JP2003513970A - 中枢神経系障害の治療のための［（インドール−３−イル）−シクロアルキル］−３−置換アゼチジン - Google Patents

中枢神経系障害の治療のための［（インドール−３−イル）−シクロアルキル］−３−置換アゼチジン

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JP2003513970A JP2001536545A JP2001536545A JP2003513970A JP 2003513970 A JP2003513970 A JP 2003513970A JP 2001536545 A JP2001536545 A JP 2001536545A JP 2001536545 A JP2001536545 A JP 2001536545A JP 2003513970 A JP2003513970 A JP 2003513970A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規な化合物および医薬組成物、ならびに、これらの化合物を中枢神経系障害、例えば、不安およびうつ病の治療に用いる方法を提供する。これらの化合物は、式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、ＸはＮ-Ｒ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ；ｍは０〜２；ｎは０〜４；Ａｒは炭素数６〜１２のアリール基(１〜３個のＲ３基で置換されていてもよい)または炭素数４〜１０のヘテロアリール基(１〜３個のＲ３基で置換されていてもよい)；ＲおよびＲ２は独立して、Ｈ、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の有枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル、炭素数１〜６のアルキルカルボニル、アミノカルボニル、または炭素数１〜４のアルキルアミノカルボニル；Ｒ１およびＲ３は独立して、Ｈ、炭素数１〜４の直鎖アルキル、炭素数３〜６の有枝鎖アルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、ハロ、炭素数１〜４のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル、ＯＨ、ニトロ、アミノ、スルホニル、ＣＮ、カルボキシ、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル、炭素数１〜４のアルキルカルボニル、アミノカルボニル、または炭素数１〜４のアルキルアミノカルボニル］で示され、および全ての結晶形またはその医薬上許容される塩である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、セロトニンの影響を受ける神経系の障害により引き起こされる疾患
、例えば、うつ病および不安の治療用の医薬品として有用な新規なＮ-(インドリ
ル-シクロアルキル)アゼチジン誘導体に関する。
【０００２】 （背景技術） セロトニン作動性の神経伝達を増強する医薬品は、多くの精神医学的な障害、
例えば、うつ病および不安の治療に有用である。第１世代の非選択的セロトニン
作用薬物は様々な生理学的機能を通じて作用し、それらはいくつかの副作用を有
する傾向がある。ごく最近処方される薬物である選択的セロトニン(５-ＨＴ)再
取込み阻害薬(ＳＳＲＩ)は、主に、シナプスで放出される５-ＨＴがシナプス前
セロトニン輸送担体を介してシナプス間隙から活発に除去されるのを阻害するこ
とにより作用する。
【０００３】 本発明は、５-ＨＴトランスポーターにおいて作用する能力を有する新規なク
ラスの分子に関する。かかる化合物は、それゆえ、うつ病および他のセロトニン
障害の治療に有用であるかもしれない。
【０００４】 WO 95/20588に記載されているのは、一般式：
【０００５】
【化３】
【０００６】 ［式中、ＲおよびＲ１は各々独立して、水素もしくはＣ１−４アルキル、または
ＲおよびＲ１は結合してアゼチジン環を形成する］ で示される化合物である。これらの化合物は、５-ＨＴ１受容体における活性を
有し、片頭痛、頭痛および血管障害に関連する頭痛の治療に有用であると報告さ
れている。
【０００７】 （発明の開示） 本発明によれば、式(Ｉ)：
【０００８】
【化４】
【０００９】 ［式中、ＸはＮ-Ｒ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ； ｍは０〜２の整数； ｎは０〜４の整数； Ａｒは炭素数６〜１２のアリール基(Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から独立して選択
される１〜３個の基で置換されていてもよい)または炭素数４〜１０のヘテロア
リール基(Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から独立して選択される１〜３個の基で置換さ
れていてもよい)； ＲおよびＲ２は独立して、Ｈ、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の
有枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシカ
ルボニル、炭素数１〜６のアルキルカルボニル、アミノカルボニル、または炭素
数１〜４のアルキルアミノカルボニル； Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、炭素数１〜４の直鎖アルキル、
炭素数３〜６の有枝鎖アルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数１〜４
のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、
スルホニル、シアノ、カルボキシ、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル、炭素
数１〜４のアルキルカルボニル、アミノカルボニル、または炭素数１〜４のアル
キルアミノカルボニル］ で示される一群の化合物および全ての結晶形またはその医薬上許容される塩が提
供される。
【００１０】 本発明の好ましい態様では、式(Ｉ)［式中、 ＸはＯまたはＮ-Ｒ； ｎは０〜１の整数； Ａｒは炭素数６〜１０のアリール基(Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から独立して選択
される１〜３個の基で置換されていてもよい)または炭素数５〜１０のヘテロア
リール基(Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から独立して選択される１〜３個の基で置換さ
れていてもよい)； ＲおよびＲ２は独立して、Ｈ、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の
有枝鎖アルキルまたは炭素数３〜６のシクロアルキル； Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、炭素数１〜６の直鎖アルキル、
炭素数３〜６の有枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、炭
素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、
ニトリル、アミノ、スルホニル、シアノ、カルボキシ、炭素数１〜４のアルコキ
シカルボニル、炭素数１〜４のアルキルカルボニル、アミノカルボニル、または
炭素数１〜４のアルキルアミノカルボニル］で示される化合物および全ての結晶
形またはその医薬上許容される塩が提供される。
【００１１】 本発明の別の好ましい化合物および全ての結晶形またはその医薬上許容される
塩の群では、 ＸがＳ(Ｏ)ｍ； ｍが０〜２の整数； ｎが０〜１の整数； Ａｒが炭素数６〜１０のアリール基(Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から独立して選択
される１〜３個の基で置換されていてもよい)または炭素数５〜１０のヘテロア
リール基(Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から独立して選択される１〜３個の基で置換さ
れていてもよい)； ＲおよびＲ２が独立して、Ｈ、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の
有枝鎖アルキルまたは炭素数３〜６のシクロアルキル； Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して、Ｈ、炭素数１〜６の直鎖アルキル、
炭素数３〜６の有枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、炭
素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、
ニトリル、アミノ、スルホニル、シアノ、カルボキシ、炭素数１〜４のアルコキ
シカルボニル、炭素数１〜４のアルキルカルボニル、アミノカルボニル、または
炭素数１〜４のアルキルアミノカルボニルである。
【００１２】 これらの好ましい化合物の部分集合は、ＸがＳ(Ｏ)ｍ；ｍが０〜２の整数；お
よびＡｒがフェニル環(上で定義したＲ３、Ｒ４およびＲ５から独立して選択さ
れた１〜３個の基で置換されていてもよい)であるものを包含する。
【００１３】 アリールは、ここで用いるように、６〜１２員の単環または多環の芳香環基を
意味し、例えば、フェニル、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、イン
デンおよびインダセンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の具体例
によっては、アリール基は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から選択される１〜３個の基
で置換されていてもよい。
【００１４】 ヘテロアリールは、ここで用いるように、窒素、酸素および硫黄から独立して
選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜１０員の単環または多環の芳香環
基を意味し、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、オキサゾ
ール、チアゾール、イソオキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、オキサジ
アゾール、トリアゾール、チアジアゾール、キノリジン、キノリン、イソキノリ
ン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、プテ
リジン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、トリアジン、
インドール、イソインドール、インダゾール、インドリジンおよびイソベンゾフ
ランが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の具体例によっては、ヘテ
ロアリール基は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のものから選択される１〜３個の基で置
換されている。
【００１５】 アルキルは、単独で用いるか、別の基の一部として用いるかによらず、１〜６
個の炭素原子を含有する直鎖および有枝鎖のアルキル基を包含する。例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ-ブチルおよびｔ-ブチルが
用語アルキルに包含される。ここでのアルキル含有基、例えば、アルキルカルボ
ニル基およびアルキルアミノカルボニル基では、表示した炭素原子の数は、アル
キル基それ自体に該当し、カルボニル炭素は含まない。本発明の具体例によって
は、アルキルは置換または無置換のアルキルを意味することがある。これらの化
合物における置換アルキル基は、例えば、全ハロゲン化された化合物の場合のよ
うに、完全に置換されていてもよい。これらの定義における他のアルキル基は、
ハロゲン、ヒドロキシ、ＣＮ、ＮＯ２またはＮＨ３から選択される１〜３個の置
換基で置換されていてもよい。炭素数は炭素骨格に適用され、アルコキシ置換基
などの置換基の炭素原子を包含しない。
【００１６】 ハロゲンは、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【００１７】 本発明の最も好ましい化合物の中には、 {１-[シス-４-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]-ア
ゼチジン-３-イル}-(２-メトキシ-フェニル)-アミン； {１-[トランス-４-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]
-アゼチジン-３-イル}-(２-メトキシ-フェニル)-アミン； ３-{シス-４-[３-(３-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-１-イル]-シクロヘ
キシル}-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル； ３-{トランス-４-[３-(３-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-１-イル]-シク
ロヘキシル}-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル； ２-{シス-４-[３-(３-メトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-１-イル]-シクロヘ
キシル}-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル； ２-{トランス-４-[３-(３-メトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-１-イル]-シク
ロヘキシル}-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル； {１-[シス-４-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]-ア
ゼチジン-３-イル)-(３-フルオロ-フェニル)-アミン； {１-[シス-４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]-アゼチジン-３-
イル}-(２-メトキシ-フェニル)-アミン； {１-[トランス-４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]-アゼチジン-
３-イル}-(２-メトキシ-フェニル)-アミン； ２-{シス-４-[３-(３-メトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-１-イル]-シクロヘ
キシル}-１Ｈ-インドール； ２-{トランス-４-[３-(３-メトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-１-イル]-シク
ロヘキシル}-１Ｈ-インドール； ５-フルオロ-３-{シス-４-[３-(３-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-１-イ
ル]-シクロヘキシル}-１Ｈ-インドール； ５-フルオロ-３-{トランス-４-[３-(３-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-１
-イル]-シクロヘキシル}-１Ｈ-インドール； ５-フルオロ-３-{シス-４-[３-(３-メトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-１-イ
ル]-シクロヘキシル}-１Ｈ-インドール； ５-フルオロ-３-{トランス-４-[３-(３-メトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-１
-イル]-シクロヘキシル}-１Ｈ-インドール； ３-{シス-４-[３-(３-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-１-イル]-シクロヘ
キシル}-１Ｈ-インドール； ３-{トランス-４-[３-(３-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-１-イル]-シク
ロヘキシル}-１Ｈ-インドール； ６-フルオロ-３-{シス-４-[３-(３-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-１-イ
ル]-シクロヘキシル}-１Ｈ-インドール； ６-フルオロ-３-{トランス-４-[３-(３-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-１
-イル]-シクロヘキシル}-１Ｈ-インドール； またはこれらの化合物の１つの医薬上許容される塩が存在する。
【００１８】 式(Ｉ)で示される化合物の定義は、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２またはＲ３が不斉炭素を含
有する場合、以下で考察する活性を有する全ての可能な立体異性体およびその混
合物を包含すると理解される。特に、それは必要とされる活性を有するラセミ体
および任意の光学異性体を包含する。光学異性体は標準的な分離技術により純粋
な形態で得ればよい。
【００１９】 医薬上許容される塩は、乳酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、コハク酸、マレイン
酸、マロン酸、シュウ酸、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、
メタンスルホン酸および同様に公知の許容される酸などの有機酸および無機酸か
ら誘導されるものである。Ｒ、Ｒ１、Ｒ２またはＲ４がカルボキシル基を含有す
る場合、アルカリ金属(Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ)またはアルカリ土類金属(ＣａまたはＭ
ｇ)などの塩基を用いて、本発明の化合物の塩を形成してもよい。
【００２０】 すでに説明したように、式(Ｉ)で示される化合物は、５-ＨＴ再取込みトラン
スポーターに対する親和性を有することが見出されている。それらは、それゆえ
、セロトニンの影響を受ける神経系の障害により影響を受ける疾患、例えば、う
つ病および不安、睡眠障害、性的機能不全、アルコールおよびコカイン嗜癖、認
識強化および関連する問題の治療の有用である。本発明は、従って、これらの疾
患の治療または予防の方法、それを必要とする哺乳動物(好ましくは、ヒト)に医
薬上有効量の本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することから
なる方法を提供する。
【００２１】 本発明は、本発明の１種またはそれ以上の化合物またはその医薬上許容される
塩を１種またはそれ以上の医薬上許容される担体または補形剤と組合せまたは会
合させてなる医薬組成物をも提供する。これら組成物は、好ましくは経口または
皮下投与に適合するようにされる。しかし、それらは他の投与様式に適合させて
もよい。
【００２２】 本発明の組成物は、従来の補形剤、例えば、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤
、香味剤などを用いて製剤すればよい。それらは、従来の方法、例えば、公知の
抗高血圧薬、利尿薬およびβ-遮断薬に用いられるのと同様の方法で製剤される
。
【００２３】 適用可能な固形担体または補形剤は、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、
充填剤、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種
もしくはそれ以上の物質またはカプセル化材料を包含することができる。散剤の
場合、担体は細かく粉砕された固形物であり、細かく粉砕された有効成分と混合
されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割
合で混合され、所望の形状および寸法に圧縮成形される。散剤および錠剤は、好
ましくは９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体としては、例えば、
リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デ
キストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイ
オン交換樹脂が挙げられる。
【００２４】 液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を調製する
のに用いればよい。本発明の有効成分は、医薬上許容される液状担体、例えば、
水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容される油脂に溶解または懸濁す
ることができる。液状担体は、他の適当な医薬用添加剤、例えば、可溶化剤、乳
化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節
剤、安定剤または浸透圧調節剤を含有することができる。経口および非経口投与
用の液状担体の適当な例としては、水(特に、上記のような添加剤、例えば、セ
ルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有
する)、アルコール(例えば、一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グ
リコール)およびそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油および落花生
油)が挙げられる。非経口投与の場合、担体はオレイン酸エチルおよびミリスチ
ン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、
非経口投与用の無菌液状組成物に用いられる。
【００２５】 無菌の液剤または懸濁剤である液状の医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内
または皮下注射により利用することができる。また、無菌の液剤は静脈内に投与
することもできる。経口投与は液状または固形のいずれの組成物形態であっても
よい。
【００２６】 好ましくは、上記医薬組成物は単位剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤であ
る。かかる形態では、組成物は適当量の有効成分を含有する単位量に細分される
；単位剤形は包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、充填
済みシリンジまたは含液薬袋とすることができる。単位剤形は、例えば、カプセ
ル剤または錠剤それ自体とすることができるし、かかる組成物を適当数だけ包装
形態とすることもできる。
【００２７】 投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は医薬上有効な単位量の形態であ
ることが好ましい。適当な単位量の形態としては、錠剤、カプセル剤、および、
薬袋またはバイアル中の散剤が挙げられる。かかる単位量の形態は、本発明の化
合物を０.１〜１００ｍｇ、好ましくは２〜５０ｍｇ含有すればよい。さらに好
ましい単位剤形は、本発明の化合物を５〜２５ｍｇ含有する。本発明の化合物は
、約０.０１〜１００ｍｇ/ｋｇの投与量範囲で、好ましくは０.１〜１０ｍｇ/ｋ
ｇの投与量範囲で、経口的に投与することができる。かかる組成物は、１日あた
り１〜６回、より一般的には１日あたり１〜４回、投与すればよい。
【００２８】 以下の具体的な実施例は、中間体および本発明の化合物の製造のための合成法
を例示するものであり、本開示の範囲を限定するものとして解釈すべきではない
。有機合成分野の当業者は、本発明の化合物を製造するさらに他の経路を知って
いるかもしれない。反応体および中間体は、市販品を利用するか、または標準的
な文献に記載の方法に従って製造することができる。
【００２９】 本発明によれば、式(Ｉ)で示される化合物は、スキームＩにより製造すればよ
い。
【００３０】
【化５】
【００３１】 かくして、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(J. Org. Chem.),
1996年,61,3849に、アブデル-マジッド(Abdel-Magid)、カールソン(Carson)、ハ
リス(Harris)、マリヤノフ(Maryanoff)およびシャー(Shah)により記載された方
法に従って、式(２)で示される化合物を、ジクロロエタンなどの溶媒中、トリア
セトキシホウ水素化ナトリウムなどの還元剤、および酢酸の存在下、２３℃で、
式(３)で示される化合物と反応させて、式(Ｉ)で示される化合物を得る。
【００３２】 本発明によれば、式(３)で示される化合物は、スキームIIにより製造すればよ
い。
【００３３】
【化６】
【００３４】 かくして、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.),
1997年,40,250に、ウストロウ(Wustrow)らにより記載されているように、式(４)
で示される化合物を、メタノール中、６５℃で、１,４-シクロヘキサンジオンモ
ノエチレンケタール、水酸化カリウムと反応させて、式(５)で示される化合物を
得る。式(６)で示される化合物への水素化は、適当な溶媒(例えば、アルコール
であるが、エタノールに限定されない)中、Ｈ２および５％Ｐｄ/Ｃで処理するこ
とにより実現することができる。式(３)で示される化合物への加水分解は、ＴＨ
Ｆおよび水の１：１混合物中、１Ｎ ＨＣｌを用いて実施することができる。
【００３５】 本発明によれば、式(２)で示される化合物は、スキームIIIにより製造すれば
よい。
【００３６】
【化７】
【００３７】 かくして、式(７)で示される化合物は、ジクロロメタンなどの溶媒中、Ｎ-ベ
ンズヒドリル-３-ヒドロキシアゼチジンをメタンスルホニルクロリドおよびトリ
エチルアミンと反応させることにより製造される。化合物(７)は、アセトニトリ
ルなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、式(９)で示される化合物と
反応させて、式(８)で示される化合物を得る。メタノールなどのアルコール溶媒
中、ギ酸アンモニウムでアゼチジン窒素を脱保護化して、式(２)で示される化合
物を得る。
【００３８】 式(２)［式中、ＸはＮＲ］で示される化合物は、スキームIVに従って製造され
る。式(９)［式中、Ｒは水素］で示される化合物を式(９)［式中、Ｒはアルキル
］で示される化合物に変換するには、標準的なＮ-アルキル化法を用いればよい
。
【００３９】
【化８】
【００４０】 上記の反応スキームはＲ３基だけで置換された中間体を示すが、これらの化合
物には、必要に応じて、Ｒ４およびＲ５が存在していてもよいことは理解される
。
【００４１】 さらに、本発明は活性な治療物質として用いるための本発明の化合物を提供す
る。式(Ｉ)で示される化合物は、特に、セロトニンの障害により影響を受ける疾
患の治療に有用である。
【００４２】 さらに、本発明は哺乳動物(ヒトを含む)のうつ病および不安を治療する方法を
提供する。かかる方法は、罹患した哺乳動物に、有効量の本発明の化合物または
医薬組成物を投与することからなる。
【００４３】 以下の実施例は本発明を限定するよりむしろ例示するために与えられる。
【００４４】 （実施例） 本発明の化合物の５-ＨＴトランスポーター親和性は、以下のように、代表的
な化合物を用いて、標準的な医薬上許容された試験法に従って確立された。
【００４５】 ラット脳３Ｈ-パロキセチン結合アッセイ(ＲＢ ５-ＨＴトランスポーター)： 以下のアッセイは、化合物の５-ＨＴトランスポーター親和性を測定するのに
用いた。 チーサム(Cheetham)ら(ニューロファマコロジー,1993年,32,737)により用いら
れたものと同様のプロトコルを用いた。簡単には、雄Ｓ.Ｄ.ラットから調製した
前皮質膜を３Ｈ-パロキセチン(０.１ｎＭ)と２５℃で６０分間インキュベートし
た。全ての試験管は、賦形剤、試験化合物(１〜８種類の濃度)、または特異的な
結合を規定する飽和濃度のフルオキセチン(１０μＭ)を含有していた。全ての反
応を氷冷トリス緩衝液の添加により停止させた後、トム・テック(Tom Tech)の濾
過装置を用いて、急速に濾過して、遊離の３Ｈ-パロキセチンから結合物を分離
する。結合物の放射活性は、ウォラック(Wallac)の１２０５ベータ・プレート(B
eta Plate；登録商標)カウンターを用いて定量化した。非線形回帰分析を用いて
、ＩＣ５０値を求め、チェン(Cheng)およびプルソフ(Prusoff)の方法(バイオケ
ミカル・ファーマコロジー(Biochem. Pharmacol.),1973年,22,3099)を用いて、
これをＫｉ値に変換した。 ＩＣ５０ Ｋｉ＝―――――――――――――― 放射リガンド濃度/(１＋ＫＤ)
【００４６】 ヒト５-ＨＴトランスポーター(ＨＣ ５-ＨＴトランスポーター)を有する細胞
による３Ｈ-５-ＨＴ取込みの阻害 低い内生レベルの５-ＨＴトランスポーターを有するヒト癌腫細胞系(ジャー(J
ar)細胞)を９６ウェルプレートに播種し、アッセイの少なくとも１８時間前にス
タウロスポリンで処理する。［スタウロスポリンは５-ＨＴトランスポーターの
発現を非常に増加させる。］アッセイの当日、賦形剤、過剰のフルオキセチン、
または試験化合物をプレート上の様々なウェルに加える。次いで、全てのウェル
に３Ｈ-５-ＨＴを加え、３７℃で５分間インキュベートする。次いで、ウェルを
氷冷５０ｍＭトリス-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)緩衝液で洗浄し、吸引して、遊離の３Ｈ
-５-ＨＴを除去する。次いで、２５μｌの０.２５Ｍ ＮａＯＨを各ウェルに加え
て、細胞を溶解し、７５μｌのシンチレーションカクテル(マイクロシント(Micr
oscintＴＭ)２０)を加えた後、パッカード(Packard)のトップカウント(Top Coun
t)装置で定量化する。賦形剤を有する試験管は全ての可能な取込みを表し、非特
異的な結合/取込みを表すフルオキセチンを有する試験管中でカウントされた放
射活性は全ての可能な取込みから差し引いて、全ての可能な特異的な取込みを得
る。次いで、この非特異的な結合(通常は数が少ない)を、様々な試験化合物(ま
たは異なる濃度の試験薬物)を有するウェルで得られたカウントから差し引いて
、薬物存在下における特異的な取込みを得る。次いで、特異的な取込みを対照値
の％として表し、非線形回帰分析(プリズム(Prizm))を用いて分析して、ＩＣ５
０値を求める。化合物が５-ＨＴ取込みを阻害するのに活性であれば、そのカウ
ントはフルオキセチンで得られたものに近い。
【００４７】 これらの２つのアッセイの結果を以下の表Ｉに示す。
【００４８】
【表１】
【００４９】 実施例１ａ {１-[シス-４-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]-ア
ゼチジン-３-イル}-(２-メトキシ-フェニル)-アミン
【００５０】
【化９】
【００５１】 工程１ ４-(５-フルオロ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサ-３-エン-エチレンケタ
ール ５-フルオロインドール(４.９６、０.０３６モル)、１,４-シクロヘキサンジ
オンモノエチレンケタール(７.１７ｇ、0.０４６モル)および水酸化カリウム(６
ｇ、０.０４３モル)を７０ｍＬのメタノール中で６時間加熱還流した。反応物を
冷却し、生成物を濾過により単離し、水で洗浄して、８.５９ｇ(８６％)の生成
物を白色の固形物として得た。融点１５３〜１５５℃。
【００５２】 工程２ ４-(５-フルオロ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノンエチレンケタール エタノール(２００ｍＬ)中における４-(５-フルオロ-１Ｈ-３-インドリル)-シ
クロヘキサ-３-エン-エチレンケタール(８.５ｇ)および１０％パラジウム/炭素(
２.７２ｇ)の混合物を５時間水素化した。触媒を濾別し、溶媒を真空下で除去し
た。クロマトグラフィー(メタノール-塩化メチレン)により、７.５５ｇ(８２％)
の生成物を白色の固形物として得た。融点１８３〜１８５℃。
【００５３】 工程３ ４-(５-フルオロ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノン ２Ｌの１：１テトラヒドロフラン-塩酸(１Ｎ)中における４-(５-フルオロ-１
Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノンエチレンケタール(２.８ｇ、１０ミリモル
)の溶液を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空下でエバポレートした。粗生成
物を酢酸エチルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム(３×１５０ｍＬ)で洗浄した。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。クロマトグラフィー(４０
％酢酸エチル/ヘキサン)により、２.１ｇ(９１％)の生成物を黄色の固形物とし
て得た。融点１１２〜１１４℃。
【００５４】 工程４ １-(ジフェニルメチル)-３-メタンスルホニルアゼチジン ２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中における３４ｇ(０.１４２モル)の１-(ジフェニ
ルメチル)-３-ヒドロキシアゼチジンの冷たい溶液に、３０ｍＬ(２１２モル)の
トリエチルアミンを加えた。この冷たい混合物に、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に
おおける１９.５ｇ(０.１７１モル)のメタンスルホニルクロリドの溶液を滴下し
た。反応物を室温で２時間攪拌した。水を加え、塩化メチレンを真空下で除去し
た。生成物をエーテルで抽出し、合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、濾過して、３６ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)
δ２.９８(ｓ,３Ｈ)，３.２１(ｍ,２Ｈ)，３.６６(ｍ,２Ｈ)，４.３９(ｓ,３Ｈ)
，５.１０(ｍ,１Ｈ)，７.２２(ｍ,２Ｈ)，７.２７(ｍ,４Ｈ)，７.３８(ｍ,４Ｈ)
。
【００５５】 工程５ (１-ベンズヒドリル-アゼチジン-３-イル)-(２-メトキシ-フェニル)-アミン ２０ｍＬのＤＭＦ中における４.１ｇ(０.０３３モル)のｏ-アニシジンの溶液
に、４.６ｇ(０.０３３モル)のＫ２ＣＯ３を加えた後、９.５ｇ(０.０３０モル)
の１-(ジフェニルメチル)-３-メタンスルホニルアゼチジンを加えた。反応物を
８０℃に５時間加熱した。水を加え、生成物をエーテルで抽出した。有機層を乾
燥させ、溶媒を真空下で除去した。残渣をシリカゲルで濾過し、１００％塩化メ
チレンから開始した後、２５％塩化メチレン/ヘキサンにより、１.５ｇの所望生
成物を得た。融点７５〜７７℃。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ２.
８９(ｄｄ,２Ｈ)，３.７０(ｄｄ,２Ｈ)，３.８４(ｓ,３Ｈ)，４.１３(ｍ,１Ｈ)
，４.４０(ｍ,１Ｈ)，４.３８(ｓ,１Ｈ)，６.４２(ｄｄ,１Ｈ)，６.６９(ｄｄ,
１Ｈ)，６.７９(ｍ,２Ｈ)，７.２０(ｍ,２Ｈ)，７.２６(ｍ,４Ｈ)，７.４２(ｍ,
４Ｈ)；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：３４５(Ｍ＋＋Ｈ)。 元素分析の結果(Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，８０.２０；Ｈ，７.０２；Ｎ，８.１３ 実測値：Ｃ，８０.５３；Ｈ，７.１７；Ｎ，８.１３。
【００５６】 工程６ アゼチジン-３-イル-(２-メトキシ-フェニル-アミン) ３０ｍＬのメタノール中における２.０ｇの(１-ベンズヒドリル-アゼチジン-
３-イル)-(２-メトキシフェニル)-アミンの溶液をメタノール中における１０％
Ｐｄ/Ｃの懸濁液に加えた。４.０ｇのギ酸アンモニウムを少しずつ加え、反応物
を２時間加熱還流した。この混合物を冷却し、セライトで濾過し、濾液をエバポ
レートした。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と共に摩砕し、濾過した。濾液をエバポレート
して、０.８４０ｇの所望生成物を得た。
【００５７】 工程７ {１-[シス-４-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]-ア
ゼチジン-３-イル}-(２-メトキシ-フェニル)-アミン １０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中における０.１７０ｇの(１-ベンズヒドリル-アゼチ
ジン-３-イル)-(２-メトキシ-フェニル)-アミンの溶液に、４-(５-フルオロ-１
Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノンを加えた後、０.４２０ｇのトリアセトキ
シホウ水素化ナトリウムを加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。それを１Ｎ
ＮａＯＨでクエンチし、生成物をエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させた。生成物を１５０ｍＬのシリカゲルで濾過し、５０
％酢酸エチル/ヘキサン、７５％酢酸エチル/ヘキサン、最後に１００％酢酸エチ
ルを用いて、０.１５０ｇの所望生成物を得た。融点１５８〜１６０℃。１Ｈ Ｎ
ＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ１.５０-１.９４(ｍ,８Ｈ)，２.２８(ｍ,１Ｈ
)，２.８４-２.９０(ｍ,２Ｈ)，３.８０-３.８５(ｍ,５Ｈ)，４.０８-４.１４(
ｍ,１Ｈ)，４.３８(ｍ,１Ｈ)，６.５１-６.６８(ｄｄ,１Ｈ)，６.６９-６.９１(
ｍ,４Ｈ)，７.０７(ｄ,１Ｈ)，７.２４-７.２８(ｍ,２Ｈ)，８.０２(ｓ,１Ｈ)；
ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：３９４(Ｍ＋＋Ｈ)。
【００５８】 実施例１ｂ {１-[トランス-４-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]
-アゼチジン-３-イル}-(２-メトキシ-フェニル)-アミン
【００５９】
【化１０】
【００６０】 実施例１ａの化合物のトランス異性体は、シス異性体と同時にオフホワイト色
の固形物(０.０４５ｇ)として単離された。融点７３〜７６℃；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ
(相対強度)：３９４(Ｍ＋＋Ｈ)。
【００６１】 実施例２ａ ３-(シス-４-[３-(３-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-１-イル]-シクロヘ
キシル)-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル
【００６２】
【化１１】
【００６３】 工程１ ４-(５-シアノ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサ-３-エン-エチレンケター
ル 表題化合物は、５-フルオロインドールに代えて５-シアノインドールを用いた
こと以外は、実施例１ａの工程１の方法に従って調製した。収率：５０％；融点
１５８〜１６０℃。
【００６４】 工程２ ４-(５-シアノ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノンエチレンケタール 表題化合物は、４-(５-シアノ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサ-３-エン-
エチレンケタールを用いて、実施例１ａの工程２の方法に従って調製した。収率
：９５％；融点１５３〜１５５℃。
【００６５】 工程３ ３-(４-オキソ-シクロヘキシル)-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル 表題化合物は、４-(５-シアノ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノンエチレ
ンケタールを用いたこと以外は、実施例１の工程３の方法に従って調製した。収
率：８１％；融点１６２〜１６４℃。
【００６６】 工程４ １-ベンズヒドリル-３-(３-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン ２５０ｍＬのアセトニトリル中における３.９ｇ(０.０３５モル)の３-フルオ
ロフェノールの溶液に、６.３ｇ(０.０４５モル)のＫ２ＣＯ３を加えた後、実施
例１ａの工程４の方法に従って調製した１２.２５ｇ(０.０３９モル)の１-(ジフ
ェニルメチル)-３-メタンスルホニルアゼチジンを加えた。反応混合物を７５で
１８時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をエーテルおよび水の混合物中
に入れた。水層をエーテルで抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
させ、溶媒を真空下で除去した。生成物を５００ｍＬのシリカゲルで濾過し、５
０％ＣＨ２Ｃｌ２/ヘキサン、次いで１５％酢酸エチル/ヘキサンで溶出して、３
.４ｇの表題化合物を得た。融点８１〜８２℃。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤ
Ｃｌ３)δ３.１７(ｄｄ,２Ｈ)，３.７２(ｄｄ,２Ｈ)，４.４６(ｓ,１Ｈ)，４.７
７(ｍ,１Ｈ)，６.４８(ｄｄ,１Ｈ)，６.５３(ｄｄ,１Ｈ)，６.６３(ｍ,１Ｈ)，
７.７２(ｍ,３Ｈ)，７.２９(ｍ,４Ｈ)，７.３１(ｄｄ,４Ｈ)；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(
相対強度)：３３４(Ｍ＋＋Ｈ)。
【００６７】 工程６ ３-(３-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン １０ｍＬのＴＨＦ中における２.５０ｇの１-ベンズヒドリル-３-(３-フルオロ
-フェノキシ)-アゼチジンの溶液をメタノール中における１０％Ｐｄ/Ｃの懸濁液
に加えた。ギ酸アンモニウム(４.６ｇ)を少しずつ加え、反応物を３時間加熱還
流した。この混合物を冷却し、セライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をＣＨ ２ Ｃｌ２と共に摩砕し、濾過した。濾液を濃縮して、０.８４０ｇの所望生成物
を得た。
【００６８】 ３-(シス-４-[３-(３-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-１-イル]-シクロヘ
キシル)-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル １０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中における０.１７０ｇの３-(３-フルオロ-フェノキ
シ)-アゼチジンの溶液に、０.１８０ｇの３-(４-オキソ-シクロヘキシル)-１Ｈ-
インドール-５-カルボニトリルを加えた後、０.４２０ｇのトリアセトキシホウ
水素化ナトリウムを加えた。反応物を室温で一晩攪拌した。それを１Ｎ ＮａＯ
Ｈでクエンチし、生成物をエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を１５０ｍＬのシリカゲルで濾過
し、５０％酢酸エチル/ヘキサン、７５％酢酸エチル/ヘキサン、最後に１００％
酢酸エチルを用いて、０.０９５ｇの所望生成物を得た。融点１８７〜１９０℃
。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ１.５１-１.６５(ｍ,２Ｈ)，１.６
９-１.７５(ｍ,４Ｈ)，１.７７-１.９０(ｍ,２Ｈ)，２.４５(ｍ,１Ｈ)，２.９０
(ｍ,１Ｈ)，３.０３(ｄｄ,２Ｈ)，３.８１(ｄｄ,２Ｈ)，４.７７(ｍ,１Ｈ)，６.
５３-６.５９(ｍ,２Ｈ)，６.６６(ｍ,１Ｈ)，７.１３-７.２２(ｍ,２Ｈ)，７.３
９(ｄｄ,２Ｈ)，８.００(ｓ,１Ｈ)，８.２８(ｓ,１Ｈ)；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対
強度)：３９０(Ｍ＋＋Ｈ)。 元素分析の結果(Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ３Ｏとして)： 計算値：Ｃ，７４.０１；Ｈ，６.２１；Ｎ，１０.７９ 実測値：Ｃ，７３.９５；Ｈ，６.２４；Ｎ，１０.４５。
【００６９】 実施例２ｂ ３-(トランス-４-[３-(３-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-１-イル]-シク
ロヘキシル)-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル
【００７０】
【化１２】
【００７１】 実施例２ａの化合物のトランス異性体は、シス異性体と同時に白色の固形物(
０.０３７ｇ)として単離された。融点１８６〜１９２℃。１Ｈ ＮＭＲ(３００Ｍ
Ｈｚ,ＣＤＣｌ３)δ１.９８-１.３３(ｍ,２Ｈ)，１.４５-１.４９(ｍ,２Ｈ)，１
.９５-１.９９(ｍ,２Ｈ)，２.１４-２.２３(ｍ,３Ｈ)，２.７３-２.８３(ｍ,１
Ｈ)，３.１７(ｄｄ,２Ｈ)，３.８９(ｄｄ,２Ｈ)，４.７８(ｍ,１Ｈ)，６.４８-
６.７０(ｍ,３Ｈ)，７.０６(ｄ,１Ｈ)，７.１８-７.２４(ｍ,２Ｈ)，７.４０(ｄ
ｄ,２Ｈ)，８.００(ｓ,１Ｈ)，８.２３(ｓ,１Ｈ)；ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)
：３９０(Ｍ＋＋Ｈ)。
【００７２】 実施例３ａ ２-{シス-４-[３-(３-メトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-１-イル]-シクロヘ
キシル}-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル
【００７３】
【化１３】
【００７４】 表題化合物は、工程５のｍ-メトキシ-フェノールおよび工程７の３-(４-オキ
ソ-シクロヘキシル)-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリルを用いて、実施例２ａ
の方法に従って調製した。融点１２６〜１２７℃。ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)
：４０２(Ｍ＋＋Ｈ)。
【００７５】 実施例３ｂ ２-{トランス-４-[３-(３-メトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-１-イル]-シク
ロヘキシル}-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリル
【００７６】
【化１４】
【００７７】 実施例３ａの化合物のトランス異性体は、シス異性体と同時に白色の固形物(
０.０５５ｇ)として単離した。融点５８〜６２℃。ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)
：４０２(Ｍ＋＋Ｈ)。
【００７８】 実施例４ {１-[シス-４-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]-ア
ゼチジン-３-イル}-(３-フルオロ-フェニル)-アミン
【００７９】
【化１５】
【００８０】 表題化合物は、ｍ-フルオロアニリンを用いて、実施例１ａの工程５の方法に
従って調製した。融点６７〜７０℃。ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：３８２(Ｍ＋ ＋Ｈ)。
【００８１】 実施例５ａ {１-[シス-４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]-アゼチジン-３-
イル}-(２-メトキシ-フェニル)-アミン
【００８２】
【化１６】
【００８３】 表題化合物は、工程７の３-(４-オキソ-シクロヘキシル)-１Ｈ-インドールを
用いて、実施例１ａの方法に従って調製した。融点６７〜７０℃。ＭＳ(ＥＳ)ｍ
/ｚ(相対強度)：３８２(Ｍ＋＋Ｈ)。
【００８４】 実施例５ｂ {１-[トランス-４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシル]-アゼチジン-
３-イル}-(２-メトキシ-フェニル)-アミン
【００８５】
【化１７】
【００８６】 実施例５ａの化合物のトランス異性体は、シス異性体と同時にオフホワイト色
の固形物(０.０４５ｇ)として単離した。融点７３〜７６℃。ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(
相対強度)：３９４(Ｍ＋＋Ｈ)。
【００８７】 実施例６ａ ２-{シス-４-[３-(３-メトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-１-イル]-シクロヘ
キシル}-１Ｈ-インドール
【００８８】
【化１８】
【００８９】 表題化合物は、工程５のｍ-メトキシ-フェノールおよび工程７の３-(４-オキ
ソ-シクロヘキシル)-１Ｈ-インドールを用いて、実施例２ａの方法に従って調製
した。融点１２６〜１２７℃。ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：３８３(Ｍ＋＋Ｈ)
。 元素分析の結果(Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ２として)： 計算値：Ｃ，７２.２３；Ｈ，６.３３；Ｎ，７.３２ 実測値：Ｃ，７２.４３；Ｈ，５.８８；Ｎ，７.０７。
【００９０】 実施例６ｂ ２-{トランス-４-[３-(３-メトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-１-イル]-シク
ロヘキシル}-１Ｈ-インドール
【００９１】
【化１９】
【００９２】 実施例６ａの化合物のトランス異性体は、シス異性体と同時にオフホワイト色
の固形物として単離された。融点５２〜５７℃。ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：
３８３(Ｍ＋＋Ｈ)。
【００９３】 実施例７ａ ５-フルオロ-３-{シス-４-[３-(３-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-１-イ
ル]-シクロヘキシル}-１Ｈ-インドール
【００９４】
【化２０】
【００９５】 表題化合物は、４-(５-フルオロ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノンを用
いて、実施例２ａの工程７の方法に従って調製した。融点１１９〜１２５℃。Ｍ
Ｓ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：３８３(Ｍ＋＋Ｈ)。
【００９６】 実施例７ｂ ５-フルオロ-３-{トランス-４-[３-(３-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-１
-イル]-シクロヘキシル}-１Ｈ-インドール
【００９７】
【化２１】
【００９８】 実施例７ａの化合物のトランス異性体は、シス異性体と同時にオフホワイト色
の固形物として単離された。融点５２〜５７℃。ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：
３９５(Ｍ＋＋Ｈ)。
【００９９】 実施例８ａ ５-フルオロ-３-{シス-４-[３-(３-メトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-１-イ
ル]-シクロヘキシル}-１Ｈ-インドール
【０１００】
【化２２】
【０１０１】 表題化合物は、工程５のｍ-メトキシ-フェノールおよび工程７の４-(５-フル
オロ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサノンを用いて、実施例２ａの方法に従
って調製した。融点１２５〜１２７℃。ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：３９５(Ｍ ＋ ＋Ｈ)。
【０１０２】 実施例８ｂ ５-フルオロ-３-{トランス-４-[３-(３-メトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-１
−イル]-シクロヘキシル}-１Ｈ-インドール
【０１０３】
【化２３】
【０１０４】 実施例８ａの化合物のトランス異性体は、シス異性体と同時に白色の固形物(
０.０５５ｇ)として単離された。融点５９〜６３℃。ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度
)：３９５(Ｍ＋＋Ｈ)。 元素分析の結果(Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２として)： 計算値：Ｃ，７３.０７；Ｈ，６.９０；Ｎ，７.１０ 実測値：Ｃ，７２.９８；Ｈ，７.３２；Ｎ，６.５１。
【０１０５】 実施例９ａ ３-{４-[３-(３-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-１-イル]-シクロヘキシル
}-１Ｈ-インドール
【０１０６】
【化２４】
【０１０７】 表題化合物は、工程７の３-(４-オキソ-シクロヘキシル)-１Ｈ-インドールを
用いて、実施例２ａの方法に従って調製した。融点１１４〜１１７℃。ＭＳ(Ｅ
Ｓ)ｍ/ｚ(相対強度)：３６５(Ｍ＋＋Ｈ)。
【０１０８】 実施例９ｂ ３-{４-[３-(３-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-１-イル]-シクロヘキシル
}-１Ｈ-インドール
【０１０９】
【化２５】
【０１１０】 実施例９ａの化合物のトランス異性体は、シス異性体と同時に白色の固形物(
０.０５５ｇ)として単離された。融点１４６〜１４８℃。ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対
強度)：３６５(Ｍ＋＋Ｈ)。
【０１１１】 実施例１０ａ ６-フルオロ-３-{４-[３-(３-フルオロ-フェノキシ)-アセチジン-１-イル]-シ
クロヘキシル}-１Ｈ-インドール
【０１１２】
【化２６】
【０１１３】 表題化合物は、工程７の４-(５-フルオロ-１Ｈ-３-インドリル)-シクロヘキサ
ノンを用いて、実施例２ａの方法に従って調製した。融点１１７〜１２３℃。Ｍ
Ｓ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：３８３(Ｍ＋＋Ｈ)。 元素分析の結果(Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２ＮＯとして)： 計算値：Ｃ，７２.２３；Ｈ，６.３３；Ｎ，７.３２ 実測値：Ｃ，７２.１９；Ｈ，６.４９；Ｎ，７.１３。
【０１１４】 実施例１０ｂ ６-フルオロ-３-{４-[３-(３-フルオロ-フェノキシ)-アセチジン-１-イル]-シ
クロヘキシル}-１Ｈ-インドール
【０１１５】
【化２７】
【０１１６】 実施例１０ａの化合物のトランス異性体は、シス異性体と同時に白色の固形物
として単離された。融点１１１〜１１４℃。ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ(相対強度)：３８
３(Ｍ＋＋Ｈ)。
【０１１７】 実施例１１ Ｎ-メチルｏ-アニシジン
【０１１８】
【化２８】
【０１１９】 ５０ｍＬのギ酸エチル中における１２.３ｇのｏ-アニシジンの溶液を６時間加
熱還流した。過剰のギ酸エチルを真空下で除去した。残渣をエーテルで洗浄して
、１０.０ｇのＮ-ホルミルｏ-アニジシンを得た。 ５０ｍＬのＴＨＦ中における９.０ｇのＮ-ホルミルｏ-アニシジンの冷たい溶
液に、ＴＨＦ中におけるＬＡＨの１Ｍ溶液６６ｍＬを０℃で滴下した。添加を完
了した後、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。次いで、反応物を酢酸エチルで
クエンチした後、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液でクエンチした。この混合物をエーテル
で抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除去して、６
.０ｇの生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３)δ２.８５(ｓ,３
Ｈ)，３.８３(ｓ,３Ｈ)，４.１６(ｓ,１Ｈ)，６.６１(ｄｄ,１Ｈ)，６.６９(ｍ,
１Ｈ)，６.７５(ｄｄ,１Ｈ)，６.８７(ｍ,１Ｈ)。
【０１２０】 実施例１２ (１-ベンズヒドリル-アゼチジン-３-イル)-(２-メトキシ-フェニル)-メチル-
アミン
【０１２１】
【化２９】
【０１２２】 １５ｍＬのアセトニトリル中における０.６５ｇのＮ-メチルｏ-アニシジンの
溶液に、０.２８０ｇのＫ２ＣＯ３を加えた後、０.６５０ｇの１-(ジフェニルメ
チル)-３-メタンスルホニルアゼチジンを加えた。反応混合物を８０℃で１時間
、次いで５０℃で一晩加熱した。水を加え、この混合物をエーテルで抽出した。
有機層を乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。生成物を１００ｍＬのシリカゲル
で濾過し、１５％酢酸エチル/ヘキサン、次いで２５％酢酸エチル/ヘキサンで溶
出して、０.２００ｇの所望生成物を得た。融点９１〜９５℃。ＭＳ(ＥＳ)ｍ/ｚ
(相対強度)：３５６(Ｍ＋＋Ｈ)。 元素分析の結果(Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏとして)： 計算値：Ｃ，８０.４１；Ｈ，７.３１；Ｎ，７.８１ 実測値：Ｃ，８０.５７；Ｈ，７.３９；Ｎ，７.６９。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リチャード・エリック・ミューショー アメリカ合衆国19406ペンシルベニア州キ ング・オブ・プルシア、ウエスト・デカル ブ・パイク251番、アパートメント・ビー −509 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB05 CC06 DD02 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC13 GA07 MA01 MA04 NA14 ZA12 ZA18

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、ＸはＮ-Ｒ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ； ｍは０〜２の整数； ｎは０〜４の整数； Ａｒは炭素数６〜１２のアリール基(Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から独立して選択
    される１〜３個の基で置換されていてもよい)または炭素数４〜１０のヘテロア
    リール基(Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から独立して選択される１〜３個の基で置換さ
    れていてもよい)； ＲおよびＲ２は独立して、Ｈ、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の
    有枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシカ
    ルボニル、炭素数１〜６のアルキルカルボニル、アミノカルボニル、または炭素
    数１〜４のアルキルアミノカルボニル； Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、炭素数１〜４の直鎖アルキル、
    炭素数３〜６の有枝鎖アルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数１〜４
    のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、
    スルホニル、シアノ、カルボキシ、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル、炭素
    数１〜４のアルキルカルボニル、アミノカルボニル、または炭素数１〜４のアル
    キルアミノカルボニル］ で示される化合物および全ての結晶形またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 ＸがＯまたはＮ-Ｒ； ｎが０〜１の整数； Ａｒが炭素数６〜１０のアリール基(Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から独立して選択
    される１〜３個の基で置換されていてもよい)または炭素数５〜１０のヘテロア
    リール基(Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から独立して選択される１〜３個の基で置換さ
    れていてもよい)； ＲおよびＲ２が独立して、Ｈ、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の
    有枝鎖アルキルまたは炭素数３〜６のシクロアルキル； Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して、Ｈ、炭素数１〜６の直鎖アルキル、
    炭素数３〜６の有枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、炭
    素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、
    ニトリル、アミノ、スルホニル、シアノ、カルボキシ、炭素数１〜４のアルコキ
    シカルボニル、炭素数１〜４のアルキルカルボニル、アミノカルボニル、または
    炭素数１〜４のアルキルアミノカルボニルである、 請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  3. 【請求項３】 ＸがＳ(Ｏ)ｍ； ｍが０〜２の整数； ｎが０〜１の整数； Ａｒが炭素数６〜１０のアリール基(Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から独立して選択
    される１〜３個の基で置換されていてもよい)または炭素数５〜１０のヘテロア
    リール基(Ｒ３、Ｒ４およびＲ５から独立して選択される１〜３個の基で置換さ
    れていてもよい)； ＲおよびＲ２が独立して、Ｈ、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の
    有枝鎖アルキルまたは炭素数３〜６のシクロアルキル； Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して、Ｈ、炭素数１〜６の直鎖アルキル、
    炭素数３〜６の有枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、炭
    素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、
    ニトリル、アミノ、スルホニル、シアノ、カルボキシ、炭素数１〜４のアルコキ
    シカルボニル、炭素数１〜４のアルキルカルボニル、アミノカルボニル、または
    炭素数１〜４のアルキルアミノカルボニルである、 請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  4. 【請求項４】 {１-[シス-４-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-シ
    クロヘキシル]-アゼチジン-３-イル}-(２-メトキシ-フェニル)-アミンである請
    求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  5. 【請求項５】 {１-[トランス-４-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)
    -シクロヘキシル]-アゼチジン-３-イル}-(２-メトキシ-フェニル)-アミンである
    請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  6. 【請求項６】 ３-{シス-４-[３-(３-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-１
    -イル]-シクロヘキシル}-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリルである請求項１記
    載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  7. 【請求項７】 ３-{トランス-４-[３-(３-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジ
    ン-１-イル]-シクロヘキシル}-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリルである請求
    項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  8. 【請求項８】 ２-{シス-４-[３-(３-メトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-１
    -イル]-シクロヘキシル}-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリルである請求項１記
    載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  9. 【請求項９】 ２-{トランス-４-[３-(３-メトキシ-フェノキシ)-アゼチジ
    ン-１-イル]-シクロヘキシル}-１Ｈ-インドール-５-カルボニトリルである請求
    項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  10. 【請求項１０】 {１-[シス-４-(５-フルオロ-１Ｈ-インドール-３-イル)-
    シクロヘキシル]-アゼチジン-３-イル)-(３-フルオロ-フェニル)-アミンである
    請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  11. 【請求項１１】 {１-[シス-４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘキシ
    ル]-アゼチジン-３-イル}-(２-メトキシ-フェニル)-アミンである請求項１記載
    の化合物またはその医薬上許容される塩。
  12. 【請求項１２】 {１-[トランス-４-(１Ｈ-インドール-３-イル)-シクロヘ
    キシル]-アゼチジン-３-イル}-(２-メトキシ-フェニル)-アミンである請求項１
    記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  13. 【請求項１３】 ２-{シス-４-[３-(３-メトキシ-フェノキシ)-アゼチジン-
    １-イル]-シクロヘキシル}-１Ｈ-インドールである請求項１記載の化合物または
    その医薬上許容される塩。
  14. 【請求項１４】 ２-{トランス-４-[３-(３-メトキシ-フェノキシ)-アゼチ
    ジン-１-イル]-シクロヘキシル}-１Ｈ-インドールである請求項１記載の化合物
    またはその医薬上許容される塩。
  15. 【請求項１５】 ５-フルオロ-３-{シス-４-[３-(３-フルオロ-フェノキシ)
    -アゼチジン-１-イル]-シクロヘキシル}-１Ｈ-インドールである請求項１記載の
    化合物またはその医薬上許容される塩。
  16. 【請求項１６】 ５-フルオロ-３-{トランス-４-[３-(３-フルオロ-フェノ
    キシ)-アゼチジン-１-イル]-シクロヘキシル}-１Ｈ-インドールである請求項１
    記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  17. 【請求項１７】 ５-フルオロ-３-{シス-４-[３-(３-メトキシ-フェノキシ)
    -アゼチジン-１-イル]-シクロヘキシル}-１Ｈ-インドールである請求項１記載の
    化合物またはその医薬上許容される塩。
  18. 【請求項１８】 ５-フルオロ-３-{トランス-４-[３-(３-メトキシ-フェノ
    キシ)-アゼチジン-１-イル]-シクロヘキシル}-１Ｈ-インドールである請求項１
    記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  19. 【請求項１９】 ３-{シス-４-[３-(３-フルオロ-フェノキシ)-アゼチジン-
    １-イル]-シクロヘキシル}-１Ｈ-インドールである請求項１記載の化合物または
    その医薬上許容される塩。
  20. 【請求項２０】 ３-{トランス-４-[３-(３-フルオロ-フェノキシ)-アゼチ
    ジン-１-イル]-シクロヘキシル}-１Ｈ-インドールである請求項１記載の化合物
    またはその医薬上許容される塩。
  21. 【請求項２１】 ６-フルオロ-３-{シス-４-[３-(３-フルオロ-フェノキシ)
    -アゼチジン-１-イル]-シクロヘキシル}-１Ｈ-インドールである請求項１記載の
    化合物またはその医薬上許容される塩。
  22. 【請求項２２】 ６-フルオロ-３-{トランス-４-[３-(３-フルオロ-フェノ
    キシ)-アゼチジン-１-イル]-シクロヘキシル}-１Ｈ-インドールである請求項１
    記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  23. 【請求項２３】 式： 【化２】 ［式中、ＸはＮ-Ｒ、Ｏ、Ｓ(Ｏ)ｍ； ｍは０〜２の整数； ｎは０〜４の整数； ＲおよびＲ２は独立して、Ｈ、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の
    有枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシカ
    ルボニル、炭素数１〜６のアルキルカルボニル、アミノカルボニル、または炭素
    数１〜４のアルキルアミノカルボニル； Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は独立して、Ｈ、炭素数１〜４の直鎖アルキル、
    炭素数３〜６の有枝鎖アルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数１〜４
    のアルコキシ基、炭素数１〜４のハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、
    スルホニル、シアノ、カルボキシ、炭素数１〜４のアルコキシカルボニル、炭素
    数１〜４のアルキルカルボニル、アミノカルボニル、または炭素数１〜４のアル
    キルアミノカルボニル］ で示される化合物および全ての結晶形またはその医薬上許容される塩。
  24. 【請求項２４】 ＸがＮ-ＲまたはＯ； ｎが０〜４の整数； ＲおよびＲ２が独立して、Ｈ、炭素数１〜６の直鎖アルキル、炭素数３〜６の
    有枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、炭素数１〜６のアルコキシカ
    ルボニル、炭素数１〜６のアルキルカルボニル、アミノカルボニル、または炭素
    数１〜４のアルキルアミノカルボニル； Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が独立して、Ｈ、炭素数１〜４の直鎖アルキル、
    炭素数３〜６の有枝鎖アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、ハロゲン、炭
    素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のハロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、
    アミノ、スルホニル、シアノ、カルボキシ、炭素数１〜４のアルコキシカルボニ
    ル、炭素数１〜４のアルキルカルボニル、アミノカルボニル、または炭素数１〜
    ４のアルキルアミノカルボニルである、 請求項２２記載の化合物および全ての結晶形またはその医薬上許容される塩。
  25. 【請求項２５】 ＸがＮ-Ｒ； ＲがＨ、炭素数１〜４の直鎖アルキルまたは炭素数３〜６の有枝鎖アルキル； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が請求項２３と同意義である、 請求項２３記載の化合物および全ての結晶形またはその医薬上許容される塩。
  26. 【請求項２６】 哺乳動物の不安を治療する方法であって、それを必要とす
    る哺乳動物に、医薬上有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容され
    る塩を投与することからなる方法。
  27. 【請求項２７】 哺乳動物のうつ病を治療する方法であって、それを必要と
    する哺乳動物に、医薬上有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容さ
    れる塩を投与することからなる方法。
  28. 【請求項２８】 有効量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容され
    る塩と、医薬上許容される担体または補形剤とを含有する医薬組成物。
  29. 【請求項２９】 不安またはうつ病を治療するのに用いるための請求項１〜
    ２４のいずれか１項記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 不安またはうつ病の治療用の医薬品の製造のための請求項
    １〜２４のいずれか１項記載の化合物の使用。
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