CN114829337A - 1-（4-苄氧基-苄基）-3-甲基-硫脲的新型晶型的制备方法 - Google Patents
1-（4-苄氧基-苄基）-3-甲基-硫脲的新型晶型的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种1‑(4‑苄氧基‑苄基)‑3‑甲基‑硫脲的制备方法以及1‑(4‑苄氧基‑苄基)‑3‑甲基‑硫脲的新型稳定晶型A的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲化合物的制备方法以及上述化合物的新型稳定晶型A的制备方法。
背景技术
RORα(或NR1F1，也称为RORA或RZR)是类固醇激素受体超家族的成员，是一种调节基因表达的转录因子。已知，这些RORα基因的激活可用于预防或治疗代谢性疾病或炎症性疾病。
化学式1所示的化合物是一种激活RORα基因的物质，公开于韩国授权专利10-1450960及美国专利公开号US 2018/0265462。
化学式1：
韩国授权专利10-1450960及美国专利公开号US 2018/0265462中还记载了1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲(以下，称为“化学式1所示的化合物”)的制备方法，通过引用方式将其并入本说明书。此外，这些内容在Arch Pharm Res Vol 35，No 8，1393-1401，2012中也有所公开。
上述韩国授权专利10-1450960、美国专利公开号US 2018/0265462及Arch PharmRes Vol 35，No 8，1393-1401，2012公开了化学式1所示的化合物的制备方法，如下述反应式A所示，包括以下步骤：i)通过使用钛(IV)催化剂使苯甲醛结构的化合物与亚硫酰脲反应，制备反应中间体；ii)对上述反应中间体进行还原胺化反应，制备化学式1所示的化合物；以及iii)过滤或通过柱层析纯化化学式1所示的化合物。
反应式A：
具体地，在韩国授权专利10-1450960及美国专利公开号US 2018/0265462中，将4-苄氧基苯甲醛和过量的N-甲基亚硫酰脲置于反应容器中并溶于四氢呋喃溶剂中，然后加入1.7当量的异丙氧基氧化钛(IV)，在回流条件下合成反应中间体亚胺化合物，并在室温下使用硼氢化钠试剂进行还原反应，合成所需的化学式1所示的化合物，合成收率为30％。
此外，Arch Pharm Res Vol 35，No 8，1393-1401，2012中公开了使用与上述方法相同的反应式A，合成化学式1所示的化合物，然后将得到的化合物用硅胶柱层析纯化，合成化学式1所示的化合物，合成收率为30％。
像这样，用于制备上述化学式1所示的化合物的已知方法中所使用的异丙氧基氧化钛(IV)是可燃性物质，当暴露于湿气时，该试剂会很好地分解并影响合成收率，并且，由于闪点(flash point)非常低，仅为45℃，因此应谨慎使用和储存。另外，当使用由该试剂制备的化合物用于医药品时，应严格管理钛金属。一般来说，这些试剂可以工业化利用，但考虑到安全性和环境等问题，需要进行非常严格的管理，并且在维持所用试剂的质量方面可能存在一定的困难。为了解决这些问题，尝试使用各种试剂进行反应，但无法合成目标化合物或者无法以期望的合成收率获得目标化合物。
并且，在小规模(数百mg规模)下，一步合成收率非常低，仅为30％，柱层析纯化的工艺在经济方面不利于商业化生产。
另一方面，此前从未报道过上述化学式1所示的化合物的晶型。当利用上述反应条件制备化学式1所示的化合物时，确认到化合物的晶型不恒定，其稳定性降低。根据公布的指南或每个国家的法规，药物活性成分需要满足一些基本要求。例如，药物成分的稳定性、药物剂型制备过程中的稳定性以及药物物质在最终药物组合物中的稳定性。尽管影响这些药物活性物质稳定性的因素各不相同，但众所周知，相同活性物质的晶型形式可以具有实质上不同的药物学上重要的特性，例如稳定性、洗脱能力以及生物利用度。鉴于这些观点，判断上述制备方法难以商业化利用。
因此，本发明人试图寻找使用稳定、可商业化利用的试剂的同时提高合成收率以适合商业大规模生产的制备方法。尤其，基于对稳定晶型的化学式1所示的化合物的制备方法研究的结果，确保了可商业化利用且经济高收率的制备具有稳定形式的晶型的化学式1所示的化合物的改进的方法，并确认了其可以适用于大规模生产，从而完成了本发明。
现有技术文献
专利文献
韩国授权专利10-1450960
美国专利公开号US 2018/0265462
非专利文献
Arch Pharm Res Vol 35，No 8，1393-1401，2012
发明内容
技术问题
本发明的目的在于提供可商业化利用的1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲的制备方法。
本发明的另一目的在于提供作为1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲的稳定形式的晶型A的制备方法。
技术方案
以下，对本发明进行详细说明。
本发明涉及化学式1所示的1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲化合物及其晶型A的制备方法。
在一种实施方式中，本发明提供晶型A的化学式1所示的化合物的制备方法，其包括：步骤i)，使用苯甲醛结构的化合物、亚硫酰脲、被1个至3个烷基取代的硅烷试剂及三氟乙酸来制备化学式1所示的化合物；以及步骤ii)，通过将上述化学式1所示的化合物浆化或结晶来制备新型晶型A。
具体地，上述制备方法可以如下述反应式B所示。
反应式B：
以下，对本发明的制备方法的各步骤进行详细说明。
在上述步骤i)中，在被1个至3个烷基取代的硅烷及三氟乙酸的存在下，将4-(苄氧基)苯甲醛与N-甲基硫脲进行反应，合成化学式1所示的化合物。具体地，在上述步骤i)中，将4-(苄氧基)苯甲醛、N-甲基硫脲及上述取代的硅烷溶解于反应溶剂中，然后加入三氟乙酸，合成化学式1所示的化合物。
此时，取代的硅烷为硅烷(SiH4)基团中的1个至3个氢原子被烷基取代的，例如，可以为三乙基硅烷、三正丙基硅烷、三正己基硅烷、二乙基甲基硅烷或乙基二甲基硅烷，但不限于此。优选地，取代的硅烷为三乙基硅烷。使用的上述反应溶剂可以使用四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、甲苯或其混合溶剂，但不限于此。优选地，上述反应溶剂为乙腈、二氯甲烷或甲苯。
在上述步骤ii)中，可以通过将步骤i)中得到的化学式1所示的化合物在溶剂中浆化或结晶来得到高纯度的单晶型，而无需如现有技术中的柱纯化过程。使用的溶剂可以选自由乙酸乙酯、二乙醚、四氢呋喃、丙酮、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、水、正庚烷及其混合溶剂组成的组中。在一种实施方式中，用于纯化及制备晶型A的溶剂为丙酮与水的混合溶剂、乙腈与水的混合溶剂或者乙酸乙酯与正庚烷的混合溶剂。此时，使用的温度为-20℃至回流温度，优选地，0℃至100℃，但不限于此。
对于上述反应式B中所使用的4-(苄氧基)苯甲醛，可以通过商购来使用，至于合成方法，各种方法如WO2007/56366、WO2003/106403、Chemical Communications，1999，No.18p.1907–1908、Journal of the American Chemical Society，2004，vol.126，No.23p.7359–7367、Synlett，2003，No.3p.377-381是众所周知的。在一种实施方式中，4-(苄氧基)苯甲醛可以通过使用与下述反应式C相同的方法，在丙酮溶剂中使用碳酸钾使氯化苄与4-羟基苯甲醛反应来合成。
反应式C：
上述晶型A可以显示包括19.6、23.0、24.4及27.4的衍射角2θ±0.2°处的特征峰的粉末X射线衍射(PXRD)光谱。上述晶型A的粉末X射线衍射(PXRD)光谱除了前述的峰外，还可以包括13.4、15.3、15.9及21.6的衍射角2θ±0.2°处的特征峰。此外，上述晶型A的粉末X射线衍射(PXRD)光谱还可以包括10.9、16.3、27.0及29.4的衍射角2θ±0.2°处的特征峰。或者，上述晶型A可以显示包括选自由10.9、13.4、15.3、15.9、16.3、19.6、21.6、23.0、24.4、27.0、27.4及29.4组成的组中的四个或更多个衍射角2θ±0.2°处的特征峰的粉末X射线衍射(PXRD)光谱。
应当理解，上述多晶型显示具有所述衍射角2θ±0.2°处的特征峰的PXRD图以及强度(％(I/I0))值。需要注意的是，上述强度值仅供参考，每个峰的定义不应被解释为仅限于特定的强度值。
发明的效果
本发明可以提供制备工艺极其简单、效率增加、收率显著提高的1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲的制备方法。尤其，本发明人通过各种实验尝试使用各种试剂进行反应，但从比较例1至比较例4的结果可以确认，无法合成目标化合物或者无法以期望的合成收率获得目标化合物。相反，当使用本发明的制备方法时，可以以高收率获得目标化合物。
此外，本发明可以提供稳定且易于大规模生产的1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲的新型晶型A的制备方法。
附图说明
图1示出4-(苄氧基)苯甲醛的1H-NMR结果。
图2示出1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲的1H-NMR结果。
图3为示出1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲晶型A的PXRD图的一例的图表。
具体实施方式
以下，为了便于理解，通过实施例详细说明本发明。然而，下述实施例仅用于说明本发明的内容，而本发明的保护范围并不限于下述实施例。对于本领域的技术人员来说，显然可以在本发明的范围和技术范围内进行各种变化和修改，并且这些变化和修改也落入所附权利要求书的范围内。
实施例1. 4-(苄氧基)苯甲醛的制备
将20g的4-羟基苯甲醛置于烧瓶中并溶于100mL的乙酸乙酯中，然后在室温下加入47.5g的碳酸钾和29.4g的溴化苄。将反应液升温至60±5℃后搅拌23小时。将反应液冷却至30±5℃后，过滤，减压浓缩。将浓缩的残留物溶于70mL的丙酮中，并将反应液升温至40～45℃。向反应液中缓慢滴加210mL的水，然后将反应液冷却至25～30℃后继续搅拌1小时。将所得固体过滤并干燥后，得到31.9g的目标物(收率92％)。
得到的上述目标物的1H NMR化学移位示于图1及以下。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.89(s，1H)，7.85～7.82(m，2H)，7.46～7.35(m，5H)，7.09～7.07(m，2H)，5.15(s，2H)
实施例2. 1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲及其晶型A的制备
1)步骤1：1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲化合物的制备
将10g的4-(苄氧基)苯甲醛和6.3g的N-甲基硫脲置于烧瓶中并溶于150mL的乙腈中。在室温下搅拌反应液，同时加入16g的三乙基硅烷。反应液保持在10℃至20℃，缓慢滴加13g的三氟乙酸10分钟，然后在25～30℃下搅拌反应液16小时。将反应液冷却至10～20℃，加入200mL的二氯甲烷和200mL的水后，用氢氧化铵调节pH至8～9。分离有机层，用20mL的水洗涤2次，用硫酸钠脱水，减压蒸馏，制备目标化合物。
2)步骤2：利用乙酸乙酯/正庚烷的晶型A的制备
向步骤1中制备的目标化合物中加入5mL的乙酸乙酯后，搅拌下加入15mL的正庚烷。将反应液升温至40℃至50℃搅拌1小时，然后冷却至15℃～20℃继续搅拌30分钟。过滤固体后，在60℃下干燥8小时，得到11.6g的目标物(收率86％)。
得到的上述目标物的1H NMR化学移位示于图2及以下。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.80(s，1H)，7.48～7.26(m，5H)，7.25～7.20(d，2H)，67.0～6.90(d，2H)，5.08(s，2H)，4.54(s，2H)，2.82(s，3H)
实施例3. 1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲及其晶型A的制备
1)步骤1：1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲化合物的制备
将10g的4-(苄氧基)苯甲醛和6.0g的N-甲基硫脲置于烧瓶中并溶于80mL的二氯甲烷中。在室温下搅拌反应液，同时加入16g的三乙基硅烷。反应液保持在30℃以下，缓慢滴加13g的三氟乙酸10分钟，然后在25～30℃下搅拌反应液1小时。向反应液中加入120mL的二氯甲烷和100mL的水后，用氢氧化铵调节pH至8～9。分离有机层，依次用100mL的水和100mL的盐水洗涤，用硫酸钠脱水，减压蒸馏，制备目标化合物。
2)步骤2：利用乙酸乙酯/正庚烷的晶型A的制备
向步骤1中制备的目标化合物中加入90mL的乙酸乙酯后，将反应液升温至65～75℃，缓慢滴加180mL的正庚烷。将反应液冷却至20℃至30℃继续搅拌1小时。过滤固体后，在45～55℃下干燥8小时，得到11.8g的目标物(收率88％)。
实施例4. 1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲及其晶型A的制备
1)步骤1：1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲化合物的制备
向反应容器加入15L的乙腈后，加入1.0kg的4-(苄氧基)苯甲醛、467.2g的N-甲基硫脲和1.10kg的三乙基硅烷后搅拌10分钟。反应液保持在15～25℃，缓慢滴加806.1g的三氟乙酸1小时。在20～30℃下搅拌反应液3小时。反应液保持在15～25℃，缓慢滴加20L的水30分钟。将所得固体过滤后，用水洗涤，制备目标化合物。
2)步骤2：利用乙腈/水的晶型A的制备
向滤饼加入10L的乙腈和20L的水后，在20～25℃下搅拌2小时。过滤固体，依次用4L的水和4L的甲基叔丁基洗涤后，在60℃下干燥24小时，得到1.12kg的目标物(收率83％，HPLC纯度99.5％)。
得到的上述目标物的1H NMR化学移位示于图2及以下。
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δ7.80(s，1H)，7.48～7.26(m，5H)，7.25～7.20(d，2H)，67.0～6.90(d，2H)，5.08(s，2H)，4.54(s，2H)，2.82(s，3H)
实验例1.粉末X射线衍射(PXRD)光谱
通过粉末X射线衍射仪测定上述实施例中制备的1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫 脲的晶型A，代表性的PXRD光谱如图3所示。
从图3可以确认，对于晶型A，显示特征峰的衍射角2θ值如下。
10.9、13.4、15.3、15.9、16.3、19.6、21.6、23.0、24.4、27.0、27.4以及29.4。
比较例1.使用三甲基氯硅烷((CH3)3SiCl)的1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲的
制备
将1.4g的4-(苄氧基)苯甲醛和0.5g的N-甲基硫脲置于烧瓶中并溶于10mL的乙酸，在室温搅拌下加入1.8g的三甲基氯硅烷((CH3)3SiCl)。上述溶液保持在15～30℃，同时搅拌20小时，然后加入420mg的硼氢化钠，继续搅拌3小时。接着，加入50mL的水和50mL的二氯甲烷，搅拌15分钟。分离有机层，用水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，制备粗化合物。向上述粗化合物中加入乙酸乙酯：正庚烷＝1：3，搅拌2小时后，将固体过滤并干燥，得到280mg的目标化合物(收率18％，HPLC纯度95.1％)。
当使用三甲基氯硅烷时，收率低至18％，因此无法以高收率获得目标化合物。
比较例2.使用三氟乙酸的1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲的制备
将500mg的4-(苄氧基)苯甲醛和318mg的N-甲基硫脲置于烧瓶中并溶于10mL的甲醇中，在室温搅拌下加入260mg的三氟乙酸。上述溶液保持在25～30℃，同时搅拌5小时，然后加入178mg的硼氢化钠，继续搅拌3小时。由此确认所得化合物的结果，仅生成了副产物4-(苄氧基)苄醇。
比较例3.使用乙酰氯的1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲的制备
将500mg的4-(苄氧基)苯甲醛和318mg的N-甲基硫脲置于烧瓶中并溶于10mL的四氢呋喃中，在室温搅拌下加入256mg的乙酰氯。上述溶液保持在25～30℃，同时搅拌5小时，然后加入178mg的硼氢化钠，继续搅拌3小时。接着，加入50mL的水和50mL的二氯甲烷，搅拌15分钟。分离有机层，用水洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩，制备粗化合物。向上述粗化合物中加入乙酸乙酯：正庚烷＝1：3，搅拌2小时后，将固体过滤并干燥，得到305mg的目标物(收率45％，HPLC纯度98.9％)。
在本实施例中，制备收率低至45％，因此无法以期望的高收率获得目标化合物。
比较例4.使用甲苯磺酸的1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲的制备
将1.0g的4-(苄氧基)苯甲醛和638mg的N-甲基硫脲置于烧瓶中并溶于20mL的四氢呋喃中，在室温搅拌下加入800mg的甲苯磺酸和100mg的
分子筛。上述溶液保持在25～30℃，同时搅拌16小时，然后加入178mg的硼氢化钠，继续搅拌5小时。由此确认所得化合物的结果，仅生成了副产物4-(苄氧基)苄醇。
Claims (11)
1.一种晶型A的1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲化合物的制备方法，其特征在于，
包括：
步骤(a)，在被1个至3个烷基取代的硅烷及三氟乙酸的存在下，将4-(苄氧基)苯甲醛与N-甲基硫脲进行反应，得到1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲化合物；以及
步骤(b)，通过将得到的上述1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲化合物在溶剂中结晶来得到晶型A，
上述晶型A显示包括选自由10.9、13.4、15.3、15.9、16.3、19.6、21.6、23.0、24.4、27.0、27.4及29.4组成的组中的四个或更多个衍射角2θ±0.2°处的特征峰的粉末X射线衍射光谱。
2.根据权利要求1所述的晶型A的1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲化合物的制备方法，其特征在于，上述取代的硅烷选自由三乙基硅烷、三正丙基硅烷、三正己基硅烷、二乙基甲基硅烷及乙基二甲基硅烷组成的组中。
3.根据权利要求1所述的晶型A的1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲化合物的制备方法，其特征在于，上述取代的硅烷为三乙基硅烷。
4.根据权利要求1所述的晶型A的1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲化合物的制备方法，其特征在于，步骤(b)中的上述溶剂选自由乙酸乙酯、二乙醚、四氢呋喃、丙酮、乙腈、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲基叔丁基醚、水、正庚烷及其混合溶剂组成的组中。
5.根据权利要求1所述的晶型A的1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲化合物的制备方法，其特征在于，步骤(b)中的上述溶剂为丙酮与水的混合溶剂、乙腈与水的混合溶剂或者乙酸乙酯与正庚烷的混合溶剂。
6.一种1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲化合物的制备方法，其特征在于，在取代的硅烷及三氟乙酸的存在下，将4-(苄氧基)苯甲醛与N-甲基硫脲进行反应。
7.根据权利要求6所述的1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲化合物的制备方法，其特征在于，上述取代的硅烷选自由三乙基硅烷、三正丙基硅烷、三正己基硅烷、二乙基甲基硅烷及乙基二甲基硅烷组成的组中。
8.根据权利要求6所述的1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲化合物的制备方法，其特征在于，上述取代的硅烷为三乙基硅烷。
9.一种1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲化合物的制备方法，其特征在于，包括：
步骤(a)，将4-(苄氧基)苯甲醛、N-甲基硫脲及取代的硅烷溶解于反应溶剂中，制备混合物；以及
步骤(b)，向上述混合物中加入三氟乙酸。
10.根据权利要求9所述的1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲化合物的制备方法，其特征在于，上述反应溶剂选自由四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺，乙腈、二氯甲烷、二甲基亚砜、甲苯及其混合溶剂组成的组中。
11.根据权利要求9所述的1-(4-苄氧基-苄基)-3-甲基-硫脲化合物的制备方法，其特征在于，上述反应溶剂为乙腈、二氯甲烷或甲苯。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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