CN116490494A - 盐酸伊伐布雷定多晶型的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及盐酸伊伐布雷定的已知多晶型的新制备方法，所述方法的特征在于适用于工业生产的稳健方案。
Description
技术领域
本发明涉及制备已知的盐酸伊伐布雷定多晶型的新方法，所述方法的特征在于适用于工业生产的稳健方案。
背景技术
式(I)的盐酸伊伐布雷定(S)-3-(3-(((3,4-二甲氧基双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基)甲基)(甲基)氨基)丙基)-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[d]氮杂-2-酮盐酸盐是一种治疗心血管疾病如心绞痛、心肌梗死和相关的节律性疾病的有用药物。盐酸伊伐布雷定具有减缓心动的特性，在治疗或预防室上性心律失常和心力衰竭方面尤其有用。
盐酸伊伐布雷定最初通过用0.1N HCl处理相应的游离碱，并在蒸发后将混合物从乙腈中重结晶以晶体形式获得(US 5,296,482；EP 0534859)，产率为55％。
盐酸伊伐布雷定以几种以特定XRPD为特征的多晶型存在：尤其是晶型I、II、IV、X、Z、K、C、S、α、β、γ、δ、γ-d、β-d和δ-d。这些晶型分别记载于US 8,541,405、CN 103183639、US9,139,531、WO 2011/098582、US 9,120,755、CN 103012269、CN 103864690、US 7,176,197、US 7,361,649、US 7,361,650、US 7,358,240、US 7,361,651、US 7,361,652和US 7,384,932中。
将按照US5,296,482获得的产物从乙腈中结晶，并在等待2天后，通过过滤从反应混合物中分离晶体形式并在室温和环境湿度下干燥制得US 7,358,240中所描述的盐酸伊伐布雷定的δ晶型。据分析，所获得的盐酸伊伐布雷定的δ晶型是一种水合物，其特征在于水含量约为2.8％，乙腈含量在1％至5％之间，更常见于1.5％至3％之间。
根据所引用的现有技术制备和分离的固体，在从乙腈中结晶盐酸伊伐布雷定后获得，包含吸附的或溶剂化的乙腈。
正如ICH指南所述，乙腈是2类溶剂，其在药品中的含量限制为410ppm，因此必须从任何旨在配制成药物组合物的产品中充分去除。
然而，从乙腈中得到的δ晶型是一种非常稳定的乙腈溶剂化物，即使在很高的温度、真空和时间条件下进行干燥，也不可能观察到其向无水δ-d形式的完全转变。
盐酸伊伐布雷定的δ-d形式是US 7,384,932中所描述的多晶型，其特征在于XRPD具有下表所报道的特征峰：
如US 7,384,932所述，盐酸伊伐布雷定的δ-d形式的制备工艺包括从乙腈中结晶，然后在85℃进行干燥。就最终产物的纯度和稳定性而言，上述制备工艺并不非常有效，并且终产物残留乙腈含量相当高。
已知其他工艺可以用于制备盐酸伊伐布雷定的晶体形式，特别是δ形式和无水δ-d形式。
US 9,440,924描述了一种盐酸伊伐布雷定晶体形式的制备工艺，该工艺包括从另一种溶剂化物开始形成盐酸伊伐布雷定丙酮溶剂化物结晶，然后在相对湿度约为50％的气氛中处理上述丙酮溶剂化物，用于制备δ形式，或者用于后续的干燥，以制备无水δ-d形式。
因此，US 9,440,924教导了需要通过丙酮溶剂化物的形成，甚至从含有除丙酮之外的其他溶剂的其他溶剂化物开始，以获得所需的晶体形式，特别是对于δ和δ-d形式的制备。
US 9,440,924尤其教导了通过其他溶剂化物不能产生盐酸伊伐布雷定的无水δ-d形式，并且其制备与丙酮溶剂化物的形成密切相关。
在上述文件报道的实施例中，将盐酸伊伐布雷定(δ-d形式)悬浮于丙酮中，之后在冰箱中冷却过夜并过滤得到相应的丙酮溶剂化物。将所述丙酮溶剂化物在70℃真空干燥14小时以获得盐酸伊伐布雷定的δ-d晶体形式。
CN 105 503 726描述了一种无水的盐酸伊伐布雷定δ-d形式的制备工艺，其特征在于将盐酸伊伐布雷定在选自丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮的溶剂中溶解，然后在30-45℃下加热6-50小时，随后过滤并在40-85℃在惰性气氛下干燥。
CN'726教导了在从多晶型α、δ、II、III和IV开始制备盐酸伊伐布雷定δ-d形式的过程中控制试剂和溶剂中的水含量在经济方面以及由此获得的δ-d形式的稳定性方面是有利的。从与本发明有关的实施例和所报道的对比例中可以明显看出，为了获得所需的δ-d形式，必须非常精准地控制反应条件，特别是原料的水含量、溶剂以及温度和反应时间，以避免其他多晶型的形成。
另外，还已知在盐酸伊伐布雷定的结晶相中使用醇溶剂会导致除δ和δ-d形式之外的其他多晶型的形成。
特别是US 7 872 001描述了盐酸伊伐布雷定γ-d形式的制备，通过从乙醇和水的混合物中结晶，然后进行干燥以获得它的无水形式。
IN2016 2103 3046和CN 103 012 269描述了通过用与酯混合的乙醇处理以形成α和C形式的盐酸伊伐布雷定。
US 9 120 755报道了在溶剂如乙醇、异丙醇、甲基乙基酮、甲基异丁基酮或乙腈的存在下处理盐酸伊伐布雷定来制备多晶型II和III。根据所述工艺获得的形式II和III不包含其他多晶型，例如β、δ或γ形式。
因此，很明显，对于盐酸伊伐布雷定δ-d形式的制备，使用C1-C5醇，如乙醇、异丙醇、2-甲基-2-丁醇，或者使用甲基乙基酮，会出乎本领域技术人员的所有意料。
因此，仍然需要寻找新的工艺方法，以便在制备盐酸伊伐布雷定晶体形式，特别是在制备无水晶体形式δ-d时，能够有效地去除结晶溶剂。
发明详述
我们现在已经发现了制备盐酸伊伐布雷定晶体形式，尤其是无水δ-d晶体形式的新方法，其中涉及在受控的温度和湿度条件下，或者通过用超临界CO2处理以去除结晶溶剂。
因此，我们发现了一种制备盐酸伊伐布雷定δ-d晶体形式的方法，包括：
a)将盐酸伊伐布雷定粗品在合适的溶剂中结晶以得到相应的结晶溶剂化物；
b)通过将任选地进行了预防性干燥的结晶溶剂化物暴露在相对湿度受控的惰性气氛中，随后任选地进行干燥，以去除结晶溶剂；或者
b')通过暴露于超临界CO2流以去除结晶溶剂。
步骤a)中使用的盐酸伊伐布雷定原料可以根据已知的方法，特别是根据EP 0 534859中所描述的方法获得，或者也可以通过在合适的溶剂中用HCl气体使伊伐布雷定游离碱成盐获得。
盐酸伊伐布雷定粗品可以通过用乙腈处理盐酸伊伐布雷定生成乙腈溶剂化物获得，或者通过在C1-C5醇(如乙醇、异丙醇、2-甲基-2-丁醇)、甲基乙基酮、乙腈或它们的混合物的存在下用HCl气体使伊伐布雷定游离碱成盐获得。
步骤a)中，将盐酸伊伐布雷定悬浮然后通过加热溶解在与粗品制备步骤相同或不同的合适溶剂中，这些溶剂优选选自乙腈、C1-C5醇、甲基乙基酮或它们的混合物。将由此获得的溶液冷却，直到固体化合物形成沉淀，将其分离并可能进行温和干燥。上述固体化合物是盐酸伊伐布雷定与所用溶剂的溶剂化物。
当步骤a)中所使用的溶剂选自乙腈、C1-C5醇(优选乙醇、异丙醇、2-甲基-2-丁醇)或甲基乙基酮时，可分别获得任选地与一定量的盐酸伊伐布雷定无水δ-d形式混合的乙腈或C1-C5醇溶剂化物、优选乙醇溶剂化物、2-甲基-2-丁醇溶剂化物和异丙醇溶剂化物以及甲基乙基酮溶剂化物的δ形式。任选地与盐酸伊伐布雷定的δ-d形式混合的所述盐酸伊伐布雷定δ形式的溶剂化物可暴露于相对湿度受控的惰性气氛中，导致δ水合形式的形成，其在真空干燥后转变成盐酸伊伐布雷定的无水形式δ-d，其特征在于甲基乙基酮、乙醇、2-甲基-2-丁醇或异丙醇的含量低于5000ppm，优选低于2000ppm；乙腈含量低于400ppm，优选低于100ppm，并且相对湿度(卡尔费休法)KF＜0.5。
或者，可将任选地与盐酸伊伐布雷定δ-d形式混合的所述盐酸伊伐布雷定溶剂化物的δ形式、优选任选地与盐酸伊伐布雷定δ-d形式混合的盐酸伊伐布雷定乙腈溶剂化物或C1-C5醇溶剂化物(优选乙醇、2-甲基-2-丁醇或异丙醇)或甲基乙基酮溶剂化物的δ形式用超临界CO2流处理，这导致溶剂的去除以及向盐酸伊伐布雷定无水的δ-d形式转变。
因此，已经证明，如果将任选地与盐酸伊伐布雷定δ-d形式混合的盐酸伊伐布雷定溶剂化物的δ形式、优选任选地与盐酸伊伐布雷定δ-d形式混合的盐酸伊伐布雷定乙腈溶剂化物或C1-C5醇溶剂化物(优选乙醇、2-甲基-2-丁醇或异丙醇)或甲基乙基酮溶剂化物的δ形式在合适的压力、流速和时间条件下用超临界CO2流处理，它们会转变为无水的δ-d形式，其甲基乙基酮、乙醇、2-甲基-2-丁醇或异丙醇的含量低于5000ppm，优选低于2000ppm；乙腈含量低于400ppm，优选低于100ppm，甚至更优选低于40ppm，并且KF＜0.5。
因此，本发明的一个目的是制备盐酸伊伐布雷定δ-d晶体形式的方法，包括：
a)将盐酸伊伐布雷定原料在选自乙腈、甲基乙基酮、C1-C5醇的溶剂中结晶以获得相应的结晶溶剂化物；
b)通过将任选地进行了预防性干燥的步骤a)中得到的结晶溶剂化物暴露在相对湿度受控的惰性气氛中，随后进行干燥，以去除结晶溶剂；或者b')通过暴露于超临界CO2流去除结晶溶剂。
优选地，步骤a)中制备的盐酸伊伐布雷定结晶溶剂化物包括任选地与盐酸伊伐布雷定δ-d形式混合的乙腈溶剂化物、C1-C5醇溶剂化物、甲基乙基酮溶剂化物的δ形式。更优选地，步骤a)中制备的盐酸伊伐布雷定结晶溶剂化物包括任选地与盐酸伊伐布雷定δ-d形式混合的乙腈溶剂化物、乙醇溶剂化物、2-甲基-2-丁醇溶剂化物、异丙醇溶剂化物的δ形式的混合物。
所得到的结晶产物的任选的预防性干燥可以在室温和80℃之间，更优选在35℃和70℃之间，甚至更优选在40℃和60℃之间的温度下真空进行。
步骤b)优选在惰性气氛中进行，相对湿度在15％和65％之间，更优选在20％和55％之间，甚至更优选在30％和45％之间，时间为5至36小时，优选10至24小时，温度在10℃和40℃之间，优选在20℃和30℃之间。
优选地，步骤b)用任选地与盐酸伊伐布雷定δ-d形式混合的乙腈、乙醇、异丙醇、2-甲基-2-丁醇或甲基乙基酮的溶剂化物的盐酸伊伐布雷定δ形式的混合物进行。
优选地，步骤b')在超临界CO2流中进行，压力在70巴和140巴之间，优选在85巴和120巴之间，温度在40℃和100℃之间，优选在70℃和90℃之间，CO2流速根据所用设备适当选择。
例如，对于内部尺寸为7mm×150mm且填充率≥70％的反应器，流速为1至20mL/min，优选为2至10mL/min，甚至更优选为2至5mL/min。
在步骤b')中，盐酸伊伐布雷定以δ-d形式获得，乙腈含量低于200ppm，优选低于100ppm，更优选低于40ppm，甚至更优选低于10ppm；或者是乙醇、2-甲基-2-丁醇或异丙醇的含量低于5000ppm，优选低于2000ppm，并且KF＜0.5。
本发明的方法允许从未加工的盐酸伊伐布雷定溶剂化物开始以获得盐酸伊伐布雷定δ-d形式，其中，未加工的盐酸伊伐布雷定溶剂化物可以从选自C1-C5醇溶剂(优选乙醇、2-甲基-2-丁醇和异丙醇)、乙腈和甲基乙基酮的溶剂中结晶以获得相应的结晶溶剂化物，将获得的结晶溶剂化物任选地进行干燥，并随后暴露于受控的相对湿度下，提供水合形式，该水合形式可任选地干燥以得到无水形式。
令人惊讶的是，盐酸伊伐布雷定的粗溶剂化物可以转化为由盐酸伊伐布雷定粗品用C1-C5醇(优选乙醇、2-甲基-2-丁醇或异丙醇)、甲基乙基酮或乙腈结晶而得到的盐酸伊伐布雷定溶剂化物的δ形式，并随后使用受控的相对湿度将其转化为水合形式，所述水合形式经适当的干燥形成盐酸伊伐布雷定的无水的δ-d晶型，其纯度要求和残留溶剂含量远低于ICH指南规定的限制。
或者，所述盐酸伊伐布雷定的粗结晶溶剂化物可以进行干燥，随后用超临界CO2流处理。这种超临界CO2流可以去除结晶溶剂并提供盐酸伊伐布雷定的无水的δ-d形式，其残留乙腈含量最多不超过5ppm，甲基乙基酮、乙醇、2-甲基-2-丁醇或异丙醇的含量小于5000ppm，优选小于2000ppm。
为了更好地阐释本发明，现提供以下实施例。
附图的简要说明
图1a：盐酸伊伐布雷定δ-d形式的XRPD图
图1b：图1a的XRPD相关峰值列表
图2：具有峰指示的盐酸伊伐布雷定δ-d形式的XRPD图
图3a：盐酸伊伐布雷定的δ水合形式的XRPD图
图3b：图3a的XRPD相关峰值列表
图4：具有峰指示的盐酸伊伐布雷定δ水合形式的XRPD图
分析
X射线粉末衍射分析法(XRPD)
在分析之前，将样品于玛瑙研钵中轻轻研磨，然后用X射线衍射仪进行分析，仪器特点如下：
-飞利浦衍射仪型号PW1800/10
-X'Pert High Score数据处理软件-v.2.0a(PANalytical)
-辐射Cu K)
-石墨单色器
-分流式自动滑动装置
-发电机功率：45kV，35mA
-扫描间隔：2-65°2
-扫描速度(步长)：0.0222/sec
-每步计时：1.0sec
样品分析的扫描间隔：2-65°2
DSC分析(差示扫描量热法)
使用METTLER TOLEDO's DSC 822e仪器进行DSC分析。
实验在10.0℃/min的加热速率下进行，温度范围为30-350℃，氮气流速为40ml/min。使用带穿孔盖子的40μL铝坩埚。
红外光谱分析
使用JASCO FT-IR 460Plus分光光度计记录红外光谱。通过研磨大约5mg样品和500mg KBr制备待测样品，分析范围为4000-400cm-1，分辨率为4cm-1。
实施例1：超临界CO2流处理
将盐酸伊伐布雷定(乙腈δ溶剂化形式)装入萃取室，然后将萃取室连接到装置上。萃取阶段在80℃开始，并如下表1所示改变温度、CO2流速和时间参数。
表1
实施例2：盐酸伊伐布雷定δ-d形式
在烧瓶中，将1g盐酸伊伐布雷定乙腈溶剂化物(2mmol)悬浮于6mL乙腈和0.2mL水中。将悬浮液加热回流，直到其完全溶解。随后将溶液冷却至20-25℃以观察产物的沉淀。将获得的悬浮液搅拌至少1小时。然后过滤分离所需产物并用0.5mL的乙腈洗涤(δ形式)。
将获得的产物在43％的相对湿度下(在饱和碳酸钾溶液的存在下)保持20小时，随后在40℃下真空干燥15小时，从而得到所需的δ-d形式(产率90.0％)。
实施例3：盐酸伊伐布雷定的δ-d形式
在烧瓶中，将1g盐酸伊伐布雷定乙醇溶剂化物(2mmol)悬浮于5mL无水乙醇中。将悬浮液加热回流，直到其完全溶解。随后将溶液冷却至20-25℃以观察产物的沉淀。将获得的悬浮液搅拌至少1小时。然后过滤分离所需产物并用0.5mL的乙醇洗涤(δ形式)。
将获得的产物在43％的相对湿度下(在饱和碳酸钾溶液的存在下)保持8-10小时，随后在40℃下真空干燥15小时，从而得到所需的δ-d形式(产率90.0％)。
实施例4：盐酸伊伐布雷定的δ-d形式
在烧瓶中，将1g盐酸伊伐布雷定异丙醇溶剂化物(2mmol)悬浮于5mL异丙醇中。将悬浮液加热回流，直到其完全溶解。随后将溶液冷却至20-25℃以观察产物的沉淀。将获得的悬浮液搅拌至少1小时。然后过滤分离所需产物并用1mL的异丙醇洗涤(δ形式)。
将获得的产物在43％的相对湿度下(在饱和碳酸钾溶液的存在下)保持8-10小时，随后在40℃下真空干燥15小时，从而得到所需的δ-d形式(产率85.0％)。
实施例5：盐酸伊伐布雷定的δ-d形式
在烧瓶中，将1g盐酸伊伐布雷定(2mmol)悬浮于5mL无水乙醇中。将悬浮液加热回流，直到其完全溶解。随后将溶液冷却至20-25℃以观察产物的沉淀。将获得的悬浮液搅拌至少1小时。然后在加入3mL乙醇后过滤分离所需产物，并用0.5mL的乙醇洗涤(δ形式)。
将获得的产物在55℃下真空干燥15小时，在43％的相对湿度下(在饱和碳酸钾溶液的存在下)保持12小时，随后在干燥氮气流下保持15小时，从而得到所需的δ-d形式(产率90.0％)。
实施例6：盐酸伊伐布雷定的δ-d形式
在烧瓶中，将1g盐酸伊伐布雷定(2mmol)悬浮于5mL无水乙醇中。将悬浮液加热回流，直到其完全溶解。随后将溶液冷却至20-25℃以观察产物的沉淀。将获得的悬浮液搅拌至少1小时。然后在加入3mL乙醇后过滤分离所需产物，并用0.5mL的乙醇洗涤(δ形式)。
将获得的产物在相对湿度为43％的氮气流下(在饱和碳酸钾溶液的存在下)保持15小时，随后在40℃下真空干燥15小时，从而得到所需的δ-d形式(产率90.0％)。
Claims (10)
1.一种制备盐酸伊伐布雷定δ-d晶体形式的方法，所述晶体形式的特征在于粉末X射线衍射图显示衍射角2θ值为14.6、15.3、17.2、18.1和21.4处的峰，所述方法包括：
a)将盐酸伊伐布雷定粗品在选自乙腈、甲基乙基酮、C1-C5醇的溶剂中结晶以获得相应的结晶溶剂化物；
b)通过将任选地进行了初步干燥的步骤a)中得到的结晶溶剂化物暴露在相对湿度受控的惰性气氛中，随后进行干燥，以去除结晶溶剂；或者
b')通过暴露于超临界CO2流以去除结晶溶剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述C1-C5醇为乙醇、异丙醇或2-甲基-2-丁醇。
3.根据权利要求1所述的方法，其中的溶剂选自乙醇和异丙醇。
4.根据权利要求1、2或3所述的方法，其中将a)中得到的结晶溶剂化物在室温和80℃之间、更优选35℃和70℃之间、最优选40℃和60℃之间的温度下在真空下进行初步干燥。
5.根据权利要求1至4中一项或多项所述的方法，其中结晶溶剂的去除在惰性气氛中进行，相对湿度在15％和65％之间，更优选在20％和55％之间，最优选在30％和45％之间，时间为5至36小时，优选10至24小时，温度在10℃和40℃之间，优选在20℃和30℃之间。
6.根据权利要求1至5中一项或多项所述的方法，其中a)中制备的盐酸伊伐布雷定结晶溶剂化物包括任选地与盐酸伊伐布雷定δ-d形式混合的乙腈溶剂化物、C1-C5醇溶剂化物或甲基乙基酮溶剂化物的δ形式。
7.根据权利要求1至6中一项或多项所述的方法，其中步骤b)用任选地与盐酸伊伐布雷定δ-d形式混合的乙腈溶剂化物、乙醇溶剂化物、2-甲基-2-丁醇溶剂化物、异丙醇溶剂化物、甲基乙基酮溶剂化物的δ形式的混合物进行。
8.根据权利要求1至7中一项或多项所述的方法，其中在步骤b)中获得了KF在5％和10％之间的盐酸伊伐布雷定δ水合形式。
9.根据权利要求1至4中一项或多项所述的方法，其中结晶溶剂的去除通过用超临界CO2在70巴和140巴之间、优选在85巴和120巴之间的压力下，在40℃和100℃之间、优选在70℃和90℃之间的温度下处理来进行。
10.根据权利要求1至9中一项或多项所述的方法，其中所获得的盐酸伊伐布雷定δ-d形式具有低于200ppm、优选低于100ppm、更优选低于40ppm、甚至更优选低于10ppm的乙腈含量；或者具有低于5000ppm，优选低于2000ppm的乙醇、异丙醇或2-甲基-2-丁醇含量，并且KF＜0.5。
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