CN110862355A - 一种艾氟康唑中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种艾氟康唑中间体Ⅵ的合成方法，属于生物医药产业领域。该方法以苄基为羟基保护基，生成一种新的化合物Ⅱ，化合物Ⅱ再经格氏反应、环氧化反应、环氧开环反应，最后经脱保护反应得到艾氟康唑中间体Ⅵ。本发明提供的制备方法以苄基为羟基保护基，改善了原方法中四氢吡喃保护基在酸性条件下易开环的问题，同时具有产品纯度好，收率高的优点。
Description
技术领域
本发明属于生物医药产业领域，涉及一种艾氟康唑中间体Ⅵ的合成方法。
背景技术
艾氟康唑(Efinaconaozle)，商品名：Jublia，是首个外用三唑类抗真菌药物，由加拿大DOW制药公司研发，2014年6月6日获得美国FDA批准上市，主要用于治疗由红色毛癣菌、石膏样毛癣菌引起的手、足藓(即灰指甲)。该药为质量分数10%的溶液，局部涂用，对于口服抗真菌药物不耐受的患者，该药作为一种新的局部抗真菌药物，可提供一种替代治疗方案，特别是需要多种药物治疗的患者（例如老年人或患有糖尿病和或患有自身免疫性疾病的患者）。
艾氟康唑分子式：C18H22F2N4O；分子量为：348.4；CAS：164650-44-6；中文化学名称：(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇；英文化学名称：(2R,3R)-2-(2,4-fluorophenyl)-3-(4-methylenepiperidin-1-yl)-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)butan-2-ol；化学结构式如下所示：
其中化合物Ⅵ除是艾氟康唑关键中间体外，还是拉夫康唑、氟康唑等已知三氮唑类抗真菌药物的关键中间体，因此提高化合物Ⅵ的收率与纯度具有重要的医药价值。
文献Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2007,17,3486–3490，涉及一种艾氟康唑中间体Ⅵ的合成方法，具体合成路线如下所示：
此路线中以D-乳酸甲酯为原料，第二步反应中使用四氢吡喃基为羟基保护基，收率为85%，但是二氢吡喃易发生聚合现象，产生的杂质不易监测且不易除去，同时反应需要低温来减少二氢吡喃聚合现象的发生；在后续反应中，因存在四氢吡喃基，后续化合物的反应与后处理过程需控制pH值，以防止因酸性条件，四氢吡喃基的掉落。因此，需要选择一个更稳定的羟基保护基。
苄基是一个较好的羟基保护基，接保护反应条件温和，生成的化合物稳定。因此，改进羟基保护反应至关重要，不仅能提高艾氟康唑中间体Ⅵ的产率，同时也提高了产品纯度。
发明内容
本发明针对上述现有技术的不足，以苄基为羟基保护基，提供一种艾氟康唑中间体Ⅵ的合成方法。
本发明以(R)-2-羟基-1-吗啉代丙烷-1-酮为原料，首先使用氯化苄对羟基进行保护，再经格氏反应、环氧化反应、环氧开环反应，最后经脱保护反应，得到艾氟康唑中间体Ⅵ。具体合成路线如下：
（1）羟基保护反应：向三口瓶中分别加入溶剂、碱、化合物Ⅰ，搅拌下滴加氯化苄，滴加完毕后，室温下反应6 h，TLC中控反应完毕。将反应液用乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩得到淡黄色油状液体化合物Ⅱ。
（2）格氏反应：N2保护下，使用镁、2,4-二氟溴苯制备格氏试剂。低温下，将格氏试剂滴加化合物Ⅱ中，反应过夜，TLC中控反应完毕。向反应液中加入水，使用稀盐酸调节pH值至酸性，真空浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯，萃取分离，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩得到黄色油状液体化合物Ⅲ。
（3）环氧化反应：向单口瓶中分别加入二甲基亚砜、三甲基碘化亚砜、叔丁醇钾，室温下搅拌1 h。将化合物Ⅲ滴加反应液中，滴加完毕后，反应4 h，TLC中控反应完毕。将反应液用乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩得到黄色油状液体化合物Ⅳ。
（4）环氧开环反应：向单口瓶中分别加入溶剂、1,2,4-三氮唑、碱，室温下搅拌1 h，将反应液加入化合物Ⅳ中，回流4 h，TLC中控反应完毕。将反应液用乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩得到黄色油状液体化合物Ⅴ。向化合物Ⅴ加入异丙醇、甲磺酸，得到白色固体，化合物Ⅴ磺酸盐。
（5）脱保护反应：向三口瓶中分别加入钯碳、溶剂、化合物Ⅴ，H2置换两次，保持常压，25-30℃下反应，TLC中控反应完毕。过滤除去钯碳，将反应液用乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，得到化合物Ⅵ。
羟基保护反应中所述的羟基保护试剂为氯化苄；所述的溶剂为二氯甲烷、叔丁醇、四氢呋喃中的一种或多种，优选为叔丁醇；所述的碱为叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钾中的一种或多种，优选为叔丁醇钾；氯化苄与化合物Ⅰ的摩尔比为1:1-1.2。
格氏反应中所述的格氏试剂为（2,4-二氟苯基）溴化镁；所述的溶剂为四氢呋喃；化合物Ⅱ与格氏试剂的摩尔比为1:1.1-1.2。
环氧化反应中所述的碱为叔丁醇钾；所述的溶剂为二甲基亚砜；化合物Ⅲ与三甲基碘化亚砜的摩尔比为1:1-1.2。
环氧开环反应中所述的碱为叔丁醇钾、氢化钠中的一种，优选为叔丁醇钾；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种，优选为N,N-二甲基甲酰胺；化合物Ⅳ与1,2,4-三氮唑的摩尔比为1:1-1.2。
脱保护反应中所述的催化剂为10%钯碳；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇的一种或多种，优选为甲醇；H2压力为常压；反应温度为25-30℃。
本发明的有益效果：
本发明公开了一种艾氟康唑中间体Ⅵ的合成方法，该方法以苄基保护化合物Ⅰ的羟基，再经格氏反应、环氧化反应、环氧开环反应，最后经脱保护反应5步反应，得到艾氟康唑中间体Ⅵ。与现有技术相比，本发明避免了原方法中因使用二氢吡喃为羟基保护试剂而出现的二氢吡喃容易自身聚合、聚合杂质不易监测、不易除去的问题。因苄基保护基的酸碱耐受性更好，使用苄基保护羟基扩大了后续反应酸碱使用范围。以苄基为羟基保护基，减少了杂质的产生，反应条件温和，羟基保护反应收率由85%提高至91.5%。反应总收率由24.6%提高至41.5％，中间体Ⅵ纯度达99.0%。
具体实施方式
实施例1：
化合物Ⅱ的制备：
向500 mL三口瓶中加入四氢呋喃（80 mL），搅拌下分别加入氢化钠（3.12 g，0.13mol）、化合物Ⅰ（20.67 g，0.13 mol），滴加氯化苄（15.12 g，0.12 mol），滴加完毕后，室温下反应6 h，TLC中控，反应完毕。将反应液用125 mL乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩乙酸乙酯后，得到淡黄色油状液体化合物Ⅱ29.55 g，纯度96.17%，收率91.5%。
化合物Ⅲ的制备：
向500 mL三口瓶中加入镁屑（2.92 g，0.12 mol）、碘粒，使用四氢呋喃（100 mL）稀释2,4-二氟溴苯（23.35 g，0.12 mol）。N2保护下，滴加少量2,4-二氟溴苯，反应引发。低温下，滴加2,4-二氟溴苯，滴加完毕后，保温反应2 h。低温下，将格氏试剂滴加入化合物Ⅱ（27.39g，0.11 mol）中，滴加完毕后，反应过夜，TLC中控反应完毕。将水（100 mL）加入反应液中，搅拌下加入盐酸（2 mol/L）溶液，调节pH值至酸性，真空浓缩除去四氢呋喃，将反应液用100mL乙酸乙酯稀释，萃取分离，并依次用水和盐水洗涤。然后使用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩乙酸乙酯后，得到黄色油状液体化合物Ⅲ28.30 g，纯度90.0%，收率93.2%。
化合物Ⅳ的制备：
向500 mL单口瓶中分别加入二甲基亚砜（70 mL）、三甲基碘化亚砜（26.4 g，0.12mol）、叔丁醇钾（13.47 g，0.12 mol），室温下搅拌1 h。将化合物Ⅲ（28.3 g，0.1 mol）滴加反应液中，滴加完毕后，反应4 h，TLC中控反应完毕。将反应液用200 mL乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩得到黄色油状液体化合物Ⅳ27.58g，纯度75.3%，收率95.1%。
化合物Ⅴ的制备：
向500 mL单口瓶中分别加入N,N-二甲基甲酰胺（70 mL）、1,2,4-三氮唑（7.2 g，0.1mol）、叔丁醇钾（11.22 g，0.1 mol），室温下搅拌1h，将反应液加入化合物Ⅳ（27.58 g，0.095 mol）中，回流4 h，TLC中控反应完毕。将反应液用200 mL乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩得到黄色油状液体化合物Ⅴ23.90 g，纯度65.0%，收率70%。向化合物Ⅴ加入异丙醇（40mL）、甲磺酸（9.59 g，0.10 mol），搅拌下有固体析出，待固体完全析出后抽滤，得白色固体，化合物Ⅴ磺酸盐19.4 g，纯度99.2%，达到提纯效果。
化合物Ⅴ磺酸盐的氢谱数据：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 (d, J = 7.2Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29–7.23 (m,1H), 7.15 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 10.4Hz, 1H), 4.72 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.09 (d, J =6.2 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。
化合物Ⅵ的制备：
向500 mL三口瓶中分别加入10%钯碳（3.26 g，含水量54.4%）、乙醇（50 mL）、化合物Ⅴ（15.3 g，0.043mol），H2置换两次，保持常压，25-30℃下反应，TLC中控反应完毕。过滤除去钯碳，真空浓缩除去甲醇，将反应液用50 mL乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，得到化合物Ⅵ10.43 g,纯度90%，收率90.1%。
化合物Ⅵ的氢谱数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (d, J = 19.8 Hz,2H), 7.42 (dd, J = 15.6, 9.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 2H), 4.88 –4.76 (m, 2H), 4.34 (qd, J = 6.4, 2.6 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
实施例2：
化合物Ⅱ的制备：
向500 mL三口瓶中加入二氯甲烷（80 mL），搅拌下分别加入叔丁醇钾（15.71 g，0.14mol）、化合物Ⅰ（22.26 g，0.14 mol），滴加氯化苄（15.12 g，0.12 mol），滴加完毕后，室温下反应6 h，TLC中控，反应完毕。将反应液用125 mL乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩乙酸乙酯后，得到淡黄色油状液体化合物Ⅱ26.89 g，纯度95.2%，收率90%。
化合物Ⅲ的制备：
向500 mL三口瓶中加入镁屑（2.89 g，0.119 mol）、碘粒，使用四氢呋喃（100 mL）稀释2,4-二氟溴苯（22.97 g，0.119 mol）。N2保护下，滴加少量2,4-二氟溴苯，反应引发。低温下，滴加2,4-二氟溴苯，滴加完毕后，保温反应2 h。低温下，将格氏试剂滴加入化合物Ⅱ（26.89 g，0.108 mol）中，滴加完毕后，反应过夜，TLC中控反应完毕。将水（100 mL）加入反应液中，搅拌下加入盐酸（2 mol/L）溶液，调节pH值至酸性，真空浓缩除去四氢呋喃，将反应液用100 mL乙酸乙酯稀释，萃取分离，并依次用水和盐水洗涤。然后使用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩乙酸乙酯后，得到黄色油状液体化合物Ⅲ27.51 g，纯度88.6%，收率92.3%。
化合物Ⅳ的制备：
向500 mL单口瓶中分别加入二甲基亚砜（70 mL）、三甲基碘化亚砜（24.2 g，0.11mol）、叔丁醇钾（12.34 g，0.11 mol），室温下搅拌1 h。将化合物Ⅲ（27.51 g，0.1 mol）滴加反应液中，滴加完毕后，反应4 h，TLC中控反应完毕。将反应液用200 mL乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩得到黄色油状液体化合物Ⅳ27.32g，纯度76.3%，收率94.5%。
化合物Ⅴ的制备：
向500 mL单口瓶中分别加入N,N-二甲基乙酰胺（70 mL）、1,2,4-三氮唑（7.60 g，0.11mol）、叔丁醇钾（12.34 g，0.11 mol），室温下搅拌1 h，将反应液加入化合物Ⅳ（27.32 g，0.094 mol）中，回流4 h，TLC中控反应完毕。将反应液用200 mL乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩得到黄色油状液体化合物Ⅴ24.69 g，纯度64.3%，收率73%。向化合物Ⅴ加入异丙醇（40mL）、甲磺酸（12.49 g，0.13 mol），搅拌下有固体析出，待固体完全析出后抽滤，得白色固体，化合物Ⅴ磺酸盐20.12 g，纯度99.2%，达到提纯效果。
化合物Ⅵ的制备：
向500 mL三口瓶中分别加入10%钯碳（3.26 g，含水量54.4%）、甲醇（50 mL）、化合物Ⅴ（15.89 g，0.044mol），H2置换两次，保持常压，25-30℃下反应，TLC中控反应完毕。过滤除去钯碳，真空浓缩除去甲醇，将反应液用50 mL乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，得到化合物Ⅵ10.48 g,纯度87%，收率88%。
实施例3：
化合物Ⅱ的制备：
向500 mL三口瓶中加入四氢呋喃（80 mL），搅拌下分别加入叔丁醇钾（15.71 g，0.14mol）、化合物Ⅰ（22.26 g，0.14 mol），滴加氯化苄（15.12 g，0.12 mol），滴加完毕后，室温下反应6 h，TLC中控，反应完毕。将反应液用125 mL乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩乙酸乙酯后，得到淡黄色油状液体化合物Ⅱ27.34 g，纯度96.5%，收率91.5%。
化合物Ⅲ的制备：
向500 mL三口瓶中加入镁屑（2.92 g，0.12 mol）、碘粒，使用四氢呋喃（100 mL）稀释2,4-二氟溴苯（23.35 g，0.12 mol）。N2保护下，滴加少量2,4-二氟溴苯，反应引发。低温下，滴加2,4-二氟溴苯，滴加完毕后，保温反应2 h。低温下，将格氏试剂滴加入化合物Ⅱ（27.34g，0.11 mol）中，滴加完毕后，反应过夜，TLC中控反应完毕。将水（100 mL）加入反应液中，搅拌下加入盐酸（2 mol/L）溶液，调节pH值至酸性，真空浓缩除去四氢呋喃，将反应液用100mL乙酸乙酯稀释，萃取分离，并依次用水和盐水洗涤。然后使用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩乙酸乙酯后，得到黄色油状液体化合物Ⅲ27.88 g，纯度92.4%，收率92%。
化合物Ⅳ的制备：
向500 mL单口瓶中分别加入二甲基亚砜（70 mL）、三甲基碘化亚砜（24.2 g，0.11mol）、叔丁醇钾（12.34 g，0.11 mol），室温下搅拌1 h。将化合物Ⅲ（27.88 g，0.1 mol）滴加反应液中，滴加完毕后，反应4 h，TLC中控反应完毕。将反应液用200 mL乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩得到黄色油状液体化合物Ⅳ27.03g，纯度73.2%，收率93.2%。
化合物Ⅴ的制备：
向500 mL单口瓶中分别加入N,N-二甲基甲酰胺（70 mL）、1,2,4-三氮唑（7.60 g，0.11mol）、氢化钠（2.64 g，0.11 mol），室温下搅拌1 h，将反应液加入化合物Ⅳ（27.03 g，0.093mol）中，回流4 h，TLC中控反应完毕。将反应液用200 mL乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，真空浓缩得到黄色油状液体化合物Ⅴ22.7 g，纯度66.0%，收率68%。向化合物Ⅴ加入异丙醇（40mL）、甲磺酸（9.59 g，0.10 mol），搅拌下有固体析出，待固体完全析出后抽滤，得白色固体，化合物Ⅴ磺酸盐18.7 g，纯度99.2%，达到提纯效果。
化合物Ⅵ的制备：
向500 mL三口瓶中分别加入10%钯碳（3.26 g，含水量54.4%）、叔丁醇（50 mL）、化合物Ⅴ（14.75 g，0.041mol），H2置换两次，保持常压，25-30℃下反应，TLC中控反应完毕。过滤除去钯碳，真空浓缩除去甲醇，将反应液用50 mL乙酸乙酯稀释，并依次用水和盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥有机相，得到化合物Ⅵ9.85 g,纯度88%，收率89.3%。
上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (5)
1.一种艾氟康唑中间体Ⅵ的合成方法，步骤如下：
a. 羟基保护反应：化合物Ⅰ在溶剂中，碱的作用下，与羟基保护试剂发生取代反应生成化合物Ⅱ；
b. 格氏反应：N2保护下，化合物Ⅱ在溶剂中，与（2,4-二氟苯基）溴化镁发生格氏反应生成化合物Ⅲ；
c. 环氧化反应：化合物Ⅲ在溶剂中，碱的作用下，和三甲基碘化亚砜发生环氧化反应生成化合物Ⅳ；
d. 环氧开环反应：化合物Ⅳ在溶剂中，碱的作用下，与1,2,4-三氮唑发生环氧开环反应生成化合物Ⅴ；
e. 脱保护反应：化合物Ⅴ在溶剂中，催化剂的作用下，与H2发生脱保护反应生成化合物Ⅵ。
2.根据权利要求1中所述的一种艾氟康唑中间体Ⅵ的合成方法，其特征在于，羟基保护反应中所述的羟基保护试剂为氯化苄；所述的溶剂为二氯甲烷、叔丁醇、四氢呋喃中的一种或多种；所述的碱为叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钾中的一种或多种。
3.根据权利要求1中所述的一种艾氟康唑中间体Ⅵ的合成方法，其特征在于，环氧化反应中所述的碱为叔丁醇钾；所述的溶剂为二甲基亚砜。
4.根根据权利要求1中所述的一种艾氟康唑中间体Ⅵ的合成方法，其特征在于，环氧开环反应中所述的碱为叔丁醇钾、氢化钠中的一种；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种。
5.根据权利要求1中所述的一种艾氟康唑中间体Ⅵ的合成方法，其特征在于，脱保护反应中所述的催化剂为10%钯碳；所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇的一种或多种；H2压力为常压；反应温度为25-30℃。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112062767A (zh) * | 2020-10-20 | 2020-12-11 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种卢美哌隆的制备方法及其中间体 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04356471A (ja) * | 1991-03-25 | 1992-12-10 | Takeda Chem Ind Ltd | トリアゾール化合物およびその用途 |
| WO1999054272A1 (en) * | 1998-04-18 | 1999-10-28 | Avecia Limited | Process for the preparation of 2-hydroxyalkyl halophenones |
| WO2003077902A1 (en) * | 2002-02-19 | 2003-09-25 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof |
| CN1906146A (zh) * | 2003-11-27 | 2007-01-31 | 住友化学株式会社 | 环氧基三唑化合物的制备方法及其中间体 |
| US20080027117A1 (en) * | 2003-08-12 | 2008-01-31 | Korea Reserach Instiitute Of Chemical Technology | Antifungal Azole Derivatives Having a Fluorovinyl Moiety and Process for the Preparation Thereof |
| JP2018131420A (ja) * | 2017-02-17 | 2018-08-23 | 日産化学工業株式会社 | トリアゾール化合物の製造方法 |
| WO2019077627A1 (en) * | 2017-10-16 | 2019-04-25 | Metrochem Api Pvt Ltd. | PROCESS FOR PRODUCING POSACONAZOLE |
-
2019
- 2019-12-03 CN CN201911219656.1A patent/CN110862355A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH04356471A (ja) * | 1991-03-25 | 1992-12-10 | Takeda Chem Ind Ltd | トリアゾール化合物およびその用途 |
| WO1999054272A1 (en) * | 1998-04-18 | 1999-10-28 | Avecia Limited | Process for the preparation of 2-hydroxyalkyl halophenones |
| WO2003077902A1 (en) * | 2002-02-19 | 2003-09-25 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof |
| US20080027117A1 (en) * | 2003-08-12 | 2008-01-31 | Korea Reserach Instiitute Of Chemical Technology | Antifungal Azole Derivatives Having a Fluorovinyl Moiety and Process for the Preparation Thereof |
| CN1906146A (zh) * | 2003-11-27 | 2007-01-31 | 住友化学株式会社 | 环氧基三唑化合物的制备方法及其中间体 |
| JP2018131420A (ja) * | 2017-02-17 | 2018-08-23 | 日産化学工業株式会社 | トリアゾール化合物の製造方法 |
| WO2019077627A1 (en) * | 2017-10-16 | 2019-04-25 | Metrochem Api Pvt Ltd. | PROCESS FOR PRODUCING POSACONAZOLE |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| JAAN PESTI等: "The Process Development of Ravuconazole: An Efficient Multikilogram Scale Preparation of an Antifungal Agent", 《ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT》 * |
| JOON SEOK PARK等: "Discovery of novel indazole-linked triazoles as antifungal agents", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
| KAZUTSUGU MATSUMOTO等: "Optical Resolution of Acyclic a-Hydroxy Ketone Derivatives by Inclusion Complexation", 《BULL. CHEM. SOC. JPN.》 * |
| 岳保珍等主编: "《有机合成基础》", 1 March 2001, 北京：北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社 * |
| 张之建: "艾氟康唑及其关键中间体合成工艺改进", 《广东化工》 * |
| 徐家业主编: "《高等有机合成》", 28 February 2005, 北京：化学工业出版社 * |
| 钟铮等: "艾氟康唑合成工艺改进", 《精细化工》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112062767A (zh) * | 2020-10-20 | 2020-12-11 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种卢美哌隆的制备方法及其中间体 |
| CN112062767B (zh) * | 2020-10-20 | 2022-03-11 | 杭州科巢生物科技有限公司 | 一种卢美哌隆的制备方法及其中间体 |
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