KR101233139B1

KR101233139B1 - 라세믹 1,4-티아제핀 화합물의 분할 방법

Info

Publication number: KR101233139B1
Application number: KR1020110037411A
Authority: KR
Inventors: 오민근; 김기남; 서기형; 권대길
Original assignee: 주식회사 한서켐
Priority date: 2011-04-21
Filing date: 2011-04-21
Publication date: 2013-02-21
Also published as: KR20120119468A

Abstract

본 발명은 라세믹 1,4-티아제핀 화합물의 분할 방법에 관한 것으로서, 좀더 상세하게 설명하면 키랄(Chiral) 특성을 갖는 하기 화학식 1로 표시되는 (6R)-6-아미노-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-5-온의 라세미 화합물을 화학적으로 광학 분할(optical resolution)하여 혈압강하제 테모카프릴(Temocapril)의 제조 중간체로 유용한 (S)-에난티오머(enantiomer)인 하기 화학식 2의 (2S,6R)-6-아미노-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-5-온을 수득하는 새로운 분할 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]

[화학식 2]

Description

라세믹 1,4-티아제핀 화합물의 분할 방법{Resolution method of racemic 1,4-thiazepine compound}

본 발명은 라세믹 1,4-티아제핀 화합물의 분할 방법에 관한 것으로서, 좀더 상세하게 설명하면 키랄(Chiral) 특성을 갖는 하기 화학식 1로 표시되는 (6R)-6-아미노-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-5-온의 라세미 화합물을 화학적으로 광학 분할(optical resolution)하여 혈압강하제 테모카프릴(Temocapril)의 제조 중간체로 유용한 (S)-에난티오머(enantiomer)인 하기 화학식 2의 (2S,6R)-6-아미노-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-5-온을 수득하는 새로운 분할 방법에 관한 것이다.

다음 화학식 3로 표시되는 테모카프릴(Temocapril)의 염산염은 안지오텐신 전환효소 억제제(ACE Inhibitor)의 일종으로 특히 당뇨 환자와 신장 기능이 약한 환자에게도 안전하게 사용할 수 있는 혈압강하제로 평가 받고 있다.

그리고, 상기 화학식 1의 (6R)-6-아미노-2-( 티오펜-2-일)-1,4-티아제판-5-온(이하,‘라세믹 1,4-티아제핀’으로 약칭하기도 함)은 키랄(Chiral) 특성을 갖는 라세미 화합물로서, (S)-에난티오머(enantiomer)인 상기 화학식 2의 (2S,6R)-6-아미노-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-5-온(이하, ‘S형 1,4-티아제핀’으로 약칭하기도 함)은 상기 테모카프릴의 제조 중간체로 매우 유용하다.

종래에도 일본 특허공개 제87(소62)-161775호에는 실리카겔을 이용한 컬럼 크로마토그래피 분할법으로 상기 라세믹 1,4-티아제핀 화합물을 분리하고, 그 분획물을 과량의 알콜로 재결정하여 S형 1,4-티아제핀을 회수하는 방법이 소개되어 있다.

그러나, 상기와 같은 종래의 크로마토그래피 분할법에서는 고가의 실리카겔을 20V/kg 정도 사용해야 하기 때문에 많은 비용이 소요되고, 그럼에도 불구하고 원하는 (S)-에난티오머가 확실히 분리되지 않아서 이를 다시 메탄올로 재결정해야 하는 번거러움이 있으며, 나아가 목적물질의 수율이 35% 정도로 매우 저조하여 이에 대한 개선의 필요성이 요구되어 왔다.

이에 본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 상기 라세믹 1,4-티아제핀 화합물을 분할하는데 있어서 많은 시간과 비용이 소요되는 실리카겔 컬럼을 사용하지 않고, 저렴한 유기산을 이용한 화학적 분할법을 사용하여 보다 간편한 공정과 저렴한 비용으로 대량생산에 적합한 새로운 S형 1,4-티아제핀의 분할 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 혈압강하제 테모카프릴(Temocapril)의 제조 중간체로 유용한 다음 화학식 2의 (2S,6R)-6-아미노-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-5-온의 분할 방법에 있어서,

a) 라세믹 화합물인 다음 화학식 1의 (6R)-6-아미노-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-5-온을 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 중에서 선택된 어느 하나 이상의 알콜 용매에 용해하고, 여기에 아스크로빈산, 타르타르산, 캄포 술폰산 중에서 선택된 어느 하나 이상의 유기산을 첨가하여 염 형성반응(Salt formation)을 실시하는 단계와;

b) 상기 a) 단계에서 얻어진 반응물을 냉각하여 결정으로 석출된 대장체(antipode)를 여과 및 제거하는 단계와;

c) 상기 b) 단계에서 얻어진 여액을 진공 농축하고 클로로포름이나 메틸렌클로라이드에 녹인 후 KOH 또는 K₂CO₃ 수용액으로 해리시킨 다음, 아세토니트릴 혹은 에틸아세테이트로 결정화 하는 단계; 로 이루어지는 것을 특징으로 한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

본 발명에서 출발물질인 라세믹 1,4-티아제핀 화합물을 광학분할하기 위해 사용하는 상기 알콜 용매와 유기산은 시중에서 저렴한 비용으로 쉽게 구입할 수 있는 것들이기 때문에 전체적인 제조원가가 매우 저렴한 효과가 있다.

또한 본 발명은 화학적 분할법으로서 고가의 실리카겔 컬럼을 사용하는 종래의 크로마토그래피 분할법에 비해 전체적인 공정이 매우 간편하면서도 고순도의 목적물질을 수득할 수 있으며, 특히 대량생산에 적합한 효과가 있다.

도 1은 본 발명에 따라 수득된 S형 1,4-티아제핀의 핵자기공명 데이터,
도 2은 본 발명에서 출발물질인 라세믹 1,4-티아제핀의 HPLC 데이터,
도 3은 본 발명에서 대장체(antipode)인 R형 1,4-티아제핀의 HPLC 데이터,
도 4은 본 발명에 따라 수득된 S형 1,4-티아제핀의 HPLC 데이터이다.

본 발명에 따른 라세믹 1,4-티아제핀 화합물의 분할 방법을 하나의 반응식으로 표시하면 다음 반응식 1과 같다.

[반응식 1]

상기 반응식 1에서 보는 바와 같이, 본 발명의 출발물질인 라세믹 1,4-티아제핀은 아스크로빈산과 같은 유기산과 반응하여 염을 형성하는데, 이때 두 가지 염 형태 중 (R)-에난티오머의 염은 알콜 용매에 잘 녹지 않는 반면, (S)-에난티오머의 염은 알콜 용매에 잘 녹는 경향이 있다.

본 발명은 상기 두 에난티오머가 서로 다른 용해도 특성을 갖은 성질을 이용하여 (R)-에난티오머를 알콜 용매 중에서 결정으로 석출시켜 제거하고, (S)-에난티오머가 염 형태로 녹아 있는 여액만을 농축 한 후 상기 유기산을 해리시켜서 광학적으로 순수한 (S)-에난티오머인 (2S,6R)-6-아미노-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-5-온을 수득하는 것이다.

상기와 같은 본 발명을 좀 더 상세히 설명하면, 먼저 라세믹 화합물인 상기 화학식 1의 (6R)-6-아미노-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-5-온을 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 중에서 선택된 어느 하나 이상의 알콜 용매에 용해하고, 여기에 아스크로빈산(ascorbic acid), 타르타르산(tartaric acid), 캄포 술폰산(camphor sulfonic acid) 중에서 선택된 어느 하나 이상의 유기산을 첨가하여 염 형성반응(Salt formation)을 실시한다.

이때, 상기 알콜 용액의 사용량은 출발물질인 상기 (6R)-6-아미노-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-5-온1,4-티아제핀에 대하여 6~15배량을 사용하는 것이 바람직하다. 만일 상기 알콜 용액의 사용량이 상기 출발물질의 6배량 미만이면, 출발물질과 유기산이 제대로 용해되지 않아 반응이 완결되지 않고, 또한 (S)-에난티오머가 결정으로 석출되어 dr값(diastereomer ratio)이 떨어지는 문제가 있다. 이처럼 (S)-에난티오머가 석출되고 나면 이를 다시 결정화하기가 어렵기 때문에 (S)-에난티오머가 석출되지 않도록 알콜 용매의 양을 조절하는 것이 매우 중요하다.

또한, 반대로 상기 알콜 용액의 사용량이 출발물질의 15배량을 초과하면 염 형성 후 대장체(antipode) 즉, (R)-에난티오머가 결정으로 석출이 되지 않고 용매에 용해되어 dr값(diastereomer ratio)이 떨어지는 문제가 있다. 그래서 염 형성반응에서 (R)-에난티오머를 제거하지 못하면 다음 반응에서 제거할 수 없기 때문에 용매의 사용량을 조절하여 대장체인 (R)-에난티오머를 결정으로 석출, 제거하는 것이 매우 중요하다.

그리고, 상기 유기산의 사용량은 상기 출발물질에 대하여 0.5~1.2 당량 사용하는 것이 바람직하다. 만일 상기 유기산의 사용량이 0.5당량 미만이면, (S)-에난티오머가 전부 염이 되지 않아 수율이 떨어지며, 반대로 1.2당량을 초과하면 반응 후 잔류한 유기산이 많아 염기로 제거할 때 염기를 과량 사용해야 하는 문제가 있다.

한편, 상기 염 형성반응은 30~40℃의 온도에서 1~3시간 동안 진행하는 것이 바람직하다. 이때, 상기 반응온도가 30℃ 미만이면, 활성화 에너지가 적어서 염을 형성하는데 시간이 오래 걸리고 반응성이 낮기 때문에 수율이 떨어지는 문제가 있다. 반대로 40℃를 초과하면 반응온도가 너무 높아서 (R)-에난티오머 중 일부가 결정으로 석출되지 않는 문제가 발생한다.

또한, 상기 염 형성 반응시간이 1시간 미만이면 반응이 완결되지 않을 우려가 있고, 반대로 3시간을 초과하면 대장체(antipode)인 (R)-에난티오머 이외에 (S)-에난티오머 까지 일부 결정으로 석출이 되며, 석출된 (S)-에난티오머는 회수가 어렵기 때문에 수율이 떨어지며 문제가 있다.

이렇게 하여 염 형성 반응이 완료되면, 얻어진 반응물을 20℃ 정도로 냉각하고, 결정으로 석출된 대장체(antipode), 즉 (R)-에난티오머를 여과하여 제거한다.

마지막으로 대장체가 제거된 여액을 진공 농축하고, 클로로포름 또는 메틸렌클로라이드에 용해한다. 그리고 KOH 또는 K₂CO₃ 수용액으로 해리하여 염을 풀고 추출하여 수층을 분리 제거한 후 유기층을 농축한다. 이어 농축물을 아세토니트릴 혹은 에틸아세테이트로 현탁 시키고, 서서히 숙성하면 (S)-에난티오머인 상기 화학식 2의 (2S,6R)-6-아미노-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-5-온이 수득된다.

이와 같이, 본 발명에서는 출발물질인 라세믹 1,4-티아제핀을 시중에서 저렴한 비용으로 손쉽게 구입할 수 있는 유기산과 반응시켜서 염을 형성하고, 그로부터 원하지 않는 대장체(antipode) 결정을 제거한 다음, 아세토니트릴이나 에틸아세테이트과 같은 유기용매로 결정화하는 화학적 광학분할방법으로 고순도의 S형 1,4-티아제핀을 수득할 수 있다.

이하, 본 발명에 대한 실시예를 기술하면 다음과 같다. 하기 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것이기 때문에 하기 실시예들로 인해서 본 발명의 권리범위가 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

세척이 완료된 반응용기에 (6R)-6-아미노-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-5-온을1,4-티아제핀 72g을 에탄올 1000mL에 용해하고, 여기에 L-아스크로빈산 39.6g을 정제수 100mL에 용해하여 30분 동안 적가한 후, 이를 2시간 동안 35℃에서 교반한다.

이어 상기 반응물을 20℃ 로 냉각하고, 결정물을 여과하여 제거한 다음, 여액을 진공 농축하고 농축된 잔사를 클로로포름 500 mL에 용해한다.

여기에 10% KOH 수용액 200 mL를 투입하고 30분간 교반한 다음, 이를 층 분리하여 5% 소금물 300mL로 세척하고, 유기용매층을 탈수 후 감압 농축하면 조품의 S형 1,4-티아제핀이 얻어진다.

상기 조품의 S형 1,4-티아제핀을 에틸아세테이트 100 ml에 현탁하고, 20℃에서 1시간 교반 숙성한 후 여과 및 진공건조하면 광학적으로 순수한 S형 1,4-티아제핀 화합물 29.9g(수득률 83%)이 수득된다.

[실시예 2~3]

상기 실시예 1에서 L-아스크로빈산 대신에 다음 표 1과 같은 유기산을 사용하는 것 이외에는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 S형 1,4-티아제핀 화합물 제조하였다. 이때, 각 실시예에서 얻어진 목적물질의 수율을 다음 표 1과 같다.

실시 예	유기산	수율
2	타르타르산	69%
3	캄포 술폰산	73%

[NMR 및 HPLC 분석]

가. 핵자기공명( NMR ) 데이터 분석

상기 실시예에서 얻어진 S형 1,4-티아제핀에 대한 핵자기공명 데이터를 분석한 결과, 도 1에서 보는 바와 같이 ¹H NMR(200Mz, CDCl₃)d 7.17-7.14(d, J= 6, 2H), 7.05-7.00(m, 2H), 6.51(brs, 1H), 4.32-4.01(m, 2H), 3.98-3.89(m, 1H), 3.78-3.67(m, 1H), 3.10-2.98(m, 1H), 2.72-2.64(dd,J=2,J=14, 1H), 1.83(brs, 2H)에서 각각 피크를 보였다. 이때, 핵자기공명(NMR)의 측정조건은 다음과 같다.

1) 장치 : Bruker AC NMR 200

2) 측정 범위: -1.0 ~ 10 ppm

3) 스캔 횟수: 16

나. HPLC 분석

상기 실시예에서 얻어진 S형 1,4-티아제핀을 HPLC로 분석한 결과, 도 4에서 보는 바와 같이 디아스테레오머(Diastereomer)-A (2S,6R)과 디아스테레오머-B (2R,6R)의 피크가 각각 7.4분, 5.5분에 나타났으며, 이성체 비율은 96.5%이다.

또한, 도 2와 도 3은 각각 분할 공정 이전의 라세믹 1,4-디아제핀과, 대장체(antipode)인 R형 1,4-티아제핀의 HPLC데이터를 나타낸 것이다. 이 때, HPLC의 측정조건은 다음과 같다.

1) 장치 : Agilent technologies 1260 infinity HPLC system

2) 컬럼: 옥타데실 실릴화 실리카겔(4.6x150mm,5μm)

3) 이동상 : 88:12, 0.147M KH₂PO₄ buffer solution:Acetonitrile

4) 컬럼온도 : 40 ^oC

5) 검출기 : 자외부 흡광광도계

6) 측정파장 : 235 nm

7) 측정범위: 30분

Claims

a) 라세믹 화합물인 다음 화학식 1의 (6R)-6-아미노-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-5-온을 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 중에서 선택된 어느 하나 이상의 알콜 용매에 용해하고, 여기에 아스크로빈산, 타르타르산, 캄포 술폰산 중에서 선택된 어느 하나 이상의 유기산을 첨가하여 염 형성반응(Salt formation)을 실시하는 단계와;
b) 상기 a) 단계에서 얻어진 반응물을 냉각하여 결정으로 석출된 대장체(antipode)를 여과 및 제거하는 단계와;
c) 상기 b) 단계에서 얻어진 여액을 진공 농축하고 클로로포름이나 메틸렌클로라이드에 녹인 후 KOH 또는 K₂CO₃ 수용액으로 해리시킨 다음, 아세토니트릴 혹은 에틸아세테이트로 결정화하여 다음 화학식 2의 (2S,6R)-6-아미노-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-5-온을 수득하는 단계; 로 이루어지는 것을 특징으로 하는 라세믹 1,4-티아제핀 화합물의 분할 방법.
[화학식 1]

[화학식 2]
제1항에 있어서, 상기 a) 단계에서 상기 알콜 용매의 사용량은 상기 (6R)-6-아미노-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-5-온1,4-티아제핀에 대하여 6~15배량 인 것을 특징으로 하는 라세믹 1,4-티아제핀 화합물의 분할 방법.
제1항에 있어서, 상기 a) 단계에서 상기 유기산의 사용량은 상기 (6R)-6-아미노-2-(티오펜-2-일)-1,4-티아제판-5-온1,4-티아제핀에 대하여 0.5~1.2 당량인 것을 특징으로 하는 라세믹 1,4-티아제핀 화합물의 분할 방법.
제1항에 있어서, 상기 a) 단계에서 염 형성반응(Salt formation)은 30~40℃의 온도에서 1~3시간 동안 진행하는 것을 특징으로 하는 라세믹 1,4-티아제핀 화합물의 분할 방법.