BR112013010115B1 - processo de separação de enantiômeros derivados de triazina utilizando ácido tartárico - Google Patents
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Description
“PROCESSO DE SEPARAÇÃO DE ENANTIÔMEROS DERIVADOS DE TRIAZINA UTILIZANDO ÁCIDO TARTÁRICO” [0001] A presente invenção refere-se a um novo processo de separação de enantiômeros derivados de triazina que envolve ácido tartárico.
Fundamentos da invenção [0002] Diidro-1,3,5-triazinas têm sido mostradas de serem úteis no tratamento de patologias associadas com a resistência à insulina, em particular diabetes do tipo II (veraWO 2001/055122).
[0003] Sabe-se que a atividade biológica dos enantiômeros de compostos racêmicos pode diferir consideravelmente dependendo dos dois enantiômeros. Conseqüentemente, existe muitas vezes um enantiômero que possui atividade mais acentuada, tornando-o mais vantajoso como um princípio ativo em um medicamento. [0004] O uso deste enantiômero em lugar do racemato é vantajoso. Especificamente, a atividade mais elevada do enantiômero identificado torna possível reduzir a dosagem do princípio ativo no medicamento. A dosagem mais baixa então permite uma redução dos efeitos colaterais adversos. Desta maneira, é desejável para um princípio ativo ser composto apenas do enantiômero puro, o qual possui os maiores efeitos biológicos desejados.
[0005] Existem numerosos métodos para a separação de uma mistura racêmica em seus dois enantiômeros puros. Para outra informação a este respeito, referência é feita especialmente ao livro “Chirotechnology” by R.A. Sheldon (1993) published by Dekker.
[0006] Exemplos de tais processos que podem ser mencionados incluem:
- separação com base em uma diferença de propriedades físicas
- separação com base na utilização de métodos biotecnológicos (células inteiras, enzimas, etc.)
- separação com base na utilização de métodos cromatográficos
- separação com base na formação de diastereoisômeros (sais, adição de um centro de quiral).
[0007] Vários processos foram descritos até esta data que permite a separação
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2/14 de ambos enantiômeros de diidro-1,3,5-triazinas. Estes enantiômeros foram, por exemplo, separados através da formação de sais diastereoisoméricos (WO 2004/089917), através da cristalização controlada pelo tamanho da partícula (PCT/EP2009/059769), e através da cristalização preferencial (PCT/EP2010/054037).
[0008] O processo anteriormente descrito que envolve a formação de sais diastereoisoméricos é específico de certos reagentes de quiral. Em particular, o processo requer o sal diastereoisomérico desejado para seletivamente cristalizar para ser recuperado do meio, e que não é o caso com todos os reagentes de quiral. Os reagentes de quiral mais eficientes a serem utilizados neste processo, tais como ácido di-O,O’-p-toluil-L-tartárico, são muito caros e não tão facilmente disponíveis quanto o ácido tartárico. Além disso, o material de partida para este processo é o derivado de triazina sob a sua forma de base livre, e como as diretrizes de preparação habituais levam ao sal de cloridreto dos derivados de triazina, este processo necessariamente implica uma etapa de re-formação do derivado de triazina livre a partir do sal de cloridreto correspondente.
[0009] Neste contexto, o Requerente surpreendentemente descobriu um novo processo para a separação de enantiômeros dos derivados de triazina mediante a formação de sais diastereoisoméricos, que envolve ácido tartárico como o reagente de quiral. Este processo propicia a separação de enantiômeros com rendimento mais elevado, com impurezas mais baixas e com custos mais baixos do que o processo anteriormente descrito. As principais desvantagens do processo da técnica anterior são de fato superadas pela possibilidade de proceder diretamente a partir de um sal da triazina e pela cristalização inesperada do sal de diidro-1,3,5-triazina desejado.
Descrição da invenção [0010] O processo da invenção envolve uma etapa de separação de enantiômeros dos derivados de triazina de fórmula (I) abaixo:
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3/14
Η
Ν Ν Ν Rí Ύ Υ 'r3
ΝγΝ (Ο.
em que:
Ri, R2, R3 e R4 são selecionados independentemente dos seguintes grupos:
- H;
- (C1-C20) alquila opcionalmente substituída por halogêneo, (C1-C5) alquila, (C1-C5) alcóxi ou (C3-C8) cicloalquila;
- (C2-C20) alquileno opcionalmente substituído por halogêneo, (C1-C5) alquila ou (C1-C5) alcóxi;
- (C2-C20) alquina opcionalmente substituída por halogêneo, (C1-C5) alquila ou (C1-C5) alcóxi;
- (C3-C8) cicloalquila opcionalmente substituída por (C1-C5) alquila ou (C1C5) alcóxi;
- (C3-C8) heterocicloalquila que carrega um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O e S e opcionalmente substituída por (C1-C5) alquila ou (C1C5) alcóxi;
- (C6-C14) arilalquila (C1-C20) opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogêneo, (C1-C5) alquila, (C1-C5) alcóxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14) arilóxi, (C6-C14) arilalcóxi (C1-C5), ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila;
- (C6-C14) arila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogêneo, (C1-C5) alquila, (C1-C5) alcóxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14) arilóxi, (C6-C14) arilalcóxi (C1-C5), ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila; ou
- (C5-C13) heteroarila que carrega um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O e S e opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogêneo, (C1C5) alquila, (C1-C5) alcóxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14) arilóxi,
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4/14 (C6-C14) arilalcóxi (C1-C5), ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila;
Ri e R2, por um lado, e R3 e R4, por outro lado, possivelmente formando com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados um anel de n membros (n entre 3 e 8) opcionalmente compreendendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S e possivelmente sendo substituídos por amino, hidroxila, tio, halogêneo, (C1C5) alquila, (C1-C5) alcóxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14) arilóxi, (C6-C14) arilalcóxi (C1-C5), ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila;
R5 é selecionado dos seguintes grupos:
- (C1-C20) alquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogêneo, (C1-C5) alquila, (C1-C5) alcóxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14) arilóxi, (C6-C14) arilalcóxi (C1-C5), ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila;
- (C2-C20) alquileno opcionalmente substituído por amino, hidroxila, tio, halogêneo, (C1-C5) alquila, (C1-C5) alcóxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14) arilóxi, (C6-C14) arilalcóxi (C1-C5), ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila;
- (C2-C20) alquina opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogêneo, (C1-C5) alquila, (C1-C5) alcóxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14) arilóxi, (C6-C14) arilalcóxi (C1-C5), ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila;
- (C3-C8) cicloalquila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogêneo, (C1-C5) alquila, (C1-C5) alcóxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14) arilóxi, (C6-C14) arilalcóxi (C1-C5), ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila;
- (C3-C8) heterocicloalquila que carrega um ou mais heteroátomos selecionados de N, O e S e opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogêneo, (C1-C5) alquila, (C1-C5) alcóxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14) arilóxi, (C6-C14) arilalcóxi (C1-C5), ciano, trifluorometila, carboxila,
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5/14 carboximetila ou carboxietila;
- (C6-C14) arila opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogêneo, (C1-C5) alquila, (C1-C5) alcóxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14) arilóxi, (C6-C14) arilalcóxi (C1-C5), ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila;
- (C5-C13) heteroarila que carrega um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O e S e opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogêneo, (C1C5) alquila, (C1-C5) alcóxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14) arilóxi, (C6-C14) arilalcóxi (C1-C5), ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila;
- (C6-C14) arilalquila (C1-C5) opcionalmente substituída por amino, hidroxila, tio, halogêneo, (C1-C5) alquila, (C1-C5) alcóxi, (C1-C5) alquiltio, (C1-C5) alquilamino, (C6-C14) arilóxi, (C6-C14) arilalcóxi (C1-C5), ciano, trifluorometila, carboxila, carboximetila ou carboxietila, ou um sal destes.
[0011] Os derivados de triazina da fórmula (I) em que pelo menos um de Ri, R2, R3 e R4 é um átomo de hidrogênio podem ser representados pela sua forma de tautômero. Um exemplo de equilíbrio tautomérico é representado abaixo no caso onde R4 = H.
Rí Y Y 'r3
Ν. .N
Y Y
HN^NH
Rs [0012] Para um subgrupo preferido de compostos da fórmula (I), pelo menos um de R3 e R4 é um átomo de hidrogênio, o outro de R3 e R4 sendo tal como descrito acima, em particular R3 e R4 são ambos átomos de hidrogênio.
[0013] Para outro subgrupo preferido de compostos da fórmula (I), Ri e R2 ambos independentemente representam um grupo de alquila C1 a C3, vantajosamente metila.
[0014] Para um subgrupo preferido de compostos da fórmula (I), o composto de
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6/14 triazina está na forma de um sal, em particular um sal de cloridreto.
[0015] Na presente invenção, o termo “sal” de um derivado de triazina refere-se a um sal de adição de ácido formado pela reação do derivado de triazina (como base livre) com um ácido. Entre os sais de adição de ácido que podem ser considerados podem ser citados bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato, mesilato, glucoeptanato, lactobionato, sulfamato, malonato, salicilato, propionato, metilenobisb-hidroxinaftoato, sal de ácido gentísico, isetionato, di-p-toluoiltartrato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, sulfamato de cicloexila, quinatoslaurilsulfonato, e outros mais (ver, por exemplo, S.M. Berge et al. « Pharmaceutical Salts» J. Pharm. Sei, 66:p.1-19 (1977)). Em particular, o sal é o sal de cloridreto. Em consideração à clareza, o ácido que pode ser usado para formar o sal pode ser geralmente escrito na presente descrição como HX. O sal de amina correspondente será então -NHRiRfX'.
[0016] Os compostos de fórmula (I) que são particularmente preferidos são:
2-amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina e 2-amino-6cicloexil-3,6-diidro-4-dimetilamino-1,3,5-triazina, ou um de seus sais.
[0017] O composto de fórmula (I) que é altamente preferido é 2-amino-3,6-diidro4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina, em particular cloridreto de 2-amino-3,6-diidro-4dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina.
[0018] O objetivo do processo de acordo com a invenção é começar com uma mistura de ambos os enantiômeros de um derivado de triazina de fórmula (I), ou um sal destes, e separar ambos os enantiômeros de modo a isolar um único enantiômero de um derivado de triazina de fórmula (I), ou um sal deste.
[0019] O material de partida do processo da invenção é uma mistura de ambos os enantiômeros de um composto de fórmula (I), ou um sal destes. De preferência, o material de partida é uma mistura racêmica de ambos os enantiômeros de um composto de fórmula (I), ou um seu sal. A diidro-1,3,5-triazina racêmica ou um seu sal pode ser sintetizada de acordo com processos já descritos, partindo, por
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7/14 exemplo, de metformina. Os pedidos de patente internacional WO 2001/055122, WO 2009/095159 e WO 2009/141040 divulgam os métodos para a preparação da diidro1,3,5-triazina racêmica. Preferivelmente, o composto de fórmula (I) está na forma de um sal, em particular um sal de cloridreto.
[0020] O processo de acordo com a invenção pode compreender uma etapa preliminar que consiste da preparação do sal de diidro-1,3,5-triazina racêmica, em particular o sal de cloridreto, por exemplo, de acordo com um dos procedimentos descritos em um dos três pedidos acima citados.
[0021] O processo de acordo com a invenção compreende as seguintes etapas:
- etapa 1: formação de um sal de tartarato diastereoisomérico do derivado de triazina com um enantiômero isolado de ácido tartárico,
- etapa 2: separação de ambos os diastereoisômeros do sal de tartarato,
- etapa 3: transformação de pelo menos um diastereoisômero isolado do sal de tartarato em outro sal, e
- etapa 4: recuperação do sal de triazina obtido na etapa 3.
[0022] Etapa 1 [0023] A etapa 1 é a formação de um sal de tartarato diastereoisomérico do derivado de triazina com um único enantiômero de ácido tartárico.
[0024] A formação do sal de tartarato do derivado de triazina é executada através da reação do derivado de triazina ou de um sal deste, preferivelmente o seu sal de cloridreto, com um enantiômero isolado de ácido tartárico (ácido 2,3diidroxibutanodióico). O enantiômero isolado de ácido tartárico pode ser selecionado entre ácido L-(+)-tartárico e ácido D-(-)-tartárico, de preferência o ácido L-(+)tartárico. A forma de ocorrência natural do ácido é o ácido L-(+)-tartárico. A forma de imagens especulares (enantiomérica), ácido D-(-)-tartárico, pode ser feita artificialmente.
[0025] Quando o processo for executado com o derivado de triazina (base livre) como material de partida, nenhuma base é necessária no meio de reação.
[0026] Quando o processo for executado com um sal do derivado de triazina como o material de partida, uma base está preferivelmente presente no meio de
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8/14 reação. Duas formas de realização diferentes para executar a reação podem ser utilizadas.
[0027] Em uma primeira forma de realização, o sal do derivado de triazina, por exemplo, o sal de cloridreto, é reagido com o enantiômero de ácido tartárico e uma base está presente no meio para capturar o ácido formado (HX), por exemplo, HCI, liberado através da reação. Entre as bases que podem ser utilizadas para capturar o ácido liberado, podem ser citadas as alquilaminas tais como trietilamina e dietilamina, e alcoolaminas tais como etanolamina, dietanolamina e trietanolamina. Em uma forma de realização preferida, a base é trietilamina. Em uma forma de realização altamente preferida, a base é trietilamina e o sal derivado de triazina é cloridreto; sob estas condições, a reação é favorecida pela solubilidade do cloridreto de trietilamina no meio de reação.
[0028] Em uma segunda forma de realização, o sal do derivado de triazina, por exemplo, o sal de cloridreto, é primeiro reagido com uma base de modo a liberar o derivado de triazina correspondente como uma base livre, e depois reagido com o enantiômero do ácido tartárico. De acordo com esta forma de realização, o sal formado, por exemplo, NaCI, deve ser removido do meio de reação, por exemplo, através da filtração, de preferência antes da reação com o ácido tartárico. Entre as bases que podem ser usadas para liberar a base livre de derivado de triazina podem ser citados hidróxido de sódio e metóxido de sódio.
[0029] A etapa 1 pode ser executada pura ou em um solvente, é preferivelmente executada em um solvente. O solvente da etapa 1 pode ser selecionado entre álcoois C1-C4, água e suas misturas. Preferivelmente, o solvente é selecionado entre metanol, etanol, isopropanol e suas misturas. Em particular, o solvente é metanol.
[0030] A etapa 1 é preferivelmente executada na pressão atmosférica e em uma temperatura compreendida entre 20 °C e a temperatura de refluxo do solvente ou mistura de solvente, por exemplo, 80 °C. Em uma forma de realização específica, a temperatura do meio é mantida abaixo de 30 °C quando se adiciona a base, a mistura de reação é então aquecida em refluxo, e a cristalização acontece durante
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9/14 uma diminuição progressiva da temperatura, que tipicamente envolve pelo menos duas fases do platô, por exemplo, em 50 a 60 °C e 5 a 10 °C.
[0031] A etapa 1 de preferência leva à cristalização do diastereoisômero desejado do sal de tartarato do derivado de triazina. As condições experimentais da etapa 1 podem ser ajustadas para monitorar a cristalização. Em particular, as condições experimentais podem ser ajustadas para favorecer a cristalização de um diastereômero do sal de tartarato. O outro diastereoisômero permanece, por exemplo, solubilizado no meio de reação.
[0032] Pode ser necessário semear o meio de reação com cristais do produto desejado, como classicamente executado na técnica quando um processo de cristalização não ocorre espontaneamente.
[0033] Etapa 2 [0034] A etapa 2 é a separação de ambos os diastereoisômeros do sal de tartarato. A etapa 2 corresponde, mais particularmente, ao isolamento do diastereisômero desejado do sal tartarato do derivado de triazina.
[0035] A etapa 2 corresponde em particular à recuperação dos cristais formados na etapa 1. Os cristais isolados podem ser recuperados mais especificamente através da filtração, por exemplo, usando um secador de filtro dinâmico, ou por centrifugação.
[0036] Os rendimentos molares típicos para a seqüência incluindo as etapas 1 e 2 estão na faixa de 40 a 45 %.
[0037] Após a recuperação de um diastereoisômero, é possível reprocessar a mistura remanescente na presença do outro enantiômero de ácido tartárico. Esta forma de realização pode permitir que o segundo enantiômero do derivado de triazina seja isolado.
[0038] Em uma forma de realização, a seqüência compreendendo as passos 1 e 2 é executada n vezes consecutivas, a fim de aumentar o rendimento da seqüência. n é um valor inteiro compreendido entre 1 e 10 (limites incluídos). Em uma tal forma de realização, a mistura de reação de partida do processamento (n+1)° é a mistura remanescente após a recuperação enésima de cristais, em particular o filtrado
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10/14 enésimo.
[0039] Etapa 3 [0040] A etapa 3 é a transformação de pelo menos um diastereoisômero isolado do sal tartarato em outro sal.
[0041] A transformação do sal de tartarato em outro sal, em particular um sal de cloridreto, é mais especificamente executada através da reação do sal de tartarato produzido na etapa 1 e isolado na etapa 2 com o ácido correspondente, em particular o ácido clorídrico. O ácido pode estar nas formas sólidas, líquidas e/ou gasosas. Em particular, o sal a ser formado na etapa 3 é selecionado de modo a ser insolúvel na mistura de reação e assim tornar mais fácil a recuperação da etapa 4. [0042] O sal de HX formado na etapa 3 não é necessariamente o mesmo sal como o sal de HX que pode ser usado como o material de partida da etapa 1.
[0043] A etapa 3 pode ser executada pura ou em um solvente, é preferivelmente executada em um solvente.
[0044] O solvente da etapa 3 é mais particularmente selecionado entre os solventes miscíveis em água tais como álcoois, cetonas, éteres tais como tetraidrofurano (THF) e metiltetraidrofurano, água e suas misturas.
[0045] Em uma forma de realização, o solvente é selecionado entre álcoois C1C4 e suas misturas. Preferivelmente, o solvente é selecionado entre metanol, etanol, isopropanol e suas misturas. Mais preferivelmente, o solvente é isopropanol ou etanol, em particular etanol.
[0046] Em outra forma de realização, o solvente é uma cetona, de preferência selecionada entre acetona, 2-butanona, 2-pentanona, 3-pentanona e suas misturas. Em particular, o solvente é acetona.
[0047] A etapa 3 é de preferência executada sob pressão atmosférica e uma temperatura mais baixa do que 30 °C, mais preferivelmente mais baixa do que 25 °C, em particular para minimizar o risco de formação de produtos secundários.
[0048] O rendimento molar típico da etapa 3, executada uma vez, é de 50 a 55 %.
[0049] A etapa 3 de preferência leva à cristalização do sal desejado do derivado
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11/14 de triazina. As condições experimentais da etapa 3 podem ser ajustadas para monitorar a cristalização. Em particular, as condições experimentais podem ser ajustadas para favorecer a cristalização do sal. Os outros componentes da mistura de reação permanecem, por exemplo, solubilizados no meio de reação.
[0050] Etapa 4 [0051] A etapa 4 é a recuperação do sal de triazina obtido na etapa 3, de preferência como cristais.
[0052] Os cristais isolados podem ser recuperados mais especificamente através da filtração, por exemplo, usando um secador de filtro dinâmico, ou através da centrifugação.
[0053] O processo pode ainda compreender pelo menos uma etapa de purificação do sal de tartarato diastereoisomérico isolado do derivado de triazina. Em particular, a etapa de purificação está entre a etapa 2 e a etapa 3 do processo. Esta etapa de purificação adicional pode ser mais especificamente executada através da recristalização em um solvente adequado ou mistura de solventes, ou através da lavagem com um solvente adequado. Em uma forma de realização particular, esta etapa de purificação visa a obtenção de uma pureza diastereoisomérica específica desejada.
[0054] O processo pode ainda compreender pelo menos uma etapa de purificação do sal isolado, em particular o sal de cloridreto, do derivado de triazina. Em particular, a etapa de purificação é após a etapa 3 do processo. Esta etapa de purificação adicional pode ser mais especificamente executada através da recristalização em um solvente adequado ou mistura de solventes, ou através da lavagem com um solvente adequado.
[0055] O processo da invenção pode ser executado por batelada ou de forma contínua. O processo pode envolver a reciclagem ou o reprocessamento dos reagentes e subprodutos em excesso de cada etapa. Por exemplo, o líquido mãe da filtração na etapa 2 pode ser ainda processado para aumentar o rendimento da etapa 2. Similarmente, os líquido mãe da etapa 3 pode ser processado para recuperar o sal de tartarato não reagido. Tipicamente ao redor de 25 a 30 % do sal
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12/14 tartarato do derivado de triazina, em particular ácido (+)-2-amino-3,6-diidro-4dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina tartárico, pode ser recuperado desta maneira. [0056] Os valores percentuais na presente descrição correspondem às porcentagens molares, a não ser que de outra maneira especificada.
[0057] Outros aspectos e vantagens da presente invenção serão divulgados nos seguintes exemplos, que devem ser considerados como ilustrativos e não limitativos do escopo deste pedido.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [0058] Figura 1: Esquema global do processo reivindicado. A Figura 1 apresenta uma forma de realização específica do processo como os enantiômeros específicos de ácido tartárico e do derivado de triazina são representados.
[0059] EXEMPLOS [0060] Exemplo 1: Síntese e isolamento de cloridreto de (+)-2-amino-3,6-diidro-4dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina pelo processo de acordo com a invenção
- Etapa preliminar: Síntese de cloridreto de 2-amino-3,6-diidro-4dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina racêmico:
I ,N NH ,NH2 .HCI
Y Π .
NH NH + Η5θ2°χ^θθ2Η5 isobutanol
PTSA
T I .HCI HN^NH [0061] O cloridreto de metformina é colocado em suspensão em 4 volumes de isobutanol. O acetaldeído dietilacetal (1,2 eq.) e o ácido para-toluenossulfônico (PTSA) (0,05 eq) são adicionados e a suspensão resultante é aquecida em refluxo até que uma solução clara seja obtida. Depois 2 volumes do solvente são removidos através da destilação e a suspensão resultante é esfriada para 20 °C. Os cristais formados são isolados em um secador de filtro e lavados com isobutanol (0,55 volumes). A secagem não é necessária e o produto úmido pode ser diretamente utilizado para a próxima etapa.
[0062] O acetaldeído dietilacetal pode ser substituído com 2,4,6-trimetil-1,3,5trioxano (paraldeído).
- Etapas 1 e 2: Formação do sal diasterioisomérico e isolamento do
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13/14 diastereoisômero desejado
I ·ΝνΝγΝΗ ( Γ .HC ácido L (+)-tartárico HN^NH _ metanol/trieti lamina ;id nine
I 'N^N^NH L Í+Etartarato [0063] O cloridreto de 2-amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina racêmico molhado com isobutanol (obtido como produto bruto da etapa preliminar sem secagem) e o ácido L-(+)-tartárico (1 eq.) são dissolvidos em 2,2 volumes de metanol a 20 a 40 °C. A solução transparente obtida é filtrada e depois 1 equivalente de trietilamina (TEA) é adicionado enquanto se mantém a temperatura abaixo de 30 °C. A suspensão é aquecida em refluxo, agitada nesta temperatura durante 10 minutos e depois esfriada para 55 °C. A temperatura é mantida a 55 °C durante 2 horas e a suspensão é depois esfriada para 5 a 10 °C. Após agitação adicional durante 2 horas em 5 a 10 °C os cristais brancos são isolados em um secador de filtro, lavados com metanol (2 x 0,5 vol) e secados sob vácuo a 50 °C. O rendimento após a secagem está tipicamente na faixa de 40 a 45 %.
- Etapas 3 e 4: transformação do diastereoisômero isolado do sal tartarato no sal de cloridreto e recuperação do sal 'N^N^NH
HCI
Hl
L (+)-tartarato
-tartrate etanol hanol
I 'N\Z^NH
Γ T -HCI HN^NH [0064] O sal de (+) 2-amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina tartarato é colocado em suspensão em 2 volumes de etanol e 1,02 equivalente de gás de HCI é adicionado sob vácuo («500 mbar). A suspensão é aquecida em refluxo sob pressão atmosférica (N2) e 5 % do solvente são removidos por meio de destilação. A filtração subseqüente da solução incolor transparente em um segundo reator é seguida por uma cristalização por esfriamento. A temperatura é reduzida para 2 °C. A suspensão obtida é agitada a 2 °C durante 3 horas e posteriormente os cristais brancos são isolados com uma centrífuga horizontal. A torta de cristal é lavada com etanol e secada sob vácuo a 40 °C. O rendimento típico é de 50 a 55 %
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14/14 e o líquido mãe pode ser usado para a recuperação de cerca de 25 a 30 % de tartarato de (+)-2-amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina.
[0065] Exemplo 2: Modificação do solvente das etapas 3 e 4
- Etapas 3 e 4: transformação do diastereoisômero isolado do sal de tartarato no sal de cloridreto e recuperação do sal
I 'N^N^NH
T L(+)-tartarato trate ' acetona
I
37% HCI /N^N\^NH -► r T -hci p HI\L .NH
T [0066] O sal de (+) 2-amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina tartarato sintetizado de acordo com as etapas 1 e 2 do exemplo 1 é colocado em suspensão em 1 volume (com base na quantidade total de sal de (+) 2-amino-3,6diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina tartarato) de acetona a 20 °C. A esta suspensão 1,01 equivalente de ácido clorídrico a 37 % é adicionado. A suspensão é aquecida em refluxo sob pressão atmosférica (N2) e água é adicionada até que uma solução transparente seja obtida. 1,5 vol de acetona são adicionados na temperatura de refluxo. O composto começa a cristalizar e a suspensão obtida é mantida em refluxo durante 2 horas seguido de uma cristalização por esfriamento a 0 °C. A suspensão obtida é agitada em 0 °C durante 2 horas e os cristais brancos são isolados por centrifugação. A torta de cristal é lavada com isopropanol e secada sob vácuo a 40 °C em um forno de secagem contínua.
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Claims (13)
1. Processo para a separação de enantiômeros de derivados de triazina de fórmula (I) abaixo:
«2 H ?4 N N N
Rí Y Y 'R3
ΝγΝ
Rs (O.
em que:
Ri, R2, R3 e R4 são independentemente H ou (C1-C5) alquila e
R5 é H, (C1-C5) alquila ou (C3-C6) cicloalquila, ou um sal destes, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas:
- etapa 1: formação de um sal de tartarato diastereoisomérico do derivado de triazina pela reação de um sal de derivado de triazina com um enantiômero isolado de ácido tartárico,
- etapa 2: separação de ambos os diastereoisômeros do sal de tartarato,
- etapa 3: transformação de pelo menos um diastereoisômero isolado do sal de tartarato em outro sal, e
- etapa 4: recuperação do sal de triazina obtido na etapa 3.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R3 e R4 é um átomo de hidrogênio, em particular R3 e R4 são ambos átomos de hidrogênio.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 independentemente representam grupos alquila C1 a C3, vantajosamente metila.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que 0 composto de fórmula (I) está na forma de um sal, em particular sal de cloridreto.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que 0 derivado de triazina de fórmula (I) é selecionado
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2/2 entre:
2-amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil-1,3,5-triazina,
2-amino-6-cicloexil-3,6-diidro-4-dimetilamino-1,3,5-triazina, e um sal destes.
6. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o derivado de triazina é cloridrato de 2-amino-3,6-diidro-4-dimetilamino-6-metil1,3,5-triazina.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que uma base está presente no meio de reação.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a base é trietilamina.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a etapa 1 é executada pela reação de um derivado de triazina de fórmula (I) com ácido L-(+)-tartárico.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a etapa 1 é executada com um solvente e o solvente da etapa 1 é de preferência metanol.
11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a etapa 2 é executada através da filtração ou através da centrifugação.
12. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a etapa 3 é executada em um solvente e o solvente da etapa 3 é preferivelmente etanol.
13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a etapa 3 é executada em um solvente e o solvente da etapa 3 é acetona.
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