JP2002501920A

JP2002501920A - セロトニン−１ａ受容体作動薬としてのオキサゾール誘導体

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Publication number: JP2002501920A
Application number: JP2000529332A
Authority: JP
Inventors: マイケル・ジェラード・ケリー; リン・パディラ・グリーンブラット; フランシス・クリスティ・ネルソン
Original assignee: アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date: 1998-02-03
Filing date: 1999-02-02
Publication date: 2002-01-22
Also published as: WO1999038864A1; EP1053235A1; CN1289333A; CA2317515A1; AU2575399A

Abstract

(57)【要約】本発明は、精神病(例えば、精神分裂病)、不安、うつ病、ならびに関連ＣＮＳ障害および他の状態の治療(例えば、アルコールや薬物の禁断症状、性的機能不全、およびアルツハイマー病や他の痴呆症に関連する記憶欠損の治療)に有用な式(１) 【化１】［式中、Ｒ₁は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモまたはフルオロ；破線は所望により結合を表す；ＸはＮＲ₄または原子が存在しない；Ｒ₂は炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、シクロアルキルアルキル(ここで、シクロアルキル部分は炭素数３〜８、アルキル部分は炭素数１〜６)、炭素数５〜１２のアリールまたは炭素数６〜１２のアリールアルキル；Ｒ₃は炭素数５〜１２のアリール、炭素数６〜１２のアリールアルキルまたは環原子数５〜１２のヘテロアリール；Ｒ₄は水素または炭素数１〜６のアルキル］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、５-ヒドロキシトリプタミン-１Ａ(５-ＨＴ１Ａ)受容体サブタイプに関連するか、あるいは影響を受ける状態の治療に有用なオキサゾール誘導体を
提供する。これらの化合物は、特に精神病(例えば、精神分裂病)、不安、うつ病
、ならびに関連ＣＮＳ障害および他の状態の治療(例えば、アルコールや薬物の禁断症状、性的機能不全、およびアルツハイマー病に関連する記憶欠損の治療) に有用である。

【０００２】（発明の開示）本発明によれば、精神病(例えば、精神分裂病)、不安、うつ病、ならびに関連
ＣＮＳ障害および他の状態の治療(例えば、アルコールや薬物の禁断症状、性的機能不全、およびアルツハイマー病や他の痴呆症に関連する記憶欠損の治療)に有用な、構造

【０００３】

【化９】

【０００４】［式中、Ｒ₁は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６アルコキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモまたはフルオロ；破線は所望により結合を表す；ＸはＮＲ₄または原子が存在しない；Ｒ₂は炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、シクロアルキルアルキル(ここで、シクロアルキル部分は炭素数３〜８、アルキル部分は炭素数１〜６)、炭素数５〜１２のアリールまたは炭素数６〜１２のアリールアルキル；Ｒ₃は炭素数５〜１２のアリール、炭素数６〜１２のアリールアルキルまたは環原子数５〜１２のヘテロアリール；Ｒ₄は水素または炭素数１〜６のアルキル］を有する式(１)で示される化合物またはその医薬上許容される塩が存在する。

【０００５】「アルキル」という用語は、直鎖および有枝鎖のアルキル部分のいずれをも包
含する。アリールアルキルのアリール、ヘテロアリールまたはアリール部分は、
所望により置換されていてもよい。芳香環上の２つの置換基は、共に結合して、
別の環系を形成していてもよい。かかる二環系の例は、所望により置換されてい
てもよい、式

【０００６】

【化１０】

【０００７】で示される基(すなわち、エチレンジオキシで置換されたフェニル)である。

【０００８】アリールアルキル置換基のアリールまたはアリール部分は炭素数６〜１０であ
ることが好ましく、最も好ましくはフェニルまたは１,４-ベンゾジオキサン-５-
イル基である。アリールまたはアリール部分は、所望により、炭素数１〜６のア
ルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、
ブロモ、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素数１〜６のアルキルアミノ
、およびジアルキルアミノ(ここで、アルキル基の各々は炭素数１〜６)からなる
群から選択される置換基で一置換、二置換または三置換されていてもよい。ヘテ
ロアリール環は、酸素、窒素および硫黄から選択される同一または相異なる１〜
３個のヘテロ原子を含有することが好ましく、特に好ましいヘテロアリール置換
基は、ピリジル、フリル、チエニル、キノリニル、イソキノリニルまたはインド
リルである。ヘテロアリール部分は、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭
素数１〜６のアルコキシ、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、炭
素数２〜７のアルコキシカルボニル、炭素数１〜６のアルキルアミノ、およびジ
アルキルアミノ(ここで、アルキル基の各々は炭素数１〜６)からなる群から選択
される置換基で一置換、二置換または三置換されていてもよい。

【０００９】医薬上許容される塩は、有機酸および無機酸(例えば、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸
、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸および類似した公知の許容される酸であるが、これらに限定されない)から誘導される塩である。

【００１０】本発明の化合物のうち、好ましいメンバーとしては、Ｒ₂がアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである化合物；およびＲ₃がアリール、より好ましくはフェニルである化合物が挙げられる。

【００１１】また、本発明は、式(１)で示される化合物を製造する方法を提供する。かかる
製造方法は、下記のａ）式(８)

【００１２】

【化１１】

【００１３】［式中、Ｘ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃および破線は上記と同意義］で示される化合物を脱水剤と反応させるか、あるいはｂ）式(２)

【００１４】

【化１２】

【００１５】［式中、Ｘおよび破線は上記と同意義］で示される化合物を式(４)

【００１６】

【化１３】

【００１７】［式中、Ｒ₂およびＲ₃は上記と同意義］で示される化合物と反応させること、のうちの一方からなる。

【００１８】本発明の化合物は、例えば、下記スキーム１に示す分離ＡおよびＢを利用し、
従来の方法を用いて、適宜、製造すればよい。

【００１９】

【化１４】

【００２０】アリールピペリジン(２、Ｘ＝原子が存在しない)およびアリール-テトラヒドロピリジン(２、Ｘ＝原子が存在しない)は、市販品を利用することができるか、
あるいは、例えば、スキーム２に示すように、適当なＮ-保護化-４-ピペリドンとアリール-リチウムまたはアリール-マグネシウム化合物との反応により、有機
合成分野の当業者が容易に製造することができる。

【００２１】

【化１５】

【００２２】経路Ａにおいて、式(３)で示される塩化アミドアルキルは、有機合成分野の当
業者に公知の標準的なアシル化条件を用いて、対応するアミン(５)から製造すれ
ばよい。

【００２３】

【化１６】

【００２４】塩化アルキル(５)は、容易に利用可能であり、例えば、アルント-アイステルト(Arndt-Eistert)反応を用いて、対応する保護化アミノ酸(６)から製造すればよい。例えば、(６)で示される酸塩化物をジアゾメタンと反応させ、得られたα
-ジアゾケトン(７)をＨＣｌで処理することにより、所望の生成物が得られる。

【００２５】

【化１７】

【００２６】 (２)を塩化アルキル(３)と反応させることにより、ケトアミド(８)を得る。こ
の生成物は、塩素化剤ＰＯＣｌ₃などの脱水剤の作用により、所望のオキサゾール(１)に環化することができる。

【００２７】

【化１８】

【００２８】経路Ｂにおいて、クロロアルキルオキサゾール(４)は、ＰＯＣｌ₃などの脱水剤の作用により、ケトアミド(３)から製造すればよい。引き続いて(２)を塩化物
(４)でアルキル化するには、所望により、塩基(例えば、炭酸カリウムまたはトリエチルアミン)を酸捕捉剤として利用して、適当な溶媒(例えば、アセトン)中で実施すればよい。

【００２９】

【化１９】

【００３０】本発明の化合物は、５-ＨＴ１Ａ作動薬である。セロトニン５-ＨＴ１Ａ受容体
に対する親和性は、ヒト５-ＨＴ１Ａ受容体で安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞における[³Ｈ]８-ＯＨ-ＤＰＡＴ結合を置換する化合物の能力を測定する標準的な薬理学的試験法で確立した。安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細
胞は、１０％熱不活化ＦＢＳおよび非必須アミノ酸を含有するＤＭＥＭ中で増殖
させる。細胞をプレートから掻き取り、遠心チューブに移し、緩衝液(５０ｍＭトリス、ｐＨ７.５)中で遠心(２０００ｒｐｍ、１０分間、４℃)により２回洗浄
する。得られたペレットを一定量に等分し、−８０℃で保存する。アッセイの日
に、これらの細胞を氷上で解凍し、緩衝液に再懸濁する。結合アッセイは、全容
量２５０μＬの９６ウェル・マイクロタイタープレートで実施する。非特異的結
合は、１０ｍＭ５-ＨＴの存在下で測定する。最終的なリガンド濃度は、１.５ｎＭである。室温で３０分間インキュベートした後、氷冷緩衝液を加え、事前に
０.５％ＰＥＩに３０分間浸漬したＧＦ/Ｂフィルターに通して急速に濾過するこ
とにより、反応を終結させる。まず単一ポイントアッセイで化合物を試験して、
１、０.１および０.０１ｍＭにおける阻害率(％)を測定し、活性化合物について
、Ｋｉ値を求める。

【００３１】本発明の代表的な化合物である実施例９の化合物を上記の標準的な薬理学的試
験法で評価したところ、Ｋｉ値が４.４ｎＭであった。このことは５-ＨＴ１Ａ受
容体に対する高い親和性を示している。標準的な薬理学的試験法で得られた結果
に基づいて、本発明の化合物は、アルツハイマー病、パーキンソン病、肥満およ
び偏頭痛の治療に加えて、うつ病、不安、睡眠障害、性的機能不全、アルコール
およびコカイン嗜癖、認識強化ならびに関連する問題などの中枢神経系障害の治
療に有用である。

【００３２】本発明の化合物は、そのままで、あるいは従来の医薬用担体と組み合せて、経
口的または非経口的に投与すればよい。適用可能な固形担体としては、香味剤、
滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮助剤、結合剤または錠剤
崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質あるいはカプセル化材料を
挙げることができる。散剤の場合、担体は細かく粉砕された固形物であり、やは
り細かく粉砕された有効成分と混合されている。錠剤の場合、有効成分は必要な
圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸法に圧縮成
形される。粉剤および錠剤は、好ましくは９９％までの有効成分を含有する。適
当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン
、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。

【００３３】液状担体は、溶液剤、懸濁液剤、乳濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を
製造するのに用いればよい。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、両者の混合物
または医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体に溶解または懸濁
することができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、
香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透度調節剤な
どの他の適当な医薬用添加剤を含有することができる。経口および非経口投与用
の液状担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する
)、アルコール(一価アルコールおよび多価アルコール(例えば、グリコール)を含
む)およびそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油および落花生油)が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸
イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、非経
口投与用の無菌液状形態の組成物に用いられる。

【００３４】無菌の溶液剤または懸濁液剤である液状の医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹
腔内または皮下注射により利用することができる。無菌の溶液剤は、静脈内に投
与することもできる。経口投与は、液状または固形の組成物形態のいずれであっ
てもよい。

【００３５】好ましくは、上記医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤で
ある。かかる形態では、当該組成物は適当量の有効成分を含有する単位用量に細
分されており、単位剤形は包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル剤、
アンプル剤、充填済シリンジまたは液体含有小袋とすることができる。単位剤形
は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体とすることもできるし、かかる組成
物を適当数だけ包装形態とすることもできる。

【００３６】特定の精神病の治療に用いるべき治療上有効な用量は、担当の医師が主観的に
決定しなければならない。関係する変数としては、特定の精神病または不安の状
態、ならびに患者の体格、年齢および応答パターンが挙げられる。治療上の処置
において、本発明の化合物の計画的な一日量は、経口投与の場合に０.１〜２０００ｍｇ/ｋｇ、好ましくは０.５〜５００ｍｇ/ｋｇであり、非経口投与の場合に０.１〜１００ｍｇ/ｋｇ、好ましくは０.５〜５０ｍｇ/ｋｇである。

【００３７】以下の非限定的な実施例は本発明の代表的な化合物の製造を例示する。

【００３８】実施例１Ｎ-シクロヘキサノイル-Ｌ-フェニルアラニルクロロメチルケトンＣＨ₂Ｃｌ₂(３０ｍＬ)中におけるＬ-フェニルアラニルクロロメチルケトン(３
.２ミリモル)および水(１０ｍＬ)中における炭酸カリウム(１０ミリモル)を含有
する(−１０℃に)冷却した混合物をシクロヘキサンカルボニルクロリド(３.２ミ
リモル)で処理した。得られた混合物を周囲温度で２時間攪拌した。有機層を分離し、水(３×２０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過お
よび真空下での濃縮により、表題化合物をクリーム色の固形物(２.６ミリモル、
８１％)として得た。元素分析の結果(Ｃ₁₇Ｈ₂₂ＣｌＮＯ₂として)：計算値：Ｃ，６６.３３；Ｈ，７.２０；Ｎ，４.５５実測値：Ｃ，６６.１２；Ｈ，７.１２；Ｎ，４.３４

【００３９】実施例２４-ベンジル-５-クロロメチル-２-シクロヘキシル-オキサゾール窒素雰囲気下で、実施例１のクロロメチルケトン(２.６ミリモル)のベンゼン溶液(２６ｍＬ)をジメチルホルムアミド(２ｍＬ)およびオキシ塩化リン(２６ミリモル)で処理した。この混合物を、ディーン・シュタルク(Dean-Stark)装置で水を集めながら、１５分間加熱還流した。室温に冷却した後、この反応混合物を
氷(２５ｇ)に注ぎ込み、この溶液を重炭酸ナトリウムで塩基性にし、生成物を酢
酸エチル(２×３０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機物を水(２×３０ｍＬ)で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗精製物を
得た。これを、ジクロロメタンで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製して、表題生成物を明るい黄色の油状物(１.０３ミリモル、４０
％)を得た。元素分析の結果(Ｃ₁₇Ｈ₂₀ＣｌＮＯとして)：計算値：Ｃ，７０.４６；Ｈ，６.９６；Ｎ，４.８３実測値：Ｃ，７０.３５；Ｈ，７.１２；Ｎ，５.０２

【００４０】実施例３Ｎ-ピバロイル-Ｌ-フェニルアラニルクロロメチルケトン表題化合物は、上記実施例１に概説した方法において塩化ピバロイル(５ミリモル)を用いた場合に、収率８０％で単離した。元素分析の結果(Ｃ₁₅Ｈ₂₀ＣｌＮＯ₂として)：計算値：Ｃ，６３.９４；Ｈ，７.１５；Ｎ，４.９７実測値：Ｃ，６４.２３；Ｈ，７.２７；Ｎ，５.１２

【００４１】実施例４４-ベンジル-５-クロロメチル-２-tert-ブチル-オキサゾール表題化合物は、実施例２に記載した方法においてＮ-ピバリル-Ｌ-フェニルアラニルクロロメチルケトン(４ミリモル)を用いて製造した。生成物は、ＳｉＯ₂ 「フラッシュ」クロマトグラフィー後に、明るい黄色の油状物(２.２４ミリモル
、収率５６％)として得た。元素分析の結果(Ｃ₁₅Ｈ₁₈ＣｌＮＯとして)：計算値：Ｃ，６８.３０；Ｈ，６.８８；Ｎ，５.３１実測値：Ｃ，６８.５２；Ｈ，７.０２；Ｎ，５.４２

【００４２】実施例５Ｎ-ベンゾイル-Ｌ-フェニルアラニルクロロメチルケトン表題化合物は、上記実施例１に概説した方法において塩化ベンゾイル(５ミリモル)を代用することにより、収率８８％で製造した。生成物(４.４ミリモル)は
、黄色の油状物として得られ、さらに精製することなく用いた。元素分析の結果(Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＣｌＮＯ₂として)：計算値：Ｃ，６７.６６；Ｈ，５.３４；Ｎ，４.６４実測値：Ｃ，６７.５５；Ｈ，５.３０；Ｎ，４.５４

【００４３】実施例６４-ベンジル-５-クロロメチル-２-フェニル-オキサゾール表題化合物は、実施例２に記載した方法においてＮ-ベンゾイル-Ｌ-フェニルアラニルクロロメチルケトン(４.４モル)を用いて製造した。生成物は、ＳｉＯ₂ 「フラッシュ」クロマトグラフィー後に、明るい黄色の油状物(１.４ミリモル、
収率３２％)として得た。元素分析の結果(Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＣｌＮＯとして)：計算値：Ｃ，７１.９６；Ｈ，４.９７；Ｎ，４.９４実測値：Ｃ，７２.２５；Ｈ，５.１５；Ｎ，５.２３

【００４４】実施例７Ｎ-シクロヘキサンアセチル-Ｌ-フェニルアラニルクロロメチルケトンこの化合物は、上記実施例１に概説した方法においてシクロヘキシルアセチル
クロリド(３ミリモル)を代用することにより、収率８３％で製造した。かくして
、表題化合物を明るい黄色の油状物(２.５ミリモル)として得た。これは、さらに精製することなく用いた。元素分析の結果(Ｃ₁₈Ｈ₂₄ＣｌＮＯ₂として)：計算値：Ｃ，６７.１７；Ｈ，７.５２；Ｎ，４.３５実測値：Ｃ，６７.３５；Ｈ，７.５０；Ｎ，４.５１

【００４５】実施例８４-ベンジル-５-クロロメチル-２-シクロヘキシルメチル-オキサゾール表題化合物は、実施例２に記載した方法においてＮ-シクロヘキシルアセチル-
Ｌ-フェニルアラニルクロロメチルケトン(２.５モル)を用いて製造した。生成物
は、ＳｉＯ₂「フラッシュ」クロマトグラフィー後に、明るい黄色の油状物(１. ２ミリモル、収率４８％)として得られた。元素分析の結果(Ｃ₁₈Ｈ₂₂ＣｌＮＯとして)：計算値：Ｃ，７１.１６；Ｈ，７.３０；Ｎ，４.６１実測値：Ｃ，７１.２３；Ｈ，７.４５；Ｎ，４.６５

【００４６】実施例９１-(４-ベンジル-２-シクロヘキシル-オキサゾール-５-イルメチル)-４-(２- メトキシ-フェニル)-ピペリジンアセトン(１５ｍＬ)中における４-(２-メトキシ-フェニル)-ピペリジン(０.１
９ｇ、１.０ミリモル)、炭酸カリウム(０.３４５ｇ、２.５ミリモル)、ヨウ化カ
リウム(０.０６６ｇ、０.４ミリモル)および実施例２の４-ベンジル-５-クロロメチル-２-シクロヘキシル-オキサゾール(０.２４４ｇ、０.８５ミリモル)の懸濁液を周囲温度で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、水(５０ｍＬ)を加
え、生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂(３×５０ｍＬ)に抽出した。合わせた有機物を水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、生成物(０.４１５ｇ)をシリケガル上での「フラッシュ」クロマトグラフィー(１％
ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ₃)により精製して、無色の油状物(０.３７６ｇ、収率９９％)
を得た。生成物のエタノール溶液をエタノール(２ｍＬ)中における１当量のフマ
ル酸で処理して、表題化合物を白色の結晶性固形物として得た。融点１７０〜１７１℃ 元素分析の結果(Ｃ₂₉Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₂・１.０Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として)：計算値：Ｃ，７０.６９；Ｈ，７.１９；Ｎ，５.００実測値：Ｃ，７０.４１；Ｈ，７.１８；Ｎ，４.９６

【００４７】実施例１０２-(４-ベンジル-２-シクロヘキシル-オキサゾール-５-イルメチル)-２,３,４ ,９-テトラヒドロ-１Ｈ-ピリド[３,４-ｂ]インドールアセトン(１３ｍＬ)中における１,２,３,４-テトラヒドロ-９Ｈ-ピリド[３,４
-ｂ]インドール(０.１７２ｇ、１.０ミリモル)、炭酸カリウム(０.３４５ｇ、２
.５ミリモル)、ヨウ化カリウム(０.０６６ｇ、０.４ミリモル)および実施例２の
４-ベンジル-５-クロロメチル-２-シクロヘキシル-オキサゾール(０.２８９ｇ、
１.０ミリモル)の懸濁液を周囲温度で２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、
水(５０ｍＬ)を加え、生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂(２×２０ｍＬ)に抽出した。合わせた
有機物を水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮し、生成物(０.４０１ｇ)をシリカゲル上での「フラッシュ」クロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ₃)により精製して、無色の油状物(０.２５６
ｇ、収率６０％)を得た。生成物のエタノール溶液をエタノール(２ｍＬ)中における０.５当量のフマル酸で処理して、表題化合物をオフホワイト色の結晶性固形物として得た。融点２００〜２０１℃ 元素分析の結果(Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ・０.５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として)：計算値：Ｃ，７４.５１；Ｈ，６.８８；Ｎ，８.６９実測値：Ｃ，７４.２８；Ｈ，６.９１；Ｎ，８.５９

【００４８】実施例１１１-(４-ベンジル-２-tert-ブチル-オキサゾール-５-イルメチル)-４-(２-メトキシ-フェニル)-ピペリジンアセトン(１５ｍＬ)中における４-(２-メトキシ-フェニル)-ピペリジン(０.１
９ｇ、１.０ミリモル)、炭酸カリウム(０.３４５ｇ、２.５ミリモル)、ヨウ化カ
リウム(０.０６６ｇ、０.４ミリモル)および実施例４の４-ベンジル-５-クロロメチル-２-tert-ブチル-オキサゾール(０.２６３ｇ、１.０ミリモル)の懸濁液を
周囲温度で１２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、水(５０ｍＬ)を加え、生
成物をＣＨ₂Ｃｌ₂(３×５０ｍＬ)に抽出した。合わせた有機物を水(５０ｍＬ)で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、生成物(０.
４ｇ)をシリカゲル上での「フラッシュ」クロマトグラフィー(１％ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ₃)により精製して、無色の油状物(０.３２ｇ、収率７６％)を得た。生成物のエタノール溶液を１当量のエタノール性ＨＣｌで処理して、表題化合物を白
色の結晶性固形物として得た。元素分析の結果(Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₂・１.０ＨＣｌとして)：計算値：Ｃ，７１.２７；Ｈ，７.７５；Ｎ，６.１６実測値：Ｃ，７１.４５；Ｈ，７.９８；Ｎ，６.３６

【００４９】実施例１２２-(４-ベンジル-２-シクロヘキシルメチル-オキサゾール-５-イルメチル)-２ ,３,４,９-テトラヒドロ-１Ｈ-ピリド[３,４-ｂ]インドールアセトン(１５ｍＬ)中における１,２,３,４-テトラヒドロ-９Ｈ-ピリド[３,４
-ｂ]インドール(０.１７２ｇ、１.０ミリモル)、炭酸カリウム(０.３４５ｇ、２
.５ミリモル)、ヨウ化カリウム(０.０６６ｇ、０.４ミリモル)および実施例８の
４-ベンジル-５-クロロメチル-２-シクロヘキシルメチル-オキサゾール(０.３０
３ｇ、１.０ミリモル)の懸濁液を周囲温度で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で
除去し、水(５０ｍＬ)を加え、生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂(２×２０ｍＬ)に抽出した。
合わせた有機物を水(５０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮し、生成物(０.４０１ｇ)をシリカゲル上での「フラッシュ」クロマトグラフィー(２％ＭｅＯＨ/ＣＨＣｌ₃)により精製して、無色の油状物( ０.２９９ｇ、収率６８％)を得た。生成物のエタノール溶液をエタノール性ＨＣ
ｌで処理して、表題化合物をオフホワイト色の結晶性固形物として得た。元素分析の結果(Ｃ₂₉Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ・１.０ＨＣｌとして)：計算値：Ｃ，７３.１７；Ｈ，７.２０；Ｎ，８.８３実測値：Ｃ，７３.２８；Ｈ，７.４１；Ｎ，８.８９

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28 25/30 25/30 25/32 25/32 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４Ｚ //(Ｃ０７Ｄ 471/04 (Ｃ０７Ｄ 471/04 209:04 209:04 213:74） 213:74） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者リン・パディラ・グリーンブラットアメリカ合衆国08530ニュージャージー州ランバートビル、ノースフィールド・コート２番 (72)発明者フランシス・クリスティ・ネルソンアメリカ合衆国07481ニュージャージー州ウィックオフ、テラス・ハイツ694番Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 CC52 DD10 EE01 4C065 AA05 AA18 BB04 CC09 DD02 EE02 HH01 HH09 JJ01 KK01 LL01 PP06 4C086 AA01 AA03 BC69 CB05 GA07 MA04 NA14 ZA03 ZA05 ZA12 ZA16 ZC61

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】構造【化１】［式中、Ｒ₁は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６アルコキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモまたはフルオロ；破線は所望により結合を表す；ＸはＮＲ₄または原子が存在しない；Ｒ₂は炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、シクロアルキルアルキル(ここで、シクロアルキル部分は炭素数３〜８、アルキル部分は炭素数１〜６)、炭素数５〜１２のアリールまたは炭素数６〜１２のアリールアルキル；Ｒ₃は炭素数５〜１２のアリール、炭素数６〜１２のアリールアルキルまたは環原子数５〜１２のヘテロアリール；Ｒ₄は水素または炭素数１〜６のアルキル］を有する式(１)で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】Ｒ₃が炭素数５〜１２のアリールである請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｒ₂が炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル(ここで、シクロアルキル部分は炭素数３〜８、アルキル部分は炭素数１〜６)である請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】１-(４-ベンジル-２-シクロヘキシル-オキサゾール-５-イル
メチル)-４-(２-メトキシ-フェニル)-ピペリジンである請求項１記載の化合物ま
たはその医薬上許容される塩。
【請求項５】１-(４-ベンジル-２-シクロヘキシル-オキサゾール-５-イル
メチル)-４-(２-メトキシ-フェニル)-ピペリジン・フマル酸塩である請求項１記
載の化合物。
【請求項６】２-(４-ベンジル-２-シクロヘキシル-オキサゾール-５-イル
メチル)-２,３,４,９-テトラヒドロ-１Ｈ-ピリド[３,４-ｂ]インドールである請
求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】２-(４-ベンジル-２-シクロヘキシル-オキサゾール-５-イル
メチル)-２,３,４,９-テトラヒドロ-１Ｈ-ピリド[３,４-ｂ]インドール・フマル
酸塩である請求項１記載の化合物。
【請求項８】１-(４-ベンジル-２-tert-ブチル-オキサゾール-５-イルメチル)-４-(２-メトキシ-フェニル)-ピペリジンである請求項１記載の化合物また
はその医薬上許容される塩。
【請求項９】１-(４-ベンジル-２-tert-ブチル-オキサゾール-５-イルメチル)-４-(２-メトキシ-フェニル)-ピペリジン・塩酸塩である請求項１記載の化
合物。
【請求項１０】２-(４-ベンジル-２-シクロヘキシルメチル-オキサゾール
-５-イルメチル)-２,３,４,９-テトラヒドロ-１Ｈ-ピリド[３,４-ｂ]インドール
である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】２-(４-ベンジル-２-シクロヘキシルメチル-オキサゾール
-５-イルメチル)-２,３,４,９-テトラヒドロ-１Ｈ-ピリド[３,４-ｂ]インドール
・塩酸塩である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】それを必要とする哺乳動物の不安を治療する方法であって
、該哺乳動物に、構造【化２】［式中、Ｒ₁は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６アルコキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモまたはフルオロ；破線は所望により結合を表す；ＸはＮＲ₄または原子が存在しない；Ｒ₂は炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、シクロアルキルアルキル(ここで、シクロアルキル部分は炭素数３〜８、アルキル部分は炭素数１〜６)、炭素数５〜１２のアリールまたは炭素数６〜１２のアリールアルキル；Ｒ₃は炭素数５〜１２のアリール、炭素数６〜１２のアリールアルキルまたは環原子数５〜１２のヘテロアリール；Ｒ₄は水素または炭素数１〜６のアルキル］を有する式(１)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与すること
からなる治療方法。
【請求項１３】それを必要とする哺乳動物のうつ病を治療する方法であっ
て、該哺乳動物に、構造【化３】［式中、Ｒ₁は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６アルコキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモまたはフルオロ；破線は所望により結合を表す；ＸはＮＲ₄または原子が存在しない；Ｒ₂は炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、シクロアルキルアルキル(ここで、シクロアルキル部分は炭素数３〜８、アルキル部分は炭素数１〜６)、炭素数５〜１２のアリールまたは炭素数６〜１２のアリールアルキル；Ｒ₃は炭素数５〜１２のアリール、炭素数６〜１２のアリールアルキルまたは環原子数５〜１２のヘテロアリール；Ｒ₄は水素または炭素数１〜６のアルキル］を有する式(１)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与すること
からなる治療方法。
【請求項１４】それを必要とする哺乳動物のアルツハイマー病、認識障害
、痴呆症、睡眠障害、薬物嗜癖、アルコール嗜癖または恐慌性障害を治療する方
法であって、該哺乳動物に、構造【化４】［式中、Ｒ₁は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６アルコキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモまたはフルオロ；破線は所望により結合を表す；ＸはＮＲ₄または原子が存在しない；Ｒ₂は炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、シクロアルキルアルキル(ここで、シクロアルキル部分は炭素数３〜８、アルキル部分は炭素数１〜６)、炭素数５〜１２のアリールまたは炭素数６〜１２のアリールアルキル；Ｒ₃は炭素数５〜１２のアリール、炭素数６〜１２のアリールアルキルまたは環原子数５〜１２のヘテロアリール；Ｒ₄は水素または炭素数１〜６のアルキル］を有する式(１)で示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与すること
からなる治療方法。
【請求項１５】構造【化５】［式中、Ｒ₁は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６アルコキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモまたはフルオロ；破線は所望により結合を表す；ＸはＮＲ₄または原子が存在しない；Ｒ₂は炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキル、シクロアルキルアルキル(ここで、シクロアルキル部分は炭素数３〜８、アルキル部分は炭素数１〜６)、炭素数５〜１２のアリールまたは炭素数６〜１２のアリールアルキル；Ｒ₃は炭素数５〜１２のアリール、炭素数６〜１２のアリールアルキルまたは環原子数５〜１２のヘテロアリール；Ｒ₄は水素または炭素数１〜６のアルキル］を有する式(１)で示される化合物またはその医薬上許容される塩と医薬用担体と
からなる医薬組成物。
【請求項１６】医薬品として用いるための請求項１〜１１のいずれか１項
記載の化合物。
【請求項１７】５-ヒドロキシトリプタミン-１Ａ(５-ＨＴ１Ａ)受容体サブタイプに関連するか、あるいは影響を受ける疾患状態の治療用医薬品の製造に
おける請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１８】不安、うつ病、アルツハイマー病、認識障害、痴呆症、睡
眠障害、薬物嗜癖、アルコール嗜癖または恐慌性障害の治療用医薬品の製造にお
ける請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１９】請求項１記載の式(１)で示される化合物を製造する方法で
あって、下記のａ）式(８) 【化６】［式中、Ｘ、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃および破線は請求項１と同意義］で示される化合物を脱水剤と反応させて、式(１)で示される化合物を得るか、あ
るいはｂ）式(２) 【化７】［式中、Ｘおよび破線は請求項１と同意義］で示される化合物を式(４) 【化８】［式中、Ｒ₂およびＲ₃は請求項１と同意義］で示される化合物と反応させて、式(１)で示される化合物を得ること、のうちの一方からなる製造方法。