DE69913517T2

DE69913517T2 - Verfahren zur herstellung einer kristallsuspensionhenonen

Info

Publication number: DE69913517T2
Application number: DE69913517T
Authority: DE
Inventors: John Michael Huddersfield MONTEITH; Douglas Kevin Huddersfield BAILEY; John Macclesfield CROSBY
Original assignee: Avecia Ltd
Current assignee: Avecia Ltd
Priority date: 1998-04-18
Filing date: 1999-04-08
Publication date: 2004-09-30
Anticipated expiration: 2019-04-09
Also published as: EP1080062B1; WO1999054272A1; GB9808447D0; JP2002512210A; CA2328918C; US6300522B1; AU3431399A; US6362376B1; DE69913517D1; ES2212845T3; EP1080062A1; ATE256099T1; CA2328918A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung bestimmter chiraler Verbindungen und in den Verfahren verwendete neue Verbindungen.
1-(2,4-Dihalogenphenyl)-2-hydroxy-1-propanone sind wichtige Schlüsselzwischenprodukte für die Synthese von verschiedenen Pharmazeutika und Chemikalien für die Landwirtschaft, insbesondere Verbindungen mit Wirkung gegen Pilze und in der Behandlung von AIDS verwendeten Arzneimitteln. Aus diesen Zwischenprodukten werden beispielsweise Sch 42427/SM9164 und ER-30346 hergestellt.
Die chirale 2-Hydroxylgruppe in diesen Verbindungen wurde durch chirale α-Hydroxylierung des entsprechenden 2',4'-Difluorpropiophenons gebildet. Ein solches Verfahren ist in Tetrahedron Letters, Band 37, Nr. 45, S. 8117–8120 (1996) beschrieben. Bei einem alternativen Verfahren erfolgt eine regioselektive Ringöffnung eines 2',4'-Fluorphenylpropylenoxids, wie in Tetrahedron Letters, Band 35, Nr. 45, S. 8299–8302 (1994) beschrieben. In EP-A-0687672 und WO96/25410 wird ein Verfahren offenbart, bei dem 2-Hydroxypropiophenone aus Milchsäureethylester hergestellt werden. Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von 2',4'-Dihalogen-2-hydroxypropiophenonen mit guter Enantiomerenreinheit aus leicht verfügbarer L- bzw. D-2-Chlorpropionsäure entwickelt.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) bereitgestellt:
wobei:
X¹ und X² jeweils unabhängig voneinander für H, Cl oder F stehen, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste X¹ und X² für Cl oder F steht;
einer der Reste R¹ und R² für H und der andere für OH steht; und
R⁵ für eine unsubstituierte Alkylgruppe, vorzugsweise eine C_1-6-Alkylgruppe, steht,
bei dem man:

(a) eine 2-Chloralkansäure mit einem gegebenenfalls substituierten Benzylalkohol zu einer 2-(gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy)alkansäure kondensiert;
(b) das Produkt aus Schritt (a) in das entsprechende Säurechlorid umwandelt; und dann entweder
(c) das Produkt von Schritt (b) in Gegenwart einer Quelle von Kupfer (I) mit einer Verbindung der Formel (2) zu einer Verbindung der Formel (3), in der einer der Reste R³ und R⁹ für H und der andere für gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy steht, umsetzt;
oder
(d) das Produkt von Schritt (b) mit einer Verbindung der Formel (4): A-----NH------B wobei A und B unabhängig voneinander für substituierte Alkyl-, Alkoxy-, Aryl- oder Oxyarylgruppen stehen oder unter Bildung eines heterocyclischen Rings miteinander verbunden sind, unter Bildung eines Amids umsetzt und dann das Amid mit einer Verbindung der Formel (2) unter Bildung einer Verbindung der Formel (3) umsetzt; und
(e) die gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe durch Hydrierung aus der Verbindung der Formel (3) entfernt, wodurch man die Verbindung der Formel (1) erhält.

Die obigen Verfahrensschritte a) bis d) für die Herstellung einer Verbindung der Formel (3) bilden einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Die Umsetzung der 2-Chloralkansäure mit einem gegebenenfalls substituierten Benzylalkohol in Schritt (a) verläuft unter Konfigurationsinversion. Dementsprechend hängt die Wahl, welches Enantiomer der 2-Chloralkansäure darzustellen ist, von der gewünschten Konfiguration der gewünschten Verbindung der Formel (1) bzw. Formel (3) ab. Für die vorliegende Erfindung verwendbare 2-Chloralkansäuren haben die allgemeine Formel: R⁵-CR⁶R⁷-CO₂H, wobei R⁵ für eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine C_1-6-Alkylgruppe und ganz besonders bevorzugt eine Methylgruppe steht und einer der Reste R⁶ oder R⁷ für Cl und der andere für H steht. Die am meisten bevorzugten 2-Chloralkansäuren sind L- und D-2-Chlorpropionsäure.
Bei dem gegebenenfalls substituierten Benzylalkohol handelt es sich vorzugsweise um Benzylalkohol oder einen Benzylalkohol mit 1 bis 5 Substituenten, die häufig aus der aus Halogen, vorzugsweise F, Cl oder Br; Nitro; C_1-4-Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Ethyl; C_1-9-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy; Carboxy; Sulfo und Amino bestehenden Gruppe ausgewählt sind. Am meisten bevorzugt ist Benzylalkohol.
Die Kondensation in Schritt (a) wird vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, vorzugsweise einer anorganischen Base, durchgeführt. Zu den geeigneten organischen Basen zählen beispielsweise Alkyllithiumsalze wie Butyllithium und Alkalialkylamidsalze, insbesondere Lithiumalkylamidsalze, wie Lithiumdiisopropylamid. Als anorganische Basen eignen sich beispielsweise Alkalimetalle, insbesondere Lithium-, Natrium- und Kaliummetall, Alkalihydride wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydrid, Alkalihydroxide, -carbonate und -hydrogencarbonate, insbesondere Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Mischungen davon.
Die Kondensation in Schritt (a) wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, besonders bevorzugt bei 30°C bis 150°C, insbesondere bei 40°C bis 120°C, durchgeführt.
Der Kondensationsschritt (a) kann in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das mit den verwendeten Reagenzien nicht reagiert, durchgeführt werden. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Chlorbenzol, und Ether, insbesondere C_1-6-Alkylether wie t-Butylmethyl-ether und Tetrahydrofuran. Vorzugsweise dient der Benzylalkohol als sein eigenes Lösungsmittel, und in vielen Ausführungsformen wird ein molarer Überschuß an Benzylalkohol zu Chlorpropionsäure eingesetzt, beispielsweise ein Molverhältnis von Benzylalkohol zu 2-Chloralkansäure von 2 : 1 bis 15 : 1 und gewöhnlich von 5 : 1 bis 10 : 1.
Die Umwandlung des Produkts aus Schritt (a) in das entsprechende Säurechlorid (d. h. -COCl) wird vorzugsweise mit Oxalsäurechlorid, Thionylchlorid oder einem Phosphorhalogenid wie PCl₃ oder PCl₅ durchgeführt. Bevorzugt sind erhöhte Temperaturen, insbesondere 30°C bis 110°C, besonders bevorzugt 35°C bis 90°C. Die Umsetzung wird gewöhnlich ohne Lösungsmittel durchgeführt, man kann jedoch auch ein organisches Lösungsmittel, das mit den Reagenzien nicht reagiert, einsetzen. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Chlorbenzol; Ether, insbesondere C_1-6-Alkylether wie t-Butyl-methyl-ether und Tetrahydrofuran; und aromatische Lösungsmittel wie Toluol.
Die in Schritt (c) eingesetzte Quelle von Kupfer(I) ist vorzugsweise ein Kupfer(I)-Salz wie CuNO₃, CuCN oder ein Kupfer(I)-Halogenid, insbesondere CuCl, CuBr oder CuI. Die Menge an eingesetzter Kupfer(I)-Quelle liegt vorzugsweise zwischen 80 und 200 Mol-%, bezogen auf die Anzahl an Molen des Säurechloridprodukts aus Schritt (b), besonders bevorzugt 85 bis 150 Mol-%, insbesondere 90 bis 140 Mol-%.
Schritt (c) wird gewöhnlich in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das mit den verwendeten Reagenzien nicht reagiert, gewöhnlich durchgeführt. Als organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Ether, insbesondere C_1-6-Alkylether wie t-Butyl-methylether und Tetrahydrofuran; und aromatische Lösungsmittel wie Toluol. Die Reaktionstemperatur von Schritt (c) liegt gewöhnlich im Bereich von –78°C bis 30°C und vorzugsweise von –40°C bis 0°C.
Die Verbindung der Formel (2) wird gewöhnlich dargestellt, indem man das entsprechende substituierte Phenylbromid in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, häufig des in Schritt (c) verwendeten Lösungsmittels, mit Magnesiummetall umsetzt. Vorzugsweise verwendet man ein stöchiometrisches Verhältnis oder einen leichten molaren Überschuß an Phenylbromid zu Magnesium, häufig ein molares Verhältnis von 1 : 1 bis 2 : 1 und vorteilhaft von 1,25 : 1 bis 1,75 : 1. Die Darstellung erfolgt häufig bei einer Temperatur von Raumtemperatur (20–25°C) bis 35°C. Es leuchtet ein, daß die Darstellung von Verbindungen der Formel (2) exotherm verlaufen kann, man wird daher zur Steuerung solcher Exothermreaktionen vorteilhaft für eine entsprechende Kühlung sorgen.
Bei der in Schritt (d) eingesetzten Aminverbindung der Formel (4) handelt es sich, wenn A oder B für eine Alkyl- oder Alkoxygruppe steht, vorzugsweise um eine C_1-4-Alkyl- bzw. -Alkoxygruppe und insbesondere eine Methyl- oder Methoxygruppe. Stehen A oder B für eine Aryl- oder Aryloxygruppe, so handelt es sich hierbei vorzugsweise um eine Phenyl- oder Phenoxygruppe. Sind A und B unter Bildung eines Rings miteinander verbunden, so enthält der Ring vorzugsweise 5 bis 8 Glieder und 1, 2 oder 3 Heteroatome. Zusätzlich zum Aminstickstoff können andere Heteroatome, insbesondere Sauerstoff, im Ring vorhanden sein. Zu den bevorzugten Aminen zählen beispielsweise Morpholin, Pyrrolidin und. N-Methoxy-N-methylamin. Das Amin kann als freies Amin oder in Form eines Salzes, insbesondere eines Hydrochloridsalzes, eingesetzt werden. Das Molverhältnis von Amin to Säurechlorid beträgt gewöhnlich von 1 : 1 bis 2 : 1. Schritt (d) wird gewöhnlich in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, das mit den eingesetzten Reagenzien nicht reagiert, gewöhnlich durchgeführt. Das Lösungsmittel ist vorteilhaft im wesentlichen wasserunlöslich. Als organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Dichlorethan, Chlorbenzol; Ether, insbesonders C_1-6-Alkylether wie t-Butyl-methyl-ether und Tetrahydrofuran; und aromatische Lösungsmittel wie Toluol. Schritt (d) wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 0 bis 30°C durchgeführt.
In Schritt (e) kann die gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe durch im Stand der Technik bekannte Methoden entfernt werden; vorzugsweise wird diese Gruppe durch Hydrierung unter Einsatz eines Übergangsmetallkatalysators und Wasserstoffgas aus der Verbindung der Formel (3) entfernt. Bevorzugte Übergangsmetallkatalysatoren findet man in Gruppe VIII des Periodensystems, besonders bevorzugt sind Palladium, Nickel und Platin und insbesondere Palladium-auf-Kohle, häufig auf Aktivkohle. Die Metallbeladung auf der Kohle liegt gewöhnlich im Bereich von 1 bis 20 Gew.-% und vorzugsweise von 5 Gew.-% bis 10 Gew.-%. Bei bestimmten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß die Verwendung von Palladium-auf-Aktivkohle vom Degussa-Typ vorteilhaft ist. Zu den Lösungsmitteln, die sich bei der Entfernung der gegebenenfalls substituierten Benzylgruppe durch Hydrieren einsetzen lassen, zählen Alkohole, insbesondere C_1-4-Alkylalkohole; Ester, insbesondere Ester von C_1-4-Carbonsäuren mit C_1-4-Alkoholen, vorzugsweise Essigsäureethylester; und aromatische Lösungsmittel wie Toluol. Schritt (e) wird gewöhnlich bei einer Temperatur von 10 bis 30°C, gewöhnlich bei Raumtemperatur wie 15 bis 25°C, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (3) sind aus eigenem Recht wertvolle Zwischenprodukte und weisen im allgemeinen nützliche kristalline Eigenschaften auf. Hierdurch ist es möglich, die Verbindung der Formel (3) zu kristallisieren, wodurch sowohl die chemische und insbesondere die optische Reinheit der gewünschten Verbindung der Formel (1) und deren pharmazeutischen und agrochemischen Folgeprodukten stark verbessert wird. Weiterhin sind die Verbindungen der Formel (3) sehr viel stabiler als die entsprechenden Verbindungen mit freien Hydroxylgruppen und lassen sich dadurch einfacher transportieren. Sie können auch über längere Zeiträume gelagert werden, wobei erst unmittelbar vor ihrer Verwendung die Umwandlung in die entsprechende Verbindung mit freier Hydroxylgruppe erforderlich ist. Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird das Produkt von Schritt (c) oder (d) daher vor der Durchführung von Schritt (e) durch Umkristallisieren aufgereinigt. Das Umkristallisieren erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, besonders bevorzugt einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, insbesondere einem geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoff wie n- oder Isopentan, n- oder Isohexan, Cyclohexan und Mineralölfraktionen.
Die vorliegende Erfindung stellt demgemäß auch Verbindungen der Formel (3) bereit, wobei X¹ und X² jeweils unabhängig voneinander für H, Cl oder F stehen, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste X¹ und X² für Cl oder F steht, einer der Reste R³ und R⁴ für H und der andere für gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy steht und R⁵ für eine unsubstituierte Alkylgruppe, vorzugsweise eine C_1-6-Akylgruppe, steht. Vorzugsweise stehen sowohl X¹ als auch X² für Cl oder F, und insbesondere stehen beide Reste für F. Die Benzyloxygruppe ist häufig unsubstituiert. R⁵ steht am häufigsten für eine Methylgruppe.
Das Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel (3) umfaßt vorzugsweise den weiteren Schritt der Aufreinigung der Verbindung der Formel (3) durch Umkristallisieren aus einem organischen Lösungsmittel, besonders bevorzugt einem der oben bei dem Umkristallisationsverfahren für die Aufreinigung der Produkte aus Schritt (c) und (d) erwähnten organischen Lösungsmittel.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele eingehender erläutert, jedoch nicht eingeschränkt, wobei alle Teile und Prozentangaben, wenn nicht anders angegeben, Gew.-Teile und Gew.-% sind und %-ig für prozentuale Stärke steht.
Beispiel 1 Schritt (i)
Benzylalkohol (440 g, 4,1 Mol) wurde unter Kühlen mit kleinen Portionen Natriummetall (34,5 g, 1,5 Mol) versetzt. Die Mischung wurde 2 Stunden lang bei 80°C– 90°C gerührt, auf 55°C abgekühlt und im Verlauf von 1 Stunde mit L-2-Chlorpropionsäure (68,6 g, 0,63 Mol) versetzt. Die Mischung wurde bei 55°C gerührt, bis die Kondensation gemäß Gaschromatographie beendet war (etwa 2 Stunden). Wasser (350 ml) wurde zugegeben, und der pH-Wert wurde mit konzentrierter HCl auf 6,5 eingestellt. Die Mischung wurde mit tert.-Butyl-methylether („TBME", 250 ml) versetzt, 5 Minuten gerührt und dann absetzen lassen. Wasser (150 ml) und TBME (250 ml) wurden zugesetzt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit TBME (500 ml und 3 × 250 ml Waschlösungen) gewaschen. Die gewaschene wäßrige Phase wurde dann mit konzentrierter HCl auf einen pH-Wert von 1,5 angesäuert, um das gewünschte Produkt freizusetzen und das Produkt wurde mit TBME (2 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten 500 ml TBME wurden mit Wasser (200 ml) gewaschen und das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 50°C und einem Druck von 6,7 × 10⁴ Pa (300 mmHg) abgezogen, wodurch man die gewünschte D-2-(Benzyloxy)propionsäure (96,1 g, 84%) erhielt.
Schritt (ii)
Das Produkt von Schritt (a) (102,86 g, 0,57 Mol) wurde bei 20°C tropfenweise mit Oxalsäurechlorid (112 g, 0,88 Mol) versetzt. Die Temperatur stieg schnell auf 35°C an. Nach Ende der exothermen Reaktion wurde die Mischung auf 45–50°C erhitzt, und das restliche Oxalsäurechlorid wurde bei dieser Temperatur im Verlauf von 45 Minuten zugegeben. Nachdem die Mischung 1,5 Stunden lang bei 50–55°C gerührt worden war, wurde die Temperatur auf 105°C erhöht und Stickstoff eingeleitet, um restliches Oxalsäurechlorid zu entfernen. Das gewünschte D-2-(Benzyloxy)propionsäurechlorid wurde als Öl (109,7 g, 94,9%) erhalten.
Schritt (iii)
Ein Aliquot (ungefähr 5–10 ml) einer Lösung von 2,4-Difluorbrombenzol (98,4 g, 0,5 Mol) in Tetrahydrofuran („THF") (75 ml) wurde bei Raumtemperatur zu einer gerührten Mischung von Mg-Spänen (12,25 g, 0,51 Mol) in THF (340 ml) gegeben. Nach 35 Minuten Rühren bei Raumtemperatur begann die Reaktion. Als die Temperatur 27°C erreicht hatte, wurde die Reaktionsmischung mit einem Eis-Wasser-Bad gekühlt; die Temperatur erreichte dennoch 50°C, bevor die exotherme Reaktion abklang. Die Mischung wurde auf 25°C gekühlt und die Mg/THF-Lösung wurde mit Kühlen bei 20–30°C im Verlauf von 0,5 h mit dem Rest der Lösung von Bromdifluorbenzol/THF-Lösung versetzt. Die Mischung wurde weitere 1,5 Stunden lang gerührt, bei 20–30°C (Eisbadkühlung) im Verlauf von 20 Minuten mit CuCl (56,5 g, 0,57 Mol, 17 Stunden lang bei 110°C getrocknet) versetzt und weitere 1,5 Stunden lang bei 20–30°C gerührt. Die Mischung wurde auf –30°C abgekühlt und bei –25 bis 30°C im Verlauf von 20 Minuten mit dem Säurechlorid versetzt. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur wärmen gelassen und mit GC geprüft. Nach Rühren über Nacht (17 Stunden) waren immer noch 5 GC-Flächen-% des Säurechlorids vorhanden.
Es wurde mit 200 ml 18%iger HCl versetzt, wobei die Temperatur unter 30°C gehalten wurde. Diese Säure löste nahezu alle Feststoffe, mit Ausnahme von einigen CuCl-Resten. TBME (250 ml) wurde zugesetzt und diese Mischung wurde 10 Min. gerührt. Die beiden dunklen Phasen trennten sich gut und die wäßrige Phase wurde abgenommen (120 ml). Die organische Phase wurde mit weiterem TBME (100 ml) versetzt und mit 18%iger HCl (100 ml) gewaschen. Es wurde mit Wasser (100 ml) versetzt, wodurch man eine Emulsion erhielt. Die Mischung wurde geschüttelt und absetzen gelassen. Hierauf ergab sich eine gute Trennung. Die wäßrige Phase wurde entfernt (240 ml). Der organische Extrakt wurde nacheinander dreimal mit 18%iger HCl (200 ml) (es wurden jeweils mehr als 200 ml wäßrige Phase abgenommen) und dann mit Wasser (200 ml) gewaschen. Bei dem Waschen mit Wasser kam es zur Ausbildung eines Niederschlags in der organischen Phase. Die Mischung (mit der wäßrigen Waschlösung) wurde mit konz. HCl (50 ml) versetzt. Die Mischung wurde leicht geschüttelt und dann stehen gelassen, wodurch man 2 Phasen erhielt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase wurde mit weiterem TBME (250 ml) verdünnt und mit Wasser (150 ml) gewaschen. Hierdurch erhielt man eine Emulsion, die mit konz. HCl (50 ml) versetzt wurde. Hierdurch wurde die Emulsion geklärt und es wurden zwei Phasen erhalten. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und die organische Phase wurde mit Wasser (2 × 500 ml) gewaschen. In der wäßrigen Phase waren einige Feststoffe sichtbar, diese wurden mit den wäßrigen Waschlösungen entfernt. Die organische Phase wurde dann mit 9%iger HCl (200 ml), Wasser (200 ml), 5%iger Natriumcarbonatlösung (200 ml) und Wasser (200 ml) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum bei 60°C /2,7 × 10³ Pa (20 mmHg) abgezogen, wodurch man das obige Produkt (3') als braunes Öl erhält.
Schritt (iv)
In Gegenwart eines Katalysators (5% Pd auf Kohle, 0,2 g mit einem Wassergehalt von 50%, Degussa-Typ E101) wurde Wasserstoffgas durch eine Lösung von (3') (2 g, 0,0072 Mol) in Methanol (50 ml) geleitet. Nachdem die Umsetzung gemäß Gaschromatographie beendet war, wurde der Katalysator durch Filtrieren unter Stickstoff und das Methanol im Vakuum entfernt, wodurch man (1') als Öl (1,3 g, 95%) erhielt.
Beispiel 2 (i) Darstellung von Morpholinamid
D-2-Benzyloxypropionsäurechlorid, dargestellt durch das Verfahren von Beispiel 1, Schritt (i) und (ii), wurde in Dichlormethan (88 ml) gelöst und abgekühlt (0–10°C). Morpholin wurde in Dichlormethan (88 ml) gelöst und zu der Lösung von D-2-Benzyloxypropionsäurechlorid in Dichlormethan gegeben, wobei die Temperatur bei 0–10°C gehalten wurde. Die Zugabe dauerte 25 Minuten und es bildete sich ein weißer Niederschlag. Der Ansatz wurde bei etwa 25°C zwei Stunden lang gerührt. Wasser wurde zugegeben und die untere organische Phase wurde abgetrennt und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde zu einem Öl eingeengt (48,5 g, 96% Ausbeute).
(ii) Darstellung einer Grignard-Stammlösung: 2,4-Difluorphenylmagnesiumbromid
Das Magnesium wurde zu der Mindestmenge an THF (10 ml), die zum Bedecken des Metalls erforderlich war, gegeben. Das 2,4-Difluorbrombenzol wurde im restlichen THF (56 ml) gelöst. Ungefähr 5 ml dieser Lösung wurden in die Mg/THF-Aufschlämmung gegeben. Die Umsetzung begann nach 5 Minuten, wie an der exothermen Reaktion ersichtlich war, die 50°C erreichte, bevor mit Kühlen die Temperatur auf 30°C zurückgedrängt wurde. Der Rest der 2,4-Difluorbrombenzollösung wurde im Verlauf von 30 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur bei 25–35°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 2–2,5 Stunden lang bei 30–35°C gerührt. Das Gesamtvolumen betrug etwa 66 ml, d.h. die Lösung war, wenn man eine vollständige Umsetzung annimmt, ~1,6 M.
iii) Umsetzung von Morpholinamid mit Grignard
Das Morpholinamid wurde im THF gelöst. Bei 20–30°C (leichte Kühlung erforderlich) wurde die Grignard-Lösung im Verlauf von 20 Minuten zugesetzt. Der Ansatz wurde 1 Stunde lang gerührt und durch GC getestet. Mit der prozentualen Umwandlung wurde die Größe der zusätzlich erforderlichen Grignard-Charge berechnet. Das zusätzliche Grignard-Reagenz wurde zugesetzt und der Ansatz wurde 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 20–30°C (leichtes Kühlen erforderlich) in aq. 1N HCl gegossen. Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die obere organische Phase wurde abgetrennt und zu einem orangefarbenen Öl (22,8 g, 99% Ausbeute) eingeengt.
(iv) Umkristallisieren
Das Rohprodukt aus Schritt (iii) wurde in Hexan (10 ml) gelöst und abgekühlt (0–5°C). Die Lösung wurde 2–3 Stunden lang gerührt. Nach einer Stunde wurde die Mischung beimpft. Das Material kristallisierte als weißer/gelber Feststoff, der mit vorgekühltem Gerät abfiltriert und mit kaltem Hexan (5 ml) gewaschen wurde, wodurch man 9,4 g 99%iges Produkt erhielt – 50% der Rückgewinnung gemäß Prozentgehalt.
Beispiel 3 (i) Darstellung des Weinreb-Amids
Eine Lösung von Pyridin in Dichlormethan (16 ml) wurde bei 20–30°C zu einer Suspension von N,O-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid und D-2-Benzyloxypropionsäurechlorid (dargestellt durch die Methode von Beispiel 1, Schritte (i) und (ii)) in Dichlormethan (89 ml) getropft. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand wurde zwischen 1N HCl und EtOAc verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und zu einem Öl eingeengt (22,0 g, 95% Ausbeute).
(ii) Darstellung der Grignard-Stammlösung: 2,4-Difluorphenylmagnesiumbromid
Dargestellt gemäß der obigen Methode von Beispiel 2 (ii).
(iii) Umsetzung des Weinreb-Amids mit dem Grignard-Reagenz
Das Weinreb-Amid wurde im THF gelöst. Die Grignard-Lösung wurde bei 20–30°C im Verlauf von 20 Minuten zugesetzt (leichte Kühlung erforderlich). Der Ansatz wurde 30 Minuten lang gerührt und durch GC geprüft. Die zusätzliche Grignard-Charge wurde über die prozentuale Umwandlung berechnet. Das zusätzliche Grignard-Reagenz wurde zugegeben und der Ansatz wurde 45 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde bei 20–30°C langsam in aq. 1N HCl gegossen (leichtes Kühlen erforderlich). Die Mischung wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die obere organische Phase wurde abgenommen und zu einem Öl eingeengt, 17,4 g, 89% Ausbeute.
(iv) Umkristallisieren
2 g des Rohprodukts aus Schritt (c) wurden in Hexan (1,5 ml) gelöst und abgekühlt (0–5°C). Die Lösung wurde 1,5 Stunden lang gerührt. Nach 1 Stunde wurde die Mischung beimpft. Das Material kristallisierte als weißer/gelber Feststoff, der mit vorgekühltem Gerät abfiltriert und mit kaltem Hexan (0,5 ml) gewaschen wurde, wodurch man 1,2 g 98%iges Produkt erhielt – 66%ige Rückgewinnung gemäß Prozentgehalt.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1):
wobei: X¹ und X² jeweils unabhängig voneinander für H, Cl oder F stehen, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste X¹ und X² für Cl oder F steht; einer der Reste R¹ und R² für H und der andere für OH steht; und R⁵ für eine unsubstituierte Alkylgruppe steht, bei dem man: (a) eine 2-Chloralkansäure mit einem gegebenenfalls substituierten Benzylalkohol zu einer 2-(gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy)alkansäure kondensiert; (b) das Produkt aus Schritt (a) in das entsprechende Säurechlorid umwandelt; und dann entweder (c) das Produkt von Schritt (b) in Gegenwart einer Quelle von Kupfer(I) mit einer Verbindung der Formel (2) zu einer Verbindung der Formel (3), in der einer der Reste R³ und R⁴ für H und der andere für gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy steht, umsetzt;
oder (d) das Produkt von Schritt (b) mit einer Verbindung der Formel (4): A-----NH------B wobei A und B unabhängig voneinander für substituierte Alkyl-, Alkoxy-, Aryl- oder Oxyarylgruppen stehen oder unter Bildung eines heterocyclischen Rings miteinander verbunden sind, unter Bildung eines Amids umsetzt und dann das Amid mit einer Verbindung der Formel (2) unter Bildung einer Verbindung der Formel (3) umsetzt; und (e) die gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe durch Hydrierung aus der Verbindung der Formel (3) entfernt, wodurch man die Verbindung der Formel (1) erhält.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (3)
wobei: X¹ und X² jeweils unabhängig voneinander für H, Cl oder F stehen, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste X¹ und X² für Cl oder F steht; einer der Reste R³ und R⁴ für H und der andere für gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy steht; R⁵ für eine unsubstituierte Alkylgruppe steht, bei dem man: (a) eine 2-Chloralkansäure mit einem gegebenenfalls substituierten Benzylalkohol zu einer 2-(gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy)alkansäure kondensiert; (b) das Produkt aus Schritt (a) in das entsprechende Säurechlorid umwandelt; und dann entweder (c) das Produkt von Schritt (b) mit einer Verbindung der Formel (2):
in Gegenwart einer Quelle von Kupfer(I) zu einer Verbindung der Formel (3) umsetzt; oder (d) das Produkt von Schritt (b) mit einer Verbindung der Formel (4): A-----NH------B wobei A und B unabhängig voneinander für substituierte Alkyl-, Alkoxy-, Aryl- oder Oxyarylgruppen stehen oder unter Bildung eines heterocyclischen Rings miteinander verbunden sind, unter Bildung eines Amids umsetzt und dann das Amid mit einer Verbindung der Formel (2) unter Bildung einer Verbindung der Formel (3) umsetzt.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die in Schritt (c) eingesetzte Quelle von Kupfer(I) aus der aus CuNO₃, CuCN, CuCl, CuBr und CuI bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung der Formel (4) aus der aus Morpholin, Pyrrolidin und N-Methoxy-N-methylamin bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei X¹ und X² beide für F stehen.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verbindung der Formel (3) durch Umkristallisieren gereinigt wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei R⁵ für eine C_1-6-Alkylgruppe steht.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei R⁵ für eine Methylgruppe steht.
Verbindung mit der allgemeinen chemischen Formel (3)
wobei: X¹ und X² jeweils unabhängig voneinander für H, Cl oder F stehen, mit der Maßgabe, daß wenigstens einer der Reste X¹ und X² für Cl oder F steht; einer der Reste R³ und R⁹ für H und der andere für gegebenenfalls substituiertes Benzyloxy steht; und R⁵ für eine unsubstituierte Alkylgruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 9, wobei X¹ und X² beide für F stehen.
Verbindung nach Anspruch 9 oder 10, wobei R⁵ für eine C_1-6-Alkylgruppe steht.
Verbindung nach Anspruch 11, wobei R⁵ für eine Methylgruppe steht.