JPH04225986A - 新規なピリド〔２，３−ｆ〕〔１，４〕チアゼピン類およびピリド〔３，２−ｂ〕〔１，５〕ベンゾチアゼピン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】１．発明の分野 本発明は、新規なピリド［２，３−ｆ］［１，４］チア
ゼピン類および新規なピリド［３，２−ｂ］［１，５］
ベンゾチアゼピン類に関するものである。これらの化合
物は円滑筋中でのカルシウムイオン吸収の抑制剤であり
、そしてカルシウム機構が介在している組織の収縮を弛
緩または予防する作用を行う。該化合物は活性な抗高血
圧剤および気管支拡張剤である。

【０００２】これらの化合物は、高血圧症、虚血、アン
ギナ、鬱血性心不全、片頭痛、心筋梗塞症または発作な
どの心臓血管疾病の治療用に使用できる。該化合物はま
た、感作性過度、アレルギー、喘息、月経困難症、食道
痙攣性強直、胃腸運動疾病、緑内障、早期分娩または尿
路疾病の如き他の疾病の治療用にも使用できる。本発明
はまた、これらの化合物の製造方法、それらの組成物、
使用方法、および新規中間生成物にも関するものである
。

【０００３】２．関連開示 米国特許番号４，２８５，９５５および米国特許番号４
，４８３，９８５（これは上記特許の分割である）は、
カルシウム通路拮抗質活性を有する簡単なジヒドロピリ
ジン類上の非環式スルホン置換を開示している。しかし
ながら、当該化合物は本発明の化合物とは化学的に異な
っている。

【０００４】１０−フェニル−２Ｈ−チオピラノール［
３，２−ｂ］キノリン類は、パガニ（Ｐａｇａｎｉ）、
Ｇ．Ｐ．Ａ．、ザ・ケミカル・ソサイエティ・パーキン
・トランスレーション（Ｊ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　
Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ．）、２、１３９２（１９７
４）中に開示されている。しかしながら、これらの化合
物はカルシウム通路拮抗質ではない。

【０００５】米国特許番号４，５３２，２４８は、ジヒ
ドロピリジン核と縮合している環式スルホン類を含む広
範囲のジヒドロピリジン類を開示している。強心剤活性
が全種類に対して提唱されている。一方、本発明の化合
物は米国特許番号４，５３２，２４８中で提唱されてい
るものとは反対の薬学的活性を有する有効なカルシウム
拮抗質である。

【０００６】

【発明の要旨】本発明は、一般式

【０００７】

【化１２】

【０００８】［式中、ＹおよびＺはＣＨ２であるか、ま
たは一緒になってＹおよびＺがフェニル環を形成でき、
Ｒ１は水素、アミノ、直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ
８アルキル、トリフルオロメチルまたはアルコキシメチ
ルであることができ、Ｒ２は直鎖もしくは分枝鎖状のＣ
１−Ｃ８アルキル、ベンジル、３−ピペリジル、Ｎ−置
換された３−ピペリジル、Ｎ−置換された２−ピロリジ
ニルメチレンまたは置換されたアルキルであることがで
き、ここで該Ｎ−置換された３−ピペリジルおよび該Ｎ
−置換された２−ピロリジニルメチレンは直鎖もしくは
分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキルまたはベンジルで置換さ
れており、そして該置換されたアルキルはＣ１−Ｃ８ア
ルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルカノイルオキシ、フェニルア
セチルオキシ、ベンゾイルオキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、ｐ−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、カルボ
アルコキシまたはＮＲ５Ｒ６で置換されており、Ｒ３は
２−ピリジル、３−ピリジル、２−チエニル、３−チエ
ニル、２，１，３−ベンゾキサジアゾリル、２，１，３
−ベンズチアジアゾリルまたは置換されたフェニルであ
ることができ、ここで該置換されたフェニルは２−６位
置のいずれかで水素、直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ
８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、シアノ、Ｃ１−Ｃ
４カルボアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、ジフル
オロメトキシ、ジフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ８アル
キルスルホニル、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロ
メチルで置換されており、Ｒ４は水素、直鎖もしくは分
枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキ
ル、アリール、ベンジル、置換されたベンジル、ホルミ
ル、アセチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、プロピオ
ニル、置換されたアルキルまたはＲ７ＣＨ２Ｃ＝Ｏであ
ることができ、ここで該置換されたベンジルはハロゲン
、トリフルオロメチル、直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１−
Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８アルコキシで置換されて
おり、そして該置換されたアルキルはアミノ、Ｃ１−Ｃ
４ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヒドロキ
シまたはハロゲンで置換されており、Ｒ５およびＲ６は
同一もしくは異なっており、そして水素、直鎖もしくは
分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアル
キル、フェニル、ベンジル、フェネチルであるか、或い
はＲ５およびＲ６が一緒になってピペリジノ、ピロリジ
ノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノからなる
群から選択された複素環式環または該複素環式環のＮ−
置換された誘導体を形成でき、ここで該Ｎ−置換された
複素環式環は水素、直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ８
アルキル、ベンジル、ベンズヒドリル、フェニルまたは
置換されたフェニルで置換されており、ここで該置換さ
れたフェニルは水素、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロゲン
、直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル、ニトロ
またはトリフルオロメチルで置換されており、Ｒ７はア
ミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルコ
キシ、ヒドロキシまたはハロゲンであることができ、そ
してｎは１−４であることができる］のピリド［２，３
−ｆ］［１，４］チアゼピン類およびピリド［３，２−
ｂ］［１，５］ベンゾチアゼピン類、並びにそれの光学
的対掌体類（エナンチオマー類もしくはジアステレオマ
ー類）または薬学的に許容可能な塩類、例えば塩酸、臭
化水素酸、フマル酸、マレイン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、メチルスルホン酸などの如き有機および無機酸類
の塩類、に関するものである。

【０００９】本発明には上記の化合物の製造方法も含ま
れており、該方法は以下に詳細に開示されている。本発
明の別部分は、ある種の中間生成物およびそれらの製造
方法である。

【００１０】上記式の化合物は円滑筋中のカルシウムイ
オンの吸収を抑制し、従って円滑筋組織のカルシウムイ
オン−介在性収縮を弛緩または予防するために作用を行
う。これらの化合物は、高血圧症、虚血、アンギナ、鬱
血性心不全、片頭痛、心筋梗塞症または発作などの心臓
血管疾病の治療用に使用できる。該化合物はまた、感作
性過度、アレルギー、喘息、月経困難症、食道痙攣性強
直、胃腸運動疾病、緑内障、早期分娩または尿路疾病の
如き他の疾病の治療用にも使用できる。

【００１１】

【発明の詳細な記載】本発明はそれの最も広範な面では
、円滑筋組織中へのカルシウムイオンの吸収を抑制する
ピリド［２，３−ｆ］［１，４］チアゼピン類およびピ
リド［３，２−ｂ］［１，５］ベンゾチアゼピン類に関
するものである。この活性を有する化合物は上記式中に
示されている。

【００１２】本発明の好適な化合物は、Ｒ１がメチルで
あり、Ｒ２がエチルまたは置換されたＣ１−Ｃ８アルキ
ルであり、ここで置換基はアセトキシ、アミノまたはＮ
Ｒ５Ｒ６であり、ここでＲ５およびＲ６は前記で定義さ
れている如くであり、Ｒ３が置換されたフェニルであり
、Ｒ４が水素、直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アル
キル、ベンジル、ホルミル、Ｒ７ＣＨ２Ｃ＝Ｏまたはｔ
−ブチルオキシカルボニルであり、Ｒ７がアミノであり
、そしてｎが１であるもの、およびそれの光学的対掌体
類（エナンチオマー類もしくはジアステレオマー類）ま
たは薬学的に許容可能な塩類である。

【００１３】特に、本発明の好適な化合物は、１．９−
（２，３−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキソ−２
，３，４，５，６，９−ヘキサヒドロ−７−メチル−ピ
リド［２，３−ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボ
ン酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル２
．９−（２，３−ジクロロフェニル）−４，７−ジメチ
ル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５，６，９−ヘキ
サヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］チアゼピン−
８−カルボン酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
）エチル３．９−（２，３−ジクロロフェニル）−１，
１−ジオキソ−２，３，４，５，６，９−ヘキサヒドロ
−７−メチル−ピリド［２，３−ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸エチル ４．９−（２，３−ジクロロフェニル）−１，１−ジオ
キソ−４−エチル−２，３，４，５，６，９−ヘキサヒ
ドロ−７−メチル−ピリド［２，３−ｆ］［１，４］チ
アゼピン−８−カルボン酸エチル ５．９−（２，３−ジクロロフェニル）−４，７−ジメ
チル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５，６，９−ヘ
キサヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］チアゼピン
−８−カルボン酸エチル ６．４，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４
，５，６，９−ヘキサヒドロ−９−（２，３，４，５，
６−ペンタフルオロフェニル）−ピリド［２，３−ｆ］
［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸エチル ７．１，１−ジオキソ−２，３，４，５，６，９−ヘキ
サヒドロ−７−メチル−９−（２，３，４，５，６−ペ
ンタフルオロフェニル）−ピリド［２，３−ｆ］［１，
４］チアゼピン−８−カルボン酸エチル ８．１，１−ジオキソ−４−エチル−２，３，４，５，
６，９−ヘキサヒドロ−７−メチル−９−（３−ニトロ
フェニル）−ピリド［２，３−ｆ］［１，４］チアゼピ
ン−８−カルボン酸エチル ９．４−（２，３−ジクロロフェニル）−５，５−ジオ
キソ−１０−ホルミル−２−メチル−１，４，１０，１
１−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，５］ベン
ゾチアゼピン−３−カルボン酸エチル １０．９−（２，３−ジクロロフェニル）−４，７−ジ
メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５，６，９−
ヘキサヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］チアゼピ
ン−８−カルボン酸２−アセトキシエチル １１．９−（２，３−ジクロロフェニル）−４，７−ジ
メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５，６，９−
ヘキサヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］チアゼピ
ン−８−カルボン酸２−ピバロイルオキシエチル ｌ２．４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，１０−
ジメチル−５，５−ジオキソ−１，４，１０，１１−テ
トラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，５］ベンゾチア
ゼピン−３−カルボン酸エチル １３．４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，１０−
ジメチル−５，５−ジオキソ−１，４，１０，１１−テ
トラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，５］ベンゾチア
ゼピン−３−カルボン酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチル１４．４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−４，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，
４，５，６，９−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｆ］［
１，４］チアゼピン−８−カルボン酸２−（Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアミノ）エチル１５．４−（２，３−ジクロロ
フェニル）−４−エチル−１，１−ジオキソ−２，３，
４，５，６，９−ヘキサヒドロ−７−メチル−ピリド［
２，３−ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸２
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、および
１６．９−（２，３−ジクロロフェニル）−４，７−ジ
メチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５，６，９−
ヘキサヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］チアゼピ
ン−８−カルボン酸（Ｎ−ベンジル−２−ピロリジニル
）メチルである。

【００１４】ＹおよびＺがＣＨ２である本発明の化合物
（すなわちピリド［２，３−ｆ］［１，４］チアゼピン
類）は下記の反応式Ｉに示されている如くして製造され
る。

【００１５】反応式１

【００１６】

【化１３】

【００１７】

【化１４】

【００１８】ＭＣＰＢＡ＝ｍ−クロロペルオキシ安息香
酸ＯＲＴＨ　５７８ チアゼピノン（６）はある種のジヒドロピリジン類の合
成における重要な中間生成物であり、そして下記の方法
で製造された。ＢＯＣ保護されたシスタミン（１）（上
記で示されておりそして実施例１および２に記載されて
いる２段階で得られる）をエピクロロヒドリンと反応さ
せ、その後、中間生成物であるクロロヒドリン（２）を
環化して、チアゼピノール（４）を生成する。クロロヒ
ドリン（２）の環化はエポキシド（３）を介して進行す
る。カルバメートアニオンによる親核性攻撃により障害
が少ない方の側からエポキシドを開環させて、チアゼピ
ノールを生成する。１当量だけの塩基を使用する場合に
は中間生成物を単離することができ、或いは２当量の塩
基の添加によりクロロヒドリン（２）を直接（４）に環
化させることもできる。チアゼピノール（４）を最初に
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸を用いて酸化して、１，
１−ジオキソ−チアゼピノール（５）を生成し、それを
次にジョーンズ試薬を用いてさらに酸化して、１，１−
ジオキソ−チアゼピノン（６）を得る。

【００１９】該ケトスルホン（６）を次に適当に置換さ
れたアルデヒドおよび置換された３−アミノアクリレー
ト誘導体と反応させて、ジヒドロピリジン（７）を得る
。ジヒドロピリジン（７）を酸性条件に露呈することに
よりｔ−ブチルオキシ保護基を除去して、（８）を生成
する。次に（８）の遊離アミノ官能基を臭化ベンジルま
たは置換された臭化ベンジルによりアルキル化して、（
９）（ここで、Ｚ＝ハロ、アルキル、アルキルオキシ、
アルコキシ、ニトロ、またはトリフルオロメチル）を与
えるか、或いはアルデヒド類またはケトン類を用いて還
元的にアミノ化して、（１０）（ここで、Ｘ１およびＸ
２は水素、アルキル、シクロアルキルであるか、または
一緒になって同素環式もしくは複素環式環を形成する）
を与える。さらに、アミン（８）を種々のカルボン酸類
（ここでＸ３は水素、アルキル、アミノ、ジ置換された
アミノ、アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンである
）を用いてアシル化して、アミド類（１１ａ）を与える
ことができ、それを次に還元して対応するアミン類（１
１ｂ）にすることもできる。（１２）中の如くアルコキ
シ基がエステル側鎖上に存在している場合には、それを
アシル化しそしてｔ−ＢＯＣ保護基を除去して化合物（
１３）を与え、それを（８）と同様な方法でベンジル化
、アルキル化またはアシル化することができる。

【００２０】ＹおよびＺが一緒になってフェニル環を形
成している本発明の化合物（すなわちピリド［３，２−
ｂ］［１，５］ベンゾチアゼピン類）は下記の反応式２
中に示されている如くして製造される。

【００２１】反応式２

【００２２】

【化１５】

【００２３】フェデルセル（Ｆｅｄｅｒｓｅｌ），Ｈ．
Ｊ．他、テトラヘドロン・レタース（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ）、２１、２２２９（１９８６）
により示されそして記載されている如くして、１，１−
ジオキソ−ベンゾチアゼペノン（１５）を公知のベンゾ
チアゼピノン（１４）から３段階で製造する。（１５）
を適当なアルデヒドおよび置換された３−アミノアクリ
レート誘導体と反応させることにより、ジヒドロピリジ
ン（１６）を製造する。

【００２４】活性成分としての本発明の化合物を薬学的
担体と密に混合して含有している薬学的組成物は、一般
的な薬学的混和技術に従い製造することができる。担体
は、希望する投与調剤の形態、例えば静脈内、経口的ま
たは非経口的、により広範囲の形をとることができる。 組成物を経口的投与形に調合するには、一般的な薬学的
媒体、例えば経口的液体調剤（例えば懸濁液、エリキシ
ルおよび溶液）の場合には水、グリコール類、油類、ア
ルコール類、香味剤、防腐剤、着色剤など、または経口
的固体調剤（例えば粉剤、カプセルおよび錠剤）の場合
には例えば澱粉、砂糖、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結
合剤、崩壊剤などを使用することができる。投与の容易
さの理由から錠剤およびカプセルが最も有利な経口的投
与単位形であり、その場合にはもちろん固体の薬学的担
体が使用される。希望により、錠剤を標準的方法により
砂糖コーテイングまたは腸溶皮コーテイングすることが
できる。非経口的用には、担体は一般的に殺菌水である
が、例えば溶解を助けるためのまたは防腐目的用の他の
成分類を含有することもできる。注射懸濁液も製造する
ことができ、その場合には適当な液体担体、懸濁剤など
を使用できる。化合物はエーロゾルの形で投与すること
もできる。薬学的組成物は一般的には、例えば錠剤、カ
プセル、粉剤、注射、茶匙などの如き投与単位当たり、
約０．００１−約１００ｍｇ／ｋｇのそして好適には約
０．００１−約２０ｍｇ／ｋｇの活性成分を含有してい
る。

【００２５】下記の実施例は本発明をさらに特別に記載
しており、そして本発明を説明するものであるが限定し
ようとするものではない。

【００２６】

【実施例】実施例１ ビス−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−シスタミ
ン１リットルのＴＨＦ中のシスタミン二塩酸塩（４６．
９５ｇ、０．２８５モル）および５００ｍｌの水中の水
酸化ナトリウム（３３．３３ｇ、０．８３３モル）の混
合物を二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１００．０ｇ、０．４５
８モル）で処理し、そして室温において２時間にわたり
撹拌した。水相を分離し、そして２×５００ｍｌのエー
テルで抽出した。一緒にした有機相を食塩水およびＭｇ
ＳＯ４を用いて乾燥し、そして減圧下で蒸発させて、生
成物を白色固体（７８．２ｇ、７８％収率）状で与えた
。Ｄ．Ｃ．Ｉ．Ｍ．Ｓ．（Ｍ＋Ｈ）３２５。

【００２７】実施例２ Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−アミノエタ
ンチオール 実施例１からのビス−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−シスタミン（７７．３７ｇ、０．２２０モル）の
１リットルのエタノール中溶液をＮａＢＨ４（３２．５
ｇ、０．８５９ミリモル）で処理した。激しい気体発生
が続き、そして４０分間で止んだ。反応物をさらに３０
分間撹拌し、そして２．５リットルのクエン酸の冷たい
希釈溶液（ｐＨ６）中に注いだ。次に混合物を１リット
ルのクロロホルムで３回抽出した。一緒にした有機抽出
物をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、そして溶媒を減圧下で
除去した。生成した残渣を蒸留して（６６−７３℃、０
．２５トル）、生成物を得た（４１．５ｇ、５３％収率
）。

【００２８】実施例３ （２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル−アミノ）−エチ
ル）−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−チオ
エーテル 実施例２からのＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−
２−アミノエタンチオール（４０ｇ、２２５ミリモル）
、および３００ｍｌのエタノール中のエピクロロヒドリ
ン（３５．４ｇ、３８３ミリモル）を０℃に冷却し、そ
して炭酸カリウム（３５．４ｇ）で処理した。反応物を
９０分間にわたり室温に暖め、そしてセライトを通して
濾過した。揮発分を減圧下で除去して、透明な油（６２
．０９ｇ、１００％収率）を与えた。Ｄ．Ｃ．Ｉ．Ｍ．
Ｓ．２７０（Ｍ＋Ｈ）。

【００２９】実施例４ ４−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−６−ヒドロ
キシ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，４
−チアゼピン 実施例３からの（２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル−
アミノ）−エチル）−（３−クロロ−２−ヒドロキシプ
ロピル）−チオエーテル（３０ｇ、１１１．５２ミリモ
ル）をジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）中に０℃に
おいて溶解させ、そして水素化ナトリウム（９．８１ｇ
、２４５ミリモル）を用いて３部分にわけて１５分間に
わたり処理した。反応物を自然に１時間１５分にわたり
室温に暖め、２．５リットルの氷水中に注ぎ、そして１
リットルのクロロホルムで３回抽出した。一緒にした有
機抽出物を食塩水およびＮａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、
蒸発させ、そして生成した残渣をクロマトグラフィー（
３：１ヘキサン：酢酸エチル、シリカゲル）にかけて、
生成物を白色固体（１２．４７ｇ、４８％収率）状で得
た。Ｄ．Ｃ．Ｉ．Ｍ．Ｓ．２３４（Ｍ＋Ｈ）、融点８０
−８２℃。

【００３０】実施例５ ４−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１，１−ジ
オキソ−６−ヒドロキシ−２，３，４，５，６，７−ヘ
キサヒドロ−１，４−チアゼピン 実施例４からの４−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル
）−６−ヒドロキシ−２，３，４，５，６，７−ヘキサ
ヒドロ−１，４−チアゼピン（１１．７ｇ、５０．６ミ
リモル）の１００ｍｌのクロロホルム中溶液を、ｍ−ク
ロロ−過安息香酸（１９．２ｇ、１１１ミリモル）のク
ロロホルム（１３０ｍｌ）中溶液に１時間にわたり滴々
添加した。添加が完了した後に、反応物を周囲温度にお
いて２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液
を減圧下で濃縮した。生成した残渣を酢酸エチル−ヘキ
サンから再結晶化させて、生成物（１１．３７ｇ、８５
％）を与えた。Ｄ．Ｃ．Ｉ．Ｍ．Ｓ．２６６（Ｍ＋Ｈ）
、融点１２３−１２４℃。

【００３１】実施例６ ４−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１，１−ジ
オキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１，
４−チアゼピノ−６−ン 実施例５からの４−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル
）−１，１−ジオキソ−６−ヒドロキシ−２，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピン（１０
．０ｇ、３７．７ミリモル）を０℃に冷却されている１
１０ｍｌのアセトン中に溶解させ、そして１８．８ｍｌ
の製造したてのジョーンズ試薬で処理した。反応物を周
囲温度において３時間撹拌し、そして次に５ｍｌのメタ
ノールで処理した。１５分後に、反応物を硫酸マグネシ
ウムを通して濾過し、そして濾液を直ちに濃縮した。残
渣をシリカゲルのパッドを通して３：１クロロホルム−
酢酸エチルを用いて濾過して、生成物（９．６７ｇ、８
７％）を得た。Ｄ．Ｃ．Ｉ．Ｍ．Ｓ．２６４（Ｍ＋Ｈ）
、融点１７２−１７３℃。

【００３２】実施例７ ９−（２，３−ジクロロフェニル）−４−（ｔ−ブチル
オキシカルボニル）−１，１−ジオキソ−２，３，４，
５，６，９−ヘキサヒドロ−７−メチルピリド［２，３
−ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸エチル 実施例６からの４−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル
）−１，１−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキ
サヒドロ−１，４−チアゼピノ−６−ン（２．００ｇ、
７．６０ミリモル）、２，３−ジクロロベンズアルデヒ
ド（１．３３ｇ、７．６０ミリモル）および３−アミノ
クロトン酸エチル（０．９８ｇ、７．６０ミリモル）の
混合物を４０ｍｌのエタノール中で２４時間にわたり加
熱還流させた。 エタノールを減圧下で除去し、そして８５ｍｌのトルエ
ンで置換した。混合物を２時間にわたり加熱還流し、室
温に冷却し、そして濾過して、生成物を得た（２．４５
ｇ、６１％）。

【００３３】実施例８ ９−（２，３−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキソ
−２，３，４，５，６，９−ヘキサヒドロ−７−メチル
ピリド［２，３−ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カル
ボン酸エチル実施例７からの９−（２，３−ジクロロフ
ェニル）−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１，
１−ジオキソ−２，３，４，５，６，９−ヘキサヒドロ
−７−メチルピリド［２，３−ｆ］［１，４］チアゼピ
ン−８−カルボン酸エチル（２．４５ｇ、４．６ミリモ
ル）の酢酸エチル（１５０ｍｌ）中混合物を０℃に冷却
し、そして気体状塩化水素を飽和させた。混合物を室温
に暖めた。次に反応物を０℃に再冷却し、そして２００
ｍｌの冷たい４Ｎ　ＮａＯＨと共に振った。水層を分離
し、そして１００ｍｌのクロロホルムで２回抽出した。 酢酸エチル層を食塩水を用いて乾燥し、そして一緒にし
た有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧
下で除去し、そして残渣をエーテルと共に研和して、生
成物（１．８６ｇ、９４％収率）を与えた。

【００３４】実施例９ ９−（２，３−ジクロロフェニル）−４，７−ジメチル
−１，１−ジオキソ−２，３，４，５，６，９−ヘキサ
ヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］チアゼピン−８
−カルボン酸エチル 実施例８からの９−（２，３−ジクロロフェニル）−１
，１−ジオキソ−２，３，４，５，６，９−ヘキサヒド
ロ−７−メチルピリド［２，３−ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸エチル（０．５００ｇ、１．１６
ミリモル）のアセトニトリル（１０ｍｌ）中混合物を、
ホルムアルデヒド（０．２４０ｇ、３７％水溶液）およ
びシアノホウ水素化ナトリウム（０．０６２ｇ、１．１
６ミリモル）で処理した。１５分後に、６滴のＡｃＯＨ
を加え、そして反応物を１時間にわたり撹拌した。次に
、３０ｍｌの水を加え、そして反応混合物を４０ｍｌの
クロロホルムで３回抽出した。最初の抽出後にｐＨを８
に調節した。一緒にした有機抽出物を食塩水およびＮａ
２ＳＯ４を用いて乾燥し、そして次に３ｍｌのトリエチ
ルアミンで処理した。 １．５時間放置した後に、揮発分を減圧下で除去し、そ
して残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨＣｌ
３中の１．５％ＭｅＯＨ、０．１％ＮＨ３）にかけて、
生成物を油状で得て、それをエーテル（０．４７９ｇ、
９２％収率）と共に研和すると固化した。

【００３５】実施例１０ ４−Ｎ−ベンジル−９−（２，３−ジクロロフェニル）
−１，１−ジオキソ−２，３，４，５，６，９−ヘキサ
ヒドロ−７−メチル−ピリド［２，３−ｆ］［１，４］
チアゼピン−８−カルボン酸エチル ９−（２，３−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキソ
−２，３，４，５，６，９−ヘキサヒドロ−７−メチル
ピリド［２，３−ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カル
ボン酸エチル（０．４００ｇ、０．９２ミリモル）、臭
化ベンジル（０．１９０ｇ、１．１１ミリモル）、およ
び炭酸カリウム（０．２１３ｇ、１．５５ミリモル）の
混合物をアセトニトリル（１０ｍｌ）中で３時間にわた
り加熱した。反応物を冷却し、固体を濾過し、そして溶
媒を減圧下で蒸発させた。次に残渣をクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、２：１ヘキサン：酢酸エチル）にかけ
て、生成物を与え、それをエーテル（０．３１３ｇ、６
５％収率）から結晶化させた。

【００３６】実施例１１ ４−ｔ−ブチルオキシ−カルボニル−９−（２，３−ジ
クロロフェニル）−１，１−ジオキソ−５ａ−ヒドロキ
シ−２，３，４，５，５ａ，６，９，９ａ−オクタヒド
ロ−７−メチル−ピリド［２，３−ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチル実施例６からの４−Ｎ−（ｔ−ブチル
オキシカルボニル）−１，１−ジオキソ−２，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−１，４−チアゼピノ−６−
ン（８．３９ｇ、３１．９ミリモル）、２，３−ジクロ
ロベンズアルデヒド（５．５８ｇ、３１．９ミリモル）
および３−アミノクロトン酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノ）エチル（７．９１ｇ、３１．９ミリモル
）の混合物を４０ｍｌのエタノール中で１７時間にわた
り加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、濾過し、そ
して固体を５０ｍｌのエーテルで洗浄して、標記化合物
（１０．７２ｇ、５０％収率）を得た。Ｄ．Ｃ．Ｉ．Ｍ
．Ｓ．（Ｍ＋Ｈ）６６８。

【００３７】実施例１２ ９−（２，３−ジクロロフェニル）−４，７−ジメチル
−１，１−ジオキソ−５ａ−ヒドロキシ−２，３，４，
５，６，９−ヘキサヒドロ−７−ピリド［２，３−ｆ］
［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸２−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル 実施例６からの４−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル
）−１，１−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキ
サヒドロ−１，４−チアゼピノ−６−ン（２．１０ｇ、
３．２ミリモル）を実施例８および９中の如く処理して
、生成物を得て、それをイソプロパノール（１．２３ｇ
、７０％収率）から再結晶化させた。

【００３８】実施例１３ ９−（２，３−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキソ
−２，３，４，５，６，９−ヘキサヒドロ−７−メチル
ピリド［２，３−ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カル
ボン酸エチルの光学的分割 実施例８からのラセミ体状９−（２，３−ジクロロフェ
ニル）−１，１−ジオキソ−２，３，４，５，６，９−
ヘキサヒドロ−７−メチルピリド［２，３−ｆ］［１，
４］チアゼピン−８−カルボン酸エチル（２．４１ｇ、
５．５９ミリモル）を１００ｍｌの熱いメタノール中に
溶解させた。この溶液をＤ−酒石酸ジベンゾイル（２．
１０ｇ、５．５９ミリモル）と一緒にし、そして溶媒を
減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルから３回結晶化さ
せた。塩のクロロホルム溶液を水性アンモニアで抽出す
ることにより、塩を遊離塩基に転化させた。［α］Ｄ＝
＋７．７°（Ｃ、０．４１、ＣＨＣｌ３）。同様な方法
で、Ｌ−酒石酸ジベンゾイルを用いると、（−）異性体
が得られた。［α］Ｄ＝−８．０°（Ｃ、０．４０、Ｃ
ＨＣｌ３）。

【００３９】実施例１４ ５−Ｎ−ホルミル−３−ヒドロキシ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−［１，５］−ベンゾチアゼピンフェデル
セル，Ｈ．Ｊ．他、テトラヘドロン・レタース（Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２１、２２２９
（１９８６）により記載されているようにして製造され
た５−Ｎ−ホルミル−３−ヒドロキシ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−［１，５］−ベンゾチアゼピノ−３−
ン（０．４８０ｇ、２．３１ミリモル）の１０ｍｌのエ
タノール中溶液に、ＮａＢＨ４（０．０９０ｇ、２．３
８ミリモル）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した
。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびクロロホルムの間
に分配させた。有機層を水、食塩水で洗浄し、そしてＭ
ｇＳＯ４上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、生成
物を油状で与えた（０．４５２ｇ、９４％収率）。Ｄ．
Ｃ．Ｉ．Ｍ．Ｓ．２１０［Ｍ＋Ｈ］。

【００４０】実施例１５ １，１−ジオキソ−５−Ｎ−ホルミル−３−ヒドロキシ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，５］−ベンゾ
チアゼピン ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．９４６ｇ、５．５
ミリモル）の２０ｍｌのクロロホルム中溶液を、１０ｍ
ｌのクロロホルム中の実施例１４からの５−Ｎ−ホルミ
ル−３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
［１，５］−ベンゾチアゼピン（０．４５０ｇ、１．９
３ミリモル）で処理した。反応物を室温で１６時間撹拌
し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を１０ｍｌの
水で２回研和させそして水を蒸発させて、生成物を得た
（０．４４３ｇ、９５％収率）。Ｄ．Ｃ．Ｉ．Ｍ．Ｓ．
２４２［Ｍ＋Ｈ］。

【００４１】実施例１６ １，１−ジオキソ−５−Ｎ−ホルミル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−［１，５］−ベンゾチアゼピノ−３−
ン実施例１５からの１，１−ジオキソ−５−Ｎ−ホルミ
ル−３−ヒドロキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
［１，５］−ベンゾチアゼピン（０．４４３ｇ、１．８
３ミリモル）の５ｍｌのアセトン中溶液をジョーンズ試
薬（０．５４ｍｌ、１．４０ミリモル）で処理し、そし
て溶液を１５分間にわたり加熱還流した。さらに０．１
５ｍｌのジョーンズ試薬を加え、そして反応物を２０分
間以上加熱した。冷却した溶液をＭｇＳＯ４を通して濾
過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロロホ
ルムと共に研和し、そして濾過した。濾液を蒸発させる
と、生成物（０．４１８ｇ、９５％収率）を与えた。Ｄ
．Ｃ．Ｉ．Ｍ．Ｓ．２４０［Ｍ＋Ｈ］。

【００４２】実施例１７ ４−（２，３−ジクロロフェニル）−５，５−ジオキソ
−１０−ホルミル−２−メチル−１，４，１０，１１−
テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，５］−ベンゾ
チアゼピン−３−カルボン酸エチル 実施例１６からの１，１−ジオキソ−５−Ｎ−ホルミル
−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，５］−ベンゾ
チアゼピノ−３−ン（０．４１０ｇ、１．７１ミリモル
）、２，３−ジクロロベンズアルデヒド（０．２９７ｇ
、１．７１ミリモル）および３−アミノクロトン酸エチ
ル（０．２１９ｇ、１．７１ミリモル）の７ｍｌのエタ
ノール中溶液を１８時間にわたり加熱還流した。溶媒を
減圧下で除去し、そして残渣をクロマトグラフィー（シ
リカゲル、１：１ヘキサン：酢酸エチル）にかけて、生
成物を油状で得た（０．７５ｇ、８６％収率）。生成物
をクロロホルム−エーテルから再結晶化させた。

【００４３】実施例１８ ４−ｔ−ブチルオキシ−カルボニル−９−（２，３−ジ
クロロフェニル）−１，１−ジオキソ−５ａ−ヒドロキ
シ−２，３，４，５，５ａ，６，９，９ａ−オクタヒド
ロ−７−メチルピリド［２，３−ｆ］［１，４］チアゼ
ピン−８−カルボン酸２−ヒドロキシエチル 実施例６からの４−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル
）−１，１−ジオキソ−２，３，４，５，６，７−ヘキ
サヒドロ−１，４−チアゼピノ−６−ン（９．０６ｇ、
３４．５ミリモル）、２，３−ジクロロベンズアルデヒ
ド（６．０３ｇ、３４．５ミリモル）および３−アミノ
クロトン酸２−ヒドロキシエチル（５．００ｇ、３４．
５ミリモル）の混合物を２００ｍｌのエタノール中で２
４時間にわたり加熱還流した。エタノールを減圧下で除
去し、そして残渣を還流トルエン中で２時間にわたり加
熱した。冷却後に、沈澱を濾過して、６．７５ｇの標記
化合物を与えた。濾液を蒸発させそしてクロマトグラフ
ィー（２．５：１、酢酸エチル：ヘキサン）にかけて、
３．７８ｇの生成物を生じた。

【００４４】実施例１９ ９−（２，３−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキソ
−２，３，４，５，６，９−ヘキサヒドロ−７−メチル
ピリド［２，３−ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カル
ボン酸２−アセトキシエチル 実施例１８からの４−ｔ−ブチルオキシ−カルボニル−
９−（２，３−ジクロロフェニル）−１，１−ジオキソ
−５ａ−ヒドロキシ−２，３，４，５，５ａ，６，９，
９ａ−オクタヒドロ−７−メチルピリド［２，３−ｆ］
［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸２−ヒドロキシ
エチル（０．５００ｇ、０．９７ミリモル）を５ｍｌの
ピリジンおよび５ｍｌの無水酢酸中に溶解させ、そして
２時間にわたり撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣
を２５ｍｌの酢酸エチル中でスラリー化しそして０℃に
冷却し、その後、混合物に気体状ＨＣｌを飽和させた。 ９０分後に、反応物を３０ｍｌの４Ｎ　ＮａＯＨの中に
注いだ。酢酸エチル層を分離し、食塩水を用いて乾燥し
、そして水層を３０ｍｌのクロロホルムで２回抽出した
。一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムを用いて乾燥
し、蒸発させ、そして残渣をクロマトグラフィー（クロ
ロホルム中２％メタノール、０．１％アンモニア、シリ
カゲル）にかけて、生成物を白色固体（０．３５１ｇ、
８９％収率）状で与えた。

【００４５】実施例２０ ９−（２，３−ジクロロフェニル）−４，７−ジメチル
−１，１−ジオキソ−２，３，４，５，６，９−ヘキサ
ヒドロ−７−メチルピリド［２，３−ｆ］［１，４］チ
アゼピン−８−カルボン酸２−アセトキシエチル 実施例１９からの９−（２，３−ジクロロフェニル）−
１，１−ジオキソ−２，３，４，５，６，９−ヘキサヒ
ドロ−７−メチルピリド［２，３−ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸２−アセトキシエチル（０．８
８０ｇ、１．６９ミリモル）および１ｍｌの３８％ホル
ムアルデヒド水溶液の２０ｍｌのアセトニトリル中混合
物をシアノホウ水素化ナトリウム（０．０７０ｇ、１．
６９ミリモル）で処理した。１時間の撹拌後に、０．５
ｍｌの酢酸を加え、そして反応物をさらに２時間撹拌し
た。４０ｍｌの水を添加しそして６Ｎ水酸化ナトリウム
でｐＨを調節した後に、反応物を３０ｍｌのクロロホル
ムで３回抽出した。 一緒にした有機抽出物を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し
、溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をクロマトグラフ
ィー（シリカゲル上のクロロホルム中２％メタノール、
０．１％アンモニア）にかけて、標記化合物（０．７４
３ｇ、８２％）を得た。

【００４６】これらのジヒドロピリジン例並びに多くの
本発明の他の代表的化合物に関する物理定数を下表１に
示す。

【００４７】

【表１】

【００４８】

【表２】

【００４９】

【表３】

【００５０】下表２は、多数の本発明の代表的化合物に
関するニトレンジピン結合の抑制並びにカルシウム依存
性円滑筋収縮の抑制を抑制率で示している。

【００５１】

【表４】

【００５２】

【表５】

【００５３】

【表６】

【００５４】

【表７】

【００５５】下記の工程を用いてニトレンジピン結合の
抑制評価を行った。

【００５６】雌のニュージーランド白兎（１−２ｋｇ）
を切首により死亡させ、直ちに心臓を取り出し、清浄化
し、そして小片に切断した。組織を５倍量のｐＨが７．
４の０．０５Ｍヘペス緩衝液の中で均質化した。均質物
を４０００×ｇで１０分間遠心し、そして上澄み液を４
２，０００×ｇにおいて９０分間にわたり再遠心した。 生成した膜ペレットをｐＨが７．４の０．０５Ｍヘペス
の中に再懸濁させ（０．７ｍｌ／ｇの重量）、そして使
用するまで−７０℃に保った。各結合評価管は３Ｈ−ニ
トレンジピン（０．０５−０．５０ｎＭ）、緩衝液、膜
（０．１０ｍｌ）、および試験化合物を合計１．０ｍｌ
の量で含有していた。４℃における９０分後に、結合さ
れたニトレンジピンをホヮットマンＧＦ／Ｃフィルター
上での濾過により未結合物から分離した。すすぎ後に、
フィルターを乾燥し、そして液体シンチレーションカウ
ンター中で計測した。

【００５７】３Ｈ−ニトレンジピンの非−特異的結合（
過剰の標識がついていないニトレンジピンの存在下で結
合された量）を全結合物から引いて、特異的に結合され
た放射標識がついているニトレンジピンを得た。試験化
合物の存在下で特異的に結合されたニトレンジピンの量
は、化合物の不存在下で結合された量に匹敵していた。 次に置換率（または抑制率）が得られた。

【００５８】カルシウム依存性円滑筋収縮の抑制に関す
る試験は下記の工程に従い測定された。

【００５９】過剰のＫＣｌ注入により死亡させた犬の気
管および大動脈を４℃において酸素化されたクレブス−
ヘンセライト緩衝液の中に一夜貯蔵した。カートリッジ
部分幅（５−１０ｍｍ）の気管の環を気管端部から始ま
り切断した。同じ幅の大動脈組織の環も製造した。カー
トリッジを切断した後に、気管筋肉組織および大動脈組
織を２５ｍｌの組織浴中で３７℃において酸素化された
クレブス−ヘンセライト緩衝液の中に懸濁させた。６０
分間の平衡化期間後に、組織に１０μｍのカルバコール
を挑戦させた。５分後に、組織をすすぎそしてそのまま
５０分間放置した。次に組織に５０ｍＭのＫＣｌを挑戦
させ、そして３０分後に収縮を定量化した。次に組織を
すすぎ、そして５０分間にわたり再び平衡化させた。次
に試験化合物を１０分間にわたり加え、そして組織に５
０ｍＭのＫＣｌを再挑戦させた。３０分後に、収縮を記
録しそして使用して調節の％抑制率を測定した。

【００６０】円滑筋収縮の抑制率が、薬品処理前後の下
記の応答データから計算された。

【００６１】

【数１】

【００６２】得られた抑制率により、化合物は評価され
た。

【００６３】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。

【００６４】１．式

【００６５】

【化１６】

【００６６】［式中、ＹおよびＺはＣＨ２であるか、ま
たは一緒になってＹおよびＺがフェニル環を形成し、Ｒ
１は水素、アミノ、直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ８
アルキル、トリフルオロメチルまたはアルコキシメチル
であり、Ｒ２は直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アル
キル、置換されたアルキル、ベンジル、３−ピペリジル
、Ｎ−置換された３−ピペリジルまたはＮ−置換された
２−ピロリジニルメチレンであり、ここで該Ｎ−置換さ
れた３−ピペリジルおよび該Ｎ−置換された２−ピロリ
ジニルメチレンは直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ８ア
ルキルまたはベンジルで置換されており、そして該置換
されたアルキルはＣ１−Ｃ８アルコキシ、アルカノイル
オキシ、アラルカノイルオキシ、アロイルオキシ、ヒド
ロキシ、ハロゲン、ｐ−トシルオキシ、メシルオキシ、
アミノ、カルボアルコキシまたはＮＲ５Ｒ６で置換され
ており、Ｒ３は２−ピリジル、３−ピリジル、２−チエ
ニル、３−チエニル、２，１，３−ベンゾキサジアゾリ
ル、２，１，３−ベンズチアジアゾリルまたは置換され
たフェニルであり、ここで該置換されたフェニルは２−
６位置のいずれかで水素、直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１
−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、シアノ、カル
ボアルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、ジフルオロメ
トキシ、ジフルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルス
ルホニル、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチル
で置換されており、Ｒ４は水素、直鎖もしくは分枝鎖状
のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ア
リール、ベンジル、置換されたベンジル、ホルミル、ア
セチル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、プロピオニル、
置換されたアルキルまたはＲ７ＣＨ２Ｃ＝Ｏであり、こ
こで該置換されたベンジルはハロゲン、トリフルオロメ
チル、直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキルまた
はＣ１−Ｃ８アルコキシで置換されており、そして該置
換されたアルキルはアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ１−
Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換され
ており、Ｒ５およびＲ６は同一もしくは異なっており、
そして水素、直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキ
ル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、
フェネチルであるか、或いはＲ５およびＲ６が一緒にな
ってピペリジノ、ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノ、ピペラジノからなる群から選択された複素環式環
または該複素環式環のＮ−置換された誘導体であり、こ
こで該Ｎ−置換された複素環式環は水素、直鎖もしくは
分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル、ベンジル、ベンズヒド
リル、フェニルまたは置換されたフェニルで置換されて
おり、ここで該置換されたフェニルは水素、直鎖もしく
は分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキ
シ、ハロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルで置換
されており、Ｒ７はアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ１−
Ｃ８アルコキシ、ヒドロキシまたはハロゲンであり、そ
してｎは１−４である］の化合物、並びにそれの光学的
対掌体類および薬学的に許容可能な塩類。

【００６７】２．Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がエチルま
たは置換されたアルキルであり、Ｒ３が置換されたフェ
ニルであり、Ｒ４が水素、直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１
−Ｃ８アルキル、ベンジル、ホルミル、ｔ−ブチルオキ
シカルボニルまたはＲ７ＣＨ２Ｃ＝Ｏであり、Ｒ７がア
ミノであり、そしてｎが１である、上記１の化合物。

【００６８】３．ａ．９−（２，３−ジクロロフェニル
）−１，１−ジオキソ−２，３，４，５，６，９−ヘキ
サヒドロ−７−メチル−ピリド［２，３−ｆ］［１，４
］チアゼピン−８−カルボン酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ
−メチルアミノ）エチル ｂ．９−（２，３−ジクロロフェニル）−４，７−ジメ
チル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５，６，９−ヘ
キサヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］チアゼピン
−８−カルボン酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチルｃ．９−（２，３−ジクロロフェニル）−１
，１−ジオキソ−２，３，４，５，６，９−ヘキサヒド
ロ−７−メチル−ピリド［２，３−ｆ］［１，４］チア
ゼピン−８−カルボン酸エチル ｄ．９−（２，３−ジクロロフェニル）−１，１−ジオ
キソ−４−エチル−２，３，４，５，６，９−ヘキサヒ
ドロ−７−メチル−ピリド［２，３−ｆ］［１，４］チ
アゼピン−８−カルボン酸エチル ｅ．９−（２，３−ジクロロフェニル）−４，７−ジメ
チル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５，６，９−ヘ
キサヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］チアゼピン
−８−カルボン酸エチル ｆ．４，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４
，５，６，９−ヘキサヒドロ−９−（２，３，４，５，
６−ペンタフルオロフェニル）−ピリド［２，３−ｆ］
［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸エチル ｇ．１，１−ジオキソ−２，３，４，５，６，９−ヘキ
サヒドロ−７−メチル−９−（２，３，４，５，６−ペ
ンタフルオロフェニル）−ピリド［２，３−ｆ］［１，
４］チアゼピン−８−カルボン酸エチル ｈ．１，１−ジオキソ−４−エチル−２，３，４，５，
６，９−ヘキサヒドロ−７−メチル−９−（３−ニトロ
フェニル）−ピリド［２，３−ｆ］［１，４］チアゼピ
ン−８−カルボン酸エチル ｉ．４−（２，３−ジクロロフェニル）−５，５−ジオ
キソ−１０−ホルミル−２−メチル−１，４，１０，１
１−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，５］ベン
ゾチアゼピン−３−カルボン酸エチル ｊ．９−（２，３−ジクロロフェニル）−４，７−ジメ
チル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５，６，９−ヘ
キサヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］チアゼピン
−８−カルボン酸２−アセトキシエチル ｋ．９−（２，３−ジクロロフェニル）−４，７−ジメ
チル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５，６，９−ヘ
キサヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］チアゼピン
−８−カルボン酸２−ピバロイルオキシエチル ｌ．４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，１０−ジ
メチル−５，５−ジオキソ−１，４，１０，１１−テト
ラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，５］ベンゾチアゼ
ピン−３−カルボン酸エチル ｍ．４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，１０−ジ
メチル−５，５−ジオキソ−１，４，１０，１１−テト
ラヒドロピリド［３，２−ｂ］［１，５］ベンゾチアゼ
ピン−３−カルボン酸２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル
アミノ）エチルｎ．４−（２，３−ジクロロフェニル）
−４，７−ジメチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，
５，６，９−ヘキサヒドロピリド［２，３−ｆ］［１，
４］チアゼピン−８−カルボン酸２−（Ｎ，Ｎ−ジベン
ジルアミノ）エチルｏ．４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−４−エチル−１，１−ジオキソ−２，３，４，５
，６，９−ヘキサヒドロ−７−メチル−ピリド［２，３
−ｆ］［１，４］チアゼピン−８−カルボン酸２−（Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、およびｐ．９
−（２，３−ジクロロフェニル）−４，７−ジメチル−
１，１−ジオキソ−２，３，４，５，６，９−ヘキサヒ
ドロピリド［２，３−ｆ］［１，４］チアゼピン−８−
カルボン酸（Ｎ−ベンジル−２−ピロリジニル）メチル
からなる群から選択された、上記１の化合物。

【００６９】４．活性成分としての有効量の上記１の化
合物および適当な薬学的担体からなる、薬学的組成物。

【００７０】５．活性成分としての有効量の上記２の化
合物および適当な薬学的担体からなる、薬学的組成物。

【００７１】６．活性成分としての有効量の上記３の化
合物および適当な薬学的担体からなる、薬学的組成物。

【００７２】７．ＹおよびＺがＣＨ２である上記１の化
合物の合成方法において、 ａ．シスタミン二塩酸塩を二炭酸ジ−ｔ−ブチルで処理
して、ビスＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−シス
タミンを生成し、 ｂ．該ビスＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−シス
タミンをＮａＢＨ４で処理して、Ｎ−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−２−アミノ−エタンチオールを生成し
、ｃ．該Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−ア
ミノ−エタンチオールをエピクロロヒドリンと反応させ
て、式

【００７３】

【化１７】

【００７４】の中間生成物であるクロロヒドリンを生成
し、 ｄ．該中間生成物であるクロロヒドリンを式

【００７５
】

【化１８】

【００７６】のエポキシドを介して環化して、式

【００
７７】

【化１９】

【００７８】のチアゼピノールを生成し、ｅ．該チアゼ
ピノールをｍ−クロロ−ペルオキシ安息香酸を用いて酸
化して、１，１−ジオキソ−チアゼピノールを生成し、 ｆ．該１，１−ジオキソ−チアゼピノールをジョーンズ
試薬を用いてさらに酸化して、式

【００７９】

【化２０】

【００８０】の１，１−ジオキソ−チアゼピノンを生成
し、 ｇ．該１，１−ジオキソ−チアゼピノンをＲ３−置換さ
れたアルデヒドおよび式

【００８１】

【化２１】

【００８２】［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記１で
定義されている如くである］の置換された３−アミノア
クリレート誘導体と反応させて、式

【００８３】

【化２２】

【００８４】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上
記１で定義されている如くである］のジヒドロピリジン
を生成する段階からなる方法。

【００８５】８．ＹおよびＺが一緒になってフェニル環
を形成している上記１の化合物の合成方法において、ａ
．式

【００８６】

【化２３】

【００８７】［式中、Ｒ４は上記１で定義されている如
くである］のベンゾチアゼピオンをＮａＢＨ４、ｍ−ク
ロロペルオキシ安息香酸およびジョーンズ試薬と反応さ
せて、式

【００８８】

【化２４】

【００８９】［式中、Ｒ４は上記１で定義されている如
くである］の１，１−ジオキソ−ベンゾチアゼペノンを
生成し、そして ｂ．該１，１−ジオキソ−ベンゾチアゼペノンをＲ３−
置換されたアルデヒドおよび式

【００９０】

【化２５】

【００９１】［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記１で
定義されている如くである］の置換された３−アミノア
クリレート誘導体と反応させて、式

【００９２】

【化２６】

【００９３】［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上
記１で定義されている如くである］のジヒドロピリジン
を生成する段階からなる方法。

【００９４】９．有効量の上記１の化合物を経口的にま
たは非経口的に投与することによる、哺乳動物における
高血圧症、虚血、アンギナ、鬱血性心不全、片頭痛、心
筋梗塞症または発作などの心臓血管疾病の治療方法。

【００９５】１０．有効量の上記２の化合物を経口的に
または非経口的に投与することによる、哺乳動物におけ
る高血圧症、虚血、アンギナ、鬱血性心不全、片頭痛、
心筋梗塞症または発作などの心臓血管疾病の治療方法。

【００９６】１１．有効量の上記３の化合物を経口的に
または非経口的に投与することによる、哺乳動物におけ
る高血圧症、虚血、アンギナ、鬱血性心不全、片頭痛、
心筋梗塞症または発作などの心臓血管疾病の治療方法。

【００９７】１２．有効量の上記１の化合物を経口的に
、非経口的にまたはエーロゾルにより投与することによ
る、哺乳動物における感作性過度、アレルギー、喘息、
月経困難症、食道痙攣性強直、胃腸運動疾病、緑内障、
早期分娩または尿路疾病の治療方法。

【００９８】１３．有効量の上記２の化合物を経口的に
、非経口的にまたはエーロゾルにより投与することによ
る、哺乳動物における感作性過度、アレルギー、喘息、
月経困難症、食道痙攣性強直、胃腸運動疾病、緑内障、
早期分娩または尿路疾病の治療方法。

【００９９】１４．有効量の上記３の化合物を経口的に
、非経口的にまたはエーロゾルにより投与することによ
る、哺乳動物における感作性過度、アレルギー、喘息、
月経困難症、食道痙攣性強直、胃腸運動疾病、緑内障、
早期分娩または尿路疾病の治療方法。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 ［式中、ＹおよびＺはＣＨ２であるか、または一緒にな
   ってＹおよびＺがフェニル環を形成し、Ｒ１は水素、ア
   ミノ、直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル、ト
   リフルオロメチルまたはアルコキシメチルであり、Ｒ２
   は直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル、置換さ
   れたアルキル、ベンジル、３−ピペリジル、Ｎ−置換さ
   れた３−ピペリジルまたはＮ−置換された２−ピロリジ
   ニルメチレンであり、ここで該Ｎ−置換された３−ピペ
   リジルおよび該Ｎ−置換された２−ピロリジニルメチレ
   ンは直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキルまたは
   ベンジルで置換されており、そして該置換されたアルキ
   ルはＣ１−Ｃ８アルコキシ、アルカノイルオキシ、アラ
   ルカノイルオキシ、アロイルオキシ、ヒドロキシ、ハロ
   ゲン、ｐ−トシルオキシ、メシルオキシ、アミノ、カル
   ボアルコキシまたはＮＲ５Ｒ６で置換されており、Ｒ３
   は２−ピリジル、３−ピリジル、２−チエニル、３−チ
   エニル、２，１，３−ベンゾキサジアゾリル、２，１，
   ３−ベンズチアジアゾリルまたは置換されたフェニルで
   あり、ここで該置換されたフェニルは２−６位置のいず
   れかで水素、直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキ
   ル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、シアノ、カルボアルコキシ
   、Ｃ１−Ｃ８アルキルチオ、ジフルオロメトキシ、ジフ
   ルオロメチルチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、ハ
   ロゲン、ニトロまたはトリフルオロメチルで置換されて
   おり、Ｒ４は水素、直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ８
   アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アリール、ベン
   ジル、置換されたベンジル、ホルミル、アセチル、ｔ−
   ブチルオキシカルボニル、プロピオニル、置換されたア
   ルキルまたはＲ７ＣＨ２Ｃ＝Ｏであり、ここで該置換さ
   れたベンジルはハロゲン、トリフルオロメチル、直鎖も
   しくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ８
   アルコキシで置換されており、そして該置換されたアル
   キルはアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキ
   シ、ヒドロキシまたはハロゲンで置換されており、Ｒ５
   およびＲ６は同一もしくは異なっており、そして水素、
   直鎖もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ
   ７シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェネチルで
   あるか、或いはＲ５およびＲ６が一緒になってピペリジ
   ノ、ピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラ
   ジノからなる群から選択された複素環式環または該複素
   環式環のＮ−置換された誘導体であり、ここで該Ｎ−置
   換された複素環式環は水素、直鎖もしくは分枝鎖状のＣ
   １−Ｃ８アルキル、ベンジル、ベンズヒドリル、フェニ
   ルまたは置換されたフェニルで置換されており、ここで
   該置換されたフェニルは水素、直鎖もしくは分枝鎖状の
   Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ハロゲン
   、ニトロまたはトリフルオロメチルで置換されており、
   Ｒ７はアミノ、ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキ
   シ、ヒドロキシまたはハロゲンであり、そしてｎは１−
   ４である］の化合物、並びにそれの光学的対掌体類およ
   び薬学的に許容可能な塩類。
2. 【請求項２】　　活性成分としての有効量の請求項１記
   載の化合物および適当な薬学的担体からなる、薬学的組
   成物。
3. 【請求項３】　　ＹおよびＺがＣＨ２である請求項１記
   載の化合物の合成方法において、 ａ．シスタミン二塩酸塩を二炭酸ジ−ｔ−ブチルで処理
   して、ビスＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−シス
   タミンを生成し、 ｂ．該ビスＮ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−シス
   タミンをＮａＢＨ４で処理して、Ｎ−（ｔ−ブチルオキ
   シカルボニル）−２−アミノ−エタンチオールを生成し
   、ｃ．該Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−２−ア
   ミノ−エタンチオールをエピクロロヒドリンと反応させ
   て、式 【化２】 の中間生成物であるクロロヒドリンを生成し、ｄ．該中
   間生成物であるクロロヒドリンを式【化３】 のエポキシドを介して環化して、式 【化４】 のチアゼピノールを生成し、 ｅ．該チアゼピノールをｍ−クロロ−ペルオキシ安息香
   酸を用いて酸化して、１，１−ジオキソ−チアゼピノー
   ルを生成し、 ｆ．該１，１−ジオキソ−チアゼピノールをジョーンズ
   試薬を用いてさらに酸化して、式 【化５】 の１，１−ジオキソ−チアゼピノンを生成し、ｇ．該１
   ，１−ジオキソ−チアゼピノンをＲ３−置換されたアル
   デヒドおよび式 【化６】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義されて
   いる如くである］の置換された３−アミノアクリレート
   誘導体と反応させて、式 【化７】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１で定義
   されている如くである］のジヒドロピリジンを生成する
   段階からなる方法。
4. 【請求項４】　　ＹおよびＺが一緒になってフェニル環
   を形成している請求項１記載の化合物の合成方法におい
   て、ａ．式 【化８】 ［式中、Ｒ４は請求項１で定義されている如くである］
   のベンゾチアゼピオンをＮａＢＨ４、ｍ−クロロペルオ
   キシ安息香酸およびジョーンズ試薬と反応させて、式【
   化９】 ［式中、Ｒ４は請求項１で定義されている如くである］
   の１，１−ジオキソ−ベンゾチアゼペノンを生成し、そ
   してｂ．該１，１−ジオキソ−ベンゾチアゼペノンをＲ
   ３−置換されたアルデヒドおよび式 【化１０】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１で定義されて
   いる如くである］の置換された３−アミノアクリレート
   誘導体と反応させて、式 【化１１】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は請求項１で定義
   されている如くである］のジヒドロピリジンを生成する
   段階からなる方法。
5. 【請求項５】　　有効量の請求項１記載の化合物を経口
   的にまたは非経口的に投与することによる、哺乳動物に
   おける高血圧症、虚血、アンギナ、鬱血性心不全、片頭
   痛、心筋梗塞症または発作などの心臓血管疾病の治療方
   法。
6. 【請求項６】　　有効量の請求項１記載の化合物を経口
   的に、非経口的にまたはエーロゾルにより投与すること
   による、哺乳動物における感作性過度、アレルギー、喘
   息、月経困難症、食道痙攣性強直、胃腸運動疾病、緑内
   障、早期分娩または尿路疾病の治療方法。