JP5001151B2 - １−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造法 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬の中間原料として有用な１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンまたはその溶媒和物の製造法に関する。更に具体的には、本発明は、５，６−ジメトキシ−１−インダノンと１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンとを、溶媒中、塩基存在下で反応させ、次いで高温度域の反応混合物から徐々に晶出させることにより、高純度の１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンまたはその溶媒和物を製造する方法に関する。特開平１−７９１５１号公報、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３８，４８２１（１９９５）または国際公開第２００５／１０５７４２号パンフレットに記載の方法に従い、該化合物またはその溶媒和物を、接触水素化することにより、１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジンとし、この化合物と例えば塩酸とを反応させることにより製造される［１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン・塩酸塩（一般名：塩酸ドネペジル）］は、例えばアルツハイマー型老年痴呆等の各種老人性痴呆症；例えば脳卒中（脳出血、脳梗塞）、脳動脈硬化症、頭部外傷等に伴う脳血管障害；例えば脳炎、脳性麻痺等に伴う注意力低下、言語障害、意欲低下、情緒障害、記銘障害、幻覚−妄想状態、行動異常等の治療、予防、寛解、改善等に有効である。
本発明の製造法の目的化合物である、式（Ｉ）
で表される１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンは公知化合物であり、式（ＩＩ）
で表される１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンと式（ＩＩＩ）
で表される５，６−ジメトキシ−１−インダノンとを、塩基の存在下に反応させることにより製造できることが知られている（例えば、特許文献１、特許文献２および特許文献３参照）。
で表される１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンは公知化合物であり、式（ＩＩ）
で表される１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンと式（ＩＩＩ）
で表される５，６−ジメトキシ−１−インダノンとを、塩基の存在下に反応させることにより製造できることが知られている（例えば、特許文献１、特許文献２および特許文献３参照）。
特許文献１においては、式（Ｉ）の化合物の製造法に関して、下記一般式で示される反応スキームが開示されている（特許文献１の第１７頁左上欄）。
上記反応スキームにおいては、一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される置換または無置換のインダノンなどの化合物と一般式（ＸＸ）で表されるアルデヒド体を、常法によりアルドール縮合を行い、目的物質の一つである一般式（ＸＸＩ）の化合物が製造される。具体的には、特許文献１には、一般式（ＸＸＩ）の化合物は、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、リチウムジイソプロピルアミドに約−８０℃で一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を加え、次いで一般式（ＸＸ）で表されるアルデヒド体を同温度で加えて反応させ、さらに室温まで昇温させることにより脱水させて製造することができ、また、一般式（ＸＸＩ）の化合物は、一般式（ＸＸ）の化合物と一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物をテトラヒドロフランなどの溶媒に溶解し、約０℃にて、例えばナトリウムメチラートなどの塩基を加えて、室温にて反応させる方法によっても製造できることが記載されている（特許文献１の第１７頁左上欄下から第２行目から第１７頁右上欄下から第４行目）。
上記反応スキームにおいては、一般式（ＸＸＩＩＩ）で表される置換または無置換のインダノンなどの化合物と一般式（ＸＸ）で表されるアルデヒド体を、常法によりアルドール縮合を行い、目的物質の一つである一般式（ＸＸＩ）の化合物が製造される。具体的には、特許文献１には、一般式（ＸＸＩ）の化合物は、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、リチウムジイソプロピルアミドに約−８０℃で一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を加え、次いで一般式（ＸＸ）で表されるアルデヒド体を同温度で加えて反応させ、さらに室温まで昇温させることにより脱水させて製造することができ、また、一般式（ＸＸＩ）の化合物は、一般式（ＸＸ）の化合物と一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物をテトラヒドロフランなどの溶媒に溶解し、約０℃にて、例えばナトリウムメチラートなどの塩基を加えて、室温にて反応させる方法によっても製造できることが記載されている（特許文献１の第１７頁左上欄下から第２行目から第１７頁右上欄下から第４行目）。
さらに、特許文献１の実施例には、上記の反応に相当する縮合反応が記載されており、実施例３（ｂ）、実施例２２、実施例３４および実施例３６においては、無水テトラヒドロフランを反応溶媒として、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミドにインダノンを加え、次いで同温度でアルデヒドを加え、徐々に昇温し、室温にて撹拌下反応を行う例が、実施例２８においては、アルデヒドおよびインダノンに無水テトラヒドロフラン中、０℃で２８％ナトリウムメチラート／メタノール溶液を加え、室温にて攪拌下反応を行う例が記載されている。
特許文献２においては、式（Ｉ）の化合物の製造法に関して、下記式で示される反応スキームが開示されている（特許文献２の第５頁）。
上記反応スキームにおいては、式（Ｖ）で表される５，６−ジメトキシインダノンと式（ＩＩＩ）で表される１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンとを常法によりアルドール縮合を行い、式（ＩＶ）の化合物が製造される。具体的には、特許文献２には、式（ＩＶ）の化合物は、リチウムジイソプロピルアミドを、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中で生成させ、約−８０℃で式（Ｖ）で表される５，６−ジメトキシインダノンを加え、次いで式（ＩＩＩ）で表される１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンを同温で加えて反応させ、さらに室温まで昇温させることにより脱水させて、製造できたこと、また、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物をテトラヒドロフランなどの溶媒に溶解し、約０℃にて、例えばナトリウムメチラートなどの塩基を加えて、室温にて反応させる方法によっても製造できることが記載されている（特許文献２の第５頁左欄第１行目から第５頁右欄第６行目）。
また、特許文献２の製造例１（ｂ）においては、無水テトラヒドロフランを反応溶媒として、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミドにインダノンを加え、次いで同温度でアルデヒドを加え、徐々に昇温し、室温にて撹拌下反応を行う例が記載されている（特許文献２の第８頁左欄第８行目から第１５行目）。
上記反応スキームにおいては、式（Ｖ）で表される５，６−ジメトキシインダノンと式（ＩＩＩ）で表される１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンとを常法によりアルドール縮合を行い、式（ＩＶ）の化合物が製造される。具体的には、特許文献２には、式（ＩＶ）の化合物は、リチウムジイソプロピルアミドを、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中で生成させ、約−８０℃で式（Ｖ）で表される５，６−ジメトキシインダノンを加え、次いで式（ＩＩＩ）で表される１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンを同温で加えて反応させ、さらに室温まで昇温させることにより脱水させて、製造できたこと、また、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｖ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物をテトラヒドロフランなどの溶媒に溶解し、約０℃にて、例えばナトリウムメチラートなどの塩基を加えて、室温にて反応させる方法によっても製造できることが記載されている（特許文献２の第５頁左欄第１行目から第５頁右欄第６行目）。
また、特許文献２の製造例１（ｂ）においては、無水テトラヒドロフランを反応溶媒として、−７８℃でリチウムジイソプロピルアミドにインダノンを加え、次いで同温度でアルデヒドを加え、徐々に昇温し、室温にて撹拌下反応を行う例が記載されている（特許文献２の第８頁左欄第８行目から第１５行目）。
特許文献３においては、式（Ｉ）の化合物の製造法に関して、下記式で示される反応スキームが開示されている（特許文献３の第３頁第１３段落）。
上記反応スキームにおいては、１−インダノン誘導体（Ｉ）をアルカリ金属アルコキシド（ＩＩ）の存在下に、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン（ＩＩＩ）と反応させることによる１−ベンジル−４−［（１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン誘導体（ＩＶ）が製造される。具体的には、特許文献３には、１−インダノン誘導体（Ｉ）および１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン（ＩＩＩ）を含む各種の不活性有機溶媒中、室温以上で、アルカリ金属アルコキシドを添加又は滴下し、さらに室温乃至７０℃で反応させることが記載されている（特許文献３の第4頁第２１段落）。
特開平１−７９１５１号公報
特許第２５７８４７５号公報
特開平１１−１７１８６１号公報
上記反応スキームにおいては、１−インダノン誘導体（Ｉ）をアルカリ金属アルコキシド（ＩＩ）の存在下に、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン（ＩＩＩ）と反応させることによる１−ベンジル−４−［（１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン誘導体（ＩＶ）が製造される。具体的には、特許文献３には、１−インダノン誘導体（Ｉ）および１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン（ＩＩＩ）を含む各種の不活性有機溶媒中、室温以上で、アルカリ金属アルコキシドを添加又は滴下し、さらに室温乃至７０℃で反応させることが記載されている（特許文献３の第4頁第２１段落）。
上記した特許文献１乃至３のアルドール縮合反応による式（Ｉ）の化合物の生成工程においては、式（ａ）および式（ｂ）
で表される化合物を含む副生成物が生成するため、次ぎの反応に付すためにカラムクロマトグラフィーや再結晶等の公知の精製手段が必要とされている。
これらの副生成物の内、特に式（ａ）の化合物は、粗製の式（Ｉ）の化合物をカラムクロマトグラフィーや再結晶等の精製手段に付することによっても、除去することが極めて困難な化合物である。しかも次工程の接触水素化において式（ａ）の化合物は反応が進行しにくく、不純物としてそのまま残ってしまう。
特許文献３においては、反応液に水を加えるか、あるいは反応液を冷却した後に目的物を単離しているため、得られる式（Ｉ）の化合物の純度が必ずしも十分ではなく、さらに精製を行うことは、収量の減少や操作の煩雑をきたすことになる。
で表される化合物を含む副生成物が生成するため、次ぎの反応に付すためにカラムクロマトグラフィーや再結晶等の公知の精製手段が必要とされている。
これらの副生成物の内、特に式（ａ）の化合物は、粗製の式（Ｉ）の化合物をカラムクロマトグラフィーや再結晶等の精製手段に付することによっても、除去することが極めて困難な化合物である。しかも次工程の接触水素化において式（ａ）の化合物は反応が進行しにくく、不純物としてそのまま残ってしまう。
特許文献３においては、反応液に水を加えるか、あるいは反応液を冷却した後に目的物を単離しているため、得られる式（Ｉ）の化合物の純度が必ずしも十分ではなく、さらに精製を行うことは、収量の減少や操作の煩雑をきたすことになる。
また、特許文献１および２においては、反応性が極めて高いリチウムジイソプロピルアミドを使用するため、反応系を極低温でかつ非水性条件を確保する必要があり、工業生産には適さない製造方法である。
従って、副生成物の生成がより低減され、かつ操作が簡便で工業生産に適した、式（Ｉ）の化合物の製造方法が求められている。
従って、副生成物の生成がより低減され、かつ操作が簡便で工業生産に適した、式（Ｉ）の化合物の製造方法が求められている。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物とを、溶媒中、塩基存在下で反応させ、次いで目的物を高温度域の反応混合物から徐々に晶出させることにより、副生成物の生成がより低減され、操作が簡便で工業生産に適した、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の製造法が達成されることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の１）から１8）に関する。
１）式（ＩＩＩ）
で表される５，６−ジメトキシ−１−インダノンと式（ＩＩ）
で表される１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンとを、溶媒中、塩基存在下で反応させ、次いで目的物を高温度域の反応混合物から徐々に晶出させることを特徴とする、式（Ｉ）
で表される１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンまたはその溶媒和物の製造法；
２）溶媒が、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、トルエンおよびこれらの混合溶媒からなる群から選択される溶媒である上記１）に記載の製造法；
３）溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエンまたはこれらの混合溶媒である上記１）および２）のいずれかに記載の製造法；
４）溶媒が、メタノールまたはエタノールである上記１）から３）のいずれかに記載の製造法；
５）溶媒がテトラヒドロフランである上記１）から３）のいずれかに記載の製造法；
６）溶媒がメタノールおよびトルエンの混合溶媒であって、メタノール：トルエンの混合比が８：２から２：８である上記１）から３）のいずれかに記載の製造法；
７）溶媒がエタノールおよびトルエンの混合溶媒であって、エタノール：トルエンの混合比が８：２から２：８である上記１）から３）のいずれかに記載の製造法；
８）塩基がアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属アルコキシドである上記１）から７）のいずれかに記載の製造法；
９）塩基が水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキシドである上記１）から８）のいずれかに記載の製造法；
１０）塩基がナトリウムメトキシドである上記１）から９）のいずれかに記載の製造法；
１１）反応温度が２０℃から反応溶媒の還流温度である上記１）から１０）のいずれかに記載の製造法；
１２）目的物を高温度域の反応混合物から徐々に晶出させることにより、目的物の異性体の生成を低減させて、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を得る、上記１）から１１）のいずれかに記載の製造法；
１３）目的物の異性体が、式（ａ）または式（ｂ）
で表される化合物である上記１２）に記載の製造法；
１４）高温度域が２０から８０℃である上記１）から１３）のいずれかに記載の製造法；
１５）反応混合物を、高温度域の反応温度から低温度域まで徐々に冷却して目的物を晶出させる上記１）から１４）のいずれかに記載の製造法；
１６）高温度域の反応温度から低温度域への冷却速度が、１℃／1時間から３０℃／１時間である上記１５）に記載の製造法；
１７）反応混合物を、高温度域に維持して目的物を晶出させ、次いで低温度域まで徐々に冷却して更に晶出させる上記１）から１４）のいずれかに記載の製造法；
１８）高温度域から低温度域への冷却速度が、１℃／1時間から６０℃／１時間である上記１７）に記載の製造法。
１）式（ＩＩＩ）
で表される５，６−ジメトキシ−１−インダノンと式（ＩＩ）
で表される１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンとを、溶媒中、塩基存在下で反応させ、次いで目的物を高温度域の反応混合物から徐々に晶出させることを特徴とする、式（Ｉ）
で表される１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンまたはその溶媒和物の製造法；
２）溶媒が、メタノール、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、トルエンおよびこれらの混合溶媒からなる群から選択される溶媒である上記１）に記載の製造法；
３）溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエンまたはこれらの混合溶媒である上記１）および２）のいずれかに記載の製造法；
４）溶媒が、メタノールまたはエタノールである上記１）から３）のいずれかに記載の製造法；
５）溶媒がテトラヒドロフランである上記１）から３）のいずれかに記載の製造法；
６）溶媒がメタノールおよびトルエンの混合溶媒であって、メタノール：トルエンの混合比が８：２から２：８である上記１）から３）のいずれかに記載の製造法；
７）溶媒がエタノールおよびトルエンの混合溶媒であって、エタノール：トルエンの混合比が８：２から２：８である上記１）から３）のいずれかに記載の製造法；
８）塩基がアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属アルコキシドである上記１）から７）のいずれかに記載の製造法；
９）塩基が水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキシドである上記１）から８）のいずれかに記載の製造法；
１０）塩基がナトリウムメトキシドである上記１）から９）のいずれかに記載の製造法；
１１）反応温度が２０℃から反応溶媒の還流温度である上記１）から１０）のいずれかに記載の製造法；
１２）目的物を高温度域の反応混合物から徐々に晶出させることにより、目的物の異性体の生成を低減させて、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を得る、上記１）から１１）のいずれかに記載の製造法；
１３）目的物の異性体が、式（ａ）または式（ｂ）
で表される化合物である上記１２）に記載の製造法；
１４）高温度域が２０から８０℃である上記１）から１３）のいずれかに記載の製造法；
１５）反応混合物を、高温度域の反応温度から低温度域まで徐々に冷却して目的物を晶出させる上記１）から１４）のいずれかに記載の製造法；
１６）高温度域の反応温度から低温度域への冷却速度が、１℃／1時間から３０℃／１時間である上記１５）に記載の製造法；
１７）反応混合物を、高温度域に維持して目的物を晶出させ、次いで低温度域まで徐々に冷却して更に晶出させる上記１）から１４）のいずれかに記載の製造法；
１８）高温度域から低温度域への冷却速度が、１℃／1時間から６０℃／１時間である上記１７）に記載の製造法。
次に、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の製造法を詳細に説明する。
式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物は、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物とを、溶媒中、塩基存在下で反応させ、次いで目的物を高温度域の反応混合物から徐々に晶出させることにより、製造することができる。
式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物はいずれも公知であり、たとえば特許文献１、２または３に記載の方法で、製造することができる。また式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ：１４，７８２−６）の市販品を利用することもできる。
式（Ｉ）の化合物、式（ＩＩ）の化合物および式（ＩＩＩ）の化合物はいずれも公知であり、たとえば特許文献１、２または３に記載の方法で、製造することができる。また式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、アルドリッチ社（Ａｌｄｒｉｃｈ：１４，７８２−６）の市販品を利用することもできる。
反応に使用される溶媒は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との縮合反応に適用できるものであれば特に制限はなく、例えばアルコール系溶媒、エステル系溶媒、エーテル系溶媒、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。アルコール系溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、ｔ−ブタノール等が挙げられ、エステル系溶媒としては、例えば酢酸メチル、酢酸エチル等が挙げられ、エーテル系溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン等が挙げられ、脂肪族炭化水素系溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等が挙げられ、芳香族系炭化水素系溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。これらの中でも、メタノール、エタノール、2−プロパノール、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、トルエンまたはこれらの混合溶媒等が好ましい。ここで、これらの混合溶媒とは、例示した溶媒群の中から選ばれる２以上の溶媒の、任意の割合の混合物を意味する。溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエンまたはこれらの混合溶媒等が最も好適である。なお、メタノールとトルエン、またはエタノールとトルエンの混合溶媒を使用する場合、その混合比は、使用される原料化合物の使用量、塩基の種類・使用量、反応条件等により、適宜変更することができ、具体的には、例えばメタノールまたはエタノール：トルエンの混合比は、好ましくは８：２から２：８、特に好ましくは６：４から４：６である。
溶媒の使用量は、適宜増減することができるが、構造式（ＩＩＩ）の化合物に対して、例えば５から３０倍容量が好ましく、特に８から２０倍容量が好ましく、１０から１４倍容量が最も好適である。
溶媒の使用量は、適宜増減することができるが、構造式（ＩＩＩ）の化合物に対して、例えば５から３０倍容量が好ましく、特に８から２０倍容量が好ましく、１０から１４倍容量が最も好適である。
使用される塩基は、本縮合反応に適用できるものであれば特に制限はなく、例えば有機アミン；アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アミド、アルカリ金属シアニド、アルカリ金属Ｃ１−４アルコキシド等のアルカリ金属化合物が好ましい。特にアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属Ｃ１−４アルコキシドが好ましく、アルカリ金属メトキシドが最も好適である。アルカリ金属Ｃ１−４アルコキシドは、固体を用いてもよく、対応するＣ１−４アルコール溶液を用いてもよい。ここでアルカリ金属としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、セシウムが挙げられ、好ましくはナトリウムが挙げられる。Ｃ１−４アルコキシドとしては、例えばメトキシド、エトキシド、プロポキシド、ブトキシドが挙げられる。
塩基の使用量は、適宜増減することができ、式（ＩＩＩ）の化合物に対して、例えば０．６から１．８当量が好ましく、特に１．０から１．４当量が好ましく、１．１から１．３当量が最も好適である。
塩基の使用量は、適宜増減することができ、式（ＩＩＩ）の化合物に対して、例えば０．６から１．８当量が好ましく、特に１．０から１．４当量が好ましく、１．１から１．３当量が最も好適である。
反応温度は、特に制限はなく、例えば２０℃乃至溶媒の還流温度で行うことができ、特に５０℃乃至溶媒の還流温度が好ましく、最も好ましくは溶媒の還流温度である。反応は、通常、１５分乃至３時間、好ましくは３０分から１時間３０分で完結する。
反応は、特に制限はなく、実質的に酸素非存在下で行うことが好ましく、例えば窒素またはアルゴン等の不活性ガス雰囲気で行うことが好ましい。特に、反応開始から結晶化終了まで実質的に酸素の非存在下で行うことが最も好ましい。
本発明の製造方法の特徴とするところは、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応後に、生成する式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を単離する際に、高温度域の反応混合物から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を徐々に晶出させることである。高温度域とは、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を高純度に結晶化させるために有利な高温領域を意味し、使用する溶媒によって異なり、具体的には、例えば２０から８０℃、好ましくは３０から８０℃、特に３０から７０℃が好適である。
高温度域の反応混合物から式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を徐々に晶出させる方法としては、例えば以下の方法ＡまたはＢ等の方法が挙げられ、適宜これらの方法を組み合わせて、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を晶出させることができる。
（１）方法Ａ
本方法は、反応混合物を反応温度から低温度域まで徐々に冷却することによって、高温度域で式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の結晶を析出させ、高温度域における結晶の析出に十分な時間を確保させるものである。反応混合物の冷却速度は、適宜増減することができ、具体的には、例えば１℃／１時間から３０℃／１時間、好ましくは３℃／１時間から２０℃／１時間、特に５℃／１時間から１０℃／１時間が好適である。
（２）方法Ｂ
本方法は、反応混合物を一定の高温度域で式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の結晶を十分に析出させ、その後徐々に低温度域まで冷却することによって晶出を熟成させるものである。高温度域とは、上記の温度域を示し、十分に析出させる時間は、適宜増減することができ、具体的には、例えば１０分から４時間、好ましくは２０分から２時間、特に３０分から１時間が好適である。析出終了後、反応混合物を低温度域まで徐々に冷却する。反応混合物の冷却速度は、具体的には、例えば１℃／１時間から６０℃／１時間、好ましくは１℃／１時間から３０℃／１時間、特に５℃／１時間から１０℃／１時間が好適である。
（１）方法Ａ
本方法は、反応混合物を反応温度から低温度域まで徐々に冷却することによって、高温度域で式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の結晶を析出させ、高温度域における結晶の析出に十分な時間を確保させるものである。反応混合物の冷却速度は、適宜増減することができ、具体的には、例えば１℃／１時間から３０℃／１時間、好ましくは３℃／１時間から２０℃／１時間、特に５℃／１時間から１０℃／１時間が好適である。
（２）方法Ｂ
本方法は、反応混合物を一定の高温度域で式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の結晶を十分に析出させ、その後徐々に低温度域まで冷却することによって晶出を熟成させるものである。高温度域とは、上記の温度域を示し、十分に析出させる時間は、適宜増減することができ、具体的には、例えば１０分から４時間、好ましくは２０分から２時間、特に３０分から１時間が好適である。析出終了後、反応混合物を低温度域まで徐々に冷却する。反応混合物の冷却速度は、具体的には、例えば１℃／１時間から６０℃／１時間、好ましくは１℃／１時間から３０℃／１時間、特に５℃／１時間から１０℃／１時間が好適である。
上記方法ＡおよびＢにおいて低温度域とは、例えば−３０から２０℃、好ましくは０から２０℃、特に４から１０℃であり、十分な収率を確保できる温度を意味する。なお、結晶化を進行させるため、例えば撹拌操作、種晶の添加等結晶化を促進する方法を適宜行うことができる。
本発明の製造方法の特徴は、高温度域の反応混合物から徐々に晶出させることによって高純度の式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を高収率で製造することができることである。
縮合反応が終了した際には、式（Ｉ）の化合物と式（ａ）の化合物に代表される異性体は平衡状態にあり、反応溶媒などの反応条件によって異なるが一定の存在比を示す。高温度域の反応混合物中から徐々に結晶化することにより、まず反応混合物中の主成分である式（Ｉ）の化合物が晶出する。次に残った溶液相において上記平衡状態がシフトし、式（ａ）の化合物および式（ｂ）の化合物が式（Ｉ）の化合物へと異性化し、さらに式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物として晶出する。この晶出−異性化のサイクルを繰り返しながら徐々に冷却することにより、反応混合物中のこれら副生成物の総量を低下させることができる。このように異性化が可能な高温度域の反応混合物から徐々に晶出させることにより、最終的に得られる式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の純度および収率を向上させることができる。
縮合反応が終了した際には、式（Ｉ）の化合物と式（ａ）の化合物に代表される異性体は平衡状態にあり、反応溶媒などの反応条件によって異なるが一定の存在比を示す。高温度域の反応混合物中から徐々に結晶化することにより、まず反応混合物中の主成分である式（Ｉ）の化合物が晶出する。次に残った溶液相において上記平衡状態がシフトし、式（ａ）の化合物および式（ｂ）の化合物が式（Ｉ）の化合物へと異性化し、さらに式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物として晶出する。この晶出−異性化のサイクルを繰り返しながら徐々に冷却することにより、反応混合物中のこれら副生成物の総量を低下させることができる。このように異性化が可能な高温度域の反応混合物から徐々に晶出させることにより、最終的に得られる式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物の純度および収率を向上させることができる。
晶出する際の溶媒の使用量は、式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物に対して、例えば３乃至３０容量、好ましくは５乃至１０容量であり、５乃至８容量が最も好ましい。溶媒は、予め好適な溶媒量を反応の際に仕込むこともでき、縮合反応終了後、適宜溶媒量を増減することもできる。晶出終了後、濾過することにより、高純度の式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
式（Ｉ）の化合物は、反応溶媒に依存して、溶媒和物を形成することがで
きる。また式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物は、反応混合物から濾過した後、そのまま次反応に用いることができるが、乾燥を行う場合には、使用した反応溶媒によって異なるが、例えば２０から１１０℃、好ましくは３０から６０℃の温度で、例えば１から４８時間、好ましくは２から２４時間行う。
きる。また式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物は、反応混合物から濾過した後、そのまま次反応に用いることができるが、乾燥を行う場合には、使用した反応溶媒によって異なるが、例えば２０から１１０℃、好ましくは３０から６０℃の温度で、例えば１から４８時間、好ましくは２から２４時間行う。
以下に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例１
メタノールとトルエンの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを用い、方法Aによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および混合溶媒（メタノール：トルエン＝１６：１４）２４ｍｌを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を６４℃で反応液に投入した。投入終了後、１時間還流のまま攪拌を継続して反応を完了させた。その後、結晶が析出（析出温度４５℃）するまで反応液を空冷し、析出後、冷却（冷却速度１８℃／１時間）して、５℃で析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を水（３０ｍｌ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃（１時間２０分間）と１１０℃（１時間１０分間）で乾燥して標題化合物の結晶３．５３ｇを得た（収率８９．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）＝１．６０−１．７２（４Ｈ， ｍ）、 ２．０３−２．０９（２Ｈ， ｍ）、 ２．２９−２．３７（１Ｈ， ｍ）、 ２．９２−２．９５（２Ｈ， ｍ）、 ３．５３（２Ｈ， ｓ）、 ３．６０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）、 ３．９３（３Ｈ， ｓ）、 ３．９８（３Ｈ， ｓ）、 ６．６７（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１０， ２Ｈｚ）、 ６．９０（１Ｈ， ｓ）、 ７．２５−７．３４（６Ｈ， ｍ）
メタノールとトルエンの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを用い、方法Aによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および混合溶媒（メタノール：トルエン＝１６：１４）２４ｍｌを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を６４℃で反応液に投入した。投入終了後、１時間還流のまま攪拌を継続して反応を完了させた。その後、結晶が析出（析出温度４５℃）するまで反応液を空冷し、析出後、冷却（冷却速度１８℃／１時間）して、５℃で析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を水（３０ｍｌ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃（１時間２０分間）と１１０℃（１時間１０分間）で乾燥して標題化合物の結晶３．５３ｇを得た（収率８９．９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）＝１．６０−１．７２（４Ｈ， ｍ）、 ２．０３−２．０９（２Ｈ， ｍ）、 ２．２９−２．３７（１Ｈ， ｍ）、 ２．９２−２．９５（２Ｈ， ｍ）、 ３．５３（２Ｈ， ｓ）、 ３．６０（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）、 ３．９３（３Ｈ， ｓ）、 ３．９８（３Ｈ， ｓ）、 ６．６７（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１０， ２Ｈｚ）、 ６．９０（１Ｈ， ｓ）、 ７．２５−７．３４（６Ｈ， ｍ）
実施例２
メタノールとトルエンの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを用い、方法Aによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン １／２トルエン溶媒和物の製造
実施例１と同様に，ただし結晶の乾燥を５０℃（１時間２０分間）で行った。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）＝１．５８−１．７２（４Ｈ， ｍ）、 ２．０３−２．０９（２Ｈ， ｍ）、 ２．２８−２．３８（２．５Ｈ， ｍ）、 ２．９１−２．９４（２Ｈ， ｍ）、 ３．５３（２Ｈ， ｓ）、 ３．５９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）、 ３．９３（３Ｈ， ｓ）、 ３．９７（３Ｈ， ｓ）、 ６．６７（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１０， ２Ｈｚ）， ６．９０（１Ｈ， ｓ）、 ７．１３−７．３３（８．５Ｈ， ｍ）
この結晶のＴＧ−ＤＴＡ（示差熱熱重量同時測定装置）において、１００℃付近で吸熱ピークとともに、１／２トルエンに相当する重量減少を認めた。また、この結晶と、さらに１１０℃（１時間１０分間）で乾燥した結晶は、粉末Ｘ線回析において異なるパターンを示した。
メタノールとトルエンの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを用い、方法Aによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン １／２トルエン溶媒和物の製造
実施例１と同様に，ただし結晶の乾燥を５０℃（１時間２０分間）で行った。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）＝１．５８−１．７２（４Ｈ， ｍ）、 ２．０３−２．０９（２Ｈ， ｍ）、 ２．２８−２．３８（２．５Ｈ， ｍ）、 ２．９１−２．９４（２Ｈ， ｍ）、 ３．５３（２Ｈ， ｓ）、 ３．５９（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）、 ３．９３（３Ｈ， ｓ）、 ３．９７（３Ｈ， ｓ）、 ６．６７（１Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝１０， ２Ｈｚ）， ６．９０（１Ｈ， ｓ）、 ７．１３−７．３３（８．５Ｈ， ｍ）
この結晶のＴＧ−ＤＴＡ（示差熱熱重量同時測定装置）において、１００℃付近で吸熱ピークとともに、１／２トルエンに相当する重量減少を認めた。また、この結晶と、さらに１１０℃（１時間１０分間）で乾燥した結晶は、粉末Ｘ線回析において異なるパターンを示した。
実施例３
メタノールおよびナトリウムメトキシドを用い、方法Ｂによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
１００ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）およびメタノール３０ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を還流（６６℃）下で反応液に投入した。投入終了後、１時間還流のまま攪拌を継続して反応を完了させ、結晶を析出させた。投入後２分で結晶が析出（析出温度６６℃）した。反応液を氷水で５℃まで冷却（冷却速度２６℃／１時間）して、析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を水（３０ｍｌ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：１時間３０分）標題化合物の結晶３．６９ｇを得た（収率９３．９％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
メタノールおよびナトリウムメトキシドを用い、方法Ｂによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
１００ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）およびメタノール３０ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を還流（６６℃）下で反応液に投入した。投入終了後、１時間還流のまま攪拌を継続して反応を完了させ、結晶を析出させた。投入後２分で結晶が析出（析出温度６６℃）した。反応液を氷水で５℃まで冷却（冷却速度２６℃／１時間）して、析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を水（３０ｍｌ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：１時間３０分）標題化合物の結晶３．６９ｇを得た（収率９３．９％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
実施例４
メタノールとトルエンの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを用い、方法Aにより１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および混合溶媒（メタノール：トルエン＝１６：１４）２４ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を６１℃で反応液に投入した。投入終了後、１時間５４−６３℃で攪拌を継続して反応を完了させた。その後、結晶が析出（析出温度５０℃）するまで反応液を空冷し、結晶析出後、冷却（冷却速度２５℃／１時間）して、６℃で析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を水（３０ｍｌ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：３時間１０分）標題化合物の結晶３．２４ｇを得た（収率８２．５％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
メタノールとトルエンの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを用い、方法Aにより１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および混合溶媒（メタノール：トルエン＝１６：１４）２４ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を６１℃で反応液に投入した。投入終了後、１時間５４−６３℃で攪拌を継続して反応を完了させた。その後、結晶が析出（析出温度５０℃）するまで反応液を空冷し、結晶析出後、冷却（冷却速度２５℃／１時間）して、６℃で析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を水（３０ｍｌ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：３時間１０分）標題化合物の結晶３．２４ｇを得た（収率８２．５％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
実施例５
メタノールとトルエンとの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを用い、方法Bによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および混合溶媒（メタノール：トルエン＝１６：１４）２４ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を５０℃で反応液に投入した。投入後、１時間４５−５３℃で攪拌を継続して反応を完了させ、結晶を析出させた。結晶は、投入後４７分で析出（析出温度４８℃）した。１時間４５−５３℃での攪拌継続の後、反応液を冷却（冷却速度２２℃／１時間）して、３℃で析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：３時間１０分）標題化合物の結晶３．１７ｇを得た（収率８０．７％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
メタノールとトルエンとの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを用い、方法Bによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および混合溶媒（メタノール：トルエン＝１６：１４）２４ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を５０℃で反応液に投入した。投入後、１時間４５−５３℃で攪拌を継続して反応を完了させ、結晶を析出させた。結晶は、投入後４７分で析出（析出温度４８℃）した。１時間４５−５３℃での攪拌継続の後、反応液を冷却（冷却速度２２℃／１時間）して、３℃で析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：３時間１０分）標題化合物の結晶３．１７ｇを得た（収率８０．７％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
実施例６
メタノールとトルエンとの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを用い、方法Bによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および混合溶媒（メタノール：トルエン＝１６：１４）２４ｍｌを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を２８℃で反応液に投入した。投入終了後、４時間３１分間２３−３０℃で攪拌を継続して反応を完了させ、結晶を析出させた。結晶は投入後１時間で析出（析出温度２６℃）した。４時間３１分間２３−３０℃での攪拌継続の後、反応液を氷冷（冷却速度１８℃／１時間）して、７℃で析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を水（３０ｍｌ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：１時間２３分）標題化合物の結晶２．９６ｇを得た（収率７５．４％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
メタノールとトルエンとの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを用い、方法Bによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および混合溶媒（メタノール：トルエン＝１６：１４）２４ｍｌを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を２８℃で反応液に投入した。投入終了後、４時間３１分間２３−３０℃で攪拌を継続して反応を完了させ、結晶を析出させた。結晶は投入後１時間で析出（析出温度２６℃）した。４時間３１分間２３−３０℃での攪拌継続の後、反応液を氷冷（冷却速度１８℃／１時間）して、７℃で析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を水（３０ｍｌ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：１時間２３分）標題化合物の結晶２．９６ｇを得た（収率７５．４％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
実施例７
テトラヒドロフランおよびナトリウムメトキシドを用い、方法Aによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）およびテトラヒドロフラン３０ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を還流（６３℃）下で反応液に投入した。投入終了後、１時間還流のまま攪拌を継続して反応を完了させた。その後、反応液を４℃まで冷却（冷却速度３０℃／１時間）した。結晶は２８℃で析出した。析出している結晶を濾取し、結晶を水（３０ｍｌ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：２時間４０分）標題化合物の結晶２．７２ｇを得た（収率６９．３％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
テトラヒドロフランおよびナトリウムメトキシドを用い、方法Aによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）およびテトラヒドロフラン３０ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を還流（６３℃）下で反応液に投入した。投入終了後、１時間還流のまま攪拌を継続して反応を完了させた。その後、反応液を４℃まで冷却（冷却速度３０℃／１時間）した。結晶は２８℃で析出した。析出している結晶を濾取し、結晶を水（３０ｍｌ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：２時間４０分）標題化合物の結晶２．７２ｇを得た（収率６９．３％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
実施例８
エタノールおよびナトリウムメトキシドを用い、方法Ｂによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）およびエタノール３０ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を還流（７９℃）下で反応液に投入した。投入終了後、１時間３５分間還流のまま攪拌を継続して反応を完了させ、結晶を析出させた。結晶は還流中に析出した。その後、反応液を５℃まで冷却（冷却速度３２℃／１時間）した。析出している結晶を濾取し、結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：２時間）標題化合物の結晶３．６７ｇを得た（収率９３．４％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
エタノールおよびナトリウムメトキシドを用い、方法Ｂによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）およびエタノール３０ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を還流（７９℃）下で反応液に投入した。投入終了後、１時間３５分間還流のまま攪拌を継続して反応を完了させ、結晶を析出させた。結晶は還流中に析出した。その後、反応液を５℃まで冷却（冷却速度３２℃／１時間）した。析出している結晶を濾取し、結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：２時間）標題化合物の結晶３．６７ｇを得た（収率９３．４％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
実施例９
エタノールとトルエンの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを用い、方法Aによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および混合溶媒（エタノール：トルエン＝１６：１４）２４ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を還流（７９℃）下で反応液に投入した。投入終了後、１時間還流のまま攪拌を継続して反応を完了させた。その後、反応液を３℃まで冷却（冷却速度２５℃／１時間）した。結晶は４６℃で析出した。結晶を濾取し、結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：２時間）標題化合物の結晶３．２４ｇを得た（収率８２．５％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
エタノールとトルエンの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを用い、方法Aによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および混合溶媒（エタノール：トルエン＝１６：１４）２４ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を還流（７９℃）下で反応液に投入した。投入終了後、１時間還流のまま攪拌を継続して反応を完了させた。その後、反応液を３℃まで冷却（冷却速度２５℃／１時間）した。結晶は４６℃で析出した。結晶を濾取し、結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：２時間）標題化合物の結晶３．２４ｇを得た（収率８２．５％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
実施例１０
２−プロパノールおよびナトリウムメトキシドを用い、方法Ｂによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および２−プロパノール３０ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を内温６０℃のときに反応液に投入した。投入終了後、１時間還流下（約８０℃）攪拌を継続して反応を完了させ、結晶を析出させた。結晶は還流前に析出（析出温度７０℃）した。その後、反応液を冷却（冷却速度３３℃／１時間）して、７℃で析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を水（３０ｍｌ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：２時間）標題化合物の結晶３．０７ｇを得た（収率７８．２％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
２−プロパノールおよびナトリウムメトキシドを用い、方法Ｂによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および２−プロパノール３０ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を内温６０℃のときに反応液に投入した。投入終了後、１時間還流下（約８０℃）攪拌を継続して反応を完了させ、結晶を析出させた。結晶は還流前に析出（析出温度７０℃）した。その後、反応液を冷却（冷却速度３３℃／１時間）して、７℃で析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を水（３０ｍｌ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：２時間）標題化合物の結晶３．０７ｇを得た（収率７８．２％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
実施例１１
２−プロパノールとトルエンの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを用い、方法Aによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および混合溶媒（２−プロパノール：トルエン＝１６：１４）２４ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を還流（８３℃）下で反応液に投入した。投入終了後、１時間２分間還流のまま攪拌を継続して反応を完了させた。その後、反応液を７℃まで冷却（冷却速度３３℃／１時間）した。結晶は４２℃で析出した。結晶を濾取し、結晶を水（３０ｍｌ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：１時間２０分）標題化合物の結晶２．８７ｇを得た（収率７３．１％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
２−プロパノールとトルエンの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを用い、方法Aによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および混合溶媒（２−プロパノール：トルエン＝１６：１４）２４ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を還流（８３℃）下で反応液に投入した。投入終了後、１時間２分間還流のまま攪拌を継続して反応を完了させた。その後、反応液を７℃まで冷却（冷却速度３３℃／１時間）した。結晶は４２℃で析出した。結晶を濾取し、結晶を水（３０ｍｌ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：１時間２０分）標題化合物の結晶２．８７ｇを得た（収率７３．１％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
実施例１２
１−プロパノールおよびナトリウムメトキシドを用い、方法Ｂによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および１−プロパノール３０ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を内温７１℃のときに反応液に投入した。投入終了後、１時間還流下（約９０℃）攪拌を継続して反応を完了させ、結晶を析出させた。結晶は還流前に析出した。その後、反応液を冷却（冷却速度３８℃／１時間）して、７℃で析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：２時間）標題化合物の結晶３．１４ｇを得た（収率７９．９％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
１−プロパノールおよびナトリウムメトキシドを用い、方法Ｂによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および１−プロパノール３０ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を内温７１℃のときに反応液に投入した。投入終了後、１時間還流下（約９０℃）攪拌を継続して反応を完了させ、結晶を析出させた。結晶は還流前に析出した。その後、反応液を冷却（冷却速度３８℃／１時間）して、７℃で析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：２時間）標題化合物の結晶３．１４ｇを得た（収率７９．９％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
実施例１３
１−プロパノールとトルエンの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを用い、方法Aによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および混合溶媒（１−プロパノール：トルエン＝１６：１４）２４ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を還流（９５℃）下で反応液に投入した。投入終了後、１時間還流のまま攪拌を継続して反応を完了させた。その後、反応液を５℃まで冷却（冷却速度３８℃／１時間）した。結晶は４０℃で析出した。結晶を濾取し、結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：２時間４０分）標題化合物の結晶２．５１ｇを得た（収率６３．９％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
１−プロパノールとトルエンの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを用い、方法Aによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および混合溶媒（１−プロパノール：トルエン＝１６：１４）２４ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を還流（９５℃）下で反応液に投入した。投入終了後、１時間還流のまま攪拌を継続して反応を完了させた。その後、反応液を５℃まで冷却（冷却速度３８℃／１時間）した。結晶は４０℃で析出した。結晶を濾取し、結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：２時間４０分）標題化合物の結晶２．５１ｇを得た（収率６３．９％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
実施例１４
トルエンおよびナトリウムメトキシドを用い、方法Aによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）およびトルエン３０ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を６６℃で反応液に投入した。投入終了後、１時間還流（８５℃）で攪拌を継続して反応を完了させた。その後、反応液を冷却（冷却速度３１℃／１時間）して、５℃で析出している結晶を濾取した。なお、結晶は３７℃で析出した。濾取した結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：２時間２５分）標題化合物の結晶２．８５ｇを得た（収率７２．６％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
トルエンおよびナトリウムメトキシドを用い、方法Aによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）およびトルエン３０ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を６６℃で反応液に投入した。投入終了後、１時間還流（８５℃）で攪拌を継続して反応を完了させた。その後、反応液を冷却（冷却速度３１℃／１時間）して、５℃で析出している結晶を濾取した。なお、結晶は３７℃で析出した。濾取した結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：２時間２５分）標題化合物の結晶２．８５ｇを得た（収率７２．６％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
実施例１５
テトラヒドロフランとトルエンの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを用い、方法Aによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および混合溶媒（テトラヒドロフラン：トルエン＝１６：１４）２４ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を還流（７９℃）下で反応液に投入した。投入終了後、１時間還流のまま攪拌を継続して反応を完了させた。その後、反応液を冷却（冷却速度３０℃／１時間）して、４℃で析出している結晶を濾取した。なお、結晶は４４℃で析出した。濾取した結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：２時間２５分）標題化合物の結晶３．００ｇを得た（収率７６．４％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
テトラヒドロフランとトルエンの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを用い、方法Aによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および混合溶媒（テトラヒドロフラン：トルエン＝１６：１４）２４ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を還流（７９℃）下で反応液に投入した。投入終了後、１時間還流のまま攪拌を継続して反応を完了させた。その後、反応液を冷却（冷却速度３０℃／１時間）して、４℃で析出している結晶を濾取した。なお、結晶は４４℃で析出した。濾取した結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：２時間２５分）標題化合物の結晶３．００ｇを得た（収率７６．４％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
実施例１６
メタノールとトルエンの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを使用し、方法Aによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および混合溶媒（メタノール：トルエン＝１２：１８）２４ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を６０℃で反応液に投入した。投入終了後、１時間還流（６７℃）で攪拌を継続して反応を完了させた。その後、反応液を冷却（冷却速度２６℃／１時間）して、５℃で析出している結晶を濾取した。なお、結晶は４２℃で析出した。濾取した結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃（１時間２０分）と１１０℃（１時間５分）で乾燥して標題化合物の結晶３．４９ｇを得た（収率８８．９％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
メタノールとトルエンの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを使用し、方法Aによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および混合溶媒（メタノール：トルエン＝１２：１８）２４ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を６０℃で反応液に投入した。投入終了後、１時間還流（６７℃）で攪拌を継続して反応を完了させた。その後、反応液を冷却（冷却速度２６℃／１時間）して、５℃で析出している結晶を濾取した。なお、結晶は４２℃で析出した。濾取した結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃（１時間２０分）と１１０℃（１時間５分）で乾燥して標題化合物の結晶３．４９ｇを得た（収率８８．９％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
実施例１７
メタノールとトルエンの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを用い、方法Aによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および混合溶媒（メタノール：トルエン＝６：２４）２４ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を６２℃で反応液に投入した。投入終了後、１時間還流（約７１℃）で攪拌を継続して反応を完了させた。その後、反応液を冷却（冷却速度２９℃／１時間）して、７℃で析出している結晶を濾取した。なお、結晶は６０℃で析出した。濾取した結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃（１時間２０分）と１００℃（１時間５分）で乾燥して標題化合物の結晶３．４４ｇを得た（収率８７．６％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
メタノールとトルエンの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを用い、方法Aによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および混合溶媒（メタノール：トルエン＝６：２４）２４ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を６２℃で反応液に投入した。投入終了後、１時間還流（約７１℃）で攪拌を継続して反応を完了させた。その後、反応液を冷却（冷却速度２９℃／１時間）して、７℃で析出している結晶を濾取した。なお、結晶は６０℃で析出した。濾取した結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃（１時間２０分）と１００℃（１時間５分）で乾燥して標題化合物の結晶３．４４ｇを得た（収率８７．６％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
実施例１８
エタノールおよびナトリウムエトキシドを用い、方法Ｂによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）およびエタノール３０ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、エタノール４．５ｍＬに溶解したナトリウムエトキシド０．８５ｇ（１２．５ｍｍｏｌ，１．２当量）を還流（７５℃）下で反応液に投入した。投入終了後、１時間１２分間還流（７６−７９℃）のまま攪拌を継続して反応を完了させ、結晶を析出させた。結晶は還流中に析出した。その後、反応液を冷却（冷却速度３５℃／１時間）して、５℃で析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：１時間）標題化合物の結晶３．６５ｇを得た（収率９２．９％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
エタノールおよびナトリウムエトキシドを用い、方法Ｂによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）およびエタノール３０ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、エタノール４．５ｍＬに溶解したナトリウムエトキシド０．８５ｇ（１２．５ｍｍｏｌ，１．２当量）を還流（７５℃）下で反応液に投入した。投入終了後、１時間１２分間還流（７６−７９℃）のまま攪拌を継続して反応を完了させ、結晶を析出させた。結晶は還流中に析出した。その後、反応液を冷却（冷却速度３５℃／１時間）して、５℃で析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：１時間）標題化合物の結晶３．６５ｇを得た（収率９２．９％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
実施例１９
酢酸エチルおよびナトリウムメトキシドを用い、方法Ｂによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および酢酸エチル３０ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を６５℃で反応液に投入した。投入終了後、１時間５分間還流（約７１℃）で攪拌を継続して反応を完了させた。結晶は還流中に析出した。その後、反応液を冷却（冷却速度３１℃／１時間）して、５℃で析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：１時間）標題化合物の結晶２．９８ｇを得た（収率７５．９％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
酢酸エチルおよびナトリウムメトキシドを用い、方法Ｂによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および酢酸エチル３０ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を６５℃で反応液に投入した。投入終了後、１時間５分間還流（約７１℃）で攪拌を継続して反応を完了させた。結晶は還流中に析出した。その後、反応液を冷却（冷却速度３１℃／１時間）して、５℃で析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：１時間）標題化合物の結晶２．９８ｇを得た（収率７５．９％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
実施例２０
メタノールとトルエンの混合溶媒および水酸化ナトリウムを用い、方法Aによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および混合溶媒（メタノール：トルエン＝１６：１４）２４ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、水酸化ナトリウム０．５ｇ（１２．５ｍｍｏｌ，１．２当量）を還流（６５℃）下で反応液に投入した。投入終了後、１時間還流のまま攪拌を継続して反応を完了させた。その後、反応液を結晶が析出するまで空冷し、析出後、さらに冷却（冷却速度３６℃／１時間）して、４℃で析出している結晶を濾取した。なお、結晶は４９℃で析出した。濾取した結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：２時間３５分）標題化合物の結晶３．３１ｇを得た（収率８４．３％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
メタノールとトルエンの混合溶媒および水酸化ナトリウムを用い、方法Aによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および混合溶媒（メタノール：トルエン＝１６：１４）２４ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、水酸化ナトリウム０．５ｇ（１２．５ｍｍｏｌ，１．２当量）を還流（６５℃）下で反応液に投入した。投入終了後、１時間還流のまま攪拌を継続して反応を完了させた。その後、反応液を結晶が析出するまで空冷し、析出後、さらに冷却（冷却速度３６℃／１時間）して、４℃で析出している結晶を濾取した。なお、結晶は４９℃で析出した。濾取した結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：２時間３５分）標題化合物の結晶３．３１ｇを得た（収率８４．３％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
実施例２１
１，２−ジメトキシエタンおよびナトリウムメトキシドを用い、方法Aによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および１，２−ジメトキシエタン３０ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を６３℃で反応液に投入した。投入終了後、１時間還流（８０℃）で攪拌を継続して反応を完了させた。その後、反応液を冷却（冷却速度５２℃／１時間）して、５℃で析出している結晶を濾取した。なお、結晶は４８℃で析出した。濾取した結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：２時間３５分）標題化合物の結晶２．４７ｇを得た（収率６２．９％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
１，２−ジメトキシエタンおよびナトリウムメトキシドを用い、方法Aによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および１，２−ジメトキシエタン３０ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を６３℃で反応液に投入した。投入終了後、１時間還流（８０℃）で攪拌を継続して反応を完了させた。その後、反応液を冷却（冷却速度５２℃／１時間）して、５℃で析出している結晶を濾取した。なお、結晶は４８℃で析出した。濾取した結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃で乾燥して（乾燥時間：２時間３５分）標題化合物の結晶２．４７ｇを得た（収率６２．９％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
実施例２２
メタノールと１，２−ジメトキシエタンの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを用い、方法Ｂによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および混合溶媒（メタノール：１，２−ジメトキシエタン＝１６：１４）２４ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を６０℃で反応液に投入した。投入終了後、１時間還流（約６８℃）で攪拌を継続して反応を完了させ、結晶を析出させた。結晶は還流中に析出した。その後、反応液を冷却（冷却速度２６℃／１時間）して、８℃で析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃（１時間２０分）と１１０℃（１時間３０分）で乾燥して標題化合物の結晶３．６７ｇを得た（収率９３．４％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
メタノールと１，２−ジメトキシエタンの混合溶媒およびナトリウムメトキシドを用い、方法Ｂによる１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
５０ｍＬ四頚フラスコに５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）および混合溶媒（メタノール：１，２−ジメトキシエタン＝１６：１４）２４ｍＬを仕込み、系内を窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を６０℃で反応液に投入した。投入終了後、１時間還流（約６８℃）で攪拌を継続して反応を完了させ、結晶を析出させた。結晶は還流中に析出した。その後、反応液を冷却（冷却速度２６℃／１時間）して、８℃で析出している結晶を濾取した。濾取した結晶を水（３０ｍＬ）およびメタノール６ｍＬで洗浄し、５０℃（１時間２０分）と１１０℃（１時間３０分）で乾燥して標題化合物の結晶３．６７ｇを得た（収率９３．４％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
比較例１
特許文献３の実施例１の方法による１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
１００ｍＬ四頚フラスコに、５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）およびテトラヒドロフラン３０ｍＬを仕込み、窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を１７乃至２３℃で滴下した。滴下終了後，そのまま１時間攪拌を継続した。反応液に水４０ｍＬを加えた後，氷水で冷却し，析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水（５０ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ×２）で洗浄し，２４−２５℃で１３時間４０分乾燥して標題化合物の結晶３．４６ｇを得た（収率８８．１％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
特許文献３の実施例１の方法による１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
１００ｍＬ四頚フラスコに、５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）およびテトラヒドロフラン３０ｍＬを仕込み、窒素置換後、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を１７乃至２３℃で滴下した。滴下終了後，そのまま１時間攪拌を継続した。反応液に水４０ｍＬを加えた後，氷水で冷却し，析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水（５０ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ×２）で洗浄し，２４−２５℃で１３時間４０分乾燥して標題化合物の結晶３．４６ｇを得た（収率８８．１％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
比較例２
特許文献３の実施例２の方法による１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
１００ｍＬ四頚フラスコに、５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）およびテトラヒドロフラン３０ｍＬを仕込み、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を３７乃至４３℃で滴下した。滴下終了後，そのまま１時間攪拌を継続した。反応液に水４０ｍＬを加えた後，氷水で冷却し，析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水（５０ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ×２）で洗浄し，２４−２５℃で１３時間４０分乾燥して標題化合物の結晶３．４４ｇを得た（収率８７．６％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
特許文献３の実施例２の方法による１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンの製造
１００ｍＬ四頚フラスコに、５，６−ジメトキシ−１−インダノン２．０ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−４−ホルミルピペリジン２．５ｇ（１２．３ｍｍｏｌ，１．２当量）およびテトラヒドロフラン３０ｍＬを仕込み、２８％−ナトリウムメトキシド／メタノール溶液２．４ｇ（１２．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を３７乃至４３℃で滴下した。滴下終了後，そのまま１時間攪拌を継続した。反応液に水４０ｍＬを加えた後，氷水で冷却し，析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水（５０ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ×２）で洗浄し，２４−２５℃で１３時間４０分乾燥して標題化合物の結晶３．４４ｇを得た（収率８７．６％）。１Ｈ−ＮＭＲデータは、実施例１のそれと一致した。
評価例１
本発明の製造法と比較例の製造法による目的化合物の純度と副生成物の含有量の比較
本発明の製造法で得られた構造式（Ｉ）の化合物と、比較例１および２として特許文献3の実施例１および実施例２の再現試験を行って得られた構造式（Ｉ）の化合物との純度ならびに副生成物の含有量を比較した。下記分析条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を行い、相対面積値に基づき構造式（Ｉ）の化合物純度および構造式（ａ）の化合物含量を測定した。その結果を表１に示す。表１において、Ｎ．Ｄ．は検出限界以下を示す。
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外線吸光光度計（測定波長：２９０ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ−３０２，４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ
移動相：水：アセトニトリル：トリフルオロ酢酸＝７００：３００：１
流量：０．７または０．８ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
カラム温度：３５℃
試料：約１ｍｇ／移動相１ｍＬ
本発明の製造法と比較例の製造法による目的化合物の純度と副生成物の含有量の比較
本発明の製造法で得られた構造式（Ｉ）の化合物と、比較例１および２として特許文献3の実施例１および実施例２の再現試験を行って得られた構造式（Ｉ）の化合物との純度ならびに副生成物の含有量を比較した。下記分析条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を行い、相対面積値に基づき構造式（Ｉ）の化合物純度および構造式（ａ）の化合物含量を測定した。その結果を表１に示す。表１において、Ｎ．Ｄ．は検出限界以下を示す。
ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外線吸光光度計（測定波長：２９０ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ−３０２，４．６ｍｍφ×１５０ｍｍ
移動相：水：アセトニトリル：トリフルオロ酢酸＝７００：３００：１
流量：０．７または０．８ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
カラム温度：３５℃
試料：約１ｍｇ／移動相１ｍＬ
上記結果から明らかなように、本発明により製造された式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物は、式（ａ）の化合物含量が低減され、良好な純度を有する。
評価例２
実施例１と比較例１の製造法による目的化合物の収率と純度の比較
実施例１の製造法による式（Ｉ）の化合物の収率および純度を測定し、比較例１の特許文献３の実施例１の製造法による式（Ｉ）の化合物の収率および純度と比較した。その結果を表２に示す。
実施例１と比較例１の製造法による目的化合物の収率と純度の比較
実施例１の製造法による式（Ｉ）の化合物の収率および純度を測定し、比較例１の特許文献３の実施例１の製造法による式（Ｉ）の化合物の収率および純度と比較した。その結果を表２に示す。
表２の結果から分かるように、本発明による式（Ｉ）の化合物の純度および収率は優れたものである。
発明の効果
以上に詳細に記載したように、本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物[１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン]またはその溶媒和物を高収率、高純度で、工業的に製造することができる。また、本発明により製造される式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物は、副生成物である式（ａ）の化合物含量が低減され、良好な純度を有するため、カラムクロマトグラフィー精製、再結晶等通常の精製処理を行うことなく、次反応に使用することができる。
以上に詳細に記載したように、本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物[１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジン]またはその溶媒和物を高収率、高純度で、工業的に製造することができる。また、本発明により製造される式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物は、副生成物である式（ａ）の化合物含量が低減され、良好な純度を有するため、カラムクロマトグラフィー精製、再結晶等通常の精製処理を行うことなく、次反応に使用することができる。
本発明によれば、アルツハイマー型老年痴呆等の各種老人性痴呆症などの予防、治療等に有効な医薬品である塩酸ドネペジルの原料となる式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を高純度に工業的に製造することができる。
Claims (16)
- 構造式（ＩＩＩ）
で表される５，６−ジメトキシ−１−インダノンと式（ＩＩ）
で表される１−ベンジル−４−ホルミルピペリジンとを、溶媒中、塩基の存在下で反応させ、次いで目的物を高温度域の反応混合物から徐々に晶出させて、目的物と平衡状態にある式（ａ）および式（ｂ）
で表される目的物の異性体を目的物へ異性化させて、式（ａ）および式（ｂ）の異性体の生成を低減させ、目的物を製造することを特徴とする、目的物である式（Ｉ）
で表される１−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−１−インダノン）−２−イリデン］メチルピペリジンまたはその溶媒和物の製造法。 - 反応溶媒が、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、トルエンおよびこれらの混合溶媒からなる群から選択される溶媒である請求項１に記載の製造法。
- 反応溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエンまたはこれらの混合溶媒である請求項１または２に記載の製造法。
- 反応溶媒が、メタノールまたはエタノールである請求項１から３のいずれか１項に記載の製造法。
- 反応溶媒がテトラヒドロフランである請求項１から３のいずれか１項に記載の製造法。
- 反応溶媒がメタノールおよびトルエンの混合溶媒であって、メタノール：トルエンの混合比が８：２から２：８である請求項１から３のいずれか１項に記載の製造法。
- 反応溶媒がエタノールおよびトルエンの混合溶媒であって、エタノール：トルエンの混合比が８：２から２：８である請求項１から３のいずれか１項に記載の製造法。
- 塩基がアルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属アルコキシドである請求項１から７のいずれか１項に記載の製造法。
- 塩基が水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキシドである請求項１から８のいずれか１項に記載の製造法。
- 塩基がナトリウムメトキシドである請求項１から９のいずれか１項に記載の製造法。
- 反応温度が２０℃から反応溶媒の還流温度である請求項１から１０のいずれか１項に記載の製造法。
- 高温度域が２０から８０℃である請求項１から１１のいずれか１項に記載の製造法。
- 反応混合物を、高温度域の反応温度から低温度域まで徐々に冷却して目的物を晶出させる請求項１から１２のいずれか１項に記載の製造法。
- 高温度域の反応温度から低温度域への冷却速度が、１℃／１時間から３０℃／１時間である請求項１３に記載の製造法。
- 反応混合物を、高温度域に維持して目的物を晶出させ、次いで低温度域まで徐々に冷却して更に晶出させる請求項１から１２のいずれか１項に記載の製造法。
- 高温度域から低温度域への冷却速度が、１℃／１時間から６０℃／１時間である請求項１５に記載の製造法。
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