CN101258134B - 2-(4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物及其作为加压素v3拮抗剂的用途 - Google Patents
2-(4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物及其作为加压素v3拮抗剂的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101258134B CN101258134B CN2006800079572A CN200680007957A CN101258134B CN 101258134 B CN101258134 B CN 101258134B CN 2006800079572 A CN2006800079572 A CN 2006800079572A CN 200680007957 A CN200680007957 A CN 200680007957A CN 101258134 B CN101258134 B CN 101258134B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- quinazoline
- oxo
- phenyl
- sec
- propyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C*Cc1cnccc1 Chemical compound C*Cc1cnccc1 0.000 description 2
- DGKUFVIQFSGXAE-UHFFFAOYSA-N CC(C)NC(CN(C(c1cc(OC)ccc1)=Nc(cc1)c2cc1OCCC1N(C)CCCC1)C2=O)=O Chemical compound CC(C)NC(CN(C(c1cc(OC)ccc1)=Nc(cc1)c2cc1OCCC1N(C)CCCC1)C2=O)=O DGKUFVIQFSGXAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUHJDWWKANYXHG-UHFFFAOYSA-N CC(C)NC(CN(C(c1cccc(OC)c1)=Nc(cc1)c2cc1-c(cc(C=O)cc1)c1F)C2=O)=O Chemical compound CC(C)NC(CN(C(c1cccc(OC)c1)=Nc(cc1)c2cc1-c(cc(C=O)cc1)c1F)C2=O)=O TUHJDWWKANYXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKNHLBKDMANTKY-UHFFFAOYSA-N CC(C)NC(CN(C(c1cccc2c1cccn2)=Nc(cc1)c2cc1OCCCN1CCCCC1)C2=O)=O Chemical compound CC(C)NC(CN(C(c1cccc2c1cccn2)=Nc(cc1)c2cc1OCCCN1CCCCC1)C2=O)=O BKNHLBKDMANTKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXUOEOAXHYIKHZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)NC(CNC(OCc1ccccc1)=O)=O Chemical compound CC(C)NC(CNC(OCc1ccccc1)=O)=O IXUOEOAXHYIKHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDBGZEGXMUMZEW-NSHDSACASA-N CC(C)NC(CNC(c(cc(cc1)OC[C@@H](C)CO)c1N)=O)=O Chemical compound CC(C)NC(CNC(c(cc(cc1)OC[C@@H](C)CO)c1N)=O)=O XDBGZEGXMUMZEW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- YRJSIAYFILNSIO-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(CNCCCN2CCCCC2)cc1 Chemical compound COc1ccc(CNCCCN2CCCCC2)cc1 YRJSIAYFILNSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJFGNTAUFDUSRQ-UHFFFAOYSA-N O=C(CN(C(c1ccccc1)=Nc(cc1)c2cc1-c1cccc(CN3CCCCC3)c1)C2=O)NCC1CC1 Chemical compound O=C(CN(C(c1ccccc1)=Nc(cc1)c2cc1-c1cccc(CN3CCCCC3)c1)C2=O)NCC1CC1 MJFGNTAUFDUSRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
本发明涉及式(I)的2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物并且涉及其作为加压素V3拮抗剂，特别是用于治疗抑郁症的应用。
Description
本发明涉及2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物，包含这些化合物的药物组合物及其在疗法中的应用。
下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴为人和其它哺乳动物的主要应激轴。各种应激物(和多种其它类型的刺激物)导致ACTH(促肾上腺皮质激素)激素从腺垂体腺中释放。ACTH进入体循环并且对肾上腺皮质起作用以便促进糖皮质激素(人体内的主要内源性糖皮质激素和啮齿动物体内的肾上腺酮)释放。糖皮质激素发挥广谱作用，其主要目的在于为成功的应答性和最终适合于应激物动员能量来源。
人体内异常升高的HPA轴活性与各种精神病学障碍发生相关，其中的某些在病因学上与应激相关。指示HPA轴活动过度和正常负反馈调节过程缺失的皮质醇水平升高为感情失常和各种其它精神病学障碍中的常见发现并且广泛用作诊断工具(Holsboer等，Biol.Psych.1986，21，601-611)。一般可接受是HPA轴失调为易损性提高和对慢性应激的适应性差的反映(relection)且由此慢性应激在情感疾病发生过程中起主要作用(Sperry和carlson，DSM-IV diagnosis totreatment，2nd Edition，Taylor&Francis，1996)。这一核心观念得到了使用慢性应激动物模型的实验证据的支持，其中防粘HPA功能接近模拟在临床环境中观察到的情况(De Goeij等，Neuroendocrinology，1991，53，150-159；Plotsky和Meaney，Mol.Brain Res.1993，18，195-200)。
人和大鼠的ACTH的主要促分泌素为CRH(促肾上腺皮质素释放激素)和AVP(精氨酸加压素)。在HPA轴内，这些肽激素由下丘脑室旁核(PVN)的小细胞神经元合成。这些神经元的轴突投射到正中隆起的外带，激素产物从其中进入垂体门脉系统而浸没生产ACTH的促皮质激素细胞。CRH和AVP协同对促皮质激素细胞起作用以便调节大鼠(Rivier和Vale，Nature，1983，305，325-327)和人(De Bold等，J.Clin.Invest.，1984，73，533-538)的ACTH分泌。
AVP对垂体促皮质激素细胞的作用由已知并且已经克隆的加压素V3(或V1b)受体介导(人受体：Sugimoto等，J.Biol.Chem.，1994，269，27088-27092)。在可以通过伴随给予去氨加压素(dDAVP，具有V3亲和力的AVP激动剂)恢复的对CRH钝化ACTH反应的抑郁症患者中的临床研究报告中证实V3受体涉及抑郁症(Scott和Dinan，Life Sciences，1998，62，1985-1988)。使用非选择性肽V3激动剂在啮齿动物中的研究表明V3受体确实在控制垂体ACTH释放方面起功能作用(Bernardini等，Neuroendocrinology，1994，60，503-508)。加压素拮抗剂由此用于调节和校准垂体ACTH释放和随后的CNS病症中的HPA轴失调，这些病症的特征在于异常HPA轴负反馈机制。
除V3受体外，加压素还活化主要在肝脏和血管组织中发现的外周受体，即V1a受体和主要在肾组织上发现的V2受体。这些受体上的相互作用介导AVP的加压和抗利尿作用。
尽管存在已知对V1a或V2受体具有选择性的几种非肽的低分子量拮抗剂(就最新综述而言参见Freidinger和Pettibone，MedicinalResearch Reviews，1997，17，1-16)，但是仅有少量已知对V3受体具有选择性的非肽配体(例如，参见WO 01/55130和WO 04/009585)。因此，对既安全又有效的其它非肽V3选择性拮抗剂存在需求。
本发明在第一个方面中提供了式I的2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
式I
R1为C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-2烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、苯基或苄基，所述的C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-2烷基任选被一个或多个卤素取代；
R2为选自C6-10芳基和C4-7环烷基的基团或R2为包含选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基环系；
R3为一个或两个选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基，所述的C1-6烷基和C1-6烷氧基任选被一个或多个卤素取代；R4为位于喹唑啉环的6-或7-位上的基团并且选自：
R5各自独立为H或C1-6烷基或当R5之一与R6或R7之一彼此连接时形成5-6元杂环；
R6和R7独立为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-2烷基、C6-10芳基或C6-10芳基C1-2烷基；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选包含额外的选自O、S和NR10的杂原子的4-8元饱和或不饱和杂环，所述的杂环任选被一个或两个选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和COOR11的取代基取代并且所述的杂环任选在两个相邻碳原子上与苯基环稠合；或R6和R7之一与R5之一彼此连接时形成5-6元杂环；
R8为一个或两个取代基，选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素或R8之一与R9彼此连接时形成5-6元环；
R9为H或C1-6烷基或R9与R8之一彼此连接时形成5-6元环；
R10为H、C1-6烷基或C1-6酰基；
R11为H或C1-6烷基；
m为2-4；
n为1-2；
X为CH2、O、S、SO2或NR12；
R12为H、C1-6烷基、C1-6酰基或C6-10芳基C1-2烷基，所述的C6-10芳基C1-2烷基任选被甲基或甲氧基取代；
Y为CH2、(CH2)2或(CH2)3；
Q、T、V和W为C或N，条件是Q、T、V和W之一为N且其它的为C；
Q’、T’和V’选自C、O、N和S，条件是Q’、T’和V’之一为O、N或S且其它的为C。
本文所用的术语C1-6烷基表示带有1-6个碳原子的支链或非支链烷基。这类基团的实例为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、戊基和己基。
本文所用的术语C2-6链烯基表示带有2-6个碳原子和至少一个双键的支链或非支链链烯基。这类基团的实例为乙烯基和异丙烯基。
本文所用的术语C2-6炔基表示带有2-6个碳原子和至少一个三键的支链或非支链炔基。这类基团的实例为乙炔基和异丙炔基。
本文所用的术语C3-6环烷基表示支链或非支链带有3-6个碳原子的环烷基。这类基团的实例为环丙基、环戊基和2-甲基环戊基。类似地，术语C4-7环烷基表示带有4-7个碳原子的支链或非支链环烷基。
本文所用的术语C3-6环烷基C1-2烷基表示被C3-6环烷基取代的C1-2烷基。这类基团的实例为环丙基甲基和2-环丁基乙基。
本文所用的术语C1-6烷氧基带有表示1-6个碳原子的支链或非支链烷氧基。这类基团的实例为甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。
本文所用的术语C3-6环烷氧基表示带有3-6个碳原子的支链或非支链环烷氧基。这类基团的实例为环丙氧基、环戊氧基和2-甲基环戊氧基。类似地，术语C4-6环烷氧基表示带有4-6个碳原子的支链或非支链环烷氧基。
本文所用的术语C1-6酰基表示来源于带有1-6个碳原子的羧酸的酰基。酰基可以包含烃，该烃可以为支链的，非支链的，饱和的或不饱和的。这类基团的实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丙烯酰基和新戊酰基。在C1-6酰基的定义中还包括来源于二羧酸的基团，如半-丙二酰基(hemi-malanoyl)。
本文所用的术语C6-10芳基表示带有6-10个碳原子的芳族基团。这类基团的实例包括苯基和萘基。
本文所用的术语C6-10芳基C1-2烷基表示被C6-10芳基取代的C1-2烷基。这类基团的实例包括苄基和苯乙基。
本文所用的术语卤素表示氟、氯、溴或碘。
本文所用的术语包含选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基环系表示包含选自N、O和S的杂原子的单环或稠合双环5-10元杂芳基环系。这类基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、苯并噻吩基和喹啉基。
R6和R7与它们所连接的氮形成并且任选包含选自O、S和NR10的额外杂原子部分的4-8元饱和或不饱和杂环的实例包括哌啶、高哌啶、吗啉、硫代吗啉、4-甲基哌嗪和四氢吡啶，其中R6、R7和R10具有上述定义的含义。
在本发明的一个实施方案中， R1为C1-6烷基、C3-6环烷基或C3-6环烷基C1-2烷基。在另一个实施方案中，R1为C3-4烷基、C3-4环烷基或C3-4环烷基C1-2烷基。在另一个实施方案中，R1为异丙基、异-丁基、叔-丁基或环丙基甲基。
在另一个实施方案中，R2为任选被1-3个取代基取代的C6-10芳基，所述的取代基选自卤素、羟基、氰基、COOR13、NR14R15、吡咯、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷氧基，所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷氧基任选被一个或多个卤素取代。在另一个实施方案中，R2为苯基环。在另一个实施方案中，R2为3-取代的苯基环。
在另一个实施方案中，R2为被1-3个取代基取代的3-取代的苯基环，所述的取代基选自氯、氟、C1-2烷基、三氟甲基、C1-3烷氧基、C1-4环烷氧基和三氟甲氧基。在另一个实施方案中，R2为取代的苯基环，其选自3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基和3，5-二甲氧基苯基。
在另一个实施方案中，R2为包含选自N、O和S的杂原子且任选被选自甲基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代的5-10元杂芳基环系。在另一个实施方案中，R2为任选被氯或甲基取代的2-噻吩基、3-噻吩基或6-吲哚基。
在另一个实施方案中，R2为C4-7环烷基。在另一个实施方案中，R2为环己基。
在另一个实施方案中，R3为选自H、氯、甲基和甲氧基的取代基。在另一个实施方案中，R3为H。在另一个实施方案中，R3为在喹唑啉环的7-位上的取代基。
在另一个实施方案中，R4为如下基团：
其中X、m和R5-R7具有如上述定义的含义。在另一个实施方案中，R5为甲基且m为3。在另一个实施方案中，R4为选自如下的基团：
其中R6和R7具有如上述定义的含义。
在另一个实施方案中，R4为如下基团：
其中X、Y、R6和R7具有如上述定义的含义。在另一个实施方案中，X为0或CH2和Y为CH2。
在另一个实施方案中，R4为如下基团：
其中n和R5-R7具有如上述定义的含义。在另一个实施方案中，R5为甲基和n为2。
在另一个实施方案中，R4为如下基团：
其中X具有如上述定义的含义。在另一个实施方案中，X为0。
在另一个实施方案中，R4为如下基团：
其中R6-R9具有如上述定义的含义。在另一个实施方案中，R8和R9为H。
在另一个实施方案中，R4为如下基团：
其中Q’，T’，V’和R6-R9具有如上述定义的含义。在另一个实施方案中，R8和R9均为H。
在另一个实施方案中，R4为如下基团：
其中Q，T，V，W和R6-R9具有如上述定义的含义。在另一个实施方案中，R8和R9均为H。
在另一个实施方案中，R6和R7独立为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-2烷基、C6-10芳基或C6-10芳基C1-2烷基。在另一个实施方案中，R6和R7独立为H或C1-4烷基。
在另一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮形成任选包含选自O、S或NR10的额外杂原子部分的4-6元杂环，所述的杂环任选被羟基取代基取代，其中R10具有上述定义的含义。在另一个实施方案中，R6和R7与它们所连接的氮形成杂环，选自吡咯烷、哌啶、3-羟基哌啶和吗啉。
另一个实施方案为选自下列化合物的2-(4-氧代-4 H-喹唑啉-3-基)乙酰胺：
2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺；
2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[2-(3-氯苯基)-6-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
(S)-(+)-2-[2-(3-氯苯基)-6-(2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-氧代-4 H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[6-(5-二甲氨基甲基-2-氟苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[6-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
N-叔丁基-2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺；和
2-[6-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
可以通过有机化学领域众所周知的方法制备本发明的化合物。例如，参见J.March，‘Advanced Organic Chemistry’4th Edition，JohnWiley和Sons。在合成顺序中，需要和/或希望保护所关注的任意分子上的敏感或反应性基团。用常规保护基实现这一目的，诸如T.W.Greene和P.G.M.Wutts‘Protective Groups in Organic Synthesis’2nd Edition，John Wiley和Sons，1991中所述。可以使用本领域众所周知的方法在便利的随后阶段中任选除去保护基。
可以按照方案1中所示的一般四阶段合成顺序制备式I的化合物，其中R4为如下基团：
且X为0(如下面的8所示)。首先在有合适的酰胺键偶联试剂存在下使式2的邻氨基苯甲酸与式3的甘氨酰胺反应而得到偶联产物4。这类偶联试剂的一个实例可以为EDCI。单独或在有添加剂，诸如HOBt和合适的惰性溶剂，诸如二氯甲烷或DMF存在下加入偶联试剂。必要的邻氨基苯甲酸2和甘氨酸酰胺类3为商购的或易于通过本领域众所周知的操作步骤制备它们。可以通过在合适的溶剂，诸如乙醇中和升温，诸如回流状态下缩合亚氨酸盐5制备通式6的中间体喹唑啉类。然后用式7的醇，应用例如标准的Mitsonobu反应条件，即在有三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯或DIAC存在下使游离羟基官能化，从而得到所需的产物8。
方案1
或者，可以通过使中间体9与合适的醛R2CHO缩合，随后用合适的氧化剂，诸如MnO2、DDQ或CuCl2氧化所得二氢喹唑啉酮中间体10形成羟基喹唑啉酮中间体6(方案2)。
方案2
或者，可以通过使通式11的衣托酸酐与式3的甘氨酰胺在极性质子惰性溶剂，诸如乙腈中反应制备酰胺中间体4。衣托酸酐11为商购的或易于通过使式2合适的邻氨基苯甲酸与羰基化试剂，诸如光气或三光气反应制备(方案3)。
方案3
还可以在有合适的碱存在下用式12的化合物，其中L为合适离去基，使羟基喹唑啉酮中间体6烷基化制备所需产物8。例如，合适的碱可以为金属碳酸盐，诸如碳酸钾或碳酸铯。例如，合适的离去基可以为甲磺酸酯或甲苯磺酸酯或卤化物(方案4)。
方案4
或者，还可以通过两步操作步骤制备所需产物8，包括第一步，用合适的二卤代烷，诸如3-溴-1-氯丙烷对羟基喹唑啉酮6进行以碱介导的烷基化，随后用式HNR6R7的胺进行亲核取代(方案5)。
方案5
还可以制备所需产物8的相关三步操作步骤包括：首先用合适的卤代链烷醇，诸如3-溴丙-1-醇使上述羟基喹唑啉酮6烷基化，随后使用本领域技术人员公知的各种方法将羟基转化成合适的离去基，诸如卤化物或甲磺酸酯，并且最终用式HNR8R9的胺取代所述的离去基而得到所需产物8(方案6)。
方案6
可以按照与对相应衍生物，其中R4为如方案1-3中所示的羟基使用类似的操作步骤制备式I的中间体15，其中R4为卤素(即由邻氨基苯甲酸13并且通过酰胺类14)。如上所述，起始的邻氨基苯甲酸为商购的或易于通过本领域众所周知的操作步骤制备它们。
可以在有合适的催化剂系统，诸如Pd2(dba)3和Binap存在下和本领域众所周知的条件中，通过使式I的中间体，其中R4为合适的反应基团，诸如卤素(例如溴或碘)、三氟甲磺酸酯等，与式16的二胺类反应制备式I的化合物，其中R4为具有下式的基团：
且X为NR15(17)(方案7)。易于使用本领域众所周知的操作步骤，例如通过用三氟甲磺酸酐和吡啶处理醇类6由相应的醇类6制备式I的中间体，其中R4为三氟甲磺酸酯。
方案7
可以使用与上述方案5-7中所述类似的操作过程和/或反应顺序制备式I的化合物，其中R4为选自如下的基团：
且X为0或NR12。
可以通过下列步骤制备式I的化合物，其中R4为如下的基团：
(20)：首先使式I的中间体，其中R4为诸如卤化物或三氟甲磺酸酯这类基团，与式18的末端烯(其中L为可取代的基团，诸如卤化物或诸如羟基这类基团，其随后可以被转化成可取代的基团，诸如卤化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯)在有碱，诸如三乙胺，合适的催化剂，诸如Pd(OAc)2和三芳基膦配体，诸如三(邻-甲苯基)膦存在下反应，从而得到中间体19。然后通过用式HNR6R7的脂族胺取代离去基L由烯19形成胺20。可以通过在有例如钯/碳催化剂存在下氢化不饱和胺20获得相应饱和的衍生物21(方案8)。
方案8
可以通过下列步骤制备式I的化合物(22)，其中R4为如下基团：
使式I的中间体，其中R4为合适的反应基团，诸如卤化物(例如溴或碘)或三氟甲磺酸酯，与式23或24的硼酸或酯(Q＝B(OH)2或B(OR)2)在有合适的催化剂，诸如Pd(PPh3)4存在下偶联；
随后通过本领域技术人员熟知的各种方法转化成所需的胺。例如，在中间体I，其中R4为卤素或三氟甲磺酸酯与硼酸酯25在有三苯膦存在下反应时获得加合物26。然后将其转化成中间体27，其中羟基被转化成离去基，诸如卤化物或甲磺酸酯。然后可以依次用式NHR6R7的胺处理化合物27而得到所需产物28(方案9)。
方案9
或者，可以通过使中间体I与硼酸酯29反应获得加合物30。然后可以在有合适的还原剂，诸如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下用NHR6R7处理时将其转化成所需的胺产物28(方案10)。
方案10
可以获得所需产物(28)的另一种方法包括偶联经由式I的中间体卤化物或三氟甲磺酸酯(R4＝卤化物或三氟甲磺酸酯)制备的中间体硼酸酯(31)，通过使所述的卤化物或三氟甲磺酸酯与双(频哪醇)二硼在有合适的催化剂，诸如PdCl2(dppf)和碱，诸如KOAc存在下反应来进行(方案11)。然后使用与方案9和10中所示类似的操作步骤与式32或33的芳基卤化物或三氟甲磺酸酯(Q＝卤化物或三氟甲磺酸酯)偶联，从而得到加合物34和35，然后如方案9和10中所示将其转化成产物28。
方案11
可以使用与上述方案9-11中所述相同的一般操作步骤和/或反应顺序制备式I的化合物，其中R4为选自如下的基团：
本领域技术人员易于理解可以使用上述一般操作步骤和/或反应顺序，按照任意的顺序制备通式I的喹唑啉酮类。例如，当上述方法描述了在使用预形成的喹唑啉酮中间体在合成后引入R4基团时，将会认识到在某些情况中，可以在形成喹唑啉酮环系前引入R4基团。
因此，可以如方案12中所示，按照5步骤由苯酚34制备式I的化合物，其中R4为具有下式的基团：
且X为0。苯酚34为商购的或使用有机化学领域众所周知的操作步骤制备。可以使用与上述方案1和方案4-6中所述类似的操作步骤使苯酚烷基化而得到氨基醚35。在用酸或碱水溶液，例如使用6N盐酸在回流状态下处理时，酯基被水解成邻氨基苯甲酸中间体36。然后使用与上述类似的操作步骤使其与甘氨酰胺3偶联(参见方案1)而得到偶联的酰胺37。然后可以在37与式5的亚氨酸*HCl盐反应(如上所述-方案1)或在37与醛R2CHO反应，随后氧化(如上所述-方案2)时制备所需的咪唑啉类8。
方案12
可以按照6步由所需的氟-2-硝基苯甲酸38制备式I的化合物，其中R4为具有下式的基团：
且X为NR12或S。氟-2-硝基苯甲酸为商购的或可以使用有机化学领域众所周知的操作步骤制备。使用与上述类似的操作步骤使酸38与式3的甘氨酰胺偶联(参见方案1)而得到酰胺39。然后在升温和有合适的碱存在下的惰性极性质子惰性溶剂，诸如DMF、DMSO或DMP中将其用胺或硫醇40处理(例如就硫醇类而言为氢化钠或就胺类而言为碳酸钾或碳酸铯)而得到加合物41。然后使用本领域众所周知的方法，例如在氢气中和有合适的催化剂，诸如钯/碳存在下还原将硝基还原成苯胺42。最终在42与式5的亚氨酸*HCl盐(如上所述-方案1)或在42与醛R2CHO反应，随后氧化(如上所述-方案2)时制备所需的咪唑啉类43。
可以通过，例如在二氯甲烷中使用间-氯过氧化苯甲酸氧化相应的硫化物制备式I的化合物，其中R4为具有下式的基团：
且X为SO2。
例如，本发明在其范围内还包括因构型或几何异构现象而产生的化合物的所有立体异构体形式。这类立体异构体形式为对映体、非对映异构体、顺式和反式异构体等。例如，就R1为2-甲基环丙基胺的情况而言，化合物作为对映体对存在。就R4包含烯碎片的情况而言，化合物的(Z)和(E)立体异构体形式是可能的。就式I化合物的各对映体或其盐或溶剂合物而言，本发明包括上述基本上游离的立体异构体，即与之相关的其它对映体少于5％，优选少于2％且特别是少于1％。本发明范围内还包括任意比例的立体异构体混合物，例如包含基本上等量的两种对映体的外消旋混合物。
就手性化合物而言，获得纯立体异构体的不对称合成方法为本领域众所周知，例如使用手性诱导合成，从手性中间体开始合成，对映选择性酶促转化，使用手性介质的色谱法的立体异构体分离。这类方法描述在Chirality In Industry(A.N.Collins，G.N.Sheldrake和J.Crosby编辑，1992；John Wiley)中。同样，用于几何异构体合成的方法也是本领域众所周知的。
本发明游离碱形式的化合物分离自作为药学上可接受的盐的反应混合物。这些盐还通过用有机或无机酸处理所述的游离碱而获得，所述的有机或无机酸例如为氯化氢、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸。
本发明的化合物以溶剂化和非溶剂化形式，包括水化形式存在。这些形式也包括在本发明范围内。
本发明的化合物还作为非晶形存在。也可能是多晶形。所有这些物理形式均包括在本发明范围内。
在另一个方面中，本发明的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物用于疗法。照此，本发明的化合物用于制备治疗或预防通过调节HPA轴活性影响的疾病的药剂。特别地，所述的化合物用于制备治疗精神分裂症、焦虑、热潮红、成瘾、神经性厌食、与应激相关的病症和阿尔茨海默痴呆的药剂。
在另一个方面中，本发明的化合物用于制备治疗或预防抑郁症的药剂。本发明的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物治疗中的抑郁症状态特别是那些在Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，Fourth Edition-Text Revised，AmericanPsychiatric Association，Washington D.C.(2000)中分类为情感障碍的抑郁症，包括情绪发作、抑郁症、双相性精神障碍和其它情感障碍。
本发明进一步包括治疗患有或易患有抑郁症或任意上述病症的哺乳动物，包括人的方法，该方法包含给予有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
实现治疗作用所需的本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，在本文中也称作活性组分的量当然根据特定化合物、给药途径、接受者的年龄和病情以及所治疗的具体病症或疾病的不同而改变。
用于任意上述病症的合适的每日剂量在0.001-50mg/千克体重接受者(例如人)/天，优选0.01-20mg/千克体重/天。可以将所需剂量制成多个亚剂量，在全天内的适当间隔给药。
尽管能够单独给予活性组分，但是优选将其制成药物制剂。本发明由此还提供了药物组合物，其包含本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂的混合物，所述的赋形剂诸如描述在Gennaro等Remmington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，Lippincott，Williams和Wilkins，2000中；尤其参见部分5：药物制备。合适的赋形剂例如描述在Handbook of PharmaceuticalExcipients，2nd Edition；Editors A.Wade和P.J.Weller，AmericanPharmaceutical Association，Washington，The PharmaceuticalPress，London，1994中。组合物包括那些适合于口服、鼻部、局部(包括口含、舌下和透皮)、非肠道(包括皮下、静脉内和肌内)或直肠给药的组合物。
可以将本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂或多种赋形剂的混合物压制成固体剂型，诸如片剂或加工成胶囊或栓剂。通过药学上合适的液体还可以将化合物作为溶液、混悬液、乳剂的注射剂或作为喷雾剂，例如喷鼻剂或口腔喷雾剂施用。为了制备单位剂型，例如片剂，可使用常用的添加剂，诸如填充剂、着色剂、聚合物粘合剂等。一般而言，可以使用任意的药学上可接受的添加剂。本发明的化合物还适用于植入物、贴剂、凝胶或用于速释和/或缓释的其它制剂。
可以使用用制备和给予药物组合物的合适的填充剂包括乳糖、淀粉、纤维素及其衍生物等或以适量使用其混合物。
通过下列实施例进一步解释本发明。
本发明化合物的前体和常用中间体的合成
操作步骤I
中间体I.1：2-氨基-N-异丙基乙酰胺
a)(异丙基氨基甲酰基甲基)氨基甲酸苄酯
向在0℃下N-Cbz-甘氨酸(20.9g，100mmol)在THF(400mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(NMM)(12.1mL，110mmol)和氯甲酸异-丁基酯(13mL，100mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌2分钟且然后加入异丙胺(9.4mL，110mmol)。将该反应混合物温至室温并且在该温度下搅拌16小时。通过CELITETM垫过滤该混合物并且在真空中浓缩。将粗残余物溶于乙酸乙酯(500mL)并且用1N HCl(水溶液)(1×100mL)，饱和NaHCO3(水溶液)(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩而得到(异丙基氨基甲酰基甲基)氨基甲酸苄酯，为白色固体(24.5g，98mmol，98％)，将其不经进一步纯化用于下一步反应。
数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.37(m，5H)，5.78(br s，1H)，5.41(br s，1H)，5.15(s，2H)，4.07(七重峰，1H)，3.82(d，2H)，1.15(d，6H)ppm。
b)2-氨基-N-异丙基乙酰胺
将10％Pd/C(425mg)加入到(异丙基氨基甲酰基甲基)氨基甲酸苄酯(10g，40mmol)在乙醇(200mL)中的溶液中并且在氢气环境中(50p.s.i.)的Parr摇瓶中振摇16小时。将该反应混合物通过CELITETM垫过滤并且在真空中除去溶剂。该步骤得到2-氨基-N-异丙基乙酰胺(中间体I.1)，为澄清的无色油状物(5.1g，40mmol，100％)。
2-氨基-N-异丙基乙酰胺的数据(中间体I.1)：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.05(br s，1H)，4.11(七重峰，1H)，3.33(s，2H)，1.48(br s，2H，胺NH 2)，1.15(d，6H)ppm。
按照类似方式制备：
中间体I.2：2-氨基-N-苄基乙酰胺
中间体I.3：2-氨基-N-乙基乙酰胺
中间体I.4：2-氨基-N-丙基乙酰胺
中间体I.5：2-氨基-N-叔丁基乙酰胺
中间体I.6：2-氨基-N-异丁基乙酰胺
中间体I.7：2-氨基-N-环丙基甲基乙酰胺
中间体I.8：2-氨基-N-环丙基乙酰胺
中间体I.9：2-氨基-N-环戊基乙酰胺
中间体I.10：N-烯丙基-2-氨基乙酰胺
中间体I.11：2-氨基-N-苯基乙酰胺
中间体I.12：2-氨基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
操作步骤II
中间体II.1：2-氨基-5-羟基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰 胺
方法A
向5-羟基邻氨基苯甲酸(7.6g，49.3mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入1-[3-二甲氨基丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)(10.4g，54.2mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(HOBt)(7.3g，54.2mmol)、2-氨基-N-异丙基-乙酰胺盐酸盐(中间体I.1)(7.5g，49.3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIEA)(9.50mL，7.0g，54.2mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌24小时，在真空中浓缩至其体积的一半并且使其分配在乙醚(100mL)与1N HCl(水溶液)(400mL)之间。用乙醚(5×100mL)和乙酸乙酯(5×100mL)萃取水层。然后在高度真空中浓缩水层至干。将红色残余物溶于乙醇(20mL)，随后添加二氯甲烷(1L)。在真空中过滤所得棕色沉淀并且用少量甲醇洗涤而得到所需产物2-氨基-5-羟基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(中间体II.1)盐酸盐，为白色固体(5.7g，19.8mmol，40％)。
2-氨基-5-羟基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(中间体II.1)盐酸盐的数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.28-7.25(m，2H)，7.05(dd，1H)，4.03(s，2H)，4.05-4.00(m，1H)，1.20(d，6H)ppm；MS(ESI)m/z：252([M+H]+)。
方法B
a)6-羟基-1H-苯并[d][1，3] 
嗪-2，4-二酮
向在0℃下5-羟基邻氨基苯甲酸(15.3g，100mmol)在THF(400mL)中的混悬液中加入三光气(10.1g，34mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌5分钟且然后在6小时内温至室温。将该反应混合物冷却至0℃下过夜并且通过过滤收集所得灰色沉淀而得到6-羟基-1H-苯并[d][1，3]
嗪-2，4-二酮(9.8g，55mmol，55％)。在真空中浓缩滤液，将所得固体与乙醚一起研磨并且通过过滤收集而又得到产物(7.3g，41mmol，41％)。
6-羟基-1H-苯并[d][1，3]
嗪-2，4-二酮的数据：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ11.5(s，1H)，9.86(br s，1H)，7.21(m，2H)，7.01(d，1H)ppm。
b)2-氨基-5-羟基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺
向2-氨基-N-异丙基乙酰胺(中间体I.1)(4.77g，41.1mmol)在乙腈(50mL)中的溶液中加入6-羟基-1H-苯并[d][1，3]嗪-2，4-二酮(6.13g，34.2mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时，在此过程中形成极为浓稠的沉淀。用二氯甲烷(100mL)稀释该混合物并且通过过滤收集固体且用二氯甲烷(2×20mL)洗涤而得到2-氨基-5-羟基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(中间体II.1)(6.75g，32.0mmol，78％)。
2-氨基-5-羟基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(中间体II.1)的数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.81(br d，1H，酰胺NH)，6.98(d，1H)，6.77(dd，1H)，6.69(d，1H)，4.01(m，1H)，3.94(s，2H)，1.16(d，6H)ppm。
按照类似方式制备：
中间体I I.2：2-氨基-N-[(环丙基甲基氨基甲酰基)甲基]-5-羟基苯甲酰胺(由中间体I.7)
中间体II.3：2-氨基-4-羟基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(由中间体I.1&商购2-氨基-4-苄氧基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺的苄基脱保护的类似物制备)
中间体II.4：2-氨基-5-溴-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(由中间体I.1&2-氨基-5-溴苯甲酸)
中间体II.5：2-氨基-4-氯-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(由中间体I.1&2-氨基-4-氯苯甲酸)
中间体II.6：2-氨基-N-(叔丁基氨基甲酰基甲基)-5-羟基苯甲酰胺(由中间体I.5)
中间体II.7：2-氨基-5-羟基-N-苯基氨基甲酰基甲基苯甲酰胺(由中间体I.11)
中间体II.8：2-氨基-N-(苄基氨基甲酰基甲基)-5-羟基苯甲酰胺(由中间体I.2)
中间体II.9：2-氨基-N-(叔丁基氨基甲酰基甲基)-5-碘苯甲酰胺(来自(由中间体I.5和6-碘-1H-苯并[d][1，3]
嗪-2，4-二酮[就制备而言参见：Venuti，M.C.等，J.Med.Chem.，1988，31，2136-2145])
中间体II.10：2-氨基-5-羟基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-4-甲基苯甲酰胺(由中间体I.1&V.1)
中间体II.11：2-氨基-4-氯-5-羟基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(由中间体I.1&V.2)
中间体II.12：2-氨基-5-羟基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺(由中间体I.1&VI.1)
中间体II.13：2-氨基-5-羟基-N-(异丁基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(由中间体I.6)
中间体II.14：2-氨基-N-环戊基氨基甲酰基甲基-5-羟基苯甲酰胺(由中间体I.9)
中间体II.15：N-烯丙基氨基甲酰基甲基-2-氨基-5-羟基苯甲酰胺(由中间体I.10)
中间体II.16：2-氨基-5-碘-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(由中间体I.1&2-氨基-5-碘苯甲酸)
中间体II.17：2-氨基-5-碘-N-(叔丁基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(由中间体I.5&2-氨基-5-碘苯甲酸)
中间体II.18：2-氨基-5-羟基-N-[(2，2，2-三氟乙氨基甲酰基)甲基]苯甲酰胺(由中间体I.12)
操作步骤III
中间体III.1：3-氯苯甲亚氨酸(benzimidate)乙酯盐酸盐
向在冰浴中冷却至0℃的3-氯苄腈(50g，363mmol)在无水乙醇(500mL)中的溶液通过气体扩散管鼓入HCl(g)约20分钟，直到溶液饱和。在室温下将所得反应混合物搅拌16小时。在真空中除去挥发性物质并且将残余物与无水乙醚(～200mL)一起研磨。通过过滤收集白色固体并且在真空中干燥过夜而得到3-氯苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐(中间体III.1)(80g，363mmol，100％)，将其不经进一步纯化直接使用。
3-氯苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐的数据(中间体III.1)：1H NMR(300MHz，DMSO)：δ12.0-11.8(br s，1H)，8.22-8.17(t，1H)，8.10-8.04(dt，1H)，7.90-7.85(dt，1H)，7.71-7.64(t，1H)，4.66-4.50(q，2H)，1.55-1.40(t，3H)ppm。
按照类似方式制备：
中间体III.2：3-甲氧基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐
中间体III.3：3-乙氧基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐
中间体III.4：3，4-二氟苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐
中间体III.5：3-氯-4-氟苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐
中间体III.6：4-氟-3-甲氧基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐
中间体III.7：1 H-吲哚-3-甲酰亚氨酸乙酯
中间体III.8：2-甲基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐
中间体III.9：4-氟苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐
中间体III.10：3-甲基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐
中间体III.11：噻吩-2-甲酰亚氨酸乙酯
中间体III.12：3，5-二甲氧基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐
中间体III.13：3-乙基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐
中间体III.14：2，3-二氯苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐
中间体III.15：5-氯噻吩-2-甲酰亚氨酸乙酯
中间体III.16：环己烷甲酰亚氨酸乙酯
中间体III.17：3-羟基苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐
中间体III.18：3-氟苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐
操作步骤IV
中间体IV.1：2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-羟基-4-氧代-4H-喹唑啉 -3-基]-N-异丙基乙酰胺
将2-氨基-5-羟基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(中间体II.1)(400mg，1.59mmol)和4-氟-3-氯苯甲亚氨酸乙酯*HCl(中间体III.5)(1.14g，4.78mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在回流温度下加热1小时。然后将该混合物冷却至室温并且通过过滤收集所得固体并且再用部分冷乙醇(3×20mL)洗涤而得到2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-羟基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(中间体IV.1)(380mg，0.97mmol，61％)，为白色固体。
2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-羟基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(中间体IV.1)的数据：MS(ESI)m/z：390/392([M+H]+)
按照类似方式制备：
中间体IV.2：N-叔丁基-2-[2-(3-氯苯基)-6-羟基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(由中间体II.6&III.1)
中间体IV.3：N-叔丁基-2-[6-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(由中间体II.6&III.2)
中间体IV.4：2-[6-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(由中间体II.1&III.2)
中间体IV.5：2-[2-(3，4-二氟苯基)-6-羟基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(由中间体II.1&III.4)
中间体IV.6：N-环丙基甲基-2-(6-羟基-4-氧代-2-苯基-4H-喹唑啉-3-基)乙酰胺(由中间体II.2&商购的苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐，Fluka USA)
中间体IV.7：2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(由中间体II.1&III.6)
中间体IV.8：2-[6-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-苯基乙酰胺(由中间体II.7&III.2)
中间体IV.9：N-苄基-2-[6-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(由中间体II.8&III.2)
中间体IV.10：2-[6-溴-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(由中间体II.4&III.2)
中间体IV.11：2-[7-氯-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(由中间体II.5&III.2)
中间体IV.12：N-叔丁基-2-[2-(3-氯苯基)-6-碘-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(由中间体II.9&III.1)
中间体IV.13：2-[2-(3-乙氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(由中间体II.1&III.3)
中间体IV.14：2-[2-(3-氯苯基)-6-羟基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(由中间体II.1&III.1)
中间体IV.15：2-[6-羟基-7-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(由中间体II.12&III.2)
中间体IV.16：2-[6-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-7-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(由中间体II.10&III.2)
中间体IV.17：2-[7-氯-6-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(由中间体II.11&III.2)
中间体IV.18：2-[7-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(由中间体II.3&III.2)
中间体IV.19：N-环丙基甲基-2-[6-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(由中间体II.2&III.2)
中间体IV.2 0：2-[6-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丁基乙酰胺(由中间体II.13&III.2)
中间体IV.21：N-环戊基-2-(6-羟基-4-氧代-2-苯基-4H-喹唑啉-3-基)乙酰胺(由中间体II.14&商购的苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐，Fluka USA)
中间体IV.22：N-烯丙基-2-(6-羟基-4-氧代-2-苯基-4H-喹唑啉-3-基)乙酰胺(由中间体II.15&上商购的苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐，Fluka USA)
中间体IV.23：2-(6-羟基-4-氧代-2-苯基-4H-喹唑啉-3-基)-N-异丁基乙酰胺(由中间体II.13&商购的苯甲亚氨酸乙酯盐酸盐，Fluka USA)
中间体IV.24：2-[6-碘-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(由中间体II.16&III.2)
中间体IV.25：2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-羟基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-叔丁基乙酰胺(由中间体II.6&III.6)
中间体IV.26：2-[6-碘-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-叔丁基乙酰胺(由中间体II.17&III.6)
中间体IV.27：2-[6-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺(由中间体II.18&III.2)
操作步骤V
中间体V.1：2-氨基-5-羟基-4-甲基苯甲酸
a)1-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯
向2-甲基-4-硝基苯酚(10.2g，67mmol)在乙腈(250mL)中的溶液中加入碳酸钾(27.6g，200mmol)和甲基碘(4.1mL，66mmol)。将该混合物在80℃下搅拌12小时。在冷却至室温后，通过过滤除去固体并且在减压下蒸发滤液。将所得油状物溶于二氯甲烷(250mL)。用2N NaOH(水溶液)(200mL)，盐水(100mL)洗涤该溶液，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发至得到1-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(9.5g，57mmol，85％)。
1-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯的数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.12(dd，1H)，8.04(d，1H)，6.86(d，1H)，3.94(s，3H)，2.27(s，3H)ppm。
b)4-甲氧基-3-甲基-苯胺
将10％钯/碳(10％Pd/C)(1.5g)加入到1-甲氧基-2-甲基-4-硝基苯(9.5g，57mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中。将该混合物在室温下和氢气环境中(1atm.)搅拌16小时。将该混合物通过CELITETM垫过滤并且在真空中蒸发滤液而得到4-甲氧基-3-甲基苯胺(8.0g，57mmol，100％)。
4-甲氧基-3-甲基苯胺的数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.67(d，1H)，6.54(dd，1H)，6.50(d，1H)，3.77(s，3H)，3.29(br s，2H，胺NH 2)，2.18(s，3H)ppm；MS(ESI)m/z：138([M+H]+)。
c)2-羟基亚氨基-N-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酰胺
将水合氯醛(11.5g，70mmol)和无水硫酸钠(60g，422mmol)加入到剧烈搅拌的水(300mL)中。将通过混合羟胺盐酸盐(23.0g，331mmol)和4-甲氧基-3-甲基苯胺(10.0g，73mmol)与盐酸水溶液(2.4M，250mL)制备的淤浆加入到上述混合物中。将所得混合物回流20分钟且然后使其在室温下稳定16小时。形成沉淀并且通过过滤收集。用水洗涤固体并且干燥至得到2-羟基亚氨基-N-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酰胺(6.7g，32mmol，44％)
2-羟基亚氨基-N-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酰胺的数据：MS(ESI)m/z：209([M+H]+)。
d)5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮
将2-羟基亚氨基-N-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酰胺(0.5g，2.4mmol)逐步加入到浓甲磺酸(1.5mL)中。在45分钟内加入2-羟基亚氨基-N-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酰胺以便保持反应温度在65-70℃。在添加后，将该混合物搅拌10分钟且然后倾入冰(10g)。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取所得水溶液。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用石油醚∶乙酸乙酯(20∶1，v/v)作为洗脱液而得到5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(350mg，1.8mmol，77％)。
5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮的数据：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.62(br.S，1H，酰胺NH)，7.04(s，1H)，6.72(s，1H)，3.82(s，3H)，2.29(s，3H)ppm。
e)2-氨基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸
将10％过氧化氢(H2O2)(80mL)滴加到5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(4.7g，24.6mmol)在3N NaOH(水溶液)(100mL)中的搅拌溶液中。在1.5小时内加入H2O2溶液中以便保持温度低于35℃。然后用2.5M将该溶液酸化至pH4。形成沉淀并且通过过滤收集。用水洗涤固体并且干燥至得到2-氨基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸(2.7g，14.9mmol，61％)。
2-氨基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸的数据：1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.40(s，1H)，7.00(s，1H)3.80(s，3H)2.19(s，3H)ppm；MS(ESI)m/z：182([M+H]+)
f)2-氨基-5-羟基-4-甲基苯甲酸
将2-氨基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸(2.7g，14.9mmol，61％)和氢碘酸水溶液(40％，80mL)在回流状态下加热36小时。在真空中蒸发水层并且用乙醚洗涤残余物而得到2-氨基-5-羟基-4-甲基苯甲酸(中间体V.1)(2.5g，14.9mmol，100％)。
2-氨基-5-羟基-4-甲基苯甲酸(中间体V.1)的数据：1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.43(s，1H)，6.97(s，1H)2.23(s，3H)ppm；MS(ESI)m/z：168([M+H]+)。
按照类似方式制备：
中间体V.2：2-氨基-4-氯-5-羟基苯甲酸
操作步骤VI
中间体VI.1：2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸
向3-羟基-4-甲氧基-6-硝基苯甲酸(Journal of Natural Product，1986，49(3)，445-448)(10.0g，46.9mmol)在甲醇(150mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.1eq.)。将该反应体系在氢气环境(1atm.)中和室温下搅拌5小时。过滤改该溶液并且蒸发滤液而得到2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸(中间体V1.1)(7.0g，38.3mmol，82％)。
2-氨基-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸(中间体V1.1)的数据：MS(ESI)m/z：184([M+H]+)。
操作步骤VII
中间体VII.1：2-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(3-哌啶 -1-基丙氧基)苯甲酰胺
a)2-乙酰氨基-5-(3-羟基丙氧基)苯甲酸甲酯
将2-乙酰氨基-5-羟基苯甲酸甲酯(2.0g，9.6mmol)、3-溴丙-1-醇(1.04mL，11.5mmol)和K2CO3(6.6g，47.8mmol)在乙腈(50mL)中的混合物在加热至回流温度下4.5小时。冷却该混合物，通过CELITETM垫过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，使用乙酸乙酯∶己烷(2∶1，v/v)作为洗脱液。该步骤得到2-乙酰氨基-5-(3-羟基丙氧基)苯甲酸甲酯(992mg，8.8mmol，92％)。
2-乙酰氨基-5-(3-羟基丙氧基)苯甲酸甲酯的数据：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ10.2(br s，1H)，7.95(d，1H)，7.35(d，1H)，7.20(dd，1H)，4.05(t，2H)，3.80(s，3H)，3.55(t，2H)，2.05(s，3H)，1.82(m，2H)ppm。
b)2-乙酰氨基-5-(3-甲磺酰氧基丙氧基)苯甲酸甲酯
向冷却至0℃的2-乙酰氨基-5-(3-羟基丙氧基)苯甲酸甲酯(689mg，2.6mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(1mL，12.9mmol)和三乙胺(3.6mL，25.8mmol)。将该混合物温至室温并且搅拌2.5小时。用乙酸乙酯(100mL)稀释该混合物并且用1N HCl(水溶液)(1×50mL)、饱和NaHCO3(水溶液)(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。将由此获得的2-乙酰氨基-5-(3-甲磺酰氧基丙氧基)苯甲酸甲酯粗品不经进一步纯化用于下一步。
c)2-乙酰氨基-5-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲酸甲酯
将2-乙酰氨基-5-(3-甲磺酰氧基丙氧基)苯甲酸甲酯粗品、哌啶(1.28mL，12.9mmol)和K2CO3(1.07g，7.7mmol)在乙腈(12mL)中的混合物在回流状态下加热16小时。在真空中浓缩该反应混合物并且使粗残余物分配在二氯甲烷与水之间。用二氯甲烷(3×50mL)萃取水层并且用盐水(1×50mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH(水溶液)(180∶19∶1，v/v)作为洗脱液而得到2-乙酰氨基-5-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲酸甲酯(526mg，1.6mmol，61％来自2-乙酰氨基-5-(3-羟基丙氧基)苯甲酸甲酯)。
2-乙酰氨基-5-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲酸甲酯的数据：1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ10.77(br s，1H)，8.60(d，1H)，7.50(d，1H)，7.11(dd，1H)，4.00(t，2H)，3.92(s，3H)，2.48(t，2H)，2.41(br m，4H)，2.21(s，3H)，1.98(m，2H)，1.73-1.4(m，8H)ppm。
d)2-氨基-5-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲酸
用6N HCl(水溶液)(20mL)处理2-乙酰氨基-5-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲酸甲酯(1.34g，4.0mmol)并且在回流温度下加热8小时。然后冷却该混合物并且在真空中浓缩而得到2-氨基-5-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲酸二盐酸盐(1.4g，4.0mmol，100％)。
2-氨基-5-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲酸二盐酸盐的数据：1HNMR(300MHz，D2O)：δ7.69(d，1H)，7.43(d，1H)，7.28(dd，1H)，4.20(t，2H)，3.56(br d，2H)，3.30(表观t，2H)，2.94(td，2H)，2.23(m，2H)，1.94(m，2H)，1.85-1.6(m，3H)，1.55-1.4(m，1H)ppm；MS(ESI)m/z：279([M+H]+)。
e)2-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(3-哌啶-1-基丙氧基) 苯甲酰胺
将2-氨基-5-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲酸二盐酸盐(1.3g，3.7mmol)、2-氨基-N-异丙基乙酰胺*HCl(中间体I.1)(557mg，3.7mmol)和三乙胺(2.1mL，14.8mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟。加入EDC(851mg，4.4mmol)和HOBt(600mg，4.4mmol)并且在室温下持续搅拌16小时。使该混合物分配在乙酸乙酯(100mL)与2N Na2CO3(水溶液)(100mL)之间并且再用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。用盐水(1×100mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗残余物，使用二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH(水溶液)(160∶39∶1，v/v)作为洗脱液而得到2-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲酰胺(中间体VII.1)(1.4g，3.7mmol，100％)。
2-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲酰胺(中间体VII.1)的数据：MS(ESI)m/z：377([M+H]+)。
按照类似方式制备：
中间体VII.2：2-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯甲酰胺(由中间体I.1)
中间体VII.3：2-氨基-N-环丙基氨基甲酰基甲基-5-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲酰胺(由中间体I.8)
中间体VII.4：2-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯甲酰胺(由中间体I.1)
中间体VII.5：2-氨基-N-环丙基氨基甲酰基甲基-5-(3-吗啉-4-基丙氧基)苯甲酰胺(由中间体I.8)
中间体VII.6：2-氨基-N-[(环丙基甲基氨基甲酰基)甲基]-5-(3-吗啉-1-基丙氧基)苯甲酰胺(由中间体I.7)
操作步骤VIII
中间体VIII.1：2-氨基-5-[(S)-(+)-3-羟基-2-甲基丙氧 基]-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺
a)2-氨基-5-[(S)-(+)-3-羟基-2-甲基丙氧基]苯甲酸
将如操作步骤VII(步骤a)中制备的2-乙酰氨基-5-[(S)-(+)-3-羟基-2-甲基丙氧基]苯甲酸甲酯(1.00g，3.6mmol)溶于6N HCl(水溶液)(10mL)和二
烷(5mL)并且在回流温度下加热8小时。然后冷却该混合物并且在真空中浓缩而得到2-氨基-5-[(S)-(+)-3-羟基-2-甲基丙氧基]苯甲酸(936mg，3.6mmol，100％)，为盐酸盐。
2-氨基-5-[(S)-(+)-3-羟基-2-甲基丙氧基]苯甲酸盐酸盐的数据：1H NMR(300MHz，D2O)：δ7.39(d，1H)，7.22(d，1H)，7.18(dd，1H)，3.95(dd，1H)，3.79(dd，1H)，3.40(m，2H)，1.96(m，1H)，0.95(d，3H)ppm；MS(ESI)，m/z：226([M+H]+)。
b)2-氨基-5-[(S)-(+)-3-羟基-2-甲基丙氧基]-N-(异丙基氨基 甲酰基甲基)苯甲酰胺
将2-氨基-5-[(S)-(+)-3-羟基-2-甲基丙氧基]苯甲酸盐酸盐(200mg，0.76mmol)、2-氨基-N-异丙基乙酰胺*HCl(中间体I.1)(105mg，0.70mmol)和三乙胺(0.23mL，1.68mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌5分钟。加入EDC(176mg，0.92mmol)和HOBt(124mg，0.92mmol)并且在室温下持续搅拌16小时。使该混合物分配在乙酸乙酯与饱和NaHCO3(水溶液)之间并且再用乙酸乙酯萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。将2-氨基-5-[(S)-(+)-3-羟基-2-甲基丙氧基]-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(中间体VIII.1)直接用于下一步反应。
按照类似方式制备：
中间体VIII.2：2-氨基-N-[(环丙基甲基氨基甲酰基)甲基]-5-[(S)-(+)-3-羟基-2-甲基丙氧基]苯甲酰胺(由中间体I.7)
中间体VIII.3：2-氨基-5-(3-羟基丙氧基)-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(由2-乙酰氨基-5-(3-羟基丙氧基)苯甲酸甲酯&中间体I.1)
中间体VIII.4：2-氨基-N-乙基氨基甲酰基甲基-5-[(S)-(+)-3-羟基-2-甲基丙氧基]苯甲酰胺(由中间体I.3)
中间体VIII.5：2-氨基-5-[(S)-(+)-3-羟基-2-甲基丙氧基]-N-丙基氨基甲酰基甲基苯甲酰胺(由中间体I.4)
中间体VIII.6：2-氨基-N-[(环丙基甲基氨基甲酰基)甲基]-5-(3-羟基丙氧基)苯甲酰胺(由2-乙酰氨基-5-(3-羟基丙氧基)苯甲酸甲酯&中间体I.7)
操作步骤IX
中间体IX.1：N-(4-甲氧基苄基)-3-哌啶-1-基丙-1-胺
a)4-甲氧基-N-(3-哌啶-1-基丙基)苯甲酰胺
向N-3-氨基丙基哌啶(1.4g，10mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入DIEA(1.9mL，11mmol)，随后缓慢添加4-甲氧基苯甲酰氯(1.9g，11mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌18小时。用1N KOH(水溶液)(1×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤该溶液。干燥有机相(K2CO3)并且在真空中浓缩而得到4-甲氧基-N-(3-哌啶-1-基丙基)苯甲酰胺(1.9g，6.9mmol，69％)，为油状物。
4-甲氧基-N-(3-哌啶-1-基丙基)苯甲酰胺的数据：MS(ESI)m/z：277([M+H]+)。
b)N-(4-甲氧基苄基)-3-哌啶-1-基丙-1-胺
向4-甲氧基-N-(3-哌啶-1-基丙基)苯甲酰胺(1.9g，6.9mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入硼烷*THF(1M THF溶液，10mL，10mmol)并且将该反应混合物在回流温度下加热18小时。将该溶液冷却至室温并且用4N HCl/二
烷(2mL)猝灭。用乙醚(2×50mL)洗涤产物混合物并且用40％(w/w)KOH(水溶液)碱化。用二氯甲烷(3×50mL)萃取水层并且干燥有机相(Na2SO4)且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化所得油状物，使用甲醇∶二氯甲烷(1∶9，v/v)作为洗脱液而得到N-(4-甲氧基苄基)-3-哌啶-1-基丙-1-胺(中间体IX.1)(400mg，1.5mmol，22％)。
N-(4-甲氧基苄基)-3-哌啶-1-基丙-1-胺(中间体IX.1)的数据：MS(ESI)m/z：263([M+H]+)。
操作步骤X
中间体X.1：2-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-[甲基-(3-哌 啶-1-基丙基)氨基]苯甲酰胺
a)5-氟-2-硝基苯甲酸
向冷却至0℃的3-氟苯甲酸(7.9g，56mmol)在浓硫酸(50mL)中的溶液中滴加发烟硝酸(4.7g，67mmol)。在添加后，将该溶液温至室温并且持续搅拌1小时。将该溶液倾入水(750mL)并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。干燥合并的提取物(MgSO4)并且在真空中浓缩而得到5-氟-2-硝基苯甲酸，为淡黄色固体(9.6g，52mmol，93％)。
5-氟-2-硝基苯甲酸的数据：1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ7.66(m，1H)，7.74(m，1H)，8.17(m，1H)ppm。
b)5-氟-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-2-硝基苯甲酰胺
向5-氟-2-硝基苯甲酸(2.3g，12.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中滴加草酰氯(3.2g，2.2mL，24.8mmol)。1小时后，将该溶液浓缩至干。将2-氨基-N-异丙基乙酰胺(中间体I.1)(0.30g，2.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)并且加入二异丙基乙胺(DIEA)(6.8mL，38.9mmol)。滴加在二氯甲烷(10mL)中的酰氯并且将该反应混合物在室温下搅拌18小时。在真空中浓缩该反应混合物，将残余物溶于二氯甲烷并且用1N NaOH(水溶液)、1N HCl(水溶液)和盐水洗涤。干燥有机层(MgSO4)并且在真空中浓缩而得到5-氟-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-2-硝基苯甲酰胺(2.7g，9.5mmol，81％)，为黄色固体。
5-氟-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-2-硝基苯甲酰胺的数据：MS(ESI)m/z：284([M+H]+)。
c)N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-[甲基-[(4-甲氧基苄基)(3-哌 啶-1-基丙基)氨基]-2-硝基苯甲酰胺
向5-氟-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-2-硝基苯甲酰胺(0.28g，1.0mmol)和N-(4-甲氧基苄基)-3-哌啶-1-基丙-1-胺(中间体IX.1)(0.40g，1.5mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入K2CO3(过量)并且将该反应混合物在室温下搅拌36小时。过滤该反应混合物并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化所得油状物，使用甲醇∶二氯甲烷(1∶9，v/v)作为洗脱液而得到N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-[甲基[(4-甲氧基苄基)(3-哌啶-1-基丙基)氨基]-2-硝基苯甲酰胺(165mg，0.31mmol，31％)，为黄色泡沫。
N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-[甲基[(4-甲氧基苄基)(3-哌啶-1-基丙基)氨基]-2-硝基苯甲酰胺的数据：MS(ESI)m/z：526([M+H]+)
d)2-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-[(4-甲氧基苄基)(3- 哌啶-1-基丙基)氨基]苯甲酰胺
向N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-[甲基-[(4-甲氧基苄基)-(3-哌啶-1-基丙基)氨基]-2-硝基苯甲酰胺(0.16g，0.31mmol)在乙醇(7mL)中的溶液中加入氯化锡二水合物(200mg，0.90mmol)。将该混合物在回流温度下加热18小时。在真空浓缩该混合物，溶于二氯甲烷并且用1N NaOH(水溶液)和盐水洗涤。通过硅胶色谱法纯化所得油状物，使用甲醇∶二氯甲烷(1∶9，v/v)作为洗脱液而得到2-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-[(4-甲氧基苄基)(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯甲酰胺(中间体X.1)(0.08g，0.16mmol，52％)，为棕色泡沫。
2-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-[(4-甲氧基苄基)(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯甲酰胺(中间体X.1)的数据：MS(ESI)m/z：496([M+H]+)
按照类似方式制备：
中间体X.2：2-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-[甲基(3-哌啶-1-基丙基)氨基]苯甲酰胺(由中间体I.1&甲基(3-哌啶-1-基丙基)胺制备)
中间体X.3：2-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(3-哌啶-1-基丙基硫烷基)苯甲酰胺(由中间体I.1&3-哌啶-1-基丙-1-硫醇制备)
操作步骤XI
中间体XI.1：二甲基-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂环戊 硼烷-2-基)苄基]胺
向3-溴甲基苯基硼酸频哪醇酯(Combi Block Inc.，297mg，1.0mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中加入二甲胺(2M的甲醇溶液，2.0mmol)，随后添加K2CO3(691mg，5.0mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。在真空中除去乙腈并且使残余物分配在乙酸乙酯与水之间。用饱和NaHCO3洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩至得到二甲基-[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基]胺(中间体XI.1)，为粘性油状物(200mg，0.77mmol，77％)。
二甲基-[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基]胺(中间体XI.1)的数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.70(m，2H)，7.30-7.45(m，2H)，3.50(s，2H)，2.28(s，6H)，1.36(s，12H)ppm；MS(ESI)，m/z：262([M+H]+)。
按照类似方式制备：
中间体XI.2：1-[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基]哌啶
操作步骤XII
中间体XII.1：甲磺酸(1S，3R)-3-哌啶-1-基环戊酯
a)乙酸(1R，4S)-4-哌啶-1-基环戊-2-烯-1-基酯
向乙酸(1R，4R)-4-[(甲基磺酰基)氧基]环戊-2-烯-1基酯(1.0g，4.54mmol)(其制备参见：Borcherding，D.R.等J.Med.Chem.1996，39，2615-2620)在DMF(10mL)中的溶液中加入哌啶(2.25mL，22.7mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。用水稀释该混合物并且用乙酸乙酯萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(9∶1，v/v)作为洗脱液而得到乙酸(1R，4R)-4-[(甲基磺酰基)氧基]环戊-2-烯-1基酯(654mg，3.13mmol，69％)。
乙酸(1R，4R)-4-[(甲基磺酰基)氧基]环戊-2-烯-1基酯的数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.09(ddd，1H)，5.89(ddd，1H)，5.55(ddd，1H)，3.72(ddd，1H)，2.50-2.35(m，5H)，2.03(s，3H)，1.72(dt，1H)，1.58(m，4H)，1.41(m，2H)ppm；MS(ESI)，m/z：210([M+H]+)。
b)(1R，4S)-4-哌啶-1-基-环戊-2-烯-1-醇
向乙酸(1R，4R)-4-[(甲基磺酰基)氧基]环戊-2-烯-1基酯(164mg，0.78mmol)在甲醇(2.0mL)中的溶液中加入K2CO3(37mg，0.27mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂并且使残余物分配在乙酸乙酯与水之间。干燥有机相(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩而得到(1R，4S)-4-哌啶-1-基环戊-2-烯-1醇(103mg，0.61mmol，78％)，将其不经进一步纯化用于下一步反应。
(1R，4S)-4-哌啶-1-基环戊-2-烯-1-醇的数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.92(m，2H)，4.62(m，1H)，3.81(br s，1H)，3.43(m，1H)，2.45-2.27(m，5H)，1.65-1.50(m，5H)，1.4(m，2H)ppm；MS(ESI)m/z：168([M+H]+)。
c)(1S，3R)-3-哌啶-1-基环戊醇
向(1R，4S)-4-哌啶-1-基环戊-2-烯-1-醇(50mg，0.30mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中加入催化量的氧化铂(IV)(PtO2)。将该混合物在氢气环境(1atm.)中搅拌4小时。过滤该混合物并且在真空中蒸发溶剂而得到(1S，3R)-3-哌啶-1-基环戊醇(32mg，0.19mmol，63％)。将其不经进一步纯化用于下一步。
(1S，3R)-3-哌啶-1-基环戊醇的数据：MS(ESI)m/z：170([M+H]+)。
d)甲磺酸(1S，3R)-3-哌啶-1-基环戊酯
向在0℃下3-哌啶-1-基-环戊醇(150mg，0.89mmol)在二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中加入甲磺酰氯(206μL，2.66mmol)和三乙胺(370uL；2.66mmol)。将该混合物温至室温并且搅拌3小时。然后用乙酸乙酯稀释该混合物并且用1N HCl(水溶液)，饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。不经进一步纯化使用甲磺酸(1S，3R)-3-哌啶-1-基环戊酯粗品(中间体XII.1)(90mg，0.36mmol，41％)。
甲磺酸(1S，3R)-3-哌啶-1-基环戊酯的数据：MS(ESI)m/z：248([M+H]+)
本发明实施例的合成
实施例1a：N-异丙基-2-[4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-2-喹 啉-5-基-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
a)N-异丙基-2-[4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-2-喹啉-5-基 -1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
将2-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲酰胺(中间体VII.1)(50.5mg，0.13mmol)、5-喹啉甲醛(25mg，0.16mmol)和乙酸(冰醋酸，2滴，催化量)在无水乙醇(1.5mL)中的溶液在85℃下的密封小瓶中加热19小时。浓缩该混合物并且将残余物溶于氯仿(2mL)。加入MP-碳酸盐(Argonaut Technologies，加载量2.89mmol/g，170mg，0.49mmol)和PS-TsNHNH2(ArgonautTechnologies，加载量3.96mmol/g，125mg，0.50mmol)树脂以分别清除酸和未反应的醛并且使用轨道振荡器将所得混悬液搅拌20小时。过滤该混合物并且用氯仿(3×1mL)洗涤树脂。将合并的滤液直接用于步骤b)并且取出样品用于MS分析。
N-异丙基-2-[4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-2-喹啉-5-基-1，4-二氢-2 H-喹唑啉-3-基]乙酰胺的数据：MS(ESI)m/z：516([M+H]+)，1030([2M+H]+)，1053([2M+Na]+)。
b)N-异丙基-2-[4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-2-喹啉-5-基 -4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
将二氧化锰(55mg，0.63mmol)加入到步骤a)中产生的氯仿溶液中。将所得深色悬浮液在60℃下密封小瓶中加热2.5小时。将该混合物通过CELITETM过滤并且在真空中浓缩滤液。通过制备型薄层色谱法纯化粗产物(500μm板)，使用甲醇∶二氯甲烷∶NH4OH(水溶液)(20∶179∶1，v/v)作为洗脱液而得到N-异丙基-2-[4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-2-喹啉-5-基-4 H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例1a)(28mg，0.05mmol，40％来自2-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲酰胺)，为灰白色固体。
N-异丙基-2-[4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-2-喹啉-5-基-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例1a)的数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.98(dd，1H)，8.26(d，1H)，8.09(d，1H)，7.84-7.79(m，2H)，7.73(d，1H)，7.69(d，1H)，7.42(ddd，2H)，5.31(d，1H)，4.38(ABq，2H)，4.19-4.17(m，2H)，3.92(七重峰，1H)，2.55(t，2H)，2.48-2.42(br m，3H)，2.10-1.05(t，2H)，1.65-1.61(m，5H)，1.50-1.44(m，2H)，1.06(d，3H)，1.01(d，3H)ppm；MS(ESI)m/z：514([M+H]+)，1027([2M+H]+)，1049([2M+Na]+)。
按照类似方式制备下列化合物(实施例1b-1q)：
实施例1b：2-[2-(3-异丙氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：521([M+H]+)(由中间体VII.1)
实施例1c：N-异丙基-2-[4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-2-(3-丙氧基苯基)-4H-喹唑啉-3-基乙酰胺，MS(ESI)m/z：521([M+H]+)(由中间体VII.1)
实施例1d：2-[2-(2-氟-5-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：511([M+H]+)(由中间体VII.1)
实施例1e：N-异丙基-2-[4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-2-(3-三氟甲基苯基)-4 H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：531([M+H]+)(由中间体VII.1)
实施例1f：N-异丙基-2-[4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-2-(3，4，5-三氟苯基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：517([M+H]+)(由中间体VII.1)
实施例1g：2-[2-(3-碘苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：589/590([M+H]+)(由中间体VII.1)
实施例1h：N-异丙基-2-[2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：494([M+H]+)(由中间体VII.1)
实施例1i：2-[2-(3-环戊氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：547([M+H]+)(由中间体VII.1)
实施例1j：N-异丙基-2-[4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-2-嘧啶-5-基-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：465([M+H]+)(由中间体VII.1)
实施例1k：N-异丙基-2-[4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-2-(3-吡咯-1-基苯基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：528([M+H]+)(由中间体VII.1)
实施例11：3-[3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-3，4-二氢喹唑啉-2-基]苯甲酸甲酯，MS(ESI)m/z：521([M+H]+)(由中间体VII.1)
实施例1m：2-[2-(3-二甲氨基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：506([M+H]+)(由中间体VII.1)
实施例1n：2-[2-(3-氰基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：488([M+H]+)(由中间体VII.1)
实施例1o：2-[2-(3-环丁氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：533([M+H]+)(由中间体VII.1)
实施例1p：N-异丙基-2-[4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-2-(3-三氟甲氧基苯基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：547([M+H]+)(由中间体VII.1)
实施例1q：2-[2-(1H-吲哚-6-基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：502([M+H]+)(由中间体VII.1)
实施例2a：2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧 基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺盐酸盐
a)2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-氯丙氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉 -3-基]-N-异丙基乙酰胺
将2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-羟基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(中间体IV.1)(373mg，0.96mmol)、3-溴-1-氯丙烷(0.28mL，2.87mmol)和K2CO3(662mg，4.80mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在回流温度下加热24小时。将该混合物冷却至室温且然后倾入冰水(40mL)。通过过滤收集所得白色固体并且再用部分冷水(3×20mL)洗涤，随后用冷乙醚(3×10mL)和冷己烷(2×10mL)洗涤以便除去残余的3-溴-1-氯丙烷。按照这种方式获得2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-氯丙氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(391mg，0.84mmol，87％)。
2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-氯丙氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺的数据：MS(ESI)m/z：466/468([M+H]+)
b)2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基-丙氧 基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基-乙酰胺盐酸盐
向2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-6-(3-氯丙氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(120mg，0.26mmol)在乙腈(1mL)中的混悬液中加入K2CO3(178mg，1.29mmol)、哌啶(0.76mL，0.77mmol)和碘化钠(20mg，0.13mmol)。将所得混合物在紧密加盖的小瓶中和搅拌下加热至80℃下20小时。然后将该混合物冷却至室温并且倾入冰水(8mL)。通过过滤收集所得白色固体并且用冷乙醚(3×10mL)洗涤滤饼。通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用甲醇∶二氯甲烷(1∶9，v/v)作为洗脱液而得到2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(120mg，0.23mmol，91％)。通过用在乙醇中5％HCl(过量)的处理游离碱制备盐，随后在真空中除去乙醇HCl。将所得HCl盐重新溶于乙醇并且在真空中除去乙醇(3x)以便有助于除去残留的HCl。将由此获得的HCl盐与乙醚一起研磨并且通过过滤收集而得到2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺盐酸盐(实施例2a)，为白色结晶固体。
2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺盐酸盐(实施例2a)的数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.82-7.45(m，6H)，4.63(s，2H)，4.28(t，2H)，3.93(七重峰，1H)，3.63(d，2H)，3.36(t，2H)，3.01(t，2H)，2.34(m，2H)，2.02-1.29(m，8H)，1.11(d，6H)ppm；MS(ESI)m/z：515/517([M+H]+)。
按照类似方式制备下列化合物(实施例2b-2ac)：
实施例2b：N-叔丁基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：493([M+H]+)(由中间体IV.3)
实施例2c：N-叔丁基-2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：497/499([M+H]+)(由中间体IV.2)
实施例2d：N-叔丁基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：507([M+H]+)(由中间体IV.3)
实施例2e：2-[2-(3，4-二氟苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：499([M+H]+)(由中间体IV.5)
实施例2f：N-叔丁基-2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：511/513([M+H]+)(由中间体IV.2)
实施例2g：2-[2-(3-乙氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：507([M+H]+)(由中间体IV.13)
实施例2h：N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：493([M+H]+)(由中间体IV.4)
实施例2i：2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：511([M+H]+)(由中间体IV.7)
实施例2j：N-叔丁基-2-[2-(3-氯苯基)-6-(3-二甲氨基丙氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：471/473([M+H]+)(由中间体IV.2)
实施例2k：N-叔丁基-2-[6-(3-二甲氨基丙氧基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：467([M+H]+)(由中间体IV.3)
实施例21：N-叔丁基-2-[6-(3-二乙氨基丙氧基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：495([M+H]+)(由中间体IV.3)
实施例2m：N-叔丁基-2-[2-(3-氯苯基)-6-(3-二乙氨基丙氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：499/501([M+H]+)(由中间体IV.2)
实施例2n：2-{2-(3-氯苯基)-6-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：513/515([M+H]+)(由中间体IV.14)
实施例2o：2-{2-(3-氯苯基)-6-[3-(3-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：513/515([M+H]+)(由中间体IV.14)
实施例2p：2-{2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：527([M+H]+)(由中间体IV.7)
实施例2q：2-{2-(3-氯-4-氟苯基)-6-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：531/533([M+H]+)(由中间体IV.1)
实施例2r：N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(4-哌啶-1-基丁氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：507([M+H]+)(由中间体IV.4)
实施例2s：N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：479([M+H]+)(由中间体IV.4)
实施例2t：2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-苯基乙酰胺，MS(ESI)m/z：527([M+H]+)(由中间体IV.8)
实施例2u：N-苄基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：541([M+H]+)(由中间体IV.9)
实施例2v：N-异丙基-2-[7-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：523([M+H]+)(由中间体IV.15)
实施例2w：N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-7-甲基-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：507([M+H]+)(由中间体IV.16)
实施例2x：2-[7-氯-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：527/529([M+H]+)(由中间体IV.17)
实施例2y：N-叔丁基-2-{2-(3-氯苯基)-6-[3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}乙酰胺，MS(ESI)m/z：541([M+H]+)(由中间体IV.2)
实施例2z：N-异丙基-2-{2-(3-甲氧基苯基)-6-[3-(4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}乙酰胺，MS(ESI)m/z：507([M+H]+)(由中间体IV.4)
实施例2aa：2-[6-[3-(4，4-二甲基哌啶-1-基)丙氧基]-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：521([M+H]+)(由中间体IV.4)
实施例2ab：2-[6-[3-(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基)丙氧基]-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：523([M+H]+)(由中间体IV.4)
实施例2ac：2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺，MS(ESI)m/z：533([M+H]+)(由中间体IV.27)
实施例3a：2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧 基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺盐酸盐
将2-氨基-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)-5-(3-哌啶-1-基丙氧基)苯甲酰胺(中间体VII.1)(1.40g，3.72mmol)和3-氯苯甲亚氨酸乙酯*HCl(中间体III.1)(2.46g，11.16mmol)在无水乙醇(20mL)中的混合物在密封压力试管内加热至80℃下16小时。然后冷却该体系并且在真空中浓缩。使粗残余物分配在二氯甲烷∶2-丙醇(3∶1[v/v]，80mL)与水(50mL)之间并且再用二氯甲烷∶2-丙醇(3∶1[v/v]，3×80mL)萃取水层。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化获得的琥珀色油状物，使用二氯甲烷∶甲醇∶NH4OH(水溶液)(170∶29∶1，v/v)作为洗脱液而得到粘性淡黄色固体(1.74g)。通过从乙醇：己烷中重结晶进一步纯化而得到白色固体410mg，0.82mmol，22％)。如下获得第二批产物：在真空中浓缩滤液并且使粗油分配在1N HCl(水溶液)(20mL)与乙酸乙酯(10mL)之间并且再用乙酸乙酯(10mL)洗涤。用3N NaOH(水溶液)碱化水相而得到白色沉淀，通过过滤收集沉淀且用冷水洗涤。使残余物从90％乙醇(水溶液)中重结晶而又得到白色固体(254mg，0.52mmol，14％)。合并两批产物而得到2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(664mg，1.34mmol，36％)。用4N HCl甲醇溶液(4mL，通过在0℃下将AcCl(4mmol)滴加到甲醇(10mL)中制备)处理2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺并且在真空中浓缩。将所得白色结晶固体与冷乙醚一起研磨，通过过滤收集并且在真空中干燥而得到2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺盐酸盐(实施例3a)(743mg，1.39mmol，37％)。
2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(游离碱)的数据：mp＝206-208.5℃(分解)；1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.68-7.45(m，7H)，4.59(s，2H)，4.19(t，2H)，3.93(七重峰，1H)，2.75-2.55(m，6H)，2.12(m，2H)，1.68(m，4H)，1.53(m，2H)，1.11(d，6H)ppm；MS(ESI)m/z：497/499([M+H]+)。
2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺盐酸盐(实施例3a)的数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.76-7.56(m，7H)，4.65(s，2H)，4.29(t，2H)，3.93(七重峰，1H)，3.63(br d，2H)，3.39-3.30(m，2H，部分被溶剂峰掩盖)，3.01(br t，2H)，2.33(m，2H)，2.03-1.50(m，6H)，1.11(d，6H)ppm；MS(ESI)m/z：497/499([M+H]+)。
按照类似方式制备下列化合物(实施例3b-3v)：
实施例3b：N-环丙基甲基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：507([M+H]+)(由中间体VII.6&III.2)
实施例3c：N-环丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺盐酸盐，MS(ESI)m/z：493([M+H]+)(由中间体VII.5&III.2)
实施例3d：2-[2-(3-氯苯基)-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-环丙基甲基乙酰胺，MS(ESI)m/z：511/513([M+H]+)(由中间体VII.6&III.1)
实施例3e：N-环丙基甲基-2-[6-(3-吗啉-4-基丙氧基)-4-氧代-2-邻-甲苯基-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：491([M+H]+)(由中间体VII.6&III.8)
实施例3f：N-环丙基甲基-2-[2-(4-氟苯基)-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：495([M+H]+)(由中间体VII.6&III.9)
实施例3g：N-环丙基-2-[6-(3-吗啉-4-基丙氧基)-4-氧代-2-间-甲苯基-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：477([M+H]+)(由中间体VII.5&III.10)
实施例3h：N-环丙基甲基-2-[6-(3-吗啉-4-基丙氧基)-4-氧代-2-噻吩-2-基-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：483([M+H]+)(由中间体VII.6&III.11)
实施例3i：2-[2-(3-氯苯基)-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：499/501([M+H]+)(由中间体VII.2&III.1)
实施例3j：2-[2-(3-氯苯基)-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-环丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：497/499([M+H]+)(由中间体VII.5&III.1)
实施例3k：N-环丙基甲基-2-[2-(3，5-二甲氧基苯基)-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：537([M+H]+)(由中间体VII.6&III.12)
实施例31：2-[2-(3-乙基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：491([M+H]+)(由中间体VII.1&III.13)
实施例3m：N-环丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：491([M+H]+)(由中间体VII.3&III.2)
实施例3n：2-[2-(2，3-二氯苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：531/533([M+H]+)(由中间体VII.1&III.14)
实施例3o：N-异丙基-2-{2-(3-甲氧基苯基)-6-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}乙酰胺，MS(ESI)m/z：508([M+H]+)(由中间体VII.4&III.2)
实施例3p：2-[2-(5-氯噻吩-2-基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：503/505([M+H]+)(由中间体VII.1&III.15)
实施例3q：2-[2-环己基-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：469([M+H]+)(由中间体VII.1&III.16)
实施例3 r：N-异丙基-2-[6-[(4-甲氧基苄基)-(3-哌啶-1-基丙基)氨基]-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：612([M+H]+)(由中间体X.1&III.2)
实施例3s：N-异丙基-2-{2-(3-甲氧基苯基)-6-[甲基(3-哌啶-1-基-丙基)氨基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}乙酰胺，MS(ESI)m/z：506([M+H]+)(由中间体X.2&III.2)
实施例3t：N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙硫基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：509([M+H]+)(由中间体X.3&III.2)
实施例3u：N-环丙基甲基-2-[2-(3-羟基苯基)-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：493([M+H]+)(由中间体VII.6&III.17)
实施例3v：N-环丙基甲基-2-[2-(1H-吲哚-3-基)-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-4-氧代-4 H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺，MS(ESI)m/z：517([M+H]+)(由中间体VII.6&III.7)
实施例4a：(S)-(+)-2-[6-(3-二乙基氨基-2-甲基丙氧基)-2-(3- 甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
a)(S)-(+)-2-[6-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-2-(3-甲氧基苯 基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
方法A
向2-[6-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(中间体IV.4)(1.80g，4.9mmol)在无水乙腈(50mL)中的溶液中加入S-(+)-3-溴-2-甲基-1-丙醇(2.25g，1.52mL，14.7mmol)和K2CO3(3.39g，24.5mmol)并且将该混合物在回流温度下搅拌21小时。冷却该反应混合物并且使其分配在乙酸乙酯(100mL)与水(300mL)之间并且形成白色沉淀。在真空中过滤，随后干燥(真空烘箱，80℃)而得到(S)-(+)-2-[6-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(1.07g，2.4mmol，50％)，为白色固体。
(S)-(+)-2-[6-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺的数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.68-7.63(m，2H)，7.50-7.41(m，2H)，7.15-7.10(m，3H)，4.59(s，2H)，4.13(m，1H)，4.02(m，1H)，3.93(m，1H)，3.84(s，3H)，3.69-3.58(m，2H)，2.17(m，1H)，1.10(d，9H)ppm。
方法B
将(S)-(+)-2-氨基-5-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-N-(异丙基氨基甲酰基甲基)苯甲酰胺(中间体VIII.1)粗品(223mg，0.70mmol)(操作步骤VIII中制备)和3-甲氧基苯甲亚氨酸乙酯*HCl(中间体III.2)(449mg，2.08mmol)在无水乙醇(5mL)中的混合物在紧密加盖的闪烁瓶中加热至80℃下反应16小时，然后冷却该体系并且在真空中浓缩。使粗残余物分配在二氯甲烷/2-丙醇(3∶1，v/v)与水之间并且再用二氯甲烷/2-丙醇(3∶1，v/v)萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。将由此获得的粗固体悬浮于冷乙酸乙酯中并且通过过滤收集而得到(S)-(+)-2-[6-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(145mg，0.33mmol，43％来自2-氨基-5-[(S)-(+)-3-羟基-2-甲基丙氧基]苯甲酸)，为淡棕色固体。
b)(R)-(-)-甲磺酸3-[3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-2-(3-甲氧基 苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基氧基]-2-甲基丙酯
在5分钟内，向在氩气环境中冷却至-78℃的(S)-(+)-2-[6-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4 H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(0.96g，2.18mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混悬液中滴加甲磺酰氯(2.50g，1.7mL，21.90mmol)，随后再滴加(10分钟)三乙胺(2.21g，3.10mL，21.9mmol)。在60分钟内将该反应混合物温至-30℃，随后在15分钟内温至15分钟，此后发现反应完成(HPLC监测)。用乙酸乙酯(300mL)稀释该反应混合物，倾入冰水(100mL)并且用1N HCl(水溶液)(2×200mL)、饱和NaHCO3(水溶液)(1×200mL)和盐水(1×200mL)洗涤有机相。干燥有机相(MgSO4)并且在真空中浓缩而得到(R)-(-)-甲磺酸3-[3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基氧基]-2-甲基丙酯，为淡黄色固体(1.13g，2.18mmol，100％，通过LC-MS证实纯度为91％)。
c)(S)-(+)-2-[6-(3-二乙氨基-2-甲基丙氧基)-2-(3-甲氧基苯 基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3基]-N-异丙基乙酰胺
向(R)-(-)-甲磺酸3-[3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基氧基]-2-甲基丙酯(1.13g，2.18mmol)在无水乙腈(40mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.51g，10.95mmol)，随后加入二乙胺(3.20g，4.53mL，43.80mmol)并且在80℃下和压力试管内加热该反应混合物。2天(通过HPLC证实反应完成)后，在真空中浓缩该反应混合物至干并且使残余物分配在水(100mL)与乙酸乙酯(150mL)之间。用乙酸乙酯(5×150mL)和二氯甲烷(5×100mL)萃取水层。干燥合并的有机相(Na2SO4)，在真空中蒸发溶剂并且通过硅胶柱色谱法纯化所得残余物，使用甲醇∶二氯甲烷(1∶19，v/v)-甲醇∶二氯甲烷(1∶4，v/v)梯度作为洗脱液。使所得固体从乙醚：己烷中重结晶而得到(S)-(+)-2-[6-(3-二乙氨基-2-甲基丙氧基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基(isopropy)-乙酰胺(实施例4a)(0.69g，1.40mmol，65％来自(S)-(+)-2-[6-(3-羟基-2-甲基丙氧基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺)，为白色固体。
2-[6-(3-二乙氨基-2-甲基-丙氧基)-2-(3-甲氧基-苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基-乙酰胺(实施例4a)的数据：M.p.161-163℃；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.68-7.63(m，2H)，7.50-7.41(m，2H)，7.15-7.10(m，3H)，4.59(s，2H)，4.10-4.04(m，2H)，3.96-3.90(m，1H)，3.84(s，3H)，2.67(m，6H)，2.24(m，1H)，1.10(重叠信号，15H)ppm；MS(ESI)m/z：495([M+H]+)。
按照类似方式制备下列化合物(实施例4b-4v)：
方法A
实施例4b：(S)-(+)-N-环丙基甲基-2-[6-(2-甲基-3-吗啉-4-基丙氧基)-4-氧代-2-苯基-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：491([M+H]+)(由中间体IV.6)
实施例4c：(S)-(+)-2-[2-(3-氯苯基)-6-(2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：497/499([M+H]+)(由中间体IV.14)
实施例4d：(S)-(+)-N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-7-(2-哌啶-1-基乙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：479([M+H]+)(由中间体IV.18)
实施例4e：(S)-(+)-N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-7-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：493([M+H]+)(由中间体IV.18)
方法B
实施例4f：(S)-(+)-2-[6-(3-二甲氨基-2-甲基丙氧基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：467([M+H]+)(由中间体VIII.1&III.2)
实施例4g：(S)-(+)-2-[2-(3-氟苯基)-6-(2-甲基-3-吗啉-4-基丙氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：497([M+H]+)(由中间体VIII.1&III.18)
实施例4h：(S)-(+)-2-[6-(3-二甲氨基-2-甲基丙氧基)-2-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：455([M+H]+)(由中间体VIII.1&III.18)
实施例4i：(S)-(+)-2-[6-(3-氮杂环丁烷-1-基-2-甲基丙氧基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：479([M+H]+)(由中间体VIII.1&III.2)
实施例4j：(S)-(+)-2-[2-(3-氟苯基)-6-(2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：481([M+H]+)(由中间体VIII.1&III.18)
实施例4k：(S)-(+)-N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-6-(2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：493([M+H]+)(由中间体VIII.1&III.2)
实施例41：(S)-(+)-N-乙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-6-(2-甲基-3-哌啶-1-基丙氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：493([M+H]+)(由中间体VIII.4&III.2)
实施例4m：(S)-(+)-2-[2-(3-氯苯基)-6-(2-甲基-3-哌啶-1-基丙氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：511/513([M+H]+)(由中间体VIII.5&III.1)
实施例4n：(S)-(+)-2-[2-(3-甲氧基苯基)-6-(2-甲基-3-哌啶-1-基丙氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：507([M+H]+)(由中间体VIII.5&III.2)
实施例4o：(S)-(+)-2-[2-(3-氟苯基)-6-(2-甲基-3-哌啶-1-基丙氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：495([M+H]+)(由中间体VIII.1&III.18)
实施例4p：N-环丙基甲基-2-{6-[3-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)丙氧基]-4-氧代-2-苯基-4H-喹唑啉-3-基}乙酰胺，MS(ESI)m/z：523([M+H]+)(由中间体VIII.6)
实施例4q：2-[6-(3-氮杂庚环-1-基丙氧基)-4-氧代-2-苯基-4H-喹唑啉-3-基]-N-环丙基甲基乙酰胺，MS(ESI)m/z：489([M+H]+)(由中间体VIII.6)
实施例4r：N-环丙基甲基-2-[4-氧代-2-苯基-6-(3-硫代吗啉-4-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：493([M+H]+)(由中间体VIII.6)
实施例4s：(S)-(+)-2-[6-(3-二乙氨基-2-甲基丙氧基)-2-(3-氟苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：483([M+H]+)(由中间体VIII.1&III.18)
实施例4t：N-环丙基甲基-2-{6-[3-(1，2，3，6-四氢吡啶-1-基)-丙氧基]-4-氧代-2-苯基-4H-喹唑啉-3-基}乙酰胺，MS(ESI)m/z：473([M+H]+)(由中间体VIII.6)
实施例4u：2-{6-[3-(4-氰基哌啶-1-基)丙氧基]-4-氧代-2-苯基-4H-喹唑啉-3-基}-N-环丙基甲基乙酰胺，MS(ESI)m/z：500([M+H]+)(由中间体VIII.6)
实施例4v：1-(3-{3-[(环丙基甲基氨基甲酰基)甲基]-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢喹唑啉-6-基氧基}丙基)哌啶-4-甲酸乙酯，MS(ESI)m/z：547([M+H]+)(由中间体VIII.6)
实施例5a：N-环丙基甲基-2-[4-氧代-2-苯基-6-([1S，3S]-3-哌 啶-1-基环戊氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
将甲磺酸(1S，3R)-3-哌啶-1-基环戊酯(中间体XII.1)粗品(90mg，0.4mmol)、N-环丙基甲基-2-(6-羟基-4-氧代-2-苯基-4H-喹唑啉-3-基)乙酰胺(中间体IV.6)(71mg，0.2mmol)和Cs2CO3(326mg，1.0mmol)在DMSO(0.3mL)中的混合物在80℃下加热16小时。然后冷却该混合物并且用水稀释。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水层。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，使用甲醇∶二氯甲烷(1∶9，v/v)作为洗脱液而得到N-环丙基甲基-2-[4-氧代-2-苯基-6-((1S，3S)-3-哌啶-1-基环戊氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例5a)(14mg，0.029mmol，14％)。
N-环丙基甲基-2-[4-氧代-2-苯基-6-((1S，3S)-3-哌啶-1-基环戊氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺的数据(实施例5a：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.66-7.40(m，8H)，4.94-4.92(m，1H)，4.61(s，2H)，3.04-3.02(d，2H)，2.80-2.78(m，1H)，2.62-2.58(br m，5H)，2.1-1.9(m，3H)，1.8-1.7(m，2H)，1.68-1.58(m，4H)，1.56-1.4(m，2H)，0.95-0.89(m，1H)，0.52-0.46(m，2H)，0.21-0.16(m，2H)ppm；MS(ESI)m/z：501([M+H]+)。
实施例6a：2-[6-(5-二甲氨基甲基-2-氟苯基)-2-(3-甲氧基苯 基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
a)N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基 [1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
将双(频哪醇酸)二硼(0.59g，2.33mmol)、乙酸钾(0.34g，3.50mmol)和PdCl2(dppf)(95mg，0.12mmol)依次加入到脱气的2-[6-溴-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(中间体IV.10)(0.50g，1.16mmol)在无水DMF(50mL)中的溶液中并且将该反应混合物在80℃下加热24小时。在真空中除去溶剂并且使棕色残余物分配在水与乙酸乙酯之间。用水和盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并且在真空中蒸发溶剂。通过硅胶色谱法纯化残余物，使用乙酸乙酯∶二氯甲烷(3∶7，v/v)作为洗脱液而得到N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(0.51g，1.07mmol，92％)。
N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺的数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.16(d，1H)，7.72(d，1H)，7.38(t，1H)，7.20(m，2H)，7.03(m，1H)，5.74(br d，1H)，4.51(s，2H)，4.05(m，1H)，3.84(s，3H)，1.37(s，12H)，1.15(d，6H)ppm；MS(ESI)m/z：478([M+H]+)。
b)2-[6-(2-氟-5-甲酰基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H- 喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
向N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-4 H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(70mg，0.15mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入3-溴-4-氟苯甲醛(70mg，0.34mmol)，随后加入四(三苯膦)钯(Pd[P(C6H5)3]4)(24mg，0.02mmol)和2M K3PO4(水溶液)(0.38mL，0.76mmol)。将该混合物在80℃下和氩气环境中加热20小时，然后冷却至室温并且在真空中蒸发DMF。通过制备型硅胶薄层色谱法纯化粗产物，使用甲醇∶二氯甲烷(1∶9，v/v)作为洗脱液而得到2-[6-(2-氟-5-甲酰基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(19.3mg，0.04mmol，产率27％)。
2-[6-(2-氟-5-甲酰基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺的数据：1H NMR(CDCl3)δ10.05(s，1H)，8.53(s，1H)，8.10(dd，1H)，8.02(m，1H)，7.96(m，1H)，7.87(m，1H)，7.40(m，2H)，7.21(m，2H)，7.06(m，1H)，5.52(br d，1H)，4.55(s，2H)，4.09(m，1H)，3.85(s，3H)，1.16(d，6H)ppm；MS(ESI)m/z：474([M+H]+)
c)2-[ 6-(5-二甲氨基甲基-2-氟苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧 代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
向2-[6-(2-氟-5-甲酰基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(19mg，0.04mmol)在二氯乙烷(2mL)和乙酸(0.05mL)中的溶液中加入二甲胺(2M在乙腈，0.50mL，1.0mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后在室温加入固体的三乙酰氧基硼氢化钠(70mg，0.33mmol)并且室温搅拌24小时。在真空中除去溶剂，使残余物分配在乙酸乙酯与1N NaOH(水溶液)之间，用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并且蒸发溶剂。使所得残余物进行制备型HPLC纯化而得到2-[6-(5-二甲氨基甲基-2-氟苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(实施例6a)(10mg，0.02mmol，50％)。
2-[6-(5-二甲氨基甲基-2-氟苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(实施例6a)的数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.48(br s，1H)，8.12-8.05(m，1H)，8.03-8.00(m，1H)，7.83-7.78(m，2H)，7.62-7.56(m，1H)，7.52-7.38(m，2H)，7.22-7.14(m，3H)，4.62(s，2H)，4.40(s，2H)，3.93(七重峰，1H)，3.84(s，3H)，2.92(s，6H)，1.05(d，6H)ppm；MS(ESI)m/z：503([M+H]+)。
按照类似方式制备下列化合物(实施例6b-6c)：
实施例6b：2-[6-(6-二甲氨基甲基吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：486([M+H]+)(由中间体IV.10)
实施例6c：2-[6-(4-二甲氨基甲基吡啶-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：486([M+H]+)(由中间体IV.10)
实施例7a：N-环丙基甲基-2-[4-氧代-2-苯基-6-(3-哌啶-1-基甲 基苯基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
a)三氟甲磺酸3-[(环丙基甲基氨基甲酰基)甲基]-4-氧代-2-苯 基-3，4-二氢喹唑啉-6-基酯
将N-环丙基甲基-2-(6-羟基-4-氧代-2-苯基-4H-喹唑啉-3-基)乙酰胺(中间体IV.6)(0.35g，1.0mmol)溶于干吡啶(7mL)。将该溶液冷却至0℃并且滴加三氟甲磺酸酐(0.5ml，3mmol)。1小时后，浓缩该混合物，溶于二氯甲烷并且用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。干燥有机层(MgSO4)并且浓缩至得到三氟甲磺酸3-[(环丙基甲基氨基甲酰基)甲基]-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢喹唑啉-6-基酯(0.33g，0.68mmol，68％)，为黄色固体。
三氟甲磺酸3-[(环丙基甲基氨基甲酰基)甲基]-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢喹唑啉-6-基酯的数据：MS(ESI)m/z：486([M+H]+)。
b)N-环丙基甲基-2-[6-(3-羟甲基苯基)-4-氧代-2-苯基-4H-喹 唑啉-3-基]乙酰胺
向三氟甲磺酸3-[(环丙基甲基氨基甲酰基)甲基]-4-氧代-2-苯基-3，4-二氢喹唑啉-6-基酯(100mg，0.2mmol)在丙酮(2mL)和水(1mL)中的溶液中加入3-羟基苯基硼酸(60mg，0.4mmol)、K2CO3(过量)和四(三苯膦)钯(23mg，10mol％)。将该溶液在60℃下加热1小时。将所得混合物冷却至室温并且通过过滤收集固体物质，用丙酮洗涤并且在真空中干燥而得到N-环丙基甲基-2-[6-(3-羟基甲基苯基)-4-氧代-2-苯基-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(60mg，0.14mmol，68％)。
N-环丙基甲基-2-[6-(3-羟基甲基苯基)-4-氧代-2-苯基-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺的数据：MS(ESI)m/z：440([M+H]+)。
c)N-环丙基甲基-2-[4-氧代-2-苯基-6-(3-哌啶-1-基甲基苯 基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
向在二氯甲烷(1mL)中的N-环丙基甲基-2-[6-(3-羟基甲基苯基)-4-氧代-2-苯基-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(10mg，0.02mmol)中加入过量三乙胺(～250μL)和甲磺酰氯(～150μL)。1小时后，将该混合物浓缩至干。将所得固体悬浮于二氯甲烷(1mL)中并且加入过量哌啶(0.5mL)。在室温下搅拌1小时后，在真空中浓缩该混合物，溶于二氯甲烷并且用1N NaOH(水溶液)和盐水洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，在真空中浓缩并且通过硅胶色谱法纯化所得油状物，使用甲醇∶二氯甲烷(1∶19，v/v)-甲醇∶二氯甲烷(1∶9，v/v)梯度作为洗脱液。该步骤得到N-环丙基甲基-2-[4-氧代-2-苯基-6-(3-哌啶-1-基甲基苯基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例7a)(4mg，0.01mmol，36％)，为黄褐色固体。
N-环丙基甲基-2-[4-氧代-2-苯基-6-(3-哌啶-1-基甲基苯基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例7a)的数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.55(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.70-7.4(m，9H)，5.95(t，1H)，4.58(s，2H)，3.59(br s，2H)，3.16(dd，2H)，2.46(br m，4H)，1.62(br m，4H)，1.45(m，2H)，0.90(m，1H)，0.52(m，2H)，0.21(m，2H)ppm；MS(ESI)m/z：507([M+H]+)。
按照类似方式制备下列化合物(实施例7b-7aa)：
实施例7b：N-环丙基甲基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基甲基苯基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：537([M+H]+)(由中间体IV.19)
实施例7c：2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基甲基苯基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：529/531([M+H]+)(由中间体IV.14)
实施例7d：N-异丁基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基甲基苯基)-4 H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：539([M+H]+)(由中间体IV.20)
实施例7e：N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基甲基苯基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：525([M+H]+)(由中间体IV.4)
实施例7f：N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-吡咯烷-1-基甲基苯基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：511([M+H]+)(由中间体IV.4)
实施例7g：2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-(3-吡咯烷-1-基甲基苯基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：515/517([M+H]+)(由中间体IV.14)
实施例7h：2-[6-(3-氮杂环丁烷-1-基甲基苯基)-4-氧代-2-苯基-4H-喹唑啉-3-基]-N-环戊基乙酰胺，MS(ESI)m/z：493([M+H]+)(由中间体IV.21)
实施例7i：2-[2-(3-氯苯基)-6-(3-二乙基氨基甲基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：517/519([M+H]+)(由中间体IV.14)
实施例7j：2-[6-(3-二乙基氨基甲基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：513([M+H]+)(由中间体IV.4)
实施例7k：2-[6-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：485([M+H]+)(由中间体IV.4)
实施例71：2-[2-(3-氯苯基)-6-(3-二甲氨基甲基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：489/491([M+H]+)(由中间体IV.14)
实施例7m：2-[6-(3-二甲氨基甲基-4-甲氧基苯基)-4-氧代-2-苯基-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丁基乙酰胺，MS(ESI)m/z：499([M+H]+)(由中间体IV.23)
实施例7n：2-[6-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丁基乙酰胺，MS(ESI)m/z：499([M+H]+)(由中间体IV.20)
实施例7o：2-(2-(3-氯苯基)-6-{3-[(异丙基甲氨基)甲基]苯基}-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：517/519([M+H]+)(由中间体IV.14)
实施例7p：2-[6-{3-[(异丁基甲氨基)甲基]苯基}-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：527([M+H]+)(由中间体IV.4)
实施例7q：N-异丙基-2-[6-{3-[(异丙基甲氨基)甲基]苯基}-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：513([M+H]+)(由中间体IV.4)
实施例7r：2-[6-{3-[(乙基甲氨基)甲基]苯基}-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：499([M+H]+)(由中间体IV.4)
实施例7s：2-(2-(3-氯苯基)-6-{3-[(乙基甲氨基)甲基]苯基}-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：503/505([M+H]+)(由中间体IV.14)
实施例7t：2-[2-(3-氯苯基)-6-(3-吗啉-4-基甲基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：531/533([M+H]+)(由中间体IV.14)
实施例7u：N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-6-(3-吗啉-4-基甲基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：527([M+H]+)(由中间体IV.4)
实施例7v：2-{2-(3-氯苯基)-6-[3-(4-羟基哌啶-1-基甲基)苯基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：545/547([M+H]+)(由中间体IV.14)
实施例7w：2-[6-[3-(4-羟基哌啶-1-基甲基)苯基]-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：541([M+H]+)(由中间体IV.4)
实施例7x：N-烯丙基-2-[4-氧代-2-苯基-6-(3-哌啶-1-基甲基苯基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：493([M+H]+)(由中间体IV.22)
实施例7y：N-叔丁基-2-[6-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：517([M+H]+)(由中间体IV.25)
实施例7z：N-叔丁基-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-吡咯烷-1-基甲基苯基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：543([M+H]+)(由中间体IV.25)
实施例7aa：2-[6-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：503([M+H]+)(由中间体IV.7)
实施例8a：2-[7-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-4- 氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
向烘箱干燥的烧瓶中加入2-[7-氯-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(中间体IV.11)(38.5mg，0.10mmol)、二甲基-[3-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄基]胺(中间体XI.1)(40mg，0.15mmol)和K3PO4(69mg，0.33mmol)，随后加入DMF∶H2O混合物(4∶1，5mL)并且用氩气净化最少10分钟。加入CombiPhosTM-Pd催化剂(CombiPhos Catalysts Inc.，Princeton，NJ)(1mole％)并且将该混合物在80℃下加热18小时。在真空中除去溶剂并且将残余物溶于甲醇，过滤并且通过制备型HPLC纯化而得到2-[7-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(实施例8a)，为无色油状物。
2-[7-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(实施例8a)的数据：1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.39(d，1H)，7.99-7.79(4H重叠)，7.67(m，1H)，7.60(m，1H)，7.48(m，1H)，7.20-7.15(3H的重叠)，4.62(s，2H)，4.43(s，2H)，3.96(m，1H)，3.86(s，3H)，2.92(s，6H)，1.11(d，6H)ppm；MS(ESI)m/z：485([M+H]+)。
按照类似方式制备实施例8b：
实施例8b：N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-7-(3-哌啶-1-基甲基苯基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：525([M+H]+)(由中间体IV.11&XI.2)
实施例9a：2-[6-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基呋喃-2-基)-2-(3-甲 氧基苯基)-4-氧代-4 H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
a)2-[6-(5-甲酰基呋喃-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H- 喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
在氩气环境中，将2-甲酰基呋喃-5-硼酸(118mg，0.84mmol)(Frontier Scientific)、噻吩-2-甲酸铜(I)(136mg，0.72mmol)(Frontier Scientific)和四(三苯膦)钯(75mg，10mol％)加入到2-[6-碘-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(中间体IV.24)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中。将该溶液在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩所得混合物。通过硅胶色谱法纯化所得油状物，使用甲醇∶二氯甲烷(1∶19，v/v)作为洗脱液而得到2-[6-(5-甲酰基呋喃-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(90mg，0.20mmol，31％)。
2-[6-(5-甲酰基呋喃-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺的数据：MS(ESI)m/z：446([M+H]+)。
b)2-[6-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基呋喃-2-基)-2-(3-甲氧基苯 基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺
向2-[6-(5-甲酰基吡啶-3-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(45mg，0.10mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入氮杂环丁烷盐酸盐(15mg，0.16mmol)、三乙胺(50μL，过量)和原甲酸三甲酯(2mL)。将该混合物在60℃下加热30分钟。将该混合物冷却至室温并且加入氰基硼氢化钠(50mg，过量)。将该混合物在室温下搅拌18小时。然后在真空中浓缩该混合物，将粗残余物溶于二氯甲烷并用1N NaOH(水溶液)(1×20mL)洗涤。在真空中浓缩有机层并且通过硅胶色谱法纯化所得油状物，使用甲醇：二氯甲烷(1：19，v/v)-甲醇∶二氯甲烷(1∶9，v/v)梯度作为洗脱液。通过制备型HPLC进一步纯化化合物而得到2-[6-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基呋喃-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(实施例9a)，为TFA盐(5mg，0.01mmol，10％)。
2-[6-(5-氮杂环丁烷-1-基甲基呋喃-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(实施例9a)的数据：1HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.59(d，1H)，8.22(dd，1H)，8.05(d，1H)，7.77(d，1H)，7.48(appt，1H)，7.18(m，3H)，7.06(d，1H)，6.84(d，1H)，4.63(s，2H)，4.57(s，2H)，4.27(m，4H)，3.93(m，1H)，3.86(s，3H)，2.70-2.40(m，2H)，1.12(d，6H)ppm；MS(ESI)m/z：487([M+H]+)
按照类似方式制备实施例9b：
实施例9b：2-[6-(5-二甲氨基甲基吡啶-3-基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺，MS(ESI)m/z：486([M+H]+)(由中间体IV.2 4和5-甲酰基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(Frontier Scientific))
实施例10a：N-叔丁基-2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-(4-吡咯烷 -1-基丁-1-烯基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
a)N-叔丁基-2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-羟基丁-1-烯基)-4-氧代 -4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
将乙酸钯(II)(82mg，0.37mmol，10mol％)和三(邻-甲苯基)膦(145mg，0.48mmol)在无水乙腈(40mL)中的溶液喷氩气5分钟。加入三乙胺(5.10mL，36.60mmol)，随后加入N-叔丁基-2-[2-(3-氯苯基)-6-碘-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(中间体IV.12)(1.81g，3.66mmol)和3-丁烯-1-醇(1.57mL，18.30mmol)。将所得混合物在回流温度下加热18小时。在真空中浓缩所得绿色混悬液并且用乙酸乙酯(100mL)处理残余物并且过滤。用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤黑色沉淀并且用1N HCl(水溶液)(2×100mL)，盐水(100mL)洗涤滤液，干燥(MgSO4)且浓缩酯得到粗产物，为橙色泡沫。与乙醚一起研磨而得到N-叔丁基-2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-羟基丁-1-烯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(766mg，1.74mmol，48％)，为黄白色粉末。
N-叔丁基-2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-羟基丁-1-烯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺的数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.24(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.69-7.64(m，2H)，7.59-7.40(m，3H)，6.62(d，1H)，6.39(dt，1H)，5.54(br s，1H)，4.46(s，2H)，3.81(t，2H)，2.55(dt，2H)，2.16(s，1H)，1.35(s，9H)ppm；MS(ESI)m/z：440/442([M+H]+)。
b)甲磺酸4-[3-(叔丁基氨基甲酰基甲基)-2-(3-氯苯基)-4-氧 代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]丁-3-烯酯
在0℃下将甲磺酰氯(114μL，1.46mmol)加入到搅拌的N-叔丁基-2-[2-(3-氯苯基)-6-(4-羟基丁-1-烯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(536mg，1.22mmol)和三乙胺(510μL，3.66mmol)在干二氯甲烷(12mL)中的溶液中。在2小时后除去冷却浴并且将该混合物在室温下再搅拌3小时。用乙酸乙酯(40mL)稀释该反应混合物并且用1N HCl(水溶液)(25mL)、饱和NaHCO3(水溶液)(25mL)和盐水(25mL)洗涤。干燥有机层(MgSO4)并且在真空中浓缩而得到甲磺酸4-[3-(叔丁基氨基甲酰基甲基)-2-(3-氯苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]丁-3-烯酯(528mg，1.02mmol，84％)，为黄色泡沫。
甲磺酸4-[3-(叔丁基氨基甲酰基甲基)-2-(3-氯苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]丁-3-烯酯的数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.24(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.55(ddd，1H)，7.48(dd，1H)，7.41(d，1H)，6.65(d，1H)，6.38(dt，1H)，5.50(br s，1H)，4.47(s，2H)，4.37(t，2H)，3.04(s，3H)，2.73(dt，2H)，1.35(s，9H)ppm；MS(ESI)m/z：518/520([M+H]+)，1035/1039([2M+H]+)。
c)N-叔丁基-2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-(4-吡咯烷-1-基丁-1- 烯基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
将甲磺酸4-[3-(叔丁基氨基甲酰基甲基)-2-(3-氯苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]丁-3-烯酯(528mg，1.02mmol)、吡咯烷(260μL，3.06mmol)和K2CO3(705mg，5.10mmol)在干乙腈(5mL)中的混悬液在回流温度下加热4小时。使该混合物分配在水(10mL)与乙酸乙酯(10mL)之间。分离各层并且用乙酸乙酯(10mL)萃取水相。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并且在真空中浓缩而得到粗产物，为红棕色泡沫。进行硅胶色谱，使用甲醇∶二氯甲烷∶NH4OH(水溶液)(2∶37∶1，v/v)作为洗脱液而得到N-叔丁基-2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-(4-吡咯烷-1-基丁-1-烯基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例10a)(308mg，0.62mmol，61％)，为黄色泡沫。
N-叔丁基-2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-(4-吡咯烷-1-基丁-1-烯基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例10a)的数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.22(d，1H)，7.80(dd，1H)，7.68(s，1H)，7.64(dd，1H)，7.55(dt，1H)，7.47(dd，1H)，7.43(d，1H)，6.56(d，1H)，6.41(dt，1H)，5.55(br s，1H)，4.46(s，2H)，2.65-2.46(m，8H)，1.83-2.46(m，4H)，1.35(s，9H)ppm；MS(ESI)m/z：493/495([M+H]+)，985/989([2M+H]+)。
按照类似方式制备下列化合物(实施例10b-10d)：
实施例10b：N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-6-(4-吗啉-4-基丁-1-烯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：491([M+H]+)(由中间体IV.24)
实施例10c：N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(4-哌啶-1-基丁-1-烯基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：489([M+H]+)(由中间体IV.24)
实施例10d：N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(4-吡咯烷-1-基丁-1-烯基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺：MS(ESI)m/z：475([M+H]+)(由中间体IV.24)
实施例11a：N-叔丁基-2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-(4-吡咯烷 -1-基丁基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
将N-叔丁基-2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-(4-吡咯烷-1-基丁-1-烯基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例10a)(303mg，0.62mmol)在干甲醇(6mL)中的溶液喷氩气(5分钟)并且加入10％Pd/C(24mg，催化量)。将该反应混合物在室温下和氢气环境(1atm.)中搅拌4小时。将该混合物通过CELITETM过滤并且用甲醇(3×10mL)洗涤滤饼。在减压下蒸发滤液而得到N-叔丁基-2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-(4-吡咯烷-1-基丁基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例11a)(223mg，0.45mmol，73％)，为黄色泡沫。
N-叔丁基-2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-(4-吡咯烷-1-基丁基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例11a)的数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.12(d，1H)，7.68-7.61(m，3H)，7.56-7.40(m，3H)，5.54(br s，1H)，4.46(s，2H)，2.79(t，2H)，2.49-2.45(m，5H)，1.80-1.55(m，9H)，1.35(s，9H)ppm；MS(ESI)m/z：495/497([M+H]+)。
按照类似方式制备下列化合物(实施例11b-11e)：
实施例11b：N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(4-吡咯烷-1-基丁基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：477([M+H]+)(来自实施例10d)
实施例11c：N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-6-(4-吗啉-4-基丁基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：493([M+H]+)(来自实施例10b)
实施例11d：N-叔丁基-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(4-哌啶-1-基丁基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：523([M+H]+)(来自按照用于由中间体IV.26制备实施例10a的操作步骤制备的N-叔丁基-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(4-哌啶-1-基丁-1-烯基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺)
实施例11e：N-叔丁基-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(4-吡咯烷-1-基丁基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：509([M+H]+)(来自按照用于由中间体IV.26制备实施例10a的操作步骤制备的N-叔丁基-2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(4-吡咯烷-1-基丁-1-烯基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺)
实施例12a：N-异丙基-2-{2-(3-甲氧基苯基)-6-[2-(1-甲基哌啶 -2-基)乙氧基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}乙酰胺
a)2-{2-[3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧 代-3，4-二氢喹唑啉-6-基氧基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
将2-[6-羟基-2-(3-甲氧基-苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基-乙酰胺(中间体IV.4)(200mg，0.55mmol)、N-Boc-2-哌啶乙醇(250mg，1.09mmol)和树脂-结合的三苯膦(～3mmol/g，543mg，1.63mmol)在二氯甲烷(4.5mL)和DMF(0.5mL)中的混合物冷却至0℃并且在搅拌下滴加偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(0.21mL，1.09mmol)。将该反应混合物温至室温并且持续搅拌16小时。然后过滤该混合物并且在真空中浓缩。将粗残余物溶于二氯甲烷(100mL)并且用1NNaOH(水溶液)和盐水洗涤。干燥有机相(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用乙酸乙酯∶己烷(2∶1，v/v)洗脱而得到2-{2-[3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基氧基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(65mg，0.11mmol，20％)。
2-{2-[3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基氧基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯的数据：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H)，7.62(d，1H)，7.37(m，2H)，7.18(m，2H)，7.02(dd，1H)，5.64(br d，1H，酰胺NH)，4.52(s，2H)，4.09(m，3H)，3.83(s，3H)，2.82(br t，1H)，2.25(m，1H)，1.95(m，1H)，1.62(m，8H)，1.40(s，9H)，1.16(d，6H)ppm；MS(ESI)m/z：579([M+H]+)，523([M-t-Bu]+)。
b)N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(2-哌啶-2-基乙 氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
用三氟乙酸/二氯甲烷(1∶1(v/v)，1mL)处理2-{2-[3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基氧基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(65mg，0.11mmol)并且搅拌30分钟。在真空中除去挥发性物质，使残余物分配在二氯甲烷与1N NaOH(水溶液)之间并且用二氯甲烷洗涤水相。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。将N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(2-哌啶-2-基乙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺粗品不经进一步纯化用于下一步。
N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(2-哌啶-2-基乙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺的数据：MS(ESI)m/z：479([M+H]+)。
c)N-异丙基-2-{2-(3-甲氧基苯基)-6-[2-(1-甲基哌啶-2-基) 乙氧基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}乙酰胺
用37％甲醛(水溶液)(0.1mL)和甲酸(1mL)处理N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(2-哌啶-2-基乙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺粗品并将所得混合物加热至95℃下5小时。然后冷却该混合物并且使其分配在1N NaOH(水溶液)(20mL)与二氯甲烷：2-丙醇(3∶1[v/v]，10mL)之间。再用二氯甲烷：2-丙醇(3∶1[v/v]，3×10mL)萃取水层。干燥合并的有机相(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩而得到N-异丙基-2-{2-(3-甲氧基苯基)-6-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}乙酰胺(实施例12a)(17mg，0.04mmol，31％来自2-{2-[3-(异丙基氨基甲酰基甲基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基氧基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯，通过HPLC证实纯度＞85％)。
N-异丙基-2-{2-(3-甲氧基苯基)-6-[2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}乙酰胺(实施例12a)的数据：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(m，2H)，7.39(m，2H)，7.18(m，2H)，7.03(dd，1H)，5.64(br d，1H，酰胺NH)，4.51(s，2H)，4.17(m，2H)，4.07(七重峰，1H)，3.84(s，3H)，2.91(br d，1H)，2.35(s，3H)，2.2-1.3(m，10H)，1.16(d，6H)ppm；MS(ESI)m/z：493([M+H]+)。
实施例13a：N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶 -1-基丙氨基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
向N-异丙基-2-[6-[(4-甲氧基苄基)-(3-哌啶-1-基丙基)氨基]-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例3r)(44mg，0.07mmol)在乙醇(7mL)中的溶液中加入10％Pd/C(～25mg，催化量)。将该混合物在氢气环境(50p.s.i.)中搅拌18小时。将该混合物通过CELITETM过滤并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化所得油状物，使用甲醇∶二氯甲烷(1∶9，v/v)作为洗脱液。使用制备型HPLC进一步纯化所得黄色油状物而得到N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氨基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例13a)(9mg，0.02mmol，24％)，为黄色固体。
N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氨基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例13a)的数据：MS(ESI)m/z：492([M+H]+)
实施例14a：N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-6-(1-甲基哌啶-3- 基甲氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺
将2-[6-羟基-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺(中间体IV.4)(100mg，0.27mmol)、3-氯甲基-1-甲基哌啶*HCl(50mg，0.27mmol)、碳酸铯(443mg，1.36mmol)和催化量的碘化钠在DMSO(1mL)中的混合物加热至85℃下16小时。然后冷却该体系并且倾入水(10mL)，通过过滤收集所得沉淀。通过硅胶色谱法纯化，使用甲醇∶二氯甲烷∶NH4OH(水溶液)(20∶179∶1，v/v)作为洗脱液而得到N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-6-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)-4-氧代-4 H-喹唑啉-3-基]乙酰胺(实施例14a)(82mg，0.17mmol，63％)。
N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-6-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺的数据(实施例14a)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.67(d，1H)，7.61(d，1H)，7.36(m，2H)，7.15(m，2H)，7.01(dd，1H)，5.58(br d，1H，酰胺NH)，4，48(s，2H)，4.09(七重峰，1H)，3.93(m，2H)，3.81(s，3H)，2.97(m，1H)，2.76(m，1H)，2.29(br s，3H)，2.20(m，1H)，2.0-1.6(m，6H)，1.14(d，6H)ppm；MS(ESI)m/z：479([M+H]+)。
按照类似方式制备实施例14b：
实施例14b：N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(吡啶-3-基甲氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺，MS(ESI)m/z：459([M+H]+)(来自中间体IV.4)
实施例15：
将稳定表达人V3受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞与测试化合物(最终测试浓度为10-10mol.L-1-10-5mol.L-1)和[3H]AVP(最终测试浓度为2.5×10-9mol.L-1)孵育至平衡。自始至终二甲亚砜(DMSO)的浓度不超过0.1％(v/v)。在用冰冷磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤后，加入闪烁液并且在Topcount NXT仪器上对平板计数。
将S形剂量响应曲线(非线性回归，变量斜率)绘制成测试化合物浓度(mol.L-1)对[3H]AVP特异性结合百分比的图并且计算Ki值。一式三份进行每次测定并且对至少3次单独的偶然情况进行重复。
表1表示对本发明某些有代表性的化合物获得的结合活性。
表1 本发明化合物的V3结合活性
+++ 0-10nM
++10-100nM
+100nM-1uM
通过测定本发明化合物阻断来自腺垂体促皮质激素细胞的促肾上腺皮质激素(ACTH)的释放作为对使用精氨酸加压素(AVP)治疗的反应的能力来确定它们作为V3拮抗剂起作用的能力。
由成年雌性Sprague-Dawley大鼠制备腺垂体促皮质激素细胞并且将其接种入48孔平板。在接触化合物前将细胞培养4天。制备在100％DMSO中10-5mol.L-1的测试化合物。使细胞接触剂量响应的测试化合物20分钟(10-8mol.L-1-10-5mol.L-1)。将本试验中DMSO的终浓度保持恒定在0.3％。然后使细胞接触3×10-9mol.L-1AVP 120分钟。收集上清液并且储存在-20℃下。随后按照制造商的说明通过ELISA测定ACTH水平(Immunodiagnostic systems，UK(Cat No.DX-SDX018))。按照一式四份进行每次处理并且对释放的ACTH的量获得平均值。然后，将拮抗程度计算为调整基础水平的ACTH后单独的激动剂释放的ACTH的量的百分比。通过使用软件包GraphPad prism非线性(拟合)数据获得S形剂量响应(变量斜率)曲线，计算pIC50。对至少3个单独偶然的情况重复每次测定。
表2表示对本发明某些有代表性的化合物获得的活性。
表2 本发明化合物在离体大鼠腺垂体细胞中的V3受体拮抗作用
++10-100nM
+100nM-1μM
Claims (17)
1.式I的2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物或其药学上可接受的盐：
式I
其中
R1为C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-2烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、苯基或苄基，所述的C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基C1-2烷基任选被一个或多个卤素取代；
R2为选自苯基和C4-7环烷基的基团或R2为包含选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基环系；
R3为一个或两个选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素的取代基，所述的C1-6烷基和C1-6烷氧基任选被一个或多个卤素取代；
R4为位于喹唑啉环的6-或7-位上的基团并且选自：
R5各自独立为H或C1-6烷基或当R5之一与R6或R7之一彼此连接时形成5-6元杂环；
R6和R7独立为H、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-2烷基、C6-10芳基或C6-10芳基C1-2烷基；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成任选包含额外的选自O、S和NR10的杂原子部分的4-8元饱和或不饱和杂环，所述的杂环任选被一个或两个选自卤素、羟基，C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基和COOR11的取代基取代并且所述的杂环任选在两个相邻碳原子上与苯基环稠合；或R6和R7之一与R5之一彼此连接时形成5-6元杂环；
R8为一个或两个取代基，选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤素或R8之一与R9彼此连接时形成5-6元环；
R9为H或C1-6烷基或R9与R8之一彼此连接时形成5-6元环；
R10为H、C1-6烷基或C1-6酰基；
R11为H或C1-6烷基；
m为2-4；
n为1-2；
X为CH2、O、S、SO2或NR12；
R12为H、C1-6烷基、C1-6酰基或C6-10芳基C1-2烷基，所述的C6-10芳基C1-2烷基任选被甲基或甲氧基取代；
Y为CH2、(CH2)2或(CH2)3；
Q、T、V和W为C或N，条件是Q、T、V和W之一为N且其它的为C；
Q’、T’和V’选自C、O、N和S，条件是Q’、T’和V’之一为O、N或S且其它的为C。
2.权利要求1的2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物，其中R1为异丙基、异丁基、叔丁基或环丙基甲基。
3.权利要求1或权利要求2的2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物，其中R2为苯基，其任选被1-3个取代基取代，所述的取代基选自卤素、羟基、氰基、COOR13、NR14R15、吡咯、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷氧基，所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基和C3-6环烷氧基任选被一个或多个卤素取代，其中R13和R14独立为H或C1-6烷基且R15为H、C1-6烷基或C1-6酰基。
4.权利要求1或权利要求2的2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物，其中R2为5-10元杂芳基环系，其包含选自N、O和S的杂原子并且任选被选自甲基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代。
5.权利要求1-4任一项所述的2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物，其中R2为3-取代的苯基环。
6.权利要求1-5任一项所述的2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物，其中R2为取代的苯基环，其选自3-氯苯基、3-氟苯基、3-甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基和3，5-二甲氧基苯基。
7.权利要求1-6任一项所述的2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物，其中R3为喹唑啉环7-位上的取代基。
8.权利要求1-7任一项所述的2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物，其中R3选自H、氯、甲基和甲氧基。
9.权利要求1-6或权利要求8任一项所述的2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物，其中R4为喹唑啉环6-位上的取代基。
10.权利要求1-9任一项所述的2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物，其中R4为选自如下的基团：
其中R6和R7具有上述定义的含义。
11.权利要求1-10任一项所述的2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物，其中R4为选自如下的基团：
其中R6和R7具有上述定义的含义。
12.权利要求1-11任一项所述的2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物，其中R6和R7独立为H或C1-4烷基。
13.权利要求1-12任一项所述的2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物，其中R6和R7与它们所连接的氮一起形成选自吡咯烷、哌啶、3-羟基哌啶和吗啉的杂环。
14.2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物，选自：
2-[2-(3-氯-4-氟苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
N-异丙基-2-[2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺；
2-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-{2-(3-氯苯基)-6-[3-(4-羟基哌啶-1-基)丙氧基]-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基}-N-异丙基乙酰胺；
2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-(3-哌啶-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
(S)-(+)-2-[2-(3-氯苯基)-6-(2-甲基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[6-(5-二甲氨基甲基-2-氟苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
2-[6-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
N-叔丁基-2-[2-(3-氯苯基)-4-氧代-6-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4H-喹唑啉-3-基]乙酰胺；和
2-[6-(3-二甲氨基甲基苯基)-2-(3-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-N-异丙基乙酰胺；
或其药学上可接受的盐。
15.药物组合物，包含权利要求1-14任一项所述的2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物与一种或多种药学上可接受的助剂的混合物。
16.权利要求1-14任一项所述的2-(4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物在制备用于治疗或预防通过调节HPA轴活性影响的病症或疾病的药剂中的应用。
17.权利要求16的应用，其中所述的药剂用于治疗或预防抑郁症。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66092605P | 2005-03-11 | 2005-03-11 | |
| US60/660,926 | 2005-03-11 | ||
| US71587505P | 2005-09-09 | 2005-09-09 | |
| US60/715,875 | 2005-09-09 | ||
| PCT/EP2006/060612 WO2006095014A1 (en) | 2005-03-11 | 2006-03-10 | 2- (4-0x0-4h-quinaz0lin-3-yl) acetamides and their use as vasopressin v3 antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101258134A CN101258134A (zh) | 2008-09-03 |
| CN101258134B true CN101258134B (zh) | 2011-10-12 |
Family
ID=39892209
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2006800079572A Expired - Fee Related CN101258134B (zh) | 2005-03-11 | 2006-03-10 | 2-(4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物及其作为加压素v3拮抗剂的用途 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101258134B (zh) |
| ZA (1) | ZA200707090B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9115096B2 (en) * | 2011-05-10 | 2015-08-25 | Gilead Sciences, Inc. | Fused heterocyclic compounds as ion channel modulators |
| NZ629944A (en) * | 2012-03-30 | 2016-02-26 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Fused azole derivative |
| CN109721551B (zh) * | 2017-10-30 | 2022-09-20 | 上海北卡医药技术有限公司 | 一种3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法 |
| WO2024051590A1 (zh) * | 2022-09-05 | 2024-03-14 | 上海济煜医药科技有限公司 | 苯并氮杂卓并环化合物盐型、晶型及其应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001055130A2 (fr) * | 2000-01-25 | 2001-08-02 | Sanofi-Synthelabo | Derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one et leur utilisation en tant que ligands des recepteurs v1b ou v1b et v1a de l'arginine-vasopressine |
-
2006
- 2006-03-10 CN CN2006800079572A patent/CN101258134B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-08-22 ZA ZA200707090A patent/ZA200707090B/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001055130A2 (fr) * | 2000-01-25 | 2001-08-02 | Sanofi-Synthelabo | Derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one et leur utilisation en tant que ligands des recepteurs v1b ou v1b et v1a de l'arginine-vasopressine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200707090B (en) | 2008-10-29 |
| CN101258134A (zh) | 2008-09-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU778533B2 (en) | 5-cyano-2-aminopyrimidine derivatives | |
| KR102075886B1 (ko) | 신규한 피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물 또는 그 염 | |
| EP1861380B1 (en) | 2-(4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)acetamides and their use as vasopressin v3 antagonists | |
| CN101903372B (zh) | 作为食欲肽受体拮抗剂的杂芳基衍生物 | |
| US8350043B2 (en) | Azinone and diazinone V3 inhibitors for depression and stress disorders | |
| DE60220771T2 (de) | Hemmer von cyclinabhängigen kinasen als mittel gegen krebs | |
| WO2001029009A1 (en) | 4,5-disubstituted-2-aminopyrimidines | |
| DE69724098T2 (de) | Chinolin- und benzimidazolderivate als bradykinin agonisten | |
| NO314996B1 (no) | Derivater av acylpiperazinylpyrimidiner, farmasöytisk preparat inneholdendeslike derivater, deres fremstilling, og anvendelse tilfremstilling av legemidler | |
| CN101801937A (zh) | 喹唑啉酮化合物及其使用方法 | |
| WO2000031067A1 (en) | Propanoic acid derivatives as integrin inhibitors | |
| CN101445486A (zh) | 促进甲状旁腺激素释放的芳基-喹唑啉/芳基-2-氨基-苯基甲酮衍生物 | |
| CN101258134B (zh) | 2-(4-氧代-4h-喹唑啉-3-基)乙酰胺衍生物及其作为加压素v3拮抗剂的用途 | |
| US7534805B2 (en) | Imidazole derivatives, their preparation and their use as medicaments | |
| CN101821247A (zh) | 作为hsp90抑制剂的抗癌用5-(2-羟基苯基)四唑化合物 | |
| US10435412B2 (en) | Selective modulators of the activity of the GPR55 receptor: chromenopyrazole derivatives | |
| ES2870303T3 (es) | Antagonistas de los receptores de CGRP | |
| EP1156047B1 (en) | 6-substituted-7- heteroquinoxaline carboxylic acid derivatives and addition salts thereof and processes for the preparation of both | |
| EP2067777A1 (en) | Oxepin derivative | |
| JP2002220386A (ja) | ベンジルアミン誘導体、その製法およびその合成中間体 | |
| JPH11130756A (ja) | ７−アリールキノキサリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法 | |
| KR101650402B1 (ko) | 카나비노이드 cb1 수용체 길항제로서의 1,5-디아릴-4,5-디하이드로-1h-피라졸-3-카복스아미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
| JP2000026463A (ja) | 新規インドリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: MSD OUSI CO., LTD. Free format text: FORMER NAME: ORGANON NV |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Holland Co-patentee after: PHARMACOPEIA, Inc. Patentee after: N.V. Organon Address before: Holland Co-patentee before: PHARMACOPEIA, Inc. Patentee before: N.V. ORGANON |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: MERCK SHARP + DOHME CORP. Free format text: FORMER OWNER: ORGANON BIOLOGICAL NETHERLANDS CO., LTD. Effective date: 20131014 Owner name: ORGANON BIOLOGICAL NETHERLANDS CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: MSD OUSI CO., LTD. Effective date: 20131014 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20131014 Address after: Haarlem Patentee after: MERCK SHARP & DOHME B.V. Patentee after: PHARMACOPEIA, Inc. Address before: Haarlem Patentee before: Organon biological science Holland Co.,Ltd. Patentee before: PHARMACOPEIA, Inc. Effective date of registration: 20131014 Address after: Haarlem Patentee after: Organon biological science Holland Co.,Ltd. Patentee after: PHARMACOPEIA, Inc. Address before: Holland Patentee before: N.V. Organon Patentee before: PHARMACOPEIA, Inc. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20111012 Termination date: 20170310 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |