JPH11130756A - ７−アリールキノキサリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法 - Google Patents

７−アリールキノキサリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法

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JPH11130756A
JPH11130756A JP24427298A JP24427298A JPH11130756A JP H11130756 A JPH11130756 A JP H11130756A JP 24427298 A JP24427298 A JP 24427298A JP 24427298 A JP24427298 A JP 24427298A JP H11130756 A JPH11130756 A JP H11130756A
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alkyl group
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JP24427298A
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English (en)
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Yasuo Takano
安雄 高野
Futoshi Shiga
太 志賀
Junichiro Amada
淳一郎 雨田
Hideji Uchiki
秀治 内木
Takeshi Anraku
剛 安楽
Kazunori Fukuchi
一典 福地
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ７−アリールキノキサリンカルボン酸誘導体
とその付加塩を有効成分とする興奮性アミノ酸受容体、
特にＡＭＰＡ受容体拮抗作用を有する化合物及びこれら
の製造方法を提供する。 【解決手段】 この化合物は、一般式（１） （式中Ａｒは置換基を１個以上有してもよいフェニル
基、ナフチル基等を表し、Ｒはニトロ基、シアノ基等を
表し、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン置換されてもよい低
級アルキル基等を表し、Ｒ２は水酸基、低級アルコキシ
基等を表す）で表される７−アリールキノキサリンカル
ボン酸誘導体とその付加塩に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、興奮性アミノ酸受
容体拮抗薬、特にｎｏｎ−ＮＭＤＡ受容体のＡＭＰＡ受
容体に対する選択的拮抗薬として脳神経細胞障害の治療
に有効な７−アリールキノキサリンカルボン酸誘導体と
その付加塩及びこれらの製造方法及びこれらの化合物を
含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【発明の背景】興奮性アミノ酸のグルタミン酸は脊椎動
物の中枢神経系における主要な興奮性伝達物質で、脳に
最も多く含まれるアミノ酸として知られている。しか
し、神経軸策終末から生理的な域を越えて放出された場
合、後シナプスのグルタミン酸受容体を過度に興奮させ
神経細胞死を引き起こすことが知られている。これは、
興奮性神経細胞死（exitotoxicity)と呼ばれている。
【０００３】近年、脳卒中、頭部外傷、てんかん重積
症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側
索硬化症やアルツハイマー病等の種々脳神経疾患にはグ
ルタミン酸による神経細胞死が深く関与していることが
明らかにされつつあり、このような興奮性神経細胞死を
効果的に防ぐことができれば現在治療法が皆無に等しい
これら難治性疾患に対する治療への可能性が開けてくる
と考えられる。
【０００４】
【従来の技術】グルタミン酸受容体は大別するとイオン
チャネル型受容体とＧタンパク質結合型受容体に分別さ
れ、このイオンチャネル型受容体は更にＮＭＤＡ（Ｎ−
メチル−Ｄ−アスパルギン酸）受容体、ｎｏｎ−ＮＭＤ
Ａ受容体に分けられる。又、後者のｎｏｎ−ＮＭＤＡ受
容体はＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メ
チル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）受容体とＫ
Ａ（カイニン酸）受容体とに分類される。これら興奮性
アミノ酸受容体の研究が進められているが、中でもｎｏ
ｎ−ＮＭＤＡ受容体のＡＭＰＡ受容体拮抗作用を有する
薬物にはＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有する薬物（ＭＫ−
８０１等）が持つ副作用（学習・記憶障害及び精神分裂
病様症状等）を発現しないこと（Neurosci.Biobehav.Re
v.,1992,16,13-24;J.Pharmacol.Exp.Ther.,1958,245,96
9-974)、又、虚血後の投与によっても脳神経保護効果に
期待できること(Science,1990,247,571-574)が知られて
いる。更に、ＮＢＱＸのようなキノキサリンジオン構造
のＡＭＰＡ受容体拮抗作用を有する化合物は物理化学的
性質に基付くと考えられる腎障害を生じる等の欠点が報
告(J.Cereb.Blood Flow Metab.,1994,14,251-261）され
ており十分な化合物とはいえない。
【０００５】ところでキノキサリンカルボン酸誘導体の
類似構造化合物としては、リリー社より抗ウイルス作用
を有する化合物として特開昭５６−５４１６号公報記載
の一般式（９） （式中Ｘは独立して塩素、臭素原子を表し、Ｒはメチ
ル、エチル基を表す）で表される化合物、及び特開昭５
６−８１５６９号公報記載の一般式（１０） （式中Ｒ，Ｒ１は独立してハロゲン原子を表し、Ｒ２は
水素、メチル、エチル基を表し、Ｒ３は水素、メチル、
エチル、ヒドロキシエチル、ベンジル、若しくはエトキ
シカルボニルメチル基を表し、Ｒ４はシクロオクチル、
ノルボニル基等を表す）で表される化合物等が知られて
いる。しかしながら、これら化合物は６，７位が対称型
であり、本発明化合物の興奮性アミノ酸受容体のＡＭＰ
Ａ受容体拮抗作用を有することは知られておらず、本発
明化合物とは構造を異にするものである。
【０００６】更に同社より抗ウイルス作用を有する化合
物として特開昭５５−６９５１４号公報記載の一般式
（１１） （式中Ｒ，Ｒ４は独立して水素、ニトロ、メトキシ基を
表し、Ｒ１，Ｒ２は独立して水素、ニトロ、メトキシ
基、ハロゲン原子（Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４の内１つは水
素以外の基であり、Ｒ１，Ｒ２がニトロ基、メトキシ基
でない場合はＲ１，Ｒ２は独立して共にハロゲン原子
で、Ｒ，Ｒ４は水素であり、又、Ｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４
の内１つがニトロ基である場合はＲ１，Ｒ２のいずれか
一方がメトキシ基である）を表し、Ｒ３は水素、低級ア
ルキル基、低級シクロアルキル基、低級アルケニル基、
２−クロロエチル基を表し、ｎは０，２を表す）で表さ
れる化合物が知られているが開示された化合物は本発明
化合物とは構造を異にするものであり、本発明化合物の
興奮性アミノ酸受容体のＡＭＰＡ受容体拮抗作用を有す
ることは記されていない。
【０００７】又、ＷＯ９２−１１２４５号記載にはワー
ナーランバート社により興奮性アミノ酸拮抗作用を有す
る化合物として一般式（１２） （式中Ｙは酸素、硫黄、窒素原子を表し、Ｒ１，Ｒ２，
Ｒ１１，Ｒ１２は水素、低級アルキル基、ハロゲン原
子、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、メチ
ルチオ基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、スル
ホンアミド基等を表すか、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ１１，Ｒ１２
の任意のふたつで環を形成（６員環、ヘテロ原子を含有
してもよい複素環）してもよく、Ｘは置換基を有しても
よいスルホニルアミド基等を表す）で表される化合物が
知られている。しかしながら、この化合物は本発明化合
物のようにキノキサリン６，７位に非対称の置換基を有
するものは開示されておらず、又、開示された化合物に
はＡＭＰＡ拮抗作用が示されていない上、開示されたグ
リシン拮抗作用も十分なものとは考えられない。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記疾患及び
選択的な細胞死による記憶障害や痴呆をもたらす病因と
考えられるグルタミン酸の受容体拮抗作用、特にｎｏｎ
−ＮＭＤＡ受容体のＡＭＰＡ受容体に対し高い親和性と
選択性を有し、脳神経細胞保護効果を有する化合物を提
供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、新規な脳
神経細胞障害治療薬の開発を目的として脳神経細胞障害
の治療に有効な興奮性アミノ酸受容体拮抗薬、特にｎｏ
ｎ−ＮＭＤＡ受容体のＡＭＰＡ受容体に対する選択的拮
抗薬を求めて、鋭意研究を重ねた結果、本発明の７−ア
リールキノキサリンカルボン酸誘導体に優れたＡＭＰＡ
受容体拮抗作用のあることを見出した。
【００１０】すなわち、本発明によって、一般式（１） ［式中Ａｒは置換基を１個以上有してもよいフェニル
基、ナフチル基及び縮合環、又は一般式（２） （式中Ａは窒素、酸素、硫黄原子を表し、ｎは１〜３を
表す）で表される５員若しくは６員の複素環及びその縮
合環を表し、Ｒはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメ
チル基、置換されてもよいアミノ基、又は一般式（３） （式中Ｒ３及びＲ４は同一又は相異なって水素原子、ハ
ロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル
基、置換基を１個以上有してもよいフェニル基、アラル
キル基、又は５員若しくは６員の複素環及びその縮合環
を表すか、Ｒ３及びＲ４とで窒素原子と一緒になって環
を形成（ヘテロ原子を１個含んでもよい）してもよいを
表し、ｎは１〜２を表す）を表し、Ｒ１は、水素原子、
ハロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキ
ル基、置換基を１個以上有してもよいアラルキル基、又
は５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、Ｒ
２は水酸基、低級アルコキシ基、又は一般式（４） （式中Ｒ５，Ｒ６は、同一又は相異なって水素原子、ハ
ロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル
基、置換基を１個以上有してもよいフェニル基、アラル
キル基、又は５員若しくは６員の複素環及びその縮合環
を表すか、Ｒ５及びＲ６とで窒素原子と一緒になって環
を形成（ヘテロ原子を１個含んでもよい）してもよいを
表すか、Ｒ５及びＲ６のいずれか一方が水素原子を表
し、もう一方が水酸基、低級アルコキシ基、置換基を１
個以上有してもよいフェニルオキシ基、アラルキルオキ
シ基を表す）を表す］で表される７−アリールキノキサ
リンカルボン酸誘導体とその酸付加塩に、優れたＡＭＰ
Ａ受容体拮抗作用のあることを見出し、本発明を完成す
るにいたった。
【００１１】
【作用】本発明の一般式（１）の文中において、『置換
基を１個以上有してもよいフェニル基、ナフチル基及び
その縮合環、又は一般式（２）で表される５員若しくは
６員の複素環及びその縮合環』及び『置換基を１個以上
有してもよいフェニル基、アラルキル基、又は５員若し
くは６員の複素環及びその縮合環』及び『置換基を１個
以上有してもよいフェニルオキシ基、アラルキルオキシ
基』における『置換基』とは、ハロゲン原子、水酸基、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、アミノ
基、シアノ基等が挙げられ、『低級アルキル基』とは、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル等の
直鎖若しくは分岐した炭素数１〜６のものが挙げられ、
『環状アルキル基』とは、シクロプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシル等の炭素数３〜７のものが挙げら
れる。
【００１２】『ハロゲン原子』とは、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素が挙げられ、『低級アルコキシ基』とは、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ等の直鎖若しくは分岐し
た炭素数１〜４のものが挙げられ、『低級アルキルチオ
基』とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等の
直鎖若しくは分岐した炭素数１〜４のものが挙げられ、
『低級アルコキシカルボニル基』とは、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル等が挙げられ、『置換されて
もよいアミノ基』とは、アシル基、アルキル或いはアリ
ールスルホニル基、例えばアセチル、メタンスルホニ
ル、フェニルスルホニル等によって置換されてもよく、
又、１〜２個の低級アルキル基によって置換されていて
もよい。
【００１３】更に文中において『置換基を１個以上有し
てもよいフェニル基、ナフチル基及びその縮合環、又は
一般式（２）で表される５員若しくは６員の複素環及び
その縮合環』及び『置換基を１個以上有してもよいフェ
ニル基、アラルキル基、又は５員若しくは６員の複素環
及びその縮合環』における『複素環』とは、飽和若しく
は不飽和の単環式又は多環式の窒素、酸素、硫黄原子を
１ケ以上含有し得る複素環式基であり、例えばピロリジ
ル、ピペリジル、ピペラジル、モルホリル、フラニル、
チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、
チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラ
チル等が挙げられ、『その縮合環』とは、ベンゾフラニ
ル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンズオキサゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、
キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、
シンノリル等が挙げられる。
【００１４】又、『窒素原子と一緒になって環を形成
（ヘテロ原子を１個含んでもよい）』とは、飽和の単環
式の窒素、酸素、硫黄原子を付加的に１ケ含有してもよ
い複素環式基であり、例えばピロリジル、ピペリジル、
ピペラジル、モルホリル等が挙げられる。
【００１５】本発明化合物は、例えば、以下に示す製法
により製造される。一般式（１）で示される化合物のう
ちＲ１が水素原子である化合物は、一般式（５） （式中Ａｒ，Ｒ，Ｒ２，Ｒ７は前述のとおりを表す）で
示される化合物を無溶媒或いは適当な溶媒、例えば、
水、酢酸、メタノール等中、適当な酸、例えば、塩酸、
硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等を用いて２５〜
１２０℃で３〜９６時間反応させて合成できる。
【００１６】又、一般式（１）で示される化合物は、一
般式（５） （式中Ａｒ，Ｒ，Ｒ２，Ｒ７は前述のとおりを表す）で
示される化合物の内、Ｒ２が低級アルコキシ基である場
合は、その化合物を適当な溶媒、水、酢酸、メタノー
ル、エタノール等の溶媒中、適当なアルカリ、例えば、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等を用いて２５〜１
００℃で０．５〜２時間反応させてカルボン酸体とした
後、無溶媒或いは適当な溶媒、例えば、水、酢酸、メタ
ノール等中、適当な酸、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素
酸、トリフルオロ酢酸等を用いて２５〜１２０℃で３〜
９６時間反応させても合成できる。
【００１７】又、一般式（５）で示される化合物は、一
般式（１３） （式中Ｒ，Ｒ２，Ｒ７，Ｘは前述のとおりを表す）で示
される化合物と一般式（７） （式中Ａｒは前述のとおりを表す）或いは、一般式
（８） （式中Ａｒ，Ｒ８は前述のとおりを表す）とを適当な溶
媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ベンゼン、トルエン等中、適当な塩基、例
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等を用いて、
適当な触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（Ｐｄ０）、塩化ビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（Ｐｄ１１）、塩化（１，１´
−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウ
ム（Ｐｄ１１）等の存在下、２５〜１２０℃で１〜３６
時間反応させて合成できる。
【００１８】ここで、一般式（１３）で示される化合物
は、一般式（１４） （式中Ｒ，Ｒ２，Ｘは前述のとおりを表す）で示される
化合物を公知の方法で、すなわち適当な溶媒、例えば、
ベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、テ
トラヒドロフラン等中、適当な銀触媒、例えば、酸化
銀、炭酸銀等を用いてハロゲン化アルキル、例えば、ヨ
ウ化メチル等やハロゲン化アラルキル、例えば、４−メ
トキシベンジルクロリド等と２５〜１２０℃で２〜２４
時間反応させて合成できる。
【００１９】又、一般式（１３）で示される化合物を適
当な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、クロロホル
ム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等中、ほう酸
塩、例えば、テトラメチルオキソニウムほう酸塩等を用
いて０〜５０℃で２〜６時間反応させても合成できる。
【００２０】又、一般式（１４）で示される化合物の
内、Ｒがニトロ基である場合は、一般式（１５） （式中Ｒ２，Ｘは前述のとおりを表す）で示される化合
物を選択的ニトロ化、すなわち酢酸溶媒中、適当なニト
ロ化剤、すなわち濃硝酸、発煙硝酸、硝酸カリウム等を
用いて−１０〜８０℃で３０分〜２時間反応させて合成
できる。一般式（１５）で示される化合物の一部は既知
であって、ＷＯ９２−１１２４５号公報又は特開昭５６
−８１５６９号公報等に準じて合成することができる。
【００２１】
【実施例】本発明化合物の製造例及び実施例を記載し、
本発明をさらに詳細に説明する。
【００２２】（実施例１） ３−メトキシ−６−ニトロ−７−フェニルキノキサリン
−２−カルボン酸エチル
【００２３】７−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロキ
ノキサリン−２−カルボン酸エチル(100mg,281μmol)お
よびフェニルホウ酸（51.5mg,422μmol)のトルエン（２
ml）溶液に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(281μl, 562μmo
l)およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム(16.2mg,14.0μmol)を順次加え、２０時間加熱還流
した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ［ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：
１］にて精製することにより、黄白色固体の表題化合物
を９３．６mg得た。収率９４％。１ H-NMR(CDCl３ , δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz), 4.20(3H,
s), 4.55(2H,q,J=7.3Hz),7.39-7.50(5H,m,), 8.17(1H,
s), 8.32(1H,s).
【００２４】（実施例２〜１６）実施例１と同様の方法
により、下記表１記載の化合物を得た。
【００２５】
【００２６】（実施例２）１ H-NMR(CDCl３ , δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz), 2.42(3H,
s), 4.20(3H,s),4.55(2H,q,J=7.3Hz), 7.28-7.31(4H,
m), 8.16(1H,s), 8.28(1H,s).
【００２７】（実施例３）１ H-NMR(CDCl３ , δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz), 3.87(3H,
s), 4.19(3H,s),4.55(2H,q,J=7.3Hz), 6.99(2H,d,J=8.3
Hz), 7.34(2H,d,J=8.8Hz),8.15(1H,s), 8.26(1H,s).
【００２８】（実施例４）１ H-NMR(CDCl３ , δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz), 2.54(3H,
s), 4.20(3H,s),4.55(2H,q,J=7.3Hz), 7.32(4H,s), 8.1
5(1H,s), 8.30(1H,s).
【００２９】（実施例５）１ H-NMR(CDCl３ , δ):1.47(3H,t,J=6.9Hz), 4.20(3H,
s), 4.55(2H,q,J=6.9Hz),7.17(2H,t,J=8.3Hz), 7.37(2
H,dd,J=8.3,4.9Hz), 8.14(1H,s), 8.32(1H,s).
【００３０】（実施例６）１ H-NMR(CDCl３ , δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz), 4.20(3H,
s), 4.55(2H,q,J=7.3Hz),7.27(2H,d,J=8.3Hz), 7.61(2
H,d,J=8.8Hz), 8.13(1H,s), 8.34(1H,s).
【００３１】（実施例７）１ H-NMR(CDCl３ , δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz), 3.85(3H,
s), 4.20(3H,s),4.55(2H,q,J=7.3Hz), 6.94-7.00(3H,
m), 7.37(1H,t,J=7.8Hz), 8.18(1H,s),8.30(1H,s).
【００３２】（実施例８）１ H-NMR(CDCl３ , δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz), 4.21(3H,
s), 4.55(2H,q,J=7.3Hz),7.11-7.18(3H,m), 7.41-7.46
(1H,m), 8.15(1H,s), 8.35(1H,s).
【００３３】（実施例９）１ H-NMR(CDCl３ , δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz), 4.22(3H,
s), 4.55(2H,q,J=7.3Hz),7.55-7.62(2H,m), 7.69-7.73
(2H,m), 8.17(1H,s), 8.41(1H,s).
【００３４】（実施例１０）１ H-NMR(CDCl３ , δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz), 4.23(3H,
s), 4.55(2H,q,J=7.3Hz),7.65-7.72(2H,m), 8.18(1H,
s), 8.30-8.35(2H,m), 8.48(1H,s).
【００３５】（実施例１１）１ H-NMR(CDCl３ , δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz), 2.69(3H,
s), 4.22(3H,s),4.55(2H,q,J=7.3Hz), 7.45(1H,d,J=7.8
Hz), 7.51(1H,dd,J=7.8,2.0Hz),8.08(1H,d,J=2.0Hz),
8.17(1H,s), 8.43(1H,s).
【００３６】（実施例１２）１ H-NMR(CDCl３ , δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz), 4.22(3H,
s), 4.55(2H,q,J=7.3Hz),7.31(1H,d,J=8.3Hz), 7.39(1
H,dd,J=8.3,2.0Hz), 7.51(1H,d,J=2.0Hz),8.06(1H,s),
8.60(1H,s).
【００３７】（実施例１３）１ H-NMR(CDCl３ , δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz), 4.21(3H,
s), 4.55(2H,q,J=7.3Hz),7.28(2H,d,J=2.0Hz), 7.45(1
H,t,J=2.0Hz), 8.12(1H,s), 8.41(1H,s).
【００３８】（実施例１４）１ H-NMR(CDCl３ , δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz), 4.24(3H,
s), 4.56(2H,q,J=7.3Hz),7.85(2H,s), 7.98(1H,s), 8.1
6(1H,s), 8.53(1H,s).
【００３９】（実施例１５）１ H-NMR(CDCl３ , δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz), 4.24(3H,
s), 4.55(2H,q,J=7.3Hz),7.40-7.44(2H,m), 7.49-7.57
(3H,m), 7.94(2H,t,J=7.3Hz), 8.22(1H,s),8.53(1H,s).
【００４０】（実施例１６）１ H-NMR(CDCl３ , δ):1.48(3H,t,J=7.3Hz), 4.22(3H,
s), 4.55(2H,q,J=7.3Hz),7.48(1H,dd,J=8.3,2.0Hz), 7.
54-7.57(2H,m), 7.88-7.95(4H,m), 8.28(1H,s),8.38(1
H,s).
【００４１】（実施例１７） ３−メトキシ−６−ニトロ−７−（３−ピリジル）キノ
キサリン−２−カルボン酸エチル
【００４２】７−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロキ
ノキサリン−２−カルボン酸エチル（300mg, 842μmol)
および３−ピリジルジエチルホウ酸（185mg,1.26mmol）
のトルエン（６ml）溶液に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液(8
42μl,1.68mmol）および［１，１´−ビス（ジフェニル
ホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム塩化メチレン
錯体（１：１）(34.4mg,42.1μmol)を順次加え、８時間
加熱還流した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ［ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１］にて精製することにより、黄褐色固体の表題化
合物を８５．９mg得た。収率２９％。１ H-NMR(CDCl３ , δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz), 4.22(3H,
s), 4.55(2H,q,J=7.3Hz),7.40-7.44(1H,m), 7.71-7.74
(1H,m), 8.16(1H,s), 8.45(1H,s),8.69(1H,d,J=2.0Hz),
8.71(1H,dd,J=4.9,1.5Hz).
【００４３】（実施例１８〜２９）実施例１７と同様の
方法により、下記表２記載の化合物を得た。
【００４４】
【００４５】（実施例１８）１ H-NMR(CDCl３ , δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz), 2.31(6H,
s), 4.21(3H,s),4.55(2H,q,J=7.3Hz), 7.06-7.12(2H,
m), 7.16(1H,ddd,J=2.0,8.3,1.5Hz),8.12(1H,s), 8.39
(1H,s).
【００４６】（実施例１９）１ H-NMR(CDCl３ , δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz), 2.93(3H,
s), 2.94(3H,s),4.19(3H,s), 4.54(2H,q,J=7.3Hz), 6.9
2(1H,dd,J=8.3,9.3Hz),7.03-7.12(2H,m), 8.13(1H,s),
8.25(1H,s).
【００４７】（実施例２０）１ H-NMR(CDCl３ , δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz), 4.21(3H,
s), 4.55(2H,q,J=7.3Hz),7.23-7.28(1H,m), 7.37-7.45
(3H,m), 8.14(1H,s), 8.36(1H,s).
【００４８】（実施例２１）１ H-NMR(CDCl３ , δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz), 4.21(3H,
s), 4.55(2H,q,J=7.3Hz),7.28-7.38(2H,m), 7.55-7.62
(2H,m), 8.14(1H,s), 8.37(1H,s).
【００４９】（実施例２２）１ H-NMR(CDCl３ , δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz), 4.22(3H,
s), 4.55(2H,q,J=7.3Hz),7.53(2H,d,J=8.3Hz), 8.00(2
H,d,J=8.3Hz), 8.18(1H,s), 8.42(1H,s),10.10(1H,s).
【００５０】（実施例２３）１ H-NMR(DMSO-d６ , δ):1.36(3H,t,J=7.3Hz), 4.16(3
H,s),4.47(2H,q,J=7.3Hz), 7.72(2H,d,J=8.3Hz), 7.89
(2H,d,J=8.3Hz),8.32(1H,s), 8.60(1H,s).
【００５１】（実施例２４）１ H-NMR(DMSO-d６ , δ):1.36(3H,t,J=7.3Hz), 4.16(3
H,s),4.47(2H,q,J=7.3Hz), 7.79(2H,d,J=8.8Hz), 8.34
(1H,s),8.36(2H,d,J=8.8Hz), 8.63(1H,s).
【００５２】（実施例２５）１ H-NMR(DMSO-d６ , δ):1.37(3H,t,J=7.3Hz), 4.15(3
H,s),4.47(2H,q,J=7.3Hz), 7.42(1H,t,J=7.3Hz), 7.51
(2H,t,J=7.3Hz),7.57(2H,d,J=7.8Hz), 7.76(2H,d,J=7.3
Hz), 7.82(2H,d,J=7.8Hz),8.30(1H,s), 8.56(1H,s).
【００５３】（実施例２６）１ H-NMR(CDCl３ , δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz), 4.21(3H,
s), 4.55(2H,q,J=7.3Hz),7.11(1H,m), 7.21-7.30(2H,
m), 8.12(1H,s), 8.36(1H,s).
【００５４】（実施例２７）１ H-NMR(CDCl３ , δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz), 4.21(3H,
s), 4.55(2H,q,J=7.3Hz),7.03(2H,t,J=5.9Hz), 8.10(1
H,s), 8.39(1H,s).
【００５５】（実施例２８）１ H-NMR(CDCl３ , δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz), 4.21(3H,
s), 4.45(2H,q,J=7.3Hz),6.91-6.94(3H,m), 8.13(1H,
s), 8.39(1H,s).
【００５６】（実施例２９）１ H-NMR(CDCl３ , δ):1.47(3H,t,J=7.3Hz), 4.19(3H,
s), 4.55(2H,q,J=7.3Hz),6.05(2H,s), 6.86(1H,d,J=7.3
Hz), 6.87(1H,s), 6.90(1H,d,J=7.3Hz),8.13(1H,s), 8.
26(1H,s).
【００５７】（実施例３０） ３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−３−オキソ−７−フェ
ニルキノキサリン−２−カルボン酸
【００５８】実施例１の化合物(347mg,982μmol)のエタ
ノール（10ml）溶液に１Ｎ水酸化カリウム水溶液(1.96m
l,1.96mmol）を加え、１時間加熱還流した。冷後反応液
を酢酸を用いてｐＨ４とし、溶媒を留去した。得られた
残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出後、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣に
３Ｎ塩酸（10ml）を加え、６時間室温撹拌した。冷後析
出晶を濾取し、水、酢酸エチルで順次洗浄後、風乾する
ことにより、黄褐色粉末の表題化合物を１０８mg得た。
収率３５％。 ｍｐ２１９−２２１℃（分解） Anal.Calcd forＣ１５Ｈ９Ｎ３Ｏ５・1/10Ｈ２Ｏ：Ｃ,5
7.55; Ｈ,2.96;Ｎ,13.42 Found：Ｃ,57.58; Ｈ,3.01;Ｎ,13.19 ＨＲ−ＭＳ：３１１．０５００（-4.2mmu)
【００５９】（実施例３１〜３４）実施例３０と同様の
方法により、下記表３記載の化合物を得た。
【００６０】
【００６１】（実施例３１） ｍｐ２３７−２３９℃（分解） Anal.Calcd forＣ１６Ｈ１１Ｎ３Ｏ５：Ｃ,59.08; Ｈ,
3.41;Ｎ,12.92 Found：Ｃ,59.24; Ｈ,3.38;Ｎ,12.82 ＨＲ−ＭＳ：３２５．０７０６（+0.8mmu)
【００６２】（実施例３２） ｍｐ２４１−２４３℃（分解） Anal.Calcd forＣ１６Ｈ１１Ｎ３Ｏ６：Ｃ,56.31; Ｈ,
3.25;Ｎ,12.31 Found：Ｃ,56.66; Ｈ,3.22;Ｎ,12.50 ＨＲ−ＭＳ：３４１．０６２９（-1.9mmu)
【００６３】（実施例３３） ｍｐ２３４−２３６℃（分解） Anal.Calcd forＣ１５Ｈ８ＦＮ３Ｏ５・1/2Ｈ２Ｏ：Ｃ,
53.26; Ｈ,2.68;Ｎ,12.42 Found：Ｃ,53.16; Ｈ,2.67;Ｎ,12.26 ＨＲ−ＭＳ：３２９．０４５９（+1.1mmu)
【００６４】（実施例３４） ｍｐ２２３−２２５℃（分解） Anal.Calcd forＣ１５Ｈ７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５・1/2Ｈ
２Ｏ：Ｃ,46.30; Ｈ,2.07;Ｎ,10.80 Found：Ｃ,46.43; Ｈ,2.01;Ｎ,10.70 ＨＲ−ＭＳ：３７９．９８３９（-0.2mmu)
【００６５】（実施例３５） ３，４−ジヒドロ−７−（３−メトキシフェニル）−６
−ニトロ−３−オキソキノキサリン−２−カルボン酸
【００６６】実施例７の化合物(310mg,809μmol)のメタ
ノール（８ml）溶液に１Ｎ水酸化カリウム水溶液(1.62m
l,1.62mmol）を加え、１時間加熱還流した。冷後反応液
を酢酸を用いてｐＨ４とし、溶媒を留去した。得られた
残渣に水を加え、クロロホルムにて抽出後、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣に
酢酸（５ml）および濃塩酸（１ml）を加え、室温にて３
日間放置した。反応液に水を加え、析出晶を濾取し、水
洗後、風乾することにより、黄色粉末の表題化合物を２
０１mg得た。収率７３％。 ｍｐ２１６−２１７℃（分解） Anal.Calcd forＣ１６Ｈ１１Ｎ３Ｏ６：Ｃ,56.31; Ｈ,
3.25;Ｎ,12.31 Found：Ｃ,56.01; Ｈ,3.25;Ｎ,12.13 ＨＲ−ＭＳ：３４１．０７０６（+5.9mmu)
【００６７】（実施例３６〜５４）実施例３５と同様の
方法により、下記表４記載の化合物を得た。
【００６８】
【００６９】（実施例３６） ｍｐ＞３００℃（分解） ＦＡＢ＋：３５８
【００７０】（実施例３７） ｍｐ２０６−２０８℃（分解） Anal.Calcd forＣ１５Ｈ８ＢｒＮ３Ｏ５・Ｈ２Ｏ：Ｃ,4
4.14; Ｈ,2.47;Ｎ,10.29 Found：Ｃ,44.38; Ｈ,2.45;Ｎ,10.15 ＨＲ−ＭＳ：３８８．９６５５（+0.8mmu)
【００７１】（実施例３８） ｍｐ２２２−２２４℃（分解） Anal.Calcd forＣ１５Ｈ８ＦＮ３Ｏ５：Ｃ,54.72; Ｈ,
2.45;Ｎ,12.76 Found：Ｃ,54.75; Ｈ,2.47;Ｎ,12.58 ＨＲ−ＭＳ：３２９．０３９５（-5.3mmu)
【００７２】（実施例３９） ｍｐ２１１−２１３℃（分解） Anal.Calcd forＣ１６Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ５・4/5Ｈ２Ｏ：
Ｃ,48.82; Ｈ,2.46;Ｎ,10.67 Found：Ｃ,48.80; Ｈ,2.49;Ｎ,10.59 ＨＲ−ＭＳ：３７９．０４０６（-1.0mmu)
【００７３】（実施例４０） ｍｐ２２４−２２６℃（分解） Anal.Calcd forＣ１５Ｈ８Ｎ４Ｏ７・3/10Ｈ２Ｏ：Ｃ,4
9.82; Ｈ,2.40;Ｎ,15.49 Found：Ｃ,50.09; Ｈ,2.44;Ｎ,15.00 ＨＲ−ＭＳ：３５６．０３９８（+0.5mmu)
【００７４】（実施例４１） ｍｐ２２６−２２８℃（分解） Anal.Calcd forＣ１６Ｈ１０Ｎ４Ｏ７・1/5Ｈ２Ｏ：Ｃ,
51.40; Ｈ,2.80;Ｎ,14.99 Found：Ｃ,51.56; Ｈ,2.80;Ｎ,14.71 ＨＲ−ＭＳ：３７０．０５９７（+4.7mmu)
【００７５】（実施例４２） ｍｐ２３３−２３５℃（分解） Anal.Calcd forＣ１５Ｈ７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５・1/3Ｈ
２Ｏ：Ｃ,46.66; Ｈ,1.99;Ｎ,10.88 Found：Ｃ,46.92; Ｈ,2.09;Ｎ,10.42 ＨＲ−ＭＳ：３７９．９８５９（+1.8mmu)
【００７６】（実施例４３） ｍｐ２０５−２０７℃（分解） Anal.Calcd forＣ１７Ｈ７Ｆ６Ｎ３Ｏ５・Ｈ２Ｏ：Ｃ,4
3.89; Ｈ,1.95;Ｎ,9.03 Found：Ｃ,44.07; Ｈ,2.00;Ｎ,9.00 ＨＲ−ＭＳ：４４７．０３１８（+2.8mmu)
【００７７】（実施例４４） ｍｐ２２９−２３１℃（分解） Anal.Calcd forＣ１９Ｈ１１Ｎ３Ｏ５・1/10Ｈ２Ｏ：
Ｃ,62.85; Ｈ,3.11;Ｎ,11.57 Found：Ｃ,62.76; Ｈ,3.13;Ｎ,11.40 ＨＲ−ＭＳ：３６１．０６８０（-1.9mmu)
【００７８】（実施例４５） ｍｐ２４３−２４５℃（分解） Anal.Calcd forＣ１９Ｈ１１Ｎ３Ｏ５・1/5Ｈ２Ｏ：Ｃ,
62.54; Ｈ,3.15;Ｎ,11.52 Found：Ｃ,62.50; Ｈ,3.18;Ｎ,11.29 ＨＲ−ＦＡＢ＋：３６２．０７１４（-6.3mmu)
【００７９】（実施例４６） ｍｐ２２９−２３１℃（分解） ＨＲ−ＭＳ：３１２．０５２２（+2.7mmu)
【００８０】（実施例４７） ｍｐ２０９．５−２１１．５℃ Anal.Calcd forＣ１６Ｈ９Ｎ３Ｏ６・1/2Ｈ２Ｏ：Ｃ,5
5.18; Ｈ,2.89;Ｎ,12.07 Found：Ｃ,55.40; Ｈ,2.85;Ｎ,11.78 ＨＲ−ＭＳ：３３９．０４６９（-2.2mmu)
【００８１】（実施例４８） ｍｐ２２３−２２５℃ Anal.Calcd forＣ１６Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ５：Ｃ,50.67;
Ｈ,2.13;Ｎ,11.08 Found：Ｃ,50.70; Ｈ,2.25;Ｎ,10.84 ＨＲ−ＭＳ：３７９．０４２４（+0.8mmu)
【００８２】（実施例４９） ｍｐ２９６−２９８℃ ＨＲ−ＦＡＢ＋：３５７．０４８５（+1.4mmu)
【００８３】（実施例５０） ｍｐ２７６．５−２７８．５℃ ＨＲ−ＦＡＢ＋：３８８．０９４４（+1.0mmu)
【００８４】（実施例５１） ｍｐ２０２−２０４℃ ＨＲ−ＦＡＢ＋：３４８．０４４２（+1.0mmu)
【００８５】（実施例５２） ｍｐ２２８−２３０℃ ＨＲ−ＦＡＢ＋：３６６．０３１２（-2.5mmu)
【００８６】（実施例５３） ｍｐ２４４．５−２４６．５℃ ＨＲ−ＦＡＢ＋：３４８．０４６２（+3.0mmu)
【００８７】（実施例５４） ｍｐ２２６．５−２２８．５℃ ＨＲ−ＦＡＢ＋：３５６．０５１１（-0.7mmu)
【００８８】（実施例５５） ３，４−ジヒドロ−７−（２−ジメチルアミノ−５−フ
ルオロフェニル）−６−ニトロ−３−オキソキノキサリ
ン−２−カルボン酸
【００８９】実施例１８の化合物（98.0mg,236μmol)の
濃塩酸（３ml）溶液を８０℃にて３時間撹拌した。反応
液を減圧濃縮して得られる残渣を水洗後、風乾すること
により、黄褐色の表題化合物を５１．４mg得た。収率５
８％。 ｍｐ２４０−２４５℃（分解） Anal.Calcd forＣ１７Ｈ１３ＦＮ４Ｏ５・1/5Ｈ２Ｏ：
Ｃ,54.32; Ｈ,3.59;Ｎ,14.90 Found：Ｃ,54.33; Ｈ,3.47;Ｎ,14.76
【００９０】（実施例５６） ３，４−ジヒドロ−７−（４−ジメチルアミノ−３−フ
ルオロフェニル）−６−ニトロ−３−オキソキノキサリ
ン−２−カルボン酸
【００９１】実施例１９の化合物を用い、実施例５５と
同様の方法により、黄褐色の表題化合物を得た。 ｍｐ１９５−２００℃（分解） ＨＲ−ＭＳ：３７２．０８６７（-0.3mmu)
【００９２】（実施例５７） ７−（３−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−
ニトロ−３−オキソキノキサリン−２−カルボン酸
【００９３】実施例２０の化合物（97.0mg,250μmol)の
酢酸−４７％臭化水素酸（４：１，３ml）溶液を８０℃
にて４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し析出した結晶
を濾取し、水、少量のメタノールにて順次洗浄した。得
られた結晶を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、不溶
物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、濃塩酸を加え、加熱
（80℃）し結晶を濾過、水洗後、風乾することにより、
黄色の表題化合物を１５．５mg得た。収率１８％。 ｍｐ＞３００℃ Anal.Calcd forＣ１５Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ５：Ｃ,52.12;
Ｈ,2.33;Ｎ,12.16 Found：Ｃ,52.03; Ｈ,2.31;Ｎ,11.87
【００９４】（実施例５８） ７−（３−ブロモフェニル）−３，４−ジヒドロ−６−
ニトロ−３−オキソキノキサリン−２−カルボン酸
【００９５】実施例２１の化合物を用い、実施例５７と
同様の方法により、黄色の表題化合物を得た。 ｍｐ２１５−２２０℃（分解） ＨＲ−ＭＳ：３８８．９６５０（+0.2mmu)
【００９６】（実施例５９） ７−（ベンゾフラン−２−イル）−３−メトキシ−６−
ニトロキノキサリン−２−カルボン酸エチル ７−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロキノキサリン−
２−カルボン酸エチル(150mg, 421μmol)および（ベン
ゾフラン−２−イル）ホウ酸(102mg, 632μmol)を用
い、実施例１７と同様の方法により、橙色粉末の表題化
合物を１０１mg得た。収率６１％。１ H−NMR(CDCl３, δ) : 1.49(3H, t, J =7.3Hz), 4.21
(3H, s), 4.56(2H, q, J=7.3Hz), 7.09(1H, d, J =1.0H
z), 7.27-7.31(1H, m), 7.37(1H, td, J =8.3,1.5Hz),
7.53(1H, d, J =8.3Hz), 7.65(1H, d, J =7.3Hz), 8.24
(1H, s), 8.60(1H, s).
【００９７】（実施例６０） ３−メトキシ−６−ニトロ−７−（３−チエニル）キノ
キサリン−２−カルボン酸エチル ７−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロキノキサリン−
２−カルボン酸エチル(100mg, 281μmol)および（３−
チエニル）ホウ酸(53.9mg, 421μmol)を用い、実施例１
７と同様の方法により、褐色粉末の表題化合物を５０．
１mg得た。収率５０％。１ H-NMR(CDCl３, δ) : 1.47(3H, t, J =6.9Hz), 4.19
(3H, s), 4.55(2H, q, J=6.9Hz), 7.16(1H, dd, J =4.
9, 1.5Hz), 7.43-7.45(2H, m), 8.22(1H, s), 8.24(1H,
s).
【００９８】（実施例６１） ７−（３−ホルミルフェニル）−３−メトキシ−６−ニ
トロキノキサリン−２−カルボン酸エチル ７−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロキノキサリン−
２−カルボン酸エチル(600mg, 1.68mmol)および（３−
ホルミルフェニル）ホウ酸(379mg, 2.53mmol)を用い、
実施例１７と同様の方法により、淡黄色粉末の表題化合
物を４６０mg得た。収率７２％。１ H-NMR(CDCl３, δ) : 1.47(3H, t, J =7.3Hz), 4.22
(3H, s), 4.55(2H, q, J=7.3Hz), 7.65-7.66(2H, m),
7.92(1H, s), 7.97-7.99(1H, m), 8.18(1H, s), 8.42(1
H, s), 10.08(1H, s).
【００９９】（実施例６２） ７−（ベンゾフラン−２−イル）−３、４−ジヒドロ−
６−ニトロ−３−オキソキノキサリン−２−カルボン酸
【０１００】実施例５９の化合物(101mg, 257μmol)の
酢酸(5ml)溶液に濃塩酸(1ml)を加え、室温にて２４時間
撹拌した。反応液に水を加え、析出晶を濾取し、水、ク
ロロホルムにて順次洗浄後、風乾することにより、黄褐
色粉末の表題化合物を６４．６mg得た。収率７０％。 ｍｐ２５１−２５３℃（分解）. Anal. Calcd for C１７H９N３O６・1/3H２O : C, 57.15
; H, 2.71 ; N, 11.76. Found : C, 57.16 ; H, 2.64 ; N, 11.71. ＨＲ−ＦＡＢ+ : ３５２．０５８０ (+1.0mmu).
【０１０１】（実施例６３） ３、４−ジヒドロ−６−ニトロ−３−オキソ−７−（３
−チエニル）キノキサリン−２−カルボン酸
【０１０２】実施例６０の化合物(50.1mg, 139μmol)を
用い、実施例６２と同様の方法により、黄褐色粉末の表
題化合物を１４．４mg得た。収率３１％。 ｍｐ２１３−２１５℃（分解）. Anal. Calcd for C１３H７N３O５S・H２O : C, 46.57 ;
H, 2.71 ; N, 12.53. Found : C, 46.64 ; H, 2.63 ; N, 12.65. ＨＲ−ＦＡＢ+ : ３１８．０１９０ (+0.5mmu).
【０１０３】（実施例６４） ３、４−ジヒドロ−７−（３−ホルミルフェニル）−６
−ニトロ−３−オキソキノキサリン−２−カルボン酸 実施例６１の化合物(60.0mg, 157μmol)の酢酸(1ml)溶
液に47%臭化水素酸(0.2ml)を加え、100℃にて１時間撹
拌した。反応液に水を加え、析出晶を濾取し、水洗後、
風乾することにより、黄褐色粉末の表題化合物を４６．
４mg得た。収率８６％。 ｍｐ２１７−２１９℃（分解）. Anal. Calcd for C１６H９N３O６・1/5H２O : C, 56.05
; H, 2.76 ; N, 12.26. Found : C, 56.10 ; H, 2.77 ; N, 12.03. ＨＲ−ＦＡＢ+ : ３４０．０５７７ (+0.8mmu).
【０１０４】（実施例６５） ３−エトキシ−６−ニトロ−７−フェニルキノキサリン
−２−カルボン酸エチル ７−ブロモ−３−エトキシ−６−ニトロキノキサリン−
２−カルボン酸エチル(6.90g, 18.6mmol)を用い、実施
例１と同様の方法により、黄褐色粘凋性液体のの表題化
合物を６．４１g得た。収率９４％。１ H-NMR(CDCl３, δ) : 1.47(3H, t, J =7.3Hz), 1.52
(3H, t, J =7.3Hz), 4.55(2H, q, J =7.3Hz), 4.65(2H,
q, J =7.3Hz), 7.39-7.48(5H, m), 8.15(1H, s),8.29
(1H, s).
【０１０５】（実施例６６） ３、４−ジヒドロ−６−ニトロ−３−オキソ−７−フェ
ニルキノキサリン−２−カルボン酸エチル
【０１０６】実施例６５の化合物(3.00g, 8.17mmol)の
エタノール(60ml)溶液に濃塩酸(6ml)を加え、３時間加
熱還流した。溶媒を留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ［ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル (２：１→１：１)］にて精製することにより、黄色
粉末の表題化合物を９６１mg得た。収率３４％。 ｍｐ１６５−１６７℃. Anal. Calcd for C１７H１３N３O５・1/3H２O : C, 59.
13 ; H, 3.99 ;N, 12.17. Found : C, 59.00 ; H, 3.87 ; N, 12.11. ＨＲ−ＭＳ : ３３９．０８６６ (+1.1mmu).
【０１０７】（実施例６７） ３、４−ジヒドロ−４−メチル−６−ニトロ−３−オキ
ソ−７−フェニルキノキサリン−２−カルボン酸エチル
【０１０８】実施例６６の化合物(200mg, 589μmol)お
よび炭酸カリウム(195mg, 1.41mmol)のＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド(6ml)懸濁液にヨードメタン(44.0μl, 7
07μmol)を加え、室温にて３時間撹拌した。反応液に水
を加え、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、溶媒を留去した。得られた残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ［ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝
４：１］にて精製することにより、黄色粉末の表題化合
物を１４５mg得た。収率７０％。１ H-NMR(CDCl３, δ) : 1.45(3H, t, J =7.3Hz), 3.78
(3H, s), 4.53(2H, q, J=7.3Hz), 7.34-7.36(2H, m),
7.45-7.49(3H, m), 7.81(1H, s), 8.05(1H, s). ＨＲ−ＭＳ : ３５３．０９８６ (-2.6mmu).
【０１０９】（実施例６８〜７０）実施例６７と同様の
方法により、下記表５記載の化合物を得た。
【０１１０】（実施例６８）１ H-NMR(CDCl３, δ) : 1.03(3H, t, J =7.3Hz), 1.45
(3H, t, J =7.3Hz), 1.48-1.60(2H, m), 1.75-1.85(2H,
m), 4.28(2H, q, J =7.8Hz), 4.53(2H, q, J =7.3Hz),
7.34-7.36(2H, m), 7.45-7.47(3H, m), 7.78(1H, s),
8.05(1H, s). ＨＲ−ＭＳ : ３９５．１４９０ (+0.9mmu).
【０１１１】（実施例６９）１ H-NMR(CDCl３, δ) : 1.47(3H, t, J =7.3Hz), 4.55
(2H, q, J =7.3Hz), 5.52(2H, s), 7.29-7.45(10H, m),
7.80(1H, s), 8.03(1H, s). ＨＲ−ＭＳ : ４２９．１３１７ (-0.7mmu).
【０１１２】（実施例７０）１ H-NMR(CDCl３, δ) : 1.47(3H, t, J =6.9Hz), 3.79
(3H, s), 4.55(2H, q,J =6.9Hz), 5.45(2H, s), 6.89(2
H, d, J = 8.8Hz), 7.25-7.32(4H, m), 7.42-7.46(3H,
m), 7.87(1H, s), 8.02(1H, s). ＨＲ−ＭＳ : ４５９．１４６７ (+3.7mmu).
【０１１３】（実施例７１） ４−ブチル−３、４−ジヒドロ−６−ニトロ−３−オキ
ソ−７−フェニルキノキサリン−２−カルボン酸
【０１１４】実施例６８の化合物(94.6mg, 239μmol)の
エタノール(2.4ml)溶液に１Ｎ水酸化カリウム水溶液(35
9μl, 359μmol)を加え、1.5時間加熱還流した。冷後、
溶媒を留去して得られた残査に水を加え、４Ｎ塩酸にて
pH２とした。析出晶を濾取し、水、クロロホルムで順次
洗浄後、風乾することにより、黄色粉末の表題化合物を
７．２１mg得た。収率８％。 ｍｐ２８６−２８８℃（分解）. ＨＲ−ＦＡＢ− : ３６６．１０８９ (+ 0.0mmu).
【０１１５】（実施例７２） ３、４−ジヒドロ−６−ニトロ−３−オキソ−７−フェ
ニルキノキサリン−２−カルボン酸アミド
【０１１６】実施例６６の化合物(78.0mg, 230μmol)に
飽和アンモニア−エタノール溶液(5ml)を加え、１６時
間加熱還流した。冷後、溶媒を留去して得られた残査に
塩化メチレンを加え、結晶を濾取し、塩化メチレンにて
洗浄後、風乾することにより、黄色粉末の表題化合物を
１２．６mg得た。収率１６％。 ｍｐ２９５−２９７℃（分解）. Anal. Calcd for C１５H１０N４O４・5/4H２O : C, 54.
14 ; H, 3.79 ;N, 16.84. Found : C, 54.31 ; H, 3.57 ; N, 16.51. ＨＲ−ＭＳ : ３１０．０７０６ (+0.4mmu).
【０１１７】（実施例７３） ６−アミノ−３−エトキシ−７−フェニルキノキサリン
−２−カルボン酸エチル
【０１１８】実施例６５の化合物(2.91g, 7.92mmol)の
エタノール(60ml)溶液に、10%パラジウム−炭素(300mg)
を加え、室温、水素気流(常圧)下、1.5時間撹拌した。
反応液にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え析出晶を
溶解後、セライトを用いて触媒を濾去し、溶媒を留去し
た。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
［ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１］にて精製するこ
とにより、黄色粉末の表題化合物を１．６５g得た。収
率６２％。１ H-NMR(DMSO-d６, δ) : 1.32(3H, t, J =6.8Hz), 1.3
8(3H, t, J =6.9Hz), 4.35(2H, q, J =6.8Hz), 4.47(2
H, q, J =6.9Hz), 5.93(2H, s), 6.96(1H, s), 7.44-7.
47(1H, m), 7.51-7.53(4H, m), 7.57(1H, s).
【０１１９】（実施例７４） ６−アミノ−３、４−ジヒドロ−３−オキソ−７−フェ
ニルキノキサリン−２−カルボン酸
【０１２０】実施例７３の化合物(100mg, 296μmol)の
酢酸(2ml)溶液に、1濃塩酸(0.5ml)を加え、室温下、６
６時間撹拌した。反応液に水を加え、析出晶を濾取し、
水、酢酸エチルにて順次洗浄後、風乾することにより、
黄褐色粉末の表題化合物を８６．８mg得た。収率定量
的。 ｍｐ >３００℃. Anal. Calcd for C１５H１１N３O３・1/3H２O : C, 62.
71 ; H, 4.06 ;N, 14.63. Found : C, 62.84 ; H, 3.90 ; N, 14.41. ＨＲ−ＭＳ : ２８１．０８０４ (+0.4mmu).
【０１２１】（実施例７５） ３−エトキシ−７−フェニル−６−トリフルオロメチル
キノキサリン−２−カルボン酸エチル ７−ブロモ−３−エトキシ−６−トリフルオロメチルキ
ノキサリン−２−カルボン酸エチル(200mg, 597μmol)
を用い、実施例１と同様の方法により、淡黄色粉末の表
題化合物を１８４mg得た。収率７９％。１ H-NMR(DMSO-d６, δ) : 1.36(3H, t, J =7.3Hz), 1.4
3(3H, t, J =6.8Hz), 4.46(2H, q, J =7.3Hz), 4.61(2
H, q, J =6.8Hz), 7.41-7.45(2H, m), 7.47-7.52(3H,
m), 8.03(1H, s), 8.31(1H, s).
【０１２２】（実施例７６） ３−エトキシ−７−（３−フルオロフェニル）−６−ト
リフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル ７−ブロモ−３−エトキシ−６−トリフルオロメチルキ
ノキサリン−２−カルボン酸エチル(200mg, 597μmol)
を用い、実施例１と同様の方法により、淡黄色粉末の表
題化合物を１６５mg得た。収率６８％。１ H-NMR(DMSO-d６, δ) : 1.36(3H, t, J =7.3Hz), 1.
43(3H, t, J =7.3Hz), 4.46(2H, q, J =7.3Hz), 4,61(2
H, q, J =7.4Hz), 7.27-7.37(3H, m), 7.52-7.58(1H,
m), 8.09(1H, s), 8.33(1H, s).
【０１２３】（実施例７７） ３、４−ジヒドロ−７−フェニル−３−オキソ−６−ト
リフルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸
【０１２４】実施例７５の化合物(100mg, 301μmol)を
用い、実施例６４と同様の方法により、褐色粉末の表題
化合物を４６．０mg得た。収率４６％。 ｍｐ１３１−１３３℃. Anal. Calcd for C１６H９F３N２O３ : C, 57.49 ; H,
2.71 ; N, 8.38. Found : C, 57.51 ; H, 3.04 ; N, 8.39. ＨＲ−ＦＡＢ− : ３３３．０４６４ (-2.3 mmu).
【０１２５】（実施例７８） ３、４−ジヒドロ−７−（３−フルオロフェニル）−３
−オキソ−６−トリフルオロメチルキノキサリン−２−
カルボン酸
【０１２６】実施例７６の化合物(150mg, 367μmol)を
用い、実施例６４と同様の方法により、褐色粉末の表題
化合物を２９．０mg得た。収率２２％。 ｍｐ１２５−１２７℃. Anal. Calcd for C１６H８F４N２O３・7/10H２O : C, 5
2.67 ; H, 2.60 ;N, 7.68. Found : C, 52.44 ; H, 2.52 ; N, 7.72. ＨＲ−ＦＡＢ− : ３５１．０３７７ (-1.6 mmu).
【０１２７】（参考例１） ７−ブロモ−３−メトキシ−６−ニトロキノキサリン−
２−カルボン酸エチル
【０１２８】７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−６−ニト
ロ−３−オキソキノキサリン−２−カルボン酸エチル
（1.00ｇ,2.92mmol)および酸化銀（811mg,3.50mmol）の
トルエン（30ml）懸濁液に加熱還流下、ヨウ化メチル(2
73μl,4.38mmol）を滴下し、更に２時間加熱還流した。
冷後不溶物を濾去し、溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ［ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝９：１］にて精製することにより、黄白色粉
末の表題化合物を３７９mg得た。収率３６％。 1H-NMR(CDCl3 , δ):1.47(3H,t,J=6.9Hz), 4.18(3H,s),
4.54(2H,q,J=6.9Hz),8.29(1H,s), 8.46(1H,s).
【０１２９】（参考例２） ７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−３−オキ
ソキノキサリン−２−カルボン酸エチル
【０１３０】７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−３−オキ
ソキノキサリン−２−カルボン酸エチル（2.60ｇ,8.75m
mol)の酢酸（35ml）溶液に６０℃下、発煙硝酸(1.40ml,
31.5mmol）を滴下し、同温にて２時間撹拌した。水（30
0ml)に注ぎ、析出晶を濾取し、水洗後、風乾することに
より、黄色粉末の表題化合物を２．７９mg得た。収率９
３％。１ H-NMR(DMSO-d６, δ):1.33(3H,t,J=7.3Hz), 4.40(2H,
q,J=7.3Hz),7.86(1H,s), 8.40(1H,s), 13.24(1H,brs).
【０１３１】（参考例３） ７−ブロモ−３−エトキシ−６−ニトロキノキサリン−
２−カルボン酸エチル ７−ブロモ−３、４−ジヒドロ−３−オキソキノキサリ
ン−２−カルボン酸エチル(21.9g, 73.7mmol)を用い、
参考例１および参考例２と同様の方法により、褐色粘凋
性液体の表題化合物を６．９６g得た。収率２５％。１ H-NMR(CDCl３, δ) : 1.47(3H, t, J =7.3Hz), 1.50
(3H, t, J =6.9Hz), 4.54(2H, q, J =7.3Hz), 4.62(2H,
q, J =6.9 Hz), 8.26(1H, s), 8.44(1H, s).
【０１３２】（参考例４） ７−ブロモ−３−エトキシ−６−トリフルオロメチルキ
ノキサリン−２−カルボン酸エチル ７−ブロモ−３、４−ジヒドロ−３−オキソ−６−トリ
フルオロメチルキノキサリン−２−カルボン酸エチル
(3.00g, 8.22mmol)を用い、参考例２と同様の方法によ
り、黄色粉末の表題化合物を１．９５g得た。収率６０
％。１ H-NMR(DMSO-d６, δ): 1.36(3H, t, J =7.3Hz), 1.41
(3H, t, J =7.3Hz), 4.43(2H, q, J =7.3Hz), 4.58(2H,
q, J =7.3Hz), 8.31(1H, s), 8.62(1H, s).
【０１３３】（生物活性） ＡＭＰＡ受容体に対する結合実験
【０１３４】ラット大脳皮質から調製した粗シナプトソ
ーム膜標品にＡＭＰＡ受容体に選択的に結合する
［３Ｈ］−ＡＭＰＡ（最終濃度：5nＭ）、チオシアン酸
カリウム（最終濃度：100mＭ）及び被験化合物を加え、
０℃で３０分間インキュベートした。吸引濾過により反
応停止後、フィルター上の放射活性を液体シンチレーシ
ョンカウンターで測定した。［３Ｈ］−ＡＭＰＡの特異
的結合量はグルタミン酸（0.1mＭ）存在下での非特異的
結合量を総結合量から差し引くことにより求めた。被験
化合物非存在下における［３Ｈ］−ＡＭＰＡ結合を１０
０とし、５０％低下させる化合物の濃度（ＩＣ５０値）
を求め、これをＫｉ値に変換して各化合物のＡＭＰＡ受
容体への結合能を算出した。(Eur.J.Pharmacol.,1993.,
246,195-204)
【０１３５】
【０１３６】
【発明の効果】上記結果から、本発明７−アリールキノ
キサリンカルボン酸誘導体は優れた興奮性アミノ酸受容
体、特に、ｎｏｎ−ＮＭＤＡ受容体のＡＭＰＡ受容体拮
抗作用を有する新規化合物である。これら本発明化合物
では、神経細胞死を引き起こす興奮性アミノ酸のＡＭＰ
Ａ受容体への結合を阻害することから前記した興奮性ア
ミノ酸による脳神経細胞障害等の治療に有効であり、
又、ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有する薬物が持つ副作用
を発現しない有用な化合物といえる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 409/04 ２４１ Ｃ０７Ｄ 409/04 ２４１ (72)発明者 安楽 剛 茨城県古河市松並町１−28−４−202 (72)発明者 福地 一典 埼玉県羽生市弥勒960

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（１） ［式中Ａｒは置換基を１個以上有してもよいフェニル
    基、ナフチル基及びその縮合環、又は一般式（２） （式中Ａは窒素、酸素、硫黄原子を表し、ｎは１〜３を
    表す）で表される５員若しくは６員の複素環及びその縮
    合環を表し、Ｒはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメ
    チル基、置換されてもよいアミノ基、又は一般式（３） （式中Ｒ３及びＲ４は同一又は相異なって水素原子、ハ
    ロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル
    基、置換基を１個以上有してもよいフェニル基、アラル
    キル基、又は５員若しくは６員の複素環及びその縮合環
    を表すか、Ｒ３及びＲ４とで窒素原子と一緒になって環
    を形成（ヘテロ原子を１個含んでもよい）してもよいを
    表し、ｎは１〜２を表す）を表し、Ｒ１は、水素原子、
    ハロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキ
    ル基、置換基を１個以上有してもよいアラルキル基、又
    は５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、Ｒ
    ２は水酸基、低級アルコキシ基、又は一般式（４） （式中Ｒ５，Ｒ６は、同一又は相異なって水素原子、ハ
    ロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル
    基、置換基を１個以上有してもよいフェニル基、アラル
    キル基、又は５員若しくは６員の複素環及びその縮合環
    を表すか、Ｒ５及びＲ６とで窒素原子と一緒になって環
    を形成（ヘテロ原子を１個含んでもよい）してもよいを
    表すか、Ｒ５及びＲ６のいずれか一方が水素原子を表
    し、もう一方が水酸基、低級アルコキシ基、置換基を１
    個以上有してもよいフェニルオキシ基、アラルキルオキ
    シ基を表す）を表す］で表される７−アリールキノキサ
    リンカルボン酸誘導体とその付加塩。
  2. 【請求項２】一般式（５） ［式中Ａｒは置換基を１個以上有してもよいフェニル
    基、ナフチル基及びその縮合環、又は一般式（２） （式中Ａは窒素、酸素、硫黄原子を表し、ｎは１〜３を
    表す）で表される５員若しくは６員の複素環及びその縮
    合環を表し、Ｒはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメ
    チル基、置換されてもよいアミノ基、又は一般式（３） （式中Ｒ３及びＲ４は同一又は相異なって水素原子、ハ
    ロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル
    基、置換基を１個以上有してもよいフェニル基、アラル
    キル基、又は５員若しくは６員の複素環及びその縮合環
    を表すか、Ｒ３及びＲ４とで窒素原子と一緒になって環
    を形成（ヘテロ原子を１個含んでもよい）してもよいを
    表し、ｎは１〜２を表す）を表し、Ｒ２は水酸基、低級
    アルコキシ基、又は一般式（４） （式中Ｒ５，Ｒ６は、同一又は相異なって水素原子、ハ
    ロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル
    基、置換基を１個以上有してもよいフェニル基、アラル
    キル基、又は５員若しくは６員の複素環及びその縮合環
    を表すか、Ｒ５及びＲ６とで窒素原子と一緒になって環
    を形成（ヘテロ原子を１個含んでもよい）してもよいを
    表すか、Ｒ５及びＲ６のいずれか一方が水素原子を表
    し、もう一方が水酸基、低級アルコキシ基、置換基を１
    個以上有してもよいフェニルオキシ基、アラルキルオキ
    シ基を表す）を表し、Ｒ７は低級アルキル基、又は置換
    基を１個以上有してもよいアラルキル基を表す］で表さ
    れる化合物を加水分解することによりＲ１が水素原子で
    ある請求項１記載の化合物を製造する方法。
  3. 【請求項３】一般式（６） ［式中Ｘは、ハロゲン原子を表し、Ｒは、ニトロ基、シ
    アノ基、トリフルオロメチル基、置換されてもよいアミ
    ノ基、又は一般式（３） （式中Ｒ３及びＲ４は同一又は相異なって水素原子、ハ
    ロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル
    基、置換基を１個以上有してもよいフェニル基、アラル
    キル基、又は５員若しくは６員の複素環及びその縮合環
    を表すか、Ｒ３及びＲ４とで窒素原子と一緒になって環
    を形成（ヘテロ原子を１個含んでもよい）してもよいを
    表し、ｎは１〜２を表す）を表し、Ｒ２は水酸基、低級
    アルコキシ基、又は一般式（４） （式中Ｒ５，Ｒ６は、同一又は相異なって水素原子、ハ
    ロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル
    基、置換基を１個以上有してもよいフェニル基、アラル
    キル基、又は５員若しくは６員の複素環及びその縮合環
    を表すか、Ｒ５及びＲ６とで窒素原子と一緒になって環
    を形成（ヘテロ原子を１個含んでもよい）してもよいを
    表すか、Ｒ５及びＲ６のいずれか一方が水素原子を表
    し、もう一方が水酸基、低級アルコキシ基、置換基を１
    個以上有してもよいフェニルオキシ基、アラルキルオキ
    シ基を表す）を表し、Ｒ７は低級アルキル基、又は置換
    基を１個以上有してもよいアラルキル基を表す］で表さ
    れる化合物と一般式（７） （式中Ａｒは置換基を１個以上有してもよいフェニル
    基、ナフチル基及びその縮合環、又は一般式（２） （式中Ａは窒素、酸素、硫黄原子を表し、ｎは１〜３を
    表す）で表される５員若しくは６員の複素環及びその縮
    合環で表される化合物、或いは一般式（８） （式中Ｒ８は低級アルキル基を表す）で表される化合物
    とを反応させ一般式（５） ［式中Ａｒは置換基を１個以上有してもよいフェニル
    基、ナフチル基及びその縮合環、又は一般式（２） （式中Ａは窒素、酸素、硫黄原子を表し、ｎは１〜３を
    表す）で表される５員若しくは６員の複素環及びその縮
    合環を表し、Ｒはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメ
    チル基、置換されてもよいアミノ基、又は一般式（３） （式中Ｒ３及びＲ４は同一又は相異なって水素原子、ハ
    ロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル
    基、置換基を１個以上有してもよいフェニル基、アラル
    キル基、又は５員若しくは６員の複素環及びその縮合環
    を表すか、Ｒ３及びＲ４とで窒素原子と一緒になって環
    を形成（ヘテロ原子を１個含んでもよい）してもよいを
    表し、ｎは１〜２を表す）を表し、Ｒ２は水酸基、低級
    アルコキシ基、又は一般式（４） （式中Ｒ５，Ｒ６は、同一又は相異なって水素原子、ハ
    ロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル
    基、置換基を１個以上有してもよいフェニル基、アラル
    キル基、又は５員若しくは６員の複素環及びその縮合環
    を表すか、Ｒ５及びＲ６とで窒素原子と一緒になって環
    を形成（ヘテロ原子を１個含んでもよい）してもよいを
    表すか、Ｒ５及びＲ６のいずれか一方が水素原子を表
    し、もう一方が水酸基、低級アルコキシ基、置換基を１
    個以上有してもよいフェニルオキシ基、アラルキルオキ
    シ基を表す）を表し、Ｒ７は低級アルキル基、又は置換
    基を１個以上有してもよいアラルキル基を表す］で表さ
    れる化合物を製造する方法。
  4. 【請求項４】一般式（１） ［式中Ａｒは置換基を１個以上有してもよいフェニル
    基、ナフチル基及びその縮合環、又は一般式（２） （式中Ａは窒素、酸素、硫黄原子を表し、ｎは１〜３を
    表す）で表される５員若しくは６員の複素環及びその縮
    合環を表し、Ｒはニトロ基、シアノ基、トリフルオロメ
    チル基、置換されてもよいアミノ基、又は一般式（３） （式中Ｒ３及びＲ４は同一又は相異なって水素原子、ハ
    ロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル
    基、置換基を１個以上有してもよいフェニル基、アラル
    キル基、又は５員若しくは６員の複素環及びその縮合環
    を表すか、Ｒ３及びＲ４とで窒素原子と一緒になって環
    を形成（ヘテロ原子を１個含んでもよい）してもよいを
    表し、ｎは１〜２を表す）を表し、Ｒ１は、水素原子、
    ハロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキ
    ル基、置換基を１個以上有してもよいアラルキル基、又
    は５員若しくは６員の複素環及びその縮合環を表し、Ｒ
    ２は水酸基、低級アルコキシ基、又は一般式（４） （式中Ｒ５，Ｒ６は、同一又は相異なって水素原子、ハ
    ロゲン置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル
    基、置換基を１個以上有してもよいフェニル基、アラル
    キル基、又は５員若しくは６員の複素環及びその縮合環
    を表すか、Ｒ５及びＲ６とで窒素原子と一緒になって環
    を形成（ヘテロ原子を１個含んでもよい）してもよいを
    表すか、Ｒ５及びＲ６のいずれか一方が水素原子を表
    し、もう一方が水酸基、低級アルコキシ基、置換基を１
    個以上有してもよいフェニルオキシ基、アラルキルオキ
    シ基を表す）を表す］で表される７−アリールキノキサ
    リンカルボン酸誘導体とその付加塩の一種以上を有効成
    分として含有することを特徴とするＡＭＰＡ受容体拮抗
    作用を有する興奮性アミノ酸受容体拮抗薬。
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