NO323607B1 - Nye 1,3-dihydro-2H-indol-2-on-derivater, fremgangsmate for deres fremstilling samt farmasoytisk preparat. - Google Patents

Nye 1,3-dihydro-2H-indol-2-on-derivater, fremgangsmate for deres fremstilling samt farmasoytisk preparat. Download PDF

Info

Publication number
NO323607B1
NO323607B1 NO20023510A NO20023510A NO323607B1 NO 323607 B1 NO323607 B1 NO 323607B1 NO 20023510 A NO20023510 A NO 20023510A NO 20023510 A NO20023510 A NO 20023510A NO 323607 B1 NO323607 B1 NO 323607B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydro
indol
oxo
dimethoxyphenyl
compound
Prior art date
Application number
NO20023510A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20023510D0 (no
NO20023510L (no
Inventor
Bernard Tonnerre
Jean Wagnon
Richard Roux
Claudine Serradeil-Le Gal
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
Publication of NO20023510D0 publication Critical patent/NO20023510D0/no
Publication of NO20023510L publication Critical patent/NO20023510L/no
Publication of NO323607B1 publication Critical patent/NO323607B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Psychology (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører nye 1,3-dihydro-2H-indol-2-on-derivater i form av en venstredreiende isomer. Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling derav og farmasøytiske preparater inneholdende disse samt et medikament. Endelig vedrører oppfinnelsen en mellomprodukt-forbindelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har affinitet for og selektivitet mot Vlbreseptorene eller mot både Vlbog Vla reseptorene til arginin-vasopressin (AVP).
AVP er et hormon som er kjent for dets antidiuretiske
virkning og dets effekt med hensyn til å regulere arterie-trykk. Det stimulerer en rekke reseptortyper: Vx(Vla, Vlb), V2. Disse reseptorer er spesielt lokalisert i leveren, blodkarene (koronar, renal og cerebral), blodplatene, nyrene, uterus, binyrene, pankreas, sentralnervesystemet og hypofysen. AVP utviser således kardiovaskulær, hepatisk, pankreatisk, antidiuretisk og plate-aggregerende effekter og effekter på sentralnervesystemet og det perifere nervesystem, og på uterusområdet.
Lokalisering av de forskjellige reseptorer er beskrevet i:
S. Jard et al., Vasopressin and oxytocin receptors: an overview, i Progress in Endocrinology, H. Imura and K. Shizurne ed., Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188,
såvel som i de etterfølgende artikler: J. Lab. Clin. Med., 1989, 111,(6), 617-632 og Farmacol. Rev., 1991, 11(1), 73-
108.
Mere spesielt er AVP Vlareseptorene lokalisert i en rekke perifere organer og i hjernen. De er blitt klonet i rotter og mennesker og de regulerer de fleste av de kjente effekter til AVP, plateaggregering, uterine kontraksjoner, kontrak-sjonen av blodkar, sekresjon av aldosteron, kortisol, CRF (kortikotropin-frigivende faktor) og adrenokortikotropt hormon (ACTH), hepatisk glykogenolyse, celleproliferasjon og de viktigste sentraleffekter av AVP (hypotermi, minne, osv.). Vlbreseptorene ble initialt identifisert i adenohypofysen til forskjellige dyrearter (rotter, griser, kveg, sauer osv.), inkluderende mennesker (S. Jard et al., Mol. Farmacol., 1986, 2ø_, 171-177; Y. Arsenijevic et al., J. Endocrinol., 1994, 141, 383-391; J. Schwartz et al., Endocrinology, 1991, 12Å(2), 1107-1109; Y. De Keyser et al., FEBS Letters,1994, 356f 215-220) hvor de stimulerer frigivelsen av adrenokortikotropt hormon via AVP og forsterker effektene av CRF på frigivelsen av ACTH (G.E. Gillies et al., Nature, 1982, 299. 355). I hypotalamus, induserer Vlbreseptorene også en direkte frigivelse av CRF (Neuroendocrinology, 1994, ££, 503-508) og er, i disse forskjellige henseender, involvert i stress-situasjoner.
Disse Vlbreseptorer er blitt klonet i rotter, mennesker og mus (Y. De Keyser, FEBS Letters, 1994, 2££, 215-220; T. Sugimoto et al., J. Biol. Chem. 1994, 269 (43). 27088-27092; M. Saito et al., Biochem.Biofys. Res. Commun., 1995, 212(3), 751-757;S.J. Lolait et al., Heurobiology, 1996, 52»6783-6787;M.A. Ventura et al., Journal of MolecularEndocrinology, 1999, 22/251-260) og forskjellige studier (in situ hybridisering, PCR [polymerasekjedereaksjon], osv.) viser den allment utbredte tilstedeværelse av disse reseptorer i forskjellige sentrale vev (spesielt hjerne, hypotalamus og adenohypofyse) og perifere vev (nyre, pankreas, binyrer, hjerte, lunger, tarm, mage, lever, mesenterium, blære, thymus, milt, uterus, retina, thyreoidea, osv.) og i visse tumorer (hypofyseturnor, pulmonal tumor osv.) som foreslår en omfattende biologisk og/eller patologisk rolle for disse reseptorer og en potensiell involvering i forskjellige sykdommer.
Som et eksempel har studier i rotter vist at AVP regulerer den endokrine pankreas via Vlbreseptorene, ved å stimulere sekresjonen av insulin og glukagon (B. Lee et al., Am. J. Fysiol. 269 (Endocrinol. Metab. 32): E1095-E1100, 1995) eller produksjon av katekolaminer i medulla adrenalis som er stedet for en lokal syntese av AVP (E. Grazzini et al., Endocrinology, 1996, 137(a). 3906-3914). Således, i det sistnevnte vev, menes AVP å ha en avgjørende rolle, via disse reseptorer, i visse typer av adrenale feokromocytomer som utskiller AVP og derved induserer en forsinket produksjon av katekolaminer som er årsaken til hypertensjon og som er resistente mot angiotensin II-reseptorantagonister og mot konversjonsenzyminhibitorer. Den adrenale korteks er også rik på Vlareseptorer involvert i produksjonen av glukokortikoider og mineralokortikoider (aldosteron og kortisol). Via disse reseptorer, kan AVP (i sirkulasjonen eller syntetisert lokalt) indusere en produksjon av aldosteron med en effektivitet som er sammenlignbar med den til angiotensin II (G. Guillon et al., Endocrinology, 1995, 136 f31, 1285-1295). Kortisol er en kraftig regulator for produksjon av ACTH, stresshormonet.
Nylige studier har også vist at binyrene er i stand til direkte frigivelse av CRP og/eller ACTH via aktiveringen av Vlbog/eller Vlareseptorene som bæres av medularcellene (G. Mazzocchi et al., Peptides, 1997, 1BJ2), 191-195; E. Grazziniet al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, £4.(6}, 2195-2203).
Vlbreseptorene er også betraktet som en markør for ACTH-sekresjonstumorer slik som visse pituitære tumorer, visse bronkialkarsinomer (SCLC ["small lung cell cancers"]), pankreas-, binyre- og thyreoideakarsinomer, som i visse tilfeller induserer Cushing's syndrom (J. Bertherat et al., Eur. J. Endocrinol., 1996, 135. 173; G.A. Wittert et al., Lancet, 1990, 335. 991-994; G. Dickstein et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 1996, 51(8), 2934-2941). Med hensyn til Vlareseptorene, er de en mere spesifikk markør for "small cell lung cancers" (SCLC) (P.J. Woll et al., Biochem. Biofys. Res. Commun., 1989, 1£A(1) , 66-73). Således er forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse åpenbare diagnostiske verktøy og gir en ny terapeutisk tilnærming i proliferasjon og deteksjon av disse tumorer, selv ved et tidlig stadium (radioaktiv merking, SPECT ("single photon emission computed tomography"), PET scan ("positron emission tomography scanner")).
Den overveldende tilstedeværelsen av Vlbreseptormessenger i mage og tarm foreslår en involvering av AVP via denne reseptor på frigivelsen av gastrointestinalhormoner som kolecystokinin, gastrin eller sekretin (T. Sugimoto et al.,Holecular cloning and funetiona1 expression of Vlbreceptor gene, in Neurohypophysis: Recent Progress of Vasopressin and Oksytocin Research; T. Saito, K. Kurokawa and S. Yoshida ed., Elvesier Science, 1995, 409-413).
1,3-dihydro-2H-indol-2-on derivativer er blitt beskrevet i visse patentsøknader som arginin-vasopressin-reseptorligander og/eller oksytocinreseptorligander, hvor følgende patentsøk-nader skal nevnes: WO 93/15051, EP-A-0 G36 608, EP-A-0 636 609, WO 95/18105, WO 97/15556 og WO 98/25901.
Ingen ikke-peptidforbindelse med affinitet for og selektivitet mot Vlbreseptorene eller samtidig for og mot både Vlbog Vlareseptorene av arginin-vasopressin er til nå kjent.
Nye 1,3-dihydro-2H-indol-2-on derivativer er nå blitt funnet som har affinitet for og selektivitet mot Vlbreseptorene eller for og mot både Vlbog Vlareseptorene av arginin-vasopressin.
Disse forbindelser kan anvendes for fremstillingen av medisinske produkter som er anvendbare for behandling eller forebygging av en hvilken som helst patologi hvor arginin-vasopressin og/eller Vlbreseptorene eller både Vlbreseptorene og Vlareseptorene er involvert, særlig i behandling eller forebygging av lidelser i det kardiovaskulære system, f.eks. hypertensjon, i sentralnervesystemet, f.eks. stress, angst, depresjon, obsessiv-kompulsiv lidelse og panikkanfall, i renalsystemet, i det gastriske system såvel som i behandling av småcellet lungecancere, av obesitas, av type II diabetes, av insulinresistens, av hypertriglyseridemi, av aterosklerose, av Cushings syndrom, av en hvilken som helst patologi som følge av stress og kroniske stresstilstander.
I henhold til ett av aspektene vedrører således den foreliggende oppfinnelse en forbindelse i form av en venstredreiende isomer, som er kjennetegnet ved at den har formel (Ia) :
hvori:
Rx representerer et kloratom, et metylradikal eller et
trifluormetoksyradikal,
R2representerer et hydrogenatom eller er i stilling -6-på indol-2-on og representerer et kloratom,, et metylradikal, et metoksyradikal eller et trifluormetylradikal, R3representerer et kloratom, et fluoratom, et metoksyradikal eller et etoksyradikal,
R4representerer et hydrogenatom eller er i stilling -3-eller -4- på fenylringen og representerer et fluoratom
eller et metoksyradikal,
eller R4er i stilling -3- på fenylringen og representerer
sammen med R3et metylendioksyradikal,
R5representerer et dimetylaminoradikal eller et metoksyradikal ,
R6representerer et hydrogenatom, et metylradikal, et etylradikal, et tert-butyloksykarbonylmetylradikal, et karboksymetylradikal, et [[2-hydroksy-1-{hydroksymetyl) -1-metyletyl]amino]karbonylmetylradikal, et (1-piperazinyl)-karbonyImetylradikal, et (4-morfblinyl)karbonylmetyl-radikal, et 3-(4-morfolinyl)propanoylradikal,
R7er i stilling -2- på fenylringen og representerer et
metoksyradikal,
R8representerer et metoksyradikal,
og saltene derav med mineralsyrer eller organiske syrer, og solvatene og/eller hydratene derav.
Forbindelsene med formel (Ia) inneholder minst 3 asymmetriske karbonatomer, idet karbonatomet som bærer substituenten CORshar (S) konfigurasjon, og karbonatomet som bærer substituenten 0R6har (R) konfigurasjon.
Saltene fremstilles generelt med farmasøytiske aksepterbare syrer, men saltene av andre syrer som er anvendbare for rensing eller isolering av forbindelsene med formel (Ia) utgjør også en del av oppfinnelsen. De farmasøytiske aksepterbare salter av forbindelsene med formel (Ia) er f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, hydrogensulfat, dihydrogenfosfat, metansulfonat, benzensulfonat, naftalensulfonat, para-toluensulfonat, maleat, fumarat, succinat, citrat, acetat, glukonat eller oksalat.
De etterfølgende forbindelser: (2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2- metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isotner,
(2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3- (2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-metoksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer,
(2S,4R)-1-[5-klor-3-(2-klorfenyl)-1-[(2,4-dimetoksyfenyl) sulfonyl]-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl] -4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer,
(2S,4R)-1-[5-klor-3-(2-klorfenyl)-l-[{2,4-dimetoksyfenyl) sulfonyl] -6-metoksy-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl] -4-metoksy-N,KT-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer,
(2S,4R)-1-[5-metyl-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer,
(2S,4R)-1-[5-trifluormetoksy-l-[(2,4-dimetoksyfenyl) sulfonyl]-3-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indo1-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer,
(2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer,
(2S,4R)-1-[3-(2-klorfenyl)-1-[(2,4-dimetoksyfenyl) sulfonyl]-5,6-dimetyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3 -yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer,
(2S,4R)-l-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2,3-dimetoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-metoksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer,
(2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoksyfenyl)-6-trifluormetyl-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-metoksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer,
(2S,4R)-1-[6-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoksyfenyl)-5-metyl-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-metoksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer,
(2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3- (2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-etoksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer,
(2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2,3-dimetoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer,
(2S,4R) -1- [5,6-diklor-3- (2-klorfenyl) -l- [ (2,4-dimetoksyfenyl) sulfonyl]-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl] -4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer,
metyl-(2S,4R)-1- [5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-metoksy-2-pyrrolidinkarboksylat, venstredreiende isomer,
metyl-(2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl] -4-metoksy2-pyrrolidinkarboksylat, venstredreiende isomer,
(2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2-etoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer,
(2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2,3-difluorfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer,
(2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2,4-dimetoksyfenyl) -2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer,
(2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(1,3-benzodioksol-4-yl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer,
(2S,4R)-1-[5,6-diklor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer,
tert-butyl-2-[[(3R,5S)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl )sulfonyl]- 3 -(2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-5-[(dimetylamino)karbonyl]-3-pyrrolidinyl]oksy]acetat, venstredreiende isomer,
2-[[(3R,5S)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-5-[(dimetylamino)karbonyl]- 3-pyrrolidinyl]oksy]eddiksyre, venstredreiende isomer,
(2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-[2-[[2-hydroksy-1-(hydroksymetyl)-l-metyletyl] amino]-2-oksoetoksy]-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer,
(2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl] -N,N-dimetyl-4-[2-okso-2-{1-piperazinyl)etoksy]-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer,
(2S,4R)-1-[[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-N,N-dimetyl-4-[2-okso-2-(4-morfolinyl)etoksy]-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer,
(3R,5S)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-5-
[ (dimetylamino) karbonyl] -3-pyrrolidinyl-3- (4-morfolinyDpropanoat, venstredreiende isomer,
såvel som de mulige salter derav med mineralsyrer eller organiske syrer, og solvatene og/eller hydratene derav, er særlig foretrukne.
I henhold til et annet aspekt vedrørende den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (Ia), eventuelle salter derav med mineralsyrer eller organiske syrer og solvater og/eller hydrater derav, som er kjennetegnet ved at:
en forbindelse med formel:
hvori karbonatomet som bærer substituent 0R6har (R) - konfigurasjonen, R1( R2, R3, R4, R5og R6er som definert for den venstredreiende isomer-forbindelse med formel (Ia) som angitt over, reageres i nærvær av en base med et halogenid med formel:
hvor R7og R8er som definert for den venstredreiende isomer-forbindelse med formel (Ia) som angitt over og Hal representerer et halogenatom.
Forbindelsen med formel (Ia) omdannes eventuelt til et salt derav med mineralsyrer eller organiske syrer.
Reaksjonen gjennomføres i nærvær av en sterk base, f.eks. et metallhydrid som natriumhydrid eller et alkalimetallalkoksyd som kalium-tert-butoksyd, i et vannfritt løsningsmiddel som N,N-dimetylformamid eller tetrahydrofuran og ved en temperatur mellom -70°C og +60°C. Reaksjonen gjennomføres foretrukket ved anvendelse av en forbindelse med formel (III) hvor Hal = Cl.
En forbindelse med formel (Ia) hvor R6representerer metyl eller etyl kan også fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (Ia) hvor R6representerer hydrogen med et metyl-eller etylhalogenid, i nærvær av en base som et metallhydrid, i et inert løsningsmiddel som N,N-dimetylformamid eller tetrahydrofuran i henhold til konvensjonelle metoder.
En forbindelse med formel (Ia) hvor R6representerer en gruppe -(CH2)-CO-R9hvor Rg representerer en hydroksylgruppe fremstilles foretrukket ved å hydrolysere en forbindelse med formel (Ia) hvor R6representerer en gruppe -{CH2)-CO-R9hvor R9representerer en tert-butyloksygruppe, i et surt medium ved anvendelse av en sterk syre som trifluoreddiksyre eller saltsyre i et løsningsmiddel som diklormetan eller dioksan og ved en temperatur mellom 0°C og romtemperatur.
En forbindelse med formel (Ia) hvor R6representerer en [[2-hydroksy-1- (hydroksymetyl) -l-metyletyl] amino] karbonyl-metylgruppe, en (1-piperazinyl)karbonylmetylgruppe eller en (4-morfolinyl)karbonylmetylgruppe fremstilles foretrukket ved å reagere en forbindelse med formel (Ia) hvor R6representerer en -CH2COOH-gruppe med 2-amino-2-metyl-l,3-propandiol, piperazin eller morfolin i henhold til konvensjonelle metoder for peptidkobling.
Forbindelsene med formel (Ia) som således oppnås kan deretter separeres fra reaksjonsmediet og renses i henhold til de konvensjonelle metoder f.eks. ved krystallisering eller kromatografi.
Forbindelsene med formel (Ia) som således oppnås isoleres i fri baseform eller saltform, i henhold til de konvensjonelle teknikker.
Når forbindelsene med formel (Ia) oppnås i den frie baseform gjennomføres saltdannelse ved behandling med den valgte syre i et organisk løsningsmiddel. Ved å behandle den frie base - som f.eks. er oppløst i en eter som dietyleter eller i en alkohol som 2-propanol eller i aceton eller diklormetan eller i etylacetat eller i acetonitril, med en oppløsning av den valgte syre i et av de ovennevnte løsningsmidler, oppnås det tilsvarende salt som isoleres i henhold til konvensjonelle teknikker.
Således fremstilles f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, trifluoracetat, hydrogensulfat, dihydrogenfosfat, metansulfonat, oksalat, maleat, succinat, futnarat, 2-naftalensulfonat, benzensulfonat, para-toluensulfonat, glukonat, citrat eller acetat.
På slutten av reaksjonen kan forbindelsene (Ia) isoleres i form av et salt derav, f.eks. hydrokloridet eller oksalatet, og i dette tilfellet kan den frie base om nødvendig fremstilles ved å nøytralisere det nevnte salt med en uorganisk eller organisk base,, som natriumhydroksyd eller trietylamin eller med- et alkalimetallkarbonat eller -bikarbonat som natrium- eller kaliumkarbonat eller -bikarbonat.
Forbindelsene med formel (II) fremstilles ved å reagere en 3-halo-1,3-dihydro-2H-indol-2-on forbindelse.med formel:
hvor Rx, R2, R3og R4er som definert for en forbindelse med formel (Ia) og Hal representerer et halogenatom, foretrukket klor eller brom, med en forbindelse med formel: <
hvor karbonatomet som bærer substienten 0Re har (R) - konfigurasjon og Rs og R6er som definert for en forbindelse med formel (Ia). Reaksjonen gjennomføres i nærvær av en base som diisopropyletylamin eller trietylamin, i et inert løsningsmiddel som diklormetan eller tetrahydrofuran eller en blanding av disse løsningsmidler og ved en temperatur mellom romtemperatur og løsningsmiddelets tiIbakeløpstemperatur.
Forbindelsene med formel (III) er kjente eller fremstilles ved hjelp av kjente metoder som dem omtalt i EP-B-0 469 984 og WO 95/18105. Forbindelsene med formel (III) kan f.eks. fremstilles ved å halogehere de tilsvarende benzensulfonsyrer eller salter derav, f.eks. natrium- eller kaliumsaltene derav. Reaksjonen gjennomføres i nærvær av et halogeneringsmiddel som fosforoksyklorid, tionylklorid, fosfortriklorid, fosfortribromid eller fosforpentaklorid, uten løsningsmiddel eller i et inert løsningsmiddel slik som ' halogenert hydrokarbon eller N,N-dimetylformamid og ved en temperatur mellom -10*C og 200°C. ;2,4-dimetoksybenzensulfonylklorid fremstilles i henhold til J. Am. Chem. Soc, 1952, 74_, 2008. 3,4 - dime toks yben zen-sulfonylklorid er kommersielt tilgjengelig eller fremstilles i henhold til J. Med. Chem., 1977, 2&(10), 1235--1239. ;Forbindelsene med formel (IV) er kjente og fremstilles i henhold til kjente metoder som dem omtalt i WO 95/18105. ;En forbindelse med. formel: ; hvor Rx, R2, R3og R4er som definert for en forbindelse med formel (Ia), omdannes f.eks. til en forbindelse med formel (IV) hvor Hal = Cl ved virkningen av tionylklorid i nærvær av en base som pyridin, i et inert løsningsmiddel som diklormetan og ved en temperatur mellom 0°C og romtemperatur. I henhold til et annet eksempel for fremstilling av forbindelsene med formel (IV) , omdannes en forbindelse med formel: ; hvor Rx, R2, R3og R4er som definert for en forbindelse med formel (Ia), til en forbindelse med formel (IV) ved hjelp av ' et halogeneringsmiddel som brom, i henhold til fremgangsmåten omtalt i Farm. Zh.(Kiev), 1976, 5, 30-33.';Forbindelsene-med formel (VI) er kjente og fremstilles i henhold til kjente metoder som dem omtalt i WO 95/18105. ;En forbindelse med formel - (VI). fremstilles f .eks. ved å reagere et lH-indol^,3-dionderivat med formel: ; J ;hvor Rx og R2er som definert for en forbindelse med formel (Ia), med et organbmagnesiumderivat méd formel: ; ; hvor R3og R4 .er som definert for en forbindelse med formel (Ia) og Hal representerer ét halogenatom, foretrukket brom eller jod, i et inert løsningsmiddel som tetrahydrofuran eller dietyleter. ;Det er også mulig å fremstille en forbindelse med formel (VI) hvor R3er som definert for en forbindelse med formel (Ia) og R4, som er annet enn hydrogen, er i stilling -3- på fenylringen, ved å reagere en forbindelse med formel: ; hvor R3er som definert for en forbindelse med formel (Ia) og R4er i stilling -2- på fenylringen, med et litiumderivat som n-butyllitium, og det litiumholdige mellomprodukt som således oppnås reageres deretter med en forbindelse med formel (VIII). Reaksjonen gjennomføres i et løsningsmiddel som dietyleter, tetrahydrofuran eller heksan eller en blanding av disse løsningsmidler, med en temperatur på mellom -70°C og romtemperatur. ;lH-indol-2,3-dionderivatene (VIII) er kommersielt tilgjengelige eller fremstilles i henhold til metodene som er omtalt i Tetrahedron Letters, 1998, 3_9_, 7679-7682; Tetrahedron Letters, 1994, 3_5_, 7303-7306; J. Org. Chem., 1977, 12(8), 1344-1348; J. Org. Chem., 1952, 12, 149-156; J. Am. Chem. Soc, 1946, £&, 2697-2703; Organic Synt he ses, 1925, Y, 71-74 and Advances in Heterocyclic Chemistry, A.R. ;Katritzky and A.J. Boulton, Academic Press, New York, 1975, 11, 2-58. ;Organomagnesiuraderivatene (IX) fremstilles i henhold til de konvensjonelle metoder som er velkjent for fagkyndige på området. ;Forbindelsene med formel (XVII) er kjente eller fremstilles i henhold til kjente metoder. ;En forbindelse med formel (VI) kan også fremstilles ved luftoksydasjon av en forbindelse med formel (VII) i nærvær av en base som natriumhydrid eller i nærvær av dimetyldisulfid. ;Spesielt kan forbindelsene med formel (VI) hvor R3= ( Cx-C2)alkoksy og R4= H, eller<R>3<=>R4= metoksy hvor R4er i stilling -3- på fenylringen, R2er annet enn et kloratom og Rx er som definert for en forbindelse med formel (Ia), fremstilles ved hjelp av den etterfølgende prosedyre som beskrevet i reaksjonsskjerna 1. ; I trinn al i reaksjonsskjema 1 reageres først en forbindelse med formel (X) med et litiumderivat som n-butyllitium i fravær eller nærvær av en base som N,N,N',N'-tetrametylendiamin, og det litiumholdige mellomprodukt som således oppnås reageres deretter med dietyloksalat til gi forbindelsen med formel (XI). Reaksjonen gjennomføres i et inert løsningsmiddel som dietyleter, tetrahydrofuran eller heksan eller en blanding av disse løsningsmidler og ved en temperatur mellom -70°C og romtemperatur. ;I trinn b_l reageres først en forbindelse med formel (XII) med to ekvivalenter av et litiumderivat som tert-butyllitium og det litiumholdige mellomprodukt som således oppnås reageres deretter med forbindelsen med formel (XI) til å gi den forventede forbindelse med formel (VI). Reaksjonen gjennomføres i et inert løsningsmiddel som dietyleter, tetrahydrofuran eller pentan eller en blanding av disse løsningsmidler og ved en temperatur mellom -70°C og romtemperatur. ;Forbindelsene med formel (X) er kommersielt tilgjengelige eller syntetiseres konvensjonelt. ;Forbindelsene med formel (XII) fremstilles ved å reagere de tilsvarende anilinderivater med di-tert-butyldikarbonat i henhold til de konvensjonelle metoder. ;Forbindelsene med formel (VII) er kjente og fremstilles i henhold til kjente metoder som dem omtalt i WO 95/18105 eller i J. Org. Chem., 1968, 22., 1640-1643. ;Forbindelsene med formel (V) hvor R5representerer metoksy og R6= H er kommersielt tilgjengelige. ;Forbindelsene med formel (V) hvor R5representerer metoksy og R6er (C1-C2)alkyl er kjente eller fremstilles i henhold til kjente metoder som dem omtalt i J. Med. Chem., 1988, 3_1, 875-885 ved å starte med (2S, 4R)-4-hydroksypyrrolidin-2-karboksylsyre som er beskyttet på pyrrolidinets nitrogenatom. Forbindelsene med formel (V) hvor R5er en dimetylaminogruppe og R6er H eller (C-l-Cj) alkyl fremstilles i henhold til det etterfølgende reaksjonsskjema 2 hvor Pr representerer en N-beskyttende gruppe, særlig behzyloksykarbonyl eller tert-butoksykarbonyl. ; I trinn s2. i reaksjonsskjema 2 beskyttes nitrogenatomet i 4(R)-hydroksy-(S)-prolin i henhold til de konvensjonelle metoder for å oppnå en forbindelse med formel (XIII). Syren (XIII) reageres i trinn b_2 med dimetylamin i henhold til de konvensjonelle metoder for peptidkobling til å gi forbindelsen (XIV) som avbeskyttes i henhold til kjente metoder til å gi en forbindelse med formel (V) hvor R6= H. ;I trinn d2 kan forbindelse (XIV) reageres med et (C^-C2)alkylhalogenid i nærvær av en base som et metallhydrid eller et alkalimetallkarbonat eller jordalkalimetallkarbonat som K2C03eller Cs2C03, i et inert løsningsmiddel som tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid og ved en temperatur mellom 0°C og løsningsmiddelets tilbakeløps-temperatur til å gi en forbindelse (XV). ;Det er også mulig å gjennomføre reaksjonen av en forbindelse (XIV) med et (C1-C2) alkylhalogenid under betingelser med faseoverføringskatalyse, i nærvær av en base som et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd, og av en faseoverføringskatalysator slik som et substituert kvaternært ammoniumsalt, f.eks. tetrabutylammoniumhydrogensulfat, i et inert løsningsmiddel som diklormetan eller benzen som en blanding med vann. ;Avbeskyttelse av den N-beskyttende gruppen i forbindelse (XV) gir i trinn e2 forbindelsene med formel (V) hvor R6= (Cx-C2)alkyl. ;I trinn £2. alkyleres alternativt hydroksylgruppen i forbindelsen (XIII) ved reaksjon med et [ Cx- C2) halogenid under betingelsene i trinn d2, og den således oppnådde syre (XVI) reageres i trinn gJ2 med dimetylamin i henhold til konvensjonelle metoder for peptidkobling til å gi forbindelse (XV). ;(2S,4R)-4-hydroksypyrrolidin-2-karboksylsyren er kommersielt tilgjengelige. ;Forbindelsene med formel (V) hvor R5representerer en dimetylaminogruppe eller metoksy og R6= -(CH2)-CO-R9hvor R9representerer en tert-butyloksygruppe fremstilles i henhold til reaksjonsskjerna 3 i det etterfølgende hvor Pr represen terer en N-beskyttende gruppe, særlig behzyloksykarbonyl eller tert-butoksykarbonyl. 1 trinn aj. i reaksjonsskjema 3 reageres en forbindelse med formel (XVIII),fremstilt som beskrevet over, med en forbindelse med formel Hal- (CH2) -COR9 hvor Hal representerer et halogenatom, foretrukket klor eller brom, og R9representerer tert-butyloksy. Reaksjonen gjennomføres under betingelsene som beskrevet over i trinn dJLi reaksjons skjema 2 for å gi en forbindelse (XIX). ;Avbeskyttelse av den N-beskyttende gruppe i forbindelse (XIX) gir i trinn b£ de forventede forbindelser (V). ;Forbindelsene med formel (V) hvor R5er som definert for en forbindelse med formel (Ia) og R6= -(CH2)-CO-R9hvor R9representerer hydroksyl fremstilles ved syrehydrolyse av en forbindelse med formel (XIX) hvor R9representerer en tert-butyloksygruppe og Pr representerer en benzyloksykarbonyl-gruppe. Reaksjonen gjennomføres ved å anvende en sterk syre som trifluoreddiksyre eller saltsyre i et løsningsmiddel som diklormetan eller dioksan og ved en temperatur mellom 0°C og romt emperatur. ;Avbeskyttelse av den N-beskyttende gruppen i henhold til de konvensjonelle metoder gir de forventede forbindelser (V). ;Forbindelsene med formel (V) hvor R5er som definert for en forbindelse med formel (Ia) og R6representerer en [[2-hydroksy-l- (hydrok syrne tyl) -l-me tyl etyl] amino] karbonylmetyl-gruppe, en (l-piperazinyl)karbonylmetylgruppe eller en (4- morfolinyl)karbonylmetylgruppe fremstilles ved å reagere en tilsvarende forbindelse hvor R6representerer en -CH2COOH-gruppe og hvor nitrogenatornet i pyrrolidinet er beskyttet, med 2-aminor2-metyl-l,3-propandiol,- piperazin eller morfolin i henhold til de konvensjonelle metoder for peptidkobling. ;Avbeskyttelse av den N-beskyttende gruppen i henhold til de konvensjonelle metoder gir de forventede forbindelser (V). ;Forbindelsene med formel (V) hvor R5' representerer en dimetylaminogruppe eller metoksy og R6representerer en 3-(4-morfolinyDpropanoylgruppe fremstilles i henhold til reaksjonsskjema 4 i det etterfølgende hvor Pr representerer en N-beskyttende gruppe, særlig benzyloksykarbonyl eller tert-butoksykarbonyl. ; I trinn aA i reaksjonsskjema 4 reageres en forbindelse med formel (XVIII) med en forbindelse med formel.Hal-CO-(CH2)2-Hal<1>hvor Hal og Hal<1>h<y>er uavhengig representerer et halogena tom., foretrukket klor eller brom. Reaksjonen gjennomføres i nærvær av en base som trietylamin eller diisopropyletylamin i et løsningsmiddel som diklormetan eller tetrahydrofuran og ved en temperatur mellom0°C og løsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur. ;I trinn b_4 gir reaksjonen av den således oppnådde forbindelse med formel (XX) med morfolin en forbindelse med formel (XXI). Reaksjonen gjennomføres i nærvær av en base som trietylamin eller N,N-diisopropyletylamin eller ved å anvende et overskudd av morfolin i et løsningsmiddel som diklormetan eller tetrahydrofuran og ved en temperatur mellom 0°C og løsnings-middelets tilbakeløpstemperatur. ;Avbeskyttelse av den N-beskyttende gruppen i forbindelse (XXI) gir i trinn c_4_ den forventede forbindelse med formel ;(V) . ;En forbindelse med formel (V) hvor R6representerer en 3-(4-morfolinyDpropanoylgruppe kan spesielt også fremstilles i henhold til det etterfølgende reaksjonsskjema 5 hvor Pr representerer en N-beskyttende gruppe, særlig benzyloksykarbonyl eller tert-butoksykarbonyl. ; I trinn a_5. i reaksjons skjema 5 reageres en forbindelse med formel (XVIII) med akryloylklorid under betingelsene beskrevet over i trinn ai i reaksjonsskjema 4, til å gi forbindelsen med formel (XXII). ;I trinn b_5. gir reaksjonen av forbindelse (XXII) med en forbindelse med morfolin en forbindelse med formel (XXIII). Reaksjonen gjennomføres i nærvær av ferriklorid i et løs-ningsmiddel som diklormetan og ved en temperatur mellom romtemperatur og løsningsmiddelets tilbakeløpstemperatur. ;Avbeskyttelse av den N-beskyttende gruppen i forbindelse (XXIII) gir i trinn cji den forventede forbindelse med formel ;(V) . ;Når det er ønskelig å fremstille en optisk ren forbindelse med formel (Ia), reageres foretrukket en optisk ren forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel (III) i henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. ;De optisk rene forbindelser med formel (II) fremstilles ved å reagere den racemiske forbindelse med formel (IV) med en optisk ren forbindelse med formel (V) etterfulgt av separasjon av blandingen av diastereoisomerer i henhold til de konvensjonelle metoder, f.eks. ved krystallisering eller kromatografi. ;Alternativt kan blandingen av diastereoisomerer av forbindelsen med formel (II) reageres med forbindelsen med formel (III) og den således oppnådde blanding av diastereoisomerer av forbindelsen med formel (Ia) kan separeres. ;Under et hvilket som helst trinn i fremstilling av forbindelsene med formel (Ia) eller mellomproduktforbindelsene med formel (II), (IV), (V) eller (VI), kan det være nødvendig og/eller ønskelig å beskytte de reaktive eller sensitive funksjonelle grupper som amin-, hydroksyl- eller karboksyl-gruppene tilstede på hvilke som helst av de berørte molekyler. Denne beskyttelse kan gjennomføres ved å anvende konvensjonelle beskyttelsesgrupper som dem beskrevet i Protective Groups in Organic Chemistry, J.P.W. McOmie, publisert av Plenum Press, 1973, i Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, publisert av John Wiley&Sons, 1991 eller i Protecting Groups, Kocienski P.J.,1994, Georg Thieme Verlag. Fjerningen av beskyttel-sesgruppene kan gjennomføres i et passende påfølgende trinn ved anvendelse av metoder som er kjent for de fagkyndige på området som ikke berører resten av de aktuelle molekyler. ;De N-beskyttende grupper som eventuelt anvendes er de konvensjonelle N-beskyttende grupper som er velkjent for de fagkyndige på området, som f.eks. tert-butoksykarbonyl, fluore-nylmetoksykarbonyl, benzyl, benzhydryliden eller benzyloksykarbonyl. ;Forbindelsene med formel (II) er nye og utgjør en del av oppfinnelsen.. ;Således, i henhold til et annet aspekt, vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel: ; hvori: ;karbonatomet som bærer substituent 0R6har (R)-konfigura- sjonen, ;R1#R2, R3, R4, Rs og R6er som definert for den venstredreiende isomer-forbindelse med formel (Ia), ;og saltene derav med mineralsyrer eller organiske syrer, i form av en optisk ren isomer eller i form av en blanding av diastereoisomerer. ;Saltene av forbindelsene med formel (II) omfatter dem med mineralsyrer eller organiske syrer som tillater en passende separasjon eller krystallisering av forbindelsene med formel (II) slik som hydroklorid, hydrobromid, oksalat, maleat, succinat, fumarat, citrat eller acetat'. ;Forbindelsene med formel (Ia) i det foregående omfatter også dem hvor ett eller flere hydrogen- eller karbonatorner er blitt erstattet med deres radioaktive isotop, f.eks. tritium eller karbon-14. Slike merkede forbindelser er anvendbare i metabolske eller farmakokinetiske forsøksstudier, i biokjemiske analyser som reseptorligander. ;Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har gjennomgått biokjemiske studier. ;Affiniteten til forbindelsene med formel (Ia) ifølge oppfinnelsen for arginin-vasopressin Vlbreseptorene ble bestemt in vitro ved å anvende metoden angitt av Y. De Keyser et al., Febs Letters, 1994, 356. 215-220. Denne metode omfatter å studere in vitro deplassering av tritiert arginin-vasopressin {[<3>H]-AVP) fra Vlbreseptorene tilstede på adenohypofysære eller cellemembranpreparater fra rotte eller menneske som bærer vlbreseptorene. Konsentrasjonene til forbindelsene ifølge oppfinnelsen som inhiberer 50% (IC50) av bindingen av det tritierte arginin-vasopressin er lave og strekker seg fraIO"<6>tilIO"<9>M, mere spesielt fra10"<7>til IO"<9>M. ;Affiniteten til forbindelsene med formel (Ia) ifølge oppfinnelsen for arginin-vasopressin Vlareseptorene ble bestemt in vitro ved å anvende metoden omtalt av M. Thibonnier et al., J. Biol. Chem., 1994, 269. 3304-3310. Denne metode omfatter in vitro studier av deplasseringen av tritiert arginin-vasopressin ([3H] -AVP) fra Vlareseptorene tilstede på celle- eller membranpreparater fra rotte eller menneske som bærer Vlareseptorene. Blant forbindelsene med formel (Ia) har noen også affinitet for arginin-vasopressin Vlareseptorene med ICS0verdier som strekker seg fraIO"<6>tilIO"<9>M, mere spesielt fraIO"<7>tilIO"<8>M. ;Affiniteten til forbindelsene med formel (Ia) ifølge oppfinnelsen for vasopressin V2reseptorene er også studert (metode omtalt av M. Birnbaumer et al., Nature (Lond.), 1992,357. 333-335). Forbindelsene som studeres har liten eller ingen affinitet for V2reseptorene. ;Forbindelser ifølge oppfinnelsen er særlig aktive prinsipper for farmasøytiske preparater, hvis toksisitet er kompatibel med deres anvendelse som medisinske produkter. ;Forbindelsene med formel (Ia) eller et farmasøytisk aksepterbart salt, solvat og/eller hydrat derav kan anvendes for fremstillingen av medisinske produkter egnet for å behandle en hvilken som helst patologi hvor arginin-vasopressin og/eller dets Vlbreseptorer eller både dets Vlbreseptorer og dets Vlareseptorer er involvert. ;Forbindelsene med formel (Ia) eller et farmasøytisk aksepterbart salt, solvat og/eller hydrat derav kan anvendes for fremstilling av medisinske produkter egnet for å behandle patologier i det kardiovaskulære system, i sentralnervesystemet, i det renale system eller i det gastriske system, såvel som småcellet lungecancer, obesitas, type II diabetes, insulinresistens, hypertriglyceridemi, aterosklerose, Cushings syndrom, alle stress-relaterte patologier og kroniske stresstilstander. ;Således kan forbindelse ifølge oppfinnelsen anvendes i mennesker eller dyr for å behandle eller forebygge en rekke vasopressinavhengige lidelser som kardiovaskulære lidelser, f.eks. hypertensjon, pulmonal hypertensjon, kardial insuffi-siens, myokardinfarkt eller koronar vasospasme, særlig hos røkere, Raynauds sykdom, ustabil angina og PTCA (perkutan transluminal koronar angioplasti), kardial iskemi, hemostase-lidelser, lidelser i sentralnervesystemet som migrene, cerebral vasospasme, cerebral hemoragi, cerebralt ødem, depresjon, angst, stress, obsessiv-kompulsiv lidelse, panikkanfall, psykotiske tilstander og hukommelseslidelser, lidelser i renalsystemet som renal vasospasme, renal korteks nekrose, nefrogenisk diabetes insipidus, lidelser i det gastriske system som gastrisk vasospasme, cirrhose i lever, ulcus, brekningspatologi, f.eks. kvalme som inkluderer kvalme forårsaket av kjemoterapi og reisesyke, diabetisk nefropati. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for å behandle lidelser i forbindelse med seksuell opptreden, og i kvinner kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes for å behandle dysmenoré eller prematur fødsel. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for å behandle småcellet lungecancere, hyponatremiske encefalopatier, pulmonalt syndrom,Héniéres sykdom, glaukom, katarakter, obesitas, type II diabetes, aterosklerose, insulinresistens, nypertriglyse-ridemi, i forbindelse med post-operativ behandling, særlig etter abdominal kirurgi. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for å behandle eller forebygge alle stressrelaterte patologier som tretthet og dens syndromer, ACTH-avhengige lidelser, kardial-lidelser, smerte, forandringer i gastrisk tømming, fekal ekskresjon (kolitt, irritabel tarm-syndom, Crohns sykdom), syresekresjon, hyperglykemi, immunsuppresjon, inflammatoriske prosesser (revmatoid artritt og osteoartritt), multiple infeksjoner, cancere, astma, psoriasis, allergier og forskjellige nevropsykiatriske lidelser som anorexia nervosa, bulimi, sinnstilstandslidelser, depresjon, angst, søvnfor-styrrelser, panikkanfall, fobier, tvangsforestillinger, smertepersepsjonslidelser, fibromyalgi, nevrodegenerative sykdommer (Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom, Huntingtons sykdom), avhengighet av en substans, hemoragisk stress, muskulære spasmer og hypoglykemi. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i behandling eller forebygging av kroniske stresstUstander som immundepresjon, fertilitets-lidelser og dysfunksjoner i hypothalamus-hypofyse-adrenal-aksen. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes som psykostimulerende midler og frembringer en økt våkenhet og emosjonell reaktivitet overfor omgivelsene og som gjør tilpasning dertil lettere. ;Forbindelsene med formel (Ia) i det foregående eller et far-masøytisk aksepterbart salt, solvat og/eller hydrat derav, kan anvendes i daglige doser fra 0,01 til 100 mg pr. kg kroppsvekt til pattedyret som skal behandles, foretrukket i daglige doser fra 0,1 til 50 mg/kg. I mennesker kan dosen foretrukket strekke seg fra 0,1 til 4000 mg pr. døgn, mere spesielt fra 0,5 til 1000 mg avhengig av alderen til det individet som behandles eller typen behandling: profylaktisk eller kurativ. ;For deres anvendelse som medisinske produkter administreres forbindelsene med formel (Ia) generelt i doseringsenheter. ;De nevnte doseringsenheter er foretrukket utformet i farma-søytiske preparater hvor det aktive prinsipp blandes med en eller flere farmasøytiske eksipienser. ;Således, i henhold til et annet aspekt, vedrører den foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat som inneholder, som aktivt prinsipp, en forbindelse med formel (Ia), farma-søytisk aksepterbare salter derav med mineralsyrer eller organiske syrer og farmasøytiske aksepterbare solvater og/eller hydrater derav. ;Oppfinnelsen vedrører også et medikament som er kjennetegnet ved at det består av en forbindelse med formel (Ia). ;I de farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen for oral, sublingval, inhalert, subkutan, intramuskulær, intravenøs, transdermal, lokal eller rektal administrering, kan de aktive prinsipper administreres i enhetsadministreringeformer, blandet med konvensjonelle farmasøytiske bærere, til dyr og mennesker. De passende enhetsadministreringsformer omfatter orale former som tabletter, gelkapsler, pulvere, granuler og orale oppløsninger eller suspensjoner, sublingvale og bukkale administreringsformer, aerosoler, topiske administreringsformer, implantater, subkutane, intramuskulære, intravenøse, intranasale eller intraokulære administreringsformer og rektale admini streringsformer. ;Når et fast preparat fremstilles i form av tabletter eller gelkapsler, tilsettes en blanding av farmasøytiske eksipienser som kan være sammensatt av fortynningsmidler som f.eks. laktose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, dikalsium-fosfat, bindemidler som f.eks. polyvinylpyrrolidon eller hydroksypropylmetylcellulose, desintegrasjonsmidler som tverrbundet polyvinylpyrrolidon eller tverrbundet karboksy-metylcellulose, flytemidler som silika, talkum, smøremidler som magnesiumstearat, stearinsyre, glyseryltribehenat eller natriumstearylfumarat til det aktive prinsipp, som eventuelt kan være mikronisert. ;Puktemidler eller surfaktanter som natriumlaurylsulfat, polysorbat 80 og poloksamer 188 kan tilsettes til formuleringen. Tablettene kan fremstilles ved hjelp av forskjellige teknikker, direkte tablettering, tørrgranulering, våtgranulering eller varmsmelting. Tablettene kan være enkle eller sukkerbelagte, (f.eks. belagt med sukrose) eller belagt med forskjellige polymerer eller andre passende materialer. Tablettene kan ha en umiddelbar, utsatt eller forsinket frigivelse ved dannelse av polymer-matrikser eller ved å anvende spesifikke polymerer i film-belegget. ;Gelkapslene kan være harde eller myke og filmbelagte eller behandlet på annen måte for å ha umiddelbar, vedvarende eller utsatt aktivitet (f.eks. via en enterisk form). De kan ikke bare inneholde en fast formulering som er utformet som beskrevet over for tablettene, men også flytende eller halv-faste formuleringer. ;Et preparat i form av en sirup eller eliksir kan inneholde det aktive prinsipp sammen med et søtningsmiddel, foretrukket et kalorifritt søtningsmiddel, metylparaben eller propylpara-ben som et antiseptisk middel såvel som et smaksstoff og et passende fargestoff. ;De vanndispergerbare pulvere eller granuler kan inneholde det aktive prinsipp som en blanding med dispergeringsmidler, fuktemidler eller suspensjonsmidler som polyvinylpyrrolidon, såvel som med søtningsmidler eller smaksforsterkere. ;For rektal administrering anvendes stikkpiller som fremstilles med bindemidler som smelter ved rektumtemperatur, f.eks. kakaosmør eller polyetylenglykoler. ;Vandige suspensjoner, isotoniske saltoppløsninger eller sterile injiserbare oppløsninger som inneholder farmakologisk kompatible dispergeringsmidler og/eller solubiliserings-midler, f.eks. propylenglykol, anvendes for parenteral, intranasal eller intraokulær administrering. ;Således, for å fremstille en vandig oppløsning for intravenøs injeksjon, kan et ko-løsningsmiddel som f.eks. en alkohol som metanol eller en glykol som polyetylenglykol eller propylenglykol, og en hydrofil surfaktant som polysorbat 80 eller poloksamer 188 anvendes. For å fremstilles en oljeaktig oppløsning for intramuskulær injeksjon, kan det aktive prinsipp oppløses med et triglyserid eller en glyserolester. ;Kremer, salver, geler, øyedråper og sprayer kan anvendes for lokal administrering. ;Plastere i flerlagsform eller i en form med et reservoar hvor det aktive prinsipp kan være i alkoholisk oppløsning, og sprayer kan anvendes for transdermal administrering. ;En aerosol inneholdende f.eks. sorbitantrioleat eller olein-syre såvel som triklorfluormetan, diklorfluormetan, diklor-tetrafluoretan, freon-substitutter eller en hvilken som helst annen biologisk kompatibel drivgass anvendes for administrering ved inhalasjon, og et system som inneholder det aktive prinsipp alene eller kombinert med en eksipiens, i pulver-form, kan også anvendes. ;Det aktive prinsipp kan også være i form av et kompleks med et cyklodekstrin, f.eks. oe,p,y~cyklodekstrin eller 2-hydroksypropyl-p-cyklodekstrin. ;Det aktive prinsipp kan også formuleres i form av mikro-kapsler eller mikrokuler, eventuelt med en eller flere bærere eller tilsetningsmidler. ;Blant formene med vedvarende frigivelse som er anvendbare i tilfellet av kroniske behandlinger, er det mulig å anvende implantater. Disse kan fremstilles i form av en oljesus-pensjon eller i form av en suspensjon av mikrokuler i et isotonisk medium. ;I hver doseringsenhet er det aktive prinsipp med formel (Ia) tilstede i mengder som er forbundet med de anbefalte daglige doser. Generelt er hver doseringsenhet passende tilpasset i henhold til den planlagte dosering og administreringstype, f.eks. tabletter, gelkapsler o.l., porsjonspakker, ampuller, siruper o.l., og dråper, slik at en slik doseringsenhet inneholder fra 0,1 til 1000 mg aktivt prinsipp, foretrukket fra 0,5 til 250 mg som skal administreres fra 1 til 4 ganger daglig. ;Skjønt disse doseringer er eksempler på gjennomsnittsitua-sjoner, kan der være spesialtilfeller hvor høyere eller lavere doseringer er passende. I henhold til vanlig praksis, bestemmes doseringen som er passende for hver pasient av legen i henhold til administreringsmåte, alder, vekt og respons hos nevnte pasient. ;Preparatene ifølge oppfinnelsen kan inneholde, sammen med forbindelsene med formel (Ia), eller et farmasøytisk aksepterbart salt, solvat og/eller hydrat derav, andre aktive prinsipper som kan være anvendbare i behandlingen av lidels-ene eller sykdommene som nevnt over. ;Farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen kombinert med en forbindelse som virker på CRF reseptorene kan således fremstilles. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for å fremstille preparater for veterinærbruk. ;Fremstillinger og eksempler i det etterfølgende illustrerer oppfinnelsen. ;De etterfølgende forkortelser anvendes i fremstillingene og i eksemplene: ;Eter: dietyleter ;Iso-eter: diisopropyleter ;DMF: N,N-dimetylformamid ;THF: tetrahydrofuran ;DCM: diklormetan ;EtOAc: etylacetat ;DIPEA: diisopropyletylamin ;TFA: trifluoreddiksyre ;Boe: tert-butoksykarbony1 ;Cbz: benzyloksykarbonyl ;BOP: benzotriazol-l-yloksytris(dimetylamino)-fosfoniumheksa-fluorfosfat ;DCC: 1,3-dicykloheksylkarbodiimid ;HOBT: 1-hydroksybenzotriazolhydrat ;PS-Trisamine: tris(2-aminoetyl)aminpolystyren 1% tverrbundet via divinylbenzen, inneholdende 3,62 mmol aminfunksjon pr. gram resin, solgt av Argonaut Technologie. ;smp.: smeltepunkt ;RT: romtemperatur ;b.p.: kokepunkt ;HPLC: høyytelsesvæskekromatografi ;Spektra for kjernemagnetisk resonans {<X>H NMR) måles ved 200 MHz i DMSO-d6, ved anvendelse av toppen for DMS0-d6som referanse. De kjemiske skift 6 er uttrykt i deler pr. million (ppm). Signalene som observeres uttrykkes som følger: s: singlett, bs: bred singlett, d: dublett, dd: dobbel dublett, t: triplett, q: kvartett, m: uoppløst topp, mt: multiplett. ;Massespektrene indikerer verdien MH<+>. ;FREMSTILLINGER ;Fremstilling av forbindelsene med formel (IV) ;Fremstilling l.i ;3,5-diklor-3-(2-metoksyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on ;(IV): Rx = Cl, R2= H, R3= OCH3, R4= H, Hal = Cl ;A) 5-klor-3-hydroksy-3-(2-metoksyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2- on ;Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren omtalt i WO 95/18105. En oppløsning av 2-metoksyfenylmagnesiumbromid fremstilles fra 16 g magnesium i 35 ml eter og fra en oppløsning av 124 g l-brom-2-metoksybenzen i 175 ml eter. Denne oppløsning tilsettes dråpevis, under en argonatomsfære, til en blanding av 30 g 5-klor-lH-indol-2,3-dion i 250 ml THP, som på forhånd er avkjølt i et isbad, og blandingen får stå med omrøring mens temperaturen får vende tilbake til romtemperatur. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur, helles reaksjonsblandingen sakte inn i en mettet NH4C1 oppløsning og THF avdampes under vakuum. Det dannede presipitat rotasjonsfiltreres av og vaskes med isoeter. 42 g av det forventede produkt oppnås og anvendes i neste trinn uten ytterligere rensing. ;B) 3,5-diklor-3-(2-metoksyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on ;Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyrene omtalt iWO 95/18105. En blanding av 12,71 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 105 ml DCM avkjøles til 0°C og 5,3 ml pyridin tilsettes etterfulgt av 4,9 ml tionylklorid. Etter omrøring i 30 min. tilsettes vann til reaksjonsblandingen og DCM avdampes under vakuum. Det dannede presipitat rotasjonsfiltreres av, vaskes tre ganger med vann og deretter tre ganger med isoeter og tørkes. 13,66 g av det forventede produkt oppnås og anvendes uten ytterligere rensing. ;Fremstilling 1.2 ;3- brom-5-klor-3-(2-klorfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV) : Rx = Cl, R2= H, R3= Cl, R4= H, Hal s Br ;Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyrene omtalt i WO 95/18105 i trinn A), B) og C) i fremstilling 2. ;Fremstilling 1.3 ;3-klor-5-metyl-3-(2-metoksyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV) : Rx = CH3, R2= H, R3= OC<H>3, R4= H, Hal = Cl ;A) 5-metyl-3-hydroksy-3-(2-metoksyfenyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-on ;En oppløsning av 2-metoksyfenylmagnesiumbromid fremstilles fra 6,8 g magnesium i 15 ml THF og fra en oppløsning av 52,5 g 1-brom-2-metoksybenzen i 75 ml THF. Denne oppløsning tilsettes dråpevis ved romtemperatur, under en argonatmosfære, til en blanding av 8,9 g 5-metyl-lH-indol-2,3-dion i 80 ml THF og oppvarmes deretter med tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes en mettet NH4C1 oppløsningen til reaksjonsblandingen, den oppnådde blanding ekstraheres 3 ganger med EtOAc og de kombinerte organiske faser vaskes to ganger med vann og en mettet NaCl oppløsning, og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet konsentreres delvis. Det dannede presipitat rotasjonsfiltreres av til å gi 9 g av det forventede produkt. ;B) 3-klor-5-metyl-3-(2-metoksyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on ;En blanding av 2 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 15 ml DCM avkjøles til 0°C og 0,82 ml pyridin tilsettes etterfulgt av 0,76 ml tionylklorid. Etter omrøring i 20 min tilsettes vann til reaksjonsmediet og DCM avdampes under vakuum. Den vandige fase ekstraheres med EtOAc og den organiske fase vaskes med vann, med en mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04, og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. 1,5 g av det forventede produkt oppnås etter krystallisering fra en DCM/iso-eterblanding. ;Fremstilling 1.4 ;3-klor-3-(2-metoksyfenyl)-5-trifluormetoksy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on ;(IV) : Rx s OCF3, R2= H, R3= OCH3, R4s H, Hal = Cl ;A) 3-hydroksy-3-(2-metoksyfenyl)-5-trifluormetoksy-l,3-dihydro-2H-indol-2-on ;En oppløsning av 2-metoksyfenylmagnesiumbromid fremstilles fra 1,9 g magnesium i 4 ml eter og fra en oppløsning av 14,54 g 1-brom-2-metoksybenzen i 21 ml eter. Denne oppløsning tilsettes dråpevis, under en argonatmosfære, til en blanding av5g trifluormetoksy-lH-indol-2,3-dion i 26 ml THF, som på forhånd var avkjølt i et isbad, og oppvarmes deretter ved tilbakeløpspunktet til eter i l time og 30 min. og avkjøles til romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles sakte inn i en mettet NH4Cl oppløsning og ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med 5% KjCO-j oppløsning, med vann og med en mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04, og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. 2,8 g av det forventede produkt oppnås. ;B) 3-klor-3-(2-metoksyfenyl)-5-trifluormetoksy-1,3-dihydro-2H-indol-2-on ;En blanding av 2 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 20 ml DCM avkjøles til 0°C, 0,7 g pyridin tilsettes etterfulgt av 1,05 g tionylklorid og blandingen omrøres i15 min. Reaksjonsblandingen konsentreres til et volum på 10 ml og denne oppløsning anvendes i denne form i fremstillinger 3.7 og 3.8. ;Fremstilling 1. 5 ;3, 5-diklor-3-(2-metoksyfenyl)-6-metyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-on ;(IV) : RL= Cl, R2= 6-CH3, R3= OCH3/ R4= H, Hal = Cl A) Etyl-2-(2-metoksyfenyl)-2-oksoacetat ;En oppløsning av 27 g l-brom-2-metoksybenzen i 270 ml eter avkjøles til -70°C og 90 ml av en 1,6 M oppløsning av n-butyllitium i pentan tilsettes dråpevis under en argonatmosfære og blandingen omrøres deretter i45 min.78ml dietyloksalat tilsettes raskt og blandingen omrøres mens temperaturen får vende tilbake til romtemperatur. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur tilsettes en mettet NH4C1 oppløsning til reaksjonsblandingen, fasene separeres ved henstand, den vandige fase ekstraheres med eter, de kombinerte organiske faser vaskes med vann, med en mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04, og løsningsmidlene avdampes under vakuum. Overskudd av dietyloksalat fjernes ved destillasjon under vakuum (kokepunkt = 87"C ved 2000 Pa). ;Det oppnådde produkt kromatograferes på silikagel ved eluering med en DCM/heksan blanding (50/50, volum/volum) og deretter med DCM. Det oppnådde produkt renses ved destillasjon under vakuum. 13 g av det forventede produkt oppnås, kokepunkt = 110°C ved 3 Pa. ;B) 5-klor-3-hydroksy-3-(2-metoksyfenyl)-6-metyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-on ;a) tert-butyl-4-klor-3-metylfenyl-karbamat ;En blanding av 10 g 4-klor-3-metylanilin og 15,26 g di-tert-butyldikarbonat i 50 ml dioksan omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum og resten kromatograferes på silikagel ved eluering med en gradient av DCM/heksan blanding fra (50/50, volum/volum) til (70/30, volum/volum). 5,6 g av det forventede produkt oppnås og anvendes uten ytterligere rensing. b) En oppløsning av 5 g tert-butyl-4-klor-3-metylfenylkarba-mat i 45 ml eter avkjøles til -70°C under en argonatmosfære,30ml av en1,5 M oppløsning av tert-butyllitium i pentan tilsettes dråpevis, blandingen omrøres i 1 time mens temperaturen får øke til -10°C og omrøres i 1 time og 45 min. ved -10°C. Reaksjonsblandingen avkjøles til -70°C, en oppløsning av 5 g av forbindelsen oppnådd i trinn A i 25 ml THF tilsettes dråpevis og blandingen omrøres i 1 time mens temperaturen får øke til -3 0°C og omrøres deretter over natten mens temperaturen vender tilbake til romtemperatur. En mettet Na4Cl oppløsning tilsettes til reaksjonsblandingen, THF avdampes, ;den oppnådde vandige fase ekstraheres 3 ganger med EtOAc, den organiske fase vaskes med vann, med en mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04, løsningsmiddelet avdampes delvis og det krystallinske produkt rotasjonsfiltreres av. 2,6 g av det forventede produkt oppnås, smp. = 254-256°C. ;C) 3,5-diklor-3-(2-metoksyfenyl)-6-metyl-1,3-dihydro-2H-indol-2- on ;En blanding av 1,25 g av forbindelsen oppnådd i trinn B i 20 ml DCM avkjøles til 0°C, 0,51 ml pyridin tilsettes etterfulgt av 0,47 ml tionylklorid og etter at temperaturen har returnert til romtemperatur omrøres blandingen i 1 time. Vann og DCM tilsettes til reaksjonsblandingen og, etter separering av fasene ved henstand, vaskes den organiske fase 4 ganger med vann, tørkes over Na2S04og konsentreres under vakuum til et volum på 20 ml og denne oppløsning anvendes i denne form i fremstillinger 3.9 og 3.10 eller 3.29. ;Fremstilling 1.6;3- klor-3-(2-klorfenyl)-5,6-dimetyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV) : RL= CH3, R2= 6-CH3, R3= Cl, R4= H, Hal = Cl A) N-(3,4-dimetylfenyl)-D,L-2-klormandelamid ;En blanding av 50 g 3,4-dimetylanilin og 76,5 g D,L-2-klormandelsyre i 250 ml l,2-diklorbenzen oppvarmes ved 227°C i 7 timer mens det dannede vann fjernes ved hjelp av et Dean- Stark apparat. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum til dens halve volum og krystalliseres ved romtemperatur. ;Det krystallinske dannede produkt rotasjonsfiltreres og vaskes med iso-eter. 89,42 g av det forventede produkt oppnås hvorav en prøve rekrystalliseres fra en DCM/iso-eter blanding, smp. = 172-173°C. ;B) 3-(2-klorfenyl)-5,6-dimetyl-l,3-dihydroindol-2-on ;100 ml 95% svovelsyre avkjøles til -10°C, 12 ml rykende svovelsyre (65% oleum) tilsettes dråpevis i løpet av 30 min. og blandingen omrøres mens temperaturen økes til +10°C. Blandingen avkjøles igjen til 0°C, 23,8 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn tilsettes porsjonsvis i løpet av10min. og den oppnådde blandingen omrøres mens temperaturen økes, idet temperaturen stabiliserer seg ved 29°C. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur helles reaksjonsblandingen på is og det dannede presipitat rotasjonsfiltreres av. Presipitatet oppløses i 1000 ml DCM og 200 ml THF, pH bringes til 2 ved å tilsette fast K2C03, denne blanding filtreres og filtratet konsentreres under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med en gradient av DCM/EtOAc/THF blanding fra (90/10/5, volum/volum/volum) til (80/2 0/5, volum/volum/volum). 7,72 g av forventede produkt oppnås, smp. = 231°C. ;C) 3-(2-klorfenyl)-3-hydroksy-5,6-dimetyl-l,3-dihydroindol-2-on ;0,65 g 60% natriumhydrid i olje tilsettes ved romtemperatur og under en argonatmosfære til en oppløsning av 4 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 70 ml THF. Etter gassutviklingen hadde opphørt tilsettes 1,7 ml dimetyldisulfid og en strøm av luft bobles inn i reaksjonsblandingen i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles inn i vann,THFkonsentreres under vakuum, den vandige fase ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med vann, med mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04, løsningsmiddelet konsentreres delvis under vakuum og det krystallinske produkt ;som dannes rotasjonsfiltreres av. 3,3 g av det forventede produkt oppnås, smp. = 251-253°C. ;D) 3-klor-3-(2-klorfenyl)-5,6-dimetyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-on ;En suspensjon av 1 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 7 ml DCM avkjøles til 0°C, 0,4 ml pyridin tilsettes etterfulgt av 0,37 ml tionylklorid og blandingen omrøres i 30 min. Reaksjonsblandingen fortynnes ved å tilsette 30 ml DCM, den organiske fase vaskes med 20 ml vann og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet konsentreres delvis under vakuum ved en temperatur under 40°C. Denne oppløsning anvendes i denne form i fremstillinger 3.11 og 3.12. ;Fremstilling 1.7 ;3,5-diklor-3-(2,3-dimetoksyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV) : Rx = Cl, R2= H, R3= 0CH3, R4= 3-OCH3, Hal = Cl A) Etyl 2-(2,3-dimetoksyfenyl)-2-oksoacetat ;En blanding av 27,6 g 1,2-dimetoksybenzen i 160 ml eter avkjøles til -40°C, 250 ml av en 1,6 M oppløsning av n-butyllitium i heksan tilsettes dråpevis og blandingen omrøres deretter i 24 timer mens temperaturen får vende tilbake til romtemperatur. Reaksjonsblandingen avkjøles til -20°C, 136 ml dietyloksalat tilsettes raskt og blandingen omrøres mens temperaturen får vende tilbake til romtemperatur. Etter omrøring i 30 min. ved romtemperatur helles reaksjonsblandingen inn i en mettet NH4C1 oppløsning, fasen separeres ved henstand, den vandige fase ekstraheres med eter, de kombinerte organiske faser vaskes to ganger med vann og tørkes over Na2S04og løsningsmidlene avdampes under vakuum. Overskudd av dietyloksalat fjernes ved destillasjon under vakuum (kokepunkt = 90°C ved 2400 Pa) . Det oppnådde urene produkt kromatograferes på silikagel ved eluering med en heptan/iso-eter blanding (90/10, volum/volum). 25 g av det forventede produkt oppnås og anvendes i det neste trinn uten ytterligere rensing. ;B) 5-klor-3-hydroksy-3-(2,3-dimetoksy-fenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on ;a) tert-butyl-4-k1orfenylkarbamat ;En blanding av 12,7 g 4-kloranilin og 22 g di-tert-butyldikarbonat i 60 ml dioksan omrøres ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i pentan og det dannede presipitat avfiltreres ved rotasjon og tørkes. 22,5 g av det forventede produkt oppnås. ;b) En blanding av 11,4 g tert-butyl-4-klorfenylkarbamat i 100 ml eter avkjøles til -4 0°C under en atmosfære av tørr nitrogen ;og 80 ml av en 1,5 M oppløsning tert-butyllitium i pentan tilsettes dråpevis og blandingen omrøres ved -20°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til -40°C, en oppløsning av 14 g av forbindelsen oppnådd i trinn Ai 50 ml THF tilsettes i løpet av 1 time og blandingen omrøres i 4 døgn ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles inn i en mettet NH4C1 oppløsning av det dannede presipitat avfiltreres ved rotasjon og tørkes. 10,2 g av det forventede produkt oppnås og anvendes i neste trinn uten ytterligere rensing. ;C) 3,5-diklor-3-(2,3-dimetoksyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on ;0,8 ml pyridin og deretter 1,2 ml tionylklorid tilsettes ved romtemperatur til en blanding av 2 g av forbindelsen oppnådd i trinn B i 50 ml DCM og blandingen omrøres inntil oppløsning er fullstendig. Reaksjonsblandingen vaskes med 1 N HC1 opp-løsning og deretter to ganger med vann og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med en DCM/EtOAc blanding (95/5, volum/volum). 1,2 g av det forventede produkt oppnås og anvendes uten ytterligere rensing. ;Fremstilling 1.8 ;3,5-diklor-3-(2-metoksyfenyl)-6-trifluormetyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on ;(IV) : % = Cl, R2= 6-CF3, R3= OCH3, R4= H, Hal = Cl ;A) 5-klor-3-hydroksy-3-(2-metoksyfenyl)-6-trifluormetyl-1,3-dihydro-2 H-indol-2-on ;a) tert-butyl-4-klor-3-trifluormetylfenylkarbamat ;Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren ;beskrevet i trinn B a) i fremstilling 1.5 fra 4-klor-3-trifluormetylanilin og di-tert-butyldikarbonat i dioksan. ;Det forventede produkt oppnås i form av en olje som solidifiserer, smp. = 90°C, ;b) En oppløsning av 4 g tert-butyl-4-klor-3-trifluormetyl-fenylkarbamat i 30 ml eter avkjøles til -70°C under en ;argonatmosfære og 22 ml av en 1,5 M oppløsning av tert-butyllitium i pentan tilsettes dråpevis og blandingen omrøres i 1 time mens temperaturen får øke til -10°C og omrøres i 2 timer og 30 min. ved -10°C. Reaksjonsblandingen avkjøles til -70°C, en oppløsning av 3,05 g av forbindelsen oppnådd i trinn A i fremstilling 1.5 i 15 ml THF tilsettes dråpevis og blandingen omrøres i l time mens temperaturen får øke til - 30°C og deretter i 16 timer mens temperaturen får vende tilbake til romtemperatur. En mettet NH4C1 oppløsning tilsettes til reaksjonsblandingen, eter og THF avdampes, den oppnådde vandige fase ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med vann, med en mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med DCM og deretter med en DCM/EtOAc blanding (90/10, volum/volum). 1,48 g av det forventede produkt oppnås etter krystallisering fra en iso-eter/heksanblanding, smp. = 230-23l°C. ;B) 3,5-diklor-3-(2-metoksyfenyl)-6-trifluormetyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-on ;En suspensjon av 1,3 g av forbindelsen oppnådd i trinn A i8ml DCM avkjøles til 0°C, 0,43 ml pyridin og deretter 0,4 ml tionylklorid tilsettes og blandingen omrøres i 15 min. Reaksjonsblandingen vaskes 3 ganger med vann, den organiske fase tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes delvis under vakuum ned til et volum på 10 ml. Denne oppløsning anvendes i denne form i fremstillinger 3.15 og 3.16. ;Fremstilling 1.9 ;3,5-diklor-3-(2-klorfenyl)-6-metoksy-l,3-dihydro-2H-indol-2-on ;(IV) : Rx = Cl, R2= 6-OCH3, R3= Cl, R4= H, Hal = Cl ;A) 4-klor-3-metoksyanilin ;En blanding av 36 g 2-klor-5-nitroanisol og Raney nikkel i150 ml MeOH og 200 ml THF hydrogeneres i et Parr-apparat i 4 timer ved 35°C og ved et trykk på 1,3 bar. Katalysatoren avfiltreres på celite og filtratet konsentreres under vakuum. 28 g av det forventede produkt oppnås og anvendes uten ytterligere rensing. ;B) N-(4-klor-3-metoksyfenyl)-D,L-2-klormandelamid ;En blanding av 28 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 33,13 D,L-2-klormande1syre i 128 ml 1,2-diklorbenzen oppvarmes ved 230°C i 4 timer mens det dannede vann fjernes ved hjelp av et Dean-Stark apparat. Reaksjonsblandingen konsentreres delvis under vakuum og etterlates for krystallisering. Det dannede krystallinske produkt avfiltreres ved rotasjon og vaskes med iso-eter. 40 g av det forventede produkt oppnås. ;C) 5-klor-3-(2-klorfenyl)-6-metoksy-l,3-dihydro-2H-indol-2-on40 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn tilsettes raskt til 550 g polyfosforsyre, blandingen oppvarmes deretter ved 60°C i 8 timer og omrøres over natten mens temperaturen får vende tilbake til romtemperatur. Is-vann tilsettes til reaksjonsblandingen og det dannede presipitat avfiltreres ved rotasjon og vaskes med vann. Presipitatet tas opp i EtOAc og etter oppslemming avfiltreres det hvite produkt ved rotasjon og vaskes med isoeter. 17,2 g av det forventede produkt oppnås, smp. = 243-247°C. ;D) 5-klor-3-(2-klorfenyl)-3-hydroksy-6-metoksy-l,3-dihydro-2H-indol-2-on ;2,56 g 60% natriumhydrid i olje tilsettes ved romtemperatur og under en argonatmosfære til en oppløsning av17,2 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 220 ml THF. Etter at gassutviklingen hadde opphørt tilsettes 6,85 g dimetyldisulfid, luft bobles inn i reaksjonsblandingen og blandingen omrøres ved romtemperatur i 72 timer. Vann tilsettes til reaksjonsblandingen, THF avdampes under vakuum, den gjenværende vandige fase ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med vann, med en mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Det oppnådde produkt oppløses i DCM, løsningsmid-delet konsentreres delvis, produktet får krystallisere og det krystallinske produkt som dannes avfiltreres ved rotasjon. ;6 g av det forventede produkt oppnås, ;smp. = 237-240°C. ;E) 3,5-diklor-3-(2-klorfenyl)-6-metoksy-l,3-dihydro-2H-indol-2-on ;En suspensjon av 1,5 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 20 ml DCM avkjøles i et isbad, 0,375 ml pyridin og deretter 0,33 ml tionylklorid tilsettes og blandingen omrøres i 30 min. På slutten av reaksjonen oppnås en suspensjon av det forventede produkt som har presipitert i DCM og denne suspensjon anvendes direkte i fremstillinger 3.17 og 3.18. ;Fremstilling 1.10 ;3,6-diklor-3-(2-metoksyfenyl)-5-metyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-on ;(IV) : Rx = CH3, R2= 6-C1, R3= OC<H>3, R4= H, Hal = Cl ;A) 6-klor-5-metyl-3-metyltio-l,3-dihydro-2H-indol-2-on og 4-klor-5-metyl-3-metyltio-l,3-dihydro-2H-indol-2-on ;8,5 ml klor innføres i 320 ml DCM avkjølt til -70°C etterfulgt av tilsetning, i løpet av 20 min. og ved -70°C av en oppløsning av 24 ml etylmetyltioacetat i 60 mlDCMog blandingen omrøres i 15 min. ved -70°C. En oppløsning av 52,64 g 3-klor-4-metylanilin og 100 ml DCM tilsettes deretter ved -70°C og i løpet av 3 0 min. og omrøres i 1 time og 45 min. ved -70°C. Til slutt tilsettes 41,3 ml trietylamin ved -70°C og blandingen omrøres i 1 time mens temperaturen får vende tilbake til romtemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes to ganger med 250 ml vann, den organiske fase tørkes over MgS04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten tas opp i en blanding av 600 ml eter og 130 ml 2 N HC1 og omrøres i 72 timer ved romtemperatur. Et uoppløselig produkt avfiltreres, fasene og filtratet får separere ved henstand, den organiske fase vaskes to ganger med vann og tørkes over MgS04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med DCM og deretter med en DCM/EtOAc blanding (85/15, volum/volum). Den oppnådde blanding re-kromatograferes på silikagel ved eluering med DCM og deretter med en DCM/EtOAc blanding (95/5, volum/volum). ;De to isomerer separeres. ;1,16 g av den mindre polare isomer, som er 6-klor-5-metyl-3-metyltio-l,3-dihydro-2H-indol-2-on oppnås, ;0,72 g av den mere polare isomer som er 4-klor-5-metyl-3-metyltio-1,3-dihydro-2H-indol-2-on oppnås. ;B) 6-klor-5-metyl-lH-indol-2,3-dion ;En blanding av 1,16 g 6-klor-5-metyl-3-metyltio-l,3-dihydro-2H-indol-2-on oppnådd i det foregående trinn og 0,681 g N-klorsuccinimid i 100 ml karbontetraklorid oppvarmes med tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum og resten tas opp i en blanding av 80 ml THF og 20 ml vann og oppvarmes deretter med tilbakeløp i 16 timer. THF avdampes under vakuum, den gjenværende vandige fase ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med vann, med en mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04og løsningsmid-delet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med DCM og deretter med en gradient av DCM/EtOAc blanding ned til (85/15, volum/volum). 0,793 g av det forventede produkt oppnås, smp. = 264°C. ;C) 6-klor-3-hydroksy-3-(2-metoksyfenyl)-5-metyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-on ;En oppløsning av 2-metoksyfenylmagnesiumbromid fremstilles fra 0,687 g magnesium i 1,5 ml eter og fra én oppløsning av 5,35 g l-brom-2-metoksybenzen i 7,55 ml eter. Denne opp-løsning tilsettes dråpevis og under en argonatmosfære til en blanding av 1,4 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 14 ml THF avkjølt på forhånd i et isbad, og blandingen omrøres deretter mens temperaturen får vende tilbake til romtemperatur. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur helles reaksjonsblandingen sakte inn i en mettet NH4C1 oppløsning, THF avdampes under vakuum, den vandige fase ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med vann, med en mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04og EtOAc avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med DCM og deretter med en DCM/MeOH blanding (98/2, volum/volum). 1,6 g av det forventede produkt oppnås etter krystalliseringer fra en THF/MeOH blanding, smp. 266°C. ;D) 3, 6-diklor-3-(2-metoksyfenyl)-5-metyl-l,3-dihydro-2H-indol-2-on ;En suspensjon av 2,5 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 15 ml DCM avkjøles i et isbad, 1 ml pyridin og deretter1,09 ml tionylklorid tilsettes og blandingen omrøres i 2 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres delvis under vakuum ned til et volum på10 ml og denne oppløsning anvendes i denne form i fremstillinger 3.19 og 3.20. ;Fremstilling l. n ;3-bromo-5,6-diklor-3-(2-klorfenyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV) : Rx = Cl, R2= 6-C1, R3= Cl, R4= H, Hal = Br ;Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyrene angitt i WO 95/18105 i trinn A), B) og C) i fremstilling 72. ;Fremstilling 1.12 ;3, 5-diklor-3-(2-etoksyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV) : R-t = Cl, R2= H, R3= OCH2CH3, R4= H, Hal - Cl A) 1-brom-2 -etoksybenzen ;En blanding av 17,5 g 2-bromfenol, 66 ml dietylsulfat og 170 ml10% NaOH oppløsning oppvarmes med tilbakeløp i2timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur ekstraheres den med EtOAc, den organiske fase vaskes med en 2 N NaOH oppløsning og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. 19,16 g av det forventede produkt oppnås. ;B) 5-klor-3-(2-etoksyfenyl)-3-hydroksy-l,3-dihydro-2H-indol-2-on ;En oppløsning av 2-etoksyfenylmagnesiumbromid fremstilles fra 2,2 g magnesium i 10 ml eter og fra en oppløsning av 16,5 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 40 ml eter. Denne oppløsning tilsettes dråpevis og under en nitrogen- atmosfære til en blanding av 5 g 5-klor-lH-indol-2,3-dion i20ml THF mens temperaturen i reaksjonsmediet holdes under 35°C. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur helles reaksjonsblandingen inni 200 ml 2 N HC1, blandingen ekstraheres med EtOAc, den organiske fase tørkes over Na2S04og løsningsmidlene avdampes under vakuum. Resten tas opp i varm isoeter og etterlates for krystallisering. Det krystallinske produkt som dannes avfiltreres ved rotasjon, vaskes med isoeter og tørkes. 5,7 g av det forventede produkt oppnås, smp. = 251°C. ;C) 3,5-diklor-3-(2-etoksyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on ;1 ml tionylklorid tilsettes ved romtemperatur til en blanding av 3 g av forbindelsene oppnådd i det foregående trinn og 2 ml pyridin i 50ml DCM, og blandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen krornatograferes på silikagel ved eluering med DCM, 2,4 g av det forventede produkt oppnås etter krystallisering fra isoeter, smp. = 198°C. ;Fremstilling 1.13 ;3,5-diklor-3-(2,3-difluorfenyl)-l,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV) : Rx = Cl, R2= H, R3= F, R4= 3-F, Hal = Cl ;A) 5-klor-3-(2,3-difluorfenyl)-3-hydroksy-l,3-dihydro-2H-indol-2-on ;En oppløsning av 5,6 g 1,2-difluorbenzen i 50 ml eter av-kjøles til -10°C, 31 ml av en 1,6 M oppløsning av n-butyllitium i heksan tilsettes dråpevis og blandingen omrøres ved ;-10°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til -50°C, en oppløsning av 4 g 5-klor-lH-indol-2,3-dion i 40 ml THF tilsettes og den oppnådde blanding omrøres i 12 timer mens temperaturen får vende tilbake til romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles inn i en konsentrert HCl/is/vann-blanding, den oppnådde blanding ekstraheres med EtOAc, den organiske ;fase vaskes med1N NaOH oppløsning, med vann og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. 2,8 g av det forventede produkt oppnås etter krystallisering fra iso-eter, smp. = 248°C. ;B) 3, 5-diklor-3-(2,3-difluorfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on ;0,9 ml tionylklorid tilsettes til en blanding av 2,8 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og1ml pyridin i 30 ml DCM og blandingen omrøres i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes 2 ganger med vann og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med DCM. 0,9 g av det forventede produkt oppnås. ;Fremstilling 1. 14 ;3,5-diklor-3-(2,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV) : Ri = Cl, R2= H, R3= OCH3, R4= 4-OCH3, Hal = Cl ;A) 5-klor-3-hydroksy-3-(2,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on ;En oppløsning av 2,4-dimetoksyfenylmagnesiumbromid fremstilles fra 2,2 g magnesium i 10 ml THF og fra en oppløsning av 18 g l-brom-2,4-dimetoksybenzen i 40 ml THF. Denne opp-løsning tilsettes dråpevis til en blanding av 5 g 5-klor-lH-indol-2,3-dion i 50 ml THF ved en temperatur på 30°C og blandingen oppvarmes deretter med tilbakeløp i2timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og helles inn i en mettet NH4C1 oppløsning, denne blanding ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med vann og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. 7,2 g av det forventede produkt oppnås etter krystallisering fra varm iso-eter. ;B) 3,5-diklor-3-(2,4-dimetoksyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on ;En blanding av 2,5 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 0,6 ml pyridin i 20 ml DCM avkjøles til en temperatur under 10°C, 0,6 ml tionylklorid tilsettes dråpevis og blandingen omrøres i 15 min. Reaksjonsblandingen vaskes 2 ganger med vann og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Det forventede produkt oppnås og anvendes i denne form i fremstillinger 3.33 og 3.34. ;Fremstilling 1.15 ;3,5-diklor-3-(1,3-benzodioksol-4-yl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on ;(IV) : Ri = Cl, R2= H, R3+ R4= 2,3-0-CH2-0-, Hal = Cl A) 4-bromo-l,3-benzodioksol ;Denne forbindelse fremstilles i henhold til fremgangsmåten omtalt i Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6413-6414. ;B) 5-klor-3-(1,3-benzodioksol-4-yl)-3-hydroksy-l,3-dihydro-2H-indol-2-on ;En oppløsning av 1,3-benzodioksol-4-ylmagnesiumbromid fremstilles fra 0,85 g magnesium i 10 ml THF og fra en oppløsning av 6,7 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i40ml THF. Denne oppløsning tilsettes dråpevis og ved en temperatur under 40°C til en blanding av 3 g 5-klor-lH-indol-2,3-dion i 50 ml THF og den oppnådde blanding omrøres deretter i 1 time. Reaksjonsblandingen helles inn i en mettet NH4C1 oppløsning, den oppnådde blanding ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med vann og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. 1,12 g av det forventede produkt oppnådd etter krystallisering fra DCM, smp. = 271°C. ;C) 3,5-diklor-3-(1,3-benzodioksol-4-yl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on ;0,3 ml tionylklorid tilsettes, ved en temperatur under 25°C, til en blanding av 1,1 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 0,4 ml pyridin i 20 ml DCM, og blandingen omrøres i 30 min. Reaksjonsblandingen vaskes to ganger med vann, den organiske fase tørkes over Na2S04og løsningsmid-delet avdampes under vakuum. 0,62 g av det forventede produkt oppnås etter krystallisering fra DCM, smp. = 241°C. ;Fremstilling 1.16 ;3,5,6-triklor-3-(2-metoksyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on (IV) : ^ s Cl, R2= 6-C1, R3= OCH3, R4= H, Hal = Cl ;A) 5,6-diklor-lH-indol-2,3-dion ;Denne forbindelse fremstilt i henhold til prosedyrene omtalt i J. Am. Chem. Soc, 1946, 68, 2697-2703 eller i henhold til prosedyren omtalt i J. Org. Chem., 1952, 17, 149-156. ;B) 5,6-diklor-3-hydroksy-3-(2-metoksyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on ;5,57 g l-brom-2-metoksybenzen tilsettes dråpevis til en suspensjon av 0,72 g magnesium i 15 ml eter inneholdende noen få jodkrystaller, og tilbakeløpet opprettholdes straks det har startet. Ved endt tilsetning oppvarmes blandingen med tilbakeløp i 2 timer. En suspensjon av 2,7 g 5,6-diklor-lH-indol-2,3-dion i 30 ml THF tilsettes deretter og denne blanding oppvarmes med tilbakeløp i 3 0 min. Etter avkjøling til romtemperatur helles reaksjonsblandingen inn i en vann/- is/konsentrert HCl blanding, den oppnådde blanding ekstraheres med EtOAc, den organiske fase tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten oppslemmes varm iso-eter og det dannede presipitat avfiltreres ved rotasjon og vaskes med eter. 3 g av det forventede produkt oppnås. ;C) 3,5,6-triklor-3-(2-metoksyfenyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-on ;En suspensjon av 1,5 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 30 ml DCM avkjøles i et isbad og0,56 ml pyridin tilsettes etterfulgt av 0,5 ml tionylklorid. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur fortynnes reaksjonsblandingen ved tilsetning av DCM, den organiske fase vaskes med vann til nøytral pH og tørkes over Na2S04og løsnings-middelet avdampes under vakuum. 1,5 g av det forventede produkt oppnås i form av et skum som anvendes i denne form. ;Fremstilling av forbindelsene med formel (V) ;Fremstilling 2.1 a) ;(2S,4R)-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid-hydroklorid ;(V), HC1: R5= N(CH3)2,<R>6<=>H ;A) (2S,4R)-1-(tert-butoksykarbonyl)-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrroiidinkarboksamid ;En blanding av 11,2 g (2S,4R)-1-{tert-butoksykarbonyl)-4-hydroksy-2-pyrrolidinkarboksylsyre i 50 ml DCM avkjøles til 0°C, 8,45 ml DIPEA og deretter 21,2 g BOP tilsettes og den oppnådde blanding omrøres i 10 min. Dimetylamingass tilsettes deretter ved bobling og blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres delvis under vakuum til et volum på 20 ml og et uoppløselig material avfiltreres. Filtratet kromatograferes på silikagel ved eluering med en DCM/MeOH blanding (94/6, volum/volum) og det oppnådde produkt rekromatograferes på aluminiumoksyd med eluering med en DCM/MeOH blanding (96/4, volum/volum).11,1g av det forventede produkt oppnås. ;B) (2S,4R)-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid-hydroklorid ;En blanding av 6,9 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 69 ml av en 4 N oppløsning av HC1 i eter omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i eter og løsningsmiddelet avdampes under vakuum, idet denne operasjonen gjentas flere ganger. 4 g av det forventede produkt oppnås. ;Fremstilling 2.1 hl ;(2S, 4R)-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid-trifluoracetat ;(V), CF3COOH: R5= N(CH3)2,<R>6<=>H ;En oppløsning av 2,1 g av forbindelsen oppnådd i trinn A i fremstilling 2.1a) i 5 ml DCM avkjøles til 0°C, 10 ml trifluoreddiksyre tilsettes og denne blanding omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i DCM og løsningsmiddelet avdampes under vakuum, idet denne operasjonen gjentas flere ganger. Det forventede produkt oppnås og anvendes direkte i fremstillinger 3.1 og 3.2. ;Fremstillina 2.2;(2S,4R)-4-metoksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid-hydroklorid ;(V), HC1: R5= N(CH3)2,<R>6=CH3;A) (2S,4R)-l-(tert-butoksykarbonyl)-4-metoksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid ;En oppløsning av 6,5 g av forbindelsen oppnådd i trinn A i fremstilling 2.1 a) i 70 ml THF avkjøles til 0°C, 1,2 g 60% natriumhydrid i olje tilsettes porsjonsvis og blandingen omrøres i 30 min. ved 0°C. En oppløsning av 2,3 5 ml metyljodid i10 ml THF tilsettes deretter dråpevis og blandingen omrøres i 2 timer mens temperaturen får vende tilbake til romtemperatur. 5 dråper vann tilsettes og reaksjonsblandingen nøytraliseres ved tilsetning av konsentrert HC1 og konsentreres under vakuum. Restvannet fjernes azeotropisk ved tilsetning av benzen og den oppnådde blanding konsen treres under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med en DCM/MeOH blanding (96/4, volum/volum) . 6.1g av det forventede produkt oppnås. ;B) (2S,4R)-4-metoksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid-hydroklorid ;En blanding av 6,1g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 65 ml av en 4 N oppløsning av HC1 i eter omrøres i 12 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i DCM og løsningsmiddelet avdampes under vakuum idet denne operasjonen gjentas flere ganger. 4,45 g av det forventede produkt oppnås. ;Fremstilling 2.3;(2 S,4R)-4-etoksy-N,N-dimetyl-2-pyrro1idinkarboksamid-trifluoracetat ;(V), CF3COOH: R5* N(CH3)2, R6= -CH2CH3
A) (2S,4R)-l-(tert-butoksykarbonyl)-4-etoksy-2-pyrrolidin-karboksy1syre
1,72 g 60% natriumhydrid i olje tilsettes under en nitrogen-atmosfære til en oppløsning av 5 g (2S,4R)-l-(tert-butoksykarbonyl) -4 -hydroksy-2-pyrrolidinkarboksylsyre i 100 ml THF og blandingen omrøres i 45 min. ved romtemperatur. 3,27 g etyljodid tilsettes deretter, og blandingen oppvarmes med tilbakeløp i 3 timer og omrøres i 18 timer mens temperaturen får vende tilbake til romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i 5% KHS04opp-løsning og ekstraheres med EtOAc, den organiske fase tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. 4,5 g av det forventede produkt oppnås i form av en olje.
B) (2S,4R)-1-(tert-butoksykarbonyl)-4-etoksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid
3,5 g trietylamin og deretter 7,6 g BOP tilsettes til en oppløsning av 4,5 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 100 ml DCM og denne blanding omrøres i 15 min. ved romtemperatur. Dimetylamingass tilsettes deretter ved bobling og blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med 5% Na2C03oppløsning, med 5% KHS04oppløsning og tørkes over Na2S04og løsningmsiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med en DCM/MeOH blanding (95/5, volum/volum). 2 g av det forventede produkt oppnås i form av en olje.
C) (2S,4R)-4-etoksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid-trifluoracetat
En oppløsning av 2 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i 10 ml DCM avkjøles til 0°C, 10 ml trifluoreddiksyre tilsettes og blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i DCM og løsningsmiddelet avdampes under vakuum, idet denne operasjonen gjentas flere ganger. 2 g av det forventede produkt oppnås.
Fremstilling 2.4
tert-butyl 2 - [ [ (3R,5S)-5-[(dimetylamino)-karbonyl]-3-pyrrolidinyl]oksy]acetat
(V): R5~N(CH3)2, R6= -CH2COO-C (CH3) 3
A) (2S,4R)-1-(benzyloksykarbonyl)-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid
En blanding av 15 g (2S,4R)-1-(benzyloksykarbonyl)-4-hydroksy-2-pyrrolidinkarboksylsyre, 7,64 g HOBT og 11,65 g DCC i 250 ml DCM omrøres i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen avkjøles på et isbad, dimetylamingass tilsettes ved bobling i 10 min. og denne blanding omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Et uoppløselig materiale avfiltre res og filtratet konsentreres under vakuum. Resten tas opp i en mettet Na2C03oppløsning og ekstraheres med DCM, den organiske fase tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. - 13 g av det forventede produkt oppnås i form av en olj e.
B} tert-butyl-2- [ [(3R,5S)-l-[(benzyloksykarbonyl)-5-[ (dimetylamino) karbonyl] -3 -pyrrolidinyl] oksy] acetat
En blanding av 5 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 3 g tetrabutylammoniumhydrogensulfat i 100 ml benzen avkjøles til 0°C, 50 ml av en vandig 50% NaOH oppløsning tilsettes etterfulgt av dråpevis tilsetning av 5 g tert-butylbromacetat, og denne blanding omrøres kraftig i30min. Reaksjonsblandingen fortynnes med en benzen/DCM blanding, fasene separeres ved henstand, og den organiske fase tørkes over Na2S04og løsningsmidlene avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med EtOAc. 6,3 g av det forventede produkt oppnås i form av en olje. ' C) tert-butyl 2- [ [(3R,5S)-5- [ (dimetylamino)-karbonyl]-3-pyrrblidinyl] oksy] acetat
En blanding av 6,3 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og0,7 g10% palladium-på-karbon i 200 ml EtOAc hydrogeneres i 3 timer ved romtemperatur og under atmosfæretrykk. Katalysatoren avfiltreres på Celite og filtratet konsentreres til halve volumet under vakuum. En oppløsning av det forventede produkt oppnås og anvendes i fremstillinger 3.38 og 3.39.
Fremstilling 2.5-
(3R,.5S) -5- [ (dimetylamino)karbonyl] -3-pyrrolidin-3- (4-morfolinyl)propionat
A) Benzyl-(2S,4R)-4-(akryloyloksy)-2-[(dimetylamino)-karbonyl]-1-pyrrolidinkarboksylat
En blanding av 5 g av forbindelsen oppnådd i trinn A i fremstilling 2.4 og 2,31 g trietylamin i 100 ml DCM avkjøles til 0°C. 1,6 ml akryloylklorid tilsettes dråpevis og blandingen omrøres i 2 timer ved 0°C. Reaksjonsblandingen vaskes med vann og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. 5,5 g av det forventede produkt oppnås i form av en olje.
B) Benzyl-(2S,4R)-2-[(dimetylamino)-karbonyl] -4-[[3-(4-morfolinyDpropanoyl]oksy]-l-pyrrolidinkarboksylat
0,265 g ferriklorid og deretter 2,13 g morfolin tilsettes til en oppløsning av 5,5 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn i.100 ml DCM og blandingen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes med mettet Na2S04oppløsning, fasene separeres ved henstand, den organiske fase tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med DCM og deretter med en DCM/MeOH blanding (94/6, volum/volum). 4,5 g av det forventede produkt oppnås i form av en olje.
C) (3R,5S)-5-[(dimetylamino)karbonyl]-3-pyrrolidin-3-(4-morfolinyl)propionat
En blanding av 4,2 g av forbindelsen oppnådd i det foregående trinn og 0,45 g 10% palladium-på-kull i 200 ml EtOAc hydrogeneres i 3 timer ved romtemperatur og ved atmosfæretrykk. Katalysatoren avfiltreres på Celite og filtratet konsentreres til halve volumet under vakuum. En oppløsning av det forventede produkt oppnås som anvendes i denne form i fremstilling 3.40.
Fremstilling av forbindelsene med formel (II).
Fremstillinger 3.1 og 3.2
(2S,4R)-1-[5-klor-3-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, isomer A og isomer B
(II) : Rx = Cl, R2= H, R3= OCH3, R4<=>H, R5= N(CH3)2,<R>6= H
Forbindelsen oppnådd i fremstilling 2.1 b) oppløses i 5 ml DCM,1,62 g trietylamin tilsettes etterfulgt av en suspensjon av 2,2 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling l.i i 2 ml THFog denne blanding omrøres i 6 timer ved romtemperatur. 3 x 0,8 g trietylamin tilsettes deretter over en periode på24timer med omrøring. På slutten av reaksjonen observeres dannelsen av et rikelig presipitat. Det dannede presipitat rotasjonsfiltreres av og tas opp i en blanding omfattende en 5% K2C03 oppløsning og 100 ml EtOAc inneholdende 10 ml MeOH, den organiske fase vaskes med 5% K2C03oppløsning, med en mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04og løsningsmid-lene avdampes delvis under vakuum. Det dannede presipitat avfiltreres ved rotasjon til å gi 0,875 g av isomer A. Rotasjonsfiltrerings-modervæskene kombineres og kromato-graf eres på aluminiumoksyd ved eluering med en gradient av en DCM/MeOH blanding fra (96/4, volum/volum) til (95/5, volum/volum). De to isomerer separeres: den mindre polare isomer A: forbindelse i fremstilling 3.1
og oppnåelse av ytterligere 0,359 g, smp. = 265-268°C.
al<5>= +180° (c = 0,16, kloroform),
den mere polare isomer B: forbindelse i fremstilling 3.2
som rekrystalliseres fra en DCM/iso-eter blanding til å gi 0,72 g inneholdende 0,15 mol iso-eter.
a|<5>=-193,7°C (c = 0,16, kloroform).
Fremstillinger 3.3 og 3.4
(2S,4R)-1-[5-klor-3-(2-klorfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, isomer A og isomer B
(II) : Rx = Cl, R2= H, R3= Cl, R4= H, R5= N(CH3)2, R6= H
0,8 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling2.1a) og deretter 3,5 ml DIPEA tilsettes ved romtemperatur til en blanding av 3 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling1.2 i 50 ml DCM og denne blanding omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med 5% K2C03 oppløsning, tre ganger med vann, med en mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med en DCM/MeOH blanding (95/5, volum/volum). De to isomerer separeres: den mindre polare isomer A: forbindelse i fremstilling 3.3
som re-kromatograferes på aluminiumoksyd ved eluering med en DCM/MeOH blanding (95/5, volum/volum) til å gi 0,182 g.
a£<s>= +235,3° (c = 0,15, kloroform),
den mere polare isomer B, forbindelse i fremstilling 3.4
som re-kromatograferes på aluminiumoksyd ved eluering med en DCM/MeOH blanding (95/5, volum/volum). 0,68 g oppnås etter krystallisering fra en DCM/iso-eter blanding, smp. = 266-267°C.
al<5>=-225,6° (c =0,117, kloroform).
Fremstillinger 3.5 oa 3.6
(2S,4R)-1-E5-metyl-3-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, isomer A og isomer B
(II) : Rx = CH3, R2= H, R3= 0CH3, R4<=>H, R5= N(CH3)2,<R>6= H 3,5 ml DIPEA og deretter l g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 2.1a) tilsettes til en blanding av1,5 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 1.3 i 15 ml DCM og 3 ml THF og denne blanding omrøres i 5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med 5% K2C03oppløsning, tre ganger med vann, med en mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med en DCM/MeOH blanding (96/4, volum/volum). De to isomerer separeres: den mindre polare isomer A: forbindelse i fremstilling 3.5
som krystalliseres fra en DCM/iso-eter blanding. 0,183 g oppnås, smp. = 257-258°C.
o<c£>s=+151,6° (c = 0,122, kloroform),
den mere polare isomer B: forbindelse i fremstilling 3.6
som re-kromatograferes på aluminiumoksyd ved eluering med en DCM/MeOH blanding (97/3, volum/volum). 0,498 g oppnås som anvendes uten ytterligere rensing.
Fremstillinger 3.7oa 3.8
(2S,4R)-1-[3-(2-metoksyfenyl)-5-trifluormetoksy-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, isomer A og isomer B
(II) : Rx = 0CF3, R2= H, R3= OCH3, R4= H, Rs = N(CH3)2, R6= H
4 ml DIPEA og deretter 1,26 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 2.1a) tilsettes til oppløsningen av forbindelsen oppnådd i fremstilling 1.4 i DCM og denne blanding omrøres i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med 5% K2C03oppløsning, to ganger med vann, med en mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromato graferes på aluminiumoksyd ved eluering med DCM og deretter med en gradient av en DCM/MeOH blanding opp til (95,5/4,5, volum/volum). De to isomerer separeres: den mindre polare isomer A: forbindelse i fremstilling 3.7
som krystalliseres fra iso-eter til å gi 0,09 g, smp. = 231-233°C.
a§<5>=+152° (c = 0,123, kloroform),
den mere polare isomer B: forbindelse i fremstilling 3.8
til å gi 0,323 g, smp. = 219-220°C.
al<5>=-220° (c =0,11, kloroform).
Fremstillinger 3.9 og 3.10
(2S,4R)-l-[5-klor-3-(2-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-ylJ-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, isomer A og isomer B
(II): Ri = Cl, R2= 6-CH3, R3= OCH3, R4= H, Rs = N(CH3)2, R6 = H
Oppløsningen av forbindelsen oppnådd i fremstilling 1.5 i DCM avkjøles til 0°C, 2,25 ml DIPEA tilsettes etterfulgt av 0,83 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 2.1a) og denne blanding omrøres i12 timer mens temperaturen får vende tilbake til romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med 5% K2C03oppløsning, med vann, med mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med en DCM/MeOH blanding (95/5, volum/volum). De to isomerer separeres: den mindre polare isomer A: forbindelse i fremstilling 3.9 som krystalliseres fra iso-eter til å gi 0,139 g, smp. = 260-261°C.
ag<5>=+162,5° (c = 0,144, kloroform),
den mere polare isomer B: forbindelse i fremstilling 3.10
med oppnåelse av 0,606 g som anvendes uten ytterligere rensing.
Fremstillinger 3.11 oa 3.12
(2S,4R)-1-[3-(2-klorfenyl)-5,6-dimetyl-2-okso-2,S-dihydro-lH-indol-S-yl] -4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, isomer A og isomer B
(II) : Rx = CH3, R2= 6-CH3, R3= Cl, R4= H, Rs = N(CH3)2,
R6= H
Oppløsningen av forbindelsen oppnådd i fremstilling 1.6 i DCM avkjøles til 0°C, 0,6 ml DIPEA tilsettes etterfulgt av 0,7 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 2.1a) og denne blanding omrøres over natten mens temperaturen får øke til romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i 5% K2C03oppløsning og ekstraheres med EtOAc, den organiske fase tørkes over Na2S04og løsnings-middelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel med eluering med en DCM/MeOH blanding (95/5, volum/volum). De to isomerer separeres: den mindre polare isomer A: forbindelse i fremstilling 3 .11, den mere polare isomer B: forbindelse i fremstilling 3.12 og med oppnåelse av 0,363 g i form av en olje som anvendes uten ytterligere rensing. Fremstillinger 3.13 og 3.14 (2S,4R)-1-E5-klor-3-(2,3-dimetoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-ylJ-4-metoksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, isomer A og isomer B (II) : Rx = Cl, R2= H, R3= OCH3, R4= 3-OCH3, R5= N(CH3)2, R6= CH31,71 ml DIPEA og deretter 0,75 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 2.2 tilsettes ved romtemperatur til en opp-løsning av 1,1 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 1.7 i 20 ml DCM og denne blanding omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med 5% K2C03oppløsning, to ganger med vann, med en mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04, og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på aluminiumoksyd med eluering med en gradient av en DCM/MeOH blanding på fra (98,5/1,5, volum/volum) til (98/2, volum/volum). De to isomerer separeres: den mindre polare isomer A: forbindelse i fremstilling
3.13 og med oppnåelse av 0,32 g,
den mere polare isomer B: forbindelse i fremstilling 3.14
som rekrystalliseres fra iso-eter til å gi 0,49g, smp. = 235-237°C
al<5>=-160,7° (c =0,102, kloroform).
Fremstillinger 3. 15 og 3. 16
(2S,4R)-l-[5-klor-3-(2-metoksyfenyl)-6-trifluormetyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-indo1-3-y1]-4-metoksy-N,N-dimety1-2-pyrrolidinkarboksamid, isomer A og isomer B
(II) Ra = Cl, R2= 6-CF3, R3= 0CH3, R4= H, R5= N(CH3)2,
R6= CH3
2,5 ml DIPEA og 0,870 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 2.2 tilsettes til oppløsningen av forbindelsen oppnådd i fremstilling 1.8 i 10 ml DCM og blandingen omrøres i 10 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten ekstraheres med EtOAc, den organiske fase
vaskes med 5% K2CO3oppløsning, to ganger med vann, med mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på aluminiumoksyd ved eluering med en gradient av en DCM/MeOH blanding (98,5/1,5, volum/volum). De to isomerer separeres: den mindre polare isomer A: forbindelse i fremstilling 3.15 som krystalliseres fra DCM til å gi 0,23 g, smp. = 291-293°C
al<5>=+131,6° (c = 0,12, kloroform),
den mere polare isomer B: forbindelse i fremstilling 3.16
som presipiteres fra heksan til å gi 0,44 g, smp. =138-140°C
al<5>=-157,1° (c = 0,098, kloroform).
Fremstillinger 3.17 oa 3.1fl
(2S,4R)-1-(5-klor-3-(2-klorfenyl)-6-metoksy-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-metoksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, isomer A og isomer B
(II) Rj s Cl, R2= 6-0CH3, R3= Cl, R4= H, R5= N(CH3)2,
R6= CH3
1,5 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 2.2 tilsettes
under en argonatmosfære til suspensjonen av forbindelsen oppnådd i fremstilling 1.9 i DCM, etterfulgt av dråpevis tilsetning av en oppløsning av 1,8 g DIPEA i 2 ml DCM, og blandingen omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i 5% K2C03oppløs-ning og ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med vann, med mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04, EtOAc konsentreres delvis og det dannede presipitat får stå for krystallisering og rotasjonsfiltreres. En isomer separeres Ut: isomer A: forbindelse i fremstilling 3.17 og med oppnåelse av 0,581 g, smp. = 249-250°C.
al<5>=+202,5° (c = 0,12, kloroform).
Rotasjonsfiltreringsvæskene kromatograferes på aluminiumoksyd ved eluering med en DCM/MeOH blanding (98/2, volum/volum). Den andre isomer utsepareres: den mere polare isomer B: forbindelse i fremstilling 3.18
og med oppnåelse av 0,519 g etter krystallisering fra en DCM/EtOAc blanding, smp. = 243-244°C
al<5>= -221,8° (c = 0,13, kloroform).
Fremstillinger 3.19 og 3.20
(2S,4R)-1-[S-klor-3-(2-metoksyfenyl)-5-metyl-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-metoksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, isomer A og isomer B
(II) : Rx = CH3, R2= 6-C1, R3= OCH3, R4= H, R5= N(CH3)2,
R6= CH3
5,5 ml DIPEA og deretter 1,85 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 2.2 tilsettes til oppløsningen av forbindelsen oppnådd i fremstillingen 1.10 i DCM og blandingen omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med 5% K2C03oppløsning, to ganger med vann, med en mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04og løsnings-middelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på aluminiumoksyd ved eluering med en DCM/MeOH blanding på fra (99/1, volum/volum) til (98/2, volum/volum). De to isomerer separeres: den mindre polare isomer A: forbindelse i fremstilling 3.19 og med oppnåelse av 0,7 g etter krystallisering fra iso-eter, smp. = 264°C
al<5>=+183° (c =0,1, kloroform),
den mere polare isomer B: forbindelse i fremstilling3.20
og med oppnåelse av 1,275 g etter krystallisering fra iso-eter. smp. = 245°C
als=-195,1° (c = 0,12, kloroform).
Fremstillinger 3.21 og 3.22
{2S, 4R)-1-[5-klor-3-{2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-etoksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, isomer A og isomer B
(II) : Rj = Cl, R2= H, R3= OCH3, R4= H, R5= N{CH3)2,
R6= -CH2CH3
En blanding av 2,15 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 1.1, 2 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 2.3 og 1,4 g
trietylamin i 50 ml THF omrøres i 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i vann og ekstraheres med DCH, den organiske fase tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten tas opp i en DCH/EtOAc blanding (50/50, volum/volum), oppvarmes til tilbakeløp og etterlates for henstand. Det dannede presipitat avfiltreres ved rotasjon og isoleres: isomer A: forbindelse i fremstilling 3.21 og med oppnåelse av 1,1 g, smp. = 236°C
ag<s>=+109° (c = 0,22, kloroform).
Rotasjonsfiltreringsvæskene kromatograferes på silikagel ved eluering med en EtOAc/MeOH blanding (97/3, volum/volum) og den andre isomer separeres ut: den mere polare isomer B: forbindelse i fremstilling 3.22
og med oppnåelse av l g.
ag5 = -164° (c = 0,25, kloroform).
Fremstillinger 3.23 oa 3.24
(2S,4R)-l-[5-klor-3-(2,3-dimetoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, isomer A og isomer B
(II) Rx = Cl, R2= H, R3= OCH3, R4= 3-0CH3, R5<=>N(CH3)2,
R6= H
2,5 ml DIPEA og deretter 1 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 2.1a) tilsettes ved romtemperatur til en oppløsning av 1,6 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 1.7 i 10 ml DCM og blandingen omrøres i 48 timer ved romtemperatur. Det dannede presipitat som tilsvarer isomer A i det etterfølgende avfiltreres ved rotasjon. Filtratet konsentreres under vakuum, resten ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med 5% K2C03oppløsning, med vann, med en mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med en gradient av en DCM/MeOH blanding på fra (99/1, volum/volum) til (93/7, volum/volum). De to isomerer separeres: den mindre polare isomer A: forbindelse i fremstilling 3.23 som rekrystalliseres med det første utbyttet over fra en DCM/iso-eter blanding, smp. = 261-263°C
al5 = +119,3° (c = 0,135, kloroform)
den mere polare isomer B: forbindelse i fremstilling 3.24
som rekrystalliseres i en DCM/iso-eter blanding til å gi 0,94 g, smp. = 167-169°C.
al<5>= -168,6° (c = 0,172, kloroform).
Fremstillinger 3.25oa 3.26
(2S,4R)-l-[5,6-diklor-3-(2-klorfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, isomer A og isomer B
(II): Rx = Cl, R2= 6-C1, R3= Cl, R4= H, R5<=>N(CH3)2,<R>6= H
1,6 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling l.n og deretter 2,13 ml DIPEA tilsettes ved romtemperatur til en blanding av 0,8 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 2.1a) i 15 ml
DCMog blandingen omrøres i 15 min. ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med 5% l^CO-j oppløsning, med vann, med en mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten krornatograferes på silikagel ved eluering med en DCM/MeOH blanding (95/5, volum/volum). De to isomerer separeres: den mindre polare isomer A: forbindelse i fremstilling 3.25 som krystalliseres fra iso-eter til å gi0,08 g, smp.
> 260°C.
al<5>=+219,4° (c = 0,103, kloroform)
den mere polare isomer B: forbindelse i fremstilling 3.26
til å gi0,661g som anvendes uten ytterligere rensing.
Fremstillinger 3.27 oa 3.28
(2S,4R)-1-[5-klor-3-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-2-pyrrolidinkarboksylat, isomer A og isomer B
(II) : Rx = Cl, R2= H, R3= 0CH3, R4= H, R5= OCH3, R6= H
4 ml DIPEA og deretter 1,64 g metyl-(2S,4R)-4-hydroksy-2-pyrrolidinkarboksylathydroklorid tilsettes ved romtemperatur til en blanding av 1,4 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 1.1 i 20 ml DCM og blandingen omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med 5% K2C03oppløsning, med vann, med en mettet NaCl oppløsning og tørkes over natriumsulfat og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med en DCM/MeOH blanding (97/3, volum/volum).
De to isomerer separeres:
den mindre polare isomer A: forbindelse i fremstilling 3.27 til å gi 0,3 g, smp. = 234-235°C
ag<5>=+143,3° (c = 0,136, kloroform),
den mere polare isomer B: forbindelse i fremstilling 3.28
som rekrystalliseres fra en DCM/iso-eter/heksanblanding til å gi 1,1 g
etg<5>=-199,1° (c = 0,112, kloroform).
Fremstilling 3.29
Metyl-(2S,4R)-1-[5-klor-3-(2-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-2-pyrrolidinkarboksy-lat, blanding av de to diastereoisomerer
(II) : Rx = Cl, R2= 6-CH3, R3= OCH3, R4<=>H, R5= OCH3, R6 = H
Oppløsningen og forbindelsen oppnådd i fremstilling 1.5 i DCM konsentreres under vakuum, resten tas opp i en blanding av 20 ml THF og 10 ml DCM, 0,715 g metyl-(2S,4R)-4-hydroksy-2-pyrrolidinkarboksylathydroklorid tilsettes ved romtemperatur etterfulgt av 0,8 g trietylamin og blandingen omrøres i 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten ekstraheres med DCM, den organiske fase vaskes med vann og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med en DCM/EtOAc blanding (50/50, volum/volum).
1,8 g av en blanding av de to diastereoisomerer oppnås.
Fremstilling 3.30
(2S,4R)-1-[5-klor-3-(2-etoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol -3 -yl] -4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer
(II): Rx = Cl, R2= H, R3= OCH2CH3, R4= H, R5= N(CH3)2,
R6= H
1,38g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 2.1a) og deretter 1,46 g DIPEA tilsettes til en oppløsning av 2 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 1.12 i 20 ml DCM og blandingen omrøres i 12 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten ekstraheres medEtOAc, den organiske fase vaskes med 5% KjCOjoppløsning og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på aluminiumoksyd med eluering med en DCM/MeOH blanding (95/5, volum/volum). De to diastereoisomerer separeres og den mere polare isomer samles og rekromatograferes på silikagel ved eluering med en DCM/EtOAc blanding (60/40, volum/volum) og deretter med DCM/MeOH (94/6, volum/volum). 0,72 6 g av det forventede produkt oppnås.
Fremstillinger 3.31 og 3.32
(2S,4R)-1-[5-klor-3-(2,3-difluorfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, isomer A og isomer B
(II): Rx = Cl, R2= H, R3= F, R4= 3-F, R5= N(CH3)2, R6<=>H
En blanding av 0,4 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling1.13, 0,3 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 2.1 a) og 0,45 g DIPEA i 20 ml DCM omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Det dannede presipitat svarende til isomer A som er den mindre polare forbindelse på aluminiumoksyd, DCM/MeOH (98/2, volum/volum) (forbindelse i fremstilling 3.31), avfiltreres ved rotasjon. Rotasjonsfiltreringsvæskene konsentreres under vakuum, resten tas opp i en EtOAc/aceton blanding, den opp nådde blanding får stå i 12 timer under kalde betingelser og presipitatet som igjen svarer til isomer A avfiltreres ved rotasjon. Rotasjonsfiltreringsvæskene vaskes med vann, den organiske fase tørkes over NaaS04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på aluminiumoksyd ved eluering med en DCM/MeOH blanding (98/2, volum/volum) . Den andre isomer separeres ut: den mere polare isomer B: forbindelse i fremstilling 3.32
til å gi 0,1 g.
a|<5>= -231° (c = 0,16, kloroform).
Fremstillinger 3.33 og 3.34
(2S,4R)-1-[5-klor-3-(2,4-dimetoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, isomer A og isomer B
(II) : Rx - Cl, R2= H, R3= 0CH3, R4= 4-OCH3, R5<=>N(CH3)2, R6 = H
1,5 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 2.1 a) tilsettes til en oppløsning av forbindelsen oppnådd i fremstilling1.14 og 1 ml trietylamin i 20 ml DCM, denne blanding omrøres i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes to ganger med vann, den organiske fase tørkes over Na2S04og løsnings-middelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på aluminiumoksyd ved eluering med DCM og deretter med enDCM/- MeOH blanding (98/2, volum/volum). De to isomerer separeres: den mindre polare isomer A, forbindelse i fremstilling
3 .33
den mere polare isomer B: forbindelse i fremstilling 3.34
og med oppnåelse av 0,26 g
al<5>=-157° (c =0,15, kloroform).
Fremstilling 3.3 5
(2S,4R)-l-[5-klor~3-(1,3-benzodioksol-4-yl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer
(II): Rx = Cl, R2= H, R3+ R4= 2,3-0-CH2-0-, R5= N(CH3)2, R6 = H
En blanding av 1,7 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 1.15, 0,9 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 2.1a) og l ml DIPEA i 20 ml DCM omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes med vann, den organiske fase tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på aluminiumoksyd ved eluering med en DCM/MeOH blanding (97/3, volum/volum). De to diastereoisomerer separeres ut og den mere polare forbindelse samles. 0,42 g av det forventede produkt oppnås.
og<5>= -108° (c = 0,12, kloroform).
Fremstillinger 3.36 og 3.37
(2S,4R)-1-[5,6-diklor-3-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, isomer A og isomer B
(II): Rx = Cl, R2= 6-C1, R3= 0CH3, R4= H, R5= N(CH3)2,
R6= H
En blanding av 1,57 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 1.16, 1,45 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 2.1a) og 0,8 ml DIPEA i 15 ml DCM omrøres i l time og 30 min. ved romtemperatur. Det dannede presipitat, svarende til isomer A, som er den mindre polare forbindelse på silikagel, DCM/MeOH (94/6, volum/volum) avfiltreres ved rotasjon. Rotasjonsfiltreringsvæskene konsentreres under vakuum, resten ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med en 15% K2C03oppløs- ning, med vann, med en mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med DCM/MeOH blandingen (94/6, volum/volum). De to isomerer separeres: den mindre polare isomer A: forbindelse i fremstilling 3.36 som rekrystalliseres fra en iso-eter/MeOH blanding til å gi 0,295 g, smp. = 261-262°C
o|<5>= +113,8° (c = 0,12, kloroform)
den mere polare isomer B: forbindelse i fremstilling 3.37
og oppnåelse av 0,74 g.
Fremstillin<g>er 3.38 og 3.39
tert-butyl-2-[[(3R,5S)-1-[5-klor-3-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2, 3-dihydro-lH-indol-3-yl]-5-[(dimetylamino)karbonyl)-3-pyrrolidinyl]oksy)acetat, isomer A og isomer B
(II): Rx = Cl, R2= H, R3= 0CH3, R4= H, R5= N(CH3)2,
R6= -CH2C00C(CH3)3
200 ml THF, 1,87 g trietylamin og deretter 4,5 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 1.1 tilsettes til oppløsningen av forbindelsen oppnådd i fremstilling 2.4 og blandingen oppvarmes med tilbakeløp i 48 timer. Produktet konsentreres under vakuum og resten kromatograferes på silikagel ved eluering med en DCM/MeOH blanding (96/4, volum/volum). Isomerene separeres: den mindre polare isomer A: forbindelse i fremstilling
3.3 8 og med oppnåelse av 1 g
den mere polare isomer B: forbindelse i fremstilling 3.3 9
og med oppnåelse av 3 g i form av en olje.
al<5>=-154° (c =0,37, kloroform).
Fremstilling 3.40
(3R,5S)-1-[5-klor-3-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2;3-dihydro-lH-indolO-yl] -5- [ (dimetylamino) karbonyl] -3-pyrrolidinyl-3- (4-mprfolinyDpropanoat, blanding av de to diastereoisomerer
En oppløsning av 3 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling1.1i100 ml THF tilsettes til oppløsningen av forbindelsen oppnådd i fremstilling 2.5 i EtOAc og blandingen omrøres i4dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med vann og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med en DOM/MeOH blanding (92/8, volum/volum) .
4.2g av det forventede produkt oppnås i form av et skum.
Eksempel 1
(2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer, 0,25 iso-eter
(Ia) : Ra = Cl, R2= H, R3= OCH3, R4<=>H, R5= N(CH3)2, Rs = H, R7= 2-OCH3, R8= 0CH3
En blanding av 0,67 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.2 (isomer. B) i 10 ml DMF avkjøles til 0°C under en argonatmosfære, 0,069 g 60% natriumhydrid i olje tilsettes og blandingen omrøres inntil gassutviklingen har opphørt.0,404 g 2 ,'4-dimetoksybenzensulfonylklorid tilsettes deretter og blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles inn i 5% K2C03oppløsning og ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes.med vann, med en mettet NaCl . oppløsning og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet'avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på aluminiumoksyd ved . eluering med en DCM/MeOH blanding (99/1, volum/volum). 0,565 g av det forventede produkt oppnås etter krystallisering fra en DCM/iso-eter blanding.
al<5>=-200° (c = 0,26, kloroform).
1H NMR: DMSO-dg + TFA, 360 K: 6 (ppm) : 1.6: mt: 2H; 2.1 til 3.1: m: 8H; 3.35: S: 3H; 3.7: s: 3H; 3.9: s: 3H; 4.4: mt: 1H; 4.6: mt: 1H; 6.6 til 8.1: m: 10H.
Eksempel 2
(2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl] -3-te-rnet oksyf enyl) -2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-metoksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer
(Ia): RL= Cl, R2= H, R3<=>0CH3, R4<=>H, R5= N(CH3)2, R6= C<H>3, R7= 2-OCH3, Re = 0CH3
0,04 g 60% natriumhydrid i olje tilsettes ved romtemperatur og under en argonatmosfære til en oppløsning av 0,559g av forbindelsen oppnådd i eksempel 1 i 6 ml DMF og omrøringen fortsettes inntil gassutviklingen har opphørt. 0,11 ml metyljodid tilsettes deretter og blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Ytterligere 0,04 g 60% natriumhydrid i olje tilsettes etterfulgt av 0,33 ml metyljodid, med omrøring i 3 dager ved romtemperatur, reaksjonsblandingen helles inn i vann og ekstraheres med EtOAc, den organiske fase vaskes med vann, med en mettet NaCl oppløsning og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med en DCM/MeOH blanding (98/2, volum/volum). 0,082 g av det forventede produkt oppnås etter krystallisering fra en DCM/iso-eter blanding, smp. = 189-191°C.
Eksempel 3
(2S,4R)-1-[5-klor-3-(2-klorfenyl)-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)-sulfonyl]-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer
(Ia) : Rx = Cl, R2= H, R3= Cl, R4= H, R5<=>N(CH3)2, R6= H, R7= 2-OCH3, R8= OCH3
En blanding av 0,567 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.4 (isomer B) i 5,5 ml DMP avkjøles til 0°C under en argonatmosfære, 0,062 g 60% natriumhydrid i olje tilsettes og blandingen omrøres i 10 min. 0,338 g 2,4-dimetoksybenzensulfonylklorid tilsettes deretter og blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Vann tilsettes til reaksjonsblandingen, den oppnådde blanding ekstraheres 3 ganger med EtOAc, de kombinerte organiske faser vaskes med en mettet NaCl opp-løsning og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med en DCM/MeOH blanding (98/2, volum/volum). 0,647 g av det forventede produkt oppnås etter krystallisering fra iso-eter, smp. = 254-256°C.
al<5>=-250° (c =0,142, kloroform).
Eksempel 4
(2S,4R)-1-E5-klor-3-(2-klorfenyl)-1-[(2,4-dimetoksyfenyl)-sulfonyl]-6-metoksy-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-metoksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer
(Ia) : RL= Cl, R2= 6-0CH3, R3= Cl, R4= H, R5= N(CH3)2,
R6= CH3, R7= 2-OCH3, R8= 0CH3
0,072 g 60% natriumhydrid i olje tilsettes ved romtemperatur og under en argonatmosfære til en suspensjon av 0,719 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.18 (isomer B) i 7 ml DMF og blandingen omrøres inntil utviklingen av gass har opp-
hørt. 0,390 g 2,4-dimetoksybenzensulfonylklorid tilsettes deretter og blandingen omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles inn i 5% KjCC^ oppløsning og ekstraheres med EtOAc og deretter med DCM, de organiske faser vaskes, separat med vann, tørkes over Na2S04 og kombineres og løsningsmidlene konsentreres delvis under vakuum inntil krystalliseringspunktet. Det dannede presipitat avfiltreres ved rotasjon til å gi 0,735 g av det forventede produkt, smp.
a 283 - 288°C.
al<5>= -266,3° (c = 0,11, kloroform).
Ved å gå frem i henhold til prosedyrene beskrevet i de ovennevnte eksempler og ved å starte med forbindelsene med formel (II) beskrevet i fremstillinger 3 og 2,4<-dimetoksybenzensulfonylklorid, fremstilles forbindelsene ifølge oppfinnelsen som er samlet i den etterfølgende tabell (I).
(a) Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 3 ved å starte med forbindelsen oppnådd i fremstilling3.6, isomer B. Produktet kromatograferes på silikagel ved eluering med en DCM/MeOH blanding (97/3, volum/volum). (b) Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 3 ved å starte med forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.8, isomer B. Produktet kromatograferes på silikagel ved å eluere med en DCM/MeOH blanding (96/4, volum/volum). (c) Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 3 ved å starte med forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.10, isomer B. Produktet kromatograferes på silikagel ved å eluere med en DCM/MeOH blanding (96/4, volum/volum). (d) Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1 ved å starte med forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.12, isomer B. Produktet kromatograferes på silikagel ved å eluere med en DCM/MeOH blanding (98,5/1,5, volum/volum). (e) Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1 ved å starte med forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.14, isomer B. Produktet kroma-
tograferes på silikagel ved å eluere med en DCM/MeOH blanding (98,5/1,5, volum/volum). (f) Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel l, ved å starte med forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.16, isomer B. Produktet kromatograferes på silikagel ved å eluere med en DCM/MeOH blanding (98/2, volum/volum). (g) Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 1 ved å starte med forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.20, isomer B. Produktet kromatograferes på silikagel ved å eluere med en DCM/MeOH blanding (98,5/1,5, volum/volum). (h) Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 3 ved å starte med forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.22, isomer B. Produktet kromatograferes på silikagel ved å eluere med en DCM/EtOAc blanding (80/20, volum/volum). (i) Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 3 ved å starte med forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.24, isomer B. Produktet kromatograferes på silikagel ved å eluere med en DCM/MeOH blanding (91/9, volum/volum).
1H NMR: DMSO-d6: 6 (ppm) : 1.4 til 3.3: m: 10H; 3.4 til 3.95: 3s: 9H; 4.2 til 5.0: m: 3H; 6.6 til 8.0: m: 9H.
(j) Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 3 ved å starte med forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.26, isomer B.
(k) Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 3 ved å starte med forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.28, isomer B. Produktet kromatograferes på silikagel ved å eluere med en DCM/MeOH blanding (97/3, volum/volum).
(1) Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 3 ved å starte med forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.29 (blanding av diastereoisomerer) . Produktet kromatograferes på silikagel ved å eluere med en DCM/EtOAc blanding (50/50, volum/volum) og
(-) isomeren utsepareres.
(m) Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 3 ved å starte med forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.30. Produktet kromatograferes på silikagel ved å eluere med en DCM/MeOH blanding (95,5/4,5, volum/volum). (n) Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 3 ved å starte med forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.32, isomer B. Produktet kroma-tograf eres på aluminiumoksyd med eluering med en DCM/- EtOAc blanding (97/3, volum/volum). (o) Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 3 ved å starte med forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.34, isomer B. Produktet kroma-tograf eres på silikagel ved å eluere med DCM. (p) Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 3 ved å starte med forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.35. Produktet krornatograferes på silikagel ved å eluere med DCM og deretter med en DCM/MeOH blanding (99/1, volum/volum). (g) Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 3 ved å starte med forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.37. Produktet kromatograferes på silikagel ved å eluere med en DCM/MeOH blanding (96/4, volum/volum).
Eksempel 22
tert-butyl 2- [ [ (3R,5S)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)-sulfonyl]-3-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-5-t(dimetylamino)karbonyl]-3-pyrrolidinyl]oksy]acetat, venstredreiende isomer.
(Ia) : Rx = Cl, R2= H, R3= OCH3, R4= H, R5= N(CH3)2,
R6= -CH2COOC(CH3)3, R7= 2-OCH3, Re = OCH3.
Denne forbindelse fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 3 ved å starte med 2,9 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.39 (isomer B), 0,233 g 60% natriumhydrid i olje, 15 ml DMF og 1,25 g 2,4-dimetoksybenzensulfonylklorid. Produktet kromatograferes på silikagel ved eluering med en DCM/EtOAc blanding (80/20, volum/volum). 3 g av det forventede produkt oppnås etter krystallisering fra heksan.
ag<0>= -159° (c = 0,23, kloroform).
Eksempel 23
2-[[(3R,5S)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-5-[(dimetylamino) karbonyl] -3-pyrrolidinyl]oksy]eddiksyre-0,55-trifluoracetat, venstredreiende isomer.
(Ia), TFA: Rx = Cl, R2= H, R3= 0CH3, R4= H, Rs = N(CH3)2,
R6= -CH2COOH, R7= 2-0CH3, R8= 0CH3.
En blanding av 3 g av forbindelsen oppnådd i eksempel 22 og 15 ml TFA i 15 ml DCM omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i iso-eter og det dannede presipitat rotasjonsfiltreres av. 2,2 g av det forventede produkt oppnås.
a% ° = -179° (c = 0,31, kloroform).
Eksempel 24
(2S,4R) -1- [5-klor-l- [ (2,4-dimetoksyfenyl) sulfonyl] -3- (2-metoksyfenyl) -2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl] -4- [2- ([2-hydroksy-1- (hydroksymetyl) -1-metyletyl] amirio] -2-oksoetoksy] - N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer.
(Ia): Rx = Cl; R2= H, R3= OCH3, R4<=>H, R5= N(CH3)2,
R6= -CH2CONHC(CH3) (CH2OH)2, R7= 2-OCH3, R8= OCH3.
En blanding av 0,5 gav forbindelsen oppnådd i eksempel 23, 0,085 g 2-amino-2-metyl-l,3-propandiol, 0,290 g BOP og 0,187 g trietylamin i 20 ml DCM omrøres i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes ved tilsetning av DCM, den organiske fase vaskes med vann, med en mettet Na2C03opp-løsning og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med en DCM/MeOH blanding (94/6, volum/volum). 0,31 g av det forventede produkt oppnås etter krystallisering fra iso-eter, smp. = 154°C.
a|° = -142° (c = 0,19, kloroform).
Eksempel 2 5
(2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl] -N,N-dimetyl-4-[2-okso-2-(1-piperazinyl)etoksy]-2-pyrrolidinkarboksamid-bis(trifluoracetat), venstredreiende isomer.
(Ia), 2TFA: Rx~Cl, R2=H, R3= OCH3, R4= H, R5= -N(CH3)2,
A)
En blanding av 0,7 g av forbindelsen oppnådd i eksempel 23, 0,2 g 1-(tert-butoksykarbonyl)-piperazin, 0,404 g BOP og 0,263 g trietylamin i 20 ml DCM omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Vann tilsettes til reaksjonsblandingen og den oppnådde blanding ekstraheres med DCM, den organiske fase vaskes med en mettet Na2C03oppløsning og tørkes over Na2S04og løs- ningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med en DCM/MeOH blanding (97/3, volum/volum). Det således oppnådde produkt tas opp i heksan og dét dannede" presipitat avfiltreres ved rotasjon til å gi 0,7 g.
B)
En blanding av 0,7 g av forbindelsen oppnådd i trinn A og10 ml TFA i 10 ml DCM omrøres i 3 timer. Reaksjonsblandingen konsentreres under vakuum, resten tas opp i eter og det dannede presipitat avfiltreres ved rotasjon. 0,6 g av det forventede produkt oppnås, smp. =166°C.
al<0>=-133° (c = 0,27, kloroform).
Eksempel 2 6
(2S,4R)-1-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-N,N-dimetyl-4-[2-okso-2-(4-morfolinyl)etoksy]-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer.
(Ia) : Rx = Cl, Ra = H, R3= 0CH3, R4<=>H, R5= -N(CH3)2,
En blanding av 0,6 g av forbindelsen oppnådd i eksempel 23, 0,085 g morfolin, 0,347 g BOP og 0,227 g trietylamin i 20 ml DCM omrøres i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ekstraheres med DCM, den organiske fase vaskes med vann og tørkes over Na2S04og løsningsmiddelet avdampes under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel ved eluering med en DCM/- MeOH blanding (95/5, volum/volum). 0,53 g av det forventede produkt oppnås etter krystallisering fra iso-eter, smp. =
210°C.
cc^ 0=-153° (c = 0,28, kloroform).
Eksempler 27 oa 2 8
(3R(5S)-1-[5-klor-l- [ (2(4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-5-[(dimetylamino) karbonyl] -3-pyrrolidinyl-3-(4-morfolinyl)propanoat, venstredreiende isomer og høyredreiende isomer.
(Ia) : Rx = Cl, R2= H, R3= OCH3, R4<=>H, Rs = -N(CH3)2,<R>6<=>
, R7= 2-0CH3, R8= OCH3.
Disse forbindelser fremstilles i henhold til prosedyren beskrevet i eksempel 3 ved å starte med 3,1 g av forbindelsen oppnådd i fremstilling 3.40, 20 ml DMF, 0,238 g 60% natriumhydrid i olje og 1,27 g 2,4-diraetoksybenzensulfonylklorid.. Produktet krornatograferes på silikagel ved eluering med en DCM/MeOH blanding (90/10, volum/volum) . De to diastereoisomerer separeres: den mindre polare forbindelse i eksempel 27, 2,8 g som oppnås etter solidifisering i heksan.
a|° = -154° (c = 0,3, kloroform).
den mere polare forbindelse i eksempel 28, 1,3 g som oppnås etter solidifisering i heksan.
al° = +127° (c = 0,29, kloroform).

Claims (7)

1. Forbindelse i form av en venstredreiende isomer,karakterisert vedat den har formel (Ia) :
hvori: Rx representerer et kloratom, et metylradikal eller et trifluormetoksyradikal, R2representerer et hydrogenatom eller er i stilling -6- på indol-2-on og representerer et kloratom, et metylradikal, et metoksyradikal eller et trifluormetylradikal, R3representerer et kloratom, et fluoratom, et metoksy radikal eller et etoksyradikal, R4representerer et hydrogenatom eller er i stilling -3- eller -4- på fenylringen og representerer et fluoratom eller et metoksyradikal, eller R4 er i stilling -3- på fenylringen og representerer sammen med R3et metylendioksyradikal, R5representerer et dimetylaminoradikal elier et metoksy radikal , R6representerer et hydrogenatom, et metylradikal, et etylradikal, et tert-butyloksykar-bonylmetylradikal, et karboksymetylradikal, et [[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-1-metyletyl]amino] karbonylmetylradikal, et (1-piperazinyl)-karbonylmetylradikal, eller et (4-morfolinyl)karbonyl-metylradikal , et 3-(4-morfolinyl)propanoylradikal, R7er i stilling -2- på fenylringen og representerer et metoksyradikal, R8representerer et metoksyradikal, og saltene derav med mineralsyrer eller organiske syrer, og solvatene og/eller hydratene derav.
2. Forbindelse som angitt i krav 1, som er valgt fra: (2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2- metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer, (2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-te- rne t oksy f enyl ) -2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-metoksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer, (2S,4R)-l-[5-klor-3-(2-klorfenyl)-1-[(2,4-dimetoksyfenyl)- sulfonyl]-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2 -pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer, (2S,4R)-1-[5-klor-3-(2-klorfenyl)-1-[(2,4-dimetoksyfenyl)- sulfonyl]-6-metoksy-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-metoksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer, (2S,4R)-1-[5-metyl-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2- metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer, (2S,4R)-1-[5-trifluormetoksy-1-[(2,4-dimetoksyfenyl)- sulfonyl]-3-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer, (2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2- metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer, (2S,4R)-1-[3-(2-klorfenyl)-1-[(2,4-dimetoksyfenyl)- sulfonyl]-5,6-dimetyl-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer, (2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2,3- dimetoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-metoksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer, (2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2- metoksyfenyl)-6-trifluormetyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-indo1-3-yl]-4-metoksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer, (2S,4R)-1-[6-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2- metoksyfenyl)-5-metyl-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-metoksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer, (2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2- metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-etoksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer, (2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2,3- dimetoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer, (2S,4R)-1-[5,6-diklor-3-(2-klorfenyl)-1-[(2,4-dimetoksy fenyl) sulfonyl] -2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer, metyl-(2S,4R)-l-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]- 3-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-metoksy-2-pyrrolidinkarboksylat, venstredreiende isomer, metyl-<2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3- (2-metoksyfenyl)-6-metyl-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl] -4-metoksy-2-pyrrolidinkarboksylat, venstredreiende isomer, (2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2- etoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy- -N -dime tyl -2 -pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer, (2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2,3- difluorfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer, (2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2,4- dimetoksyfenyl) -2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer, (2S,4R)-1-[5-kloro-i-[(2,4-dimetoksy-fenyl)sulfonyl]-3- (1,3-benzodioksol-4-yl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4- hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer, (2S,4R)-1-[5,6-diklor-1-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3- (2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer, tert-butyl-2-[[(3R,5S)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)- sulfonyl]-3-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-5-[(dimetylamino)karbonyl]-3-pyrrolidinyl]oksy]-acetat, venstredreiende isomer, 2-[[(3R,5S)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3- (2-metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-5-[(dimetylamino)karbonyl]-3-pyrrolidinyl]oksy]eddiksyre, venstredreiende isomer, (2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2- metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-ylJ-4-[2-[[2-hydroksy-l-(hydroksymetyl)-1-metyletyl]amino]-2-okso-etoksy]-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer, (2S,4R)-1-[5-kloro-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2- metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-N,N-dimetyl-4-[2-okso-2-(l-piperazinyl)etoksy]-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer, (2S,4R)-l-[[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2-metoksy- fenyl) -2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-N,N-dimetyl-4-[2-okso-2-(4-morfolinyl)etoksy]-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer, (3R,5S)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2- metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-5-[(dimetylamino)karbonyl]-3-pyrrolidinyl-3-(4-morfolinyl)-propanoat, venstredreiende isomer, såvel som de eventuelle salter derav med mineralsyrer eller organiske syrer, og solvatene og/eller hydratene derav.
3. Forbindelse som angitt i krav 2, som er (2S,4R)-1-[5-klor-l-[(2,4-dimetoksyfenyl)sulfonyl]-3-(2- metoksyfenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl]-4-hydroksy-N,N-dimetyl-2-pyrrolidinkarboksamid, venstredreiende isomer.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av den venstredreiende isomer-forbindelse med formel (Ia) som angitt i krav 1, eventuelle salter derav med mineralsyrer eller organiske syrer og solvater og/eller hydrater derav, karakterisert vedat. en forbindelse med formel: •
hvori karbonatomet som bærer substituent 0R6har (R) - konfigurasjon, R1( R2, R3, R4, R5og R6er som définert for den venstredreiende isomer-forbindelse med formel (Ia) som angitt i krav 1, reageres i nærvær av en base med et halogenid med formel:
hvori R7og R8er som definert for den venstredréiende isomer-forbindelse med formel (Ia) som angitt i krav 1 og Hal representerer et halogenatom.
5. Forbindelse,karakterisert vedat den har formel:
hvori: karbonatomet.som bærer-substituent 0R6har'(R)-konfigura- sjonen, - R1( R2, R3, R4, R5og R6 er som definert for den venstre dreiende isomer-forbindelse som angitt i krav 1, og saltene derav med mineralsyrer eller organiske syrer, i form av en optisk ren isomer eller i form av en blanding av diastereoisomerer.
6. Farmasøytisk preparat karakterisert vedat det som det som aktivt prinsipp inneholder en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3, farmasøytisk aksepterbare salter derav med mineralsyrer eller organiske syrer og farma-søytiske aksepterbare solvater og/eller hydrater derav.
7. Medikament, karakterisert vedat det består av en forbindelse som angitt i ett eller flere av kravene 1 til 3.
NO20023510A 2000-01-25 2002-07-23 Nye 1,3-dihydro-2H-indol-2-on-derivater, fremgangsmate for deres fremstilling samt farmasoytisk preparat. NO323607B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0000957A FR2804114B1 (fr) 2000-01-25 2000-01-25 Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
PCT/FR2001/000226 WO2001055130A2 (fr) 2000-01-25 2001-01-24 Derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one et leur utilisation en tant que ligands des recepteurs v1b ou v1b et v1a de l'arginine-vasopressine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20023510D0 NO20023510D0 (no) 2002-07-23
NO20023510L NO20023510L (no) 2002-09-25
NO323607B1 true NO323607B1 (no) 2007-06-18

Family

ID=8846307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20023510A NO323607B1 (no) 2000-01-25 2002-07-23 Nye 1,3-dihydro-2H-indol-2-on-derivater, fremgangsmate for deres fremstilling samt farmasoytisk preparat.

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6730695B2 (no)
EP (1) EP1255751B1 (no)
JP (1) JP3992498B2 (no)
KR (1) KR100689922B1 (no)
CN (1) CN1193025C (no)
AR (1) AR027263A1 (no)
AT (1) ATE269326T1 (no)
AU (1) AU778196B2 (no)
BG (1) BG65796B1 (no)
BR (1) BR0107807B1 (no)
CA (1) CA2396814C (no)
CZ (1) CZ300917B6 (no)
DE (1) DE60103853T2 (no)
DK (1) DK1255751T3 (no)
EA (1) EA004628B1 (no)
EE (1) EE04779B1 (no)
ES (1) ES2222342T3 (no)
FR (1) FR2804114B1 (no)
HK (1) HK1050900A1 (no)
HR (1) HRP20020626B1 (no)
HU (1) HU229081B1 (no)
IL (2) IL150539A0 (no)
IS (1) IS2313B (no)
ME (1) MEP17308A (no)
MX (1) MXPA02007259A (no)
NO (1) NO323607B1 (no)
PL (1) PL204160B1 (no)
PT (1) PT1255751E (no)
RS (1) RS50290B (no)
SI (1) SI1255751T1 (no)
SK (1) SK286976B6 (no)
TR (1) TR200402344T4 (no)
TW (1) TWI283672B (no)
UA (1) UA74354C2 (no)
WO (1) WO2001055130A2 (no)
ZA (1) ZA200205224B (no)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2804114B1 (fr) * 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2805536B1 (fr) * 2000-02-25 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2842527B1 (fr) * 2002-07-19 2005-01-28 Sanofi Synthelabo Derives d'acyloxypyrolidine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP1659121A4 (en) 2003-08-28 2008-11-26 Taisho Pharmaceutical Co Ltd D RIV OF 1,3-DIHYDRO-2H-INDOL-2-ONE
US20050070718A1 (en) 2003-09-30 2005-03-31 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US8580842B2 (en) 2003-09-30 2013-11-12 Abbott Gmbh & Co. Kg Heteroaryl-substituted 1,3-dihydroindol-2-one derivatives and medicaments containing them
US20050165082A1 (en) * 2003-12-16 2005-07-28 Wyeth Methods of treating vasomotor symptoms
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
WO2006038119A1 (en) * 2004-10-08 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Stereoselective synthesis of n-protected alkoxy prolines
US20080227802A1 (en) * 2004-12-27 2008-09-18 Kyoto University Agent For Suppressing Development of Tolerance to Narcotic Analgesics
JP2008526702A (ja) * 2004-12-31 2008-07-24 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー 置換オキシインドール誘導体、該誘導体を含んでいる薬物及びそれらの使用
WO2006080574A1 (ja) * 2005-01-28 2006-08-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. １，３－ジヒドロ－２ｈ－インドール－２－オン化合物、及び芳香族複素環が縮合したピロリジン－２－オン化合物
TW200643015A (en) 2005-03-11 2006-12-16 Akzo Nobel Nv 2-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)acetamide derivatives
CN101258134B (zh) * 2005-03-11 2011-10-12 欧加农股份有限公司 2-(4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物及其作为加压素v3拮抗剂的用途
DE102005014904A1 (de) 2005-03-26 2007-02-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE102005014936A1 (de) 2005-03-24 2006-12-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
EP1861392A2 (de) * 2005-03-24 2007-12-05 Abbott GmbH & Co. KG Substituierte oxindol-derivate, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP1890697B1 (en) 2005-06-07 2015-03-04 Pharmacopeia, LLC Azinone and diazinone v3 inhibitors for depression and stress disorders
US7576082B2 (en) 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives
AU2006270039B2 (en) * 2005-07-19 2013-07-04 Azevan Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamyl phenylalanine, cysteine, and serine vasopressin antagonists
CN101336239A (zh) 2005-12-02 2008-12-31 艾博特股份有限两合公司 经取代的羟吲哚衍生物，含有该衍生物的药物及其用途
CN101033209B (zh) * 2006-03-09 2014-08-27 上海医药工业研究院 药物中间体(2s,4r)-4-羟基-n,n-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺的制备方法
DE102006040915A1 (de) 2006-08-26 2008-03-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
MX2009002125A (es) 2006-08-26 2009-03-09 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de benzimidazolona sustituidos, medicamentos que los comprenden y su uso.
US7820649B2 (en) 2006-09-11 2010-10-26 N.V. Organon Quinazolinone and isoquinolinone acetamide derivatives
US7427008B2 (en) * 2006-10-25 2008-09-23 Black & Decker Inc. Depth adjusting device for a power tool
US8486979B2 (en) * 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
MX2009006313A (es) 2006-12-13 2009-06-23 Organon Nv Antagonistas v3 para el tratamiento o prevencion de dolor cronico.
UY30846A1 (es) 2006-12-30 2008-07-31 Abbott Gmbh & Amp Derivados de oxindol sustituidos, medicamentos que los comprenden y uso de los mismos
JP5701607B2 (ja) 2007-12-07 2015-04-15 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミドメチル置換オキシインドール誘導体およびバソプレッシン依存性疾患の治療へのこれらの使用
MX2010006204A (es) 2007-12-07 2011-03-16 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de oxindol 5,6-disubstituidos y el uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades dependientes de la vasopresina.
WO2010009775A1 (de) 2007-12-07 2010-01-28 Abbott Gmbh & Co. Kg Carbamat-substituierte oxindol-derivate und ihre verwendung zur behandlung von vasopressin-abhängigen erkrankungen
NZ586651A (en) * 2007-12-07 2012-06-29 Abbott Gmbh & Co Kg 5-halogen-substituted oxindole derivatives and use thereof for treating vasopressine-dependent diseases
US8629148B2 (en) 2007-12-27 2014-01-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Substituted oxindole-derivatives and the use thereof for the treatment of vasopressin-dependent illnesses
FR2927625B1 (fr) * 2008-02-19 2010-03-12 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2930249B1 (fr) 2008-04-21 2010-05-14 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2009140484A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Sanofi-Aventis Processes for preparing amorphous drug substance
WO2009140479A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Sanofi-Aventis Amorphous solid dispersions
EP2435080A2 (en) 2009-05-29 2012-04-04 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions for the treatment of pain
RU2566754C2 (ru) 2010-10-01 2015-10-27 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Производное 1,2,4-триазолона
WO2013062027A1 (ja) 2011-10-27 2013-05-02 大正製薬株式会社 アゾール誘導体
US20150045551A1 (en) 2012-03-30 2015-02-12 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Fused azole derivative
CN103342672B (zh) * 2013-07-02 2015-12-23 扬州大学 取代吡咯烷-2-酮的新合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5338755A (en) * 1990-07-31 1994-08-16 Elf Sanofi N-sulfonylindoline derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
FR2714378B1 (fr) * 1993-12-24 1996-03-15 Sanofi Sa Dérivés de l'indol-2-one substitués en 3 par un groupe azoté, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2804114B1 (fr) * 2000-01-25 2002-03-08 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2810320B1 (fr) * 2000-06-19 2002-08-23 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant

Also Published As

Publication number Publication date
EP1255751B1 (fr) 2004-06-16
MXPA02007259A (es) 2003-01-28
AR027263A1 (es) 2003-03-19
PL357553A1 (en) 2004-07-26
IL150539A (en) 2007-09-20
EE200200409A (et) 2003-12-15
HUP0204242A3 (en) 2004-05-28
IS2313B (is) 2007-11-15
FR2804114A1 (fr) 2001-07-27
FR2804114B1 (fr) 2002-03-08
BG65796B1 (bg) 2009-12-31
BR0107807A (pt) 2002-10-22
HUP0204242A2 (en) 2003-05-28
SK286976B6 (sk) 2009-08-06
CZ300917B6 (cs) 2009-09-09
SI1255751T1 (en) 2004-10-31
US7129240B2 (en) 2006-10-31
KR20020067938A (ko) 2002-08-24
BG106947A (en) 2003-04-30
EE04779B1 (et) 2007-02-15
PL204160B1 (pl) 2009-12-31
CN1404479A (zh) 2003-03-19
US6730695B2 (en) 2004-05-04
NO20023510D0 (no) 2002-07-23
ATE269326T1 (de) 2004-07-15
HU229081B1 (en) 2013-07-29
KR100689922B1 (ko) 2007-03-09
SK10832002A3 (sk) 2003-03-04
AU3559401A (en) 2001-08-07
CZ20022497A3 (cs) 2002-10-16
WO2001055130A2 (fr) 2001-08-02
US7297692B2 (en) 2007-11-20
WO2001055130A3 (fr) 2002-03-14
TR200402344T4 (tr) 2004-12-21
HRP20020626A2 (en) 2003-10-31
US20070004703A1 (en) 2007-01-04
EA200200628A1 (ru) 2002-12-26
PT1255751E (pt) 2004-10-29
BR0107807B1 (pt) 2014-02-25
US20040209938A1 (en) 2004-10-21
ZA200205224B (en) 2004-03-09
EA004628B1 (ru) 2004-06-24
UA74354C2 (uk) 2005-12-15
NO20023510L (no) 2002-09-25
AU778196B2 (en) 2004-11-18
DE60103853T2 (de) 2005-04-28
HK1050900A1 (en) 2003-07-11
TWI283672B (en) 2007-07-11
IL150539A0 (en) 2003-02-12
CN1193025C (zh) 2005-03-16
CA2396814A1 (en) 2001-08-02
ES2222342T3 (es) 2005-02-01
DK1255751T3 (da) 2004-10-18
YU52302A (sh) 2006-05-25
US20030114683A1 (en) 2003-06-19
JP3992498B2 (ja) 2007-10-17
DE60103853D1 (de) 2004-07-22
MEP17308A (en) 2010-06-10
EP1255751A2 (fr) 2002-11-13
JP2003523351A (ja) 2003-08-05
RS50290B (sr) 2009-09-08
IS6451A (is) 2002-06-28
HRP20020626B1 (en) 2009-04-30
CA2396814C (en) 2007-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323607B1 (no) Nye 1,3-dihydro-2H-indol-2-on-derivater, fremgangsmate for deres fremstilling samt farmasoytisk preparat.
US7425566B2 (en) 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
JP4262088B2 (ja) １−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−インドール−２−オン誘導体、それらの製造及びそれらの治療的使用
US6596732B2 (en) 1,3-dihydro-2h-indol-2-one, preparation method and pharmaceutical compositions containing same
US6624164B2 (en) 1,3-dihydro-2H-indol-2-one derivatives, preparation method and pharmaceutical composition containing them
EP2265582A1 (fr) Nouveaux derives de 3-aminoalkyl-1,3-dihydro-2h-indol-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees