CN103228635B - 利用酒石酸分离三嗪衍生物对映异构体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种包含酒石酸的分离三嗪衍生物对映异构体的新方法。
Description
技术领域
本发明涉及牵涉酒石酸的分离三嗪衍生物对映异构体的新方法。
背景技术
二氢-1,3,5-三嗪已被证实可用于治疗与胰岛素抗性相关的病状，尤其是II型糖尿病(参见WO2001/055122)。
已知的是，外消旋化合物的对映异构体的生物学活性取决于两种对映异构体而可以显著不同。因此，经常是一种对映异构体具有更突出的活性，使其更有利地作为药物中的活性成分。
使用这种对映异构体代替外消旋物是有利的。具体地，鉴别的对映异构体的更高活性使得有可能降低药物中活性成分的剂量。较低剂量又允许减少不利的副作用。因此期望活性组分仅由具有最大期望生物学作用的纯对映异构体组成。
对于将外消旋混合物分离成两种纯对映异构体存在大量方法。对于这方面的进一步信息，可以尤其参考由Dekker出版的R.A.Sheldon(1993)的教材“Chirotechnology”。
可以提及的这样的方法的实例包括：
-基于物理性质差异的分离
-基于使用生物技术方法（全细胞，酶等）的分离
-基于使用色谱方法的分离
-基于形成非对映异构体(盐，添加手性中心)的分离。
至今已经描述了若干方法可以分离二氢-1,3,5-三嗪的两种对映异构体。这些对映异构体例如已经通过形成非对映异构体盐(WO2004/089917)、通过粒径受控结晶(PCT/EP2009/059769)和通过优先结晶(PCT/EP2010/054037)分离。
之前描述的涉及形成非对映异构体的方法特异于某些手性试剂。特别地，该方法需要期望的非对映异构体盐以选择性地结晶从而从介质中回收，但这不是利用所有手性试剂的情形。用于这种方法的最有效手性试剂如二-O,O’-对甲苯甲酰-L-酒石酸十分昂贵并且不如酒石酸那么容易获得。而且，用于这种方法的原料是以其游离碱形式的三嗪衍生物，并且由于常规制备路线导致产生三嗪衍生物的盐酸盐，这种方法必需地暗示需要从相应的盐酸盐再形成游离三嗪衍生物的步骤。
在本申请内容中，申请人令人惊讶地发现一种通过形成非对映异构体盐用于分离三嗪衍生物的对映异构体的新方法，涉及酒石酸作为手性试剂。相比于之前描述的方法，这种方法提供以高收率分离对映异构体，具有更低的杂质和更低的费用。现有技术方法的主要缺陷实际上通过直接从三嗪的盐进行的可能性以及通过出乎意料的所需二氢-1,3,5-三嗪盐的结晶而被克服。
发明内容
本发明的方法涉及分离下式(I)的三嗪衍生物的对映异构体的步骤：
其中：
R1、R2、R3和R4独立地选自以下基团：
-H；
-(C1-C20)烷基，其可选地被以下基团取代：卤素，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基或(C3-C8)环烷基；
-(C2-C20)烯基，其可选地被以下基团取代：卤素，(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基；
-(C2-C20)炔基，其可选地被以下基团取代：卤素，(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基；
-(C3-C8)环烷基，其可选地被以下基团取代：(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基；
-(C3-C8)杂环烷基，其带有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且可选地被以下基团取代：(C1-C5)烷基或(C1-C5)烷氧基；
-(C6-C14)芳烷基(C1-C20)，其任选地被以下基团取代：氨基，羟基，硫醇基(硫代,thio)，卤素，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C5)烷硫基，(C1-C5)烷氨基，(C6-C14)芳氧基，(C6-C14)芳烷氧基(C1-C5)，氰基，三氟甲基，羧基，羧甲基或羧乙基；
-(C6-C14)芳基，其任选地被以下基团取代：氨基，羟基，硫醇基，卤素，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C5)烷硫基，(C1-C5)烷氨基，(C6-C14)芳氧基，(C6-C14)芳烷氧基(C1-C5)，氰基，三氟甲基，羧基，羧甲基或羧乙基；或
-(C5-C13)杂芳基，其带有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且可选地被以下基团取代：氨基，羟基，硫醇基，卤素，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C5)烷硫基，(C1-C5)烷氨基，(C6-C14)芳氧基，(C6-C14)芳烷氧基(C1-C5)，氰基，三氟甲基，羧基，羧甲基或羧乙基；
一方面R1和R2以及另一方面R3和R4可能与它们连接的氮原子形成n-元环（n为3至8），该n-元环可选地包含一个或多个选自N、O和S的杂原子并且可能被以下基团取代：氨基，羟基，硫醇基，卤素，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C5)烷硫基，(C1-C5)烷氨基，(C6-C14)芳氧基，(C6-C14)芳烷氧基(C1-C5)，氰基，三氟甲基，羧基，羧甲基或羧乙基；
R5选自以下基团：
-(C1-C20)烷基，其可选地被以下基团取代：氨基，羟基，硫醇基，卤素，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C5)烷硫基，(C1-C5)烷氨基，(C6-C14)芳氧基，(C6-C14)芳烷氧基(C1-C5)，氰基，三氟甲基，羧基，羧甲基或羧乙基；
-(C2-C20)烯基，其可选地被以下基团取代：氨基，羟基，硫醇基，卤素，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C5)烷硫基，(C1-C5)烷氨基，(C6-C14)芳氧基，(C6-C14)芳烷氧基(C1-C5)，氰基，三氟甲基，羧基，羧甲基或羧乙基；
-(C2-C20)炔基，其可选地被以下基团取代：氨基，羟基，硫醇基，卤素，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C5)烷硫基，(C1-C5)烷氨基，(C6-C14)芳氧基，(C6-C14)芳烷氧基(C1-C5)，氰基，三氟甲基，羧基，羧甲基或羧乙基；
-(C3-C8)环烷基，其可选地被以下基团取代：氨基，羟基，硫醇基，卤素，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C5)烷硫基，(C1-C5)烷氨基，(C6-C14)芳氧基，(C6-C14)芳烷氧基(C1-C5)，氰基，三氟甲基，羧基，羧甲基或羧乙基；
-(C3-C8)杂环烷基，其带有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且可选地被以下基团取代：氨基，羟基，硫醇基，卤素，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C5)烷硫基，(C1-C5)烷氨基，(C6-C14)芳氧基，(C6-C14)芳烷氧基(C1-C5)，氰基，三氟甲基，羧基，羧甲基或羧乙基；
-(C6-C14)芳基，其任选地被以下基团取代：氨基，羟基，硫醇基，卤素，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C5)烷硫基，(C1-C5)烷氨基，(C6-C14)芳氧基，(C6-C14)芳烷氧基(C1-C5)，氰基，三氟甲基，羧基，羧甲基或羧乙基；
-(C5-C13)杂芳基，其带有一个或多个选自N、O和S的杂原子并且可选地被以下基团取代：氨基，羟基，硫醇基，卤素，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C5)烷硫基，(C1-C5)烷氨基，(C6-C14)芳氧基，(C6-C14)芳烷氧基(C1-C5)，氰基，三氟甲基，羧基，羧甲基或羧乙基；
-(C6-C14)芳烷基(C1-C5)，其任选地被以下基团取代：氨基，羟基，硫醇基，卤素，(C1-C5)烷基，(C1-C5)烷氧基，(C1-C5)烷硫基，(C1-C5)烷氨基，(C6-C14)芳氧基，(C6-C14)芳烷氧基(C1-C5)，氰基，三氟甲基，羧基，羧甲基或羧乙基，
或其盐。
其中R1、R2、R3和R4中的至少一个是氢原子的式(I)的三嗪衍生物可以通过它们的互变异构体形式表示。互变异构体平衡的一个实例在R4=H的情况下表示如下。
对于式(I)化合物的一个优选子组，R3和R4中的至少一个是氢原子，R3和R4中的另一个为如上所述的那些，特别是R3和R4都为氢原子。
对于式(I)化合物的另一个优选子组，R1和R2二者独立地表示C1至C3烷基，有利地是甲基。
对于式(I)化合物的一个优选子组，三嗪化合物为盐的形式，特别是盐酸盐形式。
在本发明中，术语三嗪衍生物的“盐”是指通过三嗪衍生物（作为游离碱）与酸反应形成的酸加成盐。在可以考虑的酸加成盐中，可以提及氢溴酸盐(bromhydrate)、氢氯酸盐(chlorhydrate)、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡糖庚酸盐(glucoheptanate)、乳糖酸盐、氨基磺酸盐、丙二酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、亚甲基二-b-羟基萘甲酸盐(methylenebis-b-hydroxynaphthoate)、龙胆酸盐、羟乙基磺酸盐、二-对甲苯酰酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基磺酸盐、奎尼酸月桂酰磺酸盐等(参见例如S.M.Bergeetal.《PharmaceuticalSalts》J.Pharm.Sci,66:p.1-19(1977))。特别地，所述盐是盐酸盐。为了清楚，可以用来形成盐的酸通常在本说明书中写成HX。然后相应的胺盐将为–NHRiRj +X-。
特别优选的式(I)的化合物是：
2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪和2-氨基-6-环己基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-1,3,5-三嗪，或它们的盐之一。
高度优选的式(I)的化合物是2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪，特别是2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪盐酸盐。
根据本发明的方法的目的是以式(I)的三嗪衍生物或其盐的两种对映异构体的混合物开始，以及分开两种对映异构体以便分离式(I)的三嗪衍生物或其盐的单个对映异构体。
本发明方法的原料是式(I)的化合物或其盐的两种对映异构体的混合物。优选地，该原料是式(I)的化合物或其盐的两种对映异构体的外消旋混合物。外消旋二氢-1,3,5-三嗪或其盐可以根据已记载的方法合成，例如从二甲双胍开始。国际专利申请WO2001/055122、WO2009/095159和WO2009/141040公开了用于制备外消旋二氢-1,3,5-三嗪的方法。优选地，式(I)的化合物为盐的形式，特别是盐酸盐的形式。
根据本发明的方法可以包括由如下组成的初始步骤：例如根据在以上三个引述申请之一中描述的程序之一，制备外消旋二氢-1,3,5-三嗪盐，特别是盐酸盐。
根据本发明的方法包括以下步骤：
-步骤1：用酒石酸的单个对映异构体形成三嗪衍生物的非对映异构体酒石酸盐，
-步骤2：分离该酒石酸盐的两种非对映异构体，
-步骤3：将该酒石酸盐的至少一种分离的非对映异构体转化为另一种盐，和
-步骤4：回收在步骤3中获得的三嗪盐。
步骤1
步骤1是用酒石酸的单个对映异构体来形成三嗪衍生物的非对映异构体酒石酸盐。
三嗪衍生物的酒石酸盐的形成通过三嗪衍生物或其盐，优选其盐酸盐与酒石酸(2,3-二羟基丁二酸)的单个对映异构体反应进行。酒石酸的单个对映异构体可以选自L-(+)-酒石酸和D-(-)-酒石酸，优选L-(+)-酒石酸。该酸的天然形式是L-(+)-酒石酸。镜像(对映异构体)形式D-(-)-酒石酸可以人工制备。
当所述方法以三嗪衍生物（游离碱）作为原料进行时，反应介质中无需碱。
当所述方法以三嗪衍生物的盐作为原料进行时，反应介质中优选存在碱。可以使用两种不同实施方式来进行所述反应。
在第一种实施方式中，三嗪衍生物的盐，例如盐酸盐与酒石酸的对映异构体反应并且介质中存在碱以捕获形成的酸(HX)，例如HCl，其通过反应释放。在可以用来捕获所释放的酸的碱之中，可以提及烷基胺如三乙胺和二乙胺，以及醇胺如乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺。在一个优选实施方式中，碱是三乙胺。在一个高度优选的实施方式中，碱是三乙胺并且三嗪衍生物盐是盐酸盐；在这些条件下，反应通过三乙胺在反应介质中溶解而被促进。
在第二章实施方式中，三嗪衍生物的盐，例如盐酸盐首先与碱反应以释放作为游离碱的相应三嗪衍生物，然后与酒石酸的对映异构体反应。根据这个实施方式，形成的盐，例如NaCl必须从反应介质中除去，例如通过过滤，优选在与酒石酸反应之前。在可以用来释放游离三嗪衍生物碱的碱中，可以提及氢氧化钠和甲醇钠。
步骤1可以无溶剂地或在溶剂中进行，优选在溶剂中进行。
步骤1的溶剂可以选自C1-C4醇、水及其混合物。优选地，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物。特别地，溶剂是甲醇。
步骤1优选在大气压力下并且在20°C至溶剂或溶剂混合物的回流温度的范围的温度例如80°C下进行。在一个特定实施方式中，当添加碱时，介质的温度保持在30°C以下，然后反应混合物加热至回流，并且在温度的逐渐降低期间发生结晶，通常涉及至少两个平台阶段，例如在50-60°C和5-10°C。
步骤1优选导致三嗪衍生物的酒石酸盐的所需非对映异构体结晶。步骤1的实验条件可以进行调节以监控结晶。特别地，可以调节实验条件以促进酒石酸盐的一种非对映异构体结晶。另一种非对映异构体例如在反应介质中保持溶解。
有可能需要对反应介质用所需产物的晶体接种，如当结晶过程不是自发发生时在本领域中典型地进行那样。
步骤2
步骤2是分离酒石酸盐的两种非对映异构体。步骤2更特别地对应于分离三嗪衍生物的酒石酸盐的所需非对映异构体。
步骤2特别对应于回收步骤1中形成的晶体。分离的晶体可以更具体地通过过滤，例如使用动力干燥过滤器或通过离心进行回收。
对于包括步骤1和2的序列的典型摩尔收率在40至45%的范围内。
在回收一种非对映异构体之后，可以再处理存在酒石酸的另一种对映异构体的剩余混合物。这个实施方式可以允许分离三嗪衍生物的第二种对映异构体。
在一个实施方式中，包括步骤1和2的序列连续实施n次，以增加该序列的收率。n为1至10（包括端值）范围内的整数值。在这样的实施方式中，第(n+1)次处理的起始反应混合物是在第n次晶体回收后的剩余混合物，特别是第n次滤液。
步骤3
步骤3是酒石酸盐的至少一种分离的非对映异构体转化为另一种盐。
酒石酸盐转化为另一种盐，特别是盐酸盐更具体地通过步骤1中产生和步骤2中分离的酒石酸盐与相应的酸特别是盐酸反应来进行。该酸可以为固体、液体和/或气体形式。特别地，将步骤3中要形成的盐选择为在反应混合物中不溶解并由此使得步骤4的回收更容易。
步骤3中形成的HX盐不必需与可以用作步骤1的原料的HX盐相同。
步骤3可以无溶剂地或在溶剂中进行，优选在溶剂中进行。
步骤3的溶剂更特别地选自水混溶性溶剂如醇类、酮类、醚类如四氢呋喃(THF)和甲基四氢呋喃、水及其混合物。
在一个实施方式中，溶剂选自C1-C4醇及其混合物。优选地，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇及其混合物。更优选地，溶剂是异丙醇或乙醇，特别是乙醇。
在另一个实施方式中，溶剂是酮，优选选自丙酮、2-丁酮、2-戊酮、3-戊酮及其混合物。特别地，溶剂是丙酮。
步骤3优选在大气压力并且低于30°C，更优选低于25°C的温度下进行，特别是最小化形成副产物的风险。
步骤3实施一次的通常摩尔收率为50-55%。
步骤3优选导致三嗪衍生物的所需盐结晶。步骤3的实验条件可以进行调节以监控结晶。特别地，可以调节实验条件以促进盐的结晶。反应混合物的另一组分例如在反应介质中保持溶解。
步骤4
步骤4是回收步骤3中获得的三嗪盐，优选作为晶体。
分离的晶体可以更具体地通过过滤，例如使用动力干燥过滤器或通过离心进行回收。
所述方法可以进一步包括至少一个纯化分离的三嗪衍生物的非对映异构体酒石酸盐的步骤。特别地，纯化步骤在所述方法的步骤2和步骤3之间。这个另外的纯化步骤可以更具体地通过在核实溶剂或溶剂混合物中通过再结晶或者通过用核实溶剂洗涤进行。在一个特别实施方式中，这个纯化步骤目的在于获得所需特定非对映异构体纯度。
所述方法可以进一步包括至少一个纯化分离的三嗪衍生物的盐，尤其是盐酸盐的步骤。特别地，该纯化步骤在所述方法的步骤3之后。这个另外的纯化步骤可以更具体地通过在合适溶剂或溶剂混合物中再结晶或通过用核实溶剂洗涤进行。
本发明的方法可以通过分批或连续地进行。所述方法可以涉及再循环或再处理每一步的过量试剂和副产品。例如，步骤2中过滤的母液可以进一步处理以增加步骤2的收率。类似地，步骤3的母液可以处理以回收未反应的酒石酸盐。通常，相应地可以回收约25-30%的三嗪衍生物盐，特别是(+)-2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪酒石酸。
除非另有指明，本说明书中的百分比值对应于摩尔百分比。
本发明的其他方面和优点将在以下实施例中公开，这些实施例应被视为举例说明性的而不限制本申请的范围。
附图说明
图1：所要求保护的方法的整体方案。图1提供了当酒石酸和三嗪衍生物的特定对映异构体被表示时的方法的具体实施方式。
实施例
实施例1:通过本发明的方法合成和分离(+)-2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨 基-6-甲基-1,3,5-三嗪盐酸盐
-初始步骤：外消旋2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪盐酸盐的合成:
将盐酸二甲双胍悬浮在4体积的异丁醇中。加入乙缩醛二乙醇(1.2eq.)和对甲苯磺酸(PTSA)(0.05eq)并将所得悬浮液加热至回流直至获得清澈溶液。然后经由蒸馏除去2体积的溶剂并将所得悬浮液冷却至20°C。形成的晶体在干燥过滤器上分离并用异丁醇(0.55体积)洗涤。干燥不是必需的并且湿产物可以直接用于下一步骤。
乙缩醛二乙醇可以用2,4,6-三甲基-1,3,5-三氧杂环已烷(三聚乙醛)代替。
-步骤1和2：非对映异构体盐的形成和所需非对映异构体的分离
将外消旋2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪盐酸盐用异丁醇润湿(在没有干燥下作为从初始步骤的粗产物获得)和L-(+)-酒石酸(1eq.)在20-40°C溶解在2.2体积的甲醇中。所获得的清澈溶液过滤，然后在保持温度低于30°C的同时加入1当量的三乙胺(TEA)。将悬浮液加热至回流，在该温度下搅拌10分钟然后冷却至55°C。将温度在55°C保持2小时，然后将悬浮液冷却至5-10°C。在5-10°C再搅拌2小时之后，在干燥过滤器上分离白色晶体，用甲醇洗涤(2x0.5Vol)并在50°C真空下干燥。干燥后的收率通常在40-45%的范围内。
-步骤3和4：分离的酒石酸盐的非对映异构体转化为盐酸盐以及该盐的回收
将(+)2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪酒石酸盐悬浮在2体积的乙醇中并在真空(≈500mbar)下加入1.02当量的HCl-气体。在大气压力(N2)下将悬浮液加热至回流并经由蒸馏除去5%的溶剂。随后将该清澈无色溶液过滤到第二反应器中，接着冷却结晶。将温度降低至2°C。将所获得的悬浮液在2°C搅拌3小时，之后用水平离心分离白色晶体。将结晶饼用乙醇洗涤并在40°C真空下干燥。通常的收率为50-55%并且母液可以用于回收约25-30%的(+)-2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪酒石酸盐。
实施例2：改变步骤3和4的溶剂
-步骤3和4：分离的酒石酸盐的非对映异构体转化为盐酸盐以及该盐的回收
将根据实施例1的步骤1和2合成的(+)2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪酒石酸盐在20°C悬浮在1体积(基于(+)2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪酒石酸盐的总量)的丙酮中。向该悬浮中加入1.01当量的37%盐酸。将悬浮液在大气压力(N2)下加热至回流并加入水直至获得清澈溶液。在回流温度下加入1.5vol的丙酮。化合物开始结晶并且将所获得的悬浮液在回流下保持2小时，接着冷却结晶至0°C。所获得的悬浮液在0°C搅拌2小时并且白色晶体通过离心分离。晶体饼用异丙醇洗涤并在连续干燥烘箱中在40°C真空下干燥。
Claims (10)
1.用于分离2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪盐酸盐的对映异构体的方法：
包括以下步骤：
步骤1：三嗪衍生物与酒石酸的单一对映异构体在反应介质中反应形成三嗪衍生物的非对映异构体酒石酸盐，
步骤2：分离所述酒石酸盐的两种非对映异构体，
步骤3：将所述酒石酸盐的至少一种分离的非对映异构体转化成另一种盐，和
步骤4：回收在步骤3中获得的所述三嗪盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中反应介质中存在碱。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述碱是三乙胺。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤1通过2-氨基-3,6-二氢-4-二甲基氨基-6-甲基-1,3,5-三嗪盐酸盐与L-(+)-酒石酸反应进行。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤1在溶剂中进行。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述溶剂是甲醇。
7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤2通过过滤或通过离心进行。
8.根据权利要求1所述的方法，其中步骤3在溶剂中进行。
9.根据权利要求8所述的方法，其中步骤3的所述溶剂是乙醇。
10.根据权利要求8所述的方法，其中步骤3的所述溶剂是丙酮。
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