ITMI20081732A1 - Procedimento per la preparazione di azelnidipina cristallina - Google Patents
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Description
“PROCEDIMENTO PER LA PREPARAZIONE DI AZELNIDIPINA CRISTALLINAâ€
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento alternativo per la preparazione di Azelnidipina cristallina, in particolare in Forma α.
STATO DELLA TECNICA
Azelnidipina, cioà ̈ acido 2-ammino-1,4-diidro-6-metil-4-(3-nitrofenil)-3,5-piridindicarbossilico 3-(1-difenilmetilazetidin-3-il) estere 5-isopropil estere di formula (I),
à ̈ un calcio-antagonista impiegato nel trattamento di patologie cardiovascolari. EP 266922 ne descrive la preparazione per reazione di un composto di formula (II) con un composto di formula (III), come qui di seguito definiti, in presenza di quantità equimolari di una base, in particolare un alcossido di sodio.
Sono note due forme polimorfiche di Azelnidipina, denominate Forma α e Forma β. Le due forme cristalline sono state ampiamente studiate (Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 2002, 54, 1-64) e presentano proprietà chimicofisiche straordinariamente differenti. La Forma α, che risulta comunque quella più stabile termodinamicamente e con una maggiore biodisponibilità , à ̈ quella attualmente usata in terapia.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Si à ̈ trovato un procedimento alternativo migliorato per la preparazione di Azelnidipina ed un metodo di preparazione della sua forma cristallina α ad elevata purezza, che comprende la conversione di Azelnidipina grezza nella Forma β e la successiva conversione nella Forma α. La semplicità della procedura e l’elevata efficienza del nuovo metodo lo rendono vantaggioso nella produzione industriale di Azelnidipina base Forma α.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE E METODI ANALITICI
L’identificazione delle due forme cristalline à ̈ stata effettuata mediante la misura del punto di fusione e la diffrazione da raggi X da polveri (XRPD; X-Ray Powder Diffraction). Lo spettro di diffrazione di raggi X (XRPD) à ̈ stato raccolto con il diffrattometro automatico Î ̧/Î ̧ per polveri e liquidi APD-2000 della ditta Ital-Structures nelle seguenti condizioni operative: radiazione CuKα (λ = 1,5418 Ã…), scansione con intervallo angolare 3-40° in 2Î ̧, con passo angolare di 0,03° per un tempo 1 secondo. Gli spettri<1>H-NMR sono stati acquisiti con lo spettrometro Varian Mercury 300, impiegando CDCl3come solvente.
Figura 1: Spettro XRPD di Azelnidipine Forma α.
Figura 2: Spettro XRPD di Azelnidipine Forma β.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione à ̈ un procedimento per la preparazione di Azelnidipina in Forma cristallina α, comprendente:
• la dissoluzione di Azelnidipina cristallina Forma β in un solvente aprotico ad ottenere una soluzione di Azelnidipina;
• il trattamento della soluzione con un anti-solvente apolare aprotico ad ottenere un precipitato; ed
• il recupero del solido ottenuto.
Un solvente aprotico, può essere ad esempio un solvente polare, tipicamente dimetilformammide, dimetilacetammide, acetonitrile, dimetilsolfossido; un etere, ad esempio dietiletere, metil-tert-butil etere, tetraidrofurano o diossano; un solvente clorurato, ad esempio, diclorometano, dicloroetano, cloroformio o clorobenzene; un estere, ad esempio acetato di etile o di metile; oppure un C3-C12chetone, ad esempio acetone, metiletilchetone, metilisobutilchetone, od una miscela di due o più, preferibilmente di due o tre, di detti solventi. Un solvente preferito à ̈ ad esempio acetone.
Un anti-solvente apolare aprotico à ̈ ad esempio un C5-C12alcano, lineare o ramificato oppure un C5-C7cicloalcano, più preferibilmente esano, eptano oppure cicloesano, in particolare cicloesano.
La dissoluzione di Azelnidipina cristallina Forma β può essere effettuata ad una temperatura compresa approssimativamente tra 10° e 50°C.
Il trattamento della soluzione con un anti-solvente per precipitare l’Azelnidipina cristallina Forma α può avvenire ad una temperatura approssimativamente compresa tra 10°C e 50°C, preferibilmente tra circa 20°C e circa 40°C.
La concentrazione di Azelnidipina nel solvente aprotico à ̈ tipicamente compresa tra 0,1 M e 10 M, preferibilmente tra 0,5 M e 1,5 M.
Il recupero del solido cristallino può essere effettuato in accordo a tecniche note, ad esempio per filtrazione o centrifugazione, opzionalmente seguite da essiccamento sotto vuoto. Preferibilmente il prodotto cristallino à ̈ recuperato per filtrazione, seguita da essiccamento sotto vuoto, in un intervallo di temperatura compreso approssimativamente tra 50°C-70°C.
La dimensione dei cristalli di Azelnidipina Forma α così ottenuti ha un valore di D50compreso tra circa 0,1 e 100 µm, dove D50indica il diametro delle particelle tale che il 50% (in volume) del campione di particelle ha un diametro uguale o inferiore allo specifico valore. Tale valore, se desiderato, può essere ridotto mediante micronizzazione o fine molitura. Azelnidipina in Forma α così ottenuta ha un grado di purezza uguale o maggiore del 99,5%, in particolare uguale o maggiore del 99,9% ed uno spettro XRPD come sostanzialmente illustrato da Figura 1.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione à ̈ una composizione farmaceutica contenente come principio attivo Azelnidipina in Forma α così ottenuta ed un eccipiente e/o veicolante farmaceuticamente accettabile. Detta composizione farmaceutica può essere allestita in accordo a metodi noti.
Azelnidipina cristallina Forma β, utilizzata come materiale di partenza nella precedente cristallizzazione, può essere preparata mediante un procedimento comprendente:
• formazione di una soluzione di Azelnidipina grezza in toluene;
• lento raffreddamento della soluzione ad ottenere un precipitato; ed • recupero del solido ottenuto.
Una soluzione di Azelnidipina può essere ottenuta disciogliendo Azelnidipina grezza in toluene in un intervallo di temperatura compreso tra circa 100°C e la temperatura di riflusso della soluzione.
Il raffreddamento della soluzione per precipitare l’Azelnidipina cristallina Forma β può avvenire in un intervallo di temperatura compreso approssimativamente tra 20°C e 90°C, più preferibilmente tra circa 70°C e 90°C, ed in un tempo in genere non inferiore alle due ore. La formazione del precipitato può eventualmente essere indotta mediante innesco con germe cristallino di Forma β.
Il prodotto cristallino in Forma β può essere recuperato in accordo a tecniche note, ad esempio per filtrazione o centrifugazione, preferibilmente il prodotto à ̈ recuperato per filtrazione, seguita da essiccamento sotto vuoto in un intervallo di temperatura compreso approssimativamente tra 50°C-70°C.
La dimensione dei cristalli di Azelnidipina Forma β così ottenuti ha un valore di D50compreso tra circa 25 e 250 µm, dove D50à ̈ come sopra definito. Tale valore, se desiderato, può essere ridotto mediante micronizzazione o fine molitura.
Azelnidipina Forma β così ottenuta ha un grado di purezza uguale o maggiore del 99%, in particolare uguale o maggiore del 99,5%, ed à ̈ caratterizzata da uno spettro XRPD come sostanzialmente illustrato da Figura 2.
Azelnidipina base grezza, utilizzata come materiale di partenza, può essere preparata mediante un procedimento comprendente la reazione di un composto di formula (II), o un suo sale, con un composto di formula (III) in un solvente organico ed in assenza di una base.
Un sale di un composto di formula (II) può essere ad esempio un sale di addizione acida, tipicamente con un acido organico o inorganico, preferibilmente organico, in particolare acetico.
La reazione può essere condotta in un solvente polare aprotico, tipicamente dimetilformammide, dimetilacetammide, acetonitrile, dimetilsolfossido, oppure polare protico, preferibilmente in un C1-C5alcanolo, più preferibilmente isopropanolo.
La reazione può essere condotta riscaldando la miscela in un intervallo di temperatura compreso approssimativamente tra 20°C e 80°C, più preferibilmente circa tra 40°C e 60°C.
La reazione condotta senza l’impiego di alcun catalizzatore basico, anche impiegando sali di addizione di acidi del composto (II), fornisce Azelnidipina base grezza con una buona resa e con un costo industriale sensibilmente ridotto. Un composto (II) può essere preparato secondo quanto riportato in EP 266922. Un composto (III) à ̈ ottenibile per condensazione della 3-nitro benzaldeide con l’isopropil acetilacetonato come riportato in ES2055653.
I metodi di preparazione di Azelnidipina cristallina in Forma α e β sopra descritti forniscono quindi anche un procedimento per la purificazione di Azelnidipina grezza ad ottenere Azelnidipina in Forma cristallina α, con un grado di purezza uguale o maggiore del 99,5%, comprendente:
• la formazione di una soluzione di Azelnidipina grezza in toluene; • il lento raffreddamento della soluzione ad ottenere un precipitato; • il recupero di Azelnidipina cristallina Forma β ottenuta;
• la dissoluzione di Azelnidipina cristallina Forma β in un solvente aprotico ad ottenere una soluzione di Azelnidipina;
• il trattamento della soluzione con un anti-solvente apolare aprotico ad ottenere un precipitato; ed
• il recupero del solido ottenuto.
I seguenti esempi illustrano l’invenzione.
Esempio 1. Preparazione di Azelnidipina base grezza
Una sospensione dell’acetato di 1-difenilmetil-3-azetidinyl ammidinoacetato (sale acetato del composto II) 3,93 g (10,25 mmoli) in 40 mL di isopropanolo à ̈ scaldata a 40°C in atmosfera di azoto. Alla sospensione si addizionano 2,84 g (10,25 mmoli) di isopropil 2-(3-nitro benzilidene)acetoacetato (III) e la soluzione ottenuta à ̈ scaldata a 55°C e mantenuta in agitazione per 4 ore. La miscela di fine reazione à ̈ quindi concentrata a pressione ridotta ed il residuo ottenuto à ̈ diluito in toluene. La fase toluenica così ottenuta à ̈ lavata con acqua e concentrata a pressione ridotta e fornisce circa 5 g di Azelnidipina base grezza.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3), ppm: 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.44-7.12 (m, 11H), 6.08 e 5.98 (2 x bs, 3H), 5.07-4.86 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.61, 3.49, 3.05, 2.62 (4 x m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.26, 1.08 (2 x d, 6H).
Esempio 2. Cristallizzazione di Azelnidipina Forma β Azelnidipina grezza preparata come in Esempio 1 (5,0 g) à ̈ sospesa in 50mL di toluene e la sospensione à ̈ scaldata alla di temperatura 110°C, fino ad ottenere una soluzione limpida. La soluzione à ̈ quindi raffreddata lentamente ed innescata con Azelnidipina base Forma β alla temperatura di 90°C. La sospensione e lasciata raffreddare lentamente fino a temperatura ambiente quindi filtrato su buchner. Il solido recuperato à ̈ seccato in stufa alla temperatura di 60°C. Si ottengono 4,3 g di Azelnidipina cristallina Forma β caratterizzata, da un punto di fusione di 194°C-196°C e da uno spettro XRPD come sostanzialmente illustrato da Figura 2, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 6,39; 12,72; 14,61; 15,63; 17,73; 18,60; 19,17; 20,13; 21,60; 22,74; 25,53; e 26,55 ± 0,2° in 2Î ̧. Il prodotto presenta un grado di purezza intorno al 99,4%.
Esempio 3. Conversione di Azelnidipina Forma β in Azelnidipina Forma α
Una soluzione ottenuta disciogliendo Azelnidipina Forma β (3,8 g) in acetone (8 mL) à ̈ gocciolata in 40 mL di cicloesano a temperatura ambiente e lasciata in agitazione per 1 ora in atmosfera di azoto. Il prodotto cristallino à ̈ filtrato, lavato con cicloesano e seccato in stufa a 65°C-70°C per 24 ore, al fine di allontanare completamente il cicloesano. Si ottengono 3,2 g di Azelnidipina cristallina Forma α, caratterizzata da un punto di fusione di 122°C-124°C e da uno spettro XRPD come sostanzialmente illustrato da Figura 1, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 4,77; 7,17; 9,51; 9,87; 10,53; 10,92; 13,56; 16,71; 18,93; 20,91; e 23,28 ± 0,2° in 2Î ̧. Il prodotto presenta un grado di purezza intorno al 99,8%.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Un procedimento per la preparazione di Azelnidipina in Forma cristallina α, comprendente: • la dissoluzione di Azelnidipina cristallina Forma β in un solvente aprotico ad ottenere una soluzione di Azelnidipina; • il trattamento della soluzione con un anti-solvente apolare aprotico ad ottenere un precipitato; ed • il recupero del solido ottenuto.
- 2. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove il solvente aprotico à ̈ scelto tra un solvente polare, un etere, un solvente clorurato, un estere, oppure un C3-C12chetone, od una loro miscela.
- 3. Procedimento in accordo alla rivendicazione 2, dove il solvente aprotico à ̈ acetone.
- 4. Procedimento in accordo alla rivendicazione 1, dove l’anti-solvente à ̈ un C5-C12alcano, lineare o ramificato oppure un C5-C7cicloalcano.
- 5. Procedimento in accordo alla rivendicazione 4, dove l’anti-solvente à ̈ cicloesano.
- 6. Procedimento in accordo a ciascuna delle rivendicazioni da 1 a 5, dove Azelnidipina cristallina Forma β, à ̈ preparata mediante un procedimento comprendente: • la formazione di una soluzione di Azelnidipina in toluene; • lento raffreddamento della soluzione ad ottenere un precipitato; ed • il recupero del solido ottenuto.
- 7. Procedimento in accordo alla rivendicazione 6, dove il raffreddamento della soluzione à ̈ effettuato in un intervallo di temperatura compreso approssimativamente tra 20°C e 90°C.
- 8. Procedimento in accordo alla rivendicazione 7, dove il raffreddamento della soluzione à ̈ effettuato tra circa 70°C e 90°C.
- 9. Procedimento in accordo alla rivendicazione 6, dove il raffreddamento à ̈ effettuato in un tempo in genere non inferiore alle due ore.
- 10. Procedimento per la purificazione di Azelnidipina ad ottenere Azelnidipina in Forma cristallina α, con un grado di purezza uguale o maggiore del 99,5%, comprendente: • la formazione di una soluzione di Azelnidipina in toluene; • il lento raffreddamento della soluzione ad ottenere un precipitato; • il recupero di Azelnidipina cristallina Forma β ottenuta; • la sua dissoluzione in un solvente aprotico ad ottenere una soluzione di Azelnidipina; • il trattamento della soluzione con un anti-solvente apolare aprotico ad ottenere un precipitato; ed • il recupero del solido ottenuto.
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