibroblst differentiation during fibrosis: role of NADPH oxidases” Kidney international, 2011; Alison Cave “Selective targeting of NADPH oxidase for cardiovascular protection” Current Opinion in Pharmacology 2009; Albert van der Vliet “Nox enzymes in allergic airway inflammation” Biochimica et Biophysica Acta 1810, 2011; Pendyala S et al., “Redox regulation of Nox proteins” Respiratory Physiology & Neurobiology 174, 2010; Nair D et al., “Intermittent Hypoxia-Induced Cognitive Deficits Are Mediated by NADPH oxidase Activity in a Murine Model of Sleep Apnea” PLoS ONE, vol. 6, Issue 5, Maio de 2011; Chia-Hung Hsieh et al., “NADPH oxidase Subunit 4- Mediated Reactive Oxygen species Contribute to Cycling Hypoxia-Promoted Tumor Progression in Glioblastoma Multiforme” PloS ONE, vol 6, issue 9, Setembro de 2011; Sedeek M et al., “Molecular mechanisms of hypertension: role of nox family NADPH oxidase” Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2009; Augusto C et al., “Novel Nox homologues in the vasculature: focusing on Nox4 and Nox5” Clinical Science 2011; Briones AM et al., “Differential regulation of Nox1, Nox2 and Nox4 in vascular smooth muscle cells from WKY and SHR” Journal of the American Society of Hypertension 5:3, 2011).
[0010] Demostrou-se recentemente que as enzimas Nox e particularmente Nox4 estão muito envolvidas em fibrose pulmonar. A função do estresse oxidativo em fibrose é bem conhecida (Kinnula VL, Fattman CL, Tan RJ, Oury TD (2005) Oxidative stress in pulmonary fibrosis: a possible role for redox modulatory therapy. Am J Respir Crit Care Med 172:417–422), uma vez que existe um corpo de evidências crescente e substancial, indicando que o estresse oxidativo desempenha um papel importante no desenvolvimento patológico de fibrose pulmonar, bem como fibrose em múltiplos sistemas de órgãos (Kuwano K, Nakashima N, Inoshima I, Hagimoto N, Fujita M, Yoshimi M, Maeyama T, Hamada N, Watanabe K,
7 / 130 Hara N (2003) Oxidative stress in lung epithelial cells from patients with idiopathic interstitial pneumonias. Eur Respir J 21:232–240). Assim, enzimas Nox e particularmente Nox4 parecem estar envolvidas também em infecções pulmonares, lesão pulmonar aguda, hipertensão arterial pulmonar, distúrbios pulmonares obstrutivos, doença pulmonar fibrótica e câncer pulmonar.
[0011] Isoenzimas NADPH oxidase, similaridades, diferenças e função – Todas as sete isoenzimas de NADPH oxidase (identificadas) são similares em termos de apresentar os sítios de ligação NADPH e FAD e seis domínios transmembrana, e em que os mesmos incluem dois complexos heme.
[0012] Todas as formas de NADPH oxidase usam o mesmo mecanismo básico para gerar oxigênio reativo, mas as localizações subcelulares e os modos de ações diferem significativamente. As espécies de oxigênio reativo produzidas pela família enzimática Nox são tanto superóxido O2- ou peróxido de hidrogênio H2O2.
[0013] Nox1 e 2 são anexadas de constitutivamente à p22phox, e para ativar o complexo enzimático outros componentes tais como Rac, p47phox, p67phox são exigidos para atividade completa de Nox1. Nox2 precisa de Rac, p40phox, p47phox e p67phox para ativação completa. Nox1 e 2 geram O2- quando ativadas.
[0014] Nox3 também precisa estar ativa para montagem de proteínas citossólicas (Cheng et al., J Biol Chem, 279(33), 2004).
[0015] Nox4 também está associada à p22phox, e é constitutivamente ativa nesta forma. A atividade de Nox4 é, entretanto, regulada através da expressão – não por meio da montagem ou ativação de ligante, o que distingue sua isoforma de outras isoformas (Serrander et al., Biochem J. 406, 2007). Quando induzida, Nox4 é em geral expressa em nível maior do que Nox1 e 2 (Ago et al., Circulation, 109, 2004). Nox4 parece gerar principalmente H2O2, em vez de O2-, como os outros variantes de Nox (Takac
8 / 130 et al., J. Biol. Chem. 286, 2011). Isto torna esta isoforma exclusiva, em decorrência de H2O2 apresentar a capacidade de atravessar membranas e, assim, atuar em distância maior que O2-, que apresenta uma meia vida muito curta.
[0016] Nox5, Doux1 e Doux2 são ativados por Ca2+ (De Deken, Wang et al., J.Biol Chem., 275(30), 2000).
[0017] Nox4 é expressa de maneira ubíqua em muitos tipos de célula, embora em um nível muito baixo até ser induzido. Entretanto, é encontrado principalmente nos rins, células endoteliais, fibroblastos adventícios, placenta, células de músculo liso, osteoclastos e é a Nox predominante que é expressa em tumores (Chamseddine et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol. 285, 2003; Ellmark et al., Cardiovasc Res. 65, 2005; Van Buul et al., Antioxid Redox Signal. 7, 2005; Kawahara et al., BMC Evol Biol. 7, 2007; Krause et al., Jpn J Infect is. 57(5), 2004; Griendling, Antioxid Redox Signal. 8(9), 2006). Observa-se que Nox4 foi superexpressa na maioria das linhagens celulares de câncer de mama e tumores de mama primários. A superexpressão de Nox4 em células de tumor de mama já transformadas mostrou maior tumorigenicidade, e Nox4 foi aqui identificada na mitocôndria. Nox4 foi sugerida como um alvo para tratar câncer de mama (Graham et al., Cancer Biol Ther 10(3), 2010). Nox4 foi relatada sendo importante como um sensor energético mitocondrial que faz parte da reprogramação metabólica que resulta em resistência do câncer ao fármaco câncer e, assim, um potencial alvo terapêutico (Shanmugasundaram et al., Nat Comm. 2017 Oct 19;8(1):997). O papel prejudicial de Nox4, por meio de morte celular programada mediada por ROS e inflamação, em lesão renal aguda induzida no tratamento de câncer com cisplatina, foi relatado (Lab Invest. 2018 Jan;98(1):63-78). Lesão de isquemia-reperfusão é o resultado de um processo inflamatório que segue a redução transiente de fluxo sanguíneo e a seguir restabeleceu o fluxo sanguíneo (reperfusão). A lesão de isquemia-reperfusão renal é uma causa
9 / 130 importante de insuficiência renal que leva à lesão renal aguda, morbidade e mortalidade do paciente. A morte de célula tubular por necrose e apoptose é a característica principal de lesão de isquemia-reperfusão renal, com Nox4 e Nox2 desempenhando um papel potencial na patogênese (Simone et al., Free Radic Biol Med 2014 Sep;74:263-73). Nox4 medeia o estresse oxidativo e apoptose causados por TNF-α em células endoteliais vasculares cerebrais (Basuroy et al., Am J Physiol Cell Physiol vol. 296, 2009). Seus efeitos adversos após acidente vascular isquêmico são bem demonstrados em modelos animais e tecido humano. O experimento de neutralização, de Nox4, reduziu consideravelmente a área de dano neuronal (Sedwick, PLos Biology, vol.8, publicação 9, 2010; Kleinschnitz et al., vol.8, publicação 9, 2010).
[0018] Foi demonstrado por meio de estudos de neutralização e superexpressão, tanto em células endoteliais da veia umbilical quanto microvasculares, que atividade aumentada de Nox4 desempenha um papel importante na proliferação e migração de células endoteliais (Datla et al., Arterioscler Throm Vasc Biol. 27(11), 2007). Inicialmente, acredita-se que Nox2 foi responsável pelos defeitos angiogênicos em diabetes, mas o foco mudou mais para Nox4 (Zhang et al., PNAS, 107, 2010; Garriodo-Urbani et al., Plos One 2011; Takac et al., Curr Hypertens Rep, 14, 2012).
[0019] Nox4 também desempenha um papel chave na morte de célula epitelial durante o desenvolvimento de fibrose pulmonar (Camesecchi et al., Antiox Redox Signal. 1:15(3), 2011).
[0020] Demonstrou-se adicionalmente que neutralização mediada por RNAsi de Nox4 reduz significativamente a atividade de NADPH oxidase em mitocôndria purificada, a partir de células mesangiais e córtex renal. A neutralização bloqueou a geração de superóxido mitocondrial induzida por glicose. Foi sugerido que Nox4 atua como um mediador central para estresse oxidativo, o que leva à disfunção mitocondrial e lesão celular em diabetes (Block et al., PNAS vol. 106, no. 34, 2009).
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[0021] Demonstrou-se também que Nox4 foi suprarregulada sistemicamente em obesidade induzida por dieta em ratos (Jiang, redox rep, 16(6), 2011). Pesquisa adicional demonstrou que certos inibidores de Nox4 neutralizam intolerância à glicose em camundongos C57BL/6 tratados com dieta com alto teor de gordura, e estes inibidores também mostraram proteger células de ilhota humanas expostas ao alto teor de glicose combinado com palmitato (Anvari E et al., Free Radical Res. 2015; 49 (11): 1308-18; Wang et al., PLoS One, 28 de setembro de 2018; 13(9)).
[0022] Nox4 tem sido muito conectada à patologia em corações com insuficiência. (Nabeebaccus A et al. “NADPH oxidases and cardiac remodeling” Heart Fai Rev. 2011; Kuroda J et al., “NADPH oxidase and cardiac failure Cardiovasc Transl Res. 2010; Kuroda J et al., “NADPH oxidase 4 is a major source of oxidative stress in the failing heart” Proc Natl Acad Sci USA 2010). Uma conexão entre atividade aumentada de Nox4 mitocondrial e a disfunção de “o coração envelhecido” foi sugerida (Tetsuro Ago et al., AGING, Dezembro de 2010, vol.2 No 12).
[0023] O acúmulo da matriz extracelular contribui com a patologia de doença renal crônica. A atividade do fator de crescimento IGF-I é uma contribuição importante para este processo, e Nox4 é um mediador neste processo (New et al., Am J Physiol Cell Physiol. 302(1), 2012). A conexão entre ativação crônica da renina-angiotensina e a progressão de sistema de dano renal é bem estabelecida com Nox4 e Angiotensina II como colaboradores neste processo (Chen et al., Mol Cell Biol. 2012).
[0024] Retinopatia diabética (DR) é uma das complicações graves de diabetes. DR é a principal causa de perda de visão e causa de cegueira no mundo, e apresenta uma forte associação com a duração prolongada de diabetes, hiperglicemia e hipertensão (Wong et al, Nat Rev Dis Primers, 17 de março de 2016;2: 16012). A patogênese de DR não é completamente clara. Maior crescimento microvascular foi considerado como a etapa inicial
11 / 130 (Antonetti et al., N Engl. J Med 29 de março de 2012; 366(13):1227-39), mas evidência sugeriu que a neurodegeneração pode ocorrer antes das alterações microvasculares na pré-clínica (Carpineto et al., Eye (Lond). Maio de 2016; 30(5): 673-9).
[0025] NADPH oxidase é considerada como um alvo potencial no tratamento de retinopatia diabética, e especificamente a isoforma Nox4 foi conectada ao dano de célula de retina (Peng et al., “Diabetic retinopathy: Focus on NADPH oxidase and its potential as therapeutic target” Eur J Pharmacol. 19 de abril de 2019 19;853:381-387; Jiao et al., “Activation of the Notch-Nox4-reactive oxygen species signaling pathway induces cell death in high glucose-treated human retinal endothelial cells”. Mol Med Rep. Janeiro de 2019; 19(1):667).
[0026] A terapia de insulina intensiva aguda causa uma piora transiente de retinopatia diabética mediada por Nox4 (Poulaki V et al., “Acute intensive insulin therapy exacerbates diabetic blood-retinal breakdown via hypoxia-inducible factor-1 alpha and VEGF, J Clin Invest 109: 805-815, 2002; Meng et al., “NADPH Oxidase 4 mediates Insulin-Stimulated HIF-1 a and VEGF Expression, and Angiogenesis in Vitro”, PLoS One, Outubro de 2012, vol 7, edição 10).
[0027] Doenças fibróticas são distinguidas pela aparência de miofibroblastos, e pelo acúmulo em excesso de matriz extracelular com contração tecidual resultante e função prejudicada. Miofibroblastos são gerados por conversão fibroblasto-miofibrobalsto, e em certos tecidos através da transição epitelial-mesenquimal (EMT), um processo por meio do qual uma célula epitelial altera seu fenótipo para se tornar mais parecido com célula mesenquimal, e para o qual acredita-se que o processo que transforma o fator de crescimento beta (TGFbeta) desempenha um papel central. Recentemente, vários estudos relataram que a transição epitelial-mesenquimal (EMT) contribui para várias doenças fibróticas dos rins (Zeisberg M, et al.,
12 / 130 Nat Med. 2003;9:964–968), pulmão (Kim KK et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103:13180–13185) e fígado (Zeisberg M, et al., J Biol Chem. 2007;282:23337–23347). Saika S et al. propuseram EMT como um alvo terapêutico para a prevenção de fibrose tecidual ocular (em Endocr Metab Immune Disord Drug Targets. Março de 2008;8(1):69-76. EMT também foi implicada em doença enxerto-versus-hospedeiro ocular crônica humana (Ogawa Y, et al. Epithelial mesenchymal transition in human ocular chronic graft-versus-host disease. Am J Pathol. 2009;175(6):2372–2381).
[0028] Além disso, vitreorretinopatia proliferativa (PVR) é uma complicação de descolamento da retina (RD) e é a principal causa de falha cirúrgica após tratamento de RD. PVR é distinguida pela formação de tecido fibrótico na retina descolada, o que impede a recolocação da retina e pode causar potencialmente a cegueira. Células de pigmento epitelial da retina (RPE) são um componente importante da membrana fibrótica e se transformam em células do tipo fibroblasto por meio da transição epitélio- mesenquimal (EMT). Foi demonstrado que células RPE expressam Nox (por exemplo, Nox2 e 4) em condições fisiológicas normais. Consequentemente, foi sugerido que inibidores de Nox podem apresentar um uso potencial para o tratamento e prevenção de PVR (Jing Y. et al., Int J Mol Med. Julho de 2018; 42(1): 123–130).
[0029] Usando um modelo in vitro bem distinguido de transição epitelial para mesênquima (EMT) em explantes epiteliais do cristalino de rato (Hales AM et al., Investigative ophthalmology & visual science. 1995;36(8):1709-13; Liu J, et al., Investigative ophthalmology & visual science. 1994;35(2):388-401.), mostrou-se previamente que TGFβ é capaz de suprarregular a expressão de Nox4, e de produção concomitante de espécies reativas de oxigênio (ROS) (Das SJ, Investigative ophthalmology & visual science. 2016;57(8):3665-73). Adicionalmente, foi demonstrado que a inibição farmacológica da atividade de Nox4, com um inibidor seletivo de
13 / 130 Nox4 e Nox2, retarda a progressão de EMT e também anula a expressão do marcador de miofibroblasto, actina do músculo liso alfa (αSMA) (Das SJ, et al., vide supra).
[0030] Lesão cerebral traumática (TBI) é uma causa importante de morte e incapacidade em todo o mundo. A necessidade de um agente neuroprotetor é, portanto, grande. A patologia TBI evolui de minutos a anos após a lesão inicial. O estresse oxidativo é a principal força motriz em uma cascata complexa de mecanismos de lesão secundária, e contribui fortemente para neurodegeneração e neuroinflamação. Estudos de eliminação de Nox2 e Nox4 revelaram que estes alvos podem reduzir o estresse oxidativo, atenuar neuroinflamação e proteger neurônios e conservar a capacidade funcional do material (Ma et al., “NADPH oxidase 2 regulates NLRP3 inflammasome activation in the brain after traumatic brain injury”, Oxid Med. Cell Longev. 2017 60576009; Dohi et al., “Gp91phox(Nox2) in classical activated microglia exacerbates traumatic brain injury”, J Neuroinflamm. 7 (2010) 41; Wang et al., “Regulatory role of NADPH oxidase 2 in the polarization dynamics and neurotoxicity of microglia/macrophages after traumatic brain injury”. Free Radic. Biol. Med. 113 (2017) 119-131; Kumar et al., “Nox2 drives M1-like microglia/macrophage activation and neurodegeneration following experimental traumatic brain injury”, Brain Behav. Immun. 58 (2016) 291-309); Ma et al., “Deletion of NADPH oxidase 4 reduces severity of traumatic brain injury, Free Radic. Biol. Med. 117 (2018) 66-75; Lo et al., “NADPH oxidase inhibition improves neurological outcomes in surgical- induced brain injury”, Neurosci. Lett. 414 (2007) 228-232; Chadran et al., “A combination antioxidant therapy to inhibit Nox2 and activate Nrf2 decreases secondary brain damage and improves functional recovery after traumatic brain injury” J. Cereb. Blood Flow. Metab. (2017)).
[0031] A partir do exposto, parece que as enzimas Nox, em particular Nox2 e Nox4, apresentam várias funções no corpo vivo, e que estas também
14 / 130 podem estar envolvidas em vários distúrbios. Exemplos de tais doenças e distúrbios são distúrbios cardiovasculares, distúrbios respiratórios, distúrbios do metabolismo, distúrbios endócrinos, distúrbios da pele, distúrbios ósseos, distúrbios neuroinflamatórios e/ou neurodegenerativos, doenças renais, distúrbios de reprodução, doenças que afetam o olho e/ou o cristalino, e/ou condições que afetam o ouvido interno, distúrbios inflamatórios, doenças hepáticas, dor, cânceres, distúrbios alérgicos, traumatismos tal como traumatismo cranioencefálico, choque séptico, hemorrágico e anafilático, doenças ou distúrbios do sistema gastrointestinal, angiogênese, condições dependentes de angiogênese. Também parece que especialmente Nox4 foi verificada estando envolvida em tais distúrbios. Consequentemente, considera-se que compostos capazes de inibir Nox, e em particular compostos capazes de inibir seletivamente Nox4, seriam de grande interesse para uso no tratamento de doenças e distúrbios que envolvem enzimas Nox, e em particular Nox2 e Nox4.
[0032] Da maneira aqui observada anteriormente, Nox4 está envolvida em acidente vascular, entre outras doenças. Acidente vascular é a segunda causa principal de morte em todo o mundo e os sobreviventes frequentemente ficam deficiente com graves dificuldades cognitivas, que afetam a vida social, bem como a capacidade de realizar trabalho. Além do sofrimento dos pacientes e dos parentes próximos, isto também é extremamente caro para a sociedade e sistema de saúde. Sem novo tratamento eficiente dos pacientes com acidente vascular, o custo para cuidar de vítimas de acidente vascular durante os próximos 45 anos excederá $ 2,2 trilhões apenas nos Estados Unidos.
[0033] Acidente vascular é classificado em duas principais categorias. Isquêmica que causa interrupção do fornecimento de sangue, e hemorrágica que resulta da ruptura de um vaso sanguíneo. Ambos induzem a perda rápida de função cerebral causada por alterações no fornecimento de sangue. O
15 / 130 acidente vascular isquêmico é de longe a forma mais comum, representando 87 % dos casos, embora 9 % sejam em virtude da hemorragia intracerebral, e o restante de 4 % sejam em virtude da hemorragia subaracnoidea.
[0034] A fisiopatologia do acidente vascular isquêmico é complexa e a recuperação do paciente é dependente da duração do tempo que os tecidos neuronais são privados do fornecimento de sangue. Os tecidos cerebrais privados de oxigênio por mais de três horas serão danificados irreversivelmente. A fisiopatologia inclui mecanismos de excitotoxicidade, vias inflamatórias, dano oxidativo, desequilíbrios iônicos, apoptose, angiogênese e proteção endógena de neurônios. Adicionalmente, quando glóbulos brancos entram novamente em uma região previamente hipoperfundida por meio do retorno de sangue, estes podem ocluir vasos pequenos, produzindo isquemia adicional.
[0035] Diferentes estratégias para administrar o acidente vascular são para identificar grupos de risco para tratamento preventivo, e por desenvolvimento, implementação e disseminação de diretrizes de práticas clínicas baseadas em evidências, a fim de estabelecer um padrão para administração do acidente vascular por meio do cuidado contínuo com tratamento precoce, que é fundamental para melhorar o resultado após um ataque de acidente vascular isquêmico.
[0036] Um dos dois tratamentos aprovados atualmente é a administração iv de ativador de plasminogênio tecidual (tPA), que induzirá trombólise, que pode remover o coágulo e restaurar o fornecimento de sangue para o tecido cerebral. O outro método é remover mecanicamente o coágulo, para restaurar o fornecimento de sangue.
[0037] Outros métodos de abordagem estão em fase inicial de pesquisa e alguns em testes clínicos. Novas terapias potenciais de interesse incluem a administração de agentes neuroprotetores, resfriamento do cérebro isquêmico e o uso de stents para revascularizar artérias ocluídas.
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[0038] Assim, um método de tratar um ataque de acidente vascular isquêmico compreende em geral remover obstruções mecânicas (coágulos de sangue) do fluxo de sangue, por exemplo, pela administração intravenosa de ativador de plasminogênio tecidual (tPA). Acredita-se que combinar a remoção de obstruções mecânicas do fluxo de sangue com administração, tanto antes quanto após, de agentes neuroprotetores pode ajudar a salvar neurônios isquêmicos no cérebro de lesão irreversível, incluindo apoptose. Entretanto, até o momento nenhum agente neuroprotetor foi provido para tratamento satisfatório de acidente vascular. Portanto, parece que ainda existe uma necessidade de melhor tratamento de acidente vascular, em particular melhor tratamento por administração de agentes neuroprotetores, preferivelmente em combinação com a remoção de coágulos de sangue no cérebro isquêmico.
[0039] Nox2 mostrou estar envolvida em várias patologias humanas, tais como doença da artéria periférica (Loffredo L. et al., Int J Cardiol 2013; 165: 184–192), infarto agudo do miocárdio (Krijnen PA, et al., J Clin Pathol 2003; 56: 194–199) e distúrbios neurodegenerativos (Sorce S.; Antioxid Redox Signal 2009; 11: 2481–2504), lesão vascular durante a retinopatia diabética (Rojas, M. et al. PLOS ONE. 8 (12): e84357). Adicionalmente, Schiavone S et al. em Translational Psychiatry volume 6, página e813 (2016) apresentam evidências de que um aumento no estresse oxidativo derivado de Nox2 no cérebro pode estar envolvido nas vias neuropatológicas, levando a comportamento suicida.
[0040] Pedido internacional PCT/EP2015/079586 (WO 2016/096720) descreve certos derivados de sulfonamida que são inibidores de Nox, em particular inibidores de Nox4. Pedido internacional PCT/US2006/049117 (WO 2007/076055) descreve alguns derivados de sulfonamida como agonistas do receptor ativado por proteinase, e menciona dois compostos, 4- butil-N-[2-(2-etoxifenil)etil]benzeno-1-sulfonamida e 3,4-dicloro-N-[2-(2-
17 / 130 etoxifenil)etil]benzeno-1-sulfonamida. Fernández D., et al. em European Journal of Medicinal Chemistry vol. 44, (2009), 3266-3271, descrevem compostos heterocíclicos com cinco elementos testados como inibidores de metalocarboxipeptidases básicas, e mencionam o composto 3-metil-N-(2- metilfenetil)-4-(1H-tetrazol-1-il)benzenossulfonamida.
[0041] Sulfonamidas também foram descritas como intermediários sintéticos. Assim, para este propósito, pedido de patente US 12/357.725 (publicação 2009/0176804) descreve 5-bromo-2-cloro-N-[2-(2-metoxi-fenil)- etil]-benzenossulfonamida e 5-bromo-2-cloro-N-[2-(2-trifluormetóxi-fenil)- etil]-benzenossulfonamida; pedido de patente US 11/862.818 (publicação 2008/0090821) descreve N-[2-(2-metoxifenil)-etil]-4- metilbenzenossulfonamida e N-[2-(2-hidroxifenil)etil]-4- metilbenzenossulfonamida; N-(2-iodofenetil)-4-metilbenzenossulfonamida é descrito por Aronica L., et al. em Eur. J. Org. Chem. 2017, 955-963; N-(2- bromofenetil)-4-metilbenzenossulfonamida é descrito por Priebbenow D. et al., em Tetrahedron 53 (2012), 1468-1471; e Henderson L. et al., em Tetrahedron 53 (2012), 4657-4660, descrevem 4-metil-N-(2-(2',3',4',5'- tetraidro-[1,1'-bifenil]-2-il)etil)benzenossulfonamida.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0042] Da maneira aqui mencionada anteriormente, alguns derivados de sulfonamida foram previamente descritos para uso como inibidores de Nox4. Entretanto, ainda existe uma necessidade de compostos com uma melhor atividade de inibição de Nox4, preferivelmente em combinação com alta seletividade para Nox4 em relação a uma ou mais outras enzimas da família Nox. Os presentes inventores identificaram até o momento novos derivados de sulfonamida com atividade de inibição de Nox4 surpreendentemente alta, vantajosamente acoplados à seletividade muito alta por Nox4. Tais características podem permitir o uso dos compostos inventivos no tratamento de distúrbios que envolvem a atividade de Nox4, por exemplo,
18 / 130 quaisquer dos distúrbios da maneira aqui mencionada anteriormente.
[0043] Os presentes inventores também observaram surpreendentemente que alguns dos derivados de sulfonamida aqui providos apresentam uma alta atividade de inibição de Nox2, acoplada vantajosamente com uma alta seletividade por Nox2. Tal atividade pode permitir o uso dos compostos inventivos no tratamento de distúrbios envolvendo a atividade de Nox2, por exemplo, quaisquer dos distúrbios da maneira aqui mencionada anteriormente.
[0044] Em algumas modalidades, os compostos são providos tanto atividade de Nox2 quanto de Nox4, acoplada vantajosamente com alta seletividade por Nox2 e Nox4, em relação aos outros elementos da família Nox. Assim, em algumas modalidades, os compostos providos são capazes de inibir pelo menos uma de Nox2 e Nox4, e apresentar uma alta seletividade por pelo menos uma de Nox2 e Nox4, em relação a outras enzimas Nox, por exemplo, uma ou mais de Nox1, Nox3 e Nox5. Em algumas modalidades vantajosas, os compostos providos são capazes de inibir tanto Nox2 quanto Nox4, e apresentar uma alta seletividade tanto para Nox2 quanto para Nox4, em relação a outras Nox.
[0045] Vantajosamente, a atividade de inibição seletiva de Nox2 e/ou Nox4 dos compostos da invenção também pode ser preferivelmente acompanhada pela falta de atividade redor interna, bem como uma perda de inibição de xantina oxidase ou glicose oxidase.
[0046] Um primeiro aspecto, portanto, é um composto de acordo com a fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é um número inteiro de 1 a 5;
19 / 130 cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, carbociclila C3-C6-alquila C1-C3, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila C1-C3, carbociclilóxi C3-C6, carbociclilóxi C3-C6- alquila C1-C3, heterociclila com 4 a 6 elementos, heterociclila com 4 a 6 elementos-alquila C1-C3, hidróxi, hidróxi-alquila C1-C3, carbóxi, carbóxi- alquila C1-C3, alcoxicarbonila C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6-alquila C1-C3 e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1-C3 e halogênio; R2 é selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, carbociclila C3-C6-alquila C1-C3, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila C1- C3, carbociclilóxi C3-C6, carbociclilóxi C3-C6-alquila C1-C3, halogênio, hidróxi, e hidróxi-alquila C1-C3; R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F; qualquer alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios; e qualquer carbociclila ou heterociclila é opcionalmente substituída por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de halogênio e alquila C1-C3; contanto que o composto não seja 4-butil-N-[2-(2-etoxifenil)etil]benzeno-1-sulfonamida, 3,4-dicloro-N-[2-(2-etoxifenil)etil]benzeno-1-sulfonamida, 5-bromo-2-cloro-N-[2-(2-metoxi-fenil)-etil]- benzenossulfonamida, 5-bromo-2-cloro-N-[2-(2-trifluormetoxi-fenil)-etil]- benzenossulfonamida,
20 / 130 N-[2-(2-metoxifenil)-etil]-4-metilbenzenossulfonamida, N-[2-(2-hidroxifenil)etil]-4-metilbenzenossulfonamida, N-(2-iodofenetil)-4-metilbenzenossulfonamida, N-(2-bromofenetil)-4-metilbenzenossulfonamida, 4-metil-N-(2-(2',3',4',5'-tetraidro-[1,1'-bifenil]-2- il)etil)benzenossulfonamida, ou 3-metil-N-(2-metilfenetil)-4-(1H-tetrazol-1- il)benzenossulfonamida.
[0047] Um aspecto adicional se refere a um composto da fórmula (I), da maneira aqui definida, para uso na terapia. Em algumas modalidades, a terapia é direcionada ao tratamento de um paciente humano, isto é, o composto da fórmula (I) é para uso humano (farmacêutico). Em algumas outras modalidades, a terapia é direcionada ao tratamento de um mamífero não humano, tal como um animal de estimação, isto é, o uso farmacêutico é do tipo veterinário.
[0048] Em um outro aspecto, uma composição farmacêutica é provida, compreendendo um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto, e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica é para uso humano, isto é, para o tratamento de um sujeito humano. Em algumas outras modalidades, a composição farmacêutica é uma composição veterinária adequada para o tratamento de um animal tal como, por exemplo, um cachorro ou um gato.
[0049] De acordo com um aspecto, o composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é provido para uso no tratamento de doenças associadas a, por exemplo, causadas ou estimuladas por, atividade elevada de pelo menos uma de (isto é, uma ou ambas de) Nox2 e Nox4.
[0050] De acordo com um outro aspecto, o composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é provido para uso no
21 / 130 tratamento de doenças associadas a, por exemplo, causadas ou estimuladas por, atividade elevada de Nox4. Exemplos de tais condições e distúrbios relacionados à atividade de Nox4 são aqueles aqui mencionados anteriormente, da maneira relacionada ou mediada por Nox4, por exemplo, condições e distúrbios selecionados a partir de distúrbios endócrinos, distúrbios cardiovasculares, distúrbios respiratórios, distúrbios do metabolismo, distúrbios da pele, distúrbios ósseos, distúrbios neuroinflamatórios e/ou neurodegenerativos, doenças renais, distúrbios de reprodução, doenças que afetam o olho e/ou o cristalino, e ou condições que afetam o ouvido interno, distúrbios inflamatórios, doenças hepáticas, dor, cânceres, distúrbios alérgicos, traumatismos, choque séptico, hemorrágico e anafilático, doenças ou distúrbios do sistema gastrointestinal, angiogênese anormal e condições dependentes da angiogênese, infecções pulmonares, lesão pulmonar aguda, hipertensão arterial pulmonar, distúrbios pulmonares obstrutivos, e doença pulmonar fibrótica.
[0051] De acordo com um outro aspecto, o composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é provido para uso no tratamento de doenças associadas a, por exemplo, causadas ou estimuladas por, atividade elevada de Nox2. Exemplos de tais condições e distúrbios relacionados à atividade de Nox2 são aqueles aqui mencionados anteriormente, relacionados ou mediados por Nox2, por exemplo, condições e distúrbios selecionado a partir de doença da artéria periférica, infarto agudo do miocárdio, e distúrbios neurodegenerativos, lesão vascular durante retinopatia diabética, e doenças psiquiátricas, em particular associadas ao suicídio.
[0052] De acordo com um aspecto, é provido um método para o tratamento de um distúrbio da maneira aqui mencionada anteriormente, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto da fórmula (I) a um paciente mamífero que precisa de tal
22 / 130 tratamento. Em algumas modalidades, o distúrbio é selecionado a partir de distúrbios endócrinos, distúrbios cardiovasculares, distúrbios respiratórios, distúrbios do metabolismo, distúrbios da pele, distúrbios ósseos, distúrbios neuroinflamatórios e/ou neurodegenerativos, doenças renais, distúrbios de reprodução, doenças que afetam o olho e/ou o cristalino, e ou condições que afetam o ouvido interno, distúrbios inflamatórios, doenças hepáticas, dor, cânceres, distúrbios alérgicos, traumatismos, choque séptico, hemorrágico e anafilático, doenças ou distúrbios do sistema gastrointestinal, angiogênese anormal e condições dependentes da angiogênese, infecções pulmonares, lesão pulmonar aguda, hipertensão arterial pulmonar, distúrbios pulmonares obstrutivos, e doença pulmonar fibrótica.
[0053] De acordo com um aspecto, é provido um método para inibir a atividade de Nox4, em um mamífero que precisa deste, administrando ao dito mamífero um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto.
[0054] De acordo com um aspecto, um composto da fórmula (I) é provido para uso no tratamento de acidente vascular, por exemplo, acidente vascular isquêmico.
[0055] De acordo com um aspecto adicional, um composto da fórmula (I) é provido para uso como um agente neuroprotetor no tratamento de acidente vascular, por exemplo, acidente vascular isquêmico.
[0056] De acordo com um aspecto, é provido um método para inibir a atividade de Nox2, em um mamífero que precisa deste, administrando ao dito mamífero um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto.
[0057] De acordo com um aspecto adicional, é provido um método para inibir a atividade de pelo menos uma de Nox2 e Nox4, em um mamífero que precisa deste, administrando ao dito mamífero um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto.
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[0058] De acordo com um aspecto, o uso de um composto da fórmula (I) é provido para a fabricação de um medicamento para o tratamento de quaisquer dos distúrbios aqui mencionados.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0059] Figura 1 é um gráfico de barras que mostra a viabilidade celular como uma razão de viabilidade de célula basal de células endoteliais microvasculares do cérebro humano submetidas à hipóxia e inanição (OGD: privação de oxigênio e glicose) por 5 horas, e a seguir cultivadas por 24 horas na ausência ou presença do exemplo 11, em uma concentração de 2, 10 ou 20 µM. Basal = sem hipóxia ou inanição, células cultivadas na presença apenas de meio de cultura. OGD = 5 horas de hipóxia ou inanição, células cultivadas na presença apenas de meio de cultura.
[0060] Figura 2 é um gráfico de barras que mostra a viabilidade celular como uma razão de viabilidade de célula basal de células endoteliais microvasculares do cérebro humano submetidas à hipóxia e inanição (OGD) por 5 horas, e a seguir cultivadas por 24 horas na ausência ou presença do exemplo 17, em uma concentração de 0.3, 3 ou 10 µM. Basal = sem hipóxia ou inanição, células cultivadas na presença apenas de meio de cultura. OGD = 5 horas de hipóxia ou inanição, células cultivadas na presença apenas de meio de cultura.
[0061] Figura 3 é um gráfico de barras que mostra a viabilidade celular como uma razão de viabilidade de célula basal de células endoteliais microvasculares do cérebro humano submetidas à hipóxia e inanição (OGD: privação de oxigênio e glicose) por 6 horas, e a seguir cultivadas por 24 horas na ausência ou presença do exemplo 44, em uma concentração de 0,6 a 9,6 µM. Basal = sem hipóxia ou inanição, células cultivadas na presença apenas de meio de cultura. OGD = 6 h de hipóxia ou inanição, células cultivadas na presença apenas de meio de cultura (*p<0,05, ***p<0,001).
[0062] Figura 4 é um gráfico de barras que mostra a viabilidade
24 / 130 celular (em % de viabilidade de célula basal) de fatias de cérebro hipocampal submetidas à hipóxia e inanição por 5 horas, e a seguir cultivados por 24 horas na ausência (OGD) ou presença do exemplo 11, em uma concentração de 0,3 µM, 3 µM, ou 10 µM. Basal = sem hipóxia ou inanição, células cultivadas na presença apenas de meio de cultura. OGD = 5 horas de hipóxia ou inanição, células cultivadas na presença apenas de meio de cultura.
[0063] Figura 5 é um gráfico de barras que mostra a viabilidade celular (em % de viabilidade de célula basal) de fatias de cérebro hipocampal submetidas à hipóxia e inanição por 5 horas, e a seguir cultivados por 24 horas na ausência (OGD) ou presença do exemplo 17, em uma concentração de 0,3, 3 ou 10 µM. Basal = sem hipóxia ou inanição, células cultivadas na presença apenas de meio de cultura. OGD = 5 horas de hipóxia ou inanição, células cultivadas na presença apenas de meio de cultura.
[0064] Figura 6 mostra fatias de seção cerebral coronal de camundongos C57B16/J que foram expostas à oclusão da artéria cerebral média por 1 hora. As fatias foram coradas com cloreto de 2,3,5-trifenil tetrazólio (TTC) para visualizar as lesões isquêmicas. Controle = camundongos tendo recebido apenas veículo, e sacrificados após 24 horas; Exemplo 17 = camundongos tendo recebido o exemplo 17 em uma dosagem de 2,56 mg/kg de peso corporal, administrado por uma injeção ip por hora, a partir de 1 hora após a reperfusão até 6 horas após a reperfusão, e sacrificados após 24 horas.
[0065] Figura 7 é um gráfico de barras que mostra o volume médio de infarto (em mm3) em camundongos, em um modelo de acidente vascular agudo. Controle = camundongos tendo recebido apenas veículo. Exemplo 17 = camundongos tendo recebido o exemplo 17 em uma dosagem de 2,56 mg/kg de peso corporal, administrado por uma injeção ip por hora, a partir de 1 hora após a reperfusão até 6 horas após a reperfusão. Os camundongos foram sacrificados após 24 horas.
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[0066] Figura 8 mostra fatias de seção cerebral coronal de camundongos C57B16/J que foram expostas à oclusão da artéria cerebral média por 1 hora. Controle = camundongos tendo recebido apenas veículo, e sacrificados após 24 horas; Exemplo 17 = camundongos tendo recebido o exemplo 17 em uma dosagem de 2,56 mg/kg de peso corporal, administrado por uma injeção ip por hora, a partir de 30 minutos antes da reperfusão até 4,5 horas, e sacrificados após 24 horas.
[0067] Figura 9 é um gráfico de barras que mostra o volume médio de infarto (em mm3) em camundongos, em um modelo de acidente vascular agudo isquêmico. Controle = camundongos tendo recebido apenas veículo. Exemplo 17 = camundongos tendo recebido o exemplo 17 em uma dosagem de 2,56 mg/kg de peso corporal, administrado por uma injeção ip por hora, a partir de 30 minutos antes da reperfusão até 4,5 horas após a reperfusão. Os camundongos foram sacrificados após 24 horas.
[0068] Figura 10 é um gráfico de barras que mostra a viabilidade celular (em % de viabilidade de célula basal) de células SHSY-5Y neuroblastoma humano cultivadas, expostas ao ácido ocadaico, na ausência ou presença de diferentes concentrações do exemplo 17, ou melatonina como um controle positivo. Basal = Células cultivadas na presença apenas de meio de cultura; OA = células cultivadas na presença de ácido ocadaico, em uma concentração de 15 nM; Ex. 17 (0,3 µM) = células cultivadas na presença de ácido ocadaico (15 nM) e Ex. 17, em uma concentração de 0,3 µM; Ex. 17 (3 µM) = células cultivadas na presença de ácido ocadaico (15 nM) e Ex. 17, em uma concentração de 3 µM; Ex. 17 (10 µM) = células cultivadas na presença de ácido ocadaico (15 nM) e Ex. 17, em uma concentração de 10 µM; Melatonina (10 µM) = células cultivadas na presença de ácido ocadaico (15 nM) e melatonina, em uma concentração de 10 µM.
[0069] Figura 11A representa cronograma para o tratamento de fatias hipocampais (Nox4 knockout ou tipo selvagem), incluindo 40 minutos de
26 / 130 estabilização, seguido por 6 horas de tratamento com ácido ocadaico (1 µM), ou com ácido ocadaico (1 µM) na presença tanto do inibidor de Nox VAS2870 (3-benzil-7-(2-benzoxazolil)tio-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidina) (10 µM) quanto do exemplo 11 (10 µM). Figura 11B é um gráfico de barras que representa a viabilidade celular (em % da viabilidade de fatias hipocampais cultivadas apenas em meio de cultura) de células hipocampais Nox4 knockout (KO) ou tipo selvagem (WT), respectivamente. Basal = fatias hipocampais cultivadas apenas em meio de cultura; OA1 (1 µM) = fatias hipocampais cultivadas na presença de ácido ocadaico (1 µM). Figura 11C é um gráfico de barras que representa a viabilidade celular (em % da viabilidade de fatias hipocampais cultivadas apenas em meio de cultura) de células hipocampais tipo selvagem, cultivadas apenas em meio de cultura (Basal); na presença de ácido ocadaico, em uma concentração de 1 µM (OA); na presença de ácido ocadaico (1 µM) e VAS2870, em uma concentração de 10 µM (VAS) e na presença de ácido ocadaico (1 µM) e exemplo 11, em uma concentração de 10 µM (Ex. 11).
[0070] Figura 12 é um gráfico de barras que representa o efeito das citocinas IL-1β (20 ng/mL) e IFN-γ (20 ng/mL) em células de ilhota humanas (Cyt); em células de ilhota humanas na presença do exemplo 17 (1 µM) (Cyt+Ex. 17); em células de ilhota humanas na presença de Phos-I2 (2 µM) (Cyt+Nox2 inh); e em células de ilhota humanas na presença de ML-171 (2 µM) (Cyt+Nox1 inh), respectivamente. O efeito é mostrado como uma razão de morte celular comparada às células de ilhota humanas cultivadas na ausência de quaisquer citocinas (Controle).
[0071] Figura 13 é um gráfico de barras que representa o efeito de palmitato (1,5 mM) e alto teor de glicose (20 mM) em células de ilhota humanas (Palm HG); em células de ilhota humanas na presença do exemplo 17 (1 µM) (Palm HG Ex. 17); em células de ilhota humanas na presença de Phos-I2 (2 µM) (Palm HG NOX2 inh); e em células de ilhota humanas na
27 / 130 presença de ML-171 (2 µM) (Palm HG NOX1 inh), respectivamente. O efeito é mostrado como uma razão de morte celular comparada às células de ilhota humanas cultivadas apenas em meio de cultura (Controle). São também mostradas as razões de morte celular para as células de ilhota humanas cultivadas na presença do exemplo 17 em 1 µM (Ex. 17), Phos-I2 em 2 µM (NOX2 inh) e ML-171 em 2 µM (NOX1 inh).
[0072] Figura 14 é um gráfico de barras que mostra fluorescência total a partir e células epiteliais de explantes de cristalino de rato (não tratados), a partir de células epiteliais de explantes de cristalino de rato tratados com TGFβ por 8 horas (TGFβ), a partir de células epiteliais de explantes de cristalino de rato tratados com TGFβ e exemplo 11 por 8 horas (TGFβ/Ex. 11), e a partir de células epiteliais de explantes de cristalino de rato tratados com TGFβ e exemplo 17 por 8 horas (TGFβ/ Ex. 17), e corados por superóxido com DHE. Médias e SEM foram calculados usando Graph Pad Prism v7.0. A significância estatística foi determinada usando ANOVA com um fator, usando estimativa de Tukey post-hoc (**p<0,01, ***p<0,001, n=3 experimentos independentes individuais). Barras de erro: SEM.
[0073] Figura 15 (A-H) mostra micrografias, obtidas nos dias 0, 2, 3 e 5 de explantes de cristalino de rato tratados, e cultivados por 5 dias com TGFβ (A-D), ou com TGFβ e exemplo 17 (E-H).
[0074] Figura 16 é um gráfico de barras que mostra a suprarregulação de genes, em explantes epiteliais do cristalino de rato P21 em 48 horas de cultura com (TGFβ) ou sem (controle) tratamento com TGFβ. A suprarregulação é expressa como modulação relativa (AU) comparada à expressão dos mesmos genes na cultura controle.
[0075] Figura 17 é um gráfico de barras que mostra a suprarregulação de genes, em explantes epiteliais do cristalino de rato P21 tratados apenas com TGFβ (TGFβ) ou com TGFβ e exemplo 11 (TGFβ+Ex. 11), em 48 horas de cultura tratada. A suprarregulação é expressa como
28 / 130 modulação relativa (AU) comparada à expressão dos mesmos genes na presença de TGFβ sozinho.
[0076] Figura 18 é um gráfico de barras que mostra a suprarregulação de genes, em explantes epiteliais do cristalino de rato P21 tratados apenas com TGFβ (TGFβ) ou com TGFβ e exemplo 17 (TGFβ+Ex. 17), em 48 horas de cultura tratada. A suprarregulação é expressa como modulação relativa (AU) comparada à expressão dos mesmos genes na presença de TGFβ sozinho. Médias e SEM foram calculados usando GraphdPad Prism v7.0. Significância estatística foi determinada usando ANOVA com um fator, usando estimativa de Tukey post-hoc (*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, ****p<0,0001 n=3 experimentos independentes individuais). Barras de erro: SEM.
[0077] Figura 19 é um gráfico de barras que mostra o valor médio de cinza para imunorreatividade de proteína acídica fibrilar glial (GFAP), medida em preparações do olho obtidas de ratos saudáveis (controle) ou diabéticos (Diabético), e a partir de ratos diabéticos tratados com o exemplo 17 (Diabético + Exemplo 17), respectivamente. A imunorreatividade medida nas preparações do olho de ratos saudáveis é apresentada como 100 %, e os valores obtidos a partir de ratos diabéticos com ou sem tratamento com o exemplo 17 são indicados versus os valores controle. ***p < 0,001, ## p < 0,01.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0078] Em geral, qualquer termo aqui usado deve ser fornecido como seu significado normal, da maneira aceita no campo ao qual a presente invenção pertence. Para uma questão de esclarecimento, entretanto, algumas definições serão aqui fornecidas a seguir, e devem ser aplicadas em toda a especificação e nas reivindicações em anexo, a menos que de outra forma especificada ou evidente a partir do contexto.
[0079] O termo “distúrbio endócrino” se refere aos distúrbios do
29 / 130 sistema endócrino e pode ser tanto hipossecreção quanto hipersecreção de glândula endócrina, ou tumores de glândulas endócrinas. Diabetes e síndrome do ovário policístico são exemplos de distúrbios endócrinos.
[0080] O termo “distúrbio ou doença cardiovascular” compreende aterosclerose, especialmente doenças ou distúrbios associados à disfunção endotelial incluindo, mas sem limitação hipertensão, complicações cardiovasculares de diabetes tipo I ou tipo II, hiperplasia íntima, doença cardíaca coronária, cerebral, vasoespasmo coronário ou arterial, disfunção endotelial, insuficiência cardíaca incluindo insuficiência cardíaca congestiva, doença arterial periférica, restenose, trauma causado por um stent, acidente vascular, ataque isquêmico, complicações vasculares tais como após transplante de órgão, infarto do miocárdio, hipertensão, formação de placas ateroscleróticas, agregação plaquetária, angina pectoris, aneurisma, dissecção aórtica, doença cardíaca isquêmica, hipertrofia cardíaca, embolia pulmonar, eventos trombóticos incluindo trombose venosa profunda, lesão causada após isquemia por restabelecimento do fluxo sanguíneo ou liberação de oxigênio como no transplante de órgão, cirurgia de coração aberto, angioplastia, choque hemorrágico, angioplastia de órgãos isquêmicos incluindo coração, cérebro, fígado, rim, retina e intestino.
[0081] O termo “distúrbio ou doença respiratória” compreende asma brônquica, bronquite, rinite alérgica, síndrome respiratória do adulto, fibrose cística, infecção pulmonar viral (influenza), hipertensão pulmonar, fibrose pulmonar idiopática e doenças pulmonares obstrutivas crônicas (COPD).
[0082] O termo “distúrbio alérgico” inclui febre do feno e asma.
[0083] O termo “traumatismo” inclui politraumatismo.
[0084] O termo “doença ou distúrbio que afeta o metabolismo” inclui obesidade, síndrome metabólica e diabetes tipo II.
[0085] O termo “doença ou distúrbio da pele” inclui psoríase, eczema, dermatite, cicatrização de ferida e formação de cicatriz.
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[0086] O termo “distúrbio ósseo” inclui osteoporose, osteoporose, osteosclerose, periodontite e hiperparatireoidismo.
[0087] O termo “doença ou distúrbio neurodegenerativo” compreende uma doença ou um estado distinguido por uma degeneração ou alteração do sistema nervoso central (CNS), especialmente no nível dos neurônios tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, epilepsia e distrofia muscular. Compreende adicionalmente estados neuroinflamatórios e desmielinizantes, ou doenças tais como leucoencefalopatias e leucodistrofias.
[0088] O termo “desmielinizante” se refere a um estado ou uma doença do CNS compreendendo a degradação da mielina ao redor dos axônios. No contexto da invenção, o termo doença desmielinizante é pretendido para compreender condições que compreendem um processo que desmieliniza células tais como esclerose múltipla, leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML), mielopatias, qualquer condição neuroinflamatória que envolve leucócito autorreativo no CNS, distúrbio metabólito congênito, uma neuropatia com mielinização anormal, desmielinização induzida por fármaco, desmielinização induzida por radiação, uma condição desmielinizante hereditária, uma condição desmielinizante induzida previamente, desmielinização induzida por encefalite ou um lesão da medula espinhal. Preferivelmente, a condição é esclerose múltipla.
[0089] O termo “doença ou distúrbio renal” inclui nefropatia diabética, insuficiência renal, glomerulonefrite, nefrotoxicidade de aminoglicosídeos e compostos de platina, e bexiga hiperativa. Em uma modalidade particular, o termo de acordo com a invenção inclui doenças ou distúrbios renais crônicos.
[0090] O termo “distúrbio ou doença de reprodução” inclui disfunção erétil, distúrbios de fertilidade, hipertrofia prostática e hipertrofia prostática benigna.
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[0091] O termo “doença ou distúrbio que afeta o olho e/ou o cristalino” inclui catarata, incluindo catarata diabética, reopacificação do cristalino após cirurgia de catarata, retinopatia diabética e outras formas.
[0092] O termo “condições que afetam o ouvido interno” incluem presbiacusia, zumbido, doença de Meniere e outros problemas de equilíbrio, litíase em utrículo, enxaqueca vestibular, e perda da audição induzida por ruído e perda da audição induzida por fármaco (ototoxicidade).
[0093] O termo “distúrbio ou doença inflamatório” significa doença intestinal inflamatória, sepse, choque séptico, síndrome de dificuldade respiratória do adulto, pancreatite, choque induzido por trauma, asma brônquica, rinite alérgica, artrite reumatoide, artrite reumatoide crônica, arteriosclerose, hemorragia intracerebral, infarto cerebral, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, psoríase, fibrose cística, acidente vascular, bronquite aguda, bronquite crônica, bronquiolite aguda, bronquiolite crônica, osteoartrite, gota, mielite, espondilite anquilosante, síndrome de Reuter, artrite psoriática, espondilartrite, artrite juvenil ou espondilite anquilosante juvenil, artrite reativa, artrite infecciosa ou artrite após infecção, artrite gonocócica, artrite sifilítica, doença de Lyme, artrite induzida por “síndrome de angeíte,” poliartrite nodosa, angeíte anafilática, granulomatose de Luegenec, polimialgia reumatoide, reumatismo de célula articular, artrite por deposição de cristal de cálcio, pseudogota, reumatismo não artrítico, bursite, tendossinovite, inflamação do epicôndilo (cotovelo de tenista), síndrome do túnel carpal, distúrbios por uso repetitivo (digitação), forma mista de artrite, artropatia neuropática, artrite hemorrágica, peliose vascular, osteoartropatia hipertrófica, retículo-histiocitose multicêntrica, artrite induzida por doenças específicas, pigmentação do sangue, doença de célula falciforme e outra anormalidade de hemoglobina, hiperlipoproteinemia, disgamaglobulinemia, hiperparatireoidismo, acromegalia, febre familiar do Mediterrâneo, doença de Bechet, doença eritematosa autoimune sistêmica, esclereose múltipla e doença
32 / 130 de Crohn, ou doenças como policondrite recidivante, doenças intestinais inflamatórias crônicas (IBD), ou as doenças relacionadas que exigem a administração a um mamífero em uma dose terapeuticamente eficiente de um composto expresso pela fórmula (I), em uma dose suficiente para inibir NADPH oxidase.
[0094] O termo “doenças ou distúrbios hepáticos” incluem fibrose hepática, fibrose induzida por álcool, esteatose e esteato-hepatite não alcóolica.
[0095] O termo “artrite” significa artrite reumática aguda, artrite reumática crônica, artrite clamidial, artrite absortiva crônica, artrite anquílica, artrite baseada em doença intestinal, artrite por filariose, artrite por gonorreia, artrite gotosa, artrite hemofílica, artrite hipertrófica, artrite crônica juvenil, artrite por Lyme, artrite neonatal do potro, artrite nodular, artrite ocronótica, artrite psoriática ou artrite supurativa, ou as doenças relacionadas que exigem a administração a um mamífero em uma dose terapeuticamente eficiente de um composto expresso pela fórmula (I), em uma dose suficiente para inibir NADPH oxidase.
[0096] O termo “dor” inclui hiperalgesia associada com dor inflamatória.
[0097] O termo “câncer” significa carcinoma (por exemplo, fibrossarcoma, mixossarcoma, lipossarcoma, condrossarcoma, sarcoma osteogênico, cordoma, angiossarcoma, sarcoma do endotélio, linfangiossarcoma, linfangioendotelioma, periosteoma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiossarcoma, rabdomiossarcoma, carcinoma do cólon, câncer pancreático, câncer de mama, câncer de ovário, câncer renal, carcinoma prostático, carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula basal, adenocarcinoma, carcinoma de glândula sudorípara, carcinoma de glândula sebácea, carcinoma papilar, adenocarcinoma papilar, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogênico, carcinoma de célula renal,
33 / 130 carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionário, tumor de Wilms, câncer cervical, orquionco, câncer pulmonar, câncer pulmonar de célula pequena, adenocarcinoma pulmonar, câncer de bexiga ou câncer epitelial) ou as doenças relacionadas que exigem a administração a um mamífero, em uma dose terapeuticamente eficiente de um composto expresso pela fórmula (I), em uma dose suficiente para inibir NADPH oxidase.
[0098] O termo “doenças ou distúrbios do sistema gastrointestinal”, incluem distúrbios da mucosa gástrica, gerenciamento de doença intestinal isquêmica, enterite/colite, quimioterapia para câncer ou neutropenia.
[0099] O termo “angiogênese” inclui angiogênese por brotamento, angiogênese intussusceptiva, vasculogênese, arteriogênese e linfangiogênese. Angiogênese é a formação de novos vasos sanguíneos a partir de capilares pré-existentes ou vênulas pós-capilares, e ocorre em condições patológicas tais como cânceres, artrite e inflamação. Uma grande variedade de tecidos, ou órgãos compreendidos de tecidos organizados, pode auxiliar a angiogênese nas condições da doença, incluindo pele, músculo, intestino, tecido conectivo, articulações, ossos, ou tecido similar no qual os vasos sanguíneos podem invadir mediante estímulos angiogênico. Da maneira aqui usada, pretende-se que o termo “condição dependente de angiogênese” signifique uma condição onde o processo de angiogênese ou vasculogênese sustenta ou aumenta uma condição patológica. A vasculogênese resulta da formação de novos vasos sanguíneos que surgem de angioblastos, que são precursores de célula endotelial. Ambos os processos resultam em nova formação de vaso sanguíneo e são incluídos no significado das condições dependentes do termo angiogênese. Similarmente, o termo “angiogênese”, da maneira aqui usada, é pretendido para incluir novamente a formação de vasos, tais como aqueles que surgem da vasculogênese, bem como aqueles que surgem da ramificação e brotamento de vasos, capilares e vênulas existentes.
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[00100] O termo “inibidor de angiogênese”, significa que é eficiente na diminuição na extensão, quantidade, ou taxa de neovascularização. Eficiente em diminuir a extensão, quantidade, ou taxa de proliferação de célula endotelial ou migração no tecido é um exemplo específico de inibir a angiogênese. A atividade inibitória da angiogênese é particularmente usada no tratamento de alguns cânceres, uma vez que alveja o processo de crescimento do tumor, e na ausência de neovascularização do tecido tumoral, o tecido tumoral não obtém os nutrientes exigidos, retarda seu crescimento, cessa o crescimento adicional, regride e por fim se torna necrótico, resultando na morte do tumor. Adicionalmente, uma atividade inibitória da angiogênese é particularmente usada no tratamento de alguns cânceres, uma vez que é particularmente eficiente contra a formação de metástase em decorrência de sua formação também exigir vascularização de um tumor primário, de maneira tal que as células de câncer metastático possam se desprender do tumor primário e seu estabelecimento em um sítio secundário exige neovascularização para auxiliar o crescimento das metástases.
[00101] Da maneira aqui usada, “tratamento” e “tratar” incluem profilaxia de um denominado distúrbio ou condição, ou melhora ou eliminação do distúrbio, uma vez que este foi estabelecido. Assim, tratamento em geral significa obter um efeito farmacológico ou fisiológico desejado. O efeito pode ser profilático em termos de prevenir ou prevenir parcialmente uma doença, sintoma ou condição da mesma, e/ou pode ser terapêutico em termos de uma cura parcial ou completa de uma doença, condição, sintoma ou efeito adverso atribuído à doença.
[00102] O termo “sujeito”, da maneira aqui usada, se refere aos mamíferos. Os mamíferos contemplados pela presente invenção incluem humanos e mamíferos não humanos, tais como primatas, animais domesticados tais como animais de fazenda, por exemplo, gado, ovelhas, porcos, cavalos e similares, bem como animais de estimação, tais como
35 / 130 cachorros e gatos, e similares.
[00103] “Uma quantidade eficiente” (ou “quantidade terapeuticamente eficiente”, etc) se refere a uma quantidade de um composto que confere um efeito terapêutico no sujeito tratado. O efeito terapêutico pode ser objetivo (isto é, medido por algum teste ou marcador) ou subjetivo (isto é, o sujeito fornece uma indicação de ou sente um efeito).
[00104] O termo “inibidor”, usado no contexto da invenção, é definido como uma molécula que inibe completamente ou parcialmente a atividade de uma outra molécula, por exemplo, uma enzima.
[00105] “Farmaceuticamente aceitável” significa ser usado para preparar uma composição farmacêutica que é em geral segura, não tóxica, e nem biologicamente nem de outra forma indesejável, e inclui ser usada para uso veterinário, bem como uso farmacêutico humano.
[00106] O termo “alquila” tanto sozinho quanto como parte de um radical, se refere à cadeia alquila reta ou ramificada da fórmula geral CnH2n+1.
[00107] A expressão “Cm-Cn”, junto com uma fração tal como, por exemplo, uma alquila ou carbociclila, indica que a fração contém inúmeros átomos de carbono variando de m a n (onde n é maior que m).
[00108] O termo “alquila Cm-Cn” se refere a uma alquila contendo de m a n átomos de carbono, em que n é um número inteiro maior que m, e m é pelo menos 1. Por exemplo, metila é uma alquila C1.
[00109] O termo “alcoxicarbonila Cm-Cn” se refere a uma fração da fórmula em que R é um grupo alquila Cm-Cn.
[00110] O termo alquil “alcoxicarbonila-Cp-Cq Cm-Cn” se refere a um grupo alquila Cp-Cq com um átomo de hidrogênio substituído por um grupo alcoxicarbonila Cm-Cn, isto é, um grupo alquila Cp-Cq substituído por um
36 / 130 grupo alcoxicarbonila Cm-Cn.
[00111] O termo “carbociclila” ou “anel carbocíclico” se refere a uma fração saturada ou insaturada (por exemplo, monoinsaturada ou di- insaturada), cíclica não aromática ou aromática contendo apenas átomos de carbono no anel. Uma carbociclila saturada é referida como uma cicloalquila, enquanto fenila é uma carbociclila aromática.
[00112] O termo “carbociclila Cm-Cn” se refere a uma carbociclila contendo de m a n átomos de carbono no anel, em que m é um número inteiro maior que ou igual a 3.
[00113] O termo “alquila carbociclila-Cp-Cq Cm-Cn” se refere a uma alquila Cp-Cq substituída por carbociclila Cm-Cn. Por exemplo, ciclopropilmetila é um radical carbociclila C3-alquila C1 da fórmula .
[00114] O termo “alcóxi Cm-Cn” se refere a uma fração da fórmula em que R é alquila Cm-Cn. Por exemplo, metóxi é C1 alcóxi.
[00115] O termo “alcóxi Cm-Cn-alquila Cp-Cq” se refere a uma alquila Cp-Cq substituída por alcóxi Cm-Cn. Por exemplo, metoximetil é alcóxi C1-alquila C1.
[00116] O termo “carbociclilóxi Cm-Cn” se refere a uma fração da fórmula em que R é carbociclila Cm-Cn; e m é um número inteiro de pelo menos 3.
[00117] O termo “carbociclilóxi Cm-Cn-alquila Cp-Cq” se refere a uma alquila Cp-Cq substituída por carbociclilóxi Cm-Cn.
[00118] O termo “carbóxi” se refere a uma fração da fórmula -COOH, que também pode ser representada como
37 / 130 .
[00119] O termo “carbóxi-alquila Cm-Cn” se refere a um grupo alquila Cm-Cn com um átomo de hidrogênio substituído por uma função carbóxi (isto é, substituído por um grupo carbóxi). Um exemplo é carboximetila.
[00120] O termo “heterociclila com m a n elementos” se refere a uma fração cíclica contendo de m a n átomos no anel, dos quais pelo menos um é um heteroátomo, por exemplo, uma fração cíclica contendo de 1 a k-1 heteroátomos, em que k é o número total de átomos no anel (isto é, k é um número inteiro de m a n); por exemplo, 1-4 heteroátomos, ou 1-3 heteroátomos, ou 1 ou 2 heteroátomos, por exemplo, 1 heteroátomo. A heterociclila pode ser saturada ou insaturada e, quando insaturada, pode ser não-aromática ou aromática (isto é, heteroaromática). Uma heterociclila aromática também pode ser referida como uma “heteroarila”.
[00121] O termo “heterociclila-alquila Cp-Cq com m a n elementos” se refere a uma alquila Cp-Cq (em que p representa um número inteiro de pelo menos 1) substituída por uma heterociclila com m a n elementos.
[00122] O termo “halogênio” se refere a F, Cl, Br ou I; preferivelmente F, Cl ou Br.
[00123] O termo “heteroátomo” se refere a um átomo selecionado a partir de nitrogênio (N), oxigênio (O) e enxofre (S).
[00124] O termo “não aromático”, da maneira aqui usada, também inclui “não heteroaromático”, a menos que de outra forma especificada.
[00125] O termo “hidróxi” se refere à fração HO-.
[00126] O termo “hidróxi-alquila Cm-Cn” se refere a um grupo alquila contendo de m a n átomos de carbono, e com um átomo de hidrogênio substituído por uma função hidróxi, isto é, uma alquila Cm-Cn substituída por uma função hidróxi. Um exemplo é hidroximetila.
[00127] A expressão “átomos adjacentes do anel fenila” (como na expressão “dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila”) se refere
38 / 130 aos dois átomos de carbono adjacentes de um anel fenila.
[00128] No contexto da presente descrição, a expressão “dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila” ou “dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila” se refere às duas frações R1 que, em um composto da fórmula (I), estão localizadas adjacentemente no anel fenila substituído por n frações R1, em que n é pelo menos 2.
[00129] Em um composto da fórmula (I), n é um número inteiro que varia de 1 a 5. Em algumas modalidades, n é um número inteiro que varia de 1 a 4. Em algumas modalidades, n é um número inteiro que varia de 1 a 3. Em algumas modalidades, n é 1 ou 2. Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades adicionais, n é um número inteiro que varia de 2 a 5, por exemplo, de 3 a 5, ou de 4 a 5. Ainda em outras modalidades, n é um número inteiro que varia de 2 a 4. Ainda em outras modalidades, n é 2 ou 3. Ainda em outras modalidades, n é 3 ou 4. Em algumas modalidades, n é 2. Em algumas modalidades, n é 3. Em algumas modalidades, n é 4. Em algumas modalidades, n é 5.
[00130] Em um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, carbociclila C3- C6-alquila C1-C3, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila C1-C3, carbociclilóxi C3-C6, carbociclilóxi C3-C6-alquila C1-C3, heterociclila com 4 a 6 elementos, heterociclila com 4 a 6 elementos-alquila C1-C3, hidróxi, hidróxi- alquila C1-C3, carbóxi, carbóxi-alquila C1-C3, alcoxicarbonila C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6-alquila C1-C3 e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1-C3 e halogênio.
[00131] Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente
39 / 130 selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, carbociclila C3- C6-alquila C1-C3, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila C1-C3, carbociclilóxi C3-C6, carbociclilóxi C3-C6-alquila C1-C3, heterociclila com 4 a 6 elementos, heterociclila com 4 a 6 elementos-alquila C1-C3, hidróxi, hidróxi- alquila C1-C3, carbóxi, carbóxi-alquila C1-C3, alcoxicarbonila C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6-alquila C1-C3 e halogênio.
[00132] Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, carbociclila C3- C6-alquila C1-C3, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila C1-C3, carbociclilóxi C3-C6, carbociclilóxi C3-C6-alquila C1-C3, heterociclila com 4 a 6 elementos, heterociclila com 4 a 6 elementos-alquila C1-C3, hidróxi, hidróxi- alquila C1-C3, carbóxi, carbóxi-alquila C1-C3 e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1-C3 e halogênio.
[00133] Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, alcóxi C1-C6, heterociclila com 4 a 6 elementos, hidróxi, carbóxi e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1-C3 e halogênio.
[00134] Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, carbociclila C3- C6-alquila C1-C3, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila C1-C3, carbociclilóxi C3-C6, carbociclilóxi C3-C6-alquila C1-C3, heterociclila com 4 a 6
40 / 130 elementos, heterociclila com 4 a 6 elementos-alquila C1-C3, hidróxi, hidróxi- alquila C1-C3 e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1- C3 e halogênio.
[00135] Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, carbociclila C3- C6-alquila C1-C3, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila C1-C3, carbociclilóxi C3-C6, carbociclilóxi C3-C6-alquila C1-C3, heterociclila com 4 a 6 elementos, heterociclila com 4 a 6 elementos-alquila C1-C3 e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações selecionadas a partir de alquila C1-C3 e halogênio.
[00136] Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, carbociclila C3- C6-alquila C1-C3, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila C1-C3, carbociclilóxi C3-C6, carbociclilóxi C3-C6-alquila C1-C3, heterociclila com 4 a 6 elementos, heterociclila com 4 a 6 elementos-alquila C1-C3 e halogênio.
[00137] Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, carbociclila C3- C6-alquila C1-C3, heterociclila com 4 a 6 elementos, heterociclila com 4 a 6 elementos-alquila C1-C3 e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente
41 / 130 substituídos por uma ou mais frações selecionadas a partir de alquila C1-C3 e halogênio.
[00138] Em algumas outras modalidades, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, alcóxi C1-C6, carbociclilóxi C3-C6, heterociclila com 4 a 6 elementos e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações selecionadas a partir de alquila C1-C3 e halogênio.
[00139] Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila C1-C3, heterociclila com 4 a 6 elementos, heterociclila com 4 a 6 elementos- alquila C1-C3 e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações selecionadas a partir de alquila C1-C3 e halogênio.
[00140] Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, carbociclila C3- C6-alquila C1-C3 e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações selecionadas a partir de alquila C1-C3 e halogênio.
[00141] Em algumas outras modalidades, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, heterociclila com 4 a 6 elementos e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são
42 / 130 anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações selecionadas a partir de alquila C1-C3 e halogênio.
[00142] Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, carbociclila C3- C6-alquila C1-C3, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila C1-C3, carbociclilóxi C3-C6, carbociclilóxi C3-C6-alquila C1-C3 e halogênio.
[00143] Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, heterociclila com 4 a 6 elementos, heterociclila com 4 a 6 elementos-alquila C1-C3 e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações selecionadas a partir de alquila C1-C3 e halogênio.
[00144] Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6 e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações selecionadas a partir de alquila C1-C3 e halogênio.
[00145] Em algumas outras modalidades, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, heterociclila com 4 a 6 elementos e halogênio.
[00146] Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, carbociclila C3- C6-alquila C1-C3 e halogênio.
[00147] Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente
43 / 130 selecionado a partir de alquila C1-C6, heterociclila com 4 a 6 elementos e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações selecionadas a partir de alquila C1-C3 e halogênio.
[00148] Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6 e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações selecionadas a partir de alquila C1-C3 e halogênio.
[00149] Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, heterociclila com 4 a 6 elementos e halogênio. Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6 e halogênio. Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6 e halogênio. Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6 e carbociclila C3- C6. Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halogênio.
[00150] Em algumas modalidades adicionais, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, carbociclila C3-C6-alquila C1-C3, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila C1- C3, hidróxi, hidróxi-alquila C1-C3, carbóxi, carbóxi-alquila C1-C3 e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um
44 / 130 ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1-C3 e halogênio.
[00151] Em algumas modalidades adicionais, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, carbociclila C3-C6-alquila C1-C3, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila C1- C3, hidróxi, hidróxi-alquila C1-C3 e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1-C3 e halogênio.
[00152] Em algumas modalidades adicionais, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, alcóxi C1-C6, hidróxi, carbóxi e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1-C3 e halogênio.
[00153] Em algumas modalidades adicionais, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, alcóxi C1-C6, hidróxi e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1-C3 e halogênio.
[00154] Em algumas modalidades adicionais, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6,
45 / 130 carbociclila C3-C6-alquila C1-C3, hidróxi, hidróxi-alquila C1-C3, carbóxi, carbóxi-alquila C1-C3 e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1-C3 e halogênio.
[00155] Em algumas modalidades adicionais, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, hidróxi e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1-C3 e halogênio.
[00156] Em algumas modalidades adicionais, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, carbociclila C3-C6-alquila C1-C3, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila C1-C3 e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1-C3 e halogênio.
[00157] Em algumas modalidades adicionais, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, alcóxi C1-C6 e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1-
46 / 130 C3 e halogênio.
[00158] Em algumas modalidades adicionais, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, carbociclila C3-C6-alquila C1-C3, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila C1- C3, hidróxi, hidróxi-alquila C1-C3, carbóxi, carbóxi-alquila C1-C3 e halogênio; por exemplo, de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, carbociclila C3-C6-alquila C1-C3, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila C1-C3, hidróxi, hidróxi-alquila C1-C3 e halogênio.
[00159] Em algumas modalidades adicionais, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, alcóxi C1-C6, hidróxi, carbóxi e halogênio; por exemplo, de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, alcóxi C1-C6, hidróxi e halogênio.
[00160] Em algumas modalidades adicionais, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, carbociclila C3-C6-alquila C1-C3, hidróxi, hidróxi-alquila C1-C3, carbóxi, carbóxi-alquila C1-C3 e halogênio.
[00161] Em algumas modalidades adicionais, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, hidróxi e halogênio.
[00162] Em algumas modalidades adicionais, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, carbociclila C3-C6-alquila C1-C3, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila C1-C3 e halogênio.
[00163] Em algumas modalidades adicionais, cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, alcóxi C1-C6 e halogênio.
[00164] Em algumas modalidades, cada R1 é independentemente selecionado a partir de halogênio e hidróxi.
[00165] Em algumas modalidades adicionais, pelo menos um R1 é
47 / 130 selecionado a partir de halogênio.
[00166] Quando R1 é alquila C1-C6, R1 pode ser mais particularmente alquila C1-C4, ou alquila C1-C3. Em algumas modalidades, quando R1 é alquila C1-C6, R1 é mais particularmente metila ou isopropila. Em algumas modalidades, quando R1 é alquila C1-C6, R1 é mais particularmente metila.
[00167] Quando R1 é carbociclila C3-C6, R1 pode ser mais particularmente carbociclila C3-C5. Em algumas modalidades, quando R1 é carbociclila C3-C6, R1 é mais particularmente ciclopropila.
[00168] Quando R1 é carbociclila C3-C6-alquila C1-C3, R1 pode ser mais particularmente carbociclila C3-C5-alquila C1-C3, por exemplo, ciclopropila-alquila C1-C3, ou ciclopropila-alquila C1-C2, tal como ciclopropilmetila. Em algumas modalidades, quando R1 é carbociclila C3-C6- alquila C1-C3, R1 é mais particularmente carbociclila C3-C6-alquila C1-C2, por exemplo, R1 é carbociclilmetila C3-C6, ou carbociclilmetila C3-C5.
[00169] Em algumas modalidades, quando qualquer R1 é uma carbociclila ou compreende uma carbociclila (como em carbociclila C3-C6- alquila C1-C3), a carbociclila é não aromática. Em algumas modalidades, quando qualquer R1 é uma carbociclila ou compreende uma carbociclila, a carbociclila é não aromática e saturada.
[00170] Quando R1 é alcóxi C1-C6, R1 pode ser mais particularmente C1-C4 alcóxi ou alcóxi C1-C3. Em algumas modalidades, quando R1 é alcóxi C1-C6, R1 é mais particularmente metóxi.
[00171] Quando R1 é alcóxi C1-C6-alquila C1-C3, R1 pode ser mais particularmente alcóxi C1-C3-alquila C1-C3, por exemplo, metóxi-alquila C1-C3, ou metóxi-alquila C1-C2, tal como metoximetila. Em algumas modalidades, quando R1 é alcóxi C1-C6-alquila C1-C3, R1 é mais particularmente alcoximetila C1-C3.
[00172] Quando R1 é carbociclilóxi C3-C6, R1 pode ser mais particularmente carbociclilóxi C3-C5, por exemplo, ciclopropilóxi.
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[00173] Quando R1 é carbociclilóxi C3-C6-alquila C1-C3, R1 pode ser mais particularmente C3-C5 carbociclilóxi-alquila C1-C3, por exemplo, ciclopropiloxi-alquila C1-C3, ou ciclopropiloxi-alquila C1-C2, tal como ciclopropiloximetila. Em algumas modalidades, quando R1 é carbociclilóxi C3-C6-alquila C1-C3, R1 é mais particularmente carbociclilóxi C3-C6-alquila C1-C2, por exemplo, R1 é carbocicliloximetila C3-C6, ou carbocicliloximetila C3-C5.
[00174] Em algumas modalidades, quando R1 é uma carbociclila ou compreende uma fração carbociclila, tal carbociclila não é fenila.
[00175] Quando R1 é heterociclila com 4 a 6 elementos ou heterociclila-alquila C1-C3 com 4 a 6 elementos, o heterociclila com 4-6 elementos, por exemplo, pode ser uma heterociclila com 4 ou 6 elementos. Qualquer tal heterociclila pode conter um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, ou 1-3 heteroátomos, por exemplo, 1 ou 2 heteroátomos, ou 1 heteroátomo, selecionado a partir de N, O e S.
[00176] Em algumas modalidades, quando R1 é heterociclila com 4 a 6 elementos ou heterociclila-alquila C1-C3 com 4 a 6 elementos, tal heterociclila é não aromática. Em algumas modalidades, quando R1 é heterociclila com 5 ou 6 elementos ou heterociclila-alquila C1-C3 com 5 ou 6 elementos, tal heterociclila é (hetero)aromática, isto é, heteroarila com 5 ou 6 elementos. Em algumas modalidades, quando R1 é heterociclila com 4 a 6 elementos ou heterociclila-alquila C1-C3 com 4 a 6 elementos, a heterociclila apresenta 5 ou 6 elementos, em particular heteroarila com 5 ou 6 elementos, e contém um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1, 2 ou 3 heteroátomos, ou 1 ou 2 heteroátomos, por exemplo, 1 heteroátomo. Em algumas destas modalidades, qualquer tal heteroátomo é nitrogênio (N). Em algumas modalidades, quando R1 é heterociclila com 4 a 6 elementos ou heterociclila- alquila C1-C3 com 4 a 6 elementos, a heterociclila é piridinila, por exemplo, 3-piridinila.
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[00177] Em algumas outras modalidades, qualquer heterociclila com 4- 6 elementos pode ser selecionada a partir de azetidinila, pirrolidinila, tetraidrofurila, tetraidrotienila, pirrolila, furila, tienila, imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, dioxolila, ditiolila, imidazolila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, furazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, ditiazolila, tetrazolila, piperidinila, tetraidropiranila, tianila, piridinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, dioxanila, diazinila, oxazinila, tiazinila, e triazinila.
[00178] Quando R1 é halogênio, tal halogênio, por exemplo, pode ser selecionado a partir de F, Cl e Br. Em algumas modalidades, qualquer tal halogênio é selecionado a partir de Cl e Br.
[00179] Quando R1 é hidróxi-alquila C1-C3, R1 pode ser mais particularmente hidróxi-alquila C1-C2, tal como hidroximetila.
[00180] Quando R1 é carbóxi-alquila C1-C3, R1 pode ser mais particularmente carbóxi-alquila C1-C2, tal como carboximetila.
[00181] Quando R1 é alcoxicarbonila C1-C6, R1 pode ser mais particularmente alcoxicarbonila C1-C3, por exemplo, alcoxicarbonila C1-C2, tal como metoxicarbonila.
[00182] Quando R1 é alcoxicarbonila C1-C6-alquila C1-C3, R1 pode ser mais particularmente alcoxicarbonila C1-C3-alquila C1-C3, por exemplo, alcoxicarbonila C1-C2-alquila C1-C3, tal como metoxicarbonila-alquila C1- C3. Ainda mais particularmente, R1 pode ser mais particularmente alcoxicarbonila C1-C3-alquila C1-C2, por exemplo, alcoxicarbonila C1-C2- alquila C1-C2, tal como metoxicarbonila-alquila C1-C2; mais em particular R1 pode ser C1-C3 alcoxicarbonilmetila, por exemplo, alcoxicarbonilmetila C1-C2, tal como metoxicarbonilmetila.
[00183] Quando o composto da fórmula (I) compreende dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, tal R1, junto com os átomos do
50 / 130 anel fenila ao qual são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1-C3 e halogênio. Em algumas modalidades, o anel apresenta 5- ou 6-membered. Em algumas modalidades, o anel apresenta 5 elementos. Em algumas modalidades, o anel apresenta 5 ou 6 elementos e contém opcionalmente um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S. Quando tal anel contém um ou mais heteroátomos, por exemplo, pode conter 1-3 heteroátomos, por exemplo, 1 ou 2 heteroátomos, ou 1 heteroátomo.
[00184] Quando dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, formam um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, tal anel é opcionalmente substituído por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1-C3 e halogênio, por exemplo, 1-4 frações, ou 1-3 frações, por exemplo, 1 ou 2 frações, independentemente selecionadas a partir de alquila C1-C3 e halogênio. Em algumas modalidades, qualquer tal fração é independentemente selecionada a partir de metila, etila, isopropila, F, Cl, e Br, por exemplo, de metila, F, Cl, e Br, ou de metila, F e Cl. Em algumas modalidades, qualquer tal fração é selecionada a partir de alquila C1-C3, por exemplo, metila.
[00185] Em algumas modalidades particulares, cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, isopropila, trifluormetila, ciclopropila, Cl, Br, piridinila, hidróxi e carbóxi. Em algumas modalidades adicionais particulares, cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, isopropila, trifluormetila, ciclopropila, Cl, Br, hidróxi e carbóxi; por exemplo, de metila, isopropila, trifluormetila, ciclopropila, Br, hidróxi e carbóxi; em particular de metila, isopropila, ciclopropila, Br, hidróxi e carbóxi, por exemplo, de isopropila, ciclopropila, Br, hidróxi e carbóxi.
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[00186] Em algumas outras modalidades particulares, cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, isopropila, trifluormetila, ciclopropila, Cl, Br, piridinila e hidróxi. Em algumas modalidades adicionais particulares, cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, isopropila, trifluormetila, ciclopropila, Cl, Br, hidróxi e carbóxi; por exemplo, de metila, isopropila, trifluormetila, ciclopropila, Br, e hidróxi; em particular de metila, isopropila, ciclopropila, Br, e hidróxi, por exemplo, de isopropila, ciclopropila, Br, e hidróxi.
[00187] Em algumas outras modalidades particulares, cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, isopropila, trifluormetila, ciclopropila, Cl, Br e piridinila. Em algumas modalidades adicionais particulares, cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, isopropila, trifluormetila, ciclopropila, Cl e Br; por exemplo, de metila, isopropila, trifluormetila, ciclopropila e Br; em particular de metila, isopropila, ciclopropila, e Br, por exemplo, de isopropila, ciclopropila, e Br.
[00188] Em um composto da fórmula (I), R2 é selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, carbociclila C3-C6-alquila C1-C3, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila C1-C3, carbociclilóxi C3-C6, carbociclilóxi C3- C6-alquila C1-C3, halogênio, hidróxi, e hidróxi-alquila C1-C3. Em algumas modalidades, R2 é selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, alcóxi C1-C6, carbociclilóxi C3-C6, halogênio e hidróxi.
[00189] Em algumas modalidades, R2 é selecionado a partir de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila C1-C3, halogênio, hidróxi, e hidróxi-alquila C1-C3.
[00190] Em algumas modalidades, R2 é selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, carbociclila C3-C6-alquila C1-C3, halogênio, hidróxi, e hidróxi-alquila C1-C3.
[00191] Em algumas modalidades, R2 é selecionado a partir de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, halogênio e hidróxi. Em algumas modalidades, R2 é
52 / 130 selecionado a partir de alquila C1-C6, halogênio e hidróxi. Em algumas modalidades, R2 é selecionado a partir de alquila C1-C6, e hidróxi. Ainda em modalidades adicionais, R2 é selecionado a partir de alquila C1-C6 e halogênio. Em algumas modalidades, R2 é selecionado a partir de alquila C1- C6.
[00192] Em algumas modalidades, R2 é selecionado a partir de alquila C1-C6, halogênio, hidróxi, e hidróxi-alquila C1-C3. Em algumas modalidades, R2 é selecionado a partir de halogênio, hidróxi, e hidróxi-alquila C1-C3. Em algumas modalidades, R2 é selecionado a partir de halogênio e hidróxi. Em algumas modalidades, R2 é selecionado a partir de halogênio. Em algumas modalidades, R2 é selecionado a partir de hidróxi e hidróxi-alquila C1-C3, por exemplo, R2 é hidróxi.
[00193] Quando R2 é alquila C1-C6, R2 pode ser mais particularmente alquila C1-C4, em particular alquila C1-C3. Em algumas modalidades, quando R2 é alquila C1-C6, R2 é mais particularmente metila.
[00194] Quando R2 é carbociclila C3-C6, R2 pode ser mais particularmente carbociclila C3-C5. Em algumas modalidades, quando R2 é carbociclila C3-C6, R2 é mais particularmente ciclopropila.
[00195] Quando R2 é carbociclila C3-C6-alquila C1-C3, R2 pode ser mais particularmente carbociclila C3-C5-alquila C1-C3, por exemplo, ciclopropila-alquila C1-C3, ou ciclopropila-alquila C1-C2, tal como ciclopropilmetila. Em algumas modalidades, quando R2 é carbociclila C3-C6- alquila C1-C3, R2 é mais particularmente carbociclila C3-C6-alquila C1-C2, por exemplo, R2 é carbociclilmetila C3-C6, ou carbociclilmetila C3-C5.
[00196] Em algumas modalidades, quando qualquer R2 é uma carbociclila ou compreende uma carbociclila (como em carbociclila C3-C6- alquila C1-C3), a carbociclila é não aromática. Em algumas modalidades, quando qualquer R2 é uma carbociclila ou compreende uma carbociclila, a carbociclila é não aromática e saturada, isto é, cicloalquila. Em algumas
53 / 130 modalidades, quando R2 é uma carbociclila ou compreende uma carbociclila fração, tal carbociclila não é fenila.
[00197] Quando R2 é alcóxi C1-C6, R2 pode ser mais particularmente alcóxi C1-C4, ou alcóxi C1-C3. Em algumas modalidades, quando R2 é alcóxi C1-C6, R2 é mais particularmente metóxi.
[00198] Quando R2 é alcóxi C1-C6-alquila C1-C3, R2 pode ser mais particularmente alcóxi C1-C3-alquila C1-C3, por exemplo, metóxi-alquila C1-C3, ou metóxi-alquila C1-C2, tal como metoximetila. Em algumas modalidades, quando R2 é alcóxi C1-C6-alquila C1-C3, R2 é mais particularmente alcoximetila C1-C3.
[00199] Quando R2 é carbociclilóxi C3-C6, R2 pode ser mais particularmente carbociclilóxi C3-C5, por exemplo, ciclopropiloxi.
[00200] Quando R2 é carbociclilóxi C3-C6-alquila C1-C3, R2 pode ser mais particularmente carbociclilóxi C3-C5-alquila C1-C3, por exemplo, ciclopropiloxi-alquila C1-C3, ou ciclopropiloxi-alquila C1-C2, tal como ciclopropiloximetila. Em algumas modalidades, quando R2 é carbociclilóxi C3-C6-alquila C1-C3, R2 é mais particularmente carbociclilóxi C3-C6-alquila C1-C2, por exemplo, R2 é carbocicliloximetila C3-C6, ou carbocicliloximetila C3-C5.
[00201] Quando R2 é halogênio, tal halogênio, por exemplo, pode ser selecionado a partir de F, Cl e Br. Em algumas modalidades, qualquer tal halogênio é selecionado a partir de Cl e Br. Em algumas outras modalidades, qualquer tal halogênio é selecionado a partir de F e Cl. Ainda em outras modalidades, quando R2 é halogênio, este é mais particularmente F. Ainda em outras modalidades, quando R2 é halogênio, este é mais particularmente Cl. Ainda em outras modalidades, quando R2 é halogênio, este é mais particularmente Br.
[00202] Quando R2 é hidróxi-alquila C1-C3, R2 em particular pode ser hidróxi-alquila C1-C2, por exemplo, R2 pode ser hidroximetila.
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[00203] A fim de evitar qualquer dúvida, é apontado que em quaisquer das modalidades anteriormente mencionadas, qualquer alquila (seja em R1 ou R2) é opcionalmente substituída por um ou mais, por exemplo, 1-3, halogênios, por exemplo, selecionados de um ou mais halogênios independentemente selecionados a partir de F, Cl e Br, ou de F e Cl, em particular de F, a menos que de outra forma especificada. Em algumas modalidades, nenhum tal halogênio está presente como substituinte opcional.
[00204] Além disso, em quaisquer das modalidades anteriormente mencionadas, qualquer carbociclila ou heterociclila é opcionalmente substituída por uma ou mais, por exemplo, 1-3, frações selecionadas a partir de halogênio e alquila C1-C3. Em algumas modalidades, qualquer tal fração é selecionada a partir de halogênio e metila, por exemplo, de F, Cl, Br e metila, ou de F, Cl e metila, ou de F e metila. Em algumas modalidades, qualquer tal fração é selecionada a partir de alquila C1-C3, por exemplo, metila. Em outras modalidades, qualquer tal fração é selecionada a partir de halogênio, por exemplo, de F, Cl e Br, ou de F e Cl, em particular de F. Em algumas modalidades, nenhum tal substituinte opcional está presente em qualquer carbociclila ou heterociclila.
[00205] Em um composto da fórmula (I) cada um de R3, R4, R5, e R6 é independentemente selecionado a partir de H e F. Em algumas modalidades, pelo menos dois de R3, R4, R5, e R6 são H. Em algumas modalidades, pelo menos três de R3, R4, R5, e R6 são H. Em algumas modalidades, R3 e R4 são H. Em algumas modalidades, R3, R4, e R5 são H. Em algumas modalidades, R3, R4, R5, e R6 são todos H. Em algumas modalidades particulares, R3 e R4 são H, e R5 e R6 são F. Em algumas outras modalidades particulares, R3, R4, e R5 são H, e R6 é F. Ainda em outras modalidades, pelo menos um de R3, R4, R5, e R6 é F; por exemplo, pelo menos um de R5 e R6 é F. Ainda em modalidades adicionais, R3 e R4 são H; e R5 e R6 são selecionados a partir de H e F.
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[00206] Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é mais particularmente um composto da fórmula (Ia) em que m é 0 ou 1; n é um número inteiro de 2 a 5; por exemplo, n é 2, 3 ou 4; ou n é 2 ou 3; cada R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são da maneira aqui definida; e cada R1a é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila C1-C3, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila C1- C3, carbóxi e carbóxi-alquila C1-C3, em que qualquer alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, por exemplo, um ou mais F.
[00207] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (Ia), m é 0. Em algumas outras modalidades de um composto da fórmula (Ia), m é 1.
[00208] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (Ia), n é
2. Em algumas outras modalidades de um composto da fórmula (Ia), n é 3.
[00209] Em algumas modalidades, o composto da fórmula (Ia) é mais particularmente um composto da fórmula (Ib) em que k é 0 ou 1; m é 0 ou 1; n é um número inteiro de 3 a 5; e cada R1a, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são da maneira aqui definida.
[00210] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (Ib), n é 3 ou 4.
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[00211] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (Ib), n é
4. Em algumas das modalidades onde n é 4, k é 1 e m é 1. Em algumas outras modalidades de um composto da fórmula (Ib), n é 3, isto é, o composto pode ser representado pela fórmula (Ic) em que k, m, cada R1a, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são da maneira aqui definida.
[00212] Em algumas outras modalidades particulares, k é 0 e m é 1, isto é, o composto da fórmula (Ic) é da maneira representada pela fórmula (Id) em que cada R1a, R2, R3, R4, R5, e R6 são da maneira aqui definida.
[00213] Em algumas modalidades adicionais particulares de um composto da fórmula (Ic), k e m são ambos 0, isto é, o composto da fórmula (Ic) é da maneira representada pela fórmula (Ie) em que R1a, R2, R3, R4, R5, e R6 são da maneira aqui definida.
[00214] Em algumas modalidades adicionais particulares de um composto da fórmula (Ic), k e m são ambos 1, isto é, o composto da fórmula (Ic) é da maneira representada pela fórmula (If),
57 / 130 em que cada R1a, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são da maneira aqui definida.
[00215] Em algumas modalidades adicionais particulares de um composto da fórmula (Ic), k é 1 e m é 0, isto é, o composto da fórmula (Ic) é da maneira representada pela fórmula (Ig), em que cada R1, R1a, R2, R3, R4, R5, e R6 são da maneira aqui definida.
[00216] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (Ig), R1a e R1 são both halogênio. Em algumas destas modalidades, R1a é Cl; por exemplo, R1a é Cl, e R1 é Br ou Cl.
[00217] Algumas modalidades adicionais de um composto da fórmula (I), pode ser mais particularmente representado pela fórmula (Ih) em que j é 0 ou 1; m é 0 e 1; p é um número inteiro de 0 a 4, por exemplo, de 0 a 3, ou de 0 a 2; cada R1a, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são da maneira aqui definida; cada R7 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C3 e halogênio; e anel A é um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1 ou 2 heteroátomos;
58 / 130 por exemplo, um anel não aromático com 5 ou 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, por exemplo, 1 ou 2 heteroátomos.
[00218] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (Ih), p é um número inteiro de 1 a 4, ou de 1 a 3, por exemplo, p é 2.
[00219] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (Ih), cada R7 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C3, por exemplo, cada R7 é metila.
[00220] Em algumas modalidades, de um composto da fórmula (Ih) anel A é não aromático, por exemplo, não aromático e 5-membered. Por exemplo, em algumas modalidades, um composto da fórmula (Ih) pode ser mais particularmente representado pela fórmula (Ii) em que j é 0 ou 1; por exemplo, j é 1; m é 0 ou 1; por exemplo, m é 1; p é um número inteiro de 0 a 4, por exemplo, de 0 a 3, ou de 0 a 2; por exemplo, p é um número inteiro de 1 a 4 ou de 1 a 3; q é 0, 1 ou 2; por exemplo, q é 1 ou 2; Z é C(R8)2, NR8, O ou S; por exemplo, Z é C(R8)2 ou O; ou Z é O; cada R1a, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são da maneira aqui definida; cada R7 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C3 e halogênio; cada R8 é independentemente selecionado a partir de H e alquila C1-C3; por exemplo, H e metil; e e qualquer alquila é opcionalmente substituída por um ou mais
59 / 130 halogênios, por exemplo, um ou mais F.
[00221] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (Ii), q é 1; por exemplo, q é 1 e Z é O.
[00222] Em algumas modalidades, o composto da fórmula (Ii) pode ser mais particularmente representado pela fórmula (Ij) em que j, m, Z, cada R1a, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e cada R7 são da maneira aqui definida. Em algumas modalidades de um composto da fórmula (Ij), cada R1a, R1 e R7 é alquila C1-C3, por exemplo, cada qual é metila.
[00223] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (Ii) ou (Ij), m é 1. Em algumas modalidades de um composto da fórmula (Ii) ou (Ij), j é 1. Em algumas modalidades de um composto da fórmula (Ii) ou (Ij), Z é O. Em algumas modalidades particulares, m é 1 e j é 1. Em algumas modalidades de um composto da fórmula (Ii) ou (Ij), m é 1, j é 1, e Z é O.
[00224] Em um composto de qualquer uma das fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) ou (Ij), cada R1a é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila C1-C3, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila C1-C3, carbóxi e carbóxi-alquila C1-C3, em que qualquer alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, por exemplo, um ou mais F.
[00225] Em algumas modalidades, cada R1a é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, halogênio, hidróxi e carbóxi, em que qualquer alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, por exemplo, um ou mais F.
[00226] Em algumas modalidades, cada R1a é independentemente
60 / 130 selecionado a partir de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila C1-C3 e halogênio, em que qualquer alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, por exemplo, um ou mais F.
[00227] Em algumas modalidades, cada R1a é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6 e halogênio, em que qualquer alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, por exemplo, um ou mais F.
[00228] Em algumas modalidades, cada R1a é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, hidróxi, carbóxi e halogênio, em que qualquer alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, por exemplo, um ou mais F.
[00229] Em algumas modalidades, cada R1a é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, hidróxi e halogênio, em que qualquer alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, por exemplo, um ou mais F.
[00230] Em algumas modalidades adicionais, cada R1a é selecionado a partir de alquila C1-C6, hidróxi, carbóxi e halogênio, por exemplo, de alquila C1-C3, hidróxi, carbóxi e halogênio, em particular de metila, hidróxi, carbóxi e Cl. Em algumas modalidades cada R1a é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C3, hidróxi e halogênio; por exemplo, de metila, hidróxi e halogênio; em particular de metila, hidróxi e Cl.
[00231] Em algumas modalidades cada R1a é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C3 e halogênio; por exemplo, de metila e halogênio; em particular de metila e Cl.
[00232] Em algumas das modalidades, um R1a é hidróxi, por exemplo, um R1a é hidróxi e, se presente, o outro R1a é da maneira aqui indicada, por exemplo, selecionado a partir de alquila C1-C3, opcionalmente substituído por um ou mais halogênio e halogênio, em particular metila e Cl. Em algumas modalidades, um R1a é hidróxi e, se presente, o outro R1a é halogênio, por
61 / 130 exemplo, Cl.
[00233] Em algumas modalidades adicionais, um R1a é halogênio, em particular Cl. Em algumas modalidades, quando k na fórmula (Ic) é 1, isto é, em algumas modalidades de um composto da fórmula (Id) ou (If), um R1a é Cl, e o outro é Cl, hidróxi, carbóxi ou metila; por exemplo, Cl, hidróxi ou metila; ou Cl ou metila; ou Cl ou hidróxi. Em algumas modalidades, ambos R1a são Cl. Em algumas outras modalidades, um R1a é metila, e o outro é Cl, hidróxi, carbóxi ou metila, por exemplo, Cl, hidróxi ou metila; ou Cl ou metila. Em algumas modalidades, um R1a é alquila C1-C3, por exemplo, metila. Em algumas modalidades, quando k na fórmula (Ic) é 1, isto é, em algumas modalidades de um composto da fórmula (Id) ou (If), ambos R1a são metila.
[00234] Em algumas modalidades, cada R1a é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C3, alcóxi C1-C3, alcóxi C1-C3-alquila C1-C3, hidróxi, hidróxi-alquila C1-C3, carbóxi, carbóxi-alquila C1-C3 e halogênio; ou de alquila C1-C3, alcóxi C1-C3, hidróxi, carbóxi e halogênio; ou de alquila C1-C3, alcóxi C1-C3, hidróxi e halogênio; em que qualquer alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais halogênio, por exemplo, um ou mais F.
[00235] Em algumas modalidades, cada R1a é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C3, alcóxi C1-C3, alcóxi C1-C3-alquila C1-C3 e halogênio; ou de alquila C1-C3, alcóxi C1-C3 e halogênio; em que qualquer alquila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais halogênio, por exemplo, um ou mais F.
[00236] Em algumas modalidades, cada R1a é independentemente de alquila C1-C6 e halogênio. Em algumas modalidades, por exemplo, em algumas modalidades de um composto da fórmula (Id), cada R1a é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C3 e halogênio, por exemplo, de metila e halogênio, tal como de metila, F, Cl, ou Br; ou de
62 / 130 metila, Cl ou Br; em particular de metila e Cl.
[00237] Em algumas outras modalidades, cada R1a é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, por exemplo, de alquila C1-C3. Em algumas modalidades cada R1a é metila. Ainda em outras modalidades, cada R1a é independentemente selecionado a partir de halogênio, por exemplo, de F, Cl e Br; ou de Cl e Br. Em algumas modalidades, cada R1a é Cl.
[00238] Em algumas modalidades adicionais, pelo menos um R1a é selecionado a partir de hidróxi, hidróxi-alquila C1-C3, carbóxi, carbóxi- alquila C1-C3 e halogênio; por exemplo, de hidróxi, carbóxi e halogênio; ou de hidróxi e carbóxi, em particular hidróxi.
[00239] Em algumas outras modalidades particulares, por exemplo, de um composto da fórmula (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R1 e cada R1a são independentemente selecionados a partir de alquila C1-C3, por exemplo, cada R1 é metila ou isopropila, e cada R1a metila.
[00240] Em algumas outras modalidades, por exemplo, de um composto da fórmula (Ia), (Ib) ou (Ic), cada R1 e cada R1a são halogênio, por exemplo, cada qual é independentemente selecionado a partir de Cl e Br.
[00241] Em algumas modalidades, por exemplo, de um composto da fórmula (Ic), R1 é Br ou ciclopropila; e cada R1a é Cl. Em algumas outras modalidades particulares, por exemplo, de um composto da fórmula (Ic), R1 é Br e cada R1a é Cl.
[00242] Em algumas modalidades adicionais particulares de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, trifluormetila, isopropila, ciclopropila, piridinila, Cl, Br, hidróxi e carbóxi; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos de carbono adjacentes no anel fenila podem formar um anel de diidrobenzofurano, opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, 1 ou 2, grupos de alquila C1-C3, por exemplo, grupos metila; e R2 é selecionado a partir de
63 / 130 metila, trifluormetila, metóxi, F, Cl, Br e hidróxi.
[00243] Em algumas modalidades adicionais particulares de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, trifluormetila, isopropila, ciclopropila, Cl, Br, hidróxi e carbóxi; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos de carbono adjacentes no anel fenila podem formar um anel de diidrobenzofurano, opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, 1 ou 2, grupos de alquila C1-C3, por exemplo, grupos metila; e R2 é selecionado a partir de metila, trifluormetila, F, Cl, Br e hidróxi.
[00244] Em algumas modalidades adicionais particulares de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, isopropila, ciclopropila, Cl, Br, hidróxi e carbóxi; e R2 é selecionado a partir de metila, Cl, Br e hidróxi.
[00245] Em algumas modalidades adicionais particulares de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, isopropila, ciclopropila, Cl, Br e hidróxi; e R2 é selecionado a partir de metila, Cl, Br e hidróxi.
[00246] Em algumas modalidades adicionais particulares de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, trifluormetila, isopropila, ciclopropila, piridinila, Cl e Br; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos de carbono adjacentes no anel fenila podem formar um anel de diidrobenzofurano, opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, 1 ou 2, grupos de alquila C1-C3, por exemplo, grupos metila; e R2 é selecionado a partir de metila, trifluormetila, metóxi, F, Cl, Br e hidróxi.
[00247] Em algumas modalidades adicionais particulares de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, trifluormetila, isopropila, ciclopropila, Cl e Br; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos de carbono adjacentes no anel fenila
64 / 130 podem formar um anel de diidrobenzofurano, opcionalmente substituído por um ou mais, por exemplo, 1 ou 2, grupos de alquila C1-C3, por exemplo, grupos metila; e R2 é selecionado a partir de metila, trifluormetila, F, Cl, Br e hidróxi.
[00248] Em algumas modalidades adicionais particulares de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, isopropila, ciclopropila, Cl e Br; e R2 é selecionado a partir de metila, Cl, Br e hidróxi.
[00249] Algumas modalidades preferidas da invenção são ilustradas nas fórmulas (Ik) a (Io): em que k é 0 ou 1; preferivelmente k é 1; e R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são da maneira aqui definida.
[00250] Em algumas modalidades preferidas adicionais de um composto da fórmula (I), o dito composto compreende pelo menos um hidróxi ou hidróxi-alquila C1-C3, por exemplo, pelo menos um hidróxi. Por exemplo, uma modalidade particularmente preferida é da maneira representada pela fórmula (Ip)
65 / 130 em que n, R1, R3, R4, R5, e R6 são da maneira aqui definida.
[00251] Em algumas modalidades adicionais, pelo menos um R1 é hidróxi, isto é, o composto pode ser representado pela fórmula (Iq) em que R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são da maneira aqui definida, e n é um número inteiro de 1 a 5, por exemplo, de 2 a 4. Em algumas das modalidades de um composto da fórmula (Iq), apenas um R1 é hidróxi, isto é, qualquer R1 adicional é da maneira aqui definida, mas é diferente de hidróxi.
[00252] Em algumas modalidades particulares, R2 e um R1 são apenas hidróxi, isto é, o composto pode ser representado pela fórmula (Ir) em que R3, R4, R5, e R6 são da maneira aqui definida, n é um número inteiro de 1 a 5, por exemplo, de 2 a 4, e R1b é uma fração R1 da maneira aqui definida, mas diferente de hidróxi.
[00253] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (Iq), por exemplo, da fórmula (Ir), o grupo R1 que é hidróxi está na posição orto no anel fenila, ao qual é anexado.
[00254] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (Iq), o grupo R1 que é hidróxi na posição meta no anel fenila, ao qual é anexado. Em algumas destas modalidades, o composto é um composto da fórmula (Ir).
[00255] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (Iq), o grupo R1 que é hidróxi está na posição para no anel fenila, ao qual é anexado.
66 / 130 Por exemplo, em algumas modalidades de um composto da fórmula (If), R1 é hidróxi; por exemplo, R1 é hidróxi e R1a é da maneira aqui definida, mas diferente de hidróxi. Em algumas destas modalidades, R2 é hidróxi.
[00256] A fim de evitar qualquer dúvida, é apontado que qualquer referência a um composto da fórmula (I) também deve ser interpretada como uma referência a um composto de qualquer uma das fórmulas (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii), ou (Ij), (Ik), (Im), (Em), (Io), (Ip), (Iq) e (Ir) a menos que de outra forma indicada ou evidente a partir do contexto.
[00257] Em algumas modalidades adicionais de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, alcóxi C1-C6, heteroarila com 5 ou 6 elementos, hidróxi, carbóxi e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1- C3; R2 é selecionado a partir de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, halogênio e hidróxi; R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F; e qualquer alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios, por exemplo, um ou mais F.
[00258] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C3, ciclopropila, alcóxi C1-C3, heteroarila com 5 ou 6 elementos, hidróxi, carbóxi e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem
67 / 130 formar um anel não aromático com 5 ou 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1-C3; R2 é selecionado a partir de alquila C1-C3, alcóxi C1-C3, halogênio e hidróxi; R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F; e qualquer alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios.
[00259] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, trifluormetila, isopropila, ciclopropila, metóxi, piridila, hidróxi, carbóxi e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático com 5 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais metila; R2 é selecionado a partir de metila, trifluormetila, metóxi, halogênio e hidróxi; e R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F.
[00260] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, trifluormetila, isopropila, ciclopropila, metóxi, piridila, hidróxi, carbóxi e halogênio (por exemplo, Cl e Br); R2 é selecionado a partir de metila, trifluormetila, metóxi, halogênio (por exemplo, F, Cl e Br) e hidróxi; e R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F.
[00261] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (I),
68 / 130 cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, trifluormetila, isopropila, ciclopropila, metóxi, hidróxi, carbóxi e halogênio; R2 é selecionado a partir de metila, trifluormetila, metóxi, halogênio e hidróxi; e R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F.
[00262] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, trifluormetila, isopropila, ciclopropila, metóxi, hidróxi, carbóxi, Cl e Br; R2 é selecionado a partir de metila, trifluormetila, metóxi, F, Cl, Br e hidróxi; e R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F.
[00263] Em algumas modalidades adicionais de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, heteroarila com 5 ou 6 elementos, hidróxi, carbóxi e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1-C3; R2 é selecionado a partir de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, halogênio e hidróxi; R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F; e qualquer alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios.
[00264] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (I),
69 / 130 cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C3, ciclopropila, heteroarila com 5 ou 6 elementos, hidróxi, carbóxi e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático com 5 ou 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1-C3; R2 é selecionado a partir de alquila C1-C3, alcóxi C1-C3, halogênio e hidróxi; R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F; e qualquer alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios.
[00265] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C3, ciclopropila, heteroarila com 5 ou 6 elementos, hidróxi, carbóxi e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático com 5 ou 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1-C3; R2 é selecionado a partir de alquila C1-C3, alcóxi C1-C3, halogênio e hidróxi; R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F; e qualquer alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios.
[00266] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila,
70 / 130 trifluormetila, isopropila, ciclopropila, piridila, hidróxi, carbóxi e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático com 5 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais metila; R2 é selecionado a partir de metila, trifluormetila, metóxi, halogênio e hidróxi; e R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F.
[00267] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, trifluormetila, isopropila, ciclopropila, piridila, hidróxi, carbóxi e halogênio (por exemplo, Cl e Br); R2 é selecionado a partir de metila, trifluormetila, metóxi, halogênio (por exemplo, F, Cl e Br) e hidróxi; e R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F.
[00268] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, trifluormetila, isopropila, ciclopropila, hidróxi, carbóxi e halogênio; R2 é selecionado a partir de metila, trifluormetila, metóxi, halogênio e hidróxi; e R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F.
[00269] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, trifluormetila, isopropila, ciclopropila, hidróxi, carbóxi, Cl e Br; R2 é selecionado a partir de metila, trifluormetila, metóxi, F, Cl, Br e hidróxi; e
71 / 130 R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F.
[00270] Em algumas modalidades adicionais de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, heteroarila com 5 ou 6 elementos, hidróxi e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel (preferivelmente não aromático) com 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1-C3; R2 é selecionado a partir de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, halogênio e hidróxi; R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F; e qualquer alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios.
[00271] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C3, ciclopropila, heteroarila com 5 ou 6 elementos, hidróxi e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático com 5 ou 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1-C3; R2 é selecionado a partir de alquila C1-C3, alcóxi C1-C3, halogênio e hidróxi; R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir
72 / 130 de H e F; e qualquer alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios.
[00272] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C3, ciclopropila, heteroarila com 5 ou 6 elementos, hidróxi e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático com 5 ou 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1-C3; R2 é selecionado a partir de alquila C1-C3, alcóxi C1-C3, halogênio e hidróxi; R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F; e qualquer alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios.
[00273] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, trifluormetila, isopropila, ciclopropila, piridila, hidróxi e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático com 5 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais metila; R2 é selecionado a partir de metila, trifluormetila, metóxi, halogênio e hidróxi; e R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F.
[00274] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (I),
73 / 130 cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, trifluormetila, isopropila, ciclopropila, piridila, hidróxi e halogênio (por exemplo, Cl e Br); R2 é selecionado a partir de metila, trifluormetila, metóxi, halogênio (por exemplo, F, Cl e Br) e hidróxi; e R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F.
[00275] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, trifluormetila, isopropila, ciclopropila, hidróxi e halogênio; R2 é selecionado a partir de metila, trifluormetila, metóxi, halogênio e hidróxi; e R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F.
[00276] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, trifluormetila, isopropila, ciclopropila, hidróxi, Cl e Br; R2 é selecionado a partir de metila, trifluormetila, metóxi, F, Cl, Br e hidróxi; e R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F.
[00277] Em algumas modalidades adicionais de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, cicloalquila C3-C6, heteroarila com 5 ou 6 elementos e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel (preferivelmente não aromático) com 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por
74 / 130 uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1- C3; R2 é selecionado a partir de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, halogênio e hidróxi; R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F; e qualquer alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios.
[00278] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C3, ciclopropila, heteroarila com 5 ou 6 elementos e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático com 5 ou 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1-C3; R2 é selecionado a partir de alquila C1-C3, alcóxi C1-C3, halogênio e hidróxi; R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F; e qualquer alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios.
[00279] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C3, ciclopropila, heteroarila com 5 ou 6 elementos e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático com 5 ou 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações
75 / 130 independentemente selecionadas a partir de alquila C1-C3; R2 é selecionado a partir de alquila C1-C3, alcóxi C1-C3, halogênio e hidróxi; R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F; e qualquer alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios.
[00280] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, trifluormetila, isopropila, ciclopropila, piridila e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos aos quais são anexados, podem formar um anel não aromático com 5 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais metila; R2 é selecionado a partir de metila, trifluormetila, metóxi, halogênio e hidróxi; e R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F.
[00281] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, trifluormetila, isopropila, ciclopropila, piridila e halogênio (por exemplo, Cl e Br); R2 é selecionado a partir de metila, trifluormetila, metóxi, halogênio (por exemplo, F, Cl e Br) e hidróxi; e R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F.
[00282] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, trifluormetila, isopropila, ciclopropila e halogênio;
76 / 130 R2 é selecionado a partir de metila, trifluormetila, metóxi, halogênio e hidróxi; e R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F.
[00283] Em algumas modalidades de um composto da fórmula (I), cada R1 é independentemente selecionado a partir de metila, trifluormetila, isopropila, ciclopropila, Cl e Br; R2 é selecionado a partir de metila, trifluormetila, metóxi, F, Cl, Br e hidróxi; e R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F.
[00284] Em algumas das modalidades anteriores, R2 é selecionado a partir de alquila C1-C3 (opcionalmente substituída por um ou mais halogênio), halogênio e hidróxi, por exemplo, metila, trifluormetila, cloro e hidróxi, em particular metila, cloro e hidróxi. Em algumas das modalidades anteriores, R2 é hidróxi. Em algumas outras das modalidades anteriores, R2 é metila ou trifluormetila, em particular metila. Ainda em algumas outras das modalidades anteriores, R2 é halogênio, por exemplo, cloro.
[00285] Ainda em algumas modalidades adicionais, cada R1 (incluindo, quando presente, R1a) e R2 são independentemente selecionados a partir de alquila C1-C3, hidróxi, e halogênio (por exemplo, metila, hidróxi, F, Cl, e Br), em que qualquer alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênio; por exemplo, R1 é selecionado a partir de alquila C1-C3, hidróxi e halogênio, e R2 é hidróxi.
[00286] Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados seguindo os métodos geralmente bem conhecidos pelos versados na técnica de síntese química, à luz dos exemplos ilustrativos descritos a seguir. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser preparados reagindo um cloreto de benzenossulfonila 1 adequadamente substituído por amina 2, da maneira
77 / 130 ilustrada no esquema de reação 1.
Esquema de Reação 1
[00287] A reação da maneira ilustrada no esquema de reação 1 pode ser realizada em qualquer temperatura adequada, preferivelmente temperatura ambiente, em um solvente adequado para os reagentes, tal como diclorometano, e preferivelmente na presença de uma base adequada, por exemplo, trietilamina.
[00288] Os compostos da presente invenção são inibidores de Nox4 e/ou inibidores de Nox2. Alguns dos compostos apresentam um alta seletividade por Nox4 e, portanto, podem ser usados em doenças envolvendo (associadas com atividade de) Nox4. Alguns dos compostos são capazes de inibir tanto Nox2 e quantoNox4 e, portanto, podem ser usados em doenças envolvendo (associadas com atividade de) tanto Nox2 quanto Nox4, ou - vantajosamente - tanto Nox2 quanto Nox4. Alguns dos compostos apresentam uma alta seletividade por Nox2 e, portanto, podem ser usados em doenças envolvendo (associadas com atividade de) Nox2.
[00289] Por exemplo, em algumas modalidades, um composto da fórmula (I), por exemplo, um composto em que R2 é hidróxi ou hidróxi- alquila C1-C3 (em particular hidróxi), é usado como um inibidor de Nox2 e Nox4, em particular como um inibidor de Nox2.
[00290] Em algumas modalidades vantajosas, o composto da fórmula (I) é um inibidor de tanto Nox2 quanto Nox4.
[00291] Em algumas modalidades adicionais, um composto da fórmula (I), por exemplo, um composto da fórmula (I) em que R2 não é selecionado a partir de hidróxi e hidróxi-alquila C1-C3 (por exemplo, R2 é selecionado a partir de alquila C1-C6 e halogênio, tal como alquila C1-C6) é usado em
78 / 130 particular como um inibidor de Nox4.
[00292] Dependendo das condições de processo, um composto da invenção pode ser obtido na forma neutra, mas também como um sal. Sais de adição ácido do composto inventivo podem ser, de uma maneira conhecia per se, transformados na base livre usando agentes básicos tais como álcali ou por troca de íons. A base livre obtida também pode formar sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos. Sais de adição alcalinos do composto inventivo podem ser, de uma maneira conhecida per se, transformados no ácido livre usando agentes acídicos, tais como como ácido ou por troca de íons. O ácido livre obtido também pode formar sais com bases orgânicas ou inorgânicas.
[00293] Na preparação de sais de adição ácido ou base, preferivelmente tais ácidos ou bases que são usados formam sais terapeuticamente aceitáveis de maneira adequada. Exemplos de tais ácidos são ácidos hidro-halogênicos, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácidos carboxílicos ou sulfônicos alifáticos, alicíclicos, aromáticos ou heterocíclicos, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido pirúvico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido embônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido hidroxietanossulfônico, ácido halogenbenzenossulfônico, ácido toluenossulfônico ou ácido naftalenossulfônico. Sais de adição base incluem aqueles derivados de bases inorgânicas, tais como hidróxidos de metal alcalino terroso, amônio ou alcalino, carbonatos, bicarbonatos e similares, e bases orgânicas tais como alcóxidos, alquilamidas, alquil e arilaminas e similares. Exemplos de bases usadas no preparo de sais da presente invenção incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de amônio, carbonato de potássio e similares.
[00294] As formulações farmacêuticas são em geral preparadas
79 / 130 misturando a substância ativa, isto é, um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com excipientes farmacêuticos convencionais. As formulações podem ser processadas adicionalmente por métodos conhecidos, tais como granulação, compressão, microencapsulação, revestimento com pulverização, etc. As formulações podem ser preparadas por métodos convencionais na forma de dosagem de comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, xaropes, suspensões, supositórios ou injeções. As formulações líquidas podem ser preparadas dissolvendo ou suspendendo a substância ativa em água ou outros veículos adequados. Comprimidos e grânulos podem ser revestidos de uma maneira convencional.
[00295] Para uso clínico, um composto da fórmula (I) é formulado nas formulações farmacêuticas para administração oral, retal, parenteral ou outro modo de administração. Estas preparações farmacêuticas são um objetivo adicional da invenção.
[00296] Em geral, a quantidade eficiente do composto ativo é entre 0,1-95 % em peso da preparação, preferivelmente entre 0,2-20 % em peso em preparações para uso parenteral, e preferivelmente entre 1 e 50 % em peso em preparações para administração oral.
[00297] O nível de dose e frequência de dosagem do composto específico variarão dependendo de uma variedade de fatores, incluindo a eficácia do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e o tempo de ação deste composto, a idade do paciente, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, a gravidade da condição a ser tratada, e a terapia na qual o paciente é submetido. A dosagem diária, por exemplo, pode variar de cerca de 0,001 mg a cerca de 100 mg por quilo de peso corporal, administrada isoladamente ou de maneira crescente em doses, por exemplo, de cerca de
0.01 mg a cerca de 25 mg cada. Normalmente, uma dosagem como esta é fornecida oralmente, mas a administração parenteral também pode ser
80 / 130 escolhida.
[00298] Na preparação de formulações farmacêuticas contendo o composto da presente invenção, na forma de unidades de dosagem para administração oral, o composto pode ser misturado com ingredientes sólidos, em pó, tal como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido, amilopectina, derivados de celulose, gelatina, ou um outro ingrediente adequado, bem como com agentes de desintegração e agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio e ceras de polietileno glicol. A mistura é a seguir processada em grânulos ou prensada em comprimidos.
[00299] Cápsulas de gelatina macia podem ser preparadas com cápsulas contendo uma mistura do composto ativo da invenção, óleo vegetal, gordura, ou outro veículo adequado para cápsulas de gelatina macia. Cápsulas de gelatina dura podem conter grânulos do composto ativo. Cápsulas de gelatina dura também podem conter o composto inventivo em combinação com ingredientes sólidos em pó tal como lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amido de batata, amido de milho, amilopectina, derivados de celulose ou gelatina.
[00300] Unidades de dosagem para administração retal podem ser preparadas (i) na forma de supositórios que contêm a substância ativa misturada com um base de gordura neutra; (ii) na forma de uma cápsula retal de gelatina que contém a substância ativa em uma mistura com um óleo vegetal, óleo de parafina ou outro veículo adequado para cápsulas retais de gelatina; (iii) na forma de um microenema pré-fabricado; ou (iv) na forma de uma formulação de microenema seco para ser reconstituído em um solvente adequado logo antes da administração.
[00301] Preparações líquidas para administração oral podem ser preparadas na forma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções ou suspensões contendo de 0,2 % a 20 % em peso do ingrediente ativo, e o
81 / 130 restante consistindo em açúcar ou álcool de açúcar, e uma mistura de etanol, água, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol. Se desejado, tais preparações líquidas podem conter agentes de coloração, agentes flavorizantes, sacarina e carboximetil celulose ou outro agente espessante. Preparações líquidas para administração oral também podem ser preparadas na forma de um pó seco a ser reconstituído com um solvente adequado antes do uso.
[00302] Soluções para administração parenteral, por exemplo, intravenosa, ou para administração, por exemplo, no olho, podem ser preparadas como uma solução de um composto da invenção em um solvente farmaceuticamente aceitável, preferivelmente, em uma concentração de 0,01 a 10 % em peso, ou de 0,1 % a 10 % em peso. Estas soluções também podem conter ingredientes estabilizantes e/ou ingredientes tamponantes, e são dispensadas em doses únicas, na forma de ampolas ou frascos. Soluções para administração parenteral também podem ser preparadas como uma preparação seca a ser reconstituída com um solvente adequado improvisadamente antes do uso.
[00303] Os compostos da fórmula (I) também podem ser usados ou administrados em combinação com um ou mais agentes terapeuticamente ativos adicionais. Os componentes podem estar na mesma formulação ou em formulações separadas para administração simultaneamente ou sequencialmente.
[00304] Dessa maneira, em um aspecto adicional da invenção, é provido um produto de combinação compreendendo: (A) um composto da fórmula (I) da maneira aqui definida; e (B) um outro agente terapêutico; por meio do qual (A) e (B) são formulados em mistura com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00305] Tais produtos de combinação são providos para a administração do composto da fórmula (I) em conjunto com o outro agente
82 / 130 terapêutico, e assim podem ser apresentados tanto como formulações separadas, em que pelo menos uma destas formulações compreende o composto da fórmula (I), e pelo menos uma compreende o outro agente terapêutico, quanto podem ser apresentados (isto é, formulados) como uma preparação combinada (isto é, apresentada como uma formulação única, incluindo um composto da fórmula (I) e o outro agente terapêutico).
[00306] Assim, são providos adicionalmente: (1) uma formulação farmacêutica incluindo um composto da fórmula (I), um outro agente terapêutico, e um excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um adjuvante, diluente ou carreador; ou (2) um kit de partes compreendendo, como componentes: (a) uma formulação farmacêutica incluindo um composto da fórmula (I), da maneira aqui definida, em mistura com um excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um adjuvante, diluente ou carreador; e (b) uma formulação farmacêutica incluindo um outro agente terapêutico em mistura com um excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um adjuvante, diluente ou carreador, cujos componentes (a) e (b) são cada qual providos em uma forma que é adequada para administração em conjunto um com o outro.
[00307] Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) (ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é para uso no tratamento de um distúrbio endócrino. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é para uso no tratamento de um distúrbio ou doença cardiovascular. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é para uso no tratamento de um distúrbio ou doença respiratória. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é para uso no tratamento de um distúrbio alérgico. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é para uso no tratamento de um traumatismo. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é para uso
83 / 130 no tratamento de uma doença ou distúrbio que afeta o metabolismo. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio de pele. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é para uso no tratamento de um distúrbio ósseo. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio neurodegenerativo, por exemplo, doença de Alzheimer. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio renal. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é para uso no tratamento de um distúrbio ou doença de reprodução. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que afeta o olho e/ou o cristalino. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é para uso no tratamento de uma condição que afeta o ouvido interno. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é para uso no tratamento de um distúrbio inflamatório. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é para uso no tratamento de doença ou distúrbios hepáticos. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é para uso no tratamento de artrite. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é para uso no tratamento de dor, por exemplo, hiperalgesia associada à dor inflamatória. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é para uso no tratamento de câncer, por exemplo, câncer de mama. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio do sistema gastrointestinal. Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é para uso no tratamento de angiogênese anormal.
[00308] Ainda em modalidades adicionais, o composto da fórmula (I) é para uso no tratamento de fibrose. Em algumas destas modalidades, a fibrose é fibrose pulmonar. Em algumas outras destas modalidades, a fibrose é fibrose cística. Ainda nestas modalidades, a fibrose é fibrose hepática, por exemplo, fibrose hepática induzida pelo álcool. Ainda em modalidades
84 / 130 adicionais, o composto da fórmula (I) é para uso no tratamento de diabetes, por exemplo, diabetes tipo 2. Ainda em modalidades adicionais, o composto da fórmula (I) é para uso no tratamento de doença renal crônica (também referida como insuficiência renal crônica). Em algumas modalidades, o composto da fórmula (I) é para uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de quaisquer das doenças ou distúrbios anteriormente mencionados.
[00309] Em algumas modalidades particulares, os compostos aqui descritos são usados no tratamento de retinopatias isquêmicas, tal como retinopatia diabética. Assim, em algumas modalidades, um composto de acordo com a invenção é provido para uso no tratamento de retinopatia, por exemplo, uma retinopatia isquêmica, tal como retinopatia diabética. O composto pode ser provido em formulação adequada para administração no olho, por exemplo, uma formulação de colírio, contendo opcionalmente um ou mais ingredientes ativos adicionais, por exemplo, um agente anti- inflamatório.
[00310] Em algumas modalidades adicionais, um composto da fórmula (I) é usado em uma combinação com um agente antitumor no tratamento de uma doença hiperproliferativa maligna. Tal terapia de combinação pode ser particularmente usada na quimioterapia de câncer, para neutralizar um efeito anti-apoptótico de Nox4, que pode tornar o tumor resistente ao agente antitumor. Assim, são providos adicionalmente: (1) uma formulação farmacêutica incluindo um composto da fórmula (I), da maneira aqui anteriormente definida, um agente antitumor, e um excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um adjuvante, diluente ou carreador; ou (2) um kit de partes compreendendo, como componentes: (a) uma formulação farmacêutica, incluindo um composto da fórmula (I), da maneira aqui definida, em mistura com um excipiente
85 / 130 farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um adjuvante, diluente ou carreador; e (b) uma formulação farmacêutica incluindo um agente antitumor em mistura com um excipiente farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um adjuvante, diluente ou carreador, cujos componentes (a) e (b) são cada qual providos em uma forma que é adequada para administração em conjunto um com o outro.
[00311] Os componentes (a) e (b) em qualquer kit de partes podem ser administrados ao mesmo tempo, em sequência, ou separadamente um do outro. O composto da presente invenção também pode ser usado ou administrado em combinação com outros modos de tratamento, tal como irradiação para o tratamento de câncer.
[00312] De acordo com um aspecto, é provido um método para inibir a atividade de Nox4, em um paciente que precisa deste, administrando ao dito paciente uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto da fórmula (I), da maneira aqui definida. O paciente pode ser qualquer mamífero, mas preferivelmente é um humano. O paciente a ser tratado pode ser um que sofre de uma condição ou distúrbio associado a uma atividade elevada de Nox4, ou um paciente em risco de desenvolver uma condição ou distúrbio como este. Exemplos de tais condições e distúrbios são distúrbios cardiovasculares, distúrbios respiratórios, distúrbios do metabolismo, distúrbios da pele, distúrbios ósseos, distúrbios neuroinflamatórios e/ou neurodegenerativos, doenças renais, distúrbios de reprodução, doenças que afetam o olho e/ou o cristalino, e ou condições que afetam o ouvido interno, distúrbios inflamatórios, doenças hepáticas, dor, cânceres, distúrbios alérgicos, traumatismos, choque séptico, hemorrágico e anafilático, doenças ou distúrbios do sistema gastrointestinal, angiogênese, condições dependentes da angiogênese, infecções pulmonares, lesão pulmonar aguda, hipertensão arterial pulmonar, distúrbios pulmonares obstrutivos, doença pulmonar
86 / 130 fibrótica e câncer pulmonar.
[00313] Em uma modalidade, o composto da presente invenção é para uso no tratamento de acidente vascular. Em uma modalidade particular, o acidente vascular é isquêmico. Considera-se que o composto da presente invenção apresenta atividade neuroprotetora no tratamento de acidente vascular. Portanto, o composto da presente invenção é usado adequadamente em combinação com remoção de coágulos de sangue no tratamento de acidente vascular isquêmico. Em uma modalidade particular, o composto da presente invenção é usado em combinação com tPA (ativador de plasminogênio tecidual) no tratamento de acidente vascular isquêmico.
[00314] Um composto da fórmula (I) é usado para o tratamento de qualquer sujeito mamífero, por exemplo, um humano ou um animal (um mamífero não humano). Em algumas modalidades, o sujeito tratado é um humano. Em algumas outras modalidades, o sujeito tratado é um mamífero não humano, por exemplo, um animal de fazenda, um animal de estimação, ou um animal de laboratório. Em algumas modalidades, o mamífero não humano tratado é um animal de estimação. Em algumas modalidades, o animal de estimação é um cachorro. Em algumas outras modalidades, o animal de estimação é um gato. Em outras modalidades, o sujeito tratado é um animal de fazenda, por exemplo, uma vaca, ou um porco ou uma ovelha. Em outras modalidades, o sujeito tratado é um cavalo.
[00315] A invenção será ilustrada pelos exemplos não limitantes a seguir.
EXEMPLOS
[00316] Nos exemplos, cromatografia em coluna rápida foi realizada em um Teledyne ISCO, Combi Flash Rf+ Lumen, usando uma coluna de sílica RediSep Rf. HPLC preparativa foi realizada em um sistema Gilson equipado com um detector de UV, usando uma coluna XBridge Prep C-18 5 µm OBD, 50 x 19 mm. HPLC-MS analítica foi realizada usando um detector
87 / 130 de cromatografia líquida/seletivo de massa Agilent série 1100 (MSD) (Quadrupole simples), equipado com uma interface de eletropulverização e um detector de arranjo de diodo UV. As análises foram realizadas por dois métodos que usam tanto uma coluna ACE 3 C8 (3,0 x 50 mm) com um gradiente de acetonitrila em TFA aquoso 0,1 % por 3 minutos, ou um fluxo de 1 mL/min, quanto uma coluna Xbridge C18 (3,0 x 50 mm) com um gradiente de acetonitrila em bicarbonato de amônio 10 mM por 3 minutos, e um fluxo de 1 mL/min. Espectros 1H-NMR foram registrados em um instrumento Varian 400 MHz a 25 ºC. Os compostos foram denominados usando o software MarvinSketch 16.2.29.0. Além disso, os nomes comerciais ou nomes triviais são usados para os materiais de partida e reagentes comerciais. EXEMPLO 1 N-[2-(2-metoxifenil)etil]-2,4,6-trimetilbenzeno-1-sulfonamida
[00317] Cloreto de 2,4,6-trimetilbenzenossulfonila (38 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e 2-(2-metoxifenil)etanamina (45 mg, 0,30 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (50 µL, 0,35 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. Água (1 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi concentrada. Purificação por HPLC preparativa (XBridge C18 19 x 50 mm; TFA(aq) 0,1 %/MeCN; 80:20 a 30:70) rendeu o composto título como um sólido branco (8,7 mg, 15 %). MS ESI+ m/z 334 [M+H]+. EXEMPLO 2 N-[2-(2-fluorfenil)etil]-2,4,6-trimetilbenzeno-1-sulfonamida
[00318] Cloreto de 2,4,6-trimetilbenzenossulfonila (38 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e 2-(2-fluorfenil)etanamina (41,1 mg, 0,30 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (50 µL, 0,35 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. Água (1 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi concentrada. Purificação por HPLC preparativa (XBridge C18 19 x 50 mm; TFA(aq) 0,1
88 / 130 %/MeCN; 80:20 a 30:70) rendeu o composto título como um sólido branco (4,6 mg, 8 %). MS ESI+ m/z 322 [M+H]+. EXEMPLO 3 N-[2-(2-fluorfenil)etil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-diidro-1-benzofuran-5- sulfonamida
[00319] Cloreto de 2,2,4,6,7-pentametil-3H-benzofuran-5-sulfonila (27 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e 2-(2-fluorfenil)etanamina (22 mg, 0,16 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (50 µL, 0,35 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Água (1 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi concentrada. Purificação por HPLC preparativa (XBridge C18 19 x 50 mm; TFA(aq) 0,1 %/MeCN; 80:20 a 30:70) rendeu o composto título como um sólido branco (36,6 mg, 22 %). MS ESI+ m/z 392 [M+H]+. EXEMPLO 4 4-bromo-2,6-dicloro-N-[2-(2-metoxifenil)etil]benzeno-1-sulfonamida
[00320] Cloreto de 4-bromo-2,6-dicloro-benzenossulfonila (25 mg, 0,08 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e 2-(2-metoxifenil)etanamina (20 mg, 0,13 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (50 µL, 0,46 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Água (1 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi concentrada. Purificação por HPLC preparativa (XBridge C18 19 x 50 mm; TFA(aq) 0,1 %/MeCN; 80:20 a 30:70) rendeu o composto título como um sólido branco (34 mg, 20 %). MS ESI+ m/z 440 [M+H]+. EXEMPLO 5 4-bromo-2,6-dicloro-N-[2-(2-fluorfenil)etil]benzeno-1-sulfonamida
[00321] Cloreto de 4-bromo-2,6-dicloro-benzenossulfonila (500 mg, 1,54 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e 2-(2-fluorfenil)etanamina (0,34 mL, 2,62 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (0,43 mL, 3,08 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente.
89 / 130 DCM (10 mL) e salmoura (10 mL) foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporou. Purificação por cromatografia em coluna em sílica gel com PE/DCM (60:40 a 40:60) rendeu o composto título como sólido amarelo claro (484 mg, 73 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,88 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,30-3,41 (m, 2H), 5,25 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,95-7,01 (m, 1H), 7,04 (td, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 7,13 (td, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,17-7,25 (m, 1H), 7,58 (s, 2H). MS ESI+ m/z 428 [M+H]+. EXEMPLO 6 N-[2-(2-clorofenil)etil]-2,4,6-trimetilbenzeno-1-sulfonamida
[00322] Cloreto de 2,4,6-trimetilbenzenossulfonila (38 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e 2-(2-clorofenil)etanamina (46 mg, 0,3 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (50 µL, 0,35 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Água (1 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi concentrada. Purificação por HPLC preparativa (XBridge C18 19 x 50 mm; TFA(aq) 0,1 %/MeCN; 80:20 a 30:70) rendeu o composto título como um sólido branco (7,9 mg, 13 %). MS ESI+ m/z 338 [M+H]+. EXEMPLO 7 N-[2-(2-bromofenil)etil]-2,4,6-trimetilbenzeno-1-sulfonamida
[00323] Cloreto de 2,4,6-trimetilbenzenossulfonila (38 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e 2-(2-bromofenil)etanamina (59 mg, 0,3 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (50 µL, 0,35 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Água (1 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi concentrada. Purificação por HPLC preparativa (XBridge C18 19 x 50 mm; TFA(aq) 0,1 %/MeCN; 80:20 a 30:70) rendeu o composto título como um sólido branco (7,9 mg, 13 %). MS ESI+ m/z 384 [M+H]+. EXEMPLO 8
90 / 130 4-bromo-2-cloro-N-[2-(2-clorofenil)etil]benzeno-1-sulfonamida
[00324] Cloreto de 4-Bromo-2-cloro-benzenosulfonila (38 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e 2-(2-clorofenil)etanamina (35 mg, 0,22 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (38 µL, 0,27 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Água (1 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi concentrada. Purificação por HPLC preparativa (XBridge C18 19 x 50 mm; TFA(aq) 0,1 %/MeCN; 80:20 a 30:70) rendeu o composto título como um sólido branco (7,8 mg, 15 %). MS ESI+ m/z 410 [M+H]+. EXEMPLO 9 N-[2-(2-clorofenil)etil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-diidro-1-benzofuran-5- sulfonamida
[00325] Cloreto de 2,2,4,6,7-pentametil-3H-benzofuran-5-sulfonila (38 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e 2-(2-clorofenil)etanamina (46 mg, 0,3 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (50 µL, 0,35 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Água (1 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi concentrada. Purificação por HPLC preparativa (XBridge C18 19 x 50 mm; TFA(aq) 0,1 %/MeCN; 80:20 a 30:70) rendeu o composto título como um sólido branco (6,9 mg, 10 %). MS ESI+ m/z 408 [M+H]+. EXEMPLO 10 2,4,6-trimetil-N-{2-[2-(trifluormetil)fenil]etil}benzeno-1-sulfonamida
[00326] Cloreto de 2,4,6-trimetilbenzenossulfonila (38 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e 2-[2-(trifluormetil)fenil]etanamina (56 mg, 0,3 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (50 µL, 0,35 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Água (1 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi concentrada. Purificação por HPLC preparativa (XBridge C18 19 x 50 mm; TFA(aq) 0,1 %/MeCN; 80:20 a 30:70) rendeu o composto título como um
91 / 130 sólido branco (8,0 mg, 12 %). MS ESI+ m/z 372 [M+H]+. EXEMPLO 11 2-cloro-6-metil-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzeno-1-sulfonamida
[00327] Cloreto de 2-cloro-6-metil-benzenosulfonila (38 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e 2-(o-tolil)etanamina (40 mg, 0,30 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (50 µL, 0,35 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Água (1 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi concentrada. Purificação por HPLC preparativa (XBridge C18 19 x 50 mm; TFA(aq) 0,1 %/MeCN; 80:20 a 30:70) rendeu o composto título como um sólido branco (5,6 mg, 14 %). MS ESI+ m/z 324 [M+H]+. EXEMPLO 12 2-cloro-N-[2-(2-clorofenil)etil]-6-metilbenzeno-1-sulfonamida
[00328] Cloreto de 2-cloro-6-metil-benzenosulfonila (38 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e 2-(2-clorofenil)etanamina (46 mg, 0,3 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (50 µL, 0,35 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Água (1 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi concentrada. Purificação por HPLC preparativa (XBridge C18 19 x 50 mm; TFA(aq) 0,1 %/MeCN; 80:20 a 30:70) rendeu o composto título como um sólido branco (8,0 mg, 13 %). MS ESI+ m/z 344 [M+H]+. EXEMPLO 13 2-cloro-N-[2-(2-clorofenil)etil]benzeno-1-sulfonamida
[00329] Cloreto de 2-clorobenzenossulfonila (38 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e 2-(2-clorofenil)etanamina (46 mg, 0,3 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (50 µL, 0,35 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Água (1 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi concentrada. Purificação por HPLC preparativa (XBridge C18 19 x 50 mm; TFA(aq) 0,1
92 / 130 %/MeCN; 80:20 a 30:70) rendeu o composto título como um sólido branco (6,2 mg, 11 %). MS ESI+ m/z 330 [M+H]+. EXEMPLO 14 2,4,6-trimetil-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzeno-1-sulfonamida
[00330] Cloreto de 2,4,6-trimetilbenzenossulfonila (38 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e 2-(o-tolil)etanamina (40 mg, 0,3 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (50 µL, 0,35 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Água (1 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi concentrada. Purificação por HPLC preparativa (XBridge C18 19 x 50 mm; TFA(aq) 0,1 %/MeCN; 80:20 a 30:70) rendeu o composto título como um sólido branco (1,1 mg, 2 %). MS ESI+ m/z 318 [M+H]+. EXEMPLO 15 2,4,6-trimetil-N-{2-[2-(trifluormetoxi)fenil]etil}benzeno-1-sulfonamida
[00331] Cloreto de 2,4,6-trimetilbenzenossulfonila (38 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e 2-[2-(trifluormetoxi)fenil]etanamina (61 mg, 0,3 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (50 µL, 0,35 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Água (1 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi concentrada. Purificação por HPLC preparativa (XBridge C18 19 x 50 mm; TFA(aq) 0,1 %/MeCN; 80:20 a 30:70) rendeu o composto título como um sólido branco (3,7 mg, 6 %). MS ESI+ m/z 388 [M+H]+. EXEMPLO 16 2-cloro-6-metil-N-{2-[2-(trifluormetil)fenil]etil}benzeno-1-sulfonamida
[00332] Cloreto de 2-cloro-6-metil-benzenosulfonila (38 mg, 0,17 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e 2-[2-(trifluormetil)fenil]etanamina (56 mg, 0,3 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (50 µL, 0,35 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Água (1 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas e a fase orgânica
93 / 130 foi concentrada. Purificação por HPLC preparativa (XBridge C18 19 x 50 mm; TFA(aq) 0,1 %/MeCN; 80:20 a 30:70) rendeu o composto título como um sólido branco (6,8 mg, 10 %). MS ESI+ m/z 378 [M+H]+. EXEMPLO 17 4-bromo-2,6-dicloro-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzeno-1-sulfonamida
[00333] Cloreto de 4-bromo-2,6-dicloro-benzenossulfonila (38 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e 2-(o-tolil)etanamina (40 mg, 0,3 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (50 µL, 0,35 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Água (1 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi concentrada. Purificação por HPLC preparativa (XBridge C18 19 x 50 mm; TFA(aq) 0,1 %/MeCN; 80:20 a 30:70) rendeu o composto título como um sólido branco (24 mg, 33 %). MS ESI+ m/z 424 [M+H]+. EXEMPLO 18 2,4-dicloro-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzeno-1-sulfonamida
[00334] Cloreto de 2,4-ciclorobenzenossulfonila (43 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e 2-(o-tolil)etanamina (40 mg, 0,3 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (50 µL, 0,35 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1 hora em temperatura ambiente. Água (1 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi concentrada. Purificação por HPLC preparativa (XBridge C18 19 x 50 mm; TFA(aq) 0,1 %/MeCN; 80:20 a 30:70) rendeu o composto título como um sólido branco (27 mg, 45 %). MS ESI+ m/z 344 [M+H]+. EXEMPLO 19 4-bromo-2,6-dicloro-N-{2-[2-(trifluormetil)fenil]etil}benzeno-1-sulfonamida
[00335] Cloreto de 4-bromo-2,6-dicloro-benzenossulfonila (200 mg, 0,62 mmol) foi dissolvido em DCM (0,7 mL) e trietilamina (0,17 mL, 1,23 mmol) foi adicionado, seguido por 2-[2-(trifluormetil)fenil]etanamina (0,17 mL, 1,05 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1,5 hora em temperatura
94 / 130 ambiente. DCM (10 mL) e salmoura (10 mL) foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporou. Purificação por cromatografia em coluna em sílica gel com éter de petróleo/DCM (60:40 a 40:60) rendeu o composto título como sólido amarelo claro (189 mg, 64 %). MS ESI- m/z 476 [M-H]-. EXEMPLO 20 4-bromo-2,6-dicloro-N-[2-(2-clorofenil)etil]benzeno-1-sulfonamida
[00336] Cloreto de 4-bromo-2,6-dicloro-benzenossulfonila (200 mg, 0,62 mmol) foi dissolvido em DCM (0,7 mL) e 2-(2-clorofenil)etanamina (0,15 mL, 1,05 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (0,17 mL, 1,23 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1,5 hora em temperatura ambiente. DCM (10 mL) e salmoura (10 mL) foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporou. Purificação por cromatografia em coluna em sílica gel com éter de petróleo/DCM (60:40 a 40:60) rendeu o composto título como sólido branco (231 mg, 84 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,97 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,31-3,43 (m, 2H), 5,25 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,15-7,21 (m, 3H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,58 (s, 2H). MS ESI- m/z 442 [M-H]-. EXEMPLO 21 2,6-dicloro-N-[2-(2-fluorfenil)etil]benzeno-1-sulfonamida
[00337] Cloreto de 2,6-diclorobenzenossulfonila (100 mg, 0,41 mmol) foi dissolvido em DCM (0,5 mL) e trietilamina (0,11 mL, 0,81 mmol) foi adicionado, seguido por 2-(2-fluorfenil)etanamina (0,09 mL, 0,69 mmol). A mistura de reação foi agitada por 1,5 hora em temperatura ambiente. DCM (10 mL) e salmoura (10 mL) foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporou. Purificação por cromatografia em coluna em sílica gel com éter de petróleo/DCM (60:40 a 40:60) rendeu o composto título como sólido branco (74 mg, 52 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,88 (t, J = 6,9
95 / 130 Hz, 2H), 3,36-3,46 (m, 2H), 5,31 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 6,95-7,02 (m, 1H), 7,05 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,14 (td, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H), 7,17-7,24 (m, 1H), 7,32 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,45 (d, J = 0,7 Hz, 1H). MS ESI+ m/z 348 [M+H]+. EXEMPLO 22 2,6-dicloro-N-{2-[2-(trifluormetil)fenil]etil}benzeno-1-sulfonamida
[00338] Cloreto de 2,6-diclorobenzenossulfonila (100 mg, 0,41 mmol) foi dissolvido em DCM (0,5 mL) e trietilamina (0,11 mL, 0,81 mmol) foi adicionado, seguido por 2-[2-(trifluormetil)fenil]etanamina (0,11 mL, 0,69 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. DCM (10 mL) e salmoura (10 mL) foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporou. Purificação por cromatografia em coluna em sílica gel com éter de petróleo/DCM (60:40 a 40:60) rendeu o composto título como sólido branco (131 mg, 80 %). MS ESI+ m/z 398 [M+H]+. EXEMPLO 23 2,6-dicloro-N-[2-(2-clorofenil)etil]benzeno-1-sulfonamida
[00339] Cloreto de 2,6-diclorobenzenossulfonila (100 mg, 0,41 mmol) foi dissolvido em DCM (0,5 mL) e trietilamina (0,11 mL, 0,81 mmol) foi adicionado, seguido por 2-(2-clorofenil)etanamina (0,10 mL, 0,69 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. DCM (10 mL) e salmoura (10 mL) foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporou. Purificação por cromatografia em coluna em sílica gel com éter de petróleo/DCM (60:40 a 40:60) rendeu o composto título como sólido branco (110 mg, 73 %). MS ESI+ m/z 366 [M+H]+. EXEMPLO 24 2,6-dicloro-N-[2-(2-fluorfenil)etil]-4-(piridin-3-il)benzeno-1-sulfonamida
[00340] 4-Bromo-2,6-dicloro-N-[2-(2-fluorfenil)etil]benzeno-1-
96 / 130 sulfonamida (50 mg, 0,12 mmol) e ácido 3-piridilborônico (17 mg, 0,14 mmol) foram dissolvidos em DME (3 mL) e solução aquosa 2 M de K2CO3 (0,18 mL, 0,35 mmol) foi adicionada, seguido por PdCl2(dppf) (9,56 mg, 0,010 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 horas a 80 ºC sob atmosfera de nitrogênio. DCM (10 mL) e salmoura (10 mL) foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporou. Purificação por cromatografia em coluna em sílica gel com éter de petróleo/DCM (60:40 a 0:100) a seguir com PE/EtOAc (60:40 a 30:70) rendeu o composto título como sólido amarelo claro (38 mg, 74 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,91 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,36-3,46 (m, 2H), 5,44 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 11,6, 6,6 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,19 (dt, J = 15,1, 7,5 Hz, 2H), 7,68 (s, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,28 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,98 (s, 1H). MS ESI+ m/z 425 [M+H]+. EXEMPLO 25 2,6-dicloro-4-ciclopropil-N-[2-(2-fluorfenil)etil]benzeno-1-sulfonamida
[00341] 4-Bromo-2,6-dicloro-N-[2-(2-fluorfenil)etil]benzeno-1- sulfonamida (50 mg, 0,12 mmol) e ciclopropiltrifluorborato de potássio (21 mg, 0,14 mmol) foram dissolvidos em DME (3 mL) e solução aquosa 2 M de K2CO3 (0,18 mL, 0,35 mmol) foi adicionada, seguido por PdCl2(dppf) (9,56 mg, 0,010 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 horas a 80 ºC sob atmosfera de nitrogênio. DCM (10 mL) e salmoura (10 mL) foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporou. Purificação por cromatografia em coluna em sílica gel com éter de petróleo/DCM (60:40 a 40:60) rendeu o composto título como sólido branco (24 mg, pureza 70 %). MS ESI+ m/z 388 [M+H]+. EXEMPLO 26 2,6-dicloro-N-[2-(2-clorofenil)etil]-4-ciclopropilbenzeno-1-sulfonamida
97 / 130
[00342] 4-Bromo-2,6-dicloro-N-[2-(2-clorofenil)etil]benzeno-1- sulfonamida (50 mg, 0,12 mmol) e ciclopropiltrifluorborato de potássio (21 mg, 0,14 mmol) foram dissolvidos em DME (3 mL) e solução aquosa 2 M de K2CO3 (0,18 mL, 0,35 mmol) foi adicionada, seguido por PdCl2(dppf) (9,6 mg, 0,010 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 horas a 80 ºC sob atmosfera de nitrogênio. DCM (10 mL) e salmoura (10 mL) foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporou. Purificação por cromatografia em coluna em sílica gel com éter de petróleo/DCM (60:40 a 40:60) rendeu o composto título como sólido branco (24 mg, 46 %). MS ESI+ m/z 406 [M+H]+. EXEMPLO 27 2,6-dicloro-N-[2-(2-clorofenil)etil]-4-(trifluormetil)benzeno-1-sulfonamida
[00343] Cloreto de 2,6-dicloro-4-(trifluormetil)benzenosulfonila (60 mg, 0,19 mmol) foi dissolvido em DCM (0,4 mL) e trietilamina (0,05 mL, 0,35 mmol) foi adicionado, seguido por 2-(2-clorofenil)etanamina (0,05 mL, 0,33 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. DCM (10 mL) e salmoura (10 mL) foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporou. Purificação por cromatografia em coluna em sílica gel com éter de petróleo/DCM (60:40 a 40:60) rendeu o composto título como sólido branco (51 mg, 60 %). MS ESI- m/z 430 [M-H]-. EXEMPLO 28 N-[2,2-difluor-2-(2-metilfenil)etil]-2,4,6-trimetilbenzeno-1-sulfonamida
[00344] Cloreto de 2,4,6-trimetilbenzenossulfonila (30 mg, 0,14 mmol) e cloridrato de 2,2-difluor-2-(2metil-fenil)-etan-1-amina (48 mg, 0,23 mmol) foram dissolvidos em DCM (0,5 mL) e trietilamina (0,6 mL, 0,46 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. DCM (10 mL) e salmoura (10 mL) foram adicionados à mistura. As
98 / 130 camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporou. Purificação por cromatografia em coluna em sílica gel com éter de petróleo/DCM (60:40 a 40:60) rendeu o composto título como sólido branco (34 mg, 69 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,29 (t, J = 2,2 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,57 (s, 6H), 3,63 (td, J = 14,2, 6,7 Hz, 2H), 4,81 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 6,91 (s, 2H), 7,15 (dd, J = 15,6, 7,8 Hz, 2H), 7,27-7,33 (m, 2H). MS ESI+ m/z 354 [M+H]+. EXEMPLO 29 4-bromo-2,6-dicloro-N-[2,2-difluor-2-(2-metilfenil)etil]benzeno-1- sulfonamida
[00345] Cloreto de 4-bromo-2,6-diclorobenzenossulfonila (45 mg, 0,14 mmol) e cloridrato de 2,2-difluor-2-(2metil-fenil)-etan-1-amina (49 mg, 0,24 mmol) foram dissolvidos em DCM (0,5 mL) e trietilamina (0,06 mL, 0,46 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 3 horas em temperatura ambiente e a seguir DCM (10 mL) e salmoura (10 mL) foram adicionados. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporou. Purificação por cromatografia em coluna em sílica gel com éter de petróleo/DCM (100:0 a 95:5) rendeu o composto título como sólido branco (32 mg, 50 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,39 (t, J = 2,1 Hz, 2H), 3,88 (td, J = 14,5, 6,4 Hz, 1H), 5,76 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,08-7,18 (m, 2H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,56 (s, 2H). MS ESI- 458 [M-H]-. EXEMPLO 30 N-[2-(2-clorofenil)-2,2-difluoretil]-2,4,6-trimetilbenzeno-1-sulfonamida
[00346] Cloreto de 2,4,6-trimetilbenzeno-1-sulfonila (50 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e 2-(2-clorofenil)-2,2-difluoretan-1- amina (66 mg, 0,34 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (0,1 mL, 0,69 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. DCM (10 mL) e salmoura (10 mL) foram adicionados à mistura. As
99 / 130 camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporou. Purificação por cromatografia em coluna em sílica gel com DCM/MeOH (100:0 a 99:1) rendeu o composto título como óleo sem cor (63 mg, 74 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,29 (s, 3H), 2,53 (s, 6H), 3,88 (td, J = 13,7, 7,0 Hz, 2H), 4,80 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 2H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,27-7,36 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H). MS ESI- 372 [M-H]-. EXEMPLO 31 4-bromo-2,6-dicloro-N-[2-(2-clorofenil)-2,2-difluoretil]benzeno-1- sulfonamida
[00347] Cloreto de 4-bromo-2,6-diclorobenzenossulfonila (50 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e 2-(2-clorofenil)-2,2-difluoretan-1- amina (50 mg, 0,26 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (0,06 mL, 0,46 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. DCM (10 mL) e salmoura (10 mL) foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporou. Purificação por cromatografia em coluna em sílica gel com DCM/MeOH (100:0 a 99:1) rendeu o composto título como óleo sem cor (45 mg, 66 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ, 4,11 (td, J = 14,3, 6,5 Hz, 2H), 5,71 (t, J = 6,5 Hz, 1H) 7,17-7,26 (m, 1H), 7,31-7,39 (m, 2H), 7,43-7,51 (m, 1H), 7,55 (s, 2H). MS ESI- 478 [M-H]-. EXEMPLO 32 N-[2-(2-clorofenil)etil]-2,6-dimetil-4-(propan-2-il)benzeno-1-sulfonamida
[00348] Cloreto de 4-isopropil-2,6-dimetil-benzenossulfonila (50 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em DCM (0,5 mL) e 2-(2-clorofenil)etilamina (48 µL, 0,34 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (0,08 mL, 0,61 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. DCM (10 mL) e salmoura (10 mL) foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e
100 / 130 o solvente evaporou. Purificação por cromatografia em coluna em sílica gel com éter de petróleo/DCM (65:35 a 40:60) rendeu o composto título como óleo sem cor (56 mg, 75 %). MS ESI- m/z 364 [M-H]-. EXEMPLO 33 2,6-dimetil-N-[2-(2-metilfenil)etil]-4-(propan-2-il)benzeno-1-sulfonamida
[00349] Cloreto de 4-isopropil-2,6-dimetil-benzenossulfonila (50 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em DCM (0,5 mL) e 2-(2-metilfenil)etilamina (50 µL, 0,34 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (0,08 mL, 0,58 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. DCM (10 mL) e salmoura (10 mL) foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporou. Purificação por cromatografia em coluna em sílica gel com éter de petróleo/DCM (65:35 a 40:60) rendeu o composto título como óleo sem cor (43 mg, 60 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,23 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,56 (s, 6H), 2,79 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,84 (hept, J = 9,7 Hz, 1H), 3,07-3,18 (m, 2H), 4,41 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 6,99-7,03 (m, 1H),7,07-7,16 (m, 3H). MS ESI- m/z 344 [M-H]-. EXEMPLO 34 N-[2-fluor-2-(2-metilfenil)etil]-2,4,6-trimetilbenzeno-1-sulfonamida
[00350] Cloreto de 2,4,6-trimetilbenzeno-1-sulfonila (50 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e 2-fluor-2-(2-metilfenil)etan-1-amina (52 mg, 0,34 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (0,1 mL, 0,69 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. DCM (10 mL) e salmoura (10 mL) foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporou. Purificação por cromatografia em coluna em sílica gel com DCM/MeOH (100:0 a 99:1) rendeu o composto título como óleo sem cor (45 mg, 59 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,18 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,64 (s, 6H), 3,13 (dddd, J = 16,3, 14,5, 8,9, 3,5, 1H), 3,26 (dddd, J = 32,5, 14,5,
101 / 130 9,1, 2,9, 1H), 5,02 (dd, J = 9,1, 3,5 Hz, 1H), 5,61 (ddd, J = 47,9, 8,9, 2,9 Hz, 1H), 6,96 (s, 2H), 7,09-7,14 (m, 1H),7,17-7,30 (m, 4H), 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -185,14 (ddd, J = 47,9, 32,5, 16,3 Hz). MS ESI+ m/z 336 [M+H]+. EXEMPLO 35 4-bromo-2,6-dicloro-N-[2-fluor-2-(2-metilfenil)etil]benzeno-1-sulfonamida
[00351] Cloreto de 4-bromo-2,6-diclorobenzenossulfonila (50 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e 2-fluor-2-(2-metilfenil)etan-1-amina (35 mg, 0,23 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (60 µL, 0,45 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. DCM (10 mL) e salmoura (10 mL) foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporou. Purificação por cromatografia em coluna em sílica gel com DCM/MeOH (100:0 a 99:1) rendeu o composto título como sólido branco (45 mg, 66 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2,22 (s, 3H), 3,28 (dddd, J = 17,2, 14,7, 8,5, 4,4 Hz, 1H), 3,49 (dddd, J = 31,4, 14,7, 8,2, 2,8 Hz, 1H), 5,63 (ddd, J = 47,8, 8,5, 2,8 Hz, 1H), 5,69-5,73 (m, 1H), 7,04-7,18 (m, 3H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,56 (s, 2H), 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -185,14 (ddd, J = 47,8, 31,4, 17,2 Hz). MS ESI- m/z 440 [M-H]-.
[00352] O composto do exemplo 35 existe como 2 isômeros óticos (enantiômeros). Os dois isômeros foram separados usando Cromatografia de Fluido Supercrítico (SFC), da maneira a seguir: O racemato (65 mg) foi dissolvido em 1,2 mL de metanol (MeOH) e a cromatografia preparativa foi realizada por injeções sobrepostas de 100 μL desta solução, em um sistema SFC conectado a um detector de arranjo de fotodiodo (PDA). A coluna usada foi uma coluna de 5μm, YMC Chiral Cellulose-SC, 10 mm × 250 mm (diâmetro x tamanho), e a temperatura da coluna foi ajustada para 45°C. Uma condição isocrática de MeOH 20 % em CO2 foi aplicada em uma vazão de 15 mL/min. A contrapressão foi ajustada em 120 Bar. O PDA examinou de 220 a 400, e os enantiômeros foram coletados em frações separadas (com o auxílio
102 / 130 de até 2 mL/min de MeOH, como solvente de constituição para a coleção) e agrupados para cada injeção. Neste sistema, o tempo de retenção do enantiômero 1 (isômero 1) foi 2,43 minutos (2,26-2,57 min) e do enantiômero 2 (isômero 2) foi 2,72 min (2,59-2,97 minutos). Uma quantidade de 20 mg de cada enantiômero foi obtida. A razão enantiomérica foi >99 % para cada um dos dois isômeros isolados. EXEMPLO 36 N-[2-fluor-2-(2-metilfenil)etil]-2,6-dimetil-4-(propan-2-il)benzeno-1- sulfonamida
[00353] Cloreto de 4-isopropil-2,6-dimetilbenzenossulfonila (50 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) e 2-fluor-2-(2-metilfenil)etan-1- amina (47 mg, 0,30 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (0,09 mL, 0,60 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas em temperatura ambiente. DCM (10 mL) e salmoura (10 mL) foram adicionados à mistura. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e o solvente evaporou. Purificação por cromatografia em coluna em sílica gel com DCM/MeOH (100:0 a 99:1) rendeu o composto título como sólido branco (52 mg, 71 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,66 (s, 6H), 2,85 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 3,22 (dddd, J = 16,5, 14,7, 8,8, 3,6 Hz, 1H), 3,33 (dddd, J = 32,4, 14,7, 9,2, 2,9 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 9,2, 3,6 Hz, 1H), 5,60 (ddd, J = 48,0, 8,8, 2,9 Hz, 1H), 6,99 (s, 2H), 7,08-7,15 (m, J = 6,9 Hz, 1H),7,16-7,30 (m, 3H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -185,14 (ddd, J = 48,0, 32,4, 16,5 Hz). MS ESI+ m/z 364 [M+H]+. EXEMPLO 37 N-[2-(2-hidroxifenil)etil]-2,4,6-trimetilbenzeno-1-sulfonamida
[00354] 2-(2-Aminoetil)fenol (53 mg, 0,39 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e TMS-Cl (49 µL, 0,39 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (0,1 mL, 0,69 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente, a seguir cloreto de 2,4,6-
103 / 130 trimetilbenzenossulfonila (50 mg, 0,23 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 1 hora. Água acídica (1 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por poucos minutos, as fases foram separadas e a fase orgânica evaporou. Purificação por cromatografia em coluna em sílica gel com DCM/MeOH (100:0 a 97:3) rendeu o composto título como sólido amarelo (45 mg, 61 %). MS ESI+ m/z 320 [M+H]+. EXEMPLO 38 4-bromo-2,6-dicloro-N-[2-(2-hidroxifenil)etil]benzenossulfonamida
[00355] 2-(2-aminoetil)fenol (53 mg, 0,39 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e TMS-Cl (50 µL, 0,40 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (100 µL, 0,73 mmol). A mistura de reação se tornou clara e foi agitada por 20 minutos antes do cloreto de 4-bromo-2,6-dicloro- benzenossulfonila (74 mg, 0,23 mmol) ser adicionado. A mistura de reação foi agitada por 1 hora antes da água (2 mL) ser adicionada. A mistura de reação foi agitada por 5 minutos e a fase orgânica foi coletada. A fase aquosa foi extraída com DCM (2 mL) e os orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados. A mistura foi dissolvida em acetonitrila (1 mL) e 1 gota de HCl 2N foi adicionada e a mistura de reação agitou naturalmente por 10 minutos. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna em sílica gel com DCM/MeOH (95:5) como eluente. Rendimento 40 mg (41 %). MS ESI+ m/z 426 [M+H]+. 1H RMN (CDCl3) 2,85 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,35 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,84 (s, br, 1H), 5,44 (s, br, 1H), 6,67-6,73 (m, 1H), 6,77-6,86 (m, 1H), 6,98-7,04 (m, 1H), 7,05- 7,13 (m, 1H), 7,55 (s, 2H). EXEMPLO 39 2,6-dicloro-N-[2-(2-hidroxifenil)etil]-4-(trifluormetil)benzenossulfonamida
[00356] 2-(2-aminoetil)fenol (53 mg, 0,39 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e TMS-Cl (50 µL, 0,40 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (100 µL, 0,73 mmol). A mistura de reação se tornou clara e foi
104 / 130 agitada por 20 minutos antes de cloreto de 2,6-dicloro-4- (trifluormetil)benzenossulfonila (72 mg, 0,23 mmol) ser adicionado. A mistura de reação foi agitada por 2 horas e 1 gota de água foi adicionada, e a mistura de reação foi concentrada. DCM (2 mL) foi adicionado ao resíduo, seguido por 3 gotas de HCl 3N, seguido pela adição de água (1 mL). A mistura foi agitada por 5 minutos e a seguir foi extraída com DCM (2 x 1 mL). Os orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel com DCM/MeOH (100:0 a 95:5) como o eluente. Rendimento 20,5 mg (21 %). MS ESI+ m/z 431 [M+17]+. 1H RMN (CDCl3) ppm 2,85 (t, J=6,64, 2H), 3,41 (t, J=6,64, 2H), 6,64-6,69 (m, 1H), 6,76-6,82 (m, 1H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,03 -7,09 (m, 1H), 7,61 (s, 2H). EXEMPLO 40 2,6-dicloro-N-[2-(2-hidroxifenil)etil]benzenossulfonamida
[00357] 2-(2-aminoetil)fenol (53 mg, 0,39 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e TMS-Cl (50 µL, 0,40 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (100 µL, 0,73 mmol). A mistura de reação se tornou clara e foi agitada por 20 minutos antes do cloreto de 2,6-diclorobenzenossulfonila (56 mg, 0,23 mmol) ser adicionado. A mistura de reação foi agitada por 2 horas antes de 1 gota de água ser adicionada e a mistura de reação ser concentrada. DCM (2 mL) foi adicionado ao resíduo, seguido por 3 gotas de HCl 3N, seguido pela adição de água (1 mL). A mistura foi agitada por 5 minutos e a seguir foi extraída com DCM (2 x 1 mL). Os orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel com éter de petróleo/Etilacetato (100:0 a 50:50) como o eluente. Rendimento 12 mg (15 %). MS ESI+ m/z 346 [M+H]+. EXEMPLO 41 2,4-dicloro-6-hidróxi-N-[2-(2-hidroxifenil)etil]benzenossulfonamida
105 / 130
[00358] 2-(2-Aminoetil)fenol (90 mg, 0,66 mmol) foi dissolvido em DCM seco (3 mL) e TMS-Cl (83 µL, 0,66 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (136 µL, 1,16 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente antes de cloreto de 2,4-dicloro-6-hidróxi- benzenossulfonila (101 mg, 0,386 mmol) ser adicionado. A mistura de reação foi agitada por 1 hora antes de HCl 2N (aq) ser adicionado. A mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC preparativa (coluna XBridge C18, acetonitrila 10 - 60 % em tampão NH4CO3 / NH3) para fornecer 72 mg (51 %) de um sólido amarelo claro. MS ESI+ m/z 362 [M+H]+ 1H RMN (CDCl3) 2,86 (t, 2H), 3,27 (q, 2H), 5,00 (br s, 1H), 5,53 (br t, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,86 (dt, 1H), 6,94 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,12 (dt, 1H), 10,08 (s, 1H) EXEMPLO 42 2,4-dicloro-6-hidróxi-N-[2-(o-tolil)etil]benzenossulfonamida
[00359] 2-(o-tolil)etanamina (31 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em DCM seco (2 mL), seguido pela adição de trietilamina (45 µL, 0,38 mmol) e cloreto de 2,4-dicloro-6-hidróxi-benzenossulfonila. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente, antes de cloreto de 2,4- dicloro-6-hidróxi-benzenossulfonila (50 mg, 0,19 mmol) ser adicionado. A mistura de reação foi agitada por 1 hora e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila e purificado por HPLC preparativa (coluna XBridge C18, 10 - 70 % de acetonitrila em tampão NH4CO3 / NH3). O produto obtido foi dissolvido em diclorometano e filtrado para remover o NH4CO3 residual a partir do tampão, antes de ser concentrado. O óleo sem cor foi dissolvido em água e seco por congelamento para fornecer um sólido branco. Rendimento 24 mg (35 %). MS ESI+ m/z 360 [M+H]+ 1H RMN (CDCl3) 2,25 (s, 3H), 2,86 (t, 2H), 3,20 (q, 2H), 6,99 (q, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,15 (m, 3H), 10,07 (s, 1H) EXEMPLO 43
106 / 130 4-cloro-3-hidróxi-N-[2-(2-hidroxifenil)etil]benzenossulfonamida
[00360] 2-(2-Aminoetil)fenol (51,4 mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em DCM seco (2 mL) e TMS-Cl (48 µL, 0,37 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (78 µL, 0,66 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente, antes de cloreto de 4-cloro-3-hidróxi- benzenossulfonila (50 mg, 0,22 mmol) ser adicionado. A mistura de reação foi agitada por 1 hora antes de HCl 2N (aq) ser adicionado, e a mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila-água e purificado por HPLC preparativa (coluna XBridge C18, acetonitrila 10 - 60 % em tampão NH4CO3 / NH3) para fornecer 22 mg (31 %) do produto. MS ESI+ m/z 328 [M+H]+ 1H RMN (CDCl3) 2,80 (t, 2H), 3,25 (q, 2H), 5,11 (br s, 1H), 6,19 (br s, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,81 (dt, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,08 (dt, 1H), 7,25 (dd, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,40 (d, 1H). EXEMPLO 44 6-cloro-3-hidróxi-N-[2-(2-hidroxifenil)etil]-2,4-dimetil-benzenossulfonamida
[00361] 2-(2-Aminoetil)fenol (47 mg, 0,34 mmol) foi dissolvido em DCM seco (2 mL) e TMS-Cl (43 µL, 0,34 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (71 µL, 0,60 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente antes de cloreto de 6-cloro-3-hidróxi-2,4- dimetil-benzenossulfonila (51,0 mg, 0,20 mmol) ser adicionado, e a mistura foi agitada por mais 1 hora. Após a reação ter finalizado, 4N HCl em dioxano foi adicionado e a mistura foi agitada por 15 minutos. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila-água e purificado por HPLC preparativa (coluna XBridge C18, acetonitrila 10 - 70 % em tampão NH4CO3 / NH3) para obter 29 mg (41 %) do produto título como um sólido branco. MS ESI+ m/z 356 [M+H]+ 1H RMN (CDCl3) 2,25 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,83 (t, 2H), 3,19 (q, 2H), 5,05 (br s, 1H), 5,56 (t, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,83 (dt, 1H), 7,02 (dd, 1H), 7,10 (m, 2H). EXEMPLO 45
107 / 130 Ácido 3,5-dicloro-2-[2-(o-tolil)etilsulfamoil]benzoico
[00362] 2-(o-tolil)etanamina (26,5 mg, 0,196 mmol) foi dissolvido em DCM seco (2 mL) seguido pela adição de trietilamina (39 µL, 0,34 mmol) e metil 3,5-dicloro-2-clorosulfonil-benzoato (51,0 mg, 0,168 mol). A mistura de reação foi agitada por 2,5 horas em temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila e purificado por HPLC preparativa (coluna XBridge C18, acetonitrila 20 - 80 % em tampão NH4CO3 / NH3). O produto obtido foi dissolvido em diclorometano, filtrado para remover NH4CO3 residual a partir do tampão e concentrado. O resíduo foi dissolvido em água e seco por congelamento para obter o produto como um sólido branco (26 mg, 40 % de rendimento). MS ESI+ m/z 388 [M+H]+ 1H RMN (CDCl3) 2,44 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,92 (t, 2H), 7,18 (m, 4H), 7,77 (d, 1H), 7,90 (d, 1H). EXEMPLO 46 N-[2-(2-clorofenil)etil]-4-metóxi-2,6-dimetil-benzenossulfonamida
[00363] Cloreto de 4-metóxi-2,6-dimetil-benzenossulfonila (100 mg, 0,426 mmol) foi dissolvido em DCM (2 mL) e 2-(2-clorofenil)etanamina (66,3 mg, 0,426 mol) foi adicionado, seguido por trietilamina (131 µL, 0,94 mmol). A mistura de reação foi agitada por 3 horas, diluída com água e extraída com DCM (2x 10 mL). Os orgânicos combinados foram secos com (MgSO4) e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel com DCM/MeOH (100:0 a 97,5:2,5) para render o composto título como um óleo sem cor. Rendimento 95 mg (63 %). MS m/z 354 [M+H]+ . HPLC pureza 95 %. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): ppm 2,58 (s, 6H), 2,89 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,16-3,21 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,40-4,46 (m, 1H), 6,61 (s, 2H), 7,10-7,19 (m, 3H), 7,26-7,33 (m, 1H). EXEMPLO 47 N-[2-(2-hidroxifenil)etil]-4-metóxi-2,6-dimetil-benzenossulfonamida
[00364] Cloreto de 4-metóxi-2,6-dimetil-benzenossulfonila (100 mg,
108 / 130 0,426 mmol) foi dissolvido em DCM (4 mL) e TMS-Cl (0,0919 mL, 0,724 mmol) foi adicionado, seguido por trietilamina (150 µL g, 0,128 mol). A reação foi agitada por 10 minutos antes de cloreto de 4-metóxi-2,6-dimetil- benzenossulfonila (100 mg, 0,426 mol) ser adicionado. A mistura de reação foi agitada por 1 hora antes de HCl 0,25N (4 mL) ser adicionada e a mistura foi agitada por 10 minutos. A mistura de reação foi extraída com DCM (2 x 10 mL), e os orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados para fornecer um óleo sem cor. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel com DCM/MeOH (100:0 a 97,5:2,5) para render o composto título. Rendimento 40 mg (28 %). MS m/z 336 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDDl3) ppm 2,56 (s, 6H), 2,79 (t, J=6,44 Hz, 2H), 3,12-3,17 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,84-4,90 (m, 1H), 5,70 (bs, 1H), 6,60 (s, 2H), 6,74-6,80 (m, 2H), 6,95-7,00 (m, 1H), 7,06-7,10 (m, 1H). EXEMPLO 48 4-hidróxi-N-[2-(2-hidroxifenil)etil]-2,6-dimetil-benzenossulfonamida
[00365] N-[2-(2-hidroxifenil)etil]-4-metóxi-2,6-dimetil- benzenossulfonamida (35,0 mg, 0,104 mmol) foi dissolvido em DCM (300 µL), e uma solução 1N de BBr3 (300 µL, 0,3 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada por 3 horas antes da água ser adicionada. Uma emulsão foi formada. A mistura foi diluída com DCM e água. A fase aquosa foi extraída com DCM (11x). Os orgânicos combinados foram secos (MgSO4) e concentrados. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (ACE C18 19 x 50 mm); TFA 0,1 % em água/MeCN; 90:10 a 30:70 para fornecer 2,0 mg (6 %) de um sólido branco. MS ESI+ m/z 322 [M+H]+. HPLC pureza >95 %.
[00366] As fórmulas estruturais dos exemplos 1-48 são mostradas na tabela 1. Tabela 1 Exemplo Fórmula estrutural Nome químico
109 / 130
N‐[2‐(2‐metoxifenil)etil]‐2,4,6‐trimetilbenzeno‐1‐s 1 ulfonamida
N-[2-(2-fluorfenil)etil]-2,4,6-trimetilbenzeno-1- 2 sulfonamida
N-[2-(2-fluorfenil)etil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3- 3 diidro-1-benzofuran-5-sulfonamida
4-bromo-2,6-dicloro-N-[2-(2- 4 metoxifenil)etil]benzeno-1-sulfonamida
4-bromo-2,6-dicloro-N-[2-(2- 5 fluorfenil)etil]benzeno-1-sulfonamida
N-[2-(2-clorofenil)etil]-2,4,6-trimetilbenzeno-1- 6 sulfonamida
N-[2-(2-bromofenil)etil]-2,4,6-trimetilbenzeno-1- 7 sulfonamida
4-bromo-2-cloro-N-[2-(2-clorofenil)etil]benzeno- 8 1-sulfonamida
N-[2-(2-clorofenil)etil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3- 9 diidro-1-benzofuran-5-sulfonamida
2,4,6-trimetil-N-{2-[2- 10 (trifluormetil)fenil]etil}benzeno-1-sulfonamida
110 / 130 2-cloro-6-metil-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzeno-1- 11 sulfonamida 2-cloro-N-[2-(2-clorofenil)etil]-6-metilbenzeno-1- 12 sulfonamida 2-cloro-N-[2-(2-clorofenil)etil]benzeno-1- 13 sulfonamida 2,4,6-trimetil-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzeno-1- 14 sulfonamida 2,4,6-trimetil-N-{2-[2- 15 (trifluormetoxi)fenil]etil}benzeno-1-sulfonamida 2-cloro-6-metil-N-{2-[2- 16 (trifluormetil)fenil]etil}benzeno-1-sulfonamida 4-bromo-2,6-dicloro-N-[2-(2- 17 metilfenil)etil]benzeno-1-sulfonamida Cl Cl O 2,4-dicloro-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzeno-1- 18 S sulfonamida
N
O H 4-bromo-2,6-dicloro-N-{2-[2- 19 (trifluormetil)fenil]etil}benzeno-1-sulfonamida 4-bromo-2,6-dicloro-N-[2-(2- 20 clorofenil)etil]benzeno-1-sulfonamida 2,6-dicloro-N-[2-(2-fluorfenil)etil]benzeno-1- 21 sulfonamida
111 / 130
2,6-dicloro-N-{2-[2- 22 (trifluormetil)fenil]etil}benzeno-1-sulfonamida
2,6-dicloro-N-[2-(2-clorofenil)etil]benzeno-1- 23 sulfonamida
2,6-dicloro-N-[2-(2-fluorfenil)etil]-4-(piridin-3- 24 il)benzeno-1-sulfonamida
2,6-dicloro-4-ciclopropil-N-[2-(2- 25 fluorfenil)etil]benzeno-1-sulfonamida
2,6-dicloro-N-[2-(2-clorofenil)etil]-4- 26 ciclopropilbenzeno-1-sulfonamida
2,6-dicloro-N-[2-(2-clorofenil)etil]-4- 27 (trifluormetil)benzeno-1-sulfonamida
N-[2,2-difluor-2-(2-metilfenil)etil]-2,4,6- 28 trimetilbenzeno-1-sulfonamida
4-bromo-2,6-dicloro-N-[2,2-difluor-2-(2- 29 metilfenil)etil]benzeno-1-sulfonamida
N-[2-(2-clorofenil)-2,2-difluoretil]-2,4,6- 30 trimetilbenzeno-1-sulfonamida
4-bromo-2,6-dicloro-N-[2-(2-clorofenil)-2,2- 31 difluoretil]benzeno-1-sulfonamida
112 / 130
N-[2-(2-clorofenil)etil]-2,6-dimetil-4-(propan-2- 32 il)benzeno-1-sulfonamida
2,6-dimetil-N-[2-(2-metilfenil)etil]-4-(propan-2- 33 il)benzeno-1-sulfonamida
N-[2-fluor-2-(2-metilfenil)etil]-2,4,6- 34 trimetilbenzeno-1-sulfonamida
4-bromo-2,6-dicloro-N-[2-fluor-2-(2- 35 metilfenil)etil]benzeno-1-sulfonamida
N-[2-fluor-2-(2-metilfenil)etil]-2,6-dimetil-4- 36 (propan-2-il)benzeno-1-sulfonamida
N-[2-(2-hidroxifenil)etil]-2,4,6-trimetilbenzeno-1- 37 sulfonamida
4-bromo-2,6-dicloro-N-[2-(2- 38 hidroxifenil)etil]benzenossulfonamida
2,6-dicloro-N-[2-(2-hidroxifenil)etil]-4- 39 (trifluormetil)benzenossulfonamida
2,6-dicloro-N-[2-(2- 40 hidroxifenil)etil]benzenossulfonamida
2,4-dicloro-6-hidróxi-N-[2-(2- 41 hidroxifenil)etil]benzenossulfonamida
2,4-dicloro-6-hidróxi-N-[2-(o- 42 tolil)etil]benzenossulfonamida
113 / 130 4-cloro-3-hidróxi-N-[2-(2- 43 hidroxifenil)etil]benzenossulfonamida 6-cloro-3-hidróxi-N-[2-(2-hidroxifenil)etil]-2,4- 44 dimetil-benzenossulfonamida Ácido 3,5-dicloro-2-[2-(o- 45 tolil)etilsulfamoil]benzoico N-[2-(2-clorofenil)etil]-4-metóxi-2,6-dimetil- 46 benzenossulfonamida N-[2-(2-hidroxifenil)etil]-4-metóxi-2,6-dimetil- 47 benzenossulfonamida 4-hidróxi-N-[2-(2-hidroxifenil)etil]-2,6-dimetil- 48 benzenossulfonamida
ENSAIOS BIOLÓGICOS Ensaios in vitro de atividade de inibição de Nox Materiais
[00367] RPMI 1640 com Glutamax, DMEM/F12 (1:1), solução de sal tamponada de Hanks (HBSS), soro bovino fetal (FBS), e vermelho Amplex foram comprados da Invitrogen, Paisley, UK. Pest (penicilina, estreptomicina), neomicina, blasticidina, ionomicina, acetato de miristato de forbol (PMA), cloreto de difenilenoiodônio (DPI), dapsona, ML-171, Phox- I2, xantina, hipoxantina, xantina oxidase, DMSO, DPPH (2,2-difenil-1-picril- hidrazil), Tween® 20, sacarose, flavina adenina dinucleotídeo (FAD), ácido fosfatídico, ácido etileno glicol-bis(β-aminoetil éter)-N,N,N',N'-tetra-acético
114 / 130 (EGTA), peroxidase de rábano silvestre (HRP) e NADPH foram comprados de Sigma-Aldrich. Ficoll Paque Plus (GE Healthcare) GKT136901 (nome químico: 2-(2-Clorofenil)-4-metil-5-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazolo[4,3- c]piridina-3,6-diona), um inibidor seletivo de Nox1/Nox4, foi gentilmente cedido por prof. Harald HH Schmidt (Maastricht University, Holanda). Cultura de células
[00368] Células HEK293 que superexpressam Nox4 (CJ Nox4) foram compradas de Redoxis, Lund, Suécia. Células HEK 293 que expressam Nox5, Nox3 (HEK TRex) e células CHO que expressam Nox1 foram gentilmente cedidas por Vincent Jaque Center Medical Universitaire, Geneva, Suíça. Nox2 expressa em neutrófilos isolados foram isoladas do sangue total (humano), da maneira previamente descrita (Anvari E, et al., Free Radic Res 2015; 49:1308-1318).
[00369] Células HEK293 (CJ Nox4) foram cultivadas em RPMI 1640 com Glutamax suplementado com FBS (10 %), penicilina (100 U/mL) e estreptomicina (100 mg/mL) a 37°C em ar com 5 % de CO2. A cada terceira passagem, 200 g/mL de neomicina foram fornecidos em meio de crescimento como agente seletivo.
[00370] Células HEK293T que expressam (Nox3 ou Nox4) humana induzível por tetraciclina e células HEK293 que expressam estavelmente Nox5 humana foram geradas da maneira previamente descrita (Serrander et al., 2007a,b). Células HEK foram cultivadas em meio Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) com 4,5 g/L de glicose, suplementado com FBS (10 %), penicilina (100 U/mL) e estreptomicina (100 mg/mL) a 37°C em ar, com 5 % de CO2.
[00371] As células CHO que expressam Nox1 foram cultivadas em meio DMEM 12 (DMEM/F12) suplementado com FBS (10 %), penicilina (100 U/mL) e estreptomicina (100 µg/mL) a 37°C em ar, com 5 % de CO2. Medição ROS nos ensaios °C
115 / 130
[00372] Oxigênio reativo produzido em células totais ou na preparação de Nox1, Nox3, Nox4, Nox5 de membrana, e xantina oxidase e glicose oxidase foram determinados usando vermelho Amplex como sonda de detecção de H2O2 formado. Vermelho Amplex (10-acetil-3,7-di- hidroxifenoxazina), em combinação com HRP e cofatores, reage com H2O2 em uma estequiometria 1:1 para formar uma resorufina muito fluorescente, excitada em 544 nm, produzindo emissão em 590 nm. Ensaio redox DPPH
[00373] DPPH, um produto químico bem conhecido de reações de monitoramento envolvendo radicais descritos por Xiong Q, et al., Biol Pharm Bull 1996;19:1580-1585, foi usado como controle para excluir qualquer composto ativo redox. DPPH foi incubado com concentrações decrescentes (200-0,003 µM) de compostos da invenção, ou composto da técnica prévia GKT136901 (como um controle positivo). A placa foi mantida no escuro por 60 minutos, após o que a absorbância da solução foi medida em 518 nm. Ensaios com vermelho Amplex a base de fluorescência de células HEK e CHO que expressam Nox intacta
[00374] Células aderentes (CHO, HEK) foram coletadas por tripsinização, centrifugadas, lavadas com HBSS, contadas e ressuspensas em HBSS. As células foram semeadas em placas de fundo chato preto de 96 poços, em uma densidade de 50.000-100.000 células/poço. Todos os compostos foram dissolvidos em DMSO e as concentrações que variam de 0,003 a 200 μM foram testadas em ensaios celulares de Nox com uma concentração final de DMSO de 1 %. As células foram incubadas a 37° C com os compostos por 30 minutos antes da medição. As células que expressam Nox1 e Nox2 foram ativadas com o PMA ativador de PKC (0,1 μM). Nox5 foi ativada com o ionóforo ionomicina Ca2+ (1 μM) e aplicada adicionalmente com PMA. As células CJ HEK 293 superexpressaram Nox4 constitutivamente. Na tela HTS, HEK 293 TRex foi usado e tetraciclina (1
116 / 130 mg/mL) foi adicionada 18 horas antes da medição para induzir a expressão de Nox4. A produção de peróxido de hidrogênio por Nox em células intactas foi medida usando fluorescência de vermelho Amplex, da maneira descrita por Jaquet V, et al., Br J Pharmacol 2011;164:507–520. Os reagentes do ensaio, incluindo HRP (0,1 mM) e vermelho Amplex (50 µM), foram adicionados para iniciar a produção de peróxido de hidrogênio. A fluorescência foi lida em um leitor de placas fluorescentes a 37°C a cada minuto entre 30-60 minutos. Preparação de membrana
[00375] As membranas das células transfectadas que superexpressam Nox1 (CHO), Nox2 (PLB), Nox3 (HEK), Nox4 (HEK) ou Nox5 (HEK) foram preparadas da maneira descrita em Pailcz et al., 2001, J. Biol. Chem, 76, 3090-3097. As células foram suspensas e homogeneizadas em tampão de sonicação contendo PBS, sacarose (11 %), NaCl (120 mM) e EGTA (1 mM) suplementado com inibidores de protease, e processadas adicionalmente, e a seguir rompidas por sonicação, resfriadas com um banho de gelo. A seguir, a amostra foi centrifugada a 200 x g por 10 minutos. O sobrenadante foi adicionado cuidadosamente no topo de um gradiente de sacarose descontínuo 17/40 %, e centrifugado em 150.000 x g por 60 minutos. As membranas contendo isoformas Nox foram coletadas na interface de sacarose 17/40 %, da maneira descrita por Jaquet V, et al., Br J Pharmacol 2011;164:507–520. Para as isoformas Nox, Nox1, Nox2, Nox3, um sistema a base de membrana sem célula com subunidade específica foi desenvolvido, e proteínas recombinantes das subunidades foram adicionadas para receber ativação das isoformas Nox no ensaio sem célula. O ensaio de vermelho Amplex foi realizado em placas de fundo chato de 96 poços preta. Os reagentes do ensaio, incluindo HRP (0,1 mM), FAD (6 µM), ácido fosfatídico (15 µM) e vermelho Amplex (50 µM), foram adicionados, seguido por NADPH (30 µM), para iniciar a produção de peróxido de hidrogênio. A produção de peróxido de hidrogênio foi seguida pelo uso de um leitor de placa fluorescente, lida a 37°C a cada minuto, entre
117 / 130 30-60 minutos. Determinação de IC50 para inibição de Nox2 em neutrófilos humanos usando quimioluminescência dependente de isoluminol
[00376] Compostos da invenção foram testados em relação à seletividade contra Nox2 em neutrófilos isolados do sangue total (humano), da maneira previamente descrita (Anvari E, et al., vide supra). Os níveis de ROS a partir de neutrófilos humanos primários estimulados por PMA foram medidos usando quimioluminescência dependente de isoluminol. Isoluminol é um corante hidrofóbico incapaz de atravessar membranas biológicas, consequentemente ROS extracelular pode ser determinado. O corante é excitado por ROS e a luz emitida quando as moléculas excitadas retornaram para o estado estável, com relação à quantidade de ROS liberado, é medida. Esta reação é catalisada e amplificada por peroxidases. A peroxidase de ocorrência natural pode atingir isso, entretanto, a secreção de peroxidases endógenas é limitada, e consequentemente peroxidase adicional na forma de HRP precisa ser adicionada. Os compostos da invenção e GKT136901 foram diluídos em concentração de trabalho 4x, e titulados de 100 µM a 0,006 µM em etapas 1:4 como concentrações finais. DPI foi diluído em tampão isoluminol em concentração de trabalho 4x, titulados de 10 µM a 0,0006 µM como concentrações finais. PMA foi diluído em tampão isoluminol em concentração de trabalho 4x para uma concentração final de 30 ng/mL. Compostos e DPI apresentaram uma concentração final de DMSO de 1 % nos poços, e DMSO de 1 % também no controle. A luminescência foi detectada usando FluoStar Optima (BMG, Labtech). O tampão isoluminol foi preparado imediatamente antes da adição na placa de teste. O tampão continha fração de HRP com ou sem PMA (30 ng/mL). As soluções estoque em 6 µg/mL (PMA em HBSS), 3 µg/mL (PMA em DMSO) e 24 mM (DPI) foram usadas e diluídas adicionalmente no dia da análise para concentrações de trabalho 4x em HBSS com ou sem DMSO.
118 / 130 Ensaio de vermelho Amplex e Xantina Oxidase (XO)
[00377] O ensaio foi projetado para análise com vermelho Amplex da produção de peróxido de hidrogênio. Os compostos de teste foram incubados com 5 mU/mL de xantina oxidase derivada de bovino, por 15 minutos, em temperatura ambiente, seguido pela adição de substrato e mistura de detecção (concentrações finais de HRP 0,2 U/mL, hipoxantina 5 µM, e vermelho Amplex 50 µM). Da maneira descrita por Hirano K et al., Antioxid Redox Signal 2015 10;23:358-374, a produção de peróxido de hidrogênio foi seguida pela detecção de fluorescência durante 30 minutos a 37°C, em um leitor de palca que usa excitação a 544 nm, produzindo emissão a 590 nm. Ensaio de vermelho Amplex e Glicose Oxidase (GO)
[00378] O ensaio foi realizado usando uma forma modificada de kit de ensaio Invitrogen Amplex™ Red Glucose/Glucose Oxidase número de catálogo: A22189. Os compostos de teste foram incubados com glicose oxidase 5mU/mL por 30 minutos em temperatura ambiente, seguido pela adição de substrato e mistura de detecção (concentrações finais de HRP 0,1U/mL, glicose 10 mM, vermelho Amplex 50 µM em tampão fosfato pH 7,4), e a seguir a detecção por fluorescência de produção de peróxido de hidrogênio foi realizada durante 30 minutos a 37°C em um leitor de placas, que usa a excitação a 544 nm, produzindo emissão a 590 nm.
[00379] Os resultados dos ensaios biológicos descritos anteriormente são mostrados nas tabelas 2 e 3. Tabela 2 Efeito biológico Ex. 11 Ex. 17 Ex. 26 IC50 em hNox4 em células recombinantes 2,4 µM 0,27 µM 0,36 µM Ki em hNox4 em ensaio de membrana 4,4 µM 0,56 µM 2,2 µM Atividade em Nox1, Nox2, Nox3 e Nox5 Inativa Inativa Inativa Inibição de consumo de oxigênio em células HEK293 Sim Sim Sim que expressam Nox4 Inibição de consumo de oxigênio em células CHO que Não Não Não expressam Nox1 Tabela 3 IC50 (µM) de compostos da invenção e de composto da técnica prévia GKT136901 Ex. Nox4 Nox1 Nox2 Nox3 Nox5 XO DPPH GO 2 2,2 - - n.a. - - - n.a.
119 / 130 6 0,27 - - n.a. - - - n.a. 7 0,27 - - n.a. - - n.a. 9 1,6 - - n.a. - - - n.a. 11 2,4 - - - - - - - 14 0,09 - - n.a. - - - n.a. 17 0,27 - - - - - - - 20 0,9 - n.a. n.a. - - - n.a. 25 1,1 - n.a. n.a. - - - n.a. 26 0,36 - - - - - - - 27 1,6 - n.a. n.a. - - - n.a. 35 1,7 - - n.a. - - - n.a. 35 (isômero 1) 1,7 - - n.a. - - - n.a. 35 (isômero 2) 4,9 - - n.a. - - - n.a. 37 0,8 - 0,9 n.a. - - - n.a. 38 0,3 - 1,5 n.a. - - - n.a. 44 2,4 - 0,9 n.a. - - - n.a. 46 0,3 - - n.a. - - - n.a. 47 1,6 - 1,0 n.a. - - - n.a. 48 22 - 0,87 n.a. - - - n.a. GKT136901 1,6 0,5 9 n.a. 66-22 n.a. Ativo n.a. O sinal “-” significa “inativo”; “n.a.” significa “não analisado”.
Acidente vascular isquêmico e Nox4 – modelo in vitro
[00380] Os compostos da invenção (Exemplos 11, 17 e 44) mostraram efeito neuroprotetor usando dois modelos diferentes de acidente vascular in vitro. Fatias de cérebro hipocampal e células endoteliais microvasculares do cérebro humano foram submetidas à hipóxia e privação de glicose (inanição) por 5 horas, e foram testadas em relação à viabilidade após 24 horas de cultura na presença do exemplo 11 ou exemplo 17, em diferentes concentrações. Adicionalmente, células endoteliais microvasculares do cérebro humano foram submetidas à hipóxia e privação de glicose (inanição) por 6 horas, e foram testadas em relação à viabilidade após 24 horas de cultura, na presença do exemplo 44, em várias concentrações. Os resultados são mostrados nas Figuras 1-5. Modelo in vivo de acidente vascular isquêmico agudo
[00381] Um modelo de camundongo de acidente vascular isquêmico agudo por oclusão da artéria cerebral média transiente (tMCAO) foi usado. O modelo foi descrito por Kleinschnitz C, et al. 2010, J Exp Med 203(3):513–
518. Camundongos C57Bl6/J foram anestesiados com isoflurano (0,8 % em oxigênio). O animal foi colocado em uma almofada térmica, e temperatura retal foi mantida a 37,0°C usando uma almofada térmica com sonda retal
120 / 130 servo-controlada (Cibertec, Espanha). A isquemia cerebral transiente foi induzida usando uma técnica de filamento intraluminal. Usando um microscópio cirúrgico (Tecnoscopio OPMI pico, Carl Zeiss, Meditec Iberia SA, Espanha), foi feita uma incisão na linha média do pescoço e as artérias carótidas externas e comum direita foram isoladas e ligadas permanentemente. Uma ligadura microvascular temporária foi colocada na artéria carótida interna para cortar não permanentemente o fluxo sanguíneo. Um monofilamento revestido de borracha de silicone (6023910PK10, Doccol Corporation, Sharon, MA, Estados Unidos) foi inserido por meio de uma pequena incisão na artéria carótida comum, e avançado para a artéria carótida interna, até que uma resistência foi sentida. A ponta do monofilamento estava localizada precisamente na origem da artéria cerebral média direita, de maneira a interromper o fluxo sanguíneo. O filamento foi mantido no lugar por um torniquete de sutura na artéria carótida comum, para prevenir realocação de filamento durante o período da isquemia. Os animais foram mantidos em anestesia durante a oclusão de 1 hora, seguido pelo período de reperfusão que iniciou quando o monofilamento foi removido. Após a cirurgia, as feridas foram cuidadosamente suturadas e os animais se recuperaram naturalmente da cirurgia em uma cabine com temperatura controlada. O tempo de operação por animal não excedeu 15 minutos. Os animais foram excluídos da análise de acidente vascular se tiverem morrido no período das primeiras 24 horas, ou se uma hemorragia intracerebral tiver ocorrido.
[00382] O exemplo 17 foi dissolvido em uma mistura de DMSO/Cremophor/salina. Tanto o exemplo 17 (2,56 mg/kg) quanto o veículo (DMSO/Cremophor/salina) foram administrados por injeção intraperitoneal (ip), tanto 1 hora após a reperfusão quanto 30 minutos antes da remoção do filamento. A injeção foi realizada no toal de 6 vezes, uma vez por hora, e os camundongos foram sacrificados após 24 horas.
121 / 130
[00383] Após sacrificar os camundongos (reperfusão de 24), os cérebros foram rapidamente removidos e cortados em quatro seções coronais com espessura de 2-mm, usando uma matriz de fatia de cérebro de camundongo (Harvard Apparatus, Espanha). As fatias foram coradas por 15 minutos em temperatura ambiente, com cloreto de 2,3,5-trifeniltetrazólio 2 % (TTC; Sigma-Aldrich, Holanda) em PBS para visualizar os infartos (Figuras 6 e 8). Volumes de infarto indireto foram calculados por volumetria (Software ImageJ, National Institutes of Health, Estados Unidos), de acordo com a seguinte equação: Vindireto (mm3) = Vinfarto x (1-(Vih – Vch)/Vch), onde o termo (Vih – Vch) representa a diferença de volume entre o hemisfério isquêmico e o hemisfério controle, e (Vih – Vch)/Vch expressa esta diferença como um percentual do hemisfério controle (Figuras 7 e 9).
[00384] Como pode ser observado a partir das figuras 6 e 8, os animais controle sofrem com grandes áreas de morte celular neuronal, mostradas pelas áreas brancas nas imagens. Os camundongos que foram tratados pelo exemplo 17 apresentaram redução significativa no dano cerebral, da maneira mostrada pela área branca significativamente reduzida, demonstrando o efeito protetor do inibidor de Nox4 muito seletivo. As figuras 7 e 9 mostram uma redução substancial de volume de infarto em animais tratados pelo exemplo 17, comparado aos animais controle. Modelos in vitro de Alzheimer (tauopatia)
[00385] Tauopatia pertence a uma classe de doenças neurodegenerativas, associadas à agregação patológica de proteína tau em emaranhados neurofibrilares ou gliofibrilares no cérebro humano. Os emaranhados são formados de uma proteína associada ao microtúbulo, conhecida como tau, fazendo com que agregue em uma forma insolúvel. Em um modelo in vitro, células SHSY-5Y de neuroblastoma humano cultivadas foram expostas ao ácido ocadaico (15 nM), na ausência ou presença de diferentes concentrações (0,3 µM, 3 µM, ou 10 µM) do exemplo 17, ou na
122 / 130 presença de melatonina (10 µM) como um controle positivo (Figura 10).
[00386] Em um experimento adicional, as fatias hipocampais de camundongos tratados foram tratadas com ácido ocadaico. Os animais foram tanto camundongos tipo selvagem (WT) ou Nox4 knockout (KO). As fatias foram estabilizadas por 40 minutos em meio de cultura, e tratados por 6 horas com ácido ocadaico (1 µM), na ausência ou presença do exemplo 11 (10 µM). O inibidor de Nox VAS2870 (3-benzil-7-(2-benzoxazolil)tio-1,2,3- triazolo[4,5-d]pirimidina) foi usado como um controle positivo. A viabilidade celular foi determinada por ensaio MTT. Os resultados são ilustrados na figura 11. Efeitos na viabilidade de célula de ilhota humana
[00387] Células de ilhota humanas foram incubadas em condição de controle, com as citocinas IL-1β (20 ng/mL) + IFN-γ (20 ng/mL), ou com palmitato (1,5 mM + 2 % BSA) + alto teor de glicose (20 mM) (PH), por 2 dias com ou sem inibidor de Nox1 ML-171 (2 µM), inibidor de Nox2 Phos-I2 (2 µM) ou exemplo 17 (1 µM). As ilhotas foram fotografadas em um microscópio invertido de fluorescência, e as intensidades dos sinais vermelho (PI) e azul (Bisbenzimida) foram quantificadas usando software Image J. os resultados são indicados como média ± S.E.M para 7 doadores humanos de ilhotas.
[00388] Da maneira ilustrada nas figuras 12 e 13, o inibidor seletivo de Nox1, ML171 (Gianni D, et al., ACS Chem Biol. 2010 Oct 15; 5(10): 981- 93), em uma concentração de 2 µM, não conseguiu reduzir a morte de célula de ilhota humana durante um período de cultura de 48 horas, com citocinas ou alto teor de glicose + palmitato. O inibidor seletivo de Rac1/Nox2, Phox-I2 (Bosco EE, et al., Chem Biol. 2012 Feb 24; 19(2): 228-42), em uma concentração de 2 µM, também não conseguiu proteger ilhotas humanas contra citocinas, mas protegeu parcialmente contra alto teor de glicose + palmitato. Por outro lado, o exemplo 17, em uma concentração de apenas 1
123 / 130 µM, protegeu tanto contra citocinas quanto ao alto teor de glicose + palmitato. Modulação de transição epitelial para parenquimal (EMT) do cristalino induzida por TGFβ
[00389] Tecidos oculares foram coletados de ratos Wistar albinos (Rattus norvegicus) 21 dias após o nascimento, que foram sacrificados por asfixia e subsequente deslocamento cervical.
[00390] Explantes epiteliais de cristalino foram preparados da maneira previamente descrita (Wang Q, et al., Investigative ophthalmology & visual science. 2010;51(7):3599-610) e cultivados em meio 199 (M199) com sais de Earle (Life Technologies, Estados Unidos), suplementado com L-glutamina 50 μg/mL, penicilina 50 IU/mL/estreptomicina 50 μg/mL (Thermo Scientific, Estados Unidos), Amphostat B 2,5 μg/mL (Thermo Scientific, Estados Unidos) e albumina sérica bovina 0,1 % (BSA) (Sigma, Estados Unidos). M199 foi equilibrado em 37°C, 5 % de CO2. Para induzir EMT, TGF-β2 recombinante foi adicionado ao meio em cada disco de cultura, em uma concentração de trabalho de 200 pg/mL (R&D Systems, Estados Unidos). Antes da adição de TGF-β2, alguns explantes foram pré-tratados por 30 minutos com exemplo 11 ou exemplo 17, em concentrações de trabalho de 2,4 μM e 0,3 μM, respectivamente. A progressão de EMT em células vivas foi observada e capturada usando microscópio em contraste de fase (Olympus CK2, Japão) e uma câmera digital (Leica DFC-280, Alemanha). A quantificação de perda celular percentual foi realizada usando a função limiar ImageJ (NIH), de maneira tal que as células podem ser distinguidas de cápsula de cristalino desencapado.
[00391] Para análises de imunofluorescência, no final do período de cultura, os explantes foram fixados em metanol absoluto por 45 segundos, seguido por 3 lavagens consecutivas de 15 segundos em salina tamponada com fosfato (PBS). Os explantes foram bloqueados em soro de cabra normal (NGS) 10 % por 1 hora em temperatura ambiente. NGS em excesso foi
124 / 130 removido e o anticorpo principal foi aplicado, diluído em NGS 0,15 %/PBS suplementado com albumina sérica bovina 1 % (BSA). As placas permaneceram incubadas por toda a noite a 4°C em uma câmara úmida. Actina-α do músculo liso foi marcada com um anticorpo monoclonal específico de camundongo (Sigma, Estados Unidos), diluído 1:100. Nox4 foi marcada com um anticorpo policlonal específico de coelho (Santa Cruz Biotechnology, Estados Unidos), diluído 1:50. No dia seguinte, as placas foram equilibradas em temperatura ambiente e submetidas às lavagens de 3 x 5 minutos em PBS/BSA. Um anticorpo secundário apropriado foi diluído em PBS/BSA e aplicado em cada explante por 2 horas em condições sem luz. Actina-α do músculo liso foi detectada usando anti-camundongo de cabra Alexa-Fluor 488 (Cell Signaling, Estados Unidos). Nox4 foi detectado usando um IgG completo anti-coelho conjugado com Alexfluor 594 (Sigma). Uma diluição de 1:1.000 foi usada para todos os anticorpos secundários. As placas foram lavadas subsequentemente em PBS/BSA, e uma solução 1:2.000 de bisbenzimida (corante Hoechst) diluída em PBS/BSA foi aplicada por 3 minutos para visualizar os núcleos celulares. A marcação imunofluorescente foi visualizada e capturada usando microscopia de epifluorescência (Leica- DMLB, Alemanha), e uma câmera digital (Q-Imaging MicroPublisher 3.3 RTV, Canadá).
[00392] Em um período de tratamento determinado, 1 μL de DHE 30mM (diidroetídio, Life Technologies, Estados Unidos) (reconstituído em DMSO de acordo com as instruções do fabricante) foi adicionado em cada placa contendo 1 mL de solução de sal equilibrada com Hank (Life Technologies) para render uma concentração de trabalho de 30 μM. As placas retornaram para a incubadora por 30 minutos. Os explantes foram então lavados em salina tamponada com fosfato (PBS) fria (3 x 15 segundos), antes de serem montados em 40 μL de glicerol/PBS 10 %. Em sua forma reduzida, DHE fluoresce tipicamente em azul; entretanto, passa por oxidação na
125 / 130 presença do ânion superóxido, permitindo que este se intercale o DNA da célula e emita fluorescência vermelha; corando os núcleos das células (Wang X, et al. Imaging ROS signaling in cells and animals. J Mol Med (Berl). 2013; 91(8):917-27). A coloração com DHE foi visualizada com um microscópio de epifluorescência (Leica-DMLB, Alemanha) e câmera digital (Q-Imaging MicroPublisher 3.3 RTV, Canadá). A fluorescência total foi calculada usando ImageJ (NIH, Estados Unidos). (Figura 14).
[00393] Observou-se adicionalmente que os explantes tratados apenas com TGFβ passaram por EMT, que foi marcada pelo alongamento das células epiteliais do cristalino (LECs) nos 2 dias de tratamento (Figura 15B), e perda celular progressiva no dia 3 e dia 5 (Figura 15C e 15D, respectivamente), comparados aos explantes epiteliais não tratados, onde as células permaneceram em paralelepípedo (dados não mostrados), e no dia 0 os explantes controle (Figura 15A e 15E). A perda progressiva de célula revelou cápsula do cristalino desencapado, que apresentou enrugamento capsular do cristalino proeminente (Figura 15C, pontas de setas brancas). Isto foi o contrário dos explantes não tratados, onde as células permaneceram cuboidais por 5 dias, comparável aos explantes no dia 0 (Figura 15A e 15E). O cotratamento com TGFβ e exemplo 17 pareceu retardar a progressão de EMT (Figura 15F); um efeito similar foi obtido durante o cotratamento com TGFβ e exemplo 11. Embora existam algumas cápsulas desencapadas evidentes por 2 dias de cultura tanto com TGFβ quanto com o inibidor adicionado (Figura 15F), as células não alongaram tanto em comparadas a quando tratadas apenas com TGFβ, e não exibiram nenhum enrugamento capsular do cristalino no dia 3 (Figura 15G). No dia 5, os explantes tratados com TGFβ apresentaram alguns agrupamentos de células restantes (Figura 15D), ao passo que em explantes tratados com TGFβ e tanto exemplo 11 quanto 17, algumas das células restantes pareceu do tipo epitelial. Nenhum inibidor promoveu significativamente a sobrevivência celular em quaisquer dos dias
126 / 130 de cultivo. Os achados do estudo sugerem que Nox4 não é fundamentalmente exigida para todos os aspectos de EMT do cristalino induzida por TGFβ, e qye as células epiteliais do cristalino podem ser capazes de suprarregular os mecanismos compensatórios. O estudo demonstra que a atividade de Nox4 induzida por TGFβ é responsável pela produção de ROS em estágios iniciais de EMTdo cristalino. Análise de expressão de gene
[00394] A análise da expressão de gene por RT-PCR quantitativa (qRT-PCR) foi realizada da maneira previamente descrita (Shu D, et al., Investigative ophthalmology & visual science. 2017; 58(2):781-96.). As abreviações de nome de gene, os nomes de gene e identificadores NCBI dos genes estudados são mostrados na tabela 4, e as sequências de oligonucleotídeos iniciadores sentido e reverso usadas para a expressão de qRT-PCR são mostradas nas tabelas 5 e 6, respectivamente. Tabela 4 Abreviação do gene Nome do gene NCBI ID Smurf1 Proteína ubiquitina ligase 1 E3 específica SMAD NM_001109598.1 Snail1 Repressor transcricional 1 da família Snail NM_053805.1 GAPDH Gliceraldeído-3-Fosfato desidrogenase NM_017008.4 NCad Caderina neural NM_031333.1 Fn Fibronectina NM_019143.2 Col1A1 Cadeia alfa 1 do colágeno tipo I NM_053304.1T αSMA Actina alfa 2 do músculo liso NM_031004.2 Ecad Caderina epitelial NM_031334.1 MMP9 Matriz metalopeptidase 9 NM_031055.1 CTGF Fator de crescimento do tecido conectivo NM_022266,2 Tabela 5 Abreviação do gene Sequência de oligonucleotídeo iniciador sentido (5'-3') SEQ ID NO. Smurf1 AAGGCTTCAAGGCTCTGCAA 1 Snail1 CGTGTGTGGAGTTCACCTTCC 2 GAPDH AGACAGCCGCATCTTCTTGT 3 NCad CTGCCATGACCTTCTACGGA 4 Fn CCATCACTGGTCTGGAGCC 5 Col1A1 TGACTGGAAGAGCGGAGAGT 6 αSMA CTATGCTCTGCCTCATGCCA 7 Ecad CTGGACCGAGAGAGTTACCC 8 MMP9 TGAGGCCCCTACAGAGTCTT 9 CTGF GCGTGTGCACTGCCAAAGAT 10 Tabela 6 Abreviação do gene Sequência de oligonucleotídeo iniciador reverso (5'-3') SEQ ID NO. Smurf1 AAGGCCCACACCTGCTTTAAT 11 Snail1 TTTGCCACTGTCCTCATCGG 12
127 / 130 GAPDH ATGACTCTACCCACGGCAAG 13 NCad TTTGCCATCCTGACAGACCC 14 Fn ACCAGTTGGGGAAGCTCATC 15 Col1A1 GATAGCGACATCGGCAGGAT 16 αSMA CTCACGCTCAGCAGTAGTCA 17 Ecad GGCACCGACCTCATTCTCAA 18 MMP9 TCCAATACCGACCGTCCTTG 19 CTGF TGGCTCGCATCATAGTTGGG 20
[00395] Para análise de dados, o método 2^-ΔΔCt foi usado para estimar a modulação relativa na expressão de gene. Usando o método 2^- ΔΔCt, o gene de interesse foi quantificado com relação, primeiramente, ao gene de manutenção, GAPDH e, em segundo lugar, em relação à expressão de gene em explantes não tratados.
[00396] A análise de expressão de gene por qRT-PCR revelou transcrições de RNAm significativamente elevadas para αSMA, Col1A e Fn em tratamento com TGFβ (Figura 16). Ambos os compostos foram capazes de infrarregular a suprarregualçao direcionada por TGFβ de Col1A e Fn, e ambos foram capazes de infrarregular a expressão de αSMA (Figuras 17 e 18), embora o exemplo 17 tenha feito em um grau maior do que o exemplo
11. Portanto, parece que uma dose maior do exemplo 11 pode ser exigida para atenuar ROS induzida por TGFβ. Entretanto, ambos os compostos inibiram suprarregulação induzida por TGFβ de genes mesenquimais, sugerindo que ambos os compostos tenham alvejado ativamente a regulação mediada por Nox4 destes genes. Modelo de retinopatia diabética em rato por estreptozotocina
[00397] Os animais foram mantidos em um ciclo claro-escuro de 12 horas, a 22-2 5ºC. Alimento e água foram disponibilizados ad libitum. Diabetes foi induzida por uma dose única de estreptozotocina (STZ,70 mg/kg, ip, Sigma-Aldrich, Alemanha) dissolvida em tampão citrato de sódio (0,1 M) (grupo diabético) após um período de jejum de 8-12 horas. Os animais com níveis de glicose no sangue >350 mg/dL, após 72 horas de injeção com STZ, foram considerados diabéticos. Tanto os ratos Sprague-Dawley machos quanto fêmeas foram usados no estudo. Três grupos experimentais foram
128 / 130 empregados, a saber grupo controle (n=6), diabético (n=7) e diabético tratado (n=6). Exemplo 17 (10mg/mL) dissolvido em DMSO foi administrado como colírio, por duas semanas, iniciando dois (2) dias após a administração de STZ. Os animais foram eutanasiados 24 horas após o último tratamento, e seus olhos foram removidos.
[00398] Estudos imuno-histoquímicos foram realizados de acordo com Arias et al. (Diabetes, 67, 321-333, 2018). Em resumo, os olhos removidos dos animais eutanasiados foram fixados por imersão em paraformaldeído 4 %, em tampão fosfato 0,1 M por 45 minutos a 4°C. As viseiras foram isoladas e fixas em paraformaldeído 4 %, em tampão fosfato 0,1 M, por 1,5 hora a 4°C. Após fixação, os tecidos foram incorporados em composto com temperatura de corte ideal (Composto OCT, Prolabo, Leuven, Bélgica) e congelados em isopentano por 1 minuto. Seções transversais em série de retina (10 μm) foram coletadas.
[00399] Anticorpos produzidos contra a proteína acídica fibrilar glial (GFAP) como marcador de macroglia foram empregados. A quantificação usando o software de domínio público ImageJ 1.43m foi empregado para o valor médio de cinza [densidade integrada (densidade de fluorescência)/área delineada], calculada e expressa como um percentual do valor médio de cinza do controle. Análise estatística dos dados foi realizada usando GraphPad Prism v5.0 (San Diego, CA, Estados Unidos) e as diferenças entre os grupos foram avaliadas por análise unilateral de variância (ANOVA) com Neuman- Keuls. A significância estatística foi ajustada em p<0,05. Da maneira mostarda na figura 19, o exemplo 17 (10 mg/mL) administrado como colírio por duas semanas atenuou o aumento de induzido por diabetes na imunorreatividade de GFAP. Solubilidade, estabilidade química e metabólica, e propriedades de ligação de proteína plasmática
[00400] Solubilidade, estabilidade química e metabólica, e
129 / 130 propriedades de ligação de proteína plasmática dos compostos inventivos também foram estudadas da maneira descrita aqui a seguir. Determinação de solubilidade
[00401] Dois μL de composto teste (do estoque de DMSO 10 mM) foram diluídos 100 x em fosfato de potássio 10 mM pH 7,4, em um frasco de vidro de HPLC, tampados e incubados por 24 horas em rotação (900 rpm), em temperatura ambiente. Após a incubação, 150 μL foram transferidos para inserções de vidro cônico e centrifugados por 20 minutos a 10.000 x g. Dois μL do sobrenadante foram transferidos para uma placa de 96 poços, diluídos 100 x com acetonitrila/H2O (60/40, vol/vol) e analisados por LC-MS/MS. Determinação de estabilidade química
[00402] O composto teste foi pipetado em um frasco de HPLC, de DMSO 10 mM, para render concentração final de 2 μM em três frascos separados contendo tampões com pH diferente. No início da reação, os três tampões diferentes foram misturados com isopropanol (1:2, tampão:isopropanol). Os tampões usados foram: pH 2 (H3PO4/KH2PO4 10 mM), pH 7,4 (KH2PO4/K2HPO4 10 mM) e pH 10 (Glicina/NaOH 10 mM). Imediatamente (<1 minuto) após a adição de tampão ou tampão/isopropanol, uma alíquota 100 μL foi adicionada em uma placa separada contendo 100 μL de acetonitrila:H2O (60:40) e varfarina (padrão interno, IS), selada e congelada a -20°C. Este teste foi realizado por 2 horas e 20 horas. A análise foi realizada em um espectrômetro de massa XEVO TQ acoplado a um sistema Acquity UPLC em modo ESI+MRM, separação em uma coluna BEH C18 2 x 50 mm. Determinação de estabilidade metabólica
[00403] O ensaio de estabilidade metabólica microssomal utiliza microssomos hepáticos agrupados da espécie humana, ou animal (camundongo), com cofator suplementado (NADPH) para facilitar principalmente a reatividade de citocromo P450 (CYP) contra o composto
130 / 130 alvo. O composto teste (concentração de incubação 1 μM) e os microssomos (concentração de incubação 0,5 mg/mL) foram diluídos em tampão fosfato 0,1 M, pH 7,4, em um volume de 150 μL. A reação foi iniciada com adição de NADPH (1 mM). Os períodos de incubação foram 0, 5, 15, 40 minutos, e a reação foi finalizada, em cada ponto de tempo, pela adição de 100 μL de acetonitrila contendo varfarina como IS. A placa foi então tampada, centrifugada e congelada a -20 ºC, até a análise LC-MS/MS. Determinação de ligação de proteína plasmática
[00404] Os compostos dos exemplos foram incubados em 10 μM no plasma, e a seguir dialisados em equilíbrio por 4 horas, usando um dispositivo de equilíbrio rápido. A ligação de proteína (% fu) foi determinada por LS/MS, da maneira previamente descrita (Anvari E, et al., vide supra).
[00405] Os resultados obtidos para alguns compostos da invenção são mostrados na tabela 7 aqui a seguir. Tabela 7 Ex. Solubilidad Estabilida Estabilidade do Estabilidade do % fu de proteína % fu de proteína e cinética de química metabolismo de metabolismo de plasmática de plasmática de µM pH 7,4 humano camundongo humano camundongo t1/2 min t1/2 min 17 0,16 Estável 3-4 2-3 0,02 0,04 35 4,5 Estável 11-13 6-20 0,02 0,02 37 >100 Estável 6-10 2-4 1,1 0,56 38 77 Estável 9-11 2-4 0,62 0,56 44 94 Estável 36 7 1,5 2,5 46 16 Estável 2 2 0,26 0,21 47 >100 Estável 14 1 3,0 1,7 48 97 Estável 69 16 1,1 0,5
[00406] Como pode ser observado a partir da tabela 7, alguns dos compostos da invenção apresentam características surpreendentemente favoráveis, em termos de solubilidade, estabilidade metabólica e ligação de proteína plasmática.

Claims (17)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é um número inteiro de 1 a 5; cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, carbociclila C3-C6-alquila C1-C3, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila C1-C3, carbociclilóxi C3-C6, carbociclilóxi C3-C6- alquila C1-C3, heterociclila com 4 a 6 elementos, heterociclila-alquila C1-C3 com 4 a 6 elementos, hidróxi, hidróxi-alquila C1-C3, carbóxi, carbóxi-alquila C1-C3, alcoxicarbonila C1-C6, alcoxicarbonila C1-C6-alquila C1-C3 e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos do anel fenila aos qual são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1- C3 e halogênio; R2 é selecionado a partir de alquila C1-C6, carbociclila C3-C6, carbociclila C3-C6-alquila C1-C3, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila C1- C3, carbociclilóxi C3-C6, carbociclilóxi C3-C6-alquila C1-C3, halogênio, hidróxi e hidróxi-alquila C1-C3; R3, R4, R5, e R6 são independentemente selecionados a partir de H e F; qualquer alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios; e qualquer carbociclila ou heterociclila é opcionalmente substituída por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de halogênio e alquila C1-C3; contanto que o composto não seja: 4-butil-N-[2-(2-etoxifenil)etil]benzeno-1-sulfonamida, 3,4-dicloro-N-[2-(2-etoxifenil)etil]benzeno-1-sulfonamida, 5-bromo-2-cloro-N-[2-(2-metóxi-fenil)-etil]- benzenossulfonamida, 5-bromo-2-cloro-N-[2-(2-trifluormetoxi-fenil)-etil]- benzenossulfonamida, N-[2-(2-metoxifenil)-etil]-4-metilbenzenossulfonamida, N-[2-(2-hidroxifenil)etil]-4-metilbenzenossulfonamida, N-(2-iodofenetil)-4-metilbenzenossulfonamida, N-(2-bromofenetil)-4-metilbenzenossulfonamida, 4-metil-N-(2-(2',3',4',5'-tetraidro-[1,1'-bifenil]-2- il)etil)benzenossulfonamida, ou 3-metil-N-(2-metilfenetil)-4-(1H-tetrazol-1- il)benzenossulfonamida.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado a partir de alquila C1-C3, halogênio, hidróxi e hidróxi-alquila C1- C3.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é selecionado a partir de alquila C1-C3, halogênio e hidróxi.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é hidróxi.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R1 é independentemente selecionado a partir de alquila C1-
C6, cicloalquila C3-C6, cicloalquila C3-C6-alquila C1-C3, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila C1-C3, hidróxi, hidróxi-alquila C1-C3, carbóxi, carbóxi-alquila C1-C3 e halogênio; e quando n é pelo menos 2, dois R1 anexados aos átomos adjacentes do anel fenila, junto com os átomos do anel fenila aos qual são anexados, podem formar um anel não aromático de 4 a 6 elementos contendo opcionalmente um ou mais heteroátomos, e opcionalmente substituídos por uma ou mais frações independentemente selecionadas a partir de alquila C1-C3 e halogênio.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (Ib) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que k é 0 ou 1; m é 0 ou 1; n é um número inteiro de 3 a 5; cada R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são da maneira definida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6; e cada R1a é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, alcóxi C1-C6-alquila C1-C3, halogênio, hidróxi, hidróxi-alquila C1-C3, carbóxi e carbóxi-alquila C1-C3; em que qualquer alquila é opcionalmente substituída por um ou mais halogênios.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que k é 1.
8. Composto de acordo com a reivindicação 6 ou 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que m é 1.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
6 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R1a é independentemente selecionado a partir de alquila C1- C3, hidróxi, carbóxi e halogênio.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R1a é independentemente selecionado a partir de alquila C1-C3, hidróxi e halogênio.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que n é 3.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de N‐[2‐(2‐metoxifenil)etil]‐2,4,6‐trimetilbenzeno‐1‐sulfonamida; N-[2-(2-fluorfenil)etil]-2,4,6-trimetilbenzeno-1-sulfonamida; N-[2-(2-fluorfenil)etil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-diidro-1- benzofuran-5-sulfonamida; 4-bromo-2,6-dicloro-N-[2-(2-metoxifenil)etil]benzeno-1- sulfonamida; 4-bromo-2,6-dicloro-N-[2-(2-fluorfenil)etil]benzeno-1- sulfonamida; N-[2-(2-clorofenil)etil]-2,4,6-trimetilbenzeno-1-sulfonamida; N-[2-(2-bromofenil)etil]-2,4,6-trimetilbenzeno-1-sulfonamida; 4-bromo-2-cloro-N-[2-(2-clorofenil)etil]benzeno-1- sulfonamida; N-[2-(2-clorofenil)etil]-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-diidro-1- benzofuran-5-sulfonamida; 2,4,6-trimetil-N-{2-[2-(trifluormetil)fenil]etil}benzeno-1- sulfonamida; 2-cloro-6-metil-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzeno-1-
sulfonamida; 2-cloro-N-[2-(2-clorofenil)etil]-6-metilbenzeno-1- sulfonamida; 2-cloro-N-[2-(2-clorofenil)etil]benzeno-1-sulfonamida; 2,4,6-trimetil-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzeno-1-sulfonamida; 2,4,6-trimetil-N-{2-[2-(trifluormetoxi)fenil]etil}benzeno-1- sulfonamida; 2-cloro-6-metil-N-{2-[2-(trifluormetil)fenil]etil}benzeno-1- sulfonamida; 4-bromo-2,6-dicloro-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzeno-1- sulfonamida; 2,4-dicloro-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzeno-1-sulfonamida; 4-bromo-2,6-dicloro-N-{2-[2-(trifluormetil)fenil]etil}benzeno- 1-sulfonamida; 4-bromo-2,6-dicloro-N-[2-(2-clorofenil)etil]benzeno-1- sulfonamida; 2,6-dicloro-N-[2-(2-fluorfenil)etil]benzeno-1-sulfonamida; 2,6-dicloro-N-{2-[2-(trifluormetil)fenil]etil}benzeno-1- sulfonamida; 2,6-dicloro-N-[2-(2-clorofenil)etil]benzeno-1-sulfonamida; 2,6-dicloro-N-[2-(2-fluorfenil)etil]-4-(piridin-3-il)benzeno-1- sulfonamida; 2,6-dicloro-4-ciclopropil-N-[2-(2-fluorfenil)etil]benzeno-1- sulfonamida; 2,6-dicloro-N-[2-(2-clorofenil)etil]-4-ciclopropilbenzeno-1- sulfonamida; 2,6-dicloro-N-[2-(2-clorofenil)etil]-4-(trifluormetil)benzeno-1- sulfonamida; N-[2,2-difluor-2-(2-metilfenil)etil]-2,4,6-trimetilbenzeno-1-
sulfonamida; 4-bromo-2,6-dicloro-N-[2,2-difluor-2-(2- metilfenil)etil]benzeno-1-sulfonamida; N-[2-(2-clorofenil)-2,2-difluoretil]-2,4,6-trimetilbenzeno-1- sulfonamida; 4-bromo-2,6-dicloro-N-[2-(2-clorofenil)-2,2- difluoretil]benzeno-1-sulfonamida; N-[2-(2-clorofenil)etil]-2,6-dimetil-4-(propan-2-il)benzeno-1- sulfonamida; 2,6-dimetil-N-[2-(2-metilfenil)etil]-4-(propan-2-il)benzeno-1- sulfonamida; N-[2-fluor-2-(2-metilfenil)etil]-2,4,6-trimetilbenzeno-1- sulfonamida; 4-bromo-2,6-dicloro-N-[2-fluor-2-(2-metilfenil)etil]benzeno-1- sulfonamida; N-[2-fluor-2-(2-metilfenil)etil]-2,6-dimetil-4-(propan-2- il)benzeno-1-sulfonamida; N-[2-(2-hidroxifenil)etil]-2,4,6-trimetilbenzeno-1- sulfonamida; 4-bromo-2,6-dicloro-N-[2-(2- hidroxifenil)etil]benzenossulfonamida; 2,6-dicloro-N-[2-(2-hidroxifenil)etil]-4- (trifluormetil)benzenossulfonamida; 2,6-dicloro-N-[2-(2-hidroxifenil)etil]benzenossulfonamida; 2,4-dicloro-6-hidróxi-N-[2-(2- hidroxifenil)etil]benzenossulfonamida; 2,4-dicloro-6-hidróxi-N-[2-(o-tolil)etil]benzenossulfonamida; 4-cloro-3-hidróxi-N-[2-(2- hidroxifenil)etil]benzenossulfonamida;
6-cloro-3-hidróxi-N-[2-(2-hidroxifenil)etil]-2,4-dimetil- benzenossulfonamida; ácido 3,5-dicloro-2-[2-(o-tolil)etilsulfamoil]benzoico; N-[2-(2-clorofenil)etil]-4-metóxi-2,6-dimetil- benzenossulfonamida; N-[2-(2-hidroxifenil)etil]-4-metóxi-2,6-dimetil- benzenossulfonamida; e 4-hidróxi-N-[2-(2-hidroxifenil)etil]-2,6-dimetil- benzenossulfonamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso na terapia.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um distúrbio selecionado a partir de distúrbios endócrinos, distúrbios cardiovasculares, distúrbios respiratórios, distúrbios do metabolismo, distúrbios da pele, distúrbios ósseos, distúrbios neuroinflamatórios, distúrbios neurodegenerativos, doenças renais, distúrbios de reprodução, doenças que afetam o olho, doenças que afetam o cristalino, condições que afetam o ouvido interno, distúrbios inflamatórios, doenças hepáticas, dor, cânceres, distúrbios alérgicos, traumatismos, choque séptico, choque hemorrágico, choque anafilático, doenças ou distúrbios do sistema gastrointestinal, angiogênese anormal, condições dependentes da angiogênese, infecções pulmonares, lesão pulmonar aguda, hipertensão arterial pulmonar, distúrbios pulmonares obstrutivos, e doença pulmonar fibrótica.
16. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio selecionado a partir de distúrbios endócrinos, distúrbios cardiovasculares, distúrbios respiratórios, distúrbios do metabolismo, distúrbios da pele, distúrbios ósseos, distúrbios neuroinflamatórios, distúrbios neurodegenerativos, doenças renais, distúrbios de reprodução, doenças que afetam o olho, doenças que afetam o cristalino, condições que afetam o ouvido interno, distúrbios inflamatórios, doenças hepáticas, dor, cânceres, distúrbios alérgicos, traumatismos, choque séptico, choque hemorrágico, choque anafilático, doenças ou distúrbios do sistema gastrointestinal, angiogênese anormal, condições dependentes da angiogênese, infecções pulmonares, lesão pulmonar aguda, hipertensão arterial pulmonar, distúrbios pulmonares obstrutivos, e doença pulmonar fibrótica.
17. Método para o tratamento de um distúrbio selecionado a partir de distúrbios endócrinos, distúrbios cardiovasculares, distúrbios respiratórios, distúrbios do metabolismo, distúrbios da pele, distúrbios ósseos, distúrbios neuroinflamatórios, distúrbios neurodegenerativos, doenças renais, distúrbios de reprodução, doenças que afetam o olho, doenças que afetam o cristalino, condições que afetam o ouvido interno, distúrbios inflamatórios, doenças hepáticas, dor, cânceres, distúrbios alérgicos, traumatismos, choque séptico, choque hemorrágico, choque anafilático, doenças ou distúrbios do sistema gastrointestinal, angiogênese anormal, condições dependentes da angiogênese, infecções pulmonares, lesão pulmonar aguda, hipertensão arterial pulmonar, distúrbios pulmonares obstrutivos, e doença pulmonar fibrótica, caracterizado pelo fato de ser por administração de uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, a um mamífero que precisa de tal tratamento.
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