JP2000169451A - ６，７―ジ置換キノリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法 - Google Patents
６，７―ジ置換キノリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 ６，７−ジ置換キノリンカルボン酸誘導体と
その付加塩を有効成分とする興奮性アミノ酸受容体、特
にＡＭＰＡ受容体拮抗作用を有する化合物及びそれらの
製造方法を提供する。 【解決手段】 一般式（１） （式中Ｑはハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されても
よい低級アルキル基、又は一般式（２） （式中Ａｒは置換基を１個以上有してもよいフェニル基
等を表し、Ｐは酸素原子、硫黄原子、低級アルキレニル
オキシ基等を表す）等を表し、Ｒはニトロ基、トリフル
オロメチル基、置換されてもよいアミノ基等を表し、Ｒ
１はフェニル基、アラルキル基、５員若しくは６員の複
素環及びその縮合環、水素原子、ハロゲン原子で置換さ
れてもよい低級アルキル基、環状アルキル基を表し、Ｒ
２は水酸基、低級アルコキシ基等を示す）で表される
６，７−ジ置換キノリンカルボン酸誘導体とその付加
塩。
その付加塩を有効成分とする興奮性アミノ酸受容体、特
にＡＭＰＡ受容体拮抗作用を有する化合物及びそれらの
製造方法を提供する。 【解決手段】 一般式（１） （式中Ｑはハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されても
よい低級アルキル基、又は一般式（２） （式中Ａｒは置換基を１個以上有してもよいフェニル基
等を表し、Ｐは酸素原子、硫黄原子、低級アルキレニル
オキシ基等を表す）等を表し、Ｒはニトロ基、トリフル
オロメチル基、置換されてもよいアミノ基等を表し、Ｒ
１はフェニル基、アラルキル基、５員若しくは６員の複
素環及びその縮合環、水素原子、ハロゲン原子で置換さ
れてもよい低級アルキル基、環状アルキル基を表し、Ｒ
２は水酸基、低級アルコキシ基等を示す）で表される
６，７−ジ置換キノリンカルボン酸誘導体とその付加
塩。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、興奮性アミノ酸受
容体拮抗薬、特にｎｏｎ−ＮＭＤＡ受容体のＡＭＰＡ受
容体に対する選択的拮抗薬として脳神経細胞障害の治療
に有効な６，７−ジ置換キノリンカルボン酸誘導体とそ
の付加塩及びこれらの製造方法及びこれらの化合物を含
有する医薬組成物に関する。
容体拮抗薬、特にｎｏｎ−ＮＭＤＡ受容体のＡＭＰＡ受
容体に対する選択的拮抗薬として脳神経細胞障害の治療
に有効な６，７−ジ置換キノリンカルボン酸誘導体とそ
の付加塩及びこれらの製造方法及びこれらの化合物を含
有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【発明の背景】興奮性アミノ酸のグルタミン酸は脊椎動
物の中枢神経系における主要な興奮性伝達物質で、脳に
最も多く含まれるアミノ酸として知られている。しか
し、神経軸索終末から生理的な域を越えて放出された場
合、後シナプスのグルタミン酸受容体を過度に興奮させ
神経細胞死を引き起こすことが知られている。これは、
興奮性神経細胞死(exitotoxicity)と呼ばれている。
物の中枢神経系における主要な興奮性伝達物質で、脳に
最も多く含まれるアミノ酸として知られている。しか
し、神経軸索終末から生理的な域を越えて放出された場
合、後シナプスのグルタミン酸受容体を過度に興奮させ
神経細胞死を引き起こすことが知られている。これは、
興奮性神経細胞死(exitotoxicity)と呼ばれている。
【０００３】近年、脳卒中、頭部外傷、てんかん重積
症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側
索硬化症やアルツハイマー病等の種々脳神経疾患にはグ
ルタミン酸による神経細胞死が深く関与していることが
明らかにされつつあり、このような興奮性神経細胞死を
効果的に防ぐことができれば現在治療法が皆無に等しい
これら難治性疾患に対する治療への可能性が開けてくる
と考えられる。
症、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋萎縮性側
索硬化症やアルツハイマー病等の種々脳神経疾患にはグ
ルタミン酸による神経細胞死が深く関与していることが
明らかにされつつあり、このような興奮性神経細胞死を
効果的に防ぐことができれば現在治療法が皆無に等しい
これら難治性疾患に対する治療への可能性が開けてくる
と考えられる。
【０００４】
【従来の技術】グルタミン酸受容体は大別するとイオン
チャネル型受容体とＧタンパク質結合型受容体に分別さ
れ、このイオンチャネル型受容体は更にＮＭＤＡ（Ｎ−
メチル−Ｄ−アスパルギン酸）受容体、ｎｏｎ−ＮＭＤ
Ａ受容体に分けられる。また、後者のｎｏｎ−ＮＭＤＡ
受容体はＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−
メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）受容体と
ＫＡ（カイニン酸）受容体とに分類される。
チャネル型受容体とＧタンパク質結合型受容体に分別さ
れ、このイオンチャネル型受容体は更にＮＭＤＡ（Ｎ−
メチル−Ｄ−アスパルギン酸）受容体、ｎｏｎ−ＮＭＤ
Ａ受容体に分けられる。また、後者のｎｏｎ−ＮＭＤＡ
受容体はＡＭＰＡ（α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−
メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸）受容体と
ＫＡ（カイニン酸）受容体とに分類される。
【０００５】これら興奮性アミノ酸受容体の研究が進め
られているが、中でもｎｏｎ−ＮＭＤＡ受容体のＡＭＰ
Ａ受容体拮抗作用を有する薬物にはＮＭＤＡ受容体拮抗
作用を有する薬物（ＭＫ−８０１等）が持つ副作用（学
習・記憶障害及び精神分裂病様症状等）を発現しないこ
と(Neurosci.Biobehav.Rev.,1992,16,13-24;J.Pharmaco
l.Exp.Ther.,1958,245,969-974)、また、虚血後の投与
によっても脳神経保護効果が期待できること(Science,1
990,247,571-574)が知られている。また、ＮＢＱＸのよ
うなキノキサリンジオン構造のＡＭＰＡ受容体拮抗作用
を有する化合物は物理化学的性質に基づくと考えられる
腎障害を生じる等の欠点が報告(J.Cereb.Blood Flow Me
tab.,1994,14,251-261)されており十分な化合物とはい
えない。
られているが、中でもｎｏｎ−ＮＭＤＡ受容体のＡＭＰ
Ａ受容体拮抗作用を有する薬物にはＮＭＤＡ受容体拮抗
作用を有する薬物（ＭＫ−８０１等）が持つ副作用（学
習・記憶障害及び精神分裂病様症状等）を発現しないこ
と(Neurosci.Biobehav.Rev.,1992,16,13-24;J.Pharmaco
l.Exp.Ther.,1958,245,969-974)、また、虚血後の投与
によっても脳神経保護効果が期待できること(Science,1
990,247,571-574)が知られている。また、ＮＢＱＸのよ
うなキノキサリンジオン構造のＡＭＰＡ受容体拮抗作用
を有する化合物は物理化学的性質に基づくと考えられる
腎障害を生じる等の欠点が報告(J.Cereb.Blood Flow Me
tab.,1994,14,251-261)されており十分な化合物とはい
えない。
【０００６】ところでキノリンカルボン酸誘導体の類似
構造化合物としては、Dong-A Pharmaceutical Research
LaboratoriesよりアンジオテンシンII拮抗作用を有す
る化合物としてKorean J.Med.Chem.,5(1),28-37(1995)
記載の一般式（１３） （式中Ｒ１はアルデヒド基、アミド基、カルボキシル基
等を表し、Ｒ２は水素原子を表す）で示される化合物、
及びIstituto De Angeli S.p.A社より抗ムスカリン作用
を有する化合物としてＥＰ３８２６８７号記載の一般式
（１４） （式中Ｒは水素原子、アルキル基を表し、Ｒ１，Ｒ２は
水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシカルボニ
ル基、ニトロ基、シアノ基等を表し、Ｒ３は水素原子、
アルキル基、アリール基、アラルキル基を表すか、又は
Ｒ３は存在せず、ＡはＣＯ，ＣＳ等を表し、ＺはＲ３が
存在せず、Ｄ−Ｚが単結合の場合、窒素原子を表し、又
はＺは炭素原子であり、ＤはＤ−Ｚが二重結合の場合Ｃ
−Ｒを表し、Ｘは酸素原子、Ｎ−Ｒ等を表し，Ｙは置換
されたアミノアルキル基、キヌクリジル基等を表す）で
示される化合物、及びバイオシグナル社より抗ガン作用
（チロシンキナーゼ阻害作用）を有する化合物としてＷ
Ｏ９３／１６０６４号記載の一般式（１５） （式中Ｒ１はシアノ基、カルボキシル基、アルコキシカ
ルボニル基、アミド基、ニトロ基、アセチルアミノ基等
を表し、Ｘは酸素原子等を表し、Ｙは酸素原子、硫黄原
子、ＮＨを表し、Ｒ２，Ｒ４は水素原子、水酸基、アミ
ノ基、トリフルオロメチル基、アルキル基等を表し、Ｒ
３は水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、ニトロソ
基、トリフルオロメチル基等を表し、Ｒ５は水酸基、ア
ルキル基、ハロゲン原子等を表す）で示される化合物が
知られている。しかし、これら上記した化合物は６，７
位に非対称な置換基を有するものはなく、興奮性アミノ
酸受容体のＡＭＰＡ受容体拮抗作用を有することも記さ
れていない。
構造化合物としては、Dong-A Pharmaceutical Research
LaboratoriesよりアンジオテンシンII拮抗作用を有す
る化合物としてKorean J.Med.Chem.,5(1),28-37(1995)
記載の一般式（１３） （式中Ｒ１はアルデヒド基、アミド基、カルボキシル基
等を表し、Ｒ２は水素原子を表す）で示される化合物、
及びIstituto De Angeli S.p.A社より抗ムスカリン作用
を有する化合物としてＥＰ３８２６８７号記載の一般式
（１４） （式中Ｒは水素原子、アルキル基を表し、Ｒ１，Ｒ２は
水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシカルボニ
ル基、ニトロ基、シアノ基等を表し、Ｒ３は水素原子、
アルキル基、アリール基、アラルキル基を表すか、又は
Ｒ３は存在せず、ＡはＣＯ，ＣＳ等を表し、ＺはＲ３が
存在せず、Ｄ−Ｚが単結合の場合、窒素原子を表し、又
はＺは炭素原子であり、ＤはＤ−Ｚが二重結合の場合Ｃ
−Ｒを表し、Ｘは酸素原子、Ｎ−Ｒ等を表し，Ｙは置換
されたアミノアルキル基、キヌクリジル基等を表す）で
示される化合物、及びバイオシグナル社より抗ガン作用
（チロシンキナーゼ阻害作用）を有する化合物としてＷ
Ｏ９３／１６０６４号記載の一般式（１５） （式中Ｒ１はシアノ基、カルボキシル基、アルコキシカ
ルボニル基、アミド基、ニトロ基、アセチルアミノ基等
を表し、Ｘは酸素原子等を表し、Ｙは酸素原子、硫黄原
子、ＮＨを表し、Ｒ２，Ｒ４は水素原子、水酸基、アミ
ノ基、トリフルオロメチル基、アルキル基等を表し、Ｒ
３は水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、ニトロソ
基、トリフルオロメチル基等を表し、Ｒ５は水酸基、ア
ルキル基、ハロゲン原子等を表す）で示される化合物が
知られている。しかし、これら上記した化合物は６，７
位に非対称な置換基を有するものはなく、興奮性アミノ
酸受容体のＡＭＰＡ受容体拮抗作用を有することも記さ
れていない。
【０００７】また、大正製薬よりセロトニン４受容体拮
抗作用を有する化合物としてＷＯ９５／３１４５５号記
載の一般式（１６） （式中Ｘは酸素原子、ＮＨを表し、ｍは０〜６を表し、
Ａはハロアルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキ
シル基、シアノ基、アミド基等を表す）で示される化合
物、及び同社よりセロトニン４受容体拮抗作用を有する
化合物として特開平８−３１１０３３号記載の一般式
（１７） （式中ＸはＯまたはＮＨを表し、Ｙは２−（ジエチルア
ミノ）エチル、８−メチル−８−アザビシクロ〔３，
２，１〕オクタ−３−イル、キヌクリジン−３−イル、
１−エチルピペリジン−４−イル等を表す）で示される
化合物が知られている。しかし、これら化合物はベンゼ
ン環上の置換基は存在せず、本発明化合物とは構造を異
にするものであり、更に興奮性アミノ酸受容体のＡＭＰ
Ａ受容体拮抗作用を有することは記載されていない。
抗作用を有する化合物としてＷＯ９５／３１４５５号記
載の一般式（１６） （式中Ｘは酸素原子、ＮＨを表し、ｍは０〜６を表し、
Ａはハロアルキル基、水酸基、アルコキシ基、カルボキ
シル基、シアノ基、アミド基等を表す）で示される化合
物、及び同社よりセロトニン４受容体拮抗作用を有する
化合物として特開平８−３１１０３３号記載の一般式
（１７） （式中ＸはＯまたはＮＨを表し、Ｙは２−（ジエチルア
ミノ）エチル、８−メチル−８−アザビシクロ〔３，
２，１〕オクタ−３−イル、キヌクリジン−３−イル、
１−エチルピペリジン−４−イル等を表す）で示される
化合物が知られている。しかし、これら化合物はベンゼ
ン環上の置換基は存在せず、本発明化合物とは構造を異
にするものであり、更に興奮性アミノ酸受容体のＡＭＰ
Ａ受容体拮抗作用を有することは記載されていない。
【０００８】また、アディール エ コンパニー社より興
奮性アミノ酸経路の活動亢進に関する病的症状の抑制作
用を有する化合物としてＥＰ６４０６１２号記載の一般
式（１８） （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホニル基等
を表し、Ｒ４，Ｒ５は水素原子、アルキル基等を表す）
で示される化合物が公開されているが、この一般式（１
８）の合成中間体として一般式（１９） （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前述の通り）で示される化合
物及び一般式（２０） （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前述の通り）で示される化合
物が表記されている。しかし、これら合成中間体は興奮
性アミノ酸受容体のＡＭＰＡ受容体拮抗作用を有するこ
とは記載されておらず、また、これら化合物は本発明化
合物とは異なり、６，７位に置換基を有するものは対称
型であり、本発明化合物とは構造を異にするものであ
る。
奮性アミノ酸経路の活動亢進に関する病的症状の抑制作
用を有する化合物としてＥＰ６４０６１２号記載の一般
式（１８） （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は水素原子、ハロゲン原子、ア
ルキル基、ニトロ基、シアノ基、アミノスルホニル基等
を表し、Ｒ４，Ｒ５は水素原子、アルキル基等を表す）
で示される化合物が公開されているが、この一般式（１
８）の合成中間体として一般式（１９） （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前述の通り）で示される化合
物及び一般式（２０） （式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前述の通り）で示される化合
物が表記されている。しかし、これら合成中間体は興奮
性アミノ酸受容体のＡＭＰＡ受容体拮抗作用を有するこ
とは記載されておらず、また、これら化合物は本発明化
合物とは異なり、６，７位に置換基を有するものは対称
型であり、本発明化合物とは構造を異にするものであ
る。
【０００９】また、パイオニア電子社より有機冷光装置
の蛍光体としての化合物として特開平３−１６２４８３
号記載の一般式（２１） （式中Ｒ１，Ｒ８は水素原子、アルキル基を表し、Ｒ３
は水素原子、アルキル基、カルボキシル基、シアノ基等
を表し、Ｒ４は水素原子、アルキル基、アルコキシ基等
を表し、Ｒ５は水素原子、アミノ基等を表し、Ｒ６は水
素原子を表し、Ｒ７は水酸基、アミノ基、アルキルアミ
ノ基等を表す）で示される化合物が知られている。しか
し、この化合物は、医薬とは関係ない上、興奮性アミノ
酸受容体のＡＭＰＡ受容体拮抗作用を有することは記さ
れていない。
の蛍光体としての化合物として特開平３−１６２４８３
号記載の一般式（２１） （式中Ｒ１，Ｒ８は水素原子、アルキル基を表し、Ｒ３
は水素原子、アルキル基、カルボキシル基、シアノ基等
を表し、Ｒ４は水素原子、アルキル基、アルコキシ基等
を表し、Ｒ５は水素原子、アミノ基等を表し、Ｒ６は水
素原子を表し、Ｒ７は水酸基、アミノ基、アルキルアミ
ノ基等を表す）で示される化合物が知られている。しか
し、この化合物は、医薬とは関係ない上、興奮性アミノ
酸受容体のＡＭＰＡ受容体拮抗作用を有することは記さ
れていない。
【００１０】また、最近、Alex A.Cordi等により興奮性
アミノ酸拮抗薬として２−オキソキノリン骨格の３位の
官能基変換について一般式（２２） （式中Ｒ，Ｒ１，Ｒ２は水素原子、塩素原子、フッ素原
子、ニトロ基を表し、Xはカルボン酸、ホスホン酸、ほ
う酸、アミド等を表す）で示される化合物がJ.Med.Che
m.,39,197-206(1996)にて報告されている。しかしなが
ら、これら化合物の内、一般式（２２）においてＸがホ
スホン酸である化合物に着目しており、本発明化合物の
ようにキノリン環の６，７位に非対称の置換基を有する
ものは報告されていない。また、報告されているＡＭＰ
Ａ拮抗作用やグリシン拮抗作用も十分なものとは考えら
れない。
アミノ酸拮抗薬として２−オキソキノリン骨格の３位の
官能基変換について一般式（２２） （式中Ｒ，Ｒ１，Ｒ２は水素原子、塩素原子、フッ素原
子、ニトロ基を表し、Xはカルボン酸、ホスホン酸、ほ
う酸、アミド等を表す）で示される化合物がJ.Med.Che
m.,39,197-206(1996)にて報告されている。しかしなが
ら、これら化合物の内、一般式（２２）においてＸがホ
スホン酸である化合物に着目しており、本発明化合物の
ようにキノリン環の６，７位に非対称の置換基を有する
ものは報告されていない。また、報告されているＡＭＰ
Ａ拮抗作用やグリシン拮抗作用も十分なものとは考えら
れない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明は上記疾患及び
選択的な細胞死による記憶障害や痴呆をもたらす病因と
考えられるグルタミン酸の受容体拮抗作用、特にｎｏｎ
−ＮＭＤＡ受容体のＡＭＰＡ受容体に対し高い親和性と
選択性を有し、脳神経細胞保護効果を有する化合物を提
供することにある。
選択的な細胞死による記憶障害や痴呆をもたらす病因と
考えられるグルタミン酸の受容体拮抗作用、特にｎｏｎ
−ＮＭＤＡ受容体のＡＭＰＡ受容体に対し高い親和性と
選択性を有し、脳神経細胞保護効果を有する化合物を提
供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、新規な脳
神経細胞障害治療薬の開発を目的として脳神経細胞障害
の治療に有効な興奮性アミノ酸受容体拮抗薬、特にｎｏ
ｎ−ＮＭＤＡ受容体のＡＭＰＡ受容体に対する選択的拮
抗薬を求めて、鋭意研究を重ねた結果、本発明の６，７
−ジ置換キノリンカルボン酸誘導体とその付加塩に優れ
たＡＭＰＡ受容体拮抗作用のあることを見出した。
神経細胞障害治療薬の開発を目的として脳神経細胞障害
の治療に有効な興奮性アミノ酸受容体拮抗薬、特にｎｏ
ｎ−ＮＭＤＡ受容体のＡＭＰＡ受容体に対する選択的拮
抗薬を求めて、鋭意研究を重ねた結果、本発明の６，７
−ジ置換キノリンカルボン酸誘導体とその付加塩に優れ
たＡＭＰＡ受容体拮抗作用のあることを見出した。
【００１３】すなわち、本発明によって、一般式（１） （式中Ｑはハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されても
よい低級アルキル基、又は一般式（２） （式中Ａｒは置換基を１個以上有してもよいフェニル
基、置換基を１個以上有してもよいナフチル基、又は置
換基を１個以上有してもよい５員若しくは６員の複素環
及びその縮合環を表し、Ｐは酸素原子、硫黄原子、低級
アルキレニルオキシ基、低級アルキレニルチオ基を表
す）、又は一般式（３ａ） （式中Ｒ３及びＲ４はいずれか一方が水素原子を表し、
もう一方が置換基を１個以上有してもよいフェニル基、
置換基を１個以上有してもよいアラルキル基、ハロゲン
原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル
基を表すか、Ｒ３及びＲ４は同一又は相異なって置換基
を１個以上有してもよいフェニル基、置換基を１個以上
有してもよいアラルキル基、ハロゲン原子で置換されて
もよい低級アルキル基、環状アルキル基を表し、Ｐ１は
単結合、低級アルキレンを表す）、又は一般式（３ｂ） （式中環Ｂは酸素、窒素、硫黄原子を更に1又は２個含
有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環
を表し、Ｐ１は単結合、低級アルキレンを表し、Ｔはフ
ェニル基、ナフチル基、アラルキル基、５員若しくは６
員の複素環及びその縮合環（これらは芳香環、複素環上
に置換基を１個以上有してもよい）、水素原子、ハロゲ
ン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル
基、環状アルキル基、シアノ基を表し、ｍは０〜１を表
す）を表し、Ｒはニトロ基、トリフルオロメチル基、置
換されてもよいアミノ基、又は一般式（４） （式中Ｒ５及びＲ６は同一又は相異なってフェニル基、
アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
てもよい）、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ５及び
Ｒ６とで窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１
又は２個含んでよい）してもよいを表し、ｎは１〜２を
表す）を表し、Ｒ１はフェニル基、アラルキル基、５員
若しくは６員の複素環及びその縮合環（これらは芳香
環、複素環上に置換基を１個以上有してもよい）、水素
原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル
基、環状アルキル基を表し、Ｒ２は水酸基、低級アルコ
キシ基、又は一般式（５） （式中Ｒ７及びＲ８は同一又は相異なってフェニル基、
アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
てもよい）、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ７及び
Ｒ８とで窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１
又は２個含んでよい）してもよいを表すか、Ｒ７及びＲ
８の何れか一方が水素原子を表し、もう一方が水酸基、
低級アルコキシ基、置換基を１個以上有してもよいフェ
ニルオキシ基、置換基を１個以上有してもよいアラルキ
ルオキシ基を表す）で表される６，７−ジ置換キノリン
カルボン酸誘導体とその付加塩に、優れたＡＭＰＡ受容
体拮抗作用のあることを見出し、本発明を完成するにい
たった。
よい低級アルキル基、又は一般式（２） （式中Ａｒは置換基を１個以上有してもよいフェニル
基、置換基を１個以上有してもよいナフチル基、又は置
換基を１個以上有してもよい５員若しくは６員の複素環
及びその縮合環を表し、Ｐは酸素原子、硫黄原子、低級
アルキレニルオキシ基、低級アルキレニルチオ基を表
す）、又は一般式（３ａ） （式中Ｒ３及びＲ４はいずれか一方が水素原子を表し、
もう一方が置換基を１個以上有してもよいフェニル基、
置換基を１個以上有してもよいアラルキル基、ハロゲン
原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル
基を表すか、Ｒ３及びＲ４は同一又は相異なって置換基
を１個以上有してもよいフェニル基、置換基を１個以上
有してもよいアラルキル基、ハロゲン原子で置換されて
もよい低級アルキル基、環状アルキル基を表し、Ｐ１は
単結合、低級アルキレンを表す）、又は一般式（３ｂ） （式中環Ｂは酸素、窒素、硫黄原子を更に1又は２個含
有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環
を表し、Ｐ１は単結合、低級アルキレンを表し、Ｔはフ
ェニル基、ナフチル基、アラルキル基、５員若しくは６
員の複素環及びその縮合環（これらは芳香環、複素環上
に置換基を１個以上有してもよい）、水素原子、ハロゲ
ン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル
基、環状アルキル基、シアノ基を表し、ｍは０〜１を表
す）を表し、Ｒはニトロ基、トリフルオロメチル基、置
換されてもよいアミノ基、又は一般式（４） （式中Ｒ５及びＲ６は同一又は相異なってフェニル基、
アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
てもよい）、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ５及び
Ｒ６とで窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１
又は２個含んでよい）してもよいを表し、ｎは１〜２を
表す）を表し、Ｒ１はフェニル基、アラルキル基、５員
若しくは６員の複素環及びその縮合環（これらは芳香
環、複素環上に置換基を１個以上有してもよい）、水素
原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル
基、環状アルキル基を表し、Ｒ２は水酸基、低級アルコ
キシ基、又は一般式（５） （式中Ｒ７及びＲ８は同一又は相異なってフェニル基、
アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
てもよい）、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ７及び
Ｒ８とで窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１
又は２個含んでよい）してもよいを表すか、Ｒ７及びＲ
８の何れか一方が水素原子を表し、もう一方が水酸基、
低級アルコキシ基、置換基を１個以上有してもよいフェ
ニルオキシ基、置換基を１個以上有してもよいアラルキ
ルオキシ基を表す）で表される６，７−ジ置換キノリン
カルボン酸誘導体とその付加塩に、優れたＡＭＰＡ受容
体拮抗作用のあることを見出し、本発明を完成するにい
たった。
【００１４】本発明化合物の一般式（１）において、好
ましくは、Ｒがニトロ基、トリフルオロメチル基であ
り、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水酸基、低級アルコ
キシ基であり、Ｑがハロゲン原子、ハロゲン原子で置換
されてもよい低級アルキル基、又は一般式（３ｂ）であ
る化合物が挙げられる。これら好ましい化合物として以
下に示す化合物、すなわち、 ６−クロロ−１，２−ジヒドロ−７−ニトロ−２−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル ６−ブロモ−１，２−ジヒドロ−７−ニトロ−２−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル ６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−７−ニトロ−２−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチル １，２−ジヒドロ−６−メチル−７−ニトロ−２−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル ６−クロロ−１，２−ジヒドロ−７−ニトロ−２−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 ６−ブロモ−１，２−ジヒドロ−７−ニトロ−２−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 ６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−７−ニトロ−２−オ
キソキノリン−３−カルボン酸 ６−シアノ−１，２−ジヒドロ−７−ニトロ−２−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 １，２−ジヒドロ−６−メチル−７−ニトロ−２−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 １，２−ジヒドロ−６−ジメチルアミノ−７−ニトロ−
２−オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−ニトロ−６−（４−ピリドン−１−イル）−２−オ
キソキノリン−３−カルボン酸 ６−（イミダゾール−１−イル）−７−ニトロ−２−オ
キソキノリン−３−カルボン酸 １，２−ジヒドロ−７−ニトロ−６−トリフルオロメチ
ル−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 １，２−ジヒドロ−６−（イミダゾール−１−イル）メ
チル−７−ニトロ−２−オキソキノリン−３−カルボン
酸 ６−クロロ−１，２−ジヒドロ−７−トリフルオロメチ
ル−２−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル ６−ブロモ−１，２−ジヒドロ−７−トリフルオロメチ
ル−２−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル ６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−７−トリフルオロメ
チル−２−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル １，２−ジヒドロ−６−メチル−７−トリフルオロメチ
ル−２−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル ６−クロロ−１，２−ジヒドロ−７−トリフルオロメチ
ル−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 ６−ブロモ−１，２−ジヒドロ−７−トリフルオロメチ
ル−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 ６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−７−トリフルオロメ
チル−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 １，２−ジヒドロ−６−メチル−７−トリフルオロメチ
ル−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 ６−（４−ピリドン−１−イル）−７−トルフルオロメ
チル−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 ６−（イミダゾール−１−イル）−７−トリフルオロメ
チル−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 等が挙げ
られる。
ましくは、Ｒがニトロ基、トリフルオロメチル基であ
り、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水酸基、低級アルコ
キシ基であり、Ｑがハロゲン原子、ハロゲン原子で置換
されてもよい低級アルキル基、又は一般式（３ｂ）であ
る化合物が挙げられる。これら好ましい化合物として以
下に示す化合物、すなわち、 ６−クロロ−１，２−ジヒドロ−７−ニトロ−２−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル ６−ブロモ−１，２−ジヒドロ−７−ニトロ−２−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル ６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−７−ニトロ−２−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチル １，２−ジヒドロ−６−メチル−７−ニトロ−２−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル ６−クロロ−１，２−ジヒドロ−７−ニトロ−２−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 ６−ブロモ−１，２−ジヒドロ−７−ニトロ−２−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 ６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−７−ニトロ−２−オ
キソキノリン−３−カルボン酸 ６−シアノ−１，２−ジヒドロ−７−ニトロ−２−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 １，２−ジヒドロ−６−メチル−７−ニトロ−２−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 １，２−ジヒドロ−６−ジメチルアミノ−７−ニトロ−
２−オキソキノリン−３−カルボン酸 ７−ニトロ−６−（４−ピリドン−１−イル）−２−オ
キソキノリン−３−カルボン酸 ６−（イミダゾール−１−イル）−７−ニトロ−２−オ
キソキノリン−３−カルボン酸 １，２−ジヒドロ−７−ニトロ−６−トリフルオロメチ
ル−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 １，２−ジヒドロ−６−（イミダゾール−１−イル）メ
チル−７−ニトロ−２−オキソキノリン−３−カルボン
酸 ６−クロロ−１，２−ジヒドロ−７−トリフルオロメチ
ル−２−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル ６−ブロモ−１，２−ジヒドロ−７−トリフルオロメチ
ル−２−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル ６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−７−トリフルオロメ
チル−２−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル １，２−ジヒドロ−６−メチル−７−トリフルオロメチ
ル−２−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル ６−クロロ−１，２−ジヒドロ−７−トリフルオロメチ
ル−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 ６−ブロモ−１，２−ジヒドロ−７−トリフルオロメチ
ル−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 ６−フルオロ−１，２−ジヒドロ−７−トリフルオロメ
チル−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 １，２−ジヒドロ−６−メチル−７−トリフルオロメチ
ル−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 ６−（４−ピリドン−１−イル）−７−トルフルオロメ
チル−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 ６−（イミダゾール−１−イル）−７−トリフルオロメ
チル−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 等が挙げ
られる。
【００１５】
【作用】本発明の一般式（１）の文中において、「置換
基を１個以上有してもよいフェニル基」及び「置換基を
１個以上有してもよいナフチル基」及び「置換基を１個
以上有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮
合環」及び「置換基を１個以上有してもよいアラルキル
基」及び「フェニル基、アラルキル基、５員若しくは６
員の複素環及びその縮合環（これらは芳香環、複素環上
に置換基を１個以上有してもよい）」及び「フェニル
基、ナフチル基、アラルキル基、５員若しくは６員の複
素環及びその縮合環（これらは芳香環、複素環上に置換
基を１個以上有してもよい）」及び「置換基を１個以上
有してもよいフェニルオキシ基」及び「置換基を１個以
上有してもよいアラルキルオキシ基」における「置換
基」とは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ
カルボニル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基等が挙げ
られ、「低級アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉｓｏ−プロピル等の直鎖若しくは分岐した炭
素数１〜６のものが挙げられ、「環状アルキル基」と
は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
等の炭素数３〜７のものが挙げられ、「ハロゲン原子」
とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、「低級
アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
等の直鎖若しくは分岐した炭素数１〜４のものが挙げら
れ、「低級アルキルチオ基」とは、メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ等の直鎖若しくは分岐した炭素数１
〜６のものが挙げられ、「低級アルコキシカルボニル
基」とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等
が挙げられ、「置換されてもよいアミノ基」とは、アシ
ル基、アリールスルホニル基、例えばアセチル、メタン
スルホニル、フェニルスルホニル等によって置換されて
もよく、また、１〜２個のハロゲン原子で置換されても
よい低級アルキル基、１〜２個の置換基を有してもよい
フェニル基、１〜２個の置換基を有してもよいアラルキ
ル基によって置換されていてもよいアミノ基が挙げられ
る。ここでいう置換基とは上記で説明した「置換基」を
指す。
基を１個以上有してもよいフェニル基」及び「置換基を
１個以上有してもよいナフチル基」及び「置換基を１個
以上有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮
合環」及び「置換基を１個以上有してもよいアラルキル
基」及び「フェニル基、アラルキル基、５員若しくは６
員の複素環及びその縮合環（これらは芳香環、複素環上
に置換基を１個以上有してもよい）」及び「フェニル
基、ナフチル基、アラルキル基、５員若しくは６員の複
素環及びその縮合環（これらは芳香環、複素環上に置換
基を１個以上有してもよい）」及び「置換基を１個以上
有してもよいフェニルオキシ基」及び「置換基を１個以
上有してもよいアラルキルオキシ基」における「置換
基」とは、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低
級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシ
カルボニル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基等が挙げ
られ、「低級アルキル」とは、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、ｉｓｏ−プロピル等の直鎖若しくは分岐した炭
素数１〜６のものが挙げられ、「環状アルキル基」と
は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル
等の炭素数３〜７のものが挙げられ、「ハロゲン原子」
とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、「低級
アルコキシ基」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
等の直鎖若しくは分岐した炭素数１〜４のものが挙げら
れ、「低級アルキルチオ基」とは、メチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ等の直鎖若しくは分岐した炭素数１
〜６のものが挙げられ、「低級アルコキシカルボニル
基」とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等
が挙げられ、「置換されてもよいアミノ基」とは、アシ
ル基、アリールスルホニル基、例えばアセチル、メタン
スルホニル、フェニルスルホニル等によって置換されて
もよく、また、１〜２個のハロゲン原子で置換されても
よい低級アルキル基、１〜２個の置換基を有してもよい
フェニル基、１〜２個の置換基を有してもよいアラルキ
ル基によって置換されていてもよいアミノ基が挙げられ
る。ここでいう置換基とは上記で説明した「置換基」を
指す。
【００１６】更に文中において「置換基を１個以上有し
てもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環」及
び「フェニル基、アラルキル基、５員若しくは６員の複
素環及びその縮合環（これらは芳香環、複素環上に置換
基を１個以上有してもよい）」及び「環Ｂは酸素、窒
素、硫黄原子を更に１又は２個含有してもよい５員若し
くは６員の複素環及びその縮合環」における「複素環」
とは、置換基を１個以上有してもよい飽和若しくは不飽
和の単環式又は多環式の窒素、酸素、硫黄原子を１又は
２個含有し得る複素環式基であり、例えばピロリジル、
ピペリジル、ピペラジル、モルホリル、チオモルホリ
ル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、
オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピ
リダジル、ピラチル等が挙げられ、「その縮合環」と
は、インドリル、テトラヒドロキノリル、ベンズオキサ
ゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾフラニル、
ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソ
キノリル、キナゾリル、キノキサリン、シンノリル等が
挙げられる。また、一般式（３ｂ）において「環Ｂは酸
素、窒素、硫黄原子を更に１又は２個含有してもよい５
員若しくは６員の複素環及びその縮合環」を表し、「ｍ
が１」である化合物とは、例えば、２−ピリドン、４−
ピリドン、２−ピリミジノン、４−ピリミジノン、２，
４−ピリミジンジオン、２−キノロン、４−キノロン等
が挙げられる。また、「窒素原子と共に環を形成（更に
ヘテロ原子を１又は２個含んでよい）」とは、飽和の単
環式又は多環式の窒素、酸素、硫黄原子を更に１ケ以上
含有してもよい複素環式基であり、例えばピロリジル、
ピペリジル、ピペラジル、モルホリル、チオモルホリ
ル、インドリル、テトラヒドロキノリル等を表す。
てもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環」及
び「フェニル基、アラルキル基、５員若しくは６員の複
素環及びその縮合環（これらは芳香環、複素環上に置換
基を１個以上有してもよい）」及び「環Ｂは酸素、窒
素、硫黄原子を更に１又は２個含有してもよい５員若し
くは６員の複素環及びその縮合環」における「複素環」
とは、置換基を１個以上有してもよい飽和若しくは不飽
和の単環式又は多環式の窒素、酸素、硫黄原子を１又は
２個含有し得る複素環式基であり、例えばピロリジル、
ピペリジル、ピペラジル、モルホリル、チオモルホリ
ル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、
オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピ
リダジル、ピラチル等が挙げられ、「その縮合環」と
は、インドリル、テトラヒドロキノリル、ベンズオキサ
ゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾフラニル、
ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソ
キノリル、キナゾリル、キノキサリン、シンノリル等が
挙げられる。また、一般式（３ｂ）において「環Ｂは酸
素、窒素、硫黄原子を更に１又は２個含有してもよい５
員若しくは６員の複素環及びその縮合環」を表し、「ｍ
が１」である化合物とは、例えば、２−ピリドン、４−
ピリドン、２−ピリミジノン、４−ピリミジノン、２，
４−ピリミジンジオン、２−キノロン、４−キノロン等
が挙げられる。また、「窒素原子と共に環を形成（更に
ヘテロ原子を１又は２個含んでよい）」とは、飽和の単
環式又は多環式の窒素、酸素、硫黄原子を更に１ケ以上
含有してもよい複素環式基であり、例えばピロリジル、
ピペリジル、ピペラジル、モルホリル、チオモルホリ
ル、インドリル、テトラヒドロキノリル等を表す。
【００１７】本発明化合物は、例えば、以下に示す製法
により製造される。一般式（１）で示される化合物の
内、Ｒ１が水素原子である化合物は、一般式（８） （式中Ｑ，Ｒ，Ｒ２は前述の通りを表し、Ｒ１１は低級
アルキル基、置換基を１個以上有してもよいアラルキル
基を表す）で示される化合物を無溶媒或いは適当な溶
媒、例えば、水、酢酸、メタノール等中、適当な酸、例
えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等を
用いて２５〜１２０℃で０．５〜７２時間反応させて合
成できる。
により製造される。一般式（１）で示される化合物の
内、Ｒ１が水素原子である化合物は、一般式（８） （式中Ｑ，Ｒ，Ｒ２は前述の通りを表し、Ｒ１１は低級
アルキル基、置換基を１個以上有してもよいアラルキル
基を表す）で示される化合物を無溶媒或いは適当な溶
媒、例えば、水、酢酸、メタノール等中、適当な酸、例
えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等を
用いて２５〜１２０℃で０．５〜７２時間反応させて合
成できる。
【００１８】また、一般式（１）で示される化合物の
内、Ｒ１が水素原子である化合物は、一般式（８） （式中Ｑ，Ｒ，Ｒ２，Ｒ１１は前述の通りを表す）で示
される化合物の内、Ｒ ２が低級アルコキシ基である場合
は、その化合物を適当な溶媒、水、メタノール、エタノ
ール等の溶媒中、適当なアルカリ、例えば、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム等を用いて２５〜１００℃で
０．５〜１０時間反応させてカルボン酸とした後、無溶
媒或いは適当な溶媒、例えば、水、酢酸、メタノール等
中、適当な酸、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリ
フルオロ酢酸等を用いて２５〜１２０℃で０．５〜７２
時間反応させても合成できる。
内、Ｒ１が水素原子である化合物は、一般式（８） （式中Ｑ，Ｒ，Ｒ２，Ｒ１１は前述の通りを表す）で示
される化合物の内、Ｒ ２が低級アルコキシ基である場合
は、その化合物を適当な溶媒、水、メタノール、エタノ
ール等の溶媒中、適当なアルカリ、例えば、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウム等を用いて２５〜１００℃で
０．５〜１０時間反応させてカルボン酸とした後、無溶
媒或いは適当な溶媒、例えば、水、酢酸、メタノール等
中、適当な酸、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、トリ
フルオロ酢酸等を用いて２５〜１２０℃で０．５〜７２
時間反応させても合成できる。
【００１９】また、一般式（８）で示される化合物のＱ
が一般式（２）で示される化合物の内、Ｐが酸素原子、
硫黄原子、低級アルキレニルオキシ基、低級アルキレニ
ルチオ基である場合、また、Ｑが一般式（３ａ）及び
（３ｂ）で示される化合物の内、Ｐ１が単結合である場
合は、一般式（９） （式中Ｒ，Ｒ２，Ｒ１１は前述の通りを表し、Ｘはハロ
ゲン原子を表す）で示される化合物に、一般式（１０） （式中Ａｒは前述の通りを表し、Ｐは酸素原子、硫黄原
子、低級アルキレニルオキシ基、低級アルキレニルチオ
基を表す）で示される化合物、或いは一般式（１１ａ） （式中Ｒ３，Ｒ４は前述の通りを表す）で示される化合
物、或いは一般式（１１ｂ） （式中環Ｂ，Ｔ，ｍは前述の通りを表す）を無溶媒或い
は適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、アセトニ
トリル等中、適当な無機或いは有機塩基、例えば、水素
化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエ
チルアミン等を用いて、２５〜１２０℃で１〜４８時間
反応させて合成できる。
が一般式（２）で示される化合物の内、Ｐが酸素原子、
硫黄原子、低級アルキレニルオキシ基、低級アルキレニ
ルチオ基である場合、また、Ｑが一般式（３ａ）及び
（３ｂ）で示される化合物の内、Ｐ１が単結合である場
合は、一般式（９） （式中Ｒ，Ｒ２，Ｒ１１は前述の通りを表し、Ｘはハロ
ゲン原子を表す）で示される化合物に、一般式（１０） （式中Ａｒは前述の通りを表し、Ｐは酸素原子、硫黄原
子、低級アルキレニルオキシ基、低級アルキレニルチオ
基を表す）で示される化合物、或いは一般式（１１ａ） （式中Ｒ３，Ｒ４は前述の通りを表す）で示される化合
物、或いは一般式（１１ｂ） （式中環Ｂ，Ｔ，ｍは前述の通りを表す）を無溶媒或い
は適当な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、アセトニ
トリル等中、適当な無機或いは有機塩基、例えば、水素
化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエ
チルアミン等を用いて、２５〜１２０℃で１〜４８時間
反応させて合成できる。
【００２０】また、一般式（８）で示される化合物のＱ
が一般式（２）で示される化合物の内、Ｐが酸素原子、
硫黄原子、低級アルキレニルオキシ基、低級アルキレニ
ルチオ基である場合、また、Ｑが一般式（３ａ）及び
（３ｂ）で示される化合物の内、Ｐ１が低級アルキレン
基である場合は、一般式（１２） （式中Ｒ，Ｒ２，Ｒ１１は前述の通りを表し、Ｘはハロ
ゲン原子を表す）で示される化合物に、一般式（１０） （式中Ａｒ，Ｐは前述の通りを表す）で示される化合
物、或いは一般式（１１ａ） （式中Ｒ３，Ｒ４は前述の通りを表す）で示される化合
物、或いは一般式（１１ｂ） （式中環Ｂ，Ｔ，ｍは前述の通りを表す）を適当な溶
媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ベンゼン、トルエン等中、適当な無機或い
は有機塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等を用いて、２５
〜１２０℃で１〜２４時間反応させても合成できる。
が一般式（２）で示される化合物の内、Ｐが酸素原子、
硫黄原子、低級アルキレニルオキシ基、低級アルキレニ
ルチオ基である場合、また、Ｑが一般式（３ａ）及び
（３ｂ）で示される化合物の内、Ｐ１が低級アルキレン
基である場合は、一般式（１２） （式中Ｒ，Ｒ２，Ｒ１１は前述の通りを表し、Ｘはハロ
ゲン原子を表す）で示される化合物に、一般式（１０） （式中Ａｒ，Ｐは前述の通りを表す）で示される化合
物、或いは一般式（１１ａ） （式中Ｒ３，Ｒ４は前述の通りを表す）で示される化合
物、或いは一般式（１１ｂ） （式中環Ｂ，Ｔ，ｍは前述の通りを表す）を適当な溶
媒、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ベンゼン、トルエン等中、適当な無機或い
は有機塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等を用いて、２５
〜１２０℃で１〜２４時間反応させても合成できる。
【００２１】ここで、一般式（９）で示される化合物
は、一般式（２３） （式中Ｒ，Ｒ２，Ｘは前述の通りを表す）で示される化
合物を適当な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、クロ
ロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等中、適
当な銀触媒、例えば、酸化銀、炭酸銀等を用いてハロゲ
ン化アルキル、例えば、ヨウ化メチル等やハロゲン化ア
ラルキル、例えば、４−メトキシベンジルクロリド等と
２５〜１２０℃で２〜２４時間反応させて合成できる。
は、一般式（２３） （式中Ｒ，Ｒ２，Ｘは前述の通りを表す）で示される化
合物を適当な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、クロ
ロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等中、適
当な銀触媒、例えば、酸化銀、炭酸銀等を用いてハロゲ
ン化アルキル、例えば、ヨウ化メチル等やハロゲン化ア
ラルキル、例えば、４−メトキシベンジルクロリド等と
２５〜１２０℃で２〜２４時間反応させて合成できる。
【００２２】また、一般式（２３）で示される化合物を
適当な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、クロロホル
ム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等中、ほう酸
塩、例えば、テトラメチルオキソニウムほう酸等を用い
て０〜５０℃で２〜６時間反応させても合成できる。
適当な溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、クロロホル
ム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等中、ほう酸
塩、例えば、テトラメチルオキソニウムほう酸等を用い
て０〜５０℃で２〜６時間反応させても合成できる。
【００２３】また、一般式（１２）で示される化合物
は、一般式（２４） （式中Ｒ，Ｒ２，Ｒ１１は前述の通りを表す）で示され
る化合物を適当な溶媒、例えば、四塩化炭素、クロロホ
ルム、酢酸等中、ハロゲン化剤、例えばＮ−ブロモこは
く酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−こはく酸イミド（ＮＣ
Ｓ）、臭素等を用いて２５〜１００℃で１〜１２時間反
応させて合成できる。
は、一般式（２４） （式中Ｒ，Ｒ２，Ｒ１１は前述の通りを表す）で示され
る化合物を適当な溶媒、例えば、四塩化炭素、クロロホ
ルム、酢酸等中、ハロゲン化剤、例えばＮ−ブロモこは
く酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−こはく酸イミド（ＮＣ
Ｓ）、臭素等を用いて２５〜１００℃で１〜１２時間反
応させて合成できる。
【００２４】また、一般式（２３）で示される化合物
は、公知の方法で合成することができる。即ち、一般式
（２５）に適当な溶媒、例えば、エタノールやメタノー
ル等のアルコール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等中、適当な塩基、例えばナトリウム
エトキシド、カリウムｔｅｒ−ブトキシド、水酸化カリ
ウム等の存在下、マロン酸エステル、例えばマロン酸ジ
エチル等を反応させて合成できる。 一般式（２５）で示される化合物の内、Ｒがニトロ基で
ある化合物は、下記スキーム１に示す方法で合成でき
る。即ち、入手可能或いは合成可能な一般式（２６）を
アセチル化して一般式（２７）とし、これを適当な溶
媒、例えばニトロメタン、酢酸、硫酸等中、適当なニト
ロ化剤、例えば濃硝酸、発煙硝酸、硝酸カリウム等を用
いて−１０〜８０℃で０．５〜２時間反応させ、一般式
（２８）とし、この一般式（２８）を、適当な溶媒、例
えば水、アセトン等中、適当な酸化剤、例えば過マンガ
ン酸カリウム、過去ヨウ素酸ナトリウム等を用いて０〜
１２０℃で１〜１５時間反応させて一般式（２９）と
し、これを適当な溶媒、例えば水、 或はエタノールやメタノール等のアルコールと水の混液
等中、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等を用いて２０〜１００℃で１〜１０時間アルカ
リ加水分解するか、適当な溶媒、例えば水、或はエタノ
ールやメタノール等のアルコールと水の混液等中、適当
な酸、例えば臭化水素酸等を用いて２０〜１００℃で１
〜５時間酸加水分解することで一般式（３０）とする。
次に、一般式（３０）を適当な溶媒、例えばエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等中、適当な還元剤、
例えばボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメ
チルスルフィド錯体、ボラン−ピリジン錯体等のボラン
錯体等を用いて２０〜１５０℃で１〜１０時間反応させ
て一般式（３１）とし、引き続きこれを適当な溶媒、例
えばクロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン、水等中、適当な酸化剤、例えば二酸化マ
ンガン等を用いて２０〜１００℃で１〜２４時間反応さ
せて一般式（２５）とすることができる。
は、公知の方法で合成することができる。即ち、一般式
（２５）に適当な溶媒、例えば、エタノールやメタノー
ル等のアルコール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド等中、適当な塩基、例えばナトリウム
エトキシド、カリウムｔｅｒ−ブトキシド、水酸化カリ
ウム等の存在下、マロン酸エステル、例えばマロン酸ジ
エチル等を反応させて合成できる。 一般式（２５）で示される化合物の内、Ｒがニトロ基で
ある化合物は、下記スキーム１に示す方法で合成でき
る。即ち、入手可能或いは合成可能な一般式（２６）を
アセチル化して一般式（２７）とし、これを適当な溶
媒、例えばニトロメタン、酢酸、硫酸等中、適当なニト
ロ化剤、例えば濃硝酸、発煙硝酸、硝酸カリウム等を用
いて−１０〜８０℃で０．５〜２時間反応させ、一般式
（２８）とし、この一般式（２８）を、適当な溶媒、例
えば水、アセトン等中、適当な酸化剤、例えば過マンガ
ン酸カリウム、過去ヨウ素酸ナトリウム等を用いて０〜
１２０℃で１〜１５時間反応させて一般式（２９）と
し、これを適当な溶媒、例えば水、 或はエタノールやメタノール等のアルコールと水の混液
等中、適当な塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等を用いて２０〜１００℃で１〜１０時間アルカ
リ加水分解するか、適当な溶媒、例えば水、或はエタノ
ールやメタノール等のアルコールと水の混液等中、適当
な酸、例えば臭化水素酸等を用いて２０〜１００℃で１
〜５時間酸加水分解することで一般式（３０）とする。
次に、一般式（３０）を適当な溶媒、例えばエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等中、適当な還元剤、
例えばボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメ
チルスルフィド錯体、ボラン−ピリジン錯体等のボラン
錯体等を用いて２０〜１５０℃で１〜１０時間反応させ
て一般式（３１）とし、引き続きこれを適当な溶媒、例
えばクロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼン、水等中、適当な酸化剤、例えば二酸化マ
ンガン等を用いて２０〜１００℃で１〜２４時間反応さ
せて一般式（２５）とすることができる。
【００２５】また、一般式（１）で示される化合物の
内、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水酸基である化合物
は、一般式（３２） （式中Ｑ、Ｒは前述の通りを表し、Ｒ１２は低級アルキ
ル基を表す）で示される化合物を適当な溶媒、例えば、
水、メタノール、エタノール或いはこれらの混液等中、
適当なアルカリ、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化リチウム等の存在下、２５〜１００℃で
０．５〜１０時間反応させても合成できる。
内、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水酸基である化合物
は、一般式（３２） （式中Ｑ、Ｒは前述の通りを表し、Ｒ１２は低級アルキ
ル基を表す）で示される化合物を適当な溶媒、例えば、
水、メタノール、エタノール或いはこれらの混液等中、
適当なアルカリ、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化リチウム等の存在下、２５〜１００℃で
０．５〜１０時間反応させても合成できる。
【００２６】また、一般式（３２）で示される化合物
は、一般式（３３） （式中Ｑ、Ｒは前述の通りを表す）で示されるアントラ
ニルアルデヒドに適当な溶媒、例えば、エタノール、メ
タノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等中、適当な塩基、例えば、ナトリウムエトキ
シド、カリウムｔｅｒ−ブトキシド、水酸化カリウム等
の存在下、マロン酸エステル、例えば、マロン酸ジエチ
ル等を反応させても合成できる。
は、一般式（３３） （式中Ｑ、Ｒは前述の通りを表す）で示されるアントラ
ニルアルデヒドに適当な溶媒、例えば、エタノール、メ
タノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等中、適当な塩基、例えば、ナトリウムエトキ
シド、カリウムｔｅｒ−ブトキシド、水酸化カリウム等
の存在下、マロン酸エステル、例えば、マロン酸ジエチ
ル等を反応させても合成できる。
【００２７】また、一般式（３３）で示される化合物の
内、Ｑがハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されても良
い低級アルキル基であり、Ｒがトリフルオロメチル基で
ある一般式（３４ａ） （Ｑ１はハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されても良
い低級アルキル基を表す）で示される化合物は、下記ス
キーム２に示す方法で合成できる。
内、Ｑがハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されても良
い低級アルキル基であり、Ｒがトリフルオロメチル基で
ある一般式（３４ａ） （Ｑ１はハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されても良
い低級アルキル基を表す）で示される化合物は、下記ス
キーム２に示す方法で合成できる。
【００２８】即ち、入手可能或いは合成可能な一般式
（３５）に適当な溶媒、例えば、エーテル、テトラヒド
ロフラン等中、適当な塩基、例えば、カリウムｔｅｒ−
ブトキシド等の存在下、クロロホルムを−７８〜２５℃
で１〜５時間反応させて一般式（３６）とし、これを適
当な溶媒、例えば、水、 （式中Ｑ１は前述の通りを表す。） 酢酸、テトラヒドロフラン或いはこれらの混液等中、適
当な還元剤、例えば、三塩化チタン等を用いて２０〜８
０℃で１０〜３０分間反応させた後、適当なアルカリ、
例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リ
チウム等でアルカリ性とすることで一般式（３４ａ）と
することができる。
（３５）に適当な溶媒、例えば、エーテル、テトラヒド
ロフラン等中、適当な塩基、例えば、カリウムｔｅｒ−
ブトキシド等の存在下、クロロホルムを−７８〜２５℃
で１〜５時間反応させて一般式（３６）とし、これを適
当な溶媒、例えば、水、 （式中Ｑ１は前述の通りを表す。） 酢酸、テトラヒドロフラン或いはこれらの混液等中、適
当な還元剤、例えば、三塩化チタン等を用いて２０〜８
０℃で１０〜３０分間反応させた後、適当なアルカリ、
例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リ
チウム等でアルカリ性とすることで一般式（３４ａ）と
することができる。
【００２９】また、一般式（３３）で示される化合物の
内、Ｑが一般式（２）、又は一般式（３ａ）、又は一般
式（３ｂ）であり、Ｒがトリフルオロメチル基である一
般式（３４ｂ） （式中Ｑ２は一般式（２）） （式中Ａｒ、Ｐは前述の通りを表す）、又は一般式（３
ａ）、 （式中Ｒ３、Ｒ４は前述の通りを表し、Ｐ１は単結合を
表す）又は一般式（３ｂ） （式中環Ｂ、Ｔ、ｍは前述の通りを表し、Ｐ１は単結合
を表す）を表す）で示される化合物は、下記スキーム３
に示す方法で合成できる。 （式中Ｑ２は前述の通りを表し、Ｘはハロゲン原子を表
す）
内、Ｑが一般式（２）、又は一般式（３ａ）、又は一般
式（３ｂ）であり、Ｒがトリフルオロメチル基である一
般式（３４ｂ） （式中Ｑ２は一般式（２）） （式中Ａｒ、Ｐは前述の通りを表す）、又は一般式（３
ａ）、 （式中Ｒ３、Ｒ４は前述の通りを表し、Ｐ１は単結合を
表す）又は一般式（３ｂ） （式中環Ｂ、Ｔ、ｍは前述の通りを表し、Ｐ１は単結合
を表す）を表す）で示される化合物は、下記スキーム３
に示す方法で合成できる。 （式中Ｑ２は前述の通りを表し、Ｘはハロゲン原子を表
す）
【００３０】即ち、入手可能或いは合成可能な一般式
（３７）に適当な溶媒、例えば、エーテル、テトラヒド
ロフラン等中、適当な塩基、例えば、カリウムｔｅｒ−
ブトキシド等の存在下、クロロホルムを−７８〜２５℃
で１〜５時間反応させて一般式（３８）とし、これに一
般式（１０） （式中Ａｒ、Ｐは前述の通りを表す）で示される化合
物、又は一般式（１１ａ） （式中Ｒ３、Ｒ４は前述の通りを表す）で示される化合
物、又は一般式（１１ｂ） （式中環Ｂ、Ｔ、ｍは前述の通りを表す）で示される化
合物を無溶媒或いは適当な溶媒、例えば、テトラヒドロ
フラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニト
リル、ベンゼン、トルエン等中、無塩基或いは適当な無
機或いは有機塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の存在
下、２０〜１６０℃で０．５〜２４時間反応させて一般
式（３９）とする。これを適当な溶媒、例えば、水、酢
酸、テトラヒドロフラン或いはこれらの混液等中、適当
な還元剤、例えば、三塩化チタン等を用いて２０〜８０
℃で１０〜３０分間反応させた後、適当なアルカリ、例
えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチ
ウム等でアルカリ性とすることで一般式（３４ｂ）とす
ることができる。以下に本発明化合物の実施例を記載
し、本発明をさらに詳細に説明する。
（３７）に適当な溶媒、例えば、エーテル、テトラヒド
ロフラン等中、適当な塩基、例えば、カリウムｔｅｒ−
ブトキシド等の存在下、クロロホルムを−７８〜２５℃
で１〜５時間反応させて一般式（３８）とし、これに一
般式（１０） （式中Ａｒ、Ｐは前述の通りを表す）で示される化合
物、又は一般式（１１ａ） （式中Ｒ３、Ｒ４は前述の通りを表す）で示される化合
物、又は一般式（１１ｂ） （式中環Ｂ、Ｔ、ｍは前述の通りを表す）で示される化
合物を無溶媒或いは適当な溶媒、例えば、テトラヒドロ
フラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニト
リル、ベンゼン、トルエン等中、無塩基或いは適当な無
機或いは有機塩基、例えば、水素化ナトリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の存在
下、２０〜１６０℃で０．５〜２４時間反応させて一般
式（３９）とする。これを適当な溶媒、例えば、水、酢
酸、テトラヒドロフラン或いはこれらの混液等中、適当
な還元剤、例えば、三塩化チタン等を用いて２０〜８０
℃で１０〜３０分間反応させた後、適当なアルカリ、例
えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチ
ウム等でアルカリ性とすることで一般式（３４ｂ）とす
ることができる。以下に本発明化合物の実施例を記載
し、本発明をさらに詳細に説明する。
【００３１】
【実施例】（実施例１） ６−クロロ−１，２−ジヒドロ−７−ニトロ−２−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル 無水エタノール(2ml)にナトリウム(50.1mg,2.18mmol)を
溶解後、マロン酸ジエチル(496μl,3.27mmol)を滴下
し、室温下１０分間攪拌した。これを５−クロロ−４−
ニトロアントラニルアルデヒド(219mg,1.09mmol)のエタ
ノール(2ml)溶液に加え、室温下２４時間攪拌した。析
出晶を濾取し、エタノールで洗浄後、酢酸−水より再結
晶することにより、黄色粉末の表題化合物を２２１mg得
た。収率７１％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．２９（１
Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），１２．４７（１Ｈ，
ｓ）．
ソキノリン−３−カルボン酸エチル 無水エタノール(2ml)にナトリウム(50.1mg,2.18mmol)を
溶解後、マロン酸ジエチル(496μl,3.27mmol)を滴下
し、室温下１０分間攪拌した。これを５−クロロ−４−
ニトロアントラニルアルデヒド(219mg,1.09mmol)のエタ
ノール(2ml)溶液に加え、室温下２４時間攪拌した。析
出晶を濾取し、エタノールで洗浄後、酢酸−水より再結
晶することにより、黄色粉末の表題化合物を２２１mg得
た。収率７１％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．２９（１
Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），１２．４７（１Ｈ，
ｓ）．
【００３２】（実施例２） ６−ブロモ−１，２−ジヒドロ−７−ニトロ−２−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル ５−ブロモ−４−ニトロアントラニルアルデヒド(2.46
g,10.0mmol)を用い、実施例１と同様の方法により、黄
色粉末の表題化合物を２．５２ｇ得た。収率７４％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３０（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．４３（１
Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１２．４６（１Ｈ，
ｓ）．
ソキノリン−３−カルボン酸エチル ５−ブロモ−４−ニトロアントラニルアルデヒド(2.46
g,10.0mmol)を用い、実施例１と同様の方法により、黄
色粉末の表題化合物を２．５２ｇ得た。収率７４％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３０（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．４３（１
Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），１２．４６（１Ｈ，
ｓ）．
【００３３】（実施例３） １，２−ジヒドロ−６−フルオロ−７−ニトロ−２−オ
キソキノリン−３−カルボン酸エチル ５−フルオロ−４−ニトロアントラニルアルデヒド(3.2
3g,17.5mmol)を用い、実施例１と同様の方法により、黄
色粉末の表題化合物を３．８７ｇ得た。収率７９％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．２７（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈ
ｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８
４（１Ｈ，ｓ）．
キソキノリン−３−カルボン酸エチル ５−フルオロ−４−ニトロアントラニルアルデヒド(3.2
3g,17.5mmol)を用い、実施例１と同様の方法により、黄
色粉末の表題化合物を３．８７ｇ得た。収率７９％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．２７（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈ
ｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８
４（１Ｈ，ｓ）．
【００３４】（実施例４） １，２−ジヒドロ−６−メチル−７−ニトロ−２−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチル ５−メチル−４−ニトロアントラニルアルデヒド(405m
g,2.25mmol)を用い、実施例１と同様の方法により、黄
褐色粉末の表題化合物を４７１mg得た。収率７６％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．９４（１
Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），１２．３０（１Ｈ，
ｓ）．
ソキノリン−３−カルボン酸エチル ５−メチル−４−ニトロアントラニルアルデヒド(405m
g,2.25mmol)を用い、実施例１と同様の方法により、黄
褐色粉末の表題化合物を４７１mg得た。収率７６％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３１（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．９４（１
Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｓ），１２．３０（１Ｈ，
ｓ）．
【００３５】（実施例５） ６−クロロ−１，２−ジヒドロ−７−ニトロ−２−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 実施例１の化合物(120mg,404μmol)のエタノール(4ml)
溶液に、１Ｎ水酸化カリウム水溶液(808μl,808μmol)
を加え、１時間加熱還流した。冷後、溶媒を留去し、得
られた残渣に少量の水を加え、濃塩酸にてｐＨ２とし
た。析出晶を濾取し、水洗後、風乾することにより、黄
色粉末の表題化合物を９３．１mg得た。収率８５％。 ｍｐ＞３００℃ Anal. Calcd for Ｃ１０Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ５・1/5Ｈ
２Ｏ：Ｃ，44.12；Ｈ，2.00；Ｎ，10.29． Found：Ｃ，44.01；Ｈ，1.88；Ｎ，10.24． ＨＲ−ＭＳ：２６７．９８８６（-0.1mmu）
ソキノリン−３−カルボン酸 実施例１の化合物(120mg,404μmol)のエタノール(4ml)
溶液に、１Ｎ水酸化カリウム水溶液(808μl,808μmol)
を加え、１時間加熱還流した。冷後、溶媒を留去し、得
られた残渣に少量の水を加え、濃塩酸にてｐＨ２とし
た。析出晶を濾取し、水洗後、風乾することにより、黄
色粉末の表題化合物を９３．１mg得た。収率８５％。 ｍｐ＞３００℃ Anal. Calcd for Ｃ１０Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ５・1/5Ｈ
２Ｏ：Ｃ，44.12；Ｈ，2.00；Ｎ，10.29． Found：Ｃ，44.01；Ｈ，1.88；Ｎ，10.24． ＨＲ−ＭＳ：２６７．９８８６（-0.1mmu）
【００３６】（実施例６） ６−ブロモ−１，２−ジヒドロ−７−ニトロ−２−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 実施例２の化合物(120mg,352μmol)を用い、実施例５と
同様の方法により、黄色粉末の表題化合物を１０１mg得
た。収率９２％。 ｍｐ＞３００℃ Anal. Calcd for Ｃ１０Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ５：Ｃ，38.3
7；Ｈ，1.16；Ｎ，8.95． Found：Ｃ，38.33；Ｈ，1.72；Ｎ，8.87． ＨＲ−ＭＳ：３１１．９４２１（+3.9mmu）
ソキノリン−３−カルボン酸 実施例２の化合物(120mg,352μmol)を用い、実施例５と
同様の方法により、黄色粉末の表題化合物を１０１mg得
た。収率９２％。 ｍｐ＞３００℃ Anal. Calcd for Ｃ１０Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ５：Ｃ，38.3
7；Ｈ，1.16；Ｎ，8.95． Found：Ｃ，38.33；Ｈ，1.72；Ｎ，8.87． ＨＲ−ＭＳ：３１１．９４２１（+3.9mmu）
【００３７】（実施例７） １，２−ジヒドロ−６−メチル−７−ニトロ−２−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸 実施例４の化合物(100mg,362μmol)を用い、実施例５と
同様の方法により、黄色粉末の表題化合物を７９．１mg
得た。収率８８％。 ｍｐ２９１−２９３℃ Anal. Calcd for Ｃ１１Ｈ８Ｎ２Ｏ５：Ｃ，53.23；
Ｈ，3.25；Ｎ，11.29． Found：Ｃ，52.97；Ｈ，3.24；Ｎ，11.22． ＨＲ−ＭＳ：２４８．０４００（-3.3mmu）
ソキノリン−３−カルボン酸 実施例４の化合物(100mg,362μmol)を用い、実施例５と
同様の方法により、黄色粉末の表題化合物を７９．１mg
得た。収率８８％。 ｍｐ２９１−２９３℃ Anal. Calcd for Ｃ１１Ｈ８Ｎ２Ｏ５：Ｃ，53.23；
Ｈ，3.25；Ｎ，11.29． Found：Ｃ，52.97；Ｈ，3.24；Ｎ，11.22． ＨＲ−ＭＳ：２４８．０４００（-3.3mmu）
【００３８】（実施例８） １，２−ジヒドロ−６−フルオロ−７−ニトロ−２−オ
キソキノリン−３−カルボン酸 実施例３の化合物(40.0mg,136μmol)の酢酸(5ml)溶液に
４７％臭化水素酸(1ml)を加え、１時間加熱還流した。
反応液を濃縮後、水を加え、析出晶を濾取し、水洗後、
風乾することにより、淡黄色粉末の表題化合物を２９．
９mg得た。収率８７％。 ｍｐ＞３００℃ Anal. Calcd for Ｃ１０Ｈ５ＦＮ２Ｏ５：Ｃ，47.63；
Ｈ，2.00；Ｎ，11.11． Found：Ｃ，47.36；Ｈ，1.95；Ｎ，11.01． ＨＲ−ＭＳ：２５２．０１８１（-0.４mmu）
キソキノリン−３−カルボン酸 実施例３の化合物(40.0mg,136μmol)の酢酸(5ml)溶液に
４７％臭化水素酸(1ml)を加え、１時間加熱還流した。
反応液を濃縮後、水を加え、析出晶を濾取し、水洗後、
風乾することにより、淡黄色粉末の表題化合物を２９．
９mg得た。収率８７％。 ｍｐ＞３００℃ Anal. Calcd for Ｃ１０Ｈ５ＦＮ２Ｏ５：Ｃ，47.63；
Ｈ，2.00；Ｎ，11.11． Found：Ｃ，47.36；Ｈ，1.95；Ｎ，11.01． ＨＲ−ＭＳ：２５２．０１８１（-0.４mmu）
【００３９】（実施例９） ６−ブロモ−２−メトキシ−７−ニトロキノリン−３−
カルボン酸エチル 実施例２の化合物(2.52g,7.39mmol)および酸化銀(2.06
g,8.87mmol)の無水トルエン(200ml)懸濁液に、１００℃
にてヨウ化メチル(1.38ml,2.22mmol)を加え、１時間加
熱還流した。ヨウ化メチル(1.38ml,2.22mmol)を加え、
更に１時間加熱還流した。冷後セライトを用いて濾過
し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝２：１］に
て精製することにより、黄白色粉末の表題化合物を１．
７７ｇ得た。収率６８％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４３（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１６（３Ｈ，ｓ），４．４
５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，
ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ）．
カルボン酸エチル 実施例２の化合物(2.52g,7.39mmol)および酸化銀(2.06
g,8.87mmol)の無水トルエン(200ml)懸濁液に、１００℃
にてヨウ化メチル(1.38ml,2.22mmol)を加え、１時間加
熱還流した。ヨウ化メチル(1.38ml,2.22mmol)を加え、
更に１時間加熱還流した。冷後セライトを用いて濾過
し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝２：１］に
て精製することにより、黄白色粉末の表題化合物を１．
７７ｇ得た。収率６８％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４３（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１６（３Ｈ，ｓ），４．４
５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，
ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ）．
【００４０】（実施例１０） ６−フルオロ−２−メトキシ−７−ニトロキノリン−３
−カルボン酸エチル 実施例３の化合物(1.93g,6.89mmol)の無水トルエン(200
ml)溶液に、酸化銀(3.04g,13.1mmol)、ヨウ化メチル(9.
31g,65.6mmol)を加え、４時間加熱還流した。冷後セラ
イトを用いて濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝
５：１］にて精製することにより、淡黄色粉末の表題化
合物を１．０７ｇ得た。収率５３％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．４４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１６（３Ｈ，ｓ），
４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ），
８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
−カルボン酸エチル 実施例３の化合物(1.93g,6.89mmol)の無水トルエン(200
ml)溶液に、酸化銀(3.04g,13.1mmol)、ヨウ化メチル(9.
31g,65.6mmol)を加え、４時間加熱還流した。冷後セラ
イトを用いて濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝
５：１］にて精製することにより、淡黄色粉末の表題化
合物を１．０７ｇ得た。収率５３％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．４４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１６（３Ｈ，ｓ），
４．４５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．６５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ），
８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【００４１】（実施例１１） ２−エトキシ−６−フルオロ−７−ニトロキノリン−３
−カルボン酸エチル 実施例３の化合物(11.5g,41.0mmol)のトルエン(400ml)
溶液に酸化銀(19.0g,82.1mmol)、臭化エチル(7.67ml,10
3mmol)を加え、２時間加熱還流した。臭化エチル(7.67m
l,103mmol)を更に加え２時間、次いで臭化エチル(9.25m
l,123mmol)を加え４時間加熱還流した。冷後セライトを
用いて濾過し、セライトを酢酸エチルにて洗浄した。有
機層を合わせ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝
７：１→３：１］にて精製後、ヘキサン−酢酸エチルを
用いて再結晶することにより、淡黄色粉末の表題化合物
を１０．２ｇ得た。収率８１％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３５（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），４．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．２
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ）．
−カルボン酸エチル 実施例３の化合物(11.5g,41.0mmol)のトルエン(400ml)
溶液に酸化銀(19.0g,82.1mmol)、臭化エチル(7.67ml,10
3mmol)を加え、２時間加熱還流した。臭化エチル(7.67m
l,103mmol)を更に加え２時間、次いで臭化エチル(9.25m
l,123mmol)を加え４時間加熱還流した。冷後セライトを
用いて濾過し、セライトを酢酸エチルにて洗浄した。有
機層を合わせ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝
７：１→３：１］にて精製後、ヘキサン−酢酸エチルを
用いて再結晶することにより、淡黄色粉末の表題化合物
を１０．２ｇ得た。収率８１％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３５（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），４．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．２
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ）．
【００４２】（実施例１２） ２−エトキシ−６−メチル−７−ニトロキノリン−３−
カルボン酸エチル 実施例４の化合物(371mg,1.34mmol)および酸化銀(466m
g,2.01mmol)のトルエン(15ml)懸濁液に、１００℃にて
ヨウ化エチル(214μl,2.68mmol)を加え、３時間加熱還
流した。冷後セライトを用いて濾過し、溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
［ヘキサン−酢酸エチル＝４：１］にて精製することに
より、淡黄色粉末の表題化合物を３７０mg得た。収率９
１％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４３（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），２．６７（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，
ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ）．
カルボン酸エチル 実施例４の化合物(371mg,1.34mmol)および酸化銀(466m
g,2.01mmol)のトルエン(15ml)懸濁液に、１００℃にて
ヨウ化エチル(214μl,2.68mmol)を加え、３時間加熱還
流した。冷後セライトを用いて濾過し、溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
［ヘキサン−酢酸エチル＝４：１］にて精製することに
より、淡黄色粉末の表題化合物を３７０mg得た。収率９
１％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４３（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），２．６７（３Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，
ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ）．
【００４３】（実施例１３） ３−エトキシ−６−ニトロ−7−（４−ピリドン−１−
イル）キノリン−２−カルボン酸エチル 実施例１１の化合物(9.00g,29.2mmol)のテトラヒドロフ
ラン(30ml)溶液に４−ヒドロキシピリジン(13.9g,146mm
ol)を加え、封管中１２０℃にて１６時間攪拌した。冷
後溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ［ジクロロメタン−メタノール＝３０：１
→２０：１］にて精製することにより、淡黄色粉末の表
題化合物を４．６３ｇ得た。収率４１％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
４．６７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．５４（１
Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
イル）キノリン−２−カルボン酸エチル 実施例１１の化合物(9.00g,29.2mmol)のテトラヒドロフ
ラン(30ml)溶液に４−ヒドロキシピリジン(13.9g,146mm
ol)を加え、封管中１２０℃にて１６時間攪拌した。冷
後溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ［ジクロロメタン−メタノール＝３０：１
→２０：１］にて精製することにより、淡黄色粉末の表
題化合物を４．６３ｇ得た。収率４１％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
４．６７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．５０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．５４（１
Ｈ，ｓ），８．５９（１Ｈ，ｓ）．
【００４４】（実施例１４） 7−（イミダゾール−１−イル）−３−メトキシ−６−
ニトロキノリン−２−カルボン酸エチル 実施例１０の化合物(500mg,1.70mmol)のアセトニトリル
(10ml)溶液にイミダゾール(578mg,8.50mmol)を加え、封
管中１３０℃にて８時間攪拌した。冷後溶媒を留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ジ
クロロメタン→ジクロロメタン−メタノール＝２０：
１］にて精製することにより、淡黄色粉末の表題化合物
を１４６mg得た。収率２５％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３５（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１１（３Ｈ，ｓ），
４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１３（１
Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，
ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），
８．８９（１Ｈ，ｓ）．
ニトロキノリン−２−カルボン酸エチル 実施例１０の化合物(500mg,1.70mmol)のアセトニトリル
(10ml)溶液にイミダゾール(578mg,8.50mmol)を加え、封
管中１３０℃にて８時間攪拌した。冷後溶媒を留去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ジ
クロロメタン→ジクロロメタン−メタノール＝２０：
１］にて精製することにより、淡黄色粉末の表題化合物
を１４６mg得た。収率２５％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３５（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１１（３Ｈ，ｓ），
４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１３（１
Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，
ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｓ），
８．８９（１Ｈ，ｓ）．
【００４５】（実施例１５） ２−エトキシ−7−（イミダゾール−１−イル）メチル
−６−ニトロキノリン−３−カルボン酸エチル 実施例１２の化合物(200mg,657μmol)の四塩化炭素(30m
l)溶液に室温下、Ｎ−ブロモスクシイミド(351mg,1.97m
mol)を加え、８０℃に昇温した。反応液に２，２’−ア
ゾビスイソブチロニトリル(32.3mg,125μmol)を加えて
６時間加熱還流した。冷後不溶物を濾去し、濾液を留去
した。これをアセトニトリル(30ml)に溶解し、イミダゾ
ール(113mg,1.66mmol)を加えて室温下６時間攪拌した。
反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ［ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：
４）→酢酸エチル］で精製することにより、黄白色粉末
の表題化合物を７６．９mg得た。収率３２％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
４．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．６５（２
Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，
ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），
８．４１（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
−６−ニトロキノリン−３−カルボン酸エチル 実施例１２の化合物(200mg,657μmol)の四塩化炭素(30m
l)溶液に室温下、Ｎ−ブロモスクシイミド(351mg,1.97m
mol)を加え、８０℃に昇温した。反応液に２，２’−ア
ゾビスイソブチロニトリル(32.3mg,125μmol)を加えて
６時間加熱還流した。冷後不溶物を濾去し、濾液を留去
した。これをアセトニトリル(30ml)に溶解し、イミダゾ
ール(113mg,1.66mmol)を加えて室温下６時間攪拌した。
反応液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ［ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：
４）→酢酸エチル］で精製することにより、黄白色粉末
の表題化合物を７６．９mg得た。収率３２％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：１．４２（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
９Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
４．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．６５（２
Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，
ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），
８．４１（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
【００４６】（実施例１６） 7−ジメチルアミノ−２−メトキシ−６−ニトロキノリ
ン−３−カルボン酸エチル 実施例１０の化合物(24.0mg,81.6μmol)のトリエチルア
ミン(2ml)溶液にジメチルアミン塩酸塩(33.2mg,408μmo
l)を加え、封管中１３０℃にて１６時間攪拌した。冷後
溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラ
フィ［ヘキサン−酢酸エチル＝５：１］にて精製するこ
とにより、赤黒色粉末の表題化合物を１４．０mg得た。
収率５４％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７９（６Ｈ，ｓ），
４．００（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，
ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ）．
ン−３−カルボン酸エチル 実施例１０の化合物(24.0mg,81.6μmol)のトリエチルア
ミン(2ml)溶液にジメチルアミン塩酸塩(33.2mg,408μmo
l)を加え、封管中１３０℃にて１６時間攪拌した。冷後
溶媒を留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラ
フィ［ヘキサン−酢酸エチル＝５：１］にて精製するこ
とにより、赤黒色粉末の表題化合物を１４．０mg得た。
収率５４％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７９（６Ｈ，ｓ），
４．００（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，
ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ）．
【００４７】（実施例１７） １，２−ジヒドロ−7−ニトロ−２−オキソ−６−（４
−ピリドン−１−イル）キノリン−カルボン酸 実施例１３の化合物(4.63g,12.1mmol)の酢酸(25ml)溶液
に４７％臭化水素酸(5ml)を加え、１時間加熱還流し
た。溶媒を留去して得られた残渣を水洗後、風乾するこ
とにより、黄色粉末の表題化合物を３．８３ｇ得た。収
率９６％。 ｍｐ＞３００℃ Anal. Calcd for Ｃ１５Ｈ１０Ｎ３Ｏ６・1/5Ｈ２Ｏ：
Ｃ，54.45；Ｈ，2.86；Ｎ，12.70． Found：Ｃ，54.39；Ｈ，2.79；Ｎ，12.54． ＨＲ−ＦＡＢ＋：３２８．０５８８（+1.8mmu）
−ピリドン−１−イル）キノリン−カルボン酸 実施例１３の化合物(4.63g,12.1mmol)の酢酸(25ml)溶液
に４７％臭化水素酸(5ml)を加え、１時間加熱還流し
た。溶媒を留去して得られた残渣を水洗後、風乾するこ
とにより、黄色粉末の表題化合物を３．８３ｇ得た。収
率９６％。 ｍｐ＞３００℃ Anal. Calcd for Ｃ１５Ｈ１０Ｎ３Ｏ６・1/5Ｈ２Ｏ：
Ｃ，54.45；Ｈ，2.86；Ｎ，12.70． Found：Ｃ，54.39；Ｈ，2.79；Ｎ，12.54． ＨＲ−ＦＡＢ＋：３２８．０５８８（+1.8mmu）
【００４８】（実施例１８） １，２−ジヒドロ−６−（イミダゾール−１−イル）−
7−ニトロ−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 実施例１４の化合物(50.0mg,146μmol)の酢酸(5ml)溶液
に４７％臭化水素酸(1ml)を加え、１時間加熱還流し
た。溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、析出晶を
濾取し、水洗後、風乾することにより、淡褐色粉末の表
題化合物を３６．０mg得た。収率８１％。 ｍｐ＞３００℃ Anal. Calcd for Ｃ１３Ｈ９Ｎ４Ｏ５・3/10Ｈ２Ｏ：
Ｃ，51.09；Ｈ，2.84；Ｎ，18.33． Found：Ｃ，51.10；Ｈ，2.63；Ｎ，18.11． ＨＲ−ＦＡＢ＋：３０１．０５９２（+1.9mmu）
7−ニトロ−２−オキソキノリン−３−カルボン酸 実施例１４の化合物(50.0mg,146μmol)の酢酸(5ml)溶液
に４７％臭化水素酸(1ml)を加え、１時間加熱還流し
た。溶媒を留去して得られた残渣に水を加え、析出晶を
濾取し、水洗後、風乾することにより、淡褐色粉末の表
題化合物を３６．０mg得た。収率８１％。 ｍｐ＞３００℃ Anal. Calcd for Ｃ１３Ｈ９Ｎ４Ｏ５・3/10Ｈ２Ｏ：
Ｃ，51.09；Ｈ，2.84；Ｎ，18.33． Found：Ｃ，51.10；Ｈ，2.63；Ｎ，18.11． ＨＲ−ＦＡＢ＋：３０１．０５９２（+1.9mmu）
【００４９】（実施例１９） １，２−ジヒドロ−６−（イミダゾール−１−イル）メ
チル−7−ニトロ−２−オキソキノリン−３−カルボン
酸・臭化水素酸塩 実施例１５の化合物(76.9mg,208μmol)の酢酸(2ml)溶液
に４７％臭化水素酸(0.5ml)を加え、８０℃にて１．５
時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣にメタノー
ルを加え、析出晶を濾取し、メタノールにて洗浄後、風
乾することにより、黄色針状晶の表題化合物を６５．６
mg得た。収率７９％。 ｍｐ２８０−２８２℃ Anal. Calcd for Ｃ１４Ｈ１０Ｎ４Ｏ５・ＨＢｒ・4/10
Ｈ２Ｏ：Ｃ，42.07；Ｈ，2.90；Ｎ，14.02． Found：Ｃ，42.12；Ｈ，2.75；Ｎ，13.94． ＨＲ−ＦＡＢ＋：３１５．０７２６（-0.4mmu）
チル−7−ニトロ−２−オキソキノリン−３−カルボン
酸・臭化水素酸塩 実施例１５の化合物(76.9mg,208μmol)の酢酸(2ml)溶液
に４７％臭化水素酸(0.5ml)を加え、８０℃にて１．５
時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣にメタノー
ルを加え、析出晶を濾取し、メタノールにて洗浄後、風
乾することにより、黄色針状晶の表題化合物を６５．６
mg得た。収率７９％。 ｍｐ２８０−２８２℃ Anal. Calcd for Ｃ１４Ｈ１０Ｎ４Ｏ５・ＨＢｒ・4/10
Ｈ２Ｏ：Ｃ，42.07；Ｈ，2.90；Ｎ，14.02． Found：Ｃ，42.12；Ｈ，2.75；Ｎ，13.94． ＨＲ−ＦＡＢ＋：３１５．０７２６（-0.4mmu）
【００５０】（実施例２０） １，２−ジヒドロ−６−ジメチルアミノ−7−ニトロ−
２−オキソキノリン−３−カルボン酸 実施例１６の化合物(14.0mg,43.9μmol)の酢酸(2.5ml)
溶液に４７％臭化水素酸(0.5ml)を加え、１時間加熱還
流した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、不溶物を濾去した。濾液を３Ｎ塩酸でｐＨ４
に調整後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することに
より、黒色粉末の表題化合物を８．００mg得た。収率６
６％。 ｍｐ＞３００℃ ＨＲ−ＭＳ：２７７．０６９１（-0.8mmu）
２−オキソキノリン−３−カルボン酸 実施例１６の化合物(14.0mg,43.9μmol)の酢酸(2.5ml)
溶液に４７％臭化水素酸(0.5ml)を加え、１時間加熱還
流した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、不溶物を濾去した。濾液を３Ｎ塩酸でｐＨ４
に調整後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去することに
より、黒色粉末の表題化合物を８．００mg得た。収率６
６％。 ｍｐ＞３００℃ ＨＲ−ＭＳ：２７７．０６９１（-0.8mmu）
【００５１】（参考例１） ４−クロロ−２−メチル−５−ニトロアセトアニリド ４−クロロ−２−メチルアセトアニリド(1.84g,10.0mmo
l)の酢酸(10ml)溶液に硝酸カリウム(1.21g,12.0mmol)の
硫酸(10ml)溶液を１０分間にわたって加え、室温下１時
間攪拌した。反応液を氷水(100ml)に注ぎ、酢酸エチル
にて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
することにより、淡褐色粉末の表題化合物を１．８６ｇ
得た。収率８２％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．２４（３Ｈ，
ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），
７．３１（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
l)の酢酸(10ml)溶液に硝酸カリウム(1.21g,12.0mmol)の
硫酸(10ml)溶液を１０分間にわたって加え、室温下１時
間攪拌した。反応液を氷水(100ml)に注ぎ、酢酸エチル
にて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
することにより、淡褐色粉末の表題化合物を１．８６ｇ
得た。収率８２％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．２４（３Ｈ，
ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），
７．３１（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【００５２】（参考例２） ４−ブロモ−２−メチル−５−ニトロアセトアニリド ４−ブロモ−２−メチルアセトアニリド(120g,526mmol)
を用い、参考例１と同様の方法により、淡褐色粉末の表
題化合物を１２８ｇ得た。収率８９％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１２（３
Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，
ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），９．５６（１Ｈ，ｓ）．
を用い、参考例１と同様の方法により、淡褐色粉末の表
題化合物を１２８ｇ得た。収率８９％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１２（３
Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，
ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），９．５６（１Ｈ，ｓ）．
【００５３】（参考例３） ４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロアセトアニリド ４−フルオロ−２−メチルアセトアニリド(46.5g,278mm
ol)を用い、参考例１と同様の方法により、無色粉末の
表題化合物を４４．５ｇ得た。収率７５％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１１（３
Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），９．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ol)を用い、参考例１と同様の方法により、無色粉末の
表題化合物を４４．５ｇ得た。収率７５％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１１（３
Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），９．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【００５４】（参考例４） Ｎ−アセチル−５−クロロ−４−ニトロアントラニル酸 参考例１(9.00g,39.4mmol)の水(160ml)懸濁液に過マン
ガン酸カリウム(12.4g,78.7mmol)を加え、８時間加熱還
流した。反応液を熱時、セライトを用いて濾過し、無機
塩を熱湯で洗浄した。冷後水層を合わせ、６Ｎ塩酸でｐ
Ｈ１とし、析出晶を濾取し、風乾することにより、淡褐
色粉末の表題化合物を５．０９ｇ得た。収率５０％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１７（３
Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，
ｓ）．
ガン酸カリウム(12.4g,78.7mmol)を加え、８時間加熱還
流した。反応液を熱時、セライトを用いて濾過し、無機
塩を熱湯で洗浄した。冷後水層を合わせ、６Ｎ塩酸でｐ
Ｈ１とし、析出晶を濾取し、風乾することにより、淡褐
色粉末の表題化合物を５．０９ｇ得た。収率５０％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１７（３
Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），９．００（１Ｈ，
ｓ）．
【００５５】（参考例５） Ｎ−アセチル−５−ブロモ−４−ニトロアントラニル酸 参考例２の化合物(32.0g,117mmol)を用い、参考例４と
同様の方法により、淡黄色粉末の表題化合物を２０．６
ｇ得た。収率５８％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１４（３
Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，
ｓ），１２．６０−１２．８０（１Ｈ，ｂｒ）．
同様の方法により、淡黄色粉末の表題化合物を２０．６
ｇ得た。収率５８％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１４（３
Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，
ｓ），１２．６０−１２．８０（１Ｈ，ｂｒ）．
【００５６】（参考例６） Ｎ−アセチル−５−フルオロ−４−ニトロアントラニル
酸 過マンガン酸カリウム(44.7g,283mmol)および硫酸マグ
ネシウム(17.0g,141mmol)の水(400ml)溶液に参考例３の
化合物(20.0g,94.3mmol)を加え、３０分間加熱還流し
た。更に過マンガン酸カリウム(44.7g,283mmol)および
硫酸マグネシウム(17.0g,141mmol)の水(100ml)溶液を加
え、１時間加熱還流した。熱時セライトを用い不溶物を
濾去し、濾液を室温に冷却した後、１０％塩酸を用いて
ｐＨ４に調整した。氷冷後析出晶を濾取し、水洗後、風
乾することにより、白色粉末の表題化合物を４．０３ｇ
得た。収率１９％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１５（３
Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），
９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１０．９９
（１Ｈ，ｂｒｓ）．
酸 過マンガン酸カリウム(44.7g,283mmol)および硫酸マグ
ネシウム(17.0g,141mmol)の水(400ml)溶液に参考例３の
化合物(20.0g,94.3mmol)を加え、３０分間加熱還流し
た。更に過マンガン酸カリウム(44.7g,283mmol)および
硫酸マグネシウム(17.0g,141mmol)の水(100ml)溶液を加
え、１時間加熱還流した。熱時セライトを用い不溶物を
濾去し、濾液を室温に冷却した後、１０％塩酸を用いて
ｐＨ４に調整した。氷冷後析出晶を濾取し、水洗後、風
乾することにより、白色粉末の表題化合物を４．０３ｇ
得た。収率１９％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：２．１５（３
Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），
９．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１０．９９
（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【００５７】（参考例７） ５−クロロ−４−ニトロアントラニル酸 参考例４の化合物(33.2g,128mmol)および水酸化ナトリ
ウム(15.4g,385mmol)の水(200ml)溶液を４時間加熱還流
した。冷後６Ｎ塩酸でｐＨ４とし、析出晶を濾取し、風
乾することにより、暗褐色粉末の表題化合物を２０．５
ｇ得た。収率７４％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＯＳ−ｄ６，δ）：７．３９（１
Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ）．
ウム(15.4g,385mmol)の水(200ml)溶液を４時間加熱還流
した。冷後６Ｎ塩酸でｐＨ４とし、析出晶を濾取し、風
乾することにより、暗褐色粉末の表題化合物を２０．５
ｇ得た。収率７４％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＯＳ−ｄ６，δ）：７．３９（１
Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ）．
【００５８】（参考例８） ５−ブロモ−４−ニトロアントラニル酸 参考例５の化合物(35.9g,118mmol)に４Ｎ塩酸(600ml)を
加え、３時間加熱還流した。冷後析出晶を濾取し、風乾
することにより、橙色粉末の表題化合物を２７．７ｇ得
た。収率９０％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．３５（１
Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ）．
加え、３時間加熱還流した。冷後析出晶を濾取し、風乾
することにより、橙色粉末の表題化合物を２７．７ｇ得
た。収率９０％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．３５（１
Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｓ）．
【００５９】（参考例９） ５−フルオロ−４−ニトロアントラニル酸 参考例６の化合物(8.00g,33.0mmol)を用い、参考例８と
同様の方法により、褐色粉末の表題化合物を５．４４ｇ
得た。収率８２％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．５０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１２．２Ｈｚ）．
同様の方法により、褐色粉末の表題化合物を５．４４ｇ
得た。収率８２％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．５０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１２．２Ｈｚ）．
【００６０】（参考例１０） 酢酸（２−アミノ−５−メチル−４−ニトロベンジル） 酢酸（２−アセチルアミノ−５−メチルベンジル）(4.2
3g,19.1mmol)の硫酸(40ml)溶液に氷冷下、硝酸カリウム
(3.86g,38.2mmol)の硫酸(10ml)溶液を滴下し、同温にて
３０分間、次いで室温にて１時間攪拌した。反応液を氷
水(300ml)に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチ
ル＝４：１］にて精製することにより、橙色粉末の表題
化合物を５９８mg得た。収率１４％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．１１（３Ｈ，
ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），
７．３２（１Ｈ，ｓ）．
3g,19.1mmol)の硫酸(40ml)溶液に氷冷下、硝酸カリウム
(3.86g,38.2mmol)の硫酸(10ml)溶液を滴下し、同温にて
３０分間、次いで室温にて１時間攪拌した。反応液を氷
水(300ml)に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチ
ル＝４：１］にて精製することにより、橙色粉末の表題
化合物を５９８mg得た。収率１４％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．１１（３Ｈ，
ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｂｒ
ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ），
７．３２（１Ｈ，ｓ）．
【００６１】（参考例１１） ５−クロロ−４−ニトロアントラニルアルデヒド 参考例７(5.30g,24.5mmol)のテトラヒドロフラン(120m
l)溶液にボラン硫化ジメチル錯体(4.65ml,49.0mmol)を
室温下に加え、３時間加熱還流した。冷後水(6ml)次い
で濃塩酸(18ml)を加え、更に３０分間加熱還流した。反
応液を氷水(200ml)に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた
粗生成物をクロロホルム(240ml)に溶解後、二酸化マン
ガン(8.52g,98.0mmol)を加え、室温下２時間攪拌した。
セライトを用いて無機塩を濾去し、溶媒を留去した。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
［ジクロロメタン］にて精製することにより、橙色粉末
の表題化合物を３．００ｇ得た。収率６１％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．３６（１
Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），８．００（１
Ｈ，ｓ），９．９０（１Ｈ，ｓ）．
l)溶液にボラン硫化ジメチル錯体(4.65ml,49.0mmol)を
室温下に加え、３時間加熱還流した。冷後水(6ml)次い
で濃塩酸(18ml)を加え、更に３０分間加熱還流した。反
応液を氷水(200ml)に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた
粗生成物をクロロホルム(240ml)に溶解後、二酸化マン
ガン(8.52g,98.0mmol)を加え、室温下２時間攪拌した。
セライトを用いて無機塩を濾去し、溶媒を留去した。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
［ジクロロメタン］にて精製することにより、橙色粉末
の表題化合物を３．００ｇ得た。収率６１％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．３６（１
Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｂｒｓ），８．００（１
Ｈ，ｓ），９．９０（１Ｈ，ｓ）．
【００６２】（参考例１２） ５−ブロモ−４−ニトロアントラニルアルデヒド 参考例８(5.00g,19.2mmol)のテトラヒドロフラン(100m
l)溶液にボラン硫化ジメチル錯体(3.63ml,38.3mmol)を
室温下に加え、２時間加熱還流した。冷後水(5ml)次い
で濃塩酸(15ml)を加え、更に３０分間加熱還流した。反
応液を氷水(200ml)に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサ
ン−酢酸エチル＝１：１］にて精製することにより、黄
褐色粉末を得た。これをクロロホルム(190ml)に溶解
後、二酸化マンガン(6.68g,76.8mmol)を加え、室温下２
時間攪拌した。セライトを用いて無機塩を濾去し、溶媒
を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝４：１］にて精
製することにより、橙色粉末の表題化合物を２．４６ｇ
得た。収率５２％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：６．２０−６．６０
（２Ｈ，ｂｒ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．１８（１
Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ）．
l)溶液にボラン硫化ジメチル錯体(3.63ml,38.3mmol)を
室温下に加え、２時間加熱還流した。冷後水(5ml)次い
で濃塩酸(15ml)を加え、更に３０分間加熱還流した。反
応液を氷水(200ml)に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘキサ
ン−酢酸エチル＝１：１］にて精製することにより、黄
褐色粉末を得た。これをクロロホルム(190ml)に溶解
後、二酸化マンガン(6.68g,76.8mmol)を加え、室温下２
時間攪拌した。セライトを用いて無機塩を濾去し、溶媒
を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ［ヘキサン−酢酸エチル＝４：１］にて精
製することにより、橙色粉末の表題化合物を２．４６ｇ
得た。収率５２％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：６．２０−６．６０
（２Ｈ，ｂｒ），７．０８（１Ｈ，ｓ），７．１８（１
Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ）．
【００６３】（参考例１３） ５−フルオロ−４−ニトロアントラニルアルデヒド 参考例９(13.2g,66.0mmol)のテトラヒドロフラン(200m
l)溶液にボラン硫化ジメチル錯体(15.7ml,165mmol)を加
え、３時間加熱還流した。氷冷後、水(60ml)を加え発泡
が終了するまで攪拌した。更に濃塩酸(60ml)を加え、３
０分加熱還流した。冷後飽和食塩水を加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルを用いて抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣にクロ
ロホルム(100ml)を加え、二酸化マンガン(23.9g,275mmo
l)を添加し、室温にて２時間攪拌した。反応液をセライ
トおよびシリカゲルを用いて濾過後、溶媒を留去するこ
とにより、橙色粉末の表題化合物を１０．８ｇ得た。収
率８９％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＯＳ−ｄ６，δ）：７．３３（２
Ｈ，ｂｒｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），９．
９１（１Ｈ，ｓ）．
l)溶液にボラン硫化ジメチル錯体(15.7ml,165mmol)を加
え、３時間加熱還流した。氷冷後、水(60ml)を加え発泡
が終了するまで攪拌した。更に濃塩酸(60ml)を加え、３
０分加熱還流した。冷後飽和食塩水を加え、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルを用いて抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣にクロ
ロホルム(100ml)を加え、二酸化マンガン(23.9g,275mmo
l)を添加し、室温にて２時間攪拌した。反応液をセライ
トおよびシリカゲルを用いて濾過後、溶媒を留去するこ
とにより、橙色粉末の表題化合物を１０．８ｇ得た。収
率８９％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＯＳ−ｄ６，δ）：７．３３（２
Ｈ，ｂｒｓ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），９．
９１（１Ｈ，ｓ）．
【００６４】（参考例１４） ５−メチル−４−ニトロアントラニルアルデヒド 参考例１０(598mg,2.67mmol)のエタノール(20ml)溶液に
１Ｎ水酸化カリウム水溶液(5.33ml,5.33mmol)を加え、
室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホ
ルム(20ml)を用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、無機塩を濾去した。これに二酸化マンガ
ン(930mg,10.7mmol)を添加し、室温にて３時間攪拌し
た。反応液をセライトを用いて濾過後、溶媒を留去して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘ
キサン−酢酸エチル＝４：１］にて精製することによ
り、橙色粉末の表題化合物を４０７mg得た。収率８５
％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．４６（３Ｈ，
ｓ），６．１７（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，
ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），９．９４（１Ｈ，ｓ）．
１Ｎ水酸化カリウム水溶液(5.33ml,5.33mmol)を加え、
室温にて１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホ
ルム(20ml)を用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、無機塩を濾去した。これに二酸化マンガ
ン(930mg,10.7mmol)を添加し、室温にて３時間攪拌し
た。反応液をセライトを用いて濾過後、溶媒を留去して
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［ヘ
キサン−酢酸エチル＝４：１］にて精製することによ
り、橙色粉末の表題化合物を４０７mg得た。収率８５
％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ）：２．４６（３Ｈ，
ｓ），６．１７（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（１Ｈ，
ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），９．９４（１Ｈ，ｓ）．
【００６５】（参考例１５） ４−ジクロロメチル−２−フルオロ−５−ニトロベンゾ
トリフルオリド カリウムｔｅｒ−ブトキシド（１．２５ｇ、１１．１ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に、撹
拌下、−７８℃にて、２−フルオロ−５−ニトロベンゾ
トリフルオリド（１．００ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）とク
ロロホルム（５９９ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン（２．５ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。
滴下終了後、同温にて１５分間撹拌した。反応液に酢酸
（２．５ｍｌ）とメタノール（２．５ｍｌ）の混合液を
加え、室温まで昇温させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜３００：１）
に付し、淡黄色粉末の表題化合物、７１４ｍｇを得た。
収率５１％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，d）：７．７３（１
Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），
８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
トリフルオリド カリウムｔｅｒ−ブトキシド（１．２５ｇ、１１．１ｍ
ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に、撹
拌下、−７８℃にて、２−フルオロ−５−ニトロベンゾ
トリフルオリド（１．００ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）とク
ロロホルム（５９９ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン（２．５ｍｌ）溶液をゆっくり滴下した。
滴下終了後、同温にて１５分間撹拌した。反応液に酢酸
（２．５ｍｌ）とメタノール（２．５ｍｌ）の混合液を
加え、室温まで昇温させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で中和し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜３００：１）
に付し、淡黄色粉末の表題化合物、７１４ｍｇを得た。
収率５１％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，d）：７．７３（１
Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），
８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
【００６６】（参考例１６） ４−ジクロロメチル−２−（イミダゾール−１−イル）
−５−ニトロベンゾトリフルオリド 参考例１５の化合物（２．００ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液にイミダゾール
（９３３ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン（１．３９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、２時間
加熱還流した。冷後、反応液に酢酸エチルを加え、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）に付し、淡
黄色粉末の表題化合物、１．８９ｇを得た。収率８１
％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，d）：７．１７（１
Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，
ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），
８．６０（１Ｈ，ｓ）．
−５−ニトロベンゾトリフルオリド 参考例１５の化合物（２．００ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）
のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液にイミダゾール
（９３３ｍｇ、１３．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルア
ミン（１．３９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を加え、２時間
加熱還流した。冷後、反応液に酢酸エチルを加え、飽和
食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜２：１）に付し、淡
黄色粉末の表題化合物、１．８９ｇを得た。収率８１
％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，d）：７．１７（１
Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，
ｓ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），
８．６０（１Ｈ，ｓ）．
【００６７】（参考例１７） ４−ジクロロメチル−５−ニトロ−２−（４−ピリドン
−１−イル）ベンゾトリフルオリド 参考例１５の化合物（２．００ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）
および４−ヒドロキシピリジン（１．３０ｇ、１３．７
ｍｍｏｌ）を用い、参考例１６と同様の方法により、淡
黄色粉末の表題化合物１．９７ｇを得た。収率７８％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，d）：６．２４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），
７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．５２（１
Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．
−１−イル）ベンゾトリフルオリド 参考例１５の化合物（２．００ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）
および４−ヒドロキシピリジン（１．３０ｇ、１３．７
ｍｍｏｌ）を用い、参考例１６と同様の方法により、淡
黄色粉末の表題化合物１．９７ｇを得た。収率７８％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，d）：６．２４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），
７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．５２（１
Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．
【００６８】（参考例１８） ５−（イミダゾール−１−イル）−４−トリフルロメチ
ルアントラニルアルデヒド 参考例１６の化合物（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）
の酢酸（１５ｍｌ）溶液に水（０．５ｍｌ）を加え、撹
拌下、室温にて、２０％三塩化チタン水溶液（５．６７
ｍｌ）をゆっくり加えた。滴下終了後、同温にて５分間
撹拌した。反応液を氷冷し、２０％水酸化ナトリウム水
溶液を加え、ｐＨ１２〜１４とした後、酢酸エチルを加
えセライト濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：
３）に付し、黄色粉末の表題化合物、１８０ｍｇを得
た。収率４８％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，d）：７．０４（１
Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，
ｓ），７．６８（２Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），
７．８３（１Ｈ，ｓ），９．９２（１Ｈ，ｓ）．
ルアントラニルアルデヒド 参考例１６の化合物（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）
の酢酸（１５ｍｌ）溶液に水（０．５ｍｌ）を加え、撹
拌下、室温にて、２０％三塩化チタン水溶液（５．６７
ｍｌ）をゆっくり加えた。滴下終了後、同温にて５分間
撹拌した。反応液を氷冷し、２０％水酸化ナトリウム水
溶液を加え、ｐＨ１２〜１４とした後、酢酸エチルを加
えセライト濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：
３）に付し、黄色粉末の表題化合物、１８０ｍｇを得
た。収率４８％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，d）：７．０４（１
Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，
ｓ），７．６８（２Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｓ），
７．８３（１Ｈ，ｓ），９．９２（１Ｈ，ｓ）．
【００６９】（参考例１９） ５−（４−ピリドン−１−イル）−４−トリフルロメチ
ルアントラニルアルデヒド 参考例１７の化合物（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）
を用い、参考例１８と同様の方法により、淡黄色アモル
ファスの表題化合物、１６７ｍｇを得た。収率４８％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，d）：６．１４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），
７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７４（２
Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），９．９２（１Ｈ，
ｓ）．
ルアントラニルアルデヒド 参考例１７の化合物（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）
を用い、参考例１８と同様の方法により、淡黄色アモル
ファスの表題化合物、１６７ｍｇを得た。収率４８％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，d）：６．１４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），
７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７４（２
Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），９．９２（１Ｈ，
ｓ）．
【００７０】（実施例２１） １，２−ジヒドロ−６−（イミダゾール−１−イル）−
２−オキソ−７−トリフルオロメチルキノリン−３−カ
ルボン酸エチル １Ｍナトリウムエトキシドエタノール溶液（１．４１ｍ
ｌ、１．４１ｍｍｏｌ）にマロン酸エチル（２２６ｍ
ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌
した。この溶液を５−（イミダゾ−１−イル）−４−ト
リフルオロメチルアントラニルアルデヒド（１８０ｍ
ｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液
に加え、室温にて４時間撹拌した。反応液に３Ｎ塩酸を
加え中和した。析出晶を濾取し、エタノール洗浄後、減
圧乾燥することにより、淡黄色粉末の表題化合物、２１
９ｍｇを得た。収率８８％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，d）：１．２６（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．３１（１
Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，
ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ）．
２−オキソ−７−トリフルオロメチルキノリン−３−カ
ルボン酸エチル １Ｍナトリウムエトキシドエタノール溶液（１．４１ｍ
ｌ、１．４１ｍｍｏｌ）にマロン酸エチル（２２６ｍ
ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌
した。この溶液を５−（イミダゾ−１−イル）−４−ト
リフルオロメチルアントラニルアルデヒド（１８０ｍ
ｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）溶液
に加え、室温にて４時間撹拌した。反応液に３Ｎ塩酸を
加え中和した。析出晶を濾取し、エタノール洗浄後、減
圧乾燥することにより、淡黄色粉末の表題化合物、２１
９ｍｇを得た。収率８８％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，d）：１．２６（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．３１（１
Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，
ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ）．
【００７１】（実施例２２） １，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−（４−ピリドン−
１−イル）−７−トリフルオロメチルキノリン−３−カ
ルボン酸エチル ５−（４−ピリドン−１−イル）−４−トリフルオロメ
チルアントラニルアルデヒド（１６７ｍｇ、０．５９２
ｍｍｏｌ）を用い、実施例２１と同様の方法により淡黄
色粉末の表題化合物、１５８ｍｇを得た。収率７１％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，d）：１．２６（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），６．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．８９（１
Ｈ，ｓ）．
１−イル）−７−トリフルオロメチルキノリン−３−カ
ルボン酸エチル ５−（４−ピリドン−１−イル）−４−トリフルオロメ
チルアントラニルアルデヒド（１６７ｍｇ、０．５９２
ｍｍｏｌ）を用い、実施例２１と同様の方法により淡黄
色粉末の表題化合物、１５８ｍｇを得た。収率７１％。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，d）：１．２６（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），６．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．８９（１
Ｈ，ｓ）．
【００７２】（実施例２３） １，２−ジヒドロ−６−（イミダゾール−１−イル）−
２−オキソ−７−トリフルオロメチルキノリン−３−カ
ルボン酸 実施例２１の化合物（２００ｍｇ、０．５６９ｍｍｏ
ｌ）のエタノール（４ｍｌ）溶液に、１Ｍ水酸化カリウ
ム水溶液（１．７１ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌ）を加え、
５０℃にて１．５時間撹拌した。反応液を氷冷し、３Ｎ
塩酸でｐＨ４とした。析出晶を濾取し、水洗後、減圧乾
燥することにより白色粉末の表題化合物の塩酸塩（１．
５水和物）、７９．０ｍｇを得た。収率３６％。 Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ３・ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏ：Ｃ
４３．４８，Ｈ ３．１３，Ｎ １０．８７． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ ４３．１９，Ｈ ２．９４，Ｎ １
０．７７． ＨＲ−ＭＳ：３２３．０５１４（−０．４ｍｍｕ）． ｍｐ：＞３００℃．
２−オキソ−７−トリフルオロメチルキノリン−３−カ
ルボン酸 実施例２１の化合物（２００ｍｇ、０．５６９ｍｍｏ
ｌ）のエタノール（４ｍｌ）溶液に、１Ｍ水酸化カリウ
ム水溶液（１．７１ｍｌ、１．７１ｍｍｏｌ）を加え、
５０℃にて１．５時間撹拌した。反応液を氷冷し、３Ｎ
塩酸でｐＨ４とした。析出晶を濾取し、水洗後、減圧乾
燥することにより白色粉末の表題化合物の塩酸塩（１．
５水和物）、７９．０ｍｇを得た。収率３６％。 Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ３・ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏ：Ｃ
４３．４８，Ｈ ３．１３，Ｎ １０．８７． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ ４３．１９，Ｈ ２．９４，Ｎ １
０．７７． ＨＲ−ＭＳ：３２３．０５１４（−０．４ｍｍｕ）． ｍｐ：＞３００℃．
【００７３】（実施例２４） １，２−ジヒドロ−２−オキソ−６−（４−ピリドン−
１−イル）−７−トリフルオロメチルキノリン−３−カ
ルボン酸 実施例２２の化合物（１５０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例２３と同様の方法により、白色粉末
の表題化合物（０．５水和物）、９５．０ｍｇを得た。
収率６８％。 Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ９Ｆ３Ｎ２
Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ；Ｃ ５３．４９， Ｈ ２．８
１， Ｎ ７．８０． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ ５３．３８， Ｈ ２．７７， Ｎ
７．７３． ＨＲ−ＦＡＢ-：３４９．０４３２（−０．４ｍｍ
ｕ）． ｍｐ：＞３００℃．
１−イル）−７−トリフルオロメチルキノリン−３−カ
ルボン酸 実施例２２の化合物（１５０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏ
ｌ）を用い、実施例２３と同様の方法により、白色粉末
の表題化合物（０．５水和物）、９５．０ｍｇを得た。
収率６８％。 Ａｎａｌ． Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ９Ｆ３Ｎ２
Ｏ４・０．５Ｈ２Ｏ；Ｃ ５３．４９， Ｈ ２．８
１， Ｎ ７．８０． Ｆｏｕｎｄ：Ｃ ５３．３８， Ｈ ２．７７， Ｎ
７．７３． ＨＲ−ＦＡＢ-：３４９．０４３２（−０．４ｍｍ
ｕ）． ｍｐ：＞３００℃．
【００７４】［生物活性］ ＡＭＰＡ受容体に対する結合実験 ラット大脳皮質から調製した粗シナプトソーム膜標品に
ＡＭＰＡ受容体に選択的に結合する［３Ｈ］−ＡＭＰＡ
（最終濃度：5nM）、チオシアン酸カリウム（最終濃
度：100mM）及び被験化合物を加え、０℃で３０分間イ
ンキュベートした。吸引濾過により反応停止後、フィル
ター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで
測定した。［３Ｈ］−ＡＭＰＡの特異的結合量はグルタ
ミン酸（1mM）存在下での非特異的結合量を総結合量か
ら差し引くことにより求めた。被験化合物非存在下にお
ける［３Ｈ］−ＡＭＰＡ結合を１００とし、５０％低下
させる化合物の濃度（IC５０値）を求め、これをＫｉ値
に変換して各化合物のＡＭＰＡ受容体への結合能を算出
した。(Eur.J.Pharmacol.,1993,246,195-204)
ＡＭＰＡ受容体に選択的に結合する［３Ｈ］−ＡＭＰＡ
（最終濃度：5nM）、チオシアン酸カリウム（最終濃
度：100mM）及び被験化合物を加え、０℃で３０分間イ
ンキュベートした。吸引濾過により反応停止後、フィル
ター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで
測定した。［３Ｈ］−ＡＭＰＡの特異的結合量はグルタ
ミン酸（1mM）存在下での非特異的結合量を総結合量か
ら差し引くことにより求めた。被験化合物非存在下にお
ける［３Ｈ］−ＡＭＰＡ結合を１００とし、５０％低下
させる化合物の濃度（IC５０値）を求め、これをＫｉ値
に変換して各化合物のＡＭＰＡ受容体への結合能を算出
した。(Eur.J.Pharmacol.,1993,246,195-204)
【００７５】［結果］上記結果から、本発明６，７−非
対称ジ置換キノリンカルボン酸誘導体は興奮性アミノ酸
受容体、特に、ｎｏｎ−ＮＭＤＡ受容体のＡＭＰＡ受容
体に対する優れた拮抗作用を有する新規化合物である。
これら本発明化合物では、神経細胞死を引き起こす興奮
性アミノ酸のＡＭＰＡ受容体への結合を阻害することか
ら前記した興奮性アミノ酸による脳神経細胞障害等の治
療に有効であり、また、ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有す
る薬物が有する副作用を発現しない有用な化合物といえ
る。
対称ジ置換キノリンカルボン酸誘導体は興奮性アミノ酸
受容体、特に、ｎｏｎ−ＮＭＤＡ受容体のＡＭＰＡ受容
体に対する優れた拮抗作用を有する新規化合物である。
これら本発明化合物では、神経細胞死を引き起こす興奮
性アミノ酸のＡＭＰＡ受容体への結合を阻害することか
ら前記した興奮性アミノ酸による脳神経細胞障害等の治
療に有効であり、また、ＮＭＤＡ受容体拮抗作用を有す
る薬物が有する副作用を発現しない有用な化合物といえ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 43/00 43/00 １１１ １１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04
Claims (12)
- 【請求項1】一般式（１） （式中Ｑはハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されても
よい低級アルキル基、又は一般式（２） （式中Ａｒは置換基を１個以上有してもよいフェニル
基、置換基を１個以上有してもよいナフチル基、又は置
換基を１個以上有してもよい５員若しくは６員の複素環
及びその縮合環を表し、Ｐは酸素原子、硫黄原子、低級
アルキレニルオキシ基、低級アルキレニルチオ基を表
す）、又は一般式（３ａ） （式中Ｒ３及びＲ４はいずれか一方が水素原子を表し、
もう一方が置換基を１個以上有してもよいフェニル基、
置換基を１個以上有してもよいアラルキル基、ハロゲン
原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル
基を表すか、Ｒ３及びＲ４は同一又は相異なって置換基
を１個以上有してもよいフェニル基、置換基を１個以上
有してもよいアラルキル基、ハロゲン原子で置換されて
もよい低級アルキル基、環状アルキル基を表し、Ｐ１は
単結合、低級アルキレンを表す）、又は一般式（３ｂ） （式中環Ｂは酸素、窒素、硫黄原子をさらに1又は２個
含有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環を表し、Ｐ１は単結合、低級アルキレンを表し、Ｔは
フェニル基、ナフチル基、アラルキル基、５員若しくは
６員の複素環及びその縮合環（これらは芳香環、複素環
上に置換基を１個以上有してもよい）、水素原子、ハロ
ゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキ
ル基、環状アルキル基、シアノ基を表し、ｍは０〜１を
表す）を表し、Ｒはニトロ基、トリフルオロメチル基、
置換されてもよいアミノ基、又は一般式（４） （式中Ｒ５及びＲ６は同一又は相異なってフェニル基、
アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
てもよい）、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ５及び
Ｒ６とで窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１
又は２個含んでよい）してもよいを表し、ｎは１〜２を
表す）を表し、Ｒ１はフェニル基、アラルキル基、５員
若しくは６員の複素環及びその縮合環（これらは芳香
環、複素環上に置換基を１個以上有してもよい）、水素
原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル
基、環状アルキル基を表し、Ｒ２は水酸基、低級アルコ
キシ基、又は一般式（５） （式中Ｒ７及びＲ８は同一又は相異なってフェニル基、
アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
てもよい）、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ７及び
Ｒ８とで窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１
又は２個含んでよい）してもよいを表すか、Ｒ７及びＲ
８のいずれか一方が水素原子を表し、もう一方が水酸
基、低級アルコキシ基、置換基を１個以上有してもよい
フェニルオキシ基、置換基を１個以上有してもよいアラ
ルキルオキシ基を表す）で表される６，７−ジ置換キノ
リンカルボン酸誘導体とその付加塩。 - 【請求項２】一般式（６） （式中Ｒはニトロ基、トリフルオロメチル基、置換され
てもよいアミノ基、又は一般式（４） （式中Ｒ５及びＲ６は同一又は相異なってフェニル基、
アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
てもよい）、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ５及び
Ｒ６とで窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１
又は２個含んでよい）してもよいを表し、ｎは１〜２を
表す）を表し、Ｒ１はフェニル基、アラルキル基、５員
若しくは６員の複素環及びその縮合環（これらは芳香
環、複素環上に置換基を１個以上有してもよい）、水素
原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル
基、環状アルキル基を表し、Ｒ２は水酸基、低級アルコ
キシ基、又は一般式（５） （式中Ｒ７及びＲ８は同一又は相異なってフェニル基、
アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
てもよい）、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ７及び
Ｒ８とで窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１
又は２個含んでよい）してもよいを表すか、Ｒ７及びＲ
８のいずれか一方が水素原子を表し、もう一方が水酸
基、低級アルコキシ基、置換基を１個以上有してもよい
フェニルオキシ基、置換基を１個以上有してもよいアラ
ルキルオキシ基を表し、Ｒ９はフェニル基、ナフチル
基、アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその
縮合環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上
有してもよい）、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原
子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル
基、シアノ基を表す）で表される請求項１記載の６，７
−ジ置換キノリンカルボン酸誘導体とその付加塩。 - 【請求項３】一般式（７） （式中Ｒはニトロ基、トリフルオロメチル基、置換され
てもよいアミノ基、又は一般式（４） （式中Ｒ５及びＲ６は同一又は相異なってフェニル基、
アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
てもよい）、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ５及び
Ｒ６とで窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１
又は２個含んでよい）してもよいを表し、ｎは１〜２を
表す）を表し、Ｒ１はフェニル基、アラルキル基、５員
若しくは６員の複素環及びその縮合環（これらは芳香
環、複素環上に置換基を１個以上有してもよい）、水素
原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル
基、環状アルキル基を表し、Ｒ２は水酸基、低級アルコ
キシ基、又は一般式（５） （式中Ｒ７及びＲ８は同一又は相異なってフェニル基、
アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
てもよい）、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ７及び
Ｒ８とで窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１
又は２個含んでよい）してもよいを表すか、Ｒ７及びＲ
８のいずれか一方が水素原子を表し、もう一方が水酸
基、低級アルコキシ基、置換基を１個以上有してもよい
フェニルオキシ基、置換基を１個以上有してもよいアラ
ルキルオキシ基を表し、Ｒ１０はフェニル基、ナフチル
基、アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその
縮合環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上
有してもよい）、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原
子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル
基、シアノ基を表す）で表される請求項１記載の６，７
−ジ置換キノリンカルボン酸誘導体とその付加塩。 - 【請求項４】一般式（８） （式中Ｑはハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されても
よい低級アルキル基、又は一般式（２） （式中Ａｒは置換基を１個以上有してもよいフェニル
基、置換基を１個以上有してもよいナフチル基、又は置
換基を１個以上有してもよい５員若しくは６員の複素環
及びその縮合環を表し、Ｐは酸素原子、硫黄原子、低級
アルキレニルオキシ基、低級アルキレニルチオ基を表
す）、又は一般式（３ａ） （式中Ｒ３及びＲ４はいずれか一方が水素原子を表し、
もう一方が置換基を１個以上有してもよいフェニル基、
置換基を１個以上有してもよいアラルキル基、ハロゲン
原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル
基を表すか、Ｒ３及びＲ４は同一又は相異なって置換基
を１個以上有してもよいフェニル基、置換基を１個以上
有してもよいアラルキル基、ハロゲン原子で置換されて
もよい低級アルキル基、環状アルキル基を表し、Ｐ１は
単結合、低級アルキレンを表す）、又は一般式（３ｂ） （式中環Ｂは酸素、窒素、硫黄原子を更に1又は２個含
有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環
を表し、Ｐ１は単結合、低級アルキレンを表し、Ｔはフ
ェニル基、ナフチル基、アラルキル基、５員若しくは６
員の複素環及びその縮合環（これらは芳香環、複素環上
に置換基を１個以上有してもよい）、水素原子、ハロゲ
ン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル
基、環状アルキル基、シアノ基を表し、ｍは０〜１を表
す）を表し、Ｒはニトロ基、トリフルオロメチル基、置
換されてもよいアミノ基、又は一般式（４） （式中Ｒ５及びＲ６は同一又は相異なってフェニル基、
アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
てもよい）、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ５及び
Ｒ６とで窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１
又は２個含んでよい）してもよいを表し、ｎは１〜２を
表す）を表し、Ｒ２は水酸基、低級アルコキシ基、又は
一般式（５） （式中Ｒ７及びＲ８は同一又は相異なってフェニル基、
アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
てもよい）、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ７及び
Ｒ８とで窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１
又は２個含んでよい）してもよいを表すか、Ｒ７及びＲ
８のいずれか一方が水素原子を表し、もう一方が水酸
基、低級アルコキシ基、置換基を１個以上有してもよい
フェニルオキシ基、置換基を１個以上有してもよいアラ
ルキルオキシ基を表す）を表し、Ｒ１１は低級アルキル
基、置換基を１個以上有してもよいアラルキル基を表
す）で表される化合物を加水分解することを特徴とする
請求項１記載のＲ１が水素原子である６，７−ジ置換キ
ノリンカルボン酸誘導体を製造する方法。 - 【請求項５】一般式（８） （式中Ｑはハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されても
よい低級アルキル基、又は一般式（２） （式中Ａｒは置換基を１個以上有してもよいフェニル
基、置換基を１個以上有してもよいナフチル基、又は置
換基を１個以上有してもよい５員若しくは６員の複素環
及びその縮合環を表し、Ｐは酸素原子、硫黄原子、低級
アルキレニルオキシ基、低級アルキレニルチオ基を表
す）、又は一般式（３ａ） （式中Ｒ３及びＲ４はいずれか一方が水素原子を表し、
もう一方が置換基を１個以上有してもよいフェニル基、
置換基を１個以上有してもよいアラルキル基、ハロゲン
原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル
基を表すか、Ｒ３及びＲ４は同一又は相異なって置換基
を１個以上有してもよいフェニル基、置換基を１個以上
有してもよいアラルキル基、ハロゲン原子で置換されて
もよい低級アルキル基、環状アルキル基を表し、Ｐ１は
単結合、低級アルキレンを表す）、又は一般式（３ｂ） （式中環Ｂは酸素、窒素、硫黄原子を更に１又は２個含
有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環
を表し、Ｐ１は単結合、低級アルキレンを表し、Ｔはフ
ェニル基、ナフチル基、アラルキル基、５員若しくは６
員の複素環及びその縮合環（これらは芳香環、複素環上
に置換基を１個以上有してもよい）、水素原子、ハロゲ
ン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル
基、環状アルキル基、シアノ基を表し、ｍは０〜１を表
す）を表し、Ｒはニトロ基、トリフルオロメチル基、置
換されてもよいアミノ基、又は一般式（４） （式中Ｒ５及びＲ６は同一又は相異なってフェニル基、
アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
てもよい）、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ５及び
Ｒ６とで窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１
又は２個含んでよい）してもよいを表し、ｎは１〜２を
表す）を表し、Ｒ２は水酸基、低級アルコキシ基、又は
一般式（５） （式中Ｒ７及びＲ８は同一又は相異なってフェニル基、
アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
てもよい）、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ７及び
Ｒ８とで窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１
又は２個含んでよい）してもよいを表すか、Ｒ７及びＲ
８のいずれか一方が水素原子を表し、もう一方が水酸
基、低級アルコキシ基、置換基を１個以上有してもよい
フェニルオキシ基、置換基を１個以上有してもよいアラ
ルキルオキシ基を表す）を表し、Ｒ１１は低級アルキル
基、置換基を１個以上有してもよいアラルキル基を表
す）で表される請求項１記載の６，７−ジ置換キノリン
カルボン酸誘導体を製造するための合成中間体。 - 【請求項６】一般式（９） （式中Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒはニトロ基、トリフ
ルオロメチル基、置換されてもよいアミノ基、又は一般
式（４） （式中Ｒ５及びＲ６は同一又は相異なってフェニル基、
アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
てもよい）、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ５及び
Ｒ６とで窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１
又は２個含んでよい）してもよいを表し、ｎは１〜２を
表す）を表し、Ｒ２は水酸基、低級アルコキシ基、又は
一般式（５） （式中Ｒ７及びＲ８は同一又は相異なってフェニル基、
アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
てもよい）、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ７及び
Ｒ８とで窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１
又は２個含んでよい）してもよいを表すか、Ｒ７及びＲ
８のいずれか一方が水素原子を形成を表し、もう一方が
水酸基、低級アルコキシ基、置換基を１個以上有しても
よいフェニルオキシ基、置換基を１個以上有してもよい
アラルキルオキシ基を表す）を表し、Ｒ１１は低級アル
キル基、又は置換基を１個以上有してもよいアラルキル
基を表す）で表される化合物に、一般式（１０） （式中Ａｒは置換基を１個以上有してもよいフェニル
基、置換基を１個以上有してもよいナフチル基、又は置
換基を１個以上有してもよい５員若しくは６員の複素環
及びその縮合環を表し、Ｐは酸素原子、硫黄原子、低級
アルキレニルオキシ基、低級アルキレニルチオ基を表
す）で表される化合物、又は一般式（１１ａ） （式中Ｒ３及びＲ４はいずれか一方が水素原子を表し、
もう一方が置換基を１個以上有してもよいフェニル基、
置換基を１個以上有してもよいアラルキル基、ハロゲン
原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル
基を表すか、Ｒ３及びＲ４は同一又は相異なって置換基
を１個以上有してもよいフェニル基、置換基を１個以上
有してもよいアラルキル基、ハロゲン原子で置換されて
もよい低級アルキル基、環状アルキル基を表す）、又は
一般式（１１ｂ） （式中環Ｂは酸素、窒素、硫黄原子を更に1又は２個含
有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環
を表し、Ｔはフェニル基、ナフチル基、アラルキル基、
５員若しくは６員の複素環及びその縮合環（これらは芳
香環、複素環上に置換基を１個以上有してもよい）、水
素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、環状アルキル基、シアノ基を表し、
ｍは０〜１を表す）で表される化合物を反応させること
を特徴とする請求項５記載の化合物を製造する方法。 - 【請求項７】一般式（１２） （式中Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒはニトロ基、トリフ
ルオロメチル基、置換されてもよいアミノ基、又は一般
式（４） （式中Ｒ５及びＲ６は同一又は相異なってフェニル基、
アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
てもよい）、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ５及び
Ｒ６とで窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１
又は２個含んでよい）してもよいを表し、ｎは１〜２を
表す）を表し、Ｒ２は水酸基、低級アルコキシ基、又は
一般式（５） （式中Ｒ７及びＲ８は同一又は相異なってフェニル基、
アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
てもよい）、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ７及び
Ｒ８とで窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１
又は２個含んでよい）してもよいを表すか、Ｒ７及びＲ
８のいずれか一方が水素原子を形成を表し、もう一方が
水酸基、低級アルコキシ基、置換基を１個以上有しても
よいフェニルオキシ基、置換基を１個以上有してもよい
アラルキルオキシ基を表す）を表し、Ｒ１１は低級アル
キル基、又は置換基を１個以上有してもよいアラルキル
基を表す）で表される化合物に、一般式（１０） （式中Ａｒは置換基を１個以上有してもよいフェニル
基、置換基を１個以上有してもよいナフチル基、又は置
換基を１個以上有してもよい５員若しくは６員の複素環
及びその縮合環を表し、Ｐは酸素原子、硫黄原子、低級
アルキレニルオキシ基、低級アルキレニルチオ基を表
す）で表される化合物、又は一般式（１１ａ） （式中Ｒ３及びＲ４はいずれか一方が水素原子を表し、
もう一方が置換基を１個以上有してもよいフェニル基、
置換基を１個以上有してもよいアラルキル基、ハロゲン
原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル
基を表すか、Ｒ ３及びＲ４は同一又は相異なって置換基
を１個以上有してもよいフェニル基、置換基を１個以上
有してもよいアラルキル基、ハロゲン原子で置換されて
もよい低級アルキル基、環状アルキル基を表す）、又は
一般式（１１ｂ） （式中環Ｂは酸素、窒素、硫黄原子を更に1又は２個含
有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環
を表し、Ｔはフェニル基、ナフチル基、アラルキル基、
５員若しくは６員の複素環及びその縮合環（これらは芳
香環、複素環上に置換基を１個以上有してもよい）、水
素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、環状アルキル基、シアノ基を表し、
ｍは０〜１を表す）で表される化合物を反応させること
を特徴とする請求項５記載の化合物を製造する方法。 - 【請求項８】一般式（１） （式中Ｑはハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されても
よい低級アルキル基、又は一般式（２） （式中Ａｒは置換基を１個以上有してもよいフェニル
基、置換基を１個以上有してもよいナフチル基、又は置
換基を１個以上有してもよい５員若しくは６員の複素環
及びその縮合環を表し、Ｐは酸素原子、硫黄原子、低級
アルキレニルオキシ基、低級アルキレニルチオ基を表
す）、又は一般式（３ａ） （式中Ｒ３及びＲ４はいずれか一方が水素原子を表し、
もう一方が置換基を１個以上有してもよいフェニル基、
置換基を１個以上有してもよいアラルキル基、ハロゲン
原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル
基を表すか、Ｒ３及びＲ４は同一又は相異なって置換基
を１個以上有してもよいフェニル基、置換基を１個以上
有してもよいアラルキル基、ハロゲン原子で置換されて
もよい低級アルキル基、環状アルキル基を表し、Ｐ１は
単結合、低級アルキレンを表す）、又は一般式（３ｂ） （式中環Ｂは酸素、窒素、硫黄原子を更に1又は２個含
有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環
を表し、Ｐ１は単結合、低級アルキレンを表し、Ｔはフ
ェニル基、ナフチル基、アラルキル基、５員若しくは６
員の複素環及びその縮合環（これらは芳香環、複素環上
に置換基を１個以上有してもよい）、水素原子、ハロゲ
ン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル
基、環状アルキル基、シアノ基を表し、ｍは０〜１を表
す）を表し、Ｒはニトロ基、トリフルオロメチル基、置
換されてもよいアミノ基、又は一般式（４） （式中Ｒ５及びＲ６は同一又は相異なってフェニル基、
アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
てもよい）、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ５及び
Ｒ６とで窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１
又は２個含んでよい）してもよいを表し、ｎは１〜２を
表す）を表し、Ｒ１はフェニル基、アラルキル基、５員
若しくは６員の複素環及びその縮合環（これらは芳香
環、複素環上に置換基を１個以上有してもよい）、水素
原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル
基、環状アルキル基を表し、Ｒ２は水酸基、低級アルコ
キシ基、又は一般式（５） （式中Ｒ７及びＲ８は同一又は相異なってフェニル基、
アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
てもよい）、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ７及び
Ｒ８とで窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１
又は２個以上含んでよい）してもよいを表すか、Ｒ７及
びＲ８のいずれか一方が水素原子を形成を表し、もう一
方が水酸基、低級アルコキシ基、置換基を１個以上有し
てもよいフェニルオキシ基、置換基を１個以上有しても
よいアラルキルオキシ基を表す）で表される６，７−ジ
置換キノリンカルボン酸誘導体とその付加塩の一種以上
を有効成分として含有することを特徴とするＡＭＰＡ受
容体拮抗作用を有する興奮性アミノ酸受容体拮抗薬。 - 【請求項９】一般式（６） （式中Ｒはニトロ基、トリフルオロメチル基、置換され
てもよいアミノ基、又は一般式（４） （式中Ｒ５及びＲ６は同一又は相異なってフェニル基、
アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
てもよい）、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ５及び
Ｒ６とで窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１
又は2個含んでよい）してもよいを表し、ｎは１〜２を
表す）を表し、Ｒ１はフェニル基、アラルキル基、５員
若しくは６員の複素環及びその縮合環（これらは芳香
環、複素環上に置換基を１個以上有してもよい）、水素
原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル
基、環状アルキル基を表し、Ｒ２は水酸基、低級アルコ
キシ基、又は一般式（５） （式中Ｒ７及びＲ８は同一又は相異なってフェニル基、
アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
てもよい）、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ７及び
Ｒ８とで窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１
又は２個含んでよい）してもよいを表すか、Ｒ７及びＲ
８のいずれか一方が水素原子を表し、もう一方が水酸
基、低級アルコキシ基、置換基を１個以上有してもよい
フェニルオキシ基、置換基を１個以上有してもよいアラ
ルキルオキシ基を表し、Ｒ９はフェニル基、ナフチル
基、アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその
縮合環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上
有してもよい）、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原
子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル
基、シアノ基を表す）で表される６，７−ジ置換キノリ
ンカルボン酸誘導体とその付加塩の一種以上を有効成分
として含有することを特徴とするＡＭＰＡ受容体拮抗作
用を有する興奮性アミノ酸受容体拮抗薬。 - 【請求項１０】一般式（６） （式中Ｒはニトロ基、トリフルオロメチル基を表し、Ｒ
１は水素原子を表し、Ｒ２は水酸基、低級アルコキシ基
で表される請求項９記載の６，７−ジ置換キノリンカル
ボン酸誘導体とその付加塩の一種以上を有効成分として
含有することを特徴とするＡＭＰＡ受容体拮抗作用を有
する興奮性アミノ酸受容体拮抗薬。 - 【請求項１１】一般式（７） （式中Ｒはニトロ基、トリフルオロメチル基、置換され
てもよいアミノ基、又は一般式（４） （式中Ｒ５及びＲ６は同一又は相異なってフェニル基、
アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
てもよい）、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ５及び
Ｒ６とで窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１
又は２個含んでよい）してもよいを表し、ｎは１〜２を
表す）を表し、Ｒ１はフェニル基、アラルキル基、５員
若しくは６員の複素環及びその縮合環（これらは芳香
環、複素環上に置換基を１個以上有してもよい）、水素
原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル
基、環状アルキル基を表し、Ｒ２は水酸基、低級アルコ
キシ基、又は一般式（５） （式中Ｒ７及びＲ８は同一又は相異なってフェニル基、
アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその縮合
環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上有し
てもよい）、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよ
い低級アルキル基、環状アルキル基を表すか、Ｒ７及び
Ｒ８とで窒素原子と共に環を形成（更にヘテロ原子を１
又は２個含んでよい）してもよいを表すか、Ｒ７及びＲ
８のいずれか一方が水素原子を表し、もう一方が水酸
基、低級アルコキシ基、置換基を１個以上有してもよい
フェニルオキシ基、置換基を１個以上有してもよいアラ
ルキルオキシ基を表し、Ｒ１０はフェニル基、ナフチル
基、アラルキル基、５員若しくは６員の複素環及びその
縮合環（これらは芳香環、複素環上に置換基を１個以上
有してもよい）、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原
子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル
基、シアノ基を表す）で表される６，７−ジ置換キノリ
ンカルボン酸誘導体とその付加塩の一種以上を有効成分
として含有することを特徴とするＡＭＰＡ受容体拮抗作
用を有する興奮性アミノ酸受容体拮抗薬。 - 【請求項１２】一般式（７） （式中Ｒはニトロ基、トリフルオロメチル基を表し、Ｒ
１は水素原子を表し、Ｒ２は水酸基、低級アルコキシ基
で表される請求項１１記載の６，７−ジ置換キノリンカ
ルボン酸誘導体とその付加塩の一種以上を有効成分とし
て含有することを特徴とするＡＭＰＡ受容体拮抗作用を
有する興奮性アミノ酸受容体拮抗薬。
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|---|---|---|---|
| JP11271607A JP2000169451A (ja) | 1998-09-30 | 1999-09-27 | ６，７―ジ置換キノリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27768698 | 1998-09-30 | ||
| JP10-277686 | 1998-09-30 | ||
| JP11271607A JP2000169451A (ja) | 1998-09-30 | 1999-09-27 | ６，７―ジ置換キノリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000169451A true JP2000169451A (ja) | 2000-06-20 |
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Family Applications (1)
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| JP11271607A Pending JP2000169451A (ja) | 1998-09-30 | 1999-09-27 | ６，７―ジ置換キノリンカルボン酸誘導体とその付加塩及びそれらの製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000169451A (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9221804B2 (en) | 2013-10-15 | 2015-12-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Secondary alcohol quinolinyl modulators of RORγt |
| US9284308B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9290476B2 (en) | 2012-10-16 | 2016-03-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Methylene linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9303015B2 (en) | 2012-10-16 | 2016-04-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9309222B2 (en) | 2012-10-16 | 2016-04-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9346782B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-05-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | Alkyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9403816B2 (en) | 2013-10-15 | 2016-08-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Phenyl linked quinolinyl modulators of RORγt |
| US9624225B2 (en) | 2013-10-15 | 2017-04-18 | Janssen Pharmaceutica Nv | Quinolinyl modulators of RORγt |
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-
1999
- 1999-09-27 JP JP11271607A patent/JP2000169451A/ja active Pending
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